CN106518648B - 一种2-羟基奎尼酸的合成方法 - Google Patents

一种2-羟基奎尼酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种2‑羟基奎尼酸的合成方法，涉及生物技术领域。一种2‑羟基奎尼酸的合成方法：将3‑香豆酰‑2‑羟基奎尼酸溶于反应溶剂中，加入醇碱溶液，于‑20～‑10℃反应3～5h，然后于0～4℃继续反应8～12h得到反应混合液。将反应混合液过离子交换柱，用水洗脱得到洗脱液。洗脱液浓缩干燥后，用色谱分离法分离纯化得到2‑羟基奎尼酸。此合成方法以3‑香豆酰‑2‑羟基奎尼酸为原料合成2‑羟基奎尼酸，具有反应步骤简短，操作方便，产物纯度高，合成产率较高等优点。

Description

一种2-羟基奎尼酸的合成方法
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种2-羟基奎尼酸的合成方法。
背景技术
碳环糖类似物是呋喃或吡喃糖环中的氧原子被亚甲基取代后形成的一类多羟基环状化合物。由于氧原子被亚甲基取代，碳环糖类似物相对于母本糖而言具有良好的耐酸碱及耐酶的特性，其化学合成及生物活性的研究受到广泛关注。碳环糖类似物本身或作为寡糖及碳环核苷的组成部分都具有潜在的生物活性。研究表明，碳环糖类似物具有抗菌、抗病毒活性及糖苷酶抑制活性，并对细胞通讯具有调节作用。目前，碳环糖类似物在治疗糖尿病、肥胖症、艾滋病及癌症等临床领域显示出了显著的药用价值。其中，重要的糖尿病治疗药物伏格列波糖和阿卡波糖均可由相应的碳环庚糖Valiolone(式Ⅰ)和Valielone(式Ⅱ)为起始原料经化学合成获得。因而，碳环糖类似物是一类重要的药物潜在中间体和先导化合物。
2-羟基奎尼酸是一种重要的六元碳环糖类似物。目前，关于2-羟基奎尼酸的化学合成主要是以莽草酸和奎尼酸为起始化合物经多步化学转化得到。M.Adlersberg等人以莽草酸为初始原料，经环氧化等多步化学反应得到2-羟基奎尼酸，其缺点在于该方法反应步骤繁琐，且反应条件苛刻。Concepción González等人则采用奎尼酸作为反应初始物，经三步反应得到关键中间体内酯后，再经过环氧化物合成2-羟基奎尼酸，该方法同样具有反应步骤复杂，产物收率低等缺点。此外，发明人研究发现，以莽草酸或奎尼酸为初始原料合成2-羟基奎尼酸，不可避免地会在多步反应中引入保护基团并去除保护基团，这在一定程度上降低了产物的合成产率。因此，寻找更加简便、高效的合成方法对于2-羟基奎尼酸的工业化生产及其在医药领域的应用具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-羟基奎尼酸的合成方法，此合成方法反应步骤短，操作简单，产物纯度高，合成产率高。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出一种2-羟基奎尼酸的合成方法，其包括：
反应步骤：将3-香豆酰-2-羟基奎尼酸溶于反应溶剂中，加入醇碱溶液，于第一反应温度反应3～5h，然后于第二反应温度继续反应8～12h得到反应混合液，其中，第一反应温度为-20～-10℃，第二反应温度为0～4℃；
分离步骤：将反应混合液过离子交换柱，用水洗脱得到洗脱液；
纯化步骤：将洗脱液浓缩干燥后，用色谱分离法分离纯化得到2-羟基奎尼酸，2-羟基奎尼酸的分子结构式为
本发明的2-羟基奎尼酸的合成方法的有益效果是：
通过以3-香豆酰-2-羟基奎尼酸为初始原料，经过醇碱溶液水解后，采用离子交换柱进行离子交换和分离，再用色谱分离法分离纯化得到2-羟基奎尼酸。与以莽草酸或奎尼酸为初始原料的传统合成方法相比，本发明提供的2-羟基奎尼酸的合成方法具有反应步骤简短，操作方便，产物纯度高，合成产率高等优点。同时，初始原料3-香豆酰-2-羟基奎尼酸可从松针中大量制备，详见专利：CN104447330A。因此本发明提供的2-羟基奎尼酸的合成方法具有良好的经济效益和开发前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1：本发明实施例1～7提供的2-羟基奎尼酸的合成方法的合成反应路线；
图2：2-羟基奎尼酸的电喷雾电离质谱(ESI-MS)图；
图3：2-羟基奎尼酸的氢谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的2-羟基奎尼酸的合成方法进行具体说明。
本发明实施例提供的一种2-羟基奎尼酸的合成方法。
将3-香豆酰-2-羟基奎尼酸溶于反应溶剂中，反应溶剂选用甲醇、乙醇、异丁醇等有机溶剂，有机溶剂能够有效地溶解初始原料3-香豆酰-2-羟基奎尼酸，使初始原料形成一定浓度的反应体系，保证后续合成反应的进行。优选地，选用甲醇作为反应溶剂，其溶解效果优于其他有机溶剂。
在本发明较佳实施例中，3-香豆酰-2-羟基奎尼酸与反应溶剂的质量体积比为1g:10～15mL。在该比例下，3-香豆酰-2-羟基奎尼酸能够充分溶解在反应溶剂中，从而保证初始原料3-香豆酰-2-羟基奎尼酸能够进行充分反应，提高反应产物的产率。
随后，在反应溶液中加入醇碱溶液，于第一反应温度反应3～5h，然后于第二反应温度继续反应8～12h得到反应混合液，其中，第一反应温度为-20～-10℃，第二反应温度为0～4℃。
采用醇碱溶液对3-香豆酰-2-羟基奎尼酸进行水解，醇碱溶液可选用甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或乙醇钾乙醇溶液等，优选为乙醇钠乙醇溶液。采用乙醇钠乙醇溶液对3-香豆酰-2-羟基奎尼酸进行水解，得到中间产物(式Ⅲ)，该反应条件更为温和，且能保证合成反应的快速高效进行。
在本发明较佳实施例中，3-香豆酰-2-羟基奎尼酸与乙醇钠乙醇溶液的质量体积比为1g:5～10mL。在该添加比例下，初始原料3-香豆酰-2-羟基奎尼酸和乙醇钠乙醇溶液的反应体系达到较优的效果，3-香豆酰-2-羟基奎尼酸能够进行充分的水解，反应速率快，反应产物产率高。进一步优选地，乙醇钠乙醇溶液的质量分数为17％～21％。
进一步地，在本发明较佳实施例中，3-香豆酰-2-羟基奎尼酸与乙醇钠乙醇溶液进行反应时，第一反应温度为-20℃，第二反应温度为4℃。合适的反应温度是保证合成反应顺利进行的重要因素，在上述温度下，保证合成反应的高效进行。
反应完毕后，将反应混合液过离子交换柱，用水进行洗脱得到洗脱液。离子交换柱以离子交换树脂为填料，离子交换树脂作为一种合成高分子材料，含有离子交换功能基团，具有交联结构。利用离子交换柱可以对中间产物进行离子交换，同时对反应混合液进行分离纯化。离子交换柱可以选用SA离子交换柱、Dowex50离子交换柱、IR-120离子交换柱交换柱等。优选地，选用IR-120离子交换柱对反应混合液进行分离。IR-120离子交换柱为强酸性离子交换柱，其填料含有磺酸基(-SO3H)，能够有效地将中间产物的Na+置换出来，得到最终产物2-羟基奎尼酸。同时，离子交换柱还有一定的分离效果，能够通过吸附作用，将产物和杂质进行洗脱分离。采用IR-120离子交换柱，具有反应条件温和、产率较高、操作简单、离子交换柱可重复利用、几乎没有副产物等优点。
在本发明较佳的实施例中，用水对反应混合液进行洗脱的洗脱流速为1～3mL/min。该洗脱流速下，能够保证绝大部分的中间产物在洗脱过程中转化为2-羟基奎尼酸，保证较好的离子交换和分离效果。进一步优选地，采用纯水进行洗脱，避免杂质的产生，保证离子交换柱的效果，提高产物收率。
收集得到洗脱液后，将洗脱液浓缩干燥后，用色谱分离法分离纯化得到2-羟基奎尼酸，2-羟基奎尼酸的分子结构式为
采用减压浓缩干燥法、冷冻干燥法等，预先对洗脱液进行浓缩干燥，除去洗脱液中的溶剂，保证后续的纯化步骤高效进行。
色谱分离法优选为高效液相色谱法。高效液相色谱法是一种性能优异的分离纯化方法，其分离效能高、灵敏度高、应用范围广、分离速度快，特别是其能够对物质进行高效的分离纯化，产物纯度一般能够达到95％以上。发明人经长期的研究试验得到如下的分离纯化条件：色谱柱为ODS-3色谱柱；流速为1mL/min；柱温为35℃；检测波长为210nm；洗脱液为超纯水；收集3.8min的色谱峰，浓缩得到2-羟基奎尼酸。
本发明实施例的3-香豆酰-2-羟基奎尼酸从松针中制备得到，制备方法详见专利CN104447330A。松针作为一种废弃资源，从松针中可大量制备得到本发明的初始原料3-香豆酰-2-羟基奎尼酸，再通过上述方法进行合成反应得到2-羟基奎尼酸。原料来源简单、易得，合成步骤简单、产物收率高，应用前景广阔。可以理解的是，本发明实施例的初始原料3-香豆酰-2-羟基奎尼酸也可以是通过购买或其他方式制得的。
同时，发明人还发现，本发明实施例合成的2-羟基奎尼酸对金黄色葡萄球菌具有良好的抑制效果，能够应用于抗菌剂制备领域，具有重要的经济效益和良好的开发前景。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
(1)向反应瓶中加入30mg 3-香豆酰-2-羟基奎尼酸，400μL甲醇，待3-香豆酰-2-羟基奎尼酸完全溶解后，再缓慢加入200μL质量分数为17％～21％的乙醇钠乙醇溶液，混合均匀后，将反应瓶置于-20℃反应3h后，转移至4℃继续反应12h；
(2)将上述反应混合液上IR-120离子交换柱用20mL纯水洗脱，洗脱流速为1mL/min；
(3)收集上述纯水洗脱液，减压浓缩干燥后，用高效液相色谱继续分离纯化，制备条件如下：ODS-3色谱柱(5μm)；流速为1mL/min；柱温，35℃；检测波长，210nm；洗脱液，超纯水；收集3.8min的色谱峰，减压浓缩得到2-羟基奎尼酸10mg，纯度达98％以上，总产率为57％。
实施例2
(1)向反应瓶中加入20mg 3-香豆酰-2-羟基奎尼酸，250μL甲醇，待3-香豆酰-2-羟基奎尼酸完全溶解后，再缓慢加入160μL质量分数为17％～21％的乙醇钠乙醇溶液，混合均匀后，将反应瓶置于-20℃反应4h后，转移至4℃继续反应10h；
(2)将上述反应混合液上IR-120离子交换柱用15mL纯水洗脱，洗脱流速为2mL/min；
(3)收集上述纯水洗脱液，减压浓缩干燥后，用高效液相色谱继续分离纯化，制备条件如下：ODS-3色谱柱(5μm)；流速为1mL/min；柱温，35℃；检测波长，210nm；洗脱液，超纯水；收集3.7min的色谱峰，减压浓缩得到2-羟基奎尼酸6mg，纯度达98％以上，总产率为51％。
实施例3
(1)向反应瓶中加入40mg 3-香豆酰-2-羟基奎尼酸，500μL甲醇溶液，待3-香豆酰-2-羟基奎尼酸完全溶解后，再缓慢加入250μL质量分数为17％～21％的乙醇钠乙醇溶液，混合均匀后，将反应瓶置于-20℃反应5h后，转移至4℃继续反应8h；
(2)将上述反应混合液上IR-120离子交换柱用30mL纯水洗脱，洗脱流速为3mL/min；
(3)收集上述纯水洗脱液，减压浓缩干燥后，用高效液相色谱继续分离纯化，制备条件如下：ODS-3色谱柱(5μm)；流速为1mL/min；柱温，35℃；检测波长，210nm；洗脱液，超纯水；收集3.8min的色谱峰，减压浓缩得到2-羟基奎尼酸14mg，纯度达98％以上，总产率为60％。
实施例4
(1)向反应瓶中加入40mg 3-香豆酰-2-羟基奎尼酸，400μL甲醇溶液，待3-香豆酰-2-羟基奎尼酸完全溶解后，再缓慢加入400μL质量分数为17％～21％的乙醇钠乙醇溶液，混合均匀后，将反应瓶置于-10℃反应3h后，转移至0℃继续反应12h；
(2)将上述反应混合液上IR-120离子交换柱用30mL纯水洗脱，洗脱流速为2mL/min；
(3)收集上述纯水洗脱液，减压浓缩干燥后，用高效液相色谱继续分离纯化，制备条件如下：ODS-3色谱柱(5μm)；流速为1mL/min；柱温，35℃；检测波长，210nm；洗脱液，超纯水；收集3.8min的色谱峰，减压浓缩得到2-羟基奎尼酸12mg，纯度达98％以上，总产率为51％。
实施例5
(1)向反应瓶中加入30mg 3-香豆酰-2-羟基奎尼酸，450μL甲醇溶液，待3-香豆酰-2-羟基奎尼酸完全溶解后，再缓慢加入150μL质量分数为17％～21％的乙醇钠乙醇溶液，混合均匀后，将反应瓶置于-20℃反应5h后，转移至4℃继续反应8h；
(2)将上述反应混合液上IR-120离子交换柱用30mL纯水洗脱，洗脱流速为1mL/min；
(3)收集上述纯水洗脱液，减压浓缩干燥后，用高效液相色谱继续分离纯化，制备条件如下：ODS-3色谱柱(5μm)；流速为1mL/min；柱温，35℃；检测波长，210nm；洗脱液，超纯水；收集3.8min的色谱峰，减压浓缩得到2-羟基奎尼酸12mg，纯度达98％以上，总产率为68％。
实施例6
(1)向反应瓶中加入30mg 3-香豆酰-2-羟基奎尼酸，450μL乙醇溶液，待3-香豆酰-2-羟基奎尼酸完全溶解后，再缓慢加入150μL质量分数为17％～21％的甲醇钠甲醇溶液，混合均匀后，将反应瓶置于-15℃反应5h后，转移至2℃继续反应8h；
(2)将上述反应混合液上IR-120离子交换柱用30mL纯水洗脱，洗脱流速为1mL/min；
(3)收集上述纯水洗脱液，减压浓缩干燥后，用高效液相色谱继续分离纯化，制备条件如下：ODS-3色谱柱(5μm)；流速为1mL/min；柱温，35℃；检测波长，210nm；洗脱液，超纯水；收集3.8min的色谱峰，减压浓缩得到2-羟基奎尼酸9mg，纯度达98％以上，总产率为51％。
实施例7
(1)向反应瓶中加入30mg 3-香豆酰-2-羟基奎尼酸，420μL甲醇溶液，待3-香豆酰-2-羟基奎尼酸完全溶解后，再缓慢加入210μL质量分数为17％～21％的乙醇钾乙醇溶液，混合均匀后，将反应瓶置于-20℃反应5h后，转移至4℃继续反应8h；
(2)将上述反应混合液上IR-120离子交换柱用30mL纯水洗脱，洗脱流速为1mL/min；
(3)收集上述纯水洗脱液，减压浓缩干燥后，用高效液相色谱继续分离纯化，制备条件如下：ODS-3色谱柱(5μm)；流速为1mL/min；柱温，35℃；检测波长，210nm；洗脱液，超纯水；收集3.8min的色谱峰，减压浓缩得到2-羟基奎尼酸10mg，纯度达98％以上，总产率为57％。
试验例1结构表征与性能测试
(1)采用电喷雾电离质谱法(ESI-MS)测定本发明实施例1～7合成的2-羟基奎尼酸，2-羟基奎尼酸的电喷雾电离质谱图如图1所示。测试结果表明该化合物的分子量为m/z206.93[M-H]—，因此2-羟基奎尼酸的分子量测试得到了证实。
(2)根据核磁共振数据(1H-NMR)测定本发明实施例1～7合成的2-羟基奎尼酸，测出的氢谱图如图2所示，结果表明1H-NMR(600Hz，H2O-d4)ppm(J in Hz)：1.78(t，1H，J＝13.6)，2.11(dd，1H，J＝13.8and 4.9)，3.51(dd，1H，J＝9.8and 3.3)，3.94(m，1H)，4.02(d，1H，J＝3.2)，4.08(t，1H，J＝3.2)。根据上述核磁共振数据对2-羟基奎尼酸的测试得到了证实。
(3)采用旋光分光光度计测得本发明实施例1～7合成的2-羟基奎尼酸的旋光度[α]20 D＝-16(c＝1，溶于水)。
结构解析表明，本发明实施例1～7合成的化合物为2-羟基奎尼酸，化学结构式为：
应用例1
由上述实施例中获得的2-羟基奎尼酸对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度测定方法及结果如下：
(1)将金黄色葡萄球菌接种至营养肉汤，37℃，130rpm培养8h，离心收集对数生长期菌株。用生理盐水将菌液校正到0.5麦氏比浊标准，再用营养肉汤稀释100倍，得含菌量约1×106CFU/mL的接种菌液。
(2)用无菌水将2-羟基奎尼酸溶解至100mg/mL，过0.22μm滤膜除菌，得药物原液。用营养肉汤稀释药物原液至20mg/mL，并依次对倍稀释，得到20，10，5，2.5，1.25，0.625，0.313，0.156，0.078，0.039，0.020mg/mL共11个梯度浓度。用微量加样枪取100μL上述不同浓度的2-羟基奎尼酸依次加入无菌96孔板1～11号孔内，每个浓度做3个平行，第12孔加入100μL营养肉汤作为生长对照孔。
(3)用微量加样枪取100μL上述接种菌液至1～12号孔内，即最终接种菌浓为5×105CFU/mL，药物受试浓度为10～0.010mg/mL。将96孔板置于37℃培养箱中培养24h后观察结果。最小抑菌浓度MIC值为抑制金黄色葡萄球菌生长的最低药物浓度。
(4)试验中采用绿原酸作为阳性对照，测定绿原酸对金黄色葡萄球菌的MIC值，试验方法与测定2-羟基奎尼酸对金黄色葡萄球菌MIC值的步骤相同。
培养24h后肉眼观察，2-羟基奎尼酸1～3号孔澄清透明，4～12孔均浑浊；绿原酸1、2号孔澄清透明，3～12孔均浑浊；故2-羟基奎尼酸和绿原酸对金黄色葡萄球菌的MIC值分别为2.5mg/mL和5mg/mL。
实验结果表明，本发明获得的2-羟基奎尼酸对金黄色葡萄球菌具有良好的抑制作用。
综上所述，本发明实施例提供的2-羟基奎尼酸的合成方法，以3-香豆酰-2-羟基奎尼酸为原料进行合成。而3-香豆酰-2-羟基奎尼酸可从松针中大量制备，松针作为一种废弃资源，从中制备得到2-羟基奎尼酸能够有效利用废弃资源。且本发明提供的合成方法具有反应步骤简短，操作方便，产物纯度高，合成产率高等优点。通过质谱和核磁分析，均验证了通过该合成方法得到的产物为2-羟基奎尼酸。除此之外，本发明实施例合成的2-羟基奎尼酸表现出对金黄色葡萄球菌良好的抑制效果，可应用于抗菌剂制备领域，具有较高的经济价值和良好的应用前景。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种2-羟基奎尼酸的合成方法，其特征在于，其包括：反应步骤：将3-香豆酰-2-羟基奎尼酸溶于反应溶剂中，加入醇碱溶液，于第一反应温度反应3～5h，然后于第二反应温度继续反应8～12h得到反应混合液，其中，第一反应温度为-20～-10℃，第二反应温度为0～4℃；分离步骤：将所述反应混合液过离子交换柱，用水洗脱得到洗脱液；纯化步骤：将所述洗脱液浓缩干燥后，用色谱分离法分离纯化得到2-羟基奎尼酸，所述2-羟基奎尼酸的分子结构式为
所述纯化步骤中，所述色谱分离法为高效液相色谱法，所述高效液相色谱法的分离纯化条件为：色谱柱为ODS-3色谱柱；流速为1mL/min；柱温为35℃；检测波长为210nm；洗脱液为超纯水；收集3.8min的色谱峰，浓缩得到所述2-羟基奎尼酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述醇碱溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇或乙醇钾乙醇溶液。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应步骤中，所述3-香豆酰-2-羟基奎尼酸与所述醇碱溶液的质量体积比为1g:5～10mL。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应步骤中，所述反应溶剂为甲醇。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应步骤中，所述3-香豆酰-2-羟基奎尼酸与所述反应溶剂的质量体积比为1g:10～15mL。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应步骤中，所述第一反应温度为-20℃，所述第二反应温度为4℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述分离步骤中，所述离子交换柱为IR-120离子交换柱。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述分离步骤中，所述洗脱的洗脱流速为1～3mL/min。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述3-香豆酰-2-羟基奎尼酸从松针中制备得到。
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