CN109503674B

CN109503674B - 2-氟代洋地黄毒糖及其制备方法和应用

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Publication number: CN109503674B
Application number: CN201811317454.6A
Authority: CN
Inventors: 胡祥国; 陈宏伟; 高�玉; 张明; 刘清泉; 高凤腾; 刘德永
Original assignee: Jiangxi Normal University
Current assignee: Jiangxi Normal University
Priority date: 2018-11-07
Filing date: 2018-11-07
Publication date: 2023-06-02
Anticipated expiration: 2038-11-07
Also published as: CN109503674A

Abstract

本发明涉及2‑氟代洋地黄毒糖的不对称合成方法。以简单的3‑丁炔‑2‑醇和3‑溴丙烯为原料，经过偶联、还原、Sharpless环氧化等步骤得关键中间体化合物(S)‑1‑((2R,3R)‑3‑allyloxiran‑2‑yl)ethan‑1‑ol，以该关键中间体化合物为基础，对三元环氧开环，2,2‑二甲氧基丙烷双羟基保护，臭氧对末端双键氧化，得到(4R,5R)‑4‑((R)‑1‑(benzyloxy)but‑3‑en‑1‑yl)‑2,2,5‑trimethyl‑1,3‑dioxolane重要中间体化合物，对该重要中间体化合物（醛）的α位进行氟代得到氟代醛，进一步酸化脱保护可成2‑氟代洋地黄毒糖。

Description

2-氟代洋地黄毒糖及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及2-氟代洋地黄毒糖的不对称合成。本发明还涉及所述2-氟代洋地黄毒糖在医学检验、药物化学等行业中的用途。

背景技术

2,6-二脱氧糖是一类重要的单糖类化合物，一直是糖化学学者研究热点。2,6-二脱氧糖广泛的存在于植物与微生物的次级代谢物中，并具有一系列的重要的生理活性。去氧糖在细胞粘附力，细胞间相互作用，免疫应答，受精，靶向识别等生物过程中发挥关键作用。如具有抗菌活性的万古霉素(vancomycin)，抗肿瘤活性的道诺霉素(Daunomycin)、apoptolidin A、Olivomycin A等，其结构单元中均含有2,6-二脱氧糖，2,6-二脱氧糖的存在是药物分子发挥生物活性的重要关键因素。[The role of carbohydrates inbiologically active natural products.Nat Prod Rep 1997,14:99-110；Deoxsugars:occurrences,genetics,and mechanisms of biosynthesis.In Comprehensive NaturalProducts Chemistry,Vol 3.Edited by Barton D,Nakanishi K,Meth-CohnO.Amsterdam:Elsevier；1999:311-365]

近年来，随着氟化学研究的不断发展，对药物分子进行氟代已成为现代药物化学常用的修饰手段。氟原子作为药物化学中是经典的氢原子的电子等排体(isostere)，氟原子半径非常小

而电负性在所有的元素中最强(X≈4)，所形成的C-F键高度极化，这种高度极化的C-F键能与邻位的基团或者孤对电子发生多种相互作用从而影响分子的生物活性。氟原子的引入能够调节分子的PH值，改变其脂水分配系数，同时能够提高药物的生物利用度与代谢稳定性。[Purser,S.；Moore,P.R.；Swallow,S.；Gouverneur,V.Chem Soc Rev 2008,37,320-330；Hunter,L.,Beilstein J Org Chem2010,6；O'Hagan,D.Chem Soc Rev2008,37,308-319；Deoxsugars:occurrences,genetics,and mechanisms of biosynthesis.In Comprehensive Natural Products Chemistry,Vol 3.Edited by Barton D,Nakanishi K,Meth-Cohn O.Amsterdam:Elsevier；1999:311-365]

氟代糖作为糖类似物的研究一直是糖化学的研究热点之一。目前已有多个用于疾病检测或者治疗的氟代糖的药物上市。例如：2-[¹⁸F]-2-脱氧葡萄糖是经典的PET-CT的显影剂，被广泛的应用于癌症、心血管疾病及老年痴呆等重大疾病的检测；在2014年以103亿美元的销售量而著称的氟代核苷类药物索非布韦(sofosbuvir)是丙肝病毒RNA聚合酶的抑制剂，上市仅一年就成为治疗药物界的“重磅炸弹”；吉西他滨(Gemcitabine)作为氟代核苷类似物，被用于治疗恶性肿瘤的一线药物。[Clark,J.L.；Hollecker,L.；Mason,J.C.；Stuyver,L.J.；Tharnish,P.M.；Lostia,S.；McBrayer,T.R.；Schinazi,R.F.；Watanabe,K.A.；Otto,M.J.；Furman,P.A.；Stec,W.J.；Patterson,S.E.；Pankiewicz,K.W.J.Med.Chem.2005,48,5504–5508]

对于天然的单糖的氟代，一直是国内外学者研究的重点，如加州大学戴维斯分校的陈希教授等以及加拿大大不列颠哥伦比亚大学的Whithers等分别合成了一系列氟代的唾液酸(sialic acid)衍生物，并成功的运用它们作为生物探针探究了唾液酸相关的一些生理过程。[Chokhawala,H.A.；Cao,H.Z.；Yu,H.；Chen,X J Am Chem Soc 2007,129,10630-10631；Buchini,S.；Gallat,F.X.；Greig,I.R.；Kim,J.H.；Wakatsuki,S.；Chavas,L.M.G.；Withers,S.G.Angew Chem Int Edit 2014,53,3382-3386.]

虽然氟代单糖及其类似物的研究已经取得较大成功，但与之相应的氟代寡糖的合成却仍处于起步阶段。常见的氟代寡糖合成策略如下所示：

(1)从简单易得的2-含氧糖出发，制备以2-oTf为关键中间体的保护的糖，利用氟试剂进行氟代的策略，如M.C.Koag等人利用[¹⁸F]标记的氟化钾在DMSO溶液里，加以促溶剂在100℃条件下，可获得2-氟代的葡萄糖，脱保护后得到¹⁸F-FDG。[M.C.Koag,H.-K.Kim,A.S.Kim,Chemical Engineering Journal 2014,258,62-68]

(2)合成2,3-环氧糖，经过亲核反应关键步骤，合成糖基氟，如早在1990年MikaelBols和Inge Lundt在Preparation of 2,3-Epoxyaldonolactones and their Coversioninto 2-Fluoro-2-deoxy-aldonolactones and sugars一文中利用2,3-Epoxyaldonolactones为关键中间体进行利用Et₃N.3HF为氟代试剂在70℃条件下反应3-13天进行氟代开环，得到氟代糖的前提物质，但副反应较多(payne rearrangement)，收率较低仅为57-60％。[M.B.a.I.lundt,Acta.Chem.Scand 1990,44,252-256]

与之相类似的J.Ronnols等人以氟化氢钾为氟代试剂，ethylene gloycol为溶剂在198℃的条件下的到2-氟代或3-氟代的糖，目标产物的收率仅为19％。[J.Ronnols,S.Manner,A.Siegbahn,U.Ellervik,G.Widmalm,Org Biomol Chem 2013,11,5465-5472.]

(3)以廉价易得的天然糖为原料，从相应的糖烯出发，以亲电化反应为关键步骤；Ashique,R等人在2006年以天然葡萄糖为原料，以αHF和F₂或AcOF为氟代试剂-60℃可得到2-FDβA，不易操作且原料昂贵不易的，其反应过程如所示：

[Ashique,R.；Chirakal,R.V.；Hughes,D.W.；Schrobilgen,G.J.Carbohydr.Res.2006,341,457-466.]

早在1997年V.W.Brion W.Murray等人以二氟化氙为氟代试剂，以三氟化硼乙醚为添加剂对糖稀进行亲电氟代，生成1,2-二氟代化合物。但二氟化氙为剧毒物质。限制了该方法在合成策略中的应用。[V.W.Brion W.Murray,Michael D.Burkart,Shang-Cheng Hung,and Chi-Huey Wong,Biochemistry 1997,823-831.]

发明内容

虽然2,6-二脱氧类糖苷化合物大都具有较好的生物活性，但该类化合物的合成，尤其是其单一构型的氟代寡糖合成，极大的制约了与之相关的药物创制。本发明的目的在于提供2-氟代洋地黄毒糖化合物、2-氟代洋地黄毒糖化合物的制备方法、和2-氟代洋地黄毒糖化合物的应用方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

2-氟代洋地黄毒糖化合物，具有如式(I)所示的结构：

式中，异头位-OAc取代基为R构型或S构型。

2-氟代洋地黄毒糖化合物的结构也可以用下式表示：

2-氟代洋地黄毒糖化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)在碱性条件下，使3-丁炔-2-醇为原料与3-卤代丙烯进行偶联反应，得到结构如式(II)所示的化合物；

(2)使结构如式(II)所示的化合物进行还原反应，得到结构如式(III)所示的化合物；

(3)使结构如式(III)所示的化合物进行sharpless环氧化反应，得到结构如式(IV)所示的化合物；

(4)使结构如式(IV)所示的化合物进行开环反应，生成结构如式(V)所示的化合物；

(5)对结构如式(V)所示的化合物进行双羟基保护(还原保护)，得到结构如式(VI)所示的化合物；

(6)使结构如式(VI)所示的化合物进行氧化反应(末端双键氧化反应)，得到结构如式(VII)所示的化合物；

(7)使结构如式(VII)所示的化合物进行醛基α位氟代反应，得到结构如式(VIII)所示的化合物；

(8)使结构如式(VIII)所示的化合物脱除羟基保护，得到结构如式(IX)所示的化合物；

(9)使结构如式(IX)所示的化合物酸化成环，再与乙酸酐(Ac₂O)进行反应，即得到2-氟代洋地黄毒糖化合物；

式中，—OH取代基为R构型或者S构型。

在步骤(1)中，3-卤代丙烯可以是3-溴丙烯。

在步骤(3)的sharpless环氧化反应中，以D-酒石酸环己酯、D-酒石酸二异丙酯、D-酒石酸环十二酯中的一种与结构如式(III)所示的化合物进行反应，其反应时间为3-5天。较优选方案为：使用D-酒石酸环十二酯与结构如式(III)所示的化合物进行反应，反应5天。

在步骤(5)中，使用2,2-二甲氧基丙烷或苯甲醛二甲缩醛对结构如式(V)所示的化合物进行双羟基保护。较优方案为使用2,2-二甲氧基丙烷对如式(V)所示结构的化合物进行双羟基保护。

在步骤(6)中，使用臭氧氧化如式(VI)所示结构的化合物。

在步骤(7)中，使用手性催化剂，(R)-2-[双(4-三氟甲基)(三甲基硅氧基甲基)]四氢吡咯或者(S)-2-[双(4-三氟甲基)(三甲基硅氧基甲基)]四氢吡咯与结构如式(VII)所示的化合物进行反应。最优方案为采用(R)-2-[双(4-三氟甲基)(三甲基硅氧基甲基)]四氢吡咯与结构如式(VII)所示的化合物进行反应。

在步骤(9)中，采用DCM:1N HCl的混合溶剂、乙腈:1N HCl的混合溶剂、或甲醇:1NHCl的混合溶剂使结构如式(IX)所示的化合物酸化成环。较优方案为采用乙腈:1N HCl的混合溶剂；优选地，乙腈:1N HCl的体积比为3:1-10:1。

上述的2-氟代洋地黄毒糖化合物能够应用于天然化合物的合成，如氟代地高辛的合成，其母体天然地高辛具有治疗心脏病的效用。

相对现有技术，本发明的技术方案带来以下优势：

(1)本发明的合成2-氟代洋地黄毒糖的过程操作简单、条件温和，且可大量生产氟代寡糖；

(2)本发明合成2-氟代洋地黄毒糖化合物采用的原料来源广，可以在市场上大量购买到或者采用现有的成熟工艺简单合成；

(3)本发明合成2-氟代洋地黄毒糖无需添加贵金属催化剂降低了生产成本，有利于环保；

(4)本发明的2-氟代洋地黄毒糖使用的原料为小分子化合物，后处理操作简便，具有副反应少，收率高的特点，原子利用率高；

(5)本发明的合成方法可以制备其他2-脱氧氟代寡糖，不受底物局限，以便建2-脱氧氟代寡糖化合物库，为药物筛选和新药合成提供原料来源。

具体实施方式

以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

本发明实施例里用到化合物购买于安耐吉化学。

以下实施方案按照以下合成路线制备2-氟代洋地黄毒糖化合物：

步骤一:

准备一个500mL干燥的烧瓶，加入CuI(1.36g,7.15mmol)、K₂CO₃(27.7g,200mmol)、炔醇(10g,143mmol)、四丁基溴化铵(6.9g,21.5mmol)，然后在加入干燥的200m DMF，抽换气三次，把烧瓶置于室温下搅拌一个小时后，加入烯丙基氯(25.9g,214mmol)，在室温下反应24小时。TLC显示原料消失后，抽滤，萃取(正己烷：乙醚＝5:1)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物2直接投下一步。以下是粗产物2的表征数据：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.74(ddt,J＝17.0,10.3,5.3Hz,1H),5.24(dq,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.05(dq,J＝10.0,1.7Hz,1H),4.49(qt,J＝6.5,1.9Hz,1H),2.92(dq,J＝5.5,1.9Hz,2H),2.17(s,1H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H)；[Justus Liebigs Ann.Chem.1962,658,6.]

步骤二:

把活化的1.5g分子筛和干燥的600ml THF加入到1L的干燥烧瓶中，降至0℃，缓慢加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液，充分搅拌1h后加入原料2(22g 0.2mol)。回流过夜至原料消失后停止反应。恢复室温，在0℃下缓慢加入与氢化铝锂等质量的水，然后在加入15％mol的NaOH溶液。搅拌1h.用EtOAc萃取(150m*3)，用无水硫酸钠干燥，富集有机相，减压蒸馏。得到淡黄色油状物3(18g,80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.75(ddt,J＝16.7,10.2,6.4Hz,1H),5.66–5.53(m,1H),5.48(ddt,J＝15.5,6.5,1.3Hz,1H),5.06–4.84(m,2H),4.30–4.15(m,1H),2.71(td,J＝6.6,1.5Hz,2H),1.88(s,1H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H).[J.Org.Chem.,Vol.48,No.25,1983-1999]

步骤三:

将3g 4A分子筛、酒石酸环十二酯(8.6g，0.2eq)溶解到300mL的干燥DCM中。氮气保护下，把反应瓶至于-20℃中，加入钛酸四异丙酯(3.3g,0.13eq)，搅拌10mim后缓慢加入过氧叔丁醇(3.61g,0.45eq)期间保持温度在-15℃到-20℃之间，继续搅拌30mim,把(E)-hepta-3,6-dien-2-ol 3(10g，0.09mmol)溶解到50mL的干燥DCM中，缓慢加入到反应瓶中，在-20℃下反应5天。TLC检测反应情况后，加入300mL丙酮浴15mL水的混合溶液中淬灭钛酸四异丙酯，硅藻土抽滤，用DCM萃取(100ml*3)，旋蒸，柱层析，得到油状的环氧化合物4(3.4g,30％)。以下是环氧化合物4的表征数据：

¹H NMR(400MHz,)δ5.79(ddt,J＝17.0,10.3,6.7Hz,1H),5.26–4.74(m,2H),3.91(dt,J＝9.8,4.9Hz,1H),3.06(td,J＝5.5,2.2Hz,1H),2.78(t,J＝2.8Hz,1H),2.52–2.13(m,2H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H).[J.Org.Chem.,Vol.48,No.25,19835099]

步骤四:

将环氧化合物4(6.0g，47mmol)溶于干燥的苯甲醇(25mL)中，加入对甲苯磺酸(808mg，4.7mmol)在80℃搅拌10h，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用EA萃取，收集有机相，用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1到3:1)淋洗，得淡黄色固体，即为邻二醇化合物5(8.3g，75％)。以下是邻二醇化合物5的表征数据：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40–7.28(m,5H),5.94(ddt,J＝17.2,10.1,7.1Hz,1H),5.18(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),5.14–5.08(m,1H),4.66(d,J＝11.3Hz,1H),4.47(d,J＝11.3Hz,1H),4.01–3.88(m,1H),3.71–3.54(m,2H),2.56(dddt,J＝11.0,6.9,4.3,1.4Hz,1H),2.52–2.38(m,1H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H)[J.Org.Chem.,Vol.48,No.25,19835099]

步骤五:

将邻二醇化合物5(4.9g，20.7mmol)溶于干燥的DMF(250mL)中，加入对甲苯磺酸(1.78g，10.4mmol)和2,2-甲氧基丙烷(25mL，207mmol)，在25℃下搅拌7h，检测反应完毕后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用EtOAc萃取(150ml*3)，收集有机相，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)，得无色油状物，即为烯烃6(4.85g，85％)。[J.Org.Chem.1989,54,2409-2416]；以下是烯烃6的表征数据：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38–7.28(m,5H),6.07–5.91(m,1H),5.19(dd,J＝17.1,1.9Hz,1H),5.16–5.10(m,1H),4.69(d,J＝10.9Hz,1H),4.39(d,J＝10.9Hz,1H),4.35(dq,J＝6.4,6.4Hz,1H),4.05(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),3.62(dt,J＝8.7,4.2Hz,1H),2.79–2.62(m,1H),2.47(dddt,J＝14.5,7.7,4.2,1.1Hz,1H),1.44(s,3H),1.33(s,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ137.0,132.8,127.4,126.8,126.7,116.7,106.5,76.3,75.3,72.7,69.7,33.3,27.2,24.6,14.8.

步骤六:

将烯烃6(1.2g，4.32mmol)溶于DCM(30mL)中，在低温冷浴中冷却到-78℃，通入O₃，待溶液显蓝色，通入氮气10min，加入PPh₃(64mg，2.5mmol)，置于室温下搅拌30min，除去溶剂，用EtOAc萃取(10ml*3)，收集有机相，柱层析石油醚：乙酸乙酯＝30:1淋洗，得无色油状物，即为醛7(830mg，90％)。[Termhedron Vol.45,No.23,pp.7317to 7328,1989]；以下是醛7的表征数据：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.87(s,1H),7.35–7.24(m,5H),4.56(d,J＝11.0Hz,1H),4.44(d,J＝11.1Hz,1H),4.41–4.36(m,1H),2.90(ddd,J＝16.3,5.1,2.4Hz,1H),2.79(ddd,J＝16.3,4.6,1.8Hz,1H),1.40(s,3H),1.33(s,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ199.6,136.4,127.4,126.9,126.8,106.8,77.3,72.6,72.3,70.2,44.7,26.7,24.2,14.2.

步骤七：

将醛7(1.2g，4.32mmol)溶于甲基叔丁基醚(30mL)中，加入催化剂11(64mg，2.5mmol％)，在室温下搅拌10min，然后加入NFSI(1.362g，4.32mmol)，检测反应结束后(原料消失，约10h)，在低温下除去绝大部分溶剂。加入乙腈(18mL)和盐酸(6mL，1M)，在室温下搅拌30min，除去溶剂，用EtOAc萃取(30ml*3)，收集有机相，柱层析石油醚：乙酸乙酯＝1:1淋洗，得无色油状物，得到混合物化合物9，(830mg，70％)。[J.Org.Chem.1997,62,7546-7547]

步骤八：

取混合物9(830mg，3.242mmol)溶于15mL吡啶中，加入乙酸酐，在75℃下搅拌2h，TLC显示原料消失后，除去溶剂，用EA萃取(30ml*3)，收集有机相，柱层析石油醚：乙酸乙酯＝5:1淋洗，得无色油状物，即为2-氟代-2,6-二脱氧糖10(966mg,90％)；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38–7.29(m,5H),6.14(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.84(d,J＝11.8Hz,1H),4.58(d,J＝11.8Hz,1H),4.45(ddd,J＝47.4,8.2,2.9Hz,1H),4.43(dt,J＝9.9,2.0Hz,1H),4.35(ddd,J＝8.2,2.8,2.8Hz,1H),4.20(dq,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.17(s,3H),1.98(s,3H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H)；

¹⁹F NMR(367MHz,CDCl₃)δ-202.15(dd,J＝8.5,47.8Hz,1F)；

¹⁹F{¹H}NMR(367MHz,CDCl₃)δ-202.15(s,1F).

与传统经典合成氟代寡糖的方法相较，该合成策略：(1)简单易得的原料，简洁方便的操作，反应条件温和，产率高：(2)合成步骤短，效率高，原子利用率高，对环境友好绿色无污染；同时可进行克量级生产，得到单一构型的2-氟代洋地黄毒糖。

Claims

1.2-氟代洋地黄毒糖化合物的制备方法，所述2-氟代洋地黄毒糖化合物具有如式（I）所示的结构：

；

式中，异头位-OAc取代基为R构型或S构型；

其特征在于，包括以下步骤：

（1）在碱性条件下，使3-丁炔-2-醇为原料与3-卤代丙烯进行偶联反应，得到结构如式（II）所示的化合物；

（2）使结构如式（II）所示的化合物进行还原反应，得到结构如式（III）所示的化合物；

（3）使结构如式（III）所示的化合物进行sharpless环氧化反应，得到结构如式（IV）所示的化合物，即关键中间体化合物(S)-1-((2R,3R)-3-allyloxiran-2-yl)ethan-1-ol；

（4）使结构如式（IV）所示的化合物进行开环反应，生成结构如式（V）所示的化合物；

（5）对结构如式（V）所示的化合物进行双羟基保护（还原保护），得到结构如式（VI）所示的化合物；

（6）使结构如式（VI）所示的化合物进行氧化反应（末端双键氧化反应），得到结构如式（VII）所示的化合物，即重要中间体化合物(4R,5R)-4-((R)-1-(benzyloxy)but-3-en-1-yl)-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolane；

（7）使结构如式（VII）所示的化合物进行醛基α位氟代反应，得到结构如式（VIII）所示的化合物；

（8）使结构如式（VIII）所示的化合物脱除羟基保护，得到结构如式（IX）所示的化合物；

（9）使结构如式（IX）所示的化合物酸化成环，再与乙酸酐（Ac₂O）进行反应，即得到2-氟代洋地黄毒糖化合物；

；

式中，—OH取代基为R构型或者S构型；

在步骤（7）中，使用催化剂(R)-2-[双(4-三氟甲基)(三甲基硅氧基甲基)]四氢吡咯或者(S)-2-[双(4-三氟甲基)(三甲基硅氧基甲基)]四氢吡咯，并加入NFSI。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，3-卤代丙烯是3-溴丙烯。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）的sharpless环氧化反应中，以D-酒石酸环己酯、D-酒石酸二异丙酯、D-酒石酸环十二酯中的一种与结构如式（III）所示的化合物进行反应，其反应时间为3-5天。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（5）中，使用2,2-二甲氧基丙烷或苯甲醛二甲缩醛对结构如式（V）所示的化合物进行双羟基保护。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（6）中，使用臭氧氧化结构如式（VI）所示的化合物。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（9）中，采用DCM:1N HCl的混合溶剂、乙腈:1N HCl的混合溶剂、或甲醇:1N HCl的混合溶剂使如式（IX）所示结构的化合物酸化成环。