JPH02292237A - ６―フルオロシキミ酸誘導体、その製造方法、該化合物を含有する細菌及び菌類感染の治療用薬剤学的組成物、該化合物を含有する殺菌類剤及び殺草剤、及び中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明はシキｉ酸誘導体、待に６−フルオロシキミ酸誘
導体に関する。ｌた本発明鉱、このような肪専体を宮封
する組成物、殺菌類剤及び牧草剤に関する．１た不発明
は該ｖｊ４体を製造する新規方法に関丁る。 従来の技術 シキミ酸経路は、必賛な代ｍＭ物の合成を準備するので
、細曹及び植物の存在にとって菖貴である，細菌の場合
には、シキミ酸の経路は、３徨の芳香族α−アミノ酸（
テロシン、トリ１ト７アン及びフエニルアラニン）ｔ供
給するのみならず、またｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸、０−スクシニル安息査酸、２　．３１
’ヒドロキシ安息香酸及びサリチル酸（それぞれ葉酸袖
酵素、グレニルキノン、ビタミンＫ１工冫テロヒエリン
及び《コパクチン倉合成するための中間体冫も供給する
。 シｄＦｔ酸経路は図式ｌに示してある。包括的概説は、
Ｈａｓｌａｍ　（　Ｔｈｅ　８ｈｉｋｉｍａｔｅ　Ｐａ
ｔｈｗａｙ，Ｈａｌｌａｔｅａｄ　Ｐｒｅｓｓ　ｓ　　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（　　１　９　７　４　）　　）、
Ｇａｎｅｍ　（　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ｓ　　３
　４　、　３　３　５　３（１９７８））、及びＷｅｉ
ａｅ及びＥｉｄｗａｒｄａ　（　Ｔｈｅｂｉｏｓｙｔｈ
ｅｓｉｓ　　ｏｆ　ａｒｏｍａｔｉｏ　ｃｏｍｐｏｕｎ
ｄｓ　　＊　　Ｗｉｌｅｙ．Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（　１
　９　８　１ノフのものである。 Ｌｍ　Ｍａｒｅｏｈａ１等（　Ｂｉｏａｈｅｍｉｅ，　
６　８、１　２１　１（　１　９８６）＞Ｂ、放射１１
！Ａ標ＷＩｔ　５　Ｒ一又ｕ　５　Ｂ−３−フルオロＤ
ＡＨＰ’ｉ、３−デヒドロキナ酸シンテターゼ及びｌｌ
ｉ，　Ｏｏｎからの６−グヒドロ中ナーゼと共にインキ
エベーションすることによって、式： で示嘔れる、それぞれ６Ｒ−又は６Ｂ−６−７ルオロー
５−デヒドロシ午ミ酸と想定される化合物が生成される
ことを記載しているが、これらの化合物は、脱水賂れて
芳香族紡導体を生成するそれらの相対的な傾向のために
、さらに相鯛石れなかった，　Ｌｅ　Ｍａｒｅｃｈａｌ
は延らに、惣定名れた６Ｒ一又は６８−６−７ルオロー
３−デヒドロシキミ酸が、ＮＡＤＰＨ及びｌ，ｃｏｌｉ
　ｍ！　６　−デヒドロシキ冫酸レグクターゼの存在で
相応の６−７ルオロシキミ酸に徐々に変化する分九学的
証拠が得られた、と述べてい４　，　ｂｅ　ＭａｒθＣ
ｈａ１等は前記の（及び他の）抽責類似吻ｒ１芳査諌生
合成経路（図式１）Ｋおける＃系の反応愼構の決定にお
いて使用するためＶＣ研究？行った。 ゜ｆたＦｉｌｃｈ弄（　ＢｉＯｃＭｍｉｉｉｔｒ）’ｓ
　１　ｂ，　５　３　１　５（１９７６））も、シ苧ミ
酸一路中の中間生成物と余似の弗素官有化合物の研究

【
６ｃ２載している．彼らは６８−フルオロＬＩＡＨＰ　
＆ひこのものの６８−フルオｏ　ＤＨＱへの＃素的変化
ｔ記載している．シキ建酸！！路における生成町ｌＩシ
な弗素化中間化合物の一つに６−７ルオロスキ＜ｍがあ
ることは示唆されているが、この化合物は記載されてい
ないし、ｌた％Ｎこのような化台物の製造も示唆されて
いない，　＃ｉｌｃｈ婦は、芳香族生合成におけるａｉ
ｍ的に有用なデータを得、かつ同合成中の基質特異性の
解明？ｌ−助けるために機々の研究ｔ行った。 本発明の出顧人はシキミ賦の鋳尋体會研究してきて、急
外にも、治干の弗木ｂ導坏が有用な抗菌性、殺薗類性及
び／又は殺草性を有することを見出した。 妬例の構欣 従って本発明は式（わ： 〔式中Ｒ１はヒドロキシ又はヒドロキシに生食換司能の
部分であり，Ｒκは水素又扛 −Ｐ（り（ＱＨ）２である〕で示逼れる化合物又は七の
楽剤学的臆容注塩ｔ従供する． Ｒｌはヒドロキシ又はヒト又は動物体においてヒドロキ
シに生変換司能の部分である．過当な生変換町能の部分
は当業界慣用の生分解エステルを包甘し、例えはＲ１は
０１〜６７ルコキシメトキシ、Ｏｌ〜６アルカメイルオ
キシメトキシ、０１〜６７ルコキシカＡ／ボニルオキシ
ゝメトキシ又は７タリンルオキシ基である．代表的なＲ
１基はメトキシメトキシ、アセトキシメトキ７及びエト
キシカルボニルオキシメトキシでおる。１たＲ１はアミ
ノ酸又はペグテドの残基であってもよい、例えばＲｌは
Ｄ一又はＬ−ａｌａ又はＬ−ａｌａ−Ｌ−ａｌａ″Ｃあ
ってよい。このようなアミノ酸．又はぺ１チドはべ１テ
ドパーミアーゼによる細劇中への能動権送を助けること
が昶られている．該ア冫ノ酸又はペプテドは久に細胞内
ペグチダーゼによって分解される、 Ｒｌは有利にはヒドロキシである。 Ｒ２は水累又は−Ｐ（０）（ＯＨ）２．／　（つ１ク６
−７ルオロシキメート−６−ホス７エートである）であ
る。有利にはＲ４は水索でおる。 適当な薬剤字的紹谷性塩は、アルカリ金属例えはナトリ
ウム又はカリウム、アルカリ土類金属例えばカルシウム
との塩、アン七ニウム塩及び薬剤学的紹容性■機アミン
例えばトリエチルアミンである。 本発明は、６Ｒ−異性体、６Ｂ−Ａ性体及びそれらのク
セ冫混合物としての式（！】の化合物ｔ包宣する。 該化合物は、有利には大体において純粋な形で存在し、
例えは少なくとも７５％の純度１Ｍ利には少なくとも９
０％の純度、最も有利には少なくとも９５％の純度であ
る． 式ｉｌｌの特定の化合物は、有利には大体において純粋
な形の６Ｂ−７ルオロシキミ酸又はその肪導体、及ひ胸
゛利には大体において純粋な形の６Ｒ−フルオロシキミ
酸又はその誘導体である。 式（１）の化合物は細一及び植物中に存在するシキミ酸
経路を妨害する．従って該化合物は、シキミ酸肚路が関
与する病状を治療するのに有用であり、特に該化合物社
、慣用の試験管内及び生体内抗狛テストにおける活性に
よって赴明されるように、抗菌剤として有用である。 従って他の態様においては、本発明は、治療法において
、特に抗菌治療法において使用するために、式（１）の
化＠物又はその薬剤学的鮎容性塩ｔ−徒供する。 他の態様においては、本発明は式（！】の化合物又はそ
の桑剤学的認容性塩及び栗剤学的一容性キャリャーから
成る薬剤学的組成物を提供する。 １た本発明の他の態様においては、式（Ｌ）の化合物又
はその桑剤字的励容性塩ｒ，細困感染の治療用楽剤の製
造のために使用する。 本発明の薬剤学的組成物は、治僚丁ゐことが所望される
病状に対する律準的方法で、例えは経口、直腸又は腸管
外投与によって投与されうる。このような目的のために
該組成物は、当業界公知の手段によって、例えば錠剤、
カプセル、水性又は油性浴液又はＭ濁液、エマルゾヨン
、散布性パウダー、坐桑及び注射町能の無自性水性又は
油ａｆ６液又はＲ滴液の形に詞剤烙れ９る．，また本発
明の薬剤字的組成物は、本発明の薬剤学的認容性化合物
の他に、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えばβ−ラクタ
ム又はアミノグリコシド）、クヒドロ葉酸レダクメーゼ
阻害剤（例えはトリメト１リム）、管状遮断剤（例えは
グロペニシツド）及び代劇酵素の阻害剤（例えばペグチ
ターゼ阻害剤、例えはｚ−２−アシルアミノー６一置換
グロペノエート）から選択された１穐以上の楽剤も含有
してよいし１あるいは同時に投与してもよい．特に有利
な態様では、式（１）の化合物は、スルホンアミドと共
に同時に、別々に又は遂次的に同時投与すると相乗作用
ｔ示す． 本発明の有利な桑剤学的組成物は、静脈内、皮下又は筋
肉内注射用に適する組成物、例えば式（１３の化合物１
　〜２　０　９４　ｗ　／　ｗ　ｋ　ｔ有する注射町能
の無１組成物又は単位用意形、例えば式（ＩＪの化合物
５０η〜５９ｔ−含有する錠剤又はカプセルで経口投与
するために適した組成物である．本発明の楽剤学的組成
物は通常、細菌によって惹起された感染症ｔ治療するた
めに、スルホンアミドに関して用いられたのと同じ一般
的方法でヒトに投与され、臨床的に使用嘔れるスルホン
アミドに対する本発明の化合物の効力に関しても当然用
量水準によって行われる．すなわち．＠名は、毎日、本
発明の化合物０．０５〜６０Ｉ％有利には０．１〜１０
．９の用ｍｔ−静脈内、皮下又は筋肉内的に受け取る．
該組成物は毎日１〜６回、有利には１〜３回投与嘔れる
。静脈内、皮下及び筋肉内用量は巨剤注射によっても投
与してもよい。１だ静脈内用量は一足時間に亘る連続注
入によって投与してもよい．１た患名は毎日の非経口用
量にほほ等しい毎日の経口用菫ｔ取る．すなわち有利な
駐口口用童は式（ＩＩの化合物０．５〜１０ＩＩであ９
、毎日１〜４１ｇＪ庇耐成物ｔ投与する。 さらにシキミ酸経路は植物の成長にも関与している．夾
際、殺草剤グリホスエート （　ｇｌｙｐｈｏａａｔｅ　）は擬態ホスホノエノルビ
ルビン酸（　ｐｘｐ　）　（図式Ｉ参照）として作用す
ることによって有効である、と考えられる。式（１＋の
化合物は、周知の殺草剤グリホスエートも活性である標
準的二冫ゾン細胞テスＨＣおける活性によって祉明され
るように、殺車性を有することが判明した。 従って本発明の他の憇徐においては、前記定義のような
式（１１の化合物又はその塩ｔ植物又は植物の存在する
場所に適用することによって不所望の植物の発育１ｋ！
Ｉｌ１止する方法が提供される．不所望の植物の発育を
阻止するために懺求される適用速度は、選択された特定
の化合物及び制御が所望石れる特定株の植物に依存する
。 式（！）の化合物は、育利には組成物の形で通用される
。従って、不発明は他の態様において、式＋ＩＪの化合
物又はその塩を希釈剤とａ会して成る殺草性組成物を提
供する． 適当な組成物は、殺草剤技術において慣用のものであク
、例えば固体組成物（例えば粉末及び顆粒）及び液体組
成物（例えは溶液、分散液及びエマルクヨン）である．
有判には該組成物中に界面活性剤が含有されている．本
発明の殺草注組成物は、慣用方法で通用法に適当な常用
希釈剤と一緒に調剤嘔れる・　　ａｎｔ　ｌ　ｆｕｎｇ
ａ　Ｉ式（ＩＪの化合物及びその塩は殺菌類（鴬鴛）性
を有する．従って該化合物及ひ塩は、殺ｌｉＩｌ類％ｆ
ｆ鴛曳活性が所望される場所において有用であり１例え
は薬剤字的製剤、獣医学的製剤、良楽及び工業的殺菌類
剤として有用である・従って本発明は、式（１１の化合
物及びその塩を殺菌類のために使用することを包含する
。 殺歯類用の式（１１の化合物及びその塩は、有利には、
同用途にとって慣用の方法で調剤して組成物にする．従
って本発明にさらに式（！ノの化合物又はその塩及びそ
れに適する希釈剤から成る殺菌閘性組成物を提供する。 本発明の組成物は、楽剤字的又は獣医学的投与のために
は、経口投与に適する形（例えば錠剤、力１セル、エマ
ルクヨン又は懸濁液）又は局所的投与に適する形（例え
ばクリーム、軟胃又はゲル）で存在する． 本発明の他の態様においては、式（ＩＩの化合物を製造
する方法が提供され、該方法は、式（Ｉｌｌ　：０Ｐａ 〔式甲ｐｉはＲ１基又はその保画嘔れた肪導基であジ　
ＢＢ及びＰ３は保強基である〕で示される化合物を弗素
源と反応させ、次に任意の保循基ｔ除去し、必要な場合
には、 ｉ）Ｒ１がヒドロキシである化合物ｋ、Ｒｌがヒドロキ
シに生変換司能の部分である化合物に変化させ、 ｉｉ）　　Ｒ”が氷索である化合物會、Ｒ一が一Ｐ（Ｏ
ＸＯＨ）２である化合物に変化させ、 約　薬剤学的ａ！！！谷性塩ｔ形成させること七特徴と
している． 有利な弗素源は鉱酸、すなわちヒドロフルオル酸である
。式（１）のエボキシドと鉱酸との反応は有機塩基例え
ばピリ７ンの存在で行われる。 反応は大体において不活性の任意の浴剤、特にハロゲン
化炭化水素例えば７クロロメタン及びクロロホルム中で
行ってもよい。反応は、任意の非極端な温度、もつと詳
細には０℃〜周囲温度で、代表的にはＦＩＯ℃で行って
よい。 式（１１の化合物は新規であｐ１そのｌまで本発明の一
部を形成する。 式（１）のエボキシドと弗素源との反応は、式（創：Ｏ
Ｐ３ 〔式甲Ｐ１　　戸及びＰ３は前記定義のものを表わす〕
で示嘔れる化合物を生成する。式（１１の化合物は脱保
頑されて式（１７の化合物ｔ与える。従って本発明の他
の態様においては、式（１３の化合物を脱保禮して式（
１１の化合物ｔ生成させる方法が提供される。 適当な保護基Ｐ　Ｉ　　Ｆ　＋１及びＰ３は、文献に記
載された又は当該の基の保役のために適当であると当業
名に知られた基の任意のものから逃択されてよく、かつ
慣用方法によって尋人されうる。 保畠基は、文献に記載妊れた又は当該の保践基の除去の
ために適当であると当業名に卸られた任意の有利な方法
によって除去することができ、このような方法は、分子
中の他の場所の基の最小の妨害をもって保護基の除去七
行うように選択される。 特定の保護基は便宜上次下に記載されているが、基中１
低級”は、これが使用される基が有利には１〜４個の炭
ｘｉ子を有することｔ示す。 これらの例がすべてでないことは明らかである。 保護基の除去のための方法の特定の例が久下に記載され
ている場合にも、これらの例も同様にすべてではない。 舟に述べなかった保ｍ基の使用及び脱保穫の方法ももち
ろん本発明の馳囲円にある． カルポキシル保挿基は、エステル形ａ脂肪族又は芳香脂
肪族アルコール又はエステル形成７エノール又はシクノ
ール（前紀アルコール、フェノール又はシラノールは有
利には１〜２０個の炭素涼子を有丁る）の残基であって
よい。 カルボキシル保膿基の例は、直鎖又は枝分れ鎖（１−１
２ｏ）アルキル基（例えばイングロピル、ｔ−プチル）
；ハロ低級アルキル基（例えは２−イオドエテル、２．
２．２−１リクロロエチル）；低級アルコキシ低級アル
キル基（例えはメトキシメチル、エトキシメチル、イン
プトキシメチル）；低級胎肪族アシルオキシ低級アルキ
ル基（例えばアセトキメテル、グロビオニルオキシメチ
ル、プテリルオ中シメチル、ビパロイルオキシメテル）
一低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例
えば１−メトキシーカルポニルオキシエテル、１−エト
キシカルボニルオキシエチル）：アリール低級アルキル
基（例えばｐ−メトキシベン７ル、０−二トロペンゾル
、ｐ−ニトロベンゾル、ペンズヒドリル及び７タリゾル
）：トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメテル
シリル及びｔ−プチルゾメデルシリル）；トリ（低級ア
ルキル）シリル低級アルキル基（例えはトリメチルシリ
ルエチル）；及び（２−６０）７ルグニル基（例えばア
リル及びビニルエチル）である。 カルポニル保腫基の除去のために時に適当な方法は、例
えば酸一　塩基−、金楓一又は酵素的接触加水分解であ
る。 ヒドロキシル保賎基の例は、低級アルカ／イル基（例え
はアセテル）；低級アルコキシカノレボニル基（例えは
ｔ−ブトキシカルボニル）；ハロ低級アルコ中シカルボ
ニルｉ（例えば２−イオドエト中シカルボニル、２　ｍ
　２ｅ　２−トリクロロエト中シカルボニル）；アリー
ル低級アルコキシカルボニル島（例えはべ冫ゾイルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシペンシルオキシカ）ｖｌｆ
ニル、０−ニトロベンゾルオキシカルボニＡ／、Ｐ−ニ
トロベンゾルオキシカルざニル冫；トリ低級アルキルシ
リル（例えはトリメチルシリル、ｔ−プチルゾメチルシ
リル）及びアリール低級アル中ル（例えはペンゾル）蕪
で６　’）　＃嘔らに隣襞炭索鳳子で置換された２個の
とドロキシ基、例えは戸〇一及びｐｒｏ−は、塊状アセ
タール、すなわちメチレンゾオキシ、ぺ冫ゾリデン又は
シクロヘ中シリデ冫部分の形で保賎嘔れてもよい． 保ｓ，ｉｐｌは適当な生分解性エステルであってよく、
式（！】の化合物を生分解注エステルの形で形成するこ
とが所搦賂れる場合には、明らかにＰ１基會除去する必
擬はない． 式（１）の化合物は、式１１ＶＩ　： ＯＰ３ 〔式中Ｐｉ　　ｐ”及びＰ６は削記定叡のものｔＷわす
〕で示される化合物を、ピリ７冫甲で脱水剤、例エばマ
ルチンス（　Ｍａｒｔｉｎｓ　）剤、オキゾ塩化り冫又
は塩化スルフリルと反応させることによって裏造するこ
とができる。Ｍ利にはこの反応は、ハロゲン化炭化水素
例えば７クロ一メタンのような溶剤中で行う。代表的に
は同反応に記ｓｃ−ｇれた方法によってキナ酸から製造
することができ、他の保一基を有する式（ｆｖ）の化合
物の製造も、当業省が理解するように、当然許容される
。 Ｒｌがヒドロキシであク、Ｒ２が一Ｆ（０）（ＯＨ）ｎ
でろる式（１１の化合′ＤＩＪ（６−フルオロシキミエ
ート−６−ホス７エート）は、６−フルオロシキミ酸（
　Ｒｈが水木である式（１）の化合＃ａ）から過当な＃
索製剤を用いて処理することによって製造してもよい。 ＃素製剤は、例えば４ｉＲ＊細胞製剤又は稍装酵累であ
ってもよい．適当な＃素の例はシキミ酸キナーゼである
。代表的には６−７ルオロシキミｒ！ｌＩ′ｔ″、アデ
／　シンミＩＪ　冫’Ｍ　（　ＡＴＰ　）　’ｔｔ胃１
るｐＨ８緩衝混合物中で約３７℃の温度で酵凧と共にイ
ンキエベートする。６−フルオロシキメート−３−ホス
７エートは常法で相応の塩に変えてもよい． 次に、生物学的試験法、データ、記述及び例により本発
明を説明する。 １）抗菌活性を、ディスク拡欣法及び被検化合物が寒天
中に存在する方法を用いて試験管内で愼定した。両方法
はデビス（Ｄａｖ１ｓ）及びミンイオリ（Ｍｊｎｇ１ｏ
１１）（Ｊ．　Ｂａｃｔ　（　１　９　５口）６０．１
７−１８）のグルコース寒天を利用した。 １）デピス及びミンギオリのデイヨン中のＥ．ｃｏｌｊ
　Ｎａａの夜通し培誉物を該摩天の接橿菌（例えば５０
０μ／／１　０　０ｄ寒天〕として使用した。被検化合
物を蒸留水中に弓かし、寒天表面に適用したばかシの直
径６關のディスクに施こし九。次にこのプレートを３７
℃で１６時間イン中ユペートした。この方法を用いて次
の阻害部分が観察された。 オロシキミ酸塩金含有する各寒天グレートの表面に施こ
し、欠に践プレートを６７゜０で１６時間イン中ユベー
トし、その後各接櫨点を発育について視覚的に検べた。 この方法によシ次の結果がＭ祭された： ＋＋）　　“寒天中の被検化合物１法によシ寒天中の４
ＪＩ々の最終１度（すなわち０〜５００μｇ７ｖｔｔ）
で６−α−７ルオロシキミ酸塩を検べ、９種類の異なる
細菌培養に関するＭＩＣ（ｍｌｎ１ｍｕｍｉｎｈｉｂＨ
ｏｒｙｃｏｎｃｅｎＬｒａｔ，１ｏｎ　＝　４小阻−Ｗ
　ｔａ度）の値を得た。 細浦培養をデビス及びミンギオリデイヨン中で６７°０
で１６時間増殖させ、新しいデピス及びミンイオリブイ
ヨン中で希釈して１０６細胞／ｄにした。１μｌの各培
養醒を、６−α−７ル２）６−α−７ルオロシ牟ミ酸塩
の存在でＥ．ｃｏｌｉ　Ｎ　９　９　（デビス及びミン
ギオリブイヨン冫の１０’ｄ胞／一（懸濁液）に櫨々の
薬品を加えることによって逆戻り研究を行い、細菌の発
育を分元光度計（吸光５　４　０　ｎｍ　）金使用して
慣べＬ 細菌発育の阻害は、パラアミン安息香酸（ＰＡＢＡ）に
よって逆戻シされたが、逆戻りの根度は芳香族アミン酸
の檎Ｍを加えた後検べた。 この方法金用いて次の結果が観察された：５）６−７ル
オロシキミ酸塩（ラセミ混合物）と代表的なスルホンア
ミド（スルファメトクサゾール）との相互作用を、ディ
スク近似法及びチェッカーボード滴定を用いて検べた。 前者の方法ハ、エンテロバクター●クロアセ、クレデシ
エラ●プノイモニエ及ヒＥ．ｃｏｌｉ　Ｋ　１　２　（
Ｄそれぞれの菌禎に対する相栄作用の証拠金与えた。 Ｅ．ｃｏｌｉ　Ｋ　１　２については、チェッカーボー
ド滴定によって相栄作用が確認された。 ４）７ルオロシキミ＃Ｉ．ＴｊＩｉの生体内効能を、マ
ウス保護試験を用いて測定した。デタ冑粘素０．４ゴ中
のＥ．ｃｏｌｉ　Ｎ　９　９　（　１　２％）の予め側
定したＬＤ，ｏを雄マウス（１８〜２０ｇ）の榎腔内に
１０回接種した。感染直後に被検化合物０．２２をマウ
スに皮下、経口又は腹腔投与した。感染後４日の生存数
に基いて、ＬＯＧＩＴ分析によってＦＤ５ＱＯ値を＃ｆ
算した。 すべての対照動物は感染後２４〜４０時間で死亡した。 ５）Ｍ．草活性の標準テストｌ／ＣＤいて、ニンジン細
胞を、２５゜Ｃの振盪フラスコで液体培地（−？＄チ／
０．２１１１９／−ｅ及び２　．４　−　シ／　ｏ　ｏ
　７　工／キシ酢［０．Ｉ　ＤＱ／ｌ　ｋ含むＭｕｒａ
Ｓｈ１　ｇｅ及び８ｋｏｏｇ培地）中で発育させた。細
胞の発育を測定し、水中で加えた化合物に関してＩＣ５
ｏの値を得た。６−７ルオロシキミ酸塩（ラセミ混合物
）のＩＣ５ｏの値は１．５μｇ／ｒＲｌであった：殺草
活性の証明。 融点はコフラー・ブロックで測定し、修正されていない
。 反応溶剤 ジエチルエーテルおよびテトラヒド口フランを水酸化カ
リウム上で放置し、その後ナトリウム／ペンゾ７エノン
でｉ１流することにより乾燥させた。 無水メタノールをマグネシウムメトキシドと還流し、こ
れから？ｊＡ留することにより乾燥させ之。 ピリゾン’ｉ　ＫＯＨ上で乾燥させた。 ゾメチルホルムアミドおよびベンゼンを水素化カルシウ
ム上で乾燥させ、これから蒸留させた。 ゾクロロメタンｐよびクロロホルム’ｃ　ＣａＨ２から
蒸留させるかまたは（少菫に対しては）Ａｔ２ｏ３　（
活性１）のカラムを通過させた。 １＠語 エーテル＝ジエチルエーテル ＥｔＯＡＣ　　＝酢鈑エチル ＤＢＴＪ　＝　１　．　８−ゾアデビ７クロ（　５　．
４．０”１ウンデカ−７一二冫 ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ゾメチルホルムアミドｈｐ＃ｃ＝高圧
液体クロマトグラ７イーＴＨＦ　＝テトラヒドロフラン ＴＦＡ＝トリフルオル酢酸 ペトロール　＝４０−６０ペトロールＣｐｅねｒｏｌ）
（使用前に蒸留） 通常の後処理はゾクロルメタンでの抽出、集めた有情溶
液の、飽和食塩水での洗（ナ、ＭｇＳＯ，上での乾燥、
《慮過およびＪ１ｃ窒中での暦犀ｊの蒸発である。 説明１ （１８，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）３．４−　０−シクロヘキ
シリデン−７−オキソー６−オ中サビシクローＣ３．２
．１’ｌオクタン−１．３．４−トリキニン酸（　２　
５．０　．！ｉ’、０．１６モル）、７クロヘキサノン
（　８　１３ｍ／，　ｏ．ｓ　５モル）、ＤＭＦ’（１
０５１ｌＬ／）Ｄよびベンゼン（１００ｍ？）の混合物
を還流下にディーン・スタークトラップを儂え友装置中
で加熱した。／５０分後にもはや水は分離しなくなった
；混合物金単に冷却しかつ乾燥アンバーライト樹脂ＩＲ
１２０（Ｈ）（２１．５ｇ）を加えた。懸濁ｇを還流下
に７時間加熱した。一晩中冷却した後、樹脂を濾過によ
シ除去した。濾液紫０゜Ｃに冷却し、水冷重炭酸ナトリ
ウム廖液（５％ａｑ．、２×２５ｒｎｌ）オよび食塩水
（ＩＸ２５ぱ）で洸浄した。罐液を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、制度の真空で一縮すると黄色の固形物を生じる
から、これをヘキサンと擦レ几。表記化合物が白色の固
形物として回収された。母液を禰縮しかつ再び僚した；
生成物の総収率は２　４．９　８　１７　（　７　５．
６％）でめった。 工一テルからの再結晶で無色の針状結晶を生じた。融点
１４０〜１４１℃。〔α）２０＝　−　２９．４°Ｄ （　ｃｏ．　４　３　５　．　　ＣＨＣｔ３）。燃焼分
析：　Ｃｌ３Ｈエｅｏａ計算値Ｃ６１．４％、Ｈ７．１
チ；測定値Ｃ６１．５％、Ｈ７．３％．Ｒｆ　Ｏ．２　
０　（　３　０　％　ＥＬＯＡＣ／ＣａＨ１ｇ）。 ＮＭＲ　（　２　０　０　ＭＨｚ　，　ＣＤＣ１３）：
δ１．２　５　−　１．８　０（ＩＯＨ．ｍ）；２．１
８（ＩＨ，ｄｄ，．ｒ＝１５，３　ＨＺ　）；　２．２
　３　−　２．４　５　（　２　Ｈ．　　ｍ　）　；　
２．６　７（　Ｉ　Ｈ．　　ｄｌ　　Ｊ＝１　２−５Ｈ
Ｚ　）；　３．０　（　Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ，ｅｘｃｈ．Ｄ
２０　）＃　４−０５　（　Ｉ　Ｈ，　ｍ　）　ｓ　４
．４９（　Ｉ　Ｈ，　　ｍ，　Ｊ＝３．２−６．４．６
−６Ｈｚ　）＃　４．７　４（　Ｉ　Ｈ　＝　　ｄｄ　
＊　　Ｊ　＝３　−　　６−４　Ｈｚ　）。ＩＲ　（Ｃ
Ｈ（Ｊ３）：ｒｍａＸ　６０４０　　（ｂｒ，ｍ　　冫
　；　　２　　９　　８　　Ｃｌ　　（ｍ）　．　　１
　　７　　８　　Ｄ（Ｓ）．１　４５０　（ｍ）．１　
３７０　（ｍ），１６４０（ｗ），１３０５（ｖｒ）．
１　２８０（ｍ）ｃ！ｎ″″ｌ．ＭＳ（Ｅｌ）：２　５
　４　（Ｍ”），　　２　２　５　＜Ｍ”−ｃＨｏ）．
　　２　　？　　１　　（　１　００慢ｚ　　Ｍ　”　
−　Ｃ　Ｏ　２　＋　１　）。 説明２ （１８，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）１−０−ペンゾルオキシ力
ルボニル−５．４−０−７クロヘキシリデン−７−オキ
ソー６−オキサビシクロ悦明１からのラクトン（　３．
０ｇ、１　１．８ｍモル）ｔ−ゾクロロメタン（　１　
１　０ｒｎｌ）中に溶かしかつ攪拌しながら０℃に冷却
した。水素化ナトリウム（５２０＋ｖ、パラフィン中の
６０％懸濁液、１３ｍモｋｉｔ−ジクＨＡ／メタ７（１
０１／）中のＷ！ＡＩｌ４液として添加し、凝実物懸濁
液を生じる。ペンゾルクロロホルメート（　２．５　５
　ｒｎｌｚ１　７．７　ｍモル）ｔ−５分間にわたって
滴加し、その時間の間に混合物の色はオレンジ色から黄
色に変化した。テトラプチルアンモニウムヨーゾド（５
０ダ）？１＃加し、混合物ｅ５４時間にわたって攪拌し
几。水（２０ｒｎｌ）ｔ−添加し、通常の後処理を適用
した。生じる油状物を熱い酢酸エチル中に谷かし、人記
化合物で無色の針状結晶として冷却されたＭ液から回収
した。母液中の残９の生成物金乾燥力ラムクロマトグラ
７イ−（１５チＥｔ，ｏＡｃ　／ペトロール）にょク回
収した，Ｒｒ０．３５（２０％ＥｂＯＡｃ／ペトｏ　−
　ル）。 表記化会物の収重は４．３　２　ｇ（　９　４％）でめ
った。分析的に純枠な物質がエーテルからの再結晶によ
ｐ得られ次．融点９７〜９８°０．　Ｃα）２０Ｄ ＝　＋　５．６　７°（　ＣＩ．　３　４、ＣＨ２Ｃｊ
２）　，燃焼分析：Ｃ２１Ｈ２４０フ　Ｓｔ算１直　Ｃ
　　６　　４．９　　４　　％　、　　Ｈ　　６．２　
　３　　％　；測定値Ｃ　６　５．１　５％、Ｈ６．５
％。ＮＭＲ　（　＋Ｉｓ　ＱＭＨｚ＋　ＣＤＣ　ｌ　３
　）　：δ１．３−　１．８（　１０Ｈ．ｍ）；２．３
−２．５（３Ｈ．ｍ）；２．８Ｃ　ＩＨ，ｄ．Ｊ＝１　
１　Ｈｚ　）．４．６−　４．５５　（　２Ｈ．　ｍ　
）　；４．７５（ＩＨ．ｍ）；５．１０（２Ｈ，ｍｓ）
：７．２５（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ＴＦ）　：　ｒｍａｘ
５　０　３　５　（ｗ）　．　２９３７（ｓ）．２８６
１　（ｍ）ｉ　８０７（ｓ）．１７５６（ｓ）．１５９
９（Ｗ），１４９９（ｍ），１４５５（ｍ）．１３８１
　（ｍ）．１３３６（ｍ）．１　２６６（Ｂ）．１　１
　６４　（ｓ）．？　１　１　４　（ｍ）．ｆ　０８８
　（ｓ）．１　０　４　４　（ｍ）　．　１　０　０　
７　（ｍ）　（７ｎ−”　，ＭＳ（ＥＪ）３　　８　　
８（Ｍ”）　　．　６　　４　　５　　（Ｍ”−Ｃ３Ｈ
ｔ）　　．　５　　２　　ｂ　　．　９　　１（０６Ｈ
ＩｓＣＨ２）　−　５　７　（　１　０　０　％　：　
Ｃ４Ｈ９）。 説明６ メチル１−ベンジルオキン力ルボニル−６，４−Ｏ−シ
クロヘ中シリデンキ不一ト 説明２からのラクトン（１０．７１．９，２７．６ｍモ
ル）仝生成物に変換するために、ナトリウムメトキシド
Ｍ液での処理を用いた。表記化合物（１　０．７　７　
ｇ、９６％）が白色の結晶注固形物として単離された。 エーテルからの再結晶で無色の針状結晶、融点１６９〜
１４０’Ｏを生じた。ＣｃＸ）”　＝　−　１　３．６
　（　Ｃｉ．９　１　、ＣＨ２Ｃｌ２）。 Ｄ ＮＭＲ　　（　　３　　０　　０　　ＭＨｚ　，　　Ｃ
ＤＣＪ３）　二　δ　Ｌ３−１．８（１０Ｈ，　ｍ　）
　；　１．８　７　（　Ｉ　Ｈ．　ａｄ．，ｒ＝１　４
．０，１　０．５ＨＺ　），　２−１　９　（　ｔ　Ｈ
．ａｍ，，ｙ＝１　４．ＯＨＺ），２．５　３　（　Ｉ
　Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝　１　６．０，５．０　Ｈｚ　）ｓ
２．４５　（　１Ｈ，ｂｒ　ａ　）．２．７　０　（　
Ｉ　Ｈ．　　ｄｍ，Ｊ＝＝１　６．０Ｈｚ　）．３−６
６（３Ｈ．　　ａ．）．　　３−９０（ＩＨ，　ｄｄ．
Ｊ　＝（５．０．５−ＣＩＨＺ　）．４．０　４　（　
Ｉ　Ｈ．ｍ　）．４．６５　（　Ｉ　Ｈ，　　ｍ　）．
　　５−１　５　（　２Ｈ．ａｂｑ．Ｊ−１　２Ｈｚ　
）．　７．３３　（　５Ｈ，　　ｓ　）．　　ｒＲ（Ｔ
Ｆ）：ｒｒｎａｘ６４　４　３　（１）ｒ．ｍ）　．　
２　９　３　６　（１３）　１　２　８　５　０（ｍ）
ｉ　７４７　（ｓ）．１　４９９　（ｗ）．１　４５０
　（ｍ），１　　３８　５　（ｍ）．１　　２８４　（
ｓ）．１　２６０　（ｓ）．１１６６（ｍ）．１　１　
２　２　（ｍ）．１　０９　５　（ｍ）．１　０　４８
　（ｍ）ＣｒＲ−１。ＭＳ（ＥＩ）　：　４　２　０　
（Ｍ”）　．　３　８　８　（Ｍ”−ＯＭｅ）　，６７
　７　（Ｍ＋−Ｃ３Ｈ，）　，　３　５　９　（Ｍ”−
ＯＭｅ−Ｃ２Ｈ５）　．　５４５（Ｍ”−ＯＭｅ−Ｃ３
Ｈ７），９　１　　（　１　０　０％；　Ｃ６Ｈ３ＣＨ
２）。 Ｃ２２Ｈ２８０８計算値Ｍ＋４　２　０．１　７　８　
４　；測定値４２０．１７８６。 説明４ （ＩＲ，４ｓ，５Ｒ）１−ｏ−ペンジルオキシ力ルポニ
ル−４．５−０−シクロヘキシリデン−１−メトキシ力
ルポニルシクロヘキセ−２一エンー１．４．５−トリオ
ール 説明６からのアルコール（　１　０．６　０ｇ、２５．
４ｍ　モル）　ｆビリジ７　（．　５．２ｒｎｌ，　６
　３　ｍモル）およびジクロルメタン（　３　５　０　
Ｉｌ＋７　）中に溶かしかつ溶液を無水Ｎ２雰囲気下に
−１５℃（氷／ＭｅＯＨ浴）に冷却した。無水トリフル
オロメタンスルホンｍ　（　６．６　６　ｍ’ｓ　４　
０　ｍモル）ｔ−５分間にわたって滴加した。フラスコ
を呈漉まで昇漏させ、１時間後抱利ＮＨ４Ｃｚ溶欣（７
５＋ｎ／）金株加した。 通常の後処理で粘性の油状物を生じ、これからトルエン
溶液の蒸発によりピリゾン金除去した。 生じる油秋物をクロロホルム（１５０ｆｆｉ／）中に弓
かしかつＤＢｔＪ　（　６．５　６　ｖｔｌ　Ｎ　　４
　２　ｍモｋ）ｋｒＮ加した。混合物ｔ−還流下に６時
間加熱した。冷却後溶剤を減圧で除去し、残分を乾燥カ
ラムクロマトグラ７イーにより精製して（勾配尋雌１０
％ｇｔＯＡｃ　／ペトロールから３　０　％　ＥシｏＡ
ｃ　／ペトロールまで）澄明な油状物としての表記化合
物を生じた（　８．８　２　ｇ、８６％）。ＮＭＲ　（
　６ＣＪＭＨｚ　，　ＣＤＣ　Ｉ　３　）　：δ１．３
−１．８（ＩＯＨ，ｍ）；２１　２　（　Ｉ　Ｈ，　　
ｄａ，Ｊ＝１　５．０．　　７．０Ｈｚ　）．２．５８
（　ＩＨ，　　ｄｄ．Ｊ＝１３．５Ｈｚ　），３．７０
（３Ｈ．８）．４．５０（２Ｈ．ｍ）；５．１０（２Ｈ
，１３）；（５．０３（２Ｈ．８）；７．３０（５Ｈ，
ｓ　）　＊　　ＸＲ　（ＴＦ）　’ｒｍａｘ　２　９　
３　６　（ｍ）　．２　８　６　０（ｍ）．１　７４７
（ｓ）．１４９９（ｗ）．１　４５０（ｍ），１　３８
１　　（ｍ）．１　２８９（ｓ）．ｔ　１　６４（ｍ）
，１１１５（ｍ），１０８７（ｓ）．１０４５（ｍ）．
１　０　１　　３　（ｍ）ｃｍ−１。ＭＳ（ＥＩ）：　
４０　２　（Ｍ”），　　３　５９（Ｍ”−ＣｓＨフ）
，　　３　　４　　５　　（Ｍ”−Ｃ４Ｈ９）．２　　
５　　１　　（Ｍ”−ＢｕＯＣＯ），９　　１　　（　
　１　　０　　０　　％　　；　　ＰｈＣＨｚ）ａ　Ｃ
２２Ｈ２６０？　計Ｊ（ｆｌＭ”４　Ｄ　２．１　９　
９　９　；測定値４　０　２．２　０　０　０。 説明５ （ｌＲ，４Ｂ，５Ｒ）１−ヒドロキシ−１ーカルボン酸
−４．５−０−シクロヘキシリデンシクロヘキセ−２−
エンー１．４．５−１−リオ説明４からのエステル（　
２　４．４　ｇ、０．０６モル）、水性ＫＯＨ　（　Ｈ
，０　５　Ｑ　ｒｎｌ中３４ｇ、０．６モル）および１
，４−ゾオキサン（１２０ｍ／）を室温で１晩中攪拌し
た。溶剤を蒸発させ、残分をトルエンと共沸させた。生
じるワックス状固形物をヘキサンと擦し、クリーム状の
固形物としての表記化合物を生じた５１．７１，粗製）
１スポットＬＩＣ　（　５　０　％　ＭｅＯＨ　ｓ　７
　０　％　ＣＨ２ＣＪ４）。 ＭＳ（ＥＩ）：　　２　５　４　ｔ．Ｍ”）；　　２　
２　５　　（Ｍ”−Ｃ２Ｈ，）；　　２　１　１（Ｍ”
−Ｃ３Ｈ７）。 説明６ （１Ｂ，４Ｂ，５Ｒ）（＋−０−アセチル）−１−カル
ボン酸−４．５−０−シクロヘキシリデンーシクロヘキ
セ−２一二ンー１．４．５ゾクロルメタン（１００＋１
１７）に懸濁された、説明５からの粗製ヒドロキシ酸（
５１．７Ｍ）を０℃に冷却し、無水酢酸（５５ｍｌ）、
引続きビリジン（３３ｍ／）を添加した。混合物を室温
で１晩中攪拌した。混合物を蒸発させ、Ｅシ○Ａｃ（２
００＋１Ｌ／）および氷（２００広ｌ）で希釈し、Ｅ　
ｔＯＡｃで抽出し、その浸食塩水で希釈し、ｎ−デタノ
ールで抽出し九。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ
、蒸発させると、油秋物としての表記化合物（　２　４
．６　Ｅ／、粗Ｈ）を生じた、ｔｉｃ（９０％ＭｅＯＨ
，９Ｑ％ＣＨ２Ｃｌ２、１％ＨＯＡｃ　）。ＭＳ（ＥＩ
）　２　９　６　（Ｍつ；　２　６　７　（Ｍ＋−Ｃ２
Ｈ５）　：　２　５　３（Ｍ”−Ｃ３Ｈフ）。 説明７ ｉｓ，３Ｒ，４Ｒ．５Ｒ，６Ｒ）１−（０一アセチル）
−５−デロモー３．４−シクロヘキシリデン−８−オキ
ンー７−オキサピ７クロＣ４．２．０μ〕オクタン−１
．３．４−トリオ〜ル 説明６からの粗製アルケン（　２　４．５　ｇ　、０．
０８２モル）金ＴＨＦ　（　８　９Ｍ）ｐよび飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（３５０１ｍ）中に溶かし、ＴＨＦ
（９０ｆｆｌ！）中の曾リゾニウムデロミドペルデロミ
ド（　２　９．４ｇ、０．０　９モル）の溶液を滴下し
て処理し九。ジクロロメタン（　３　０　０　ｍｔｓ　
）　’Ｉｔ：その後添加し、混合物を胞和食塩水（４０
０１７７）で希釈し、ＥＬＯＡｃで抽出する前に３時間
にわたって攪拌した。ＥＬＯＡｃでの蒸発後得られた残
分をトルエンと共沸させると、徐々に固化する油状物会
生じた，ヘキサンと擦して薄茶色の固形物（１７．１．
！ｉ’、５５％）としての表記化合物が生じ几（１７．
１ｇ、５５％）。少菫の試料をエタノールから再結晶さ
せた．融点１３５〜１　３　６．５゜Ｃ０燃焼分析Ｃ４
５Ｈｌｇ０６Ｂｒ　＝ｔ　罵値Ｃ’　４　８．０％；　
Ｈ　５．１％測定値Ｃ　４　７，４％：Ｈ５．０％。Ｎ
ＭＲ　（　　２　５　０　ＭＨｚ　，ＣＤＣｊ３）：　
　δ　１．６　−１．８（１０ＨＩ　　ｍ）；２．２（
３Ｈ．　　ｍ　　）；２．２２（　ｌ　　Ｈ，　　ｄｄ
，　　Ｊ＝１　　４−５Ｈｚ．４−８Ｈｚ）；　　２−
５７（　　１　Ｈ，　　ｄｄ，Ｊ＝ｔ　　４．５Ｈｚ，
５．３Ｈｚ）；　　４．３２（　　Ｉ　　Ｈ，　　ｄｄ
，Ｊ＝５．８　６　Ｈｚ．６−４　２　Ｈｌ　　：　　
４．５５（　　ｊ　　Ｈ　ｅ　　ａｄａ　ｌ　Ｊ　＝７
　−　８　１　　Ｈｚ＋　３　．４　２　Ｈｚ）　ｐ　
　５　．８８（　Ｉ　　Ｈｅ　　ｄ＋　　Ｊ＝５．８６
ＨＺ）；　　ｌ３ＣＮＭＲ＝２０．３２；２　３．０　
９　　；　　２　３．３　５　；　　２　４．９　４　
；　　２　９．５　５　　；６２．８　１　　；　　３
　５．９　２　；４　５．３　　；　　７　０．８　７
　；　　７３．０８；７　７．４　２　；　　８　４．
２　４　；　　１　　１　　０．１　　６　；　　１　
　６　６．６　５　；１　　６　９．４　３　　；　Ｍ
ｓ（Ｅｘ）　３　７　６　　（Ｍ＋）；　３　４　７　
（Ｍ”−ＣａＨ５Ｌ　　５　３　１　　（Ｍ”−Ｃ３Ｈ
γ）。 説明８ （ＩＲ，２Ｒ，３８，５Ｒ，６Ｒ）１　−デロモー５，
６−シクロヘキシリデン−６−メトキシ刀ルポニルシク
ロへ’ＦＴ７〜２．５．５．６−テトラオール 説明７からのβ−ラクトン（．　３　６．５　１／　，
　０．０９７モル）をｈｐｌｃ級メタノール（６７０扉
！）中に躊かし、アルゴン雰囲気下にジクロルメタン（
６７０ゴ）で乾燥させ、Ｑ℃に冷却した。メタノール（
１８５ゴ）へのナトリウム（　２．５　ｇ、０．１１モ
ル）の亀加によシ、ナトリウムメトキシドを発生させ、
生じるＭ液を温度τ０℃よシ下Ｋ保ちながら基質ｄ液に
添加した。１５分債胞オロＮＨ４ＣＪ　（　３　５　Ｑ
ｍ／　）　ｈよびＨ２０　（　６　０　０　ｍ／）を添
加した。通常の後処理でクリーム状７オームを生じるか
ら、これｔ″ＣＨ２Ｃｌ２：　ＥＬＯＡｃ　（　５　０
：５０）中に痔かし、シリカ上のクロマトグラ７イーに
かけた後、放置すると結晶する、粘性の油状物を生じた
。結晶を濾別し、ヘキサ７で洗浄すると表記化合物（３
１．５ｇ）を生じた。 母液を蒸発させ、残分をＥｔ．２０　／ベトロールから
再結晶させると表記化合物（０．８８ｇ、９１％）、融
点１６０〜１６１℃金生じた。燃焼分析’　Ｃｌ４Ｈ２
１　Ｂ２０６計算値Ｃ　４　６．Ｑ　％、Ｈ　５　．７
　４　＃飼定値Ｃ　４　５．７％、Ｈ　５．７　：　Ｎ
ＭＲ　（　２　５　０ＭＨＺ，ＣＤＣＩ３）：　ａ　１
．３　−　１．８　（　１　０　Ｈ，　ｍ　）　；　２
．０　２（　　ｌ　　Ｈ，　　ａｄ，Ｊ　＝１　　４−
４ＨＺ．７　ＨＺ）＊　　２．１　　（　　６Ｈ　＊　
　８　　）　　＃　　２．９　５　　（　　Ｉ　　Ｈ　
−　ｄｄ　−　Ｊ　”’　１　　４．４　Ｈｚ　．５，
５　　ＨＺ）ｔ　　３　．７　　５　　（　　３　　Ｈ
　，　　　ａ　　冫　；　　４．２２　　（　　１　　
｝｛，ｄｄ　，Ｊ　＝１　　１　．０　５　ＨＺ＃　　
４　ＨＺＬ　　４　．６４　　（　　Ｉ　　Ｈ＋ａ．　
　Ｊ＝１　　１．０　５　ＨＺ）；　　４．５　　（　
　Ｉ　　Ｈ．　　ａｄ，Ｊ＝５　Ｈｚ，４　Ｈｚ）ｚ　
　４−６　２　　（　　Ｉ　　Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ　＝　７
　Ｈｚ，５．５Ｈｚ，４Ｈｚ），ＭＳ（Ｅｌ）　５　６
　４　（Ｍ”），　　３　３　５（Ｍ”ＣａＨｅｉ）　
＊　３　２　１　　（Ｍ”−Ｃ３Ｈγ）。 説明９ （　１，ｓ　，２ｓ　．４Ｒ．５Ｒ．６Ｓ）４　．５−
０−７クロヘキシリデン−２−メトギシ力ルボニル−７
−オキサビシクロ（４．１．０１へプタ説明８からのデ
ロモヒドリン（　６　４．０　９　ｇ、０．１　７　６
モル）をＤＭＦ　（　９　０　０ｍｌ）中に弓かし、テ
トラー′デチルアンモニウムアセテート（　５　２．８
　６ｇ、０．１　７　６モル）を添加した。混合物を１
１０℃で１ｌ／２時間加熱し比。通常の後処理で褐色の
油秋物を生じた。シリカ上のカラムクロマトグラフイー
による樗製（６０％ＥｔＯＡｃ　／　ヘトｏ　−Ａ，　
）で白色の固形物としての表記化合物が生じた。ペトロ
ール／　ＥｂＯＡｃからの再結晶で無色の針状結晶（３
１．５７１、６３ｌｔ−生じた。燃焼分析０１４Ｈ２０
０６　＃　算ｆｌＣ　５　９．２　％、Ｈ　７．０％、
測定値Ｃ　５　９．４％、Ｈ７．０％。ＮＭＲ　（　２
　５　０　ＭＨｚ　．ＣＤＣｊ３）δ１．３　−　１．
８（　１　０Ｈ．　　ｍ　）　；　２．１　（　Ｉ　Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１　４．３ＨＺ）　；　２．２　５　（　
Ｉ　Ｈ．ｄａ，．ｒ＝１　４．３ＨＺ，３ＨＺ）；３−
１　２　（　Ｉ　Ｈ．ｄａ　−　Ｊ　＝４　Ｈｚ），　
３．４　（　Ｉ　Ｈ．ｄｄ．Ｊ＝４Ｈｚ）；　３．７　
（　５Ｈ．　　ｓ　）　；　４−４　（　２Ｈ，ｍ）。 ｕｓ　＜ｓＥＬｒ　ｃｒ）　．　２　８　５　（（Ｍ＋
Ｈ）り。 説明１０ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ．６Ｒ）２．３−ｏ−シクロヘキシ
リデン−４−メトキシ力ルポニル−７−オキサビ７クロ
（　４．１．０）ヘプトー４一二説明９からのアルコー
ル（　７．８　８　ｇ、０．０２８モル）をゾクロロメ
タン（５０１１１／）中に溶かし、ゾクロルメタン（１
９ｏゴ）中のマルチン試薬”（２０．７３Ｐ，０．０３
１モル）の溶液に−７０’０でアルゴン雰囲気下に滴加
した。１０分後混合物金室温まで昇温させた。６１／２
時ｌｔｊｊ後にｄ剤ｔ−蒸発させると、黄色の油秋物を
生じた。カラムクロマトグッ７イー（　１　０　’１６
　Ｅｔ−ＯＡＣ　／　ＣＨ２Ｃｌ２）が表記化合物、黄
色の油秋物（４．３４ｇ、５９１を生じた。ＮＭＲ　（
　２　０　０　ＭＨｚ　，　ＣＤＣ　１３　）δ１．６
−１−８（ＩＯＨ．ｍ）；３．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３
−３Ｈｚ−１−６Ｈｚ）ｓ　５．８　５　（　３Ｈ−　
　ｓ　）　；　４０（　ｌ　Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ
，Ｉ　Ｈｚ）；　４−５７　（　Ｉ　Ｈ−ｄｄ　，　Ｊ
　＝６−６　Ｈｚ　−　１　．５　Ｈｚ），　４．ａ　
（　Ｉ　Ｈ　，　ｄｄ，Ｊ＝６−６Ｈｚ　−　１　−３
　Ｈｚ　）　ｓ　６．８　２　（　Ｉ　Ｈ　−　ｄｄ）
　。ｕｓ（ｇｒ　）．２　　６　　６　　（Ｍ”）　　
−　　２　　３　　７ＣＭ”−０２Ｈ５）；　　２　　
２　　３　　（Ｍ”−Ｃ３Ｈフ）：１　５　２　ＣＭ”
−ＣｓＨｘｏＯｓ）　ｏ督ビス〔α，α−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンメタノレート〕−ゾ７エニル１
苑黄（ＣＣａＨａＣ（ＣＦ３）２０３ａｓ（ＣｓＨａ）
ｚ）。 説明１１ （５Ｒ．４Ｒ，５８．６８冫メチル（５−ヒト゛口中７
）−６ｅ４−ｏ−ｚクロヘ中シリデンジクロロメタン２
５ゴ中に溶かされた、説明１０からのエボキンド（　６
．５　５　１１、０．０　２　４モル）ｔゾクロロメタ
ン（５５ｍ）および７０％ＨＦ／ピリゾ７（１．（５ｍ
／）の急速に攪拌された混合物にアルゴン雰囲気下に室
温で簡加した。 ５分後攪拌全中止し、混合物が分離するのを許し、ゾク
ロロメタン１１４　ｔ−除去し、直接シリカカラム上に
入れた（勾配済離５０％Ｂ！，Ｏ／ペトＯ−ル１　０　
０　％　ｇｂ２ｏ　５％ＭｅＯＨ　／　Ｅ　ｔ２０）　
−　コ５して表記化合物が無色の油秋物（　２．２　５
　ｇ、６５％）として回収された。また力ラムからメチ
ル（５−ヒドロキシ）−３．４−０−シクロヘ中シリデ
ンー６−７ルオロシキメ〜トおよび他の材料の混合物が
回収された。これｔ”ｃｘｓダイナマツクス　エッチビ
ーエル７−　プレッｆ）（ＤｙｎａｍａＸ　ｈｐｌｃ　
ｐｒｅｐカラム（５０％Ｃ’Ｈ３ＣＮ／｝１２０で溶Ｉ
１１）にかけると、無色の油秋物として６一β−フルオ
ロシキメート（　０．３　３　ｇ、５％）が得られた。 表記化合物ＮＭＲ　（　２　５　０　ＭＨＺ　．　ｃａ
Ｉ），　）＝δ１．１−１．８（１０Ｊ｛．ｍ）；５．
３Ｃ５Ｈ．ａ）；４．ｊ６（　ｌ　Ｈ　＝　ｄｄ　ｅ　
Ｊ　；５．４　９　Ｈｚ　ｍ　５．２　８　Ｈｚ）　＋
　４　Ｖ　５（　Ｉ　　Ｈ−ｄｍ−Ｊ＝１　２　ＨＺ）
ｓ　　４．４　６　（　１　ａ，ｄｔ，Ｊ−＝５−４　
９　Ｈｚ．２．９　６　Ｈｚ．　３．４　２Ｈｚ）ｓ　
　５．６（　Ｉ　Ｈ　ｅ　ｄｄ　．Ｊ　＝４　３．７　
Ｈｚ　．３−９　７　ＨＺ）；６．９（　ｌ　Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝３。０８Ｈｚ＊２．９６Ｈり。 ６−β−７　ｋ　オｃｉ　’／キｌ　−　トＮＭＲ　（
　２　５　０　ＭＨｚ．Ｃ，Ｄ，　，　ＴＯＡＩ）　＝
δｆ．３−Ｌ８（　　ＩＯＨ．ｍ）；５−６　（３Ｈ＝
　　ｓ　）ｐ　４．３（　ＩＨ，ｍ）；　’Ｌ５（　Ｉ
　Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９−３　Ｈｚ，６．６Ｈｚ）：　５．
１　５　（　ＩＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝　２　５．５　Ｈｚ，
９．３　Ｈｚ．　２．５　Ｈｚ）；５．６　５　（　Ｉ
　Ｈ，ａｄ，，ｒ＝５０．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ）；　７
．０（　Ｉ　Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝３．８３Ｈｚ．３．８２Ｈ
ｚ）例　　１ Ｃ３Ｒ．４Ｒ，５８．６Ｅ３）６−ａ−７ルオロシキミ
酸 説明１１からの７ルオロシキメート（　２．１　５ｇ、
７．５ｍモル）、トリフルオロ酢酸（１５ｍ／λジクロ
ロメタン（６０ｍ）ｊｌ？よびＨ２０　（　Ｑ．５ｓ＋
ｊ）を室温で攪拌し次。１０分後混合物金Ｈ２０　（５
０一）およびＣＣｊ４　（　５　０ｖｒｌ　）間に分配
サセ、水注１一を蒸発させると、ゴム状物を生じた。こ
れ金Ｈ２０　（　４　０酊）およびＨＣｔ　（　４　０
Ｍ）中に溶かし，６０’Ｃｊで７時間攪拌した。混合物
を蒸発させると、クリーム状７オームを生じた。Ｃｌ８
ダイナマツクス　リバース　ファーゼ　プレツプ　エッ
チビーエルシー（Ｄｙｎａｍａｘ　ｒｅｖｅｒｓｅｐｈ
ａｓθｐｒｅｐ　ｈｐｌｃ）カラムでのクロマトグラフ
イ−　（　９　９−９　％　Ｈ２０／　０−１　％　Ｔ
ＦＡテ＃離）に引続きｇ　ｔｏＡｅと擦した後、表記化
合物（　０．９　５　６ｇ）が生じた．９０°Ｏでの氷
酢酸（６ｄ）からの再結晶で白色結晶（０．８５ｇ、５
９％）を生じ比、融点１６５〜６°Ｃ．燃焼分析：Ｃフ
ＨＱＦＩＯ，計算値Ｃ　４　５．８％、Ｈ４．７％；測
定値Ｃ　４　５．６斧、Ｈ４．７％。ＮＭＲ　（　２　
５　０　ＭＨｚ　，　Ｄ２０　）δ３．８５（　Ｉ　Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝９．２ＨＺ．４ＨＺ）；　４．２　（　Ｉ
Ｈ．ｍ　）；　４．５４　（ＩＨ．　ｍ）；５．３（Ｉ
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４　８−Ｉ　Ｈｚ　＋　５．６　４　Ｈ
Ｚ）　ｚ７ｉ　（　Ｉ　Ｈ．ｄ−　Ｊ　＝４．７　｝Ｌ
５）　，　１３ｃ　ＮＭＲ　（　６　２．９　ＭＨｚ　
．　Ｄ，Ｏ）　６　４．３７（　Ｊ　＝　１−５　Ｈｚ
）；６　”Ｌ６　２（　Ｊ＝，７．６　７　Ｈｚ）；６
９．ｕ６　（　Ｊ＝２０．８２Ｈｚ）；　　８８．７５
（．Ｊ＝１　　６　９．６　５　Ｉ｛Ｚ）；　　１　　
２　８．８　３　４　　（　Ｊ　＝　１　　８．Ｉ　　
ＨＺ）；１　　３９．７４２（Ｊ＝６．１　　６ＨＺ）
；　　１６７．２５９。 ＭＳ　（ＣＩ）　．２　１　　０　（（Ｍ＋ＮＨ４）”
）−　　１　　９　２　（（Ｍ＋ＮＨ４）＋−Ｈ２０）
１　　９　０　（　（Ｍ＋ＮＨ，）”−ＨＦ），例　　
２ （　３Ｒ，４Ｒ，５８　．６Ｒ）６−β−７ルオロシキ
ミ酸 Ｈ２０　（　０．５ゴ）中の水酸化リチウム（２６ｍｇ
Ｓｓ　１−０　８　ｍモル）’ＣＨｚＯ＜３ｖｔｌ）ｓ
，−よび１，４一ジオキサンＣ６１ｌｌ！＞中の説明１
１からの６−β−フルオロシキメート（１７８ｍｇ８、
０．６２ｍモル）の溶液にアルゴン雰囲気下に滴加した
。 １時間後混合物をＥ　ｔｏＡｃおよびＨ２０間に分配さ
せ、水性Ｊ＊を凍結乾燥させた。凍結乾燥されたデム状
物金室温でジクロルメタン（１．２５ｒｎ／）中でＨａ
Ｏ　（　１滴）およびトリフルオロ酢酸（　０．６　ｌ
Ｉｌｌ）と攪拌した。１時間後ゾクロルメタン層を抽出
２よび蒸発させた，０１Ｂダイナマックス　リバース　
ファーゼ　プレッグ　エッチビーエルシーカラム（　（
ａ）　２　０　ｆｂ　ＣＨ３ＣＮ／７９．９慢ＨａＯ／
０．１俤’Ｉ’ＦＡおよび（ｂ）　９　９．９％Ｈ２０
／０．１％ＴＦＡで溶離）でのクロマトグラフイーで宍
記化合物（４８ｍｇ８ｓ４０％）が生じた。 ＮＭＲ　（　２　５　０　．　Ｄ２０）；δ４−０５　
（　Ｉ　Ｈ，ｍ，Ｊ＝３．８　７ＨＺ）；　４．１　（
　Ｉ　Ｈ．　ｒｎ＊　　Ｊ＝２．９　３Ｈｚ）：４．６
（　１　Ｈ，　ｍ，　Ｊ　＝４．３　９　Ｈｚ，３．８
　７　Ｈｚ），５．５　４　（　Ｉ　Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝２
．９　３　ＨＺ．５　０．１　Ｈｚ）；７．２　３　（
　１　｝ｆ，ｄｄ，Ｊ　＝４−３　９　Ｈｚ．４　Ｈｚ
）；　ｌ３ＣＮＭＲ　（　６　２．９　ＭＨｚ　，　Ｄ
，Ｏ）　６　５．３　４　；６　７．４　３；６　７．
２　９　（　Ｊ　＝　２　２−５　２　ＨＺ）；　８　
６−２　８　（　Ｊ　＝１　６　８．５　７　Ｈｚ）；
　１　２　８．３　６　（　Ｊ　＝　１　５−１　６　
Ｈｚ）：１　４３．５７　（Ｊ＝６．９２ＨＺ）；　１
　６８．１　７２。 ＭＳ　（ＣＩ）　２　１　０　（（Ｍ＋ＮＨ４）”）＊
　１　９　２　（（Ｍ＋ＮＨ４）”−Ｈａｄ）；　１　
９　０　（（Ｍ＋ＮＨ４）”−ＩＦ）　．便宜上説明分
よび例を反応式２で図示する。 ６−フルオロシキミ酸の製造 注 １）シクロヘキサノン、べ冫ゼン（またはトルエン）、
ＤＭＦ　；アノバーライト樹脂ＩＲ１２０Ｈ；８６慢 Ｍ）　　ＮａＨ　；　ＣＨ，ＣＩ，　，　ＰｆｉＣＨ２
０ＣＯ（Ｊ　，　Ｂｕ４ＮＩ；　９２％；Ｍｌ）　　Ｎ
ａＯＭｅ　ｓ　８　１％；ＩＶ）　　（ＣＦ３８０３）
２０　，　　ビリゾン，　　ＣＨ２Ｃｊ２　ｐ　９　６
　％　＃Ｖ）　　ＣＨＣｔ，，ＤＢＵ； Ｖｌ）　　水性ＫＯＨ　，ゾオキサン；Ｖｌｌ）　　Ａ
ｃ２０　，ビリゾン，　　ＣＨ２（ｊ２；ｖｌｌ）　　
’ｒＨＦ′？　ＮａＨＣＯ３　＊ビリゾニクムデロミド
ベルデロミド、Ｈ２０　ｌ　ＣＨ２Ｃ’２ｍ　（　６’
８％６工程にわたって）； ｌｘ）　　ＭｅＯＨ　，　ＣＨ２Ｃｊ２　，　ＮａＯＭ
ｅ　＃　７　５％；Ｘ）　　（ＢＵ）４ＮＯＡｃ　，　
ＤＭＦ　；　８　２％；ｘ＋）　〔ｐｈｃ（ａＦ３）２
ｏ）ｓｐｈ２−ｒ−チン試薬；８７％；Ｘｌｌ）　ＨＦ
／ビリゾン； Ｘｌｌｌ）　ＴＦＡ　，　ＣＨ，ＣＪ２，　Ｈ２０　；
ＸＶ）　６ＮＨＣ１　．　６　５°０５５時間Ｄｙｎａ
ｍａｘ　ＣＩＢカラムで生成物をｌｆＩｌｆ製、９９．
９チＨ２０．０．１慢’ｒＦＡ；ｘｖ）　Ｌ１０Ｈ　．
　Ｈ２０　，ゾオキサン室温で１時間。 混合物をＥ　ｂＯＡｃ／Ｈ２０間に分配。 水層を凍結乾燥； ｘｖｌ）　ＴＦＡ　，　ＣＨ２Ｃｊ２　．室温で１時間
。生成物ｒ仄のものによク′ｎＩ製 ａ）　　Ｃｘａダイナ−ｚツクス７７ラム２０％ＣＨ３
０Ｎ８０％Ｈ２０； ｂ）　　ＣｌＢダイナ−ｒックスカラム９　９．９　’
１６　Ｈ２００．１％ＴＦＡ； 例　　６ （３Ｒ，４Ｒ，５８．６８）６−α−７ルオＨ＋　　ｄ
，　　Ｈ４）　（Ｄ２０によυ不明瞭にさｆ’Ｌ　タＨ
，　ノ偏号）。 トリス緩備液（　１　０ｍＭ　ＸＰ｝１８　）、７９’
／’／ンミリン酸（　４　ｍＭ　）　、塩化マグネシウ
ム（１０Ｉ］ｌｌＭ）、６−α−フルオロシキメート（
　５　ｍＭ　）およびシキメートキナーゼ（　０．７　
５単位）を３７℃で２時間インキユペートした。反応混
合物をインキュベート時間の終了時にセントリコ（　Ｃ
ｅｕｔｒ１ｃｏｎ）　ｌ　０　０　０　０ダルトン分子
量カットオ７フィルターを通して濾過し７ｌ：（遠心分
１＃ｉ）。この方法で高分子董酵素および蛋白質不純物
が除去された。濾液１＝凍結乾燥させ、核磁気共鳴分光
分析用にＤ２０に再溶解させた。これは表記化合物への
５５％の変換率を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はヒドロキシ又はヒドロキシに生変換可能
   の部分であり、Ｒ＾２は水素又は −Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）＿２である〕で示される化合物又
   はその薬剤学的認容性塩。 ２、Ｒ＾１がヒドロキシである請求項１記載の化合物。 ３、６Ｓ−フルオロシキミ酸。 ４、６Ｒ−フルオロシキミ酸。 ５、大体において純粋な形の６Ｓ−フルオロシキミ酸。 ６、大体において純粋な形の６Ｒ−フルオロシキミ酸。 ７、請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載さ
   れた化合物及び薬剤学的認容性キャリヤーから成る細菌
   及び菌類感染の治療用薬剤学的組成物。 ８、抗菌性スルホンアミドを含有する請求項７記載の組
   成物。 ９、請求項１から請求項６までのいずれか１項記載の化
   合物を含有する殺菌類剤。 １０、請求項１から請求項６までのいずれか１項記載の
   化合物を含有する殺草剤。 １１、請求項１で定義された式（ I ）で示される化合
   物を製造するに当り、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｐ＾１はＲ＾１基又はその保護された誘導基であ
   り、Ｐ＾２及びＰ＾３は保護基である〕で示される化合
   物を弗素源と反応させ、次に任意の保護基を除去し、必
   要ならば ｉ）Ｒ＾１がヒドロキシである化合物を、Ｒ＾１がヒド
   ロキシに生変換可能の部分である化合 物に変化させ、 ｉｉ）Ｒ＾２が水素である化合物を、Ｒ＾２が−Ｐ（Ｏ
   ）（ＯＨ）＿２である化合物に変化させ、ｉｉｉ）薬剤
   学的認容性塩を形成させる ことを特徴とする式（ I ）の化合物の製造方法。 １２、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｐ＾１はＲ＾１基又はその保護された誘導基であ
   り、Ｐ＾２及びＰ＾３は保護基である〕で示される化合
   物。 １６、請求項１で定義された式（ I ）で示される化合
   物を製造するに当り、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｐ＾１はＲ＾１基又はその保護された誘導基であ
   り、Ｐ＾２及びＰ＾３は保護基である〕で示される化合
   物を脱保護し、必要ならば ｉ）Ｒ＾１がヒドロキシである化合物を、Ｒ＾１がヒド
   ロキシに生変換可能の部分である化合 物に変化させ、 ｉｉ）Ｒ＾２が水素である化合物を、Ｒ＾２が−Ｐ（Ｏ
   ）（ＯＨ）＿２である化合物に変化させ、ｉｉｉ）薬剤
   学的認容塩を形成させる ことを特徴とする式（ I ）の化合物の製造方法。