DE3942688A1

DE3942688A1 - Mund- und zahnpflegemittel

Info

Publication number: DE3942688A1
Application number: DE19893942688
Authority: DE
Inventors: Hinrich Dr Moeller; Hans-Juergen Dr Klueppel; Peter Dr Wuelknitz
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1991-06-27
Also published as: WO1991009589A3; WO1991009589A2

Description

Gegenstand der Erfindung sind Mund- und Zahnpflegemittel mit ver besserter Wirkung gegen Karies durch einen Gehalt an einem die Hydroxylapatitlöslichkeit reduzierenden, das Kristallwachstum und den Phosphationenaustausch von Hydroxylapatit hemmenden Wirkstoff.

Mund- und Zahnpflegemittel sind Produkte, die der Reinigung und Pflege der Zähne, der Mundhöhle und des Rachens dienen. Ihre Auf gabe ist neben der Beseitigung von Mundgeruch und des Zahnbelages die Vorbeugung vor Zahnerkrankungen wie Karies und Parodontose und die Verhinderung der Bildung von Zahnstein.

Es ist bekannt, daß wasserlösliche organische Phosphate eine kariesprophylaktische Wirkung entfalten. Als Zusätze zu Mund- und Zahnpflegemitteln wurden z. B. Mono- und Dinatriumglycerophosphat, Fructose-6-phosphat, Sorbit-6-phosphat, Glucose-1-phosphat und Glucose-6-phosphat vorgeschlagen. Auch Salze von Phosphorsäure estern von Lactose und Saccharose sind als kariostatische Kompo nenten beschrieben worden. Diese Produkte weisen zwar eine gewisse, die Löslichkeit des Hydroxylapatits reduzierende und das Kristallwachstum inhibierende Wirkung auf, die Effekte sind jedoch für einen wirksamen Schutz gegen die Demineralisation des Zahn schmelzes nicht ausreichend.

Weiterhin wurden in der DE-OS 34 39 094 Phosphorsäureestersalze von ethoxylierten Polyolen als kariesprophylaktische Wirkstoffe vorgeschlagen. Diese zeigen zwar eine deutlich höhere Wirkung; es besteht jedoch nach wie vor das Bedürfnis nach Substanzen mit ver besserter Wirkung, insbesondere in Hinblick auf die Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit.

Es wurde nun gefunden, daß Phosphorsäureester bestimmter Cyclo alkan- und Cycloalkencarbonsäuren sowie deren physiologisch ver trägliche wasserlösliche Salze eine gegenüber bekannten Wirk stoffen erheblich gesteigerte Wirkung im Hinblick auf die Senkung der Löslichkeit und die Inhibierung des Kristallwachstums von Hydroxylapatit und des Phosphationenaustausches zwischen Hydroxyl apatit und Lösung aufweisen. Diese Produkte eignen sich daher als karieshemmende Wirkstoffe in Mund- und Zahnpflegemitteln.

Gegenstand der Erfindung sind daher Mund- und Zahnpflegemittel mit verbesserter Wirkung gegen Karies, die als Wirkstoff einen Phos phorsäureester einer Cycloalkancarbonsäure oder eines Salzes einer Cycloalkancarbonsäure der allgemeinen Formel (I),

in der z eine ganze Zahl von 4 bis 7 ist, die einzelnen Gruppen R unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder -(OC_nH_2n)_m-OR², wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 5, m eine Zahl von 0 bis 8 und R² Wasserstoff oder eine Gruppe -PO₃M₂ ist, und M steht für Was serstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetallion, eine Ammoniumgruppe oder eine Mono-, Di- oder Trihydroxyalkylammoniumgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Hydroxyalkylgruppe, wobei mindestens drei der Gruppen R stehen für -(OC_nH_2n)_m-OR² und mindestens eine Gruppe R²=-PO₃M₂ im Molekül ist, und/oder einen Phosphorsäureester einer Cycloalkencarbonsäure oder eines Salzes einer Cycloalken carbonsäure, der aus den Verbindungen gemäß Formel (I) formal entsteht durch Wegfall je eines Wasserstoffatoms an zwei benach barten Kohlenstoffatomen und Ausbildung einer C=C-Doppelbindung zwischen diesen beiden Kohlenstoffatomen, enthalten.

Neu und daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Phosphorsäureester der Cycloalkan- und Cycloalkencarbonsäuren gemäß Formel (I) sowie deren Salze.

Unter Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) sollen im weiteren sowohl die Phosphorsäureester der Cycloalkancarbonsäuren gemäß Formel (I) als auch die Phosphorsäureester der genannten Cyclo alkencarbonsäuren sowie die genannten Salze der Cycloalkan- und Cycloalkencarbonsäuren verstanden werden.

Diese Verbindungen können, ausgehend von den entsprechenden Poly hydroxycycloalkan- oder -alkencarbonsäuren nach bekannten Ver fahren hergestellt werden.

So erfolgt die Anlagerung von Alkylenoxiden mit 2-5 Atomen, also Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxyd und Pentenoxid an die Polyhydroxycycloalkan- oder -alkencarbonsäuren nach literaturbekannten Verfahren, also unter Verwendung von basischen Katalysatoren wie z. B. NaOH, KOH, Na-Methylat, Ca-acetat oder sauren Katalysatoren wie z. B. Bortrifluorid, Antimonpenta chlorid, Triethyloxoniumfluorborat oder SnCl₄.

Wie dem Fachmann bekannt ist, werden bei der Anlagerung von n Mol Alkylenoxid an ein Substrat, das eine oder mehrere OH-Gruppen ent hält, keine einheitlichen Produkte gewonnen. Vielmehr bilden sich bei Substraten mit einer OH-Gruppe Gemische aus Ausgangsverbindung und Anlagerungsprodukten mit 1, 2, . . ., n, (n+1), (n+2) . . . Mole külen Alkylenoxid pro Molekül Substrat. Analog werden bei der Um setzung von Alkylenoxiden mit Substraten, die mehrere OH-Gruppen besitzen, Gemische erhalten, die neben der Ausgangsverbindung Pro dukte enthalten, bei denen eine, zwei, . . . oder alle OH-Gruppen mit einem oder mehreren Molekülen Alkylenoxid reagiert haben.

Die Phosphorylierung der Polyhydroxycycloalkan- und -alkencarbon säuren sowie ihrer Alkylenoxidanlagerungsprodukte kann beispiels weise durch Umsetzung mit Phosphorpentoxid oder Polyphosphorsäure mit einem hohen Gehalt an Phosphorpentoxid, z. B. nach dem in US-PS 43 11 662 beschriebenen Verfahren, durchgeführt werden. Durch Variation der eingesetzten Menge an Phosphorpentoxid können sowohl vorwiegend Monophosphorsäureester als auch überwiegend solche Ver bindungen hergestellt werden, bei denen die Mehrzahl der OH-Grup pen der Polyhydroxycycloalkan- und -alkencarbonsäuren phosphory liert ist. Bei der Aufarbeitung ist dabei eine kurzzeitige hydro lytische Behandlung im sauren pH-Bereich vorteilhaft, da so noch vorliegende P-O-P-Bindungen gespalten werden. Dies wirkt sich vor teilhaft auf die Lagerstabilität der formulierten Produkte aus. Detaillierte Synthesevorschriften können den Beispielen entnommen werden.

Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, ein Molverhältnis von 0,5 bis 1,0 Mol P₂O₅ pro Hydroxyläquivalent der Polyhydroxycycloalkan- oder -alkencarbonsäure oder des Alkoxylats einzusetzen. Es werden Produkte erhalten, deren Hydroxylgruppen zu 40-100% in die Phos phorsäureestergruppe überführt sind. Obwohl auch Produkte, bei denen wenigstens eine der freien Hydroxylgruppen mit Phosphorsäure verestert ist, noch eine gute Wirksamkeit aufweisen, hat sich ein hoher Phosphatierungsgrad, also bevorzugt die Veresterung aller freien Hydroxylgruppen der Polyhydroxycycloalkan- oder -alkencar bonsäure oder des Alkoxylats als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Produkte enthalten neben den organischen Phosphorsäureestern als Nebenprodukt anorganische Phosphate, überwiegend Orthophos phat, das der kariostatischen Wirksamkeit der Produkte nicht ab träglich ist und daher im Produkt verbleiben kann. Der Phospho rylierungsgrad PG, d. h. die Zahl der phosphorylierten OH-Gruppen, dividiert durch die Zahl der für die Phosphorylierung zur Verfü gung stehenden OH-Gruppen, kann aus den analytischen Werten für den Gehalt an anorganischem Phosphat und dem Gesamtphosphatgehalt sowie den eingesetzten Mengen an Substrat und Phosphorylierungs agens (beispielsweise Phosphorpentoxid) errechnet werden zu

wobei das Einsatzverhältnis EV definiert ist als Verhältnis von eingesetzter Stoffmenge P₂O₅ zur Zahl der Grammäquivalente des Substrats, bezogen auf die Hydroxylgruppen (Hydroxyläquivalente).

Die Phosphorsäureester der Polyhydroxycycloalkan- oder -alkencar bonsäuren können nach der Veresterung mit anorganischen oder organischen Basen neutralisiert und auf diese Weise in physiolo gisch verträgliche, wasserlösliche Salze überführt werden.

Bevorzugte Phosphorsäureester gemäß Formel (I) sind Verbindungen, bei denen z=4 oder 5 ist, die sich also vom Cyclopentan, Cyclo penten, Cyclohexan oder vom Cyclohexen ableiten. Besonders bevor zugt sind die Cyclohexen- und die Cyclohexan-Abkömmlinge.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen stellen die Derivate der 1,3,4,5-Tetrahydroxy-cyclohexancarbonsäure-(1) (Chinasäure) und der 3,4,5-Trihydroxy-cyclohexen-(1)-carbonsäure-(1) (Shikimisäure) dar.

Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen gemäß Formel (I), die zumindest eine Gruppe -(OC_nH_2n)_m- enthalten. Bevorzugte Alkylen oxygruppen (OC_nH_2n) sind die Ethylenoxy- und die Propylenoxy-Grup pe.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, die durch Anlagerung von 1-4 Mol Ethylenoxid oder Propylenoxid an die jeweilige Poly hydroxycycloalkan- oder -alkencarbonsäure hergestellt werden.

Bevorzugte Phosphorsäureester gemäß Formel (I) sind die Alkali metallsalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze.

Die erfindungsgemäßen Mund- und Zahnpflegemittel mit einem Gehalt an Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) können in den verschie denen für solche Produkte üblichen Ausführungen, z. B. als Mund wässer, Zahnpasten oder Zahnpulver zubereitet werden. Der Gehalt an Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) sollte im Bereich von 0,05-5,0 Gew.-% der Zubereitung liegen. Zur Erzielung einer signi fikanten karieshemmenden Wirkung sind jedoch in Zahnpasten, Zahn pulvern und Zahngelen Mengen von 0,1-2 Gew.-% meist ausreichend. In unverdünnt anzuwendenden Mundwässern können mit 0,05-1,0 Gew.-%, in Mundwässern, die vor der Anwendung verdünnt werden, mit entsprechend dem vorgesehenen Verdünnungsverhältnis höheren Kon zentrationen ausreichende Effekte erzielt werden.

Mund- und Zahnpflegemittel können darüber hinaus auch in der Form von Kaugummi, Mundpastillen und Zahnbehandlungssalben zubereitet werden. Solche Mundpflegemittel, die gegebenenfalls mehrmals täg lich angewandt und zwangsläufig verschluckt werden, können eben falls die Phosphorsäureester gemäß Formel (I) enthalten. In diesen Fällen sollte die Dosierung jedoch nicht über 1 Gew.-% der Zuberei tung hinausgehen.

Neben den Phosphorsäureestern können die erfindungsgemäßen Mund- und Zahnpflegemittel, die für die jeweilige Zubereitungsform üb lichen Träger- und Zusatzmittel enthalten. In Mundwässern ist eine Kombination mit den wäßrig-alkoholischen Lösungen von ätherischen Ölen, Emulgatoren, adstringierenden und tonisierenden Drogenaus zügen, zahnsteinhemmenden und antibakteriellen Zusätzen und Ge schmackskorrigentien ohne weiteres möglich. Auch oberflächenaktive Substanzen, z. B. anionische, nichtionische, zwitterionische und ampholytische Tenside können in den üblichen Mengen zugesetzt werden.

Unter Zahnpasten oder Zahncremes werden im allgemeinen gelförmige oder pastöse Zubereitungen aus Wasser, Verdickungsmitteln, Feucht haltemitteln, Schleif- oder Putzkörpern, Tensiden, Süßungsmitteln, Aromastoffen, deodorierenden Wirkstoffen sowie Wirkstoffen gegen Mund- und Zahnerkrankungen verstanden. In die erfindungsgemäßen Zahnpasten können alle üblichen Putzkörper, wie z. B. Kreide, Dicalciumphosphat, unlösliches Natriummetaphosphat, Aluminiumsili kate, Calciumpyrophosphat, feinteilige Kunstharze, Kieselsäuren, Aluminiumoxid und Aluminiumoxidtrihydrat eingesetzt werden.

Bevorzugt geeignete Putzkörper für die erfindungsgemäßen Zahn pasten sind vor allem feinteilige Xerogel-Kieselsäuren, Hydro gelkieselsäuren, Fällungskieselsäuren, Aluminiumoxid-trihydrat und feinteiliges Aluminiumoxid oder Mischungen dieser Putzkörper in Mengen von 15-40 Gew.-% der Zahnpaste. Als Feuchthaltemittel kommen vorwiegend niedermolekulare Polyethylenglykole, Glycerin, Sorbit oder Mischungen dieser Produkte in Mengen bis ca. 50 Gew.-% in Frage. Unter den bekannten Verdickungsmitteln sind die ver dickenden, feinteiligen Gelkieselsäuren und Hydrokolloide, wie z. B. Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropyl guar, Hydroxyethylstärke, Polyvinylpyrrolidon, hochmolekulares Polyethylenglykol, Pflanzengumme wie Traganth, Agar-Agar, Car ragheenin, Gummiarabicum, Xantham-Gum und Carboxyvinylpolymere (z. B. Carbopol®-Typen) geeignet.

Weiterhin können oberflächenaktive Stoffe, bevorzugt anionische schaumstarke Tenside, wie z. B. lineare Natriumalkylsulfate mit 12-18 C-Atomen in der Alkylgruppe, Natriumsalze von Alkylpoly glykolethersulfaten mit 12-16 C-Atomen in der linearen Alkyl gruppe und 2-6 Glykolethergruppen im Molekül, von Alkyl- (C₁₂-₁₆)-benzolsulfonat, linearen Alkan-(C₁₂-₁₈)-sulfonaten, Sulfobernsteinsäuremonoalkyl-(C₁₂-₁₈)-estern, sulfatierten Fett säuremonoglyceriden, sulfatierten Fettsäurealkanolamiden, Sulfo essigsäurealkyl-(C₁₂-₁₈)-estern, Acylsarkosiden, Acyltauriden und Acylisethionaten mit jeweils 8-18 C-Atomen in der Acylgruppe enthalten sein. Auch nichtionische Tenside sind geeignet, z. B. Oxethylate von Fettsäuremono- und -diglyceriden, Fettsäure-Sor bitanestern und Ethylenoxid-Propylenoxid-Blockpolymerisate. Außer dem können als nichtionische Tenside auch Alkylglykoside der all gemeinen Formel R-O-(G)_x eingesetzt werden, in der R einen pri mären geradkettigen oder in 2-Stellung methylverzweigten ali phatischen Rest mit 10 bis 22, vorzugsweise 12 bis 18, C-Atomen bedeutet, G ein Symbol ist, das für eine Glykose-Einheit mit 5 oder 6 C-Atomen steht, und der Oligomerisierungsgrad x zwischen 1 und 10 liegt.

Weitere übliche Zahnpastazusätze sind:

- Konservierungsmittel und antimikrobielle Stoffe wie z. B. p-Hy droxybenzoesäuremethyl-, -ethyl- oder -propylester, Natriumsor bat, Natriumbenzoat, Bromchlorophen, Phenylsalicylsäureester, Thymol usw.,
- Antizahnsteinwirkstoffe, z. B. Organophosphonate wie 1-Hydroxy- ethan-1.1-diphosphonsäure, 1-Phosphonopropan-1,2,3-tricarbon säure und andere, die z. B. aus US-PS 34 88 419, DE-OS 22 24 430 und DE-OS 23 43 196 bekannt sind,
- andere karieshemmende Stoffe wie z. B. Natriumfluorid, Natrium monofluorphosphat, Zinnfluorid,
- Süßungsmittel wie z. B. Saccharin-Natrium, Natrium-Cyclamat, Aspartam, Glycyrrhizin, Glycyrrhetinsäure, Sucrose, Lactose, Maltose, Fructose,
- Aromen wie z. B. Pfefferminzöl, Krauseminzöl, Eukalyptusöl, Anisöl, Fenchelöl, Kümmelöl, Menthylacetat, Zimtaldehyd, Ane thol, Vanillin, Thymol sowie Mischungen dieser und anderer natürlicher und synthetischer Aromen,
- Pigmente wie z. B. Titandioxid,
- Farbstoffe,
- Puffersubstanzen wie z. B. primäre, sekundäre oder tertiäre Alkaliphosphate oder Citronensäure/Natriumcitrat,
- wundheilende und entzündungshemmende Stoffe wie z. B. Allan toin, Harnstoff, Azulen, Kamillewirkstoffe und Acetylsalicyl säurederivate.

Die erfindungsgemäßen Mund- und Zahnpflegemittel haben aufgrund des Zusatzes von Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) nicht nur eine karieshemmende Wirksamkeit, sondern wirken auch der Bildung von Zahnstein entgegen.

Beispiele 1. Herstellungsbeispiele 1.1 Allgemeine Herstellungsvorschriften a) Alkoxylierung der Polyhydroxycycloalkan- und -alkencarbon säuren

Die Anlagerung der Alkylenoxide an die Polyhydroxycycloalkan- und -alkencarbonsäuren erfolgte nach literaturbekanntem Ver fahren durch Umsetzung im Druckgefäß in Gegenwart von kataly tisch wirkenden Mengen Natriummethylat bei einer Temperatur von 100-150°C. Die Produkte wurden durch die Bestimmung der Hydroxylzahl (OHZ) charakterisiert.

b) Phosphorylierung

Zu 169 g (1 Mol P₂O₅) Polyphosphorsäure (P₂O₅-Gehalt 84 Gew.-%) wurde unter Rühren bei 70°C 1 Hydroxyläquivalent der Polyhydroxycycloalkancarbonsäure, Polyhydroxycycloalkencarbonsäure oder des entsprechenden, nach a) hergestellten Alkoxy lates langsam zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Tempe ratur langsam auf 95-110°C erhöht und die Reaktionsmischung etwa 3-5 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur belas sen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 250 ml Wasser versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt.

Danach wurde die braungefärbte Lösung mit 10 g Aktivkohle behan delt, filtriert, abgekühlt und durch Zugabe von 50%iger Natron lauge auf pH=7 eingestellt.

Der Wirkstoffgehalt der Lösungen wurde nach der Bestimmung des Wassergehalts ermittelt zu

% Wirkstoff=100%-% Phosphat_anorganisch

1.2. Herstellung des Natriumsalzes von phosphorylierter Chinasäure (Umsetzung mit EV=1) (Wirkstoff 1)

Zu 126,8 g Polyphosphorsäure (84% P₂O₅) wurden bei einer Tem peratur von ca. 70°C 36,3 g (0,189 mol) Chinasäure in kleinen Portionen zugegeben. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 4 Stunden bei 100-110°C wurde das erhaltene Harz mit 250 ml Wasser versetzt und die Lösung noch 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde die hellgelbe Lösung mit 221,1 g 50%iger Natronlauge von einem pH-Wert von 0,12 auf einen pH-Wert von 6,87 eingestellt, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und getrocknet. Es verblieb ein Rückstand von 269 g mit folgenden Daten:

Gesamtphosphatgehalt:\|19,0%
Gehalt an anorganischem Phosphat:	14,4%
Phosphorylierungsgrad:	0,48
Wassergehalt:	16,5%
Wirkstoffgehalt:	27,8

1.3 Herstellung des Natriumsalzes von phosphorylierter, ethoxy lierter (2 EO) Chinasäure (Umsetzung mit EV=1) (Wirkstoff 2)

38,4 g (0,2 Mol) Chinasäure wurden in einem Autoklaven bei ca. 5 bar und einer Temperatur von 100°C mit 17,6 g (0,4 Mol) Ethylenoxid in Anwesenheit von 1 g Bortrifluorid-ethyletherat umgesetzt. Es wurden 33,5 g eines braunen Harzes erhalten.

Zu 34,0 g Polyphosphorsäure (84% P₂O₅) wurden bei einer Tempe ratur von ca. 70°C 14,0 g (0,05 Mol) der ethoxylierten China säure in kleinen Portionen zugegeben. Nach einer weiteren Reak tionszeit von 4 Stunden bei 100-110°C wurde das erhaltene Harz mit 250 ml Wasser versetzt, die dunkelbraune Lösung noch 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und heiß mit Aktiv kohle behandelt. Die dann hellgelbe Lösung wurde mit 50%iger Natronlauge von einem pH-Wert von 0,7 auf eine pH-Wert von 6,89 eingestellt und 11 Stunden im Wasserstrahlvakuum abdestil liert. Es verblieb ein Rückstand von 61 g eines hellen Harzes mit folgenden Daten:

Gesamtphosphatgehalt:\|20,2%
Gehalt an anorganischem Phosphat:	15,2%
Phosphorylierungsgrad:	0,50
Wassergehalt:	9,3%
Wirkstoffgehalt:	41,2%

1.4 Herstellung des Natriumsalzes von phosphorylierter, ethoxy lierter(4 EO) Chinasäure (Umsetzung mit EV=1) (Wirkstoff 3)

57,7 g (0,30 Mol) Chinasäure wurden in einem Autoklaven bei ca. 5 bar und einer Temperatur von 105°C mit 52,9 g (1,2 Mol) Ethylenoxid in Anwesenheit von 1 g Bortrifluorid-ethyletherat umgesetzt. Es wurden 104,8 g eines braunen Harzes erhalten.

Zu 67,1 g Polyphosphorsäure (84% P₂O₅) wurden bei einer Temperatur von ca. 70°C 36,8 g (0,1 Mol) der ethoxylierten Chinasäure in kleinen Portionen zugegeben. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 4 Stunden bei 100-110°C wurde das erhaltene Harz mit 250 ml Wasser versetzt und die schwarze Lösung noch 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde die Lösung mit 120,0 g 50%iger Natronlauge von einem pH-Wert von 0,48 auf einen pH-Wert von 6,86 eingestellt, im Wasserstrahl vakuum eingedampft und getrocknet. Es verblieb ein Rückstand von 68,0 g hellgrauer Kristalle mit folgenden Daten:

Gesamtphosphatgehalt:\|18,5%
Gehalt an anorganischem Phosphat:	12,2%
Phosphorylierungsgrad:	0,68
Wassergehalt:	6,7%
Wirkstoffgehalt:	46%

1.5. Herstellung des Natriumsalzes von phosphorylierter Shikimisäure (Umsetzung mit EV=1) (Wirkstoff 4)

Zu 25,4 g Polyphosphorsäure (84% P₂O₅) wurden bei einer Temperatur von ca. 70°C 8,7 g (0,05 Mol) Shikimisäure in solchen Portionen zugegeben, daß der jeweilige Temperatur anstieg bei der Reaktion auf 80-85°C begrenzt war. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 4 Stunden bei 100-110°C wurde das erhaltene braune, gut rührbare Gemisch mit 100 ml Wasser auf genommen, die Lösung noch 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und anschließend heiß mit Aktiv-Kohle behandelt. Die erhaltene hellgelbe Lösung wurde mit 48,4 g 50%iger Natron lauge von einem pH-Wert von 0,63 auf eine pH-Wert von 6,97 eingestellt, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und getrocknet. Es verblieb ein Rückstand von 49,1 g eines grauen Feststoffes mit folgenden Daten:

Gesamtphosphatgehalt:\|19,2%
Gehalt an anorganischem Phosphat:	14,2%
Phosphorylierungsgrad:	0,52
Wassergehalt:	5,4%
Wirkstoffgehalt:	35,0%

2. Bestimmung der Wirksamkeit der Substanzen

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wird bestimmt in Hinblick auf

a) die Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit (ALR),
b) die Inhibierung des Hydroxylapatit-Kristallwachstums (KWI) und
c) die Hemmung der Hydroxylapatit-Phosphationen-Austauschfähig keit (PIA).

2.1 Bestimmung der Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit (ALR) a) Blindversuch

In ein bei 37°C thermostatisiertes Reaktionsgefäß mit 300 ml entsalztem Wasser wurden 0,5 g Hydroxylapatitpulver (spez. Oberfläche 60 m²/g, Fa. Merck) gegeben. Der pH-Wert der Sus pension wurde mittels einer automatischen Bürette, mit der Milchsäurelösung zugegeben werden kann, auf einen konstanten Wert von pH=5 gehalten. Die zur pH-Stabilisierung verbrauch te Menge 0,1 m Milchsäurelösung wurde von einem Schreiber registriert. Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an Milchsäure entsprach der Löslichkeit des unbehandelten Hy droxylapatit (Lu).

b) Messung

Die Messung wurde analog a) durchgeführt. Vor Zugabe des Hydroxylapatitpulvers wurden 30 mg des zu prüfenden Wirkstoffs aufgelöst. Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an Milch säure entsprach der Löslichkeit des behandelten Apatitpulvers (Lb).

Die Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit durch den Wirk stoff berechnet sich nach

ALR [%]=(Lu-Lb)/Lu · 100%

Die Ergebnisse der Messungen (ALR) sind in der Tabelle I auf geführt.

2.2 Bestimmung der Inhibierung des Kristallwachstums von Hydroxyl apatit (KWI) a) Blindversuch

In einem Reaktionsgefäß wurden 400 ml einer 0,0008 molaren Lösung von KH₂PO₄ und 45 ml einer 0,012 molaren Lösung von CaCl₂ vorgelegt. Diese Lösung wurde durch Titration mit einer 0,05 molaren Lösung von KOH auf eine pH-Wert von 7,4 einge stellt. Nach Erhalt eines über mindestens 30 Minuten stabilen pH-Wertes wurden 100 mg Hydroxylapatitpulver (spez. Oberfläche 60 m²/g, Fa. Merck) zugegeben. Der pH-Wert der Suspension wurde mittels einer automatischen Bürette, mit der 0,05 m KOH-Lösung zugegeben werden kann, auf einem konstanten Wert von 7,4 gehalten. Die zur pH-Wert-Statisierung verbrauchte Menge 0,05 m KOH-Lösung wurde von einem Schreiber registriert. Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an KOH-Lösung (Ku) entsprach der Bildung von Hydroxylapatit (Wachstum der Kristalle der Suspension).

b) Messung

Die Messung wurde analog a) durchgeführt. Vor Einstellung des pH-Werts wurden 6 mg des zu prüfenden Wirkstoffs aufgelöst.

Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an 0,05 m KOH-Lösung (Kb) entsprach der Bildung von Hydroxylapatit (Wachstum der Kristalle in der Suspension) unter dem Einfluß des Wirkstoffs.

Die Inhibierung des Kristallwachstums durch den Wirkstoff berechnet sich nach

KWI [%]=(Ku-Kb)/Ku · 100%

Die Ergebnisse der Messungen (KWI) sind in Tabelle I aufge führt.

2.3. Bestimmung der Hemmung der Phosphationenaustauschfähigkeit von Hydroxylapatit (PIA) a) Blindversuch

In ein Schüttelgefäß mit 250 ml eines mit Hydroxylapatit gesättigten Barbituratpuffers (pH=7) wurde 1 g Hydroxyl apatit (spez. Oberfläche 60 m²/g, Fa. Merck) gegeben. Die Suspension wurde anschließend 3 Tage bei 20°C zur Gleich gewichtseinstellung geschüttelt. Dann wurde 1 ml einer Na₂HPO₄-Lösung in Barbituratpuffer mit einer ^32p-Aktivität von 10 µCi (1 mCi Na₂HPO₄ (Aktivität 200 Ci/Mol) in 100 ml Barbi turatpuffer) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde eine Probe gezo gen, über ein Membranfilter filtriert und die Restaktivität A_3h bestimmt. Die Hemmung der Phosphationen-Austauschfähigkeit des unbehandelten Hydroxylapatits

PIA [%] = (A_3h/10 µCi) · 100%

betrug 20%.

b) Vorbehandlung des Hydroxylapatits mit Wirkstoffen

400 mg des Wirkstoffs, gelöst in 10 ml Wasser, wurden mit 3 g Hydroxylapatitpulver (spez. Oberfläche 60 m²/g, Fa. Merck) und 20 ml eines mit Hydroxylapatit gesättigten Barbituratpuffers (pH=7) 24 Stunden geschüttelt. Dann wurde der Hydroxylapatit über ein Membranfilter abfiltriert und 2 Stunden bei 50°C ge trocknet.

c) Messung

1 g des vorbehandelten Hydroxylapatits wurde in gleicher Weise wie unter a) angegeben untersucht. Aus dem Aktivitätsverlust der Lösung des vorbehandelten Hydroxylapatits wurde die Hem mung der Phosphationenaustauschfähigkeit PIA wie folgt be rechnet:

PIA [%]=(A_3h/10 µCi) · 100%

Die Ergebnisse der Messungen (PIA) sind in Tabelle I aufge führt.

Tabelle I

Anwendungsbeispiele

3.1 Zahnpasta

3.2 Mundwasser

Claims

1. Mund- und Zahnpflegemittel mit verbesserter Wirkung gegen die Bildung von Karies, durch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein Phosphorsäureester einer Cycloalkancarbonsäure oder eines Salzes einer Cycloalkancarbonsäure der allgemeinen Formel (I), in der z eine ganze Zahl von 4 bis 7 ist, die einzelnen Grup pen R unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder -(OC_nH_2n)_m-OR², wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 5, m eine Zahl von 0 bis 8 und R² Wasserstoff oder eine Gruppe -PO₃M₂ ist, und M steht für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkali metallion, eine Ammoniumgruppe oder eine Mono-, Di- oder Tri- hydroxyalkylammoniumgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Hydroxyalkylgruppe,
wobei mindestens drei der Gruppen R stehen für -(OC_nH_2n)_m-OR² und
mindestens eine Gruppe R²=-PO₃M₂ im Molekül ist, und/oder
ein Phosphorsäureester einer Cycloalkencarbonsäure oder eines Salzes einer Cycloalkencarbonsäure, der aus den Verbindungen gemäß Formel (I) formal entsteht durch Wegfall je eines Was sterstoffatoms an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen und Aus bildung einer C=C-Doppelbindung zwischen diesen beiden Kohlen stoffatomen, enthalten ist.

2. Mund- und Zahnpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß der Phosphorsäureester der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 ein Derivat der Chinasäure oder der Shikimisäure ist.

3. Mund- und Zahnpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Gruppe R steht für eine Gruppe -(OC_nH_2n)_m-OR², wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 3 und m eine Zahl von 1 bis 4.

4. Mund- und Zahnpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphorsäureester in einer Menge von 0,05 bis 5,0 Gew.-% der Zubereitung neben üblichen Komponenten von Mund- und Zahnpflegemitteln enthalten ist.

5. Zahnpaste in Form einer pastösen Zubereitung aus Wasser, Feuchthaltemitteln, Verdickungsmitteln, Schleif- und Putz körpern, Geschmacks- und Aromazusätzen, deren Schleif- und Putzkörper ganz oder überwiegend aus feinteiligen Xerogel kieselsäuren, Hydrogelkieselsäuren, Fällungskieselsäuren, Aluminiumoxid-trihydrat und/oder feinteiligem Aluminiumoxid besteht, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein Phos phorsäureester der in Anspruch 1-3 definierten Art in einer Menge von 0,1-2,0 Gew.-% der gesamten Zubereitung enthalten ist.

6. Mundwasser in Form einer wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösung mit üblichen Geschmacks- und Aromazusätzen, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein Phosphorsäureester der in Anspruch 1-3 definierten Art in einer Menge von 0,05-1 Gew.-%, bei verdünnt anzuwendenden Mundwässern in entsprechend höherer Konzentration, enthalten ist.

7. Phosphorsäureester einer Cycloalkancarbonsäure oder eines Salzes einer Cycloalkancarbonsäure der allgemeinen Formel (I), in der z eine ganze Zahl von 4 bis 7 ist, die einzelnen Grup pen R unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder -O-(C_nH_2nO)_m-R², wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 5, m eine Zahl von 0 bis 8 und R² Wasserstoff oder eine Gruppe -PO₃M₂ ist, und M steht für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkali metallion, eine Ammoniumgruppe oder eine Mono-, Di- oder Tri- hydroxyalkylammoniumgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Hydroxyalkylgruppe,
und mindestens drei der Gruppen R stehen für -OH oder -O-(C_nH_2n)_m-R² und
mindestens eine Gruppe R²=-PO₃M₂ im Molekül ist.

8. Phosphorsäureester einer Cycloalkencarbonsäure oder eines Sal zes einer Cycloalkencarbonsäure, der aus den Verbindungen gemäß Formel (I) gemäß Anspruch 7 formal entsteht durch Weg fall je eines Wasserstoffatoms an zwei benachbarten Kohlen stoffatomen und Ausbildung einer C=C-Doppelbindung zwischen diesen beiden Kohlenstoffatomen.