DE69924265T2

DE69924265T2 - Mundpflegemittel

Info

Publication number: DE69924265T2
Application number: DE69924265T
Authority: DE
Inventors: Jonathan Sharnbrook CREETH; Keiran Molloy; Philip Wright
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1998-09-23
Filing date: 1999-09-20
Publication date: 2005-08-25
Anticipated expiration: 2019-09-21
Also published as: DE69924265D1; ID28630A; EP1115373B1; BR9913890A; JP2003517442A; WO2000018366A1; ATE290848T1; EP1115373A1; AU1033400A; ATE285221T1; CA2342976A1; ZA200101499B; AU6089599A; DE69922817T2; PL346875A1; CN1315851A; AU742428B2; US6287541B1; EP1115371A1; DE69922817D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Mundpflegezusammensetzungen, die spezielle Antiplaquemittel umfassen. Spezieller bezieht sie sich auf Mundpflegezusammensetzungen, die bestimmte Kupfer-, Zink-, Eisen- oder Zinnmetallkomplexe umfassen, welche biologisch aktive Liganden als Antiplaquemittel umfassen.
Es ist bereits bekannt, daß Kupfer- und Zinkmetallkomplexe, die bestimmte biologisch aktive Liganden umfassen, eine antimikrobielle Wirkung aufweisen. Daher werden beispielsweise in EP-A-0728478 (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) Kupfer-Hinokitiol- und Zink-Hinokitiol-Komplexe beschrieben, die antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen sollen. Gemäß dieser Veröffentlichung können diese Kupfer- und Zink-Hinokitiol-Komplexe nützlich in Mundpflegezusammensetzungen einbezogen werden.
Hinokitiol ist 4-Isopropyltropolon, ein cyclisches α-Hydroxyketon mit der Struktur
Wir fanden nun heraus, daß eine andere Klasse von cyclischen α-Hydroxyketonen biologisch aktive Liganden sind, die zur Bildung von Komplexen mit Kupfer, Zink, Eisen und Zinn fähig sind, wobei diese Komplexe eine Antiplaquewirkung aufweisen, die gegenüber den zuvor genannten Kupfer- und Zink-Hinokitiol-Komplexen besser ist.
Die Klasse an cyclischen α-Hydroxyketonen gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch die folgende allgemeine Strukturformel dargestellt:
worin X O oder NR₃ darstellt, R₁ und R₃ H oder eine verzweigte oder geradkettige C₁-C₁₆-, vorzugsweise C₁-C₄-Alkylgruppe darstellen, und R₂ H oder eine Hydroxymethylgruppe darstellt. Die Verknüpfung zwischen den Kohlenstoffatomen in der Ringstruktur an den Stellen 2 und 3 kann gesättigt oder ungesättigt sein, und ist vorzugsweise ungesättigt.
Diese Klasse an cyclischen α-Hydroxyketonen umfaßt daher Derivate von Hydroxypyran-4-onen und Hydroxypyridin-4-onen. Typische Beispiele dieser cyclischen α-Hydroxyketone sind Maltol (= 3-Hydroxy-2-methyl-4H-pyran-4-on), wobei X O ist, R₁ Methyl ist und R₂ H ist; Ethylmaltol (3-Hydroxy-2-ethyl-4H-pyran-4-on), wobei X O ist, R₁ Ethyl ist und R₂ H ist; Kojisäure (5-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4H-pyran-4-on), wobei X O ist, R₁ H ist und R₂ Hydroxymethyl ist; 2-Methyl-3-hydroxypyridin-4-on, X = NR₃, R₃ = H, R₁ = Methyl und R₂ = H; 1,2-Dimethyl-2-hydroxypyridin-4-on, X = NR₃, R₃ = Methyl, R₁ = Methyl und R₂ = H; und 1-Ethyl-2-methyl-3-hydroxypyridin-4-on, X = NR₃, R₃ = Ethyl, R₁ = Methyl und R₂ = H.
Die Metalle, die durch die obige Klasse an cyclischen α-Hydroxyketonen komplexiert werden, sind zweiwertiger Kupfer, Zink, Eisen und Zinn und dreiwertiges Eisen.
Die cyclischen α-Hydroxyketone der vorliegenden Erfindung und die Metallkomplexe davon sind in der Technik bekannt und können durch etablierte Methodiken synthetisiert werden, wie beispielsweise in Acta Cryst. B32 (1976), Seite 3121 von Berg, et al., in Can. J. Chem. 68, (1990), Seite 1598 von Annan, et al., J. Chem. Soc., Dalton Trans. (1992), Seite 2375 von Denekamp, et al., in J. Med. Chem. 37 (1994), Seite 461 von El-Jammal, et al., und in J. Med. Chem. 39 (1996), Seite 3659 von Ellis, et al., beschrieben. Geeignete Komplexe können aus einem geeigneten zweiwertigem Kupfer-, Zink-, Eisen- oder Zinn(II)-Salz oder einem dreiwertigem Eisensalz mit den cyclischen α-Hydroxyketonen in Molverhältnissen zwischen 10 : 1 und 1 : 10, vorzugsweise 4 : 1 bis 1 : 4, besonders bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 2 gebildet werden (das Molverhältnis wird auf der Grundlage des Metallions berechnet).
Die bevorzugten Metallkomplexe gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Cu^t+- und Sn²⁺-Komplexe, insbesondere die Cu²⁺- und Sn²⁺-Maltol und -Ethylmaltol-Komplexe.
Die Metallkomplexe der vorliegenden Erfindung werden in die Mundpflegezusammensetzung in einer Menge zwischen 0,001 und 5 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,1 und 3 Gew.-% einbezogen, und die optimalen Ergebnisse werden mit Mengen zwischen 0,2 und 2 Gew.-% der Zusammensetzung erhalten. Gemische aus verschiedenen Metallkomplexen können ebenso verwendet werden. Die Komplexe können vor ihrer Einbringung in die Mundpflegezusammensetzung hergestellt werden, oder sie können in situ während der Herstellung de Mundpflegezusammensetzung hergestellt werden. Es kann manchmal vorteilhaft sein, eine Menge des cyclischen α-Hydroxyketons im Überschuß des stöchiometrischen Äquivalents, das für die Bildung des Komplexes erforderlich ist, zu verwenden, um die mögliche Zersetzung der Komplexe in der Mundpflegezusammensetzung während der Lagerung zu verhindern, und um die Antiplaquewirkung der Komplexe weiter zu erhöhen. Es ist ebenso herausgefunden worden, daß es manchmal vorteilhaft ist, einen Überschuß des Metallsalzes, beispielsweise das Kupfer- oder Zinn(II)-Salz, zu verwenden, um die Antiplaquewirkung weiter zu erhöhen.
Die Mundpflegezusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können außerdem optionale, konventionelle Inhaltsstoffe, wie pharmazeutisch akzeptable Träger, wie Stärke, Saccharose, Wasser oder Wasser/Alkohol-Systeme usw., umfassen. Geringe Mengen an oberflächenaktiven Mitteln können ebenso einbezogen werden, wie anionische, nicht-ionische, kationische und zwitterionische oder amphotere oberflächenaktive Mittel. Sie können spezielle Schleifmaterialien, wie Siliziumdioxide, Aluminiumoxide, Calciumcarbonate, Dicalciumphosphate, Calciumpyrophosphate, Hydroxyapatite, Trimetaphosphate, unlösliche Hexametaphosphate und so weiter, einschließlich agglomerierte speziel le Schleifmaterialien normalerweise in Mengen zwischen 3 und 60 Gew.-% umfassen. Falls Calciumcarbonate als die Schleifmaterialien verwendet werden, sind die Metallkomplexe der vorliegenden Erfindung verträglicher zu diesen Materialien als andere Metallsalze, beispielsweise Kupfersalze, die gemäß EP-B-38867 (Blendax) mit Calciumcarbonaten ziemlich unverträglich sind.
Außerdem können sie Feuchthaltemittel wie Glycerol, Sorbitol, Propylenglykol, Xylitol, Lactitol und so weiter umfassen.
Bindemittel und Verdickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Xanthan, Arabisches Gummi usw., können ebenso einbezogen werden, sowie synthetische Polymere, wie Polyacrylate und Carboxyvinylpolymere, wie Carbopol^®.
Aromastoffe, wie Pfefferminz und Pfefferminzöle, können ebenso einbezogen werden, sowie Konservierungsmittel, Trübungsmittel, Färbemittel, pH-Einstellungsmittel, Süßungsmittel und so weiter.
Zusätzliche antibakterielle Mittel können ebenso einbezogen werden, wie Triclosan, Chlorhexidin, Kupfer-, Zink- und Zinn(II)-Salze, wie Zinkzitrat, Natriumzinkzitrat und Zinn(II)-pyrophosphat, Sanguinarinextrakt, Metronidazol. Weitere Beispiele von antibakteriellen Mitteln sind quartäre Ammoniumverbindungen, wie Cetylpyridiniumchlorid; Bis-guanide, wie Chlorhexidindigluconat, Hexetidin, Octenidin, Alexidin; halogenierte Bisphenolverbindungen, wie 2,2'-Methylenbis-(4-chlor-6-bromphenol).
Polymere Verbindungen, die die Zufuhr von Wirkstoffen, wie antibakteriellen Mitteln, verbessern können, können ebenso einbezogen werden. Beispiele solcher Polymere sind Copolymere von Polyvinylmethylether mit Maleinsäureanhydrid und andere ähnliche Zufuhr-verbessernden Polymere, beispielsweise die, die in DE-A-3,942,643 (Colgate) beschrieben werden.
Während die Komplexe der vorliegenden Erfindung als Antiplaquemittel besonders nützlich sind, sind sie ebenso als antimikrobielle und Antigingivitismittel in Mundpflegeprodukten nützlich.
Außerdem können ebenso entzündungshemmende Mittel, wie Ibuprofen, Flurbiprofen, Aspirin, Indomethacin usw., einbezogen werden.
Antikariesmittel, wie Natrium- und Zinn(II)-Fluorid, Aminfluoride, Natriummonofluorphosphat, Casein, Plaquepuffer, wie Harnstoff, Calciumlaktat, Calciumglycerophosphat, Strontiumpolyacrylate, können ebenso einbezogen werden. Andere optionale Inhaltsstoffe umfassen Vitamine, wie Vitamin C, und Pflanzenextrakte. Desensibilisierungsmittel, wie Glycerolmonooleatkaliumzitrat, Kaliumchlorid, Kaliumtartrat, Kaliumbicarbonat, Kaliumoxalat, Kaliumnitrat sowie Strontiumsalze können ebenso einbezogen werden.
Puffer und Salze, um den pH und die Ionenstärke der Zusammensetzungen zu puffern, können ebenso einbezogen werden. Liposomen und andere Einkapselungen können ebenso verwendet werden, um die Zufuhr oder Stabilität von Wirkstoffen zu verbessern.
Außerdem können die Mundpflegezusammensetzungen zahnsteinhemmende Mittel, wie Alkalimetallpyrophosphate, Hypophosphit-enthaltende Polymere, organische Phosphonate, Phosphozitrate usw. umfassen.
Außerdem können die Zusammensetzungen funktionelle Biomoleküle, wie Bakteriocine, Antikörper, Enzyme und so weiter, umfassen.
Andere optionale Inhaltsstoffe, die einbezogen werden können, sind beispielsweise Bleichmittel, wie Peroxyverbindungen, beispielsweise Kaliumperoxydiphosphat, Schäumungsysteme, wie Natriumbicarbonat/Zitronensäure-Systeme, Farbänderungssysteme und so weiter.
Die Zahnpasten können ebenso zu Systemen zur Verwendung in Spendern vom Doppelkammertyp formuliert werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die Beispiele weiter dargestellt.
Beispiel 1
In vitro-Biofilmantiplaquetests wurden mit Kupfersalzen und Kupferkomplexen von Hinokitiol und Maltol durchgeführt.
Der Test basiert auf der Beobachtung des Wachstums (durch Messen der Extinktion) eines Biofilms einer Einzelspezies von Bakterien, die in den Löchern einer 96-Lochplatte gebildet werden, nach der Behandlung mit Zahnpastaaufschlämmungen, und der Berechnung der Zeit, die zum Erreichen einer ausgewählten Trübheit genutzt wird (d. h. ein ausgewählter Extinktionswert bei 630 nm).
Eine Probe von S. warneri wurde über Nacht in BHI-Medium kultiviert. Die Kultur wurde zentrifugiert und zweimal mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) auf eine ungefähre optische Dichte von 1,0 gewaschen. Ein 200 μl aliquoter Teil der Bakteriensuspension wurde in die Löcher einer Maleinsäuranhydrid-aktivierten Polystyrol-96-Lochplatte pipettiert (Pierce-Waniner, Chester). Die Platten wurden mit einem sterilen Plattenversiegelungsmittel abgedeckt (um die Kontamination zu verhindern), zentrifugier (3000 U/min, 4 Minuten) und für 1 Stunde bei 37 °C inkubiert. Die Platten wurden am Tag der Herstellung verwendet, und wurden bis zur Verwendung bei Raumtemperatur und, wenn nicht erforderlich, für mehrere Stunden bei 4 °C gehalten. Biofilm-beschichtete Löcher wurden dreimal mit PBS gewaschen, wobei die Aufspaltung der Bakterien vermieden werden sollte.
Zahnpastaaufschlämmungen wurden durch Mischen von Paste mit Wasser, um 33 Gew.-% Aufschlämmungen zu ergeben, und Zentrifugieren für 10 oder 20 Minuten bei 3.500 U/min (Heraeus Labofuge 400 oder MSE Mistral 1000 Zentrifuge) hergestellt. Der Zentrifugenüberstand wurde in sterilen Behältern dekantiert und innerhalb eines Tages verwendet.
Nach dem Waschen der Platten wurden die Löcher mit 200 μl Zahnpastaüberstand für 30 Sekunden behandelt. Die Platten wurden über einen Becher der Virkon-Sterilisationslösung umgedreht, durch Abklopfen auf Saugpapier getrocknet, dreimal mit sterilem Milli-Q gewaschen und durch Abklopfen auf Saugpapier getrocknet.
Nach der Behandlung und Waschung wurden 200 μl BHI, gefolgt von 80 μl sterilem Leichtmineralöl zu jedem Loch zugegeben. Die Platten wurden bei 37 °C in einer Mikrotiter-Plattenablesevorrichtung (Dynex Technologies DIAS) inkubiert und das Wachstum bei 630 nm alle 15 Minuten für 16 Stunden beobachtet. Der Endpunkt wurde als die Zeit genommen, die zum Erreichen eines A₆₃₀ von 0,4 gebraucht wird. Diese Extinktion nähert sich dem Wendepunkt der Wachstumskurve für jede Bakterie, wo das Wachstum der Kultur am schnellsten ist. Der Punkt der maximalen Wachstumsrate wurde verwendet, da er am wenigsten empfindlich auf Veränderungen der Hintergrundextinktion reagiert und der am schärfsten aufgelöste Punkt auf der Zeitachse ist. Die Zeit, um die optische Dichte von 0,4 zu erreichen, wurde aufgezeichnet. Je länger die Wachstumszeit ist, desto effektiver ist die Behandlung.
Bei einer konventionellen Zahnpasta, enthaltend Kreide als das Scheuermittel, wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Zeit, um die optische Dichte (O.D.) von 0,4 Gew.-% von Cu (als CuSO₄) Gew.-% von Maltol zu erreichen (in h)
Diese Ergebnisse zeigen, daß der Kupfer(II)-Maltol-Komplex (gebildet in situ, wie durch die Bildung einer grünen Farbe in der Paste bewiesen) eine signifikant größere antibakterielle Wirkung als entweder CuSO₄ oder Maltol allein aufweist, wie durch den signifikant längeren Zeitraum, um die OD von 0,4 zu erreichen, bewiesen.
Die Wiederholung dieser Tests mit einer konventionellen Zahnpasta, die Siliziumdioxid als ein Schleifmittel enthält, ergab die folgenden Ergebnisse: Zeit, um die optische Dichte (O.D.) von 0,4 Gew.-% von Cu (als CuSO₄) Gew.-% von Maltol zu erreichen (in h)
Diese Ergebnisse zeigen ebenso deutlich die Überlegenheit des Kupfer(II)-Maltol-Komplexes gegenüber Kupfersulfat als antibakterielles Mittel.
Die Wiederholung dieser Experimente in einer Modellzahnpastalösung ergab die folgenden Ergebnisse:
Zeit, um die optische Dichte (O:D.) von 0,4 Gew.-% von Cu (als CuSO₄) Gew.-% von Maltol zu erreichen (in h)
Zum Vergleich erzeugen 0,254 % CuSO₄ und 0,25 % Hinokitiol eine Wachstumszeit, um die O.D. von 0,4 von 7 h zu erreichen, 0,25 % CuSO₄ allein 4,82 h, 0,25 % Hinokitiol allein 4,54 h.
Die Erhöhung der Mengen von Maltol bei einem Niveau von CuSO₄ von 0,1 % ergab die folgenden Ergebnisse in dem obigen Modellzahnpastalösungstest:

Zeit, um O.D. von 0,4 zu erreichen (in h) Gew.-% von Maltol

4,03 –

9,66 0,1

9,72 0,2

9,38 0,5

8,55 1
In allen obigen Tests war das Kupfer(II)-Sulfat sein Pentahydratsalz.
Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn die Zink-, Eisen- und Zinn(II)-Komplexe von Maltol und Ethylmaltol verwendet werden.
Beispiel 2
Die folgenden Zahnpasten wurden hergestellt:
Die Plaqueinhibierung (PGI) durch diese Produkte wurde gemäß dem Plaquewachstumsinhibierungstestverfahren, wie von Harrap in J. Clin. Periodontol (1) (1974) S. 166–174 beschrieben, unter Verwendung von Einzelbürsten und Produkt 1 als Placebo und Messen des Plaque zu Beginn des Tests und nach 18 Stunden gemessen. Die PGI wird als Prozent gemäß der Formel ausgedrückt:
Die Ergebnisse zeigen, daß der Kupfer(II)-Ethylmaltol-Komplex eine signifikant höhere PGI als das Placebo aufweist, während sich die PGI von Kupfer allein oder des Kupfer-Hinokitiol-Komplexes nicht signifikant von dem Placebo unterschied.

Claims

Mundpflegezusammensetzung, umfassend eine Kupfer-, Zink-, Eisen- oder Zinn(II)-Verbindung als Antiplaquemittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein Komplex aus zweiwertigem Kupfer, Zink, Eisen oder Zinn oder dreiwertigem Eisen ist, gebunden an einen biologisch aktiven Liganden, der ein cyclisches α-Hydroxyketon der folgenden allgemeinen Formel ist:
worin X O oder NR₃ darstellt, R₁ und R₃ H oder eine verzweigte oder geradkettige C₁-C₁₆-Alkylgruppe darstellen, und R₂ H oder eine Hydroxymethylgruppe darstellt, wobei die Verknüpfung zwischen den Kohlenstoffatomen in der Ringstruktur an den Stellen 2 und 3 gesättigt oder ungesättigt ist.
Mundpflegezusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verknüpfung ungesättigt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₃ H oder eine verzweigte oder geradkettige C₁-C₄-Alkylgruppe darstellen.
Mundpflegezusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex ein zweiwertiger Kupferkomplex ist.
Mundpflegezusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das cyclische α-Hydroxyketon Ethylmaltol ist.
Verwendung von Komplexen aus zweiwertigem Kupfer, Zink, Eisen oder Zinn oder dreiwertigem Eisen, gebunden an ein cyclisches α-Hydroxyketon gemäß der Formel von Anspruch 1, als ein antimikrobielles, Antiplaque- oder Antigingivitismittel bei der Herstellung einer Mundpflegezusammensetzung.