WO2003050077A1 - Cristaux stables de derive d'acide phenylpropionique substitue et procede de production associe - Google Patents

Cristaux stables de derive d'acide phenylpropionique substitue et procede de production associe Download PDF

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WO2003050077A1
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Kazuo Orita
Tomomi Koike
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to formula (I)
  • Compound (I) is a compound useful for the treatment of abnormal lipid metabolism as an agonist for human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonists, particularly human PPAR isoforms. Manufactured by the method disclosed in US Pat.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • a new type of crystal which is different from the crystal obtained by the conventional method (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-55367) (referred to as an old type crystal) and is more stable and more homogeneous, can be obtained on an industrial scale. Things. That is, when the crude crystals of compound (I) produced according to the conventional method are recrystallized with an appropriate solvent, stable and homogeneous crystals having a higher melting point than the old type crystals (referred to as new type crystals) can be obtained. It turned out. Furthermore, it was clarified that purification of this new type crystal by acid-base treatment allows extraction of the new type crystal without any residual solvent in the crystal.
  • the old type crystal obtained by the conventional method can be converted into the new type crystal of the present invention by further recrystallization with an appropriate solvent as described above.
  • the present inventors have found a new type of crystal of compound (I) having more favorable properties as a drug substance bulk and a method for producing the same, and have completed the present invention.
  • the new crystal of compound (I) has at least 17.7 in X-ray powder diffraction. , 19.0 ° and 24.1 ° exhibit diffraction angles (20). It has a higher melting point than conventional crystals.
  • the new type of compound (I) can be obtained with good reproducibility by recrystallizing a crude crystal obtained after completion of the reaction with an appropriate solvent and subsequently purifying it by an acid-base treatment.
  • the solvent used for recrystallization examples include lower alcohols such as ethanol and hydrated lower alcohols. Preferred solvents are aqueous ethanol and aqueous isopropyl alcohol. Water may be added after first dissolving in alcohol.
  • the new type crystals obtained from the recrystallization are dissolved in a common inorganic base, preferably sodium hydroxide or an aqueous solution of hydroxylic acid, and heated, preferably 50 to 50%. It is carried out by neutralizing at about ° C with a general acid, preferably hydrochloric acid, filtering the precipitated crystals and washing with water.
  • the novel crystal obtained by the present invention has no hygroscopicity, can be supplied stably in production, and has no residual organic solvent. Such new crystals are extremely advantageous for industrial production of compound (I).
  • reaction solution was poured into 826 mL of water, and extracted twice with ethyl acetate (516 mL, 309 mL). The ethyl acetate layers were combined, and lmol / L sodium hydroxide aqueous solution (NaOH a q.) After successive washing with 207 mL of 3 water (405 mL) and saturated saline (36 mL), the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Hexane was added in an amount of 311 mL, and the mixture was stirred while being left to cool at room temperature, and stirred with ice water at an internal temperature of 30 ° C. After stirring at an internal temperature of 10 ° C. or less for 1 hour, the precipitated crystals were collected at an internal temperature of 6 ° C. After washing with 173 mL of a mixture of hexane and ethyl acetate (3: 1), air-drying was performed at 50 ° C for 3 hours to give the crude compound (I). The crystals were obtained by heating and dissolving 75. O in 483 mL of ethanol (EtOH), and then 257 mL of purified water was added.
  • EtOH ethanol
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 733 mL of purified water, and blow-dried at 65 ° C for 8 hours to obtain 72.6 g (yield 78%) of new crystals of compound (I) as white crystalline powder.
  • FIG. Figure 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained by the conventional method (old crystal).
  • the crystals of compound (I) obtained by the conventional method are recrystallized with a suitable lower alcohol-based solvent to obtain new crystals, and are treated with an acid-base to ensure stable and homogeneous without residual organic solvent.
  • a new type of crystal can be obtained.
  • the homogeneous and stable new type crystals provided by the present invention have no hygroscopicity, can be supplied stably in production, and are extremely advantageous for industrial production of compound (I).

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Description

曰月 糸田 β 置換フエニルプロピオン酸誘導体の新規な安定結晶とその製法 技術分野
本発明は， 式（I)
Figure imgf000003_0001
で表される (S) - 2- [ [3 - [Ν- [4 - [ (4-フルォロフエノキシ） フ エ二 ル]メチル]力ルバモイル]- 4-メ トキシフエ二ル]メチル]ブタン酸（以 下化合物（I)と言う。 ） の安定な結晶形とその製造方法に関する。 背景技術
化合物（I)はヒ トペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 （P P A R ) ァゴニス ト、 特にヒ ト P P A Rひアイソフオームに対するァゴ 二ス ト として脂質代謝異常の治療に有用な化合物であ り、特開 2000 -55367に開示した方法によって製造されていた。
化合物（I)を医薬品と して工業的スケールで製造するために、均質 で安定性に優れた結晶を見出し、 かつその製造方法を確立すること し め 。 発明の開示
化合物（I)の物性や製造方法の研究 ·開発を進めて来たところ、 従 来の方法（特開 2000-55367) により得られる結晶 （旧型結晶と言う） とは異なる、 より安定で均質性に富む新型結晶が工業的スケールで 得られることを見出し、 本発明を完成させたものである。 即ち、 従 来の方法に従って製造された化合物（I )の粗結晶を適切な溶媒で再結 晶すると、 旧型結晶よ り高融点を示す安定で均質な結晶 （新型結晶 と言う） が得られるこ とが判明した。 さらにこの新型結晶を酸塩基 処理により精製を行う と、 結晶中に残留溶媒を含まない状態の新型 結晶を取り出せることが明らかとなった。 また、 従来法によって得 られた旧型結晶をさらに上述のような適当な溶媒で再結晶を行う こ とにより、 本発明の新型結晶に変換できることも確認された。 この ようにして医薬品原末と してよ り好ま しい性状を有する化合物（I ) の新型結晶とその製造法を見出し、本発明を完成させたものである。 化合物（I )の新型結晶は X線粉末回折において、 少なく とも 1 7 . 7。 、 1 9 . 0 ° 及び 2 4 . 1 ° に回折角度 （ 2 0 ) を示すことを 特徴とする結晶である。 また従来の結晶よ り、 高融点を有するもの である。
化合物（I )の新型結晶は、 通常、 反応終了後に得られた粗結晶を、 適当な溶媒で再結晶した後、 引き続いて酸塩基処理で精製すれば、 再現性よく得ることができる。
再結晶に用いる溶媒としては、エタノール等の低級アルコール類、 含水低級アルコール類があげられる。 好ま しい溶媒と しては、 含水 エタノール又は含水イ ソプロピルアルコールであ り、 先にアルコー ルに溶解後、 水を加えても良い。 酸塩基処理としては、 再結晶より 得られた新型結晶を一般的な無機塩基、 好ましくは水酸化ナ ト リ ゥ ムも しくは水酸化力 リ ゥム水溶液に溶解、 加温下、 好ましくは 50°C 前後に一般的な酸、 好ましくは塩酸で中和、 析出結晶を濾過、 水洗 することによ り実施される。 本発明よつて得られる新型結晶は吸湿性が無く、 製造上で安定し た供給が可能であ り、 かつ残留有機溶媒が無い。 このような新型結 晶は化合物（I)の工業的生産に極めて有利である。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、 本発明は これら実施例によって何等の制限を受けるものではない。
<実施例 1 >
(S)-2-[[3-[N-[4[ (4-フルオロフエノキシ） フエニル]メチル]力 ルバモイル]- 4-メ トキシフエニル]メチル]ブタン酸 (化合物（1)) の 新型結晶の製造
5- [3- [4_(R)-ベンジル- 2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル] - 2 -（S)-ェチル -3-ォキソプロピル]- 2-メ トキシ安息香酸ベンジルエス テル 104g(0.207mol、 特開 2000-55367 (実施例 165) )/酢酸ェチル
(AcOEt) 728mLの溶液に、 10% パラジウム炭素 （Pd- C) (乾燥品） 6.93 を加え、 水素雰囲気下、 内温 35°Cで 5 時間撹拌した。 触媒 をろ別後、 反応液を減圧濃縮し、 無色油状物の 5- [3- [4- (β)-ベンジ ル- 2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2- (S)-ヱチル- 3-ォキソ プロピル]- 2-メ トキシ安息香酸を得た。 この油状物を脱水ジメチル ホルムアミ ド （DMF) 413mLに溶解， ト リェチルァミ ン（Et3N) 62.9 g(0.622mol)を加え、 氷水冷下撹拌した。 内温 5°Cでクロ口ギ酸ェ チル 22.5g(0.207mol)を滴下し （内温 8°Cに上昇） 、 その後 1時間 撹拌した。 [4- (4-フルォロフエノキシ）フエニル]メチルァミン塩 酸塩 55.2g(0.218mol)を内温 6°Cで投入し、 1時間撹拌した。 反応 液を水 826mLに注ぎ、 酢酸ェチルで 2回（516mL, 309mL)抽出した。 酢酸ェチル層を合一し、 lmol/L 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （NaOH a q.) 207mL3 水 405mL、 飽和食塩水 36mL で順次洗浄後、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 室温で 2時間減圧乾 燥（真空ボンプ）し、 N- [4- (4-フルォロフエノキシ）フエニル]メチル- 5 - [3- [4-(1 -ベンジル- 2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル] -2- (S) -ェチル- 3-ォキソプロピル]- 2-メ トキシベンズアミ ドの淡黄色油状 物を 126g得た。 この油状物をテ トラヒ ドロフラン（THF) 806mLに溶 解、 精製水 202mL を加え、 氷水冷下撹拌した。 この溶液に内温 8°C で 31%過酸化水素水 （H202) 91mL(0.829mol)を 10分間で滴下した。 次いで、 水酸化リチウム 1水和物 （LiOH ' H20) 13.9g(0.332inol)/ 精製水 556mL 溶液を内温 8〜10°Cで 80分間で滴下、 更に 1時間撹 拌した。 亜硫酸水素ナ ト リ ウム（NaHS03) 86.2g/精製水 432mL溶液 を 20分間で滴下後、 1時間撹拌した。 静置後水層を分取し、 酢酸 ェチル 259mLで抽出した （水層 pH 1.33： pHメータ） 。 有機層を合 一し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル 518mLに溶かし、 冷水 415mLで洗浄後、氷水 570mL と lmol/L NaOH aq. 570mLで調製 した冷アルカ リ水溶液で 2回抽出した。 水層を合一し、 6mol/L 塩 酸 （HCI aq.) 273mL を加えた後、 酢酸ェチル 829mL、 311mL で抽出 した。 酢酸ェチル層を合一し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 27 OmL (洗液の pH 7.38: pHメータ）、飽和食塩水 41mLで順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチル 207mL、 イソプロピルアルコール（IPA) 21mLを加えて加熱溶解後、 へキサン 311mL を加えた。 室温放冷下撹拌し、 内温 30°Cで氷水冷 撹拌した。 内温 10°C以下で 1時間撹拌後， 内温 6 °Cで析出晶をろ 取した。 へキサン/酢酸ェチル（3： 1)混液 173mLで洗浄後、 50°Cで 3 時間送風乾燥し、 化合物 （I) の粗結晶を 75. Og得た。 粗結晶 75. O をエタノール （EtOH) 483mL に加熱溶解後、 精製水 257mL を加 えた。 水冷撹拌後、 内温 25°Cで氷水冷却し、 内温 10°C以下で 1時間 撹拌した。 内温 4°Cで析出晶をろ取し、 25%EtOH/水 357mLで洗浄後、 1時間通風乾燥した。 50°Cで恒量になるまで乾燥し、 本願化合物 を 73.3g (収率 78%) 得た。
更に、 この結晶 73.3gを精製水 344mLにけん濁し、 0.5mol/L NaO H aq. 390mL を加えて溶解後、 ろ過した。 ろ液を内温 45〜50°Cに 加熱し、 0.5mol/L HC1 aq. 89mL を加えた後、 5分間撹拌した。 次 いで、 0.5mol/L HC1 aq. 444mL を滴下し後， 水冷して内温 25°Cと した。 析出した結晶をろ過し、 精製水 733mL で洗浄後、 65°Cで 8 時間送風乾燥し、 白色結晶性粉末の化合物（I)の新型結晶を 72.6g (収率 78%) 得た。
融点 ： 132〜133°C (熱板法）.
質量分析 ： EI-MS(m/z) ： 235,451(M+, base peak).
旋光度 ： [ひ ]D 25 +29° (C=1.0, MeCN).
元素分析 ： Anal. Calcd. for C26H26FN05(MW 451.49) ： C, 69.17; H,
5.80; N, 3.10.
Found： C, 69.03; H, 5.84; N, 3.11.
丽 R スペク トル ： - NMR(DMS0- ，ppm, 400ΜΗζ)ό- ： 0.85(3H, t， J=7.8Hz), 1.41〜1.53(2H, m), 2.38〜 2.45( 1H, m), 2.65(1H, dd:
J=6.4, 13.7Hz), 2.76(1H, dd, J二 8.3, 13.7Hz), 3.85(3H, s), 4.45(2H, d, J=6.4Hz), 6.93〜6.97(2H， m), 7.01〜7.05(3H， m),
7.16〜7.22(2H， m)， 7.27(1H, dd, J=2.4Hz, 8.8Hz), 7.33(2H, d， J=8.3Hz)， 7.57 ( 1H, d, J=2 · 4Hz )， 8.66( 1H， t, J=6 · 4Hz ) , 12.09 (1H, s).
純度試験 ： HPLC相対純度 ； 99.9%[HPLC条件 ： 測定波長 ； 210nm, カラム； Inertsil 0DS-3 ( .6mmID x 250mm) 3 プレカラム； Inertsi 1 ODS-3 (4.0ramIDx 10mm), 移動相 ； MeCN/薄めたリ ン酸（ 1 1000 )=6 0 : 40， カラム温度 ； 30°C, 流量 ； 1.0mL/min， 注入量（溶媒） ； 4 g /Z zLiMeCN)].
光学純度試験 ： HPLC相対純度 ； 100%ee[HPLC条件 ： 測定波長 ； 21 Onm, カラム ； CHIRALPAK AD-RH (4.6ramID x 150mm) , プレカラム ； I nertsil 0DS-3(4. OmmlD x 10mm), 移動相；薄めたリ ン酸（1→1000) : ァセ トニ ト リル （MeCN) =55： 45, 力ラム温度 ； 40°C, 流量 ； l.OmL /min, 注入量（溶媒） ； A zg/Z I^MeCN)].
<実施例 2 >
(S)-2-[[3-[N-[4[ (4-フルオロフエノキシ） フエニル]メチル]力 ルバモイル]- 4-メ トキシフヱニル]メチル]ブタン酸 （化合物（1))の 新型結晶の製造
5- [3- [4-(1 -ベンジル- 2-ォキソ - 1，3-ォキサゾリ ジン- 3 -ィル]- 2 -（S)-ェチル -3-ォキソプロピル] -2-メ トキシ安息香酸ベンジルエス テル 50.2g(100mmol、 特開 2000- 55367実施例 165)/酢酸ェチル （Ac OEt) 351mL の溶液に、 10% パラジウム炭素 （Pd- C) (乾燥品） 3.34g を加え、水素雰囲気下、 35°Cで 2時間撹拌した。触媒をろ別した後、 反応液を減圧濃縮し、 無色油状物 （41.2g) を得た。 得られた油状物 (41.2g) の脱水 Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド 200mL溶液に ト リェチ ルァミ ン （30.4g, 300mmol) を加え後、 氷水冷却下、 内温 5°Cでク ロロき'酸ェチル（10. OmL, 105mmol)を加えた後、 1時間撹拌した。 混 合物に [4_(4-フルオロフエノキシ）フヱニル]メチルアミ ン塩酸塩（2 6.6g， 105imnol)を投入し、 1 時間撹拌した。 反応液に水 400mL を加 えた後、 混合物を酢酸ェチル（200mLx2回）で抽出し、 酢酸ェチル層 を lmol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（100mL)、 水（200mL)、 飽和食塩水 (lOOmL)で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 黄色油状物（61. lg)を得た。
得られた油状物（61. lg)のテ トラヒ ドロフラン-水（4:1)混液 488mL 溶液に、 氷水冷却下、 内温 8°Cで 31%過酸化水素水（43.9mL, 400匪 o 1)を加えた後、 水酸化リチウム 1水和物（6.71g, 160mmol)の水 268 mL溶液を内温 8°Cで 20分間で滴下し、 その後 2時間撹拌した。反応 液に亜硫酸水素ナ ト リ ウム（41.6g)の水（208mL)溶液を滴下し、 1 時 間撹拌した後、 静置した。 有機層を分取し、 減圧濃縮した後、 残留 物を酢酸ェチル（500mL)に溶解し、 0.5mol/L 水酸化ナ ト リウム水溶 液（550mLx2 回）で抽出した。 水層を合わせ、 6mol/L塩酸（125mL)を 加え（pH1.91)、 酢酸ェチル（400mL、 150mL )で抽出した。 酢酸ェチル 層を合わせ、飽和炭酸水素ナ ト リゥム水溶液（127mL、洗液の pH6.95)、 飽和食塩水（200mL)で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ドリ ゥムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 得られた固体（50.2g)に酢酸ェチル（50mL)、 IPA(5mL) を加え、加熱還流して溶解させた後、へキサン（76mL)を加え内温 65°C と した。 室温放冷下で撹拌し （内温 59°Cで晶析開始） 、 その後内温 30°Cで氷水冷却し、 内温 10°C以下で 1時間搅拌した。 析出晶をろ取 し （内温 6°C) 、 へキサン/酢酸ェチル（3:1)混液（126mL)で洗浄後、 50°Cで 5 時間送風乾燥し、 化合物 （I) の粗結晶を 35.0g得た。 得 られた粗結晶 35.0gにェ夕ノール（228BIL)を加え、 加熱溶解した（内 温 50°C)後、 ろ過し、 ろ液に精製水（121mL)を加え、水冷撹拌した（内 温 38°Cで晶析開始） 。 晶析後、 1時間撹拌し、 内温 25°Cで氷水冷却 し、 内温 10°C以下で 1時間撹拌した。析出晶をろ取し （内温 6°C)、 25 ェ夕ノール水（126mL)で洗浄後、 50°Cで 13.5時間送風乾燥し、 白 色針状の化合物 （I) の新型結晶を 34.7g (77%)得た。
mp 131°C (熱板法）.
[ ] D24 二 +30。 (c二 1.0, ァセトニトリル）.
Anal. Calcd C9fiH9 N0„ (MW 451.49):C, 69.17; H, 5.80; N, 3.10.
Found ： C, 69.19; H, 5.64; N, 3.34. EI - MS m/z: 235, 451[M+].
!H-NMR (DMS0-d6,400MHz)0- ： 0.86(3H, t， J=7.3Hz), 1.42-1.54(2 H, m)， 2.39- 2.46(1H, m), 2.65(1H， dd, J=5.9Hz, 13.7Hz), 2.7 6(1H， dd, J二 8.3Hz, 13.7Hz), 3.85(3H} s)， 4.45(2H, d, J=6.4H z), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.00-7.05(3H, m), 7.17-7.23(2H, m)3 7.27(1H, dd, J=2. Hz, 8.3Hz), 7.33(2H3 d, J=8.3Hz), 7.58 (1H, d, J=2.0Hz),8.66(lH, t, J=5.9Hz), 12.08(1H3 s).
<実施例 3 > 結晶形の変換
従来法（特開 2000-1576000号の実施例 174)により得た化合物（I) の旧型結晶 （融点 ： 95〜96°C) 1.53gをェ夕ノール 9.9mLに加熱溶 解（45°C)した。水 5.4inLを加え、放冷、次いで氷水にて冷却後（ 5°C )、 析出結晶を濾過、 25%エタノール水 7.5mLで洗浄した。 これを 50°C で 2時間減圧乾燥し、 化合物（I)の新型結晶 1.48g (96.7%) を得 た。
融点 ： 132〜133°C (熱板法） <試験例 1 > 粉末 X線回折測定
粉末 X線回折は理学社製 X線回折装置 R I N T 2200 広角ゴニォ メータを用い、 C u Kひ線により測定した。 本実施例化合物の結晶 における回折角度（ 2 6> )及び相対強度（ c p s ) は図 1 に示した。 従来の方法で得られた結晶 （旧型結晶） の粉末 X線回折パターンは 図 2に示した。 この結果、 本発明の実施例で得られた結晶は少なく とも 2 6> = 1 7. 7 ° 、 1 9 . 0 ° 及び 2 4. 1 ° に特徴的な回折 パターンを示し、 従来の結晶とは異なるものであった。
<試験例 2 > 示差熱分析 （D T A) 及び熱重量測定 （ T G) 結晶の熱的安定性を熱分析装置 （SI I： TG/DTA6200) を用いて比較 した。図 3は化合物（I )の新型結晶の、図 4は旧型結晶の熱分析チヤ一 ト及び熱重量測定である。 新型結晶では 131 .4°Cから転移による吸 熱現象が見られ、 132.0°Cに融解による吸熱ピークを示した。 一方、 旧型結晶では 109. 7°Cに吸熱ピークを示した。 またいずれも重量変 化は、 認められなかった。 このことから、 新型結晶は熱的に安定し た結晶であることが明らかとなった。 ' 産業上利用可能性
従来の方法により得られる化合物（I )の結晶を、低級アルコール系 の適切な溶媒で再結晶して新型結晶を得、 更に酸塩基処理すること によ り、 残留有機溶媒の無く、 安定で均質な新型結晶を得ることが できる。 本発明によ り提供される均質で安定な新型結晶は吸湿性が 無く、 製造上で安定した供給が可能であり、 化合物（I )の工業的生産 に極めて有利である。 図面の簡単な説明
図 1 本発明の新型結晶の粉末 X線回折図。
図 2 旧型結晶の粉末 X線回折図。
図 3 本発明の新型結晶の熱分析図。
図 4 旧型結晶の熱分析図。

Claims

言青來の範囲
1 . X 線粉末回折において、 少なく とも 1 7 . 7 ° 、 1 9 . ◦ ° 及び 2 4 . 1 ° に回折角度 （ 2 O ) を示すことを特徴とする（S)- 2 - [ [3-[N-[4[ (4-フルオロフヱノキシ） フヱニル]メチル]カルバモ ィル]- 4-メ トキシフヱニル]メチル]ブタン酸（化合物（1)) の新型結 晶。
2 . 化合物（I)を適切な溶媒から再結晶するこ とを特徴とする請求 項 1 に記載の新型結晶の製造方法。
3 . 化合物（I)を低級アルコール又は水を含有する低級アルコール から再結晶した後、 酸塩基処理することを特徴とする請求項 1 に記 載の新型結晶の製造方法。
4 . 請求項 1記載の結晶を含有してなる医薬。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007001912A (ja) * 2005-06-22 2007-01-11 Univ Of Tokyo 置換フェニルプロピオン酸誘導体
JP2010511689A (ja) * 2006-12-06 2010-04-15 ファイザー・インク （３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075103A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVES D'ACIDE PHENYLPROPIONIQUE SUBSTITUES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR HUMAIN ACTIVE DE LA PROLIFERATION DES PEROXYSOMES (PPAR) $g(a)
WO2001021578A1 (fr) * 1999-09-17 2001-03-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'o-anisamide
WO2001025181A1 (fr) * 1999-10-01 2001-04-12 Eisai Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et medicaments les contenant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075103A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVES D'ACIDE PHENYLPROPIONIQUE SUBSTITUES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR HUMAIN ACTIVE DE LA PROLIFERATION DES PEROXYSOMES (PPAR) $g(a)
WO2001021578A1 (fr) * 1999-09-17 2001-03-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'o-anisamide
WO2001025181A1 (fr) * 1999-10-01 2001-04-12 Eisai Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et medicaments les contenant

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7902367B2 (en) 2004-08-11 2011-03-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amino benzoic acid derivative
JP2007001912A (ja) * 2005-06-22 2007-01-11 Univ Of Tokyo 置換フェニルプロピオン酸誘導体
JP2010511689A (ja) * 2006-12-06 2010-04-15 ファイザー・インク （３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸の結晶形態

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