WO2015184797A1 - N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的制备方法 - Google Patents

N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的制备方法 Download PDF

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林志刚
刘艳琴
徐军
江岳恒
蔡彤�
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雅本化学股份有限公司
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to an ethyl N-(2-chloromethyl-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-N-(pyridin-2-yl)-3-aminopropanoate (Dabi A method for preparing a group ester intermediate).
  • N-(2-chloromethyl-1-methyl-1H-benzimidazole-5-acyl)-N-(pyridin-2-yl)-3-aminopropanoic acid ethyl ester was developed by Boehringer Ingelheim, Germany.
  • An important intermediate for the novel anticoagulant Dabigatran Etexilate, which is reported in the literature (WO2011061080, etc.) provides a synthetic method that we have synthesized, the main problem of which is N-(pyridine-2 Solubility problem of -N-(4-methylamino-3-nitrobenzoyl)-3-aminopropionic acid ethyl ester, resulting in a large amount of solvent dissolution in the hydrogenation reaction, and low recovery and purity .
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a novel N-(2-chloromethyl-1-methyl-1H-benzimidazole-5-acyl)-N-(pyridin-2-yl)-3- Process for the preparation of ethyl aminopropionate (dabigabate intermediate).
  • the molar ratio of the chloroacetyl chloride to the raw material 3-amino-4-methylaminobenzoic acid is (0.9-2):1.
  • the cyclization reaction takes place in a chloroacetyl chloride/organic solvent system
  • the organic solvent is One or more of the following solvents: ethyl acetate, acetonitrile, DMF or formamide.
  • the reaction temperature of the cyclization reaction is 50 to 150 ° C
  • the reaction time is 1 to 24 hours
  • the reaction temperature is preferably 50 to 70 ° C
  • the reaction time is 1 to 3 hours.
  • the 2-chloromethyl-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid is chlorinated in an acid chloride/organic solvent system to form 2-chloromethyl-1.
  • the organic solvent is one or more of the following solvents: dichloromethane, dichloroethane, ethyl acetate, acetonitrile.
  • the acid chloride is oxalyl chloride, thionyl chloride or chloroformate.
  • the reaction temperature of the chlorination reaction is 0 to 100 ° C, the reaction time is 0.5 to 24 h; the reaction temperature is preferably 15 to 20 ° C, and the reaction time is 0.5 to 2 h.
  • step (3) the molar ratio of the 2-chloromethyl-1-methyl-1H-benzimidazole-5-formyl chloride to the starting material ethyl 3-(pyridin-2-yl)aminopropionate (0.9 ⁇ 2): 1.
  • the condensation reaction takes place in an organic solvent system which is one or more of the following solvents: ethyl acetate, acetonitrile, DMF, formamide.
  • the condensation reaction temperature is 0 to 80 ° C, the reaction time is 1 to 24 hours; the reaction temperature is preferably 15 to 20 ° C, and the reaction time is 1 to 2 hours.
  • the beneficial effects of the invention are as follows: the synthetic route has not been reported in the literature, and the raw materials are cheap and easy to obtain; the unit operation is simple, the equipment requirements are low, and it is suitable for industrial large-scale production.
  • the crude product is dissolved in a mixed solvent of 400 ml of water and 400 ml of acetonitrile, adjusted to pH: 4 to 5 with 3N aqueous sodium hydroxide solution to precipitate a solid; filtered, acetonitrile/water mixed solution (volume ratio is 1/3; not fixed, can be changed Washing and drying to obtain 58 g of 2-chloromethyl-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid, the calculated yield is 85.5%, purity: 99.21%, LC-MS (m/e): 224.04.
  • the crude product is dissolved in a mixed solvent of 400 ml of water and 400 ml of acetonitrile, adjusted to pH: 4 to 5 with 3N aqueous sodium hydroxide solution to precipitate a solid; filtered, acetonitrile/water mixed solution (volume ratio is 1/3; not fixed, can be changed Washing and drying to obtain 60 g of 2-chloromethyl-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid, the calculated yield is 87.7%, purity: 99.29%, LC-MS (m/e): 224.04.

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Abstract

本发明公开了一种达比加群酯中间体的制备方法。该方法过程为：a)以3-氨基-4-甲氨基苯甲酸为起始原料，经氯乙酰氯环合得将2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。b)2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在草酰氯作用下形成2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯。c)2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯与3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯缩合得N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯。该合成路线未见文献报道，且原材料价廉易得；单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。

Description

N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的制备方法 技术领域
本发明涉及一种N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯(达比加群酯中间体)的制备方法。
背景技术
N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯是德国Boehringer Ingelheim公司研发上市的新型抗凝血药达比加群酯(Dabigatran Etexilate)的重要中间体，其文献报道(WO2011061080等)提供了一种合成方法，我们进行过合成，其存在的主要问题是N-(吡啶-2-基)-N-(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)-3-氨基丙酸乙酯的溶解性问题，导致氢化反应需要大量的溶剂溶解，且回收率和纯度较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯(达比加群酯中间体)的制备方法。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
一种N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以3-氨基-4-甲氨基苯甲酸为起始原料，经氯乙酰氯环合得2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸；
(2)所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在酰氯的作用下发生氯代反应生成2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯；
(3)所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯与3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯发生缩合反应生成所述的N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯。
优选的，步骤(1)中，所述氯乙酰氯与原料3-氨基-4-甲氨基苯甲酸的摩尔比为(0.9～2):1。
优选的，步骤(1)中，所述环合反应发生在氯乙酰氯/有机溶剂体系，所述有机溶剂为 一种或多种的下列溶剂：乙酸乙酯、乙腈、DMF或甲酰胺。
优选的，步骤(1)中，所述环合反应的反应温度50～150℃，反应时间为1～24h；优选反应温度50～70℃，反应时间为1～3h。
优选的，步骤(2)中，所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在酰氯/有机溶剂体系发生氯代反应生成2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯；所述有机溶剂为一种或多种的下列溶剂：二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈。
优选的，步骤(2)中，所述酰氯为草酰氯、氯化亚砜或氯甲酸酯。
优选的，步骤(2)中，氯代反应的反应温度0～100℃，反应时间0.5～24h；优选反应温度15～20℃，反应时间0.5～2h。
优选的，步骤(3)中，所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯与原料3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯的摩尔比为(0.9～2):1。
优选的，步骤(3)中，所述缩合反应在有机溶剂体系中发生，所述有机溶剂为一种或多种的下列溶剂：乙酸乙酯、乙腈、DMF、甲酰胺。
优选的，步骤(3)中，所述缩合反应温度0～80℃，反应时间为1～24h；优选反应温度15～20℃，反应时间为1～2h。
上述制备方法用化学反应方程式表示如下：
Figure PCTCN2015070175-appb-000001
本发明的有益效果是：该合成路线未见文献报道，且原材料价廉易得；单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于此实施例。
(1)2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸的合成(一)
1000mL反应瓶中，加入3-氨基-4-甲氨基苯甲酸盐酸盐61.2g，DMF 400ml，缓慢升温至50℃反应，滴加氯乙酰氯30ml，反应2h，HPLC监测控制原料<0.2％；加入400ml乙酸乙酯(反应物在DMF中是溶解的，加入乙酸乙酯是让产物析出)，冷却至0℃，过滤；得2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸盐酸盐粗产品。粗产品溶解于400ml水和400ml乙腈的混合溶剂中，以3N氢氧化钠水溶液调节pH:4～5，析出固体；过滤，乙腈/水混合溶液(体积比例为1/3；不固定，可以变化)洗涤，干燥得产品58g即2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，计算收率85.5％，纯度：99.21％，LC-MS(m/e)：224.04。
2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸的合成(二)
1000mL反应瓶中，加入3-氨基-4-甲氨基苯甲酸盐酸盐61.2g，DMF 400ml以及乙腈200ml，缓慢升温至50℃反应，滴加氯乙酰氯30ml，反应2h，HPLC监测控制原料<0.2％；加入400ml乙腈(乙腈为低极性溶剂，使得产品析出)，冷却至0℃，过滤；得2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸盐酸盐粗产品。粗产品溶解于400ml水和400ml乙腈的混合溶剂中，以3N氢氧化钠水溶液调节pH:4～5，析出固体；过滤，乙腈/水混合溶液(体积比例是1/3；不固定，可以变化)洗涤，干燥得产品60g即2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，计算收率87.7％，纯度：99.29％，LC-MS(m/e)：224.04。
(2)2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯的合成(一)
1000mL反应瓶中，加入步骤(1)(一)合成的2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸49g，二氯甲烷750ml以及催化量DMF，控制温度在15～20℃，滴加草酰氯22ml，加完，室温反应1小时，减压浓缩至1/2体积，加入500ml乙酸乙酯(乙酸乙酯可以带走二氯甲烷和多余的草酰氯)减压浓缩至1/2体积，得2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯的乙酸乙酯溶液，以100％收率计算，直接投入下一反应。
2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯的合成(二)
1000mL反应瓶中，加入步骤(1)(二)合成的2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸49g，二氯乙烷750ml以及催化量DMF，控制温度在15～20℃，滴加氯化亚砜24 ml，加完，室温反应1小时，减压浓缩至1/2体积，加入500ml乙酸乙酯，再减压浓缩至1/2体积，得2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯的乙酸乙酯溶液，以100％收率计算，直接投入下一反应。
(3)N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的合成(一)
1000mL反应瓶中，加入步骤(2)(一)合成的39g 3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯、200ml乙酸乙酯以及56ml三乙胺，控制温度15～20℃，滴加2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯的乙酸乙酯溶液，加完，室温搅拌1小时，HPLC监测原料<0.2％，结束反应。加入500ml水淬灭反应，分出有机相，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品，加乙酸乙酯/环己烷混合溶剂重结晶，得产品68g。计算收率85％，纯度99.51％，LC-MS(m/e)：400.1。
N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的合成(二)
1000mL反应瓶中，加入步骤(2)(二)合成的39g 3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯、200ml乙腈以及56ml三乙胺，控制温度15～20℃，滴加2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯的乙酸乙酯溶液，加完，室温搅拌1小时，HPLC监测原料<0.2％，结束反应。加入500ml水淬灭反应，分出有机相，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品，加乙酸乙酯/环己烷混合溶剂重结晶，得产品66g。计算收率82.5％，纯度99.61％，LC-MS(m/e)：400.1。

Claims (10)

  1. 一种N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    (1)以3-氨基-4-甲氨基苯甲酸为起始原料，经氯乙酰氯环合得2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸；
    (2)所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在酰氯的作用下发生氯代反应生成2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯；
    (3)所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯与3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯发生缩合反应生成所述的N-(2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰基)-N-(吡啶-2-基)-3-氨基丙酸乙酯。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氯乙酰氯与原料3-氨基-4-甲氨基苯甲酸的摩尔比为(0.9～2):1。
  3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述环合反应发生在氯乙酰氯/有机溶剂体系，所述有机溶剂为一种或多种的下列溶剂：乙酸乙酯、乙腈、DMF或甲酰胺。
  4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述环合反应的反应温度50～150℃，反应时间为1～24h；优选反应温度50～70℃，反应时间为1～3h。
  5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在酰氯/有机溶剂体系发生氯代反应生成2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯；所述有机溶剂为一种或多种的下列溶剂：二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈。
  6. 根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酰氯为草酰氯、氯化亚砜或氯甲酸酯。
  7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，氯代反应的反应温度0～100℃，反应时间0.5～24h；优选反应温度15～20℃，反应时间0.5～2h。
  8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5甲酰氯与原料3-(吡啶-2-基)氨基丙酸乙酯的摩尔比为(0.9～2):1。
  9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述缩合反应在有机溶剂体系中发生，所述有机溶剂为一种或多种的下列溶剂：乙酸乙酯、乙腈、DMF、甲酰 胺。
  10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述缩合反应温度0～80℃，反应时间为1～24h；优选反应温度15～20℃，反应时间为1～2h。
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