CN104230888A - 一种苯并咪唑化合物的制备方法 - Google Patents

一种苯并咪唑化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种苯并咪唑化合物的合成工艺的改进方法，属于药物化学、化学工程与工艺技术领域。本发明经五步反应合成目标苯并咪唑化合物，该苯并咪唑化合物可用于具有潜在抗凝血活性类似物的合成，相比现有专利反应条件温和，所得产品总收率高达50.1-55.7%（以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸计），具有良好的市场应用前景。

Description

一种苯并咪唑化合物的制备方法
技术领域
本发明属于苯并咪唑类的化合物合成方法技术领域，涉及一种苯并咪唑化合物的制备方法。
背景技术
苯并咪唑化合物是一类重要的杂环化合物，具有抗病毒、抗菌、消炎等多种生理活性，在药物化学中具有非常重要的作用。
结构式如式1所示的苯并咪唑化合物，其名称为：3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。
近年来，国内外有大量有关该苯并咪唑类化合物合成方法的报道，多以微波、红外、超声辅助等手段来合成，但主要有以下方法合成：勃林格殷格翰公司在专利WO9837075中报道了一条合成路线如下图所示：
此合成路线原料国内来源困难、收率低。
此外，国内杜玉民教授以2-氯吡啶和对氯甲苯为原料合成了该苯并咪唑化合物，其合成路线如下：
此方法原料易得，产率有所提高，但存在反应步骤较多的缺点，且产率仅13.5%，不利于工业化生产。（参考文献：邢松松，王晓蕾，周付刚，等．达比加群酯的合成[J]．中国医药工业杂志，2010，41(5)：321-325。）。
发明内容
为了解决已有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种苯并咪唑化合物的制备方法。本发明的另一目的在于以廉价的原料合成一种苯并咪唑化合物。该化合物能够用于合成达比加群酯及其类似物。
本发明涉及的一种苯并咪唑化合物的制备方法的步骤及条件如下：
所述的苯并咪唑化合物为3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，该化合物的结构式如式1所示（简称式1化合物）：
          
所述的步骤及条件如下： 
（Ⅰ）3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备，该化合物结构式如式5所示（简称式5化合物）：
（1）按4-甲氨基-3-硝基苯甲酸摩尔数mmoL 与SOCl2 体积mL比为1：1.6，共同加热至81~84℃回流2~4 h，除去过量SOCl2，得化合物3-硝基-4-甲氨基苯甲酰氯；
所述的4-甲氨基-3-硝基苯甲酸的结构式如式2所示（简称式2化合物），所述的3-硝基-4-甲氨基苯甲酰氯的结构式如式3所示（简称式3化合物）：
                 
（2）将式3化合物溶于四氢呋喃，溶质的质量g与四氢呋喃的体积mL比为1：3~4；按式2化合物与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的摩尔比为1：1.05~1.2的量称取3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，将式3化合物的四氢呋喃溶液以40~60mL/h的速率滴加于3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯中，室温搅拌过夜，经硅胶柱纯化，得式5化合物；所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的结构式如式4所示（简称式4化合物）；
（Ⅱ）3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备，该化合物的结构式如式6所示（简称式6化合物）：
                
室温下，按式5化合物与钯质量分数为10%的钯炭的质量比为8:1，式5化合物的质量g与甲醇的体积mL的比为1:10~12，把式5化合物和钯质量分数为10%的钯炭加入甲醇中，再以2.6 cm3/s的速率通入氢气8~10 h并持续搅拌，经硅胶柱纯化，得油状式6化合物；
（Ⅲ）3-[[2-（4-氰基-苯基）氨基]甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)-丙酸乙酯的制备，该化合物的结构式如式8所示（简称式8化合物）：               
       
N2保护下，按摩尔比为1.1:1，将N’N-羰基二咪唑（简称CDI）和N-(4-氰基苯基)甘氨酸（简称式7化合物）溶于无水四氢呋喃中，溶质的质量g与四氢呋喃的体积mL比为1：16~20，加热回流1.5~2 h，之后加入式6化合物，式6化合物与式7化合物的摩尔比为0.8~0.9：1，回流18~26 h，冷却至室温，除去溶剂，之后加入冰乙酸回流0.5~1.5 h，式6化合物的质量g与冰乙酸的体积mL比为1:8~10，加与冰乙酸等量的水稀释，用质量分数为25%的氨水中和，使用乙酸乙酯萃取，用无水MgSO4干燥，用硅胶柱纯化，得式8化合物；所述N-(4-氰基苯基)甘氨酸（简称式7化合物）的构式如式7所示：
         
（Ⅳ）式1化合物的制备：
取式8化合物溶于无水乙醇，式8化合物质量g与无水乙醇体积mL比为1:10~12，通入干燥HCl气体至饱和，搅拌4~6 h，减压除去乙醇；然后再溶于无水乙醇中，溶质质量g与无水乙醇体积mL比为1:10~12，之后加入碳酸铵，式8化合物和碳酸铵摩尔比为1:5~8，室温下搅拌7~9 h，过滤，用硅胶柱纯化，得式1化合物。
有益效果：本发明涉及一种苯并咪唑化合物的合成工艺的改进方法，属于药物化学、化学工程与工艺技术领域。本发明经五步反应合成目标苯并咪唑化合物，该苯并咪唑化合物可用于具有潜在抗凝血活性类似物的合成，相比现有专利反应条件温和，所得产品总收率收率高达50.1-55.7%（以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸计），具有良好的市场应用前景。
附图说明
图1式5化合物化合物3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯 1 H谱。
图2 式6化合物3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯1H谱。
图3式8化合物化合物3-[[2-（4-氰基-苯基）氨基]甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)-丙酸乙酯1H谱。
图4式1化合物化合物3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯1H谱。
具体实施方式
式5化合物的制备实施例1:
（1）按式2化合物的摩尔数与SOCl2 体积mL比为1：1.6，把式2化合物10.54 g（53.7 mmoL）加入到86 mL SOCl2 中加热至82℃回流2 h，除去过量SOCl2，得到式3化合物12.3 g；
（2）将式3化合物12.3 g溶于四氢呋喃36.9m L中，溶质的质量g与四氢呋喃的体积mL比为1：3，按式2化合物与式4化合物的摩尔比为1：1.05，将式3化合物的四氢呋喃溶液以40mL/h的速率滴加于10.9 g（56.4 mmoL）的式4化合物中，室温搅拌过夜，经硅胶柱纯化，得式5化合物。
检测与表征如下：熔点86~88℃。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：1.12 (t，J=6.8Hz，3H，-CH3)，2.66 (t，J=7.2Hz，2H，-CH2-)， 2.92 (d， J= 4.8 Hz，3H，-CH3)，3.98 (q，J=6.8Hz，2H， -CH2-)， 4.19 (t，J=6.8Hz，2H，-CH2-)，6.85 (d，J= 9.2 Hz，1H, -NH-)，7.09 (m，1H，Py-H)，7.22 (m，1H， Py-H)，7.32 (dd，J=9.2，2.4Hz，1H，Ar-H)，7.70 (m，1H，Py-H)，7.93 (d，J= 2.0 Hz，1H，Py-H)， 8.35 (q，1H，Ar-H)，8.42 (m，1H，Ar-H)，（如附图1）。
式5化合物的制备实施例2：
步骤（1）同式5化合物的制备实施例1；
（2）将式3化合物12.3 g溶于49.2mL四氢呋喃中，溶质的质量g与四氢呋喃的体积mL比为1：4；按式2化合物与式4化合物摩尔为1：1.1，将式3化合物的四氢呋喃溶液以50mL/h的速率滴加于11.4g（59.1 mmoL）的式4化合物中，室温搅拌过夜，经硅胶柱纯化，得式5化合物。
检测与表征如式5化合物的制备实施例1。
式5化合物的制备实施例3：
步骤（1）同式5化合物的制备实施例1；
(2)将式3化合物12.3 g溶于40mL四氢呋喃中，溶质的质量g与四氢呋喃的体积mL比为1：3.25；按式2化合物与式4化合物摩尔比为1：1.2，将式3化合物的四氢呋喃溶液以60 mL/h的速率滴加于12.5 g（64.4mmoL）的式4化合物中，室温搅拌过夜，经硅胶柱纯化，得式5化合物。
检测与表征如式5化合物的制备实施例1。
式6化合物的制备实施例1：
室温下，按式5化合物钯质量分数为10%的钯炭的质量比为8:1，式5化合物的质量g与甲醇的体积mL的比为1:10，将式5化合物4.46 g（11.97 mmoL）和0.56 g的钯质量分数为 10%的Pd/C加入到44.6 mL甲醇中，以2.6 cm3/s通入氢气8~10 h并持续搅拌，经硅胶柱纯化，得油状式6化合物。
检测与表征如下： 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：1.12 (t，J= 7.2 Hz，3H，-CH3)，2.60 (t，J= 7.2 Hz，2H, -CH2-)，2.66 (d，J= 4.8 Hz，3H，-NCH3)，3.97 (q，J= 7.2 Hz，2H，-CH2-)，4.16 (t，J= 7.2 Hz，2H，-CH2-)，4.51 (s，2H， -NH2)， 5.08 (s，1H， Ar-H)，6.11 (d，J= 8.4 Hz，1H，Py-H)，6.35 (dd，J=8.4，1.6Hz，1H， Ar-H)，6.67 (d，J= 2.0 Hz，1H，Py-H)，6.78 (d， J= 8.4 Hz，1H，Py-H)，7.12~7.08 (m，1H，Ar-H)， 7.57 (m， 1H， Py-H)，8.39 (m，1H， Py-H)，（如附图2）。
式6化合物的制备实施例2：
所述的式5化合物的质量g与甲醇的体积mL的比为1:12，其余的同式6化合物的制备实施例1。检测与表征如式6化合物的制备实施例1。
式8化合物的制备实施例1：
N2保护下，按摩尔比为1.1:1，将N’N-羰基二咪唑（CDI）2.6 g（16 mmoL），式7化合物2.56 g（14.54 mmoL）加入到82.5 mL无水四氢呋喃中，溶质的质量g与四氢呋喃的体积mL比为1：16，加热回流1.5 h，之后加入式6化合物4.48 g（13.08 mmoL），式6化合物与式7化合物的摩尔比为0.9:1，继续回流18h，冷却至室温，除去溶剂，加入冰乙酸35.7 mL，回流0.5h，冷却至室温，加35.7mL水稀释，用质量分数为25%的氨水中和。乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，经硅胶柱纯化，得白色固体式8化合物。
检测与表征如下：熔点74~76℃。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ：1.12 (t，J=6.8，3H，-CH3)，2.68 (t，J=6.8， 2H， -CH2-)，3.77 (s，3H，-CH3)，3.97 (q，J=6.8 Hz，2H，-CH2-)，4.22 (t，J=6.8，2H，-CH2-)，4.66 (d，J=5.2，2H，-CH2-)，6.82( d，J=8.8Hz，2H)，6.88( d，J=8.8Hz，1H) ，7.15 (m，2H，Ar-H)，7.25( brt，1H，Ar-H) ，7.41( d，J=8.8 Hz，2H，Ar-H) ，7.47( d，J=8.8 Hz，2H，Ar-H) ，7.54 (m，1H，Py-H)，8.39 (m，1H，Py-H)，（如附图3）。
式8化合物的制备实施例2：
N2保护下，按摩尔比为1.1:1，将N’N-羰基二咪唑（CDI）2.64 g（16.2 mmoL），式7化合物2.59 g（14.73 mmoL）加入到104.6 mL无水四氢呋喃中，溶质的质量g与四氢呋喃的体积mL比为1：20，加热回流2 h，之后加入式6化合物4.0 g（11.7 mmoL）（式6化合物与式7化合物的摩尔（mmoL）比为0.8:1），继续回流24 h。冷却至室温，除去溶剂，加入冰乙酸40 mL，回流1 h，冷却至室温，加40mL水稀释，用质量分数为25%的氨水中和。乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，经硅胶柱纯化，得白色固体式8化合物。
检测与表征如式8化合物的制备实施例1。
式1化合物的制备实施例1：
取式8化合物2.8 g（5.8 mmoL）溶于33.6mL无水乙醇中，式8化合物质量g与无水乙醇体积mL比为1: 12，通入HCl气体至饱和，搅拌4 h，减压除去乙醇，将所得固体溶于无水乙醇中，溶质质量g与无水乙醇体积mL比为1: 12，之后加入2.79g（29 mmoL）碳酸铵，式8化合物与碳酸铵摩尔比为1:5，室温下搅拌7h，过滤，经硅胶柱纯化，得式1化合物。所得产品总收率达50.1（以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸计）。
检测与表征如下：熔点164~166℃。ESI-MS（m/z）：500[M+H]+，522[M+Na]+。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ：1.12( t，J=6.8Hz，3H，-CH3) ，2.68( t，J=6.8 Hz，2H，-CH2-) ，3.77( s，3H，-NCH3) ，3.98( q，J=6.8 Hz，2H，-NCH2-) ，4.22( t，J=6.8Hz，2H，-OCH2-) ，4.65( d，J=5.6Hz，2H，-NCH2-) ，6.88( m，3H，Ar-H) ， 7.10~7.16( m，2H，Py-H)，7.41( d，J=8.8 Hz，2H，Ar-H) ，7.47( s，1H，Ar-H) ，7.55( m，1H，Py-H)，7.65( d，J=8.8Hz，2H，Ar-H) ， 8.38( m，1H，Py-H) ，8.69( s，2H，-NH-) ，8.89( s，2H，-NH2)，（如附图4）。
式1化合物的制备实施例2：
取式8化合物2.51 g（5.2 mmoL）溶于25.1 mL无水乙醇中，式8化合物质量g与无水乙醇体积mL比为1:10，通入HCl气体至饱和，搅拌5 h，除去溶剂，将所得固体溶于无水乙醇中，溶质质量g与无水乙醇体积mL比为1:10，之后加入3.0 g（31.3 mmoL）碳酸铵,式8化合物与碳酸铵摩尔比为1:6，室温下搅拌8h，过滤，经硅胶柱纯化，得式1化合物。所得产品总收率达53.4%（以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸计）。
检测与表征如式1化合物的制备实施例1
式1化合物的制备实施例3：
取式8化合物3g（6.2 mmoL）溶于33 mL无水乙醇中，式8化合物质量g与无水乙醇体积mL比为1: 11，通入HCl气体至饱和，搅拌6h，除去溶剂，将所得固体溶于无水乙醇中，之后加入4.76g（49.6 mmoL）碳酸铵,式8化合物与碳酸铵摩尔比为1:8，室温下搅拌9h，过滤，经硅胶柱纯化，得式1化合物。所得产品总收率达55.7%（以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸计）。
检测与表征如式1化合物的制备实施例1。

Claims (1)

1.一种苯并咪唑化合物的制备方法，其特征在于步骤及条件如下：
所述的苯并咪唑化合物为3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，该化合物的结构式如式1所示（简称式1化合物）：
                                                        
所述的步骤及条件如下： 
（Ⅰ）3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备，该化合物结构式如式5所示（简称式5化合物）：
（1）按4-甲氨基-3-硝基苯甲酸摩尔数mmoL 与SOCl2 体积mL比为1：1.6，共同加热至81~84℃回流2~4 h，除去过量SOCl2，得化合物3-硝基-4-甲氨基苯甲酰氯；
所述的4-甲氨基-3-硝基苯甲酸的结构式如式2所示（简称式2化合物），所述的3-硝基-4-甲氨基苯甲酰氯的结构式如式3所示（简称式3化合物）：
                 
（2）将式3化合物溶于四氢呋喃，溶质的质量g与四氢呋喃的体积mL比为1：3~4；按式2化合物与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的摩尔比为1：1.05~1.2的量称取3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，将式3化合物的四氢呋喃溶液以40~60mL/h的速率滴加于3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯中，室温搅拌过夜，经硅胶柱纯化，得式5化合物；所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的结构式如式4所示（简称式4化合物）；
（Ⅱ）3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备，该化合物的结构式如式6所示（简称式6化合物）：
                
室温下，按式5化合物与钯质量分数为10%的钯炭的质量比为8:1，式5化合物的质量g与甲醇的体积mL的比为1:10~12，把式5化合物和钯质量分数为10%的钯炭加入甲醇中，再以2.6 cm3/s的速率通入氢气8~10 h并持续搅拌，经硅胶柱纯化，得油状式6化合物；
（Ⅲ）3-[[2-（4-氰基-苯基）氨基]甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)-丙酸乙酯的制备，该化合物的结构式如式8所示（简称式8化合物）：               
       
N2保护下，按摩尔比为1.1:1，将N’N-羰基二咪唑（简称CDI）和N-(4-氰基苯基)甘氨酸（简称式7化合物）溶于无水四氢呋喃中，溶质的质量g与四氢呋喃的体积mL比为1：16~20，加热回流1.5~2 h，之后加入式6化合物，式6化合物与式7化合物的摩尔比为0.8~0.9：1，回流18~26 h，冷却至室温，除去溶剂，之后加入冰乙酸回流0.5~1.5 h，式6化合物的质量g与冰乙酸的体积mL比为1:8~10，加与冰乙酸等量的水稀释，用质量分数为25%的氨水中和，使用乙酸乙酯萃取，用无水MgSO4干燥，用硅胶柱纯化，得式8化合物；所述N-(4-氰基苯基)甘氨酸（简称式7化合物）的构式如式7所示：
         
（Ⅳ）式1化合物的制备：
取式8化合物溶于无水乙醇，式8化合物质量g与无水乙醇体积mL比为1:10~12，通入干燥HCl气体至饱和，搅拌4~6 h，减压除去乙醇；然后再溶于无水乙醇中，溶质质量g与无水乙醇体积mL比为1:10~12，之后加入碳酸铵，式8化合物和碳酸铵摩尔比为1:5~8，室温下搅拌7~9 h，过滤，用硅胶柱纯化，得式1化合物。
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