CZ302572B6 - Krystalická polymorfní forma derivátu kyseliny aminoethylfenoxyoctové - Google Patents
Krystalická polymorfní forma derivátu kyseliny aminoethylfenoxyoctové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302572B6 CZ302572B6 CZ20012621A CZ20012621A CZ302572B6 CZ 302572 B6 CZ302572 B6 CZ 302572B6 CZ 20012621 A CZ20012621 A CZ 20012621A CZ 20012621 A CZ20012621 A CZ 20012621A CZ 302572 B6 CZ302572 B6 CZ 302572B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- phenoxy
- hydroxy
- amino
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-phenoxybutanoic acid Chemical class NCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- KKXPBQQLKHBRDA-DJJJIMSYSA-N 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 KKXPBQQLKHBRDA-DJJJIMSYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 2
- -1 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetate phosphate Chemical compound 0.000 abstract 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVFAFFSUDCLVCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(CCO)C=C1 QVFAFFSUDCLVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVGDLZULUJKFPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-methylsulfonyloxyethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(CCOS(C)(=O)=O)C=C1 YVGDLZULUJKFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical class CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 4-Hydroxynorephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000013948 uterine smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Je popsána krystalická polymorfní forma 2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny vykazující v práškové difrakcní rentgenové analýze intenzivní difrakcní píky (difrakcní úhel: 2.theta. .+-. 0,1.degree.) pri 10,8, 19,1, 19,3, 19,8, 20,6 a 27,0.degree., mající významné stimulacní úcinky na .beta..sub.2.n.- a .beta..sub.3.n.-adrenoreceptor, kde uvedená forma slouceniny je vhodná jako prostredek pro mírnení bolesti a podporující odstranení kaménku pri urolitiáze a podobne. Uvedenou krystalickou polymorfní formu je možné pripravit napríklad hydrolýzou 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetátfosfátu hydroxidem sodným, následným prídavkem vodného roztoku kyseliny fosforecné pri teplote 40 .degree.C a pak prídavkem smesného rozpouštedla obsahujícího vodu a methanol nebo prídavkem methanolu k vzniklé sloucenine a mícháním suspenze po dobu 30 minut až nekolika hodin pri teplote 40 .degree.C až pri teplote zpetného toku.
Description
Krystalická polymorfní forma derivátu kyseliny aminoethylfenoxyoctové
Oblast techniky 5
Vynález se týká nové krystalické polymorfní formy derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny, která je vhodná jako léčivo.
Zejména se vynález týká krystalické polymorfní formy (krystalická forma a) derivátu amino10 ethyl fenoxyoctové kyseliny vzorce
HO.
COOH (chemický název: 2 [4-[2-[[(l S,2R) 2 hydroxy-2 (4-hydroxyťenyl)-- 1 methylethyl]ammo]15 ethyl]fenoxyjoctová kyselina), která má silné stimulační účinky na β2- a p3-adrenoreceptory a je vhodná jako prostředek pro mírnění bolesti a pro odstraňování kaménků při urolitiáze a podobně.
Dosavadní stav techniky
2-[4 {2 [[(l S,2R) -2-hydroxy-2 -(4--hydroxyťenyl) l -methylethyl]amino]ethyl]ťenoxy_]octová kyselina je nová sloučenina a v literatuře není popsaná. Z tohoto důvodu nejsou její fyzikální vlastnosti a farmakologické účinky dosud vůbec známé.
Autoři předloženého vynálezu hodnotili vlastnosti 2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny. Bylo zjištěno, že získat uvedenou sloučeninu v homogenní kvalitě je velmi obtížné, protože tato sloučenina má několik krystalických polymoríhích forem, jejichž druh a poměr se mění v závislosti na rozdílech ve způsobech přípravy a na podmínkách přípravy.
Ve sloučenině obsahující krystalické polymorfní formy se každá krystalická polymorfní forma liší od jiných v různých vlastnostech. I když sloučeniny mají stejnou chemickou strukturu, jsou známé případy, kdy jejich účinky jsou zcela odlišné. Zejména z oblasti léčiv je známé že tyto sloučeniny vykazují různou rozpustnost, rychlost rozpouštění, stabilitu a podobně. To znamená, že v případě použití stejné sloučeniny je nutné předpokládat, že v závislosti na rozdílech krystalických polymoríhích forem se nemusí docílit požadovaného účinku. Na druhé straně je také nutné předpokládat, že neočekávané účinky mohou vést k nepředvídanému stavu. Z toho vyplývá požadavek poskytnout sloučeninu s homogenní kvalitou vykazující průběžně konstantní účinky. Proto se u sloučeniny určené k použití jako léčivo požaduje, aby uvedená krystalická sloučenina byla stabilní a měla homogenní kvalitu a konstantní účinky, které se pro léčivo požadují. Kromě toho je žádoucí, aby si krystalická polymorfní forma zachovala stejnou kvalitu během své doby použitelnosti.
2[4[2-[[( lS,2R)-2--hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina má několik krystalických polymorfních forem. Při určitých způsobech mohou v závislosti na způsobech přípravy vznikat směsi polymoríhích forem. Dále je obtížné dodržet, aby kvalita připravené krystalické polymorfní formy zůstala konstantní, protože její forma se mění na vnějších podmínkách skladování. Proto je velmi žádoucí nalézt stabilní krystalickou polymorfní formu výše uvedené sloučeniny mající homogenní kvalitu a konstantní účinky podle požadavků na léčivé sloučeniny a rovněž způsob přípravy umožňující přípravu takové polymorfní formy za konstantních vlastností produktu.
- 1 CZ 302572 B6
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje na krystalickou polymorfní formu (krystalická forma a) 2—[4—[2—[[(1 S,2R)5 2 hydroxy 2-{4-hydroxyfenyI)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny vykazující v práškové difrakční rentgenové analýze intenzivní difrakční píky (difrakční úhel: 2Θ ± 0,1°) Při 10,8, 19,1, 19,3, 19,8, 20,6 a 27,0°.
Autoři předloženého vynálezu se intenzivně zabývali hodnocením krystalických polymorfních io forem 2—[4—[2—[[(1S,2R)~2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny 1)-1 -methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny, prostředku vhodného pro mírnění bolesti a podporujícího odstranění kaménků při urolítiáze a v podobných případech. Výsledkem uvedeného výzkumu bylo zjištění, že krystalickou polymorfní formu podle vynálezu je možné připravit v homogenní formě níže popsaným způsobem, a že krystalická polymorfní forma podle vynálezu má vynikající nízkou hygroskopič15 nost a podobné vlastnosti, aje proto mimořádně vhodná pro použití jako léčivo, a tím splňuje cíl vynálezu.
Krystalickou polymorfní formu podle vynálezu lze například připravit způsobem zahrnujícím hydrolýzou ethy 1—2—[4—[2—[ [(1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny 1)-1 -methylethyljam ino]20 ethyl] fenoxy ]-acetát-fosfátu hydroxidem sodným, následující přídavek vodného roztoku kyseliny fosforečné při teplotě 40 °C a pak oddělení vzniklé 2-[4-[2-[[(l S,2R)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-l-methylethy]]amino]-ethyl]fenoxy]octové kyseliny filtrací, následný přídavek směsného rozpouštědla obsahujícího vodu a methanol (v poměru 1:1 nebo větším (obj.)) nebo přídavek methanolu vedoucí ke smočení tuhé hmoty, a míchání suspenze při teplotě 40 °C až teplotě zpětného toku po 30 minut až několik hodin. Teplota a doba míchání se zvolí v závislosti na objemu určeném ke zpracování a druhu a objemu použitého rozpouštědla.
Příklady krystalických polymorfních forem jiných než je krystalická polymorfní forma podle vynálezu zahrnují krystalickou polymorfní formu (krystalickou formu γ) vykazující v práškové difrakční rentgenografické analýze intenzivní difrakční píky (difrakční úhel: 2Θ ±0,1°) při 18,1, 19,7, 20,3, 21,2 a 22,4° a krystalickou polymorfní formu (krystalickou formu 8) vykazující intenzivní difrakční píky (difrakční úhel: 2Θ ±0,1°) při 10,2, 13,2, 17,6, 19,8 a 20,6°. Uvedené krystalické polymorfní formy snadněji absorbují vlhkost a převádějí se na svoje hydráty, zatímco krystalická polymorfní forma podle vynálezu (krystalická forma a) neabsorbuje vlhkost ani v případě kdy se ponechá v prostředí o relativní vlhkosti 51 až 93 % po dobu 10 dnů. Krystalická poíymorfní forma podle vynálezu má tedy velmi výhodnou nízkou hygroskopičnost a dobré vlastnosti pro uchovávání. Kromě toho má krystalická polymorfní forma podle vynálezu rozpustnost ve vodě (37 °C) 2,7 mg/ml, což je výhodnější rozpustnost než má krystalická forma δ kteráje 1,8 mg/ml. Krystalická polymorfní forma podle vynálezu je tedy výhodnější k orálnímu podání a má i přízni40 vější vlastnosti pro přípravu tekutých přípravků jako jsou injekce. Dále má krystalická polymorfní forma vynikající vlastnosti z hlediska absorpce léčiva při orálním podání.
Krystalickou formu γ lze připravit rozpuštěním 2-[4-[2-[[(lS„2R)-2-hydroxy-2 <4 hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny ve vodném roztoku hydroxidu sodné45 ho, neutralizací roztoku kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem, separací vzniklých krystalů filtrací ajejich vysušením za sníženého tlaku při 40 až 60 °C po dobu několika hodin. Krystalickou formu δ lze připravit rozpuštěním 2 -[4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4 -hydroxyfenyl)-lmethylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny ve vodě a methanolu (v poměru asi 7:3 (obj.)), zahuštěním roztoku za sníženého tlaku s omezením vysoké teploty, oddělením vzniklých krystalů filtrací, a vysušením produktu při 40 až 60 °C po dobu asi 10 až 20 hodin za sníženého tlaku.
-2 CZ 302572 B6
Popis obrázků na připojených výkresech
Na obr. 1 je znázorněn rentgenogram krystalické polymorfní formy (krystalické formy a) 2-[4[2—[[(1 S,2 R)-2-hvdroxy-2-(4-hy droxy fenv 1)-1 -methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyše 1 í5 ny podle vynálezu s použitím monochromátoru. Úseky na pořadnicové ose znázorňují intenzitu difrakce (kHz) a úseky na ose souřadnic znázorňují úhel difrakce kHz (2Θ).
Na obr. 2 je znázorněn rentgenogram krystalické polymorfní formy (krystalické formy γ) 2-[4— [2-[[(1S,2R)-2--hydroxy-2-(4-hydroxyfenylf-1-methylethyl]amino]ethyl]ťenoxy]octové kyselilo ny s použitím monochromátoru. Úseky na pořadnicové ose znázorňují intenzitu difrakce (kHz) a úseky na ose souřadnic znázorňují úhel difrakce kHz (2Θ).
Na obr. 3 je znázorněn rentgenogram krystalické polymorfní formy (krystalické formy δ) 2-[4~ [2-[[( 1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxyjoctové kyselili ny s použitím monochromátoru. Úseky na pořadnicové ose znázorňují intenzitu difrakce (kHz) a úseky na ose souřadnic znázorňují úhel difrakce kHz (2Θ).
Nej výhodnější způsob provedení vynálezu
Vynález je dále podrobněji znázorněný pomocí následujících referenčních příkladů, příkladů, srovnávacích příkladů a příkladů provedení biologických testů. Teploty tání různých krystalických polymorfních forem byly stanoveny termogravimetricky a diferenčním termickým analyzátorem (TG/DTA) Thermo plus TG8120 (Rigaku) při rychlosti zahřívání 10°C/min extrapolací počáteční teploty. Práškové rentgenogramy různých krystalických polymorfních forem byly sta25 noveny s použitím difrakčního rentgenového analyzátoru RINT1400 (Rigaku) s použitím záření CuKa (1,541 A).
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
Ethy l-2-[4—(2-hydroxy ethy l)fenoxy)-acetát 35
K roztoku 4-(2-hydroxyethyl)fenolu (5 g) v acetonu (45 ml) se přidá pri teplotě místnosti bezvodý uhličitan draselný (6,5 g) a směs se míchá 30 minut. Pak se k reakční směsi o vnitřní teplotě 40 až 45 °C přidá po kapkách ethyl-bromacetát (4,4 ml) a směs se míchá 8 hodin při 40 °C. Nerozpuštěné složky se odfiltrují a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chro40 matografií na sloupci silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát) se získá ethyl-2-[4-(2hydroxyethyl)fenoxy]-acetát (5,8 g).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,76 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,84 (2H, m), 4,24 (2H, q, J - 7,1 Hz), 4,57 (2H, s), 6,88 (2H, d, J - 7,8 Hz), 7,12 (2H, d, J - 7,8 Hz).
Referenční příklad 2
Ethyl-2-[4-{2-methansulfonyloxyethyl)fenoxy]-acetát
K roztoku ethyl-2-[4-( 2-hy droxy ethy l)fenoxy]acetátu (7,3 g) v ethyl-acetátu (22 ml) se pri teplotě místnosti přidá v atmosféře dusíku triethylamin (5,9 ml) a směs se míchá. Pak se ke směsi o vnitřní teplotě 0 až 15°C přidá po kapkách methansulfonylchlorid (2,8 ml) směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá voda, vodná vrstva se oddělí a extra-3CZ 302572 B6 huje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá ethylacetát (8,6 ml) a propan-2-ol (23 ml) a směs se zahřívá k rozpuštění. Po ochlazení na teplotu místnosti se vzniklé krystaly oddělí filtrací a získá se tak ethyl-2-[4-(2-methansulfonyloxyethyl)fenoxy]-acetát (7,2 g).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,84 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,60 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Referenční příklad 3
Lthy ]-2-[4-[2-[[(lS,2Rp2-hydroxy-2-<4-hydroxy fény 1)-1-methy Íethy l]amino]ethylj fenoxy Jacetátfosfát
Směs (lR,2S}-2-amino-l-(4-hydroxyfenyl)propan-l-olu (8,8 g), ethyl-2-[4-(2-methansulfonyloxyethyl)fenoxy]acetátu (19,5 g), diisopropylaminu (11 ml) a N,N-dimethylacetamidu (61 ml) se míchá 3,5 hodiny pri 75 °C v atmosféře dusíku. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá směs rozpouštědel obsahující ethyl-acetát a toluen (9/1) a přidá se rovněž voda. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se směsí rozpouštědel ethyl-acetát/voda (9/1). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a 180 vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (14 ml) a ethanol (92 ml) a potom se přidá ke směsi při teplotě místnosti za míchání po kapkách roztok 16% kyseliny fosforečné v ethanolu. Získané krystaly se oddělí filtrací a získá se tak ethyl-2-[4-[2-[[(lS,2R}-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxyjacetátfosfát (12,4 g).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 - 3,15 (5H, m), 4,16 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,73 (2H, s), 4,92 (IH, brs), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (4H, br).
Příklad 1
2—[4—[2—[[( 1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4—hydroxy fenyl)-1 -methy Íethy l]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma a)
K 2-[4-[2-[[( 1 S,2 R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methy lethyl]amino]ethyl] fenoxy]acetát-fosfátu (62,0 g) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného 2 mol/l (393 ml) a směs se zahřívá při vnitřní teplotě 40 °C za míchání k rozpuštění tuhých složek. Pak se k roztoku o vnitřní teplotě 40 až 46 °C přidá po kapkách vodný roztok kyseliny fosforečné 4 mol/l (115 ml). Po míchání přes noc pří teplotě místnosti se vzniklé krystaly oddělí filtrací a promytím vodou se získají bílé krystaly. Získané krystaly se suspendují do směsného rozpouštědla (200 ml) obsahujícího vodu a methanoí (1/8) a suspenze se zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se krystaly odfiltrují a sušením po 3 hodiny za sníženého tlaku při 40 až 50 °C se získá 2-[4-[2-[[( 1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny 1)~1 -methyÍethyI]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma a) (50,0 g). Rentgenogram práškové difrakční rentgenové analýzy krystalické polymorfní formy (krystalická forma a) je znázorněný na připojeném obr. 1.
Teplota tání: 235,1 °C (za rozkladu)
-4CZ 302572 B6 ’Η-NMR (DMSO-dft) δ ppm: 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,55 - 2,75 (2H, m), 2,90 - 3,05 (2H, m), 3,15 - 3,25 (IH, m), 4,25 - 4,40 (2H, m), 5,00 - 5,10 (IH, m), 6,65 - 6,80 (4H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,40 (IH, br).
Specifická rotace: [a]25D = -10,0° (c ~ 1,00, kyselina chlorovodíková 1 mol/1).
Srovnávací příklad 1 to 2-[4~[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4—hydroxyfenyl)-~l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma γ)
2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4_hydroxyfenyl)-l-methylethyl]-amíno]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma a) (1,4 g) se rozpustí ve směsi rozpouštědel obsahující vodný roztok hydroxidu sodného 1 mol/1 (20 ml) a vodu (125 ml) a přidá se za míchání roztoku a chlazení roztoku ledem kyselina chlorovodíková 1 mol/1 (20 ml). Po 30 minutách míchání za chlazení ledem se krystaly oddělí fittrací, promyjí se vodou a sušením po 3 hodiny při 50 °C za sníženého tlaku se získá 2-[4-[2-[[(lS,2R)-2~hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]-amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma γ) (0,78 g). Rentgenogram práškové difrakční rentge20 nové analýzy krystalické polymorfní formy (krystalická forma γ) je znázorněný na připojeném obr. 2.
Teplota tání: 189,8 °C (za rozkladu)
Srovnávací příklad 2
2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma δ)
2-[4-[2[[(lS,2R)-2hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl>-l -methy lethyl]-amino]ethyl] fenoxy] octová kyselina (krystalická forma a) (2,0 g) se rozpustí ve směsném rozpouštědle obsahujícím methanol (30 ml) a vodu (70 ml) zahříváním. Po ochlazení na teplotu místnosti se nerozpuštěné podíly odfiltrují a filtrát se zahustí za sníženého laku. Po 30 minutovém stání při teplotě místnosti se vzniklé krystaly oddělí filtrací a sušením při 40 °C po dobu 18 hodin za sníženého tlaku se získá 2-[4—[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-~(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma 5) (1,8 g). Rentgenogram práškové difrakční rentgenové analýzy krystalické polymorfní formy (krystalická forma δ) je znázorněný na připojeném obr. 3.
Teplota tání: 236,3 °C (za rozkladu)
Biologický test, příklad 1
Stimulační účinky na p^-adrenoreceptor
Březím krysám SD (21 den březosti) se vyjmou dělohy a připraví se podélné řezy dlouhé asi 15 mm a asi 5 mm široké prosté základní vrstvy. Pokus se provede způsobem podle Magnuse. Přípravky s tenzí 1 g se vystaví při 37 °C účinkům Locke-Ringerova roztoku do které se zavádí plynná směs obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce myometria se měří izometricky pomocí snímače síly a zaznamenávají se rektigramem. Do Magnusovy lázně se kumulativně přidává každých 5 minut 2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lmethylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina. Účinnost léčiva se hodnotí srovnáním sumy děložních kontrakcí během 5 minut po přídavku léčiva s počtem kontrakcí během 5 minut před
-5CZ 302572 B6 přídavkem léčiva jejichž počet se pokládá za 100 %. 50% inhibiční koncentrace léčiva hodnoceného léčiva (tj. hodnota ECÍO) je v tomto pokusu 3,1.10“8 mol/1.
Biologický test, příklad 2
Stimulační účinky na p3-adrenoreceptor
Samcům fretek (o tělesné hmotnosti 1100 až 1400 g) se vyjmou močovody a připraví se podélné io řezy dlouhé asi 20 mm prosté pojivové tkáně. Pokus se provede způsobem podle Magnuse.
Přípravky stenzí 0,5 g se vystaví při 37 °C účinkům Krebs-Henseleitova roztoku do které se zavádí plynná směs obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce močovodů se měří izometricky pomocí snímače síly a zaznamenávají se rektigramem. Do Magnusovy lázně se kumulativně přidává každé 3 minuty 2 [4—[2—[[(1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy15 fenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina. Účinnost léčiva se hodnotí srovnáním sumy kontrakcí moČovodu během 3 minut po přídavku léčiva s počtem kontrakcí během 3 minut před přídavkem léčiva jejichž počet se pokládá za 100 %. 50% inhibiční koncentrace léčiva hodnoceného léčiva (tj. hodnota EC50)je v tomto pokusu 1,4.10 8 mol/l.
Claims (1)
- PATENTOVĚ NÁROKY1. Krystalická polymorfní forma 2-[4-[2~[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-{4_hydroxyfenyl)-lmethylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny vykazující v práškové difrakční rentgenové analýze intenzivní difrakční píky, pod (difrakčním úhlem: 20 ± 0,1°, při 10,8, 19,1, 19,3, 19,8, 20,6 a 27,0°.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1363999 | 1999-01-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012621A3 CZ20012621A3 (cs) | 2002-02-13 |
| CZ302572B6 true CZ302572B6 (cs) | 2011-07-20 |
Family
ID=11838822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012621A CZ302572B6 (cs) | 1999-01-21 | 2000-01-17 | Krystalická polymorfní forma derivátu kyseliny aminoethylfenoxyoctové |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6376707B1 (cs) |
| EP (1) | EP1146035B1 (cs) |
| JP (1) | JP4005771B2 (cs) |
| KR (1) | KR100604712B1 (cs) |
| CN (1) | CN1216855C (cs) |
| AR (1) | AR022319A1 (cs) |
| AT (1) | ATE309978T1 (cs) |
| AU (1) | AU778091B2 (cs) |
| CA (1) | CA2359061C (cs) |
| CO (1) | CO5160240A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302572B6 (cs) |
| DE (1) | DE60024053T2 (cs) |
| DK (1) | DK1146035T3 (cs) |
| ES (1) | ES2251956T3 (cs) |
| IL (1) | IL144253A (cs) |
| MY (1) | MY119093A (cs) |
| NO (1) | NO327638B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512965A (cs) |
| PE (1) | PE20001398A1 (cs) |
| RU (1) | RU2237656C2 (cs) |
| TW (1) | TWI223647B (cs) |
| WO (1) | WO2000043350A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105830B (cs) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998013333A1 (fr) * | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID24062A (id) * | 1997-07-25 | 2000-07-06 | Kissei Pharmaceutical | Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing |
| EP1072583B1 (en) * | 1998-04-14 | 2004-09-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
-
2000
- 2000-01-17 DE DE60024053T patent/DE60024053T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 US US09/889,857 patent/US6376707B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 CN CN008030251A patent/CN1216855C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 CZ CZ20012621A patent/CZ302572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 IL IL14425300A patent/IL144253A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 ES ES00900407T patent/ES2251956T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 JP JP2000594768A patent/JP4005771B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 NZ NZ512965A patent/NZ512965A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 DK DK00900407T patent/DK1146035T3/da active
- 2000-01-17 AU AU20047/00A patent/AU778091B2/en not_active Ceased
- 2000-01-17 AT AT00900407T patent/ATE309978T1/de active
- 2000-01-17 CA CA002359061A patent/CA2359061C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 EP EP00900407A patent/EP1146035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 RU RU2001120343A patent/RU2237656C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 WO PCT/JP2000/000168 patent/WO2000043350A1/ja active IP Right Grant
- 2000-01-17 KR KR1020017009176A patent/KR100604712B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 PE PE2000000030A patent/PE20001398A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-18 MY MYPI20000146A patent/MY119093A/en unknown
- 2000-01-20 AR ARP000100247A patent/AR022319A1/es active IP Right Grant
- 2000-01-20 TW TW089100860A patent/TWI223647B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 CO CO00002898A patent/CO5160240A1/es unknown
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105830A patent/ZA200105830B/xx unknown
- 2001-07-17 NO NO20013537A patent/NO327638B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998013333A1 (fr) * | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2237656C2 (ru) | 2004-10-10 |
| ZA200105830B (en) | 2002-09-25 |
| TWI223647B (en) | 2004-11-11 |
| IL144253A (en) | 2004-08-31 |
| NO20013537D0 (no) | 2001-07-17 |
| DE60024053T2 (de) | 2006-07-20 |
| PE20001398A1 (es) | 2000-12-22 |
| AR022319A1 (es) | 2002-09-04 |
| EP1146035B1 (en) | 2005-11-16 |
| MY119093A (en) | 2005-03-31 |
| ATE309978T1 (de) | 2005-12-15 |
| CO5160240A1 (es) | 2002-05-30 |
| EP1146035A9 (en) | 2001-12-05 |
| CN1337937A (zh) | 2002-02-27 |
| JP4005771B2 (ja) | 2007-11-14 |
| IL144253A0 (en) | 2002-05-23 |
| NO327638B1 (no) | 2009-09-07 |
| ES2251956T3 (es) | 2006-05-16 |
| CN1216855C (zh) | 2005-08-31 |
| EP1146035A1 (en) | 2001-10-17 |
| AU2004700A (en) | 2000-08-07 |
| NZ512965A (en) | 2002-11-26 |
| WO2000043350A1 (fr) | 2000-07-27 |
| CZ20012621A3 (cs) | 2002-02-13 |
| AU778091B2 (en) | 2004-11-18 |
| NO20013537L (no) | 2001-09-18 |
| DE60024053D1 (de) | 2005-12-22 |
| DK1146035T3 (da) | 2006-03-27 |
| CA2359061A1 (en) | 2000-07-27 |
| KR100604712B1 (ko) | 2006-07-28 |
| US6376707B1 (en) | 2002-04-23 |
| CA2359061C (en) | 2004-04-06 |
| KR20010092790A (ko) | 2001-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW548263B (en) | New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs | |
| EA005588B1 (ru) | Соли производных 3,3-дифенилпропиламинов | |
| JP2006510600A (ja) | ２−チオヒダントインに由来する化合物及び治療におけるその使用 | |
| CN108947989B (zh) | 氘代光学异构体及其医药用途 | |
| KR20010024747A (ko) | 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것을 함유하는의약조성물 | |
| RU2444513C2 (ru) | Улучшенный кристаллический материал | |
| JP4002391B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体および尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤 | |
| US6790865B2 (en) | 2-methylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CA1139763A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols | |
| CZ302572B6 (cs) | Krystalická polymorfní forma derivátu kyseliny aminoethylfenoxyoctové | |
| CA1062259A (fr) | Procede de preparation de nouveaux alcoxy anilides et composes ainsi obtenus | |
| CA1076117A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant | |
| JP4005729B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 | |
| EP0119107A1 (fr) | Nouveaux dérivés du bicyclo(4.2.0)octatriène-1,3,5, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP4005730B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 | |
| JP4005731B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形 | |
| FR2529550A1 (fr) | Derives d'acide apovincaminique, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives | |
| FR2479194A1 (fr) | Nouveau derive d'alcool benzylique, procede pour le preparer et application a des compositions pharmaceutiques | |
| WO2003062186A1 (fr) | Sels metalliques d'acide (3s)-3-methoxycarbonyl-4-phenylbutyrique et utilisation de ceux-ci | |
| JP2010518011A (ja) | 化学化合物、医薬組成物および方法 | |
| CH637378A5 (fr) | Benzamides cycloalkylalkyliques. | |
| BE863313A (fr) | M-sulfonamidobenzamides | |
| EP0088849A1 (fr) | Isomères lévogyres de composés benzènesulfonamides N-substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH0333147B2 (cs) | ||
| BE858349A (fr) | Nouveau derive de l'acide 2-anilino-nicotinique substitue et procede pour sa preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130117 |