CZ20012621A3 - Krystalická polymorfní forma derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny - Google Patents
Krystalická polymorfní forma derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012621A3 CZ20012621A3 CZ20012621A CZ20012621A CZ20012621A3 CZ 20012621 A3 CZ20012621 A3 CZ 20012621A3 CZ 20012621 A CZ20012621 A CZ 20012621A CZ 20012621 A CZ20012621 A CZ 20012621A CZ 20012621 A3 CZ20012621 A3 CZ 20012621A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- hydroxyphenyl
- hydroxy
- crystalline
- phenoxy
- Prior art date
Links
- FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-phenoxybutanoic acid Chemical class NCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 29
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVFAFFSUDCLVCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(CCO)C=C1 QVFAFFSUDCLVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVGDLZULUJKFPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-methylsulfonyloxyethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(CCOS(C)(=O)=O)C=C1 YVGDLZULUJKFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 4-Hydroxynorephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- BNUXUQJQIOSXIJ-NVJCMEIXSA-N ethyl 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenoxy]acetate;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 BNUXUQJQIOSXIJ-NVJCMEIXSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000013948 uterine smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká nové krystalické polymorfní formy derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny, která je vhodná jako léčivo.
Zejména se vynález týká krystalické polymorfní formy (krystalická forma a) derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny znázorněného vzorcem:
(chemický název: 2-[4-[2-[[lS, 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina) » která má silné stimulační účinky na β2- a β3-3άηβηοηβοβρίοηγ a * je vhodná jako prostředek pro mírnění bolesti a pro * ‘ odstraňování kaménků při urolitiáze a podobně.
Dosavadní stav techniky
2-[4-[2-[[ 1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina je nová sloučenina a v literatuře není popsaná. Z tohoto důvodu nejsou její fyzikální vlastnosti a farmakologické účinky dosud vůbec známé.
Autoři předloženého vynálezu hodnotili vlastnosti 2-[4-[2-[[lS,2R) -2-hydroxy-2- ( 4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny. Bylo zjištěno, že získat uvedenou sloučeninu v homogenní kvalitě je velmi obtížné, protože tato sloučenina má několik krystalických polymorfních forem jejichž druh a poměr se mění v závislosti na rozdílech ve způsobech přípravy a na podmínkách přípravy.
Ve sloučenině obsahující krystalické polymorfní formy, se každá krystalická polymorfní forma liší od jiných v různých vlastnostech. I když sloučeniny mají stejnou chemickou strukturu, jsou známé případy, kdy jejich účinky jsou zcela odlišné. Zejména z oblasti léčiv je známé že tyto sloučeniny vykazují různou rozpustnost, rychlost rozpouštění, stabilitu a podobně. To znamená, že v případě použití stejné sloučeniny je nutné předpokládat, že v závislosti na rozdílech krystalických polymorfních forem se nemusí docílit požadovaného účinku. Na druhé straně je také nutné předpokládat že neočekávané účinky mohou vést k nepředvídanému stavu. Z toho vyplývá požadavek poskytnout sloučeninu s homogenní kvalitou vykazující průběžně konstantní účinky. Proto se u sloučeniny určené k použití jako léčivo požaduje aby uvedená krystalická sloučenina byla stabilní a měla homogenní kvalitu a konstantní účinky které se pro léčivo požadují. Kromě toho je žádoucí, aby si krystalická polymorfní forma zachovala stejnou kvalitu během své doby použitelnosti.
2-[4-[2-[[lS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina má několik krystalických polymorfních forem. Při určitých způsobech mohou v závislosti na způsobech přípravy vznikat směsi polymorfních forem. Dále je obtížné dodržet, aby kvalita připravené krystalické polymorfní formy zůstala konstantní,
protože její forma se mění na vnějších podmínkách skladování. Proto je velmi žádoucí nalézt stabilní krystalickou polymorfní formu výše uvedené sloučeniny mající homogenní kvalitu a konstantní účinky podle požadavků na léčivé sloučeniny a rovněž způsob přípravy umožňující přípravu takové polymorfní formy za konstantních vlastností produktu.
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje na krystalickou polymorfní formu (krystalická forma a) 2-[4-[2-[[lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny vykazující v práškové difrakční rentgenové analýze intenzivní difrakční píky (difrakční úhel: 2Θ ± 0,1°) při 10,8, 19,1,
19,3, 19,8, 20,6 a 27,0°.
Autoři předloženého vynálezu se intenzivně zabývali hodnocením krystalických polymorfních forem 2 — (4 — [2 — [[1S, 2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxyjoctové kyseliny, prostředku vhodného pro mírnění bolesti a podporujícího odstranění kaménků při urolitiáze a v podobných případech. Výsledkem uvedeného výzkumu bylo zjištění, že krystalickou polymorfní formu podle vynálezu je možné připravit v homogenní formě níže popsaným způsobem, a že krystalická polymorfní forma podle vynálezu má vynikající nízkou hygroskopičnost a podobné vlastnosti, a je proto mimořádně vhodná pro použití jako léčivo, a tím splňuje cíl vynálezu.
Krystalickou polymorfní formu podle vynálezu lze například připravit způsobem zahrnujícím hydrolýzu ethyl-2-[4—[2—[[1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -l-methylethyl]amino]9 9 · · *99 99 999 ethyl]fenoxy]-acetát-fosfátu hydroxidem sodným, následující přídavek vodného roztoku kyseliny fosforečné při teplotě 40 °C a pak oddělení vzniklé 2-[4-[2-[[lS, 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -l-methylethyl]amino]-ethyl]fenoxyjoctové kyseliny filtrací, následný přídavek směsného rozpouštědla obsahujícího vodu a methanol (v poměru 1:1 nebo větším (obj.)) nebo přídavek methanolu vedoucí ke smočení tuhé hmoty, a míchání suspenze při teplotě 40 °C až teplotě zpětného toku po 30 minut až několik hodin. Teplota a doba míchání se zvolí v závislosti na objemu určeném ke zpracování a druhu a objemu použitého rozpouštědla.
Příklady krystalických polymorfních forem jiných než je krystalická polymorfní forma podle vynálezu zahrnují krystalickou polymorfní formu (krystalickou formu γ) vykazující v práškové, difrakční rentgenografické analýze intenzivní difrakční píky (difrakční úhel: 2Θ ± 0,1°) při 18,1, 19,7,
20,3, 21,2 a 22,4° a krystalickou polymorfní formu (krystalickou formu δ) vykazující intenzivní difrakční píky (difrakční úhel: 2Θ ± 0,1°) při 10,2, 13,2, 17,6, 19,8 a 20,6°. Uvedené krystalické polymorfní formy snadněji absorbují vlhkost a převádějí se na svoje hydráty, zatímco krystalická polymorfní forma podle vynálezu (krystalická forma a) neabsorbuje vlhkost ani v případě kdy se ponechá v prostředí o relativní vlhkosti 51-93 % po dobu 10 dnů. Krystalická polymorfní forma podle vynálezu má tedy velmi výhodnou nízkou hygroskopičnost a dobré vlastnosti pro uchovávání. Kromě toho má krystalická polymorfní forma podle vynálezu rozpustnost ve vodě (37 °C) 2,7 mg/ml, což je výhodnější rozpustnost než má krystalická forma δ která je 1,8 mg/ml. Krystalická polymorfní forma podle vynálezu je tedy výhodnější k orálnímu podání a má i příznivější vlastnosti pro přípravu tekutých přípravků ·· 99
9 9 ·
9 9
99 9 9 • · • · · · · · jako jsou injekce. Dále má krystalická polymorfní forma vynikající vlastnosti z hlediska absorpce léčiva při.orálním podání.
Krystalickou formu γ lze připravit rozpuštěním 2—[4—[2 — -[[1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethylJaminoJethyljf enoxyjoctové kyseliny ve vodném roztoku hydroxidu sodného, neutralizací roztoku kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem, separací vzniklých krystalů filtrací a jejich vysušením za sníženého tlaku při 40-60.°C po dobu několika hodin. Krystalickou formu δ lze připravit rozpuštěním 2-[4-[2-[[lS,2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyljaminojethyljf enoxyjoctové kyseliny ve vodě a methanolu (v poměru asi 7:3 (obj.)), zahuštěním roztoku za sníženého tlaku s omezením vysoké teploty, oddělením vzniklých krystalů filtrací, a vysušením produktu při 40-60 °C po dobu asi 10-20 hodin za sníženého tlaku.
Popis obrázků na připojených výkresech
Na obr.l je znázorněn rentgenogram krystalické polymorfní formy (krystalické formy a) 2-[4-[2-[[lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxyjoctové kyseliny podle vynálezu s použitím monochromátoru. Úseky na pořadnicové ose znázorňují intenzitu difrakce (kHz) a úseky na ose souřadnic znázorňují úhel difrakce kHz (2Θ).
Na obr.2 je znázorněn rentgenogram krystalické polymorfní formy (krystalické formy γ) 2-[4-[2-[[lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -l-methylethyljamino]ethyl]fenoxyjoctové kyseliny s použitím monochromátoru. Úseky na ose pořadnicové ose β
·· · · · · ·· · • «· · · · ·9 9 » · · ··· · · * · · • ··· · · · · · · · • · φ · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··· znázorňují inntenzitu difrakce (kHz) a úseky na ose souřadnic znázorňují úhel difrakce kHz (2Θ) .
Na obr.3 je znázorněn rentgenogram krystalické polymorfní formy (krystalické formy δ) 2-[4-[2-[[lS, 2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxyjoctové kyseliny s použitím monochromátoru. Úseky na ose pořadnicové ose znázorňují inntenzitu difrakce (kHz) a úseky na ose souřadnic znázorňují úhel difrakce kHz (2Θ) .
Nej výhodnější způsob provedení vynálezu
Vynález je dále podrobněji znázorněný pomocí následujících referenčních příkladů, příkladů, srovnávacích příkladů a příkladů provedení biologických testů. Teploty tání různých krystalických polymorfních forem byly stanoveny termogravimetricky a diferenčním termickým analýzátorem (TG/DTA) Thermo plus TG8120 (Rigaku) při rychlosti zahřívání 10 °C/min extrapolací počáteční teploty. Práškové rentgenogramy různých krystalických polymorfních forem byly stanoveny s požitím difrakčního rentgenového analyzátoru RINT1400 (Rigaku) s použitím záření CuKa (1,541 Á).
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
Ethyl-2-[4- (2-hydroxyethyl) fenoxy) -acetát
K roztoku 4-(2-hydroxyethyl)fenolu (5 g) v acetonu (45 ml) se přidá při teplotě místnosti bezvodý uhličitan draselný (6,5 g) a směs se míchá 30 minut. Pak se k reakční směsi o vnitřní teplotě 40-45 °C přidá po kapkách ethyl-bromacetát (4,4 ml) a směs se míchá 8 hodin při 40 °C. Nerozpuštěné • · • · · 4 ♦ ·♦· η * ··· · · · · · · · / « ♦ ····· ···· ·· ··· ··· ·· ··· složky se odfiltrují a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografii na sloupci silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát) se získá ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]-acetát (5,8 g).
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,l Hz), 2,76 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,84 (2H, m), 4,24 (2H, q, J=7,l Hz), 4,57 (2H, s),
6,88 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (2H, d, J=7,8 Hz).
Referenční příklad 2
Ethyl-2-[4- (2-methansulfonyloxyethyl) f enoxy]-acetát
K roztoku ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]-acetátu (7,3 g) v ethyl-acetátu (22 ml) se při teplotě místnosti přidá v atmosféře dusíku triethylamin (5,9 ml) a směs se míchá. Pak se ke směsi o vnitřní teplotě 0-15 °C přidá po kapkách methansulfonylchlorid (2,8 ml) směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá voda, vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá ethyl-acetát (8,6 ml) a propan-2-ol (23 ml) a směs se zahřívá k rozpuštění. Po ochlazení na teplotu místnosti se vzniklé krystaly oddělí filtrací a získá se tak ethyl-2-[4-(2-methansulfonyloxyethyl) fenoxy]-acetát (7,2 g) .
| 1H- | -NMR | (CDCI3) | δ ppm: 1,29 | (3H, t, J=7,1 Hz) , | 2,84 | (3H, s), |
| 2,99 | (2H, | t, J=6, | 9 Hz), 4,26 | (2H, q, J=7,1 Hz), | 4,37 | (2H, t, |
| J=6, 9 | Hz) , | 4,60 ( | 2H, s), 6,87 | (2H, d, J=8,7 Hz), | 7,15 | (2H, d, |
J=8,7 Hz).
• «
Referenční příklad 3
Ethyl-2-[4-[2-[[ (1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]-acetát-f osfát
Směs (IR,2S)-2-amino-l-(4-hydroxyfenyl)propan-l-olu (8,8 g) , ethyl-2-[4-(2-methansulfonyloxyethyl) fenoxy]-acetátu (19,5 g), diisopropylaminu (11 ml) a N,N-dimethylacetamidu (61 ml) se míchá 3,5 hodiny při 75 °C v atmosféře dusíku. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakčni směsi přidá směs rozpouštědel obsahující ethyl-acetát a toluen (9/1) a přidá se rovněž voda. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se směsí rozpouštědel ethyl-acetát/voda (9/1). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a 180 vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (14 ml) a ethanol (92 ml) a potom se přidá ke směsi při teplotě místnosti za míchání po kapkách roztok 16% kyseliny fosforečné v ethanolu. Získané krystaly se oddělí filtrací a získá se tak ethyl-2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1 -met hy let hyl]amino]ethyl]f enoxy]-ace tát -fosfát (12,4 g).
XH-NMR (CDCls) δ ppm: 0,89 (3H, d, J=6, 6 Hz), 1,23 (3H, t, J=7,l Hz), 2,80-3,15 (5H, m), 4,16 (2H, q, J=7,l Hz), 4,73 (2H, s), 4,92 (1H, br s), 6,71 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (2H, . d, J=8,6 Hz),
7,92 (4H, br) .
Příklad 1
2-[4-[2-[[lS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]f enoxyjoctová kyselina (krystalická forma a)
·· ··
9 9 * ·
9 9 • · · 9 9 • * « 9 9 · · · ·
K 2-[4-[2-[[lS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1methylethyl]amino]ethyl]f enoxy]-acetát-f osf átu (62,0 g) se přidá vodný roztok hydřoxidu sodného 2 mol/1 (393 ml) a směs se zahřívá při vnitřní teplotě 40 °C za míchání k rozpuštění tuhých složek. Pak se k roztoku o vnitřní teplotě 40-46 °C přidá po kapkách vodný roztok kyseliny fosforečné 4 mol/1 (115 ml). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se vzniklé krystaly oddělí filtrací a promytím vodou se získají bílé krystaly. Získané krystaly se suspendují do směsného rozpouštědla (200 ml) obsahujícího vodu a methanol (1/8) a suspenze se zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se krystaly odfiltrují a sušením po 3 hodiny za sníženého tlaku při 40-50 °C se získá 2-[4-[2-[[lS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyf enyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma a) (50,0 g). Réntgenogram práškové difrakční rentgenové analýzy krystalické polymorfní formy (krystalická forma a) je znázorněný na připojeném obr.l.
Teplota tání: 235,1 °C (za rozkladu) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,91 (3H, d, J=6, 6 Hz), 2,55-2,75 (2H, m) , 2, 90-3,05 (2H, m) , 3,15-3,25 (1H, m), 4,25-4,40 (2H, m) , 5,00-5,10 (1H, m) , 6, 65-6, 80 (4H, m) , 6,91 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,40 (1H, br).
Specifická rotace: [a]D 25 = -10,0° (c=l,00, kyselina chlorovodíková 1 mol/1).
Srovnávací příklad 1 ·· ·· < · · · • · · • 999 ·
9999 99
2-[4-[2-[[1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxyjoctová kyselina (krystalická forma γ)
2-[4-[2-[[lS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1methylethyl]-amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma a)(1,4 g) se rozpustí ve směsi rozpouštědel obsahující vodný roztok hydroxidu sodného 1 mol/1 (20 ml) a vodu (125 ml) a přidá se za míchání roztoku a chlazení roztoku ledem kyselina chlorovodíková 1 mol/1 (20 ml). Po 30 minutách míchání za chlazení ledem se krystaly oddělí filtrací, promyjí se vodou a suším po 3 hodiny při 50 °C za sníženého tlaku se získá 2-[4-[2-[[lS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]-amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma γ) (0,78 g). Rentgenogram práškové difrakční rentgenové analýzy krystalické polymorfní formy (krystalická forma γ) je znázorněný na připojeném obr.2.
Teplota tání: 189,8 °C (za rozkladu)
Srovnávací příklad 2 — [4 — [2 — [[ 1S, 2R) -2-hydroxy-2- ( 4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma δ)
2-[4-[2-[[lS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]-amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (krystalická forma a)(2,0 g) se rozpustí ve směsném rozpouštědle obsahujícím methanol (30 ml) a vodu (70 ml) zahříváním. Po ochlazení na teplotu místnosti se nerozpuštěné podíly odfiltrují a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Po 30 minutovém stání při teplotě místnosti se vzniklé krystaly oddělí filtrací a sušením při 40 °C po dobu 18 hodin za sníženého tlaku se získá získá 2-[4-[2-[[lS, 2R)-2-hydroxy-2-(4« φφφ φφφ φφφ · φφφ φ φ φφφ kyselina difrakční
Φ Φ · · · · · • Φ Φ · · ♦ ΦΦΦ Φ · · • ΦΦΦ « ·Φ φ ΦΦ Φ·· ΦΦΦ
-hydroxyfenyl) -l-methylethyl]amino]ethyl]f enoxy]octová (krystalická forma δ) (1,8 g). Rentgenogram práškové rentgenové analýzy krystalické polymorfní formy (krystalická forma δ) je znázorněný na připojeném obr.3.
Teplota táni: 236,3 °C (za rozkladu)
Biologický test, přiklad 1
Stimulační účinky na p2~adrenoreceptor
Březím krysám SD (21 den březosti) se vyjmou dělohy a připraví se podélné řezy dlouhé asi 15 mm a asi 5 mm široké prosté základní vrstvy. Pokus se provede způsobem podle Magnuse. Přípravky s tenzí 1 g se vystaví při 37 °C účinkům Locke-Ringerova roztoku do které se zavádí plynná směs obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce myometria se měří izometricky pomocí snímače síly a zaznamenávají se rektigramem. Do Magnusovy lázně se kumulativně přidává každých 5 minut 2-[4-[2-[[lS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina. Účinnost léčiva se hodnotí srovnáním sumy děložních kontrakcí během 5 minut po přídavku léčiva s počtem kontrakcí během 5 minut před přídavkem léčiva jejichž počet se pokládá za 100 %. 50% inhibiční koncentrace léčiva hodnoceného léčiva (tj . hodnota EC50 ) je v tomto pokusu 3,1.10-8 mol/1.
Biologický test, příklad 2
Stimulační účinky na p3-adrenoreceptor
Samcům fretek (o tělesné hmotnosti 1100-1400 g) se vyjmou močovody a připraví se podélné řezy dlouhé asi 20 mm prosté ··· ·
9 • 99 9 99
999 pojivové tkáně. Pokus se provede způsobem podle Magnuse. Přípravky s tenzí 0,5 g se vystaví při 37 °C účinkům KrebsHenseleitova roztoku do které se zavádí plynná směs obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce močovodů se měří izometricky pomocí snímače síly a zaznamenávají se rektigramem. Do Magnusovy lázně se kumulativně přidává každé 3 minuty 2-[4-[2-[[lS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina. Účinnost léčiva se hodnotí srovnáním sumy kontrakcí močovodů během 3 minut po přídavku léčiva s počtem kontrakcí během 3 minut před přídavkem léčiva jejichž počet se pokládá za 100 %. 50% inhibiční koncentrace léčiva hodnoceného léčiva (tj . hodnota EC50 ) je v tomto pokusu 1,4.10-8 mol/1.
Claims (1)
1. Krystalická polymorfní forma 2-[4-[2-[[(LS, 2R)-2-hydroxy-2-(4 -hydroxyfenyl) -l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny vykazující v práškové difrakční rentgenové analýze intenzivní difrakční píky (difrakční úhel: 2Θ ± 0,1°) při 10,8, 19,1, 19,3, 19,8, 20,6 a 27,0°.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1363999 | 1999-01-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012621A3 true CZ20012621A3 (cs) | 2002-02-13 |
| CZ302572B6 CZ302572B6 (cs) | 2011-07-20 |
Family
ID=11838822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012621A CZ302572B6 (cs) | 1999-01-21 | 2000-01-17 | Krystalická polymorfní forma derivátu kyseliny aminoethylfenoxyoctové |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6376707B1 (cs) |
| EP (1) | EP1146035B1 (cs) |
| JP (1) | JP4005771B2 (cs) |
| KR (1) | KR100604712B1 (cs) |
| CN (1) | CN1216855C (cs) |
| AR (1) | AR022319A1 (cs) |
| AT (1) | ATE309978T1 (cs) |
| AU (1) | AU778091B2 (cs) |
| CA (1) | CA2359061C (cs) |
| CO (1) | CO5160240A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302572B6 (cs) |
| DE (1) | DE60024053T2 (cs) |
| DK (1) | DK1146035T3 (cs) |
| ES (1) | ES2251956T3 (cs) |
| IL (1) | IL144253A (cs) |
| MY (1) | MY119093A (cs) |
| NO (1) | NO327638B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512965A (cs) |
| PE (1) | PE20001398A1 (cs) |
| RU (1) | RU2237656C2 (cs) |
| TW (1) | TWI223647B (cs) |
| WO (1) | WO2000043350A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105830B (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998013333A1 (fr) * | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol |
| ID24062A (id) * | 1997-07-25 | 2000-07-06 | Kissei Pharmaceutical | Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing |
| EP1072583B1 (en) * | 1998-04-14 | 2004-09-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
-
2000
- 2000-01-17 DE DE60024053T patent/DE60024053T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 US US09/889,857 patent/US6376707B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 CN CN008030251A patent/CN1216855C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 CZ CZ20012621A patent/CZ302572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 IL IL14425300A patent/IL144253A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 ES ES00900407T patent/ES2251956T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 JP JP2000594768A patent/JP4005771B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 NZ NZ512965A patent/NZ512965A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 DK DK00900407T patent/DK1146035T3/da active
- 2000-01-17 AU AU20047/00A patent/AU778091B2/en not_active Ceased
- 2000-01-17 AT AT00900407T patent/ATE309978T1/de active
- 2000-01-17 CA CA002359061A patent/CA2359061C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 EP EP00900407A patent/EP1146035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 RU RU2001120343A patent/RU2237656C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 WO PCT/JP2000/000168 patent/WO2000043350A1/ja active IP Right Grant
- 2000-01-17 KR KR1020017009176A patent/KR100604712B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 PE PE2000000030A patent/PE20001398A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-18 MY MYPI20000146A patent/MY119093A/en unknown
- 2000-01-20 AR ARP000100247A patent/AR022319A1/es active IP Right Grant
- 2000-01-20 TW TW089100860A patent/TWI223647B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 CO CO00002898A patent/CO5160240A1/es unknown
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105830A patent/ZA200105830B/xx unknown
- 2001-07-17 NO NO20013537A patent/NO327638B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2237656C2 (ru) | 2004-10-10 |
| ZA200105830B (en) | 2002-09-25 |
| TWI223647B (en) | 2004-11-11 |
| IL144253A (en) | 2004-08-31 |
| NO20013537D0 (no) | 2001-07-17 |
| DE60024053T2 (de) | 2006-07-20 |
| PE20001398A1 (es) | 2000-12-22 |
| AR022319A1 (es) | 2002-09-04 |
| EP1146035B1 (en) | 2005-11-16 |
| MY119093A (en) | 2005-03-31 |
| ATE309978T1 (de) | 2005-12-15 |
| CZ302572B6 (cs) | 2011-07-20 |
| CO5160240A1 (es) | 2002-05-30 |
| EP1146035A9 (en) | 2001-12-05 |
| CN1337937A (zh) | 2002-02-27 |
| JP4005771B2 (ja) | 2007-11-14 |
| IL144253A0 (en) | 2002-05-23 |
| NO327638B1 (no) | 2009-09-07 |
| ES2251956T3 (es) | 2006-05-16 |
| CN1216855C (zh) | 2005-08-31 |
| EP1146035A1 (en) | 2001-10-17 |
| AU2004700A (en) | 2000-08-07 |
| NZ512965A (en) | 2002-11-26 |
| WO2000043350A1 (fr) | 2000-07-27 |
| AU778091B2 (en) | 2004-11-18 |
| NO20013537L (no) | 2001-09-18 |
| DE60024053D1 (de) | 2005-12-22 |
| DK1146035T3 (da) | 2006-03-27 |
| CA2359061A1 (en) | 2000-07-27 |
| KR100604712B1 (ko) | 2006-07-28 |
| US6376707B1 (en) | 2002-04-23 |
| CA2359061C (en) | 2004-04-06 |
| KR20010092790A (ko) | 2001-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1690536B1 (de) | Verwendung von r-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxy-methyl-Phenylisobuttersäureester Hydrogenfumarat zur Behandlung von Harndrang-Inkontinenz und anderen spasmogenen Leiden | |
| CA2293247C (en) | 4-phenylpiperidine compounds | |
| JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
| CN108947989B (zh) | 氘代光学异构体及其医药用途 | |
| KR20010024747A (ko) | 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것을 함유하는의약조성물 | |
| JP4002391B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体および尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤 | |
| CH617923A5 (cs) | ||
| CH619935A5 (cs) | ||
| US6790865B2 (en) | 2-methylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CZ20012621A3 (cs) | Krystalická polymorfní forma derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny | |
| FR2651227A1 (fr) | Nouveaux derives de l'aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives. | |
| JP4005729B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 | |
| CA1062259A (fr) | Procede de preparation de nouveaux alcoxy anilides et composes ainsi obtenus | |
| EP0119107A1 (fr) | Nouveaux dérivés du bicyclo(4.2.0)octatriène-1,3,5, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR100536750B1 (ko) | 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물 | |
| JP4005731B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形 | |
| CA1076117A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant | |
| JP4005730B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 | |
| FR2584722A1 (fr) | Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| CH637378A5 (fr) | Benzamides cycloalkylalkyliques. | |
| EP0088849A1 (fr) | Isomères lévogyres de composés benzènesulfonamides N-substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| BE519649A (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130117 |