AT315175B

AT315175B - Verfahren zur Hertellung von 2-Pyridylthioacetamid bzw. von seinen Salzen

Info

Publication number: AT315175B
Application number: AT634170A
Authority: AT
Inventors: Oszkar Fuchs Dr; Lajos Farkas Dr; Jozsef Borsi Dr; Ferenc Andrasi Dr; Sandor Elek Dr; Istvan Polgari Dr
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1969-07-11
Filing date: 1970-07-10
Publication date: 1974-05-10
Also published as: DK133744B; DK133744C

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridylthioacetamid durch Umsetzung von 2-Pyridylacetonitril mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart von basischen Katalysatoren und gegebenenfalls zur Herstellung seiner Salze durch anschliessende Umsetzung des zuerst erhaltenen Produktes mit einer pharmakologisch verträglichen Mineral-oder organischen Säure.

In der Therapie von Magen- und Duodenal-Geschwüren werden zur Verminderung der Bildung von Magensalzsäure bzw. allenfalls auch zur vollständigen Neutralisierung derselben verschiedene anticholinerge Verbindungen sowie verschiedene Säurebindemittel und Neutralisierungsmittel verwendet ; durch die erstgenannte Verbindung wird jedoch nur die das Nervensystem betreffende Phase der gesteigerten Magensalzsäurebildung beeinflusst, wobei ausserdem auch zahlreiche Nebeneffekte ausgelöst werden.

Auf Grund neuerer pathophysiologischer Ergebnisse sollen aber für diesen Zweck solche Verbindungen verwendet werden, durch welche die Produktion der Magensalzsäure durch die spezifische Blockierung der Wirkung des sich in der Magenschleimhaut bildenden Heptadekapeptids (Gastrins) reduziert wird und welche keine anticholinergische Wirkung besitzen. In pharmakodynamischen Untersuchungen wurde bereits in Tierversuchen festgestellt, dass durch 2-Pyridylthioacetamid die die Sekretion der Magensäure steigernde Wirkung des Gastrins oder des Pentagastrins - eines strukturellen Analogons - und auch die auf verschiedenen Wegen experimentell hervorgerufenen Magengeschwürzustände wirkungsvoll verhindert wird. Es ist jedoch bisher noch kein einwand- frei verwendbares Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridylthioacetamid bekannt.

Bei den konventionellen - beispielsweise in J. Org. Chem. 19 [1954], S. 743 bzw. in Roozniki Chem. 31 [1957], S. 543 beschriebenen-Herstellungsverfahren wird aus 2-Pyridylacetonitril mittels Schwefelwasserstoff in ammoniakalischer Äthylalkohollösung das 2-Pyridylthioacetamid hergestellt ; diese Reaktion verläuft aber sehr langsam - Reaktionszeit eine Woche-und auch die Qualität des Produktes ist unbefriedigend.

Weiters kann gemäss J. Am. Chem. Soc. 80 [1958], S. 4659 2-Pyridylthioacetamid auch aus 2-Pyridylacetamid mittels Phosphorpentasulfid hergestellt werden-jedoch mit sehr niedrigen Ausbeuten von 15 bis 2fY1/o.
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von a-substituierten Phenyl-2-pyridylthioacetamiden bekannt, welche durch Umsetzung der entsprechenden
Nitrile mit Schwefelwasserstoff in einem grossen Überschuss von Pyridin in Gegenwart von Triäthylamin herge- stellt werden.

Aus der Literatur sind zwar zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Thioamiden bekannt-wobei die Addition des Schwefelwasserstoffes auf die Nitrilgruppe durch Anwendung einer sekundären oder einer tertiären organischen Base gefördert wird ; hiebei hängt jedoch die Natur der die Addition des Schwefelwasserstoffes fördernden Basen bzw. die Wirksamkeit des verwendeten Verfahrens stark von der chemischen Struktur der um- zusetzenden Nitrile ab ; in den meisten Fällen müssen nun die Reaktionsbedingungen für die Schwefelwasser- stoffaddition (Lösungsmittel, Katalysator, Temperatur usw. ) eben diesen zuletzt erwähnten Umständen ange- passt werden-um das erwünschte Thioamid überhaupt oder mit maximaler Ausbeute herstellen zu können.

- Wird nun gemäss dieser brit. Patentschrift 2-Pyridylacetonitril in Pyridin in Gegenwart von Triäthylamin mit Schwefelwasserstoff umgesetzt, dann ergibt sich im Durchschnitt eine ungefähr 41%igue Ausbeute von
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werden kann.

Zum Unterschied hievon kann aus ct-Carbäthoxy-2-pyridylacetonitril in Pyridin in Gegenwart von Triäthylamin nicht das erwünschte a-Carbäthoxy-2-pyridylthioacetamid gewonnen werden. Die Schwefelwasserstoffaddition kann an sich durch Erwärmen beträchtlich beschleunigt werden ; wird jedoch ammoniakalisches Äthanol verwendet-dann kann die Erwärmung nur im geschlossenen System unter Druck durchgeführt werden, wodurch sich technische sowie apparative Schwierigkeiten ergeben und die Ökonomie des Verfahrens nachteilig beeinflusst wird. Durch Gegenwart von Ammoniak wird ausserdem eine komplizierte Selbstkondensationsreaktion des 2-Pyridylacetonitrils ausgelöst, das Gemisch entfärbt sich und auch Ausbeute und Qualität des Endproduktes werden schlechter.

Das eingangs beschriebene Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridylthioacetamid auf Basis von 2-Pyridylacetonitril bzw. von seinen Salzen soll nun auf Grund der oben erwähnten pharmakodynamischen Untersuchungen bzw. der daraus abgeleiteten Erkenntnisse zu einer besonders leicht, preiswert und mit hoher Ausbeute durchführbaren Methode ausgestaltet werden.

Nach der Erfindung wird dies bei solchen Herstellungsverfahren in einfacher Weise dadurch erreicht, dass als basische Katalysatoren niedere Dialkylamine verwendet werden, das sind'di- (C -Alkyl)-amine'-u. zw. vorzugsweise Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Di-iso-propyl-, Di-n-butyl-oder D-sec-butylamin. Hier
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Lösungsmittel können ebenso auch aliphatische Alkohole - beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Butanole usw.-verwendet werden, wobei von den niederen Dialkylaminen-bezogen auf das zu konvertieren- de 2-Pyridylacetonitril - nur 1, 5 bis 3 Mol-angewendet werden brauchen.

Weil nun der Schwefelwasserstoff am 2-Pyridylacetonitril in Gegenwart von Wasser schwächer additioniert als unter wasserfreien Bedingungen - muss sowohl beim betreffenden, niederen Dialkylamin als auch beim Schwefelwasserstoff selbst der Wassergehalt niedrig gehalten werden. Beim erfindungsgemässen Herstellungsverfahren kann weiters auch die Erwärmung leicht durchgeführt werden. Bei einer bevorzugten Ausgestaltung dieses Herstellungsverfahrens wird das Reaktionsgemisch während 2 bis 6 h auf 40 bis 800C -zweckmässig auf 500Cerwärmt.

Unabhängig davon, ob das niedere Dialkylamin allein oder mit Alkoholen gemischt verwendet wird, kann nämlich in einem Apparat mit Rückflusskühler die Erwärmung in einfacher Weise durchgeführt werden. Hiebei muss nämlich die Erwärmungstemperatur mit dem Siedepunkt des eingesetzten, niederen Dialkylamins übereinstimmen-so ist beispielsweise bei Diäthylamin die optimale Temperatur 50 C, bei Dialkylaminen mit höheren Siedepunkten dagegen entsprechend höher ; bei Diäthylamin ist eine Erwärmungsdauer von etwa 4 h zweckmässig und ausreichend zur Erzielung der gewünschten Ausbeute.

Aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird schliesslich mittels einer der allgemein bekannten Methodendas Endprodukt abgetrennt-beispielsweise durch Entfernung des Alkohols und des niederen Dialkylamins unter vermindertem Druck ; durch anschliessende Behandlung des Rückstandes mit Wasser ; Filtrieren ; Waschen und Trocknen der Kristalle ; und schliesslich durch Reinigung des Produktes durch erneutes Kristallisieren.

Gegenüber jenem, aus brit. Patentschrift NI. 1, 086, 399 bekannten Herstellungsverfahren ist das erfin- dungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridylthioacetamid in verschiedener Hinsicht bedeutend vor- teilhafter : vor allem ist der Einsatz grosser Mengen des kostspieligen Pyridins überflüssig, durch welches auch die Isolierung des Endproduktes erheblich erschwert wird ; ausserdem wird die Ausbeute des 2-Pyridylthioacetamids wesentlich erhöht-d. h. beinahe verdoppelt.

Das bei diesem Herstellungsverfahren erhaltene 2-Pyridylthioacetamid ist eine Substanz von basischem Charakter, welche sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren Salze bildet-u. zw. weisse kristallinische Verbindungen mit relativ hohem Schmelzpunkt ; zur Darstellung dieser Säureadditionssalze sind wasserfreie Bedingungen erforderlich, weil dieselben im allgemeinen im Wasser gut löslich sind. Die Salze des 2-Pyridylthioacetamids können durch Umsetzung der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt
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- welchesnensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäuce und andere pharmazeutisch verwendbare Säuren - verwendet wer- den.

Falls ein solches Säureadditionssalz in die freie Base übergeführt werden soll, kann zweckmässig das Salz in einem entsprechenden Lösungsmittel gelöst werden und danach die erhaltene Lösung mit einer basischen
Substanz - beispielsweise mit Natriumhydroxyd - neutralisiert und schliesslich die erwünschte Base durch Ab- saugen, Extraktion oder eine ähnliche Methode abgetrennt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridylthioacetamid durch Umsetzung von
2-Pyridylacetonitril mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart von basischen Katalysatoren wird nun an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert : Beispiel 1: 55,1 g (0,467 Mol) 2-Pyridylacetonitril wurden in einem Gemisch von 80 ml wasserfreiem Äthanol und 51, 2g (0, 7 Mol) Diäthylamin gelöst und unter Eiskühlung wurden binnen 2 h 23,8 g Schwefelwasserstoff in die Lösung geleitet. Das Gemisch wurde 16 h gut verschlossen bei einer Temperatur von 250C gehalten, dann 4 h bei 500C gewärmt. Die volatilen Substanzen wurden nun unter reduziertem Druck entfernt und die im Gefäss zurückbleibende orangengelbe Kristallmasse wird mit 100 ml Eiswasser verrieben.

Die Kühlung mit Eiswasser wurde einige Stunden fortgesetzt und dann wurde das Gemisch filtriert. Die Substanz am Filter wurde zweimal mit Eiswasser gewaschen, dann durch Durchsaugen von Luft getrocknet. Es wurden weissgelbe Kristalle erhalten.

Ausbeute : 58, 7 g (82, o), Schmelzpunkt : 91 bis 930C.

Die Substanz kann direkt, ohne wiederholter Kristallisation zur Salzbildung angewendet werden.

Beispiel2 :11,8g(0.1Mol)2-PyridylacetonitrilwurdenineinemGemischvon40mlwasserfreiem Äthanol und 20, 2 g (0, 2 Mol) Diisopropylamin gelöst und 6. 4 g (0. 2 Mol) Schwefelwasserstoff wurden unter Eiskühlung binnen 2, 5 h in die Lösung geleitet. Nach 24 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch 4 h bei 550C gewärmt. Das Äthanol und das Amin wurden unter Vakuum entfernt. Die zurückbleibende kristallinische Substanz wurde mit 40 ml Eiswasser verrieben, einige Stunden im Kühlschrank gehalten, filtriert, am Filter mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es wurde eine orangengelbe kristalline Substanz erhalten.

Ausbeute : 13,5 g (88, 7%) ; Schmelzpunkt : 88 bis 90 C.

Nach erneuter Kristallisierung aus Benzol oder lOoigem Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 92 bis 94 C.

Beispiel 3 : 11, 8 g (0, 1 Mol) 2-Pyridylacetonitril wurden in einem Gemisch von 30 ml wasserfreiem Äthanol und 19, 4 g (0,15 Mol) Di-n-butylamin gelöst und 5, 9 g (0, 17 Mol) Schwefelwasserstoffgas wurde unter Eiskühlung in 2, 5 h in die Lösung geleitet. Nach 17-stündigem Stehen wurde das Gemisch 4 h bei 500C gewärmt. Das Lösungsmittel und das Amin wurden unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibenden

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19,55 g (0, 129 Mol) zweimal kristallisiertes 2-Pyridylthioacetamid wurden bei 500C in 250 ml wasser- freiem Äthanolgelöst und die Lösung wurde mit 50 ml wasserfreiem Methanol mit 191o Salzsäuregasgehalt unter ständigem Rühren vermischt.

Der pH-Wert der Mischung wurde dadurch zwischen 2 und 3 gestellt. Das Produkt schied sofort in der Form von kleinen weissen Nadeln aus. Es wurde gekühlt und einige Stunden im Kühlschrank gehalten. Das Produkt wurde abgesaugt, auf einem gesinterten Glasfilter mit 2 x 50 ml eiskaltemwasserfreiem Äthanol gewaschen und bei 200C unter Vakuum über Laugekörnchen getrocknet. Es wurden weisse, nadelförmige Kristalle erhalten.

Ausbeute : 23 g (950/0) ; Schmelzpunkt : 200 bis 2010C mit Zersetzung.

Schmelzpunkt in der Literatur : 1930C mit Zersetzung (J. Org. Chem. 19 [1954], S. 753).

Beispiel 5 : 2-Pyridylthioacetamid-D-tartarat
2,0 g (0,013 Mol) 2-Pyridylthioacetamid wurden in 20 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und zu 50 ml einer 500C warmen Lösung von 3,5 g (0,017 Mol) D-Weinsäure in wasserfreiem Äthanol gegossen. Die Lösung wurde gekühlt, wobei sich in der Form von weissgelben Kristallen das 2-Pyridylthioacetamid-D-tartarat ausschied.

Ausbeute : 3,75 g (94, 5%); Schmelzpunkt: 143 bis 144 C.

Nach wiederholter Kristallisation aus 60 ml Äthanol und Klärung mit Aktivkohle betrug die Ausbeute 3,05 g ; Schmelzpunkt : 144 bis 145oC.

Die folgenden Salze wurden genau in der in den Beispielen 4 und 5 beschriebenen Weise hergestellt : 2-Pyridylthioacetamid-maleat ; Smp. 1300C (mit Zersetzung) ;
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;2-Pyridylthioacetamid-sulfat; Smp. 115 bis 1200C (mit Zersetzung) ;
2-Pyridylthioacetamid-phosphat; Smp. 153 bis 155 C.

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridylthioacetamid durch Umsetzung von 2-Pyridylacetonitril mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart von basischen Katalysatoren und gegebenenfalls von seinen Salzen durch anschliessende Umsetzung des zuerst erhaltenen Produktes mit einer pharmakologisch verträglichen Mineraloder organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, dass als basische Katalysatoren niedere Dialkylamine verwendet werden, das sind 'di-(C1-4-Alkyl)-amine' - u.zw. vorzugsweise Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Di-iso-propyl-, Di-n-butyl-oder Di-sec-butylamin.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch während 2 bis 6 h auf 40 bis 800C - vorzugsweise auf 500C - erwärmt wird.