WO2007004639A1 - 光学活性エリスロ-β-アミノアルコールの製法 - Google Patents

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WO2007004639A1
WO2007004639A1 PCT/JP2006/313293 JP2006313293W WO2007004639A1 WO 2007004639 A1 WO2007004639 A1 WO 2007004639A1 JP 2006313293 W JP2006313293 W JP 2006313293W WO 2007004639 A1 WO2007004639 A1 WO 2007004639A1
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WO
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rhodococcus
group
nbrc
amino
general formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/313293
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English (en)
French (fr)
Inventor
Keiji Sakamoto
Shinji Kita
Hideaki Tokai
Koichi Sumi
Original Assignee
Daiichi Fine Chemical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. filed Critical Daiichi Fine Chemical Co., Ltd.
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Publication of WO2007004639A1 publication Critical patent/WO2007004639A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses

Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing an optically active ellis-j8-aminoalcohol compound having high utility value as a pharmaceutical or a pharmaceutical intermediate.
  • ⁇ -amino alcohols have a structure in which at least two asymmetric carbon atoms are adjacent to each other in the molecule, optical activities with different configurations such as the Ellis mouth and threo bodies are used.
  • ⁇ -amino alcoholic compounds exist.
  • ⁇ -Amino alcohols are widely used as intermediates for the production of useful pharmaceuticals, but it is indispensable for pharmaceuticals to selectively use one of these steric configurations.
  • the optically active j8-aminoalcohol compounds of the Ellis mouth body for example, Eris mouth- ⁇ such as (1R, 2S) -Eris mouth-2-amino-1- (4-hydroxyphenol) propan-1-ol -Amino alcohol compounds are attracting attention as intermediates in the production of pharmaceuticals.
  • Eris mouth- ⁇ such as (1R, 2S) -Eris mouth-2-amino-1- (4-hydroxyphenol) propan-1-ol -Amino alcohol compounds
  • 2-aminopropanol derivatives useful as preventive or therapeutic agents for diseases caused by obesity, hyperglycemia, and increased intestinal motility [Patent Document 7]
  • an aminoethylphenoxyacetic acid derivative [Patent Document 8]
  • a phenoxyacetic acid derivative [Patent Document 9] that have an adrenergic receptor stimulating action and are useful as pharmaceuticals.
  • racemic j8-amino alcohol has two asymmetric carbon atoms in its molecule, it had to go through complicated steps to obtain a specific optically active substance.
  • conventional techniques include (1) a production method using L-alanine as an asymmetric source [Patent Document 1], ( 2) Method of obtaining optically active amino alcohol via hydroxyoxazolidine (Patent Document 2), (3) Introduction of amino group using (R) -phenethylamine, optical resolution, desorption (4) Optically active P-hydroxyphenylacetyl carbinol is obtained from p-hydroxybenzaldehyde by fermentation, and 2-amino-1- (4-hydroxy is obtained by reductive amination.
  • Enantiomeric mixture power of a-aminoketone compound or a salt thereof there is also a technology for producing ⁇ -amino alcohols having desired optical activity by a fermentation method [Patent Document 6], which is an extremely excellent method. It is. This technology is capable of selectively producing a threo compound. In order to obtain an Ellis mouthpiece, the process of reversing the configuration of the compound is indispensable, the number of processes is increased, the processing operation is complicated, and the cost is high. It becomes.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004/005251 Pamphlet (WO2004 / 005251)
  • Patent Literature 2 Pamphlet of International Publication No. 02/38532 (WO02 / 38532)
  • Patent Document 3 International Publication No. 03/104186 Pamphlet (WO03 / 104186)
  • Patent Document 4 JP 2003-327564
  • Patent Document 5 Indian Patent 173945 (1970)
  • Patent Document 6 International Publication No. 01/73100 Pamphlet (WO01 / 73100)
  • Patent Document 7 JP 2001-114736
  • Patent Document 8 International Publication No. 99/05090 Pamphlet (WO99 / 05090)
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 00/02846 (WO00 / 02846)
  • a useful optically active Ellis- ⁇ -aminoalcohol compound is readily available and inexpensively used as a starting material. And it is necessary to manufacture efficiently with a simple process.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and is an ellis having a desired optical activity while sufficiently preventing the formation of a diastereomeric byproduct from an enantiomer mixture of an a-aminoketone compound or a salt thereof. The purpose is to produce high-yield and ⁇ -amino alcohol in a simple process with high yield.
  • X is protected by a halogen atom, lower alkyl group or protecting group which may be the same or different, and may be at least one selected from the group consisting of a hydroxyl group, a nitro group and a sulfol group.
  • ⁇ represents an integer of 0 to 3
  • R represents a lower alkyl group
  • R and R can be the same or different and can also be hydrogen atoms and lower alkyl groups
  • At least one selected from the group is shown, * indicates an asymmetric carbon.
  • a process for producing an optically active ellis mouth-j8-amino alcoholy compound characterized by producing an optically active erythr mouth- ⁇ -amino alcoholy compound represented by the formula:
  • An enantiomeric mixture of an a-aminoketone compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is classified into the genus Nocardia, Rhodococcus, genus Kuraishia, Rhodotorula. (Rhodotorula), Pichia genus, Candida genus microbial group, at least one microorganism selected from the group of microorganisms, treated microbial cells, or culture solution, and expressed by the general formula ( ⁇ )
  • a 1S, 2R-elis mouth- ⁇ -amino alcohol is obtained by asymmetric reduction and simultaneous racemization of an ⁇ -aminoketone compound represented by the general formula (I) [1] or [3].
  • Microbes are Nocardia salmonicolor suosp. , Sporidiobolus ruineniae, Pichia capsulata, Candida molischiana, Rhodococcus ru ber, Rhodococcus zopfrho globe (Rhodococcus zopfii) ), And Rhodococcus rhodochrous group power is selected.
  • the method according to any one of [1] to [5] above, wherein the group power is selected.
  • Microorganisms include Nocardia salmoni aralancia power subspecies IFO-14426 (Nocardia salmonicolor subsp. Aurantiaca IFO-14426), Rhodococcus erythropolis JCM-2893 (R hodococcus erythropolis JCM-2893) — 0974 (Kuraishia cap sulata IFO— 0974), Rhodotorella minuta IFO— 0715 (Rhodotorula minuta IFO— 0715), Sporidioboras noleine IFO-1689 (Sporidiobolus ruineniae IFO-1689), Pichia power Psluta ( Pichia capsulata NBRC-0721), Candida molischia na NBRC—10780, Rhodococcus ruber NBRC—15591, Rhodococcus zopfii NBRC-100606, Rhodococcus globo rcR -14531), Rhodococcus r
  • JCM-6198 Rhodococcus sp. JCM-6198
  • Rhodococcus sp. JCM-6199 Rhodococcus sp. JCM-6199
  • Rhodococcus sp. NBRC-13165 Rhodococcus sp. NBRC-13165 selected from the group consisting of the above [1] to [5 ] The manufacturing method of any one of deviation.
  • the optically active ellis-13-amino alcohol compound of the general formula (II) or (III) is metallaminol, sprifene or methoxamine, The manufacturing method according to one of the above.
  • the optically active elis-j8-aminoalcohol compound (II) obtained and then obtained is treated with an alkylating agent to give 2- [4- [2-[[( lS, 2R) -2-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] phenoxy] acetic acid, 2- [4- [2-[[(1S , 2R) -2-Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] phenoxy] acetic acid.
  • a useful optically active pharmaceutical production intermediate is easily produced with high optical purity.
  • the method of the present invention differs from the case of performing reduction by a chemical method.
  • optically active Eris mouth- 8-amino alcohol compound can be easily produced without requiring an expensive asymmetric catalyst or special equipment.
  • chemical and optical yields of the resulting optically active erythrocyte- ⁇ -aminoalcohol compound are high.
  • the method of the present invention can be used for optically active pharmaceuticals such as 2- [4- [2-[[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino].
  • the present invention relates to the above general formula (I) (wherein X is the same or different halogen atom, lower alkyl group, hydroxyl group optionally protected by a protecting group, nitro group and sulfonyl group strength). At least one selected from the group consisting of: n represents an integer of 0 to 3, R
  • R and R may be the same or different hydrogen atoms and
  • ⁇ -aminoketone compound or a salt mixture thereof the genus Nocardia, Rhodococcus, Kuraishia, Rhodotorula, Sporidiobolus , Pichia genus, and Candida genus group power consisting of at least one selected microbial cell, treated cell or culture solution, and the above general formula (II) or ( III) (wherein X, n, R, R and R have the same meaning as above, * represents an asymmetric carbon).
  • the present invention relates to a method for producing an optically active Ellis mouth-13-aminoalcohol compound.
  • the “halogen atom” includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the “lower alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group. , Isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group and the like.
  • sulfol group means a methanesulfol group, an ethanesulfol group, a chloromethanesulfol group, a black ethanesulfol group, a trichloromethanesulfol group, a trifluoromethanenorononole group, a benzenesulphononinore group, p-tonoleensnoreno-nole group, 0-ditrobenzenesnolehoninole group, m-ditrobenzenesnehononinore group, p-ditrobenzenesenorehoninole group, 0-chlorobenzenesnorehoninore group, m- Such as black-end benzene senorephoninore group and p-black benzene senorephoninore group.
  • methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl, methylthiomethyl, phenylthiomethyl, tetrahydrovinyl, p- Ether-type protecting groups such as bromophenacyl group, aryl group, cyclohexyl group, etc .; benzyl group, 2,6-dimethylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,6-dichlorobenzyl group, 9-anthrylmethyl group , Diphenylmethyl group, Benzyl protecting groups such as til group and trifluoromethyl group; silyl protecting groups such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, dimethylethylsilyl group and t-butyldimethylsilyl group; acetyl group, chloroacetyl group and trifluoro group Acyl protecting groups such as lo
  • the protecting group can be removed by treatment with water, can be removed with an acid or a weak base, can be removed with a hydrogenation catalyst, can be removed with a Lewis acid catalyst, thiourea, etc. And so on.
  • Benzyl protecting groups such as benzoyl groups, p-methylbenzoyl groups, p-chlorobenzoyl groups, 0-chlorobenzoyl groups, p-nitrobenzoyl groups, etc .; methanesulfol groups, ethanesulfol groups , Chloromethanesulfol group, black ethanesulfol group, trichloromethanesulfol group, tri
  • a method for introducing and removing a protecting group a method known per se or a method equivalent thereto (see the literature describing the above protecting group) is used.
  • the removing method include acids, bases, reduction, ultraviolet light, hydrazine. , Hydrazine, sodium N-methyldithiocarnomate, tetrabutyl ammonium fluoride, palladium acetate and the like are used.
  • the treatment when a microorganism cell or a microorganism culture thereof is used, the treatment can be performed in the presence of an energy source.
  • microorganism used in the present invention acts on the compound of the general formula (I) to produce the corresponding optically active erythr- ⁇ -amino alcohol represented by the general formula (II) or (III).
  • any strains such as recombinant strains induced by genetic engineering techniques such as DNA cloning and gene manipulation can be used.
  • microorganisms used in the synthesis of the compound ( ⁇ ) or (III) include Nocardia, Rhodococcus, Cricia, Rhodotorula, Sporidioboras, Pichia, and Candida. Species, etc.
  • Rhodococcus rube r Rhodococcus zodo (Rhodococcus hodo) us globerulus)
  • Rhodococus rhodochrous Rhodoco ccus rhodochrous
  • Microorganisms that can be used in the present invention can be obtained from various microorganism preservation institutions, such as the National Institute of Advanced Industrial Science and fechnology, International Patent urganism Dep ositary: (IPOD) (Former name: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (NIBH)), Institute of Molecular and Cellular Biosciences (IMCB), The University of Tokyo: IAM) (former name: University of Tokyo Institute for Applied Microbiology), Hiroshima University Faculty of Engineering (HUT), Osaka University graduate School of Engineering, Department of Applied Microbiology: OU T) (former name: Osaka University Faculty of Engineering), or independent administrative corporation product evaluation National Institute of Technology and Evaluation, Biological Resource Center (NBRC), NITE Patent Microorganisms De pository (NPMD) (former name: the same organism) Nara Resource Center, Postal Code 292-0818 Kisarazu, Chiba 2-5-8, Kazusa Kamashi, Chiba Prefecture (formerly
  • strains include, for example, Nocardia salmonikaraurantia power subspecies IF 0-14426 (Nocardia salmonicolor subsp. Aurantiaca IFO— 14426), Rhodococcus erythropolis JCM-2893, End Capsulata IF O-0974 (Kuraishia capsulata IFO-0974), Rhodotorula minuta IFO-0715 (Rhodotorula min uta IFO-0715), Sporidioboras norenaine IFO-1689 (Sporidiobolus ruineniae IF 0-1689), Pichia Capsula NBRC -0721 (Pichia capsulata NBRC-0721), Candida molischiana NBRC-10780 (Candida molischiana NBRC-10780), Rhodococcus ruba NBRC—15591 (Rhodococcus ruber NBRC—15591), Rhodococcus sophie NBRC—1
  • the microorganism is a microorganism catalog such as List of cultures-Microorganisms 11 th edition 2000, p.233, p.62, p.94, p.126 (Fermentation Institute); Catalog of strains 8 th edition 2002, p.169 (ISBN4-89114-024-0; Japan Collection of Microrganisms).
  • the microorganisms listed as IFO are the IFO conserved strains in 2000 and have been transferred to NBRC at the time, and the microorganisms can be obtained from the microorganisms and listed as JCM in the microorganisms number. What is listed is a stock of JCM, and microbial strains are available.
  • the optically active ⁇ -amino alcohol represented by the above general formula (II) or (III) is used as an Ellis mouthpiece, (1R, 2S)-or (1S, 2R) -amino alcohol. Can be obtained in a simple process with high yield and high selectivity.
  • the microorganism according to the present invention includes a (1R, 2S) amino alcohol-producing bacterium and (1S, 2R) which selectively produce (1R, 2S) of the optically active ⁇ -aminoalcohol compound.
  • an Ellis mouth body can be selectively generated.
  • the obtained (1R, 2S) body can be turned into the corresponding (1S, 2S) body by inverting it. it can.
  • the obtained (1S, 2R) body can be turned into the corresponding (1R, 2R) body by inverting it.
  • Examples of the microbial cells include those obtained by harvesting the above-mentioned microorganisms from the culture solution, those obtained by collecting and washing the microorganism from the culture solution, and those obtained by drying or treating with acetone powder.
  • the cells can be used as they are or in a fixed form.
  • the fixation can be performed by a method well known to those skilled in the art (for example, a crosslinking method, a physical adsorption method, a comprehensive method, etc.).
  • any commonly used carrier can be used, for example, polysaccharides such as cellulose, agarose, dextran, kappa laginane, alginic acid, gelatin, and cellulose acetate; Polymers; for example, activated carbon, glass, clay, kaolinite, alumina, silica gel, bentonite, hydroxyapatite, calcium phosphate, and other inorganic substances; synthetic polymers such as polyacrylamide, polybulal alcohol, polypropylene glycol, and urethane.
  • the bacterial cells can be used in a form encapsulated in a microcapsule, and a method known in the art can be appropriately selected and used.
  • Examples of the culture include those obtained by culturing the above microorganisms in an appropriate medium.
  • the processed product and extract of the microorganism cells or cultures are suspended in a buffer solution as necessary, and the obtained suspension is self-digested, or a French press, From the product obtained by pointing to the microbial cell disruption obtained by pulverizing by combining physical methods such as sonication, homogenizer, and enzymatic methods such as lysozyme Extracted with water or a suitable buffer solution, precipitates obtained by adding ammonium sulfate or alcohol to the extract and the extract are subjected to ultrafiltration, gel filtration, hydrophobic chromatography, ion exchange chromatography, etc. The fractions used can be listed.
  • the treated product and extract of the microorganism may be those obtained by heat-treating the cells or culture as necessary, or those obtained by subjecting the heat-treated product to the above treatment.
  • the heat treatment can be performed by a method known in the art, and specific conditions can be appropriately determined by experiments or the like according to the purpose.
  • Examples of the temperature of the heat treatment include a temperature of about 37 ° C or higher, for example, about 40 to 70 ° C, preferably about 45 to 60 ° C.
  • the heat treatment time is a force depending on the treatment temperature, for example, about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to 10 hours, more preferably about 1 to 5 hours.
  • the heat treatment is performed at about 45 ° C, about 50 ° C or about 55 ° C for about 2 to 4 hours, preferably at about 45 to 55 ° C for about 3 hours.
  • good results including selectivity and conversion rate can be obtained.
  • Various conditions in the method for culturing microorganisms are not particularly limited, and are usually used, and are performed in a medium suitable for each of bacteria, fungi, and yeast. Usually, a liquid medium containing carbon source, nitrogen source, and other nutrients is used. Any medium can be used as the carbon source of the medium as long as the microorganism is available.
  • assimilable substances for example, sugars such as glucose, fructose, sucrose, dextrin, starch and sorbitol, alcohols such as methanol, ethanol and glycerol, fumaric acid, citrate, acetic acid, Organic acids such as propionic acid and salts thereof, hydrocarbons such as paraffin, molasses, or a mixture thereof can be used. Any nitrogen source can be used as long as the microorganism is available.
  • Specific examples include those that are assimilable, for example, ammonium salts of inorganic acids such as salt ammonium, ammonium sulfate, ammonium nitrate, and ammonium phosphate.
  • Ammonium salt of organic acids such as mussels, ammonium fumarate and ammonium tamate, nitrates such as sodium nitrate and potassium nitrate, meat extract, yeast extract, malt extract, peptone, corn steep liquor, soybean protein hydrolysate Inorganic or organic nitrogen-containing compounds such as decomposition products, or a mixture of these can be used.
  • nutrient sources used for normal culture such as inorganic salts such as potassium phosphate, iron sulfate, zinc sulfate, and mangan sulfate, trace metal salts, and vitamins may be appropriately added to the medium.
  • the medium can be supplemented with substances that induce microbial activity, buffer substances that are effective in maintaining the pH of the medium, antifoaming agents, and silicon, Ade-Kinol, and pull nicks.
  • Culture of microorganisms can be performed under conditions suitable for growth. Specifically, it can be carried out at a medium pH of 3 to 10, preferably 4 to 9, temperature O to 50 ° C, preferably 20 to 40 ° C.
  • Microorganisms can be cultured under aerobic or anaerobic conditions. The culture time is 1 to 300 hours, more preferably 10 to 300 hours, but it should be appropriately determined according to each microorganism.
  • the reaction method in the production of the optically active ellis- ⁇ -aminoalcohol compound (II) or (III) according to the present invention includes the ⁇ -aminoketone compound represented by the general formula (I).
  • the method is not particularly limited as long as it is a method for producing an optically active ellis- ⁇ -aminoalcohol compound, and the microbial cells washed with a buffer solution or water in an aqueous solution of the raw material compound, or the microorganism culture The reaction is started by mixing those selected from the group consisting of the treated product and the extract.
  • the reaction is usually carried out in water or a force that can be carried out in a liquid two-phase system of water that is substantially insoluble and hardly soluble in water and water.
  • the reaction is preferably carried out in an aqueous system.
  • the enantiomeric mixture of the ⁇ -aminoketone compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is dissolved in a suitable organic solvent such as ethanol, methanol, dioxane, dimethyl sulfoxide and the like, if necessary.
  • the solution can also be used as an aqueous solution.
  • the reaction conditions can be selected within a range that does not impair the production of the optically active erythrocyte- ⁇ -aminoalcohol compound represented by the general formula (II) or (III).
  • the amount of cells is preferably 1/100 to 1000 times, more preferably 1 to 100 times of 10 minutes, relative to the compound of formula (I) as a dry cell.
  • the concentration of the compound of the formula (I) as a substrate is preferably 0.01 to 20%, more preferably 0.1 to 10%.
  • ⁇ of the reaction solution is preferably 5 to 9, more preferably 6 to 8, and the reaction temperature is preferably 10 to 50 ° C, more preferably 20 to 40 ° C. Buffers can also be used to stabilize the pH.
  • in order to adjust pH it can also adjust using an acid and a base.
  • the reaction time should be appropriately determined depending on the microorganisms having a force of 1 to 200 hours, preferably 5 to 150 hours.
  • sugars such as glucose, organic acids such as acetic acid, and energy substances such as ethanol and glycerol can be added. These may be used alone or in the form of a mixture thereof.
  • the amount added is preferably 1/100 to 10 times the amount of the substrate.
  • a coenzyme or the like can also be added.
  • the coenzymes include nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), reduced-cotinamide adenine dinucleotide (NADH), nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP), and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH).
  • the amount added is preferably 1/1000 to 1/5 times the amount of the substrate compound.
  • a coenzyme regenerating enzyme such as glucose dehydrogenase can be added, and the addition amount is preferably 1/1000 to 1/5 times the substrate compound. Amount.
  • a substrate for coenzyme regenerating enzyme such as glucose
  • sugars such as glucose, organic acids such as acetic acid, energy substances such as glycerol, coenzyme, coenzyme regenerating enzyme, and coenzyme regenerating enzyme substrates may be used in combination. These may be appropriately selected because the reaction rate, yield, and the like can be increased by adding these substances as necessary, as the force originally accumulated in the cells.
  • salts that promote racemization of unreacted ⁇ -amino ketones include acetate, tartrate, benzoate, citrate, malonate, phosphate, carbonate, paranitrophenol salt, sulfite.
  • salts of weak acids such as borates, but preferably phosphates (eg, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, ammonium dihydrogen phosphate), carbonates (eg, sodium carbonate, Sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, ammonium carbonate), kenates (eg, sodium citrate, potassium citrate, ammonium citrate) are used.
  • phosphates eg, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, ammonium dihydrogen phosphate
  • carbonates eg, sodium carbonate, Sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, ammonium carbonate
  • kenates eg, sodium citrate, potassium citrate, ammonium citrate
  • sodium dihydrogen phosphate and sodium phosphate-sodium hydrogen may be mixed in a ratio of 9: 1 to 5:95.
  • a substrate, a microbial cell, a culture thereof, a processed product thereof, and a group force consisting of extractive forces, and further others are sequentially added to the reaction system. It is also possible to add continuously.
  • the reaction rate can be increased by conducting the reaction while continuously taking out the product.
  • the optically active erythro- ⁇ -aminoalcohol compound (II) or (III) produced by the reaction is isolated and purified by conventional separation and purification means. Can be made. For example, after separating the cells directly or from the reaction solution, membrane separation, extraction with an organic solvent (for example, toluene, chloroform etc.), column chromatography, concentration under reduced pressure, distillation, crystallization, recrystallization, etc.
  • the reaction product can be extracted with an organic solvent such as butyl acetate, ethyl acetate, toluene, and chloroform, and the crude product can be obtained by distilling off the solvent.
  • the crude product may be used as it is in the next step, but if necessary after purification by means such as silica gel column chromatography, high performance liquid chromatography using an optically active carrier such as a cellulose derivative. You may refine
  • ex-aminoketone compound of the general formula (I) used in the present invention can be obtained by a known method.
  • WO99 / 05090 pamphlet WO99 / 05090
  • WO99 / 05090 can be obtained.
  • WO99 / 31045 pamphlet (WO99 / 31045), WO 00/02846 pamphlet (WO 00/02846), JP-A-10-152460, India patent 173945 (1970), WO 01/73100 pamphlet ( WO01 / 73100), WO02 / 38532 pamphlet (WO02 / 38532), JP-A-2003-327564, WO03 / 104186 pamphlet (WO03 / 104186), WO2004 / 005251 pamphlet ( It can also be synthesized by the method disclosed in WO2004 / 005251) and the method disclosed therein.
  • the salt of the ⁇ -aminoketone compound is a salt of an inorganic acid such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, or a salt of organic acid such as acetic acid or citrate. Is mentioned.
  • the ⁇ -aminoketone can be easily synthesized by halogenating, for example, brominating the ⁇ - carbon of the corresponding 1-phenylketone derivative, and then substituting a halogen such as a bromo group with an amine (Ger. (East 11, 332, Mar. 12, 1956).
  • diphenethylamine derivative obtained by reacting the optically active ellis-j8-amino alcohol compound obtained by this production method with a known method include WO 99/05090 (WO99). / 05090), WO99 / 31045 pamphlet (W099 / 31045), WO00 / 02846 pamphlet (WO00 / 02846), JP-A-10-152460, etc.
  • the compounds obtained by this production method are WO99 / 05090 pamphlet (WO99 / 05090), WO99 / 31045 pamphlet (WO99 / 31045), WO00 / 02846 pamphlet (WO00 / 02846), intermediates of compounds described in JP-A-10-152460, etc., typically 2- [4- [2-[[(lS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenol) -L) -1-Methylethyl] amino] ethyl] phenoxy] acetic acid intermediates, which are metallaminol (2-amino-1- (3-hydroxyphenol) propan-1-ol), sprifene (2-methylamino-1- (4-hydroxyphenol) propan-1-ol) and methoxamine (2-amino-1- (2,5-dimethoxyphenyl) propan-1-ol) is there.
  • (lR, 2S) -2-amino-1- (4-hydroxyphenol) propan-1-ol is 2- [4- [2-[[(1S, 2R) -2-hydroxy- It is very valuable as an intermediate for the synthesis of 2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] phenoxy] acetic acid.
  • the process for producing an optically active ellis-j8-amino alcohol compound of the present invention has the following advantages compared with the existing process.
  • the substrate 2-amino-1- (4-hydroxyphenol) propan-1-one used in Examples 1-36 and 45-46 and the substrate 2-methylamino-1- ( 4-Hydroxyphenyl) panpan-1-one is from 1- (4-hydroxyphenyl) propan-1-one as used in Examples 38-41.
  • 3-Hydroxyphenol) propan-1-one is a substrate of 2-hydroxy-1- (2,5-dimethoxyphenol) used in Examples 42 and 43, 3-hydroxybenzaldehyde.
  • -1-one was synthesized from 2-amino-1- (2,5-dimethoxyphenol) propan-1-ol by a general method.
  • General methods include WO99 / 05090 pamphlet (WO99 / 05090), WO99 / 31045 pamphlet (WO99 / 31045), WO00 / 02846 pamphlet (W 000/02846), Japanese Patent Laid-Open No. 10-152460, Indian Patent 173945 (1970), International Publication No. 01/73100 pamphlet (WO01 / 73100), International Publication No. 02/38532 pamphlet (WO02 / 38532), Japanese Patent Publication No. 2003-327564, Examples disclosed in International Publication No. 03/104186 pamphlet (WO03 / 104186) and International Publication No. 2004/005251 pamphlet (WO2004 / 005251) can be mentioned.
  • Nocardia salmonicaria urancia power subspecies IFO-14426 was replaced with Eris Mouth-2-amino-1- (4-hydroxyphenol) in the same manner as above except that the microorganisms shown in Tables 1, 2 and 3 were used. -Le) Propan-1-ol was obtained. The results are shown in Tables 1, 2 and 3.
  • Rhodococcus erythropolis 0.0156 100 1R, 2S NBRC-12540
  • Rhodococcus rhodochrous 0.0122 100 1R.2S NBRC-15564
  • Rhodotorula minuta IFO-0715 strain was cultured with shaking in 100 mL (pH 7.0) of medium containing 1% glucose, 0.5% peptone and 0.3% yeast extract at 25 ° C for 94 hours. Bacteria were obtained by centrifugation. Add appropriate amount of water, 0.1M 1M phosphate buffer (pH7.0), glucose 20mg, 2-methylamino-1- (4-hydroxyphenol) propan-1-one hydrochloride lmg The lmL was shaken at 30 ° C for 48 hours.
  • the reaction solution was centrifuged, and the supernatant was HPL C (Inertsil Ph-3 GL Sciences, diameter 4.6 mm, length 75 mm, eluent 0.05 M sodium dihydrogen phosphate dihydrate (containing 7% acetonitrile), pH 4.6, flow rate 0.5 mL / min, detection wavelength UV 220 nm).
  • HPL C Inertsil Ph-3 GL Sciences, diameter 4.6 mm, length 75 mm, eluent 0.05 M sodium dihydrogen phosphate dihydrate (containing 7% acetonitrile), pH 4.6, flow rate 0.5 mL / min, detection wavelength UV 220 nm).
  • the sample was HPLC (Daicel Chemical Column CROWNPAK CR (-), diameter 4 mm, length 150 mm, perchloric acid aqueous solution, pH 2.0 , Flow rate 0.5 mL / min, detection wavelength UV 220 nm).
  • HPLC Dynamic Chroxane
  • Extractive enzyme solution 0.5 mL, appropriate amount of water, 1M phosphate buffer (pH 6.0) 0.05 mL, reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) 5 mg, 2-amino-1- (4-hydroxyphenyl) propane -1-On lmg was added and mixed to make 1mL. The lmL was shaken at 30 ° C for 48 hours.
  • the reaction solution is centrifuged, and the supernatant is HPLC dnertsil ODS-3 GL Sciences, diameter 4.6 mm, length 75 mm, eluent 5% acetonitrile, 0.1% TFA-containing aqueous solution, pH 2.0, flow rate l.OmL / min And a detection wavelength of UV 220 nm).
  • HPLC dnertsil ODS-3 GL Sciences diameter 4.6 mm, length 75 mm, eluent 5% acetonitrile, 0.1% TFA-containing aqueous solution, pH 2.0, flow rate l.OmL / min And a detection wavelength of UV 220 nm).
  • the sample was HPLC (Daicel Chemical Column CROWNPAK CR (-), diameter 4 mm, length 150 mm, perchloric acid aqueous solution, pH 2.0, flow rate 0.5 mL / min, detection wavelength. UV 220 nm).
  • HPLC Dynamic Chemical Column CROWNPAK CR (-), diameter 4 mm, length 150 mm, perchloric acid aqueous solution, pH 2.0, flow rate 0.5 mL / min, detection wavelength. UV 220 nm).
  • a desired optical activity can be obtained while sufficiently preventing the formation of a diastereomeric byproduct from an enantiomer mixture of an ⁇ -aminoketone compound or a salt thereof. It is possible to produce an Ellis-j8-amino alcohol having a high yield and a high selectivity by a simple process. Therefore, according to the present invention, it is possible to produce a diphenethylamine derivative having a desired optical activity in a high yield and an easy process, which is very useful in the process of producing a pharmaceutical or an intermediate thereof. It is.

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Abstract

　医薬品の製造に有用な光学活性中間体エリスロ-β-アミノアルコール化合物を簡単且つ効率良く製造するための製造方法。α-アミノケトン化合物またはその塩のエナンチオマー混合物に対して、ノカルディア属、ロドコッカス属、クライシア属、ロドトルラ属、スポリジオボラス属、ピチア(Pichia)属、キャンディダ(Candida)属に属する微生物群から選ばれる少なくとも一つの微生物の菌体、菌体処理物又は培養液を作用させ、対応する光学活性なエリスロ-β-アミノアルコール化合物を高い化学的、高い光学純度及び光学的収率で並びに変換率で製造でき、優れた医薬品製造技術が提供される。                                                                                 

Description

明 細 書
光学活性エリス口- 0 -ァミノアルコールの製法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品もしくは医薬品中間体として利用価値の高い光学活性エリス口- j8 -ァミノアルコールィ匕合物の合成法に関するものである。
背景技術
[0002] β -ァミノアルコール類はその分子中に不斉炭素を少なくとも 2個隣接して有してい る構造を持つことから、例えば、エリス口体及びスレオ体といった立体配置の異なる光 学活性な β -ァミノアルコールィ匕合物が存在する。 β -ァミノアルコール類は有用な医 薬品の製造中間体として広範に利用されているが、医薬品では、その一方の立体配 置のものを選択的に使用することが不可欠である。特に、エリス口体の光学活性 j8 - アミノアルコール化合物、例えば、（1R,2S)-エリス口- 2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル )プロパン- 1-オールなどのエリス口- β -ァミノアルコール化合物は、医薬品の製造中 間体として注目されており、例えば、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾 患の予防又は治療剤として有用な 2-ァミノプロパノール誘導体〔特許文献 7〕、ァドレ ナリン受容体刺激作用を有して医薬として有用なアミノエチルフエノキシ酢酸誘導体 〔特許文献 8〕やフエノキシ酢酸誘導体〔特許文献 9〕などの製造上有用である。
[0003] そこで、これらの有用な光学活性エリス口- β -ァミノアルコールィ匕合物を、容易に入 手可能であり且つ安価な原料を出発物質として用いて、光学純度良ぐ安価に、安 定的に、そして簡単な工程で且つ効率的に製造することが必要となっている。光学 活性 β -ァミノアルコール誘導体の製造のための従来の技術においては、工業的に 困難であるか、または非常にコストの高い方法しか知られておらず、より安価で、より 簡便な新規製造法が強く望まれている。従来、所望の光学活性を有する -アミノア ルコールの製造方法としては、ラセミ体の -ァミノアルコールを得た後、光学分割あ るいは不斉合成等によって特定の光学活性体を製造する方法などが用いられていた 。しかし、ラセミ体の j8 -ァミノアルコールは、その分子内に 2個の不斉炭素を有する ため、特定の光学活性体を得るためには煩雑な工程を経なければならな力つた。 [0004] 特に、光学活性エリス口- 13 -ァミノアルコール誘導体の製造に関連して 、る従来技 術としては、（1)L-ァラニンを不斉源とする製法〔特許文献 1〕、（2)L-ァラニン力 ヒドロ キシォキサゾリジンを経て光学活性ァミノアルコールを得る方法〔特許文献 2〕、 (3)(R) -フエネチルァミンを利用してアミノ基導入し、光学分割後、脱離する製法〔特許文献 3〕、及び (4)p-ヒドロキシベンズアルデヒドより発酵により光学活性 P-ヒドロキシフエ- ルァセチルカルビノールを得、還元的ァミノ化により、 2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ- ル)プロパン- オールを得る方法〔特許文献 4及び 5〕があるが、 V、ずれも満足できる ようなものではない。例えば、上記 (1)の手法では、 L-ァラニンから、フタルイミド化、フ リーデルクラフト反応を経ているので原料費も大きぐ収率も低いと考えられる。また 工程が多ぐ操作も煩雑である。上記 (2)の手法では、 L-ァラニンのベンジルォキシィ匕 、ォキサゾリジノン化、グリニャ反応、還元反応など工程が多ぐ原料費も大きぐ収率 も低ぐさらにその操作も煩雑である。上記 (3)の手法では、光学分割の収率が 43%程 度と低ぐ光学分割に多大な手間がかかり、煩雑である。上記 (4)の手法では、発酵の 収率、濃度も低いと考えられ、その還元的アミノィ匕の選択性も低ぐ工程も多いので、 その操作も煩雑であるし、コストがかかるものとなる。
[0005] a -アミノケトンィ匕合物またはその塩のェナンチォマー混合物力 所望の光学活性 を有する β -ァミノアルコール類を醱酵法で製造する技術〔特許文献 6〕もあり、それ は極めて優れた方法である。該技術はスレオ体を選択的に製造できる力 エリス口体 を得るためには、化合物の立体配置の反転工程が不可欠であり、工程が多くなり、そ の処理操作も煩雑となり、コストがかかるものとなる。
[0006] 特許文献 1：国際公開第 2004/005251号パンフレット (WO2004/005251)
特許文献 2：国際公開第 02/38532号パンフレット (WO02/38532)
特許文献 3：国際公開第 03/104186号パンフレット (WO03/104186)
特許文献 4：特開 2003-327564
特許文献 5：インド特許 173945 (1970)
特許文献 6：国際公開第 01/73100号パンフレット (WO01/73100)
特許文献 7：特開 2001-114736
特許文献 8：国際公開第 99/05090号パンフレット (WO99/05090) 特許文献 9：国際公開第 00/02846号パンフレット (WO00/02846)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 有用な光学活性エリス口- β -ァミノアルコールィ匕合物を、容易に入手可能であり且 つ安価な原料を出発物質として用いて、光学純度良ぐ安価に、安定的に、そして簡 単な工程で且つ効率的に製造することが必要となっている。本発明は、上記事情に 鑑みてなされたものであり、 a -アミノケトンィ匕合物またはその塩のェナンチォマー混 合物からジァステレオマー副生成物の生成を十分に防止しつつ、所望の光学活性を 有するエリス口- β -ァミノアルコールを高収率かつ高選択的に簡易な工程で製造す ることを目的とする。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の微生物 を用いることにより、 α -アミノケトンィ匕合物またはその塩のェナンチォマー混合物の 一方の鏡像異性体のみを還元し、対応する β -ァミノアルコールの 4種の異性体のう ち、所望の種のみを高選択的かつ高収率で製造することができることを見出し、本発 明を完成するに至った。
[0009] すなわち、本発明では、次なる態様を提供して!/、る。
〔1〕一般式 0):
[化 1]
Figure imgf000004_0001
I
(式中 Xは、同一または異なっていてもよぐハロゲン原子、低級アルキル基、保護基 で保護されて 、てもよ 、ヒドロキシル基、ニトロ基およびスルホ -ル基力もなる群より 選ばれる少なくとも一種を示し、 ηは 0〜3の整数を示し、 Rは低級アルキル基を示し、 R及び Rは同一または異なっていてもよぐ水素原子および低級アルキル基力もなる
2 3
群より選ばれる少なくとも一種を示し、 *は不斉炭素を示す。 )
で表される α -アミノケトンィ匕合物またはその塩のェナンチォマー混合物に対して、ノ カノレディァ (Nocardia)属、ロドコッカス (Rhodococcus)属、クライシァ (Kuraishia)属、口 ドトルラ（Rhodotorula)属、スポリジオボラス（Sporidiobolus)属、ピチア（Pichia)属、キ ヤンディダ (Candida)属に属する微生物群から選ばれる少なくとも一つの微生物の菌 体、菌体処理物又は培養液を作用させ、
一般式 (II)又は一般式 (III):
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中 X、 n、 R、 R及び Rは上記と同義であり、 *は不斉炭素を示す。 )
1 2 3
で表される光学活性なエリス口- β -ァミノアルコールィ匕合物を生成せしめることを特 徴とする光学活性エリス口- j8 -ァミノアルコールィ匕合物の製造方法。
〔2〕一般式 (I)で表される a -アミノケトンィ匕合物またはその塩のェナンチォマー混合 物に対して、ノカルディア（Nocardia)属、ロドコッカス（Rhodococcus)属、クライシァ（K uraishia)属、ロドトルラ（Rhodotorula)属、ピチア（Pichia)属、キャンディダ（Candida) 属に属する微生物群から選ばれる少なくとも一つの微生物の菌体、菌体処理物又は 培養液を作用させ、一般式 (Π)で表される光学活性なエリス口- β -ァミノアルコール化 合物を生成せしめることを特徴とする上記〔1〕に記載の製造方法。
〔3〕一般式 (I)で表される a -アミノケトンィ匕合物またはその塩のェナンチォマー混合 物に対してスポリジオボラス（Sporidiobolus)属に属する微生物の菌体、菌体処理物 又は培養液を作用させ、一般式 (ΠΙ)で表される光学活性なエリス口- β -アミノアルコ ール化合物を生成せしめることを特徴とする上記〔1〕に記載の製造方法。 〔4〕一般式 (I)で表される α -アミノケトンィ匕合物の不斉還元、ラセミ化同時進行反応に より 1R,2S-エリス口- β -ァミノアルコールを得ることを特徴とする上記〔1〕又は〔2〕に記 載の製造方法。
〔5〕一般式 (I)で表される α -アミノケトンィ匕合物の不斉還元、ラセミ化同時進行反応に より 1S,2R-エリス口- β -ァミノアルコールを得ることを特徴とする上記〔1〕又は〔3〕に記 載の製造方法。
〔6〕微生物が、ノカルディアサルモニカラァウランチア力亜種 (Nocardia salmonicolor suosp. aurantiaca八ロトコッカスエリス口ホリス (Rhodococcus erytnropoiis)、クフづン ァカプスラタ (Kuraishia capsulata)、ロドトノレラミヌタ (Rhodotorula minuta)、スポリジォ ボラスルイネ-ァェ (Sporidiobolus ruineniae)、ピチアカプスラタ（Pichia capsulata)、 キャンディダモリシアナ (Candida molischiana)、ロドコッカスノレノ ー (Rhodococcus ru ber)、ロドコッカスゾフィー (Rhodococcus zopfii)、ロドコッカスグロペルルス (Rhodoc occus globerulus)、及びロドコッカスロトクロウス (Rhodococcus rhodochrous) ら成 る群力 選ばれたものであることを特徴とする上記〔1〕〜〔5〕の 、ずれか一記載の製 造方法。
〔7〕微生物が、ノカルディアサルモニカラァウランチア力亜種 IFO-14426 (Nocardia salmonicolor subsp. aurantiaca IFO- 14426)、ロドコッカスエリス口ポリス JCM- 2893 (R hodococcus erythropolis JCM— 2893)、クライシ了カプスラタ IFO— 0974 (Kuraishia cap sulata IFO— 0974)、ロドトノレラミヌタ IFO— 0715 (Rhodotorula minuta IFO— 0715)、スポ リジオボラスノレイネ-ァェ IFO- 1689 (Sporidiobolus ruineniae IFO- 1689)、ピチア力 プスラタ（Pichia capsulata NBRC- 0721)、キャンディダモリシアナ（Candida molischia na NBRC— 10780)、ロドコッカスルバ一（Rhodococcus ruber NBRC— 15591)、ロドコッ カスゾフィー（Rhodococcus zopfii NBRC- 100606)、ロドコッカスグロべルルス（Rhodo coccus globerulus NBRC- 14531)、ロドコッカスロドクロウス (Rhodococcus rhodochrou s MBRC-15564)、ロドコッカス sp. JCM- 6198 (Rhodococcus sp. JCM- 6198)、ロドコ ッカス sp. JCM- 6199 (Rhodococcus sp. JCM- 6199)、及びロドコッカス sp. NBRC- 13165 (Rhodococcus sp. NBRC-13165)から成る群から選ばれたものであることを特 徴とする上記〔1〕〜〔5〕の 、ずれか一記載の製造方法。 〔8〕一般式 (II)又は (III)の光学活性エリス口- 13 -ァミノアルコール化合物が、メタラミノ ール、スプリフェン又はメトキサミンであることを特徴とする上記〔1〕〜〔7〕の 、ずれか 一記載の製造方法。
〔9〕上記〔1〕記載の製造方法により得られた一般式 (II)又は (III)の光学活性エリス口- β -ァミノアルコールィ匕合物を、公知の方法で反応させジフエネチルァミン誘導体を 得ることを特徴とするジフヱネチルァミン誘導体の製法。
〔10〕公知の方法力 国際公開第 99/05090号パンフレット (WO99/05090)、国際公開 第 99/31045号パンフレット (WO99/31045)、国際公開第 00/02846号パンフレット (WO 00/02846)、及び特開平 10- 152460公報力 成る群力 選ばれたものに開示の方法 であることを特徴とする上記〔9〕記載の製法。
〔11〕上記〔1〕記載の製造方法により一般式 (II)の光学活性エリス口- β -アミノアルコ ール化合物（式中 X、 n、 R、 R及び Rは上記と同義であり、 *は不斉炭素を示す。）を
1 2 3
製造し、次に得られた光学活性エリス口 - j8 -ァミノアルコールィ匕合物 (II)を、アルキル ィ匕剤で処理する工程を経由し、 2-[4-[2- [[(lS,2R)-2-ヒドロキシ -2-(4-ヒドロキシフエ -ル) -1-メチルェチル]ァミノ]ェチル]フエノキシ]酢酸を得ることを特徴とする 2-[4-[2- [[(1S,2R)- 2-ヒドロキシ- 2- (4-ヒドロキシフエ-ル)- 1-メチルェチル]ァミノ]ェチル]フエ ノキシ]酢酸の製法。
[12]上記〔1〕記載の製造方法で得られた (lR,2S)-2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフヱ-ル） プロパン- 1-オールを用いた 2- [4- [2- [[(1S,2R)- 2-ヒドロキシ- 2- (4-ヒドロキシフエ-ル )-1-メチルェチル]ァミノ]ェチル]フエノキシ]酢酸の製法。
発明の効果
本発明の方法により、有用な光学活性医薬品製造中間体が高い光学純度で、か つ簡便に製造される。本発明の方法は、化学的な方法により還元を行う場合と異なり
、高価な不斉触媒や特別な装置を必要とせず、容易に所望の光学活性エリス口- )8 - ァミノアルコールィ匕合物を製造することができるという利点がある。し力も、得られる光 学活性エリス口- β -ァミノアルコールィ匕合物の化学的及び光学的収率が高 ヽと 、う 利点がある。本発明の方法は、光学活性医薬、例えば、 2- [4- [2- [[(1S,2R)- 2-ヒドロ キシ -2- (4-ヒドロキシフエ-ル) -1-メチルェチル]ァミノ]ェチル]フエノキシ]酢酸製造に おける重要な光学活性製造中間体 (lR,2S)-2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル)プロ パン- 1-オール及びその類縁体を簡単且つ効率良く製造するに有用である。また、 安価に入手可能な出発原料を用いるば力りでなぐ処理'操作が簡単で、副生物の 生成が少なぐ高い化学的、高い光学純度及び光学的収率でもって、光学活性エリ スロ- /3 -ァミノアルコールィ匕合物を製造することが可能で、工業的な製法として優れ ている。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当 業者にとっては明白であろう。し力しながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記 載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のた めにのみ示されて 、るものであることを理解された!、。本明細書に開示した本発明の 意図及び範囲内で、種々の変化及び Z又は改変（あるいは修飾)をなすことは、以 下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明ら かであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目 的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて 解釈されるべきものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明は上記一般式 (I) (式中、 Xは、同一または異なっていてもよぐハロゲン原子 、低級アルキル基、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ基およびス ルホニル基力 なる群より選ばれる少なくとも一種を示し、 nは 0〜3の整数を示し、 R
1 は低級アルキル基を示し、 R及び Rは同一または異なっていてもよぐ水素原子およ
2 3
び低級アルキル基カゝらなる群より選ばれる少なくとも一種を示し、 *は不斉炭素を示 す。）で表される α -アミノケトンィ匕合物またはその塩のェナンチォマー混合物に対し て、ノカノレディア (Nocardia)属、ロドコッカス (Rhodococcus)属、クライシァ (Kuraishia) 属、ロドトルラ（Rhodotorula)属、スポリジオボラス（Sporidiobolus)属、ピチア（Pichia) 属、及びキャンディダ (Candida)属に属する微生物力 成る群力 選ばれる少なくとも 一つの微生物の菌体、菌体処理物又は培養液を作用させ、上記一般式 (II)又は (III) ( 式中 X、 n、 R、 R及び Rは、上記と同様の意味を有し、 *は不斉炭素を示す。）で表
1 2 3
される光学活性なエリス口- 13 -ァミノアルコールィ匕合物を生成せしめることを特徴とす る光学活性エリス口- 13 -ァミノアルコールィ匕合物の製造方法に関する。
上記「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などであ る。上記「低級アルキル基」とは、炭素原子数 1〜6個の直鎖状又は分岐鎖のアルキ ル基であり、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル 基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシ ル基などである。
上記「スルホ-ル基」とは、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、クロロメタンス ルホ-ル基、クロ口エタンスルホ-ル基、トリクロロメタンスルホ-ル基、トリフルォロメタ ンスノレホニノレ基、ベンゼンスノレホニノレ基、 p-トノレエンスノレホ-ノレ基、 0-二トロベンゼン スノレホニノレ基、 m-二トロベンゼンスノレホニノレ基、 p-二トロベンゼンスノレホニノレ基、 0-ク ロロベンゼンスノレホニノレ基、 m-クロ口ベンゼンスノレホニノレ基、 p-クロ口ベンゼンスノレホ 二ノレ基などである。
「保護基で保護されて ヽてもよ ヽヒドロキシル基」におけるヒドロキシル基の保護基と し一しは、 f列 ば、 Protective Groups in Organic Chemistry (J. F. W. McOmie et al., P lenum Press; Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (Theodora W. Gr eene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. (ISBN: 0—471—16019—9), April 199 9)に記載の保護基が挙げられ、具体的には、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 t -ブチル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、メトキシェトキシメチル基、メ チルチオメチル基、フエ-ルチオメチル基、テトラヒドロビラ-ル基、 p-ブロモフエナシ ル基、ァリル基、シクロへキシル基等のエーテル型保護基;ベンジル基、 2,6-ジメチル ベンジル基、 4-メトキシベンジル基、 2,6-ジクロロべンジル基、 9-アントラ-ルメチル基 、ジフエ-ルメチル基、フエネチル基、トリフエ-ルメチル基等のベンジル型保護基;ト リメチルシリル基、トリェチルシリル基、ジメチルェチルシリル基、 t-ブチルジメチルシリ ル基等のシリル型保護基;ァセチル基、クロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、ピ バロィル基等のァシル型保護基;ベンゾィル基、 p-メチルベンゾィル基、 p-クロ口ベン ゾィル基、 0-クロ口ベンゾィル基、 ρ-ニトロベンゾィル基等のァロイル型保護基;メトキ シカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 t-ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカ ルボニル基、 p-メチルベンジルォキシカルボ-ル基等のカーボネート型保護基;ジメ チルホスフィエル基、ジェチルホスフィエル基等のホスフィネート型保護基;メタンスル ホ-ル基、エタンスルホ-ル基、クロロメタンスルホ-ル基、クロ口エタンスルホ-ル基 、トリクロロメタンスルホ-ル基、トリフルォロメタンスルホ-ル基、ベンゼンスルホ-ル 基、 p-トノレエンスノレホ-ノレ基、 トロベンゼンスノレホニノレ基、 m--トロベンゼンスノレ ホニノレ基、 p—ニトロベンゼンスノレホニノレ基、 0—クロ口ベンゼンスノレホニノレ基、 m—クロ口 ベンゼンスルホ-ル基、 p-クロ口ベンゼンスルホ -ル基等のスルホ -ル型保護基など が挙げられる。
好ましくは、該保護基としては、水で処理して除去可能なもの、酸または弱塩基で 除去可能なもの、水素添カ卩にて除去可能なもの、ルイス酸触媒およびチォ尿素など で除去可能なものなどが挙げられる。さらに、好ましくは、ベンジル基、 2,6-ジメチル ベンジル基、 4-メトキシベンジル基、 2,6-ジクロロべンジル基、 9-アントラ-ルメチル基 、ジフエ-ルメチル基、フエネチル基、トリフエ-ルメチル基等のベンジル型保護基;ベ ンゾィル基、 p-メチルベンゾィル基、 p-クロ口ベンゾィル基、 0-クロ口ベンゾィル基、 p- ニトロベンゾィル基等のァロイル型保護基;メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、 クロロメタンスルホ-ル基、クロ口エタンスルホ-ル基、トリクロロメタンスルホ-ル基、ト リフルォロメタンスルホ-ル基、ベンゼンスルホ-ル基、 p-トルエンスルホ-ル基、 0- ニトロベンゼンスノレホニノレ基、 m--トロベンゼンスノレホニノレ基、 p--トロベンゼンスノレ ホニノレ基、 0-クロ口ベンゼンスノレホニノレ基、 m-クロ口ベンゼンスノレホニノレ基、 p-クロ口 ベンゼンスルホ -ル基等のスルホニル型保護基などが挙げられる。保護基の導入お よび除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法 (上記保護基を記載 の文献参照）が用いられるが、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒ ドラジン、フエ-ルヒドラジン、 N-メチルジチォカルノ ミン酸ナトリウム、テトラブチルァ ンモ -ゥムフロリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
本発明では、微生物の菌体又はその微生物培養物を使用する場合、エネルギー 源の存在下に処理を行うことができる。
本発明で使用される微生物は、前記一般式 (I)の化合物に作用して、対応する一般 式 (II)又は (III)で表される光学活性なエリス口- β -ァミノアルコールを生成する能力を 有する微生物である限り、野生株、変異株、または細胞融合等の細胞工学的手法若 しくは DNAクロー-ング、遺伝子操作等の遺伝子工学的手法により誘導される組換 え株などのいずれの株も使用できる。本発明中、化合物 (Π)又は (III)の合成で使用さ れる微生物としては、ノカルディア属、ロドコッカス属、クライシァ属、ロドトルラ属、スポ リジオボラス属、ピチア（Pichia)属、及びキャンディダ（Candida)属などが挙げられ、 具体的には、ノカルディアサルモ-カラァウランチア力亜種 (Nocardia salmonicolor s ubsp. aurantiaca入ロドコッ 7スエリスロ リス (Rhodococcus erythropolis)ゝクフイシァ カプスラタ (Kuraishia capsulata)、ロドトノレラミヌタ (Rhodotorula minuta)、スポリジオボ ラスルイネ-ァェ (Sporidiobolus ruineniae)、ピチアカプスラタ（Pichia capsulata)、キ ヤンティグ モリシァ " (Candida molischiana)、ロドコッカスノレノ ー (Rhodococcus rube r)、ロドコッカスゾフィー (Rhodococcus zopfii)、ロドコッカスグロべノレノレス (Rhodococc us globerulus)、ロドコッカスロドクロウス (Rhodococcus rhodochrous)など; ^举げられ る。
本発明で使用できる微生物は種々の微生物保存機関より入手することができ、例 えば、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター (National Institute of Advanced Industrial Science and fechnology, International Patent urganism Dep ositary: IPOD) (旧名称:経済産業省産業技術総合研究所生命工学工業技術研究 所（NIBH))、東京大学分子細胞生物学研究所 (Institute of Molecular and Cellular Bi osciences (IMCB), The University of Tokyo: IAM) (旧名称：東京大学応用微生物研 究所)、広島大学工学部 (HUT)、大阪大学大学院工学研究科応用微生物専攻： OU T) (旧名称:大阪大学工学部)、あるいは独立行政法人製品評価技術基盤機構生物 遺 資源咅 P (National Institute of Technology and Evaluation, Biological Resource Center: NBRC)、同特許生物寄託センター (NPMD: NITE Patent Microorganisms De pository) (旧名称：同生物遺伝資源センター、郵便番号 292-0818千葉県木更津巿 かずさ鎌足 2-5-8) (従来財団法人醱酵研究所 (IFO: 2000年当時、郵便番号 532-868 6大阪市淀川区十三本町 2丁目 17-85)保管の微生物などの生物資源を移転して承 継、なお、 IFO番号は NBRC番号と同一)、独立行政法人理ィ匕学研究所 (RIKEN: JC M) (旧名称：同バイオリソースセンター微生物材料開発室) (郵便番号 351-0198埼 玉県和光巿広沢 2-1)、米国のアメリカン'タイプ'カルチャー 'コレクション (ATCC)等 から、これらの属の適当な菌を入手することができ、実施例を参考に通常の試験によ り容易にその効果を確かめることができる。
代表的な菌株としては、例えば、ノカルディアサルモニカラァウランチア力亜種 IF 0-14426 (Nocardia salmonicolor subsp. aurantiaca IFO— 14426)、ロドコッカスエリス 口ポリス JCM- 2893 (Rhodococcus erythropolis JCM- 2893)、クライシ了カプスラタ IF O-0974(Kuraishia capsulata IFO- 0974)、ロドトルラミヌタ IFO- 0715(Rhodotorula min uta IFO- 0715)、スポリジオボラスノレイネ-ァェ IFO- 1689(Sporidiobolus ruineniae IF 0-1689)、ピチアカプスラタ NBRC- 0721 (Pichia capsulata NBRC- 0721)、キャンディ ダモリシアナ NBRC- 10780 (Candida molischiana NBRC- 10780)、ロドコッカスルバ 一 NBRC— 15591 (Rhodococcus ruber NBRC— 15591)、ロドコッカスゾフィー NBRC— 1 00606 (Rhodococcus zopfii NBRC- 100606)、ロドコッカスグロべルルス NBRC- 14531 (Rhodococcus globerulus NBRC— 14531)、ロドコッカスロドクロウス NBRC— 15564 (Rh odococcus rhodochrous NBRC- 15564)、ロドコッカス sp. JCM- 6198 (Rhodococcus s p. JCM— 6198)、ロドコッカス sp. JCM— 6199 (Rhodococcus sp. JCM— 6199)、ロドコッ カス sp. NBRC- 13165 (Rhodococcus sp. NBRC- 13165)などが挙げられる。当該微 生物は、微生物カタログ、例えば、 List of cultures - Microorganisms 11th edition 200 0, p.233, p.62, p.94, p.126 (財団法人醱酵研究所)； Catalogue of strains 8th edition 2002, p.169 (ISBN4-89114-024-0; Japan Collection of Microrganisms)などに記載が ある。微生物の番号中 IFOと記載されているものは、 2000年当時、 IFOの保存菌株で あり、現在は NBRCに移管されており、微生物株はそこから入手可能で、微生物の番 号中 JCMと記載されているものは、 JCMの保存菌株であり、微生物株はそこ力 入手 可能である。このような微生物を用いることによって、前記一般式 (II)又は (III)で表され る光学活性 β -ァミノアルコールとしてエリス口体、（1R,2S)-又は (1S,2R)-アミノアルコ 一ルが高収率かつ高選択的に簡易な工程で得られる。本発明にかかる微生物には 、前記光学活性 β -ァミノアルコールィ匕合物のうち (1R,2S)体を選択的に生産する (1R, 2S)ァミノアルコール生成菌および (1S,2R)体を選択的に生産する (1S,2R)アミノアルコ ール生成菌が含まれる。本発明によれば、エリス口体を選択的に生成することができ る。得られた (1R,2S)体はそれを反転させることにより対応する (1S,2S)体にすることが できる。また、得られた (1S,2R)体はそれを反転させることにより対応する (1R,2R)体に することができる。
[0016] 菌体としては、上記微生物を培養液より収穫したものあるいは培養液より集菌洗浄 したもの、乾燥又はアセトンパウダー処理したもの等を挙げることができる。菌体は、 そのままか、或いは固定ィ匕した形で使用することができる。固定ィ匕は、当業者に周知 の方法 (例えば、架橋法、物理的吸着法、包括法等)で行い得る。固定ィ匕担体として は、一般に用いられているものであれば何れでもよぐ例えば、セルロース、ァガロー ス、デキストラン、 κ一力ラギナン、アルギン酸、ゼラチン、酢酸セルロース等の多糖 類;例えばダルテン等の天然高分子;例えば活性炭、ガラス、白土、カオリナイト、ァ ルミナ、シリカゲル、ベントナイト、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム等の無機物； ポリアクリルアミド、ポリビュルアルコール、ポリプロピレングリコール、ウレタン等の合 成高分子などが挙げられる。また、菌体は、マイクロカプセルに封入した形で使用す ることもでき、当該分野で知られた方法力も適宜選択して使用できる。
[0017] 培養物としては、上記微生物を適当な培地で培養したものを挙げることができる。
前記微生物の処理物及び抽出物としては、菌体又は培養物を、必要に応じて、緩衝 液に懸濁させ、得られた懸濁液を自己消化して得たもの、あるいはフレンチプレス、 超音波、ホモジナイザー等の物理的方法、更にはリゾチーム等の酵素的方法を み 合わせて破砕するなどして得られた菌体破砕物を指してもょ ヽし、そうして得られた 生成物から、水もしくは適当な緩衝液で抽出したもの、該抽出液に硫安もしくはアル コールを加えることにより得られる沈殿物及び該抽出液を限外濾過、ゲル濾過、疎水 クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー等を用いて分画したものを挙げること ができる。また、該微生物の処理物及び抽出物としては、菌体又は培養物を、必要に 応じて、熱処理したものあるいは該熱処理物に上記の処理を施したものなどであって もよい。該熱処理は、当該分野で知られた方法で行うことができ、具体的な条件につ いては目的にあわせて実験などにより適宜それを決定することができる。熱処理の温 度としては、約 37°C以上の温度が挙げられるが、例えば約 40〜70°C、好ましくは約 45 〜60°Cである。熱処理の時間としては、処理温度にもよる力 例えば、約 5分間〜約 2 4時間、好ましくは約 30分間〜 10時間、より好ましくは約 1〜5時間である、代表的な 熱処理は、例えば約 45°C、約 50°Cあるいは約 55°Cで約 2〜4時間処理するものであ る力 好ましくは約 45〜55°Cで約 3時間程度処理するものである。熱処理されたもの を使用することにより、選択性、転換率などを含めて良好な結果を得ることもできる。
[0018] 前記微生物の培養方法における諸条件は、特に制限はなぐ通常用いられる方法 で行われ、細菌、真菌、酵母それぞれに適した培地で行われる。通常、炭素源、窒 素源、その他の栄養素を含む液体培地が使用される。培地の炭素源としては、上記 微生物が利用可能であればいずれのものも使用できる。具体的には、資化性のもの が挙げられ、例えば、グルコース、フルクトース、シュクロース、デキストリン、デンプン 、ソルビトールなどの糖類、メタノール、エタノール、グリセロールなどのアルコール類 、フマル酸、クェン酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類及びその塩類、パラフィン などの炭化水素類、糖蜜、あるいはこれらの混合物などが使用できる。窒素源として は、上記微生物が利用可能であればいずれのものも使用できる。具体的には、資化 性のものが挙げられ、例えば、塩ィ匕アンモ-ゥム、硫酸アンモ-ゥム、硝酸アンモ-ゥ ム、リン酸アンモ-ゥムなどの無機酸のアンモ-ゥム塩、フマル酸アンモ-ゥム、タエ ン酸アンモニゥムなどの有機酸のアンモニゥム塩、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムなど の硝酸塩、肉エキス、酵母エキス、麦芽エキス、ペプトン、コーンスティープリカ一、大 豆タンパク加水分解物などの無機または有機含窒素化合物、ある ヽはこれらの混合 物などが使用できる。また、培地には、リン酸カリウム、硫酸鉄、硫酸亜鉛、硫酸マン ガン等の無機塩、微量金属塩、ビタミン類などの通常の培養に用いられる栄養源を 適宜添加してもよい。また、必要に応じて、培地には、微生物の活性を誘導する物質 、培地の pH保持に有効な緩衝物質、消泡剤、さらにはシリコン、アデ力ノール、プル 口ニックなどを添カ卩してもょ 、。
[0019] 微生物の培養は、生育に適した条件下で行うことができる。具体的には、培地の pH 3〜10、好ましくは 4〜9、温度 O〜50°C、好ましくは 20〜40°Cで行うことができる。微 生物の培養は、好気的または嫌気的条件下で行うことができる。培養時間は、 1〜30 0時間、より好ましくは 10〜300時間であるが、それぞれの微生物により適宜決めら れるべきである。本発明に係る光学活性エリス口- β -ァミノアルコールィ匕合物 (II)又は (III)の製造における反応方法としては、前記一般式 (I)で表される α -アミノケトン化合 物またはその塩のェナンチォマー混合物に前記微生物、あるいはその培養物、それ らの処理物並びに抽出物から成る群から選ばれたものが作用して、対応する一般式 ( II)又は (III)で表される光学活性エリス口- β -ァミノアルコールィ匕合物を生成する方法 であれば特に限定されず、原料化合物の水溶液に、緩衝液または水などで洗浄した 菌体、あるいは該微生物培養物、それらの処理物並びに抽出物から成る群から選ば れたものを混合することで反応を開始する。反応は、通常、水中、或いは水に実質的 に不溶性な ヽし難溶解性の有機溶媒と水との液体二相系で行うことができる力 一 般的には水性系で行うことが好ましい。また、前記一般式 (I)に示される α -アミノケト ン化合物またはその塩のェナンチォマー混合物は、必要に応じて、適当な有機溶媒 、例えばエタノール、メタノール、ジォキサン、ジメチルスルホキシド等に溶解した後に 、該溶解液を水性溶液にして用いることもできる。
[0020] また、反応条件は、一般式 (II)又は (III)で表される光学活性エリス口- β -アミノアルコ 一ルイ匕合物の生成を損なわない範囲で選択できる。代表的には、菌体量は、乾燥菌 体として式 (I)の化合物に対して、好ましくは 100分の 1〜1000倍、より好ましくは 10分 の 1〜100倍である。また、基質である式 (I)の化合物の濃度は、好ましくは 0.01〜20% 、より好ましくは 0.1〜10%である。さらに、反応液の ρΗは、好ましくは 5〜9、より好まし くは 6〜8であり、反応温度は好ましくは 10〜50°C、より好ましくは 20〜40°Cである。 p Hを安定させるために緩衝液を使用することもできる。さらに、 pHを調節するために、 酸、塩基を使用して調節することもできる。また、反応時間は、 1〜200時間、好ましく は 5〜150時間である力 それぞれの微生物により適宜決められるべきである。
[0021] また、反応をより効率的に進行させるために、グルコースなどの糖類、酢酸などの有 機酸、エタノール、グリセロールなどのエネルギー物質を添加することができる。これ らは、各々単独で用いてもよぐそれらの混合物の形態で用いてもよい。添加量は、 基質に対して好ましくは 100分の 1〜10倍量である。また、補酵素等を添加することも できる。補酵素としては、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD)、還元型-コチ ンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 (NADP)、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH)などが挙げら れ、それらは各々単独で用いてもよぐそれらの混合物の形態で用いてもよぐその 添加量は、基質化合物に対して、好ましくは 1000分の 1〜5分の 1倍量である。また、 これらの補酵素に加えて、補酵素再生酵素、例えば、グルコースデヒドロゲナーゼな どを添加することができ、添加量は、基質化合物に対して、好ましくは 1000分の 1〜5 分の 1倍量である。また、補酵素再生酵素の基質、例えばグルコースを添加すること もでき、その添加量は、基質化合物に対して、好ましくは 100分の 1〜10倍量である。 さらに、グルコースなどの糖類、酢酸などの有機酸、グリセロールなどのエネルギー物 質、補酵素、補酵素再生酵素および補酵素再生酵素の基質をそれぞれ組み合わせ て用いてもよい。これらは、本来、菌体中に蓄積されている力 必要に応じてこれら物 質を添加することにより、反応速度、収率等を上昇させることができる場合があり、適 宜選択され得る。
[0022] 場合によっては、さらに、反応液が上記になるように特定の塩を加え、その条件下 で反応させると、未反応の α -アミノケトン異性体のラセミ化が促進され、微生物の基 質となる鏡像異性体への変換をより効率的に進行させることができる。これにより、原 料から 50%以上の高収率で目的のァミノアルコールが得られる傾向にある。未反応の α -アミノケトンのラセミ化を促進する塩としては、酢酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ク ェン酸塩、マロン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、パラニトロフエノール塩、亜硫酸塩および ホウ酸塩などの弱酸の塩であればよいが、好ましくはリン酸塩 (例えば、リン酸二水素 ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素アンモニゥム）、炭酸塩 (例えば、炭酸 ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモ-ゥム）、クェン酸塩 (例え ば、クェン酸ナトリウム、クェン酸カリウム、クェン酸アンモ-ゥム）などが使用される。 また、これらの混合物も使用でき、 ρΗ6.0〜8.0の緩衝液として、最終濃度が 0.01〜1Μ となるよう添加することが望ましい。例えば、リン酸塩の場合、リン酸二水素ナトリウム 及びリン酸—水素ナトリウムを、 9対 1から 5対 95の割合で混合するとよい。
[0023] 必要に応じて反応系内には、基質、微生物の菌体、その培養物、それらの処理物 並びに抽出物力 成る群力 選ばれたもの、さらにはその他のものを、逐次添加した り、連続的に添加することも可能である。生成物を連続的に取り出しながら反応を行う ことにより、反応速度を高めることなどもできる。反応によって生成した光学活性エリス 口- β -ァミノアルコールィ匕合物 (II)又は (III)は、慣用の分離精製手段によって単離精 製できる。例えば、反応液から直接または菌体を分離した後、膜分離、有機溶媒 (例 えば、トルエン、クロ口ホルムなど）による抽出、カラムクロマトグラフィー、減圧濃縮、 蒸溜、晶析、再結晶などの通常の精製方法に供することができる。例えば、反応終了 後、酢酸プチル、酢酸ェチル、トルエン、クロ口ホルム等の有機溶媒で反応液力も生 成物を抽出し、溶媒を留去することにより粗生成物を得ることができる。該粗生成物 は、それをそのまま次の工程に使用してもよいが、必要によりシリカゲルカラムクロマト グラフィ一等の手段により精製した後、さらにセルロース誘導体等の光学活性担体を 使用した高速液体クロマトグラフィー等の手段により精製してもよい。
本発明で使用される前記一般式 (I)の ex -アミノケトンィ匕合物は、公知の方法で得る ことができ、例えば、国際公開第 99/05090号パンフレット (WO99/05090)、国際公開 第 99/31045号パンフレット (WO99/31045)、国際公開第 00/02846号パンフレット (WO 00/02846)、特開平 10-152460公報、さらにはインド特許 173945 ( 1970)、国際公開第 01/73100号パンフレット (WO01/73100)、国際公開第 02/38532号パンフレット (WO02 /38532)、特開 2003-327564公報、国際公開第 03/104186号パンフレット (WO03/1041 86)、国際公開第 2004/005251号パンフレット (WO2004/005251)に開示されたもの及 びそこに開示の方法で合成することもできる。また、前記 α -アミノケトンィ匕合物の塩と しては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸の塩、または、酢 酸、クェン酸などの有機酸の塩が挙げられる。前記 α -アミノケトンは、対応する 1-フ ェ-ルケトン誘導体の α炭素をハロゲン化、例えば、ブロム化後、ブロム基などのハロ ゲンをァミンに置換することによって容易に合成できる (Ger. (East) 11 , 332, Mar. 12, 1956)。
本製造方法で得られる光学活性エリス口- j8 -ァミノアルコール化合物を公知の方法 で反応させ得られるジフエネチルァミン誘導体としては、具体的には、国際公開第 99 /05090号パンフレット (WO99/05090)、国際公開第 99/31045号パンフレット（W099/ 31045)、国際公開第 00/02846号パンフレット（WO00/02846)、特開平 10-152460公 報などに記載の化合物が挙げられ、代表的には 2-[4-[2- [[(lS,2R)-2-ヒドロキシ -2-( 4-ヒドロキシフエ-ル) -1-メチルェチル]ァミノ]ェチル]フエノキシ]酢酸、 N-[2-クロ口- 4 -[[ ( 1S.2R) -2-ヒドロキシ- 2-(4-ヒドロキシフエ-ル) -1-メチルェチル]ァミノ]ェチル]フ ェ -ル]ァミノ酢酸、（1R,2S)- 1- (4-ヒドロキシ- 2-メチルフエ-ル)- 2- [[2- [4- (2-メトキシ エトキシ)フエ-ル]ェチル]ァミノ]プロパン- 1-オールなどが挙げられる。
本製造方法で得られる化合物は、国際公開第 99/05090号パンフレット (WO99/050 90)、国際公開第 99/31045号パンフレット (WO99/31045)、国際公開第 00/02846号パ ンフレット (WO00/02846)、特開平 10-152460公報などに記載の化合物の中間体、代 表的には 2-[4-[2-[[(lS,2R)- 2-ヒドロキシ- 2-(4-ヒドロキシフエ-ル) -1-メチルェチル] ァミノ]ェチル]フエノキシ]酢酸を含む医薬品の中間体、ある 、はメタラミノール (2-アミ ノ -1- (3-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オール）、スプリフェン（2-メチルァミノ- 1- (4 -ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オール）、メトキサミン（2-ァミノ- 1- (2,5-ジメトキシフ ェニル)プロパン- 1-オール)などの医薬品として有用である。例えば、（lR,2S)-2-アミ ノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オールは、 2- [4- [2- [[(1S,2R)- 2-ヒドロキシ- 2-(4-ヒドロキシフエ-ル) -1-メチルェチル]ァミノ]ェチル]フエノキシ]酢酸の合成中間 体として非常に価値がある。
本発明の光学活性エリス口- j8 -ァミノアルコール化合物の製法は、既存の製法と比 較して、次のような有利な点を持っている。
(1)光学活性な有機酸を利用してジォステレオマーを形成してそれを光学分割する方 法ではラセミ回収が困難であり収率は低いが、本法では原料のラセミ化を伴いながら 一種の光学活性体を生成するため収率的に有利である。
(2)光学活性なアミノ酸など (L-ァラニンなど)の不斉源を用いる方法と比較すると工程 が単純である。
(3)アルデヒド化合物を出発原料として醱酵法でァセチルカルビノールイ匕合物を経由 する方法と比較しても収率的に有利である。
(4)エリス口体を簡便に製造できる。
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の 説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの 例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示 する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明で は、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきで ある。全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実 施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的 なものである。
実施例
[0026] 〔製造例 基質の製造〕
実施例 1〜36、 45〜46で用いた基質の 2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オン及び、実施例 37で用いた基質の 2-メチルァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエニル)プ 口パン- 1-オンは 1- (4-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オンから、実施例 38〜41で用 Vヽた基質の 2-ァミノ- 1- (3-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オンは 3-ヒドロキシベンズ アルデヒド力ら、実施例 42、 43で用いた基質の 2-ァミノ- 1- (2,5-ジメトキシフエ-ル）プ 口パン- 1-オンは 2-ァミノ- 1- (2, 5-ジメトキシフエ-ル）プロパン- 1-オールからそれぞ れ一般的手法に基づき合成した。
一般的手法としては、国際公開第 99/05090号パンフレット (WO99/05090)、国際公 開第 99/31045号パンフレット (WO99/31045)、国際公開第 00/02846号パンフレット (W 000/02846)、特開平 10-152460公報、インド特許 173945 (1970)、国際公開第 01/731 00号パンフレット (WO01/73100)、国際公開第 02/38532号パンフレット (WO02/38532) 、特開 2003-327564公報、国際公開第 03/104186号パンフレット (WO03/104186)、国 際公開第 2004/005251号パンフレット (WO2004/005251)に開示のものが挙げられる。
[0027] 〔実施例 1〜36〕
〔エリス口- 2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オールの生成〕
グルコース 1%、ペプトン 0.5%、酵母エキス 0.3%を含む培地 5mLを試験管に投入、 121 。C、 20分滅菌した。冷却後ノカルディアサルモニカラァウランチア力亜種（Nocardia salmonicolor subsp. aurantiaca) IFO- 14426をスラントより一白金耳取り、植菌した。 25 °C、 3日間好気的に振とう培養し、 1000G、 10分の遠心分離によって捕集した。水を 加え 750 μ Lの懸濁液とした。
得られた菌体懸濁液に 1Mリン酸ナトリウム緩衝液 ρΗ6.0を L、基質の 2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オンを lmg、グルコース 20mg、水を加え lmLとし 混合後、 30°Cで振とう反応 24時間した。 得られた反応液を HPLCにて分析し、エリス口- 2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル）プ 口パン- 1-オールの生成量（カラム = InertsilODS- 3(ジーエルサイエンス社製、径 4.6 mm、長さ 75mm)、溶離液 5%ァセトニトリル、 0.1%TFA、流速 1.0mL/min、検出 UV220n m)、光学純度（カラム =ダイセル社製 CROWNPAKCR— (径 4mm、長さ 150mm)、溶 離液過塩素酸水溶液 pH2、流速 0.5mL/min、検出 UV220nm)で分析した。
ノカルディアサルモニカラァウランチア力亜種 IFO-14426に代えて表 1、 2及び 3に 示す微生物を使用した以外は、上記と同様にしてエリス口- 2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシ フエ-ル）プロパン- 1-オールを得た。その結果を表 1、 2及び 3に示した。
[0028] [表 1]
Figure imgf000020_0001
[0029] [表 2]
実施 生成量
属 種 絶対配置 由来 例 (mg/mL)
5 Pic ia capsulata 0.0075 100 1R.2S NBRC-0721
6 Canaida molischiana 0.0087 100 1R.2S NBRC-10296
7 Canaida molischiana 0.0045 100 1R，2S NBRC-10778
8 Canaida molischiana 0.0105 100 1R.2S NBRC-10779
9 Candida molischiana 0.0276 100 1R,2S NBRC-10780
10 Rhodococcus erythropolis 0.0156 100 1R,2S NBRC-12540
11 Rhodococcus erythropolis 0.0033 100 1R,2S NBRC-12682
12 Rhodococcus erythropolis 0.0332 100 1R.2S NBRC-13914
13 Rhodococcus erythropolis 0.0148 100 1R.2S NBRC-15567
14 Rhodococcus erythropolis 0.0330 100 1R.2S NBRC-16296
15 Rhodococcus erythropolis 0.0144 100 1R.2S NBRC-100887
16 Rhodococcus erythropolis 0.0642 100 1R,2S JC -3132
17 Rhodococcus erythropolis 0.0129 100 1R.2S JC -3191
18 Rhodococcus erythropolis 0.0129 100 1R.2S JC -3201
19 Rhodococcus erythropolis 0.0488 100 1R.2S JC -6821
20 Rhodococcus erythropolis 0.0281 f T— - 100 1R.2S JCM-6822
21 Rhodococcus erythropolis 0.0463 100 1R.2S JCM-6823
22 Rhodococcus erythropolis 0.0360 100 1R，2S JCM-6824
23 Rhodococcus erythropolis 0.0038 100 1R.2S JCM-6825
24 Rhodococcus erythropolis 0.0088 100 1R.2S JCM-6826
25 Rhodococcus erythropolis 0.0397 100 1R,2S JCM-6827
26 Rhodococcus erythropolis 0.0231 100 1R,2S JCM-7475
27 Rhodococcus erythropolis 0.0188 100 1R.2S JCM-3011
28 Rhodococcus erythropolis 0.0286 100 1R，2S JC -11573
29 Rhodococcus globeruius 0.0029 100 1R,2S NBRC-14531
30 Rhodococcus rhodochrous 0.0122 100 1R.2S NBRC-15564
31 Rhodococcus ruber 0.0160 100 1R,2S NBRC-15591
32 Rhodococcus zopfii 0.0152 100 1R,2S NBRC-100606
33 Rhodococcus sp. 0,0167 100 1R,2S JCM-6198
34 Rhodococcus sp. 0.0211 100 1R.2S JCM-6199
35 Rhodococcus sp. 0.0030 100 1R.2S NBRC-13165
[0030] [表 3]
Figure imgf000021_0001
[0031] 〔実施例 37〕
〔エリス口- 2-メチルァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オールの生成〕 以下の表 4〜7に記載の培養条件は次のとおりである。 培養条件 (1) : グルコース 1%、ペプトン 0.5%、酵母エキス 0.3%を含む培地 100mL (p H7.0)に微生物を植菌し、 25°C、振とう 200rpmの条件で 94時間培養した。
ロドトルラ ミヌタ（Rhodotorula minuta) IFO- 0715株をグルコース 1%、ペプトン 0.5%、 酵母エキス 0.3%を含む培地 100mL (pH7.0)で 25°C、 94時間振とう培養した。遠心分離 によって菌体を得た。これに適量の水、 1Mリン酸緩衝液（pH7.0) 0.1mL、グルコース 2 0mg、 2-メチルァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オンの塩酸塩 lmgをカロえ 混合し、その lmLを 30°C、 48時間振とう反応した。反応液を遠心分離し、上清を HPL C (Inertsil Ph- 3ジーエルサイエンス社製、径 4.6mm、長さ 75mm、溶離液 0.05Mリン酸 二水素ナトリウム二水和物（ァセトニトリル 7%含有）、 pH4.6、流速 0.5mL/分、検出波長 UV220nm)で分析した。その結果、エリス口- 2-メチルァミノ- 1-（4-ヒドロキシフエ-ル） プロパン- 1-オール塩酸塩 0.03mg/mLの生成を確認した。生成物の光学純度を決定 するため、サンプルを HPLC (住化分析社製カラム OA-4900、径 4.6mm、長さ 250mm、 溶離液へキサン： 1 ,2-ジクロロェタン：メタノール：トリフロロ酢酸 = 240： 140： 40： 1、流 速 0.5mL/分、検出波長 UV254nm)で分析した。その結果を表 4に示す。生成物は (光 学純度 100%)であることが判明した。
[0032] [表 4]
Figure imgf000022_0001
[0033] 〔実施例 38〜41〕
〔エリス口- 2-ァミノ- 1- (3-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オールの生成〕
表 5に示した微生物を用い、表 5の培養条件に従い、実施例 6と同様に 2-ァミノ- 1- ( 3-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オンの反応を行 、、エリス口- 2-ァミノ- 1- (3-ヒドロ キシフエ-ル)プロパン- 1-オールを得た。反応液を遠心分離し、上清を HPLC Gnerts il Ph-3ジーエルサイエンス社製、径 4.6mm、長さ 75mm、溶離液 0.05Mリン酸二水素ナ トリウム二水和物（ァセトニトリル 7%含有）、 pH4.6、流速 0.5mL/分、検出波長 UV220n m)で分析した。更に生成物の光学純度を決定するため、サンプルを HPLC (ダイセル 化学社製カラム CROWNPAK CR (-)、径 4mm、長さ 150mm、過塩素酸水溶液、 pH2.0 、流速 0.5mL/分、検出波長 UV220nm)で分析した。その結果を表 5に示す。
[0034] [表 5]
Figure imgf000023_0001
[0035] 〔実施例 42及び 43〕
〔エリス口- 2-ァミノ- 1- (2,5-ジメトキシフエ-ル）プロパン- 1-オールの生成〕 表 6に示した微生物を用い、表 6の培養条件に従い、実施例 6と同様に 2-ァミノ- 1-（
2,5-ジメトキシフエニル)プロパン- 1-オンを反応させ、分析を行った。光学活性エリス 口- 2-ァミノ- 1- (2,5-ジメトキシフエ-ル）プロパン- 1-オールを得た。その結果を表 6に 示す。
[0036] [表 6]
Figure imgf000023_0002
〔実施例 44〕
[2-〔4-〔2-〔〔（IS, 2R) -2-ヒドロキシ- 2- (4-ヒドロキシフエ-ル） -1-メチルェチル〕ァ ミノ〕ェチル〕フ ノキシ〕酢酸の製造〕
実施例 1〜4で得られた 2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オールから 国際公開第 99/05090号パンフレット (WO99/05090)の実施例 6に記載の方法で 2-〔4 -〔2-〔〔（IS, 2R) -2-ヒドロキシ- 2- (4-ヒドロキシフエ-ル） -1-メチルェチル〕ァミノ〕ェ チル〕フヱノキシ〕酢酸を製造できる。
具体的には、（lR,2S)-2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル）プロパン- 1-オールに 2-[4 -(2-ブロモェチル)フヱノキシ]酢酸ェチルを反応させ 2-〔4-〔2-〔〔（IS, 2R) -2-ヒドロ キシ -2- (4-ヒドロキシフエ-ル） -1-メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸ェチ ルを得、そのエタノール溶液に水酸ィ匕ナトリウム水溶液を反応させることにより、 2- [4- 〔2-〔〔（IS, 2R) -2-ヒドロキシ- 2- (4-ヒドロキシフエ-ル） -1-メチルェチル〕ァミノ〕ェ チル〕フエノキシ〕酢酸を得ることができる。
[0038] 〔実施例 45〜46〕
〔抽出酵素を用いた (1R,2S)- 2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル)プロパン- 1-オールの 生成〕
ノカノレディアサノレモ-カラァウランチア力亜種 (Nocardia salmonicolor subsp. auran tiaca) IFO- 14426株をグルコース 1%、ペプトン 0.5%、酵母エキス 0.3%を含む培地 100m L (pH7.0)で 25°C、 93時間振とう培養した。遠心分離によって菌体を得た。これに 0.3g 湿重量/ mLになるように 20mMリン酸緩衝液 (pH5.5)をカ卩え、懸濁した後、氷中にて超 音波処理 (300 A、 1分、 5回）を行い、菌体を破砕した。更に遠心分離によって上清 である抽出酵素液を得た。抽出酵素液 0.5mLに適量の水、 1Mリン酸緩衝液 (pH6.0) 0.05mL、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NADH) 5mg、 2-ァミノ- 1- (4-ヒ ドロキシフエ-ル)プロパン- 1-オン lmgをカ卩え混合し lmLとした。その lmLを 30°C、 48 時間振とう反応した。反応液を遠心分離し、上清を HPLC dnertsil ODS-3ジーエルサ ィエンス社製、径 4.6mm、長さ 75mm、溶離液 5%ァセトニトリル、 0.1% TFA含有水溶液 、 pH2.0、流速 l.OmL/分、検出波長 UV220nm)で分析した。その結果、 2-ァミノ- 1-(4 -ヒドロキシフエ-ル)プロパン- 1-オール 0.02mg/mLの生成を確認した。生成物の光 学純度を決定するため、サンプルを HPLC (ダイセル化学社製カラム CROWNPAK C R (-)、径 4mm、長さ 150mm、過塩素酸水溶液、 pH2.0、流速 0.5mL/分、検出波長 UV 220nm)で分析した。その結果、生成物は光学純度 100%であることが判明した。
ノカルディアサルモニカラァウランチア力亜種 IFO-14426株に代えて表 7に示す微 生物を使用した以外は、上記と同様にして (1R,2S)- 2-アミノ-ト (4-ヒドロキシフエ-ル) プロパン- 1-オールを得た。その結果を表 7に示した。
[0039] [表 7] 生成量 光学純度 実施例 菌種 由来 培養条件 立体配置
(mg/mL) (%e. e. )
Nocard i a sa Imon i co 1 or
45 IFO-14426 (1) 0.02 1R, 2S 100 subsp. aurant i aca
46 Kura i sh i a capsulata IFO-0974 (1) 0.006 1R, 2S 100 産業上の利用可能性
本発明の光学活性エリス口 -j8-ァミノアルコールの製造方法によれば、 α-アミノケ トン化合物またはその塩のェナンチォマー混合物から、ジァステレオマー副生成物 の生成を十分に防止しつつ、所望の光学活性を有するエリス口- j8 -ァミノアルコール を高収率かつ高選択的に簡易な工程で製造することが可能となる。従って、本発明 によれば、所望の光学活性を有するジフ ネチルァミン誘導体などを高収率かつ簡 易な工程で製造することが可能となり、医薬またはその中間体を製造する過程にお いて非常に有用である。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らか である。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従って それらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。

Claims

請求の範囲 一般式 0)
[化 1]
Figure imgf000026_0001
I
(式中 Xは、同一または異なっていてもよぐハロゲン原子、低級アルキル基、保護基 で保護されて 、てもよ 、ヒドロキシル基、ニトロ基およびスルホ -ル基力もなる群より 選ばれる少なくとも一種を示し、 nは 0〜3の整数を示し、 Rは低級アルキル基を示し、
1
R及び Rは同一または異なっていてもよぐ水素原子および低級アルキル基力もなる
2 3
群より選ばれる少なくとも一種を示し、 *は不斉炭素を示す。 )
で表される α -アミノケトンィ匕合物またはその塩のェナンチォマー混合物に対して、ノ カノレディァ (Nocardia)属、ロドコッカス (Rhodococcus)属、クライシァ (Kuraishia)属、口 ドトルラ（Rhodotorula)属、スポリジオボラス（Sporidiobolus)属、ピチア（Pichia)属、キ ヤンディダ (Candida)属に属する微生物群から選ばれる少なくとも一つの微生物の菌 体、菌体処理物又は培養液を作用させ、
一般式 (II)又は一般式 (III):
[化 2]
Figure imgf000026_0002
(式中 X、 n、 R、 R及び Rは上記と同義であり、 *は不斉炭素を示す。 ) で表される光学活性なエリス口- j8 -ァミノアルコールィ匕合物を生成せしめることを特 徴とする光学活性エリス口- j8 -ァミノアルコールィ匕合物の製造方法。
[2] 一般式 (I)で表される a -アミノケトンィ匕合物またはその塩のェナンチォマー混合物に 対して、ノカルディア（Nocardia)属、ロドコッカス（Rhodococcus)属、クライシァ（Kurais hia)属、ロドトルラ（Rhodotorula)属、ピチア（Pichia)属、キャンディダ（Candida)属に 属する微生物群から選ばれる少なくとも一つの微生物の菌体、菌体処理物又は培養 液を作用させ、一般式 (Π)で表される光学活性なエリス口- β -ァミノアルコール化合物 を生成せしめることを特徴とする請求項 1に記載の製造方法。
[3] 一般式 (I)で表される a -アミノケトンィ匕合物またはその塩のェナンチォマー混合物に 対してスポリジオボラス（Sporidiobolus)属に属する微生物の菌体、菌体処理物又は 培養液を作用させ、一般式 (ΠΙ)で表される光学活性なエリス口- β -ァミノアルコール 化合物を生成せしめることを特徴とする請求項 1に記載の製造方法。
[4] 一般式 (I)で表される a -アミノケトンィ匕合物の不斉還元、ラセミ化同時進行反応により 1R,2S-エリス口- β -ァミノアルコールを得ることを特徴とする請求項 1又は 2に記載の 製造方法。
[5] 一般式 (I)で表される a -アミノケトンィ匕合物の不斉還元、ラセミ化同時進行反応により 1S,2R-エリス口- β -ァミノアルコールを得ることを特徴とする請求項 1又は 3に記載の 製造方法。
[6] 微生物が、ノカルディアサルモニカラァウランチア力亜種 (Nocardia salmonicolor sub sp. aurantiaca入ロドコッ 7スエリスロ リス (Rhodococcus erythropolis)ゝクフイシァ力 プスラタ (Kuraishia capsulata)、ロドトノレラミヌタ (Rhodotorula minuta)、スポリジオボラス ノレイネ-ァェ (Sporidiobolus ruineniae)、ピチアカプスラタ（Pichia capsulata)、キャン ケイダモリシアナ (Candida molischiana)、ロドコッ 7スルノヽ一 (Rhodococcus ruber)、 ロドコッカスゾフィー (Rhodococcus zopfii)、ロドコッカスグロべノレノレス (Rhodococcus globerulus 、及びロドコッカスロドクロウス (Rhodococcus rhodochrous)力ら成 群力 ら選ばれたものであることを特徴とする請求項 1〜5のいずれか一記載の製造方法。
[7] 微生物が、ノカルディアサルモニカラァウランチア力亜種 IFO-14426 (Nocardia sal monicolor subsp. aurantiaca IFO— 14426)、クライシ了カプスラタ IFO— 0974 (Kuraishia capsulata IFO— 0974)、ロドトルラミヌタ IFO— 0715 (Rhodotorula minuta IFO— 0715)、 スポリジオボラスノレイネ-ァェ IFO- 1689 (Sporidiobolus ruineniae IFO- 1689)、ピチ ァカプスラタ NBRC- 0721 (Pichia capsulata NBRC-0721)、キャンディダモリシアナ N BRC- 10780 (Candida molischiana NBRC- 10780)、ロドコッカスルバ一 NBRC- 15591 ( Rhodococcus ruber NBRC- 15591)、ロドコッカスゾフィー NBRC- 100606 (Rhodococc us zopfii NBRC- 100606)、ロドコッカスグロべルルス NBRC- 14531 (Rhodococcus glo berulus NBRC— 14531)、ロドコッカスロドクロウス NBRC— 15564 (Rhodococcus rhodoc hrous NBRC— 15564)、ロドコッカス sp. JCM— 6198 (Rhodococcus sp. JCM— 6198)、口 ドコッカス Sp. JCM- 6199 (Rhodococcus sp. JCM- 6199)、及びロドコッカス sp. NBRC -13165 (Rhodococcus sp. NBRC-13165)から成る群から選ばれたものであることを特 徴とする請求項 1〜5のいずれか一記載の製造方法。
請求項 1記載の製造方法により得られた一般式 (II)又は (III)の光学活性エリス口- β - ァミノアルコール化合物を、公知の方法で反応させジフエネチルァミン誘導体を得る ことを特徴とするジフヱネチルァミン誘導体の製法。
請求項 1記載の製造方法で得られた (lR,2S)-2-ァミノ- 1- (4-ヒドロキシフエ-ル)プロ パン- 1-オールを用いた 2-[4-[2-[[(lS,2R)- 2-ヒドロキシ- 2-(4-ヒドロキシフエ-ル) -1- メチルェチル]ァミノ]ェチル]フエノキシ]酢酸の製法。
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