JP2002500214A - 置換２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトアミド化合物 - Google Patents
置換２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトアミド化合物Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）［式中：ｎは、０、１、２または３であり；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである］で示される、置換２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトアミド化合物または医薬的に許容されるそれの塩は、慢性的または神経障害的痛みのような症状の治療に有効である。
【化１】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規置換２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトアミド化合物
、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、および治療薬としてのそれら
の使用に関る。
、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、および治療薬としてのそれら
の使用に関る。
【０００２】 特に、本発明によって提供される化合物は、ナトリウムチャンネル遮断薬であ
り、従って、特に慢性的および神経障害的痛みの治療および緩和に有用な薬理学
的特性を有する。慢性的および神経障害的痛みは、長期の組織損傷、あるいは末
梢または中枢神経系への傷害に関係し、および、イオンチャンネル機能を含む侵
害受容経路における多くの複合的変化から生じる。慢性的痛みを臨床的に表すも
のは、火傷または電気ショックの知覚、身体的歪みの感覚、異疼痛、および感覚
過敏を含む。
り、従って、特に慢性的および神経障害的痛みの治療および緩和に有用な薬理学
的特性を有する。慢性的および神経障害的痛みは、長期の組織損傷、あるいは末
梢または中枢神経系への傷害に関係し、および、イオンチャンネル機能を含む侵
害受容経路における多くの複合的変化から生じる。慢性的痛みを臨床的に表すも
のは、火傷または電気ショックの知覚、身体的歪みの感覚、異疼痛、および感覚
過敏を含む。
【０００３】 多くの入手可能な鎮痛薬が存在するにもかかわらず、それらの使用は、強い副
作用およびある種の疼痛状態における僅かな活性によって制限される。従って、
新規化合物を開発することが今なお求められている。
作用およびある種の疼痛状態における僅かな活性によって制限される。従って、
新規化合物を開発することが今なお求められている。
【０００４】 従って、本発明の１つの目的は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化２】 ［式中： ｎは、０、１、２または３であり； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり； Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ ７ シクロアルキルである］ で示される新規化合物および医薬的に許容されるそれの塩を提供することである
。
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ ７ シクロアルキルである］ で示される新規化合物および医薬的に許容されるそれの塩を提供することである
。
【０００６】 鎖−（ＣＨ２）ｎ−は、分岐鎖または直鎖である。
【０００７】 アルキルおよびアルコキシ基は、分岐鎖または直鎖である。
【０００８】 Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プ
ロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１〜Ｃ４ア
ルキル基である。
ロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１〜Ｃ４ア
ルキル基である。
【０００９】 Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基の代表的な例は、メトキシおよびエトキシのようなＣ １ 〜Ｃ４アルコキシ基である。
【００１０】 Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
たはシクロヘキシル、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１１】 ハロゲン原子は、弗素、臭素、塩素または沃素、特に塩素または弗素である。
【００１２】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、無機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、過塩素酸および燐酸、または、有機酸、例えば、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸およびサリチル
酸を用いる、酸付加塩を包含する。
化水素酸、硫酸、過塩素酸および燐酸、または、有機酸、例えば、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸およびサリチル
酸を用いる、酸付加塩を包含する。
【００１３】 本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し、従って、ラセミ混合物または個々の
光学異性体（鏡像異性体）として存在することができる。
光学異性体（鏡像異性体）として存在することができる。
【００１４】 従って、本発明は、本発明の化合物の可能な全ての異性体およびそれらの混合
物、ならびに代謝物質および医薬的に許容される生体先駆物質（プロドラッグと
しても既知）も包含する。
物、ならびに代謝物質および医薬的に許容される生体先駆物質（プロドラッグと
しても既知）も包含する。
【００１５】 好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）において、 ｎが、１または２であり； Ｘが、−Ｏ−であり； Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり； Ｒ４およびＲ５が、水素である； 化合物および医薬的に許容されるそれの塩である。
【００１６】 本発明の特定化合物の例は、単一異性体またはそれらの混合物として存在する
場合もある、 ２−［４−ベンジルオキシベンジルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル
−アセトアミド； ２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド； ２−［４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド； ２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル
−アセトアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（２−フ
ルオロフェニル）−アセトアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（３−フ
ルオロフェニル）−アセトアミド；および ２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（３−フル
オロフェニル）−アセトアミド； および医薬的に許容されるそれらの塩である。
場合もある、 ２−［４−ベンジルオキシベンジルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル
−アセトアミド； ２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド； ２−［４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド； ２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル
−アセトアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（２−フ
ルオロフェニル）−アセトアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（３−フ
ルオロフェニル）−アセトアミド；および ２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（３−フル
オロフェニル）−アセトアミド； および医薬的に許容されるそれらの塩である。
【００１７】 本発明の目的はさらに、特に慢性的および神経障害的痛みの治療物質として使
用するために、前記のように定義される式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容さ
れるそれの塩を提供することである。
用するために、前記のように定義される式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容さ
れるそれの塩を提供することである。
【００１８】 本発明の１つの態様は、慢性的および神経障害的痛みに使用される薬剤の製造
における、前記のように定義される式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される
それの塩の使用に関する。
における、前記のように定義される式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される
それの塩の使用に関する。
【００１９】 本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるそれの塩の
有効量を投与することを含んで成る、ナトリウムチャンネル遮断薬を必要とする
ヒトを含む哺乳動物の治療法に関する。
有効量を投与することを含んで成る、ナトリウムチャンネル遮断薬を必要とする
ヒトを含む哺乳動物の治療法に関する。
【００２０】 従って、哺乳動物における神経障害的痛みの症状を、緩和し、治療することが
できる。ナトリウムチャンネル遮断薬に反応性の神経障害的痛みの症状の例は、
− 末梢神経障害、例えば、三叉神経痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、舌
咽神経痛、神経根症、および転移浸潤に伴う神経障害、有通性脂肪症、および火
傷の痛み；ならびに − 卒中、視床病変および多発性硬化症後の、中枢性の痛みの症状； である。
できる。ナトリウムチャンネル遮断薬に反応性の神経障害的痛みの症状の例は、
− 末梢神経障害、例えば、三叉神経痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、舌
咽神経痛、神経根症、および転移浸潤に伴う神経障害、有通性脂肪症、および火
傷の痛み；ならびに − 卒中、視床病変および多発性硬化症後の、中枢性の痛みの症状； である。
【００２１】 本明細書において使用される「治療」という用語は、哺乳動物、特にヒトの症
状のいかなる処置をも含み、 （ｉ） 疾患に予め罹患しやすくなっているが、罹患していると未だ診断され
ていない対象において、疾患の発生を予防し； （ｉｉ） 症状を阻止し、即ち、症状の進行を抑え；または （ｉｉｉ） 症状を除去し、即ち、疾患を緩解させる； ことを包含する。
状のいかなる処置をも含み、 （ｉ） 疾患に予め罹患しやすくなっているが、罹患していると未だ診断され
ていない対象において、疾患の発生を予防し； （ｉｉ） 症状を阻止し、即ち、症状の進行を抑え；または （ｉｉｉ） 症状を除去し、即ち、疾患を緩解させる； ことを包含する。
【００２２】 「ナトリウムチャンネル遮断薬を用いる治療によって緩和される疾患症状」と
いう用語は、一般的なナトリウムチャンネル遮断薬を用いて有効に治療されるこ
とが当分野において一般に認められている全ての疾患症状、および、本発明の式
（Ｉ）の化合物の特定のナトリウムチャンネル遮断薬によって有効に治療される
ことが見い出された疾患症状を意味する。
いう用語は、一般的なナトリウムチャンネル遮断薬を用いて有効に治療されるこ
とが当分野において一般に認められている全ての疾患症状、および、本発明の式
（Ｉ）の化合物の特定のナトリウムチャンネル遮断薬によって有効に治療される
ことが見い出された疾患症状を意味する。
【００２３】 本発明の化合物およびそれらの塩は、例えば、 ａ） 式（ＩＩ）：
【００２４】
【化３】 ［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同様に定義される］ で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００２５】
【化４】 ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は、前記と同様に定義される］ で示される化合物と反応させて、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物を得るか；
または ｂ） 式（ＩＶ）：
または ｂ） 式（ＩＶ）：
【００２６】
【化５】 ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは、前記と同様に定義される
］ で示される化合物を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
］ で示される化合物を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【００２７】
【化６】 ［式中、Ｗはハロゲン原子であり、Ｒ’５はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ ７ シクロアルキルであり、Ｒ”５は水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、ｐは
２〜６である］ で示される化合物と反応させて、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シ
クロアルキルである本発明の化合物を得；所望であれば、本発明の化合物を、本
発明の他の化合物に変換し、および／または、所望であれば、本発明の化合物を
、医薬的に許容される塩に変換し、および／または、所望であれば、塩を遊離化
合物に変換する； ことを含んで成る方法によって得ることができる。
２〜６である］ で示される化合物と反応させて、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シ
クロアルキルである本発明の化合物を得；所望であれば、本発明の化合物を、本
発明の他の化合物に変換し、および／または、所望であれば、本発明の化合物を
、医薬的に許容される塩に変換し、および／または、所望であれば、塩を遊離化
合物に変換する； ことを含んで成る方法によって得ることができる。
【００２８】 前記に記載した全ての方法は、類似法であり、有機化学においてよく知られて
いる方法によって行うことができる。
いる方法によって行うことができる。
【００２９】 式（ＩＶ）の化合物は、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】 式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物を得るための、式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ
ＩＩ）の化合物との反応は、よく知られている方法によって行うことができる還
元的アミノ化反応である。本発明の好ましい実施態様によれば、窒素雰囲気中、
アルコール、例えば、低級アルカノール、特にメタノール、またはアセトニトリ
ルのような好適な有機溶媒中で、約０℃〜約４０℃の温度において、還元剤、最
も好ましくはナトリウムシアノボロハイドライドの存在下に、その反応が行われ
る。
ＩＩ）の化合物との反応は、よく知られている方法によって行うことができる還
元的アミノ化反応である。本発明の好ましい実施態様によれば、窒素雰囲気中、
アルコール、例えば、低級アルカノール、特にメタノール、またはアセトニトリ
ルのような好適な有機溶媒中で、約０℃〜約４０℃の温度において、還元剤、最
も好ましくはナトリウムシアノボロハイドライドの存在下に、その反応が行われ
る。
【００３１】 反応を促進させるために、分子篩が反応混合物に加えられる場合もある。
【００３２】 式（Ｖ）の化合物において、ハロゲンＷは好ましくは沃素である。式（ＩＶ）
の化合物と式（Ｖ）の化合物とのアルキル化反応は、アルコール、例えば、メタ
ノール、エタノールまたはイソプロパノール、特にエタノールのような好適な有
機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の温度において行うことができる。
の化合物と式（Ｖ）の化合物とのアルキル化反応は、アルコール、例えば、メタ
ノール、エタノールまたはイソプロパノール、特にエタノールのような好適な有
機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の温度において行うことができる。
【００３３】 式（ＩＶ）の化合物と 式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のアルデヒドとのアルキ
ル化反応は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、またはアセトニト
リルのような好適な有機溶媒中で、ナトリウムシアノボロハイドライドのような
好適な還元剤の存在下に、約０℃〜約３０℃の温度において行うことができる。
ル化反応は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、またはアセトニト
リルのような好適な有機溶媒中で、ナトリウムシアノボロハイドライドのような
好適な還元剤の存在下に、約０℃〜約３０℃の温度において行うことができる。
【００３４】 本発明の化合物は、前記のように、既知の方法によって本発明の他の化合物に
変換することができる。前記の製造法の変形ｂ）は、本発明の化合物の、本発明
の他の化合物への任意の変換の例である。
変換することができる。前記の製造法の変形ｂ）は、本発明の化合物の、本発明
の他の化合物への任意の変換の例である。
【００３５】 本発明の化合物の任意の塩化、および塩の遊離化合物への変換も、従来法によ
って行うことができる。
って行うことができる。
【００３６】 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は
既知の化合物であるか、または既知の方法によって得ることができる。
既知の化合物であるか、または既知の方法によって得ることができる。
【００３７】 本発明の化合物、およびそれの中間生成物において、前記反応を受ける前に保
護する必要のある基が存在する場合に、それらを反応させる前に保護し、次に、
有機化学においてよく知られている方法によって脱保護することができる。
護する必要のある基が存在する場合に、それらを反応させる前に保護し、次に、
有機化学においてよく知られている方法によって脱保護することができる。
【００３８】 薬理 前記のように、本発明の化合物は、ラットの脳のナトリムチャンネルの部位２
（３Ｈ−バトラコトキシンによって標識される）に結合するという事実によって
明らかなように、ナトリウムチャンネル遮断薬である。
（３Ｈ−バトラコトキシンによって標識される）に結合するという事実によって
明らかなように、ナトリウムチャンネル遮断薬である。
【００３９】 該化合物とナトリウムチャンネルの部位２との相互作用を、公表されている方
法（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， Ｗ．Ａ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，１９
８１，２５６，８９２２−８９２７）によって、３Ｈ−バトラコトキシンをリガ
ンドとして使用して、ラットの脳膜において評価した。
法（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， Ｗ．Ａ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，１９
８１，２５６，８９２２−８９２７）によって、３Ｈ−バトラコトキシンをリガ
ンドとして使用して、ラットの脳膜において評価した。
【００４０】 例えば、代表的化合物（Ｒ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベ
ンジルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド、メタンスルホネート（内部記号
ＰＮＵ １９０２９６ Ｅ）に関して、下記の試験データを得た。
ンジルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド、メタンスルホネート（内部記号
ＰＮＵ １９０２９６ Ｅ）に関して、下記の試験データを得た。
【００４１】
【表１】
【００４２】 それらの生物学的活性に鑑みて、本発明の化合物は、不整脈、痙攣、末梢また
は中枢神経系の損傷または永続的変質に伴う痛み、例えば、末梢神経障害、例え
ば、三叉神経痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根症、舌咽神経痛、お
よび転移浸潤に伴う神経障害、有通性脂肪症、および火傷の痛み、ならびに、卒
中、視床病変および多発性硬化症後の、中枢性の痛みの症状、を包含するナトリ
ウムチャンネル遮断に関係する生理学的現象の調節において、治療に有効である
。従って、ナトリウムチャンネル遮断薬を必要とする患者の症状を改善させるこ
とができる。
は中枢神経系の損傷または永続的変質に伴う痛み、例えば、末梢神経障害、例え
ば、三叉神経痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根症、舌咽神経痛、お
よび転移浸潤に伴う神経障害、有通性脂肪症、および火傷の痛み、ならびに、卒
中、視床病変および多発性硬化症後の、中枢性の痛みの症状、を包含するナトリ
ウムチャンネル遮断に関係する生理学的現象の調節において、治療に有効である
。従って、ナトリウムチャンネル遮断薬を必要とする患者の症状を改善させるこ
とができる。
【００４３】 本発明の化合物は、種々の投与形態で投与することができ、例えば、錠剤、カ
プセル剤、糖またはフィルム被覆錠剤、液剤または懸濁剤の形態における経口投
与；坐薬の形態における直腸投与；非経口投与、例えば、筋肉投与、あるいは静
脈注射または注入することができる。
プセル剤、糖またはフィルム被覆錠剤、液剤または懸濁剤の形態における経口投
与；坐薬の形態における直腸投与；非経口投与、例えば、筋肉投与、あるいは静
脈注射または注入することができる。
【００４４】 投与量は、患者の年齢、体重、症状、および投与経路に依存し、例えば、本発
明の代表的化合物（Ｒ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル
アミノ］−２−フェニル−アセトアミドに関しては、ヒト成人への経口投与に使
用される投与量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ／用量（ｐｒｏ ｄｏｓｅ）、１日
に１〜５回である。
明の代表的化合物（Ｒ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル
アミノ］−２−フェニル−アセトアミドに関しては、ヒト成人への経口投与に使
用される投与量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ／用量（ｐｒｏ ｄｏｓｅ）、１日
に１〜５回である。
【００４５】 本発明は、有効成分としての本発明の化合物を、医薬的に許容される賦形剤（
担体または希釈剤であってもよい）と組み合わせて含んで成る医薬組成物も包含
する。本発明の化合物を含有する医薬組成物は一般に、下記の従来法によって製
造され、医薬的に好適な形態において投与される。
担体または希釈剤であってもよい）と組み合わせて含んで成る医薬組成物も包含
する。本発明の化合物を含有する医薬組成物は一般に、下記の従来法によって製
造され、医薬的に好適な形態において投与される。
【００４６】 例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース
、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ポテトスター
チ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば
、澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースまたはポリビニルピロリドン；分解剤、例えば、澱粉、アルギン酸、アルギ
ン酸塩、またはナトリウムスターチグリコレート；起沸剤；着色料；甘味料；湿
潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；および、一
般に、医薬製剤に使用される非毒性の薬理学的に不活性な物質を含有する。該医
薬製剤は、既知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖またはフィルム被覆
法によって製造することができる。
、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ポテトスター
チ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば
、澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースまたはポリビニルピロリドン；分解剤、例えば、澱粉、アルギン酸、アルギ
ン酸塩、またはナトリウムスターチグリコレート；起沸剤；着色料；甘味料；湿
潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；および、一
般に、医薬製剤に使用される非毒性の薬理学的に不活性な物質を含有する。該医
薬製剤は、既知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖またはフィルム被覆
法によって製造することができる。
【００４７】 経口投与のための液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤、および懸濁剤で
ある。
ある。
【００４８】 シロップ剤は、例えば、サッカロース、またはサッカローストおよびグリセリ
ンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを、担体として含有
する。
ンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを、担体として含有
する。
【００４９】 懸濁剤および乳剤は、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペク
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコ
ールを、担体として含有する。
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコ
ールを、担体として含有する。
【００５０】 筋肉注射のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容さ
れる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例え
ばプロピレングリコール、および、必要であれば、適切な量のリドカインヒドロ
クロリドを含有する。静脈注射または注入のための液剤は、例えば滅菌水を担体
として含有し、好ましくは、それらは、滅菌、水性、等張性生理食塩水である。
れる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例え
ばプロピレングリコール、および、必要であれば、適切な量のリドカインヒドロ
クロリドを含有する。静脈注射または注入のための液剤は、例えば滅菌水を担体
として含有し、好ましくは、それらは、滅菌、水性、等張性生理食塩水である。
【００５１】 坐薬は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容される担体、例えば、カカオ脂、
ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活
性剤、またはレシチンを含有する。
ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活
性剤、またはレシチンを含有する。
【００５２】 下記実施例は、本発明を例示するものであって、限定するものではない。
【００５３】 実施例 １．Ｄ−フェニルグリシンアミド ３０ｇ（０．１４９モル）のＤ−フェニルグリシンメチルエステル、ヒドロク
ロリドを、ジオキサン（９０ｍＬ）に溶解し、次に、９０ｍＬの３０％ＮＨ４Ｏ
Ｈ溶液を滴下した。その混合物を一晩攪拌し、蒸発させ、粗残留物を、１６５／
３５／３のジクロロメタン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨを使用してシリカゲ
ルでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。得られた白色固形物を無水ＥｔＯ
Ｈに溶解し、ＥＴＯＨ中の過剰の１０％ＨＣｌを使用して酸性化した。その溶液
を蒸発させ、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で採取し、沈殿した白色固形物を濾
過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、１２．２ｇ（６９％）の純粋化合物を得た。 ［α］Ｄ ２５＋９９．６（ｃ＝１．１、ＭｅＯＨ）。
ロリドを、ジオキサン（９０ｍＬ）に溶解し、次に、９０ｍＬの３０％ＮＨ４Ｏ
Ｈ溶液を滴下した。その混合物を一晩攪拌し、蒸発させ、粗残留物を、１６５／
３５／３のジクロロメタン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨを使用してシリカゲ
ルでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。得られた白色固形物を無水ＥｔＯ
Ｈに溶解し、ＥＴＯＨ中の過剰の１０％ＨＣｌを使用して酸性化した。その溶液
を蒸発させ、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で採取し、沈殿した白色固形物を濾
過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、１２．２ｇ（６９％）の純粋化合物を得た。 ［α］Ｄ ２５＋９９．６（ｃ＝１．１、ＭｅＯＨ）。
【００５４】 ２．（Ｒ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］− ２−フェニル−アセトアミド、メタンスルホネート ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＤ−フェニルグリシンアミドヒドロクロリド（４
．４５ｇ；０．０２２モル）および３Ａ分子篩（４．４５ｇ）の混合物を、窒素
雰囲気中で１０分間にわたって攪拌し、次に、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド（１．０９ｇ、０．０１６モル）および４−（３−フルオロベンジルオキシ）
ベンズアルデヒド（５ｇ、０．０２２モル）で処理した。その混合物を室温で４
時間攪拌し、次に、濾過し、残渣を蒸発させ、９５／５／０．５のジクロロメタ
ン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨを溶離剤として使用してシリカゲルでフラッ
シュクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル中の過剰のメタンスルホン酸で処
理し、濾過した後、５．３ｇ（５３％）の結晶質白色固形物を得た。 融点２２７〜２３１℃。 ［α］Ｄ ２５−５０．２（ｃ＝１．１、ＡｃＯＨ）。
．４５ｇ；０．０２２モル）および３Ａ分子篩（４．４５ｇ）の混合物を、窒素
雰囲気中で１０分間にわたって攪拌し、次に、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド（１．０９ｇ、０．０１６モル）および４−（３−フルオロベンジルオキシ）
ベンズアルデヒド（５ｇ、０．０２２モル）で処理した。その混合物を室温で４
時間攪拌し、次に、濾過し、残渣を蒸発させ、９５／５／０．５のジクロロメタ
ン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨを溶離剤として使用してシリカゲルでフラッ
シュクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル中の過剰のメタンスルホン酸で処
理し、濾過した後、５．３ｇ（５３％）の結晶質白色固形物を得た。 融点２２７〜２３１℃。 ［α］Ｄ ２５−５０．２（ｃ＝１．１、ＡｃＯＨ）。
【００５５】 元素分析： 原子 理論値 実測値 Ｃ ５９．９８ ５９．１７ Ｈ ５．４７ ５．４６ Ｎ ６．０８ ６．０４ Ｓ ６．９６ ７．３０ 同様の方法で、適切なアルデヒドおよびアミノアミドから出発して下記化合物
を製造した： ２−［４−ベンジルオキシベンジルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド
メタンスルホネート； ２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル
−アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（２−フ
ルオロフェニル）−アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（３−フ
ルオロフェニル）−アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（３−フル
オロフェニル）−アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（３−フルオロベンジルアミノ）ベンジルアミノ］−２−フェニル
−アセトアミド メタンスルホネート；および ２−［４−（３−フルオロベンジルチオ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド メタンスルホネート。
を製造した： ２−［４−ベンジルオキシベンジルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド
メタンスルホネート； ２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル
−アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（２−フ
ルオロフェニル）−アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（３−フ
ルオロフェニル）−アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（３−フル
オロフェニル）−アセトアミド メタンスルホネート； ２−［４−（３−フルオロベンジルアミノ）ベンジルアミノ］−２−フェニル
−アセトアミド メタンスルホネート；および ２−［４−（３−フルオロベンジルチオ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド メタンスルホネート。
【００５６】 実施例２ （Ｒ）−２−［［４−（３−フルオロフェニルオキシ）ベンジル］−２−メチ ル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド ４ｇ（０．０１１モル）の（Ｒ）−２−［４−（３−フルオロフェニルオキシ
）ベンジルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドを、メタノール（５０ｍＬ）
に溶解し、１．８ｇ（０．０１３モル）の無水炭酸カルシウムをその溶液に加え
た。沃化メチル（１．５ｍＬ、０．０２５モル）をその混合物に滴下し、室温で
２時間攪拌し、次に蒸発乾固させた。粗残留物を、シリカゲルでフラッシュクロ
マトグラフィーにかけた（溶離剤：９５／５のクロロホルム／メタノール）。２
．１１ｇ（５１％）の（Ｒ）−２−［［４−（３−フルオロフェニルオキシ）ベ
ンジル］−２−メチル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミドを得た。
）ベンジルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドを、メタノール（５０ｍＬ）
に溶解し、１．８ｇ（０．０１３モル）の無水炭酸カルシウムをその溶液に加え
た。沃化メチル（１．５ｍＬ、０．０２５モル）をその混合物に滴下し、室温で
２時間攪拌し、次に蒸発乾固させた。粗残留物を、シリカゲルでフラッシュクロ
マトグラフィーにかけた（溶離剤：９５／５のクロロホルム／メタノール）。２
．１１ｇ（５１％）の（Ｒ）−２−［［４−（３−フルオロフェニルオキシ）ベ
ンジル］−２−メチル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミドを得た。
【００５７】 原子 理論値 実測値 Ｃ ７３．００ ７３．３５ Ｈ ６．１３ ６．１８ Ｆ ５．０２ ５．００ Ｎ ７．４０ ７．２９ 同様の方法で、下記化合物を得ることができ、必要であれば、既知の方法によ
って好適な酸性剤を使用して塩化することができる： （Ｒ）−２−［［４−（３−クロロフェニルオキシ）ベンジル］−２−メチル
−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド； （Ｓ）−２−［［４−（３−フルオロフェニルオキシ）ベンジル］−２−メチ
ル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド； （Ｒ）−２−［［４−（３−ブロモフェニルオキシ）ベンジル］−２−メチル
−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド； （Ｒ）−２−［［４−（３−フルオロフェニルオキシ）ベンジル］−２−エチ
ル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド； （Ｒ）−２−［（４−フェニルオキシベンジル）−２−メチル−アミノ］−２
−フェニル−アセトアミド； （Ｓ）−２−［（４−フェニルオキシベンジル）−２−メチル−アミノ］−２
−フェニル−アセトアミド；および （Ｒ）−２−［［４−（３−フルオロフェニルオキシ）ベンジル］−２−シク
ロプロピル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド。
って好適な酸性剤を使用して塩化することができる： （Ｒ）−２−［［４−（３−クロロフェニルオキシ）ベンジル］−２−メチル
−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド； （Ｓ）−２−［［４−（３−フルオロフェニルオキシ）ベンジル］−２−メチ
ル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド； （Ｒ）−２−［［４−（３−ブロモフェニルオキシ）ベンジル］−２−メチル
−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド； （Ｒ）−２−［［４−（３−フルオロフェニルオキシ）ベンジル］−２−エチ
ル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド； （Ｒ）−２−［（４−フェニルオキシベンジル）−２−メチル−アミノ］−２
−フェニル−アセトアミド； （Ｓ）−２−［（４−フェニルオキシベンジル）−２−メチル−アミノ］−２
−フェニル−アセトアミド；および （Ｒ）−２−［［４−（３−フルオロフェニルオキシ）ベンジル］−２−シク
ロプロピル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド。
【００５８】 実施例３ 通常の医薬技術の方法によって、下記の組成を有するカプセルを製造すること
ができる： ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］− ２−フェニル−アセトアミド、メタンスルホネート ５０ｍｇ タルク ２ｍｇ コーンスターチ ２ｍｇ 微晶質セルロース ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
ができる： ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］− ２−フェニル−アセトアミド、メタンスルホネート ５０ｍｇ タルク ２ｍｇ コーンスターチ ２ｍｇ 微晶質セルロース ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 サルバツテイ，パトリチア イタリー国、イ−20020・アレーセ、ビ ア・バレーラ、16／チ (72)発明者 ポスト，クレス スウエーデン国、エス−193 34・シグチ ユーナ、ネツセルベーゲン・５ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA03 GA19 KA01 MA02 MA05 ZA08 ZC41 ZC61 4H006 AA01 AB21 BU38 BV53 BV54
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： ｎは、０、１、２または３であり； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり； Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ ７ シクロアルキルである］ で示される、置換２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトアミド化合物また
は医薬的に許容されるそれの塩。 - 【請求項２】 式中： ｎが、１または２であり； Ｘが、−Ｏ−であり； Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり； Ｒ４およびＲ５が、水素である； 請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 単一異性体または異性体の混合物として存在する場合もある ２−［４−ベンジルオキシベンジルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル
−アセトアミド； ２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド； ２−［４−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル−
アセトアミド； ２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル
−アセトアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（２−フ
ルオロフェニル）−アセトアミド； ２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（３−フ
ルオロフェニル）−アセトアミド；および ２−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−２−（３−フル
オロフェニル）−アセトアミド； から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるそれの塩。 - 【請求項４】 医薬的に許容される賦形剤、および活性物質として請求項１
に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 - 【請求項５】 ヒトまたは動物の体の治療法に使用される、請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項６】 ナトリウムチャンネルの遮断に関係する生理学的状態を調節
するために使用される、請求項５に記載の化合物。 - 【請求項７】 慢性的または神経障害的痛みの治療に使用される、請求項５
に記載の化合物。 - 【請求項８】 ナトリウムチャンネル遮断薬を必要とするヒトを含む哺乳動
物の治療法であって、該方法が、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるそ
れの塩の有効量を投与することを含んで成る方法。 - 【請求項９】 哺乳動物が慢性的または神経障害的痛みに罹患している、請
求項８に記載の方法。
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| GB9727521.8 | 1997-12-31 | ||
| PCT/EP1998/008158 WO1999035123A1 (en) | 1997-12-31 | 1998-12-12 | Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| BG (1) | BG64700B1 (ja) |
| CA (1) | CA2316082C (ja) |
| CZ (1) | CZ296722B6 (ja) |
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| ES (1) | ES2256976T3 (ja) |
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| JP2010520252A (ja) * | 2007-03-05 | 2010-06-10 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | オレキシンアンタゴニストとしてのアミノアミド |
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| BRPI0212298B8 (pt) | 2001-09-03 | 2021-05-25 | Newron Pharm Spa | composição farmacêutica compreendendo gabapentina ou um análogo da mesma e (alfa)-aminoamida e seu uso analgésico |
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