EA003097B1 - Замещенные 2-бензиламино-2-фенилацетамидные соединения - Google Patents

Замещенные 2-бензиламино-2-фенилацетамидные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA003097B1
EA003097B1 EA200000728A EA200000728A EA003097B1 EA 003097 B1 EA003097 B1 EA 003097B1 EA 200000728 A EA200000728 A EA 200000728A EA 200000728 A EA200000728 A EA 200000728A EA 003097 B1 EA003097 B1 EA 003097B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzylamino
phenylacetamide
compound
fluorobenzyloxy
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200000728A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000728A1 (ru
Inventor
Паоло Певарелло
Марио Варази
Патричия Сальвати
Клаес Пост
Original Assignee
Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. filed Critical Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А.
Publication of EA200000728A1 publication Critical patent/EA200000728A1/ru
Publication of EA003097B1 publication Critical patent/EA003097B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Соединения, которые представляют замещенные 2-бензиламино-2-фенилацетамидные соединения формулы (I), в которой n равно нулю, 1, 2 или 3; X представляет -О-, -S- -СН- или -NH-; каждый из R, R, Rи Rнезависимо представляет водород, C-Cалкил, галоген, гидрокси, C-Cалкокси или трифторметил; каждый из Rи Rнезависимо представляет водород, C-Cалкил, или C-Cциклоалкил; или их фармацевтически приемлемые соли полезны для лечения таких состояний, как хроническая или нейропатическая боль.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 2-бензиламино-2-фенилацетамидным соединениям, к способу их получения, к фармацевтической композиции, содержащей их, а также к их применению в качестве терапевтических агентов.
В частности, соединения, предоставляемые изобретением, являются блокаторами натриевых каналов и, таким образом, проявляют полезные фармакологические свойства, особенно для лечения и облегчения хронической и нейропатической боли.
Хроническая и нейропатическая боль связана с длительным повреждением тканей или поражениями периферической или центральной нервной системы, и является результатом ряда сложных изменений в ноцицептивных путях, включая функцию ионных каналов.
Клинические проявления хронической боли включают ощущение жжения или электрического шока, ощущение деформации тела, аллодинию и гиперпатию.
Несмотря на огромное число доступных анальгетиков, их применение ограничивается тяжелыми побочными эффектами и умеренной активностью при некоторых болевых состояниях. Таким образом, все еще существует явная потребность в разработке новых соединений.
Соответственно одной из целей настоящего изобретения является предоставление нового соединения формулы (I)
К2 в которой η равно нулю, 1, 2 или 3;
X представляет -О-, -8- -СН2- или -ΝΗ-; каждый из Я, К1, К2 и КЗ независимо представляет водород, С1-С6алкил, галоген, гидрокси, С1-С6алкокси или трифторметил;
каждый из К4 и К5 независимо представляет водород, С1-С6алкил, или С3-С7циклоалкил; и его фармацевтически приемлемых солей,
-(СН2)п-цепь может быть разветвленной или прямой цепью.
Алкильные и алкоксигруппы могут быть разветвленными или прямыми группами.
Показательные примеры С1-С6алкильных групп включают С1-С4алкильные группы, такие как метил, этил, н- и изопропил, н-, изо-, втор- и трет-бутил.
Показательные примеры С1-С6алкокси групп включают С1-С4алкокси группы, такие как метокси и этокси.
С3-С7циклоалкильной группой является, например, циклопропил, циклопентил или циклогексил, в частности циклопентил или циклогексил.
Атомом галогена является фтор, бром, хлор или йод, в частности хлор или фтор.
Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения включают соли присоединения кислот (кислотно-аддитивные соли) с неорганическими, например азотной, хлористоводородной, бромисто-водородной, серной, хлорной и фосфорной кислотами, или органическими, например уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной миндальной и салициловой кислотами.
Соединения изобретения имеют асимметричные атомы углерода и, следовательно, могут существовать или в виде рацемических смесей, или в виде индивидуальных оптических изомеров (энантиомеров).
Соответственно настоящее изобретение также включает в своем объеме все возможные изомеры и их смеси, и как метаболиты так и фармацевтически приемлемые биологические предшественники (известные иначе как пролекарства) соединений изобретения.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которой η равно 1 или 2;
Х представляет -О-;
каждый из К, К1, К2 и К3 независимо представляет водород или галоген;
К4 и К5 представляют водород; и их фармацевтически приемлемые соли.
Примерами конкретных соединений изобретения являются
2-[4-бензилоксибензиламино]-2-фенилацетамид;
2-[4-(3 -фторбензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид;
2-[4-(3 -хлорбензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид;
2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид;
2-[4-(3 -фторбензилокси)бензиламино]-2(2-фторфенил)ацетамид;
2-[4-(3 -фторбензилокси)бензиламино]-2(3-фторфенил)ацетамид; и
2-[4-(3 -хлорбензилокси)бензиламино] -2-(3фторфенил)ацетамид;
или в виде отдельного изомера, или в виде их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли.
Целью настоящего изобретения является также предоставление соединения формулы (I), определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве терапевтического вещества, в частности для лечения хронической и нейропатической боли.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I), определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для применения для лечения хронической и нейропатической боли.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего, включая человека, нуждающегося в агенте, блокирующем натриевые каналы, причем указанный способ включает введение ему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Таким образом, состояния нейропатической и хронической боли у млекопитающего могут облегчаться и лечиться. Примеры нейропатических болевых состояний, которые отвечают на лечение агентами, блокирующими натриевые каналы, включают периферические нейропатии, такие как невралгия тройничного нерва, посттерапевтическая невралгия, диабетическая нейропатия, глоссофарингеальная невралгия, радикулопатия и нейропатия, вторичная по отношению к метастатической инфильтрации, ай1ро818 йо1огоза и боль при ожогах; и центральные болевые состояния после удара или инсульта, повреждений таламуса и при рассеянном склерозе.
Лечение, в том смысле, в котором оно используется в настоящем документе, включает любое лечение состояния у млекопитающего, особенно человека, и включает (ΐ) предотвращение заболевания у субъекта, который может быть к нему предрасположен, но еще не имеет диагноза этого заболева ния;
(ΐΐ) ингибирование состояния, т.е. приостановку его развития; или (ϊϊί) облегчение состояния, т.е. обеспечение регресса заболевания.
Имеется в виду, что термин болезненное состояние, которое облегчается с помощью лечения блокатором натриевых каналов, использующихся в настоящем изобретении, охватывает все болезненные состояния, которые, как известно специалистам, обычно поддаются лечению блокаторами натриевых каналов, и такие болезненные состояния, которые, как обнаружено, успешно лечатся конкретным блокатором натриевых каналов настоящего изобретения, соединением формулы (I).
Соединения изобретения и их соли могут получаться с помощью способа, включающего
а) реакцию соединения формулы (II) н
Н2 в которой η, К2, КЗ и Х имеют значения, определенные выше, с соединением формулы (III)
в которой К, К1 и К4 имеют значения, определенные выше, с получением соединения формулы (I), в котором К5 представляет водород; или
Ь) реакцию соединения формулы (IV)
в которой К, К1, К2, КЗ, К4, η и Х имеют значения, определенные выше, с соединением формул (V), (VI) или (VII)
ν..\ν(V)
К'^СИО(VI) (ΟΐζΤ/Χ)(VII) в которых представляет атом галогена; К'5 представляет С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил, а К''5 представляет водород или С1-С5алкил, и р равно 2-6, с получением таким образом соединения изобретения, в котором К5 представляет С1-С6алкил или СЗ-С7 циклоалкил; и, если желательно, превращение соединения изобретения в другое соединение изобретения, и/или, если желательно, превращение соединения изобретения в фармацевтически приемлемую соль и/или, если желательно, превращение соли в свободное соединение.
Все описанные выше процессы являются способами аналогами и могут осуществляться в соответствии с хорошо известными в органической химии методами.
Соединение формулы (IV) представляет соединение формулы (I), в которой К5 представляет водород.
Реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (I) или (IV) является реакцией восстановительного аминирования, которая может осуществляться в соответствии с хорошо известными методиками. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения она может осуществляться в атмосфере азота в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например низший спирт, в частности метанол, или в ацетонитриле, при температуре в пределах примерно от 0 до 40°С в присутствии восстанавливающего агента, причем наиболее подходящим является цианоборгидрид натрия.
Иногда для облегчения протекания реакции к реакционной смеси могут добавляться молекулярные сита.
В соединении формулы (V) галоген V предпочтительно представляет йод. Реакция алкилирования соединения формулы (IV) соединением формулы (V) может осуществляться в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например метанол, этанол или изопропанол, в частности в этаноле, при температуре примерно от 0 до 50°С.
Реакция алкилирования соединения формулы (IV) альдегидом формулы (VI) или (VII) может осуществляться в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например метанол, этанол или ацетонитрил, в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия, при температуре примерно от 0 до 30°С.
Соединение изобретения может превращаться, как указывалось выше, в другое соединение изобретения с помощью известных методов. Процесс-вариант Ь), указанный выше, может рассматриваться как пример необязательного превращения соединения изобретения в другое соединение изобретения.
Необязательное солеобразование соединения изобретения, также как и превращение соли в свободное соединение, может осуществляться обычными способами.
Соединения формулы (II) и (III), (V), (VI) и (VII) являются известными соединениями или могут быть получены известными способами.
Когда в соединениях настоящего изобретения или в их промежуточных продуктах присутствуют группы, которые нуждаются в защите перед осуществлением описанных выше реакций, их можно защитить перед реакцией, а затем снять защиту согласно способам, хорошо известным в органической химии.
Фармакология
Как указано выше, соединения изобретения являются агентами, блокирующими натриевые каналы, что доказывается, например, тем, что они связываются с сайтом 2 (меченным 3Нбатрахотоксином) натриевых каналов головного мозга крысы.
Взаимодействие соединений с сайтом 2 натриевого канала оценивалось на мембранах головного мозга крысы с использованием 3Нбатрахотоксина в качестве лиганда, согласно опубликованным методикам (СаИегаП, XV.А., I. Βΐοΐ. СБет., 1981, 256, 8922-8927).
Например, для показательного соединения метансульфоната (Я)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамида (внутренний код ΡΝυ 190296Е) получены следующие данные.
Блокада Να+ канала
Соединение Связывание 3Н-батрахотоксина, мкм
ΡΝυ 190296Е 0,39
С точки зрения их биологической активности соединения изобретения полезны для лечения путем регуляции физиологических явлений, связанных с блокадой натриевых каналов, включая аритмию, боль, связанную с повреждением или перманентным изменением периферической или центральной нервной системы, например с периферической нейропатией, такой как невралгия тройничного нерва, посттерапевтическая невралгия, диабетическая нейропатия, радикулопатия, глоссофарингеальная невралгия и нейропатия, вторичная по отношению к метастатической инфильтрации, ай1ро818 бо1огоза и боль при ожогах; и с центральными болевыми состояниями после инсульта, повреждений таламуса и при рассеянном склерозе.
Состояния пациентов, которые нуждаются в агенте, блокирующем натриевые каналы, могут, таким образом, улучшаться.
Соединения изобретения могут вводиться в широком разнообразии дозированных форм, например перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально, в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечно, или путем внутривенной инъекции или инфузии.
Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента, а также от пути введения; например, дозировка для перорального введения взрослому человеку, например, для типичного соединения изобретения метансульфоната (К)-2[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамида можно варьировать примерно от 1 до 500 мг на дозу от 1 до 5 раз в день.
Изобретение включает фармацевтические композиции, включающие соединение изобретения в качестве активного агента, в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем (которым может быть носитель или разбавитель). Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, обычно приготавливаются обычными способами и вводятся в фармацевтически подходящей форме.
Например, твердые пероральные формы могут содержать, вместе с активным соединением, разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или гликолят натрий-крахмала; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических рецептурах. Указанные фармацевтические препараты могут производиться известным образом, например, с помощью процессов смешивания, гранулирова003097 ния, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или пленочного покрытия.
Жидкая дисперсия для перорального введения может представлять, например, сиропы, эмульсии и суспензию.
Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом.
Суспензия и эмульсия может содержать носитель, например натуральную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, помимо активного соединения, фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если желательно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов.
Суппозитории, помимо активного соединения, могут содержать, фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество в виде сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или лецитин.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1.
1. Б-фенилглицинамид.
г (0,149 моль) метилового эфира Бфенилглицина, гидрохлорида, растворяли в диоксане (90 мл), затем по каплям добавляли 90 мл 30% раствора ИН4ОН. Смесь перемешивали в течение ночи, выпаривали и сырой остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола/30% ΝΗ4ΟΗ - 165/35/3. Полученное белое твердое вещество растворяли в абсолютном этаноле и подкисляли избытком 10% НС1 в этаноле. Раствор выпаривали, поглощали диэтиловым эфиром (Εΐ2Ο), выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывали и промывали Εΐ2Ο с получением 12,2 г (69%) чистого соединения.
[а]д 25: +99,6 (с=1,1 МеОН)
2. (К)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид, метансульфонат.
Смесь гидрохлорида Б-фенилглицинамида (4,45 г; 0,022 моль) и молекулярных сит 3 А (4,45 г) в МеОН (150 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 10 мин, затем обрабатывали цианоборгидридом натрия (1,09 г; 0,016 моль) и 4-(3-фторбензилокси)бензальдегидом (5 г; 0,022 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтровали, остаток выпаривали и подвергали флэшхроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола/30% ΝΗ4ΟΗ; 95/5/0,5 в качестве элюента. После обработки избытком метансульфоновой кислоты в этилацетате и фильтрования получали 5,3 г (53%) кристаллического белого твердого вещества.
т.пл. 227-231°С
[а]д25: -50,2 (с=1,1 АсОН)
Элементный анализ
Атом Рассчитано Найдено
С 59,98 59,17
Н 5,47 5,46
Ν 6,08 6,04
8 6,96 7,30
Аналогично, исходя из соответствующего альдегида и аминоамида, могут быть получены следующие соединения:
2-[4-бензилоксибензиламино]-2-фенилацетамид, метансульфонат;
2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид, метансульфонат;
2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид, метансульфонат;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид, метансульфонат;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2(2-фторфенил)ацетамид, метансульфонат;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2(3 -фторфенил)ацетамид, метансульфонат;
2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-(3фторфенил)ацетамид, метансульфонат;
2-[4-(3-фторбензиламино)бензиламино]-2фенилацетамид, метансульфонат; и
2-[4-(3-фторбензилтио)бензиламино]-2-фенилацетамид, метансульфонат.
Пример 2. (К)-2-[[4-(3-фторфенилокси) бензил]-2-метиламино]-2-фенилацетамид.
г (0,011 моль) (К)-2-[4-(3-фторфенилокси)бензиламино]-2-фенилацетамида растворяли в метаноле (50 мл) и к раствору добавляли 1,8 г (0,013 моль) безводного карбоната калия. К смеси прикапывали метилйодид (1,5 мл; 0,025 моль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем выпаривали досуха. Сырой остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; 95/5). Получали 2,11 г (51%) (К)-2-[[4-(3-фторфенилокси)бензил]-2-метиламино]-2-фенилацетамида.
Элементный анализ
Атом Рассчитано Найдено
С 73,00 73,35
Н 6,13 6,18
Е 5,02 5,00
Ν 7,40 7,29
Аналогично в соответствии с известными методиками могут быть получены следующие соединения, а также, если желательно, можно превратить их в соли с помощью подходящего кислотного агента:
(К)-2-[[4-(3-хлорфенилокси)бензил]-2метиламино]-2-фенилацетамид;
(8)-2-[[4-(3-фторфенилокси)бензил]-2метиламино]-2-фенилацетамид;
(К)-2-[[4-(3-бромфенилокси)бензил]-2метиламино]-2-фенилацетамид;
(К)-2-[[4-(3-фторфенилокси)бензил]-2этиламино]-2-фенилацетамид;
(К)-2-[(4-фенилоксибензил)-2-метиламино]-2-фенилацетамид;
(8)-2-[(4-фенилоксибензил-2-метиламино]2-фенилацетамид; и (К)-2-[[4-(3-фторфенилокси)бензил]-2циклопропиламино]-2-фенилацетамид.
Пример 3.
С помощью обычных способов фармацевтических технологий приготавливался препарат в форме капсул, содержащих следующий состав, мг: 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид, метансульфонат50
Тальк2
Кукурузный крахмал2
Микрокристаллическая целлюлоза6
Стеарат магния1

Claims (9)

1. Соединение, представляющее замещенный 2-бензиламино-2-фенилацетамид формулы в которой η равно нулю, 1, 2 или 3;
X представляет -О-, -8- -СН2- или -ΝΗ-;
каждый из К, К1, К2 и К3 независимо представляет водород, С1-С6алкил, галоген, гидрокси, С1-С6алкокси или трифторметил;
каждый из К4 и К5 независимо представляет водород, С1-С6алкил, или С3-С7 циклоалкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Соединение по п.1, в котором η равно 1 или 2;
Х представляет -О-;
каждый из К, К1, К2 и К3 независимо представляет водород или галоген;
К4 и К5 представляют водород.
3. Соединение по п.1, которое выбрано из следующей группы:
2-[4-бензилоксибензиламино]-2-фенилацетамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид;
2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид;
2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2(2-фторфенил)ацетамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2(3-фторфенил)ацетамид; и
2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-(3фторфенил)ацетамид;
или в виде отдельных изомеров, или в виде их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли.
4. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель и в качестве активного агента соединение по п.1.
5. Применение соединения по п.1 для терапевтического лечения человека или животного.
6. Применение соединения по п.5 для регулирования физиологического состояния, связанного с блокадой натриевых каналов.
7. Применение соединения по п.5 для лечения хронической или нейропатической боли.
8. Способ лечения млекопитающего, включая человека, нуждающегося в агенте, блокирующем натриевые каналы, включающий введение ему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ по п.8, при котором указанное млекопитающее страдает от хронической или нейропатической боли.
EA200000728A 1997-12-31 1998-12-12 Замещенные 2-бензиламино-2-фенилацетамидные соединения EA003097B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9727521.8A GB9727521D0 (en) 1997-12-31 1997-12-31 Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
PCT/EP1998/008158 WO1999035123A1 (en) 1997-12-31 1998-12-12 Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000728A1 EA200000728A1 (ru) 2001-02-26
EA003097B1 true EA003097B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=10824340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000728A EA003097B1 (ru) 1997-12-31 1998-12-12 Замещенные 2-бензиламино-2-фенилацетамидные соединения

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6303819B1 (ru)
EP (1) EP1044186B9 (ru)
JP (1) JP3839665B2 (ru)
KR (1) KR100629628B1 (ru)
AT (1) ATE319680T1 (ru)
BG (1) BG64700B1 (ru)
CA (1) CA2316082C (ru)
CZ (1) CZ296722B6 (ru)
DE (1) DE69833797T2 (ru)
EA (1) EA003097B1 (ru)
ES (1) ES2256976T3 (ru)
GB (1) GB9727521D0 (ru)
HK (1) HK1028021A1 (ru)
HR (1) HRP20000508B9 (ru)
HU (1) HUP0100184A3 (ru)
ID (1) ID26622A (ru)
IL (1) IL136735A0 (ru)
NO (1) NO327259B1 (ru)
NZ (1) NZ505441A (ru)
PL (1) PL194745B1 (ru)
PT (1) PT1044186E (ru)
TR (1) TR200001950T2 (ru)
WO (1) WO1999035123A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
MXPA03004644A (es) * 2000-11-27 2003-09-05 Pharmacia Italia Spa Derivados de fenilacetamdia-pirazol y su uso como agentes antitumorales.
ES2253579T3 (es) 2001-09-03 2006-06-01 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo suyo y una alfa-aminoamida y su uso analgesico.
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004087125A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-14 Ionix Pharmaceuticals Limited Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
AU2004283452A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors
EP1533302A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Histidine derivatives
EP1533298A1 (en) 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 3-aminopyrrolidone derivatives
EP1535908A1 (en) 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
US20080096965A1 (en) * 2004-09-10 2008-04-24 Newron Pharmaceuticals S.P.A. (Halobenzyloxy) Benzylamino-Propanamides as Sodium and/or Calcium Channel Selective Modulators
US7855227B2 (en) * 2005-12-22 2010-12-21 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2-phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
EP1870097A1 (en) 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
CA2679039A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoamides as orexin antagonists
US11111208B2 (en) * 2019-06-17 2021-09-07 RK Pharma Solutions LLC Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
US5688830A (en) * 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain

Also Published As

Publication number Publication date
PT1044186E (pt) 2006-07-31
HRP20000508A2 (en) 2001-02-28
JP3839665B2 (ja) 2006-11-01
NO20003398D0 (no) 2000-06-29
EP1044186B1 (en) 2006-03-08
HRP20000508B1 (en) 2007-02-28
KR100629628B1 (ko) 2006-09-29
NO20003398L (no) 2000-08-02
NO327259B1 (no) 2009-05-25
CZ296722B6 (cs) 2006-05-17
KR20010033779A (ko) 2001-04-25
ATE319680T1 (de) 2006-03-15
PL341514A1 (en) 2001-04-23
HRP20000508B9 (en) 2008-05-31
BG104569A (en) 2001-02-28
WO1999035123A1 (en) 1999-07-15
EP1044186A1 (en) 2000-10-18
US6303819B1 (en) 2001-10-16
EA200000728A1 (ru) 2001-02-26
CA2316082A1 (en) 1999-07-15
ES2256976T3 (es) 2006-07-16
DE69833797T2 (de) 2006-10-19
CA2316082C (en) 2006-02-07
EP1044186B9 (en) 2006-06-21
HUP0100184A3 (en) 2002-11-28
DE69833797D1 (de) 2006-05-04
PL194745B1 (pl) 2007-06-29
TR200001950T2 (tr) 2000-11-21
ID26622A (id) 2001-01-25
JP2002500214A (ja) 2002-01-08
HK1028021A1 (en) 2001-02-02
GB9727521D0 (en) 1998-02-25
BG64700B1 (bg) 2005-12-30
IL136735A0 (en) 2001-06-14
NZ505441A (en) 2001-12-21
HUP0100184A2 (hu) 2001-07-30
CZ20002496A3 (cs) 2000-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100525587B1 (ko) 알파-아미노아미드 유도체 및 이를 포함하는 진통제용 약제학적 조성물
EA003097B1 (ru) Замещенные 2-бензиламино-2-фенилацетамидные соединения
EA001322B1 (ru) Производные 2-(4-замещенного)-бензиламино-2-метилпропанамида
US20020049229A1 (en) Agents for treating neuropathic pain
US5446066A (en) Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives and process for their preparation
DE69228042T2 (de) Naphthamide, Verfahren zur Herstellung und ihre therapeutische Anwendung
EP0648202B1 (en) Substituted (arylalkylaminobenzyl)aminopropionamide derivatives, their preparation and use anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant agents
MXPA00006354A (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
MXPA00006352A (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU