BG64700B1 - Заместени 2-бензиламино-2-фенилацетамиди - Google Patents

Заместени 2-бензиламино-2-фенилацетамиди Download PDF

Info

Publication number
BG64700B1
BG64700B1 BG104569A BG10456900A BG64700B1 BG 64700 B1 BG64700 B1 BG 64700B1 BG 104569 A BG104569 A BG 104569A BG 10456900 A BG10456900 A BG 10456900A BG 64700 B1 BG64700 B1 BG 64700B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
benzylamino
phenylacetamide
compound
pharmaceutically acceptable
fluorobenzyloxy
Prior art date
Application number
BG104569A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104569A (bg
Inventor
Paolo Pevarello
Mario Varasi
Patricia Salvati
Claes Post
Original Assignee
Newron Pharmaceuticals S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Newron Pharmaceuticals S.P.A. filed Critical Newron Pharmaceuticals S.P.A.
Publication of BG104569A publication Critical patent/BG104569A/bg
Publication of BG64700B1 publication Critical patent/BG64700B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до заместени 2-бензиламино-2-фенилацетамиди с обща формула@в която n е 0, 1, 2 или 3, Х е -О-, -S-, -CH2- или -NH-, всеки от заместителите R, R1, R2 и R3, независимо от другите, е водород, С1-С6-алкил, халоген, хидрокси, С1-С6-алкокси или трифлуорометил, всеки от R4 и R5, независимо един от друг, е водород, С1-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил, или до техни фармацевтично приемливи соли. Съединенията се прилагат при лечение на болестни състояния като хронична или невропатична болка.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови заместени 2-бензиламино-2-фенилацетамиди, до метод за получаването им, до фармацевтични състави, които ги съдържат и до използването им като лекарствени средства.
По-специално, съединенията осигурени от изобретението са блокери на натриевия канал, поради което притежават полезни фармакологични свойства, по-специално за лечение и облекчаване на хронични и невропатични болки.
Предшестващо състояние на техниката
Хроничните и невропатични болки са свързани с продължителни увреждания или наранявания на тъканите на периферната или централната нервна система, които водят до поредица от комплексни промени в периферните механизми за усещане на болка, включително и във функцията на йонните канали.
Клиничните прояви на хронична болка включват усещането за горене или електрически шок, чувство за деформация на тялото, алодиния и хиперпатия. Въпреки наличието на голям брой аналгетици, тяхното използване се ограничава от сериозни странични ефекти и умерена активност при някои състояния на болка.
В US 5,688,830 е описано съединението [2-(2,6-диметилфенокси)-1 -метилетил]етиламин и неговата (Щ-енантиомерна форма, които са полезни като блокери на натриевия канал, и поспециално за облекчаване на невропатични болки, но в тази област съществува изразена нужда от създаване на нови съединения с аналгетична активност.
Техническа същност на изобретението
Обект на настоящото изобретение са нови съединения с обща формула
в която η е нула, 1, 2 или 3,
X е -0-, -S-, -CHj- или -NH-, всеки от заместителите R, Rp Rj и R3 независимо от другите е водород, Cj-Cg-алкил, халоген, хидрокси, С,-С6-алкокси или трифлуорометил, всеки от R4 и Rs независимо от другия е водород, С]-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил, във вид на рацемични смеси или на индивидуални оптични изомери, както и техните фармацевтично приемливи соли.
Остатъкът -(CHj)n- може да бъде с права или разклонена въглеродна верига. Алкиловите и алкокси групи могат да бъдат с права или разклонена въглеродна верига. Представителни примери за Cj-C^-алкилови групи са С^С^алкил, като метил, етил, η-пропил, изопропил, п-бутил, изобутил, сек.бутил или трет.бутил. Представителни примери за С]-С6-алкокси групи са С,-С4алкокси, като метокси и етокси групи.
С3-С7-циклоалкиловата група е напр. циклопропил, циклопентил или циклохексил, поспециално циклопентил или циклохексил.
Халогенният атом е флуор, бром, хлор или йод, по-специално хлор или флуор.
Фармацевтично приемливи соли на съединенията съгласно изобретението включват присъединителни соли с неорганични киселини, като азотна, хлороводородна, бромоводородна, сярна, перхлорна и фосфорна киселини, или с органични киселини, като оцетна, трифлуорооцетна, пропионова, гликолова, млечна, оксалова, малонова, ябълчна, малеинова, винена, лимонена, бензоена, канелена, бадемена или салицилова киселини.
Съединенията съгласно изобретението имат асиметрични въглеродни атоми и поради то2 ва могат да съществуват или като рацемични смеси или като индивидуални оптични изомери (енантиомери).
Съответно, настоящото изобретение включва в обхвата си всички възможни изомери и техни смеси, както и метаболитите и фармацевтично приемливите биологични предшественици (известни като прекурсори) на съединенията съгласно изобретението.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са съединенията с формула I, в която η е 1 или 2,
X е -0-, всеки от заместителите R, R,, 1Ц и R3 независимо от другите е водород или халоген, R4 и R5 са водород, както и техни фармацевтично приемливи соли, като рацемични смеси или като индивидуални оптични изомери.
Примери за специфични съединения съгласно изобретението са:
2- [4-бензилоксибензил амино] -2-фенилацетамид,
2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид,
2- [4-( 3 -хлоробензилокси)бензиламино] 2-фенилацетамид,
2-[4-(3-бромобензилокси)бензиламино]2-фенил ацетамид,
2-[4-(2-флуоробензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид,
2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]2-(2-флуорофенил)-ацетамид,
2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]2-(3-флуорофенил)-ацетамид, и
2-[4-(3-хлоробензилокси)бензиламино]2-(3-флуорофенил)-ацетамид, според случая във вид на индивидуален изомер или като смес от изомери, както и техни фармацевтично приемливи соли.
Обект на изобретението е също да осигури съединения с формула (I), както са определени по-горе, или техни фармацевтично приемливи соли за използване като лекарствени вещества, по-специално за лечение на хронична и невропатична болка.
Един аспект на изобретението се отнася до използване на съединения с формула (I), както са определени по-горе, или на техни фарма цевтично приемливи соли за получаване на медикамент за използване при лечение на хронична и невропатична болка.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула (I) или на негова фармацевтично приемлива сол за получаване на медикамент за лечение на бозайник, включително на човек, който се нуждае от средство, което е блокер на натриевия канал.
Невропатичната болка на бозайника може да се успокои или да се лекува с помощта на това средство. Примери за невропатична болка, зависеща от средства, блокиращи натриевия канал, включва:
- периферни невропатии, като тригеминална невралгия, пост-терапевтична невралгия, диабетна невропатия, глософарингеална невралгия, радикулопатия, вторична невропатия свързана с метастазна инфилтрация, адипозиз долороса и болки при изгаряния, и
- болки свързани с централната нервна система, след удар, таламично увреждане и множествена склероза.
Понятието “лечение” се използва тук, за да отрази всяко третиране на състоянието в бозайника, по-специално човека, и включва:
(i) предпазване от заболяване на субект, който е предразположен към заболяването, но все още не е било диагностицирано наличието на това заболяване, (ii) потискане на състоянието, т.е. задържане на неговото развитие, или (iii) облекчаване на състоянието, т.е. причиняване на регресия на заболяването.
Терминът “болестно състояние, което се облекчава чрез лечение с блокер на натриевия канал”, се използва тук, за да обхване всички болестни състояния, за които е известно на специалистите в тази област, че при тях е полезно лечение с блокери на натриевия канал, и на тези болестни състояния, за които е установено, че е полезно да бъдат лекувани със специфичните блокери на натриевия канал, съгласно изобретението, а именно съединенията с формула (I).
Съединенията съгласно изобретението и техните соли могат да се получат напр. по метод, характеризиращ се с това, че:
а) съединение с формула
в която n, Rj, R3 и X имат посочените погоре значения, взаимодейства със съединение с формула
в която R, R] и R4 имат посочените погоре значения, при което се получава съединение с формула (I), в която R5 е водород, или
Ь) съединение с формула
в която R, R,, R2, R3, R4, η и X имат посочените по-горе значения, взаимодейства със съединение с формула
R’, W(V)
R” СНО(VI) (СН^СО(VII) в които W е халогенен атом, R’5 е С,-С6алкил или С3-С7-циклоалкил и R”5 е водород или С,-С5-алкил и р е число от 2 до 6, при което се получава съединение съгласно изобретението, в което R5 е С,-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил, и при желание полученото съединение съгласно изобретението се превръща в друго съединение съгласно изобретението и/или при желание съе динение съгласно изобретението се превръща в негова фармацевтично приемлива сол и/или при желание сол се превръща в свободното съединение.
Всички процеси описани по-горе са методи-аналози и се провеждат по добре познати в органичната химия начини.
Съединението с формула (IV) е съединение с формула (I), в което Rs е водород.
Взаимодействието на съединение с формула (П) със съединение с формула (III) до получаване на съединение с формула (I) или (IV) е реакция на редукционно аминиране, която може да се проведе по добре известни методи. Съгласно едно предпочитано изпълнение съгласно изобретението, аминирането може да се проведе под атмосфера на азот, в подходящ органичен разтворител, като алкохол, напр. нисш алканол, по-специално метанол или в ацетонитрил, при температури в граница от около 0 до около 40°С, в присъствие на редуциращо средство, най-подходящо от които е натриев цианоборохидрид.
За улесняване на протичането на реакцията могат да се добавят подходящи молекулни сита към реакционната смес.
В съединенията с формула (V) халогенът W е за предпочитане йод. Реакцията на алкилиране на съединение с формула (IV) със съединение с формула (V) може да се проведе в подходящ органичен разтворител, като алкохол, напр. метанол, етанол или изопропанол, по-специално в етанол, при температура в граница от около 0 до около 50°С.
Реакцията на алкилиране на съединение с формула (IV) с алдехид с формула (VI) или (VII) може да се проведе в подходящ органичен разтворител, като алкохол, напр. метанол, етанол или в ацетонитрил, в присъствие на подходящ редуктор, като натриев цианоборохидрид, при температура в граница от около 0 до около 30°С.
Както е посочено по-горе, съединение съгласно изобретението може да се превърне в друго съединение съгласно изобретението по познати методи. Вариантът Ь) на метода, описан по-горе може да се разглежда като пример за евентуален начин за превръщане на едно съединение съгласно изобретението в друго съединение съгласно изобретението.
Също така по избор съединение съгласно изобретението може да се превърне в негова сол, както и сол на съединението да се превърне в свободното съединение при използване на познати методи.
Съединенията с формули (II) и (III), (V), (VI) и (VII) са познати съединения или могат да се получат по познати методи.
Когато в съединенията съгласно изобретението или в техните междинни продукти са налични групи, които трябва да бъдат защитени по време на провеждане на описаните по-горе реакции, те се защитават преди да се подложат на реакцията и след това защитната група се отстранява, съгласно добре познатите в органичната химия методи за тези цели.
Фармакология
Както се твърди по-горе, съединенията съгласно изобретението са блокиращи средства за натриевия канал, както е доказано напр. чрез факта, че те свързват място-2 (определено чрез 3Н-батрахотоксин) при натриев канал в мозък от плъх.
Взаимодействието на съединенията с място-2 на натриевия канал в мозък от плъх се оценява при използване на 3Н-батрахотоксин като лиганда, съгласно публикувани методи (Catterall, W.A., J. Biol. Chem., 1981, 256, 8922-8927).
Напр. за представителното съединение (R)2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]-2фенилацетамид, метансулфонат (с вътрешен код PNU 190296 Е) се получават следните данни:
Таблица 1.
Блокиране на Na+ канал
Съединение Свързване на 3Н-батрахотоксин (μΜ)
PNU 190296 Е 0.39
От гледна точка на биологичната им активност, съединенията съгласно изобретението са полезни за лечение, чрез регулиране на физиологичния феномен, свързан с блокада на натриевия канал, включително на аритмия, конвулсии, болка свързана с увреждания или постепенно стареене на периферната или централната нервна система, като напр. периферни невропатии, като тригеминална невралгия, пост-терапевтична нев ралгия, диабетна невропатия, радикулопатия, глософарингеална невралгия, вторична невропатия свързана с метастазна инфилтрация, адипозиз долороса и болки при изгаряния, както и болки свързани с централната нервна система, след удар, таламично увреждане и множествена склероза.
Състоянието на пациенти, които се нуждаят от средства, блокиращи натриевия канал, се подобрява при такова лечение.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват във вид на различни форми за дозиране, напр. орално, под формата на таблети, капсули, таблети със захарно или филмпокритие, на водни разтвори или суспензии; ректално, под формата на супозитории; парентерално, напр. интрамускулно или чрез интравенозно инжектиране или инфузия.
Дозата зависи от възрастта, теглото, състоянието на пациента и от начина на приложение. Напр. за форми за еднократно орално дозиране при възрастни пациенти количеството на представителното съединение съгласно изобретението - (К)-2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид може да бъде в граници от около 1 до около 500 mg на доза, която се прилага от 1 до 5 пъти дневно.
Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи като активен компонент съединение съгласно изобретението, заедно с фармацевтично приемлива добавка, която може да бъде носител или разредител.
Фармацевтичните състави, съд ържащи съединения съгласно изобретението обикновено се получават при използване на познатите методи и се прилагат във фармацевтично подходяща форма.
Например, твърда форма за орално приложение може да съдържа заедно с активното съединение разредители, напр. лактоза, декстроза, захароза, целулоза, царевично или картофено нишесте; смазващо средство, като силициев диоксид, талк, стеаринова киселина, магнезиев или калциев стеарат и/или полиетиленгликоли; свързващи средства, като напр. нишестета, гуми арабика, желатин, метилцелулоза, карбоксиметилцелулоза или поливинилпиролидон; разпадащо средство, напр. нишесте, алгинова киселина, алгинати или натриевонишестени гликолати; ефервесцентни смеси; багрила; подсладите ли; овлажняващи средства, като лецитин, полисорбати, лаурилсулфати; и главно известни нетоксични и фармакологично неактивни вещества, използващи се при изготвяне на фармацевтични форми. Тези фармацевтични препарати могат да се получат по познати начини, напр. чрез смесване, гранулиране, таблетиране, нанасяне на захарно или филм-покритие.
Течните форми за орално приложение могат да бъдат например сиропи, емулсии и суспензии.
Сиропите могат да съдържат като носители напр. захароза или захароза с глицерин и/или манитол и/или сорбитол.
Суспензията и емулсията могат да съдържат като носители напр. природни смоли, агар, натриев алгинат, пектин, метилцелулоза, карбоксиметилцелулоза или поливинилалкохол.
Суспензиите или разтворите за интрамускулно инжектиране могат да съдържат заедно с активното съединение фармацевтично приемлив носител, напр. стерилна вода, маслинено масло, етилолеат, гликоли, напр. пропиленгликол и при желание подходящо количество от лидокаин хидрохлорид. Разтворите за интравенозно инжектиране или инфузия могат да съдържат като носител напр. стерилна вода или за предпочитане те могат да бъдат под формата на стерилен воден изотоничен физиологичен разтвор.
Супозиториите могат да съдържат заедно с активното съединение фармацевтично приемлив носител, напр. какаово масло, полиетиленгликол, повърхностно активно вещество на базата на полиоксиетиленсорбитан-мастнокисел естер или лецитин.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират, без да ограничават изобретението.
Пример 1.
1. D-фенилглицинамид g (0.149 mol) D-фенилглицин метилестер хидрохлорид се разтваря в диоксан (90 ml) и след това на капки се прибавя 90 ml 30 %-ен разтвор на амониев хидроксид. Сместа се бърка в продължение на една нощ, подлага се на изпаряване и суровият остатък се пречиства чрез флаш хроматография със силикагел, при използване като елуент на дихлорометан/метанол/30%
NH4OH в съотношение 165/35/3. Полученото бяло твърдо вещество се разтваря в абсолютен етанол и се подкислява с излишък от 10 % разтвор на НС1 в етанол. Разтворът се изпарява, остатъкът се разтваря в диетилетер и получената утайка от бяло твърдо вещество се филтрира и промива с диетилетер, при което се получава 12.2 g (69 %) чисто съединение.
[a]D 25 = +99.6 (с = 1.1, МеОН).
2. (К)-2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид метансулфонат
Смес от D-фенилглицинамид хидрохлорид (4.45 g, 0.022 mol) и ЗА молекулно сито (4.45 g) в метанол (150 ml) се бърка под азот в продължение на 10 min, след това се обработва с натриев цианоборохидрид (1.09 g, 0.016 mol) и 4-(3-флуоробензилокси)-бензалдехид (5 g, 0.022 mol). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 h, след това се филтрира. Остатъкът се изпарява и се подлага на флаш хроматография върху силикагел, при използване на дихлорометан/метанол/30% NH4O4 в съотношение 95/5/0.5 като елуент. След обработване с излишък от метансулфонова киселина в етилацетат и филтриране се получава 5.3 g (53 %) от кристално бяло вещество.
Т.т. 227-231 °C, [a]D 25 = -50.2 (с = 1.1, оцетна киселина).
Елементен анализ:
Атом Изчислено Намерено
С 59.98 59.17
Н 5.47 5.46
N 6.08 6.04
S 6.69 7.30
По аналогичен начин, когато се излиза от подходящите алдехиди и аминоамиди могат да се получат следните съединения:
2-[4-бензилоксибензиламино]-2-фенилацетамид метансулфонат;
2-[4-(3-хлоробензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид метансулфонат;
2-[4-(3-бромобензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид метансулфонат;
2-[4-(2-флуоробензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид метансулфонат;
2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]2-(2-флуорофенил)-ацетамид метансулфонат;
2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]2-(3-флуорофенил)-ацетамид метансулфонат;
2-[4-(3-хлоробензилокси)бензиламино]6
2-(3-флуорфенил)-ацетамид метансулфонат;
2-[4-(3-флуоробензиламино)бензиламино]-2-фенилацетамид метансулфонат и
2-[4-(3-флуоробензилтио)бензиламино]2-фенилацетамид метансулфонат.
Пример 2.
Щ)-2-[[4-(3-флуорофенилокси)бензил]-2метиламино]-2 -фенил ацетамид g (0.011 mol) (К)-2-[4-(3-флуорофенилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид се разтваря в метанол (50 ml) и към разтвора се прибавя
1.8 g (0.013 mol) безводен калиев карбонат. Към сместа се прибавя на капки метилйодид (1.5 ml, 0.025 mol), бърка се в продължение на 2 h при стайна температура и след това се изпарява до сухо. Суровият остатък се хроматографира върху силикагел (елуент: хлороформ/метанол = 95/
5). Получава се 2.11 g (51 %) (Я)-2-[[4-(3-флуорофенилокси)бензил]-2-метиламино]-2-фенилацетамид.
Елементен анализ:
Атом Изчислено Намерено
С 73.00 73.35
Н 6.13 6.18
F 5.02 5.00
N 7.40 7.29
По аналогичен начин могат да се получат следните съединения и при желание да се превърнат в техни соли с подходящо киселинно средство по познатите за целта методи:
Щ)-2-[[4-(3-хлорофенилокси)бензил]-2метиламино]-2-фенил ацетамид (S)-2-[[4-(3 -флуорофенилокси)бензил] -2метиламино]-2-фенил ацетамид (Я)-2-[[4-(3-бромофенилокси)бензил]-2метиламино]-2-фенилацетамид (Я)-2-[[4-(3-флуорофенилокси)бензил]-2етиламино]-2-фенилацетамид (Я)-2-[4-фенилоксибензил]-2-метиламино]-2-фенилацетамид (8)-2-[4-фенилоксибензил]-2-метиламино]-2-фенилацетамид и (1<)-2-[[4-(3-флуорофенилокси)бензил]-2циклопропиламино]-2-фенил ацетамид.
Пример 3.
При използване на обичайните техники за получаване на фармацевтични препарати могат да се получат капсули със следния състав:
2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид метансулфонат 50 mg
Талк 2 mg
Царевично нишесте 2 mg
Микрокристална целулоза 6 mg
Магнезиев стеарат 1 mg
Патентни претенции

Claims (9)

  1. Патентни претенции
    1. Заместен 2-бензиламино-2-фенилацет- в която η е нула, 1, 2 или 3,
    X е -О-, -S-, -CHj- или -NH-, всеки от заместителите R, Rp R2 и R3 независимо от другите е водород, С]-С6-алкил, халоген, хидрокси, С,-С6-алкокси или трифлуорометил, всеки от R4 и R5 независимо от другия е водород, Cj-Cj-алкил или С3-С7-циклоалкил, във вид на рацемична смес или на индивидуален оптичен изомер, както и неговите фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 с формула (I), в която η е 1 или 2,
    X е -О-, всеки от заместителите R, Rp R2 и R3 независимо от другите е водород или халоген, R4 и R5 са водород.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:
    2-[4-бензилоксибензиламино]-2-фенилацетамид,
    2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид,
    2- [4-(3 -хлоробензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид,
    2-[4-(3-бромобензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид,
    2-[4-(2-флуоробензилокси)бензиламино]2-фенилацетамид,
    2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]2-(2-флуорофенил)-ацетамид,
    2-[4-(3-флуоробензилокси)бензиламино]2-(3-флуорофенил)-ацетамид, и
    2-[4-(3-хлоробензилокси)бензиламино]2-(3-флуорофенил)-ацетамид, в даден случай във вид на индивидуален изомер или като смес от изомери, както и техните фармацевтично приемливи соли.
  4. 4. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент съединение, съгласно претенция 1, и фармацевтично приемлив инертен разредител.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, за използване при лечение на човека или на животно чрез третирането им.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, за използване при регулиране на физиологични състояния, свързани с блокада на натриевия канал.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 5, за използване при лечение на хронична и невропа-
    5 тична болка.
  8. 8. Използване на съединение с формула (I), съгласно претенция 1, или на негови фармацевтично приемливи соли за получаване на медикамент за лечение на бозайник, включително на човек, който се нуждае от блокиращо натриевия канал средство.
  9. 9. Използване съгласно претенция 8, при което животното страда от хронична или невропатична болка.
BG104569A 1997-12-31 2000-06-28 Заместени 2-бензиламино-2-фенилацетамиди BG64700B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9727521.8A GB9727521D0 (en) 1997-12-31 1997-12-31 Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104569A BG104569A (bg) 2001-02-28
BG64700B1 true BG64700B1 (bg) 2005-12-30

Family

ID=10824340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104569A BG64700B1 (bg) 1997-12-31 2000-06-28 Заместени 2-бензиламино-2-фенилацетамиди

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6303819B1 (bg)
EP (1) EP1044186B9 (bg)
JP (1) JP3839665B2 (bg)
KR (1) KR100629628B1 (bg)
AT (1) ATE319680T1 (bg)
BG (1) BG64700B1 (bg)
CA (1) CA2316082C (bg)
CZ (1) CZ296722B6 (bg)
DE (1) DE69833797T2 (bg)
EA (1) EA003097B1 (bg)
ES (1) ES2256976T3 (bg)
GB (1) GB9727521D0 (bg)
HK (1) HK1028021A1 (bg)
HR (1) HRP20000508B9 (bg)
HU (1) HUP0100184A3 (bg)
ID (1) ID26622A (bg)
IL (1) IL136735A0 (bg)
NO (1) NO327259B1 (bg)
NZ (1) NZ505441A (bg)
PL (1) PL194745B1 (bg)
PT (1) PT1044186E (bg)
TR (1) TR200001950T2 (bg)
WO (1) WO1999035123A1 (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
EP1345909A1 (en) * 2000-11-27 2003-09-24 Pharmacia Italia S.p.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
EP1423168B1 (en) 2001-09-03 2006-02-08 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004087125A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-14 Ionix Pharmaceuticals Limited Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
RU2006117366A (ru) 2003-10-23 2007-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные бензазепина в качестве ингибиторов мао-в
EP1533298A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 3-aminopyrrolidone derivatives
EP1533302A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Histidine derivatives
EP1535908A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
ES2347581T3 (es) * 2004-09-10 2010-11-02 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Uso de (r)-(halobenciloxi)bencilamino-propanamidas como moduladores selectivos del canal de sodio y/o calcio.
RS54522B1 (en) * 2005-12-22 2016-06-30 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2-Phenylethylamino Derivatives as Modulators of Calcium and (or Sodium) Channels
EP1870097A1 (en) 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
WO2008107335A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoamides as orexin antagonists
US11111208B2 (en) * 2019-06-17 2021-09-07 RK Pharma Solutions LLC Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688830A (en) * 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688830A (en) * 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010033779A (ko) 2001-04-25
PL194745B1 (pl) 2007-06-29
CA2316082C (en) 2006-02-07
HK1028021A1 (en) 2001-02-02
ID26622A (id) 2001-01-25
EP1044186B9 (en) 2006-06-21
US6303819B1 (en) 2001-10-16
PT1044186E (pt) 2006-07-31
ES2256976T3 (es) 2006-07-16
CA2316082A1 (en) 1999-07-15
WO1999035123A1 (en) 1999-07-15
EA003097B1 (ru) 2002-12-26
NO20003398L (no) 2000-08-02
DE69833797D1 (de) 2006-05-04
JP2002500214A (ja) 2002-01-08
ATE319680T1 (de) 2006-03-15
EA200000728A1 (ru) 2001-02-26
GB9727521D0 (en) 1998-02-25
HRP20000508B1 (en) 2007-02-28
JP3839665B2 (ja) 2006-11-01
PL341514A1 (en) 2001-04-23
KR100629628B1 (ko) 2006-09-29
EP1044186B1 (en) 2006-03-08
NZ505441A (en) 2001-12-21
NO20003398D0 (no) 2000-06-29
HRP20000508A2 (en) 2001-02-28
HUP0100184A3 (en) 2002-11-28
DE69833797T2 (de) 2006-10-19
IL136735A0 (en) 2001-06-14
TR200001950T2 (tr) 2000-11-21
HRP20000508B9 (en) 2008-05-31
HUP0100184A2 (hu) 2001-07-30
CZ296722B6 (cs) 2006-05-17
NO327259B1 (no) 2009-05-25
EP1044186A1 (en) 2000-10-18
CZ20002496A3 (cs) 2000-12-13
BG104569A (bg) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64700B1 (bg) Заместени 2-бензиламино-2-фенилацетамиди
KR100525587B1 (ko) 알파-아미노아미드 유도체 및 이를 포함하는 진통제용 약제학적 조성물
US4559337A (en) 8-Chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(alkoxy-containing acyl)hydrazides
RU2424230C2 (ru) Соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl с компонентами связывания
EA001322B1 (ru) Производные 2-(4-замещенного)-бензиламино-2-метилпропанамида
US5446066A (en) Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives and process for their preparation
US5912242A (en) N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
KR20000048601A (ko) 니트론 유도체
JP4002391B2 (ja) アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体および尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤
AU3959893A (en) N-aryloxy(thio)alkyl-azacycloalkanes useful as calcium channel antagonists
MXPA00006354A (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
US5093355A (en) Benzylpyrrolidine derivatives as dopamine agonists
JPH11180950A (ja) ヒドロキサム酸化合物
FR2827863A1 (fr) Derives d&#39;aminoalkylimidazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
MXPA00006352A (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents