CZ20002496A3 - 2-benzylamino-2-fenylacetamidové sloučeniny - Google Patents

2-benzylamino-2-fenylacetamidové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20002496A3
CZ20002496A3 CZ20002496A CZ20002496A CZ20002496A3 CZ 20002496 A3 CZ20002496 A3 CZ 20002496A3 CZ 20002496 A CZ20002496 A CZ 20002496A CZ 20002496 A CZ20002496 A CZ 20002496A CZ 20002496 A3 CZ20002496 A3 CZ 20002496A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzylamino
compound
phenylacetamide
pharmaceutically acceptable
fluorobenzyloxy
Prior art date
Application number
CZ20002496A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296722B6 (cs
Inventor
Paolo Pevarello
Mario Varasi
Patricia Salvati
Claes Post
Original Assignee
Newron Pharmaceuticals S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Newron Pharmaceuticals S. P. A. filed Critical Newron Pharmaceuticals S. P. A.
Publication of CZ20002496A3 publication Critical patent/CZ20002496A3/cs
Publication of CZ296722B6 publication Critical patent/CZ296722B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

2-Benzylamino-2-fenylacetamidové sloučeniny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových substituovaných 2-benzylamino-2-fenylacetamidových sloučenin, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou blokátory sodíkového kanálu a mají tedy užitečné farmakologické vlastnosti, zvláště pro léčení a zmírnění chronické a neuropatické bolesti. Chronická a neuropatická bolest je spojena s dlouhodobým poškozením tkání nebo poranění periferního nebo centrálního nervového systému a je důsledkem řady komplexních změn nociceptivních biochemických cest včetně funkce iontových kanálů. Mezi klinické projevy chronické bolesti patří pocit popálení nebo elektrického šoku, pocity tělesné deformace, alíodynie a hyperpatie.
Přes velký počet dostupných analgetík je jejich použití omezeno vážnými vedlejšími účinky a u některých bolestivých stavů pouze mírnou účinností. Proto stále trvá potřeba vyvíjet nové sloučeniny.
Podstata vynálezu
Jedním provedením předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí nové sloučeniny vzorce (I)
• · • · ·
kde:
n je nula, 1, 2 nebo 3;
X je -0-, -S-, -CH2- nebo -NH-;
každá ze skupin R, Ri, R2 a R3, je nezávisle atom vodíku, C-iΟθ alkyl, halogen, hydroxy, Ci-Οθ alkoxy nebo trifluormethyl; každá ze skupin R4 a R5 je nezávisle atom vodíku, C-i-C6 alkyl nebo C3C7 cykloalkyl; a jejích farmaceuticky přijatelných solí.
Řetězec -(CH2)n může být rozvětvený nebo přímý.
Alkylové a alkoxylové skupiny mohou být rozvětvené nebo přímé.
Jako příklady C1-C6 alkylových skupin je možno uvést C1-C4 alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, iso-, sek- a terc-butyl.
Jako příklady Cú-Ce alkoxylových skupin je možno uvést C1-C4 alkoxylové skupiny jako je methoxy a ethoxy.
C3-C7 cykloalkylové skupina je například cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, zvláště cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Atom halogenu je fluor, brom, chlor nebo jod, zvláště chlor nebo fluor.
- 3 00 ·· ·· • · · · · ·· • · · · 0 ♦ · ·
0 0 0 ·
0 0 · ··
Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu patří jejich adiční soli s kyselinami, které jsou buď organické jako například kyselina dusičná, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chlorečná a fosforečná, nebo organické, například kyselina octová, trifiuoroctová, propionová, glykolová, mléčná, šťavelová, malonová, jablečná, maleinová, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová a salicylová.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují asymetrické atomy uhlíku a proto mohou existovat buď ve formě racemických směsí nebo ve formě jednotlivých optických isomerů (enantiomerů).
Do rozsahu předkládaného vynálezu také patří všechny možné isomery a jejich směsi a jak metabolity, tak i farmaceuticky přijatelné bioprekurzory (nazávané také prekurzory) sloučenin podle vynálezu.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I) kde n je 1 nebo 2;
Xje-O-;
každá ze skupin R, Ri, R2 a R3 je nezávisle atom vodíku nebo halogen;
R4 a R5 jsou atom vodíku; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Příklady konkrétních sloučenin podle vynálezu jsou:
2-[4-benzyloxybenzylamino]-2-fenylacetamid;
2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
2-[4-(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
2-[4-(3-brombenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
2-[4-(2-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(2-fluorfenyl)-acetamid;
- 4 ΦΦ ·· φ φ · φ φ · φ φφφ
r.
» φ φ « φφ φφ
2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid; a
2-[4-(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid, popřípadě ve formě jediného isomeru nebo jako jejich směs, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Předmětem předkládaného vynálezu je také poskytnutí sloučeniny vzorce (I) definované výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako terapeutické látky, zvláště pro léčení chronické a neuropatické bolesti.
Jedno z provedení předkládaného vynálezu se týká použití sloučeniny vzorce (I) definované výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčení chronické a neuropatické bolesti.
Další provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu léčení savce včetně člověka v případě potřeby látky blokující sodíkový kanál, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.
Stavy neuropatické bolesti u savce mohou být tedy zmírněny a léčeny. Příklady stavů neuropatické bolesti reagující na látky blokující sodíkový kanál jsou:
- periferní neuropatie, jako je neuralgie trigeminu, postterapeutické neuralgie, diabetická neuropatie, glossofaryngeální neuralgie, radikulopatie a neuropatie následkem metastatické infiltrace, adiposis dolorosa a bolest ze spálení; a
- stavy centrální bolesti po záchvatu mrtvice, poškození talamu a roztroušené skleróze.
„Léčení“, jak se zde používá, zahrnuje jakékoliv léčení stavu u savce, zvláště člověka, a patří sem:
- 5 ::
(i) zabránění ve výskytu onemocnění u pacienta, který může být k tomuto onemocnění disponován, ale -u něhož ještě nebylo onemocnění diagnostikováno;
(ii) inhibice stavu, tj. zastaveníjeho rozvoje; nebo (iii) zmírnění stavu, tzn. způsobení ústupu onemocnění.
Termín „stav onemocnění, který se zmírňuje léčením látkou blokující sodíkový kanál“, jak se zde používá, má zahrnovat všechny stavy onemocnění, u kterých je obecně potvrzeno, že mohou být úspěšně léčeny obecně látkami blokujícími sodíkový kanál a ty stavy onemocnění, u kterých bylo zjištěno, že mohou být úspěšně léčeny konkrétními látkami blokujícími sodíkový kanál podle předkládaného vynálezu, tedy sloučeninou (I).
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mohou být získány například způsobem, který zahrnuje následující kroky;
a) provede se reakce sloučeniny vzorce (II)
R2 kde n, R2, R3 a X jsou jak definováno výše, se sloučeninou vzorce (III)
R1 h2n
R4 (III)
I
NH
I
- 6 ··
9 * · • · » • ·
9 9 9 9 9 9 9
999 9 9
99 kde R, Ri a R4 jsou jak definováno výše, za získání sloučeniny vzorce (I), ve které R5 znamená atom vodíku; nebo
b) se provede reakce sloučeniny vzorce (IV)
kde R, Ri, R2, R3, R4, n a X jsou jak sloučeninou vzorce (V), (VI) nebo (VII)
R'5W (V) R5CHO (VI) definováno výše, se (ClíS^co (VII) kde W znamená atom halogenu; R'5 znamená Οι-Οβ alkyl nebo C3-C7 cykloalkyl a R5 je atom vodíku nebo C^-Cs alkyl, a p je 2 - 6, za získání sloučeniny podle vynálezu, ve které R5 je Ci-C6 alkyl nebo C3C7 cykloalkyl; a v případě potřeby se sloučenina podle vynálezu převede na jinou sloučeninu podle vynálezu a/nebo se v případě potřeby převede sloučenina podle vynálezu na její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo se v případě potřeby převede sůl na volnou sloučeninu.
Všechny způsoby popisované výše jsou analogické a mohou být prováděny běžně známými způsoby používanými v organické chemii.
Sloučenina vzorce (IV) znamená sloučeninu vzorce (I), ve které R5 je atom vodíku.
Reakce sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III) za poskytnutí sloučeniny (I) nebo (IV) je reakce redukční aminace, která se může provádět známými způsoby. Ve výhodném provedení ··
- 7 vynálezu může být prováděna v atmosféře dusíku ve vhodném organickém rozpouštědle jako je alkohol, například nižší alkanol, zvláště methanol, nebo v acetonitrilu, při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 40 °C, v přítomnosti redukčního činidla, přičemž nejvýhodnější redukční činidlo je kyanoborohydrid sodný.
Pro usnadnění průběhu reakce mohou být také do reakční směsi v případě potřeby přidána molekulová síta.
Ve sloučenině vzorce (V) je halogen W s výhodou atom jodu. Alkylační reakce sloučeniny vzorce (IV) se sloučeninou vzorce (V) může být prováděna ve vhodném organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, ethanol nebo isopropanol, zvláště v ethanolu, při teplotě v rozmezí od 0 °C do přibližně 50 °C.
Alkylační reakce sloučeniny vzorce (IV) s aldehydem vzorce (VI) nebo (VII) může být prováděna ve vhodném organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, ethanol nebo acetonitril v přítomnosti vhodného redukčního činidla jako je kyanoborohydrid sodný při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 30 °C.
Jak je uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu může být převedena na další sloučeninu podle vynálezu známými způsoby. Varianta způsobu b) výše může být považována za jeden z příkladů případné konverze sloučeniny podle vynálezu na jinou sloučeninu podle vynálezu.
Známými způsoby může být také provedeno případné převedení sloučeniny podle vynálezu na sůl stejně jako převedení soli na volnou sloučeninu.
Sloučeniny vzorce (II) a (III), (V), (VI) a (VII) jsou známé látky nebo mohou být získány známými způsoby.
Jestliže jsou ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu a v příslušných meziproduktech přítomny skupiny, které je třeba před provedení výše ilustrovaných reakcí chránit, mohou být před
- 8 4/ ./ ·· ·· « * · ' 1 J » » ♦ ♦ ί ’ í !
t · »· I · · · * « · · · · · • 4 44 *· · · provedením reakce chráněny a potom zbaveny ochranných skupin způsoby známými v organické chemii.
Farmakologie
Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu jsou látky blokující sodíkový kanál, jak je dokázáno například skutečností, že se vážou na místo 2 (značené 3H-batrachotoxinem) na sodíklovém kanálu krysího mozku.
Interakce sloučenin s místem 2 sodíkového kanálu byla vyhodnocována na membránách krysího mozku s použitím 3Hbatrachotoxinu jako ligandu, podle publikovaných metod (Catterall, W. A, J. Biol. Chem., 1981, 256, 8922 - 8927).
Například pro reprezentativní sloučeninu methansulfonát (R)-2[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamidu, (mezinárodní kód PNU 190296 E) byly získány následující testovací údaje.
Tabulka 1: Blokování Na+ kanálu
Sloučenina Vazba 3H-batrachotoxinu (μΜ)
PNU 190296E 0,39
Z hlediska své biologické účinnosti jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné při léčení při regulaci fyziologických jevů spojených s blokováním sodíkového kanálu, včetně arytmie, křečí, bolestí spojenou s poškozením nebo trvalou změnou periferního nebo centrálního nervového systému, například periferní neuropatie, jako je neuralgie trigeminu, neuralgie po léčebném zákroku, diabetická neuropatie, ratikulopatie, glossofaryngeální neuralgie a neuropatie po metastatické infiltraci, adiposis dolorosa a bolest po spálení; a stavů centrální bolesti po mrtvici, poškozeních talamu a roztroušené skleróze. Léčením je možno zlepšit stav pacienta, který reaguje na léčbu látkou blokující sodíkový kanál.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v řadě dávkovačích forem, například orálně, ve formě tablet, kapslí, tablet potažených cukrem nebo filmem, kapalných roztoků nebo suspenzí; rektálně ve formě čípků; parenterálně, například intramuskulárně nebo intravenózní injekcí nebo infuzí.
Dávka závisí na věku, hmotnosti, stavu pacienta a cestě podávání; například dávka upravená pro orální podávání dospělému člověku například u reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu (R)-2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamidu může být v rozmezí od přibližně 1 do přibližně 500 mg na dávku podávanou 1 až 5 x denně.
Vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou (kterou může být nosič nebo diluent). Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu se obvykle připravují běžnými způsoby a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.
Pevné dávkovači orální formy mohou například obsahovat spolu s aktivní sloučeninou řediva, například laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob; kluzné látky, například oxid křemičitý, talek, kyselinu stearovou, stearan hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; pojivá, například škroby, arabské gumy, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylpyrrolidon; látky proti rozvrstvování, například škrob, kyselinu alginovou, algináty nebo sodnou sůl glykolátu škrobu; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčedla jako je lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně netoxické a farmakologicky neúčinné látky používané ve farmaceutických formulacích. Uvedené farmaceutické prostředky je
- 10 možno vyrábět známým způsobem, například mícháním, granulací, tabletováním, potahováním cukrem nebo potahováním filmem.
Kapalná disperze pro orální podávání může být například ve formě sirupů, emulzí a suspenzí.
Sirupy mohou obsahovat nosič, například sacharózu nebo sacharózu s glycerolem a/nebo mannitolem a/nebo sorbitolem.
Suspenze a emulze může obsahovat nosič, například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat spolu s účinnou sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol, a v případě potřeby vhodné množství hydrochloridu lidokainu. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat nosič, například sterilní vodu, nebo mohou být ve formě sterilních vodných isotonických roztoků soli.
Čípky mohou obsahovat spolu s účinnou sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylensorbitolový ester mastné kyseliny jako smáčedlo, nebo lecitin.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by jej však omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. D-fenylglycinamid g (0,149 mol) hydrochloridu methylesteru D-fenylglycinu bylo rozpuštěno v dioxanu (90 ml), potom bylo po kapkách přidáno 90 ml
- 11 30% roztoku NH4OH. Směs byla míchána přes noc, odpařena a surový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol/30% NH4OH; 165/35/3. Získaná bílá pevná látka byla rozpuštěna v absoluním EtOH a okyselena přebytkem 10% HCI v EtOH. Roztok byl odpařen, převeden do diethyletheru (Et2O), vysrážená bílá pevná látka byla zfiltrována a promyta Et2O, za získání 12,2 g (69 %) čisté sloučeniny.
[a]D 25 +99,6 (c=1,1, MeOH)
2. Methansulfonát (R)-2-í4-(3-fluorbenzyloxv)benzvlamino]-2fenylacetamidu
Směs hydrochloridu D-fenylglycinamid (4,45 g; 0,022 mol) a molekulových sít 3Á (0,3 nm) (4,45 g) v MeOH (150 ml) byla míchána pod dusíkem 10 min a potom byl přidán kyanoborohydrid sodný (1,09 g; 0,016 mol) a 4-(3-fluorbenzyloxy)benzaldehyd (5 g; 0,022 mol). Směs byla míchána při pokojové teplotě 4 hod, potom zfiltrována, zbytek odpařen a čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol/30 % NH4OH; 95/5/0,5) jako eluentu. Po smísení s nadbytečným množstvím kyseliny methansulfonové v ethylacetátu a filtraci bylo získáno 5,3 g (53 %) krystalické bílé pevné látky.
Teplota tání 227 - 231 °C;
[cc]D 25 -50,2 (c = 1,1, AcOH);
Elementární analýza:
Atom Vypočteno Nalezeno
C 59,98 59,17
H 5,47 5,46
N 6,08 6,04
S 6,96 7,30
- 12 Analogicky, z odpovídajících aldehydů a aminoamidů jako výchozích látek, mohou být připraveny následující sloučeniny: methansulfonát 2-[4-benzyloxybenzylamino]-2-fenylacetamidu; methansulfonát 2-[4-(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamidu;
methansulfonát 2-[4-(3-brombenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamidu;
methansulfonát 2-[4-(2-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamidu;
methansulfonát 2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(2-fluorfenyl)-acetamidu;
methansulfonát 2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid;
methansulfonát 2-[4-(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamidu;
methansulfonát 2-[4-(3-fluorbenzylamino)benzylamino]-2-fenylacetamidu; a methansulfonát 2-[4-(3-fluorbenzylthio)benzylamino]-2-fenylacetamidu.
Příklad 2 (R)-2-[í4-(3-fluorfenvloxv)benzvn-2-methylamino1-2-fenvlacetamid g (0,011 mol) (R)-2-[4-(3-fluorfenyloxy)benzylamino]-2-fenyl-acetamidu byly rozpuštěny v methanolu (50 ml) a k roztoku bylo přidáno 1,8 g (0,013 mol) bezvodého uhličitanu draselného. Do směsi byl přikapáván methyljodid (1,5 ml; 0,025 mol) a směs byla míchána 2 hod při pokojové teplotě a potom byla odpařena do sucha. Surový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/methanol; 95/5). Bylo získáno 2,11 g (51 %) (R)-2-[[4-(3-fluorfenyloxy)benzyl]-2-methyl-amino]-2-fenylacetamidu.
Elementární analýza:
- 13 -
Atom Vypočteno Nalezeno
C 73,00 73,35
H 6,13 6,18
F 5,02 5,00
N 7,40 7,29
·· · t · · ·· · • · · · • · 9
9
9 9 9 9 99
9
Analogicky je možno získat následující sloučeniny, které mohou být v případě potřeby převedeny na soli vhodnými kyselými činidly pomoci známých metod:
(R) -2-[[4-(3-chlorfenyloxy)benzyl]-2-methylamino]-2-fenylacetamid;
(S) -2-[[4-(3-fluorfenyloxy)benzyl]-2-methylamino]-2-fenylacetamid; (R)-2-[[4-(3-bromfenyloxy)benzyl]-2-methylamino]-2-fenylacetamid; (R)-2-[[4-(3-fluorfenyloxy)benzyl]-2-ethylamino]-2-fenylacetamid;
(R) -2-[(4-fenyloxybenzyl)-2-methylamino]-2-fenylacetamid;
(S) -2-[(4-fenyloxybenzyl)-2-methylamino]-2-fenylacetamid; a (R)-2-[[4-(3-fluorfenyloxy)benzyl]-2-cyklopropylamino]-2-fenylacet-amid.
Příklad 3
Obvyklými způsoby používanými ve farmacii je možno vyrobit přípravek ve formě kapslí s následujícím složením:
Methansulfonát 2-[4-(3-fluorbenzyloxy) benzylamino]-2-fenylacetamidu 50 mg
Talek 2 mg
Kukuřičný škrob 2 mg
Mikrokrystalická celulóza 6 mg
Stearan hořečnatý 1 mg

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina, kterou je substituovaný 2-benzylamino-2-fenylacetamid vzorce (I) kde:
    n je nula, 1, 2 nebo 3;
    X je -0-, -S-, -CH2- nebo -NH-;
    každá ze skupin R, R^ R2 a R3, je nezávisle atom vodíku, C1C6 alkyl, halogen, hydroxy, Ci-C6 alkoxy nebo trifluormethyl; každá ze skupin R4 a R5 je nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl nebo C3-C7 cykloalkyl; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde n je 1 nebo 2;
    X je -0-;
    každá ze skupin R, R-i, R2 a R3 je nezávisle atom vodíku nebo halogen;
    R4 a R5 je atom vodíku.
    - 15 99 9· • 9 9 9
    99 * * • 9 9 9 9 «9 9 9
    9 9 9 *
    99«
    99 99
    9 9 9 «
    9 9 9 9
    9 · « 9
    9 9 9 9
    99 99
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze skupiny:
    2-[4-benzyloxybenzylamino]-2-fenylacetamid;
    2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
    2-[4-(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
    2-[4-(3-brombenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
    2-[4-(2-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-fenylacetamid;
    2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(2-fluorfenyl)-acetamid;
    2-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid;
    a
    2-[4-(3-chlorbenzyloxy)benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid, popřípadě ve formě jednotlivého izomeru nebo ve formě směsi izomerů, nebo jako jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku a jako účinnou látku sloučeninu podle nároku 1.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při léčení člověka nebo zvířete.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5 pro použití při řízení fyziologického stavu souvisejícího s blokováním sodíkového kanálu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5 pro použití při léčení chronické nebo neuropatické bolesti.
  8. 8. Způsob léčení savce včetně člověka v případě potřeby blokování sodíkového kanálu, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e savec trpí chronickou nebo neuropatickou bolestí.
    Zastupuje:
CZ20002496A 1997-12-31 1998-12-12 2-Benzylamino-2-fenylacetamidové slouceniny a farmaceutický prostredek s jejich obsahem CZ296722B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9727521.8A GB9727521D0 (en) 1997-12-31 1997-12-31 Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002496A3 true CZ20002496A3 (cs) 2000-12-13
CZ296722B6 CZ296722B6 (cs) 2006-05-17

Family

ID=10824340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002496A CZ296722B6 (cs) 1997-12-31 1998-12-12 2-Benzylamino-2-fenylacetamidové slouceniny a farmaceutický prostredek s jejich obsahem

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6303819B1 (cs)
EP (1) EP1044186B9 (cs)
JP (1) JP3839665B2 (cs)
KR (1) KR100629628B1 (cs)
AT (1) ATE319680T1 (cs)
BG (1) BG64700B1 (cs)
CA (1) CA2316082C (cs)
CZ (1) CZ296722B6 (cs)
DE (1) DE69833797T2 (cs)
EA (1) EA003097B1 (cs)
ES (1) ES2256976T3 (cs)
GB (1) GB9727521D0 (cs)
HK (1) HK1028021A1 (cs)
HR (1) HRP20000508B9 (cs)
HU (1) HUP0100184A3 (cs)
ID (1) ID26622A (cs)
IL (1) IL136735A0 (cs)
NO (1) NO327259B1 (cs)
NZ (1) NZ505441A (cs)
PL (1) PL194745B1 (cs)
PT (1) PT1044186E (cs)
TR (1) TR200001950T2 (cs)
WO (1) WO1999035123A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
AU2002215053A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
SI1423168T1 (sl) * 2001-09-03 2006-06-30 Newron Pharm Spa Farmacevtski sestavek, ki vsebuje gabapentin ali njegov analog in alfa-aminoamid, in njegova analgetska uporaba
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004087125A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-14 Ionix Pharmaceuticals Limited Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
EP1680127B1 (en) 2003-10-23 2008-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1533302A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Histidine derivatives
EP1533298A1 (en) 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 3-aminopyrrolidone derivatives
EP1535908A1 (en) 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
JP5319920B2 (ja) * 2004-09-10 2013-10-16 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
SI1963280T1 (sl) * 2005-12-22 2016-02-29 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2-feniletilamino derivati kot modulatorji kalcijevih in/ali natrijevih kanalčkov
EP1870097A1 (en) 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
AU2008223916A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoamides as orexin antagonists
US11111208B2 (en) * 2019-06-17 2021-09-07 RK Pharma Solutions LLC Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
US5688830A (en) * 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain

Also Published As

Publication number Publication date
EA003097B1 (ru) 2002-12-26
NO20003398D0 (no) 2000-06-29
HRP20000508B9 (en) 2008-05-31
PL194745B1 (pl) 2007-06-29
CA2316082C (en) 2006-02-07
HUP0100184A3 (en) 2002-11-28
BG104569A (en) 2001-02-28
US6303819B1 (en) 2001-10-16
BG64700B1 (bg) 2005-12-30
NO327259B1 (no) 2009-05-25
HK1028021A1 (en) 2001-02-02
EP1044186A1 (en) 2000-10-18
IL136735A0 (en) 2001-06-14
CZ296722B6 (cs) 2006-05-17
NZ505441A (en) 2001-12-21
EP1044186B1 (en) 2006-03-08
ID26622A (id) 2001-01-25
JP3839665B2 (ja) 2006-11-01
WO1999035123A1 (en) 1999-07-15
KR20010033779A (ko) 2001-04-25
TR200001950T2 (tr) 2000-11-21
ES2256976T3 (es) 2006-07-16
DE69833797T2 (de) 2006-10-19
GB9727521D0 (en) 1998-02-25
HRP20000508B1 (en) 2007-02-28
HRP20000508A2 (en) 2001-02-28
DE69833797D1 (de) 2006-05-04
JP2002500214A (ja) 2002-01-08
HUP0100184A2 (hu) 2001-07-30
EA200000728A1 (ru) 2001-02-26
PT1044186E (pt) 2006-07-31
ATE319680T1 (de) 2006-03-15
PL341514A1 (en) 2001-04-23
EP1044186B9 (en) 2006-06-21
CA2316082A1 (en) 1999-07-15
NO20003398L (no) 2000-08-02
KR100629628B1 (ko) 2006-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6306903B1 (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
CZ20002496A3 (cs) 2-benzylamino-2-fenylacetamidové sloučeniny
KR100412747B1 (ko) 2-(4-치환된)-벤질아미노-2-메틸-프로판아미드유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
RU2424230C2 (ru) Соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl с компонентами связывания
US5446066A (en) Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives and process for their preparation
EP0648202B1 (en) Substituted (arylalkylaminobenzyl)aminopropionamide derivatives, their preparation and use anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant agents
MXPA00006354A (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
CZ20013924A3 (cs) Aromatické amidy
FR2827863A1 (fr) Derives d'aminoalkylimidazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
MXPA00006352A (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091212