KR100525587B1 - 알파-아미노아미드 유도체 및 이를 포함하는 진통제용 약제학적 조성물 - Google Patents
알파-아미노아미드 유도체 및 이를 포함하는 진통제용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
진통제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 Ⅰ의 알파-아미노아미드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
A는 -(CH2)m-, -(CH2)n-X- 또는 -(CH2)v-O- 그룹(여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X는 -S- 또는 -NH-이며, v는 0 또는 1 내지 5의 정수이다)이고,
s는 1 또는 2이고,
R은 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜 환 또는 페닐 환이고,
R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
R2 및 R3 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 또는 하이드록시 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 환을 형성하거나, R2 및 R3은 모두 메틸이고,
R4는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
Description
본 발명은 신규하고 공지된 알파-아미노아미드 화합물, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 진통성이 있으며, 특히 만성 동통 및 신경병적 동통을 치료하고 완화시키는데 유용하다.
만성 동통 및 신경병적 동통은 말초 또는 중추 신경계에 대한 장기적인 조직 손상 또는 상해와 관련되어 있으며, 침해수용 경로에서의 다수의 복합적인 변화로부터 발생한다.
만성 동통의 임상적 징후에는 화상 또는 전기적 쇼크의 감각, 신체상의 염좌의 느낌, 이질통증 및 통각과민이 포함된다.
다수의 이용가능한 진통제가 존재하지만, 몇몇 동통 상태에서는 이들의 심각한 부작용과 평범한 활성으로 인해 이들을 사용하는 것이 제한되고 있다. 따라서, 신규한 화합물의 개발이 명백하게 요구되고 있다.
국제 공개 공보 제WO 90/14334호, 제WO 94/22808호, 제WO 97/05102호 및 제WO 97/05111호에는 중추 신경계에 대해 활성이고, 항간질제, 항파킨슨병 제제, 신경보호제, 항우울제, 진경제 및 최면제로서 유용한 치환된 벤질아미노프로피온아미드 화합물이 기재되어 있다.
본 발명은, 상기 인용된 국제 특허 공보로부터 공지된 화합물과 이와 밀접하게 연관된 신규한 화합물이, 사람을 포함한 포유동물에서 진통성을 갖는다는 발견을 기본으로 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 진통제로서 사용하기 위한 약제, 특히 만성 동통 및 신경병적 동통을 치료하고 완화시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공하는 것이다.
상기식에서,
A는 -(CH2)m-, -(CH2)n-X- 또는 -(CH2)v-O- 그룹(여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X는 -S- 또는 -NH-이며, v는 0 또는 1 내지 5의 정수이다)이고,
s는 1 또는 2이고,
R은 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 환이거나, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C
4 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 환이고,
R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
R2 및 R3 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 또는 하이드록시 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 환을 형성하거나, R2 및 R3은 모두 메틸이며,
R4는 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
단, A가 -(CH2)5-O- 그룹인 경우, s는 1이고, R은 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹이고, R1은 수소이고, R2 및 R3 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬이며,
R2 및 R3이 모두 메틸인 경우, R은 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 환 이외의 것이다.
-(CH2)m-, -(CH2)n- 또는 -(CH2)v- 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
알킬 및 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄 그룹일 수 있다. C1-C4 알킬 그룹의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 이소-, 2급- 및 3급-부틸이 포함된다.
C1-C4 알콕시 그룹의 대표적인 예에는 메톡시 및 에톡시가 포함된다.
C3-C6 사이클로알킬 그룹으로는, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클록헥실이 있으며, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 바람직하다.
할로겐원자에는 불소, 브롬, 염소 또는 요오드가 있으며, 특히 염소 또는 불소가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 무기산(예: 질산, 염산, 브롬산, 황산, 과염소산 및 인산) 또는 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산 및 살리실산)과의 산 부가염이 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 비대칭 탄소원자를 갖고 있기 때문에, 이들은 라세미체 혼합물 또는 개별적인 광학 이성체(에난티오머)로서 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 가능한 이성체, 이들의 혼합물, 및 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 생전구체(이는 또한 프로드럭으로 공지되어 있다)를 이의 범주에 포함한다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은, A가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S- 및 -(CH2)v-O-(여기서, v는 1 내지 5의 정수이다)로부터 선택된 그룹이고, s가 1 또는 2이고, R이 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 환, 또는 티에닐 환이고, R1이 수소 또는 C1-C4 알킬이고, R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록시 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, R2 및 R3이 모두 메틸이며, R4가 수소 또는 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 구체적인 예에는 하기 화합물, 및 경우에 따라 이의 단독 이성체 또는 이성체 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다:
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;
2-[4-(4-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;
2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;
2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;
2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;
2-[4-(3-시아노벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;
2-[4-(3-클로로벤질옥시)페닐에틸아미노]프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;
2-[4-(2-테닐옥시)벤질아미노]프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시프로판아미드;
2-[4-(2-(3-플루오로페닐)에틸옥시)벤질아미노]프로판아미드;
2-[4-(2-(3-플루오로페닐)에틸)벤질아미노]프로판아미드;
2-[N-(4-벤질옥시벤질)-N-메틸아미노]프로판아미드;
2-[2-(4-(3-클로로벤질옥시)페닐에틸)아미노]프로판아미드;
2-(4-벤질티오벤질아미노)프로판아미드;
2-[4-(3-페닐프로필옥시)벤질아미노]프로판아미드;
2-[4-(4-페닐부틸옥시)벤질아미노]프로판아미드;
2-[4-(5-페닐펜틸옥시)벤질아미노]프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-페닐-N-메틸프로판아미드; 및
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-메틸-N-메틸부탄아미드.
본 발명의 양태는 활성제로서 본원에서 상기한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 진통 활성, 특히 만성 동통 및 신경병적 동통에 대한 진통 활성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여함을 포함하여, 진통제를 필요로 하는, 사람을 포함한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
이로써, 포유동물에서 신경병적 동통 및 만성 동통 상태를 완화시키고 치료할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물로 치료할 수 있는 동통 상태의 예에는 다음이 포함된다:
말초 신경병, 예를 들어 삼차신경통, 포진후신경통, 당뇨성 신경병, 설인신경통, 신경근증, 및 전이성 침윤에 기인한 2차 신경병, 동통성 지방증 및 화상 동통; 및
졸중, 시상 병변 및 다발성 경화증 발병 후의 중추 동통 상태.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료"는 포유동물, 특히 사람의 상태의 모든 치료를 망라하며, 다음을 포함한다:
(ⅰ) 질환에 대해 소인성일 수 있으나 질환을 갖는 것으로 진단되지 않은 개체에서 질환이 발병하는 것을 예방하는 것;
(ⅱ) 상태를 억제시키는 것, 즉 이의 진행을 정지시키는 것; 및
(ⅲ) 상태를 경감시키는 것, 즉 질환의 퇴행을 유발시키는 것.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 ⅠA의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다.
상기식에서,
A는 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n-E- 그룹(여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이며, E는 -O-, -S- 또는 -NH-이다)이고,
s는 1 또는 2이고,
R10 및 R11 중 하나는 시아노이고 다른 하나는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고,
R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
R2 및 R3 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 또는 하이드록시 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 환을 형성하거나, R2 및 R3은 모두 메틸이며,
R4는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 ⅠA의 화합물은 본원에서 정의한 화학식 Ⅰ의 화합물의 범주내에 포함된다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 모든 정의 및 생물학적 특성이 또한 화학식 ⅠA의 화합물에도 적용된다.
특히 바람직한 화학식 1A의 화합물은, A가 그룹 -CH2-O- 또는 -CH2-CH2-O-이고, s가 1이며, R10 및 R11 중 하나가 시아노이고 다른 하나가 수소, 시아노 또는 할로겐이고, R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, R2 및 R3이 모두 메틸인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 1A의 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
2-[4-(3-시아노벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드; 및
2-[N-[4-(3-시아노벤질옥시)벤질]-N-메틸아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드; 경우에 따라, 이의 단독 이성체 또는 이성체 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 Ⅰ 및 ⅠA의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 인용된 국제 공보에 기술되어 있는 바와 같이 익히 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 특히, 화학식 ⅠA의 화합물 및 이의 염은, a) 환원제의 존재하에 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜, R1이 수소인 화학식 ⅠA의 화합물을 수득하거나, b) 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물과 반응(화학식 VI의 화합물과의 반응은 환원제의 존재하에 수행한다)시켜, R1이 C1-C4 알킬인 화학식 ⅠA의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 화학식 ⅠA의 화합물을 화학식 ⅠA 의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 화학식 ⅠA의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 염을 유리 화합물로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 수득할 수 있다.
상기식에서,
R2, R3, R4, R10, R11, A 및 s는 상기에서 정의한 바와 같고,
W는 할로겐 원자이고,
R'5는 C1-C4 알킬이며,
R"5는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
상기한 모든 공정은 유사 공정이고, 유기 화학에서 익히 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 R1이 수소인 화학식 ⅠA의 화합물이다.
화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 화학식 ⅠA 또는 Ⅳ의 화합물을 생성하는 것은, 익히 공지된 방법에 따라 수행할 수 있는 환원적인 아민화 반응이다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 이는 질소 대기하에 적합한 유기 용매, 예를 들어 알콜(예: 저급 알칸올, 특히 메탄올) 또는 아세토니트릴중에서 약 0℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 환원제, 가장 바람직하게는 수소화시아노붕소나트륨의 존재하에 수행할 수 있다.
경우에 따라, 분자체를 반응 혼합물에 가하여 반응을 촉진시킬 수 있다.
화학식 Ⅴ의 화합물에서, 할로겐 W는 바람직하게는 요오드이다. 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅴ의 화합물과 알킬화 반응시키는 것은 알콜과 같은 적합한 유기 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 특히 에탄올)중에서 약 0 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅵ의 알데히드와 알킬화 반응시키는 것은 적합한 유기 용매, 예를 들어 알콜(예: 메탄올 및 에탄올) 또는 아세토니트릴중에서 적합한 환원제(예: 수소화시아노붕소나트륨)의 존재하에 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 ⅠA의 화합물은, 상기한 바와 같이 공지된 방법에 의해 화학식 ⅠA의 또다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기한 공정 변형법(b)는 화학식 ⅠA의 화합물을 화학식 ⅠA의 다른 화합물로 임의로 전환시키는 예로서 간주할 수 있다.
또한, 화학식 ⅠA의 화합물의 임의의 염화(salification) 뿐만 아니라, 염의 유리 화합물로의 전환도 또한 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ, 및 화학식 Ⅴ 및 Ⅵ의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
상기한 바와 같은 반응에 적용시키기 전에 보호해야 할 그룹이 본 발명의 화합물 및 이의 중간 생성물에 존재하는 경우, 이들은 반응시키기 전에 보호한 다음, 유기 화학에서 익히 공지된 방법에 따라 탈보호할 수 있다.
화학식 Ⅰ 및 ⅠA의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 이후부터는 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 활성제"로서 정의한다.
약리학
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이들이 포르말린 시험에서 활성인 것으로 밝혀진 사실을 예로 들어 증명되는 바와 같이, 진통제로서 활성이다.
포르말린 시험은 신경성 염증 및 지속적인 동통을 부여하기 위한 유용한 방법이다[참조 문헌: Shibata et al., pain, 38: 347-352, 1989].
포르말린은 뚜렷한 2단계 반응(biphasic response)을 생성한다. 초기 단계는 말초 자극에 기인한 C-섬유 활성에 의해 주로 유발되는 것으로 나타나지만, 후기 단계는 말초 조직에서의 염증성 반응 및 척수 후각에서의 기능적인 변화의 조합에 좌우되는 것으로 나타난다. 이러한 기능 변화는 초기 단계 동안의 C-섬유 연속막에 의해 개시되는 것으로 나타난다[참조 문헌: Tjolsen et al. Pain, 51; 5-17, 1992]. 물질 P 및 브라디키닌은 초기 단계에 관여하지만, 히스타민, 세로토닌, 프로스타글란딘 및 브라디키닌은 후기 단계에 관여한다.
포르말린 시험
수컷 NMRI 마우스(22 내지 25g)는, 오른쪽 뒷발에 2.7% 포르말린 용액 20㎖를 주사한 다음 바로 관찰 챔버에 둔다. 주사한 발의 누적 핥기 시간을 포르말린 침해수용성 반응의 급성 단계(0 내지 5분) 및 만성 단계(30 내지 40분)로서 기록한다.
포르말린을 주사하기 전에, 본 발명의 2가지 대표적인 화합물인 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드, 메탄설포네이트(내부 코드: PNU 151774E) 및 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸프로판아미드(내부 코드 PNU 156654E)를 7.5, 15.0, 30.0 및 60.0㎎/㎏의 투여량으로 경구 투여한다. 모르핀(5㎎/㎏, 피하)을 양성 표준으로서 사용한다. 활성 데이타는 던넷트의 t-시험(Dunnett's t-test)으로 분석한다.
운동 활성 및 로타로드(Rotarod)
포르말린 반응의 평가에서 혼동 인자로서 상기한 파라미터의 변화를 배제시키기 위해, 운동 활성 및 로타로드(운동 공동작용을 평가하기 위한 시험)에 대한 상기한 화합물의 효과를 조사한다. 운동 활성 시험은 15분 동안 지속시킨다. 운동 활성을 시험한지 5분 후, 마우스를 2분 동안 로타로드에 놓고 이 시간내에 떨어지는 마우스의 수를 계수한다.
화합물 PNU 151774E 및 PNU 156654E는 7.5, 15.0, 30.0 및 60.0㎎/㎏의 경구 투여량으로 시험한다. 화합물은 운동 활성 시험 60분 전에 투여한다.
결과
화합물 PNU 151774E 및 PNU 156654E는 포르말린 시험의 2가지 상태에서 누적 핥기 시간을 투여량 의존적으로 감소시키는데(표 1), 이는 운동 또는 로타로드 활성에 영향을 미치지 않고 진통 작용을 나타냄을 입증한다(표 2).
| 화합물 | 투여량(㎎/㎏; 경구) | 핥기 시간(초) | |
| 급성 단계 | 만성 단계 | ||
| 비히클PNU 151774E | 0.0 7.5 15.0 30.0 60.0 | 160.2±2.6 137.9±2.4a 87.9±3.3a 79.4±3.0a 63.1±2.6a | 74.8±3.7 72.4±2.4 64.3±2.8b 56.9±2.6a 38.1±3.6a |
| 비히클PNU 156654E | 0.0 7.5 15.0 30.0 60.0 | 119.4±5.2 108.4±4.2 79.7±3.7a 60.0±2.3a 44.4±4.2a | 73.1±6.0 62.4±3.6 42.1±6.2a 37.7±6.9a 17.3±6.6a |
| a=p<0.01;b=p<0.05 | |||
| 화합물 | 투여량(㎎/㎏; 경구) | 운동 활성 계수(평균±sem) | 로타로드 공동 작용(떨어진 마우스/총 마우스) |
| 비히클PNU 151774E | 0 7.5 15 30 60 | 2653±163 2908±234 2795±255 2347±203 2240±195 | 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 |
| 비히클PNU 156654E | 0 7.5 15 30 60 | 1976±232 1966±188 2110±256 2272±317 2119±310 | 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 |
생물학적 활성의 측면에서, 본 발명의 화합물은 사람을 포함한 포유동물에서 진통제로서 유용하다. 특히, 이들은 말초 또는 중추 신경계의 손상 또는 영구적인 변형, 예를 들어 말초 신경병(예: 삼차신경통, 포진후신경통, 당뇨성 신경병, 설인신경통, 신경근증, 및 전이성 침윤에 기인한 2차 신경병, 동통성 지방증 및 화상 동통), 및 졸중, 시상 병변 및 다발성 경화증 발병 후의 중추 동통 상태와 관련된 동통을 치료하는데 유용하다.
이로써, 진통제가 필요한 환자의 상태를 개선시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로 투여할 수 있는데, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 당의정 또는 제피정, 액제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여되거나, 좌제의 형태로 직장내로 투여되거나, 근육내, 정맥내 주사 또는 주입에 의해 비경구 투여될 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태, 및 투여 경로에 좌우되는데, 예를 들어 본 발명의 대표적인 화합물인 (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드, 메탄설포네이트, (S)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸프로판아미드 및 (S)-2-[4-(3-시아노벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드의 경우에 성인의 경구 투여량은 1일 1회 내지 5회로, 약 1 내지 약 500㎎의 범위일 수 있다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제(이는 담체 또는 희석제일 수 있다)와 혼합되어 있는, 활성 성분으로서의 화학식 ⅠA의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 일반적으로 하기의 통상적인 방법에 따라 제조되고 약제학적으로 적합한 형태로 투여된다.
예를 들어, 고상 경구 투여 형태는 활성 화합물과 함께 희석제(예: 락토스, 덱스트로스, 삭카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분); 윤활제(예: 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜); 결합제(예: 전분, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈); 붕해제(예: 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 거품생성 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제(예: 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트), 및 일반적으로 약제학적 제형에 사용되는 무독성 및 약리학적 불활성 물질을 포함할 수 있다. 상기 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를 들어, 혼합, 입상화, 정제화, 슈가 피복 또는 피막 피복법과 같은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 분산제는, 예를 들어 시럽, 에멀젼 및 현탁제일 수 있다.
시럽은 담체로서, 예를 들어 삭카로스나 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께 삭카로스를 포함할 수 있다.
현탁제 및 에멀젼은 담체로서, 예를 들어 천연 고무, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜을 포함할 수 있다.
근육내 주사용 현탁제 또는 액제는 활성 물질과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜), 및 경우에 따라 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 포함할 수 있다. 정맥내 주사용 또는 주입용 액제는 담체로서, 예를 들어 멸균수를 포함할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 멸균된 등장성 염수의 형태일 수 있다.
좌제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이지 이를 제한하지는 않는다.
실시예 1
(S)-2-[4-(3-시아노벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드
메탄올(40㎖)중의 N-메틸세린아미드 하이드로클로라이드(2g, 0.0129mol) 용액에 3A 분자체 분말 2g을 가하고, 실온에서 이를 15분 동안 교반한 다음, 수소화시아노붕소나트륨 0.65g(0.0102mol)을 1분획으로 가하고, 이어서 4-(3-시아노벤질옥시)벤즈알데히드 2.85g(0.012mol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과시키고 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 분리한다(용출액: 클로로포름 98:메탄올 2: 30% NH4OH 0.2). 순수한 표제 화합물 2.6g(63%)을 수득하였다(융점 : 130 내지 134℃).
[α]20
D: +12.8°(c=1.25 AcOH)
실시예 2
(S)-2-[N-(4-(3-시아노벤질옥시)벤질)-N-메틸아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드
(S)-2-[4-(3-시아노벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드(2g, 0.0059mol)을 메탄올(30㎖)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 1.8g(0.013mol)을 용액에 가한다. 혼합물에 메틸 요오다이드(1.5㎖, 0.025mol)를 적가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한 후 증발시켜 건조시킨다. 조악한 잔사는 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다(용출액: 클로로포름/메탄올; 95/5). (S)-2-[N-(4-(3-시아노벤질옥시)벤질)-N-메틸아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드 1.88g(90%)을 수득하였다.
원소 분석:
원소 계산치 실측치
C 67.97 67.69
H 6.56 6.48
N 11.89 11.98
실시예 3
약제학 기술의 일반적인 방법을 사용하여, 하기 조성을 갖는 캡슐제를 제조할 수 있다:
(S)-2-[4-(3-시아노벤질옥시)벤질아미노]-3-
하이드록시-N-메틸프로판아미드 50㎎
활석 2㎎
옥수수 전분 2㎎
미세결정성 셀룰로스 6㎎
스테아르산마그네슘 1㎎
Claims (12)
- 활성제로서 화학식 Ⅰ의 알파-아미노아미드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 진통제용 약제학적 조성물.화학식 Ⅰ상기식에서,A는 -(CH2)m-, -(CH2)n-X- 또는 -(CH2)v-O- 그룹(여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X는 -S- 또는 -NH-이며, v는 0 또는 1 내지 5의 정수이다)이고,s는 1 또는 2이고,R은 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 환이거나, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 환이고,R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,R2 및 R3 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 또는 하이드록시 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 환을 형성하거나, R2 및 R3은 모두 메틸이며,R4는 수소 또는 C1-C4 알킬이고,단, A가 -(CH2)5-O- 그룹인 경우, s는 1이고, R은 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹이고, R1은 수소이고, R2 및 R3 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬이며,R2 및 R3이 모두 메틸인 경우, R은 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 환 이외의 것이다.
- 제1항에 있어서, 만성 동통 또는 신경병적 동통을 치료하거나 완화시키기 위한 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I에서 A가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S- 및 -(CH2)v-O-(여기서, v는 1 내지 5의 정수이다)로부터 선택된 그룹이고, s가 1 또는 2이고, R이 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 환이거나 티에닐 환이고, R1이 수소 또는 C1-C4 알킬이고, R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록시 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, R2 및 R3이 모두 메틸이며, R4가 수소 또는 C1-C4 알킬인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-메틸프로판아미드;2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;2-(4-벤질옥시벤질아미노)프로판아미드;2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;2-[4-(4-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;2-[4-(3-시아노벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;2-[4-(3-클로로벤질옥시)페닐에틸아미노]프로판아미드;2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;2-[4-(테닐옥시)벤질아미노]프로판아미드;2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드;2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시프로판아미드;2-[4-(2-(3-플루오로페닐)에틸옥시)벤질아미노]프로판아미드;2-[4-(2-(3-플루오로페닐)에틸)벤질아미노]프로판아미드;2-[N-(4-벤질옥시벤질)-N-메틸아미노]프로판아미드;2-[2-(4-(3-클로로벤질옥시)페닐에틸)아미노]프로판아미드;2-(4-벤질티오벤질아미노)-프로판아미드;2-[4-(3-페닐프로필옥시)벤질아미노]프로판아미드;2-[4-(4-페닐부틸옥시)벤질아미노]프로판아미드;2-[4-(5-페닐펜틸옥시)벤질아미노]프로판아미드;2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-페닐-N-메틸프로판아미드;2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-메틸-N-메틸부탄아미드, 및 이의 단독 이성체 또는 이성체 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 화학식 ⅠA의 알파-아미노아미드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 ⅠA상기식에서,A는 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n-E- 그룹(여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이며, E는 -O-, -S- 또는 -NH-이다)이고,s는 1 또는 2이고,R10 및 R11 중 하나는 시아노이고 다른 하나는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고,R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,R2 및 R3 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 또는 하이드록시 또는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 환을 형성하거나, R2 및 R3은 모두 메틸이며,R4는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
- 제7항에 있어서, A가 그룹 -CH2-O- 또는 -CH2-CH2-O-이고, s가 1이며, R 10 및 R11 중 하나가 시아노이고 다른 하나가 수소, 시아노 또는 할로겐이고, R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, R2 및 R3이 모두 메틸인 화합물.
- 2-[4-(3-시아노벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드 및 [2-[N-(4-(3-시아노벤질옥시)벤질]-N-메틸아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드 및 이의 단독 이성체 또는 이성체 혼합물로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 활성제로서 제7항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 진통제용 약제학적 조성물.
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