JP4410930B2 - 鎮痛薬として有用なα−アミノアミド誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、新規な及び公知のα−アミノアミド化合物、それらの製造方法、それらを含有する薬物組成物及び治療薬としてのそれらの使用に関する。
【0002】
特に、本発明の化合物は、鎮痛性を有し、慢性及び神経障害疼痛の治療及び軽減のために特に有用である。
【0003】
慢性及び神経障害疼痛は、末梢又は中枢神経系に対する長期の組織損傷又は外傷に付随し、痛感性経路中の多数の複雑な変化からもたらされる。
【0004】
慢性疼痛の臨床的発現には、燃焼又は電気ショックの感覚、身体の歪曲の感覚、異疼痛及び痛覚異常過敏が含まれる。
【0005】
多数の利用可能な鎮痛薬にも拘わらず、それらの使用は、重い副作用及び幾つかの疼痛条件での少ない活性によって制限される。それで、新規な化合物を開発するための明らかな必要性が存在している。
【0006】
国際特許出願WO90/14334号、WO94/22808号、WO97/05102号及びWO97/05111号には、中枢神経系で活性であり、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬、神経保護薬、抗うつ薬、抗けいれん薬及び催眠薬として有用である、置換ベンジルアミノプロピオンアミド化合物が開示されている。
【0007】
本発明は、上記の国際特許出願から知られている化合物及びこれらに密接に関連している新規な化合物が、ヒトを含む哺乳動物に於いて鎮痛性を有するという所見に基づいている。
【0008】
従って、本発明の一つの目的は、鎮痛薬として使用するための、特に慢性及び神経障害疼痛の治療及び軽減のための薬物の製造に於ける、式(I)
【0009】
【化3】
[式中、
Aは、−(CH2)m−、−(CH2)n−X−又は−(CH2)v−O−基(式中、mは1〜4の整数であり、nはゼロ又は1〜4の整数であり、Xは−S−又は−NH−であり、そしてvはゼロ又は1〜5の整数である)であり、
sは1又は2であり、
Rは、フリル、チエニル若しくはピリジル環又はハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択された1個若しくは2個の置換基によって任意に置換されたフェニル環であり、
R1は、水素又はC1〜C4アルキルであり、
R2及びR3の一方は水素であり、他方は、水素又はヒドロキシ若しくはフェニルによって任意に置換されたC1〜C4アルキルであるか又はR2及びR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル環を形成するか又はR2及びR3は共にメチルであり、
R 4 は、水素又はヒドロキシで任意に置換されたC 1 〜C 4 アルキルである]の化合物又はその薬物的に許容される塩[式中、
式中、Aが−(CH2)5−O−基であるとき、sは1であり、Rは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びC1〜C4アルコキシから独立に選択された1個又は2個の置換基によって任意に置換されたフェニル基であり、R1は水素でありそしてR2及びR3の一方は水素であり、他方は、水素又はヒドロキシによって任意に置換されたC1〜C4アルキルであり、そして
式中、R2及びR3が共にメチルであるとき、Rは、フリル、チエニル又はピリジル環以外のものである]の使用を提供することである。
【0010】
−(CH2)m−、−(CH2)n−又は−(CH2)v−鎖は、分枝鎖又は直鎖であってよい。
【0011】
アルキル基及びアルコキシ基は分枝鎖基又は直鎖基であってよい。
【0012】
C1〜C4アルキル基の代表例には、メチル、エチル、n−及びイソプロピル、n−、イソ−、sec−及びtert−ブチルが含まれる。
【0013】
C1〜C4アルコキシ基の代表例には、メトキシ及びエトキシが含まれる。
【0014】
C3〜C6シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【0015】
ハロゲン原子は、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特に塩素又はフッ素である。
【0016】
本発明の化合物の薬物的に許容される塩には、無機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸又は有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル酸との酸付加塩が含まれる。
【0017】
式(I)の化合物は非対称炭素原子を有し、それでこれらは、ラセミ混合物として又は個々の光学的異性体(エナンチオマー)として存在し得る。
【0018】
従って、本発明にはまた、その範囲内に、全ての可能な異性体及びそれらの混合物並びに式(I)の化合物の代謝物質及び薬物的に許容される生物前駆体(プロドラッグとしても知られている)が含まれる。
【0019】
式(I)の好ましい化合物は、
Aが、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−S−、−CH2−CH2−S−及び−(CH2)v−O−(式中、vは1〜5の整数である)から選択された基であり、
sが1又は2であり、
Rが、ハロゲン及びシアノから独立に選択された1個若しくは2個の置換基によって任意に置換されたフェニル環、又はチエニル環であり、
R1は、水素又はC1〜C4アルキルであり、
R2及びR3の一方は水素であり、他方は、ヒドロキシ若しくはフェニルによって任意に置換されたC1〜C4アルキルであるか又はR2及びR3は共にメチルであり、
R4は、水素又はC1〜C4アルキル環である
もの並びにその薬物的に許容される塩である。
【0020】
式(I)の特別の化合物の例は、
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−2−メチルプロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)フェニルエチルアミノ]−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2− [ 4−(2−テニルオキシ)ベンジルアミノ ] プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−N−メチルプロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−[4−(2−(3−フルオロフェニル)エチルオキシ)ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−(3−フルオロフェニル)エチル)ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[N− ( 4−ベンジルオキシベンジル ) −N−メチルアミノ]プロパンアミド;
2−[2−(4−(3−クロロベンジルオキシ)フェニルエチル)アミノ]−プロパンアミド;
2− ( 4−ベンジルチオベンジルアミノ)プロパンアミド;
2−[4−(3−フェニルプロピルオキシ)ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(4−フェニルブチルオキシ)ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(5−フェニルペンチルオキシ)ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−フェニル−N−メチルプロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−メチル−N−メチルブタンアミド;
存在する場合、単独の異性体又はそれらの混合物として、及びこれらの薬物的に許容される塩である。
【0021】
本発明の一態様は、活性剤として本明細書に定義されたような、式(I)の化合物及びその薬物的に許容される塩を含有する、特に慢性及び神経障害疼痛に対して鎮痛活性を有する薬物組成物に関する。
【0022】
本発明の別の態様は、鎮痛剤が必要である、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、式(I)の化合物又はその薬物的に許容される塩の有効量を、その哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【0023】
哺乳動物に於ける神経障害及び慢性疼痛状態は、このようにして軽減又は治療することができる。式(I)の化合物によって治療することができる疼痛状態の例には、
−三叉神経痛、治療後(postherapeutic)神経痛、糖尿病神経傷害、舌咽神経痛、神経根傷害並びに転移浸潤、有痛性脂肪症及び熱傷疼痛に対する二次神経障害のような末梢神経障害;並びに
−発作、視床病変及び多発性硬化症に続く中枢痛状態
が含まれる。
【0024】
本明細書で使用されるとき、「治療」は、哺乳動物、特にヒトに於ける状態の全ての治療をカバーし、これには、
(i)この疾患に罹りやすいが、未だそれを有すると診断されていない被検者に於いて、この疾患が起こることを防止すること、
(ii)この状態を阻害すること、即ち、その発達を停止させること又は
(iii)この状態を軽減すること、即ち、この疾患の退行を起こすこと
が含まれる。
【0025】
本発明の他の目的は、式(IA)
【0026】
【化4】
[式中、
Aは、−(CH2)m−又は−(CH2)n−E−基(式中、mは1〜4の整数であり、nはゼロ又は1〜4の整数であり、そしてEは−O−、−S−又は−NH−である)であり、
sは1又は2であり、
R10及びR11の一方はシアノであり、他方は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
R1は、水素又はC1〜C4アルキルであり、
R2及びR3の一方は水素であり、他方は、水素又はヒドロキシ若しくはフェニルによって任意に置換されたC1〜C4アルキルであるか又はR2及びR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル環を形成するか又はR2及びR3は共にメチルであり、
R 4 は、水素又はC 1 〜C 4 アルキルである]
の新規な化合物又はその薬物的に許容される塩である。
【0027】
式(IA)の化合物は、本明細書に定義されたような、式(I)の化合物の範囲内に入る。それで、式(I)の化合物について上記した全ての定義及び生物学的特性は、式(IA)の化合物にも適用される。
【0028】
特に、式(IA)の好ましい化合物は、式中、
Aが、基−CH2−O−又は−CH2−CH2−O−であり、
sが1であり、
R10及びR11の一方がシアノであり、他方が、水素、シアノ又はハロゲンであり、
R2及びR3の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシによって任意に置換されたC1〜C4アルキルであるか又はR2及びR3が共にメチルである
もの並びにその薬物的に許容される塩である。
【0029】
式(IA)の化合物の特別の例は、
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
2− [ N−[4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジル]−N−メチルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
存在する場合、単独の異性体又はそれらの混合物として、及びこれらの薬物的に許容される塩である。
【0030】
式(I)及び(IA)の化合物並びにそれらの薬物的に許容される塩は、前記引用した国際特許出願に記載されているような公知の方法によって得ることができる。特に、式(IA)の化合物及びその塩は、
a)式(II)
【0031】
【化5】
(式中、R10、R11、A及びsは、前記定義された通りである)
の化合物を、式(III)
【0032】
【化6】
(式中、R2、R3及びR4は、前記定義された通りである)
の化合物と還元剤存在下で反応させ、そうして式(IA)(式中、R1は水素である)の化合物を得ることを含む方法又は
b)式(IV)
【0033】
【化7】
(式中、R2、R3、R4、R10、R11、A及びsは、前記定義された通りである)
の化合物を、式(V)若しくは(VI)
R’5W (V) R”5CHO (VI)
(式中、Wはハロゲン原子であり、R’5はC1〜C4アルキルでありそしてR”5は水素又はC1〜C3アルキルである)
の化合物と反応させ(但し(VI)の場合には還元剤存在下で反応させる)、そうして式(IA)(式中、R1はC1〜C4アルキルである)の化合物を得ることを含む方法並びに所望により、式(IA)の化合物を式(IA)の他の化合物に転化すること及び/又は所望により、式(IA)の化合物を薬物的に許容される塩に転化すること及び/又は所望により、塩を遊離化合物に転化することを含む方法によって得ることができる。
【0034】
上記の全ての方法は、類似方法であり、有機化学で公知の方法によって実施することができる。
【0035】
式(IV)の化合物は、R1が水素である式(IA)の化合物である。
【0036】
式(IA)又は(IV)の化合物を得るための、式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応は、公知の方法によって実施することができる還元的アミノ化反応である。本発明の好ましい態様により、これは、窒素雰囲気下で、アルコール、例えば、低級アルカノール、特にメタノール又はアセトニトリルのような適切な有機溶媒中で、約0℃〜約40℃の範囲内の温度で、還元剤(最も適切なものはナトリウムシアノボロヒドリド(sodium cyanoborohydride)である)の存在下で実施することができる。
【0037】
反応を容易にするために、随時モレキュラーシーブを反応混合物に添加することができる。
【0038】
式(V)の化合物に於いて、ハロゲンWは好ましくはヨウ素である。式(V)の化合物による式(IV)の化合物のアルキル化反応は、アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノールのような適切な有機溶媒中で、約0℃〜約50℃の範囲内の温度で実施することができる。
【0039】
式(VI)のアルデヒドによる式(IV)の化合物のアルキル化反応は、アルコール、例えばメタノール、エタノール又はアセトニトリルのような適切な溶媒中で、ナトリウムシアノボロヒドリドのような適切な還元剤の存在下で、約0℃〜約30℃の範囲内の温度で実施することができる。
【0040】
式(IA)の化合物は、前記のように、公知の方法によって式(IA)の他の化合物に転化することができる。前記の方法の変形b)は、式(IA)の化合物の式(IA)の他の化合物への任意の転化の例と考えることができる。
【0041】
また、式(IA)の化合物の任意の塩形成並びに塩の遊離化合物への転化は、一般的な方法によって実施することができる。
【0042】
式(II)及び(III)、(V)及び(VI)の化合物は、公知の化合物であるか又は公知の方法によって得ることができる。
【0043】
本発明の化合物に於いて及びその中間生成物に於いて、上に示した反応に付す前に保護する必要がある基が存在するとき、これらの基を反応させる前に保護し、次いで有機化学に於いて公知である方法によって脱保護することができる。
【0044】
式(I)、(IA)の化合物及びその薬物的に許容される塩を、以下、「本発明の化合物」又は「本発明の活性剤」と定義する。
【0045】
薬理学
前記のように、本発明の化合物は、例えば、それがホルマリン試験で活性であると見出された事実によって証明されるように、鎮痛剤として活性である。
【0046】
ホルマリン試験は、神経性炎症及び連続疼痛を得るための有用なツールである(Shibataら、Pain、第38巻、第347〜352頁、1989年)。
【0047】
ホルマリンは、明瞭な二期性応答をもたらす。早い期(phase)は、主として、末梢刺激に基因するC線維活性化によって起こされると考えられ、他方、遅い期は、末梢組織に於ける炎症反応と脊髄後角に於ける機能的変化との組合せに依存性であると思われる。この機能的変化は、早い期の間にC線維バラージ(barrage)によって開始されると考えられる(Tjolsenら、Pain、第51巻、第5〜17頁、1992年)。サブスタンスP及びブラジキニンが早い時期で関与し、他方、ヒスタミン、セロトニン、プロスタグランジン及びブラジキニンが遅い時期に含まれる。
【0048】
ホルマリン試験
雄NMRIマウス(22〜25g)に、20mLのホルマリンの2.7%溶液を右後脚の中に注射し、直ちに観察チャンバーの中に入れた。注射した脚の累積舐め時間を、ホルマリンの痛感性応答の急性期(0〜5分)及び慢性期(30〜40分)で記録した。
【0049】
本発明の2種の代表的化合物、即ち、(S)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド,メタンスルホン酸塩(内部コードPNU 151774E)及び(S)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−2−メチルプロパンアミド(内部コードPNU 156654E)を、ホルマリン注射の60分前に、7.5、15.0、30.0及び60.0mg/kg;経口の用量で投与した。正の標準物質として、モルヒネ(5mg/kg;皮下)を使用した。活性データはダンネット(Dunnett)のt−試験によって分析した。
【0050】
運動活性及びロータロッド(Rotarod)
運動活性及びロータロッド(運動性協調を評価するための試験)へのこれらの化合物の効果を、ホルマリン応答の評価に於ける混乱因子としてのこれらのパラメーターに於ける変化を排除するために研究した。運動活性試験を15分間続けた。運動活性を試験して5分後に、マウスをロータロッドの上に2分間置き、この時間内に落ちたマウスの数を数えた。
【0051】
化合物PNU 151774E及びPNU 156654Eを、7.5、15.0、30.0及び60.0mg/kg;経口の用量で試験した。これらの化合物は、運動活性試験の60分前に投与した。
【0052】
結果
化合物PNU 151774E及びPNU 156654Eは、ホルマリン試験の両方の期で累積舐め時間を用量依存的に短縮させ(表1)、運動又はロータロッド活性への如何なる影響も無しに鎮痛活性を示した(表2)。
【0053】
【表1】
【0054】
【表2】
【0055】
それらの生物学的活性に鑑みて、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物に於いて鎮痛剤として有用である。特に、これらは、末梢又は中枢神経系の損傷又は永久変質に付随する疼痛、例えば、三叉神経痛、治療後神経痛、糖尿病神経傷害、神経根傷害、舌咽神経痛並びに転移浸潤、有痛性脂肪症及び熱傷疼痛に対する二次神経障害のような末梢神経障害;並びに発作、視床病変及び多発性硬化症に続く中枢痛状態を治療する際に有用である。
【0056】
このようにして、鎮痛剤が必要な患者の状態を改善することができる。
【0057】
本発明の化合物は、種々の剤形で、例えば、錠剤、カプセル剤、糖若しくは膜被覆錠剤、液剤又は懸濁剤の剤形で経口で、坐剤の剤形で直腸で、例えば、筋肉内に又は静脈内注射若しくは注入により非経口で投与することができる。
【0058】
用量は、患者の年令、体重、状態に及び投与経路に依存し、例えば、大人のヒトに経口投与するために採用される用量は、例えば、本発明の代表的化合物である、
(S)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド,メタンスルホン酸塩、
(S)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−2−メチルプロパンアミド及び
(S)−[2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド
について、毎日1〜5回の用量当たり、約1〜約500mgの範囲であってよい。
【0059】
本発明には、薬物的に許容される賦形剤(坦体又は希釈剤であってよい)と一緒に、活性素としての式(IA)の化合物を含有する薬物組成物が含まれる。本発明の化合物を含有する薬物組成物は、通常、一般的な方法に従って製造され、薬物的に適切な剤形で投与される。
【0060】
例えば、固体経口形態には、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン;滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム及び/又はポリエチレングリコール;結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン;脱偏析剤(desegregating agent)、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム;飽和剤;染料;甘味剤;レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤;並びに一般的に、薬物配合物中に使用される非毒性で薬理学的に不活性の物質が含有されていてよい。該薬物製剤は、公知の方法、例えば、混合、粒状化、錠剤化、糖被覆又は膜被覆工程によって製造することができる。
【0061】
経口投与用の分散液は、例えば、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤であってよい。
【0062】
シロップ剤には、坦体として、例えば、サッカロース又はグリセリン及び/若しくはマンニトール及び/若しくはソルビトールと一緒のサッカロースが含有されていてよい。
【0063】
懸濁剤及び乳剤には、坦体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールが含有されていてよい。
【0064】
筋肉内注射用の懸濁剤又は水剤には、活性化合物と一緒に、薬物的に許容される坦体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール及び所望により、適当量のリドカイン塩酸塩が含有されていてよい。静脈内注射又は注入用の水剤には、坦体として、例えば、滅菌水が含有されていてよく又は、好ましくはこれらは滅菌生理食塩水溶液の形態であってよい。
【0065】
坐剤には、活性化合物と一緒に、薬物的に許容される坦体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンが含有されていてよい。
【0066】
下記の実施例は本発明を例示するが、限定しない。
【0067】
実施例1
(S)−2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド
メタノール(40mL)中のN−メチルセリンアミド塩酸塩(2g、0.0129モル)の溶液に、2gの粉末化3Aモレキュラーシーブを添加し、室温で15分間撹拌した後、0.65g(0.0102モル)のナトリウムシアノボロヒドリドを1回で添加し、続いて2.85g(0.012モル)の4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンズアルデヒドを添加する。この混合物を2時間室温で撹拌し、次いで濾過し、蒸発後の残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:クロロホルム98:メタノール2:30%NH4OH0.2)によって分離する。2.6g(63%)の純粋の標題化合物(m.p.130〜134℃)が得られる。
[α]20 D:+12.8(c=1.25AcOH)
【0068】
実施例2
(S)−2− [ N−[4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジル)−N−メチルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド
(S)−2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド(2g:0.0059モル)をメタノール(30mL)中に溶解させ、1.8g(0.013モル)の無水炭酸カリウムをこの溶液に添加する。ヨウ化メチル(1.5mL、0.025モル)をこの混合物の中に滴下させ、これを2時間室温で撹拌し、次いで乾固まで蒸発させる。この粗製残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理(溶離液:クロロホルム/メタノール;95/5)する。1.88g(90%)の(S)−2−[N−(4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジル)−N−メチルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミドが得られる。
【0069】
元素分析:
原子 計算値 実測値
C 67.97 67.69
H 6.56 6.48
N 11.89 11.98
【0070】
実施例3
薬学技術の通常の方法によって、下記の組成を有するカプセルの製剤を製造することができる。
(S)−2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ]
−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド 50mg
タルク 2mg
トウモロコシデンプン 2mg
微結晶性セルロース 6mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
Claims (13)
- 式(I)
Aは−(CH2)n−X−又は−(CH2)v−O−基であり、
ここで、nはゼロ又は1〜4の整数であり、Xは−S−又は−NH−であり、そし
てvはゼロ又は1〜5の整数であり、
sは1又は2であり、
Rはチエニル環又は場合によりハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ア
ルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1個もしくは2個の置換基に
よって置換されていてもよいフェニル環であり、
R1は水素又はC1〜C4アルキルであり、
R2及びR3の一方は水素であり且つ他方は水素又は場合によりヒドロキシもしくは
フェニルによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルであるか、或いはR2及び
R3は共にメチルであり、
R4は水素又はC3〜C4アルキルであり、
但し、
Aが−(CH2) 5 −O−基であるとき、sは1であり、Rは場合によりハロゲン、
トリフルオロメチル及びC1〜C4アルコキシから独立に選択される1個もしくは2個
の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であり、R1は水素でありそして
R2及びR3の一方は水素であり且つ他方は水素又は場合によりヒドロキシによって置
換されていてもよいC1〜C4アルキルであり、
R2及びR3が共にメチルであるとき、Rはチエニル環以外のものであり、そして
R、R1及びR4が上記のとおりであり、Aが−(CH2)n−X−(ここで、nはゼロ
又は1〜3の整数であり、そしてXは−S−又は−NH−である)又は−(CH2)v−
O−(ここで、vはゼロ又は1〜3の整数である)であり、そしてR2及びR3の一方
が水素であり且つ他方が水素又は場合によりヒドロキシによって置換されていてもよ
いC1〜C4アルキルであるか、或いはR2及びR3が共にメチルであるとき、sは1で
はない]
のα−アミノアミドである化合物、存在する場合には単独の異性体もしくはそれらの混合物として又はそれらの製薬学的に許容される塩の、鎮痛剤として使用のための薬品の製造における使用。 - Aが−CH2−S−、−CH2−CH2−S−及び−(CH2)v−O−(ここで、vは1〜5の整数である)から選択される基であり、
sが1又は2であり、
Rが場合によりハロゲン及びシアノから独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環又はチエニル環であり、
R1が水素又はC1〜C4アルキルであり、
R2及びR3の一方が水素であり且つ他方が、場合によりヒドロキシもしくはフェニルによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルであるか、或いはR2及びR3が共にメチルであり、そして
R4が水素又はC1〜C4アルキルであり、
但し、
R 2 及びR 3 の一方が水素であり且つ他方がフェニルによって置換されたC 1 〜C 4 アルキルであるときにのみ、sは1であることができる、
請求項1に記載の使用。 - 2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−2−メチルプロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)フェニルエチルアミノ]プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
2−[4−(2−テニルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−N−メチルプロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシプロパンアミド;
2−[4−(2−(3−フルオロフェニル)エチルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(2−(3−フルオロフェニル)エチル)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[N−(4−ベンジルオキシベンジル)−N−メチルアミノ]プロパンアミド;
2−[2−(4−(3−クロロベンジルオキシ)フェニルエチル)アミノ]プロパンアミド;
2−(4−ベンジルチオベンジルアミノ)プロパンアミド;
2−[4−(3−フェニルプロピルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(4−フェニルブチルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−[4−(5−フェニルペンチルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−フェニル−N−メチルプロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−メチル−N−メチルブタンアミド;
存在する場合には単独の異性体もしくはそれらの混合物として又はそれらの製薬学的に許容される塩から選択される化合物の、鎮痛剤として使用するための薬品の製造における使用。 - 化合物が(S)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド又はその製薬学的に許容される塩である請求項3に記載の使用。
- 製薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸との塩である請求項4に記載の使用。
- 化合物が(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド又はその製薬学的に許容される塩である請求項3に記載の使用。
- 薬品が慢性疼痛又は神経障害疼痛の処置又は軽減のためのものである請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする鎮痛剤。
- 鎮痛剤を必要とするヒト以外の哺乳動物に請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる、鎮痛剤を必要とするヒト以外の哺乳動物の処置方法。
- 式(IA)
Aは−(CH2)n−E−基であり、ここで、nはゼロ又は1〜4の整数であり、そし
てEは−O−、−S−又は−NH−であり、
sは1又は2であり、
R10及びR11の一方はシアノであり且つ他方は水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択され、
R1は水素又はC1〜C4アルキルであり、
R2及びR3の一方は水素であり且つ他方は水素又は場合によりヒドロキシもしくは
フェニルによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルであるか、或いはR2及び
R3は共にメチルであり、
R4は水素又はC1〜C4アルキルである]
のα−アミノアミドである化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが基−CH2−O−又は−CH2−CH2−O−であり、
sが1であり、
R10及びR11の一方がシアノであり且つ他方が水素、シアノ又はハロゲンであり、
R2及びR3の一方が水素であり且つ他方が場合によりヒドロキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルであるか或いはR2及びR3が共にメチルである、
請求項10に記載の化合物。 - 2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド、及び
2−[N−(4−(3−シアノベンジルオキシ)ベンジル)−N−メチルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド;
存在する場合には単独の異性体又はそれらの混合物として、及びこれらの製薬学的に許容される塩から選択される化合物。 - 製薬学的に許容される賦形剤及び活性成分として請求項10〜12のいずれかに記載の化合物を含有する薬物組成物。
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