HU228995B1 - Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents - Google Patents

Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents Download PDF

Info

Publication number
HU228995B1
HU228995B1 HU0100870A HUP0100870A HU228995B1 HU 228995 B1 HU228995 B1 HU 228995B1 HU 0100870 A HU0100870 A HU 0100870A HU P0100870 A HUP0100870 A HU P0100870A HU 228995 B1 HU228995 B1 HU 228995B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxy
propionamide
benzylamino
hydrogen
hydroxy
Prior art date
Application number
HU0100870A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Pevarello
Mario Varasi
Patricia Salvati
Claes Post
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10824342&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228995(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of HUP0100870A2 publication Critical patent/HUP0100870A2/hu
Publication of HUP0100870A3 publication Critical patent/HUP0100870A3/hu
Publication of HU228995B1 publication Critical patent/HU228995B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány részben ismert (I) általános képietű vegyületeknek
E—A· \\ // — amelyek képletében
A jelentése -(CH2)m-, -(CH2)n-X- vagy -(CH2)v-O- általános képietű csoport, ahol m értéke 1,2,3 vagy 4, n értéke 0, 1,2, 3 vagy 4,
X jelentése tio- vagy iminocsoport, és v értéke 0, 1,2, 3, 4 vagy 5;
s értéke 1 vagy 2;
R jelentése furil-, tienil-, piridilcsoport, vagy adott esetben egy vagy két egymástól függetlenül kiválasztott halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkílcsoporttaí, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituáit fenilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiícsoport;
R2 és R3 egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxi cső porttal vagy fenilcsoporttal szubsztituáit 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy
R2 és R3 együtt azzal a szénatommal, amelyhez
R2 és R3 kapcsolódik, 3-6 szénatomos cikloalkángyűrűt képez, vagy
R2 és Rg mindegyikének jelentése metiíesoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiícsoport; ahol ha
A jelentése -(CH2)s-O- általános képletü csoport, akkor s értéke 1,
R jelentése adott esetben egy vagy két egymástól függetlenül kiválasztott halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxiosoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, valamint
R2 és Rg egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkiícsoport;
és ha
R2 és Rg mindegyikének jelentése metiíesoport, akkor
R jelentése furil-, tienil- vagy piridilcsoporttól eltérő — vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóiknak analgetikumként történő felhasználásra, különösen krónikus és neuropatikus fájdalom kezelésére és csillapítására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására vonatkozik.
A találmány kiterjed az (I) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
*
A,hFA'uhMXm-MtlD-ééÁWAktKW nvomdapéldány .s·.
70.819/DB ///:2 Sisa^ss, Asáe$«v ö S O .íaiUísv VO-MSZ sss.
y X XX < X •X X
X*X XXX X X V
XX »♦♦
S5
A találmány új és ismert alfa-smino-amid-szármasékokra, a vegyületek előállítási eljárására, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre# valamint a vegyületek gyógyászati hatóanyagokként történő alkalmazására vonatkozik,
Közelebbről a találmány szerinti vegyületek analgetikas telejdbnaágofckal rendelkeznek és különösen jól alkalmazhatók krónikus és nenropatikus fájdalom kezelésére és csillapítására.
Krónikás és nenropatikus fájdalom kíséri a tartós szövetkárosodást# illetve a. perifériális idegrendszer vagy a. központi idegrendszer sérüléseit, á krónikás és nenropatikus fájdalom a fájdalomérző folyamatban bekövetkező nagyszámú komplex változásból ered.
.á krónikus fájdalom klinikai megjelenési fórnál köz tartozik — egyebek mellett — például az égési vagy áramütésé érzet# valamint a test eltorzulásának az érzete# az allodynia és a hyperpathia,
Annak ellenére, hogy nagyszámú analgetikum áll rendelkezésre, ezek alkalmazhatóságát jelentésen korlátozzák a hatóanyagok súlyos mellékhatásai, illetve az, hogy bizonyos fájdalmak esetén csak mérsékelt hatást fejtenek ki. Emiatt nyilvánvaló# hogy szükség van új vegyületek kifejlesztésére.
A WO 90/14334,# a WO 34/228Ö3,# a WO 97/03102. és a WO 37/85111, számon közzétett nemzetközi, szabadalmi bejelentésben a központi idegrendszerre ható és antiepileptikumokként# Farkinson?-kör-el lenes, nenroprotektiv hatóanyagokként# antidepφ φ φφφ φφ* φ φ * φφ φφ* χφ ΦΦ Φ * ress^énsokként, görcsoldókként és altatókként felhasználható szubsztituált (benzil-amino)-propionamld-ezármazékokat ismertetnek.
A jelen találmány alapját az a megfigyelés kópééi, hogy számos, a fentiekben hivatkozott nemzetközi szabadalmi bejelentésekből ismert vegyület ős néhány áj, az ismertekhez nagyon hasonló vegyület emlősökben, köztük emberekben fájdalomcsillapító hatást fejt ki.
ennek megfelelően a találmány egyik tárgya egy (1) általános képletö vegybletnek
<X>
— amelynek képletében
A jelentőse -(GbzJsro HCkyjn-'dé- vagy - általános köpIetü csoport, ahol m értéke 1, 2# 3 vagy 4, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
X jelentése tio- vagy iminocsogort, és v értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
s értéke 1 vagy 2;
R jelentése fnr.il-, tienil-, piridilesöpört, vagy adott esetben egy vagy két egymástól függetlenül kiválasztott halogénatommal, oianoesoporttal, 1-4 szénatomot alklloéöporttel, 1-4 szénatomon aikomicsoporttal és/vagy trifiuor« * φ
-metil-osoporttal szubsztituált fenilcsoport;
Rl jelentése hidrogénatom. vagy 1-4 szénatomos alkiícsoport;
Rs és R3 egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alk.ilcsoport, vagy
P.2 és R3 együtt azzal a szénatommal, amelyhez R2 és R3 kapcsolódik, 3-6 szénatomos cikloalkángyűrűt képez, vagy
R-2 és R3 mindegyikének jelentése metiiosoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiícsoport;
ahol ha
A jelentése - (CH'2) s-0~ általános képlete csoport, akkor s értéke 1,
R jelentése adott esetben egy vagy két egymástól függetlenül kiválasztott haiogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxiosoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
Rl jelentése hidrogénatom, valamint
Rl és R3 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkiícsoport;
és ha
Rs és R.3 mindegyikének jelentése metiíesoport, akkor
R jelentése furil-, tienil- vagy piridilcsoporttól eltérő .......
vagy egy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása φ' < » φφ* »*« *
analgetikumként történő felhasználásra, különösen krónikus ás neuropatikus fájdalom. kezelésére és csillapítására szolgáié gyógyszerkészítmények előállítására.
Az A. szubsztituens jelentésében szereplő - (CHz) κ-X- vagy -(CH2}v”0- általános képíetü csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet.
Az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek.
Az 1-4 szénatomos aikilcsoportok reprezentatív példái közé tartoznak a következők: metil-·, etil-, propil™, izopropil-, butil-# izobut.il-, szek-butil- és terc-butil-csoport.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok reprezentatív példái közé tartozik a metoxi- és az etoxicsoport.
A 3-6 szénatomos cikioalkiicsoport például ciklopropil-, ciklopent.il- vagy ciklohexilcsoport, különösen cíklopentilvagy ciklohexilcsoport.
A halogénatom fluor-, brőm-, klór- vagy jódatom, különösen klór- vagy fluoratom.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói magukban foglalják a szervetlen savakkal, például salétromsavval, hidrogén-kloríddal, hidrogén-foromiddai, kénsavval, perklőrsavval és foszforsavval, illetve a szerves savakkal, például ecetsavval, prop ionsavval, glikolsawai, tej savval, oxálsavval, malonsawal, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, benzoesawal, fahéj savval, mandulasavval, mutánszulfonsavval és szaiiciisavval alkotott savaddíciós sókat.
Az (l) általános képietű vegyületek aszimmetriáé szénatoφ φ mókát tartalmaznak, így a vegyüietek racém keverékek vagy egyedi optikai izomerek (enantíoraerek) formájában lehetnek.
A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges izomerét és ízomerkeverékét, valamint az (I) általános képleté vegyüietek metabolitja.it és győgyászatiiag elfogadható bioprekurzorait (ismert néven: pro™ drogjait) is.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüietek és gyógyászat ilag elfogadható sóik, amelyek képletében A jelentése -CH?-, -CHy-CBs*, -CHg-S-, -CHz-CHz-S™ képletű csoport, vagy ~;€Η?)ν-0 általános képletű csoport, amelyben v értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
s értéke 1 vagy 2;
R jelentése adott esetben, egy vagy két egymástól függetlenül kiválasztott halogénatommal és/vagy cianocsoporttal szubsztituált fenílcsoport, vagy tienilcsoport;
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
En és Ej egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése adott esetben hidroxicsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
P-2 és Rg mindegyikének jelentése metilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyüietek egyedi példái közé tartoznak a következő vegyüietek;
2- {4 - ( (3-fluor-benzíl) -oxi] -benzil-amino}~2~metílpropionamid;
φ * X *
:.ϊ
2-{4-[{3~fluor-benzil)-oxij“benzil-amino}-propionamid;
2- [4- (benz.il~ox.i : -benzil-amino] -propionamid;
2-{4-((2-fluor-benzi1}-oxij-benzil-amino}-propionamid; 2-{4-[(4-fluor-benzil)-oxi]-benzil-amino}-propionamid;
2-{4-((2-klór-benzil)-oxi1-benzi1-amino)-propionamid;
2-(4-[(3-kiór-benzil)-oxi]-benzil-amino}-propionamid;
2-{4-((3-fluor-benzi1)-oxi]-benzil-amino}-3-hidroxi-Nme t i1-prop iοnamid;
2-{4- ( (2-f luor-benzil) -oxi] -benzii-aminol-3-hidroxí-xVmetil-propionamid;
2-{4-((2-klór-benzil)-oxi]-benzil-amino]-3-hidroxi-Nmetil-propionamid;
2-{4- [ (3-ciano-benzil)-oxi]-benzil-amino}-3-hidroxi-AF metil-propionamid;
2-[AF {4-[(3-klór-benzii)-oxij-fenil}-AFetil-amino]propionamid;
2-[4-(benzii-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxi-N-metiipropionamid;
2- {4- [ (2-tienii) -oxi'j -benzil-amino}-propionamid;
2- {4-H 3-£ luor-benzil) -oxi] -benzil-amino} -AFmetilpropionamid;
2--(4-( (3-fluor-benzi 1) -oxi}-benzil-amino}-3-hidroxi•propionamid;
2-(4-[2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-benzil-amino}-propionamid; 2-{4-[2-(3-fluor-fenii)-etil]-benzil-amino}-propionamid; 2-{AF [4-(benzil-oxi)-benzil]-AFmetil-amino}-propionamid; 2-(2-{4-[(3-klőr-benzil)-oxi]-fenil}-etil-amino]Μ
ΦΧ** φΦ
.. φ»*
Φ X Φ Φ s φ X-S φ$φ *
χ-φφ φ
φφ'* •ΧΦΦΦ
-propionsmid;
2- (4- (hensil-tio) -banzll-amiacl -propionamld;
2- [4- (3-fenil -propoxi) -bensii-aminoj -propionamidj 2- (9- C9-iemit-butoxi) -beási1-amino 1 -propionemidg 2-{á- [ (S-£enii-pentil) -oxi]-benői1-amino)-propionamid;
2- (9- (bensil-oxi) -bénail-aminoj -3-tenii-b-metil-propionamidj
2-(9- (bensil-oxi) -bensiÍ-am.ino}-3-metii-b-metii-butiramíd; amennyiben lehetséges egyetlen isomer vagy isomerkeverék formájában# és gyógyássatilag elfogadható sóik.
A találmány tárgyát képes! továbbá egy fájdalomcsillapító hatásúi különösen kronikue és nenropatikna fájdalomét osókkentő gyógyaserkéss!tmény Is# amely hatóanyagként egy fentiekben meghatározott (XI általános képleté vegyöletet tartalmas vagy as (X) általános képletü vegyületnek egy gyógyássatilag elfogadható aóját tartalmasra, ögyanosak a taiáimány tárgyát képes! egy eljárás fájdalomcsillapítót igénylő emlősök# körtük emberek késelésére# amelynek során egy (1) általános képletü vegyületnek vagy gyógyáasstiiag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét adjak be.
Ily módon ss emlősükben elótordnlő neuropatikus és krónikás fájdalom csillapítható éá kereshető, hs (1) általános képleté vegyűletekkel keaelhető fájdalmak körébe tartósnak — egyebek mellett — példán! as alábbiak;
- periferialie meopopátiák# példáéi trigemtmneneoralgis# poestferápiás neoralgia# diabetikus meuropétia# glossopharyngeaiis neuraigia# rsdieulopathia# metasstatikus letiltrációt követő másodlagos neuropátía, adipcsis dclorcsa. és égéses fajdalom; valamint stroke utáni centrális fájdalmak, thalamicus sérülések és sclerosis multiplex.
A jelen leírásban alkalmazott * keze lés* kifejezés magában foglalja egy állapotnak emlősökben, köztük emberekben történő bármely kezelését, például a következőket:
(i) a betegség megelőzése egy olyan betegben, aki hajlamos az adott betegségre, de akinél még nem diagnosztizálták a betegség megjelenését;
(ii) a betegség gátlása, például a betegség előrehaladásának a megállítása; vagy (iii) a betegség enyhítése, például a betegség visszafordítása. A találmánynak egy további tárgyát képezik az (IA) általános képletü űj vegyületek
........ amelyek képletében
A jelentése -(CHzvagy -(CHzho'f' általános képletü csoport, ahol m értéke 1, 2, 3 vagy 4, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és
S jelentése oxi-, tio- vagy iminoesoport;
s értéke 1 vagy 2;
Rio és Rí;;, egyikének a jelentése cianocsoport, és a másik jaφ
X
X Φ X ν*
3Φ*
, **<·' leütése egymástól függetlenül hidrogén-# halogénatom# eianöcsoport# 1.-4 ezénetomoe alkilcsoport# 1-4 szénatömés alkoxicsoport vagy triflnor-wtil-csopert#
Rx jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport/
Rg és Kg egyikének a jelentése hidrogénatom# és a másik jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidrox.lesöpört tál vagy fenilosoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkiicsoport# vagy
Ry és R3 együtt azzal a szénatommal# amelyhez Rg és R3 kapcsolódik# 3-é szénatomos olkioalkángyűrüt képez# vagy
Rá éa Rá mindegyikének jelentése metilcsoport; és
Rg jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatornos alkilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Az C1A) általános képletü vegyületek a fentiekben meghatározott <1) általános képletű vegyületek körébe esnek, Így a fentiekben az (1) általános képletü vegyületekkel kapcsolatban ismertetett definíciók és biológiai jellemzik az (1A) általános képletű vegyületekre is vonatkoznak,
Slónyósek azok sz (1A) általános képletü vegyületek és ük^gyászatilag elfogadható sóik# amelyek képletében A jelentése -Cbg-ö- vagy -Cbá-üRz-ó- képleté csoport;
s értéke 1;
Rxo és Rxx egyikének a jelentése cianocsoport# és a. másik jelentése hidrogénatom# cianocsoport vagy halogénatom; ás
Ry és Ry egyikének a jelentése hidrogénatom# és s. másik jelentése adott esetben hidroaiesoporttal szubsztituált 1-é ozénetomos alkilcsoport# vagy
P-2 és Ρ.3 mindegyikének jelentése sieti lesöpört „
Az (I) általános képletö vegyületek egyedi példái kosé tartoznak a következő vegyületek:
2-(4-( (3~c.iano-benz.il} -oxi] -benzí1-amino}-3-hidroxi-W~me t 1 1 -prop 1 onamid;
2- [Ν'- {4- [ (3-ciano-benzi.l) -oxi] -benzil}-/V~metií-amino] -3-hidroxi-N-metil-prop íonamd;
amennyiben lehetséges egyetlen 1 zomer vagy izomerkeverék formájában,· és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Az (I) és (1A.) általános képletö vegyüieteket, valamint gyógyászatílag elfogadható sóikat a fentiekben hivatkozott nemzetközi szabadalmi bejelentésekben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elé. Sgy (1A) általános képletű vegyüietet és sóit például úgy állithatjuk elő, hogy
a) agy (Ili általános képletö vegyüietet
R.
R,
— amelynek képletében Rio, Ηχχ ás A jelentése, valamint s értéke a fentiekben meghatározott ........
egy redukálőszer jelenlétében egy (111) általános képletű vegyülettel
F01G087Ö 2008. augusztus
(XXX) — amelynek képletében Rg, R-s és R4 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatva egy olyan (1A) általános képletű vegyüíetet állítunk elő, amelyben Ry jelentése hidrogénatom; vagy egy (IV) általános képletö vegyűlet; vagy agy (IV) általános képletű vegyüíetet
— amelynek képletében Ro, Rg, R<p, R^q, Rjg és A jelentése, valamint s értéke a fentiekben meghatározott — egy (V) általános képletö vegyülettel vagy egy redukálószer jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel (V) <TO — ahol a képletekben W jelentése halogénatom; jelentésé 1-4 scánatomos aikilcsoport, ás R”$ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 ssénatomos aikilcsoport — reagáltatva egy olyan (IA) általános képletö vegyüíetet £ φ φ X « *φ ί* φφφφ φ * χ φ χ φ φ Φ ΦΧΦ ΦΦΦ φ < Φ
X φ φ φ φ X «
Φ χ jí *Φ Φ* ΦΦ» állítunk elő, amelyben Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és kívánt esetben egy (IA) általános képietű vegyületet átalakítunk egy másik (IA) általános képietű vegyületté; és/vagy kívánt esetben, egy (iá.) általános képíetü vegyületet átalakítunk egy gyógyászatilag elfogadható sóvá; és/vagy kívánt esetben egy sót átalakítunk egy szabad vegyületté.
Valamennyi fentiekben ismertetett eljárás analóg eljárás, amelyeket a szerves kémia területen jól ismert eljárásoknak megfelelően hajthatunk végre.
A (IV) általános képietű vegyületek olyan. (IA) általános képietű vegyületek, amelyekben fu jelentése hidrogénatom.
A (11) általános képíetü vegyületek és a (111) általános képietű vegyületek közötti, egy (IA) vagy (IV) általános képleté vegyületet eredményező reakció egy reduktív aminálási reakció, amit jól ismert eljárásoknak megfelelően hajthatunk végre, Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a reakciót nitrogénatmoszféra alatt, alkalmas szerves oldószerben, például egy alkoholban, igy egy rövid szénláncú alkanoibán, különösen metanolban, vagy aeetonítrilben, körülbelül 0 ’c és körülbelül 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban, egy redukálószer, legalkalmasabban nátrium-(ciano-trihidrido-borát] (1~) jelenlétében hajtjuk végre,
A reakció elősegítése érdekében esetenként molekulaszítát adhatunk a reakcíőkeverékhez.
A (IV) általános képietű vegyületekben a W szubsztituens jelentésében szereplő halogénatom előnyösen jódatom. A (IV) álφ « »φφ φφ φ* φ φ φ φ Φ·*.φ φφφ φ φ φ Φ X * φ φ* φφ φφ*
ΦΧΧΦ
ΦΧφ taiános képletü vegyületek (V> általános képletü vegyületekkeí végzett alkiiezési reakcióját alkalmas szerves oldószerben, például egy alkoholban, igy metanolban, etanolban vagy izoproprl-alkohnlbazu különösem etanolban, körülbelül 0 és körülbelül 50 φ€ közötti hémérséklet-tartományban hajthatjuk végre.
A (XV) általános képletü vegyületek (VX) általános képleté vegyületekkeí végzett alkiiezési reakcióját alkalmas szerves oldószerben, például egy alkoholban, Így metanolban vagy etanéiban, vagy acetonitrilben# egy alkalmas redakálöszer, például nátrium- (ciano-tribidrido-borát)(1-) jelenlétében, körülbelül. 0 *C és körülbelül 30 *C közötti bómárséklet-tartományban hajthatjuk végre.
Amint azt a fentiekben említettük, egy (XA) általános képleté vegyületet ismert eljárásokkal átalakíthatunk egy másik (IA) általános képletü vegyüietté. A fenti h) eljárásváltozatot tekinthetjük egy (XA) általános képletü vegyüleínek egy másik (IA) általános képletü vegyüietté történő átalakításának is.
Hagyományos eljárásokkal végezhetjük el az (IA) általános képletü vegyületek adott esetben végrehajtandó elszappanosításit, valamint egy sónak a szabad vegyüietté történd átalakítását is,
A (11) és (111), (V) és (VI) általános képletü vegyületek ismert származékok, illetve ismert eljárásokkal egyszerűen előáll átható vegyületek.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületekben vagy intermediereikben olyan csoportok vannak, amelyeket a. fentiekben bemutatott reakciók végrehajtása előtt véömni kell, ez említett csoportokat a reakció előtt a szerves kémia területén jól ismert eljárásoknak megfelelően láthatjuk el védőcsoportokkal, illetve a reakció után hasonló módon távolíthatjuk el a védőcsoportokat .
A továbbiakban az (!) és (IA) általános képleté vegyületeket, valamint győgyászatiiag elfogadható sóikat összefoglalóan a találmány szerinti vegyüietek” vagy *a találmány szerinti hatóanyagok” néven hivatkozzuk.
Amint azt a fentiekben említettük, a találmány szerinti vegyüietek fájdalomcsillapító hatásúak, amit például az a tény is bizonyít, hogy a vegyületet aktívnak bizonyultak az úgynevezett formaiin tesztben.
A formaiin teszt hasznos eszköz a neurogén gyulladás és a folyamatos fájdalom kiváltásához (Shibata ot al., Paxk, 38,
347-352 (1939)].
A formaiin élesen elváló kétfázisú reakciót vált ki. .A korai fázist túlnyomórészt a perifériáiig stimulus következtében fellépő C-szél aktivációs okozza, míg a későbbi fázis a preíferialis szövetben történő gyulladásos reakció és a dorsalis gerincvelőszarvban fellépő funkcionális változások kombinációjától függ. Ezeket a funkcionális változásokat a korai fázis ideje alatt a C-szál gát ínicíálja (Tjolsen ot ai., Pain, 51, 5-17 (1992)]. A P. anyag (Substance P) és a bradikinin a korai fázisban, míg a hisztamin, a szerotonin, a proszfcaglandinok és a bradikinin a későbbi fázisban játszik
Formalín teszt
22-25 grammos hím NMRI egerek jobb hátsó lábába 20 ml 2,7 t.Ömeg%-os formai inoldatot injekcióztunk, majd az állatokat azonnal megfigyelőkamrákba helyeztük, A formaiinra adott fájdalomérző reakció akut fázisában (0-5 perc) és krónikus fázisában (30-40 perc) rögzítettük az injekciózott láb kumulált nyalogatási idejét.
A formalininjekció előtt 60 perccel 7,5, 15,0, 30,0 és 60,0 mg/kg po. dózisokban két reprezentatív találmány szerinti vegyüíetet, nevezetesen (5)---2-(4-( (3-fluor-benzil) -oxi j -benzil-amino}-propionamid-metánszulfonátot (belső kódja: PI4U 1S1774E) és ÍS) -2-(4- [ (3-fluor-benzil) -oxi j-benzil-amino.l-2-metil-propionamidot. (belső kódja: PNÜ 156654E) adtunk be az állatoknak. Pozitív standardként 5 mg/kg se. morfint alkalmaztunk. Az aktivitási adatokat a Dunnett-féle t~teszttei analizáltuk.
Χ,-okomo toros aktivitás és rotarod
A vegyületeknek a lokomotoros aktivitásra és a rotarodra (a motoros koordinációra) gyakorolt hatásait megvizsgáltuk olyan szempontból is, hogy a formaiin válasz értékeléséből kizárhassuk az említett paramétereknek a zavaró tényezők által okozott változásait. A lokomotoros aktivitási teszt lő percig tartott. A lokomotors aktivitás tesztelése után S perccel az állatokat 2 percre a rotarodra helyeztük, majd megszámláltuk, hogy ez alatt az idd alatt az egerek hányszor estek le.
A Fhü 151774S és a ΟΚΟ 1S66S4E vegyületet 7#5, 15,0, 30# 0 és 60,0 mg/kg po. dózisban teszteltük, A vegyületeket a iokomotoros aktivitási teszt sióit 60 perccel, adtuk be.
A 290 151774E és a 290 1577546 vegyüiet a formaiin teszt mindkét tézisében dözisfüggően csökkentette a kumulatív nyalógatási időt (1, táblázat), ami a fájdalomcsillapító hatást igazolja, ugyanakkor a vegyületek e Iokomotoros vagy a rotarod aktivitás nem befolyásolták (2< táblázat).
1 (mg/kg; go 4
Akut fázis kzd>nik.na fázis j
vivőanyag W XS1774K 0,0 7,5 15, 0 30,0 60# 0 160.2 i 2,6 137.3 ± 2,4* 67,9 ± 3,3* 73,4 i 3,0* 63,1 X 2,6* 74.3 i 3,7 72.4 i 2,4 64,3 i 2,8* 56,9 ± 2,6* 38,1 ± 3,6*
vlvőanysg lm? i$eoa 1 l 0,0 7,5 15,0 30,0 60,0 119, 4 ± 5,2 108.4 ± 4,2 75,7 i 3,7* 60,0 i 2,3* 44.4 i 4,2* 73.1 z 6,6 62., 4 :t 36 42.1 ± 6,2® 37,7 ± 6,9* 17,3 ± 6,6*
ρ < 0,01; ρ < 0,05
(mg/kg; ga,> aktivitáéi e«m i § kamrdinkmié 1
(kőaépéafemk ± a eső (leesett sgmrek/összes egér)
vivőanyag Bt 15X77« 0,0 7, 5 15,0 30,0 60, 0 2555 ± 153 2305 i 234 5735 i 255 2347 ± 203 2240 1 105 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
vivőanyag aro 15555« <\ *'> 1·? k< \·' 7,5 15,0 ! '> 0 Λ $ 1076 1 232 1956 x 185 2110 i 255 2772 t 317 0/10 0/10 j o/io j V,. ,.V
WSJÍSSSSSSSSSSSSSS^^
Valamennyi vegyüietet p.o. adagoltuk, 20 és 40 mg/kg menynyiségben, 5 perccel e fetaaiin injekció beadása előtt, A késői fázisban (20-40 perc a formaiin injekció beadása után) a nyalógazáéi Időt jegyeztük fel.
A táblázat adatai a nyaiogatási idd százalékos gátlását jelentik a kontrol csoportnál márt (n - 10 agár/csoport) kásái fázissal szemben.
Vagyaiét gátlás p.o. mg/kg nyalogatáei idő %-os gátlása
z— (4— (3-fluor-benziI-ezi) 'benzii-aminol -2-metiI-propánam.id metánszulfonát (PW 1.56654 B) 40 00 á
(S) - (*}-2- (4 - (3-rluor-benzil-ozi) -benzil-amino]-propánamid metánszulfonát {kbO 152774 B) 40 30 %
(S)- <*)-2-[4-(2-fluoz-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid metánszulfonát (FbU 154339 B) 20 40 %
biológiai aktivitásuk alapján a találmány szerinti vegyületeket fájdalomcsillapítókként alkalmazhatjuk emlősökben, köztük emberekben. A vegyöletek különösen jói alkalmazhatók a j perifériális vagy a központi idegrendszer károsodásával vagy j permanens megváltozásával együtt járó fájdalom, kezelésére; az ilyen fájdalmak körébe tartoznak — egyebek mellett — például az alábbiak: trigeminusneuralgia, posztterápiáa neuralgia, diabetikus neuropátia, giossopharyngesiis neuralgia, radículopathia, metasztatikus infiltrációt követő másodlagos neuropátia, adiposis dolorosa és égéséé fájdalom; valamint síroké utáni centrális fájdalmak, thalamicus sérülések és sclerosis multiplex ,
Ily módon javítható a. fájdalomcsillapítót igénylő beteg állapota.
A. találmány szerinti vegyületeket különféle dózisformákban adhatjuk be, például orális ütőn tabletták, kapszulák, cukorvágy filmbevonatos tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók alkalmazásával adhatjuk be a hatóanyagokat, rectalis úton kúpokkal végezhetjük a beadást, valamint parenteráiisan, például intramuszkulárisan vagy intravénás injekció vagy infúzió felhasználásával végezhetjük el a beadást.
Az adagolás függ a beteg korától, testtömegétől és állapotától, valamint a beadási módtól; például egy felnőtt humán beteg esetén orális beadással a reprezentatív találmány szerinti vegyületeket, nevezetesen az (ő)-2-(4-[{3”fluor-benz.ii)-oxi]-benzil-aminol-propionamid-metánszulfonátot, az (Ü)-2-(4-((3-fluor-benzil)-oxi]-benzíl-amíno)~2-metil-propionamidot és az (S) -2-{4- ((3-ciano-benzil) -oxi] -benzil-amino)-3-hidroxi-fA-me™ ti1-propionamidot napi 1-5 alkalommal, alkalmanként körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségben adjuk be.
A találmány tárgyát képezik, az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek egy gyögyászatilag elfogadható vivőanyag (például hordozó vagy hígító) mellett hatóanyagként egy (1A) általános képletű vegyüietet tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket szokásos eljárások alkalmazásával állítjuk elő. A gyógyszerkészítményeket gyögyászatilag elfogadható alkalmas formákban adjuk be.
Például a szilárd orális formák a hatóanyag mellett a következő komponenseket tartalmazhatják: hígítószerek, például laktőz, dextróz, szacharóz, mannit, szorh.it, cellulóz; lubríkánsok, például szílícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kaloíum-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, zselatin, metil-oellulőz, karboxi-metil-cellulóz, gumíaráhikum, tragakant, polí(viníl-pirrolidon); dezlntegránsok {szétesést elősegítő anyagok), példánl keményítők, alginsav, alginátok# nátríum-keményítő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezékek; édesítőszerek? nedvesítőszerek, például leoitin# poliszorbátok, lauríl-szuifátok? valamint más, általában a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott nemtoxikus és farmakolőgíai szempontból inaktív anyagok. Ezeket a gyógyszerkészítményeket ismert módon, egyebek mellett például keverési, granulálási, tablettázáai, cukorbevonási vagy filmbevonási eljárások segítségével állíthatjuk elő.
Az orális beadásra alkalmas folyékony diszperziók közé tartoznak például a szirupok, emulziók és szuszpenziők.
A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy maníttal és/vagy szorbíttal tártálmarhatnak.
A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például természetes gumit# agart, nátrium-aiginátot# pektínt, metíi-cellulózt, karboxi-metit-callulózt vagy poii(vinii-alkohoi)-t tartalma zhatnak«
Az íntramuscuiaris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok az aktív vegyület (hatóanyag) mellett gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagként például steril vizet# olívaolajat# etil-oleátot, giíkolokat# így propiiéngli™ költ# és kívánt esetben megfeleld mennyiségű lidokain-hidrokloridőt tartalmazhatnak.
Az intravénás injekciók vagy infúziók céljára szolgáló oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, illetve előnyösen az ilyen készítmények steril vizes izotöniás sóoldatok formájában vannak,
A kúpok a hatóanyag mellett hordozóanyagként például kakaóvajat, polietiiéngiikölt# egy poii(osí-etíién)-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy iecirint tartalmazhatnak.
Az alábbi példák a találmány ilisztráiására szolgálnak, A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
·*> ·-}
g (0,012 9 mól) f7-metil-szerinamid-hidrokloríd 4 0 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 2 a elporított 3 A molekulaszitát. A keveréket 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk előbb egyszerre 0,65 g (0,0102 mól) nátrium- [ciano-trihidrido-borát] (1--1 reagenst, ezt követően pedig 2,85 g (0,012 mól) 4-[ (3-cíano-benzi.l) -oxi j -benzaldehidet. A reakciőkeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverhettük, ezt kővetően szűrtük, majd a szűrletet bepároítuk. A maradékot szilíkagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eiuensként 98:2:0,2 tériogatarányű klórólorm/metanoi/(30 tómeg%-os amraónium-hidroxid-oldat) oldőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,6 g mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük a tiszta címvegyületet. Olvadáspont: 130-134 cC.
[a)D a 12,3° (c === 1,25; ecetsav) .
(ff?-2- [d- <4- [ (3-Cxano-benzil)
-hidroxi-W-metil-propicnamid g (0,0059 mól; (S)-2-(4-[(3-ciano-benzil)-oxi]-benzil~amd.no}-3~hidroxi-N-meti 1-propionamidot feloldottunk 30 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 1,8 g (0,013 mól) vízmentes kálium-karbonátot. Az így nyert keverékhez keverés közben cseppenként hozzáadtunk 1,5 ml (0,025 mól) metil-jodidot, ezt kővetően a reakciőkeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsék23
Isten keverhettük# neje szárazra pároltuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatogratáltuk, amelynek sorén eluensként 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol oldészerelegyet alkalmaztunk, énnek eredményeként 95 %-os kitermeléssel 1,88 g (5)-2-(53-(4- [ (3-ciano-benzll) -oxi] -benzil) -^-metil-amino] ~3-hidroxi-55-metil-propionamidot nyertünk.

Claims (1)

  1. Elementáranalízis:
    számított (%}: C 67,97; H 6,56; 5 11,89;
    talált (%}: C 67,69; H 6,48; 5 11,98.
    Szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal az alábbi összetételű kapszulákat állíthatunk ele:
    (5)-2-(4-((3-ciano-foenzil)-oxi]-benzil-amino l-3-bidroxi.-b-metíl-propionamid 50 mg talkum 2 mg kukoricakeményítö 2 mg mikrokristályos cellulóz 6 mg magnézium-sztearát 1 mg
    X, Egy (X) általános képletű alfa-amino-amid-vegyületnefc (X) amelynek képletében jelentése -(CBy},;-, -{CH2)n~x~ vagy -(CHyiv-O- általános képletö csoport, ahol m értéke 1, 2, 3 vagy 9, n érteke 0, 1, 2# 3 vagy 4,
    X jelentése tio- vagy íminocsoport, és v értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
    értéke 1 vagy 2;
    jelentése furil-, tien.il-, piriáilesöpört, vagy adott esetben egy vagy két egymástól függetlenül kiválasztott halogénatommai, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkíicsoporttal, 1-4 S2énatomos alkoxicsoporttal és/vagy triflnor™ -metil-osoporttal szubsztituált fenilcsoport.;
    jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R3 egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxiesoporttai. vagy faniicaoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy és R3 együtt azzal a szénatommal, amelyhez Ey és Ry kaposolódifc, 3-6 szénatomos cikloalkángyűrüt képez, vagy Rg és Rz mindegyikének jelentése metilesoport;
    Rz jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha
    A jelentése -(0¾} «·~0~ általános képletű csoport, akkor s értéke I,
    R jelentése adott esetben egy vagy két egymástól függetlenül, kiválasztott halogénatommal, 1-4 szénatomos aIkcxicsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    Rg jelentése hidrogénatom, valamint
    Rg és 8.3 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubs2™ tituált 1-4 szénatomos aikilcsoport;
    Rg és R3 mindegyikének jelentése metilesoport, akkor
    R jelentése furil-, tienil- vagy piridilcsoporttól eltérő — vagy egy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása analgetlkomként történő felhasználásra szolgáló gyögyszerké™ szitmények előállítására,
    2. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszerkészítmény 'krónikus és neuropatikus fájdalom kezelésére vagy csillapítására szolgál.
    3, Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az (1) általános képletben & jelentése -CH2~z -ÜHgÜHp~, -Üh2-S-, -ÜH2-ÜH2-S- képletö csoport, vagy -(CH2)γ~0~ általános képleté csoport, amelyben v értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5? s értéke 1 vagy 2?
    R jelentése adott esetben egy vagy két egymástól függetlenül kiválasztott haiogénatommal és/vagy cia.nocsoportta.1 szubsztituált fenllosoport, vagy tienilcsoport?
    Ηχ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiícsoport;
    R2 ás R2 egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése adott esetben hidroxicsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatemos alkiícsoport, vagy
    R2 és R2 mindegyikének jelentése metiiosoport; és «4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiícsoport.
    4. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a vegyület a következők közül kerül kiválasztásra:
    2-(4-í(3~fluor-benzil)-oxi]-benzil-amino}-2-metí1propionamid;
    2~{4- ((3-fluor-benzil)-oxi]-fosnzii-amino)-propionamid;
    2-[4-(benzil-oxi)-benzil-amino)-propionamid;
    2-{4- ( (2-fluor-benzil) -oxi] -benzil-amino (-propionamid;
    2~{ 4- ((4~fluor~benz.il) -oxi] ~benzil~amino)~propionamid; 2-(4-((2-klór-benzil)-oxi]-benzil-amino(-propionamid; 2-(4-((3-kIör-benzil)-oxi]-benzil-amino j -propionamid;
    2-(4- [(3-fluor-benzil)-oxi]-benzil-amino]-3-hidroxi-b~met.il-propionamid;
    2-(4-((2-fluor-benzil)-oxi]-benzil-amino(-3-hidroxi-d-metíi-propionamid;
    2-<4- ( (2-kiör-benzíl) -oxi] -benzí l-aminol-S-hidroxí-N7-metil-propionamid;
    2-(4-( (3-cíano-benzíi) -oxi] -benzil-amino}-3-bidroxi-M-metil-propionamid;
    2- (d- (4- ( (3-klőr-benzíi) — oxi 1 - feníl} -3Pef.il-ami.no] -propionamid;
    2-(4- (benzil-oxi) -benzii-aminoj-3-hidroxi-hT-meti.l-propionamid;
    2-(4-((2-tíeniI)-oxi]-benzil-amise}-propionamid;
    2-(4-( (3-f.luor-benzil) -oxi] ~henzii-amino}~4/~metil~
    -propionamid;
    2-(4-( (3-f.1 uor~benz.il 5 -oxi ] -benzii-amino} -3-oidroxi-propionamid;
    2-(4-(2-(3-fluor-fenil)-etoxi]-benzil-amino}-propionamid? 2~(4-(2-(3-fiuor-fenii)-etil]-benzii-amino}-propionamid; 2-(71- (4- (benzil-oxi) -benzi.il -77-metíi-am.iao}-propionamid? 2-(2-(4-( (3~ki6r~benzíi) -oxi ] - fenil} -etil-ami.no] -propionamid?
    2-(4-(benzil-tio)-benzii-amino]-propionamid;
    2-(4-(3-feni1-propoxi)-benzii-amino]-propionamid;
    2- (4- (4-feni.l-butox.i) -benzii-amino] -propionamid?
    2-(4-((5-fenil-pentil)-oxi]-benzii-amino}-propionamid;
    2- [4- (benzil-oxi) -benzii-amino] -3-feníi-*V-meti 1-propionamid;
    2- [4- (benzil-oxi) -benzii-amino] -3-matíl-d-metiI-foo.t iramid? amennyiben lehetséges egyetlen izomer vagy izomerkeverék formájában, és gyógyászatiiag elfogadható sóik.
    5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a vegyüiet (S)-2-(4-[3-(fluor-benzil]-oxi]-benzil-aminoΐ-propánamid, vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sója.
    6. Az 5, igénypont szerinti alkalmazási amelyben a gyógyászatiíag elfogadható só metánsznlfonsavval képezett só.
    7. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a vegyüiet (S)-£-{4-[2-(fluor-benzil)-oxi]-benzil-amino]-propánamid, vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sója.
    0, Analgetíkus hatású gyógyszerkészítmény, amely gyégyászatilag elfogadható vívöanyagot és hatóanyagként egy 1, igénypontban meghatározott vegyületet tartalmaz.
    9. Sgy (IA] általános képleté aifa-amino-amid-vegyület
    V ! (CHJ C~~C0NH1 ί — amelynek képletében
    A jelentése (CHg);;,- vagy - (CHg) n-E~ általános képletü port, ahol ra értéke 1, 3, 3 vagy 4, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és E jelentése oxi-, tio- vagy imínocsoport; s értéke 1 vagy 2/
    R]θ és Rjx egyikének a jelentése cianocsoport, és a másik jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkiicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifloor-metil-csoport;
    Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport?
    R-2 és 03 egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal vagy fenilosoporttal ssubsstituáifc 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy «2 és H3 együtt azzal a szénatommal, amelyhez R·; és R3 kapcsolódik# 3-6 szénatomos cikloaikángyűrnt képez, vagy tg és R.3 mindegyikének jelentése metilcsoport; és
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1--4 szénatomos alkilcsoport -— és gyogyászatilag elfogadható sói, lö. Egy 9. igénypont szerinti vegyület# amelyben
    A jelentése -0¾-0- vagy -Chg-CHg-O- képletü csoport?
    s értéke 1;
    Ηχο és Ηχχ egyikének a jelentése cianocsoport, és a másik jelentése hidrogénatom, cianocsoport vagy halogénatom? és
    Rg és R3 egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport# vagy
    R.2 és «3 mindegyikének jelentése metilcsoport.
    XI, A következő vegyületek egyike;
    2—{4 — t(3~ciano~benzil)-oxi]-banzil-amino}-3-hidroxí-h-metii-propionamid? és
    2- [ Í3™cisno-benzil) -oxi] -henzil? -b-metíX-amino} -3~
    -hidroxl-h-metíi-propior?amid?
    amennyiben lehetséges egyetlen izomer vagy izomerkeverék formájában# és gyogyászatilag elfogadható sói.
    12, Gyógyszerkészítmény, amely gyögyászatilag elfogadható vivőanyagot és hatóanyagként egy 9. igénypont szerinti vegyüietet tartalmaz.
    13. Egy 9. igénypont szerinti vegyület anaigetikomként történő felhasználásra.
    meghatalmazott:
    H-isss St.Víssxssir ArernssY -n.= 53. Tstestís: ««S-4Ü0S nsx: -Amurn ÜÍW5; áSr«8áOsMí„h«
HU0100870A 1997-12-31 1998-12-12 Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents HU228995B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9727523.4A GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1997-12-31 Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
PCT/EP1998/008157 WO1999035125A1 (en) 1997-12-31 1998-12-12 Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0100870A2 HUP0100870A2 (hu) 2001-07-30
HUP0100870A3 HUP0100870A3 (en) 2002-11-28
HU228995B1 true HU228995B1 (en) 2013-07-29

Family

ID=10824342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100870A HU228995B1 (en) 1997-12-31 1998-12-12 Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents

Country Status (19)

Country Link
US (2) USRE40259E1 (hu)
EP (1) EP1045830B1 (hu)
JP (1) JP4410930B2 (hu)
KR (1) KR100525587B1 (hu)
AT (1) ATE238273T1 (hu)
BR (1) BR9814548A (hu)
CA (1) CA2316902C (hu)
DE (1) DE69813896T2 (hu)
DK (1) DK1045830T3 (hu)
EA (1) EA002763B1 (hu)
ES (1) ES2194392T3 (hu)
GB (1) GB9727523D0 (hu)
HK (1) HK1028020A1 (hu)
HU (1) HU228995B1 (hu)
IL (2) IL136734A0 (hu)
NO (1) NO327453B1 (hu)
NZ (1) NZ505440A (hu)
PT (1) PT1045830E (hu)
WO (1) WO1999035125A1 (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026614A1 (en) * 1997-11-21 1999-06-03 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
EP1345909A1 (en) * 2000-11-27 2003-09-24 Pharmacia Italia S.p.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
JP4350508B2 (ja) 2001-09-03 2009-10-21 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ガバペンチンまたはその類似体とα−アミノアミドとを含む薬剤組成物およびその鎮痛用途
US6476068B1 (en) 2001-12-06 2002-11-05 Pharmacia Italia, S.P.A. Platinum derivative pharmaceutical formulations
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004087125A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-14 Ionix Pharmaceuticals Limited Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
WO2005000309A2 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
CA2536764C (en) * 2003-08-25 2013-09-17 Newron Pharmaceuticals, S.P.A. .alpha.-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
EP1533302A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Histidine derivatives
EP1533298A1 (en) 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 3-aminopyrrolidone derivatives
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives
EP1535908A1 (en) 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
BRPI0515154A (pt) * 2004-09-10 2008-07-08 Newron Pharm Spa uso de (halobenzilóxi)benzilamino-propanamidas para a fabricação de medicamentos ativos, compostos e composição farmacêutica
TW200728258A (en) * 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7855218B2 (en) * 2005-10-10 2010-12-21 Convergence Pharmaceuticals Limited Compounds
EP1963280B1 (en) 2005-12-22 2015-10-28 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 2-phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
PT2029524E (pt) 2006-06-19 2015-03-09 Newron Pharm Spa Processo para a produção de 2-[4-(3- e 2-fluorobenziloxi benzilamino]propanamidas
AU2008261325B2 (en) 2007-06-15 2012-12-06 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Substituted 2- [2- (phenyl) ethylamino] alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators
CN104523668B (zh) 2007-12-11 2020-06-09 纽朗制药有限公司 高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类及其用途
EP2314569A1 (en) 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
WO2011134763A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers
BR112015004113A2 (pt) 2012-09-10 2017-07-04 Hoffmann La Roche 6-aminoácido heteroarila diidropirimidinas para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b
WO2015102390A1 (ko) * 2013-12-30 2015-07-09 이화여자대학교 산학협력단 신규한 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3237379B1 (en) 2014-12-23 2022-04-06 Convergence Pharmaceuticals Limited Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
CN107522654B (zh) * 2016-06-21 2020-09-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新的α-氨基酰胺衍生物及其医药用途
SG11202002706XA (en) 2017-10-05 2020-04-29 Biogen Inc Process for preparing alpha-carboxamide pyrolidine derivatives

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658967A (en) 1966-06-23 1972-04-25 Ici Ltd Carboxylic acid derivatives for lowering the concentration of triglycerides in the blood
GB1140748A (en) 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
CH480308A (de) 1966-08-11 1969-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazid-Verbindungen
US4049663A (en) * 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
US4311853A (en) 1979-02-06 1982-01-19 The Radiochemical Centre Limited Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine
DE3010599A1 (de) 1979-03-22 1980-10-09 Continental Pharma Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung
US4267354A (en) 1979-04-25 1981-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates
ZA805476B (en) 1979-09-26 1981-11-25 Robins Co Inc A H 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides and cyclic homologues
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
DE3483308D1 (de) 1983-11-21 1990-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Semicarbazid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4725619A (en) 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
GB8714901D0 (en) 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
GB2216515A (en) 1988-03-04 1989-10-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Acylphenol derivatives
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
US5153226A (en) 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
EP0525360B1 (en) * 1991-07-30 1998-03-25 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel phenylacetamide derivatives and processes for the preparation thereof
US5498610A (en) 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
GB9306886D0 (en) 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
US5475007A (en) 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof
US5482964A (en) 1994-10-11 1996-01-09 Warner-Lambert Company Substituted phenoxyhydroxypropyl amines as central nervous system agents
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
KR0147963B1 (ko) 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
US5849737A (en) 1995-04-14 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating pain
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9515411D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
GB9515412D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
US5688830A (en) 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
GB9706730D0 (en) 1997-04-03 1997-05-21 Pharmacia & Upjohn Spa 2-[(3-substituted)-5-Isoxazolymethylaminojalkanamid derivatives
JP2001526648A (ja) 1997-04-22 2001-12-18 コセンシス・インコーポレイテッド 炭素環及びヘテロ環で置換されたセミカルバゾン及びチオセミカルバゾン、及びその使用
WO1999026614A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727521D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
JP2002511387A (ja) 1998-02-04 2002-04-16 ユーロ−セルティック エス． ア． 置換セミカルバジドおよびその使用
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
JP4350508B2 (ja) 2001-09-03 2009-10-21 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ガバペンチンまたはその類似体とα−アミノアミドとを含む薬剤組成物およびその鎮痛用途
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002508302A (ja) 2002-03-19
EP1045830A1 (en) 2000-10-25
USRE40259E1 (en) 2008-04-22
EA200000731A1 (ru) 2001-02-26
HK1028020A1 (en) 2001-02-02
ATE238273T1 (de) 2003-05-15
KR20010033706A (ko) 2001-04-25
NO20003399D0 (no) 2000-06-29
GB9727523D0 (en) 1998-02-25
EP1045830B1 (en) 2003-04-23
HUP0100870A3 (en) 2002-11-28
EA002763B1 (ru) 2002-08-29
NZ505440A (en) 2002-02-01
NO327453B1 (no) 2009-07-06
HUP0100870A2 (hu) 2001-07-30
CA2316902A1 (en) 1999-07-15
IL136734A (en) 2007-03-08
BR9814548A (pt) 2000-10-10
DE69813896T2 (de) 2003-11-06
CA2316902C (en) 2006-06-06
NO20003399L (no) 2000-08-02
US6306903B1 (en) 2001-10-23
DE69813896D1 (de) 2003-05-28
PT1045830E (pt) 2003-08-29
ES2194392T3 (es) 2003-11-16
KR100525587B1 (ko) 2005-11-03
JP4410930B2 (ja) 2010-02-10
IL136734A0 (en) 2001-06-14
WO1999035125A1 (en) 1999-07-15
DK1045830T3 (da) 2003-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228995B1 (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
CN1280266C (zh) 酰基苯基脲衍生物,其制备方法和作为药物的用途
EP3184512B1 (en) Anesthetic compounds and related methods of use
MXPA04011547A (es) Nuevos metodos y composiciones para aliviar el dolor.
CN1195747C (zh) 8,8a－二氢茚并[1,2－d]噻唑衍生物、它们的制备方法和制药用途
KR100412747B1 (ko) 2-(4-치환된)-벤질아미노-2-메틸-프로판아미드유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
EP1044186B1 (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
HUT68256A (en) Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. with ant-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity, contg. the said compds
AU658266B2 (en) 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof
EP2303264B1 (en) Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions using imidazoline derivatives
HUT70944A (en) Substituted (arylalkylaminobenzyl)-aminopropionamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. them with anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity
CZ292022B6 (cs) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující
EP0702015B1 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
KR20040028916A (ko) 소듐/칼슘 교환 시스템을 저해하는 약제
HUT58289A (en) Process for producing piperidine derivatives with cholesterol-synthesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing
MXPA00006354A (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
MXPA00006352A (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
GB2413322A (en) Nefopam analogues

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: NEWRON PHARMACEUTICALS S.P.A., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): NEWRON PHARMACEUTICALS S.P.A., IT