NO327453B1 - Anvendelse av et alfa-amionoamid for fremstilling av et medikament for bruk som et smertestillende middel - Google Patents

Anvendelse av et alfa-amionoamid for fremstilling av et medikament for bruk som et smertestillende middel Download PDF

Info

Publication number
NO327453B1
NO327453B1 NO20003399A NO20003399A NO327453B1 NO 327453 B1 NO327453 B1 NO 327453B1 NO 20003399 A NO20003399 A NO 20003399A NO 20003399 A NO20003399 A NO 20003399A NO 327453 B1 NO327453 B1 NO 327453B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sub
propanamide
hydrogen
alkyl
benzylamino
Prior art date
Application number
NO20003399A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003399D0 (no
NO20003399L (no
Inventor
Mario Varasi
Paolo Pevarello
Patricia Salvati
Claes Post
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10824342&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO327453(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of NO20003399D0 publication Critical patent/NO20003399D0/no
Publication of NO20003399L publication Critical patent/NO20003399L/no
Publication of NO327453B1 publication Critical patent/NO327453B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av et alfa-aminoamid for fremstilling av et medikament for bruk som et smertestillende middel, spesielt for lindring av kronisk eller neuropatisk smerte.
Kronisk og neuropatisk smerte er forbundet med forlenget vevs ødeleggelse eller skader i det perifere eller sentrale nervesystemet og forårsakes av et antall av komplekse forandringer i nociseptive baner.
Kliniske utslag av kronisk smerte inkluderer en følelse av forbrenning eller elektrisk sjokk, følelser av kroppslig distorsjon, allodynia og hyperpatia.
Til tross for det store antall av tilgjengelige smertestillende midler, er deres bruk begrenset av alvorlige bieffekter og beskjeden aktivitet ved noen smerte tilstander. Derfor er det fremdeles et klart behov for å utvikle nye forbindelser.
Internationale søknader WO 90/14334, WO 94/22808, WO 97/05102 og WO 97/05111 beskriver substituerte benzylaminopropionamid forbindelser som er aktive på sentralnervesystemet og nyttige som anti-epileptiske, anti-Parkinson, neuroprotektive, antidepressive, antispastiske og hypnotiske midler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse ved fremstilling av et medikament til bruk som et smertestillende middel, spesielt for lindring av kronisk eller neuropatisk smerte, av en forbindelse som er et alfa-aminoamid med formel (I)
der:
A er en -(CH2)v-0- gruppe der v er 1;
s er 1;
R er en fenylring eventuelt substituert med et halogenatom; Ri er hydrogen eller C i -C4 alkyl;
en av R2 og R3 er hydrogen og den andre er C1-C4 alkyl eller R2 og R3 er begge metyl; og
R4 er hydrogen eller C1-C4 alkyl;
enten som en enkel isomer eller en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Alkyl eller alkoksy grupper kan være forgrenede eller rette grupper. Representative eksempler på C1-C4 alkyl grupper inkluderer metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, iso-, sec-og tert-butyl. <
Representative eksempler på C1-C4 alkoksy grupper inkluderer metoksy og etoksy.
Et halogen atom er fluor, brom, klor eller jod, spesielt klor eller fluor.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene i følge oppfinnelsen inkluderer syre addisjons salter med uorganiske, for eksempel salpeter syre, salt syre, hydrobrom syre, svovel syre, perklor syre og fosfor syre eller organiske, for eksempel eddik syre, trifluoreddik syre, propion syre, glykol syre, melke syre, oksal syre, malon syre, eple syre, malein syre, vin syre, sitron syre, benzo syre, kanel syre, mandel syre og salicyl syre.
Forbindelsene med formel (I) har asymmetriske karbon atomer og derfor kan de finnes enten som rasemiske blandinger eller som individuelle optiske isomere (enantiomere).
Følgelig inkluderer også foreliggende oppfinnelse innenfor dens omfang alle mulige isomerer og deres blandinger.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de der
A er en gruppe -(CH2)v-0- der v er 1;
s er 1;
R er en fenyl ring eventuelt substituert med klor eller fluor;
R1 er hydrogen eller C1-C4 alkyl;
en av R2 og R3 er hydrogen og den andre er d-C4 alkyl eller R2 og R3 er begge metyl; og
R4 er hydrogen eller metyl,
enten som en enkel isomer eller en blanding derav,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Eksempler på spesifikke forbindelser med formel (I) er: 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]-2-metyl-propanamid;
2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid;
2-([4-benzyloksybenzylamino)propanamid;
2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid;
2-[4-(4-fluorbenzyloksy)benzyloksy]propanamid;
2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamid;
2-[4-(3-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamid;
2- [4-(3 -fluorbenzyloksy) benzylamino] -N-metylpropanamid;
2-[N-(4-benzyloksybenzyl)-N-metyl-amino]propanamid;
2-(4-benzyloksybenzylamino)-3-metyl-N-metylbutanamid,
enten på form som en enkel isomer eller som en blanding derav, og de farmasøytisk akseptable saltene derav.
Neuropatiske og kroniske smerte tilstander hos et pattedyr kan således lindres og behandles. Eksempler på smerte tilstander som kan behandles ved en forbindelse med formel (I) inkluderer: - perifere neuropatier, slik som trigeminal neuralgi, postterapeutisk neuralgi, diabetisk neuropati, glossoparyngeal neuralgi, radikulopati, og neuropati som er sekundær i
forhold til metastatisk infiltrasjon, adiposis dolorosa og forbrennings smerte; og
- sentral smerte tilstander etterfulgt av slag, talamiske skader og multippel sklerose. "Behandling" slik det her brukes dekker enhver behandling av en tilstand hos et pattedyr, spesielt et menneske, og inkluderer: (i) å forebygge sykdommen fra å oppstå i en pasient som kan være pre disponert for sykdommen, men som ikke ennå har blitt diagnostisert til å ha den;
(ii) å hemme tilstanden, det vil si å stanse dens utvikling; eller
(iii) å lindre tilstanden, det vil si å forårsake tilbakegang av sykdommen.
Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytiske akseptable saltene derav kan oppnås ved velkjente fremgangsmåter som beskrevet i de ovenfor anførte internasjonale søknadene.
Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable saltene derav er heretter definert som "forbindelsene i følge oppfinnelsen" eller "de aktive midlene i følge oppfinnelsen".
Farmakologi
Som angitt over, er forbindelsene i følge oppfinnelsen aktive som smertestillende midler, som vist for eksempel ved at de har blitt funnet å være aktive i formalin testen.
Formalin test er et nyttig verktøy for å oppnå neurogenetisk inflammasjon og kontinuerlig smerte (Shibata et al, Pain, 38: 347-352,1989).
Formalin produserer en distinkt tofase respons. Den tidlige fasen synes å være forårsaket hovedsakelig av C-fiber aktivering på grunn av perifer stimulus, mens den sene fasen viser seg å være avhengig av kombinasjonen av en inflammatorisk reaksjon i det perifere vevet og funksjonelle endringer i det bakre "hornet" av ryggmargen. Disse funksjonelle endringene synes å være initiert ved C-fiber sperringen i løpet av den tidlige fasen (Tjolsen et al. Pain 51, 5-17,1992). Substans P og bradykinin tar del i den tidlige fasen, mens histamin, serotonin, prostaglandiner og bradykinin er involvert i den sene fasen.
Formalin test
NMPJ hannmus (22-25 g) fikk en injeksjon med 20 ml 2.7 % løsning av formalin inn i høyre bakpote og umiddelbart plassert inn i et observasjons kammer. Den kumulative bindings tiden av den injiserte poten ble registrert i den akutte fasen (0-5 min) og i den kroniske fasen (30-40 min) av den nekiseptive responsen av formalin.
De to representative forbindelsene (S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]-propanamid, metansulfonat (intern kode PNU 151774E) og (S)-[2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]-2-metyl-propanamid (intern kode PNU 156654E) ble administrert 60 min før formalin injeksjon ved dosene på 7.5,15.0, 30.0 og 60.0 mg/kg; po. Morfin (5 mg/kg; sc) ble benyttet som en positiv standard. Aktivitets dataene ble analysert ved Dunnetfs t-test.
Lokomotorisk aktivitet og roterende stang ( rotarod)
Effektene av disse forbindelsene på lokomotorisk aktivitet og roterende stang (rotarod)
(en test for å evaluere bevegelses koordinasjon) ble studert for å ekskludere forandringer i disse parametrene som sammenblandende faktorer ved evalueringen av formalin
responsen. Den lokomotoriske aktivitets testen varte i 15 min. 5 min etter testingen av lokomotorisk aktivitet, ble musene satt på den roterende stangen (rotarod) i 2 min og antallet av mus som falt i løpet av denne tiden ble talt.
Forbindelser PNU 151774E og PNU 156654E ble testet ved dosene på 7.5,15.0, 30.0 og 60.0 mg/kg; po. Forbindelsene ble administrert 60 minutter før den lokomotoriske aktivitets testen.
Resultater
Forbindelser PNU 151774E og PNU 156654E reduserte dose avhengig den kumulative bindings tiden i begge fasene av formalin testen (tabell 1) hvilken demonstrerer smertestillende aktivitet uten noen effekt på lokomotorisk eller "rotarod" aktivitet (tabell 2).
I lys av deres biologiske aktivitet, er forbindelsene i følge oppfinnelsen nyttige for pattedyr, inkludert mennesker, som smertestillende midler. Spesielt er de nyttige i behandlingen av smerter forbundet med skade eller permanent endring av det perifere eller sentrale nervesystemet, for eksempel perifere neuropatier, slik som trigeminal neuralgi, postterapeutisk neuralgi, diabetisk neuropati, ratikullopati, glossofaryngeal neuralgi, og neuropati sekundær til metastatisk infiltrasjon, adiposis dolorosa, og forbrennings smerter; og sentralsmerte tilstander etterfulgt av slag, talamiske skader og multippel sklerose.
Tilstandene hos en pasient som har behov for et smertestillende middel kan således forbedres.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan administreres ved et mangfold av doseformer, for eksempel oralt, på formen av tabletter, kapsler, sukker eller filmbelagte tabletter, væskeløsninger eller suspensjoner; rektalt på formen av stikkpillere; parenteralt, for eksempel intramuskulært, eller ved intravenøs injeksjon eller infusjon.
Dosen avhenger av alderen, vekten, tilstander hos pasienten og åv administrasjonsruten; for eksempel kan dosen som velges for oral administrasjon til voksne mennesker for eksempel for de representative forbindelsene
(S)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]-propanamid, metansulfonat, (S)-[2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]-2-metyl-propanamid, og (S)-[2-[4-(3-cyanobenzyloksy)benzylamino]-3-hydroksy-N-metylpropanamid strekke seg fra omtrent 1 til omtrent 500 mg pr dose, fra 1 til 5 ganger daglig.
For eksempel kan de faste orale formene inneholde, sammen med den aktive forbindelsen, fortynningsmidler, for eksempel laktose, dekstrose, sakarose, cellulose, maisstivelse eller potetstivelse; smøremidler, for eksempel silika, talkum, stearin syre, magnesium eller kalsium stearat, og/eller polyetylen glykoler; bindemidler, for eksempel stivelser, arabisk gummi, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinyl pyrrolidon; foreningsmidler, for eksempel en stivelse, algin syre, alginater eller natrium stivelse glykolat; skummende blandinger; fargestoffer; søtningsstoffer; fuktemidler slik som lecitin, polysorbater, laurylsulfater; og generelt ikke toksiske og farmakologisk uvirksomme substanser benyttet i farmasøytiske formuleringer. Nevnte farmasøytiske preparater kan fremstilles på kjent måte, for eksempel, ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukkerbelegging, eller film beleggings fremgangsmåter.
Væske dispersjonen for oral administrasjon kan for eksempel være siruper, emulsjoner og suspensjoner.
Sirupene kan inneholde en bærer, for eksempel sakkarose eller sakkarose med glyserin og/eller mannitol og/eller sorbitol.
Suspensjonen og emulsjonen kan inneholde som bærer, for eksempel en naturlig gummi, agar, natrium alginat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose, eller polyvinyl alkohol.
Suspensjonen eller løsningene for intramuskulær injeksjoner kan inneholde, sammen med den aktive forbindelsen, en farmasøytisk akseptabel bærer, for eksempel sterilt vann, olivenolje, etyl oleat, glykoler, for eksempel propylen glykol, og, om ønskelig, en egnet mengde av lidokain hydroklorid. Løsningene for intravenøse injeksjoner eller infusjoner kan inneholde som bærer, for eksempel, sterilt vann eller foretrukket kan de være på formen av sterile, vandige, isotoniske saltløsninger.
Stikkpillene kan inneholde sammen med den aktive forbindelsen, en farmasøytisk akseptabel bærer, for eksempel kakao smør, polyetylen glykol, et polyoksyetylen sorbitan fett syre ester overflate aktivt middel eller lecitin.
Referanse eksempel 1
(S)-2-[4-(3-cyanobenzyloksy)benzylamino]-3-hydroksy-N-metyl-propanamid Til en løsning av N-metylserinamid hydroklorid (2 g; 0.0129 mol), i metanol tilsettes (40 ml), 2 g pulverisert 3 A molekyl sil; etter røring i 15 min ved romtemperatur, tilsettes 0.65 g (0.0102 mol) natrium cyanoborhydrid i en enkelt porsjon etterfulgt av 2.85 g (0.012 mol) 4-(3-cyanobenzyloksy)benzaldehyd. Blandingen røres i 2 timer ved romtemperatur, filtreres deretter og resten etter fordampning separeres ved flash kromatografi på silikagel (eluent: kloroform 98: metanol 2: 30 % NH40H 0.2). 2.6 g (63 %) av ren tittel forbindelse (smp. 130-134 °C).
[a]D:+12.8 (c = 1.25 AcOH)
Referanse eksempel 2
(S)-[2-[4-(3-cyanobenzyloksy)benzyl]-2-metyl-amino]-3-hydroksy-N-metylpropanamid
(2 g; 0.0059 mol) oppløses i metanol (30 ml) og 1.8 g (0.013 mol) av vannfritt kalium karbonat tilsettes til løsningen. Metyl jodid (1.5 ml; 0.025 mol) dryppes til blandingen som røres i 2 timer ved romtemperatur og deretter fordampes til tørrhet. Rå resten kromatograferes på silikagel (eluent: kloroform/metanol; 95/5). 1.88 g (90 %) (S)-[2-[4-(3-cyanobenzyloksy)benzyl]-2-metyl-amino]-3-hydroksy-N-metyl-propanamid oppnås. Element analyse:
Referanse eksempel 3
Med de vanlige fremgangsmåtene av farmasøytiske teknikker, kan fremstillingen av kapsler med den følgende sammensetningen foretas:

Claims (7)

1. Anvendelse ved fremstilling av et medikament til bruk som et smertestillende middel, av en forbindelse som er et alfa-aminoamid med formel (I) der: A er en -{CH2)v-0- gruppe der v er 1; s er 1; R er en fenylring eventuelt substituert med et halogenatom; Ri er hydrogen eller C1-C4 alkyl; en av R2 og R3 er hydrogen og den andre er C1-C4 alkyl eller R2 og R3 er begge metyl; og R4 er hydrogen eller C1-C4 alkyl; enten som en enkel isomer eller en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Anvendelse ifølge krav 1, der medikamentet er til behandlingen eller lindringen av kronisk eller neuropatisk smerte.
3. Anvendelse ifølge krav 1, der i formel (I) A er en gruppe -( CHih- O- der v er 1; s er 1; R er en fenyl ring eventuelt substituert med klor eller fluor; Ri er hydrogen eller C1-C4 alkyl; en av R2 og R3 er hydrogen og den andre er C1-C4 alkyl eller R2 og R3 er begge metyl; og R4 er hydrogen eller metyl, enten som en enkel isomer eller en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Anvendelse i følge krav 1, der forbindelsen er valgt fra:
2- [4-(3 -fluorbenzyloksy)benzylamino] -2-metyl-propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid; 2-([4-benzyloksybenzylamino)propanamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid; 2-[4-(4-fluorbenzyloksy)benzyloksy]propanamid; 2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamid; 2-[4-(3-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy) benzylamino]-N-metylpropanamid; 2-[N-(4-benzyloksybenzyl)-N-metyl-amino]propanamid; 2-(4-benzyloksybenzylamino)-3-metyl-N-metylbutanamid, på formen enten som en enkel isomer eller som en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Anvendelse ifølge krav 4, der forbindelsen er (S)-2-[4-(3-fluorenzyloksy)benzylamino)propanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Anvendelse ifølge krav 5, der det farmasøytisk akseptable saltet er et salt med metansulfonsyre.
7. Anvendelse ifølge krav 4, der forbindelsen er (S)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO20003399A 1997-12-31 2000-06-29 Anvendelse av et alfa-amionoamid for fremstilling av et medikament for bruk som et smertestillende middel NO327453B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9727523.4A GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1997-12-31 Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
PCT/EP1998/008157 WO1999035125A1 (en) 1997-12-31 1998-12-12 Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003399D0 NO20003399D0 (no) 2000-06-29
NO20003399L NO20003399L (no) 2000-08-02
NO327453B1 true NO327453B1 (no) 2009-07-06

Family

ID=10824342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003399A NO327453B1 (no) 1997-12-31 2000-06-29 Anvendelse av et alfa-amionoamid for fremstilling av et medikament for bruk som et smertestillende middel

Country Status (19)

Country Link
US (2) USRE40259E1 (no)
EP (1) EP1045830B1 (no)
JP (1) JP4410930B2 (no)
KR (1) KR100525587B1 (no)
AT (1) ATE238273T1 (no)
BR (1) BR9814548A (no)
CA (1) CA2316902C (no)
DE (1) DE69813896T2 (no)
DK (1) DK1045830T3 (no)
EA (1) EA002763B1 (no)
ES (1) ES2194392T3 (no)
GB (1) GB9727523D0 (no)
HK (1) HK1028020A1 (no)
HU (1) HU228995B1 (no)
IL (2) IL136734A0 (no)
NO (1) NO327453B1 (no)
NZ (1) NZ505440A (no)
PT (1) PT1045830E (no)
WO (1) WO1999035125A1 (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6479484B1 (en) * 1997-11-21 2002-11-12 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
US20040019046A1 (en) * 2000-11-27 2004-01-29 Paolo Pevarello Phenylacetamido-pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
ATE317280T1 (de) 2001-09-03 2006-02-15 Newron Pharm Spa Pharmazeutische zusammensetzung mit gabapentin oder deren analog und einem alpha-aminoamid und analgetische verwendung dieser zusammensetzung
US6476068B1 (en) 2001-12-06 2002-11-05 Pharmacia Italia, S.P.A. Platinum derivative pharmaceutical formulations
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004087125A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-14 Ionix Pharmaceuticals Limited Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
WO2005000309A2 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
PL1658062T3 (pl) * 2003-08-25 2010-07-30 Newron Pharm Spa Pochodne alfa-aminoamidu jako środki przeciwzapalne
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
EP1533302A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Histidine derivatives
EP1533298A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 3-aminopyrrolidone derivatives
EP1535908A1 (en) 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
EP1533295A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
CN101018546B (zh) * 2004-09-10 2013-06-12 纽朗制药有限公司 作为钠和/或钙通道选择性调节剂的(卤代苄氧基)苄氨基-丙酰胺类
TW200728258A (en) 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5139307B2 (ja) * 2005-10-10 2013-02-06 グラクソ グループ リミテッド ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
TW200730494A (en) 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
NZ567540A (en) 2005-12-22 2010-07-30 Newron Pharm Spa 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
CA2653012C (en) 2006-06-19 2014-08-05 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Process for the production of 2-[4-(3- and 2-fluorobenzyloxy) benzylamino) propan amides
PT2155663T (pt) 2007-06-15 2018-01-16 Newron Pharm Spa Derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanamida substituídos e sua utilização como moduladores dos canais de sódio e/ou de cálcio
CN101896456B (zh) 2007-12-11 2014-10-22 纽朗制药有限公司 具有高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的生产方法
EP2314569A1 (en) 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
HUE030504T2 (en) 2010-04-27 2017-05-29 Newron Pharm Spa Process for the preparation of ralfinamide methanesulfonate salts or their R-enantiomers
SG11201500377UA (en) 2012-09-10 2015-02-27 Hoffmann La Roche 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2015102390A1 (ko) * 2013-12-30 2015-07-09 이화여자대학교 산학협력단 신규한 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10421716B2 (en) 2014-12-23 2019-09-24 Convergence Pharmaceuticals Limited Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
CN107522654B (zh) * 2016-06-21 2020-09-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新的α-氨基酰胺衍生物及其医药用途
WO2019071162A2 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Biogen Inc. PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE ALPHA-CARBOXAMIDE DERIVATIVES

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1140748A (en) 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3658967A (en) 1966-06-23 1972-04-25 Ici Ltd Carboxylic acid derivatives for lowering the concentration of triglycerides in the blood
CH480308A (de) 1966-08-11 1969-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazid-Verbindungen
US4049663A (en) * 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
US4311853A (en) 1979-02-06 1982-01-19 The Radiochemical Centre Limited Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine
DE3010599A1 (de) 1979-03-22 1980-10-09 Continental Pharma Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung
US4267354A (en) 1979-04-25 1981-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates
ZA805476B (en) 1979-09-26 1981-11-25 Robins Co Inc A H 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides and cyclic homologues
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
EP0144853B1 (en) 1983-11-21 1990-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4631287A (en) 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4725619A (en) 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
GB8714901D0 (en) 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
GB2216515A (en) 1988-03-04 1989-10-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Acylphenol derivatives
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
US5153226A (en) 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
EP0525360B1 (en) 1991-07-30 1998-03-25 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel phenylacetamide derivatives and processes for the preparation thereof
US5498610A (en) 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
GB9306886D0 (en) 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
GB9306899D0 (en) 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
US5475007A (en) 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof
US5482964A (en) 1994-10-11 1996-01-09 Warner-Lambert Company Substituted phenoxyhydroxypropyl amines as central nervous system agents
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
KR0147963B1 (ko) 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
US5849737A (en) 1995-04-14 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating pain
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9515411D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
US5688830A (en) 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
GB9706730D0 (en) 1997-04-03 1997-05-21 Pharmacia & Upjohn Spa 2-[(3-substituted)-5-Isoxazolymethylaminojalkanamid derivatives
AU738197C (en) 1997-04-22 2002-05-16 Cocensys, Inc. Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
US6479484B1 (en) 1997-11-21 2002-11-12 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727521D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
IL137671A0 (en) 1998-02-04 2001-10-31 Euro Celtique Sa Semicarbazide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
ATE317280T1 (de) 2001-09-03 2006-02-15 Newron Pharm Spa Pharmazeutische zusammensetzung mit gabapentin oder deren analog und einem alpha-aminoamid und analgetische verwendung dieser zusammensetzung
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders

Also Published As

Publication number Publication date
DK1045830T3 (da) 2003-08-04
HU228995B1 (en) 2013-07-29
ES2194392T3 (es) 2003-11-16
EP1045830B1 (en) 2003-04-23
NO20003399D0 (no) 2000-06-29
CA2316902A1 (en) 1999-07-15
PT1045830E (pt) 2003-08-29
JP2002508302A (ja) 2002-03-19
US6306903B1 (en) 2001-10-23
KR20010033706A (ko) 2001-04-25
HUP0100870A2 (hu) 2001-07-30
IL136734A (en) 2007-03-08
EA200000731A1 (ru) 2001-02-26
JP4410930B2 (ja) 2010-02-10
IL136734A0 (en) 2001-06-14
KR100525587B1 (ko) 2005-11-03
DE69813896D1 (de) 2003-05-28
USRE40259E1 (en) 2008-04-22
EP1045830A1 (en) 2000-10-25
CA2316902C (en) 2006-06-06
WO1999035125A1 (en) 1999-07-15
EA002763B1 (ru) 2002-08-29
GB9727523D0 (en) 1998-02-25
BR9814548A (pt) 2000-10-10
ATE238273T1 (de) 2003-05-15
DE69813896T2 (de) 2003-11-06
NO20003399L (no) 2000-08-02
HK1028020A1 (en) 2001-02-02
HUP0100870A3 (en) 2002-11-28
NZ505440A (en) 2002-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327453B1 (no) Anvendelse av et alfa-amionoamid for fremstilling av et medikament for bruk som et smertestillende middel
US7718815B2 (en) Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
US20030018061A1 (en) Novel remedies with the use of beta 3 agonist
CA2316082C (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
NZ262907A (en) Phenylalkyloxybenzylaminoacetamide, derivatives thereof and medicaments
CA2536764A1 (en) .alpha.-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
MXPA00006352A (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
WO2019099760A1 (en) Aryl-substituted acetamide and pyrrolidin-2-one derivatives and their use for the treatment of seizures
MXPA00006354A (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
MXPA06008188A (en) Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired