JP2003532672A - フェルバマート誘導化合物 - Google Patents

フェルバマート誘導化合物

Info

Publication number
JP2003532672A
JP2003532672A JP2001581803A JP2001581803A JP2003532672A JP 2003532672 A JP2003532672 A JP 2003532672A JP 2001581803 A JP2001581803 A JP 2001581803A JP 2001581803 A JP2001581803 A JP 2001581803A JP 2003532672 A JP2003532672 A JP 2003532672A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
hydroxy
felbamate
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001581803A
Other languages
English (en)
Inventor
ティモシー エル. マクドナルド,
Original Assignee
ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション filed Critical ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション
Publication of JP2003532672A publication Critical patent/JP2003532672A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • A61K31/4211,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02Antidotes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、神経障害性疼痛、肥満症、緑内障、うつ病、および気分障害、ならびに他の状態を処置するための、特定のフェルバマート誘導体の使用に関する。本開示のフェルバマートの誘導体は、神経保護剤としての活性を有することが示され、親のフェルバマート化合物の生物学的活性に似た生物学的活性を有すると考えられている。しかし、本発明の化合物は、フェルバマートの使用に関する有害反応の原因であると考えられる代謝産物の形成を防ぐよう改変された。従って、本発明のフェルバマート誘導体は、フェルバマートについて提唱される全ての治療用途について、フェルバマートの代りになり得ることが予期される。さらに、これらの誘導体の多くは、増大した活性を有し、より低い治療有効投薬形態の投与を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 (発明の背景) フェルバマート(2−フェニル−1,3−プロパンジオールジカルバメート)
は、米国特許第2,884,444号および米国特許第4,868,327号に
記載される薬学的化合物として公知であり、この開示は、本明細書において明確
に援用される。フェルバマートは、NMDA(N−メチル−D−アスパラギン酸
)レセプター機能のモジュレーターであり、グリシン部位のアンタゴニストであ
るが、他の報告される作用の機構をも有する。
【0002】 フェルバマートはまた、AMPA/カイニン酸レセプターに相互作用し、GA
BAレセプターの機能を促進し、Naチャネルコンダクタンスを調節すること
が報告されている。フェルバマートはまた、動物において、カイニン酸がてんか
ん重積持続状態を誘導した後に遅延した神経細胞死を減少することが実証されて
いる。グリシンまたはd−セリンは、フェルバマートの抗痙攣効果および虚血保
護効果を機能的に無効にし得た。
【0003】 フェルバマートは、てんかん発作の制御を含む、種々の神経性障害の処置にお
ける使用が提唱されている。例えば、米国特許第4,978,680号は、てん
かん発作の予防および制御のためのフェルバマートの使用を開示し;米国特許第
5,082,861号は、複雑部分発作に関するてんかん発作の予防および制御
のためのフェルバマートの使用に関し;そして米国特許第5,292,772号
は、レノックス−ガストー症候群に関するてんかん発作の予防および制御のため
のフェルバマートの使用に関する。米国特許第4,978,680号、同第5,
082,861号、および同第5,292,772号は、本明細書において明確
に援用される。
【0004】 フェルバマートはまた、血管再灌流から生じる細胞損傷を減じ(米国特許第5
,462,966号)、虚血現象から生じる組織損傷の予防および処置(米国特
許第5,055,489号)において、効力を有することが報告された。例えば
、フェルバマートを含む組成物は、卒中および他の脳虚血現象から生じる低酸素
性損傷を制御または予防するために投与され得る。米国特許第5,462,96
6号および同第5,055,489号の開示はまた、本明細書において明確に援
用される。
【0005】 フェルバマートは、いくつかの形態のてんかんの処置のために、1993年7
月に認可された。フェルバマートは、比較的に穏やかな副作用だけが観察および
/または報告されている、前臨床試験および臨床試験をとおして優れた治療指標
を示した。認可された最初の年に、米国において、100,000と125,0
00人との間の患者がフェルバマート治療を受けた。しかし、フェルバマートが
広く使われた最初の年に、有害な反応(特に再生不良性貧血および肝毒性)が報
告された(Pennellら、Neurology.45、456〜460(1
995)およびO’Neilら、Neurology.46、1457〜145
9(1996)を参照のこと)。これらの副作用の重症度および発生頻度は、1
994年8月に、てんかんを制御する利点が、報告される毒性の危険性に勝らな
い限り、患者にフェルバマート治療を中止させるようにとのFDAによる勧告を
促した。
【0006】 (発明の要旨) 本開示のフェルバマートの誘導体は、神経保護剤としての活性を有することが
示され、親のフェルバマート化合物の生物学的活性に似た生物学的活性を有する
と考えられている。しかし、本発明の化合物は、フェルバマートの使用に関する
有害反応の原因であると考えられる代謝産物の形成を防ぐよう改変された。従っ
て、本発明のフェルバマート誘導体は、フェルバマートについて提唱される全て
の治療用途について、フェルバマートの代りになり得ることが予期される。さら
に、これらの誘導体の多くは、増大した活性を有し、より低い治療有効投薬形態
の投与を可能にする。
【0007】 本発明は、神経障害性の疼痛に苦しむ患者を処置する方法を提供し、この方法
は、この患者に式(I)、(II)、または(III):
【0008】
【化2】 である化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を含
み、 ここで: R、R、R、RおよびR10は、それぞれ独立して、H、ハロ、アル
キル、ハロアルキル、NR、ヒドロキシ、またはアルコキシであり; Rは、ハロであり; Rは、ヒドロキシまたは−OCONHであり; Rは、ヒドロキシまたはカルボニル(=O)であり;そして RおよびRは、それぞれ独立して、アルキル(好ましくは、C〜C
ルキル); 本発明はまた、肥満に罹患した患者を処置する方法を提供し、この方法は、式
(I)、(II)または(III)の化合物あるいはこれらの薬学的に受容可能
な塩の有効量をこの患者に投与する工程を含む。
【0009】 本発明はまた、緑内障を処置する方法を提供し、この方法は、式(I)、(I
I)または(III)あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩の化合物の治療的
有効量を患者に投与する工程を含む。
【0010】 本発明はまた、うつ病に罹患した患者を処置する方法を提供し、この方法は、
式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはこれらの薬学的に受容可
能な塩の有効量をこの患者に投与する工程を含む。
【0011】 本発明はまた、気分の障害をもつ精神障害に罹患した患者を処置する方法を提
供し、この方法は、式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはこれ
らの薬学的に受容可能な塩の有効量をこの患者に投与する工程を含む。
【0012】 本発明はまた、糖尿病性神経障害に罹患した患者を処置する方法を提供し、こ
の方法は、式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはこれらの薬学
的に受容可能な塩の治療的有効量をこの患者に投与する工程を含む。
【0013】 本発明はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはHIV痴呆に罹患
した患者を処置する方法を提供し、この方法は、式(I)、(II)または(I
II)の化合物あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩の治療的有効量をこの患
者に投与する工程を含む。
【0014】 本発明はまた、敗血症、髄膜炎、CNS脈管炎、副腎脳白質ジストロフィー、
不能症、精神分裂病、薬物嗜癖、多発性硬化症、疲労、鉛中毒、ミトコンドリア
性筋障害、HIV痴呆、筋萎縮性側索硬化症、注意欠陥障害、ナルコレプシー、
出産合併症、外科麻酔、外傷性頭部損傷および外傷性脊髄損傷、低血糖症、ツレ
ット症候群、または肝性脳障害に罹患した患者を処置する方法を提供し、この方
法は、式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはこれらの薬学的に
受容可能な塩の治療的有効量をこの患者に投与する工程を含む。
【0015】 本発明はまた、哺乳動物における神経障害性の疼痛を処置するために有用な医
薬を調製するための、式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはこ
れらの薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【0016】 本発明はまた、哺乳動物における肥満を処置するために有用な医薬を調製する
ための式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはこれらの薬学的に
受容可能な塩の使用を提供する。
【0017】 本発明はまた、哺乳動物における緑内障を処置するために有用な医薬を調製す
るための式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはこれらの薬学的
に受容可能な塩の使用を提供する。
【0018】 本発明はまた、哺乳動物におけるうつ病を処置するために有用な医薬を調製す
るための式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはこれらの薬学的
に受容可能な塩の使用を提供する。
【0019】 本発明はまた、哺乳動物における気分の障害をもつ精神障害を処置するために
有用な医薬を調製するための式(I)、(II)または(III)の化合物ある
いはこれらの薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【0020】 本発明はまた、哺乳動物における糖尿病性神経障害を処置するために有用な医
薬を調製するための式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはこれ
らの薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【0021】 本発明はまた、哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、または
HIV痴呆を処置するために有用な医薬を調製するための式(I)、(II)ま
たは(III)の化合物あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩の使用を提供す
る。
【0022】 本発明はまた、哺乳動物における敗血症、髄膜炎、CNS脈管炎、副腎脳白質
ジストロフィー、不能症、精神分裂病、薬物嗜癖、多発性硬化症、疲労、鉛中毒
、ミトコンドリア性筋障害、HIV痴呆、筋萎縮性側索硬化症、注意欠陥障害、
ナルコレプシー、出産合併症、外科麻酔、外傷性頭部損傷および外傷性脊髄損傷
、低血糖症、ツレット症候群、または肝性脳障害を処置するために有用な医薬を
調製するための式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはこれらの
薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【0023】 本発明の方法に従う、投与に有用な好ましい化合物は、以下の式(I)、(I
I)、または(III):
【0024】
【化3】 の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで: R、R、およびRは、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、ハロア
ルキル、またはヒドロキシであり; Rは、フルオロであり; Rは、ヒドロキシまたは−OCONHであり; Rは、ヒドロキシまたはカルボニル(=O)であり;そして RおよびR10は、それぞれHである。
【0025】 本発明はまた、本明細書中において開示される、式(I)、(II)、または
(III)の新規の化合物、およびこれらの塩を提供し;そして式(I)、(I
I)、または(III)の化合物、およびこれらの塩を調製するのに有用な合成
プロセスおよび中間体を提供する。
【0026】 (発明の詳細な説明) 本発明の記載および特許請求において、以下の専門用語が、以下に示される定
義に従って用いられる。
【0027】 本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、標準的な薬
学的キャリア(例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、水、ならびにエマルジョン(
例えば、水中油型または油中水型エマルジョン)、および種々の型の湿潤剤)の
いずれかを含む。
【0028】 本明細書中で使用される「有効量」は、選択された効果を生成するのに十分
な量を意味する。例えば、神経性障害の疼痛を処置するためのフェルバマート誘
導体の有効量は、このような疼痛の頻度または重症度を減ずるのに十分な量であ
る。
【0029】 本発明の化合物の記載において用いられる一般的な化学用語は、それらの通常
の意味を有する。例えば、自身または別の置換基の部分としての用語「アルキル
」は、記載される数の炭素原子を有する直鎖脂肪族鎖または分枝脂肪族鎖を意味
する。アルキルは、好ましくはC〜Cアルキル、そしてより好ましくはC 〜Cアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブ
チル)である。
【0030】 用語「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素、およびヨウ素を含む。
【0031】 用語「非経口的」は、消化管を介さずに、他の経路(例えば、皮下、筋肉内、
脊髄内、または静脈内)によることを意味する。
【0032】 本明細書中において使用される用語「処置」は、特定の障害もしくは状態に関
する症状の軽減、および/またはこの症状の予防もしくは除去を含む。
【0033】 化合物が、安定な無毒の酸性塩または塩基性塩を形成するのに、十分に塩基性
または酸性である場合に、塩としての化合物の投与が適切であり得る。薬学的に
受容可能な塩の例は、生理学的に受容可能なアニオンを形成する酸とともに形成
される有機酸付加塩(例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、アセテート、
クエン酸塩、マロネート、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸
塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩)である。適切な無機
塩(塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩)もまた、形成され得る
【0034】 薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知の標準的手順(例えば、十分に塩基
性の化合物(例えば、アミン)を生理学的に受容可能なアニオンを提供する適切
な酸を伴う反応させることによって)を用いて得られ得る。カルボン酸のアルカ
リ金属(例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム)塩またはアルカリ土
類金属(例えば、カルシウム)塩もまた、作製され得る。
【0035】 フェルバマート(1)の以下の代謝経路(スキームI)は、反応性代謝産物で
ある3−カルバモイル−2−フェニルプロピオンアルデヒド(3)を誘導するこ
とが提唱されている。 (スキームI フェルバマートの代謝)
【0036】
【化4】 3−カルバモイル−2−フェニルプロピオンアルデヒド(3)は、主なヒト代
謝産物である3−カルバモイル−2−フェニルプロピオン酸(4)への、2−フ
ェニル−1,3−プロパンジオールモノカルバメート(2)の酸化における反応
性中間体であると考えられる。さらに、アルデヒドカルバメート(3)は、自発
的な脱離を経て、α,β不飽和アルデヒドである2−フェニルプロペナール(5
)(アトロプアルデヒドとして一般に公知)を形成することが見出された。アト
ロプアルデヒドは、フェルバマート治療の間の毒性の発生における役割を果たす
ことが提唱される。
【0037】 インビボでのアトロプアルデヒド形成の証拠は、フェルバマート投与後のヒト
およびラットの両方の尿中において、アトロプアルデヒドの修飾されたN−アセ
チル−システイン接合体7および8が同定されたことより報告されている。フェ
ルバマート投与後の尿中のアトロプアルデヒド由来のメルカプツール酸の同定は
、アトロプアルデヒドは、インビボにおいて形成されこれはチオール求核試薬と
反応するという仮説に一致する。
【0038】 フェルバマート投与に関する毒性が、形成されたアトロプアルデヒド量に直接
関連するという仮設に基づいて、本発明は、フェルバマートに構造的に関連し、
アトロプアルデヒドへの代謝を経得ない、新たなクラスの因子の開発に関する。
【0039】 本発明に従って、フェルバマート(1)のベンジリック水素(benzyli
c hydrogen)を以下の代謝スキーム(スキームII)に示されるよう
に置換基「R」に置換する。Rは、ハロであり、1つの好ましい実施形態に
おいて、この置換基は、フッ素原子である。
【0040】 (スキームII フェルバマート誘導化因子)
【0041】
【化5】 2−フルオロ−2−フェニル−1,3−プロパンジオールジカルバメート(フ
ルオロフェルバマート;12)および2−フルオロ−2−フェニル−1,3−プ
ロパンジオールモノカルバメートフルオロモノカルバメートフェルバマート(1
3)は、公知の抗てんかん薬の誘導体である。これらの因子は、新たなクラスの
抗てんかん薬を示し、これらは、フェルバマートに構造的類似性を有するが、フ
ェルバマートの代謝プロフィールは示さず、フェルバマートの使用に関する反応
のような有害反応を誘導しない。
【0042】 本発明の1つの実施形態に従って、これらの化合物はさらに、フェルバマート
誘導体のベンゼン環のパラ位に置換基を含むよう改変され得て、シトクロームP
450経路を経るような他の潜在的毒性種の形成を防ぎ得る。この潜在的なシト
クロームP450媒介性の毒性は、19のような求電子種の形成によって、本発
明の2−置換基−2−フェニル−1,3−プロパンジオールジカルバメート誘導
体に関し得、これはまた、フェルバマートの代謝産物として知られるジヒドロキ
シフェルバマートから形成され得る。パラ位において置換されたフェルバマート
誘導体化合物は、シトクロームP450代謝ファミリーの特定のメンバーによっ
て代謝されることから保護される。例えば、2つの好ましい化合物は、ジフルオ
ロフェルバマート(23)およびジフルオロモノカルバメートフェルバマート(
24)である。これらのフェルバマート誘導体は、アトロプアルデヒドに代謝さ
れ得ず、またシトクロームP450代謝ファミリーの特定のメンバーによって代
謝されることから保護される。
【0043】 (フェルバマートのパラフルオロ置換された誘導体)
【0044】
【化6】 本発明はまた、フェルバマートの潜在的に活性な代謝産物の誘導体を含む。特
に、これは、フルオロオキサジナン−ジオン16およびジフルオロオキサジナン
−ジオンを含み、これは、フェルバマート代謝産物オキサジナン−ジオン(ox
azinane−dione)9の誘導体である。オキサジナン−ジオン9の構
造は、いくつかの確立された抗てんかん薬(以下に例示されるような、フェノバ
ルビタール、フェニトイン、オキサジナン−ジオン、メタルビタール、およびエ
トトインを含む)に、興味の持たれる類似性を有する:
【0045】
【化7】 それゆえ、オキサジナン−ジオン9は、インビボでのフェルバマートの効力のい
くつかの局面に対する要因になることが予測される。てんかん発作制御のために
フェルバマート治療を受けている患者が、大量のフェルバマート(1日に数g)
を摂取する場合、薬理学的に活性な代謝産物への1〜2%の変換でさえ、顕著な
効力を有し得る。このことは、特に、代謝産物(すなわち、オキサジナン−ジオ
ン)がより強力な化合物である場合、フェルバマートで観察されるてんかん発作
制御における重要な役割を果たし得る。オキサジナン−ジオン9が、主なヒト代
謝産物である酸カルバメート4の代謝前駆体であり得る可能性の観点から、これ
は、顕著な量(酸カルバメートは、約12%の用量に相当することが報告された
)で形成され得る。親オキサジナン−ジオン9は、適切なpHにおいて不安定で
あることが見出されたので、オキサジナン−ジオン16は、潜在的抗てんかん薬
として開発される候補として考慮される。環状同族種21および22も、このク
ラスに含まれるが、これらは、フェルバマート代謝産物から形成され得る(スキ
ームIIを参照のこと)。20も含まれるが、これは、フェルバマート1の未知
の誘導体であり得、シトクロームP450代謝によってフェルバマート誘導体1
2から産生され得る。
【0046】 本発明の方法に従う、投与のための好ましい化合物は、以下の一般的構造:
【0047】
【化8】 を有する化合物であり、ここでXは、以下:
【0048】
【化9】 からなる群から選択され、RおよびRは、H、ハロ、アルキル、ハロアルキ
ル、−NR、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から独立して選択
され、Rは、ClまたはFであり、Rは、ヒドロキシまたは−OCONH であり、Rは、ヒドロキシまたはカルボニルであり、RおよびRは、独立
してC〜Cアルキルである。
【0049】 本発明の方法に従う、投与のための別の好ましい化合物は、以下の一般的構造
【0050】
【化10】 を有する化合物であり、ここでXは、以下:
【0051】
【化11】 からなる群から選択され、RおよびRは、H、ハロ、アルキル、ハロアルキ
ル、−NR、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から独立して選択
され、Rは、ClまたはFであり、Rは、ヒドロキシまたは−OCONH であり、Rは、ヒドロキシまたはカルボニルであり、RおよびRは、独立
してC〜Cアルキルである。
【0052】 本発明の方法に従う、投与のための別の好ましい化合物は、以下:
【0053】
【化12】 からなる群から選択される化合物であり、ここでRは、H、ハロ、アルキル、
ハロアルキル、−NR、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選
択され、Rは、ヒドロキシまたは−OCONHであり、Rは、ヒドロキシ
またはカルボニルであり、RおよびRは、独立してC〜Cアルキルであ
る。
【0054】 本発明の方法に従う投与のための別の好ましい化合物は、以下:
【0055】
【化14】 からなる群から選択される化合物であり、ここで、Rは、Hまたはハロからな
る群から選択され、Rは、ヒドロキシまたは−OCONHであり、そしてR は、ヒドロキシまたはカルボニルである。
【0056】 本発明の方法に従う投与のための別のより好ましい化合物は、以下:
【0057】
【化15】 からなる群から選択される化合物であり、ここで、Rは、H、F、Cl、CF およびヒドロキシからなる群から選択され、そしてRは、ヒドロキシまたは
−OCONHである。1つの好ましい実施形態において、Rは、HまたはF
であり、そしてRは、−OCONHである。
【0058】 本発明のフェルバマート誘導体を含む組成物は、てんかん発作のような神経学
的疾患を患った患者を処置するために使用され得るか、または発作、心筋梗塞、
および脊髄灌流型損傷から生じる再灌流損傷を予防または処置するために使用さ
れ得る。本発明のフェルバマート誘導体はまた、反応性酸素種(ROS)の存在
によって特徴付けられる状態を処置するための利用性を有すると考えられる。
【0059】 本発明のフェルバマート誘導体は、患者への投与のために、当業者に公知の薬
学的に受容可能なキャリア、安定化剤、可溶化剤および充填剤と組合せられ得る
。これらの組成物は、経口、非経口または経皮送達のための標準的な送達ビヒク
ルおよび標準的な処方物を使用して、処方され得る 本発明の方法に従う投与のための別の好ましい化合物は、薬学的に受容可能な
キャリアと組合される、以下:
【0060】
【化16】 からなる群から選択される化合物であり、ここで、Rは、H、ハロ、アルキル
、ハロアルキル、およびヒドロキシからなる群から選択され、Rは、ヒドロキ
シルまたは−OCONHであり、そしてRは、ヒドロキシまたはカルボニル
である。
【0061】 本発明の方法に従う投与のための別のより好ましい化合物は、薬学的に受容可
能なキャリアと組合される、以下:
【0062】
【化17】 からなる群から選択される化合物であり、ここで、Rは、H、F、Cl、CF およびヒドロキシからなる群から選択され、Rは、ヒドロキシまたは−OC
ONHである。
【0063】 本発明のフェルバマート誘導体は、フェルバマートと類似の活性を有すること
が予想され、従って、本発明の誘導体は、フェルバマートが治療的に有効である
障害を処置する際に有効であることが予想される。より具体的に、米国特許第5
,942,540号および同第5,728,728号(これらの開示は、本明細
書中で参考として援用される)は、フェルバマートの投与によって処置され得る
、多くの疾患または状態を記載する。本発明のフェルバマート誘導体はまた、こ
れらの疾患を処置する際に有用である。
【0064】 肥満症は、集団の10〜15%に影響を与える一般的なヒト障害であり、これ
らの5%までが重篤な肥満であり得る。肥満症からの死亡率は、1年あたり30
0,000〜400,000の間である。肥満症は、一般に、BMI(ボディマ
ス指数)によって測定され、これは、体重(kg)を身長(m)の2乗で除した
ものである。肥満の程度は、男性および女性に対する平均についての標準偏差に
対する比較によって決定される。
【0065】 肥満の原因は、未知であるが、摂取するエネルギーがエネルギー消費を超える
場合に生じる。食欲は、視床下部腹内側核および脳の大脳辺縁系および他の部分
との複雑な相互接続によって制御される。最近の神経化学的研究は、食欲の制御
に関連したレプチン、GLP−1(グルカゴン様ペプチド1)および神経ペプチ
ドYを有する。レプチンは、天然の食欲抑制剤であり、このレプチンは、脂肪細
胞から放出され、脳に移動し、そして食欲に関するいくらかの制御および長期の
体重制御を発揮するようである。不完全なレプチンレセプターは、肥満患者に関
係すると推論される。GLP−1(脳ホルモン)(これは、満腹を促進する)は
、短時間の食欲を制御すると考えられる。神経ペプチド−Yは、食欲の強力な刺
激因子であると考えられ、これらの効果は、レプチンおよびGLP−1によって
ブロックされ得る。これらの化合物の完全な相互作用は、解明されている。
【0066】 フェルバマートは、てんかんを処置されている患者に食欲不振を誘導すること
が知られている。子供における部分てんかんのアドオン治療としてのフェルバマ
ートの研究において、重量の減少は、一過性であり、そして20週後正常に戻る
(Carmant J.,Pediatr 125:481−486,1994
)。4〜5%の重量の減少は、フェルバマート単独療法の患者に注意される(F
aught E.,Neurology 43:688−692,1993)。
フェルバマートからの重量減少は、食欲制御に関係する視床下部構造に置けるN
MDAレセプター調節に起因することが提案される。
【0067】 フェルバマート(これは、約100〜15,000mg/日、有利には約12
00〜7200mg/日(約25〜300μg/mlの範囲の血清レベル)の経
口用量でヒトに長期的に投与される)は、肥満症、II型糖尿病、および他の遺
伝的肥満障害における重量減少を誘導する際に有効である。同様の用量範囲の本
発明のフェルバマート誘導体の投与は、個体における重量減少を引く起こす際に
同様に有効であることが推論される。従って、本発明の1つの実施形態に従って
、本発明のフェルバマート誘導体は、薬学的処方物として処方され、そしてこれ
らの個体における重量減少を引き起こすためにこれらの個体に投与される。
【0068】 痙性は、筋緊張の増加および脳脊髄系の病変に起因する深い健反射の強調によ
って顕著となるヒト運動性障害である。この痙性は、筋肉に配置されたストレッ
チの割合および程度に起因する。これらの最も一般的な場合は、多発性硬化症お
よび脊髄損傷である。痙性は、複数の医療合併症、疼痛、および鬱病を生じる。
【0069】 痙性の病因は、脊髄における阻害機構の減少または機能不全であり、これらは
、緊張性伸長および他の反射の過剰興奮性を導く。この機構は、シナプス前GA
BA作動性(GABA−ergic)阻害およびシナプス後阻害の両方の減少に
関係する。ノルアドレナリン作動性レセプターは、脊髄損傷に対して遠位で過剰
感受性であり、これは、脊髄損傷における処置としてのα−2−アゴニストの使
用についての理論的である。GABAおよびグリシンは、脊髄における主要な阻
害神経伝達物質である。グリシンは、ストリキニン非感受性レセプターおよびス
トリキニン感受性レセプターの両方として作用し、後者が、脊髄においてより一
般的である。
【0070】 痙性の薬物療法は、脊髄内での阻害的伝達の相乗作用(例えば、GABAによ
るシナプス前阻害の媒介)に関係する。興奮性アミノ酸(EAA)は、EAAの
放出を阻害することによって、痙性および非競合NMDAアンタゴニスト抑制脊
髄多シナプス反射を増加させる(Schwarz M.,In Thilman AF,Ed.Spasticity,85−97頁,1993)。フェルバマ
ートは、GABA増強特性およびグリシン部位ストリキニン非感受性アンタゴニ
スト特性(これは、痙性の処置における効力を示唆する)の両方を有する。
【0071】 フェルバマート(これは、約100〜15,000mg/日、有利には約12
00〜7200mg/日(25〜300μg/mlの範囲の血清レベル)の経口
用量で長期的に投与される)は、脊柱上病変および骨髄病変の両方からの痙性を
減少する際に有利である。従って、同様の用量範囲の本発明のフェルバマート誘
導体の投与はまた、脊柱上病変および骨髄病変の両方からの痙性を軽減すること
が推論される。
【0072】 鬱病または気分の障害は、気分の障害が、主要な決定要因であるかまたは核と
なる徴候を構成するかのいずれかである精神病理学的状態である。二次鬱病は、
全身的または神経学的疾患によって引き起こされる情動障害である。神経学的疾
患の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:多発性硬化症、パ
ーキンソン病、頭部障害、大脳腫瘍、後発作(post−stroke)、早期
痴呆疾患、および睡眠時無呼吸。一方、全身性疾患としては、感染、内分泌障害
、膠原血管病、栄養欠乏症、および腫瘍性障害が挙げられる。二次鬱病は、心筋
梗塞後の患者に一般的であり、そして鬱病を有さない心筋梗塞後の患者よりも3
倍高い死亡率を有する。
【0073】 フェルバマート(これは、約100〜15,000mg/日、有利には約12
00〜7200mg/日(25〜300μg/mlの範囲の血清レベル)の経口
用量で長期的に投与される)は、ヒト全身性疾患および神経学的疾患の両方にお
ける二次症候性鬱病を減少させる際に有効である。従って、同様の用量範囲の本
発明のフェルバマート誘導体の投与はまた、ヒト全身性疾患および神経学的疾患
の両方における二次症候性鬱病を軽減することが推論される。
【0074】 1つ実施形態に従って、本発明のフェルバマート誘導体は、疼痛を緩和するた
めにおよび神経障害性起源の特定の疼痛において使用される。神経障害性疼痛は
、慢性症状であり、神経疼痛経路におけるNMDAレセプターが、異常に高いレ
ベルの感受性に対して「活性化(kindled)」し、その結果、それらは、
有痛性の刺激により苦しめられていないとしても、患者が疼痛として感知する神
経メッセージを自発的に運ぶ(米国特許第5,925,634号(この開示は、
本明細書中で援用される)を参照のこと)。NMDAレセプターの過剰な活性化
は、「神経障害性の疼痛」の生成の原因であると考えられ、この型の疼痛は、し
ばしば「神経原性の疼痛」または「挑発的(wind−up)」疼痛と呼ばれる
(Woolfら、1989;Kristensenら、1992;Yamamo
toおよびYaksh、1992)。
【0075】 十分には理解されていない機構によって、糖尿病と関係する病理学的変化は、
神経障害性疼痛(「糖尿病性ニューロパシー」として公知の状態)の生成に導く
。神経障害性疼痛の別個の特徴のうちの1つは、他の型の疼痛を制御する際に有
効な、モルフィリンおよび関連する疼痛緩和薬物(pain−kill dru
g)は、通常、神経障害性疼痛を制御する際に有効でないことである(Back
onja 1994)。NMDAレセプターが、脊髄の疼痛伝達構造、視床およ
び大脳皮質の特定の層において見出され、そしていくつかの最近の報告は、NM
DAアンタゴニストは、神経障害性疼痛を防止または緩和し得ることを示す(D
avarら、1991;Maoら、1992;Seltzerら、1991;N
eugebauerら、1993;Kristensenら、1992;Bac
konjaら、1994)。
【0076】 例えば、難治性三叉神経痛(Chesire,W.P.,Clin.J.Pa
in,11:139−142,1995)は、1200〜2400mg/日の用
量で、フェルバマートで有効に処置される。末梢性ニューロパシー、末端癌疼痛
および失敗した背部手術(これは、現在の処置モダリティに対して難治性である
)のような状態はまた、フェルバマート処置からの利益を受ける。ホルマリン注
入動物疼痛モデルにおいて、グリシン部位アンタゴニスト(Millan,M.
J.,Neurosci.Lett.,178(1):139−143,199
4,Vaccarino,A.L.,Brain Res.,615(2):3
31−334,1993)は、後期疼痛応答を減少させた。疼痛性末梢ニューロ
パシーのラットモデルにおいて、フェルバマートは、疼痛の全ての基準における
有意な減少を示した(Imamura,I.,J.Pharm.Exp.The
.,275(1):177−182,1995)。具体的に、フェルバマートの
作用は、鎮痛的よりもむしろ抗痛覚過敏的でありそして抗異痛的であった。
【0077】 本発明のNMDAレセプターアンタゴニストフェルバマート誘導体は、フェル
バマートと類似に機能して、グリシン部位でNMDAレセプターをブロックし、
従ってこれらの化合物はまた、慢性的な疼痛伝達を防止する。従って、1つの実
施形態に従って、本発明のフェルバマート誘導体は、中枢神経系副作用を生じる
ことなく神経障害性疼痛からの症候的軽減を提供するために利用される。
【0078】 1つの実施形態に従って、フェルバマート誘導体は、慢性的な疼痛を緩和する
ために、100〜15,000mg/日、およびより好ましくは約1200〜約
7200mg/日(約25μg/ml〜約300μg/mlの範囲の血清レベル
)の範囲の経口用量で長期的に投与される。
【0079】 1つの実施形態に従って、神経障害性疼痛を罹患する患者を処置するための方
法が提供される。この方法は、以下:
【0080】
【化18】 からなる群から選択される化合物を含む組成物を投与する工程を包含し、ここで
、R、RおよびRは、独立して、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、お
よびヒドロキシからなる群から選択され;Rは、ヒドロキシまたは−OCON
であり;そしてRは、ヒドロキシまたはカルボニルである。1つの実施形
態において、このフェルバマート誘導体は、以下:
【0081】
【化19】 からなる群から選択される化合物であり、ここで、Rは、H、F、Cl、CF およびヒドロキシからなる群から選択され、Rは、ヒドロキシまたは−OC
ONHである。このフェルバマート誘導体は、神経障害性疼痛を防止および減
少するために、経口または非経口投与のための薬学的に受容可能なキャリアと合
わせられ得る。
【0082】 1つの実施形態に従って、緑内障を罹患する患者を処置するための方法が提供
される。特に、NMDAレセプターアンタゴニストは、標準的な療法に応答しな
い患者を処置する際に効力を有することが報告されている。この方法は、以下:
【0083】
【化20】 からなる群から選択される化合物を含む組成物を投与する工程を包含し、ここで
、R、RおよびRは、独立して、H、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよ
びヒドロキシからなる群から選択され;Rは、ヒドロキシまたは−OCONH であり;そしてRは、ヒドロキシまたはカルボニルである。1つの実施形態
に従って、このフェルバマート誘導体は、以下:
【0084】
【化21】 からなる群から選択される化合物であり、ここで、Rは、H、F、Cl、CF
3およびヒドロキシからなる群から選択され、Rは、ヒドロキシまたは−OC
ONHである。このフェルバマート誘導体は、神経障害性疼痛を防止および減
少するために、経口または非経口投与のための薬学的に受容可能なキャリアと合
わせられ得る。
【0085】 フェルバマートは、NMDAレセプターの過剰活性化に関連した、以下の状態
/障害を、処置する際に有効であることが記載されている:敗血症、髄膜炎、C
NS脈管炎、副腎脳白質ジストロフィー、インポテンス、精神分裂病、薬物嗜癖
、多発性硬化症、疲労(慢性疾患(例えば、多発性硬化症、後ポリオ症候群およ
びパーキンソン病)、ならびに慢性疲労症候群に関連する疲労を含む)、鉛中毒
、ミトコンドリアミオパシー、HIV痴呆、鬱病、筋萎縮性側索硬化症、パーキ
ンソン病、注意欠陥障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病、出産合併症(す
なわち、早産、長引くお産、低酸素症など(これらは、大脳虚血性損傷および脳
性小児麻痺に危険性を胎児に生じさせる))、外科麻酔(低酸素症、無酸素症、
大脳塞栓症(すなわち、脂肪、空気)、高血圧、低血糖症などからの脳損傷の危
険性を減少させるための予防処置)、外傷性頭部および脊髄損傷、低血糖症、ツ
レット症候群、および肝性脳障害(米国特許第5,728,728号(これらの
開示は、本明細書中に参考として援用される)を参照のこと)。従って、本発明
のNMDAレセプターアンタゴニストは、NMDAレセプターの過剰活性化に関
連したこれらの状態および他の状態を処置するために使用され得る。
【0086】 本発明の1つの実施形態において、本発明フェルバマート誘導体を含む組成物
が、アルツハイマー病(DAT)を罹患する患者に投与されて、この疾患に関係
する症状を緩和する。アルツハイマー病(DAT)は、進行性の痴呆疾患であり
、脳におけるアミロイド堆積の異常形成によって引き起こされる。過剰なアミロ
イド堆積は、NMDAレセプターのグルタメート毒性を誘導し、海馬および大脳
皮質のような高密度のNMDAレセプターを有する脳の領域の神経死(DATに
おける最大神経死の領域)を生じる。DAT視覚皮質におけるNMDAレセプタ
ーの結合の減少は、増加した数の神経細線維もつれに相関する(Carlson
,M.D.,Neurobiol.Aging,14(4):343−352,
1993)。動物における研究は、グリシンアンタゴニストが、学習および減退
したスコポラミン記憶欠損(attenuate scopalamine m
emory deficit)を改善することを示した(Fishkin,R.
J.,Behav.Neurol.Biol.,59(2):150−157,
1993,Finkelstein,J.E.,Pharmacol.Bioc
hem.Behav.,49(3):707−710,1994,Baxter
,M.G.,Neurobiol.Aging,15(2):207−213,
1994)。従って、本発明のフェルバマート誘導体(認知増強および神経保護
特性を有するグリシン部位NMDAアンタゴニストを有する)は、DATを処置
し、そしてDAT関連神経変性を防止するために有用である。
【0087】 本発明の別の実施形態において、本発明のフェルバミン誘導体を含む薬学的組
成物が、パーキンソ病を罹患する患者を処置するために投与される。パーキンソ
ン病(PD)は、黒質における主にDドーパミン作動性ニューロン(脳幹神経
節の運動部分)の選択的な変性であり、硬直および運動緩徐(運動の緩慢さ)の
進行性運動症状を生じる。早期神経細胞死のNMDA−興奮性機構は、PDの病
因に関係する。フェルバマートは、脱力発作の動物モデルにおいて、D(ドー
パミンレセプター)をアンタゴナイズすることが示されている(Kretchm
er,B.D.,Neurosci Lett.,179(1−2):115−
118,1994)。従って、本発明のフェルバマート誘導体(NMDAグリシ
ン部位アンタゴニスト活性を有する)は、NMDAレセプターが過剰に刺激され
ることを防止し、従って、PDにおける進行性の運動弱化および死を防止する(
神経保護)。
【0088】 本発明の別の実施形態において、本発明のフェルバミン誘導体を含む薬学的組
成物が、HIV痴呆を患った患者を処置するために投与される。HIV(+)と
なる患者は、NMR分光法によって測定されるような初期の前臨床脳神経変質を
有する。HIV(+)患者が、AIDSに転化した場合、脳の関与は、痴呆を生
じさせ、そして一般的に致命的である。脳変質の機構は、NMDAレセプターを
活性化しそして細胞内Ca.sup.++過剰負荷を誘導することによって神経
死を引き起こす物質(例えば、キノリン酸)の生成に関係するようである。従っ
て、本発明のフェルバマート誘導体(NMDAグリシン部位アンタゴニスト活性
を有する)は、神経保護剤として機能しそして神経死を防止する。
【0089】 経口投与される場合、本発明の化合物は、液体溶液、粉末、錠剤、カプセルま
たはロゼンジとして投与され得る。これらのフェルバマート誘導体化合物は、錠
剤、カプセル、ロゼンジおよび他の経口投与形態の調製物において使用される1
つ以上の従来の薬学的添加剤または賦形剤と組合せて使用され得る。静脈内溶液
として投与される場合、本発明の誘導体は、従来のVI溶液と混合され得る。
【0090】 本発明の化合物は、障害と関係する症状を緩和するために有効な用量範囲で投
与される。1つの実施形態に従って、このフェルバマート誘導体(活性薬剤)は
、約0.1mg/kg〜約5.0g/kg、より特定には、約0.25mg/k
g〜約1g/kgの投薬形態で投与される。この投薬量は、投与の経路および処
置される状態/障害に基づいて変化する。
【0091】 (実施例1) (フェルバマートで処置され得る患者集団における2つのアトロパアルデヒド
誘導メルカプツール酸(mercaptuic acid)7および8を定量す
るためのLC/MS法の使用) FDAは、他の治療が失敗した場合にのみ、患者にフェルバマート治療を与え
ることが推奨されるが、8,000〜12,000人の患者が、米国において、
フェルバマート治療を受けていることが見積もられる(12)。メルカプツール
酸は、グルタチンへの付加から生成されるが、任意の類似の求核試薬(すなわち
、タンパク質またはDNA塩基の求核アミノ酸)が、アトロパアルデヒドへの結
合を受けることが予測される。アトロパアルデヒドがインビボでより多く生成さ
れるにつれて、重要な標的がアルキル化されて、毒性に導く可能性がより増加す
る。従って、毒性に対する可能性が、形成されたアトロパアルデヒドの量に相関
することを予測することは、理にかなう。さらに、尿に排出されるアトロパアル
デヒド誘導メルカプツール酸の量は、形成されたアトロパアルデヒドの量の関数
である。
【0092】 本発明の1つの局面に従って、フェルバミン療法に関係する毒性に対する患者
の感受性の測定として、患者の尿に排出される関連代謝物を定量するための分析
方法を記載する。フェルバミン投与からの有害な副作用に対する患者の感受性を
決定する方法は、患者から生物学的サンプル(好ましくは、尿サンプル)を得る
工程、このサンプル中に存在するメルカプツール酸代謝物を定量する工程、およ
び形成されたアトロパアルデヒドの量を推定する工程を包含する。1つの実施形
態に従って、標準的な液体クロマトグラフィーおよび質量分析法(LC/MS)
を、患者の尿に排出される関連代謝物を同定するために使用する。
【0093】 (材料および方法) (化学物質および装置) 全ての試薬を、Aldrich Chemical Co.またはSigma Chemical Co.のいずれから購入し、高品質で利用可能であった。
HPLCを、Waters Symmetry Cl8(2.1mm×150m
m)カラムを使用して、Waters 484調節可能吸光度検出器(214n
mで)を有するWaters 2690 Separations Modul
eで実施した。マススペクトルを、このLCシステムにFinnigan MA
T LCQイオントラップ質量分析計(エレクトロスプレーイオン化源を備える
)を接続することによって得た。NMRスペクトルを300MHzのGener
al Electric QE300分析計で記録し、そして化学シフトを、p
pmで報告する。融点を、Thomas−Hoover UNI−MELT装置
で決定し、そしてこれは修正されていない。
【0094】 (合成.2−フェニル−(1,1,3,3−テトラ−ジュテリオ)−1,3−
プロパンジオール) 2−フェニル−(1,1,3,3−テトラ−ジュテリオ)−1,3−プロパン
ジオールを、2−フェニル−1,3−プロパンジオール(1)の形成について以
前に記載された方法論を使用して、ジエチルフェニルマロネートをLiAlD で還元することによって得た。生成物の同位体純度を、H NMRおよびGC
/MSによって評価して、98%以上であることを決定した。(mp=48〜5
0℃) H NMR(CDCl):δ2.6(s,2H),3.0(s,1
H),7.3(m,5H)。13C NMR(CDCl):δ49.8,12
7.7,128.5,129.3,139.9。 GC/MS(CI−メタン)MH=157−フラグメントイオン:139,1
21,106,93。元素分析:理論値C,69.20;H,7.74 実測値
C,68.98;H,7.68。分子質量を、4個のH原子を用いて計算した
が、元素分析のために使用した装置は、各重水素をそれが水素のように観測した
。従って、元素分析のための水素の理論値は、12個のHの存在に基づいて決
定する(すなわち、12×1.008=12.096/156.21=7.74
%)。
【0095】 (2−フェニル−(I,I,3,3−テトラ−ジュテリオ)−1,3−プロパ
ンジオールモノカルバメート) d−モノカルバメートアルコールを、d−ジオールから、先に記載された
方法論を使用して、調製した(1)。生成物の同位体純度を、H NMRおよ
びLC/MSによって評価して、98%以上であることを決定した。(mp=7
1〜72℃) H NMR((CDCO):δ3.1(s,1H),4
.8(bs,2H),7.3(m,5H)。LC/ESI−MS:MH=20
0.0。
【0096】 (3−カルバモイル−(3,3−ジ−ジュウテリオ)−2−フェニルプロピオ
ン酸) d−酸カルバメートを、d−モノカルバメートアルコールを開始物質とし
て使用することを除いて本質的にAdusumalliら(10)が記載するよ
うに得た。生成物の同位体純度を、H NMRおよびLC/MSによって評価
することによって98%以上であることを決定した。(mp=99〜102℃) H NMR((CDSO):δ3.9(s,lH),5.8(bs,2
H),7.3(m,5H),12.4(bs,1H)。13C NMR((CDCO):δ54.1,127.3,128.7,128.7,139.3
,155.6,201.7。LC/ESI−MS:MH=211.9。元素分
析:理論上 C,56.87;H,5.25;N,6.63。実測 C,56.
74;H,5.31;N,6.57。
【0097】 (2−フェニル−(1,1,3,3−テトラ−ジュウテリオ)−1,3−プロ
パンジオールジカルバメート) d−フェルバマートを、d−モノカルバメートアルコールを開始物質とし
て使用することを除いて以前に記載した方法論(2)を使用して作製した。生成
物の同位体純度を、H NMRおよびLC/MSによって評価することによっ
て98%以上であることを決定した。この化合物に対して得られるスペクトルデ
ータは、公開された値(11)と一致する。(mp=148〜150℃)
NMR((CDSO):δ3.1(s,1H),6.4(bs,4H),
7.2(m,5H)。LC/ESI−MS:MH=243.1。元素分析:理
論上 C,54.53;H,5.83;N,11.56 実測 C,54.63
;H,5.84;N,11.64。
【0098】 (N−d−アセチル−L−システイン) 無水酢酸(d)(0.29g,2.7mmol)を、20mL DMFおよ
び1mLピリジン中にCys(trt)−OHを含む溶液に添加し、そして一晩
撹拌した。この反応混合物を、50mLのエーテルで希釈し、そして飽和水性臭
化リチウムを用いて抽出した(2×50mL)。この有機物を、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そしてこの溶媒を、減圧下で除去した。この中間体を、1:1メタノ
ールおよびクロロホルムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白
色固体を得た:H NMR(CDCI)δ7.37−7.12(m,l5H
),4.13(m,1H),2.60(m,2H)。この硫化物を、ジクロロメ
タンに含まれるTFAの溶液(1:1)を使用して2時間脱保護した。この溶媒
を、減圧下で除去して、そして粗生成物を次の反応に使用した。
【0099】 (N−d−アセチル−S−(2−フェニルプロパン−3−オール)−L−シ
ステイン) d−Nac−アルコールを、N−d−アセチル−システインをd−Na
c−アトロパアルデヒド中間体の形成において使用したことを除いて、以前に記
載した方法論(2)を使用して形成した。この生成物の同位体純度を、H N
MRおよびLC/MSによって評価することによって95%以上であることを決
定した。H NMR(DO):δ2.66−3.0(m,6H),3.74
(t,1H,J=5.4Hz),4.4(m,1H),7.3(m,5H)。L
C/MS:MH=301.3。
【0100】 (N−d−アセチル−S−(2−フェニルプロパン酸)−L−システイン) d−Nac−酸を、N−d−アセチル−システインを2−フェニルアクリ
ル酸との反応に使用することを除いて、以前に記載した方法論(2)を使用して
形成した。この生成物の同位体純度を、H NMRおよびLC/MSによって
評価することによって95%以上であることを決定した。H NMR(D
):δ2.75−3.23(m,4H),3.82(t,1H,J=5.5Hz
),4.4(m,1H),7.32(m,5H)。LC/ESI−MS:MH =315.2。
【0101】 (患者の尿サンプルの調製) 尿サンプルを、てんかん発作の制御のためにフェルバマート治療を受けている
患者ボランティアから、University of Virginia(Ch
arlottesvile,Virginia)またはEpiCare Cen
ter(Memphis,Tennessee)で医師の責任のもとで得た。尿
サンプルを、蒸留水を用いて4倍に希釈し(これを、輸送を必要とするサンプル
について一晩の積載の前に行う)、そしてこの全ての分析物が溶液中にあること
を保証するように、約20分間、37℃にて軌道振盪水浴に配置した。500μ
Lのこの希釈サンプルを、除去してそして100μLの4つの重水素化内部標準
の混合物を添加した。混合物中の標準の濃縮は、563nmolのd−フェル
バマート、140nmolのd−酸カルバメート、54.0nmolのd
Nac−アルコール、および27.5nmolのd−Nac−酸の、各500
μLの希釈尿サンプルへの添加を生じた。混合後、200μLを除去して、そし
て20μLの20%HOAcに添加した。次いで、この酸性サンプルを、予め調
製されたWaters「Oasis」固相抽出カートリッジ(Waters C
orp.,Woburn,MA)に適用した。このカートリッジを、2mLの0
.1%HOAc、次いで3mLの10%CHCN/90%水(0.1%)HO
Acを用いて洗浄した。次いでこの分析物および内部標準を、3mLの30%C
CN:70%(0.1%)HOAcを用いて溶出した。この画分を次いで、
さらなる操作なしにLC/MSによって分析した。
【0102】 (代謝生成物定量化のための尿サンプルのLC/MS分析) LC/MS分析を、オートサンプラーおよびWaters486チューナブル
吸光度検出器を備えるWaters2690 HPLCを用いて実行した。この
LCシステムを、Finnigan MAT LCQイオントラップ質量分析計
にインターフェースで接続した。固相抽出物から10μLの画分注入を、Wat
ers Symmetry C逆相カラムに適用した(33%のCHCN/
67%(0.1%)HOAc、2.1mm×150mm、0.2mL/分)。こ
のポストカラムフローを、Waters486チューナブル吸光度検出器を介し
て方向付けした(10μLフローセル、λ=214nm(サンプルの定性評価に
使用するが、定量評価には使用しない))。次いで、このフローを、LCQのエ
レクトロスプレーイオン化供給源に方向付けた。
【0103】 質量分析計を、190〜320m/zの全走査モードにおいてデータを収集す
るようにプログラムし、そしてHPLC条件下で分析物からのシグナルを最大化
するように調整した。エレクトロスプレーパラメータの値は、以下のようであっ
た:加熱キャピラリー温度=180℃;スプレー電圧=5.6kV;キャピラリ
ー電圧=20V;シースガス(窒素)フロー速度=70;補助ガス(ヘリウム)
フロー速度=20。自動利得制御(AGC)は、7×10イオンの標的イオン
カウントおよび150msの最大イオン注入時間を用いた。走査時間は、約0.
5sであった。線形応答曲線を、サンプルに添加した各内部標準の絶対量を中心
に約2桁の範囲にわたって各分析物および内部標準の対について観測した。患者
の尿サンプル中の分析物の量は、これらの線形応答範囲の中に含まれた。
【0104】 定量化を、LCQと共に提供されるソフトウェア(Navigator1.1
)を使用して各分析物に対する質量クロマトグラム由来のピークの積分によって
達成した。各代謝生成物に対するピークの面積(カウント×秒として表現される
)を、その対応する重水素化内部標準に対する面積と比較した。1mLの尿あた
り添加された内部標準の絶対量が既知であるので、1mLの尿あたりの分析物の
絶対量を、決定し得た。
【0105】 (結果) 分析を、てんかん発作の制御のためにフェルバマート治療を受けている31人
の患者由来の34個の尿サンプルについて実施した。てんかんに対しては一般的
であるように、多くのこれらの患者(n=19)は、発作制御のために複数治療
(polytherapy)を受けており、残り(n=12)は、フェルバマー
トの単一治療(monotherapy)を受けている。この患者プール(14
人の男性および17人の女性)の年齢は、10〜57歳に広がり、平均年齢は3
7歳であった。分析される全ての尿サンプルは、両方のメルカプツール酸を含み
、アトロパアルデヒドの形成がインビボで患者集団において起こり、そして普遍
的であることが明らかであることがわかった。Nac−アルコール7を、全ての
患者についてNac−酸8よりも排出した。Nac−アルコール対Nac−酸の
平均の比は、6.4であったが、この値は幅広く(比=2〜14)変化した。
【0106】 1mLの尿あたり排出される分析物の絶対量は、患者間でかなり変化した。例
えば、排出されるフェルバマートの量は、819±8.5nMoles/mL(
この患者は、3.6gのフェルバマートの総一日用量であった)から10,06
4±515nMoles/mL(この患者は、6.0gのフェルバマートの総一
日用量であった)の範囲であった。これは、この方法から得られた結果における
尿容量の効果示す。投薬量の差異は2倍未満であるが、1mLあたり排出された
フェルバマートの量における差異は、10倍より大きかった。従って、1人の患
者からの結果と別の患者からの結果を比較するために、代謝生成物についての値
を、フェルバマートの量に対して標準化した。
【0107】 (考察) 本発明者らは、同位体希釈ベースのLC/MS法を開発して、患者の尿に排出
されたフェルバマート1、酸カルバメート4、および2つのメルカプツール酸7
および8の量を定量した。FDAは、患者に他の治療ができない場合にフェルバ
マート治療をすることを推薦していたが、8,000〜12,000人の患者が
米国においてフェルバマート治療しなければならないことが見積もられている(
12)。
【0108】 スキームIは、アトロパアルデヒド形成およびその配置を導く代謝経路を示す
。アルデヒドカルバメートは、「委任」工程を示す。分子をアトロパアルデヒド
5の毒性経路または酸カルバメート4の解毒経路のいずれかにゆだねられるのが
、この時点である。尿に排出されたメルカプツール酸7および8の量は、「毒性
」経路を通るフラックスを反映する。すなわち、高レベルのアトロパアルデヒド
を生成する個体が、高レベルのメルカプツール酸を相応じて有することが期待さ
れる。従って、結合メルカプツール酸と比較した排出されたカルバメートの比は
、所定の患者についてのアルデヒドカルバメートの配置を記載する。2つのメル
カプツール酸の値を、共にアルデヒドカルバメートの同じ経路の配置を示すよう
に結合し得る。もちろん、これらの2つの経路(すなわち、酵素活性またはグル
タチオンレベルの調節因子の同時投与)を通る配置を調節し得る他の因子が存在
するが、これは、患者集団における毒性経路と非毒性経路との間の代謝分布を評
価する将来有望なアプローチであることを明らかにする。
【0109】 本発明者らは、このLC/MS法をてんかん発作の制御のためにフェルバマー
ト治療を受けている31人の患者由来の34個の尿サンプルの分析に適用した。
これら全ての患者は、いずれの重篤な副作用なしに数年間フェルバマート治療を
受けている。フェルバマートに関連する重篤な毒性は、6箇月以下の平均開始時
間を示すので、これらの患者は、おそらく「正常な」または「安全な」フェルバ
マートのメタボライザーの集団を構成する。
【0110】 尿サンプルから得られたデータによって、酸カルバメートとアトロパアルデヒ
ドとの間のアルデヒドカルバメートの分布について「正常な」範囲が存在するこ
とを示す(メルカプツール酸によって示されるように)。性別または治療型と形
成される代謝産物の相対量との間に有意な相関があるか明らかではない。高いエ
ステラーゼ活性を有する個体は、全ての二次代謝産物の増加した産生を誘導する
ようにフェルバマートからモノカルバメートアルコールを相対的に多く産生する
。しかし、代謝産物の比は、まだ非常に小さくあり得る。
【0111】 本発明者らの仮説によると、アトロパアルデヒドによるタンパク質のアルキル
化は、他の因子に対する免疫媒介毒性の機構と類似の様式で免疫応答を促進する
抗原の産生を生じ得る。アトロパアルデヒドに起因するこの毒性が、免疫媒介で
ある場合、この毒性に対する感受性は、アトロパアルデヒドタンパク質結合体の
形成の機能だけでなく、また患者の免疫系表現型の機能である。いくつかの患者
は、アトロパアルデヒドタンパク質結合体に対してアレルギー性にする特定の表
現型を有し得るが、他はこの応答を示さない。あるいは、全ての人は、免疫応答
に対する潜在性を有し得るが、生成されるアトロパアルデヒドタンパク質結合体
の量は、免疫応答が起こる前に臨界レベルに達しなければならない。すなわち、
患者の全ては、低レベルの抗原を生成し得るが、このレベルは、通常、免疫応答
を誘発するほど十分高くはない。二次事象(例えば、産カルバメート形成または
グルタチオン減退の阻害)は、抗原の生成が臨界レベルにまさり、そして毒性が
明白であることを起こすまではない。
【0112】 本発明者らの仮説によるフェルバマート毒性についての免疫媒介成分に対する
潜在性のため、アトロパアルデヒド形成の個体のレベルおよびそれらの表現型の
両方を理解して、完全なスクリーニング法を開発することが、重要であり得る。
上記の方法は、「アウトライアー」の同定についての十分な正確さを示しており
、そしてフェルバマート治療を受けている患者のモニタリングに対する潜在性を
保持することを明らかにする。
【0113】 (実施例2) (フェルバマート誘導体の合成) (材料および方法) (化学薬品および装置) 全ての試薬を、Aldrich Chemical Co.から購入し、そし
てこれらは、利用可能な最も高い品質であった。HPLCを、Waters S
ymmetry C18(2.1mm×150mm)カラムを使用して、Wat
ers484チューナブル吸光度検出器(214nmで)を備えるWaters
2690Separations Module上で実行した。質量スペクトル
を、このLCシステムをエレクトロスプレーイオン化供給源を備えるFinni
gan MAT LCQイオントラップ質量分析計に接続することによって得た
。NMRスペクトルを、General Electric QE300分光計
に300MHzで記録し、化学シフトをppmで報告した。融点を、Thoma
ss−Hoover UNI−MELT装置上で決定し、そして補正しない。
【0114】 (合成) (2−フルオロ−2−フェニル−1,3−プロパンジオール) 2−フルオロ−2−フェニル−1,3−プロパンジオールを、2−フェニル−
1,3−プロパンジオールの形成について以前に記載される方法論に類似した方
法論を使用して水素化アルミニウムリチウム還元によってジエチル 2−フルオ
ロ−2−フェニルマロネートから得た(Thompsonら、Chem.Res
.Toxicol.9,1225−1229(1996))。しかし、この還元
を、−40℃で開始し、そして1時間に渡って室温まで暖め、次いでさらに1〜
2時間(TLCによってこの反応が終了する時間で)撹拌した。H NMR(
CDCl):δ7.43−7.3(m,5H),4.01(dg,4H,J=
22.7,12.3Hz),2.82(bs,2H),13C NMR(CDC
):138.2,129.1,129.1,128.9,125.3,12
5.2,100.4,98.0,67.0,66.7。
【0115】 (2−フルオロ−2−フェニル−1,3−プロパンジオールモノカルバメート
(13,x=フルオロ)) この表記化合物を、前記の方法論(Thompsonら、Chem.Res.
Toxicol.9,1225−1229(1996))を使用して2−フルオ
ロ−2−フェニル−1,3−プロパンジオールから調製した。従って、得られた
この生成物を、エチルエーテルから再結晶化し、そしてこの生成物の純度を、 H NMRおよびLC/MSによって評価する場合に、98%であることを決定
した(72%収率、Rf(エチルエーテル)=0.25、mp=67〜69℃)
H NMR((CDCl):δ7.4−7.2(m,5H),5.05(
bs,2H),4.52(ddd,2H,J=20.2,12.5,6.5Hz
)、3.9(dd,2H,J=12.5,6.5Hz)。LC/ESI−MS:
MH=214。
【0116】 (3−カルバモイル−2−フルオロ−2−フェニルプロピオン酸(17,x=
フルオロ) 3−カルバモイル−2−フルオロ−2−フェニルプロピオン酸17を、Adu
sumalliらの手順(3−カルバモイル−2−フェニルプロピオン酸の調製
を記載する)に従って2−フルオロ−2−フェニル−1,3−プロパンジオール
モノカルバメート13から調製した(85%収率、Rf(エチルエーテル)=0
.05)。H NMR((CDCl):δ9.1(bs,1H),7.6−
7.2(m,5H),5.4(bs、2H),4.8(dd,1H,J=10,
7Hz),4.72(t,1H,J=7Hz)。
【0117】 (2−フルオロ−2−フェニル−1,3−プロパンジオールジカルバメート(
12,x=フルオロ)) 表記の化合物(フルオロフェルバマート12)を、Adusumaliらの方
法(フェルバマートの調製を記載する Drug Metab.Disp.21
,710−716(1993))によって2−フルオロ−2−フェニル−1,3
−プロパンジオールから作製した(82%収率、Rf(エチルエーテル)=0.
20、mp=69〜72℃)。H NMR((CDCl):δ7.4−7.
3(m,5H),5.2(bs,4H),4.48(dq,4H,J=20.8
,14.2Hz)。C,56.33;H,5.67;N,6.57 実測 C,
56.24;H5.55;N,6.52。
【0118】 (5−フルオロ−5−フェニル−1,3−オキサジナン(oxazinane
)−2,4−ジオン(16,x=フルオロ)) 3−カルバモイル−2−フルオロ−2−フェニルプロピオン酸(17,0.1
mmol)および1,1’−カルボニルジイミジゾール(carbonyldi
imidizole)(0.25mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶
解し、そして生じる溶液を、12時間密閉された容器において磁気的に撹拌した12 。この混合物を、ガラス漏斗内のシリカゲル(10g)のパッドを通る粗反
応混合物の通過によって精製し、エチルエーテルで溶出し、エチルエーテルから
再結晶化した後に表記の化合物を白色粉末として得た(収率42%)(Rf(エ チルエーテル) =0.70、mp=115〜117℃)。H NMR((CD
Cl):δ7.48−7.43(m,3H),7.42−7.37(m,2H
),4.93(dd,2H,J=24.6,12.7Hz),4.68(t,2
H,J=13Hz)LC/ESI−MS:MH=210。C,57.42;H
,3.85;N,6.70 実測 C,57.23;H,3.88;N,6.6
7. (実施例3) (神経保護および毒性アッセイ) 合成されたフルオロ誘導体を、アッセイの標準的なパネルにおいて評価するた
めにNeurological Disorders and Stroke(
NINDS)へ寄託した。2つの痙攣試験(MESおよびscMET)、ならび
に毒性スクリーン(マウスにおける回転棒試験(rotorod)、ラットにお
ける位置感覚および歩行)を、神経保護剤としての化合物活性を評価するために
使用した。これらの試験手順は、Molecular and Cellula
r Targets for Anti−epileptic Drugs、G
.Avanzini,G.Regesta,P.Tanganelli,M.A
voli編、1997、John Libbey&Company Ltd、p
p 191−198に詳細に記載される。このフェルバマート誘導体を、マウス
においては腹腔内(i.p.)投与およびラットについては経口投与の後で抗痙
攣活性について評価した。
【0119】 (最大電気ショック発作(MES)) MES試験は、全身性強直・間代発作についてのモデルであり、そしてこの試
験を使用して、発作の拡大を予防する化合物を同定する。このモデルにおいて生
成される行動発作および無症状発作は、ヒト障害と一致する。MES試験におい
て、0.2秒持続の電気刺激(60Hzで、マウスにおいては50mAおよびラ
ットにおいては150mA)を、麻酔薬を含む電解質溶液で満たした角膜電極を
介して誘導する。マウスを、試験化合物の30、100および300mg/kg
の投薬後、30分および4時間で試験した。ラットを、30mg/kgの標準的
な経口投薬後、0.25時間と4時間との間の間隔で試験した。後肢緊張性の伸
筋成分の廃止は、MES誘導性の発作の拡大を阻害する試験化合物の能力を示す
【0120】 (皮下(メトラゾール)発作試験(scMET)) これは、主に、発作閾値を上げる化合物を同定するモラールである。いくつか
の重要でない例外があるもの、scMET発作モデルの薬理学的なプロフィール
は、ヒトの状態と一致する。scMET試験は、試験する動物の97%(CD9
7)において少なくとも5秒の期間の間続く間代発作を誘導するペンチレンテト
ラゾールの投薬(Carworth Farms No.1マウスにおいては8
5mg/kg、およびSprague−Dawleyラットにおいては70mg
/kg)を利用する。試験の予測時間で、痙攣薬を皮下に投与する。この試験化
合物を、マウスにおいては腹腔内に、そしてラットにおいては経口投与する。動
物を30分の期間にわたって観察する。観察期間に間代痙攣がないことは、発作
閾値に対するペンチレンテトラゾールの効果を廃止する化合物の能力を示す。全
ての臨床的に活性な抗痙攣薬は、これらの2つの試験のうちの少なくとも1つに
おいて保護性であることがわかった。
【0121】 (最小神経毒性) 化合物によって誘導される毒性を、標準化された回転棒試験(Dunham&
Miya(1957)によって記載される)を使用してマウスにおいて検出する
。未処理のコントロールマウスは、6r.p.m.の回転棒上に置いた場合、延
長した時間、その平衡を維持し得る。神経学的欠陥を、マウスが3回の連続試験
のそれぞれにおいて1分間平衡を維持できない能力によって示し得る。
【0122】 ラットを、位置感覚試験ならびに歩行試験および姿勢試験によって行動毒性に
ついて試験した。位置感覚試験において、一方の後肢を、テーブルの縁を超えて
徐々に低くし、その結果、神経学的欠陥を経験するラットは、その肢を速やかに
持ち上げて通常位置へ戻すことができない。歩行および姿勢試験において、神経
毒性を、円歩行またはジグザグ歩行、運動失調、肢の異常な広がり、異常な姿勢
、震顫機能亢進、探求行動の欠失、傾眠、昏迷またはカタレプシーによって示す
【0123】 (結果) これらの評価(MES、scMETおよび毒性(TOX))の結果を、表1〜
6にまとめる。MES試験およびscMET試験について、このデータを、この
投与化合物によって保護された動物の数/試験した動物の総数の形式で示す。毒
性試験について、データを、毒性効果を示す動物の数/試験した動物の総数の形
式で示す。定性データを、フルオロフェルバマート12(表1および2A)、フ
ルオロモノカルバメートフェルバマート13(表1および2B)、ならびにフル
オロジオキソ16(表1および2C)について、ならびに環式フェルバマート2
1(表5および6B)ならびに環式モノカルバメート22(表5および6A)に
ついて得た。より広い定量データをまた、マウスにおけるフルオロフェルバマー
ト12(表3)およびラットにおけるフルオロフェルバマート12(表4)につ
いて得た。
【0124】 本明細書中に提案される多くの薬剤を、フェルバマート1またはその代謝生成
物から誘導し、そして対応する親薬剤よりも代謝安定性を獲得すべきである。フ
ルオロフェルバマート12およびフルオロモノカルバメートフェルバマート13
はそれぞれ、抗発作活性を示し、いずれも、高いレベルの毒性を示さないことが
明らかである。驚くことに、フルオロフェルバマート12は、フェルバマートよ
りも約5〜10倍高い活性であることがわかった。
【0125】 フルオロフェルバマート12は、30分および4時間の両方で30mg/kg
でMES保護性効果を示した(表1を参照のこと)。その投薬量で30分の時点
で観察され、そして4時間で観察されないいくつかの毒性効果が存在する。時間
にわたる毒性は、300mg/kgの投薬量まで生じない。表2Aに示されるよ
うに、フルオロフェルバマート12は、いくつかの時点にわたって、30mg/
kgで全体の保護を提供した。マウスにおいてフルオロフェルバマート12につ
いて得た定量結果は、少なくとも5の安全比で約20mg/kgのMES ED
50を示した(表3を参照のこと)。フルオロフェルバマート12のラットに対
する経口投与について得た結果は、500mg/kgまでの用量で毒性を有さず
、約3mg/kgのMES ED50を示した。最終的に、フルオロフェルバマ
ート12のマウスへの経口投与は、218mg/kgまでの用量で毒性を有さず
、約27mg/kgのMES ED50を示した。
【0126】 フルオロモノカルバメートフェルバマート13は、マウスにおいて100mg
/kgの投薬量で中程度なMES保護を示した(表1を参照のこと)。経口的な
保護を、30mg/kgの投薬レベルでいくつかの異なる時点で見出した(表2
Bを参照のこと)。
【0127】 興味深いことに、フルオロオキサジナン−ジオン16は、マウスにおいて不活
性であることがわかったが、ラットにおいては強力な抗発作活性を保有すること
がわかった(表1および2C)。環式MCF22および環式フェルバマート21
の予備評価を、表5、6Aおよび6Bにまとめる。これらの薬剤はまた、ラット
モデルにおいて潜在的な活性を示した。 表1.マウスにおけるフルオロ誘導体の定性的評価
【0128】
【表1】 表2A.ラットにおけるフルオロ誘導体の定性的評価
【0129】
【表2A】 表2B.ラットにおけるフルオロ誘導体の定性的評価
【0130】
【表2B】 表2C.ラットにおけるフルオロ誘導体の定性的評価
【0131】
【表2C】 表3.マウスにおけるフルオロフェルバマートの定性的評価
【0132】
【表3】 表4.ラットにおけるフルオロフェルバマートの定性的評価
【0133】
【表4】 表5.マウスにおけるフルオロ誘導体の定性的評価
【0134】
【表5】 表6A.ラットにおけるフルオロ誘導体の定性的評価
【0135】
【表6A】 表6B.ラットにおけるフルオロ誘導体の定性的評価
【0136】
【表6B】 (考察) 提案される因子のパネル(スキームII)(これらのいくつかは、フェルバマ
ート1の構造改変体、およびその代謝産物である)は、フェルバマート1の使用
に関連した特異体質性有害反応の発生をアドレスしようとする。これら5つの因
子の評価より得られた結果は、これらの因子が抗発作活性を有し、それらが現時
点でなお、治療学的に等価な用量において毒性を示さないことを確証している。
神経学的障害を標的化する因子について一般的なように、これらの因子は、高い
用量において低いレベルの神経毒性を誘発するが、適切な治療的指標が存在する
ようである。さらに、これらの因子(特に、フルオロフェルバマート12および
フルオロモノカルバメートフェルバマート13)の活性は、それぞれ、非フッ化
親因子、フェルバマート1およびモノカルバメートフェルバマート2の活性と非
常に関連している。環式MCF22および環式フェルバマート21の評価もまた
、これらの因子が発作の減衰作用において有効であることを確証した。
【0137】 (結論) フルオロフェルバマート12、フルオロモノカルバメートフェルバマート13
、フルオロオキサジナン−ジオン16、環式MCF22および環式フェルバマー
ト21の評価の成功を仮定すると、これらの因子のパネルは、フェルバマートの
使用と共に観察された有害反応の発生と関連し得る、推定毒性種の形成を防止す
るように設計される神経活性実体の新しいクラスを表す。全体を考慮すると、こ
れらの提案された因子のパネルは、推定された関連の代謝プロセス、すなわち、
アトロプアルデヒド(atropaldehyde)に対する代謝およびシトク
ロームP450代謝ファミリーの特定のメンバーによる代謝をアドレスする。
【0138】 (実施例4) (海馬キンドリングモデル) 海馬キンドリングモデルを使用して、焦点発作の発現および捕捉の両方に影響
を与える化合物の能力を評価し得る。LothmanおよびWilliamso
n(Lothman,1994)によって記載されるような海馬キンドリングの
実例は、単一の動物における薬物の時間的効果の評価を可能にする。この手順は
、成体雄性Sprague−Dawleyラットの腹側海馬において、双極電極
の外科的配置を必要とする。段階5の行動発作を、全60回の刺激(1日5回の
刺激)で、6時間の間、30分毎(1日当たり12刺激)で送達される1msの
二相性200uAパルスの50Hz、10秒のトレインからなる刺激を使用して
、生成する。候補の抗痙攣活性を評価する前に、過最大刺激からなる薬物のない
コントロール期間を段階5の全身性発作の安定性を検証するために記録した。
【0139】 次いで、最終コントロール刺激の15分後に、候補化合物の単一用量を腹腔内
(i.p.)投与する。薬物の抗痙攣活性を、試験物質の投与の15分後、3〜
4時間、30分毎に評価する。各刺激後に、個々のRacine発作スコアおよ
び後放出持続時間を記録する。薬物刺激の日および刺激なしの日の4〜5日後、
ラットを再度薬物試行に使用する。
【0140】 キンドリング捕捉研究において、薬物を電極移植ラットのキンドリング状態の
発生を予防する能力について試験する。候補化合物をキンドリング手順の間およ
び電気的刺激前の予め決定された時間に投与する。この投薬間隔および薬物の用
量は、急性発作発現研究において観察される化合物の活性に基づく。薬物処置さ
れた動物からの結果を、生理食塩水処置されたラットの結果と比較する。
【0141】 この処置を、刺激日、2日目、3日目、4日目および5日目に繰り返した。1
週間刺激のない間隔を経た後、キンドリング捕捉に対する薬物処置前の効果を、
キンドリング刺激プロトコルを用いて動物をチャレンジすることによって評価す
る。次いで、標準化キンドリングプロトコルを、行動発作スコアを用いて行い、
そして3回の「再試験日」の間、各ラットについて後放出持続時間を記録した。
生理食塩水処置されたラットを、1週間の刺激のない期間後の最初の刺激におい
て完全にキンドリングする。この活性化合物は、生理食塩水コントロールラット
と比較してより低い行動スコアおよび後放出持続時間であると予測される。キン
ドリング応答の捕捉における遅延の抑制および延長は、候補化合物が発作の発生
を予防するように作用し得ることを示し得る。このような化合物は、「鎮痙性」
と呼ばれ得る。
【0142】 (結果) フルオロフェルバマート12についてのキンドリング結果を、表7に示す。1
00mg/kgの用量において、発作スコアにおける有意な低下を、後放出持続
時間における対応する減少とともに観察した。 表7.海馬キンドリングラット 溶媒:MC(M&P、SB) 経路:i.p.
【0143】
【表7】 全ての刊行物、特許および特許文書は、個々に参考として援用されるように、
本明細書中で参考として援用される。本発明は、種々の特定のおよび好ましい実
施形態および技術を参考して記載されている。しかし、多くの変更および改変が
なされ得るが、本発明の精神および範囲の範囲内であることが理解されるべきで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 15/00 A61P 15/00 21/00 21/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/26 25/26 25/28 25/28 25/30 25/30 27/06 27/06 31/04 31/04 39/02 39/02 // C07D 263/24 C07D 263/24 265/06 265/06 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM, AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B Z,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE ,DK,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD, GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,I S,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK ,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG, MK,MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,P T,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL ,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US, UZ,VN,YU,ZA,ZW Fターム(参考) 4C056 AA01 AA02 AB01 AC02 AD01 AE03 AF01 BA08 BB04 BC01 DA03 DB08 DC01 4C086 AA01 AA02 BC69 BC72 MA01 MA04 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA01 ZA08 ZA11 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA33 ZA70 ZA81 ZA96 ZB35 ZC21 ZC37 ZC39 4C206 AA01 AA02 HA22 MA01 MA04 MA55 MA72 MA75 NA14 ZA01 ZA08 ZA11 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA33 ZA70 ZA81 ZA96 ZB35 ZC21 ZC37 ZC39

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 神経障害性疼痛を羅患している患者を処置するための方法で
    あって、該方法は、有効量の以下: 【化1】 の式(I)、(II)もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可
    能な塩を該患者に投与する工程を包含し、 ここで、 R、R、R、RおよびR10は、各々独立して、H、ハロ、アルキル
    、ハロアルキル、NR、ヒドロキシ、またはアルコキシであり; Rは、ハロであり; Rは、ヒドロキシまたは−OCONHであり; Rは、ヒドロキシまたはカルボニルであり;そして、 RおよびRは、各々独立して、アルキルである、方法。
  2. 【請求項2】 請求項1に記載の方法であって、ここで、R、Rおよび
    は、各々独立して、H、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシで
    あり;Rは、フルオロであり;Rは、ヒドロキシまたは−OCONHであ
    り;Rは、ヒドロキシまたはカルボニルであり;そして、RおよびR10
    、各々Hである、方法。
  3. 【請求項3】 式(II)もしくは(III)の化合物;またはその塩が投
    与される、請求項2に記載の方法。
  4. 【請求項4】 RおよびRが、各々Hであり;Rが、HまたはFであ
    り;そしてRが、ヒドロキシまたはカルボニルである、請求項3に記載の方法
  5. 【請求項5】 請求項1または2に記載の方法であって、ここで、式(I)
    の化合物またはその塩が投与され;ここで、Rは、ハロ、ハロアルキルまたは
    ヒドロキシであり;RおよびRは、各々独立して、H、ハロ、アルキル、ハ
    ロアルキルまたはヒドロキシであり;そしてRは、ヒドロキシまたは−OCO
    NHである、方法。
  6. 【請求項6】 RおよびRが、各々Hであり;RがFであり;そして
    がヒドロキシまたは−OCONHである、請求項5に記載の方法。
  7. 【請求項7】 請求項1または2に記載の方法であって、式(I)の化合物
    またはその塩が投与され;ここで、Rは、H、ハロ、ハロアルキルまたはヒド
    ロキシであり;RおよびRは、各々独立して、Hであり;そしてRは、ヒ
    ドロキシまたは−OCONHである、方法。
  8. 【請求項8】 RがHであり;そして、Rが−OCONHである、請
    求項7に記載の方法。
  9. 【請求項9】 請求項1または2に記載の方法であって、式(III)の化
    合物またはその薬学的に受容可能な塩が投与され;ここで、RおよびRは、
    各々独立して、H、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシであり;Rは、Hで
    あり;そしてRは、ヒドロキシまたはカルボニルである、方法。
  10. 【請求項10】 RがHである、請求項9に記載の方法。
  11. 【請求項11】 RがHまたはFである、請求項7に記載の方法。
  12. 【請求項12】 RがHまたはFである、請求項10に記載の方法。
  13. 【請求項13】 前記化合物が経口投与される、請求項1または2に記載の
    方法。
  14. 【請求項14】 約0.1mg/kg〜約1g/kgの前記化合物を含む単
    位投薬形態が投与される、請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項15】 肥満症を羅患している患者を処置するための方法であって
    、該方法は、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、有効量の式(I)、(I
    I)もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を該患者に
    投与する工程を包含する、方法。
  16. 【請求項16】 前記化合物が経口投与される、請求項15に記載の方法。
  17. 【請求項17】 約0.1mg/kg〜約1g/kgの前記化合物を含む単
    位投薬形態が投与される、請求項16に記載の方法。
  18. 【請求項18】 請求項15に記載の方法であって、ここで、式(I)の化
    合物またはその薬学的に受容可能な塩が投与され;ここで、Rは、H、ハロ、
    ハロアルキルまたはヒドロキシであり;RおよびRは、各々独立して、Hで
    あり;そしてRは、ヒドロキシまたは−OCONHである、方法。
  19. 【請求項19】 緑内障を羅患している患者を処置するための方法であって
    、該方法は、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、有効量の式(I)、(I
    I)もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を該患者に
    投与する工程を包含する、方法。
  20. 【請求項20】 請求項19に記載の方法であって、ここで、式(I)の化
    合物またはその薬学的に受容可能な塩が投与され;ここで、Rは、H、ハロ、
    ハロアルキルまたはヒドロキシであり;RおよびRは、各々独立して、Hで
    あり;そしてRは、ヒドロキシまたは−OCONHである、方法。
  21. 【請求項21】 RがHであり;そしてRが−OCONHである、請
    求項20に記載の方法。
  22. 【請求項22】 前記化合物が経口投与される、請求項19に記載の方法。
  23. 【請求項23】 前記化合物が非経口投与される、請求項19に記載の方法
  24. 【請求項24】 約1.0mg/kg〜約1g/kgの前記化合物を含む単
    位投薬形態が静脈内投与される、請求項20に記載の方法。
  25. 【請求項25】 うつ病を羅患している患者を処置するための方法であって
    、該方法は、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、有効量の式(I)、(I
    I)もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を該患者に
    投与する工程を包含する、方法。
  26. 【請求項26】 気分障害を羅患している患者を処置するための方法であっ
    て、該方法は、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、有効量の式(I)、(
    II)もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を該患者
    に投与する工程を包含する、方法。
  27. 【請求項27】 糖尿病性神経障害を羅患している患者を処置するための方
    法であって、該方法は、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、有効量の式(
    I)、(II)もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
    を該患者に投与する工程を包含する、方法。
  28. 【請求項28】 アルツハイマー病、パーキンソン病またはHIV痴呆を羅
    患している患者を処置するための方法であって、該方法は、請求項1〜12のい
    ずれか1項に記載の、有効量の式(I)、(II)もしくは(III)の化合物
    、またはその薬学的に受容可能な塩を該患者に投与する工程を包含する、方法。
  29. 【請求項29】 敗血症、髄膜炎、CNS脈管炎、副腎脳白質ジストロフィ
    ー、不能症、精神分裂病、薬物嗜癖、多発性硬化症、疲労、鉛中毒、ミトコンド
    リア性筋障害、HIV痴呆、筋萎縮性側索硬化症、注意欠陥障害、睡眠発作、妊
    出産娠合併症、外科麻酔、外傷性頭部損傷および外傷性脊髄損傷、低血糖症、ツ
    レット症候群または肝性脳障害を羅患している患者を処置するための方法であっ
    て、該方法は、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、有効量の式(I)、(
    II)もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を該患者
    に投与する工程を包含する、方法。
  30. 【請求項30】 哺乳動物における神経障害性疼痛を処置するために有用な
    薬剤を調製するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、式(I)、(
    II)もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  31. 【請求項31】 哺乳動物における肥満症を処置するために有用な薬剤を調
    製するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、式(I)、(II)も
    しくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  32. 【請求項32】 哺乳動物における緑内障を処置するために有用な薬剤を調
    製するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、式(I)、(II)も
    しくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  33. 【請求項33】 哺乳動物におけるうつ病を処置するために有用な薬剤を調
    製するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、式(I)、(II)も
    しくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  34. 【請求項34】 哺乳動物における気分障害を処置するために有用な薬剤を
    調製するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、有効量の式(I)、
    (II)または(III)の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使
    用。
  35. 【請求項35】 哺乳動物における糖尿病性神経障害を処置するために有用
    な薬剤を調製するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、式(I)、
    (II)もしくは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用
  36. 【請求項36】 哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病また
    はHIV痴呆を処置するために有用な薬剤を調製するための、請求項1〜12の
    いずれか1項に記載の、式(I)、(II)もしくは(III)の化合物、また
    はその薬学的に受容可能な塩の使用。
  37. 【請求項37】 哺乳動物における敗血症、髄膜炎、CNS脈管炎、副腎脳
    白質ジストロフィー、不能症、精神分裂病、薬物嗜癖、多発性硬化症、疲労、鉛
    中毒、ミトコンドリア性筋障害、HIV痴呆、筋萎縮性側索硬化症、注意欠陥障
    害、睡眠発作、出産合併症、外科麻酔、外傷性頭部損傷および外傷性脊髄損傷、
    低血糖症、ツレット症候群または肝性脳障害を処置するために有用な薬剤を調製
    するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の、式(I)、(II)もし
    くは(III)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
JP2001581803A 2000-05-05 2001-05-04 フェルバマート誘導化合物 Withdrawn JP2003532672A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20214500P 2000-05-05 2000-05-05
US60/202,145 2000-05-05
PCT/US2001/014594 WO2001085149A2 (en) 2000-05-05 2001-05-04 Felbamate derived compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003532672A true JP2003532672A (ja) 2003-11-05

Family

ID=22748666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001581803A Withdrawn JP2003532672A (ja) 2000-05-05 2001-05-04 フェルバマート誘導化合物

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1282414B1 (ja)
JP (1) JP2003532672A (ja)
AT (1) ATE286390T1 (ja)
AU (2) AU2001261219B2 (ja)
CA (1) CA2407697A1 (ja)
DE (1) DE60108241T2 (ja)
ES (1) ES2231495T3 (ja)
MX (1) MXPA02010837A (ja)
NZ (1) NZ522249A (ja)
PT (1) PT1282414E (ja)
WO (1) WO2001085149A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013500320A (ja) * 2009-07-30 2013-01-07 オロクセル 2−アミノ−2−フェニル−アルカノールの誘導体、その製造、及びこれを含有する医薬組成物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10136842A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-13 Schering Ag GABA¶A¶-Rezeptor-Modulatoren mit NMDA-antagonistischer Aktivität
WO2009129181A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Propanediol-dicarbamate derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5728728A (en) * 1996-04-10 1998-03-17 Kozachuk; Walter E. Methods of providing neuroprotection
WO2000047202A1 (en) * 1999-02-09 2000-08-17 University Of Virginia Patent Foundation Felbamate derived compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013500320A (ja) * 2009-07-30 2013-01-07 オロクセル 2−アミノ−2−フェニル−アルカノールの誘導体、その製造、及びこれを含有する医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001085149A2 (en) 2001-11-15
EP1282414A2 (en) 2003-02-12
NZ522249A (en) 2004-08-27
PT1282414E (pt) 2005-04-29
MXPA02010837A (es) 2004-02-26
DE60108241T2 (de) 2005-05-25
DE60108241D1 (de) 2005-02-10
ES2231495T3 (es) 2005-05-16
EP1282414B1 (en) 2005-01-05
AU6121901A (en) 2001-11-20
ATE286390T1 (de) 2005-01-15
WO2001085149A3 (en) 2002-05-30
AU2001261219B2 (en) 2005-08-25
CA2407697A1 (en) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6759402B2 (en) Cyclic felbamate derived compounds
KR101411204B1 (ko) 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체
EP1634498B1 (en) Exo-S-mecamylamine formulation
KR100525587B1 (ko) 알파-아미노아미드 유도체 및 이를 포함하는 진통제용 약제학적 조성물
KR101783632B1 (ko) 주의력 결핍/과잉행동 장애(adhd)의 치료 방법
TWI494293B (zh) 用於治療認知障礙之α-胺基醯胺衍生物
US20120041061A1 (en) Use of prodrugs of gaba analogs for treating diseases
EP1771162B1 (en) Capsaicin inhibitors for the treatment of obesity-related disorders
EP2314571A2 (en) Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents
CN102781436A (zh) 纤维肌痛综合征的治疗方法
CN103025326A (zh) 治疗不安腿综合征的方法
KR20160058760A (ko) 항코넥신제로서의 플레카이니드의 용도 및 향정신 약물 효과를 증강시키는 방법
JP2008516961A (ja) 神経変性障害を処置することにおける使用のためのカルバメート化合物
JP2003532672A (ja) フェルバマート誘導化合物
US20030166648A1 (en) Felbamate derived compounds
AU2001261219A1 (en) Felbamate derived compounds
US20040023986A1 (en) Substituted felbamate derived compounds
AU2002246610A1 (en) Substituted felbamate derived compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080805