KR20160058760A - 항코넥신제로서의 플레카이니드의 용도 및 향정신 약물 효과를 증강시키는 방법 - Google Patents

항코넥신제로서의 플레카이니드의 용도 및 향정신 약물 효과를 증강시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항코넥신제로서의 플레카이니드의 용도에 관한 것이다. 이러한 항코넥신제는 다양한 향정신 약물의 치료 효과를 증강시키는데 유리하게 사용된다. 보다 구체적으로, 본 발명은 플레카이니드 및 모다피닐을 포함하는 배합 생성물을 제공한다.

Description

항코넥신제로서의 플레카이니드의 용도 및 향정신 약물 효과를 증강시키는 방법{USE OF FLECAINIDE AS AN ANTI-CONNEXIN AGENT AND METHOD FOR POTENTIATING THE EFFECTS OF A PSYCHOTROPIC DRUG}
본 발명은 항코넥신제로서의 플레카이니드 (flecainide)의 용도에 관한 것이다. 이러한 항코넥신제는 다양한 향정신 약물의 치료 효과를 증강시키는데 유리하게 사용된다. 보다 구체적으로, 본 발명은 플레카이니드 및 모다피닐 (modafinil)을 포함하는 배합 생성물을 제공한다.
간극 연접 (gap junction)은 조직 및 기관의 항상성을 유지하는데 중요한 세포간 소통에 수반된다. 간극 연접은 세포의 세포질을 연결하므로, 이온 (Ca+ 및 K+), 제2 메신저 (AMPc, GMPc, IP3), 수개의 작은 대사물의 교환을 가능하게 하며, 세포사이의 전기 및 대사적 커플링을 보장한다. 간극 연접은 선택적 투과성을 갖는 연접이며, 혈장 막 내에 포함된 단백질 채널에 의해 형성되고, 코넥신 헥사머에 의해 형성된다. 코넥신 헥사머는 또한 세포내 공간을 세포외 공간에 연결하는 헤미채널 (hemichannel)을 형성할 것이다.
코넥신은 동물 세계의 계통발생에서 다세포 유기체의 위치와 무관하게 실질적으로 모든 세포 유형에 의해 합성되는 혈장 막의 통합 (integral) 단백질이다. 척추동물에서, 코넥신을 생성하지 않는 기회적 (occasional) 세포는 성체의 횡문근 세포, 정자 및 순환 혈액 세포이다. 다양한 막 단백질과 달리, 코넥신은 짧은 반감기 (3 내지 6시간)을 가지며, 글리코실화되지 않고, 효소 활성을 갖지 않는다. 현재, 적어도 13개의 상이한 코넥신이 포유동물에서 확인되었으며; 상응하게 인간에서는 21개의 이소형이 확인되었다. 실제로, 다양한 유형의 코넥신이 다수의 조직에 존재할 수 있으며, 대부분의 세포는 다수의 코넥신을 합성한다. 코넥신은, 세포막에 도달하기 전, 6개 분자의 그룹들로 어셈블링하여, 골지 소포에 의해 혈장 막을 연결하는 코넥손이라 불리는 유공 튜브형 구조를 형성한다. 세포 접촉이 확립되면, 세포의 코넥손은 이웃 세포의 코넥손과 끝과 끝이 맞닿게 정렬되어 약 10 mm 길이의 연속한 친수성 채널을 확립한다. 이러한 연접 채널은 세포간 공간에 걸쳐 접촉한 2개의 세포의 세포질 사이에 직접적 접촉을 확립한다.
코넥신은 매우 다양한 생리학적 과정에 수반되며, 코넥신 차단제 (이하, "코넥신 차단제" 또는 "항코넥신제"로도 불림)의 몇몇 적용이 기재되어 있다.
예를 들어, 항코넥신제는 하기 상태를 치료 및/또는 예방하기 위해 제시되었다:
- 암 (WO2006/134494 및 WO2006/049157),
- 일부 심혈관 질환 (WO2006/134494),
- 상처 (WO2006/134494 및 WO2009/097077),
- 통증 (WO2009/148613),
- 편두통 (Durham 및 Garrett, 2009),
- 간질 (Juszczak 및 Swiergiel, 2009),
- 신경학적 상태 (WO2006/134494) 및 신경퇴행성 질환 (Takeuchi et al. 2011),
- 허혈 (Davidson et al, 2013),
- 약물-유도된 간 손상 (Patel et al, 2012)
- 감염 질환 (WO2011/067607),
- 화학요법제에 의해 유도된 세포독성 (Tong X. et al,
2013) 및
- 염증 장애 (WO2006/134494).
또한, 본 발명자들은 이전에 항코넥신제가 향정신 약물의 치료 효과를 증강시킬 수 있다고 기재하였다 (WO 2010/029131). 특히, 이들은 메클로페남산 (MFA)과 같은 항코넥신제의 투여가 다양한 향정신성 분자의 치료 효과를 증가시키므로 활성 용량을 줄일 수 있고 이로써 이들 향정신성 분자의 바람직하지 못한 효과를 줄일 수 있다고 기재하였다. 이들 상승작용적 효과는 다양한 향정신성 분자 (클로자핀, 파록세틴, 모다피닐, 디아제팜, 벤라팍신, 에스시탈로프람, 부프로피온 및 세르트랄린)로 관측되었다.
따라서, 신규한 항코넥신제를 확인하는 것이, 특히 향정신 약물과 병용하여 다양한 질환 및 장애를 치료하기 위한 신규한 치료학적 수단을 탐색하는데 매우 중요하다.
이와 관련하여, 본 발명자들은 잘 알려진 항부정맥제인 플레카이니드가 광범위한 항코넥신 활성을 갖는다는 것을 입증하였다. 이는, 플레카이니드가 지금껏 특히 심근 세포에서 나트륨 채널을 방해하고 이들 채널은 뇌의 간극 연접과 관련되지 않는다고 기재되었으므로, 매우 놀라운 결과이다. 또한, 플레카이니드는 심근 세포 쌍의 연접 저항에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다 (Daleau et al, 1998).
본 발명과 관련하여, "플레카이니드"는 구조식 N-(피페리딘-2-일메틸)-2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시) 벤즈아미드의 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 이러한 용어는 이 화합물의 임의의 형태, 예를 들어, 이의 염을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 염은 플레카이니드 아세테이트이다. 이러한 용어는 또한 인체에서 대사될 수 있는 플레카이니드 전구체 및/또는 이의 유도체 (예를 들어, 하나 또는 수개의 할로겐 치환 및/또는 보호 그룹의 부가로부터 생기는 화학적 유도체)를 포함할 수도 있다.
도 5A 및 5B에 도시되는 바와 같이, 플레카이니드는 R 및 S 에난티오머 [S-(+)-플레카이니드 및 R-(-)-플레카이니드]의 존재를 나타내는 키랄 중심을 갖는다. 도 5는 R-플레카이니드 [도 5A, (R)-N-(피페리딘-2-일메틸)-2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드] 및 S-플레카이니드 [도 5B, (5)-N-(피페리딘-2-일메틸)-2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드]의 구조식을 도시한다.
본원에서 사용되는 용어 "플레카이니드"는 N-(피페리딘-2-일메틸)-2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시) 벤즈아미드의 라세미체 형태뿐만 아니라 이의 R 및 S 에난티오머 [각각, (R)-N-(피페리딘-2-일메틸)-2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 및 (S)-N-(피페리딘-2-일메틸)-2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드]를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 플레카이니드의 R 에난티오머 [(R)-N-(피페리딘-2-일메틸)-2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드]가 사용될 것이다.
플레카이니드는 현재 라세미체로서 투여된다 (Kroemer et al, 1989; Lie et al, 1989). 플레카이니드의 2개의 에난티오머의 약동학 파라미터는 주로, 후술하는 바와 같이, 인간 및 설치류에서 투여한 후 기재되었다:
1989년 Kroemer 등은 장기간 경구 플레카이니드 요법을 받은 13명의 환자에서의 연구를 발교하였다. S-플레카이니드 및 R-플레카이니드 혈장 수준을 측정하였으며, R-플레카이니드의 혈장 농도는 S-플레카이니드 에난티오머의 혈장 농도보다 유의하게 높았으며 (R/S 비 = 1.10), 이는 플레카이니드 약물이 심하지 않은 에난티오머선택적 배치 (enantioselective disposition)를 겪는다는 것을 제시한다 [Kroemer et al, 1989].
1989년 Gross 등은 2개의 인간 집단 [50 mg의 라세미 플레카이니드 아세테이트의 투여 후 스파르테인/데브리소퀸 (sparteine/debrisoquine)의 광범위한 대사자 (EM) 및 5명의 저조한 대사자 (PM)]에서 2개의 에난티오머의 배치를 비교하였다 [Gross et al, 1989]. Gross 등은 R-플레카이니드 (12.9h)의 반감기가 S-플레카이니드 (9.8h)의 반감기 보다 길다는 것을 나타내는 자료를 제시하였다 (P< 0.03). 그러나, 2개의 에난티오머의 신장 청소 (clearance)는 동등하였으며 EM 피험자에서 관측된 것과 유사하였다. R-플레카이니드 (15.6± 3.7mg)의 요 회수율은 S-에난티오머 (12.0 ± 3.7 mg)의 요 회수율보다 컸다 (P< 0.03). 따라서, PM에서 관측된 에난티오머선택적 배치는 S-플레카이니드 보다 R-플레카이니드의 대사에서 보다 큰 손상에 기인한다.
1991년, Alessi-Severini 등은 약동학에 대한 주요 발견을 요약하였으며, 인간에서 플레카이니드의 에난티오머선택적 배치에 대한 어떠한 증거도 없다고 결론지었으며 [Alessi-Severini et al, 1991] (0.67-1.39 (평균 1.03 ± 0.16), 0.75-1.44 (평균 1.04), 및 0.89-1.32 (평균 1.10 ± 0.13)의 R/S 비율 범위를 나타내는, 입체선택적 치료 모니터링에 대한 3개의 보고를 인용함), 1989년 Gross 등의 연구는 총 집단에 대해 관련성이 없었다.
1998년 Hanada 등은 래트에서 플레카이니드 라세미체의 정맥내 투여 후 수개의 조직에서 플레카이니드의 2개의 에난티오머의 에난티오머선택적 분포의 부재를 입증하였다 [Hanada et al, 1998].
문헌 [Mehvar et al, 2002]에서 검토되는 바와 같이, 플레카이니드의 에탄티오머의 신장 청소는 건강한 지원자 및 환자 모두에서 입체선택적이지 않은 것으로 보인다.
따라서, 문헌은 전체적으로 약동학 및 대사에 대한 플레카이니드의 입체선택적 효과의 부재에 대해 일관하고 있다.
또한, 플레카이니드의 2개의 에난티오머의 물리화학적 특성이 기재되었다. 특히, Turgeon 등은 인간 혈장에서 항부정맥제인 플레카이니드의 측정을 위한 입체선택적 분석 방법을 기재하였다. 에난티오머의 분해는 광학 활성 시약 (-)-메틸 클로로포르메이트로의 유도체화 후 순상 (normal phase) 실리카 컬럼 상에서 고성능 액체 크로마토그래피로 달성된다 [Turgeon et al, 1990].
또한, Alessi-Severini 등은 인간 혈장 및 뇨에서 (R,S)-플레카이니드 아세테이트의 측정을 위한 입체특이적 고성능 액체 크로마토그래피 방법을 기재하였다. 플레카이니드 디아스테레오머는 i) 증류된 디에틸 에테르로 수행된 알칼리화 샘플의 1-단계 추출 후 분리되었으며, ii) 유기층은 증발되고 약물은 80℃에서 2시간 동안 l-[(4-니트로페닐)설포닐]-L-프로필 클로라이드를 사용하고 (iii) 1 mL/분의 유속으로 아세토니트릴:물:트리에틸아민 (45:55:0.2)으로 이루어진 이동상을 갖는 C18 역상 컬럼 상에서 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 유도체화되었다 [Alessi-Severini et al, 1990].
라세미 플레카이니드 아세테이트는 다양한 유형의 부정맥을 치료하는 것으로 알려진 널리 사용되는 1c 부류의 항부정맥제이다. 보다 구체적으로, 이는 심장 박동수 및 심장 리듬을 조절하는데 사용된다. 심장의 펌핑 작용은 심근을 통과하는 전기 시그널에 의해 조절된다. 이러한 전기 시그널은 2쌍의 심장 챔버 (좌 및 우 동맥 및 심실)를 규칙적인 방식으로 접촉시켜 규칙적인 심박동을 일으킨다. 심장에서 전기 활성이 임의의 이유로 방해되는 경우, 다양한 유형의 불규칙적 심박동 (부정맥)이 생길 수 있다. 플레카이니드는 심근 세포의 전기 충격에 대한 민감도를 감소시킴으로써 부정맥을 치료하는 것을 돕는다. 이는 심근에서의 전기 전도를 조절하고 심장 리듬의 교란을 감소시킨다. 플레카이니드는 I 부류 항부정맥제로서 나트륨 채널을 방해한다.
중요하게는, 수개의 연구로부터 이들 심혈관 효과가 단일 에난티오머에 의해서는 매개되지 않는다는 것이 입증되었다 (이둘 모두가 심혈관 기능에 기여한다).
플레카이니드 및 이의 에난티오머의 항부정맥 효과는 2개의 상이한 동물 모델인 마우스에서의 클로로포름-유도된 심실 세동 및 도그에서의 오우바인-유도된 심실성 빈맥에서 평가되었다. 2개의 에난티오머는 이들 실험 부정맥 모두를 억제하는데 고도로 효과적이었으며, 본질적으로 효력이 동등한 것으로 보였다. 2개의 에난티오머 사이에 또는 에난티오머와 라세미 플레카이니드 사이에 어떠한 유의한 차이도 발견되지 않았다 [Banitt et al, 1986].
개의 심장 푸르킨예 섬유에서 작용 포텐셜 특성에 대한 에난티오머의 효과를 평가하였으며, 유사한 전기생리학적 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌다 [Kroemer et al, 1989].
전압-작용 나트륨 및 칼륨 채널 및 기니아-피그 미주 신경의 무수초 섬유의 나트륨 펌프 활성에 대한 플레카이니드 아세테이트 라세미체 및 이의 2개의 에난티오머의 효과를 슈크로스-갭 방법으로 연구하였다. 에난티오머에 의해 별도로 유발된 효과에 유의한 차이가 없었다 [Lie et al, 1989].
에난티오머의 효과를 표준 마이크로전극 기술을 이용하여 분리된 개의 푸르킨예 섬유에서 평가하였다. 그 결과는 개의 프루킨예 섬유의 기본적 전기생리학적 파라미터에 대한 플레카이니드 에난티오머의 효과 간에 유의한 차이가 없음을 제시한다 [Smallwood et al, 1989].
결론적으로, 모든 이들 연구는 라세미 약물보다 단일 에난티오머의 투여가 이점을 제공한다는 것을 나타내는 어떠한 증거도 제공하지 않았다.
따라서, 제1 양태에 따라, 본 발명은 플레카이니드의 시험관내 및 생체내에서의 항코넥신제로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항코넥신제로서 또는 달리 간극 연접을 차단하는데 사용하기 위한 플레카이니드에 관한 것이다.
인간의 상이한 코넥신 이소형태를 암호화하는 21개의 유전자가 있으며, 간극 연접 조성물에 포함되는 코넥신 모노머의 상이한 조합이 기재되어 있다. 특히, 코넥신 26 (Cx 26), 30 (Cx 30), 30.2 (Cx30.2), 32 (Cx 32), 36 (Cx 36), 37 (Cx 37), 40 (Cx 40), 43 (Cx 43), 45 (Cx 45), 46 (Cx 46), 및 47 (Cx 47)은 인간에서 중추 또는 말초 신경 시스템의 세포 상에서 발현된다 (Nakase & Naus, 2004).
본 발명자들은 플레카이니드가 시험되는 모든 코넥신으로 제조된 간극 연접을 억제하는데 효과적이라는 것을 관측하였다. 특히 하기 실험부에 기재되는 바와 같이, 플레카이니드는 코넥신 Cx40, Cx26, Cx30, Cx32, 및/또는 Cx43으로 제조된 간극 연접을 억제하는데 효과적이다. 중요하게는, 이러한 항코넥신 효과는 메플로퀸 및 메클로페남산 (MFA)과 같은 잘 알려진 항코넥신제에 대해 관측된 것과 유사하다 (Juszczak & Swiergiel, 2009; Cruikshank et al, 2004; Harks et al, 2001). 보다 높은 억제 수준이 아교 코넥신 Cx26, Cx30 및 Cx43에 대해 도달되었다 (도 1 참조).
따라서, 본 발명은 항코넥신제로서의 플레카이니드의 시험관내 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 제제는 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 코넥신으로 제조된 간극 연접을 억제하는데 사용될 수 있다: Cx23 (서열번호 l), Cx25 (서열번호2), Cx26 (서열번호3), Cx 30 (서열번호4), Cx30.2 (서열번호5), Cx30.3 (서열번호6), Cx31 (서열번호7), Cx31.1 (서열번호8), Cx31.9 (서열번호9), Cx32 (서열번호 10), Cx36 (서열번호 l l), Cx37(서열번호 12), Cx40 (서열번호 13), Cx40.1 (서열번호 14), Cx43 (서열번호 15), Cx45 (서열번호 16), Cx46 (서열번호 17), Cx47 (서열번호 18), Cx50 (서열번호 19), Cx59 (서열번호20), 및 Cx62 (서열번호21).
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 플레카이니드는 중추 또는 말초 신경 시스템의 인간 세포에서 발현되고 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 코넥신 중 하나 이상을 차단하는데 사용된다: Cx 26 (서열번호3), Cx 30 (서열번호4), Cx 30.2 (서열번호5), Cx 32 (서열번호 10), Cx 36 (서열번호 11), Cx 37 (서열번호 12), Cx 40 (서열번호 13), Cx 43 (서열번호 15), Cx 45 (서열번호 16), Cx 46 (서열번호 17) 및 Cx 47 (서열번호 18).
더욱 바람직한 실시형태에서, 플레카이니드는 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 코넥신 중 하나 이상을 차단하는데 사용된다: Cx40 (서열번호 13), Cx26 (서열번호3), Cx30 (서열번호4), Cx32 (서열번호 10), 및 Cx43 (서열번호 15).
더욱더 바람직한 실시형태에서, 플레카이니드는 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 코넥신 중 하나 이상을 차단하는데 사용된다: Cx26 (서열번호3), Cx30 (서열번호4) 및 Cx43 (서열번호 15).
플레카이니드는 이의 항코넥신 활성 때문에 항코넥신 분자에 의한 치료로부터 도움을 받는 것으로 알려진 다수의 장애 및 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
이들 장애 및 상태는, 이로 제한됨이 없이, 암, 심혈관 질환, 상처, 통증, 편두통, 간질, 신경학적 상태 및 신경퇴행성 질환, 감염 질환, 약물-유도된 간 손상, 화학요법제에 의해 유도된 세포독성, 허혈 및 염증 장애를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 플레카이니드는 암, 상처, 편두통, 간질, 감염 질환, 약물-유도된 간 손상, 화학요법제에 의해 유도된 세포독성, 허혈 및 염증 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
더욱더 바람직하게는, 플레카이니드는 상처, 편두통, 감염 질환, 약물-유도된 간 손상, 화학요법제에 의해 유도된 세포독성, 및 허혈의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
더욱더 바람직하게는, 플레카이니드는 약물-유도된 간 손상, 화학요법제에 의해 유도된 세포독성, 및 허혈의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에 따라, 플레카이니드는 향정신 약물의 효과를 증강시키기 위한 제제로서 사용된다. 이들 증강 효과는 하기에서 모다피닐로 수행된 실험으로 설명된다 (도 2 내지 4 참조). 플레카이니드는 항코넥신제로서 (참조로 삽입되는 WO 2010/029131 및 US 2011/172188에 나타난 바와 같이) 임의의 향정신 약물의 효과를 증강시킬 수 있다
이러한 경우에서 용어 "증강시키다"는 플레카이니드가 동일한 환자에게 투여된 향정신 약물의 치료 효과를 유의하게 증가시킨다는 것을 의미한다. 따라서, 향정신 약물과 플레카이니드의 배합물은 상기 향정신 약물의 용량을 감소시킬 수 있으므로, 상기 향정신 약물의 부작용을 제한하고/하거나 상기 향정신 약물의 용량 증가 없이 보다 강력한 치료 효과를 얻을 수 있게 한다.
본 맥락에서, "향정신 약물" 또는 "향정신성 제제"는 특정한 뇌의 생화학적 및 생리학적 과정을 변형시킴으로써 주로 중추신경계의 상태에 작용하는 임의의 물질을 지칭한다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 향정신 약물의 예는 하기를 포함한다: 마취제, 진통제, 예를 들어, 오피오이드, 해열제 및 항편두통 제제, 항간질제, 항파킨슨 약물, 예를 들어, 항콜린작용성 및 도파민작용성 항파킨슨 제제, 정신이완제 (psycholeptics), 예를 들어, 항정신병제 (antipsychotics), 항불안제, 수면제 및 진정제, 정신부활제 (psychoanaleptics), 예를 드어, 항우울제, 정신자극제 (psychostimulants) 및 항치매 약물, 및 부교감신경흥분제 (parasymptomimetics), 항중독 약물, 항현기성 제제 등. 본 발명에 따라 향정신 약물로서 유리하게 사용될 수 있는 특정 분자의 비제한적 예가 하기 표 1에 열거된다.
향정신성 분자
치료 카테고리 약리학적 아부류 화학적 아부류 활성제
마취제 1.일반 마취제 2.에테르 3.디에틸 에테르; 비닐 에테르
4.할로겐화된 탄화수소 5.할로탄 (halothane); 클로로포름; 엔플루란; 트리클로로에틸렌; 이소플루란; 데스플루란; 세보플루란
6.바비투레이트, 플레인(plain) 7.메토헥시탈; 헥소바르비탈
8.기타 약물과 병용된 바비투레이트 9.나르코바르비탈
10.오피오이드 마취제 11.펜타닐; 알펜타닐; 수펜타닐; 페노페리딘; 아닐레리딘; 레미펜타닐
12.기타 일반 마취제 13.드로페리돌; 케타민; 프로파니디드; 알팍살론; 에토미데이트; 프로포폴; 나트륨 옥시베이트; 아산화질소; 에스케타민; 크세논
14.국부 마취제 15.아미노벤조산의 에스테르 16.메타부테타민; 프로카인; 테트라카인; 클로로프로카인; 벤조카인
17.아미드 18.부피바카인; 리도카인; 메피바카인; 프릴로카인; 부타닐리카인; 신초카인; 에티도카인; 아르티카인; 로피바카인; 레보부피바카인; 부피바카인
19.벤조산의 에스테르 20.코카인
21.기타 국부 마취제 22.에틸 클로라이드; 디클로닌; 페놀; 캅사이신
23.오피오이드 24.천연 아편 알칼로이드 25.아편; 하이드로모르폰; 니코모르핀; 옥시코돈; 디하이드로코데인; 디아모르핀; 파파베레툼; 모르핀; 코데인
26.페닐피페리딘 유도체 27.케토베미돈; 페티딘
28.디페닐프로필아민 유도체 29.덱스트로모라미드; 피리트라미드; 덱스트로프로폭시펜; 베지트라미드; 메타돈
30.벤조모르판 유도체 31.펜타조신; 페나조신
32.모르피난 유도체 33.부토르파놀; 날부핀
34.기타 오피오이드 35.틸리딘; 트라마돌; 데조신; 멥타지놀; 타펜타돌
36.기타 진통제 및 해열제 37.살리실산 및 유도체 38.아세틸살리실산; 알록시프린; 콜린 살리실레이트; 나트륨 살리실레이트; 살리실아미드; 살살레이트; 에텐자미드; 모르폴린 살리실레이트; 디피로세틸; 베노릴레이트; 디플루니살; 칼륨 살리실레이트; 구아세티살; 카르바살레이트 칼슘; 이미다졸 살리실레이트
39.피라졸론 40.페나존; 메타미졸 나트륨; 아미노페나존; 프로피페나존; 니페나존
41.아닐리드 42.파라세타몰; 페나세틴; 부세틴; 프로파세타몰
43.기타 진통제 및 해열제 44.리마졸리움; 글라페닌; 플록타페닌; 비미놀; 네포팜; 지코노티드; 메톡시플루란; 나빅시몰스
45.항편두통 제제 46.에르고트 알칼로이드 47.디하이드로에르고타민; 에르고타민; 메티세르기드; 리수리드;
48.코르티코스테로이드 유도체 49.플루메드록손
50.선택적 세로토닌 (5HT1) 효능제 51.수마트립탄; 나라트립탄; 졸미트립탄; 리자트립탄; 알모트립탄; 엘레트립탄; 프로바트립탄
52.기타 항편두통 제제 53.피조티펜; 클로니딘; 이프라조크롬; 디메토티아진; 옥세토론
항간질제 54.항간질제 55.바비투레이트 및 유도체 56.메틸페노바르비탈; 페노바르비탈; 프리미돈; 바르벡사클론; 메타르비탈
57.하이단토인 유도체 58.에토토인; 페니토인; 아미노(디페닐하이단토인) 발레르산; 메페니토인; 포스페니토인
59.옥사졸리딘 유도체 60.파라메타디온; 트리메타디온; 에타디온
61.숙신이미드 유도체 62.에토숙시미드; 펜숙시미드; 메숙시미드
63.벤조디아제핀 유도체 64.클로나제팜
65.카복사미드 유도체 66.카르바마제핀; 옥스카르바제핀; 루피나미드; 에슬리카르바제핀
67.지방산 유도체 68.발프로산; 발프로미드; 아미노부티르산; 비가바트린; 프로가비드; 티가빈
69.기타 항간질제 70.술티암; 페나세미드; 라모트리긴; 펠바메이트; 토피라메이트; 가바펜틴; 페네투리드; 레베티라세탐; 조니사미드; 프레가발린; 스티리페톨; 라코사미드; 카리스바메이트; 레티가빈; 베클라미드
항파킨슨 약물 71.항콜린작용제 72.3급 아민 73.트리헥시페니딜; 비페리덴; 메틱센; 프로시클리딘; 프로페나민; 덱세티미드; 펜글루타리미드; 마자티콜; 보르나프린; 트로파테핀
74.항히스타민제와 화학적으로 유사한 에테르 75.에타나우틴; 오르페나드린
76. 트로핀 또는 트로핀 유도체의 에테르 77.벤자트로핀; 에티벤자트로핀
78.도파민작용제 79.도파 및 도파 유도체 80.레보도파; 데카르복실라제 억제제; COMT 억제제; 멜레보도파; 에틸레보도파
81.아다만탄 유도체 82.아만타딘
83.도파민 효능제 84.브로모크립틴; 페르골리드; 디하이드로에르고크립틴; 에실레이트; 로피니롤; 프라미펙솔; 카베르골린; 아포모르핀; 피리베딜; 로티고틴
85.모노아민 옥시다제 B 억제제 86.셀레길린; 라사길린
87.기타 도파민작용제 88.올카폰; 엔타카폰; 부디핀
정신이완제 89.항정신병제 90.지방족 측쇄를 갖는 페노티아진 91.클로르프로마진; 레보메프로마진; 프로마진; 아세프로마진; 트리플루프로마진; 시아메마진; 클로로프로에타진
92.피페라진 구조를 갖는 페노티아진 93.딕시라진; 플루페나진; 페르페나진; 프로클로르페라진; 티오프로파제이트; 트리플루오페라진; 아세토페나진; 티오프로페라진; 부타페라진; 페라진
94.피페리딘 구조를 갖는 페노티아진 95.페리시아진; 티오피리다진; 메소리다진; 피포티아진
96.부티로페논 유도체 97.할로페리돌; 트리플루페리돌; 멜페론; 모페론; 피팜페론; 브롬페리돌; 벤페리돌; 드로페리돌; 플루아니손
98.인돌 유도체 99.옥시페르틴; 몰린돈; 세르틴돌; 지프라시돈
100.티옥산텐 유도체 101.플루펜틱솔; 클로펜틱솔; 클로르프로틱센; 티오틱센;주클로펜틱솔
102.디페닐부틸피페리딘 유도체 103.플루스피릴렌; 피모지드; 펜플루리돌
104.디아제핀, 옥사제핀, 티아제핀 및 옥세핀 105.록사핀; 클로자핀; 올란자핀; 쿠에티아핀; 아세나핀; 클로티아핀
106.벤즈아미드 107.술피리드; 술토프리드; 티아프리드; 레목시프리드; 아미술피리드; 베랄리프리드; 레보술피리드
108.리튬 109. 리튬
110.기타 항정신병제 111.프로티펜딜; 리스페리돈; 모사프라민; 조테핀; 아리피프라졸; 팔리페리돈
112.항불안제 113.벤조디아제핀 유도체 114.클로르디아제폭시드; 메다제팜; 옥사제팜; 칼륨 클로라제페이트; 로라제팜; 아디나졸람; 브로마제팜; 클로바잠; 케타졸람; 프라제팜; 알프라졸람; 할라제팜; 피나제팜; 카마제팜; 노르다제팜; 플루디아제팜; 에틸 로플라제페이트; 에티졸람; 클로티아제팜; 클록사졸람; 토피소팜
115.디페닐메탄 유도체 116.하이드록시진; 캅토디암
117.카바메이트 118.모프로바메이트; 에밀카메이트; 메부타메이트
119.디벤조-비사이클로-옥타디엔 유도체 120.벤족타민
121.아자스피로데칸디온 유도체 122.부스피론
123.기타 항불안제 124.메페녹살론; 게도카르닐; 에티폭신
125.수면제 및 진정제 126.바비투레이트, 플레인 127.펜토바르비탈; 아모바르비탈; 부토바르비탈; 바르비탈; 아프로바르비탈; 세코바르비탈; 탈부탈; 비닐비탈; 빈바르비탈; 사이클로바르비탈; 헵타바르비탈; 레포살; 메토헥시탈; 티오펜탈; 에탈로바르비탈; 알로바르비탈; 프록시바르발
128.알데하이드 및 유도체 129.클로랄 하이드레이트; 클로랄로돌; 아세틸글리신아미드; 디클로랄페나존; 파르알데하이드
130.벤조디아제핀 유도체 131.플루라제팜; 니트라제팜; 플루니트라제팜; 에스타졸람; 트리아졸람; 로르메타제팜; 테마제팜; 미다졸람; 브로티졸람; 쿠아제팜; 로프라졸람; 덱세파제팜; 시놀라제팜
132.피페리딘디온 유도체 133.글루테티미드; 메티프릴론; 피리틸디온
134.벤조디아제핀 관련 약물 135.조피클론; 졸피뎀; 잘레플론; 에스조피클론
136.멜라토닌 수용체 효능제 137.멜라토닌; 라멜테온
138. 기타 수면제 및 진정제 139.메타쿠알론; 클로메티아졸; 브로미소발; 카르브로말; 스코폴라민; 프로피오마진; 트리클로포스; 에트클로르비놀; 발레리안; 헥사프로피메이트; 브로미드; 아프로날; 발녹타미드; 메틸펜티놀; 니아프라진; 덱스메데토미딘
140.수면제 및 진정제 병용, 바리투레이트 제외 141.에메프로늄; 디피페로닐아미노에탄올
정신부활제 142.항우울제 143.비선택적 모노아민 재흡수 억제제 144.데시프라민; 이미프라민; 이미프라민 옥사이드; 클로미프라민; 오피프라몰; 트리미프라민; 로페프라민; 디벤제핀; 아미트립틸린;노르트립틸린; 프로트립틸린; 독세핀; 이프린돌; 멜리트라센; 부트립틸린; 도술레핀; 아목사핀; 디메타크린; 아미넵틴; 마프로틸린; 퀴누프라민
145.선택적 세로토닌 재흡수 억제제 146.지멜딘; 플루옥세틴; 시탈로프람; 파록세틴; 세르트랄린; 알라프로클레이트; 플루복사민; 에토페리돈; 에스시탈로프람
147.모노아민 옥시다제 억제제, 비선택적 148.이소카르복사지드; 니알라미드; 페넬진; 트라닐시프로민; 이프로니아지드; 이프로클로지드
149.모노아민 옥시다제 억제제 150.모클로베미드; 톨록사톤
151.기타 항우울제 152.옥시트립탄; 트립토판; 미안세린; 노미펜신; 트라조돈; 네파조돈; 미나프린; 비페멜란; 빌록사진; 옥사플로잔; 미르타자핀; 부프로피온; 메디폭사민; 티아넵틴; 피바가빈; 벤라팍신; 밀나시프란; 레복세틴; 게피론; 둘록세틴; 아고멜라틴; 데스벤라팍신
153.정신자극제, ADHD에 대해 사용되는 작용제 및 항정신제(nootropics) 154.중추 작용 교감신경흥분제(sympathomimetics) 155.암페타민; 덱삼페타민; 메탐페타민; 메틸페니데이트; 페몰린; 펜캄파민; 모다피닐; 아르모다피닐; 페노졸론; 아토목세틴; 페네틸린; 엑스메틸페니데이트; 리스덱삼페타민
156.크산틴 유도체 157.카페인; 프로펜토필린
158.기타 정신자극제 및 항정신제 159.메클로페녹세이트; 피리티놀; 피라세탐; 데아놀; 피펙시드; 시티콜린; 옥시라세탐; 피리수다놀; 리노피르딘; 니조페논; 아니라세탐; 아세틸카르니틴; 이데베논; 프롤린탄; 피프라드롤; 프라미라세탐; 아드라피밀; 빈포세틴; 피톨리산트;
160.항치매 약물 161.항콜린에스테라제 162.타크린; 도네페질; 리바스티그민; 갈란타민
163.기타 항치매 약물 164.메만틴; 깅고 빌로바
기타 신경계 약물 165.부교감신경흥분제 166.항콜린에스테라제 167.네오스티그민; 피리도스티그민; 디스티그민; 암베노늄
168.콜린 에스테르 169.카르바콜; 베타네콜
170.기타 부교감신경흥분제 171.필로카르핀; 콜린 알포스세레이트; 세비멜린
172.중독 장애에 사용되는 약물 173.니코틴 의존에 사용되는 약물 174.니코틴; 바레니클린
175.알콜 의존에 사용되는 약물 176.디술피람; 칼슘 카르비미드; 아캄프로세이트; 날트렉손; 바클로펜
177.오피오이드 의존에 사용되는 약물 178.부프레노르핀; 레바세틸메타돌; 루펙시딘
179.항현기성 제제 180.항현기성 제제 181.베타히스틴; 신나리진; 플루나리진; 아세틸루이신
182.기타 신경계 약물 183.기타 신경계 약물 184.티릴라자드; 리룰졸; 크살리프로덴; 아미팜프리딘; 테트라베나진; 팜프리딘; 마진돌
바람직하게는, 상기 향정신 약물은 도파민작용성, GABA작용성, 아드레날린성, 아세틸콜린작용성, 세레토닌성 (serotoninergic), 오피오이드성 (opioidergic), 아데노신성 (adenosinergic), 이온성 (ionotropic), 히스타민성 (histaminergic), IMAO, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제, DOPA 데카복실라제, 노르아드레날린성 및 글루타메이트성 (glutamatergic) 향정신성 이펙터, 하이포크레틴/오렉신 시스템 (하이포크레틴-1 및 하이포크레틴-2 포함)에 대해 효과를 갖는 분자로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본원에서 용어 "이펙터 (effector)"는 하나 이상의 신경수용체를 직접적으로 또는 간접적으로 활성화 또는 억제시키는 임의의 물질, 및 상기 신경전달물질의 농도를 조절하는 임의의 물질을 지칭하므로, 본 발명에 따른 이펙터는 상기 수용체의 효능제 또는 길항제일 수 있다.
하기 예시는 향정신 약물은 유리하게는 모다피닐이라는 것을 보여준다.
사실상, 본 발명자들은 플레카이니드가 모다피닐의 프롬네시안트 (promnesiant) 및/또는 각성 (awakening) 효과를 증가시키고 (도 2 및 3 참조), 모다피닐/플레카이니드 배합물이 마우스에서 탈력 발작-유사 사건을 감소시킴으로써 유망한 효과를 나타낸다는 것을 밝혀내었다. 모다피닐 작용의 정확한 기작은 아직 완전히 설명되지 않았다. 사실, 모다피닐은 수개의 분자 수용체, 특히 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌, 글루타메이트, GABA, 오렉신 및 히스타민 수용체 상에 작용한다 (Ishizuka et al, 2012; Minzenberg et al, 2008). 따라서, 모다피닐은 GABA작용성, 도파민작용성, 노르에피네프린성 (norepinephrinergic), 세레토닌성, 히스타민성, 및 글루타메이트성 이펙터로서 작용하며, 하이포크레틴/오렉신 시스템 (하이포크레틴-1 및 하이포크레틴-2 포함)에 대해 효과를 갖는다.
모다피닐과 동일한 분자 수용체를 조절하는 어떠한 화합물도 플레카이니드와 유리하게 연합될 수 있다.
따라서, 바람직한 실시형태에서, 플레카이니드와 연합되는 향정신 약물은 모다피닐이 작용하는 것과 똑같은 수용체에 작용한다. 따라서, 플레카이니드와 연합되는 향정신 약물은 바람직하게는 GABA작용성, 도파민작용성, 노르에피네프린성, 세레토닌성, 히스타민성, 및 글루타메이트성 이펙터로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또한, 이는 하이포크레틴/오렉신 시스템 (하이포크레틴-1 및 하이포크레틴-2 포함)에 대해 효과를 가질 수 있다.
특정 실시형태에 따라, 상기 향정신 약물은 ADX-N05 (이전에는 "YKP10A", 구조식 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트 모노-하이드로클로라이드를 가짐), 암페타민, 록사핀, 아세프로마진, 메틸페니데이트, 페르골리드, 리수리드, 브로모크립틴, 도파민, 로피니롤, 아포모르핀, 아리피프라졸, 술피리드, 아미술피리드, 술토프리드, 티아프리드, 피모지드, 리스페리돈, 할로페리돌, 펜플루리돌, 주클로펜틱솔 또는 부프로피온으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 도파민 작용성 이펙터이다.
또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 향정신 약물은 티가빈, 토피라메이트, 클로라제페이트, 디아제팜, 클로나제팜, 옥사제팜, 로라제팜, 브로마제팜, 로르메타제팜, 니트라제팜, 클로티아제팜, 아이프로졸람, 에스타졸람, 트리아졸람, 로프라졸람, 에티폭신, 메트로바메이트, 조피클론, 졸피뎀, 프레가발린, 가바펜틴, 페노바르비탈, 펠바메이트 및 비가바트린으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 GABA작용성 이펙터이다.
또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 향정신 약물은 클로르프로마진, 트리미프라민, 클로자핀, 올란자핀, 시아메마진, 플루펜틱솔, 네포팜, 플루복사민, 클로미프라민, 세르트랄린, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 파록세틴, 아미트립틸린, 둘록세틴, 벤라팍신, 부스피론, 카르피르라민, 졸미트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 인도라민, 에르고트라민, 에르고트라민 타르트레이트, 피조티펜, 피팜페론, 메티세르기드, 피조틸린, 밀나시프란, 빌록사진, 티아넵틴, 하이페리쿰 및 리튬으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 세레토닌성 이펙터이다.
또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 향정신 약물은 아크리바스틴, 알리메마진, 아타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브롬페니라민, 부클리진, 카르비녹사민, 카레바스틴, 세티리진, 클로르사이클리진, 클로르페니라민, 신나리진, 클레마스틴, 클레미졸, 클로시니진, 클로니딘, 사이클리진, 사이프로헵타딘, 데스카르보에톡시오라티딘, 덱스클로르페니라민, 디멘하이드리네이트, 디메틴덴, 디메토티아진, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 독실라민, 에바스틴, 에플레티리진, 에피나스틴, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 레보카바스틴, 로라티딘, 메클리진, 메퀴타진, 메트딜라진, 미안세린, 미졸라스틴, 니아프라진, 노베라스틴, 노라스테미졸, 옥사토미드, 옥소메마진, 펜벤자민, 페니라민, 피쿠마스트, 프로메타진, 피릴라민, 테멜라스틴, 테르펜나딘, 트리메프라진, 트리펠렌나민, 트리프롤리딘, 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘, 니카티딘, 티오티딘, 졸란티딘, 시프록시판, 피톨리산트 및 리탄세린으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 히스타민성 이펙터이다.
또 다른 특정 실시양태에 따라, 상기 향정신 약물은 EMPA, SB-334867, SB-674042, SB-408124, GSK1059865, 알모렉산트, 수보렉산트, MK-6096, DORA-1, DORA-22, DORA-12, SB-649868, JNJ-1037049 (참조: Gotter et al, 2012))로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하이포크레틴/오렉신 조절제이다.
또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 향정신 약물은 (R)-3-니트로비페닐린, 2-플루오로노르에피네프린, 4-NEMD, 5-플루오로노르에피네프린, 6-플루오로노르에피네프린, 아베디테롤, 알부테롤, 아미베그론, 아미데프린, 아미트라즈, 아니소다민, 아니소딘, 아프라클로니딘, 아르부타민, 아르포르모테롤, 아로티놀롤, 밤부테롤, 베푸놀롤, 비톨테롤, 브리모니딘, 브로아세틸랄프레놀롤멘탄, 브록사테롤, 부페닌, 칸나비바린, 카르부테롤, 시마테롤, 시라졸린, 클렌부테롤, 데노파민, 데테레놀, 데토미딘, 덱스메데토미딘, 디하이드로에르고타민, 디피베프린, 도부타민, 도펙사민, 에페드린, 에피네프린, 에스프로퀸, 에타페드린, 에틸노르에피네프린, 에틸레프린, 페노테롤, 포르모테롤, 구아나벤즈, 구안파신, 구아녹사벤즈, 헥소프레날린, 히겐아민, 인다카테롤, 인다니딘, 이소에타린, 이소프레날린, 이소프로테레놀, 이속스수프린, 라베탈롤, 레보노르데프린, 레보살부타몰, 로펙시딘, 마부테롤, 메데토미딘, 메타라미놀, 메톡사민, 메톡시페나민, 메틸도파, 미도드린, 미바제롤, n-이소프로필 옥토카민, 나파졸린, 노레핀프린, 옥토파민, 오르시프레날린, 옥시페드린, 옥시메타졸린, 페닐레프린, 페닐프로파놀라민, 피페록산, 피르부테롤, 프레날테롤, 프로카테롤, 슈도에페드린, 락토파민, 레프로테롤, 릴메니딘, 리미테롤, 리토드린, 로미피딘, 살부타몰, 살메테롤, 솔라베그론, 시네프린, 탈리펙솔, 테르부탈린, 테트라하이드로졸린, 티자니딘, 톨로니딘, 트레토퀴놀, 툴로부테롤, 우라피딜, 크사모테롤, 크실라진, 크실로메타졸린, 질파테롤, 및 진테롤로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 노르에피네프린성 이펙터이다.
또 다른 특정 실시형태에 따라, 상기 향정신 약물은 메만틴, 아만타딘, MK-801, 케타민, 노르케타민, 덱스트로메토르판, 레보메토르판, 덱스트로르판, 레보르파놀, 펜시클로딘, PCA, CNS-1102, 레마세미드, 펜타미딘, 및 9-아미노아크리딘 (참조: Traynelis et al, 2010)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 글루타메이트성 이펙터이다.
바람직하게는, 상기 향정신 약물은 플루피르틴이 아니다.
플레카이니드의 증강 효과는 플레카이니드를 환자에게 향정신 약물을 투여하기 전, 동시 또는 후에 투여함으로써 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명은 정신병학 및/또는 신경퇴행성 장애를 갖는 환자에게 a) 플레카이니드 및 b) 상기된 바와 같은 적어도 하나의 향정신 약물을 동시에, 별개로 또는 시간 간격을 두고 떨어뜨려서 (spread out over time) 투여하는 것을 포함하여 상기 환자를 치료하는 방법을 기재한다.
이러한 치료를 필요로 하는 환자는 하기로 이루어진 그룹에 포함되는 정신병학, 신경학 및/또는 신경퇴행성 장애를 가질 수 있다: 과다한 주간 졸림 (EDS), 수면 장애, 불충분한 수면 시간, 주요 수면 무호흡 (central sleep apnea), 기면증 (탈력 발작의 존재 또는 부재), 폐쇄 수면 무호흡/호흡저하 (SAHOS), 특발성 수면과다, 클라인-레빈 증후군 (Kleine-Levin syndrome), 일주기성 리듬 장애 (circadian rhythm disorder), 교대 근무 수면 장애, 시차증 (jet-lag), 수면 제한 또는 수면 결핍 후 장애 (주의력 장애, 경계 장애 (alertness disorder), 졸림), 하지불안 증후군 (RLS) 및 주기적 하지 운동 장애 (PLMD), 불면증, 사건수면 (parasomnia), 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 기면 또는 졸림과 일반적으로 연관된 장애 (예를 들어, 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 뇌졸중, 신경근 장애 또는 구조적 뇌 장애, 호흡 장애, 만성 신부전, 간부전, 류마티스 장애), 의약-유도된 기면 (하기에 기인: 벤조디아제핀, 바비투레이트, 수면제, 항우울제, 항정신병제제...), 기분 장애, 불안 장애, 정신분열증, 이명, 우울증, 권태감, 치매, 양극성 장애, 비만, 과식증, 조병 에피소드, 강박 장애, 노쇠, 의존증 또는 중독 (게임, 약물, 알콜, 담배 등에 대한 의존증 또는 중독), 대변실금 또는 요실금, 조루증, 호흡 곤란 및 피로, 특히 암, 신경퇴행성 장애, 폐경, 외상성 뇌손상, 바이러스 감염 또는 후-척추염 (post-myelitis), 또는 섬유근육통에 기인.
과다한 주간 졸림 (EDS)은 매일 발생하며, 다양할 수는 있지만, 전형적으로 2시간 마다 되풀이된다. 졸림은 환자가 신체적으로 활동하지 않을 때 더해진다. 수면 에피소드는 수개의 특징을 갖는다 (Dauvilliers I. et al, 2007 및 Boulos et al, 2010):
ㆍ 수면에 대한 열망과 싸우기 위해 개인적으로 들이는 필사적인 노력에도 불구하고, 종종 억누를 수 없다;
ㆍ 수면 길이가 환경에 따라 다를 수는 있지만, 보통 짧다 (예를 들어, 지속 기간은 TV 시청과 같은 수동적 활동으로 늘릴 수 있다);
ㆍ 자주 꿈과 연관된다;
ㆍ 전형적으로 수 시간 이하 동안 정상적인 각성 (wakefulness)을 회복한다.
EDS는 수개의 상태 또는 질환으로 특징지어진다: 불충분한 수면 시간, 주요 수면 무호흡, 기면증 (탈력 발작의 존재 또는 부재), 폐쇄 수면 무호흡/호흡저하 (SAHOS), 특발성 수면과다, 재발 수면과다 (클라인-레빈 증후군), 일주기성 리듬 장애 (jet lag), 수면 제한 또는 수면 결핍 후 장애 (주의력 장애, 경계 장애, 졸림), 하지불안 증후군 (RLS) 및 주기적 하지 운동 장애 (PLMD), 일반적으로 졸림과 연관된 신경학적 상태 (예: 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 뇌졸중, 신경근 장애 또는 구조적 뇌 장애), 일반적으로 졸림과 연관된 의학적 상태 (호흡 장애, 만성 신부전, 간부전, 류마티스 장애), 기분 장애, 불안 장애, 정신분열증, 또는 의약-유도된 기면 (하기에 기인: 벤조디아제핀, 바비투레이트, 수면제, 항우울제, 항정신병제...).
탈력 발작은 긍정적 감성, 예를 들어, 웃음, 재담, 뜻밖의 기쁨 (예: 거리에서 친구의 만남 또는 득점)에 의해 또는 분노에 의해서는 유발되나 스트레스, 공포 또는 신체 활동에 의해서는 유발되지 않는 근긴장의 갑작스런 하락으로 특징지어진다. 많은 신경생리학적 및 약제학적 연구는 탈력 발작이 REM 수면 긴장감퇴와 공통된 신경생리학적 기작을 공유한다고 지적한다 (Dauvilliers I. et al, 2007).
동시 사용의 경우, 2개의 치료 성분들은 환자에게 동시에 투여된다. 본 발명의 이러한 실시형태에 따라, 2개의 성분들은 혼합물의 형태로 함께 포장되거나, 별개로 포장된 후 환자에게 함께 투여하기 전에 자연스럽게 혼합될 수 있다. 달리, 2개의 성분들은 동시에 투여되나 별개로 투여된다. 특히, 2개 성분들의 투여 경로가 상이할 수 있다. 투여는 또한 상이한 부위에서 수행될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 2개의 성분들은 순차적으로 또는 시간 간격을 두고 떨어뜨려서, 예를 들어, 같은 날에 또는 수분 내지 수일의 간격들 두고 투여될 수 있다.
플레카이니드는 향정신 약물의 효과를 증강시키므로, 이는 유리하게는 상기 향정신 약물의 용량을 감소시키는데 사용될 수 있으며, 이로써 상기 향정신 약물의 부작용을 감소시키고/시키거나 실패 및 취소의 위험을 감소시킨다.
향정신 약물의 유효 등가 용량, 즉, 플레카이니드와 배합 투여시, 활성의 약리학적 용량으로 투여된 향정신 약물 단독의 생리적 효과 또는 약리학적 특징과 유사하거나 동일한 생리학적 효과 또는 약리학적 특징을 유도하는 향정신 약물 용량은, WO2010/029131 및 US 2011/172188에 기재된 방법으로 측정될 수 있다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 플레카이니드 및 적어도 하나의 향정신 약물을 포함하는, 조성물, 특히 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 바람직하게는 상기되는 바와 같은 정신병학 및/또는 신경퇴행성 장애를 갖는 환자에 대해 제형화된다. 플레카이니드 및 상기 향정신 약물에 추가하여, 조성물은 임의의 약제학적 비히클, 안정화제, 애주번트 및 당해 분야에 빈번히 사용되는 것들을 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 비히클의 예는, 이로 제한됨이 없이, 물; 수성 비히클, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 염화나트륨 용액, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 덱스트로스 및 염화나트륨 용액, 및 유산을 가한 링거 용액; 물-혼합가능 비히클, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함한다.
바람직한 실시형태에 따라, 본 조성물은 경구 투여 (구강 또는 설하 포함)를 위해 제형화된다. 기타 관심있는 제형은 복강내 (i.p.), 정맥내 (i.v.), 피하 (s.c.), 근육내 (i.m.), 경피 (transcutaneous), 경피 (transdermal), 경막내 및 두개내 투여를 위한 제형을 포함한다. 기타 제형은 경막외, 점막하, 비강, 눈 맹낭 및 직장 경로 투여 및 폐 흡입에 의한 투여를 포함한다.
캡슐, 정제, 시럽, 크림 및 연고, 좌제, 패치 또는 플레카이니드 및 향정신 약물을 포함하고 분배할 수 있는 임의의 저장기를 포함하고 이로 제한되지 않는 다양한 투여 수단이 상기된 조성물의 제형화에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에서, 향정신 약물은 상기된 바와 같다.
바람직한 실시형태에서, 상기 향정신 약물은 기면증을 치료하는데 사용되며 따라서 카페인, 마진돌, 나트륨 옥시베이트, 피톨리산트, 암페타민, 메틸페니데이트, (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트 모노-하이드로클로라이드, 모다피닐 및 아르모다피닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 향정신 약물의 특성에 따라 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 내지 800 mg을 포함한다. 바람직한 약량학은 환자에게 1 내지 1000 mg/일, 더욱 바람직하게는 5 내지 800 mg/일의 향정신 약물을 환자에게 투여하는 것일 것이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 조성물은 1 내지 200, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 플레카이니드를 포함한다. 바람직한 약량학은 환자에게 1 내지 200 mg/일, 바람직하게는 1 내지 100 mg/일의 플레카이니드를 환자에게 투여하는 것일 것이다.
더욱 바람직하게는, 상기 플레카이니드는 도 5A에 도시된 R 에난티오머이다.
더욱 바람직한 실시형태에서, 플레카이니드는 향정신 약물 모다피닐과 연합된다.
본원에서 "모다피닐"은 2-[(디페닐메틸) 설피닐] 아세타미드 [프로비길 (Provigil), 도 5C 참조]) 뿐만 아니라 이의 전구체 또는 프로드럭, 예를 들어, 아드라피닐 (Dubey et al, 2009) (인체에서 대사될 수 있음) 및 이의 활성 유도체를 의미한다. 보다 정확히, 본원에서 용어 "모다피닐"은 모다피닐의 임의의 형태 (라세미체, R-모다피닐, S-모다피닐 등) 뿐만 아니라 이의 전구체 (인체에서 대사될 수 있음) 및 이의 유도체를 나타낸다. 도 5는 R-모다피닐 (도 5C) 및 S-모다피닐 (도 5D)의 구조식을 도시한다.
모다피닐은 본질적으로 기면증, 교대 근무 수면 장애, 및 폐쇄 수면 무호흡과 연관된 과다한 주간 졸림의 치료를 위해 처방되는 각성 약물이다. 이러한 각성 (wake)-촉진 특성 이외에, 모다피닐은 또한 작업 기억 및 에피소드 기억, 및 전전두 (prefrontal) 피질 및 인지 조절에 의존적인 기타 과정을 개선한다 (Minzenberg MJ et al, 2008).
본 발명자들은 놀랍게도 플레카이니드가 각성 (wake) 지속 기간에 대해 스스로는 어떠한 효과도 갖지 않으면서 생체내에서 모다피닐의 각성 (waking) 효과는 강력히 증강시킨다는 것을 밝혀내었다 (실시예 2). 또한, 플레카이니드는 스스로는 어떠한 프롬네시안트 효과도 없으면서 생체내에서 모다피닐의 인지 활성을 강력히 증강시킨다 (실시예 3). 이러한 상승작용적 활성은 플레카이니드가 모다피닐 치료의 지속 기간을 강력히 연장시킨다는 사실로 설명될 수 있었다 (실시예 4). 다른 한편, 본 발명자들은 본원에서 플레카이니드/모다피닐 배합물이 수면 발작 마우스에서 탈력 발작-유사 표현형에 대해 상승작용 효과를 갖고 (실시예 5), 플레카이니드 또는 모다피닐은 이러한 표현형에 효과가 없다는 것을 기재한다 (도 6B). 따라서, 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 모다피닐의 프롬네시안트 및/또는 각성 (awakening) 효과의 증강, 및/또는 이의 안정성 개선, 및/또는 모다피닐의 작용 기간의 증가가 필요한 환자, 특히 하기를 앓는 환자에서 이에 사용하기 위한 플레카이니드에 관한 것이다: 과다한 주간 졸림 (EDS), 수면 장애, 불충분한 수면 시간, 주요 수면 무호흡, 기면증 (탈력 발작의 존재 또는 부재), 폐쇄 수면 무호흡/호흡저하 (SAHOS), 특발성 수면과다, 클라인-레빈 증후군, 일주기성 리듬 장애, 교대 근무 수면 장애, 시차증, 수면 제한 또는 수면 결핍 후 장애 (주의력 장애, 경계 장애, 졸림), 하지불안 증후군 (RLS) 및 주기적 하지 운동 장애 (PLMD), 불면증, 사건수면, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 기면 또는 졸림과 일반적으로 연관된 장애 (예를 들어, 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 뇌졸중, 신경근 장애 또는 구조적 뇌 장애, 호흡 장애, 만성 신부전, 간부전, 류마티스 장애), 의약-유도된 기면 (하기에 기인: 벤조디아제핀, 바비투레이트, 수면제, 항우울제, 항정신병제...), 기분 장애, 불안 장애, 정신분열증, 이명, 우울증, 권태감, 치매, 양극성 장애, 비만, 과식증, 조병 에피소드, 강박 장애, 노쇠, 의존증 또는 중독 (게임, 약물, 알콜, 담배 등에 대한 의존증 또는 중독), 대변실금 또는 요실금, 조루증, 호흡 곤란 및 피로, 특히 암에 기인, 신경퇴행성 장애, 폐경, 외상성 뇌손상, 바이러스 감염 또는 후-척추염, 또는 섬유근육통 (모다피닐에 의해 치료되는 것으로 제시됨).
더욱 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 특히 하기를 앓는 환자에서 모다피닐의 각성 (awakening) 효과 증진, 및/또는 이의 안전성 개선, 및/또는 모다피닐의 작용 기간의 증가에 사용하기 위한 플레카이니드에 관한 것이다: 과다한 주간 졸림 (EDS), 수면 장애, 불충분한 수면 시간, 주요 수면 무호흡, 기면증 (탈력 발작의 존재 또는 부재), 폐쇄 수면 무호흡/호흡저하 (SAHOS), 특발성 수면과다, 클라인-레빈 증후군, 일주기성 리듬 장애, 교대 근무 수면 장애, 시차증, 수면 제한 또는 수면 결핍 후 장애 (주의력 장애, 경계 장애, 졸림), 하지불안 증후군 (RLS) 및 주기적 하지 운동 장애 (PLMD), 불면증, 사건수면, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 기면 또는 졸림과 일반적으로 연관된 장애 (예를 들어, 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 뇌졸중, 신경근 장애 또는 구조적 뇌 장애, 호흡 장애, 만성 신부전, 간부전, 류마티스 장애), 의약-유도된 기면 (하기에 기인: 벤조디아제핀, 바비투레이트, 수면제, 항우울제, 항정신병제제...), 기분 장애, 불안 장애, 정신분열증, 이명, 우울증, 권태감, 치매, 양극성 장애, 비만, 과식증, 조병 에피소드, 강박 장애, 노쇠, 의존증 또는 중독 (게임, 약물, 알콜, 담배 등에 대한 의존증 또는 중독), 대변실금 또는 요실금, 조루증, 호흡 곤란 및 피로, 특히 암에 기인, 신경퇴행성 장애, 폐경, 외상성 뇌손상, 바이러스 감염 또는 후-척추염, 또는 섬유근육통 (이에 대해 모다피닐이 제시되거나 인가됨).
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 특히 과다한 주간 졸림 (EDS)을 앓는 환자에서 모다피닐의 각성 (awakening) 효과 증강, 및/또는 이의 안전성 개선, 및/또는 모다피닐의 작용 기간의 증가에 사용하기 위한 플레카이니드에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들어, 하기와 같은 EDS를 수반하는 상태 또는 질환을 앓는 환자에서 모다피닐의 각성 (awakening) 효과 증강, 및/또는 이의 안전성 개선, 및/또는 모다피닐의 작용 기간의 증가에 사용하기 위한 플레카이니드에 관한 것이다: 불충분한 수면 시간, 주요 수면 무호흡, 기면증 (탈력 발작의 존재 또는 부재), 폐쇄 수면 무호흡/호흡저하 (SAHOS), 특발성 수면과다, 재발 수면과다 (클라인-레빈 증후군), 일주기성 리듬 장애 (jet lag), 수면 제한 또는 수면 결핍 후 장애 (주의력 장애, 경계 장애 및 졸림), 하지불안 증후군 (RLS) 및 주기적 하지 운동 장애 (PLMD), 졸림과 일반적으로 연관된 신경학적 상태 (예: 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 뇌졸중, 신경근 장애 또는 구조적 뇌 장애), 졸림과 일반적으로 연관된 의학적 상태 (호흡 장애, 만성 신부전, 간부전, 류마티스 장애), 기분 장애, 불안 장애, 정신분열증, 또는 의약-유도된 기면 (하기에 기인: 벤조디아제핀, 바비투레이트, 수면제, 항우울제, 항정신병제제...).
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 수면 발작 환자에서 탈력 발작을 치료하는데 사용하기 위한 모다피닐/플레카이니드 배합 생성물에 관한 것이다.
플레카이니드에 의한 모다피닐의 효과 증강은 모다피닐의 용량을 감소시켜 이의 부작용을 감소시킨다는 것을 주목해야 한다. 그 결과, 부작용 및 연관된 가능한 위험 때문에 승인되지 않은 모다피닐의 일부 적용, 예를 들어, 수행능 향상 및 뇌-부스팅 제제로서의 이의 사용이 계획될 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에 따라, 본 발명은 플레카이니드 및 모다피닐을 포함하는 수행능-향상 생성물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 특히 건강한 피험자의 기억을 향상 및/또는 오랜 지속 기간 동안 각성 (awake)을 유지 및/또는 수면 발작 환자에서 탈력 발작을 치료하기 위한 플레카이니드 및 모다피닐의 용도에 관한 것이다. 이들 피험자는, 예를 들어, 많은 정보를 기억 및/또는 오랜 지속 기간 동안 각성 (awake) 유지가 필요한 개체일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 피험자는 인간 (예를 들어, 보안 요원, 학생 등)이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 또한 하기를 포함하고 이에 제한되지 않는 질환 및 상태를 치료하는데 유리하게 사용될 수 있는 플레카이니드 및 모다피닐을 포함하는 조성물에 관한 것이다: 과다한 주간 졸림 (EDS), 기면증 (탈력 발작의 존재 또는 부재), 폐쇄 수면 무호흡/호흡저하 (SAHOS), 교대 근무 수면 장애, 수면 제한 또는 수면 결핍 후 장애 (주의력 장애, 경계 장애, 졸림), 하지 불편 증후군, 수면과다, 특발성 수면과다 및 피로, 특히 암, 시차증, 신경퇴행성 장애, 폐경, 외상성 뇌손상, 바이러스 감염 또는 후-척추염, 또는 섬유근육통에 기인. 특히, 이러한 조성물은 수면 발작 환자에서 탈력 발작을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 조성물은 또한 건강한 피험자의 기억 향상 및/또는 오랜 지속 기간 동안 각성 (awake) 유지에 사용될 수 있다. 일반적인 기간은, 예를 들어, 6시간, 바람직하게는 12시간이다.
또한, 본 발명은 특히 예를 들어 하기와 같은 질환 및 상태를 치료하는데 사용하고자 하는 의약의 제조시 플레카이니드 및 모다피닐의 용도에 관한 것이다: 과다한 주간 졸림 (EDS), 기면증 (탈력 발작의 존재 또는 부재), 폐쇄 수면 무호흡/호흡저하 (SAHOS), 교대 근무 수면 장애, 하지 불편 증후군, 수면과다, 특발성 수면과다 및 피로, 특히 암에 기인, 신경퇴행성 장애, 폐경, 외상성 뇌손상, 바이러스 감염 또는 후-척추염, 또는 섬유근육통.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 수면 발작 환자에서 탈력 발작을 치료하는데 사용하고자 하는 의약의 제조시 플레카이니드 및 모다피닐의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 조성물/의약은, 모다피닐 및 플레카이니드 이외에, 기타 제제, 예를 들어, 비타민 C, 비타민 B6, 마근슘, L-아르기닌, L-글루타민, L-시트룰린, 타우린, 카페인 등을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 따라, 이러한 생성물은 처방전 없이 살 수 있다. 이는, 예를 들어, OTC 의약 또는 식품 보충물로 제형화될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 내지 800 mg, 및 더욱 바람직하게는 5 내지 600 mg의 모다피닐을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 조성물은 5 내지 800, 바람직하게는 5 내지 600 mg/일의 모다피닐이 이를 필요로 하는 환자에게 1회, 2회 또는 그 이상 투여되도록 제형화된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 조성물은 1 내지 200, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 플레카이니드를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 조성물은 1 내지 200, 바람직하게는 1 내지 100 mg/일의 플레카이니드가 이를 필요로 하는 환자에게 1회, 2회 또는 그 이상 투여되도록 제형화된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 상기 플레카이니드는 도 5A에 도시된 R 에난티오머이다.
마지막 양태에서, 본 발명은 하기를 예방 및/또는 치료하기 위해, 동시, 분리 또는 엇갈린 (staggered) 사용을 위한, 플레카이니드 및 모다피닐을 포함하는 배합 생성물에 관한 것이다: 과다한 주간 졸림 (EDS), 기면증 (탈력 발작의 존재 또는 부재), 폐쇄 수면 무호흡/호흡저하 (SAHOS), 교대 근무 수면 장애, 하지 불편 증후군, 수면과다, 특발성 수면과다 및 피로, 특히 암, 시차증, 신경퇴행성 장애, 폐경, 외상성 뇌손상, 바이러스 감염 또는 후-척추염, 또는 섬유근육통에 기인. 이러한 배합 생성물은 바람직하게는 수면 발작 환자에서 탈력 발작을 예방 및/또는 치료하는데 사용된다.
본 발명의 기타 특징은 또한 본 발명의 관점에서 수행되고 본 발명의 범위를 제한함이 없이 필요한 실험적 지원을 제공하는 생물학적 검정을 따르는 설명 과정에서 분명해질 것이다.
도 1: 플레카이니드에 의한 인간 코넥신 기능성 (functionality) 억제. Rin-Cx26 세포, Rin-Cx30 세포, Rin-Cx32 세포, Rin-CX40 세포 및 Rin-Cx43 세포를 4시간 동안 플레카이니드 (280μΜ), 메플로퀸 (10 μΜ) 및 MFA (100 μΜ)의 존재 하에서 배양한다. (코넥신으로 구성된) 간극 연접에 의한 형광색소의 전달을 유동 세포 계수법으로 평가한다 (1A 및 1B). 플레카이니드로 처리된 세포의 생존도가 도 1B에 도시된다.
도 2: 모다피닐의 각성 (awakening) 효과를 증강시키기 위한 플레카이니드의 효율. 마우스 (n = 8/배치)를 모다피닐 (32 mg/kg) 또는 모다피닐 (32mg/kg) 및 플레카이니드 (1 mg/kg) (도 2A) 또는 플레카이니드 단독 (1 mg/kg) (도 2B)으로 경구 치료하고, 홈 케이지에 두었다. 각성 (wake) 지속 기간을 다중그래프 분석으로 측정하였다.
도 3: 모다피닐의 프롬네시안트 효과를 증강시키기 위한 플레카이니드의 효능. 마우스 (n = 6 내지 23/배치)를 T-미로로 시험한다. 마우스를 모다피닐 (64 mg/kg 또는 128mg/kg) 또는 모다피닐 (64mg/kg) 및 플레카이니드 (lmg/kg) 또는 플레카이니드 단독 (lmg/kg)으로 복강내 치료하였다. 본 그래프는 6회 시도 후의 교대의 백분율 (랜덤 교대에 50% 상응)을 나타낸다.
도 4: 모다피닐의 운동 (locomotor) 효과를 증강시키기 위한 플레카이니드의 효능. 마우스 (n=8/배치)를 모다피닐 (64 mg/kg) 또는 모다피닐 (64mg/kg) 및 플레카이니드 (lmg/kg) 또는 플레카이니드 단독 (lmg/kg)으로 경구 치료하고 이들의 홈 케이지에 두었다. 운동 활성을 비디오 추적 디바이스를 사용하여 측정하였다.
도 5: A. R-플레카이니드; B. S-플레카이니드; C. R-모다피닐, D. S-모다피닐의 분자 구조.
도 6: 모다피닐/플레카이니드 (A) 또는 플레카이니드 단독 (B)으로 치료된 수면 발작 마우스 (Ox-/-)에서 OREM/DREM 시기의 에피소드의 수. (A) 모다피닐 64 mg/kg + 플레카이니드 1 mg/kg를 사용한 Ox-/-수컷 마우스의 경구 치료를 모다피닐 64 mg/kg 및 비히클과 비교하였다. **: p<0,01 ; ***:p<0,005, Two-Way ANOVA. (B) 플레카이니드 1 mg/kg를 사용한 Ox-/-male 마우스의 경구 치료를 비히클과 비교하였다.
도 7: 모다피닐과 플레카이니드의 2개의 에난티오머 (R-플레카이니드 및 S- 플레카이니드) 중 하나의 배합물로 치료된 수면 발작 마우스 (Ox-/-)에서 OREM/DREM 시기의 에피소드의 수. 모다피닐 64 mg/kg + R-플레카이니드 1 mg/kg 또는 S-플레카이니드 1 mg/kg로의 경구 치료를 비히클과 비교하였다.
실시예 1: 간극 연접에 대한 플레카이니드의 효과
1.1. 재료 및 방법
세포 배양
GJIC이 결핍된 래트 인슐린종 RIN 세포주를 우태아 혈청으로 보충된 OptiMem 배지에서 성장시켰다 (del Corsso et al, 2006). GJB6 (Cx30), GJB1 (Cx32), GJB2 (Cx26), GJA5 (Cx40) 및 GJAl (Cx43) 개방 판독 프레임을 인간 cDNA로부터 증폭시켰다. 개방 판독 프레임을 pcDNA3.1/V5-His-TOPO (Invitrogen)에 클로닝하였다. 세포를 리포펙타민을 사용하여 트랜스펙션시키고, 제네티신을 사용하여 추가로 선별하였다.
염료 전달 실험
세포를 씨딩하고 2개의 형광색소 [칼세인 아세톡시메틸 에스테르 (간극 연접 투과성 염료) 및 비브란트 딜 (Vybrant Dil) (막 친지성 염료)]를 로딩하였다. 다음날, 세포를 분리시키고, 이전에 씨딩된 비-로딩된 세포 및 플레카이니드 라세미체 70, 140 또는 280 μΜ, 메플로퀸 10 μΜ 또는 메클로페남산 (MFA) 100 μΜ의 존재 하에 4시간 동안 인큐베이션하였다. 유동 세포 계수법을 FACScan 상에서 수행하였다.
억제를 수용기 세포의 전체 수에 대해 형광을 얻은 수용기 세포의 상대적 수로서 정량하였다 (이때 비 GJ-매개된 염료 전달은 코넥신 비-발현 RIN 세포에 기초하여 이들 비에 대해 차감되었다, 배경 염료 전달 비로 정의됨). 이어서, 세포 커플링의 비를 각각의 처리 후에 비히클의 비에 대해 표준화하였다.
독성 분석
20,000개의 RIN을 96-웰 플레이트 중의 배양 배지 100 μl에 씨딩하였다. 48시간 후, 세포를 여러 농도의 이전에 확인된 화학적 화합물로 4시간 동안 처리하였다. 세포를 PBS로 세정하고, 신선한 배지에서 24시간 성장시켰다. 세포 생존도를 WST-1 (Roche)으로 측정하였다.
1.2. 실험 결과
세포 모델을 문헌에 기재된 2개의 종래의 억제제 [메클로페남산 (MFA) (Dhein, 2004) (100 μΜ) 및 메플로퀸 (Cruikshank et al, 2004) (10 μΜ)]를 사용하여 입증하였다. 그 결과가 도 1A에 도시된다. 플레카이니드는 다른 항코넥신제와 같이 코넥신을 차단하는데 효과적이다.
세포 생존 시험 (WST-1 이용, 도 1B 상의 점으로 나타낸 곡선)은, 처리 1일 후, 플레카이니드가 뇌의 코넥신을 억제하는 용량에서 세포 독성을 갖지 않는다는 것을 보여준다.
또한, 플레카이니드는 염료-전달 세포-패러슈트 검정 이용 시 뇌 코넥신의 시험된 이소형태 모두를 억제한다 (Cx30, Cx32, Cx26, Cx40, Cx43) (간극 연접 세포의 유의한 10% 초과의 감소가 생리학적으로 관련된 것으로 간주된다). 또한, 보다 높은 억제 수준이 아교의 코넥신 Cx26, Cx30 및 Cx43에 대해 달성된다.
실시예 2: 플레카이니드는 모다피닐의 각성 (waking) 효과를 증강시킨다
전임상 및 임상 자료는 모다피닐이 수면-주기 리듬을 조정하고 각성 (wake) 양상을 증진시킨다는 것을 나타내었다 (Lin et al, 2008). 본 실시예에서는 설치류에서 이러한 활성이 모디피닐로의 경구 챌린지 후 플레카이니드에 의해 증가되었는지를 이식된 마우스에 대한 수면다원검사 분석을 이용하여 시험하였다. 본 발명자들은 아-유효 (sub-efficient) 용량의 모다피닐 (32 mg/kg)을 사용하여 각성 (wake) 에피소드의 총 지속 기간을 유의하게 증가시키는 모다피닐 및 플레카이니드의 배합물의 새로운 특성을 입증하였다.
2.1. 재료 및 방법
야생형 C57bl/6수컷 마우스 (n=9/그룹)에 수면다원검사 분석을 위해 EEG/EMG/EOG 전극을 이식하였다. 2주의 회복 기간 후, 마우스를 비히클, 모다피닐 32 mg/kg 및 모다피닐 32 mg/kg + 플레카이니드 라세미체 1 mg/kg으로 경구 처리하고, 각성 (wake) 기간을 스파이크2 스크립트 (Spike2 script)를 사용하여 정량화했다. 본 발명자들은 처음 3시간 (투여 후 1시간 이후) 동안 각성 (wake) 지속 기간을 나타내었다. **: p<0,01, 일원변량분석 (One-Way ANOVA analysis)으로 분석.
2.2. 결과
모다피닐은 인간 및 마우스에서 각성 (wakefulness)을 증진시키며, 마우스에서 이의 활성을 용량-의존적 방식으로 증가시키는 분자이다 (Simon et al, 1994). 32 mg/kg의 모다피닐로 처리된 마우스의 활성을 모다피닐 32 mg/kg + 플레카이니드 1 mg/kg의 배합물 또는 비히클로 처리된 마우스의 활성과 비교하였다.
도 2A는 플레카이니드가 모다피닐의 각성 (waking) 효과를 유의하게 증가시킨다는 것을 도시한다. 도 2B는 이러한 효과가 플레카이니드 단독에 의해서는 매개되지 않는다는 도시한다.
따라서, 플레카이니드는 각성 (wake) 지속 기간에 대한 독자적인 효과 없이 야생형 마우스에서 모다피닐 각성 (waking) 활성을 유의하게 증강시킨다.
실시예 3: 플레카이니드는 모다피닐 인지 활성을 유의하게 향상시킨다
모다피닐은 인지 향상 효과를 유도하며 (Beracochea et al, 2003), 이러한 특성은 교대식 순차적 시험 (alternating sequential test) 및 마우스에서 공간 작업 기억을 평가하기 위해 널리 사용되는 장치를 사용하여 평가될 수 있다 (Beracochea & Jaffard, 1987). 자발적 교대는 성공할 때까지 T-미로 디바이스의 도착 구획으로 들어가기 위해 선택을 번갈아 바꾸는 설치류의 고유 성향이다. 동물은 주어진 N번의 시도 동안 교대하기 위해서 N-1번째 시험에서 선별적으로 취한 선택을 기억해야 하며, 교대 시의 반응이 수행 척도이다. 미로에 들어가기 전 모다피닐의 즉각 (acute) 투여가 이러한 시험에서 마우스의 수행을 개선할 수 있다 (Beracochea et al, 2001). 본 실시예는 플레카이니드가, 단독으로는 어떠한 독자적인 프롬네시안트 효과가 없으면서, 아-유효 용량의 모다피닐의 프롬네시안트 효과는 유의하게 증강시킨다는 것을 입증하였다.
3.1. 재료 및 방법
교대식 순차적 시험은 마우스에서 공간 작업 기억을 평가하기 위해 널리 이용된다 (Beracochea & Jaffard, 1987). 자발적 교대는 성공할 때까지 T-미로 디바이스의 도착 구획으로 들어가기 위해 선택을 번갈아 바꾸는 설치류의 고유 성향이다. 동물은 주어진 N번의 시도 동안 교대하기 위해서 N-1번째 시험에서 선별적으로 취한 선택을 기억해야 하므로, 교대의 감소는 망각 현상을 반영할 것이다. 교대 시의 반응이 수행 척도이다. 순차적 교대는 망각의 주요 인자인 간섭에 대한 민감성을 더욱 구체적으로 평가한다.
실험은 T-미로 (50 cm x 10 cm x 25 cm)에서 수행한다. 모든 피험체는 120초의 시행간 간격에 의해 분리된 7번의 연속적 시도를 갖는다. 시도를 개시하기 위해 스템 (stem)에 대한 문을 개방하기 전에 마우스를 120초 동안 출발 박스에 두었다. 피험체가 목표 아암 중 하나에 들어갔을 때, 그 아암에 대한 문을 닫았다. 선택된 아암 및 문의 개방부터 선택된 아암의 끝에 도달하기까지 경과된 시간 (업무 완수 시간)을 기록하였다. 선택된 아암에서 30초의 구속 기간 (고정 및 불변) 후, 동물을 꺼내어 새로운 시도를 위해 출발 박스에 두었다. 각각의 시험 사이에 후각 검출을 피하기 위해서 물 및 알콜에 적신 천으로 유니트를 깨끗이 하였다. 기억 지수는 평균 교대 백분율 (교대 선택수/시험 총수 X 100)로 나타낸다 (각 그룹에 대해 n=6 내지 23). 마우스를 모다피닐 (64 mg/kg 또는 128mg/kg) 또는 모다피닐 (64mg/kg) 및 플레카이니드 라세미체 (lmg/kg) 또는 플레카이니드 라세미체 단독 (lmg/kg) 또는 비히클로 복강내 처리하였다.
# p<0,05 하나의 샘플에서 t-시험 vs 랜덤 50% 교대; * p<0,05 일원변량분석에 이어 터키 (Tukey) 다중 비교 vs 모다피닐 그룹.
3.2.결과
T-미로는 마우스에서 작업 기억을 평가하기 위한 디바이스이다. 미로에 들어가기 전 모다피닐의 긴급 투여는 이러한 시험에서 마우스의 수행을 개선할 수 있다 (Beracochea et al, 2001).
본 시험의 타당성은 유효 용량의 모다피닐 단독 (128 mg/kg), 일 용량의 플레카이니드 단독 (1 mg/kg), 및 플레카이니드 단독 (1 mg/kg)의 존재 또는 부재 하의 아-유효 용량의 모다피닐 (64 mg/kg)로 복강내 처리된 마우스의 반응을 비교함으로써 수행되었다. 그 결과가 도 3에 도시된다.
이들 결과는 플레카이니드가, 단독으로는 어떠한 독자적인 인지 효과를 나타내지 않으면서, 모다피닐 프롬네시안트 활성을 유의하게 증강시킨다는 것을 입증한다.
실시예 4: 플레카이니드는 모다피닐 활성을 유의하게 연장시킨다
모다피닐은 인간 및 마우스에서 각성 (wakefulness)을 증진시키며, 마우스에서 이의 활성을 용량-의존적 방식으로 증가시키는 분자이다 (Simon et al, 1994). 본 실시예에서는 플레카니이드가, 단독으로는 설치류에서 어떠한 독자적인 운동 (locomotor) 효과도 없으면서, 아-유효 용량의 모다피닐의 운동 효과를 유의하게 증강시킨다는 것을 입증하였다.
4.1. 재료 및 방법
마우스 (n=8/배치)를 모다피닐 (64 mg/kg) 또는 모다피닐 (64mg/kg) 및 플레카이니드 라세미체 (1 mg/kg) 또는 플레카이니드 라세미체 단독 (1 mg/kg) 또는 비히클로 경구 처리하고, 홈 케이지에 두었다. 운동 활성을 비디오 추적으로 평가한다. 비디오는 Ethovision XT 소프트웨어 (Noldus®)를 사용하여 분석되었다. *: p<0,01 이원변량분석 (Two-Way ANOVA)으로 분석
4.2. 결과
64 mg/kg의 모다피닐로 처리된 마우스의 활동을 모다피닐 64 mg/kg + 플레카이니드 1 mg/kg의 배합물로 처리된 마우스의 활동과 비교하였다. 도 4는 플레카이니드가 마우스의 활동에 대한 모다피닐의 효과 지속 기간을 유의하게 증가시킨다는 것을 도시한다.
따라서, 상기 결과는 플레카이니드가 세포 독성을 유도하지 않으면서 간극 연접의 기능성을 유의하게 억제한다는 것을 입증한다. 또한, 이러한 화합물은, 특히 이의 프롬네시안트 및 각성 (awakening) 측면에서, 모다피닐의 효능 및 지속 기간을 증강시킨다.
실시예 5: 모다피닐/ 플레카이니드 배합물은 수면 발작 마우스에서 DREM 탈력 발작-유사 표현형에 대해 놀라운 효과적 프로파일을 갖는다.
5.1. 재료 및 방법
동물
프리프로-오렉신 녹아웃 (KO) 마우스는 문헌 (Chemelli et al. [1999])에 의해 생성되고 C57BL/6J 게놈 백그라운드를 유지하는 마우스 스트레인의 자손이다. 9세대 동안 수컷 오렉신-/- 마우스 및 암컷 야생형 (WT) 마우스를 역교배시킨 후, 수득된 오렉신+/- 마우스를 이형접합체 및 동형접합체 WT 및 KO 한배 새끼를 생성하기 위해 교배시켰다. 오렉신 유전자와 관련한 이들의 유전형을 측정하기 위해, PCR을 이용한 DNA 검출을 위한 꼬리 생검을 4주령에 수행하였다.
수술
12주령의 체중 30±2 g의 EEG 및 수면-각성 (sleep-wake) 연구용 마우스에, 이소플루란 (2%, 200 ml/min) 및 TEM 마취 시스템 (Bordeaux, France)을 이용하는 짙은 가스 마취 하에서, 뇌전도 (EEG) 및 근전도 (EMG)를 기록하고 수면-각성 주기를 모니터링하기 위해 6개의 피질 전극 (금-도금된 주석처리된 구리 와이어, Ø= 0.4 mm, Filotex, Draveil, France) 및 3개의 근육 전극 (플루오로카본-코팅된 금-도금된 스테인리스 스틸 와이어, Ø= 0.03 mm, Cooner Wire Chatworth, CA, U.S.A.)을 이식하였다. 모든 전극들은 미리 다중-채널 전기 커넥터에 납땜하였으며, 각각을 열-수축성 폴리올레핀/폴리에스테르 튜빙의 커버링으로 개별적으로 절연시켰다. 피질 전극을, 각각 전두 (브레그마에 대해 1 mm 옆 및 앞), 두정 (브레그마와 람다 (lambda) 사이의 중간점에서 정중선에 대해 1 mm 옆), 및 후두 (정중선에 대해 2 mm 옆이고 람다에 대해 1 mm 앞) 피질에 위치된, 두개골에 만든 3쌍의 구멍을 통해 경막을 삽입하였다. 마지막으로, 전극 어셈블리를 앵커링하고 슈퍼-본드 (Sun Medical Co., Shiga, Japan) 및 치아 시멘트로 두개골에 고정하였다. 이러한 이식은 안정하고 지속적인 다중그래프 기록을 가능하게 한다 [Parmentier et al, 2002].
마우스에서 다중그래프 기록 및 자료 수집 및 분석
수술 후 동물을 개별적으로 가두고, 23±1 ℃의 주위 온도 및 12시간의 낮/밤 주기 (오전 7시에 낮 시작)가 유지되는 고립된 방음 기록실에 두었다. 7일의 회복 기간 후, 다중그래프 기록을 시작하기 전 7일 동안 마우스를 기록 케이블에 익숙하게 하였다. 일부 저자에 의해서는 수면 발작 에피소드 또는 수면 개시 REM 시기로도 불리는, 직접적 REM 수면 개시 (DREM) 에피소드 [Chemelli et al, 1999; Mignot et al, 2005; Fujiki et al, 2006]는 각성 (wake) 이래 바로 REM 수면의 발생 (즉, 60초 동안 5초 초과의 임의의 피질성 느린 활성의 선행 없이 60초 초과로 지속되는 각성 (wake) 에피소드에 바로 이어지는 REM 에피소드)으로 정의되었다.
마우스에서 약물 투여 및 실험 절차
수술로부터 회복하고 기록 케이블에 익숙해진 후, 각각의 마우스를 오전 7시에 시작하여 2일간 기록하였다. 오렉신-/- 마우스는 불이 꺼진 시기 동안에만 수면 발작을 일으키므로, 투여는 불이 꺼지기 (오후 7시) 직전인 오후 6시 45분에 수행하였다 [Chemelli et al, 1999]. 투여 순서는 임의적이었다. 다중그래프는 투여직 후 기록하였으며, 불이 꺼진 기간 내내 (12시간) 기록하였다. 2번의 투여에 7일의 간격을 두었다 (워시아웃). 마우스 (n=8/배치)를 모다피닐 (64 mg/kg) 또는 모다피닐 (64mg/kg) 및 플레카이니드 라세미체 (lmg/kg) 또는 플레카이니드 라세미체 단독 (lmg/kg) 또는 비히클로 경구 처리하였다.
5.2. 결과
오렉신 (하이포크레틴으로도 알려짐)은 1998년에 확인된 2개의 시상하부 뉴로펩타이드이다 [Sakurai et al, 1998; De Lecea L. et al, 1998]. 오렉신을 포함하는 뉴우런이 시상하부 배외측 및 뇌궁주위 부위에서 확인되었으며, 이들 뉴우런은 행동 각성 (arousal)에 주요한 역할을 한다. 많은 증거들이 오렉신 결핍이 인간 및 동물 기면증의 발병기전에 책임이 있음을 보인다 [Lin et al, 1999; Chemelli et al, 1999]. 최근에 오렉신 KO 마우스의 대부분의 주요 표현형이 각성 (waking) 동안 행동/운동 결함 및 어두운 시기 동안 수면 개시 REM 에피소드 (DREM, SOREM으로도 알려짐) (EEG, EMG 및 비디오 기록 상에서 각성 (wakefulness) 이래 바로 역설적 수면의 돌연 개시로서 정의됨)의 발생이라는 것이 밝혀졌다 [Anaclet et al, 2009]. 따라서, SOREM/DREM은 수면 발작 환자에서 빈번히 보여지는 뮤린 기면증의 주요 표현형을 구성한다 [Lin et al, 20011]. 이러한 모델을 사용하여, 모다피닐이 DREM 에피소드를 지속시킨다는 것이 밝혀졌으며 [Lin et al, 2008], 이는 모다피닐이 탈력 발작에서 분명한 효과 없이 과다한 주간 졸림을 개선하는 진료소에서의 상황과 유사한 상황이다.
또한, 도 6B에 도시되는 바와 같이, 1 mg/kg 용량의 플레카이니드 라세미체 (단독)은 수면 발작 Ox-/- 마우스에서 DREM 탈력 발작-유사 표현형에 효과가 없다.
그러나, 중요하게도, 도 6A에 도시된 결과는 모다피닐/플레카이니드 배합물이 DREM 에피소드의 발생을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
따라서, 플레카이니드 및 모다피닐은 단독 사용시 DREM 탈력 발작-유사 표현형에 대해 어떠한 유의한 효과도 갖지 않으나, 이들의 배합물은 DREM 탈력 발작-유사 표현형을 유력하게 감소시킨다.
이들 결과는 플레카이니드와 모다피닐 간에 존재하는 상승 효과를 강조하며, 이러한 상승 효과는, 모다피닐 또는 플레카이니드 단독으로는 수면 발작 마우스에서 어떠한 효과도 나타나지 않으므로, 플레카이니드에 의한 모다피닐 효율의 증강에 기인한다.
실시예 6: 모다피닐/R- 플레카이니드는 수면 발작 마우스에서 DREM 탈력 발작-유사 표현형에 대해 모다피닐/S-플레카이니드보다 놀랍도록 훨씬 효과적이다.
실시예 5에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하되, 단 플레카이니드 라세미체를 R-플레카이니드 에난티오머로 대체하였다.
도 7에 도시되는 바와 같이, 모다피닐과 배합된 R-플레카이니드 에난티오머는 수면 발작 Ox-/- 마우스에서 모다피닐과 배합된 S-플리카이니드보다 DREM 탈력 발작-유사 표현형에 대해 더욱 효과적이다.
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Ser Ser Ala Ser Arg Ala Ser Thr Cys Arg 225 230 235 240 Cys His His Lys Leu Val Glu Ala Gly Glu Val Asp Pro Asp Pro Gly 245 250 255 Asn Asn Lys Leu Gln Ala Ser Ala Pro Asn Leu Thr Pro Ile 260 265 270 <210> 8 <211> 273 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx31.1 (NP_005259.1) <400> 8 Met Asn Trp Ser Ile Phe Glu Gly Leu Leu Ser Gly Val Asn Lys Tyr 1 5 10 15 Ser Thr Ala Phe Gly Arg Ile Trp Leu Ser Leu Val Phe Ile Phe Arg 20 25 30 Val Leu Val Tyr Leu Val Thr Ala Glu Arg Val Trp Ser Asp Asp His 35 40 45 Lys Asp Phe Asp Cys Asn Thr Arg Gln Pro Gly Cys Ser Asn Val Cys 50 55 60 Phe Asp Glu Phe Phe Pro Val Ser His Val Arg Leu Trp Ala Leu Gln 65 70 75 80 Leu Ile Leu Val Thr Cys Pro Ser Leu Leu Val Val Met His Val Ala 85 90 95 Tyr Arg Glu Val Gln Glu Lys Arg His Arg Glu Ala His Gly Glu Asn 100 105 110 Ser Gly Arg Leu Tyr Leu Asn Pro Gly Lys Lys Arg Gly Gly Leu Trp 115 120 125 Trp Thr Tyr Val Cys Ser Leu Val Phe Lys Ala Ser Val Asp Ile Ala 130 135 140 Phe Leu Tyr Val Phe His 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Leu 145 150 155 160 Cys Lys Ser Val Leu Glu Ala Gly Phe Leu Tyr Gly Gln Trp Arg Leu 165 170 175 Tyr Gly Trp Thr Met Glu Pro Val Phe Val Cys Gln Arg Ala Pro Cys 180 185 190 Pro Tyr Leu Val Asp Cys Phe Val Ser Arg Pro Thr Glu Lys Thr Ile 195 200 205 Phe Ile Ile Phe Met Leu Val Val Gly Leu Ile Ser Leu Val Leu Asn 210 215 220 Leu Leu Glu Leu Val His Leu Leu Cys Arg Cys Leu Ser Arg Gly Met 225 230 235 240 Arg Ala Arg Gln Gly Gln Asp Ala Pro Pro Thr Gln Gly Thr Ser Ser 245 250 255 Asp Pro Tyr Thr Asp Gln Val Phe Phe Tyr Leu Pro Val Gly Gln Gly 260 265 270 Pro Ser Ser Pro Pro Cys Pro Thr Tyr Asn Gly Leu Ser Ser Ser Glu 275 280 285 Gln Asn Trp Ala Asn Leu Thr Thr Glu Glu Arg Leu Ala Ser Ser Arg 290 295 300 Pro Pro Leu Phe Leu Asp Pro Pro Pro Gln Asn Gly Gln Lys Pro Pro 305 310 315 320 Ser Arg Pro Ser Ser Ser Ala Ser Lys Lys Gln Tyr Val 325 330 <210> 13 <211> 358 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx40 (NP_005257) <400> 13 Met Gly Asp Trp Ser Phe Leu Gly Asn Phe Leu Glu 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Ala Pro Pro Gly Ala Arg Ala Gly Gly 260 265 270 Glu Gly Ala Gly Ser Pro Arg Arg Thr Ser Arg Val Ser Gly His Thr 275 280 285 Lys Ile Pro Asp Glu Asp Glu Ser Glu Val Thr Ser Ser Ala Ser Glu 290 295 300 Lys Leu Gly Arg Gln Pro Arg Gly Arg Pro His Arg Glu Ala Ala Gln 305 310 315 320 Asp Pro Arg Gly Ser Gly Ser Glu Glu Gln Pro Ser Ala Ala Pro Ser 325 330 335 Arg Leu Ala Ala Pro Pro Ser Cys Ser Ser Leu Gln Pro Pro Asp Pro 340 345 350 Pro Ala Ser Ser Ser Gly Ala Pro His Leu Arg Ala Arg Lys Ser Glu 355 360 365 Trp Val 370 <210> 15 <211> 382 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx43 (NP_000156.1) <400> 15 Met Gly Asp Trp Ser Ala Leu Gly Lys Leu Leu Asp Lys Val Gln Ala 1 5 10 15 Tyr Ser Thr Ala Gly Gly Lys Val Trp Leu Ser Val Leu Phe Ile Phe 20 25 30 Arg Ile Leu Leu Leu Gly Thr Ala Val Glu Ser Ala Trp Gly Asp Glu 35 40 45 Gln Ser Ala Phe Arg Cys Asn Thr Gln Gln Pro Gly Cys Glu Asn Val 50 55 60 Cys Tyr Asp Lys Ser Phe Pro Ile Ser His Val Arg Phe Trp Val Leu 65 70 75 80 Gln 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Asp Arg Asn Asn Ser Ser Cys Arg Asn Tyr Asn Lys Gln 290 295 300 Ala Ser Glu Gln Asn Trp Ala Asn Tyr Ser Ala Glu Gln Asn Arg Met 305 310 315 320 Gly Gln Ala Gly Ser Thr Ile Ser Asn Ser His Ala Gln Pro Phe Asp 325 330 335 Phe Pro Asp Asp Asn Gln Asn Ser Lys Lys Leu Ala Ala Gly His Glu 340 345 350 Leu Gln Pro Leu Ala Ile Val Asp Gln Arg Pro Ser Ser Arg Ala Ser 355 360 365 Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile 370 375 380 <210> 16 <211> 396 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx45 (NP_001073852.1) <400> 16 Met Ser Trp Ser Phe Leu Thr Arg Leu Leu Glu Glu Ile His Asn His 1 5 10 15 Ser Thr Phe Val Gly Lys Ile Trp Leu Thr Val Leu Ile Val Phe Arg 20 25 30 Ile Val Leu Thr Ala Val Gly Gly Glu Ser Ile Tyr Tyr Asp Glu Gln 35 40 45 Ser Lys Phe Val Cys Asn Thr Glu Gln Pro Gly Cys Glu Asn Val Cys 50 55 60 Tyr Asp Ala Phe Ala Pro Leu Ser His Val Arg Phe Trp Val Phe Gln 65 70 75 80 Ile Ile Leu Val Ala Thr Pro Ser Val Met Tyr Leu Gly Tyr Ala Ile 85 90 95 His Lys Ile Ala Lys Met Glu His Gly Glu Ala Asp Lys Lys Ala Ala 100 105 110 Arg Ser Lys Pro Tyr Ala Met Arg Trp Lys Gln His Arg Ala Leu Glu 115 120 125 Glu Thr Glu Glu Asp Asn Glu Glu Asp Pro Met Met Tyr Pro Glu Met 130 135 140 Glu Leu Glu Ser Asp Lys Glu Asn Lys Glu Gln Ser Gln Pro Lys Pro 145 150 155 160 Lys His Asp Gly Arg Arg Arg Ile Arg Glu Asp Gly Leu Met Lys Ile 165 170 175 Tyr Val Leu Gln Leu Leu Ala Arg Thr Val Phe Glu Val Gly Phe Leu 180 185 190 Ile Gly Gln Tyr Phe Leu Tyr Gly Phe Gln Val His Pro Phe Tyr Val 195 200 205 Cys Ser Arg Leu Pro Cys Pro His Lys Ile Asp Cys Phe Ile Ser Arg 210 215 220 Pro Thr Glu Lys Thr Ile Phe Leu Leu Ile Met Tyr Gly Val Thr Gly 225 230 235 240 Leu Cys Leu Leu Leu Asn Ile Trp Glu Met Leu His Leu Gly Phe Gly 245 250 255 Thr Ile Arg Asp Ser Leu Asn Ser Lys Arg Arg Glu Leu Glu Asp Pro 260 265 270 Gly Ala Tyr Asn Tyr Pro Phe Thr Trp Asn Thr Pro Ser Ala Pro Pro 275 280 285 Gly Tyr Asn Ile Ala Val Lys Pro Asp Gln Ile Gln Tyr Thr Glu Leu 290 295 300 Ser Asn Ala Lys Ile Ala Tyr Lys Gln Asn Lys Ala Asn Thr Ala Gln 305 310 315 320 Glu Gln Gln Tyr Gly Ser His Glu Glu Asn Leu Pro Ala Asp Leu Glu 325 330 335 Ala Leu Gln Arg Glu Ile Arg Met Ala Gln Glu Arg Leu Asp Leu Ala 340 345 350 Val Gln Ala Tyr Ser His Gln Asn Asn Pro His Gly Pro Arg Glu Lys 355 360 365 Lys Ala Lys Val Gly Ser Lys Ala Gly Ser Asn Lys Ser Thr Ala Ser 370 375 380 Ser Lys Ser Gly Asp Gly Lys Thr Ser Val Trp Ile 385 390 395 <210> 17 <211> 435 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx46 (NP_068773.2) <400> 17 Met Gly Asp Trp Ser Phe Leu Gly Arg Leu Leu Glu Asn Ala Gln Glu 1 5 10 15 His Ser Thr Val Ile Gly Lys Val Trp Leu Thr Val Leu Phe Ile Phe 20 25 30 Arg Ile Leu Val Leu Gly Ala Ala Ala Glu Asp Val Trp Gly Asp Glu 35 40 45 Gln Ser Asp Phe Thr Cys Asn Thr Gln Gln Pro Gly Cys Glu Asn Val 50 55 60 Cys Tyr Asp Arg Ala Phe Pro Ile Ser His Ile Arg Phe Trp Ala Leu 65 70 75 80 Gln Ile Ile Phe Val Ser Thr Pro Thr Leu Ile Tyr Leu Gly His Val 85 90 95 Leu His Ile Val Arg Met Glu Glu Lys Lys Lys Glu Arg Glu Glu Glu 100 105 110 Glu Gln Leu Lys Arg Glu Ser Pro Ser Pro Lys Glu Pro Pro Gln Asp 115 120 125 Asn Pro Ser Ser Arg Asp Asp Arg Gly Arg Val Arg Met Ala Gly Ala 130 135 140 Leu Leu Arg Thr Tyr Val Phe Asn Ile Ile Phe Lys Thr Leu Phe Glu 145 150 155 160 Val Gly Phe Ile Ala Gly Gln Tyr Phe Leu Tyr Gly Phe Glu Leu Lys 165 170 175 Pro Leu Tyr Arg Cys Asp Arg Trp Pro Cys Pro Asn Thr Val Asp Cys 180 185 190 Phe Ile Ser Arg Pro Thr Glu Lys Thr Ile Phe Ile Ile Phe Met Leu 195 200 205 Ala Val Ala Cys Ala Ser Leu Leu Leu Asn Met Leu Glu Ile Tyr His 210 215 220 Leu Gly Trp Lys Lys Leu Lys Gln Gly Val Thr Ser Arg Leu Gly Pro 225 230 235 240 Asp Ala Ser Glu Ala Pro Leu Gly Thr Ala Asp Pro Pro Pro Leu Pro 245 250 255 Pro Ser Ser Arg Pro Pro Ala Val Ala Ile Gly Phe Pro Pro Tyr Tyr 260 265 270 Ala His Thr Ala Ala Pro Leu Gly Gln Ala Arg Ala Val Gly Tyr Pro 275 280 285 Gly Ala Pro Pro Pro Ala Ala Asp Phe Lys Leu Leu Ala Leu Thr Glu 290 295 300 Ala Arg Gly Lys Gly Gln Ser Ala Lys Leu Tyr Asn Gly His His His 305 310 315 320 Leu Leu Met Thr Glu Gln Asn Trp Ala Asn Gln Ala Ala Glu Arg Gln 325 330 335 Pro Pro Ala Leu Lys Ala Tyr Pro Ala Ala Ser Thr Pro Ala Ala Pro 340 345 350 Ser Pro Val Gly Ser Ser Ser Pro Pro Leu Ala His Glu Ala Glu Ala 355 360 365 Gly Ala Ala Pro Leu Leu Leu Asp Gly Ser Gly Ser Ser Leu Glu Gly 370 375 380 Ser Ala Leu Ala Gly Thr Pro Glu Glu Glu Glu Gln Ala Val Thr Thr 385 390 395 400 Ala Ala Gln Met His Gln Pro Pro Leu Pro Leu Gly Asp Pro Gly Arg 405 410 415 Ala Ser Lys Ala Ser Arg Ala Ser Ser Gly Arg Ala Arg Pro Glu Asp 420 425 430 Leu Ala Ile 435 <210> 18 <211> 439 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx47 (NP_065168.2) <400> 18 Met Thr Asn Met Ser Trp Ser Phe Leu Thr Arg Leu Leu Glu Glu Ile 1 5 10 15 His Asn His Ser Thr Phe Val Gly Lys Val Trp Leu Thr Val Leu Val 20 25 30 Val Phe Arg Ile Val Leu Thr Ala Val Gly Gly Glu Ala Ile Tyr Ser 35 40 45 Asp Glu Gln Ala Lys Phe Thr Cys Asn Thr Arg Gln Pro Gly Cys Asp 50 55 60 Asn Val Cys Tyr Asp Ala Phe Ala Pro Leu Ser His Val Arg Phe Trp 65 70 75 80 Val Phe Gln Ile Val Val Ile Ser Thr Pro Ser Val Met Tyr Leu Gly 85 90 95 Tyr Ala Val His Arg Leu Ala Arg Ala Ser Glu Gln Glu Arg Arg Arg 100 105 110 Ala Leu Arg Arg Arg Pro Gly Pro Arg Arg Ala Pro Arg Ala His Leu 115 120 125 Pro Pro Pro His Ala Gly Trp Pro Glu Pro Ala Asp Leu Gly Glu Glu 130 135 140 Glu Pro Met Leu Gly Leu Gly Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Thr Gly 145 150 155 160 Ala Ala Glu Gly Ala Gly Glu Glu Ala Glu Glu Ala Gly Ala Glu Glu 165 170 175 Ala Cys Thr Lys Ala Val Gly Ala Asp Gly Lys Ala Ala Gly Thr Pro 180 185 190 Gly Pro Thr Gly Gln His Asp Gly Arg Arg Arg Ile Gln Arg Glu Gly 195 200 205 Leu Met Arg Val Tyr Val Ala Gln Leu Val Ala Arg Ala Ala Phe Glu 210 215 220 Val Ala Phe Leu Val Gly Gln Tyr Leu Leu Tyr Gly Phe Glu Val Arg 225 230 235 240 Pro Phe Phe Pro Cys Ser Arg Gln Pro Cys Pro His Val Val Asp Cys 245 250 255 Phe Val Ser Arg Pro Thr Glu Lys Thr Val Phe Leu Leu Val Met Tyr 260 265 270 Val Val Ser Cys Leu Cys Leu Leu Leu Asn Leu Cys Glu Met Ala His 275 280 285 Leu Gly Leu Gly Ser Ala Gln Asp Ala Val Arg Gly Arg Arg Gly Pro 290 295 300 Pro Ala Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Arg Pro Pro Pro Cys Ala Phe 305 310 315 320 Pro Ala Ala Ala Ala Gly Leu Ala Cys Pro Pro Asp Tyr Ser Leu Val 325 330 335 Val Arg Ala Ala Glu Arg Ala Arg Ala His Asp Gln Asn Leu Ala Asn 340 345 350 Leu Ala Leu Gln Ala Leu Arg Asp Gly Ala Ala Ala Gly Asp Arg Asp 355 360 365 Arg Asp Ser Ser Pro Cys Val Gly Leu Pro Ala Ala Ser Arg Gly Pro 370 375 380 Pro Arg Ala Gly Ala Pro Ala Ser Arg Thr Gly Ser Ala Thr Ser Ala 385 390 395 400 Gly Thr Val Gly Glu Gln Gly Arg Pro Gly Thr His Glu Arg Pro Gly 405 410 415 Ala Lys Pro Arg Ala Gly Ser Glu Lys Gly Ser Ala Ser Ser Arg Asp 420 425 430 Gly Lys Thr Thr Val Trp Ile 435 <210> 19 <211> 433 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx50 (NP_005258.2) <400> 19 Met Gly Asp Trp Ser Phe Leu Gly Asn Ile Leu Glu Glu Val Asn Glu 1 5 10 15 His Ser Thr Val Ile Gly Arg Val Trp Leu Thr Val Leu Phe Ile Phe 20 25 30 Arg Ile Leu Ile Leu Gly Thr Ala Ala Glu Phe Val Trp Gly Asp Glu 35 40 45 Gln Ser Asp Phe Val Cys Asn Thr Gln Gln Pro Gly Cys Glu Asn Val 50 55 60 Cys Tyr Asp Glu Ala Phe Pro Ile Ser His Ile Arg Leu Trp Val Leu 65 70 75 80 Gln Ile Ile Phe Val Ser Thr Pro Ser Leu Met Tyr Val Gly His Ala 85 90 95 Val His Tyr Val Arg Met Glu Glu Lys Arg Lys Ser Arg Glu Ala Glu 100 105 110 Glu Leu Gly Gln Gln Ala Gly Thr Asn Gly Gly Pro Asp Gln Gly Ser 115 120 125 Val Lys Lys Ser Ser Gly Ser Lys Gly Thr Lys Lys Phe Arg Leu Glu 130 135 140 Gly Thr Leu Leu Arg Thr Tyr Ile Cys His Ile Ile Phe Lys Thr Leu 145 150 155 160 Phe Glu Val Gly Phe Ile Val Gly His Tyr Phe Leu Tyr Gly Phe Arg 165 170 175 Ile Leu Pro Leu Tyr Arg Cys Ser Arg Trp Pro Cys Pro Asn Val Val 180 185 190 Asp Cys Phe Val Ser Arg Pro Thr Glu Lys Thr Ile Phe Ile Leu Phe 195 200 205 Met Leu Ser Val Ala Ser Val Ser Leu Phe Leu Asn Val Met Glu Leu 210 215 220 Gly His Leu Gly Leu Lys Gly Ile Arg Ser Ala Leu Lys Arg Pro Val 225 230 235 240 Glu Gln Pro Leu Gly Glu Ile Pro Glu Lys Ser Leu His Ser Ile Ala 245 250 255 Val Ser Ser Ile Gln Lys Ala Lys Gly Tyr Gln Leu Leu Glu Glu Glu 260 265 270 Lys Ile Val Ser His Tyr Phe Pro Leu Thr Glu Val Gly Met Val Glu 275 280 285 Thr Ser Pro Leu Pro Ala Lys Pro Phe Asn Gln Phe Glu Glu Lys Ile 290 295 300 Ser Thr Gly Pro Leu Gly Asp Leu Ser Arg Gly Tyr Gln Glu Thr Leu 305 310 315 320 Pro Ser Tyr Ala Gln Val Gly Ala Gln Glu Val Glu Gly Glu Gly Pro 325 330 335 Pro Ala Glu Glu Gly Ala Glu Pro Glu Val Gly Glu Lys Lys Glu Glu 340 345 350 Ala Glu Arg Leu Thr Thr Glu Glu Gln Glu Lys Val Ala Val Pro Glu 355 360 365 Gly Glu Lys Val Glu Thr Pro Gly Val Asp Lys Glu Gly Glu Lys Glu 370 375 380 Glu Pro Gln Ser Glu Lys Val Ser Lys Gln Gly Leu Pro Ala Glu Lys 385 390 395 400 Thr Pro Ser Leu Cys Pro Glu Leu Thr Thr Asp Asp Ala Arg Pro Leu 405 410 415 Ser Arg Leu Ser Lys Ala Ser Ser Arg Ala Arg Ser Asp Asp Leu Thr 420 425 430 Val <210> 20 <211> 515 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx59 (NP_110399.2) <400> 20 Met Gly Asp Trp Asn Leu Leu Gly Asp Thr Leu Glu Glu Val His Ile 1 5 10 15 His Ser Thr Met Ile Gly Lys Ile Trp Leu Thr Ile Leu Phe Ile Phe 20 25 30 Arg Met Leu Val Leu Gly Val Ala Ala Glu Asp Val Trp Asn Asp Glu 35 40 45 Gln Ser Gly Phe Ile Cys Asn Thr Glu Gln Pro Gly Cys Arg Asn Val 50 55 60 Cys Tyr Asp Gln Ala Phe Pro Ile Ser Leu Ile Arg Tyr Trp Val Leu 65 70 75 80 Gln Val Ile Phe Val Ser Ser Pro Ser Leu Val Tyr Met Gly His Ala 85 90 95 Leu Tyr Arg Leu Arg Val Leu Glu Glu Glu Arg Gln Arg Met Lys Ala 100 105 110 Gln Leu Arg Val Glu Leu Glu Glu Val Glu Phe Glu Met Pro Arg Asp 115 120 125 Arg Arg Arg Leu Glu Gln Glu Leu Cys Gln Leu Glu Lys Arg Lys Leu 130 135 140 Asn Lys Ala Pro Leu Arg Gly Thr Leu Leu Cys Thr Tyr Val Ile His 145 150 155 160 Ile Phe Thr Arg Ser Val Val Glu Val Gly Phe Met Ile Gly Gln Tyr 165 170 175 Leu Leu Tyr Gly Phe His Leu Glu Pro Leu Phe Lys Cys His Gly His 180 185 190 Pro Cys Pro Asn Ile Ile Asp Cys Phe Val Ser Arg Pro Thr Glu Lys 195 200 205 Thr Ile Phe Leu Leu Phe Met Gln Ser Ile Ala Thr Ile Ser Leu Phe 210 215 220 Leu Asn Ile Leu Glu Ile Phe His Leu Gly Phe Lys Lys Ile Lys Arg 225 230 235 240 Gly Leu Trp Gly Lys Tyr Lys Leu Lys Lys Glu His Asn Glu Phe His 245 250 255 Ala Asn Lys Ala Lys Gln Asn Val Ala Lys Tyr Gln Ser Thr Ser Ala 260 265 270 Asn Ser Leu Lys Arg Leu Pro Ser Ala Pro Asp Tyr Asn Leu Leu Val 275 280 285 Glu Lys Gln Thr His Thr Ala Val Tyr Pro Ser Leu Asn Ser Ser Ser 290 295 300 Val Phe Gln Pro Asn Pro Asp Asn His Ser Val Asn Asp Glu Lys Cys 305 310 315 320 Ile Leu Asp Glu Gln Glu Thr Val Leu Ser Asn Glu Ile Ser Thr Leu 325 330 335 Ser Thr Ser Cys Ser His Phe Gln His Ile Ser Ser Asn Asn Asn Lys 340 345 350 Asp Thr His Lys Ile Phe Gly Lys Glu Leu Asn Gly Asn Gln Leu Met 355 360 365 Glu Lys Arg Glu Thr Glu Gly Lys Asp Ser Lys Arg Asn Tyr Tyr Ser 370 375 380 Arg Gly His Arg Ser Ile Pro Gly Val Ala Ile Asp Gly Glu Asn Asn 385 390 395 400 Met Arg Gln Ser Pro Gln Thr Val Phe Ser Leu Pro Ala Asn Cys Asp 405 410 415 Trp Lys Pro Arg Trp Leu Arg Ala Thr Trp Gly Ser Ser Thr Glu His 420 425 430 Glu Asn Arg Gly Ser Pro Pro Lys Gly Asn Leu Lys Gly Gln Phe Arg 435 440 445 Lys Gly Thr Val Arg Thr Leu Pro Pro Ser Gln Gly Asp Ser Gln Ser 450 455 460 Leu Asp Ile Pro Asn Thr Ala Asp Ser Leu Gly Gly Leu Ser Phe Glu 465 470 475 480 Pro Gly Leu Val Arg Thr Cys Asn Asn Pro Val Cys Pro Pro Asn His 485 490 495 Val Val Ser Leu Thr Asn Asn Leu Ile Gly Arg Arg Val Pro Thr Asp 500 505 510 Leu Gln Ile 515 <210> 21 <211> 543 <212> PRT <213> homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Cx62 (NP_115991.1) <400> 21 Met Gly Asp Trp Asn Leu Leu Gly Gly Ile Leu Glu Glu Val His Ser 1 5 10 15 His Ser Thr Ile Val Gly Lys Ile Trp Leu Thr Ile Leu Phe Ile Phe 20 25 30 Arg Met Leu Val Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp Val Trp Asp Asp Glu 35 40 45 Gln Ser Ala Phe Ala Cys Asn Thr Arg Gln Pro Gly Cys Asn Asn Ile 50 55 60 Cys Tyr Asp Asp Ala Phe Pro Ile Ser Leu Ile Arg Phe Trp Val Leu 65 70 75 80 Gln Ile Ile Phe Val Ser Ser Pro Ser Leu Val Tyr Met Gly His Ala 85 90 95 Leu Tyr Arg Leu Arg Ala Phe Glu Lys Asp Arg Gln Arg Lys Lys Ser 100 105 110 His Leu Arg Ala Gln Met Glu Asn Pro Asp Leu Asp Leu Glu Glu Gln 115 120 125 Gln Arg Ile Asp Arg Glu Leu Arg Arg Leu Glu Glu Gln Lys Arg Ile 130 135 140 His Lys Val Pro Leu Lys Gly Cys Leu Leu Arg Thr Tyr Val Leu His 145 150 155 160 Ile Leu Thr Arg Ser Val Leu Glu Val Gly Phe Met Ile Gly Gln Tyr 165 170 175 Ile Leu Tyr Gly Phe Gln Met His Pro Leu Tyr Lys Cys Thr Gln Pro 180 185 190 Pro Cys Pro Asn Ala Val Asp Cys Phe Val Ser Arg Pro Thr Glu Lys 195 200 205 Thr Ile Phe Met Leu Phe Met His Ser Ile Ala Ala Ile Ser Leu Leu 210 215 220 Leu Asn Ile Leu Glu Ile Phe His Leu Gly Ile Arg Lys Ile Met Arg 225 230 235 240 Thr Leu Tyr Lys Lys Ser Ser Ser Glu Gly Ile Glu Asp Glu Thr Gly 245 250 255 Pro Pro Phe His Leu Lys Lys Tyr Ser Val Ala Gln Gln Cys Met Ile 260 265 270 Cys Ser Ser Leu Pro Glu Arg Ile Ser Pro Leu Gln Ala Asn Asn Gln 275 280 285 Gln Gln Val Ile Arg Val Asn Val Pro Lys Ser Lys Thr Met Trp Gln 290 295 300 Ile Pro Gln Pro Arg Gln Leu Glu Val Asp Pro Ser Asn Gly Lys Lys 305 310 315 320 Asp Trp Ser Glu Lys Asp Gln His Ser Gly Gln Leu His Val His Ser 325 330 335 Pro Cys Pro Trp Ala Gly Ser Ala Gly Asn Gln His Leu Gly Gln Gln 340 345 350 Ser Asp His Ser Ser Phe Gly Leu Gln Asn Thr Met Ser Gln Ser Trp 355 360 365 Leu Gly Thr Thr Thr Ala Pro Arg Asn Cys Pro Ser Phe Ala Val Gly 370 375 380 Thr Trp Glu Gln Ser Gln Asp Pro Glu Pro Ser Gly Glu Pro Leu Thr 385 390 395 400 Asp Leu His Ser His Cys Arg Asp Ser Glu Gly Ser Met Arg Glu Ser 405 410 415 Gly Val Trp Ile Asp Arg Ser Arg Pro Gly Ser Arg Lys Ala Ser Phe 420 425 430 Leu Ser Arg Leu Leu Ser Glu Lys Arg His Leu His Ser Asp Ser Gly 435 440 445 Ser Ser Gly Ser Arg Asn Ser Ser Cys Leu Asp Phe Pro His Trp Glu 450 455 460 Asn Ser Pro Ser Pro Leu Pro Ser Val Thr Gly His Arg Thr Ser Met 465 470 475 480 Val Arg Gln Ala Ala Leu Pro Ile Met Glu Leu Ser Gln Glu Leu Phe 485 490 495 His Ser Gly Cys Phe Leu Phe Pro Phe Phe Leu Pro Gly Val Cys Met 500 505 510 Tyr Val Cys Val Asp Arg Glu Ala Asp Gly Gly Gly Asp Tyr Leu Trp 515 520 525 Arg Asp Lys Ile Ile His Ser Ile His Ser Val Lys Phe Asn Ser 530 535 540

Claims (27)

  1. 플레카이니드 및 적어도 하나의 향정신 약물을 포함하고, 상기 향정신 약물이 모다피닐인, 치료 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    하기를 치료하는데 사용하기 위한, 치료 조성물:
    과다한 주간 졸림 (EDS), 수면 장애, 불충분한 수면 시간, 주요 수면 무호흡, 기면증 (탈력 발작의 존재 또는 부재), 폐쇄 수면 무호흡/호흡저하 (SAHOS), 특발성 수면과다, 클라인-레빈 증후군, 일주기성 리듬 장애, 교대 근무 수면 장애, 시차증, 수면 제한 또는 수면 결핍 후 장애 (주의력 장애, 경계 장애, 졸림), 하지불안 증후군 (RLS) 및 주기적 하지 운동 장애 (PLMD), 불면증, 사건수면, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 기면 또는 졸림과 일반적으로 연관된 장애 (예를 들어, 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 뇌졸중, 신경근 장애 또는 구조적 뇌 장애, 호흡 장애, 만성 신부전, 간부전, 류마티스 장애), (벤조디아제핀, 바비투레이트, 수면제, 항우울제, 항정신병제제 등에 기인한) 의약-유도된 기면, 기분 장애, 불안 장애, 정신분열증, 이명, 우울증, 권태감, 치매, 양극성 장애, 비만, 과식증, 조병 에피소드, 강박 장애, 노쇠, (게임, 약물, 알콜, 담배 등에 대한) 의존증 또는 중독, 대변실금 또는 요실금, 조루증, 호흡 곤란 및 피로, 특히 암에 기인, 신경퇴행성 장애, 폐경, 외상성 뇌손상, 바이러스 감염 또는 후-척추염, 또는 섬유근육통.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    건강한 피험자의 기억 향상 및/또는 오랜 지속 기간 동안 각성 (awake) 유지에 사용하기 위한, 치료 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    수면 발작 환자에서 탈력 발작을 치료하는데 사용하기 위한 치료 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플레카이니드가 하기 구조식의 R 에난티오머인 치료 조성물;
    Figure pct00001
  6. 하기를 예방 및/또는 치료하기 위해, 동시, 분리 또는 엇갈린 (staggered) 사용을 위한, 플레카이니드 및 모다피닐을 포함하는, 배합 생성물: 과다한 주간 졸림 (EDS), 수면 장애, 불충분한 수면 시간, 주요 수면 무호흡, 기면증 (탈력 발작의 존재 또는 부재), 폐쇄 수면 무호흡/호흡저하 (SAHOS), 특발성 수면과다, 클라인-레빈 증후군, 일주기성 리듬 장애, 교대 근무 수면 장애, 시차증, 수면 제한 또는 수면 결핍 후 장애 (주의력 장애, 경계 장애, 졸림), 하지불안 증후군 (RLS) 및 주기적 하지 운동 장애 (PLMD), 불면증, 사건수면, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 기면 또는 졸림과 일반적으로 연관된 장애 (예를 들어, 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 뇌졸중, 신경근 장애 또는 구조적 뇌 장애, 호흡 장애, 만성 신부전, 간부전, 류마티스 장애), (벤조디아제핀, 바비투레이트, 수면제, 항우울제, 항정신병제제 등에 기인한) 의약-유도된 기면, 기분 장애, 불안 장애, 정신분열증, 이명, 우울증, 권태감, 치매, 양극성 장애, 비만, 과식증, 조병 에피소드, 강박 장애, 노쇠, (게임, 약물, 알콜, 담배 등에 대한) 의존증 또는 중독, 대변실금 또는 요실금, 조루증, 호흡 곤란 및 피로, 특히 암에 기인, 신경퇴행성 장애, 폐경, 외상성 뇌손상, 바이러스 감염 또는 후-척추염, 또는 섬유근육통.
  7. 제6항에 있어서,
    건강한 피험자의 기억 향상 및/또는 오랜 지속 기간 동안 각성 (awake) 유지에 사용하기 위한, 배합 생성물.
  8. 제6항에 있어서,
    수면 발작 환자에서 탈력 발작을 치료하는데 사용하기 위한 배합 생성물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플레카이니드가 하기 구조식의 R 에난티오머인 배합 생성물:
    Figure pct00002
  10. 플레카이니드의 항코넥신제로서의 시험관내 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 플레카이니드가 하기 구조식의 R 에난티오머인 시험관내 용도:
    Figure pct00003
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    코넥신 23, 코넥신 25, 코넥신 26, 코넥신 30, 코넥신 30.2, 코넥신 30.3, 코넥신 31, 코넥신 31.1, 코넥신 31.9, 코넥신 32, 코넥신 36, 코넥신 37, 코넥신 40, 코넥신 40.1, 코넥신 43, 코넥신 45, 코넥신 46, 코넥신 47, 코넥신 50, 코넥신 59, 및 코넥신 62로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 코넥신 분자를 차단하기 위한, 시험관내 용도.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    코넥신 26, 코넥신 30, 코넥신 30.2, 코넥신 32, 코넥신 36, 코넥신 37, 코넥신 40, 코넥신 43, 코넥신 45, 코넥신 46 및 코넥신 47로 이루어진 그룹 중에서 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 코넥신 분자를 차단하기 위한, 시험관내 용도.
  14. 제10항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    코넥신 Cx40, 코넥신 Cx26, 코넥신 30, 코넥신 32, 및 코넥신 43으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 코넥신 분자를 차단하기 위한, 시험관내 용도.
  15. 향정신 약물의 효과를 증강시키기 위해, 바람직하게는 향정신 약물의 효능 및/또는 안정성 및/또는 작용 기간을 증가시키기 위해 항코넥신제로서 사용하기 위한 플레카이니드.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 향정신 약물이 GABA작용성, 도파민작용성, 노르에피네프린성, 세레토닌성, 히스타민성, 및 글루타메이트성 이펙터, 및 하이포크레틴/오렉신 시스템에 대해 효과를 갖는 것으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 플레카이니드.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    상기 향정신 약물이 카페인, 마진돌, 나트륨 옥시베이트, 피톨리산트, 암페타민, 메틸페니데이트, (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트 모노-하이드로클로라이드, 모다피닐 및 아르모다피닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 플레카이니드.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    카페인, 마진돌, 나트륨 옥시베이트, 피톨리산트, 암페타민, 메틸페니데이트, (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트 모노-하이드로클로라이드, 모다피닐 및 아르모다피닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 향정신 약물의 효과, 바람직하게는 프롬네시안트 (promnesiant) 효과 및/또는 각성 (awakening) 효과를 증강시키기 위한, 플레카이니드.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    카페인, 마진돌, 나트륨 옥시베이트, 피톨리산트, 암페타민, 메틸페니데이트, (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트 모노-하이드로클로라이드, 모다피닐 및 아르모다피닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 향정신 약물의 효능 및/또는 작용 기간을 증가시키기 위한, 플레카이니드.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 향정신 약물이 모다피닐인, 플레카이니드.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플레카이니드가 하기 구조식의 R 에난티오머인, 플레카이니드;
    Figure pct00004
  22. 플레카이니드 및 적어도 하나의 향정신 약물을 포함하고, 상기 향정신 약물이 플루피르틴이 아닌, 치료 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 향정신 약물이 GABA작용성, 도파민작용성, 노르에피네프린성, 세레토닌성, 히스타민성, 및 글루타메이트성 이펙터, 및 하이포크레틴/오렉신 시스템에 대해 효과를 갖는 것으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 치료 조성물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    상기 향정신 약물이 카페인, 마진돌, 나트륨 옥시베이트, 피톨리산트, 암페타민, 메틸페니데이트, (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트 모노-하이드로클로라이드, 모다피닐 및 아르모다피닐, 바람직하게는 모다피닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 향정신 약물인, 치료 조성물.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    상기 플레카이니드가 하기 구조식의 R 에난티오머인, 치료 조성물:
    Figure pct00005
  26. 상처, 편두통, 감염 질환, 약물-유도된 간 손상, 화학요법제에 의해 유도된 세포독성, 및 허혈로 이루어진 그룹 중에서 선택된는 장애를 치료하기 위해 항코넥신제로 사용하기 위한 플레카이니드.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 플레카이니드가 하기 구조식의 R 에난티오머인, 플레카이니드:
    Figure pct00006
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