ES2231495T3 - Compuestos derivados de felbamato para tratar el dolor neuropatico. - Google Patents
Compuestos derivados de felbamato para tratar el dolor neuropatico.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de **fórmula** en las que R1, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, haloalquilo, NR5R6, hidroxilo o alcoxilo; R2 es halógeno; R3 es hidroxilo o -OCONH2; R4 es hidroxilo o carbonilo; y R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático.
Description
Compuestos derivados de felbamato para tratar el
dolor neuropático.
El felbamato (dicarbamato de
2-fenil-1,3-propanodiol)
es un compuesto farmacéutico conocido que se ha descrito en las
patentes de los EE.UU. números 2.884.444 y 4.868.327, cuyas
descripciones se incorporan expresamente en el presente documento.
El felbamato es un modulador de la función del receptor de NMDA
(N-metil-D-aspartato)
y un antagonista del sitio de la glicina, pero también tiene otros
mecanismos de acciones descritos.
También se ha descrito que el felbamato
interacciona en el receptor de AMPA / cainato, facilita la función
del receptor de GABA y modula la conductancia del canal de
Na^{+}. También se ha demostrado que el felbamato disminuye la
muerte celular neuronal retrasada tras inducir con ácido caínico un
estado epiléptico en animales. La glicina o la
d-serina pudieron invertir funcionalmente el efecto
protector isquémico y anticonvulsivante del felbamato.
Se ha propuesto el felbamato para su uso en el
tratamiento de diversos trastornos neurológicos, incluyendo el
control de las convulsiones epilépticas. Por ejemplo, la patente de
los EE.UU. número 4.978.680 describe el uso de felbamato para la
prevención y el control de convulsiones epilépticas; la patente de
los EE.UU. número 5.082.861 se refiere al uso de felbamato para la
prevención y el control de convulsiones epilépticas asociadas con
convulsiones parciales complejas; y la patente de los EE.UU. número
5.292.772 se refiere al uso de felbamato para la prevención y el
control de convulsiones epilépticas asociadas con el síndrome de
Lennox-Gastaut. Las descripciones de las patentes
de los EE.UU. números 4.978.680, 5.082.861 y 5.292.772 se incorporan
expresamente en el presente documento.
También se ha notificado que el felbamato tiene
eficacia en la reducción del daño celular que resulta de la
reperfusión vascular (patente de los EE.UU. número 5.462.966) y la
prevención y tratamiento del daño tisular que resulta de un
acontecimiento isquémico (patente de los EE.UU. número 5.055.489).
Por ejemplo, pueden administrarse composiciones que contienen
felbamato para controlar o prevenir el daño hipóxico que resulta de
un acontecimiento cerebrovascular y otros acontecimientos
isquémicos cerebrales. La descripción de las patentes de los EE.UU.
números 5.462.966 y 5.055.489 también se incorporan expresamente al
presente documento.
El felbamato se aprobó en julio de 1993 para el
tratamiento de varias formas de epilepsia. El felbamato demostró
ser un excelente índice terapéutico en todos los ensayos
preclínicos y clínicos con sólo efectos secundarios relativamente
leves observados y/o notificados. En su primer año desde la
aprobación, se pusieron entre 100.000 y 125.000 pacientes en
tratamiento con felbamato en los EE.UU. Sin embargo, en el primer
año de uso generalizado del felbamato, se notificaron reacciones
adversas, en particular anemia aplásica y hepatotoxicidad. (Véase
Pennell et al., Neurology. 45,
456-460 (1995) y O'Neil et al.,
Neurology. 46, 1457-1459 (1996)). La
gravedad y frecuencia de aparición de estos efectos secundarios
provocó una recomendación de la FDA en agosto de 1994 para retirar
a los pacientes del tratamiento con felbamato, a menos que el
beneficio de control de las convulsiones compense el riesgo de las
toxicidades notificadas.
Los derivados de felbamato descritos en este
momento han demostrado tener actividad como neuroprotectores y se
cree que tienen actividades biológicas similares a las del
compuesto de felbamato original. Sin embargo, los presentes
compuestos se han modificado para evitar la formación de metabolitos
que se cree que producen reacciones adversas asociadas con el uso
de felbamato. En consecuencia, se prevé que los derivados de
felbamato de la presente invención pueden sustituirse por el
felbamato para todos los usos terapéuticos que se han propuesto
para el felbamato. Además, muchos de los derivados tienen
actividades mejoradas que permiten la administración de formas
farmacéuticas terapéuticamente eficaces inferiores.
La invención proporciona un método para tratar a
un paciente que padece dolor neuropático, que comprende administrar
al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I),
(II) o (III):
en las
que:
R_{1}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son
cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, haloalquilo,
NR_{5}R_{6}, hidroxilo o alcoxilo;
R_{2} es halógeno;
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2};
R_{4} es hidroxilo o carbonilo (=O); y
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente
alquilo (preferiblemente, alquilo
C_{1}-C_{4});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La invención también proporciona un método para
tratar un paciente que padece obesidad, que comprende administrar
al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I),
(II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un método para
tratar el glaucoma, que comprende administrar al paciente una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un método para
tratar un paciente que padece depresión, que comprende administrar
al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I),
(II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un método para
tratar un paciente que padece un trastorno del estado de ánimo, que
comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
La invención también proporciona un método para
tratar un paciente que padece neuropatía diabética, que comprende
administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
La invención también proporciona un método para
tratar un paciente que padece enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson o demencia asociada al VIH, que comprende administrar
al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I),
(II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un método para
tratar un paciente que padece sepsis, meningitis, vasculitis del
SNC, adrenoleucodistrofia, impotencia, esquizofrenia, drogadicción,
esclerosis múltiple, fatiga, envenenamiento con plomo, miopatías
mitocondriales, demencia asociada al VIH, esclerosis lateral
amiotrófica, trastorno de déficit de atención, narcolepsia,
complicaciones en el parto, anestesia quirúrgica, lesión traumática
en la médula espinal y la cabeza, hipoglucemia, síndrome de
Tourette o encefalopatía hepática, que comprende administrar al
paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II) o
(III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar
el dolor neuropático en un mamífero.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar
la obesidad en un mamífero.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar
el glaucoma en un mamífero.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar
la depresión en un mamífero.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar
un trastorno del estado de ánimo en un mamífero.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar
la neuropatía diabética en un mamífero.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar
la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o demencia
asociada al VIH en un mamífero.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar
la sepsis, meningitis, vasculitis del SNC, adrenoleucodistrofia,
impotencia, esquizofrenia, drogadicción, esclerosis múltiple,
fatiga, envenenamiento con plomo, miopatías mitocondriales, demencia
asociada al VIH, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de
déficit de atención, narcolepsia, complicaciones en el parto,
anestesia quirúrgica, lesión traumática en la médula espinal y la
cabeza, hipoglucemia, síndrome de Tourette o encefalopatía hepática
en un mamífero.
Un compuesto preferido útil para su
administración según los métodos de la invención es un compuesto de
fórmula (I), (II) o (III):
en las
que:
R_{1}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son
cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, haloalquilo o
hidroxilo;
R_{2} es flúor;
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2};
R_{4} es hidroxilo o carbonilo (=O); y
R_{5} y R_{6} son cada uno H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La invención también proporciona compuestos
novedosos de fórmula (I), (II) o (III) descritos en el presente
documento, y sales de los mismos; así como procedimientos
sintéticos y productos intermedios útiles para preparar compuestos
de fórmula (I), (II) o (III), y sales de los mismos.
Al describir y reivindicar la invención, se
utilizará la siguiente terminología según las definiciones
expuestas a continuación.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "vehículo farmacéuticamente aceptable" engloba
cualquiera de los vehículos farmacéuticos habituales, tales como
una solución salina tamponada con fosfato, agua y emulsiones, tales
como emulsión aceite / agua o agua / aceite, y diversos tipos de
agentes humectantes.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para
producir un efecto seleccionado. Por ejemplo, una cantidad eficaz
de un derivado de felbamato para tratar el dolor neuropático es una
cantidad suficiente para reducir la frecuencia o gravedad de tal
dolor.
Los términos químicos generales utilizados en la
descripción de los compuestos de la presente invención tienen sus
significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo" por sí
mismo o como parte de otro sustituyente significa una cadena
alifática, lineal o ramificada, que tiene el número establecido de
átomos de carbono. Preferiblemente, el alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6} y, más preferiblemente, alquilo
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo o butilo).
El término "halógeno" incluye bromo, cloro,
flúor y yodo.
El término "parenteral" significa no a
través del tubo digestivo sino por alguna otra vía tal como la
subcutánea, intramuscular, intrarraquídea o intravenosa.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "tratar" incluye aliviar los síntomas asociados con un
trastorno o estado y/o prevenir o eliminar dichos síntomas.
En los casos en los que los compuestos son lo
suficientemente básicos o ácidos para formar sales de base o ácido,
no tóxicas y estables, puede ser apropiado la administración de los
compuestos como sales. Ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con
ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo,
tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato,
succinato, benzoato, ascorbato,
\alpha-cetoglutarato y
\alpha-glicerofosfato. También pueden formarse
sales inorgánicas adecuadas, incluyendo sales de clorhidrato,
sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Pueden obtenerse sales farmacéuticamente
aceptables utilizando procedimientos habituales bien conocidos en
la técnica, por ejemplo, hacer reaccionar un compuesto
suficientemente básico, tal como una amina, con un ácido adecuado
produciendo un anión fisiológicamente aceptable. También pueden
prepararse sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o
litio) o metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) de ácidos
carboxílicos.
Se ha propuesto la siguiente ruta metabólica
(esquema I) del felbamato (1), que conduce al metabolito reactivo,
3-carbamoíl-2fenilpropionaldehído
(3).
Esquema
I
El metabolismo del
felbamato
Se cree que
3-carbamoíl-2fenilpropionaldehído
(3) es un producto intermedio reactivo en la oxidación de
monocarbamato de
2-fenil-1,3-propanodiol
(2) para dar el principal metabolito humano, ácido
3-carbamoíl-2-fenilpropiónico
(4). Además, se encontró que el aldehído-carbamato
(3) experimenta eliminación espontánea para formar el aldehído
\alpha,\beta-insaturado,
2-fenilpropenal (5), conocido comúnmente como
atropaldehído. Se ha propuesto que el atropaldehído desempeña un
papel en el desarrollo de toxicidad durante el tratamiento con
felbamato.
Se han notificado pruebas de la formación de
atropaldehído in vivo con la identificación de conjugados 7
y 8 modificados con
N-acetil-cisteína de atropaldehído
en la orina humana y de rata tras la administración de felbamato.
La identificación de ácidos mercaptúricos derivados del
atropaldehído en la orina tras la administración de felbamato
concuerda con la hipótesis de que se forma atropaldehído in
vivo y de que reacciona con nucleófilos de tiol.
Basándose en la hipótesis de que la toxicidad
asociada con la administración de felbamato se correlaciona
directamente con la cantidad de atropaldehído formado, la presente
invención se refiere al desarrollo de una nueva clase de agentes
relacionados estructuralmente con el felbamato que no experimentan
el metabolismo para dar atropaldehído.
Según la presente invención, el hidrógeno
bencílico del felbamato (1) se sustituye por un sustituyente
"R_{2}", tal como se muestra en el siguiente esquema
metabólico (esquema II). R_{2} es halógeno, y en una realización
preferida, el sustituyente es un átomo de flúor.
Esquema
II
Agentes derivados de
felbamato
El dicarbamato de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol
(fluorofelbamato; 12) y monocarbamato de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol,
fluoromonocarbamato de felbamato (13) son derivados de agentes
antiepilépticos conocidos. Estos agentes representan una nueva
clase de antiepilépticos que, aunque tienen similitud estructural
con el felbamato, no mostrarán el perfil metabólico del felbamato y
no inducirán reacciones adversas tales como las asociadas con el uso
de felbamato.
Según una realización de la presente invención,
estos compuestos pueden modificarse adicionalmente para incluir
sustituyentes en la posición para del anillo de benceno del
derivado de felbamato, para descartar la formación de otras
especies potencialmente tóxicas a través de la ruta del citocromo
P450. Esta posible toxicidad mediada por el citocromo P450 puede
estar asociada con los derivados de dicarbamato de
2-fenil-1,3-propanodiol
2-sustituidos de la presente invención, mediante la
formación de especies electrófilas tales como 19, que también puede
formarse a partir de dihidroxifelbamato, un metabolito conocido del
felbamato. Los compuestos derivados de felbamato que están
sustituidos en la posición para se bloquean frente a su
metabolización por ciertos miembros de la familia metabólica del
citocromo P450. Por ejemplo, dos compuestos preferidos son
difluorofelbamato (23) y difluoromonocarbamato de felbamato (24).
Estos derivados de felbamato no pueden metabolizarse para dar
atropaldehído y también se bloquean frente a su metabolización por
ciertos miembros de la familia metabólica del citocromo P450.
La presente invención también engloba los
derivados de los metabolitos potencialmente activos del felbamato.
En particular, esto incluye la
fluoro-oxazinan-diona 16 y la
difluoro-oxazinan-diona, que son
derivados del metabolito de felbamato,
oxazinan-diona 9. La estructura de la
oxazinan-diona 9 tiene una interesante similitud
con varios fármacos antiepilépticos establecidos incluyendo
fenobarbital, fenitoína, oxazinan-diona, metarbital
y etotoína, tal como se ilustra a continuación:
Por tanto, se prevé que la
oxazinan-diona 9 es responsable de algunos aspectos
de la eficacia del felbamato in vivo. Como los pacientes que
se someten al tratamiento con felbamato para el control de
convulsiones ingieren grandes cantidades de felbamato (gramos por
día), incluso una conversión del 1 - 2% para dar un metabolito
farmacológicamente activo podría tener efectos significativos. Esto
podría desempeñar un importante papel en el control de convulsiones
observado con felbamato, particularmente si el metabolito (es decir,
la oxazinan-diona) era un compuesto más potente. En
vista de la posibilidad de que oxazinan-diona 9
pudiera ser un precursor metabólico del principal metabolito humano,
ácido-carbamato 4, éste puede formarse en cantidades
significativas (se notificó que el ácido-carbamato
representa \sim el 12% de una dosis). Debido a que se ha
encontrado que la oxazinan-diona 9 original es
inestable al pH pertinente, las oxazinan-dionas 16
se consideran candidatos para su desarrollo como posibles agentes
antiepilépticos. También se incluyen en esta clase los congéneres
cíclicos 21 y 22, que puede formarse a partir de derivados de
felbamato (véase el esquema II). También se incluye 20, que puede
ser un metabolito desconocido del felbamato 1 y que podría
producirse a partir del derivado 12 de felbamato mediante el
metabolismo del citocromo
P450.
P450.
Un compuesto preferido para su administración
según los métodos de la invención es un compuesto que tiene la
estructura general:
en la que X se selecciona del grupo
que consiste
en
y, R_{1} y R_{7}, se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
halógeno, alquilo, haloalquilo, -NR_{5}R_{6}, hidroxilo y
alcoxilo, R_{2} es Cl o F, R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2},
R_{4} es hidroxilo o carbonilo, R_{5} y R_{6} son
independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}.
Otro compuesto preferido para su administración
según los métodos de la invención es un compuesto que tiene la
estructura general:
en la que X se selecciona del grupo
que consiste
en
y, R_{1} y R_{8}, se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
halógeno, alquilo, haloalquilo, -NR_{5}R_{6}, hidroxilo y
alcoxilo, R_{2} es Cl o F, R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2},
R_{4} es hidroxilo o carbonilo, R_{5} y R_{6} son
independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}.
Otro compuesto preferido para su administración
según los métodos de la invención es un compuesto que se selecciona
del grupo que consiste en
en los que R_{1} se selecciona
del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, haloalquilo,
-NR_{5}R_{6}, hidroxilo y alcoxilo, R_{3} es hidroxilo o
-OCONH_{2}, R_{4} es hidroxilo o carbonilo, R_{5} y R_{6}
son independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}.
Otro compuesto preferido para su administración
según los métodos de la invención es un compuesto que se selecciona
del grupo que consiste en
en los que R_{1} se selecciona
del grupo que consiste en H o halógeno, R_{3} es hidroxilo o
-OCONH_{2} y R_{4} es hidroxilo o
carbonilo.
Otro compuesto más preferido para su
administración según los métodos de la invención es un compuesto
que se selecciona del grupo que consiste en
en los que R_{1} se selecciona
del grupo que consiste en H, F, Cl, CF_{3} e hidroxilo y R_{3}
es hidroxilo o -OCONH_{2}. En una realización preferida, R_{1}
es H o F y R_{3} es
-OCONH_{2}.
Pueden utilizarse composiciones que comprenden el
derivado de felbamato de la presente invención para tratar
pacientes que padecen enfermedades neurológicas, tales como
convulsiones epilépticas o pueden utilizarse para prevenir o tratar
lesiones por reperfusión que resultan de un accidente
cerebrovascular, infarto de miocardio y lesiones de tipo por
perfusión de la médula espinal. Se cree que los derivados de
felbamato de la presente invención también tienen utilidad para
tratar estados caracterizados por la presencia de especies
reactivas de oxígeno
(ROS).
(ROS).
El derivado de felbamato de la presente invención
puede combinarse con vehículos farmacéuticamente aceptables,
agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y cargas conocidas
por los expertos en la técnica para su administración al paciente.
Las composiciones pueden formularse utilizando vehículos de
administración habituales y formulaciones habituales para la
administración oral, parenteral o transdérmica.
Otro compuesto preferido para su administración
según los métodos de la invención es un compuesto que se selecciona
del grupo que consiste en
en los que R_{1} se selecciona
del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, haloalquilo e
hidroxilo, R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2} y R_{4} es
hidroxilo o carbonilo, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
Otro compuesto preferido para su administración
según los métodos de la invención es un compuesto que se selecciona
del grupo que consiste en
en los que R_{1} se selecciona
del grupo que consiste en H, F, Cl, CF_{3} e hidroxilo y R_{3}
es hidroxilo o -OCONH_{2}, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
Se prevé que los presentes derivados de felbamato
tendrán una actividad similar al felbamato y, por tanto, se prevé
que los presentes derivados serán eficaces en el tratamiento de los
trastornos en los que es terapéuticamente eficaz el felbamato. Más
particularmente, las patentes de los EE.UU. números 5.942.540 y
5.728.728, cuyas descripciones se incorporan expresamente al
presente documento, describen varias enfermedades o estados que
pueden tratarse mediante la administración de felbamato. Los
derivados de felbamato de la presente invención son también útiles
en el tratamiento de estas enfermedades.
La obesidad es un trastorno humano común que
afecta al 10 - 15% de la población, de la cual hasta el 5% puede
estar gravemente obeso. Se calcula que la mortalidad por obesidad
es de entre 300.000 a 400.000 personas por año. La obesidad se mide
comúnmente mediante el IMC (índice de masa corporal) que es el peso
en kilogramos dividido entre la altura en metros al cuadrado. El
grado de obesidad se determina mediante comparaciones frente a las
desviaciones estándar por encima de las medias para hombres y
mujeres.
La etiología de la obesidad es desconocida, pero
se produce cuando el aporte de energía supera al gasto de energía.
El apetito está controlado por el hipotálamo ventromedial y por
complejas interconexiones con el sistema límbico y otras partes del
cerebro. La investigación neuroquímica reciente ha involucrado a
leptina, GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y
neuropéptido Y, en el control del apetito. La leptina es un
supresor natural del apetito que se libera desde las células
adiposas, viaja hasta el cerebro y parece ejercer cierto control
sobre el apetito y el control del peso a largo plazo. Se ha
postulado que un receptor de leptina deficiente está involucrado en
los pacientes obesos. Se cree que GLP-1, una
hormona cerebral que estimula la saciedad, regula el apetito a
corto plazo. El neuropéptido Y es un potente estimulador del
apetito, cuyos efectos pueden bloquearse por leptina y
GLP-1. La interacción completa de estos compuestos
sigue estando por dilucidar.
Se sabe que el felbamato induce anorexia en
pacientes tratados con epilepsia. En un estudio del felbamato como
tratamiento complementario en la epilepsia parcial en niños, la
pérdida de peso fue transitoria y volvió a lo normal tras veinte
semanas (Carman J., Pediatr 125:481-486, 1994). Se
observó una pérdida de peso del 4 - 5% en los pacientes con
monoterapia de felbamato (Faught E., Neurology
43:688-692, 1993). Se ha sugerido que la pérdida de
peso del felbamato se debe a la modulación del receptor de NMDA en
las estructuras hipotalámicas involucradas en el control del
apetito.
El felbamato, administrado de manera crónica a
seres humanos en dosis orales de desde aproximadamente 100 - 15.000
mg/día, ventajosamente de desde aproximadamente 1200 - 7200 mg/día
(oscilando los niveles séricos desde aproximadamente 25 – 300
ug/ml), es eficaz en la producción de una pérdida de peso en la
obesidad, diabetes tipo II y otros trastornos de obesidad genéticos.
Se prevé que la administración de los derivados de felbamato de la
presente invención en intervalos de dosificación similares será
eficaz de manera similar en la producción de una pérdida de peso en
los individuos. Por tanto, según una realización de la presente
invención, los derivados de felbamato de la presente invención se
formulan como composiciones farmacéuticas y se administran a
individuos para inducir una pérdida de peso en estos individuos.
La espasticidad es un trastorno motor humano
manifestado por un aumento en el tono muscular y una exaltación de
los reflejos tendinosos profundos debida a lesiones del sistema
corticoespinal. La espasticidad es proporcional a la tasa y grado
de estiramiento situado en el músculo. Las causas más comunes son la
esclerosis múltiple y lesión de la médula espinal. La espasticidad
produce múltiples complicaciones médicas, dolor y depresión.
La etilogía de la espasticidad es una disminución
de los mecanismos de inhibición en la médula espinal que conducen a
la hiperexcitabilidad del estiramiento tónico y otros reflejos. El
mecanismo puede involucrar una disminución tanto de la inhibición
GABAérgica como de la inhibición postsináptica. Los receptores
noradrenérgicos se vuelven muy sensibles distales a la lesión de
médula espinal, que es el fundamento para utilizar agonistas
alfa-2 como tratamiento en la lesión de médula
espinal. GABA y glicina son los principales neurotransmisores
inhibidores en la médula espinal. La glicina actúa tanto en los
receptores no sensibles a estricnina como en los sensibles a
estricnina, siendo más comunes éstos últimos en la médula
espinal.
La farmacoterapia de la espasticidad se dirige a
la potenciación de la transmisión inhibidora dentro de la médula
espinal, tal como la mediación de la inhibición presináptica por
GABA. Los aminoácidos excitadores (AAE) aumentan la espasticidad y
los antagonistas de NMDA no competitivos disminuyen los reflejos
polisinápticos espinales inhibiendo la liberación de AAE (Schwarz
M., en Thilman AF, Ed. Spasticity, págs. 85-97,
1993). El felbamato tiene tanto propiedades que estimulan a GABA
como propiedades antagonistas no sensibles a estricnina en el sitio
de la glicina, lo que sugiere eficacia en el tratamiento de la
espasticidad.
El felbamato, administrado de manera crónica en
dosis orales de desde aproximadamente 100 - 15.000 mg/día,
ventajosamente de desde aproximadamente 1200 - 7200 mg/día
(oscilando los niveles séricos desde aproximadamente 25 - 300
ug/ml), es eficaz en la reducción de la espasticidad tanto en
lesiones supraespinales como espinales. En consecuencia, se prevé
que la administración de los derivados de felbamato de la presente
invención en intervalos de dosificación similares también aliviará
la espasticidad tanto de lesiones supraespinales como
espinales.
La depresión o los trastornos del estado de ánimo
son estados psicopatológicos en los que un trastorno del estado de
ánimo es un determinante primario o constituye la manifestación
central. La depresión secundaria es un trastorno afectivo producido
por una enfermedad sistémica o neurológica. Ejemplos de
enfermedades neurológicas incluyen, pero sin limitarse a, esclerosis
múltiple, enfermedad de Parkinson, traumatismo en la cabeza,
tumores cerebrales, estado posterior a un accidente
cerebrovascular, enfermedad de demencia precoz y apnea del sueño,
mientras que las enfermedades sistémicas incluyen infecciones,
trastornos endocrinos, enfermedades vasculares del colágeno,
deficiencias nutricionales y enfermedad neoplásica. La depresión
secundaria es común en pacientes tras un infarto de miocardio y
conlleva una mortalidad de tres veces la de los pacientes no
deprimidos tras un infarto de miocardio.
El felbamato, administrado de manera crónica en
dosis orales de desde aproximadamente 100 - 15.000 mg/día,
ventajosamente de desde aproximadamente 1200 - 7200 mg/día
(oscilando los niveles séricos desde aproximadamente 25 - 300
ug/ml), es eficaz en la reducción de la depresión secundaria
sintomática tanto en enfermedades sistémicas como neuronales. En
consecuencia, se prevé que la administración de los derivados de
felbamato de la presente invención en intervalos de dosificación
similares también aliviará la depresión secundaria sintomática
tanto en enfermedades sistémicas como neuronales.
Según una realización, los derivados de felbamato
de la presente invención se utilizan para aliviar el dolor y, en
particular, el dolor de origen neuropático. El dolor neuropático es
un estado crónico en el que los receptores de NMDA, en las rutas
del dolor neural, se han "activado por propagación" hasta un
nivel anómalamente alto de sensibilidad de modo que transmiten
espontáneamente mensajes nerviosos que el paciente percibe como
dolor aun cuando no se ha ocasionado un estímulo doloroso (véase la
patente de los EE.UU. número 5.925.634, cuya descripción se
incorpora al presente documento). Se cree que la activación
excesiva de los receptores de NMDA es responsable de la generación
del dolor "neuropático", un tipo de dolor que a veces se
denomina "dolor neurogénico" o dolor de sumación
("wind-up") (Wolf et al 1989; Kristensen
et al 1992; Yamamoto y Yaksh 1992).
Mediante mecanismos que se entienden poco, los
cambios patológicos asociados con la diabetes conducen a la
generación de dolor neuropático, un estado conocido como
"neuropatía diabética". Una de las características distintivas
del dolor neuropático es que la morfina y los fármacos analgésicos
relacionados, que son eficaces en el control de otros tipos de
dolor, normalmente son ineficaces en el control del dolor
neuropático (Backonga 1994). Los receptores de NMDA se encuentran en
las estructuras de transmisión del dolor de la médula espinal, el
tálamo y ciertas capas de la corteza cerebral, y diversos informes
recientes indican que los antagonistas de NMDA pueden prevenir o
mejorar el dolor neuropático (Davar et al 1991; Mao et
al 1992; Seltzer et al 1991; Neugebauer et al
1993; Kristensen et al 1992; Backonja et al
1994).
Por ejemplo, tic doloroso que no responde al
tratamiento (Chesire, W. P., Clin. J. Pain,
11:139-142, 1995) se ha tratado de manera eficaz con
felbamato a dosis de 1200 - 2400 mg/día. Los estados tales como
neuropatía periférica, dolor por cáncer terminal y cirugía fallida
de espalda que no responden a las modalidades de tratamiento
actuales también se benefician del tratamiento con felbamato. En el
modelo de dolor animal por inyección de formalina, los agonistas
del sitio de la glicina (Millan, M. J., Neurosci. Lett.,
178(1):139-143, Vaccarino, A. L., Brain Res.,
615(2):331-334, 1993) disminuyeron la
respuesta de dolor en la fase tardía. En un modelo de rata de
neuropatía periférica dolorosa, el felbamato produjo reducciones
significativas en todas las mediciones del dolor (Imamura, I., J.
Pharm. Exp. The., 275(1):177-182, 1995).
Específicamente, la acción del felbamato fue antihiperalgésica y
antialodínica más que analgésica.
Los derivados de felbamato, antagonistas del
receptor de NMDA, de la presente invención funcionan de manera
similar al felbamato para bloquear el receptor de NMDA en el sitio
de la glicina y, así, estos compuestos también evitarán la
transmisión de dolor crónico. Por tanto, según una realización, los
derivados de felbamato de la presente invención se utilizan para
proporcionar alivio sintomático del dolor neuropático sin producir
efectos secundarios en el sistema nervioso central.
Según una realización, los derivados de felbamato
se administran de manera crónica en dosis que oscilan desde 100 -
15.000 mg/día y, más preferible de aproximadamente 1200 a
aproximadamente 7200 mg/día (oscilando los niveles séricos desde
aproximadamente 25 ug/ml hasta aproximadamente 300 ug/ml), para
aliviar el dolor crónico.
Según una realización de la invención, se
proporciona un método para tratar un paciente que padece dolor
neuropático. El método comprende la etapa de administrar una
composición que comprende un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
en los que R_{1}, R_{7} y
R_{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
H, halógeno, alquilo, haloalquilo e hidroxilo; R_{3} es hidroxilo
o -OCONH_{2}; y R_{4} es hidroxilo o carbonilo. Según una
realización, el derivado de felbamato es un compuesto seleccionado
del grupo que consiste
en:
en los que R_{1} se selecciona
del grupo que consiste en H, F, Cl, CF_{3} e hidroxilo, R_{3} es
hidroxilo o -OCONH_{2}. Los derivados de felbamato pueden
combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la
administración oral o parenteral, para prevenir y reducir el dolor
neuropático.
Según una realización de la invención, se
proporciona un método para tratar un paciente que padece glaucoma.
En particular, se ha notificado que los antagonistas del receptor
de NMDA tienen eficacia en el tratamiento de pacientes que no
responden al tratamiento habitual. El método comprende la etapa de
administrar una composición que comprende un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en
en los que R_{1}, R_{7} y
R_{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
H, halógeno, alquilo, haloalquilo e hidroxilo; R_{3} es hidroxilo
o -OCONH_{2}; y R_{4} es hidroxilo o carbonilo. Según una
realización, el derivado de felbamato es un compuesto seleccionado
del grupo que consiste
en:
en los que R_{1} se selecciona
del grupo que consiste en H, F, Cl, CF_{3} e hidroxilo, R_{3}
es hidroxilo o -OCONH_{2}. Los derivados de felbamato pueden
combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la
administración oral o parenteral, para prevenir y reducir el dolor
neuropático.
Se ha notificado que el felbamato es eficaz en el
tratamiento de los siguientes estados / enfermedades asociados con
la activación excesiva del receptor de NMDA: sepsis, meningitis,
vasculitis del SNC, adrenoleucodistrofia, impotencia,
esquizofrenia, drogadicción, esclerosis múltiple, fatiga (incluyendo
la fatiga asociada con enfermedades crónicas, tales como esclerosis
múltiple, síndrome postpolio, y de Parkinson, así como síndrome de
fatiga crónica) envenenamiento con plomo, miopatías mitocondriales,
demencia asociada al VIH, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención,
narcolepsia, complicaciones en el parto (es decir, parto prematuro,
parto prolongado, hipoxia, etc. que ponen al feto en peligro de daño
cerebral isquémico y parálisis cerebral), anestesia quirúrgica
(como un tratamiento profiláctico para reducir el riesgo de daño
cerebral por hipoxia, anoxia, embolia cerebral (es decir, grasa,
aire), hipotensión, hipoglucemia, etc.), lesión traumática en la
médula espinal y la cabeza, hipoglucemia, síndrome de Tourette o
encefalopatía hepática, véase la patente de los EE.UU. número
5.728.728, cuya descripción se incorpora al presente documento. En
consecuencia, se prevé que los antagonistas del receptor de NMDA de
la presente invención pueden utilizarse para tratar estos y otros
estados que están asociados con la activación excesiva del receptor
de NMDA.
En una realización de la presente invención, se
administra una composición farmacéutica que comprende un derivado
de felbamato de la presente invención a un paciente que padece la
enfermedad de Alzheimer (DTA, demencia tipo Alzheimer) para aliviar
los síntomas asociados con la enfermedad. La enfermedad de
Alzheimer (DTA) es una enfermedad de demencia progresiva que está
producida por una forma anómala de deposición amiloide en el
cerebro. La deposición amiloide excesiva induce toxicidad por
glutamato del receptor de NMDA, dando como resultado la muerte
neuronal en zonas del cerebro que tienen una alta densidad de
receptores de NMDA, tales como el hipocampo y la corteza cerebral
(zonas de muerte neuronal máxima en DTA). La disminución en la
unión de receptores de NMDA en la corteza visual de DTA se
correlaciona con el aumento del número de marañas neurofibrilares.
(Carlson, M. D., Neurobiol. Aging,
14(4):343-352, 1993). Los estudios en
animales han demostrado que un antagonista de la glicina mejora el
aprendizaje y atenúa los déficit de memoria producidos por
escopolamina (Fishkin, R. J., Behav. Neurol. Biol.,
59(2):150-157, 1993, Finkelstein, J. E.,
Pharmacol. Biochem. Behav., 49(3):707-710,
1994, Baxter, M. G., Neurobiol. Aging,
15(2):207-213, 1994). En consecuencia, los
derivados de felbamato de la presente invención, que tienen
propiedades antagonistas del NMDA en el sitio de la glicina con
propiedades de mejora cognitiva y protección neuronal, son útiles
para tratar DTA y prevenir DTA asociada con degeneración
neuronal.
En otra realización de la invención, se
administra una composición farmacéutica que comprende un derivado
de felbamato de la presente invención a un paciente que padece la
enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson (EP) es una
degeneración selectiva de neuronas dopaminérgicas predominantemente
D_{2} en la sustancia negra (parte motora de los ganglios basales)
que produce síntomas motores progresivos de rigidez y bradicinesia
(lentitud de movimiento). Un mecanismo excitador de NMDA de la
muerte precoz de células neuronales está involucrado en la
etiología de la EP. El felbamato ha demostrado antagonizar el
D_{2} (receptor de dopamina) en un modelo animal de cataplexia
(Kretchmer, B. D., Neurosci. Lett.,
179(1-2):115-118, 1994). En
consecuencia, los derivados de felbamato de la presente invención,
que tienen actividad antagonista del NMDA en el sitio de la glicina
evitan que los receptores de NMDA se estimulen excesivamente,
evitando así la muerte y debilidad motora progresiva
(neuroprotección) en la EP.
En otra realización de la invención, se
administra una composición farmacéutica que comprende un derivado
de felbamato de la presente invención a un paciente que padece
demencia asociada al VIH. Los pacientes que se vuelven VIH(+)
tienen un deterioro neuronal cerebral preclínico precoz tal como se
mide mediante espectroscopía de RMN. Cuando los pacientes VIH(+) se
convierten en pacientes con SIDA, la implicación cerebral produce
demencia y es universalmente fatal. Los mecanismos de deterioro
cerebral parecen implicar la producción de sustancias (es decir,
ácido quinolínico) que activan los receptores de NMDA y producen
muerte neuronal al inducir una sobrecarga de Ca^{++} intracelular.
En consecuencia, los derivados de felbamato de la presente
invención, que tienen actividad antagonista del NMDA en el sitio de
la glicina, funcionan como agentes de neuroprotección y evitan la
muerte neuronal.
Cuando se administran por vía oral, los
compuestos de la presente invención pueden administrarse como una
disolución líquida, polvo, comprimido, cápsula o pastilla. Los
compuestos derivados de felbamato pueden utilizarse en combinación
con uno o más aditivos o excipientes farmacéuticos convencionales
utilizados en la preparación de comprimidos, cápsulas, pastillas y
otras formas que pueden administrarse por vía oral. Cuando se
administran como una disolución intravenosa, los derivados de
felbamato de la presente invención pueden mezclarse con
disoluciones i.v. convencionales.
Los compuestos de la presente invención se
administran en un intervalo de dosis eficaz para aliviar los
síntomas asociados con el trastorno. Según una realización, el
derivado de felbamato (principio activo) se administra en una forma
farmacéutica de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5,0
mg/kg y, más particularmente, de aproximadamente 0,25 mg/kg a
aproximadamente 1 mg/kg. La dosificación se variará basándose en la
vía de administración y el estado / trastorno que se va a
tratar.
Aunque la FDA ha recomendado que se administre el
tratamiento con felbamato a los pacientes sólo cuando han fracasado
otros tratamientos, se calcula que 8.000 - 12.000 pacientes siguen
con tratamiento de felbamato en los Estados Unidos (12). Aunque los
ácidos mercaptúricos se generan a partir de la adición a glutatión,
podría esperarse que cualquier nucleófilo similar (es decir,
aminoácidos de proteínas o bases de ADN nucleófilos) experimentará
conjugación con el atropaldehído. Cuanto más atropaldehído se genera
in vivo, mayor es la probabilidad de que se alquile una
diana crítica, que conduce a toxicidad. Por tanto, es razonable
esperar que el potencial de toxicidad se correlacionará con la
cantidad de atropaldehído formado. Además, la cantidad de ácidos
mercaptúricos derivados de atropaldehído excretados en la orina
será una función de la cantidad de atropaldehído formado.
Según un aspecto de la presente invención, se
describe un método analítico para cuantificar los metabolitos
relevantes excretados en la orina de un paciente como una medida de
la propensión del paciente a la toxicidad asociada con el
tratamiento de felbamato. El método de determinación de la
propensión de un paciente a los efectos secundarios procedentes de
la administración de felbamato comprende las etapas de obtener una
muestra biológica del paciente, preferiblemente una muestra de
orina, cuantificar los metabolitos de ácido mercaptúrico presentes
en la muestra y extrapolar la cantidad de atropaldehído formado.
Según una realización, se utiliza cromatografía líquida y
espectroscopía de masas (CL/EM) habituales para cuantificar los
metabolitos relevantes excretados en la orina del paciente.
Productos químicos e instrumentos. Todos
los reactivos se adquirieron a Aldrich Chemical Co. o a Sigma
Chemical Co. y fueron de la mayor calidad disponible. Se realizó
HPLC en un módulo de separaciones 2690 de Waters con un detector de
absorbancia sintonizable 484 de Waters (a 214 nm), utilizando una
columna Symmetry C_{18} (2,1 mm x 150 mm) de Waters. Se obtuvieron
los espectros de masas acoplando este sistema de CL a un
espectrómetro de masas de trampa iónica MAT LCQ de Finnigan dotado
con una fuente de ionización por electrospray
(electropulverización). Se registraron los espectros de RMN en un
espectrómetro QE300 de General Electric a 300 MHz y se notificaron
los desplazamientos químicos en ppm. Se determinaron los puntos de
fusión en un aparato UNI-MELT de
Thomas-Hoover y están sin corregir.
Síntesis.
2-fenil-(1,1,3,3-tetra-deuterio)-1,3-propanodiol.
Se obtuvo
2-fenil-(1,1,3,3-tetra-deuterio)-1,3-propanodiol
mediante la reducción de fenilmalonato de dietilo con LiAlD_{4}
utilizando la metodología descrita anteriormente para la formación
de
2-fenil-1,3-propanodiol
(1). Se determinó que la pureza isotópica del producto era \geq
98%, tal como se evaluó mediante ^{1}H-RMN y
CG/EM. (pf = 48 - 50ºC) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 2,6 (s, 2H), 3,0 (s, 1H), 7,3 (m, 5H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 49,8, 127,7,
128,5, 129,3, 139,9. CG/EM (CI (ionización
química)-metano) MH^{+} = 157 - iones fragmento:
139, 121, 106, 93. Análisis elemental: teórico C, 69,20; H, 7,74
hallado C, 68,98; H, 7,68. Se calcula la masa molecular con 4
átomos de ^{2}H pero el instrumento utilizado para el análisis
elemental observa cada deuterio como si fueran hidrógeno. Por tanto,
el valor teórico para el análisis elemental de hidrógeno se
determina basándose en la presencia de 12 ^{1}H (es decir, 12 x
1,008 = 12,096/156,21 = 7,74%).
Monocarbamato de
2-fenil-(1,1,3,3-tetra-deuterio)-1,3-propanodiol.
Se preparó el
d_{4}-monocarbamato-alcohol a
partir del d_{4}-diol utilizando la metodología
descrita previamente (1). Se determinó que la pureza isotópica del
producto era \geq 98%, tal como se evaluó mediante
^{1}H-RMN y CL/EM. (pf = 71 - 72ºC)
^{1}H-RMN ((CD_{3})_{2}CO): \delta
3,1 (s, 2H), 4,8 (sa, 2H), 7,3 (m, 5H). CL/EM-ESI
(ionización por electrospray): MH^{+} = 200,0.
Ácido
3-carbamoil-(3,3-di-deuterio)-2-fenilpropiónico.
Se obtuvo el d_{2}-ácido-carbamato esencialmente
tal como se describe por Adusumalli et al excepto en que se
utilizó el
d_{4}-monocarbamato-alcohol como
material de partida (10). Se determinó que la pureza isotópica del
producto era \geq 98%, tal como se evaluó mediante
^{1}H-RMN y CL/EM. (pf = 99 - 102ºC)
^{1}H-RMN ((CD_{3})_{2}SO): \delta
3,9 (sa, 1H), 5,8 (s, 2H), 7,3 (m, 5H), 12,4 (sa, 1H).
^{13}C-RMN ((CD_{3})_{2}CO): \delta
54,1, 127,3, 128,7, 128,7, 139,3, 155,6, 201,7.
CL/EM-ESI: MH^{+} = 211,9. Análisis elemental:
teórico C, 56,87; H, 5,25; N, 6,63 hallado C, 56,74; H, 5,31; N,
6,57.
Dicarbamato de
2-fenil-(1,1,3,3-tetra-deuterio)-1,3-propanodiol.
Se preparó el d_{4}-felbamato utilizando la
metodología descrita previamente excepto en que se utilizó el
d_{4}-monocarbamato-alcohol como
material de partida (2). Se determinó que la pureza isotópica del
producto era \geq 98%, tal como se evaluó mediante
^{1}H-RMN y CL/EM. Los datos espectrales obtenidos
para este compuesto concuerdan con los valores publicados (11). (pf
= 148 - 150ºC) ^{1}H-RMN
((CD_{3})_{2}SO): \delta 3,1 (s, 1H), 6,4 (sa, 4H), 7,2
(m, 5H). CL/EM-ESI: MH^{+} = 243,1. Análisis
elemental: teórico C, 54,53; H, 5,83; N, 11,56 hallado C, 54,63; H,
5,84; N, 11,64.
N-d_{3}-acetil-L-cisteína.
Se añadió anhídrido acético (d_{6}) (0,29 g, 2,7 mmol) a una
disolución de Cys(trt)-OH en 20 ml de DMF
(dimetilformamida) y 1 ml de piridina y se agitó durante la noche.
La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de éter y se extrajo con
bromuro de litio acuoso saturado (2 x 50 ml). Las fases orgánicas
se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a
presión reducida. Este producto intermedio se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida utilizando metanol y cloroformo 1:1,
produciendo un sólido blanco: ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,37-7,12 (m, 15 H), 4,13 (m,
1H), 2,60 (m, 2H). El sulfuro se desprotegió utilizando una
disolución de TFA (ácido trifluoroacético) en diclorometano (1:1)
durante 2 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y
el producto bruto se utilizó en la siguiente reacción.
N-d_{3}-acetil-S-(2-fenilpropan-3-ol)-L-cisteína.
Se formó el d_{3}-Nac-alcohol
utilizando la metodología descrita previamente excepto en que se
utilizó la
N-d_{3}-acetil-cisteína
en la formación del producto intermedio,
d_{3}-Nac-atropaldehído (2). Se
determinó que la pureza isotópica del producto era \geq 95%, tal
como se evaluó mediante ^{1}H-RMN y CL/EM.
^{1}H-RMN (D_{2}O): \delta
2,66-3,0 (m, 6H), 3,74 (t, 1H, J = 5,4 Hz),
4,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H). CL/EM: MH^{+} = 301,3.
N-d_{3}-acetil-S-(ácido
2-fenilpropanoico)-L-cisteína.
Se formó el d_{3}-Nac-ácido utilizando la
metodología descrita previamente excepto en que se utilizó la
N-d_{3}-acetil-cisteína
en la reacción con ácido 2-fenilacrílico (2). Se
determinó que la pureza isotópica del producto era \geq 95%, tal
como se evaluó mediante ^{1}H-RMN y CL/EM.
^{1}H-RMN (D_{2}O): \delta
2,75-3,23 (m, 4H), 3,82 (t, 1H, J = 5,5 Hz),
4,4 (m, 1H), 7,32 (m, 5H). CL/EM-ESI: MH^{+} =
315,2.
Preparación de las muestras de orina del
paciente. Se obtuvieron muestras de orina de pacientes
voluntarios que se sometían a tratamiento con felbamato para el
control de convulsiones epilépticas y bajo el cuidado de los médicos
de la Universidad de Virginia (Charlottesville, Virginia) o el
Centro EpiCare (Memphis, Tennessee). Las muestras de orina se
diluyeron cuatro veces con agua destilada (esto se hizo antes del
transporte durante la noche de las muestras que requerían
transporte) y se colocaron en un baño de agua con agitación orbital
durante \sim 20 minutos a 37ºC, para garantizar que todos los
analitos estaban en disolución. Se extrajeron 500 \mul de esta
muestra diluida y se añadieron a 100 \mul de una mezcla de cuatro
patrones internos deuterados. La concentración de los patrones en
la muestra dio como resultado la adición de 563 nmol de
d_{4}-felbamato, 140 nmol de
d_{2}-ácido-carbamato, 54,0 nmol de
d_{3}-Nac-alcohol y 27,5 nmol de
d_{3}-Nac-ácido a cada muestra de orina diluida
de 500 \mul. Tras el mezclado, se extrajeron 200 \mul y se
añadieron a 20 \mul de HOAC al 20%. Esta muestra acidificada se
aplicó entonces a un cartucho de extracción en fase sólida
"Oasis" de Waters (Waters Corp., Woburn, MA) preacondicionado.
El cartucho se lavó con 2 ml de HOAC al 0,1% seguido por 3 ml de
HOAC (al 0,1%) en 10% de CH_{3}CN / 90% de agua. Los analitos y
los patrones internos se eluyeron entonces con 3 ml de 10% de
CH_{3}CN / 70% de HOAC (al 0,1%). Esta fracción se analizó
después por CL/EM sin manipulación adicional.
Análisis por CL/EM de las muestra de orina
para la cuantificación de metabolitos. El análisis por LC/EM se
realizó utilizando un cromatógrafo 2690 de HPLC de Waters dotado
con un inyector automático y un detector de absorbancia
sintonizable 486 de Waters. Este sistema de CL se conectó a un
espectrómetro de masas de trampa iónica MAT LCQ de Finnigan. Se
aplicó una inyección de 10 \mul de la fracción procedente de la
extracción en fase sólida a una columna de fase inversa Symmetry
C_{8} de Waters (33% de CH_{3}CN / 67% de HOAC (al 0,1%), 2,1
mm x 150 mm, 0,2 ml/min). El flujo postcolumna se dirigió a través
de un detector de absorbancia sintonizable 486 de Waters (celda de
flujo de 10 \mul, \lambda 0 214 nm), que se utilizó para la
evaluación cualitativa de la muestra y no para su cuantificación.
El flujo se dirigió entonces a la fuente de ionización por
electrospray del LCQ.
El espectrómetro de masas se programó para
recoger los datos en un modo de barrido completo desde 190 - 320
m/z y se sintonizó para maximizar la señal de los analitos
en las condiciones de HPLC. Los valores de los parámetros del
electrospray fueron los siguientes: temperatura del capilar
calentado = 180ºC, tensión del spray = 5,6 kV; tensión del capilar
= 20 V; velocidad de flujo del gas protector (nitrógeno) = 70;
velocidad de flujo del gas auxiliar (helio) = 20. El control
automático de ganancia (AGC) estaba conectado con un recuento de
iones objetivo de 7 x 10^{7} y un tiempo máximo de inyección de
iones de 150 ms. El tiempo de barrido fue de \sim 0,5 s. Se
observaron las curvas de respuesta lineal para cada pareja de
analito y patrón interno en un intervalo de aproximadamente dos
órdenes de magnitud centrado en la cantidad absoluta de cada patrón
interno añadido a las muestras. La cantidad de los analitos en las
muestras de orina de los pacientes siempre estuvieron dentro de
estos intervalos de respuesta lineal.
Se consiguió la cuantificación mediante la
integración de los picos del cromatograma de masas para cada
analito utilizando el software (Navigator 1.1) proporcionado con el
LCQ. El área (expresada como recuentos x segundos) del pico para
cada metabolito se comparó con el área de su correspondiente patrón
interno deuterado. Como se conocía la cantidad absoluta de patrón
interno añadido por ml de orina, pudo determinarse la cantidad
absoluta de analito por ml de orina.
Se realizó el análisis en 34 muestras de orina de
31 pacientes que se sometían a tratamiento con felbamato para el
control de convulsiones epilépticas. Como es común en pacientes
epilépticos, muchos de estos pacientes (n = 19) se sometían a
politerapia para el control de convulsiones, sometiéndose el resto
(n = 12) a monoterapia de felbamato. La edad de este conjunto de
pacientes (14 hombres y 17 mujeres) abarcó desde 10 - 57 años con
una edad media de 37. Se encontró que todas las muestras de orina
analizadas contenían ambos ácidos mercaptúricos, lo que indica que
la formación de atropaldehído in vivo sí que se produce en
la población de pacientes y parece ser universal. Se excretó más
Nac-alcohol 7 que Nac-ácido 8 en todos los
pacientes. La razón media de Nac-alcohol con
respecto a Nac-ácido fue de 6,4; sin embargo, los valores variaron
ampliamente (razones = 2 - 14).
Las cantidades absolutas de los analitos
excretados por ml de orina variaron considerablemente entre los
pacientes. Por ejemplo, la cantidad de felbamato excretado osciló
desde 819 \pm 8,5 nmoles/ml (este paciente tomaba una dosis
diaria total de 3,6 gramos de felbamato) hasta 10.064 \pm 515
nmoles/ml (este paciente tomaba una dosis diaria total de 6,0 gramos
de felbamato). Esto ilustra el efecto del volumen de orina sobre los
resultados obtenidos a partir de este método. Aunque la diferencia
de dosificación era inferior al doble, la diferencia en la cantidad
de felbamato excretado por ml fue superior a diez veces. Por tanto,
para comparar los resultados de un paciente con otro, se
normalizaron los valores de los metabolitos con respecto a la
cantidad de felbamato.
Se ha desarrollado un método de CL/EM basado en
la dilución isotópica para cuantificar las cantidades de felbamato
1, el ácido-carbamato 4, los dos ácidos
mercaptúricos 7 y 8 excretados en la orina de los pacientes. Aunque
la FDA ha recomendado que se administre el tratamiento con
felbamato a los pacientes sólo cuando han fracasado otros
tratamientos, se calcula que 8.000 - 12.000 pacientes siguen con
tratamiento de felbamato en los Estados Unidos (12).
El esquema I ilustra la ruta metabólica que
conduce a la formación de atropaldehído y su disposición. El
aldehído-carbamato representa la etapa de
"compromiso". Es en este punto en el que una molécula se
compromete con la ruta tóxica del atropaldehído 5 o la ruta de
detoxificación del ácido-carbamato 4. La cantidad
de ácidos mercaptúricos 7 y 8 excretados en la orina reflejará el
flujo a través de la ruta "tóxica". Es decir, se esperaría que
un individuo que genere niveles altos de atropaldehído tuviese, en
la misma medida, niveles altos de ácidos mercaptúricos. Por tanto,
la razón de ácido-carbamato excretado comparado con
los ácidos mercaptúricos combinados describiría la disposición del
aldehído-carbamato para un paciente dado. Los
valores para los dos ácidos mercaptúricos pueden combinarse ya que
ambos representan la misma ruta de disposición del
aldehído-carbamato. Naturalmente, existen otros
factores que pueden modular la disposición a través de estas dos
rutas (es decir, la coadministración de moduladores de la actividad
enzimática o los niveles de glutatión), pero este parece ser un
enfoque prometedor para evaluar la distribución metabólica entre
las rutas tóxica y no tóxica en una población de pacientes.
Se aplicó este método de CL/EM a 34 muestras de
orina de 31 pacientes que se sometían a tratamiento con felbamato
para el control de convulsiones epilépticas. Todos estos pacientes
se habían sometido a tratamiento con felbamato durante varios años,
sin ninguno de sus efectos secundarios graves. Puesto que las
graves toxicidades asociadas con el felbamato demostraron un tiempo
medio de aparición de \leq 6 meses, estos pacientes probablemente
constituyen una población de metabolizadores "normales" o
"seguros" de felbamato.
Los datos obtenidos a partir de las muestras de
orina se ilustran que existe un intervalo "normal" para la
distribución del aldehído-carbamato entre el
ácido-carbamato y el atropaldehído (representado por
los ácidos mercaptúricos). No parece existir una correlación
significativa entre sexo o tratamiento y las cantidades relativas
de metabolitos formados. Un individuo con alta actividad esterasa
producirá relativamente más del
monocarbamato-alcohol a partir del felbamato, lo
que conduce a un aumento de la generación de todos los metabolitos
subsiguientes. Sin embargo, la proporción de los metabolitos puede
ser todavía muy similar.
Mediante esta hipótesis, la alquilación de
proteína por atropaldehído puede dar como resultado la generación
de antígenos que precipitan una respuesta inmune de una manera
similar a los mecanismos de la toxicidad mediada por el sistema
inmune para otros agentes. Si la toxicidad debida al atropaldehído
está mediada por el sistema inmune, entonces la propensión a esta
toxicidad será una función no sólo de la formación de conjugados de
atropaldehído-proteína sino también del fenotipo
del sistema inmune del paciente. Algunos pacientes pueden tener un
fenotipo particular que les hace alérgicos a los conjugados de
atropaldehído-proteína, mientras que otros no
muestran esta respuesta. Alternativamente, cada uno puede tener el
potencial de una respuesta inmune, pero la cantidad de conjugados
de atropaldehído-proteína producida debe alcanzar
un nivel crítico antes de que se produzca la respuesta inmune. Es
decir, todos los pacientes pueden estar produciendo niveles bajos
de antígenos, pero los niveles no son normalmente lo
suficientemente altos como para desencadenar una respuesta inmune.
No es hasta que se produce un segundo acontecimiento, tal como la
inhibición de la formación del ácido-carbamato o la
reducción de glutatión, que la producción de antígenos sobrepasa el
nivel crítico y la toxicidad es evidente.
Debido al potencial de un componente mediado por
el sistema inmune para la toxicidad del felbamato, puede ser
importante conocer tanto el nivel de formación de atropaldehído de
un individuo como su fenotipo para desarrollar un método de
detección completo. El método descrito anteriormente ha demostrado
tener suficiente precisión para la identificación de datos atípicos
("outliers") y parece mantener el potencial para la
monitorización de pacientes que están sometidos a tratamiento con
felbamato.
Productos químicos e instrumentos. Todos
los reactivos se adquirieron a Aldrich Chemical Co. y fueron de la
mayor calidad disponible. Se realizó HPLC en un módulo de
separaciones 2690 de Waters con un detector de absorbancia
sintonizable 484 de Waters (a 214 nm), utilizando una columna
Symmetry C_{18} (2,1 mm x 150 mm) de Waters. Se obtuvieron los
espectros de masas acoplando este sistema de CL a un espectrómetro
de masas de trampa iónica MAT LCQ de Finnigan dotado con una fuente
de ionización por electrospray. Se registraron los espectros de RMN
en un espectrómetro QE300 de General Electric a 300 MHz y se
notificaron los desplazamientos químicos en ppm. Se determinaron los
puntos de fusión en un aparato UNI-MELT de
Thomas-Hoover y están sin corregir.
Síntesis.
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol.
Se obtuvo
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol
a partir de
2-fluoro-2-fenilmalonato
de dietilo mediante la reducción con hidruro de litio y aluminio,
utilizando una metodología análoga a la descrita anteriormente para
la formación de
2-fenil-1,3-propanodiol
(Thompson et al., Chem. Res. Toxicol. 9,
1225-1229 (1996)). Sin embargo, la reducción se
inició a -40ºC y se dejó que se calentase hasta temperatura ambiente
durante una hora, seguido por agitación durante de 1 a 2 horas
adicionales, tiempo en el que la reacción fue completa según CCF.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
7,43-7,3 (m, 5H), 4,01 (dq, 4H, J = 22,7
12,3 Hz), 2,82 (sa, 2H), ^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 138,2 129,1, 129,1, 128,9, 125,3, 125,2, 100,4, 98,0,
67,0, 66,7.
Monocarbamato de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol
(13, x = flúor). Se preparó el compuesto del título a partir de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol
utilizando la metodología descrita anteriormente (Thompson et
al., Chem. Res. Toxicol. 9,
1225-1229 (1996)). El producto así obtenido se
recristalizó en etil éter y se determinó que la pureza del producto
era del 98%, tal como se evaluó mediante
^{1}H-RMN y CL/EM (rendimiento del 72%,
R_{f(etil \ éter)} = 0,25, pf = 67 - 69ºC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 37,4 - 7,2 (m,
5H), 5,05 (sa, 2H), 4,52 (ddd, 2H, J = 20,2, 12,5, 6,5 Hz),
3,9 (dd, 2H, J = 12,5, 6,5 Hz). CL/EM-ESI:
MH^{+} = 214.
Ácido
3-carbamoil-2-fluoro-2-fenilpropiónico
(17, x = flúor). Se preparó el ácido
3-carbamoil-2-fluoro-2-fenilpropiónico
17 a partir del monocarbamato de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol
13 siguiendo el procedimiento de Adusumalli et al, que
describe la preparación de ácido
3-carbamoil-2-fenilpropiónico
(rendimiento del 85%, R_{f(etil \ éter)} = 0,05).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,91 (sa, 1H),
7,6-7,2 (m, 5H), 5,4 (sa, 2H), 4,8 (dd, 1H, J
= 10,7 Hz), 4,72 (t, 1H, J = 7 Hz).
Dicarbamato de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol
(12, x = flúor). Se preparó el Se preparó el compuesto del
título, fluorofelbamato 12, a partir de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol
mediante el procedimiento de Adusumalli et al, que describe
la preparación de felbamato Drug. Metab. Disp. 21,
710-716 (1993). (rendimiento del 82%,
R_{f(etil \ éter)} = 0,20, pf = 69 - 72ºC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
7,4-7,3 (m, 5H), 5,2 (sa, 4H), 4,48 (dq, 4H,
J = 20,8, 14,2 Hz). C, 56,33; H, 5,67; N, 6,57 hallado C;
56,24; H, 5,55; N, 6,52.
5-fluoro-5-fenil-1,3-oxazinan-2,4-diona
(16, x = flúor). Se disolvieron ácido
3-carbamoíl-2-fluoro-2-fenilpropiónico
(17, 0,1 mmol) y 1,1'-dicarbonildiimidizol (0,25
mmol) en diclorometano (5 ml) y la disolución resultante se sometió
a agitación magnética durante 12 horas en un recipiente cerrado.
^{12} La mezcla se purificó mediante el paso de la mezcla de
reacción bruta a través de una almohadilla de gel de sílice (10 g)
en un embudo filtrante con placa porosa, eluyendo con etil éter,
produciendo, tras recristalización el etil éter, el compuesto del
título como un polvo blanco con un 42% de rendimiento
(R_{f(etil \ éter)} = 0,70, pf = 115 - 117ºC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 - 7,43 (m,
3H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 4,93 (dd, 2H, J = 24,6, 12,7 Hz),
4,68 (t, 2H, J= 13 Hz) CL/EM-ESI: MH^{+} =
210. C, 57,42; H, 3,85; N, 6,70 hallado C; 57,23; H, 3,88; N,
6,67.
Los fluoroderivados sintetizados se presentaron
al Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes
Cerebrovasculares (NINDS, Nacional Institute of Neurological
Disorders and Stroke) para su evaluación en un panel habitual de
ensayos. Se emplearon dos pruebas convulsivas (MES (maximal
electroshock seizure, convulsión máxima inducida por electroshock) y
scMET (metrazol subcutáneo)) y una detección de toxicidad (rotorod
(varilla rotatoria) en ratones y sentido de la posición y la marcha
en ratas) para evaluar la actividad de los compuestos como agentes
neuroprotectores. Estos procedimientos de prueba se describen en
detalle en Molecular and Cellular Targets for
Anti-epileptic Drugs, ed. G. Avanzini, G.
Regenta, P. Tanganelli, M. Abolí, 1997, John Libbey & Company
Ltd, págs. 191-198. Se evaluaron los derivados de
felbamato para determinar su actividad anticonvulsivante tras la
administración intraperitoneal (i.p.) en ratones y la administración
oral en ratas.
La prueba MES es un modelo para las convulsiones
tónico-clónicas generalizadas y se utiliza para
identificar compuestos que previenen la propagación de las
convulsiones. Las convulsiones electrográficas y conductuales
generadas en este modelo concuerdan con el trastorno humano. En la
prueba MES, se suministró un estímulo eléctrico de 0,2 s de
duración (50 mA en ratones y 150 mA en rata a 60 Hz) mediante
electrodos corneales preparados con una disolución de electrolito
que contenía un agente anestésico. Se probaron los ratones a los 30
minutos y las 4 horas después de dosis de 30, 100 y 300 mg/kg del
compuesto de prueba. Las ratas se probaron en los intervalos de
tiempo entre 0,25 y 4 horas tras una dosis oral habitual de 30
mg/kg. La supresión del componente de extensión tónica de las
extremidades traseras indica la capacidad del compuesto de prueba
para inhibir la propagación de la convulsión inducida por MES.
Este es un modelo que identifica principalmente
compuestos que elevan el umbral de convulsión. Con algunas
excepciones minoritarias, el perfil farmacológico del modelo de
convulsiones scMET concuerda con el estado humano. La prueba scMET
utiliza una dosis de pentilentetrazol (85 mg/kg en ratones Carworth
Farms nº 1 y 70 mg/kg en ratas Sprague-Dawley) que
induce convulsiones clónicas que transcurren durante un periodo de
al menos cinco segundos en el 97% (CD97) de los animales probados.
En el momento previsto de prueba, se administra el convulsivante
por vía subcutánea. El compuesto de la prueba se administra por vía
intraperitoneal en ratones y por vía oral en ratas. Se observan los
animales durante un periodo de 30 minutos. La ausencia de espasmos
clónicos en el periodo de tiempo observado indica la capacidad de
un compuesto para suprimir el efecto del pentilentetrazol sobre el
umbral de convulsión. Se ha encontrado que todos los
anticonvulsivantes clínicamente activos son protectores en al menos
una de estas dos pruebas.
La toxicidad inducida por un compuesto se detecta
en ratones utilizando la prueba del rotorod normalizada descrita
por Dunham y Miya (1957). Los ratones control no tratados, cuando
se sitúan sobre una varilla con rotación a 6 rpm, pueden mantener
su equilibrio durante un periodo de tiempo prolongado. La lesión
neurológica puede demostrarse mediante la incapacidad de un ratón
para mantener el equilibrio durante un minuto en cada uno de tres
ensayos sucesivos.
Se examinan ratas para determinar la toxicidad
conductual mediante la prueba del sentido de la posición y una
prueba de la marcha y la postura. En la prueba del sentido de la
posición, se baja suavemente una pata trasera sobre el borde de una
mesa, mediante lo cual la rata, que experimenta el déficit
neurológico, no podrá levantar su pata rápidamente de nuevo hasta su
posición normal. En la prueba de la marcha y la postura, la
neurotoxicidad está indicada por un marcha circular o en zigzag,
ataxia, extensión anómala de las patas, postura anómala, temblor,
hiperactividad, falta de comportamiento explorador, somnolencia,
estupor o catalepsia.
Los resultados de estas evaluaciones (MES, scMET
y toxicidad (TOX)) se resumen en las tablas 1-6.
Para las pruebas MES y scMET, los datos se presentan en la forma
del número de animales protegidos por el compuesto administrado /
número total de animales probados. Para la prueba de toxicidad, los
datos se presentan en la forma del número de animales que muestran
efectos tóxicos / número total de animales probados. Se obtuvieron
los datos cualitativos para el fluorofelbamato 12 (tablas 1 y 2A),
fluoromonocarmabato de felbamato 13 (tablas 1 y 2B) y fluorodioxo
16 (tablas 1 y 2C) y para el felbamato cíclico 21 (tablas 5 y 6B) y
monocarbamato cíclico 22 (tablas 5 y 6A). También se obtuvieron
datos cuantitativos más extensos para fluorofelbamato 12 en ratones
(tabla 3) y ratas (tabla 4).
Muchos de los agentes propuestos en el presente
documento se derivan del felbamato 1 o sus metabolitos y deben
poseer una estabilidad metabólica superior que la de los agentes
originales correspondientes. El fluorofelbamato 12 y el
fluoromonocarmabato de felbamato 13 muestran cada uno actividad
anticonvulsivante y ninguno parece mostrar niveles altos de
toxicidad. Sorprendentemente, se encontró que el fluorofelbamato 12
era aproximadamente 5 - 10 veces más activo que el felbamato.
El fluorofelbamato 12 mostró efectos protectores
frente a MES a 30 mg/kg tanto a los 30 minutos como a las 4 horas
(véase la tabla 1). Se han observado algunos efectos tóxicos a esa
dosis en el punto de tiempo de 30 minutos pero no a las 4 horas. La
toxicidad a lo largo del tiempo no se produce hasta dosis de 300
mg/kg. Tal como se muestra en la tabla 2A, el fluorofelbamato 12
proporcionó protección total a 30 mg/kg en varios puntos de tiempo.
Los resultados cuantitativos obtenidos para el fluorofelbamato 12
en ratones indicaron una DE50 frente a MES de aproximadamente 20
mg/kg con una razón de seguridad de al menos cinco (véase la tabla
3). Los resultados obtenidos de la administración oral de
fluorofelbamato 12 a ratas indicaron una DE50 frente a MES de
aproximadamente 3 mg/kg, sin toxicidad a dosis de hasta 500 mg/kg.
Finalmente, la administración oral de fluorofelbamato 12 a ratones
indicó una DE50 frente a MES de aproximadamente 27 mg/kg, sin
toxicidad a dosis de hasta
218 mg/kg.
218 mg/kg.
El fluoromonocarmabato de felbamato 13 mostró una
protección moderada frente a MES a una dosis de 100 mg/kg en
ratones (véase la tabla 1). La protección oral se observa en
diferentes puntos de tiempo a un nivel de dosificación de 30 mg/kg
(véase la tabla 2B).
De manera interesante, se encontró que la
fluoro-oxazinan-diona 16 era
inactiva en ratones pero posee una fuerte actividad
anticonvulsivante en ratas (tablas 1 y 2C). La evaluación
preliminar del MCF cíclico 22 y el felbamato cíclico 21 se resume
en las tablas 5, 6A y 6B. Estos agentes también muestran una
potente actividad en los modelos de
rata.
rata.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El panel de agentes propuestos (esquema II),
varios de los cuales son variantes estructurales de felbamato 1 y
sus metabolitos, busca tratar la aparición de reacciones adversas
idiosincrásicas que se han asociado con el uso de felbamato 1. Los
resultados obtenidos de la evaluación de cinco de estos agentes han
demostrado que estos agentes poseen actividad anticonvulsivante y no
han mostrado, hasta ahora, toxicidad en dosis terapéuticamente
pertinentes. Como es normal para los agentes que tienen como
objetivo trastornos neurológicos, estos agentes han provocado
niveles pequeños de neurotoxicidad a dosis altas, pero parece
existir un índice terapéutico razonable. Adicionalmente, la
actividad de estos agentes, específicamente fluorofelbamato 12 y
fluoromonocarmabato de felbamato 13, se correlaciona bien con la
actividad de los compuestos originales no fluorados, felbamato 1 y
monocarbamato de felbamato 2, respectivamente. La evaluación de MCF
cíclico 22 y felbamato cíclico 21 también demostró que estos
agentes son eficaces en la atenuación de las convulsiones.
Dado el éxito de la evaluación del
fluorofelbamato 12, fluoromonocarmabato de felbamato 13,
fluoro-oxazinan-diona 16, MCF
cíclico 22 y felbamato cíclico 21, este panel de agentes representa
una nueva clase de entidades neuroactivas que se diseña para
descartar la formación de supuestas especies tóxicas, que pueden
estar asociadas con la aparición de las reacciones adversas
observadas con el uso de felbamato. Tomado como un todo, este panel
propuesto de agentes trata los supuestos procesos metabólicos
relevantes, a saber el metabolismo para dar atropaldehído y el
metabolismo por ciertos miembros de la familia metabólica del
citocromo P450.
El modelo activación propagada del hipocampo
puede utilizarse para evaluar la capacidad de un compuesto para
afectar tanto a la expresión como a la adquisición de convulsiones
focales. El paradigma de activación propagada del hipocampo, tal
como los describen Lothman y Williamson (Lothman, 1994) permite que
se evalúen los efectos temporales de un fármaco en un único animal.
Este procedimiento requiere la colocación quirúrgica de electrodos
bipolares en el hipocampo ventral de ratas
Sprague-Dawley adultas. Se producen convulsiones
conductuales de fase cinco utilizando un estímulo que consiste en un
tren de 50 Hz, de 10 s de pulsos de 200 uA, bifásicos de 1 ms,
suministrados cada 30 minutos durante 6 horas (12 estímulos al día)
en días alternos para un total de 60 estimulaciones (5 días de
estímulos). Antes de evaluar la actividad anticonvulsivante de un
candidato, se registra un periodo de control sin fármaco que
consiste en hiperestimulaciones, para verificar la estabilidad de
una convulsión generalizada de fase cinco.
Entonces, se administra una única dosis del
compuesto candidato por vía intraperitoneal (i.p.), 15 minutos tras
la última estimulación control. Se evalúa la actividad
anticonvulsivante del fármaco cada 30 minutos, durante de tres a
cuatro horas, partiendo de 15 minutos después de administrar el
material de prueba. Tras cada estimulación, se registran las
puntuaciones individuales de convulsión de Racine y las duraciones
tras la descarga. Se utilizaron de nuevo las ratas en ensayos del
fármaco tras de cuatro a cinco días sin estímulo y sin fármaco.
En el estudio de adquisición de activación
propagada, se probaron fármacos para determinar su capacidad para
evitar el desarrollo del estado activado por propagación en las
ratas con electrodos implantados. Se administra el compuesto
candidato durante el procedimiento de activación propagada y en un
momento predeterminado antes del estímulo eléctrico. El intervalo de
dosificación y la dosis del fármaco se basan en la actividad del
compuesto observada en los estudios de expresión de convulsiones
agudas. Los resultados de los animales tratados con fármaco se
comparan con los de las ratas tratadas con solución salina.
Este tratamiento se repite en los días de
estímulo, dos, tres, cuatro y cinco. Tras un intervalo sin estímulo
de una semana, se evalúa el efecto del tratamiento farmacológico
anterior sobre la adquisición de la activación propagada,
exponiendo al animal al protocolo de estímulos para la activación
propagada. El protocolo para la activación propagada se lleva a cabo
después, registrándose la puntuación de convulsiones conductuales y
la duración tras la descarga para cada rata durante tres "días de
reensayo". Las ratas tratadas con solución salina están
totalmente activadas por propagación en la primera estimulación
tras el periodo de una semana sin estímulo. Se esperaría que un
compuesto activo disminuyese las puntuaciones conductuales y la
duración tras la descarga comparado con las ratas control tratadas
con solución salina. La supresión o alargamiento del retraso en la
adquisición de la respuesta activada por propagación puede indicar
que el compuesto candidato puede actuar para evitar el desarrollo
de convulsiones. Tales compuestos podrían denominarse
"antiepileptogénicos".
Los resultados de activación propagada para el
fluorofelbamato 12 se presentan en la tabla 7. A una dosis de 100
mg/kg, se observó un descenso significativo de la puntuación de
convulsión junto con una disminución correspondiente de la duración
tras la descarga.
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Respuestas a la
dosis
Todas las publicaciones, patentes y documentos de
patente se incorporan como referencia al presente documento, aun
cuando se incorporan individualmente como referencia. La invención
se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y técnicas
específicas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que pueden
realizarse muchas variaciones y modificaciones, mientras se sigue
estando dentro del espíritu y alcance de la invención.
Claims (21)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o
(III):
en las
que:
R_{1}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son
cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, haloalquilo,
NR_{5}R_{6}, hidroxilo o alcoxilo;
R_{2} es halógeno;
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2};
R_{4} es hidroxilo o carbonilo; y
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente
alquilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor
neuropático.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
R_{1}, R_{7}y R_{8}, son cada uno independientemente H,
halógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxilo; R_{2} es flúor;
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}; R_{4} es hidroxilo o
carbonilo; y R_{9} y R_{10} son cada uno H.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que se
administra un compuesto de fórmula (II) o (III); o una sal del
mismo.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que
R_{7} y R_{8} son cada uno H; R_{1} es H o F; y R_{4} es
hidroxilo o carbonilo.
5. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
se administra un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo; en
el que R_{1} es halógeno, haloalquilo o hidroxilo; R_{7} y
R_{8} son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo,
haloalquilo o hidroxilo; y R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que
R_{7} y R_{8} son cada uno H; R_{1} es F; y R_{3} es
hidroxilo o -OCONH_{2}.
7. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
se administra un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo; en
el que R_{1} es H, halógeno, haloalquilo o hidroxilo; R_{7} y
R_{8} son cada uno independientemente H; y R_{3} es hidroxilo o
-OCONH_{2}.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que
R_{1} es H; y R_{3} es -OCONH_{2}.
9. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
se administra un compuesto de fórmula (III) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que R_{1} y R_{7}
son cada uno independientemente H, halógeno, haloalquilo e
hidroxilo; R_{8} es H; y R_{4} es hidroxilo o carbonilo.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que
R_{7} es H.
11. Uso según la reivindicación 7, en el que
R_{1} es H o F.
12. Uso según la reivindicación 10, en el que
R_{1} es H o F.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o
(III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones
1-12 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la obesidad.
14. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 13, en el que el medicamento está en una
forma farmacéutica unitaria que comprende desde aproximadamente 0,1
mg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg del compuesto.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o
(III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones
1-12 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del glaucoma.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que el
medicamento está en una forma farmacéutica unitaria que comprende
desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg de
dicho compuesto.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o
(III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones
1-12 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la depresión.
18. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o
(III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones
1-12 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos del estado de ánimo.
19. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o
(III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones
1-12 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la neuropatía diabética.
20. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o
(III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones
1-12 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o
demencia asociada al VIH.
21. Uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o
(III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones
1-12 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de meningitis, vasculitis del SNC, adrenoleucodistrofia,
impotencia, esquizofrenia, drogadicción, esclerosis múltiple,
fatiga, envenenamiento con plomo, miopatías mitocondriales, demencia
asociada al VIH, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de
déficit de atención, narcolepsia, complicaciones en el parto,
anestesia quirúrgica, lesión traumática en la médula espinal y la
cabeza, hipoglucemia, síndrome de Tourette o encefalopatía
hepática.
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