ES2197078T3 - Compuestos derivados del felbamato. - Google Patents
Compuestos derivados del felbamato.Info
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Abstract
Compuesto seleccionado del grupo que consiste en en el que R1, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, haloalquilo e hidroxilo; R3 es hidroxilo o ¿OCONH2; y R4 es hidroxilo o carbonilo.
Description
Compuestos derivados del felbamato.
La presente invención se dirige a derivados
novedosos del dicarbamato de
2-fenil-1,3-propanodiol
(felbamato) y al uso de tales derivados como agentes terapéuticos.
Más particularmente, se pueden administrar composiciones que
comprenden los presentes derivados del felbamato para reducir la
aparición y la gravedad de convulsiones epilépticas y para prevenir
y tratar el daño hipóxico resultante de un acontecimiento
isquémico.
El felbamato (dicarbamato de
2-fenil-1,3-propanodiol)
es un compuesto farmacéutico conocido que se ha descrito en las
patentes de los EE.UU. números 2.884.444 y 4.868.327, cuyas
descripciones se incorporan expresamente al presente documento. El
felbamato, que se describe en el documento
WO-A-9406737, es un modulador de la
función del receptor NMDA
(N-metil-D-aspartato)
y un antagonista del sitio de la glicina, pero también se han
notificado otros mecanismos de acción.
También se ha notificado que el felbamato
interactúa con el receptor AMPA/cainato, facilita la función del
receptor GABA y modula la conductancia del canal de Na sup.+.
También se ha demostrado que el felbamato disminuye la muerte de la
célula neuronal retrasada tras un estado epiléptico inducido por
ácido caínico en animales. La glicina o la d-serina
fueron capaces de invertir funcionalmente el efecto protector
isquémico y anticonvulsionante del felbamato.
Se ha propuesto el felbamato para su uso en el
tratamiento de diversos trastornos neurológicos, incluyendo el
control de las convulsiones epilépticas. Por ejemplo, la patente de
los EE.UU. número 4.978.680 describe el uso del felbamato para la
prevención y el control de convulsiones epilépticas; la patente de
los EE.UU. número 5.082.861 se refiere al uso del felbamato para la
prevención y el control de convulsiones epilépticas asociadas con
convulsiones parciales complejas; y la patente de los EE.UU. número
5.292.772 se refiere al uso del felbamato para la prevención y el
control de convulsiones epilépticas asociadas con el síndrome de
Lennox-Gastaut. Las descripciones de las patentes de
los EE.UU. números 4.978.680, 5.082.861 y 5.292.772 se incorporan
expresamente al presente documento.
También se ha notificado que el felbamato tiene
eficacia en la reducción del daño celular resultante de la
reperfusión vascular (patente de los EE.UU número 5.462.966) y en la
prevención y el tratamiento del daño tisular que resulta de un
acontecimiento isquémico (patente de los EE.UU número 5.055.489).
Por ejemplo, se pueden administrar composiciones que comprenden
felbamato para controlar o prevenir el daño hipóxico resultante de
un accidente cerebrovascular y otros acontecimientos isquémicos
cerebrales. Las descripciones de las patentes de los EE.UU. números
5.462.966 y 5.055.489 también se incorporan expresamente al presente
documento.
El felbamato se aprobó en julio de 1993 para el
tratamiento de varias formas de epilepsia. El felbamato demostró un
excelente índice terapéutico durante todos los ensayos preclínicos y
clínicos, sólo con efectos secundarios relativamente leves
observados y/o notificados. En su primer año de aprobación, se
situaron entre 100.000 y 125.000 pacientes en el tratamiento con
felbamato en los EE.UU. Sin embargo, dentro del primer año de uso
generalizado del felbamato se notificaron reacciones adversas,
particularmente anemia aplásica y hepatotoxicidad. (Véase Pennell et
al., Neurology}. 45 456-460 (1995) y
O'Neil et al., Neurology. 46,
1457-1459 (1996)). La gravedad y la frecuencia de
aparición de estos efectos secundarios provocó una recomendación de
la FDA (Agencia Federal Americana para la Alimentación y los
Medicamentos) en agosto de 1994 para retirar a los pacientes del
tratamiento con felbamato, a menos que el beneficio del control de
las convulsiones compensara el riesgo de las toxicidades
notificadas.
La presente invención se dirige a derivados del
felbamato, y sus metabolitos, que muestren propiedades terapéuticas
similares a las del felbamato, sin las reacciones adversas
observadas con la administración de felbamato. Según la presente
invención, estos derivados del felbamato se utilizan para tratar
trastornos neurológicos y prevenir y/o controlar el daño tisular
resultante de estados hipóxicos. Más particularmente, se cree que
los presentes compuestos novedosos son útiles para el tratamiento de
convulsiones epilépticas y para la prevención o paliación del daño
celular producido por acontecimientos isquémicos cerebrales o
miocárdicos.
Los derivados del felbamato descritos en este
momento han demostrado tener actividad como neuroprotectores y se
cree que tienen actividades biológicas similares a las del compuesto
de felbamato original. Sin embargo, los presentes compuestos se han
modificado para evitar la formación de metabolitos que se cree que
producen las reacciones adversas asociadas con el uso del felbamato.
En consecuencia, se anticipa que los derivados del felbamato de la
presente invención se pueden sustituir por el felbamato en todos los
usos terapéuticos que se han propuesto para el felbamato. Además,
muchos de los derivados tienen actividades mejoradas que permiten la
administración de formas farmacéuticas menos efectivas
terapéuticamente.
\newpage
La presente invención se dirige a compuestos
novedosos de fórmula general:
en la que X se selecciona del grupo que consiste
en
y R_{1}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10}
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
halógeno, alquilo, haloalquilo, -NR_{5}R_{6}, hidroxilo y
alcoxilo, R_{2} es halógeno, R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2},
R_{4} es hidroxilo o carbonilo y R_{5} y R_{6} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{4}. Estos
compuestos novedosos son derivados del felbamato; y, en particular,
se ha modificado la estructura original del felbamato para evitar la
formación del metabolito 2-fenilpropenilo
(atropaldehído) tras la administración a un vertebrado de sangre
caliente. Se cree que la formación de atropaldehído es responsable
de los efectos adversos asociados con la administración del
felbamato. Estos derivados del felbamato muestran actividades
similares al felbamato sin el riesgo de las toxicidades asociadas
con la administración del felbamato. Según la presente invención, se
administran composiciones que comprenden un derivado del felbamato a
un paciente para proporcionar neuroprotección en enfermedades
sistémicas y neurológicas y para tratar el daño tisular resultante
de los acontecimientos isquémicos. Los compuestos se pueden
administrar profilácticamente, en dosis única, en dosis múltiples a
corto plazo o en dosis múltiples a largo plazo, a través de la vía
intravenosa, oral o
rectal.
En la descripción y reivindicaciones de la
invención, se utilizará la siguiente terminología según las
definiciones expuestas a continuación.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término ``vehículo aceptable farmacéuticamente'' engloba cualquiera
de los vehículos farmacéuticos estándares, tal como una disolución
salina tamponada de fosfato, agua y emulsiones tales como una
emulsión aceite/agua o agua/aceite y diversos tipos de agentes
humectantes.
Tal como se utiliza en el presente documento,
``cantidad eficaz'' significa una cantidad suficiente para producir
un efecto seleccionado. Por ejemplo, una cantidad eficaz de derivado
de felbamato neuroprotector es una cantidad del principio activo
suficiente para reducir significativamente la aparición y la
gravedad de las convulsiones epilépticas. Una cantidad eficaz de un
derivado de felbamato que mejora la hipoxia es una cantidad del
principio activo suficiente para prevenir o reducir
significativamente el daño celular resultante de la
oclusión/reperfusión de la arteria coronaria u otro acontecimiento
que induce hipoxia.
Los términos químicos generales utilizados en la
descripción de los compuestos de la presente invención tienen sus
significados habituales. Por ejemplo, el término ``alquilo'' en sí
mismo o como parte de otro sustituyente significa una cadena
alifática lineal o ramificada que tiene el número establecido de
átomos de carbono.
El término ``halógeno'' incluye bromo, cloro,
flúor y yodo.
El término ``parenteral'' significa no a través
del canal alimenticio sino mediante alguna otra vía tal como la
subcutánea, intramuscular, intrarraquídea o intravenosa.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término ``tratamiento'' incluye la paliación de los síntomas
asociados con un trastorno o estado específico y/o la prevención o
eliminación de dichos síntomas.
Se ha propuesto la siguiente ruta metabólica
(esquema 1) del felbamato (1), que conduce al metabolito reactivo,
3-carbamoil-2-fenilpropionaldehído
(3).
Se cree que el
3-carbamoil-2-fenilpropionaldehído
(3) es un producto intermedio reactivo en la oxidación del
monocarbamato de
2-fenil-1,3-propanodiol
(2) al metabolito principal en seres humanos, el ácido
3-carbamoil-2-fenilpropiónico
(4). Además se encontró que el aldehído carbamato (3) experimentaba
una eliminación espontánea para formar el aldehído
\alpha,\beta-insaturado,
2-fenilpropenal (5), conocido comúnmente como
atropaldehído. Se ha propuesto que el atropaldehído juega un papel
importante en el desarrollo de la toxicidad durante el tratamiento
con felbamato.
Se ha notificado la evidencia de la formación de
atropaldehído in vivo con la identificación de los
N-acetil-cisteína conjugados (7) y
(8) modificados del atropaldehído tanto en orina de ser humano como
de rata tras la administración de felbamato. La identificación de
los ácidos mercaptúricos derivados del atropaldehído en la orina
tras la administración de felbamato es coherente con la hipótesis
de que el atropaldehído se forma in vivo y de que reacciona
con nucleófilos de tiol.
Basándose en la hipótesis de que la toxicidad
asociada con la administración de felbamato se correlaciona
directamente con la cantidad de atropaldehído formado, la presente
invención se dirige al desarrollo de una nueva clase de agentes
estructuralmente relacionados con el felbamato que no experimenten
el metabolismo a atropaldehído.
Según la presente invención, el hidrógeno
bencílico del felbamato (1) es sustituido por un sustituyente
``R_{2}'', tal como se muestra en el siguiente esquema metabólico
(Esquema II). R_{2} es halógeno, y en una realización preferida el
sustituyente es un átomo de flúor.
El fluorofelbamato (12) y el fluoromonocarbamato
de felbamato (13) son derivados de agentes antiepilépticos
conocidos. Estos agentes representan una nueva clase de
antiepilépticos que, aunque tienen similitud estructural con el
felbamato, no mostrarán el perfil metabólico del felbamato y no
inducirán reacciones adversas tales como las asociadas con el uso
del felbamato.
Según una realización de la presente invención,
estos compuestos se pueden modificar adicionalmente para incluir
sustituyentes en la posición para del anillo bencénico del derivado
de felbamato, para impedir la formación de otras especies
potencialmente tóxicas a través de la ruta del citocromo P450. Esta
toxicidad potencial mediada por el citocromo P450 se puede asociar
con los derivados del dicarbamato de
2-fenil-1,3-propanodiol
2-sustituidos de la presente invención mediante la
formación de especies electrófilas tales como (19), que se pueden
formar también a partir del dihidroxifelbamato, un metabolito
conocido del felbamato. Los compuestos derivados del felbamato que
están sustituidos en la posición para están bloqueados frente a ser
metabolizados por ciertos elementos de la familia metabólica del
citocromo P450. Por ejemplo, dos compuestos preferidos son el
difluorofelbamato (23) y el difluoromonocarbamato de felbamato (24).
Estos derivados del felbamato no pueden ser metabolizados a
atropaldehído y también están bloqueados frente a ser metabolizados
por ciertos elementos de la familia metabólica del citocromo
P450.
La presente invención también engloba los
derivados de los metabolitos potencialmente activos del felbamato.
En particular, esto incluye la fluoroxazinan-diona
(16) y difluoroxazinan-diona, que son derivados del
metabolito del felbamato, oxazinan-diona (9). La
estructura de la oxazinan-diona (9) tiene una
similitud interesante con varios fármacos antiepilépticos
establecidos incluyendo el fenobarbital, fenitoína,
oxazinan-diona, metarbital y etotoína, tal como se
ilustra a continuación:
Por consiguiente, se anticipa que la
oxazinan-diona (9) es responsable de algunos
aspectos de la eficacia del felbamato in vivo. Como los
pacientes que se someten al tratamiento con felbamato para el
control de convulsiones ingieren grandes cantidades de felbamato
(gramos por día), incluso una conversión del 1-2% en
un metabolito activo farmacológicamente podría tener efectos
significativos. Esto podría jugar un papel importante en el control
de las convulsiones observado con el felbamato, particularmente si
el metabolito (es decir, la oxazinan-diona) fuese un
compuesto más potente. A la luz de la posibilidad de que la
oxazinan-diona (9) podría ser un precursor
metabólico del principal metabolito en seres humanos, el ácido
carbamato (4), se puede formar en cantidades significativas (el
ácido carbamato se notificó que representaba \sim el 12% de una
dosis). Debido a que se ha encontrado que la
oxazinan-diona (9) original es inestable al pH
pertinente, las oxazinan-dionas (16) se consideran
candidatos para el desarrollo de agentes antiepilépticos
potenciales. También están incluidos en esta clase los congéneres
cíclicos (21) y (22), que se pueden formar a partir de derivados del
felbamato (véase el esquema II). También está incluido (20), que
puede ser un metabolito desconocido del felbamato (1) y podría
producirse a partir del derivado del felbamato (12) mediante el
metabolismo del citocromo P450.
Según una realización de la presente invención,
se trata un trastorno neurológico o un acontecimiento isquémico
localizado (isquemia cerebral o miocárdica) administrando un
compuesto que tiene la estructura general:
\newpage
en la que X se selecciona del grupo que consiste
en
y R_{1} y R_{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo,
haloalquilo, -NR_{5}R_{6}, hidroxilo y alcoxilo, R_{2} es Cl o
F, R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}, R_{4} es hidroxilo o
carbonilo, R_{5} y R_{6} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}.
En una realización alternativa, se trata un
trastorno neurológico o un acontecimiento isquémico localizado
(isquemia cerebral o miocárdica) administrando un compuesto que
tiene la estructura general:
en la que X se selecciona del grupo que consiste
en
y R_{1} y R_{8} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo,
haloalquilo, -NR_{5}R_{6}, hidroxilo y alcoxilo, R_{2} es Cl o
F, R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}, R_{4} es hidroxilo o
carbonilo, R_{5} y R_{6} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}, se administra a un paciente para
tratar un trastorno neurológico o una isquemia cerebral o
miocárdica.
\newpage
Según una realización, el compuesto se selecciona
del grupo que consiste en
en el que R_{1} se selecciona del grupo que
consiste en H, halógeno, alquilo, haloalquilo, -NR_{5}R_{6},
hidroxilo y alcoxilo, R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}, R_{4}
es hidroxilo o carbonilo, y R_{5} y R_{6} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, se
administra a un paciente para tratar un trastorno neurológico o una
isquemia cerebral o
miocárdica.
Según otra realización, el compuesto se
selecciona del grupo que consiste en
en el que R_{1} se selecciona del grupo que
consiste en H o halógeno, R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}, y
R_{4} es hidroxilo o carbonilo, y en una realización preferida el
compuesto se selecciona del grupo que consiste
en
en el que R_{1} se selecciona del grupo que
consiste en H, F, Cl, CF_{3} e hidroxilo y R_{3} es hidroxilo o
-OCONH_{2}. En una realización preferida R_{1} es H o F y
R_{3} es
-OCONH_{2}.
Las composiciones que comprenden el derivado de
felbamato de la presente invención se pueden utilizar para tratar
pacientes que sufren enfermedades neurológicas tales como
convulsiones epilépticas o se pueden utilizar para prevenir o tratar
lesiones de perfusión resultantes de un accidente cerebrovascular,
infarto de miocardio y lesiones del tipo de perfusión de la médula
espinal. Se cree que los derivados del felbamato de la presente
invención tienen también utilidad para el tratamiento de estados
caracterizados por la presencia de especies de oxígeno reactivo
(ROS).
El derivado de felbamato de la presente invención
se puede combinar con vehículos aceptables farmacéuticamente,
agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y cargas conocidos
por los expertos en la técnica, para la administración al paciente.
Las composiciones se pueden formular utilizando vehículos de
liberación estándar y formulaciones estándar para la liberación
oral, parenteral o transdérmica.
Según un realización, un paciente que sufre un
trastorno neurológico o una lesión de reperfusión se puede tratar
con los derivados del felbamato, y/o los metabolitos de los
derivados del felbamato, para paliar los síntomas asociados con
dicho trastorno o lesión. Según la presente invención, un método
para el tratamiento de pacientes que sufren enfermedades
neurológicas, tales como convulsiones epilépticas, o para el
tratamiento de lesiones de perfusión comprende las etapas de
administrar al paciente una composición que comprende un compuesto
que se selecciona del grupo que consiste en
en el que R_{1} se selecciona del grupo que
consiste en H, halógeno, alquilo, haloalquilo e hidroxilo, R_{3}
es hidroxilo o -OCONH_{2} y R_{4} es hidroxilo o carbonilo, en
combinación con un vehículo aceptable farmacéuticamente. En una
realización preferida, la composición comprende un compuesto
seleccionado del grupo que consiste
en
en el que R_{1} se selecciona del grupo que
consiste en H, F, Cl, CF_{3} e hidroxilo, R_{3} es hidroxilo o
-OCONH_{2} en combinación con un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
Cuando se administra oralmente, los compuestos se
pueden administrar como disolución líquida, polvo, comprimido,
cápsula o pastilla. Los compuestos se pueden utilizar en combinación
con uno o más excipientes o aditivos farmacéuticos convencionales,
utilizados en la preparación de comprimidos, cápsulas, pastillas y
otras formas que se pueden administrar oralmente. Cuando se
administra como disolución intravenosa, los derivados de la presente
invención se pueden mezclar con disoluciones IV convencionales.
Los compuestos de la presente invención se
administran en un intervalo de dosis eficaz para paliar los síntomas
asociados con el trastorno. Según una realización, el derivado de
felbamato (principio activo) se administra en una forma farmacéutica
de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5,0 g/kg, y más
particularmente de aproximadamente 0,25 mg/kg a aproximadamente 1
g/kg. La dosificación variará basándose en la vía de administración
y el estado/trastorno que se va a tratar.
Aunque la FDA ha recomendado que se administre el
tratamiento con felbamato a los pacientes sólo cuando han fallado
otros tratamientos, se estima que 8.000-12.000
pacientes permanecen en tratamiento con felbamato en los Estados
Unidos (12). Aunque los ácidos mercaptúricos se generan a partir de
la adición a glutatión, se esperaría que cualquier nucleófilo
similar (es decir, aminoácidos nucleófilos de proteínas o bases de
ADN) experimentará conjugación al atropaldehído. Cuanto más
atropaldehído se genera in vivo, mayor es la probabilidad de
que se alquile una molécula diana crítica, conduciendo a toxicidad.
Por consiguiente, es razonable esperar que el potencial para la
toxicidad se correlacionará con la cantidad de atropaldehído
formado. Además, la cantidad de ácidos mercaptúricos derivados de
atropaldehído excretados en la orina será una función de la cantidad
de atropaldehído formado.
Según un aspecto de la presente invención, se
describe un método analítico para cuantificar los metabolitos
relevantes excretados en la orina de un paciente como una medida de
la propensión del paciente a la toxicidad asociada con el
tratamiento con felbamato. El método de determinación de la
propensión de un paciente a los efectos secundarios adversos
procedentes de la administración del felbamato comprende las etapas
de obtener una muestra biológica del paciente, preferiblemente una
muestra de orina, cuantificar los metabolitos de ácido mercaptúrico
presentes en la muestra y extrapolar la cantidad de atropaldehído
formado. Según una realización, se utiliza cromatografía líquida y
espectrometría de masas estándar (LC/MS) para cuantificar los
metabolitos relevantes excretados en la orina del paciente.
Todos los reactivos se compraron o bien a Aldrich
Chemical Co. o bien a Sigma Chemical Co. y fueron de la mayor
calidad disponible. La HPLC se realizó en un módulo de separación
Waters 2690 con un detector de absorbancia sintonizable Waters 484
(a 214 nm) utilizando una columna Waters Symmetry C_{18} (2,1 mm x
150 mm). Se obtuvieron los espectros de masas acoplando este sistema
LC a un espectrómetro de masas de trampa de iones Finnigan MAT LCQ
equipado con una fuente de ionización por electropulverización
(``electrospray''). Se registraron los espectros de RMN en un
espectrómetro General Electric QE300 a 300 MHz y se notificaron los
desplazamientos químicos en ppm. Se determinaron los puntos de
fusión en un aparato Thomas-Hoover
UNI-MELT y están sin corregir.
Se obtuvo el
2-fenil-(1,1,3,3-tetra-deuterio)-1,3-propanodiol
mediante reducción del fenilmalonato de dietilo con LiAlD_{4}
utilizando la metodología descrita anteriormente para la formación
del
2-fenil-1,3-propanodiol
(1). Se determinó que la pureza isotópica del producto era
\geq98%, tal como se evaluó mediante ^{1}H-RMN y
GC/MS. (P.F.= 48 - 50ºC), ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 2,6 (s, 2H), 3,0 (s, 1H), 7,3 (m, 5H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 49,8, 127,7,
128,5, 129,3, 139,9. GC/MS (CI (ionización
química)-metano) MH^{+} = 157 - iones fragmento:
139, 121, 106, 93. Análisis elemental: teórico C, 69,20; H, 7,74
hallado C, 68,98; H, 7,68. La masa molecular se calcula con 4 átomos
de ^{2}H pero el instrumento utilizado para el análisis elemental
observa cada deuterio como si fuera hidrógeno. Por consiguiente, el
valor teórico para el análisis elemental de hidrógeno se determina
basándose en la presencia de 12 ^{1}H (es decir, 12 x 1,008 =
12,096/156,21 = 7,74%).
El d_{4}-monocarbamato alcohol
se preparó a partir del d_{4}-diol utilizando la
metodología descrita anteriormente (1). Se determinó que la pureza
isotópica del producto era \geq98%, tal como se evaluó mediante
^{1}H-RMN y LC/MS. (P.F.= 71 - 72ºC),
^{1}H-RMN ((CD_{3})_{2}CO): \delta
3,1 (s, 1H), 4,8 (s ancho, 2H), 7,3 (m, 5H).
LC/ESI-MS: MH^{+} = 200,0.
El d_{2}-ácido carbamato se obtuvo
esencialmente tal como se describe por Adusumalli et al., excepto en
que se utilizó el d_{4}-monocarbamato alcohol como
material de partida (10). Se determinó que la pureza isotópica del
producto era \geq98%, tal como se evaluó mediante
^{1}H-RMN y LC/MS. (P.F.= 99 - 102ºC),
^{1}H-RMN ((CD_{3})_{2}SO): \delta
3,9 (s, 1H), 5,8 (s ancho, 2H), 7,3 (m, 5H), 12,4 (s ancho, 1H).
^{13}C-RMN ((CD_{3})_{2}CO): \delta
54,1, 127,3, 128,7, 128,7, 139,3, 155,6, 201,7.
LC/ESI-MS: MH^{+} = 211,9. Análisis elemental:
teórico C, 56,87; H, 5,25; N, 6,63 hallado C, 56,74; H, 5,31; N,
6,57.
El d_{4}-felbamato se preparó
utilizando la metodología descrita anteriormente excepto en que se
utilizó el d_{4}-monocarbamato alcohol como
material de partida (2). Se determinó que la pureza isotópica del
producto era \geq98%, tal como se evaluó mediante
^{1}H-RMN y LC/MS. Los datos espectrales obtenidos
para este compuesto están de acuerdo con los valores publicados
(11). (P.F.= 148 - 150ºC), ^{1}H-RMN
((CD_{3})_{2}SO): \delta 3,1 (s, 1H), 6,4 (s ancho,
4H), 7,2 (m, 5H). LC/ESI-MS: MH^{+} = 243,1.
Análisis elemental: teórico C, 54,53; H, 5,83; N, 11,56 hallado C,
54,63; H, 5,84; N, 11,64.
Se añadió anhídrido acético (d_{6}) (0,29 g,
2,7 mmoles) a una disolución de Cys(trt)-OH
en 20 ml de DMF (dimetilformamida) y 1 ml de piridina y se agitó
durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de
éter y se extrajo con bromuro de litio acuoso saturado (2 x 50 ml).
Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se
eliminó el disolvente a presión reducida. Este producto intermedio
se purificó mediante cromatografía en columna rápida (``flash'')
utilizando metanol y cloroformo 1:1 para conseguir un sólido blanco:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
7,37-7,12 (m, 15H), 4,13 (m, 1H), 2,60 (m, 2H). Se
desprotegió el sulfuro utilizando una disolución de TFA (ácido
trifluoroacético) en diclorometano (1:1) durante 2 horas. Se
eliminaron los disolventes a presión reducida y el producto crudo se
utilizó en la siguiente reacción.
El
d_{3}-Nac-alcohol se formó
utilizando la metodología descrita anteriormente excepto en que se
utilizó
N-d_{3}-acetil-cisteína
en la formación del producto intermedio de
d_{3}-Nac-atropaldehído (2). Se
determinó que la pureza isotópica del producto era \geq95%, tal
como se evaluó mediante ^{1}H-RMN y LC/MS.
^{1}H-RMN (D_{2}O): \delta
2,66-3,0 (m, 6H), 3,74 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 4,4 (m,
1H), 7,3 (m, 5H). LC/MS: MH^{+} = 301,3.
El d_{3}-Nac-ácido se formó
utilizando la metodología descrita anteriormente excepto en que se
utilizó
N-d_{3}-acetil-cisteína
en la reacción con ácido 2-fenilacrílico (2). Se
determinó que la pureza isotópica del producto era \geq95%, tal
como se evaluó mediante ^{1}H-RMN y LC/MS.
^{1}H-RMN (D_{2}O): \delta
2,75-3,23 (m, 4H), 3,82 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 4,4 (m,
1H), 7,32 (m, 5H). LC/ESI-MS: MH^{+} = 315,2.
Se obtuvieron muestras de orina de pacientes
voluntarios sometidos a tratamiento con felbamato para el control de
convulsiones epilépticas y bajo el cuidado de médicos o bien de la
Universidad de Virginia (Charlottesville, Virginia) o bien del
EpiCare Center (Memphis, Tennesse). Las muestras de orina se
diluyeron cuatro veces con agua destilada (esto se hizo antes del
transporte durante la noche, para las muestras que requerían
transporte) y se colocaron en un baño de agua con agitación orbital
durante \sim 20 minutos a 37ºC, para garantizar que todos los
analitos estaban en disolución. Se sacaron 500 \mul de esta
muestra diluida y se añadieron a 100 \mul de una mezcla de los
cuatro patrones internos deuterados. La concentración de los
patrones en la mezcla resultó de la adición de 563 nmoles de
d_{4}-felbamato, 140 nmoles de d_{2}-ácido
carbamato, 54,0 nmoles de
d_{3}-Nac-alcohol y 27,5 nmoles de
d_{3}-Nac-ácido a cada muestra de 500 \mul de
orina diluida. Tras el mezclado, se sacaron 200 \mul y se
añadieron a 20 \mul de AcOH al 20%. Entonces, se aplicó esta
muestra acidificada a un cartucho de extracción en fase sólida
Waters ``Oasis'' preacondicionado (Waters Corp. Woburn, MA). El
cartucho se lavó con 2 ml de AcOH al 0,1% seguido por 3 ml de AcOH
(al 0,1%) en 10% de CH_{3}CN /90% de agua. Entonces, se eluyeron
los analitos y los patrones internos con 3 ml de 30% de
CH_{3}CN:70% de AcOH (al 0,1%). Luego se analizó esta fracción
mediante LC/MS sin manipulación adicional.
El análisis por LC/MS se realizó utilizando un
HPLC Waters 2690 equipado con un automuestreador y un detector de
absorbancia sintonizable Waters 486. Este sistema LC se hizo
funcionar en conjunto con un espectrómetro de masas de trampa de
iones Finnigan MAT LCQ. Se aplicó una inyección de 10 \mul de la
fracción procedente de la extracción en fase sólida a una columna de
fase inversa Waters Symmetry C_{8} (33% de CH_{3}CN:67% de AcOH
(al 0,1%), 2,1 mm x 150 mm, 0,2 ml/min). El flujo postcolumna se
dirigió a través de un detector de absorbancia sintonizable Waters
486 (célula de flujo de 10 \mul, \lambda = 214 nm) que se
utilizó para la evaluación cualitativa de la muestra y no para
cuantificación. El flujo se dirigió entonces a la fuente de
ionización por electropulverización del aparato LCQ.
El espectrómetro de masas se programó para
recoger datos en el modo de barrido completo desde 190 - 320
m/z y se sintonizó para maximizar la señal procedente de
analitos bajo las condiciones de HPLC. Los valores para los
parámetros de la electropulverización fueron como sigue: temperatura
del capilar calentado = 180ºC; tensión de pulverización = 5,6 kV;
tensión capilar = 20 V; velocidad de flujo del gas de recubrimiento
(nitrógeno) = 70; velocidad de flujo del gas auxiliar (helio) = 20.
El control automático de ganancia (AGC) estaba conectado con un
recuento de iones diana de 7 x 10^{7} iones y un máximo de tiempo
de inyección de iones de 150 ms. El tiempo de barrido fue de \sim
0,5 s. Se observaron curvas de respuesta lineal para cada pareja de
analito y patrón interno sobre un intervalo de aproximadamente dos
órdenes de magnitud, centrado en la cantidad absoluta de cada patrón
interno añadido a las muestras. La cantidad de analitos en las
muestras de orina de los pacientes cayó dentro de estos intervalos
de respuesta lineal.
Se consiguió la cuantificación mediante la
integración de los picos procedentes del cromatograma de masas para
cada analito utilizando un software (Navigator 1.1) proporcionado
con el aparato LCQ. El área (expresada como recuentos x segundos)
del pico para cada metabolito se comparó con el área de su
correspondiente patrón interno deuterado. Como se conocía la
cantidad absolua de patrón estándar añadida por ml de orina, se
podría determinar la cantidad absoluta de analito por ml de
orina.
Se realizó el análisis en 34 muestras de orina de
31 pacientes sometidos a tratamiento con felbamato para el control
de convulsiones epilépticas. Como es común para los epilépticos,
muchos de estos pacientes (n = 19) estaban sometidos a
politratamiento para el control de las convulsiones con los
restantes (n = 12) sometidos a monotratamiento con felbamato. La
edad de este conjunto de pacientes (14 hombres y 17 mujeres)
abarcaba desde 10-57 años de edad con una edad media
de 37. Se encontró que todas las muestras de orina analizadas
contenían ambos ácidos mercaptúricos, lo que indica que la formación
del atropaldehído in vivo se produce en la población de
pacientes y parece ser universal. Se excretó más
Nac-alcohol (7) que Nac-ácido (8) en todos los
pacientes. La relación media de Nac-alcohol a
Nac-ácido fue de 6,4, sin embargo los valores variaron ampliamente
(relaciones = 2-14).
Las cantidades absolutas de los analitos
excretados por ml de orina variaron considerablemente entre los
pacientes. Por ejemplo, la cantidad de felbamato excretado osciló
desde 819 \pm 8,5 nmoles/ml (este paciente tomaba una dosis total
diaria de 3,6 gramos de felbamato) hasta 10.064 \pm 515 nmoles/ml
(este paciente tomaba una dosis total diaria de 6,0 gramos de
felbamato). Esto ilustra el efecto del volumen de orina sobre los
resultados obtenidos a partir de este método. Aunque la diferencia
de dosificación fue de menos del doble, la diferencia en la cantidad
de felbamato excretado por ml fue mayor a diez veces. Por tanto,
para comparar los resultados de un paciente a otro, se normalizaron
los valores para los metabolitos a la cantidad de felbamato.
Se ha desarrollado un método de LC/MS basado en
la dilución isotópica para cuantificar las cantidades de felbamato
(1), ácido carbamato (4) y los dos ácidos mercaptúricos (7) y (8)
excretados en la orina del paciente. Aunque la FDA ha recomendado
que se administre el tratamiento con felbamato a los pacientes sólo
cuando han fallado otros tratamientos, se estima que
8.000-12.000 pacientes permanecen en tratamiento con
felbamato en los Estados Unidos (12).
El esquema I ilustra la ruta metabólica que
conduce a la formación de atropaldehído y su disposición. El
aldehído carbamato representa la etapa de ``asignación''. Es en este
punto en el que una molécula se asigna o bien a la ruta tóxica del
atropaldehído (5) o bien a la ruta de desintoxicación del ácido
carbamato (4). La cantidad de ácidos mercaptúricos (7) y (8)
excretados en la orina reflejará el flujo a través de la ruta
``tóxica''. Esto es, se esperaría que un individuo que genere
niveles elevados de atropaldehído tenga, en consecuencia, niveles
elevados de ácidos mercaptúricos. Por consiguiente, la relación de
ácido carbamato excretado comparado con los ácidos mercaptúricos
combinados describiría la disposición del aldehído carbamato para un
paciente dado. Los valores para los dos ácidos mercaptúricos se
pueden combinar puesto que ambos representan la misma ruta de
disposición del aldehído carbamato. Por supuesto, existen otros
factores que pueden modular la disposición a través de estas dos
rutas (es decir, la coadministración de moduladores de la actividad
enzimática o los niveles de glutatión), pero esto parece ser un
enfoque prometedor para evaluar la distribución metabólica entre las
rutas tóxica y no tóxica en una población de pacientes.
Se aplicó este método de LC/MS para el análisis
de 34 muestras de orina de 31 pacientes sometidos a tratamiento con
felbamato para el control de convulsiones epilépticas. Todos estos
pacientes se han sometido al tratamiento con felbamato durante
varios años, sin ninguno de los efectos secundarios graves. Como las
toxicidades graves asociadas con el felbamato mostraron un tiempo de
aparición medio \leq 6 meses, estos pacientes constituyen
probablemente una población de metabolizadores ``normales'' o
``seguros'' del felbamato.
Los datos obtenidos a partir de las muestras de
orina es ilustrativo de que existe un intervalo ``normal'' para la
distribución del aldehído carbamato entre el ácido carbamato y el
atropaldehído (representado por los ácidos mercaptúricos). No parece
haber una correlación significativa entre el sexo o el tipo de
tratamiento y las cantidades relativas de metabolitos formados. Un
individuo con elevada actividad de esterasa produciría relativamente
más del monocarbamato alcohol a partir del felbamato, lo que conduce
a un aumento de la generación de todos los metabolitos
subsiguientes. Sin embargo, la relación de los metabolitos todavía
permanece siendo muy similar.
Mediante esta hipótesis, la alquilación de
proteínas por el atropaldehído puede dar como resultado la
generación de antígenos que precipitan una respuesta inmune de una
manera similar a los mecanismos de toxicidad mediados por el sistema
inmune para otros agentes. Si la toxicidad debida al atropaldehído
está mediada por el sistema inmune, entonces la propensión a esta
toxicidad será una función no sólo de la formación de los conjugados
atropaldehído-proteína sino también del fenotipo del
sistema inmune del paciente. Algunos pacientes pueden tener un
fenotipo particular que les hace alérgicos a los conjugados
atropaldehído-proteína mientras que otros no
muestran esta respuesta. Alternativamente, cualquiera puede tener el
potencial para una respuesta inmune, pero la cantidad de los
conjugados atropaldehído-proteína producida debe
alcanzar un nivel crítico antes de que se produzca la respuesta
inmune. Esto es, todos los pacientes pueden estar produciendo
niveles bajos de antígenos, pero estos niveles normalmente no son lo
suficientemente elevados para provocar una respuesta inmune. No es
hasta que se produce un segundo acontecimiento, tal como la
inhibición de la formación de ácido carbamato o la reducción de
glutatión, que la producción de antígenos sobrepasa el nivel crítico
y se manifiesta la toxicidad.
Debido al potencial de un componente mediado por
el sistema inmune para la toxicidad del felbamato mediante esta
hipótesis, puede ser importante comprender tanto el nivel de
formación de atropaldehído en un individuo como su fenotipo para
desarrollar un método de detección completo. El método descrito
anteriormente ha demostrado suficiente precisión para la
identificación de ``observaciones extrañas'' y parece tener
potencial para la monitorización de pacientes sometidos a
tratamiento con felbamato.
Todos los reactivos se compraron a Aldrich
Chemical Co. y fueron de la mayor calidad disponible. La HPLC se
realizó en un módulo de separación Waters 2690 con un detector de
absorbancia sintonizable Waters 484 (a 214 nm) utilizando una
columna Waters Symmetry C_{18} (2,1 mm x 150 mm). Se obtuvieron
los espectros de masas acoplando este sistema LC a un espectrómetro
de masas de trampa de iones Finnigan MAT LCQ equipado con una fuente
de ionización por electropulverización. Se registraron los espectros
de RMN en un espectrómetro General Electric QE300 a 300 MHz y se
notificaron los desplazamientos químicos en ppm. Se determinaron los
puntos de fusión en un aparato Thomas-Hoover
UNI-MELT y están sin corregir.
Se obtuvo el
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol
a partir de
2-fluoro-2-fenilmalonato
de dietilo mediante reducción con hidróxido de litio y aluminio,
utilizando una metodología análoga a la descrita anteriormente para
la formación del
2-fenil-1,3-propanodiol.
(Thompson et al., Chem. Res. Toxicol., 9,
1225-1229 (1996)). Sin embargo, la reducción se
inició a -40ºC y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante
una hora, seguido por agitación durante 1 a 2 horas adicionales,
tiempo en el que la reacción fue completa por TLC (cromatografía en
capa fina). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
7,43-7,3 (m, 5H), 4,01 (dq, 4H, J = 22,7, 12,3 Hz),
2,82 (s ancho, 2H), ^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
138,2, 129,1, 129,1, 128,9, 125,3, 125,2, 100,4, 98,0, 67,0,
66,7.
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol
utilizando la metodología descrita anteriormente (Thompson et al.,
Chem. Res. Toxicol., 9, 1225-1229
(1996)). El producto así obtenido se recristalizó en éter etílico y
se determinó que la pureza de producto era del 98%, tal como se
evaluó mediante ^{1}H-RMN y LC/MS (rendimiento del
72%, R_{f(éter etílico)} = 0,25, P.F. = 67 - 69ºC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
7,4-7,2 (m, 5H), 5,05 (s ancho, 2H), 4,52 (ddd, 2H,
J = 20,2, 12,5, 6,5 Hz), 3,9 (dd, 2H, J = 12,5, 6,5 Hz).
LC/ESI-MS: MH^{+} = 214.
Se preparó el ácido
3-carbamoil-2-fluoro-2-fenilpropiónico
(17) a partir de monocarbamato de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol
(13) siguiendo el procedimiento de Adusumalli et al, que describe
la preparación del ácido
3-carbamoil-2-fenilpropiónico
(rendimiento del 85%, R_{f(éter etílico)}= 0,05).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,1 (s ancho,
1H), 7,6-7,2 (m, 5H), 5,4 (s ancho, 2H), 4,8 (dd,
1H, J = 10,7 Hz), 4,72 (t, 1H, J = 7 Hz).
Se preparó el compuesto del título,
fluorofelbamato (12), a partir de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol
mediante el método de Adusumalli et al, que describe la preparación
de felbamato Drug. Metab. Disp. 21,
710-716 (1993). (Rendimiento del 82%, R_{f(éter
etílico)}= 0,20, P.F. = 69 - 72ºC). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,4-7,3 (m, 5H), 5,2 (s
ancho, 4H), 4,48 (dq, 4H, J = 20,8, 14,2 Hz). C, 56,33; H, 5,67; N,
6,57 hallado C, 56,24; H, 5,55; N, 6,52.
Se disovió ácido
3-carbamoil-2-fluoro-2-fenilpropiónico
((17), 0,1 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidizol (0,25
mmoles) en diclorometano (5 ml) y la disolución resultante se agitó
magnéticamente durante 12 horas en un recipiente sellado.^{12} La
mezcla se purificó mediante el paso de la mezcla de reacción cruda a
través de una almohadilla de gel de sílice (10 g) en un embudo con
placa porosa, eluyendo con éter etílico, para conseguir, tras la
recristalización en éter etílico, el compuesto del título como un
polvo blanco con un rendimiento del 42%. (R_{f(éter etílico)}=
0,70, P.F. = 115 - 117ºC). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,48-7,43 (m, 3H),
7,42-7,37 (m, 2H), 4,93 (dd, 2H, J = 24,6, 12,7 Hz),
4,68 (t, 2H, J = 13 Hz) LC/ESI-MS: MH^{+} = 210.
C, 57,42; H, 3,85; N, 6,70 hallado C, 57,23; H, 3,88; N, 6,67.
Los fluoroderivados sintetizados se presentaron
al Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidente
Cerebrovascular (NINDS) para la evaluación en un panel estándar de
ensayos. Se emplearon dos pruebas convulsivas (MES (Máxima
convulsión de electrochoque)y scMET (Prueba de convulsión
subcutánea (metrazol)) y una detección de la toxicidad (rotorod
(varilla rotatoria) en ratones, sensibilidad postural y marcha en
ratas) para evaluar la actividad de los compuestos como agentes
neuroprotectores. Estos procedimientos de prueba se describen en
detalle en Molecular and Cellular Targets for
Anti-epileptic Drugs (``Dianas moleculares y
celulares para fármacos antiepilépticos'') eds. G Avanzini, G.
Regesta, P. Tanganelli, M. Avoli, 1997, John Libbey & Company
Ltd, págs. 191-198. Se evaluaron los derivados del
felbamato para determinar su actividad anticonvulsionante tras la
administración intraperitoneal (i.p.) en ratones y administración
oral en ratas.
La prueba MES es un modelo para convulsiones
tónico-clónicas generalizadas y se utiliza para
identificar compuestos que evitan la propagación de las
convulsiones. Las convulsiones conductuales y electrográficas
generadas en este modelo son coherentes con el trastorno humano. En
la prueba MES, se libera un estímulo eléctrico de 0,2 s de duración
(50 mA en ratones y 150 mA en ratas a 60 Hz) por medio de electrodos
corneales preparados con una disolución de electrolito que contiene
un agente anestésico. Se probaron los ratones a los 30 minutos y las
4 horas tras dosis de 30, 100 y 300 mg/kg del compuesto de prueba.
Las ratas se probaron a intervalos de tiempo entre 0,25 y 4 horas
tras una dosis oral estándar de 30 mg/kg. La supresión del
componente extensor tónico de la extremidad posterior indica la
capacidad del compuesto de prueba para inhibir la propagación de las
convulsiones inducidas por MES.
Este es un modelo que identifica principalmente
compuestos que aumentan el umbral de convulsión. Con algunas
excepciones menores, el perfil farmacológico del modelo de
convulsiones scMET es coherente con el estado humano. La prueba
scMET utiliza una dosis de pentilentetrazol (85 mg/kg en ratones
Carworth Farms nº 1 y 70 mg/kg en ratas
Sprague-dawley) que induce convulsiones clónicas que
duran un periodo de al menos cinco segundos en el 97% (CD97) de los
animales probados. En el tiempo previsto de la pruebas se administra
el convulsionante de forma subcutánea. El compuesto de prueba se
administra de forma intraperitoneal en ratones y de forma oral en
ratas. Se observaron los animales durante un periodo de 30 minutos.
La ausencia de espasmos clónicos en el periodo de tiempo observado
indica la actividad de un compuesto para suprimir el efecto del
pentilentetrazol sobre el umbral de convulsión. Se ha encontrado que
todos los principios activos anticonvulsivos clínicamente son
protectores en al menos una de estas dos pruebas.
La toxicidad inducida por un compuesto se detecta
en ratones utilizando la prueba del rotorod normalizada por Dunham
& Miya (1957). Los ratones control no tratados, cuando se
colocan en una varilla rotatoria a 6 rpm, pueden mantener su
equilibrio durante un periodo de tiempo prolongado. La deficiencia
neurológica se puede demostrar mediante la incapacidad de un ratón
de mantener el equilibrio durante un minuto en cada uno de tres
ensayos sucesivos.
Se examinaron ratas para determinar la toxicidad
conductual mediante la prueba de sensibilidad postural y una prueba
de marcha y postura. En la prueba de sensibilidad postural, una pata
posterior se baja cuidadosamente sobre el borde de una mesa, sobre
la que la rata, que experimenta el déficit neurológico, caerá para
levantar su pata rápidamente de vuelta a una posición normal. En la
prueba de marcha y postura, la neurotoxicidad está indicada por una
marcha circular o en zig-zag, ataxia, una extensión
anómala de las patas, una postura anómala, temblores,
hiperactividad, falta de comportamiento exploratorio, somnolencia,
estupor o catalepsia.
Los resultados de estas evaluiaciones (MES, scMET
y toxicidad (TOX)) se resumen en las tablas 1-6.
Para las pruebas MES y scMET, los datos se presentan en la forma de
número de animales protegidos por el compuesto administrado / número
total de animales probados. Para la prueba de toxicidad, los datos
se presentan en la forma de número de animales que muestran efectos
tóxicos / número total de animales probados. Los datos cualitativos
se obtuvieron para el fluorofelbamato (12) (tablas 1 y 2A), el
fluoromonocarbamato de felbamato (13) (tabla 1 y 2B) y fluorodioxo
(16) (tablas 1 y 2C) y para el felbamato cíclico (21) (tablas 5 y
6B) y monocarbamato cíclico (22) (tablas 5 y 6A). También se
obtuvieron datos cuantitativos más extensos para el fluorofelbamato
(12) en ratones (tabla 3) y ratas (tabla 4).
Muchos de los agentes propuestos en el presente
documento se derivan del felbamato (1) o sus metabolitos y deben
tener una estabilidad metabólica mayor que los correspondientes
agentes originales. El fluorofelbamato (12) y el fluoromonocarbamato
de felbamato (13) muestran cada uno actividad anticonvulsionante y
ninguno parece mostrar niveles elevados de toxicidad.
Sorprendentemente, se encontró que el fluorofelbamato (12) era
aproximadamente 5-10 veces más activo que el
felbamato.
El fluorofelbamato (12) mostró efectos
protectores de MES a 30 mg/kg tanto a los 30 minutos como a las 4
horas (véase la tabla 1). Existen algunos efectos tóxicos observados
a esa dosis en el punto de tiempo de 30 minutos pero no a las 4
horas. La toxicidad a lo largo del tiempo no se produce hasta dosis
de 300 mg/kg. Tal como se muestra en la tabla 2A, el fluorofelbamato
(12) proporcionó protección completa a 30 mg/kg durante varios
puntos de tiempo. Los resultados cuantitativos obtenidos para el
fluorofelbamato (12) indican una ED50 (dosis efectiva media) para
MES de aproximadamente 20 mg/kg con una relación de seguridad de al
menos cinco (véase la tabla 3). Los resultados obtenidos para la
administración oral de fluorofelbamato (12) a ratas indicaron una
ED50 para MES de aproximadamente 3 mg/kg, sin toxicidad a dosis de
hasta 500 mg/kg. Finalmente, la administración oral de
fluorofelbamato (12) a ratones indicó una ED50 para MES de
aproximadamente 27 mg/kg, sin toxicidad a dosis de hasta 218
mg/kg.
El fluoromonocarbamato de felbamato (13) mostró
una protección de MES moderada a una dosificación de 100 mg/kg en
ratones (véase la tabla 1). Se observa la protección oral en varios
puntos de tiempo distintos a un nivel de dosificación de 30 mg/kg
(véase la tabla 2B).
Curiosamente, se encontró que la
fluoroxazinan-diona (16) era inactiva en ratones
pero tiene una fuerte actividad anticonvulsionante en ratas (tablas
1 y 2C). La evaluación preliminar del MCF cíclico (22) y el
felbamato cíclico (21) se resume en las tablas 5, 6A y 6B. Estos
agentes también manifiestan una potente actividad en modelos de
rata.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|lcllllll|}\hline
\+ \+ \+ \+\multicolumn{2}{c}{fluoro}\+ \+ \\ \+
\+\multicolumn{2}{c}{fluoro }\+\multicolumn{2}{c}{monocarbamato
de}\+ \+ \\ Ratones \+ i.p. \+\multicolumn{2}{c}{ felbamato
}\+\multicolumn{2}{c}{ felbamato
}\+\multicolumn{2}{c|}{ fluorodioxo }\\ Prueba \+ Dosis
\+\multicolumn{2}{c}{Tiempo }\+\multicolumn{2}{c}{Tiempo
}\+\multicolumn{2}{c|}{Tiempo}\\ \+ mg/kg \+ 0,5 h \+ 4,0 h \+
0,5 h \+ 4,0 h \+ 0,5 h \+ 4,0 h \\\hline MES \+ \+ \+ \+ \+ \+
\+ \\ \+ 3 \+ 0/4 \+ 0/1 \+ \+ \+ \+ \\ \+ 10 \+ 0/4 \+ 1/4
\+ \+ \+ \+ \\ \+ 30 \+ 1/1 \+ 1/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \+
0/1 \\ \+ 100 \+ 3/3 \+ 3/3 \+ 2/3 \+ 0/3 \+ 0/3 \+ 0/3 \\
\+ 300 \+ 1/1 \+ 1/1 \+ 1/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \\\hline
Scmet \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ \+ 30 \+ 0/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \+
0/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \\ \+ 100 \+ 0/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \+
0/1 \+ 0/1 \\ \+ 300 \+ 0/1 \+ 0/1 \+ 1/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \+
0/1 \\\hline TOX \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ \+ 3 \+ 0/4 \+ 0/4 \+
\+ \+ \+ \\ \+ 10 \+ 0/4 \+ 0/4 \+ \+ \+ \+ \\ \+ 30 \+ 1/4
\+ 0/2 \+ 0/4 \+ 0/2 \+ 0/4 \+ 0/2 \\ \+ 100 \+ 4/8 \+ 0/4
\+ 3/8 \+ 0/4 \+ 0/8 \+ 0/4 \\ \+ 300 \+ 4/4 \+ 2/2 \+ 2/4
\+ 0/2 \+ 1/4 \+ 0/2
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Rata
(v.o.)
}\+\multicolumn{5}{|c|}{fluorofelbamato}\\\hline\multicolumn{2}{|c|}{Dosis
}\+\multicolumn{5}{|c|}{Tiempo}\\\hline Prueba \+ mg/kg \+ 0,25 h
\+ 0,5 h \+ 1,0 h \+ 2,0 h \+ 4,0 h \\\hline MES \+ 30 \+ 2/4
\+ 4/4 \+ 4/4 \+ 4/4 \+ 4/4 \\\hline TOX \+ 30 \+ 0/4 \+ 0/4
\+ 0/4 \+ 0/4 \+ 1/4
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Rata
(v.o.) }\+\multicolumn{5}{|c|}{fluoromonocarbamato de
felbamato}\\\hline\multicolumn{2}{|c|}{Dosis
}\+\multicolumn{5}{|c|}{Tiempo}\\\hline Prueba \+ mg/kg \+ 0,25 h
\+ 0,5 h \+ 1,0 h \+ 2,0 h \+ 4,0 h \\\hline MES \+ 30 \+ 0/4
\+ 3/4 \+ 0/4 \+ 1/4 \+ 0/4 \\\hline TOX \+ 30 \+ 0/4 \+ 0/4
\+ 0/4 \+ 0/4 \+ 0/4
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Rata
(v.o.)
}\+\multicolumn{5}{|c|}{fluorodioxo}\\\hline\multicolumn{2}{|c|}{Dosis
}\+\multicolumn{5}{|c|}{Tiempo}\\\hline Prueba \+ mg/kg \+ 0,25 h
\+ 0,5 h \+ 1,0 h \+ 2,0 h \+ 4,0 h \\\hline MES \+ 30 \+ 0/4
\+ 1/4 \+ 1/4 \+ 1/4 \+ 2/4 \\\hline TOX \+ 30 \+ 0/4 \+ 0/4
\+ 0/4 \+ 0/4 \+ 0/4
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline
Prueba (i.p) \+ ED50 (mg/kg) \\\hline MES \+ 19,96 \\\hline
ScMET \+ >160,00 \\\hline TOX \+ 115
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline
Prueba (v.o.) \+ ED50 (mg/kg) \\\hline MES \+ 3,0 \\\hline
ScMET \+ >250,00 \\\hline TOX \+ >500
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Ratones
i.p. }\+\multicolumn{2}{|c|}{MCF cíclico
}\+\multicolumn{2}{|c|}{felbamato
cíclico}\\\hline\multicolumn{2}{|c|}{Dosis
}\+\multicolumn{2}{|c|}{Tiempo
}\+\multicolumn{2}{|c|}{Tiempo}\\\hline Prueba \+ mg/kg \+ 0,5 h
\+ 2,0 h \+ 0,5 h \+ 4,0 h \\\hline MES \+ 30 \+ 0/1 \+ 0/1
\+ 0/1 \+ 0/1 \\\hline \+ 100 \+ 0/3 \+ 2/3 \+ 0/3 \+ 0/3
\\\hline \+ 300 \+ 1/1 \+ 1/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \\\hline ScMET
\+ 30 \+ 0/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \\\hline \+ 100 \+ 2/5 \+
0/1 \+ 0/1 \+ 0/1 \\\hline \+ 300 \+ 2/5 \+ 0/1 \+ 0/1 \+
0/1 \\\hline TOX \+ 30 \+ 0/4 \+ 0/2 \+ 0/4 \+ 0/2 \\\hline
\+ 100 \+ 0/8 \+ 0/4 \+ 0/8 \+ 0/4 \\\hline \+ 300 \+ 0/4 \+
0/2 \+ 0/4 \+ 0/2
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Rata
(v.o.) }\+\multicolumn{5}{|c|}{MCF
cíclico}\\\hline\multicolumn{2}{|c|}{Dosis
}\+\multicolumn{5}{|c|}{Tiempo}\\\hline Prueba \+ mg/kg \+ 0,25 h
\+ 0,5 h \+ 1,0 h \+ 2,0 h \+ 4,0 h \\\hline MES \+ 30 \+ 0/4
\+ 0/4 \+ 1/4 \+ 2/4 \+ 3/4 \\\hline TOX \+ 30 \+ 0/4 \+ 0/4
\+ 0/4 \+ 0/4 \+ 0/4
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Rata
(v.o.) }\+\multicolumn{5}{|c|}{Felbamato
cíclico}\\\hline\multicolumn{2}{|c|}{Dosis
}\+\multicolumn{5}{|c|}{Tiempo}\\\hline Prueba \+ mg/kg \+ 0,25 h
\+ 0,5 h \+ 1,0 h \+ 2,0 h \+ 4,0 h \\\hline MES \+ 30 \+ 2/4
\+ 2/4 \+ 3/4 \+ 0/4 \+ 3/4 \\\hline TOX \+ 30 \+ 0/4 \+ 0/4
\+ 0/4 \+ 0/4 \+ 0/4
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
El panel de agentes propuestos (esquema II),
varios de los cuales son variantes estructurales del felbamato (1) y
sus metabolitos, busca dirigirse a la aparición de las reacciones
adversas idiosincrásicas que se han asociado con el uso del
felbamato (1). Los resultados obtenidos a partir de la evaluación de
cinco de estos agentes han demostrado que estos agentes tienen
actividad anticonvulsionante y que no han mostrado, todavía,
toxicidad a dosis relevantes terapéuticamente. Como es normal para
agentes que se dirigen a trastornos neurológicos, estos agentes han
provocado niveles menores de neurotoxicidad a dosis elevadas, pero
parece existir un índice terapéutico razonable. Adicionalmente, la
actividad de estos agentes, específicamente del fluorocarbamato (12)
y fluoromonocarbamato de felbamato (13), se correlaciona bien con la
actividad de los agentes no fluorados originales, el felbamato (1) y
el monocarbamato de felbamato (2), respectivamente. La evaluación
del MCF cíclico (22) y el felbamato cíclico (21) también ha
demostrado que estos agentes son eficaces en la atenuación de las
convulsiones.
Dado el éxito de la evaluación del
fluorofelbamato (12), el fluoromonocarbamato de felbamato (13), la
fluoroxazinan-diona (16), el MCF cíclico (22) y el
felbamato cíclico (21), este panel de agentes representa una nueva
clase de entidades neuroactivas que está diseñada para impedir la
formación de especies supuestamente tóxicas que pueden estar
asociadas con la aparición de reacciones adversas observadas con el
uso de felbamato. Tomado de manera global, este panel propuesto de
agentes se dirige a los procesos metabólicos supuestamente
relevantes, a saber, el metabolismo a atropaldehído y el metabolismo
por ciertos elementos de la familia metabólica del citocromo
P450.
El modelo de activación propagada del hipocampo
se puede utilizar para evaluar la capacidad de un compuesto para
afectar tanto a la expresión como a la adquisición de convulsiones
focales. El paradigma de activación propagada del hipocampo tal como
lo describen Lothman y Williamson (Lothman, 1994) permite efectos
temporales de un fármaco que se va a evaluar en un único animal.
Este procedimiento requiere la colocación quirúrgica de electrodos
bipolares en el hipocampo ventral de ratas macho adultas
Sprague-Dawley. Se produjeron convulsiones
conductuales de fase cinco utilizando un estímulo que consistía en
un tren de 10 s, a 50 Hz, de pulsos de 1 ms, bifásicos de 200 uA
liberados cada 30 minutos durante 6 horas (12 estímulos por día), en
días alternos, para un total de 60 estimulaciones (cinco días de
estímulo). Antes de evaluar la actividad anticonvulsionante de un
candidato, se registró un periodo de control, libre de fármaco, que
consistía en hiperestimulaciones de respuesta máxima para verificar
la estabilidad de una convulsión generalizada de fase cinco.
Entonces, se administra un única dosis del
compuesto candidato de forma intraperitoneal (i.p.) 15 minutos tras
la última estimulación control. La actividad anticonvulsionante del
fármaco se evalúa cada 30 minutos durante de tres a cuatro horas
empezando 15 minutos tras la administración del material de prueba.
Tras cada estimulación, se registran las puntuaciones individuales
de convulsiones de Racine y las duraciones tras la descarga. Las
ratas se utilizan de nuevo en ensayos del fármaco tras cuatro a
cinco días libres de fármaco y estímulo.
En el estudio de adquisición de activación
propagada, se prueban fármacos para determinar su capacidad para
evitar el desarrollo del estado activado en las ratas a las que se
ha implantado el electrodo. El compuesto candidato se administra
durante el procedimiento de activación propagada y en un tiempo
predeterminado antes del estímulo eléctrico. El intervalo de
dosificación y la dosis del fármaco se basan en la actividad del
compuesto observada en los estudios de expresión de convulsión
aguda. Los resultados a partir de los animales tratados con el
fármaco se compararon con los de las ratas tratadas con solución
salina.
Este tratamiento se repite en los días de
estímulo dos, tres, cuatro y cinco. Tras un intervalo libre de
estímulo de una semana, se evalúa el efecto del tratamiento con
fármaco anterior sobre la adquisición de la activación propagada
mediante la exposición del animal con el protocolo de estímulo de
activación propagada. Entonces, se lleva a cabo el protocolo de
activación propagada normalizado registrando la puntuación de
convulsiones conductuales y la duración tras la descarga para cada
rata durante tres días de reensayo. Las ratas tratadas con solución
salina se activan completamente en la primera estimulación tras el
periodo de una semana libre de estímulo. Se esperaría que un
compuesto activo disminuyera las puntuaciones conductuales y la
duración tras la descarga en comparación con las ratas control
tratadas con solución salina. La supresión o alargamiento del
retraso en la adquisición de la respuesta activada puede indicar que
el compuesto candidato puede actuar para evitar el desarrollo de
convulsiones. Tales compuestos se podrían denominar
``antiepileptogénicos''.
Los resultados de la activación para el
fluorofelbamato (12) se presentan en la tabla 7. A una dosis de 100
mg/kg se observó una caída significativa en la puntuación de
convulsiones junto con una disminución correspondiente en la
duración tras la descarga.
Disolvente: MC (M&P, SB) Vía:
i.p.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|r|c|c|}\hline\multicolumn{1}{|c|}{Dosis:
}\+\multicolumn{1}{|c|}{fluoro}\+ \\\multicolumn{1}{|c|}{25 mg/kg
}\+\multicolumn{1}{|c|}{felbamato}\+
\\\hline\multicolumn{1}{|c|}{Tiempo }\+ Puntuación de convulsiones
\+ Durante la descarga \\\multicolumn{1}{|c|}{(min) }\+ \pm S.E.M.
(error estándar de \+ (seg) \pm S.E.M. \\ \+ la media) \+
\\\hline\multicolumn{1}{|c|}{Control }\+ 4,71 \pm 0,18 \+ 73,14
\pm 4,61 \\\hline 15 \+ 4,86 \pm 0,14 \+ 77,29 \pm 4,91
\\\hline 45 \+ 4,57 \pm 0,20 \+ 71,43 \pm 5,50 \\\hline 75
\+ 4,00 \pm 0,69 \+ 64,43 \pm 11,19 \\\hline 105 \+ 4,57
\pm 0,20 \+ 70,29 \pm 4,85 \\\hline 135 \+ 4,43 \pm 0,57
\+ 53,86 \pm 9,33 \\\hline 165 \+ 4,71 \pm 0,18 \+ 59,29
\pm 3,28* \\\hline 195 \+ 3,86 \pm 0,67 \+ 54,00 \pm 9,62
\\\hline 225 \+ 4,00 \pm 0,69 \+ 53,29 \pm 9,03 \\\hline 255
\+ 4,86 \pm 0,14 \+ 64,00 \pm 3,42
\\\hline\multicolumn{1}{|c|}{Dosis:50}\+ \+
\\\multicolumn{1}{|c|}{mg/kg}\+ \+
\\\hline\multicolumn{1}{|c|}{Control }\+ 5,00 \pm 0,00 \+ 83,71
\pm 6,97 \\\hline 15 \+ 3,86 \pm 0,70 \+ 67,14 \pm 12,39
\\\hline 45 \+ 2,86 \pm 0,83* \+ 68,57 \pm 20,14 \\\hline 75
\+ 3,14 \pm 0,83* \+ 63,00 \pm 17,45 \\\hline 105 \+ 3,43
\pm 0,90 \+ 60,86 \pm 14,93 \\\hline 135 \+ 3,71 \pm 0,64*
\+ 65,00 \pm 13,10 \\\hline 165 \+ 2,71 \pm 0,97* \+ 43,14
\pm 14,67* \\\hline 195 \+ 3,14 \pm 0,83 \+ 52,86 \pm 14,59
\\\hline 225 \+ 3,00 \pm 0,87* \+ 39,86 \pm 10,98* \\\hline
255 \+ 2,57 \pm 0,72* \+ 33,29 \pm 11,76*
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\newpage
TABLA 7
(continuación)
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|r|c|c|}\hline\multicolumn{1}{|c|}{Dosis:100}\+
\+ \\\multicolumn{1}{|c|}{mg/kg}\+ \+
\\\hline\multicolumn{1}{|c|}{Tiempo }\+ Puntuación de convulsiones
\+ Durante la descarga \\\multicolumn{1}{|c|}{(min) }\+ \pm S.E.M.
(error estándar de \+ (seg) \pm S.E.M. \\ \+ la media) \+
\\\hline\multicolumn{1}{|c|}{Control }\+ 5,00 \pm 0,00 \+ 76,00
\pm 5,03 \\\hline 15 \+ 1,75 \pm 0,73* \+ 40,75 \pm 15,74
\\\hline 45 \+ 1,50 \pm 0,57* \+ 29,00 \pm 10,86* \\\hline
75 \+ 1,88 \pm 0,67* \+ 38,63 \pm 12,58* \\\hline 105 \+
2,38 \pm 0,65* \+ 53,38 \pm 12,59 \\\hline 135 \+ 2,00 \pm
0,76* \+ 33,63 \pm 12,88* \\\hline 165 \+ 2,75 \pm 0,65* \+
43,38 \pm 12,79* \\\hline 195 \+ 2,25 \pm 0,70* \+ 45,25
\pm 13,33* \\\hline 225 \+ 2,50 \pm 0,73* \+ 47,38 \pm
14,80 \\\hline 255 \+ 2,50 \pm 0,65* \+ 45,38 \pm 13,92
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* Diferente significativamente del
control.
Respuesta a la
dosis
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|r|c|c|c|}\hline
\+ Número \+ Puntuación de \+ Duración tras la \\ \+ Protegido
/ \+ convulsiones \+ descarga (seg) \\\multicolumn{1}{|c|}{Dosis
mg/kg) }\+ Número probado \+ \pm S.E.M. \+ \pm S.E.M. \\\hline
25 \+ 0/7 \+ 4,57 \pm 0,20 \+ 71,43 \pm 5,50 \\\hline 50
\+ 3/7 \+ 2,86 \pm 0,83* \+ 68,57 \pm 20,14 \\\hline 100 \+
7/8ª \+ 1,50 \pm 0,57* \+ 29,00 \pm 10,86*
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
ª 2/8
tóxicos
* Diferente significativamente del
control.
Claims (33)
1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste
en
en el que R_{1}, R_{7} y R_{8} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
halógeno, alquilo, haloalquilo e
hidroxilo;
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}; y
R_{4} es hidroxilo o carbonilo.
2. Compuesto de la reivindicación 1, que tiene la
estructura general:
en el que R_{1}, R_{7} y R_{8} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
halógeno, alquilo, haloalquilo e
hidroxilo;
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}; y
R_{4} es hidroxilo o carbonilo.
3. Compuesto de la reivindicación 2, en el que
R_{7} y R_{8} son H;
R_{1} es H o F; y
R_{4} es hidroxilo o carbonilo.
\newpage
4. Compuesto de la reivindicación 1, que tiene la
estructura general:
en el que R_{1} se selecciona del grupo que
consiste en halógeno, haloalquilo e
hidroxilo;
R_{7} y R_{8} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo,
haloalquilo e hidroxilo; y
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}.
5. Compuesto de la reivindicación 4, en el que
R_{7} y R_{8} son H;
R_{1} es F; y
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}.
6. Compuesto de la reivindicación 1, que tiene la
estructura general:
en el que R_{1} se selecciona del grupo que
consiste en H, halógeno, haloalquilo e hidroxilo;
y
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}.
7. Compuesto de la reivindicación 6, en el que
R_{1} es H; y
R_{3} es -OCONH_{2}.
8. Compuesto de la reivindicación 1, que tiene la
estructura general:
en el que R_{1} y R_{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, halógeno,
haloalquilo e hidroxilo;
y
R_{4} es hidroxilo o carbonilo.
9. Compuesto de la reivindicación 8, en el que
R_{7} es H.
10. Compuesto de la reivindicación 6 ó 9, en el
que R_{1} es H o F.
11. Uso de un compuesto seleccionado del grupo
que consiste en
en el que R_{1}, R_{7} y R_{8} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
halógeno, alquilo, haloalquilo e
hidroxilo;
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}; y
R_{4} es hidroxilo o carbonilo, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
neurológico.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que el
medicamento es para la administración oral.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el
medicamento está en una forma farmacéutica unitaria y comprende de
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de dicho
compuesto.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que
dicho compuesto tiene la estructura general
en el que R_{1} se selecciona del grupo que
consiste en H, halógeno, haloalquilo e hidroxilo;
y
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que
R_{1} es H; y
R_{3} es -OCONH_{2}.
\newpage
16. Uso de un compuesto seleccionado del grupo
que consiste en
en el que R_{1}, R_{7} y R_{8} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
halógeno, alquilo, haloalquilo e
hidroxilo;
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}; y
R_{4} es hidroxilo o carbonilo, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del daño tisular
resultante de estados hipóxicos localizados.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que
dicho compuesto tiene la estructura general
en el que R_{1} se selecciona del grupo que
consiste en H, halógeno, haloalquilo e hidroxilo;
y
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que
R_{1} es H; y
R_{3} es -OCONH_{2}.
19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
16-18, en el que el estado hipóxico localizado está
producido por isquemia cerebral.
20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
16-18, en el que el estado hipóxico localizado está
producido por isquemia miocárdica.
21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
16-20, en el que la composición se administra de
forma oral.
22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
16-20, en el que el medicamento se administra de
forma parenteral.
23. Uso según la reivindicación 22, en el que la
forma farmacéutica unitaria del medicamento comprende de
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de dicho
compuesto y el medicamento es para la administración
intravenosa.
24. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en
en el que R_{1}, R_{7} y R_{8} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
halógeno, alquilo, haloalquilo e
hidroxilo;
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}; y
R_{4} es hidroxilo o carbonilo, y un vehículo
aceptable farmacéuticamente.
25. Composición de la reivindicación 24, en la
que dicho compuesto tiene la estructura general
en el que R_{1} se selecciona del grupo que
consiste en H, halógeno, haloalquilo e
hidroxilo;
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}.
26. Composición de la reivindicación 25, en la
que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en halógeno,
haloalquilo e hidroxilo;
27. Composición de la reivindicación 25, en la
que R_{1} es H; y
R_{3} es -OCONH_{2}.
\newpage
28. Composición de la reivindicación 24, en la
que dicho compuesto tiene la estructura general
en el que R_{1} y R_{7} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, halógeno,
haloalquilo e hidroxilo;
y
R_{3} es hidroxilo o -OCONH_{2}.
29. Composición de la reivindicación 28, en la
que R_{7} es H.
30. Composición de la reivindicación 25, 28 ó 29,
en la que R_{1} es H o F.
31. Cualquiera de los siguientes compuestos:
éster
3-carbamoiloxi-2-fluoro-2-fenilpropílico
del ácido carbámico, asimismo conocido como dicarbamato de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol;
éster
2-fluoro-3-hidroxi-2-fenilpropílico
del ácido carbámico, asimismo conocido como monocarbamato de
2-fluoro-2-fenil-1,3-propanodiol;
5-fluoro-5-fenil-1,3-oxazina-2,4-diona;
ácido
3-carbamoil-2-fluoro-2-fenilpropiónico;
éster
4-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-4-ilmetílico
del ácido carbámico;
éster
2-oxo-4-fenil-oxazolidin-4-ilmetílico
del ácido carbámico;
4-hidroximetil-4-fenil-oxazolidin-2-ona;
éster
3-carbamoiloxi-2-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)
propílico del ácido carbámico;
éster
2-fluoro-2-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxipropílico
del ácido carbámico;
éster
4-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-4-ilmetílico
del ácido carbámico;
4-(4-fluoro-fenil)-4-hidroximetil-oxazolidin-2-ona;
5-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-[1,3]oxazinan-2,4-diona.
32. Composición farmacéutica que comprende
cualquier compuesto de la reivindicación 31 y un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
33. Uso de cualquiera de los compuestos de la
reivindicación 31, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno neurológico o un estado hipóxico
localizado.
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