CN107922420B - 用于治疗社交障碍和药物使用障碍的治疗性化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于治疗以社会行为的基本破坏和药物使用障碍为特征的神经和精神障碍的化合物，组合物和方法。具体地，本文公开了式(I)化合物，或其盐，或其前药。本文还公开了使用式(I)化合物，或其盐，或其前药治疗或预防神经、精神障碍和药物使用障碍的方法。

Description

用于治疗社交障碍和药物使用障碍的治疗性化合物和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年7月6日提交的澳大利亚临时专利申请2015902659 的优先权，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗以社会行为根本破坏和药物使用障碍为特征的神经和精神疾病的化合物、组合物和方法。在具体的实施例中，本公开涉及使用式(I)化合物或式(I)化合物的盐和前药治疗神经和精神疾病和药物使用障碍。
背景技术
许多精神疾病的特征是社会行为的根本破坏。常见的例子包括自闭症谱系障碍(ASD)和社交焦虑障碍(SAD)。此外，一些疾病具有不合群的继发性症状，例如包括精神分裂症、重度抑郁症(MDD)和药物使用障碍。目前还没有直接针对社会功能缺陷的批准药物，对于这些疾病的药物治疗(如果有的话) 只有有限的功效。
最近的临床前研究显示神经肽催产素在刺激社交行为和减少药物和酒精自我管理方面具有显着的治疗潜力。然而，催产素本身的血脑屏障渗透性差，口服生物利用度可忽略和体内半衰期短。由于这些问题，使用鼻内催产素的临床研究在临床人群中仅获得适度的益处。因此，能够以更高疗效刺激脑催产素系统的小分子可能在上述疾病中具有广泛的治疗应用。
上述疾病是最流行的疾病，是造成全球疾病负担的最大原因之一。美国疾病控制中心的最近一项研究估计，8岁儿童自闭症的患病率为1/110。SAD 是第二大流行性焦虑症，NIH估计约有6.8％的美国成年人患有这种疾病。
据世界卫生组织(WHO)估计，精神分裂症影响全球大约2400万人，是任何一个慢性疾病的最高水平。世界卫生组织还估计，2012年度全世界有超过 300万人死于酒精滥用(占所有死亡人数的5.9％)。在发达国家，精神药物滥用占男性总寿命损失的33.4％。
专门针对社会行为神经基础的想法代表了现有治疗上述疾病的模式转变。例如，在ASD中使用抗精神病药物(例如利培酮)旨在抑制攻击性和挑战性行为，而不是刺激亲社会行为。在SAD中使用抗抑郁药(例如帕罗西汀或文拉法辛)假定情绪低落和广泛性焦虑是在SAD中不合群的主要诱导因素，并通过改善情绪和降低全球焦虑来间接影响社交焦虑。用抗精神病药(例如奥氮平或阿立哌唑)治疗精神分裂症试图控制阳性症状，并且在一定程度上控制神经认知障碍，但不能直接解决在慢性病状态中看到的普遍的不合群问题。
目前的成瘾治疗提供了滥用药物(例如美沙酮、丁丙诺啡或伐尼克兰)的替代版本以控制渴求，或可以通过很大程度上未知的机制(例如阿坎酸、纳曲酮、巴氯芬或昂丹司琼)的治疗减少渴求。这些目前用于成瘾的药物疗法的效果有限，没有一种针对由这些疾病引起的使人衰弱的社会功能障碍。尽管对这些疾病有一些心理治疗，但其成功也是有限的。
公开的式(I)化合物及其盐和前药已被开发成通过作用于已知参与社会行为的急性和长期调节的大脑区域而直接针对社会功能障碍，以便试图产生社会动机的长期转变，这可能远远超过药物治疗的持续时间，代表了“状态变化”。换句话说，这些化合物已经被开发以便通过治疗将个体的社会行为重新调整到更高的水平。在治疗药物滥用方面，发明人认为，社会动机的持续增加可能重新定位到社会回报的行为，而不是药物寻求行为的破坏性周期。
本说明书中对文件、法案、材料、设备、文章等的任何讨论不得视为承认任何或所有这些事项构成现有技术基础的一部分，或因为它在本申请的每个权利要求的优先权日之前存在而成为本公开相关的领域中的常识。
发明内容
本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物，或其盐，或其前药：
Figure BDA0001541810680000021
其中：
V为NH，CH2或一直接的键；
W为NH，CH2或一直接的键；
X为NH，CH2或一直接的键；
Y为NH，CH2或一直接的键；
Z选自：NH、O、S、S(O)、SO2或一直接的键；
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R4为任选取代的C1-5烷基；
m为0或1；
n为0或1；
p为0或1；和
q为0或1。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含本发明第一方面所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第三方面，提供了一种治疗或预防受试者病症的方法，所述方法包括步骤：施用本发明第一方面所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药；或本发明第二方面所述药物组合物。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药；或本发明第二方面所述药物组合物的用途，用于治疗或预防受试者的病症。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药；或本发明第二方面所述药物组合物的的用途，用于制备治疗或预防受试者病症的药物。
附图简要说明
图1的 (A)显示腹膜内(IP)给予不同剂量SOC-1的雄性Hooded Wistar 大鼠的社会互动测试的结果； (B)显示在社会互动测试中，不同剂量的SOC-1 对Hooded Wistar大鼠中的残余亲社会影响； (C)显示在社会互动测试中相邻躺卧的比较结果，Hooded Wistar大鼠给予载体(VEH)；催产素(OT)(0.5mg /kg)；精氨酸加压素(AVP)(0.005mg/kg)；3,4-亚甲二氧基-甲基苯丙胺(MDMA)(5mg/kg)；WAY 267，464(100mg/kg)；或SOC-1(5mg/kg)。
图2的 (A)显示社交偏好测试的结果，其中SOC-1(5mg/kg IP)增强大鼠对陌生的活鼠(棒状实心部分)而不是玩具大鼠(棒状图案部分)的天然偏爱；- (B)显示口服给药SOC-1(3mg/kg)对恒河猴静脉内可卡因自我给药的选择性作用。
图3施用SOC-1的猕猴对可卡因自我给药的累积比率。
图4通过腹膜内注射(IP)或口服(PO)给予相同剂量(5mg/kg)的SOC-1 之间的浓度-时间曲线。
图5在体温下人体血浆中温育的SOC-1的稳定性。
图6Fos免疫组织化学研究测试雄性Wistar大鼠的下丘脑视上核(SON) 中含有催产素细胞的活化结果，其中：载体( (A))；浓度为1mg/kg催产素(- (B))；和浓度为5mg/kgSOC-1( (C))。
图7-监测施用载体、SOC-1(5mg/kg)或SOC-1和V1A受体拮抗剂SR49059 (10mg/kg)的Wistar大鼠的体温。
图8-监测施用载剂、SOC-1(5mg/kg)或SOC-1和V1A受体拮抗剂SR49059 (10mg/kg)的Wistar大鼠的心率。
图9在累进比率表下，SOC-1对大鼠自我给药甲基苯丙胺输注的影响。* 表示相对于载体，p<0.05。
图10在累进比率表下，SOC-1对大鼠自我给药甲基苯丙胺杆压的影响。* 表示相对于载体，p<0.05。
图11在累进比率表下，SOC-1对大鼠自我施用甲基苯丙胺运动活动的影响。*表示相对于载体，p<0.05。
图12在甲基苯丙胺引发的恢复期间，载体、SOC-1、SOC-1与C25或 SR49059的组合的施用对活动杆压作用。#表示p<0.05，天数的主要影响，& 表示p<0.05，治疗的主要效果和*表示相对于载体+METH条件，p<0.05。
图13在甲基苯丙胺引发的恢复期间，载体、SOC-1、SOC-1与C25或 SR49059的组合的施用对运动活动作用。#表示p<0.05，天数的主要影响，& 表示p<0.05，治疗的主要效果和*表示相对于载体+METH条件，p<0.05。
图14消耗SOC-1的Sprague Dawley大鼠的平均体重值。
图15Sprague Dawley大鼠的平均(+平均值的标准误差(SEM))血浆SOC-1 浓度-时间的图。
图16给予SOC-1的Sprague Dawley大鼠研究天数的平均体重值。
图17在研究期间关于酗酒的狒狒的流体输送总量与给予所述狒狒的各种浓度的SOC-1和总体平均值。
图18狒狒的酒精摄入量和给予不同剂量的SOC-1狒狒早晨阶段的均值。
图19狒狒的酒精摄入量和给予不同剂量的SOC-1狒狒下午阶段的均值。
图20使用给予SOC-1的BALB/C小鼠进行自闭症谱系障碍研究的结果。
发明的详细描述
在本说明书中，术语“包括”或者如“包含”或者“含有”的变化形式被理解为意味着包括所述要素、整数或者步骤，或者要素、整数或步骤的组合，但是不排除任何其他要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的组合。
关于本文提供的定义，除非另有说明或从上下文暗示，所定义的术语和短语包括所提供的含义。除非另有明确说明或从上下文中显而易见，否则以下术语和短语不排除相关领域的技术人员已经获得的术语或短语的含义。提供这些定义是为了帮助描述特定的实施例，并不意图限制要求保护的发明，因为本发明的范围仅由权利要求限制。此外，除上下文另有要求外，单数形式应包括复数形式，复数形式包括单数形式。
在本说明书中，本发明的各个方面和组分可以以范围的形式呈现。范围形式是为了方便而被包括的，不应被解释为固定限制了本发明的范围。因此，除非明确指出，否则应当认为范围的描述已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，从1到5的范围的描述应该被认为具有特定公开的子范围，例如从1到3，1到4，1到5，2到4，2到5，从3到5等等，以及在所述范围内的单个和部分数字，例如1，2，3，4，5，5.5和6.无论所公开的范围的宽度如何，这都适用。在需要特定值的地方，这些将在说明书中指出。
如本文所用，单独或以化合物术语使用的术语“C1-5烷基”是指具有1至5 个碳原子的单价直链或支链烃基。如本领域技术人员所理解的，术语“C1-5烷基”是指具有1，2，3，4或5个碳原子的烷基基或包括这些整数中的任何两个的范围，包括1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、3-4、3-5和4-5。适合的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基和叔戊基。C1-4烷基可以任选被一个或多个取代基取代。取代基可以在碳链的任何位置。适合的取代基包括但不限于：OH，NH2，卤素， NH(C1-5烷基)，N(C1-5烷基)2，CN，NO2，CO2H或OC1-5烷基。
如本文所用，单独或以化合物术语使用的术语“OC1-5烷基”是指具有1至5 个碳原子的烷氧基。如本领域技术人员所理解的，术语““OC1-5烷基”是指具有 1，2，3，4或5个碳原子的烷氧基或包含这些整数中的任意两个的范围，包括 1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、3-4、3-5和4-5。适合的OC1-5烷基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基和叔戊氧基。C1-5烷基可以任选被一个或多个取代基取代。取代基可以在碳链的任何位置。适合的取代基包括但不限于：OH、NH2、卤素、NH(C1-5烷基)、N(C1-5烷基)2、CN、NO2、CO2H 或OC1-5烷基。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟代(氟)、氯代(氯)、溴代(溴) 或碘代(碘)。
式(I)化合物或其盐或其前药：
本文公开了式(I)化合物，或其盐，或其前药，
Figure BDA0001541810680000061
其中：
V为NH，CH2或一直接的键；
W为NH，CH2或一直接的键；
X为NH，CH2或一直接的键；
Y为NH，CH2或一直接的键；
Z选自：NH、O、S、S(O)、SO2或一直接的键；
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R4为任选取代的C1-5烷基；
m为0或1；
n为0或1；
p为0或1；和
q为0或1。
本文公开了式(Ia)化合物，或其盐，或其前药，
Figure BDA0001541810680000071
其中：
Z选自：NH、O、S、S(O)或SO2；
R1选自：H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；和
R4为任选取代的C1-5烷基。
本文公开了式(Ib)化合物，或其盐，或其前药，
Figure BDA0001541810680000081
其中：
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素，任选取代的C 1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；和
R4为任选取代的C1-5烷基。
本文公开了式(Ic)化合物，或其盐，或其前药，
Figure BDA0001541810680000082
其中：
Z选自：NH、O、S、S(O)或SO2；
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；和
R4是任选取代的C1-5烷基。
本文公开了式(Id)化合物，或其盐，或其前药，
Figure BDA0001541810680000091
其中：
Z选自：NH、O、S、S(O)或SO2；
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；和
R4是任选取代的C1-5烷基。
本文公开了式(Ie)化合物，或其盐，或其前药，
Figure BDA0001541810680000092
其中：
Z选自：NH、O、S、S(O)或SO2；
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；和
R4是任选取代的C1-5烷基。
本文公开了式(If)化合物，或其盐，或其前药，
Figure BDA0001541810680000101
其中：
Z选自：NH、O、S、S(O)或SO 2；
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；和
R4是任选取代的C1-5烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ia)化合物，或其盐，或其前药。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ib)化合物，或其盐，或其前药。在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ic)化合物，或其盐，或其前药。在一个实施例中，式(I)化合物为式(Id)化合物，或其盐，或其前药。在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ie)化合物，或其盐，或其前药。在一个实施例中，式(I)化合物为式(If)化合物，或其盐，或其前药。
在一个实施例中，V为NH。
在一个实施例中，V为CH2。
在一个实施例中，V为一直接的键。
在一个实施例中，W为NH。
在一个实施例中，W为CH2。
在一个实施例中，W为一直接的键。
在一个实施例中，X为NH。
在一个实施例中，X为CH2。
在一个实施例中，X为直接键。
在一个实施例中，Y为NH。
在一个实施例中，Y为CH2。
在一个实施方式中，Y为一直接的键
在一个实施例中，Z为NH。
在一个实施例中，Z为O。
在一个实施例中，Z为S。
在一个实施例中，Z为S(O)。
在一个实施例中，Z为SO2。
在一个实施例中，Z为一直接的键。
在一个实施例中，R1为氢。
在一个实施例中，R1为C(O)R4。例如，R4可以为选自下组的任选的取代的C1-5烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基和叔戊基。在一个实施例中，R4为任选取代的甲基。
在一个实施例中，R2为氢。
在一个实施例中，R2为羟基。
在一个实施例中，R2为卤素。例如，在一个实施例中，R2为氟。在另一个实施例中，R2为氯。
在一个实施例中，R2为任选取代的C1-5烷基。例如，R2可以为选自下组的任选取代的C1-5烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基和叔戊基。在一个实施例中，R2为任选取代的甲基。
在一个实施例中，R2为任选取代的OC1-5烷基。例如，R2可以为选自下组的任选取代的OC1-5烷基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基和叔戊氧基。在一个实施例中，R2是任选取代的甲氧基。
在一个实施例中，R3为氢。
在一个实施例中，R3为羟基。
在一个实施例中，R3为卤素。例如，在一个实施例中，R3为氟。在另一个实施例中，R3为氯。
在一个实施例中，R3为任选取代的C1-5烷基。例如，R3可以为选自下组的任选取代的C1-5烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基和叔戊基。在一个实施例中，R3为任选取代的甲基。
在一个实施例中，R3为任选取代的OC1-5烷基。例如，R3可以为选自下组的任选取代的OC1-5烷基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基和叔戊氧基。在一个实施例中，R3为任选取代的甲氧基。
在一个实施例中，式(I)化合物选自：
Figure BDA0001541810680000121
或其盐，或其前药。
在一个实施例中，式(I)化合物选自：
Figure BDA0001541810680000131
或其盐，或其前药。
在一个实施例中，式(I)化合物选自：
Figure BDA0001541810680000132
或其盐，或其前药。
在一个实施例中，式(I)化合物选自：
Figure BDA0001541810680000133
或其盐，或其前药。
在一个实施例中，式(I)化合物选自：
Figure BDA0001541810680000134
或其盐，或其前药。
在一个实施例中，式(I)化合物，或其盐，或其前药是药学上可接受的。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ia)化合物，或其盐，或其前药，且为药学上可接受的。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ib)化合物，或其盐，或其前药，且为药学上可接受的。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ic)化合物，或其盐，或其前药，且为药学上可接受的。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Id)化合物，或其盐，或其前药，且为药学上可接受的。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ie)化合物，或其盐，或其前药，且为药学上可接受的。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(If)化合物，或其盐，或其前药，且为药学上可接受的。
式(I)化合物，或其盐，或其前药可以为药学上可接受的，但应理解，非药学上可接受的化合物，其盐和其前药也落入本发明的范围内，因为它们是用作制备药学上可接受的化合物，其盐和其前药的中间体。
在一个实施例中，式(I)化合物为盐，例如药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ia)化合物并且是盐，例如药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ib)化合物并且是盐，例如药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ic)化合物并且是盐，例如药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Id)化合物并且是盐，例如药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Ie)化合物并且是盐，例如药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(If)化合物并且是盐，例如药学上可接受的盐。
适合的药学上可接受的盐包括但不限于：药学上可接受的无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸；或药学上可接受的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、羟乙磺酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸的盐。
碱盐包括但不限于：与药学上可接受的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵和烷基铵形成的盐；与三乙胺形成的盐：烷氧基铵盐，例如与乙醇胺形成的盐；和与乙二胺、胆碱或氨基酸如精氨酸、赖氨酸或组氨酸形成的盐。关于药学上可接受的盐的类型及其形式的一般信息是本领域技术人员已知的，并且如通用教科书如《医药盐手册》(Handbook ofPharmaceutical salts”P.H.Stahl， C.G.Wermuth，第一版，2002，Wiley-VCH)中所述。
式(I)中的碱性含氮基团(或式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)中的碱性含氮基团)可以用如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物等低级烷卤基化物、硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯，或本领域已知的其他试剂进行季铵化。
在一个实施例中，式(I)化合物为选自下组的化合物的盐：
Figure BDA0001541810680000151
在一个实施例中，式(I)化合物为选自下组的化合物的盐：
Figure BDA0001541810680000161
在一个实施例中，式(I)化合物为选自下组的化合物的盐：
Figure BDA0001541810680000162
在一个实施例中，式(I)化合物的盐为以下化合物的盐：
Figure BDA0001541810680000163
而在另一个实施例中，式(I)化合物的盐为以下化合物的盐：
Figure BDA0001541810680000164
在一个实施例中，式(I)化合物为盐酸盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为盐酸盐形式的式(Ia)化合物，例如药学上可接受的盐酸盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为盐酸盐形式的式(Ib)化合物，例如药学上可接受的盐酸盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为盐酸盐形式的式(Ic)化合物，例如药学上可接受的盐酸盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为式(Id)的化合物是盐酸盐，例如药学上可接受的盐酸盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为盐酸盐形式的式(Ie)化合物，例如药学上可接受的盐酸盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为盐酸盐形式的式(If)化合物，例如药学上可接受的盐酸盐。
在一个实施例中，式(I)化合物为选自下组的化合物的盐酸盐：
Figure BDA0001541810680000171
在一个实施例中，式(I)化合物为选自下组的化合物的盐酸盐：
Figure BDA0001541810680000172
在一个实施例中，式(I)化合物为选自下组的化合物的盐酸盐：
Figure BDA0001541810680000181
例如，在一个实施例中，式(I)化合物的盐为以下化合物的盐酸盐：
Figure BDA0001541810680000182
而在另一个实施例中，式(I)化合物的盐为以下化合物的盐酸盐：
Figure BDA0001541810680000183
在一个实施例中，式(I)化合物为前药。
在一个实施例中，式(Ia)化合物为前药。
在一个实施例中，式(Ib)化合物为前药。
在一个实施例中，式(Ic)化合物为前药。
在一个实施例中，式(Id)化合物为前药。
在一个实施例中，式(Ie)化合物为前药。
在一个实施例中，式(If)化合物为前药。
前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或两个或更多(例如2、3或4 个)氨基酸残基的多肽链与式(I)化合物的游离氨基、羟基和羧酸基共价连接。氨基酸残基包括通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括：4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、去氢肌苷、异构金刚烷、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药还包括这样的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯可以通过羰基碳前药侧链与式(I)上述取代基共价键合。前药还包括通过磷氧键与式(I)化合物的游离羟基连接的式(I)化合物(例如酸、酸或酯的盐)的磷酸酯衍生物。
药物组合物
本发明公开了一种药物组合物，包含式(I)化合物，或其盐，或其前药，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施例中，式(I)化合物，或其盐，或其前药是药学上可接受的。
如本文所用，“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括生理上相容和对本文所述化合物或其用途无害的赋形剂或试剂如溶剂，稀释剂，分散介质，包衣剂，抗菌剂和抗真菌剂，等渗调节剂和吸收延迟剂等。使用这种载体和试剂制备药物活性物质的组合物是本领域所熟知的，参见，例如《雷明顿：药学的科学与实践》(Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版； Lippincott Williams&Wilkins：费城，宾夕法尼亚州，2005)。
药学上可接受的组合物可以在使用前稀释。合适的稀释剂可选自如林格氏溶液、哈特氏曼溶液、葡萄糖溶液、盐溶液和注射用无菌水。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖一种包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
本文中，“药学上可接受的”意指式(I)化合物，或其盐，或其前药和载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。式(I)化合物，或其盐，或其前药应该能够接触接受者的组织而没有过度的毒性，刺激性，过敏反应或其他潜在的并发症，这与熟练的医学专业人员或兽医所确定的合理的利益/风险比相称的。另外，式(I)化合物，或其盐，或其前药在任何组合物中应与载体和/或赋形剂相容，所述组合物作为药物递送给个体，例如给动物或人。
应当理解的是，在一些情况下，式(I)化合物，或其盐，或其前药是非药学上可接受的，并且这些落入本发明的范围内。然而，为了用于药物制剂中，在一些实施例中，式(I)化合物，或其盐，或其前药是药学上可接受的化合物。式(I)的非药学上可接受的化合物，或其盐，或其前药可用于制备药学上可接受的式(I)化合物，或其盐，或其前药。
本发明的组合物可以含有如下所述其它治疗剂，例如可以通过使用常规的固体或液体载体或稀释剂以及适合于所需形式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)来配制，根据例如药物制剂领域中公知的技术进行施用。
本文所定义的式(I)化合物，或其盐，或其前药可以通过任何适合的方式给药，例如胃肠外给药，如通过皮下、腹膜内、静脉内、肌肉内或脑内注射或输注技术(例如，作为无菌注射水溶液或非水溶液或悬浮液)。
药物制剂包括这些用于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、胃肠外(包括肌内、腹膜内、皮下和静脉内)给药，或者适于通过吸入或喷射给药的形式。式(I)化合物，或其盐，或其前药与常规辅料、载体或稀释剂一起可以以药物组合物和其单位剂量的形式存放，并且可以采用固体如片剂或填充胶囊，或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充相同内容物胶囊剂的形式，全部用于口服，或用于胃肠外(包括皮下)使用的无菌注射液形式。
用于施用本发明所述化合物的药物组合物可以方便地以剂量单位的形式存在，并且可以通过制药领域中公知的任何方法来制备。所有的方法都包括将活性成分如式(I)化合物，或其盐，或其前药与一种或多种辅助成分构成的载体相结合的步骤。通常，药物组合物通过将活性成分例如式(I)化合物，或其盐，或其前药与液体载体或细固体载体或两者均匀且紧密地结合来制备，然后 (如有必要)将产品成型为所需的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物的含量足以对疾病的过程或状况产生所需的效果。
药物组合物可以是无菌注射水或油混悬液的形式。所述混悬液可以根据已知的技术使用上文已经提到的那些适合的分散剂或润湿剂和混悬剂来制备。无菌注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌和固相油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固相油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射制剂。
本文所述药物组合物和方法可以进一步包含通常用于治疗所述疾病或病症的其它治疗性活性化合物。根据常规药学原理，本领域普通技术人员可以选择用于联合治疗的合适药剂。治疗剂的组合可以发挥协同作用，以实现治疗或预防本发明所述各种疾病或病症。使用这种方法，可以用较低剂量的每种药剂达到治疗效果，从而减少不良副作用的可能性。
当其它治疗剂与式(I)化合物，或其盐，或其前药组合使用时，它们可以以如《医师案头参考》(Physician Desk Reference)(PDR)中所述量，或者以由本领域的普通技术人员确定的其他方式使用。
然而，应该理解的是，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率是可以变化，取决于各种因素、包括所用具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重程度和接受治疗的受试者。
治疗方法
本文公开了治疗或预防受试者病症的方法，所述方法包括给受试者施用药学上可接受量的本发明所述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，或本文所述药物组物。
本文还公开了药学上可接受的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，或本发明所述药物组合物在用于治疗或预防受试者病症的用途。
本文还公开了药学上可接受的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药在制备用于治疗或预防受试者病症的药物的用途。
在一个实施例中，式(I)化合物，或其盐，或其前药用作药物。
在一个实施例中，式(Ia)化合物，或其盐，或其前药用作药物。
在一个实施例中，式(Ib)化合物，或其盐，或其前药用作药物。
在一个实施例中，式(Ic)化合物，或其盐，或其前药用作药物。
在一个实施例中，式(Id)化合物，或其盐，或其前药用作药物。
在一个实施例中，式(Ie)化合物，或其盐，或其前药用作药物。
在一个实施例中，式(If)化合物，或其盐，或其前药用作药物。
式(I)化合物，或其盐，或其前药可以以“有效量”提供，例如当将适合的化合物加入到药物组合物中时。“有效量”被认为是给予该化合物或包含该化合物的组合物的研究人员、兽医、医学博士或其他临床医生正在寻求引起组织、系统、动物或人类期望的生物或医学反应的化合物的量。
“有效量”取决于许多因素，包括特定化合物的疗效。当确定受试者应该接受的化合物的用量时，受试者的体重和年龄也是本领域技术人员考虑的因素。
术语“给药”和/或“施用”化合物应理解为指提供式(I)化合物(或式(Ia)、或式(Ib)、或式(Ic)、化合物、或式(Id)、或式(Ie)、或式(If))，或其盐，或其前药给予需要治疗的个体。
式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药的接受者；或包含式(I) 化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药的药物组合物的受试者可以是人，包括男性或女性。
或者，式(I)化合物，或其药学上可接受的衍生物，或其盐，或其前药；或包含式(I)化合物，或其药学上可接受的衍生物，或其盐，或其前药的药物组合物的受试者也可以是非人类动物。“非人类动物”或“非人动物”针对动物界，除人类以外，包括脊椎动物和无脊椎动物，雄性或雌性，包括：温血动物、包括哺乳动物(包括但不限于灵长类动物，狗、猫、牛、猪、绵羊、山羊、大鼠、豚鼠、马或其它牛、绵羊、马、犬、猫科动物、啮齿动物或鼠科动物)、鸟类、昆虫、爬行动物、鱼类和两栖类。
化合物和药学上可接受的组合物的受试者在本文中可互换的术语是“患者”、“受试者”、“个体”和“目标者”。这四个术语可互换使用，指如本文所定义的任何人或动物(除非另有说明)。
在一个实施例中，式(I)化合物，或其盐，或其前药；或包含式(I)化合物，或其盐，或其前药的药物组合物用于刺激受试者中的亲社会行为。
在一个实施例中：式(I)化合物，或其盐，或其前药；或包含式(I)化合物，或其盐，或其前药的药物组合物用于对受试者的社会行为提供急性和长期的调节。
在一个实施例中：式(I)化合物，或其盐，或其前药；或包含式(I)化合物，或其盐，或其前药的药物组合物用于治疗药物滥用疾病。例如，式(I) 化合物，或其盐，或其前药；或包含式(I)化合物，或其盐，或其前药的药物组合物可用于治疗滥用药物的个体。例如，药物为(包括但不限于)鸦片剂和兴奋剂。药物具体为(包括但不限于)可卡因、甲基苯丙胺和大麻。或者，式(I)化合物，或其盐，或其前药；或包含式(I)化合物，或其盐，或其前药的药物组合物可用于治疗滥用酒精的个体。
在一个实施例中，式(I)化合物，或其盐或其前药；或包含式(I)化合物，或其盐，或其前药的药物组合物用于治疗或预防社会功能障碍。发明人开发的本文所述化合物作为以社交功能障碍为主要或次要特征的精神病症如自闭症谱系障碍(ASD)、社交焦虑障碍(SAD)、抑郁症包括重度抑郁症(MDD)、精神分裂症和药物使用障碍的治疗一部分。
在此，目标治疗患者群体包括：
·诊断为自闭症谱系障碍的儿童和成年人；
·诊断为社交焦虑障碍的人；
·追求保持持续节制的恢复中的药物(如鸦片剂、兴奋剂，大麻)和酒精依赖者；
·诊断为慢性精神分裂症的患者，该药物可作为抗精神病药物的辅助药物以改善社会功能；或
·寻求克服社会功能缺陷作为当前疾病状态的一部分(如MDD)的其他人。
在一个实施例中，正在接受治疗或预防的病症是社交功能障碍。例如，所述社会功能障碍选自：
·不合群；
·暴力性；
·反社会障碍；或
·药物上瘾。
在一个实施例中，受试者患有精神障碍。例如，在另一个实施例中，受试者患有精神障碍，其中不合群是精神障碍的主要或次要特征。
在一个实施例中，受试者患有选自下组的精神障碍：
·自闭症谱系障碍；
·社交焦虑障碍；
·抑郁症，包括重度抑郁症；或
·精神分裂症。
在一个实施例中，受试者遭受或正在从药物滥用障碍中恢复过来。例如，对毒品和化学药物如可卡因、鸦片、苯丙胺、海洛因、醇和尼古丁的成瘾。
在另一个实施例中，所述受试者从药物滥用障碍中恢复并且试图保持对所述药物持续的节制。
实施方式
1.式(I)化合物，或其盐，或其前药：
Figure BDA0001541810680000241
其中：
V为NH，CH2或一直接的键；
W为NH，CH2或一直接的键；
X为NH，CH2或一直接的键；
Y为NH，CH2或一直接的键；
Z选自：NH、O、S、S(O)、SO2或一直接的键；
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R4为任选取代的C1-5烷基；
m为0或1；
n为0或1；
p为0或1；和
q为0或1。
2.实施方式1的化合物为式(Ia)：
Figure BDA0001541810680000251
其中：
Z选自：NH、O、S、S(O)或SO2；
R1选自：H或C(O)R4；
R2选自：H、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；和
R4为任选取代的C1-5烷基，
或其盐，或其前药。
3.实施方式1的化合物为式(Ib)：
Figure BDA0001541810680000252
其中：
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素，任选取代的C 1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；和
R4为任选取代的C1-5烷基，
或其盐，或其前药。
4.实施方式1的化合物为式(Ic)：
Figure BDA0001541810680000261
其中：
Z选自：NH、O、S、S(O)或SO2；
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；和
R4是任选取代的C1-5烷基，
或其盐，或其前药。
5.实施方式1的化合物为式(Id)：
Figure BDA0001541810680000262
其中：
Z选自：NH、O、S、S(O)或SO2；
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；和
R4是任选取代的C1-5烷基，
或其盐，或其前药。
6.实施方式1的化合物为式(Ie)：
Figure BDA0001541810680000271
其中：
Z选自：NH、O、S、S(O)或SO2；
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC 1-5烷基；和
R4是任选取代的C1-5烷基，
或其盐，或其前药。
7.实施方式1的化合物为式(If)：
Figure BDA0001541810680000281
其中：
Z选自：NH、O、S、S(O)或SO2；
R1选自H或C(O)R4；
R2选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；
R3选自：H、OH、卤素、任选取代的C1-5烷基或任选取代的OC1-5烷基；和
R4是任选取代的OC1-5烷基，
或其盐，或其前药。
8.如实施方式1至7中任一项所述化合物或其盐或其前药，所述Z为NH。
9.如实施方式1至7中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，所述Z为 O。
10.如实施方式1至7中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，所述Z 为S。
11.如实施方式1至7中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，所述Z 为S(O)。
12.如施方式1至7中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，所述Z为 SO2。
13.如实施方式1至12中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，所述R1为氢。
14.如实施方式1至12中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，所述R1为C(O)R4。
15.如实施方式1至12或14中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R4为选自下组的任一种的任选取代的C1-5烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基和叔戊基。
16.如实施方式1至12，14或15中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R4为任选取代的甲基。
17.如实施方式1至16中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R2为氢。
18.如实施方式1至16中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R2为羟基。
19.如实施方式1至16中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R2为卤素。
20.如实施方式1至16或19中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R2为氟。
21.如实施方式1至16或19中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R2为氯。
22.如实施方式1至16中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R2为是任选取代的C1-5烷基。
23.如实施方式1至16或22中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R2为任选取代的甲基。
24.如实施方式1至16中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R2为任选取代的OC1-5烷基。
25.如实施方式1至16或24中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R2为任选取代的甲氧基。
26.如示例实施方式1至25中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R3是氢。
27.如示例实施方式1至25中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R3是羟基。
28.如实施方式1至25中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R3是卤素。
29.如示例实施方式1至25或28中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R3为氟。
30.如实施方式1至25或28中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R3是氯。
31.如实施方式1至25中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R3是任选取代的C1-5烷基。
32.如实施方式1至25或31中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R3是任选取代的甲基。
33.如实施方式1至25中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R3是任选取代的OC1-5烷基。
34.如实施方式1至25或33中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述R3是任选取代的甲氧基。
35.如实施方式1至34中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物选自下组的任一种：
Figure BDA0001541810680000301
Figure BDA0001541810680000311
或其盐，或其前药。
36.如实施方式1至35中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为：
Figure BDA0001541810680000312
或其盐，或其前药。
37.如实施方式1至36中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为：
Figure BDA0001541810680000313
或其盐，或其前药。
38.如实施方式1至36中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为：
Figure BDA0001541810680000314
或其盐，或其前药。
39.如实施方式1至36中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物选自下组的任一种：
Figure BDA0001541810680000321
或其盐，或其前药。
40.如实施方式1至39中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为具有以下任一种化合物的盐：式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)或式(Id) 或式(Ie)或式(If)。
41.如实施方式40所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为式 (Ia)化合物的盐。
42.如实施方式40所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为式 (Ib)化合物的盐。
43.如实施方式40所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为式 (Ic)化合物的盐。
44.如实施方式40所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为式 (Id)化合物的盐。
45.如实施方式40所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为式 (Ie)化合物的盐。
46.如实施方式40所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为式 (If)的化合物的盐。
47.如实施方式1至46中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为选自以下任一种的盐：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、羟乙磺酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸盐；或金属盐、包括钠、钾、锂、钙、镁和锌金属盐；或铵、烷基铵盐；或氨基酸盐；或金属盐、包括钠、钾、锂、钙、镁和锌金属盐；或铵、烷基铵盐；或氨基酸盐。
48如实施方式1至47中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物为盐酸盐。
49.如实施方式1至48中任一项所述化合物。或其盐，或其前药，其中所述盐是选自下组任一种的化合物的盐酸盐：
Figure BDA0001541810680000331
50.如实施方式1至49中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述盐是选自以下的化合物的盐酸盐：
Figure BDA0001541810680000341
51.如实施方式1至50中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述盐是选自以下的化合物的盐酸盐：
Figure BDA0001541810680000342
52.如实施方式1至50中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述盐是以下的化合物的盐酸盐：
Figure BDA0001541810680000343
53.如实施方式1至48中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物是选自下组任一种的化合物的盐酸盐：
Figure BDA0001541810680000344
54如实施方式1至39中任一项所述化合物，或其盐，或其前药，其中所述化合物是式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)或式(Id)或式(Ie)或式(If)所述化合物的前药。
55.如实施方式54所述化合物或其盐或其前药，其中所述化合物为式(Ia) 的化合物的前药。
56如实施方式54所述化合物或其盐或其前药，其中所述化合物为式(Ib) 的化合物的前药。
57.如实施方式54所述化合物或其盐或其前药，其中所述化合物为式(Ic) 的化合物的前药。
58.如实施方式54所述化合物或其盐或其前药，其中所述化合物为式(Id) 的化合物的前药。
59.如实施方式54所述化合物或其盐或其前药，其中所述化合物为式(Ie) 的化合物的前药。
60.如实施方式54所述化合物或其盐或其前药，其中所述化合物为式(If) 的化合物的前药。
61.当用作药物时，如实施方式1至60中任一项所述化合物，或其盐，或其前药。
62.一种药物组合物，其包含如实施方式1至60中任一项所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
63.如实施方式62所述药物组合物，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ia)化合物，或其盐，或其前药。
64.如实施方式62所述药物组合物，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ib)化合物，或其盐，或其前药。
65.如实施方式62所述药物组合物，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ic)化合物，或其盐，或其前药。
66.如实施方式62所述药物组合物，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Id)化合物，或其盐，或其前药。
67.如实施方式62所述药物组合物，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ie)化合物，或其盐，或其前药。
68.如实施方式62所述药物组合物，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(If)化合物，或其盐，或其前药。
69.一种治疗或预防受试者病症的方法，所述方法包括以下步骤：给受试者施用如实施方式1至60任一项所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药；或如实施方式62至68中任一项所述药物组合物。
70.如实施方式69所述方法，其中药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药是为式(Ia)所述化合物，或其盐，或其前药。
71.如实施方式69所述方法，其中药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药是为式(Ib)化合物，或其盐，或其前药。
72.如实施方式69所述方法，其中药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药是为式(Ic)化合物，或其盐，或其前药。
73.如实施方式69所述方法，其中药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药是为式(Id)化合物，或其盐，或其前药。
74.如实施方式69所述方法，其中药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药是为式(Ie)化合物，或其盐，或其前药。
75.如实施方式69所述方法，其中药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药是为式(If)化合物，或其盐，或其前药。
76.如实施方式69至75任一项所述方法，其中所述病症为社交功能障碍。
77.如实施方式69至76中任一项所述方法，其中所述病症为选自下组的社交功能障碍：
·不合群；或
·暴力性；或
·反社会障碍；或
·药物上瘾。
78.如实施方式69至77任一项所述方法，其中所述受试者患有精神障碍。
79.如实施方式78所述方法，其中不合群为精神障碍的主要或次要特征。
80.如实施方式69至79任一项所述方法，其中所述受试者患有选自下组的精神障碍：
·自闭症谱系障碍；
·社交焦虑障碍；
·抑郁症，包括重度抑郁症；或
·精神分裂症。
81.如实施方式69至80任一项所述方法，其中所述受试者遭受或正在从药物滥用障碍中恢复过来。
82如实施方式69至81任一项所述方法，其中所述受试者从药物滥用障碍中恢复并且试图保持对所述药物持续的节制。
83.如实施方式1至60任一项所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药；或如实施方式62至68任一项所述药物组合物的用途，用于治疗或预防受试者的病症。
84.如实施方式83所述用途，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ia)化合物，或其盐，或其前药。
85.如实施方式83所述用途，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ib)化合物，或其盐，或其前药。
86.如实施方式83所述用途，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ic)化合物，或其盐，或其前药。
87.如实施方式83所述用途，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Id)化合物，或其盐，或其前药。
88.如实施方式83所述用途，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ie)化合物，或其盐，或其前药。
89.如实施方式83所述用途，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(If)化合物，或其盐，或其前药。
90.如实施方式83至89任一项所述用途，其中所述病症为社交功能障碍。
91.如实施方式83至90任一项所述用途，其中所述病症为选自下组的社交功能障碍：
·不合群；
·暴力性；
·反社会障碍；或
·药物上瘾。
92.如实施方式83至91中任一项所述用途，其中所述受试者患有精神障碍。
93.如实施方式92所述用途，其中不合群为精神障碍的主要或次要特征。
94.如实施方式83至93中任一项所述用途，其中所述受试者患有选自下组的精神病症：
·自闭症谱系障碍；
·社交焦虑障碍；
·抑郁症，包括重度抑郁症；或
·精神分裂症。
95.如实施方式83至94任一项所述用途，其中所述受试者遭受或正在从药物滥用障碍中恢复过来。
96.如实施方式83至95任一项所述用途，其中所述受试者从药物滥用障碍中恢复并且试图保持对所述药物持续的节制。
97如实施方式1至60任一项所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药；或如实施方式62至68任一项所述药物组合物的用途，制备用于治疗或预防受试者病症的药物。
98.如实施方式97的用途，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ia)所述化合物，或其盐，或其前药。
99.如实施方式97的用途，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ib)化合物，或其盐，或其前药。
100.如实施方式97的用途，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ic)所述化合物，或其盐，或其前药。
101.如实施方式97的用途，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Id)所述化合物，或其盐，或其前药。
102.如实施方式97的用途，其中所述药学上可接受的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药为式(Ie)所述化合物，或其盐，或其前药。
103.实例性实施方式98的用途，其中所述药学上可接受的化合物或其药学上可接受的盐或其前药是式(If)的化合物或其盐或其前药。
104.如实施方式98至103任一项所述用途，其中所述病症是社交功能障碍。
105.如实施方式98至104中任一项所述用途，其中所述病症为选自下组的社交功能障碍：
·不合群；
·暴力性；
·反社会障碍；或
·药物上瘾。
106.如实施方式98至105任一项所述用途，其中所述受试者患有精神障碍。
107.如实施方式106所述用途，其中不合群为精神障碍的主要或次要特征。
108.如实施方式98-107中任一项所述用途，其中所述受试者患有选自下组的精神病症：
·自闭症谱系障碍；
·社交焦虑障碍；
·抑郁症，包括重度抑郁症；
·精神分裂症。
109.如实施方式98-108任一项所述用途，其中所述受试者遭受或正在从药物滥用障碍中恢复过来。
110.如实施方式98-109任一项所述用途，其中所述受试者从药物滥用障碍中恢复并且试图保持对所述药物持续的节制。
111.如实施方式69至75任一项所述方法，其中所述病症为药物滥用障碍。
112.如实施方式111所述方法，其中所述药物为酒精。
113.如实施方式111所述方法，其中所述药物为可卡因。
114.如实施方式111所述方法，其中所述药物为甲基苯丙胺。
115.如示实施方式83至89任一项所述用途，其中所述病症为药物滥用障碍。
116.如实施方式115所述用途，其中所述药物为酒精。
117.如实施方式115所述用途，其中所述药物为可卡因。
118.如实施方式115所述用途，其中所述药物为甲基苯丙胺。
119.如实施方式97至103任一项所述用途，其中所述病症为药物滥用障碍。
120.如实施方式119所述用途，其中所述药物为酒精。
121.如实施方式119所述用途，其中所述药物为可卡因。
122.如实施方式119所述用途，其中所述药物为甲基苯丙胺。
实施例
本文使用的缩写示于表1：
表1本说明书中使用的缩写
缩写 全名/描述
APCI 大气压化学电离
DCM 二氯甲烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ESI 电喷雾电离
EtOH 乙醇
HRESIMS 高分辨率电喷雾电离质谱
HRMS 高分辨率质谱
LRMS 低分辨率质谱
MeOH 甲醇
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
合成和表征方法的通常细节
除非另有说明，否则所有反应均在氮气或氩气气氛下进行。用钠丝干燥 THF、甲苯和1，4-二氧六环并蒸馏，在THF存在条件下，从CaH2中蒸馏出二苯甲酮羰基钠、二氯甲烷、甲醇、乙醇和乙腈。AR级丙酮和市售的化学被用作为购买品。使用短波(254nm)和/或长波(365nm)UV荧光可视化的Merck 铝基硅胶60F254(0.2mm)板进行分析型薄层色谱法(TLC)。使用Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶进行快速层析。使用Stuart SMP10熔点仪在开口的毛细管中测量熔点，并且未校正。在Bruker Alpha FT-IR分光光度计上记录红外吸收光谱，并将数据记录为振动频率(cm-1)。使用Bruker Avance 200 NMR(300.1MHz)光谱仪在300K下记录核磁共振谱。数据记录为以相对于残留质子化溶剂共振的化学位移(δppm)、相对积分、多重性(s＝单峰，br s＝宽单峰，d＝双峰，dd＝双重峰，t＝三重峰，dt＝双三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰)，耦合常数(J Hz)和赋值。必要时由COZY、DEPT、 HSQC和HMBC实验辅助信号的分配，相对于残留的质子化溶剂共振。必要时由COSY，DEPT，HSQC和HMBC实验辅助信号的分配。使用在Finnigan LCQ离子阱分光计上记录的电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录LRMS。
实施例1式(I)化合物的合成
在T.A.Reekie等.，Tetrahedron Letters，55，4568–4571，2014；和T.A. Reekie等.，Synthesis，45，3211-3227，2013文献中可以找到适合的合成方法；
1-甲基-1H-吡唑-5-醇(1)
Figure BDA0001541810680000411
甲醇(100mL)中的3-甲氧基丙烯酸甲酯(20.0g，172.2mmol)的磁力搅拌溶液缓慢用N-甲基肼(10.0mL，189.4mmol)处理，然后加热回流16小时。将得到的混合物冷却至室温，然后减压浓缩，得到橙色固体，将其溶于N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)(19.9mL，258.4mmol)中，冷却至0℃。将得到的混合物用磷酰氯(48.1mL，516.6mmol)缓慢处理，然后在80℃下加热7小时，然后冷却，缓慢倒入冰冷的Na2CO3(600mL 20％w/v水溶液)中。然后将水溶液用氯仿(5×100mL)萃取，将合并的有机相用盐水(1×100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到橙色固体。重结晶(二氯甲烷/己烷)，得到化合物1(12.87g，52％)，为黄色结晶。m.p.77-78℃，(在1:1v /v乙酸乙酯/己烷中的Rf＝0.44)。
表2中显示化合物1的表征数据。
通用过程1
通过通用过程1制备Pre-SOC-2、Pre-SOC-3、Pre-SOC-4、Pre-SOC-5和 Pre-SOC-6的化合物，DMF(7mL)中的化合物1(500mg，3.46mmol)磁力搅拌溶液用KOH(387mg，6.90mmol)和适当的硝基苯胺(3当量，10.38mmol) 处理，然后在100℃加热1小时。将所得混合物冷却至室温，然后用NH4Cl (100mL饱和水溶液)处理并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1×50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。将残余物经快速柱层析(硅胶，1:4→1:1v/v乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱)，浓缩相关组分，得到目标吡唑。
通用过程2
通过通用过程2制备FB-SOC-2、FB-SOC-4、FB-SOC-5和FB-SOC-6化合物，在室温和H2(1atm)下，甲醇(12mL)中的Pre-SOC-2、Pre-SOC-4、 Pre-SOC-5或Pre-SOC-6(1.20mmol)和钯碳(10mg，10％w/v)悬浮液进行磁力搅拌18小时。将得到的混合物通过Celite TM过滤，并将获得固体用甲醇 (3×10mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到所需的苯二氮杂卓化合物。
1-甲基-5-((2-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲醛(Pre-SOC-1)
Figure BDA0001541810680000421
DMF(40mL)中的化合物1(5.78g，40.0mmol)和2-硝基苯胺(5.52g， 40.0mmol)的磁力搅拌溶液中用粉状KOH(4.49g，80.0mmol)处理，然后在 120℃加热2小时。将得到的混合物冷却至室温，然后用NH4Cl(500mL饱和水溶液)处理并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水 (1×100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。将残余物经快速柱层析(硅胶，1:4→1:1v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，并浓缩相关组分(在1:1v/v乙酸乙酯/己烷中的Rf＝0.33)得到化合物Pre-SOC-1 (7.38g，75％)，为黄色结晶固体，m.p.102-105℃。
表2中显示了化合物Pre-SOC-1的表征数据。
1-甲基-1,4,5,10-四氢苯并[b]吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂卓(FB-SOC-1)
Figure BDA0001541810680000431
在室温和H2(1atm)下，甲醇(160mL)中的Pre-SOC-1(3.94g，16.0mmol) 和钯碳(100mg10％w/v)悬浮液进行磁力搅拌16小时。将所得混合物通过 CeliteTM过滤，并将保留的固体用甲醇(3×20mL)洗涤。合并的滤液进行减压下浓缩，得到黄色粉末状的FB-SOC-1(3.04g，95％)，m.p.205-207℃，(在 1:9v/v甲醇/二氯甲烷中，Rf＝0.43)。
表2中显示化合物FB-SOC-1的表征数据。
5-((4-氟-2-硝基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(Pre-SOC-2)
Figure BDA0001541810680000432
按照通用过程1，用4-氟-2-硝基苯胺制备的Pre-SOC-2(539mg，59％) 为橙色固体，m.p.113-116℃，(在1:1v/v乙酸乙酯/正己烷中的Rf＝0.32)。
表2中显示化合物Pre-SOC-2的表征数据。
7-氟-1-甲基-1,4,5,10-四氢苯并[b]吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂卓(FB-SOC-2)
Figure BDA0001541810680000433
按照通用过程2，制备的FB-SOC-2(236mg，90％)为棕色结晶，m.p. 181-183℃，(在1:9v/v甲醇/二氯甲烷中的Rf＝0.43)。
表2中显示化合物FB-SOC-2的表征数据。
5-((4-氯-2-硝基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(Pre-SOC-3)
Figure BDA0001541810680000441
按照通用过程1，用4-氯-2-硝基苯胺制备的Pre-SOC-3(563mg，58％)，为黄色结晶。m.p.131-132℃(在1:1v/v乙酸乙酯/正己烷中的Rf＝0.40)
表2中显示化合物Pre-SOC-3的表征数据。
7-氯-1-甲基-1,4,5,10-四氢苯并[b]吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂卓 (FB-SOC-3)
甲醇(12mL)中的Pre-SOC-3(337mg，1.20mmol)中的磁力搅拌溶液加入HCl(2.0mL6.0M水溶液，12.0mmol)处理，然后用Zn粉(1.57g，24.0mmol) 处理。得到混合物在室温下搅拌1小时，然后通过Celite TM过滤。将保留的固体用甲醇(2×25mL)洗涤并将合并的滤液减压浓缩，得到黄色固体。重结晶(正己烷/二氯甲烷)得到棕色固体FB-SOC-3(175mg，62％)，m.p.174-176℃， (在1:9v/v甲醇/二氯甲烷中的Rf＝0.25)。
表2中显示化合物FB-SOC-3的表征数据。
1-甲基-5-((4-甲基-2-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲醛(Pre-SOC-4)
Figure BDA0001541810680000442
按照通用过程1，用4-甲基-2-硝基苯胺制备的Pre-SOC-4(621mg，69％) 为橙色固体，m.p.162-163℃(在1:1v/v乙酸乙酯/正己烷中的Rf＝0.40)。
表2中显示化合物Pre-SOC-4的表征数据。
1,7-二甲基-1,4,5,10-四氢苯并[b]吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂卓(FB-SOC-4)
Figure BDA0001541810680000443
按照通用过程2，制备的FB-SOC-4(247mg，96％)为浅黄色晶体， m.p.172-173℃，(在1:9v/v甲醇/二氯甲烷中的Rf＝0.50)。
表2中显示化合物FB-SOC-4的表征数据。
1-甲基-5-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲醛(Pre-SOC-5)
Figure BDA0001541810680000451
按照通用过程1(但在100℃加热18小时)制备Pre-SOC-5。获得的 Pre-SOC-5(396mg，44％)为黄色固体和阻转异构体的1：1.5混合物，m.p. 129-130℃，(在1:1v/v乙酸乙酯/正己烷中的Rf＝0.25)。
表2中显示化合物Pre-SOC-5的表征数据。
1,9-二甲基-1,4,5,10-四氢苯并[b]吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂卓(FB-SOC-5)
Figure BDA0001541810680000452
按照通用过程2制备的FB-SOC-5(211mg，82％)为淡黄色晶体， m.p.137-139℃，(在1:9v/v甲醇/二氯甲烷中的Rf＝0.50)。
表2中显示化合物FB-SOC-5的表征数据。
5-((4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(Pre-SOC-6)
Figure BDA0001541810680000453
按照通用过程1，用4-甲氧基-2-硝基苯胺制备的Pre-SOC6(401mg，42 ％)为橙色固体，m.p.132-133℃，(在1:1v/v乙酸乙酯/正己烷中的Rf＝0.27)。
表2中显示化合物Pre-SOC-6的表征数据。
7-甲氧基-1-甲基-1,4,5,10-四氢苯并[b]吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂卓 (FB-SOC-6)
Figure BDA0001541810680000461
按照通用过程2制备FB-SOC-6(251mg，91％)为淡粉红色固体，m.p. 126-128℃，(在1:9v/v甲醇/二氯甲烷中的Rf＝0.55)。
表2中显示化合物FB-SOC-6的表征数据。
1-(1-甲基-4,10-二氢苯并[b]吡唑并[3,4-e][1,4]二氮杂卓-5(1H)-基)乙-1-酮(FB-SOC-7)
Figure BDA0001541810680000462
用乙酰氯(85μL，1.2mmol)处理无水DCM(10mL)和三乙胺(279μL， 2mmol)中的冰冷的FB-SOC-1(200mg，1mmol)磁力搅拌悬浮液，并在室温下继续搅拌4小时。所得混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和碳酸氢盐溶液 (2×100mL)洗涤。将有机相分离并用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到黄色粉末，通过柱色谱(硅胶，洗脱液：19：1-9：1v/v DCM：MeOH梯度洗脱)纯化，并浓缩相关组分(在9:1v/v DCM:MeOH中的Rf＝ 0.40)，得到白色粉末状的化合物FB-SOC-7(197mg，0.81mmol，81％)。
1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]吡唑并[4,3-f][1,4]氧氮杂卓(FB-SOC-8)
Figure BDA0001541810680000463
FB-SOC-8可以通过两个多步骤过程(分别为合成1和合成2)合成。
合成1
在DMF(4mL)中的化合物1(500mg，3.46mmol)、2-硝基苯酚(1.44g，10.38mmol)和粉末状KOH(388mg，6.92mmol)溶液在CEM Explorer TM微波反应器的120℃条件下激发0.5小时。将所得混合物冷却至室温，然后用NH4Cl (50mL饱和水溶液)处理，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1×10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。将残余物经快速柱层析(硅胶，1：4→1：1v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱) 并浓缩相关组分(在1:1v/v乙酸乙酯/己烷中的Rf＝0.26)得到1-甲基-5-(2- 硝基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛。
然后，在室温和H2(1atm)条件下，将甲醇(15mL)中的1-甲基-5-(2- 硝基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛(300mg，1.21mmol)和钯碳(20mg，10％w/w) 悬浮液磁力搅拌18小时。将所得混合物通过CeliteTM过滤，并将保留的固体用甲醇(3×20mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到白色固体。重结晶(二氯甲烷/己烷)，得到白色结晶的FB-SOC-8(229mg，94％)，m.p.143-145℃， (在1:9v/v甲醇/二氯甲烷中的Rf＝0.50)。
合成2
在DMF(4mL)中的化合物1(500mg，3.46mmol)和2-氨基苯酚(1.13g， 10.38mmol)磁力搅拌溶液中用粉末状KOH(388mg，6.92mmol)处理，然后在120℃条件下加热2小时。将所得混合物冷却至室温，然后用NH4Cl(50mL 饱和水溶液)处理，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水 (1×10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。将残余物经快速柱层析(硅胶，1:4→1:1v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)并浓缩相关组分(在1:1v/v乙酸乙酯/己烷中的Rf＝0.21)得到褐色油状的1-甲基-1H- 苯并[b]吡唑并[4,3-f][1,4]氧氮杂卓(400mg，58％)。
然后，在0℃下，将甲醇(8.5mL)中的1-甲基-1H-苯并[b]吡唑并[4,3-f][1,4] 氧氮杂卓(350mg，1.76mmol)，分次用NaBH4(136mg，3.51mmol)处理>5 分钟。将所得的混合物加热至室温并搅拌1.5小时，然后小心地用H2O(5mL) 处理。一旦析氢停止，在减压条件下除去甲醇，并将得到的含水混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到白色粉末状的FB-SOC-8。
表2中显示化合物FB-SOC-8的表征数据。
1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]吡唑并[4,3-f][1,4]硫氮杂卓(FB-SOC-9)
Figure BDA0001541810680000481
将在EtOH(5mL)中的化合物1(150mg，1.0mmol)、2-氨基苯硫酚(120μL， 1.1mmol)和哌啶(11μL，0.1mmol)磁力搅拌溶液加热回流3小时，TLC点板显示没有起始醛1存在。将反应混合物冷却至0℃，分次用NaBH4(98mg， 2.6mmol，2.5当量)处理，一旦全部溶解，将混合物再加热回流1小时，然后蒸馏，得到黄色残留物。将黄色残留物溶于饱和的NaHCO3溶液(20mL)中，并用乙醚(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到黄色固体。将残余物经快速柱层析(硅胶，3:7→8:2v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)并浓缩相关组分(在1：1v/v乙酸乙酯/己烷中的Rf＝0.15)得到为白色固体的FB-SOC-9(54mg，24％)，mp 134-137℃。
表2中显示化合物FB-SOC-9的表征数据。
1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]吡唑并[4,3-f][1,4]硫氮杂卓-10-氧化物 (FB-SOC-10)
Figure BDA0001541810680000482
化合物FB-SOC-10是在多步反应中合成。首先，在0℃下，在THF(3mL) 中的SOC-9(200mg，920μmol)和三乙胺(96μL，2.8mmol)磁力搅拌溶液用三氟乙酸酐(200μL，1.4mmol)逐滴处理，将所得溶液在0℃下搅拌3小时，然后在室温下再搅拌18小时。然后将所得混合物减压浓缩，得到黄色油状物，将其进行快速柱色谱(硅胶，1:7v/v乙酸乙酯/己烷洗脱)。浓缩相关组分(在 1:1v/v乙酸乙酯/己烷中的Rf＝0.43)得到黄色固体的2,2,2-三氟-1-(1-甲基 -1H-苯并[b]吡唑并[4,3-f][1,4]硫氮杂卓-5(4H)-基)乙酮(261mg，94％)， m.p.115-118℃。
为了制备FB-SOC-10，将在MeOH(6mL)中的2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H- 苯并[b]吡唑并[4,3-f][1,4]硫氮杂卓-5(4H)-基)乙酮(90mg，273μmol)和 K2CO3(100mg，720μmol)溶液在室温下磁力搅拌18小时。然后将所得混合物减压浓缩，然后加入水(15mL)，然后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的FB-SOC-10 (60mg，94％)。m.p.192-194℃(在1:9v/v甲醇/二氯甲烷中的Rf＝0.45)。
表2中显示化合物FB-SOC-10的表征数据。
1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]吡唑并[4,3-f][1,4]硫氮杂卓10,10-二氧化物(FB-SOC-11)
Figure BDA0001541810680000491
化合物FB-SOC-11在多步反应中合成。首先，在室温下，如冰醋酸(0.6ml) 中合成SOC-10(50mg，160μmol)所描述方法制备的2,2,2-三氟-1-(1-甲基 -1H-苯并[b]吡唑并[4,3-f][1,4]硫氮杂卓-5(4H)-基)乙酮的磁力搅拌溶液用过氧化氢(50μL 30％水溶液，480μmol)逐滴处理，然后加热至80℃，持续4小时。将所得溶液冷却至室温并用水(15mL)处理，并用乙酸乙酯(3×15mL) 萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到黄色固体的2,2,2- 三氟-1-(1-甲基-10,10-二氧代-1H-苯并[b]吡唑并[4,3f][1,4]硫氮杂卓-5(4H)- 基)乙酮(55mg，80％)，m.p.187-190℃(在1:1v/v乙酸乙酯/己烷中的Rf＝ 0.25)。
然后，将MeOH(4mL)中的2,2,2-三氟-1-(1-甲基-10，10-二氧代-1H- 苯并[b]吡唑并[4,3-f][1,4]硫氮杂卓-5(4H)-基)乙酮(56mg，159μmol)和 K2CO3(62mg，450μmol)的溶液在室温下磁力搅拌18小时。然后将所得混合物减压浓缩，然后加入水(15mL)，然后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的FB-SOC-11 (39mg，97％)。(在1:9v/v甲醇/二氯甲烷中的Rf＝0.39)。
表2中显示化合物FB-SOC-11的表征数据。
表2-所选化合物的表征数据
Figure BDA0001541810680000501
Figure BDA0001541810680000511
Figure BDA0001541810680000521
Figure BDA0001541810680000531
Figure BDA0001541810680000541
Figure BDA0001541810680000551
Figure BDA0001541810680000561
Figure BDA0001541810680000571
Figure BDA0001541810680000581
Figure BDA0001541810680000591
Figure BDA0001541810680000601
Figure BDA0001541810680000611
实施例2盐
盐的制备是本领域技术人员已知的。例如，为了制备盐酸盐，可以将HCl (4M，在二氧六环，1.1当量)加入游离碱的磁力搅拌溶液中，例如在THF中的(FB-SOC-1或FB-SOC-2)。继续搅拌30分钟，通过过滤收集所得沉淀，得到相应的盐衍生物如盐酸盐。
式(I)一个实例性盐是以下的盐酸盐：
Figure BDA0001541810680000621
盐酸盐
Figure BDA0001541810680000622
在下面的例子中被使用，并被给予代码SOC-1。
实施例3-体内研究(行为影响-Hooded Wistar大鼠的社会互动测试)
使用Hooded Wistar大鼠进行社会互动测试，显示SOC-1在啮齿动物中引起强大的亲社交效应。主要的表型作用是一种被称为“相邻躺卧(adjacent lying)”的行为的大幅增加，其中那些长时间处于被动社交接触中陌生的大鼠聚集一起。如图1所示，图像(A)，腹膜内注射(IP)给予雄性Hooded Wistar大鼠 5和10mg/kg剂量的SOC-1在社会互动测试中引起相邻躺卧的大量增加(每个条件n＝6-8对，20分钟测试)。值得注意的是，SOC-1的作用超过了其急性施用以及在2周前仅给予3剂量的SOC-1的大鼠中观察到社交行为(以接近的时间为度量)的持续上调(图1，图像B)。SOC-1治疗2周后(6天内总共 3剂)，雄性Hooded Wistar大鼠显示相对于对照(花在1体长度内的时间)，对新的同种型的接近度增加。用催产素(OT)发现了类似的长期社会互动上调 (M.Bowen等.，“青春期催产素暴露导致大鼠中焦虑和酒精消耗持续减少并增强社交能力(Adolescent Oxytocin Exposure Causes PersistentReductions in Anxiety and Alcohol Consumption and Enhances Sociability inRats)”，PloS One， 6(11)，2011-e27237；和A.Suraev等.，“青春期接触催产素而非选择性催产素受体激动剂TGOT增加成年期的社交行为和血浆催产素(Adolescent exposure tooxytocin，but not the selective oxytocin receptor agonist TGOT，increasessocial behavior and plasma oxytocin in adulthood)”，Hormones and Behavior， 65(5)，488-496，2014.)。将最有效剂量的SOC-1与已知能够在大鼠中引起相邻躺卧行为的其它药物(精氨酸加压素(AVP)、3，4-亚甲二氧基-甲基安非他明(MDMA)和WAY 267，464)的直接比较表明SOC-1具有最强大的亲社会效应(图1，图像(C))。
由于大鼠给予SOC-1，所以雄性Albino Wistar大鼠的社交偏好显示增加，所述大鼠在笼养的同种物或玩具大鼠中花费时间(图2，图像(A))之间进行选择。如图2所示，图像(A)，剂量为5mg/kg的SOC-1显着提高对活大鼠的偏好。
实施例4-体内研究(行为效应-用猕猴进行非人类成瘾性)
在非人灵长类动物的成瘾性和社会互动模型中使用SOC-1进行的另外的行为研究表明，以3mg/kg的剂量口服给予恒河猴SOC-1相对于基线水平几乎减半静脉内可卡因自我施用，而不影响食物消耗(图2，图像(B))。在这项研究中，SOC-1的施用在不影响食物消耗的情况下大大减少了可卡因消耗量。图3显示了可卡因自我施用的累积比例。
实施例5-体内研究(药物动力学)
在使用Hooked Wistar大鼠的体内啮齿动物模型中，相对于行为有效的腹膜内施用途径，SOC-1表现出优异的口服生物利用度和药代动力学参数(表3 和图4)。当通过腹膜内注射(IP)给药时，SOC-1血浆水平显示出快速升高。在第一个小时内迅速下降，然后在整个检测时间内浓度降低。相反，口服给予相同剂量的SOC-1在很多小时内表现出更高的血浆浓度稳定性。当SOC-1口服给药时，血浆水平的初始增加不明显，但是下降速度更小，血浆浓度相当于 IP给药方式中的1至4小时之间的浓度。在许多方面，这是一个更有利的情况，与IP给药不同，口服给药导致SOC-1的水平仍然很高，但在很多小时内也非常稳定，半衰期超过四小时。
表3-腹膜内注射(IP)和SOC-1口服(PO)给药的药代动力学数据
Figure BDA0001541810680000641
SOC-1在体外血浆稳定性测定中显示出优异的人血浆稳定性(图5)。即使在相对较低的浓度(500nM)下，在人体温下，SOC-1与人血浆孵育，半衰期也超过6小时。
实施例6-体内研究(药效学)
使用Fos免疫组织化学来鉴定相对于外周催产素(OT)注射(1mg/kg) 的大鼠脑中SOC-1(5mg/kg)的神经“特征”。结果如表4所示，SOC-1产生与OT相似的神经激活和行为效应的总体格局。然而，这些影响要大得多，SOC-1 激活的附加区域涉及到社会行为的调节(如侧隔、内侧视前区和视上核)。
SOC-1在视上(图6：(A)＝载体；(B)＝催产素；和(C)＝SOC-1) 和下丘脑的室旁核产生强有力的含OT神经元的活化。给予雄性Wistar大鼠的 SOC-1(5mg/kg)能够强烈激活下丘脑视上核(SON)中催产素阳性细胞中的 Fos表达。SOC-1在SON中比1mg/kg催产素(腹膜内注射)更有效地激活这些含催产素的细胞。
表4-在感兴趣的大脑区域中Fos阳性细胞的平均数量(±平均值的标准误差(SEM))
Figure BDA0001541810680000642
Figure BDA0001541810680000651
a)SOC-1显著>VEH；b)SOC-1显著>OT
然而，值得注意的是，SOC-1对催产素受体(OTR)上的正构结合位点(人 OT受体，针对[3H]OT的IC50(nM)＝>10000)不显示亲和力。此外，检测 OTR HEK细胞上的IP1信号显示SOC-1不是OTR的激动剂或拮抗剂，也不是 OTR的正向变构调节剂。SOC-1对AVP受体(V1A，V1B或V2)(如人类 V1a受体，针对[3H]AVP的IC 50(nM)＝>10000)的正构结合位点也不显示任何亲和力。V1aR HEK细胞上的IP1信号传导揭示了SOC-1不是V1aR的激动剂或正向变构调节剂，而是在这些受体中显示出弱的拮抗剂活性。
尽管体内明显存在该化合物的强烈的OT样行为效应并且从我们的Fos数据中可以看出明显的脑OT系统激活，但是来自精神活性药物筛选程序(PDSP) 的众多受体的正构结合位点的亲和力的全面筛选尚未确定靶标。在PDSP中，SOC-1对5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1e、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、 5-HT3，5-ht5a、5-HT6，5-HT7、Alpha1B、Alpha1D、Alpha2A、Alpha2B、 Alpha2C、Beta1、Beta2、Beta3、BZP大鼠脑部位D1、D2、D3、D4、D5、DAT、 DOR、GABAA、H1、H2、H3、KOR、M1、M2、M3、M4、M5、MOR、NET、 PBR、SERT、Sigma 1和Sigma 2受体没有明显的亲和力。
使用大鼠下丘脑神经元信号传导检测显示SOC-1不改变IP1水平，并且不能可靠地改变Ca2+水平。然而，SOC-1能够降低基础cAMP，但不能可靠地降低毛喉素刺激的cAMP。所有这些都表明它可以作为反向激动剂或作为Gi偶联受体激动剂作用于Gs偶联受体上。
实施例7毒性和不良反应的测试
SOC-1没有明显的体外细胞毒性或体内毒性。在一个测试中，将SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞和HEK-293细胞(每孔4×104个细胞)暴露于OT或SOC-1 (0.01-10μM)48小时，每日更换培养基。在暴露于细胞色素蓝(Promega)4 小时后评价细胞的存活力。在任何测定浓度下，OT或SOC-1诱导存活力没有显着差异(表5)。由于SH-SY5Y细胞表达OTR(P.Cassoni等.，Int J Cancer， 77，695-700，1998)，而HEK-293细胞表达少量内源性OTR(BMC Genomics12：4)，所以这些结果表明即使浓度过高，SOC-1不诱导受体或非受体介导的细胞毒性。
表5-暴露于催产素或SOC-1 48小时的细胞存活力。存活力表示为载体存活力±标准差(SD)的平均百分比。在任何测定浓度下，催产素或SOC-1诱导存活力没有显着差异。
Figure BDA0001541810680000661
关于体内毒性/不良事件：在大鼠(10-20mg/kg IP)中较高剂量时，存在对运动活动的一些轻度抑制。然而，这些大鼠不是共济失调的或昏迷的，他们只是简单处于一种放松的静止状态。大鼠对SOC-1重复给药具有耐受性，没有任何明显的不利影响，例如体重减轻或皮毛状况改变。无论在急性给药或残留的长期效应期间，SOC-1在常规的非社会焦虑测试(如高架十字迷宫、开放场地)中没有影响。SOC-1不会在大鼠中产生条件性位置偏好，表明其具有低的滥用潜力。生物遥测实验显示大鼠(5mg/kg)体温适中，但SOC-1对心率无影响(图7和图8)。用加压素V1A受体拮抗剂SR49059(10mg/kg)预处理不能阻断对体温和其它行为的影响。在较高的环境温度(即30℃)下，SOC-1 产生的适度低温消失，但药物的社会效应在这些温度下保持。这两项研究中的数据是用DataSciences国际生物遥测系统收集的。
实施例8-用Sprague-Dawley大鼠进行的药物复发研究
动物
从动物资源中心获得32只雄性Sprague Dawley大鼠(帕斯，西澳大利亚州，澳大利亚)(体重200-250g)。除了术后2天单独安放，大鼠成对安放(笼子大小：40x27x16厘米，直到第6周后，它们被转移到到更大的笼子时：64x20x40 厘米)。除实验过程中，笼养期间食物和水可以饮食。照明保持在12小时的明/暗循环(06:00点亮)，所有实验都在光周期进行。房屋室温保持在21℃ (±1℃)。在实验开始之前，让大鼠适应该设备七天，每天处理，再7天。所有的实验程序都是按照《澳大利亚为科学目的护理和使用动物操作准则》 (AustralianCode of Practice for the Care and Use of Animals for Scientific Purposes)(2013年第8版)进行，并得到了Macquarie大学动物伦理委员会的批准。
药物
盐酸甲基苯丙胺(METH)购自澳大利亚政府分析实验室(平布尔，新南威尔士州，澳大利亚)。SOC-1由Michael Kassiou教授(澳大利亚悉尼大学化学学院)合成。METH和SOC-1溶解于生理盐水(0.9％)用于注射目的。V1a 受体拮抗剂SR49059购自Axon Medchem BV(格罗宁根，荷兰)，催产素受体拮抗剂C25(5-(3-(3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶)按照Hudsen等(2005)和Brown 等(2010)的方法合成。将SR49059和C25溶于15％二甲基亚砜(DMSO)， 2％吐温80和83％盐水载体中。所有溶液在每个阶段都是新鲜配制的。
仪器
在16个标准操作反应室(32 25 34cm；Med Associates，圣奥尔本斯，佛蒙特州，美国)中进行测试，所述反应室放置在配备有风扇的消音箱(41x56x56 厘米)中，用于遮蔽噪音并提供通风。每个反应室都配备了两个可伸缩杆(1 个活动，1个非活动)，位于每个杆上方有提示灯和一盏室内灯。这些反应室还包括一个可调整重量的金属臂和一个连接到旋转接头上的弹簧连接器。将穿过弹簧连接器的聚乙烯管连接到位于声音消减室外部的输液泵(Med Associates)的10ml注射器。从弹簧连接器的底部排出的管连接到静脉导管的背部支架。
四个红外光束探测器也被放置在每个操作反应室的侧壁来衡量运动活动。使用MED-PC软件收集和记录活动和不活动的杆压力、输注次数和运动活动。
手术
大鼠在右侧颈静脉中植入慢性留置导管。为了达到这个目的，将大鼠用异氟醚气体(3％氧气2l/min)麻醉，并使用无菌手术技术。导管植入以及导管构造如先前所述(Moteby等，2013)。用静脉内给予0.2ml抗生素头孢唑林钠 (100mg/ml)处理大鼠，手术时皮下注射镇痛剂卡泊芬(5mg/kg)，接下来的两天每天处理。在此之后，通过每天静脉内冲洗在肝素盐水(300IU/ml)中的 0.2ml头孢唑林钠来维持导管通畅，在实验开始之前，允许大鼠从手术中恢复7 天。
甲基苯丙胺静脉自我给药(IVSA)过程
从手术恢复后，大鼠能够在2小时期间自行静脉内施用METH。每个阶段开始时，用0.1ml肝素盐水(10IU/ml)冲洗导管，并连接输液管。杆延长和室内照明指示阶段开始。杆分配为活动或非活动，活动杆的位置贯穿诸室平衡。活动杆压下递送METH(0.1mg/kg/输注，50μL)的3秒输注，照亮提示灯，并熄灭房屋灯。室内的灯光熄灭了20秒，在此期间活动杆的压下没有程序上的后果。非活动杆的压下在任何时候都没有程序上的后果。在每次治疗结束时，将输液管线断开，用0.2ml肝素盐溶液中的头孢唑林钠冲洗导管。
在开始IVSA程序之前，使大鼠适应反应腔室。杆收回，不能输液。该阶段进行了60分钟。
实验1-METH IVSA的获取和保存
大鼠在以每天2小时的固定比例1次的预定过程中获得METH的自我给药。为了避免过量，每只大鼠每阶段最多限制输注60次。根据FR-1计划，大鼠继续进行，直至达到稳定的反应为止，表现为与之前一天相比输注和主动杆压力的变化小于10％。在10天内实现稳定的自我给药基线，之后大鼠进入累进比率阶段。
累进比率阶段
在累进比率(PR)阶段中，METH输注按以下比例递送：((5x(e加强#x0.2) -5)。接受一次METH输注所需的活动杆按压次数根据以下序列：1、2、4、6、 9、12、15、20、25、32、40、50、62、77、95、118、145、178、219、268(Cornish 等.，2005)；每日PR阶段在2小时后完成；或如果输液没有自我给药60分钟。大鼠继续进行PR阶段，直到杆按压稳定，其通过连续两天输注和用杆按压数量的变化小于10％确定。杆按压在7天后稳定。该期间，在此阶段之前，给大鼠腹膜内注射仿真生理盐水(1ml/kg)。
一旦杠按压稳定，开始用SOC-1进行测试。每个测试日由2-3个PR预定阶段隔开以重新获得对METH输注响应的基线水平。大鼠以递增的剂量顺序 (0、1.25、2.5、5和10mg/kg)接受SOC-1，其在测试期前15分钟给药。在最后的测试期间，大鼠接受载体注射，以确保它们继续进行与第一次测试时相似的杆按压，SOC-1测试日上明显降低的杆按压是由于该化合物的作用，而不是注射压力。
实验2-METH IVSA的获取和保存
实验2中METH IVSA的获得和保存与实验1相同，不同之处在于IVSA 阶段每周进行5天，持续21天。
消除
在METH自我给药的最后一天后，将大鼠暴露于每日2小时的消除 (extinction)阶段。该阶段与自我给药阶段是相同的，除了活动杆的按压导致盐水输液耦合提示灯照明，且省略最大输出标准。大鼠在消灭条件下持续至少十天，直到连续两天每阶段的杠杆按压<25次。在消除的第二周，在注射2小时之前，大鼠腹膜内给予一次仿真生理盐水(1ml/kg盐水)。
恢复
一旦消除标准得到满足，大鼠进行恢复试验。每个恢复试验阶段都隔开三个消除天。在每次恢复试验阶段之前，大鼠在第二次注射之前5分钟(盐水载体或SOC-1)接受第一次注射(DMSO和吐温载体，C25或SR49059)，之后它们接受其最终注射(盐水载体或METH)5分钟后，立即放置在室内2 小时，以测量杆按压和运动活动。
大鼠最初以递增剂量顺序(0、2.5、5、10mg/kg，腹膜内)接受SOC-1，然后接受METH素(1mg/kg，腹膜内)。在前四次恢复期完成之后，在SOC-1 (10mg/kg)和METH素给药之前施用拮抗剂(剂量为10mg/kg的C25，腹膜内或剂量为1mg/kg的SR49059，腹膜内)预处理。拮抗剂注射在两次恢复期间平衡，因此，在每个阶段之前，一半的大鼠接受C25，另一半接受SR49059。在拮抗试验后恢复期，大鼠接受SOC-1的最高测试剂量，伴随着载体注射，以确保单独的SOC-1不改变杆按压活动。为了还确保大鼠继续恢复到METH，在完成SOC-1上升剂量测试阶段和最终恢复测试阶段之后，还包括在METH引发药之前大鼠接受腹膜内注射赋形剂的另外恢复试验阶段。恢复条件与消除阶段相同。
统计学分析
采用双向重复测量方差分析(ANOVA)，随后进行成对比较，分析采集自我给药获取期间每天活动和不活动杆按压的比率。还采用重复测量ANOVA 比较20天期间的输注和活动杆按压数量，以确保大鼠获得METH自我给药，随后计划成对比较。整个自我给药的运动活动使用重复测量方差分析和计划成对比较进行分析。
采用重复测量ANOVA，然后计划成对比较，分析了SOC-1对METH摄入和活动杆按压的影响。使用双向重复测量ANOVA进行药物给药后活动和非活动杠杆按压的比较。SOC-1给药后的运动活动也使用重复测量方差ANOVA分析，随后进行计划成对比较分析。
为了评估大鼠是否消除METH配对反应，使用重复测量ANOVA和计划比较，将在最后三次METH自我给药阶段的的平均活动杆按压与灭活期间的活动杆按压进行比较，和运动活动的变化一样。
为了确定大鼠恢复METH配对的杠杆响应，在恢复之前从消除的最后一天开始的活动杆按压与在使用双向重复测量ANOVA的恢复测试期间的活动杆按压进行比较。使用双向重复测量ANOVA来比较恢复时使用的活动和非活动杆按压，以确保大鼠继续区分杠杆。还使用双向重复测量ANOVA分析消除和恢复期的运动行为。SOC-1对恢复METH寻求行为的影响使用重复测量 ANOVA，随后进行计划成对比较来评估。统计分析使用SPSS 20研究生版 Mac版进行。在违反球形假设的情况下，报告Greenhouse-Geisser校正。统计学显著性设定为P<0.05。
结果
在渐进比率表中测试SOC-1
图9、图10和图11显示在大鼠中SOC-1或载体对a)输注(图9)，b) 杆按压(图10)和c)运动行为(图11)的影响，根据渐进比例表，大鼠进行甲基苯丙胺自我给药。在这些图中，*表示与载体相比，p<0.05。
从右侧颈静脉导管植入手术中恢复后，在每日2小时FR-1预定阶段对雄性SpragueDawley大鼠进行训练对甲基苯丙胺(0.1mg/kg/输注)产生杆按压。在FR-1时间表下稳定反应是在10天内完成的。然后将大鼠转移到PR时间表中，保持7天直到其反应稳定。一旦它们的杆按压稳定下来，进行SOC-1测试。每个测试日由2-3个PR预定阶段分隔。大鼠以递增的剂量顺序(0、1.25、 2.5、5和10mg/kg，腹膜内)给药SOC-1，其在测试期前15分钟给药。在最后的测试期间，大鼠接受载体注射。
与载体给药相比，5mg(p＝0.043)和10mg/kg(p＝0.007)的剂量SOC-1 施用显著降低了PR表的活动杆按压。与载体给药相比，10mg/kg剂量后的输注断点和运动活动显着降低(分别为p＝0.001和p＝0.005)。与上一次载体恢复阶段相比，活动杆按压(p＝0.236)、输注(p＝0.191)和运动活动(p＝0.107) 没有显着差异。
测试SOC-1对甲基苯丙胺引发的恢复
图12和图13显示在甲基苯丙胺引发的恢复期间，载体、SOC-1和SOC-1 与C25或SR49059组合施用对a)活动杆按压(图12)和b)运动行为(图13) 的影响。在这些图中，#表示天的主要作用p<0.05，&表示处理的主要效果p <0.05，并且*表示相对于载体+METH条件p<0.05。
从右侧颈静脉导管植入手术中恢复后，雄性Sprague Dawley大鼠允许在每周5天进行的2小时FR-1预定阶段自我给药甲基苯丙胺(0.1mg/kg/输注)，持续21天。之后，将大鼠暴露于每日2小时的消除过程。大鼠在15次后达到消除标准(至少10天，连续两天少于25次活动杆按压)。一旦满足消除标准，大鼠进行恢复测试。每个恢复测试阶段都隔开三个消除天。在每次恢复阶段之前，大鼠在第二次注射之前5分钟(盐水载体或SOC-1)接受第一次注射 (DMSO和吐温载体，C25或SR49059)，之后它们接受其最终注射(盐水载体或甲基苯丙胺)，5分钟后立即放入反应室中2小时。治疗方案如下：大鼠最初以上升剂量顺序(0、2.5、5、10mg/kg，腹膜内)给药SOC-1，随后进行甲基苯丙胺(1mg/kg，腹膜内)给药。之后，在10mg/kg腹膜内剂量的 SOC-1给药和甲基苯丙胺引发之前，施用拮抗剂预处理(10mg/kg C25，腹膜内，或1mg/kg SR49059，腹膜内)。在下一阶段中，大鼠在载体注射给药之前接受10mg/kgSOC-1，以确保SOC-1单独给药不改变杆按压活动。在 SOC-1剂量测试之后的恢复阶段和最终恢复阶段，进行另外的载体+甲基苯丙胺治疗，以确保大鼠继续恢复。
与之前的消除天数相比，大鼠恢复到先前的杆按压活动，如通过恢复活动杆按压的显着增加(p<0.005)所示。载体给药与恢复期药物治疗的比较表明，以2.5mg(p<0.005)、5mg(p<0.005)和10mg/kg(p<0.005)剂量给药SOC-1显著降低由甲基苯丙胺引起的活动杆按压。如通过显著减少活动杆按压(p<0.005)所示，催产素受体拮抗剂(C25)或V1a受体拮抗剂(SR49059) 的给药未能阻断SOC-1给药对甲基苯丙胺引发的恢复的减弱作用。SOC-1单独给药(SOC-1+载体)与消除前一天(p＝0.147)相比不能显着改变杆按压活动。在另外的载体恢复阶段中，大鼠继续恢复到之前的活动杆按压活动(p <0.05)。
恢复阶段的运动活性也明显高于消除期(p<0.005)。在恢复阶段，体力活动期间，当在甲基苯丙胺引发之前，2.5mg(p＝0.006)，5mg(p<0.005) 和10mg/kg(p<0.005)SOC-1给药，运动活动显着降低。在SOC-1和甲基苯丙胺给药之前，催产素受体(p<0.005)和V1a受体拮抗剂(p<0.005)给药，产生类似的明显效果。与之前的消除阶段相比，SOC-1单独给药并没有显著改变恢复阶段的运动活性(p＝0.472)。
实施例9在一周剂量范围研究中对Sprague-Dawley大鼠静脉内给药单次推注剂量的SOC-1测试项的急性毒性评估
单次推注剂量静脉内给药后，在Sprague Dawley大鼠中评估SOC-1测试项的急性毒性。总共4组，每组3只成年雌性大鼠，分别用1、3、10和30mg/kg SOC-1处理，然后在研究第8天终止之前，对大鼠观察7天，不进行尸体解剖。
在这项研究中，所有剂量水平都可耐受SOC-1测试物的治疗。在这项研究的第1天后，检测到轻度竖毛、弓背姿势和步态以及眼睑闭合的剂量相关的发现。这些发现通常在4-24小时内出现，并且被认为于治疗相关。还有一个被认为是治疗相关的剂量给药时出现的夸张的退缩反应和发声的发现。
本研究中，静脉推注给药的SOC-1的急性耐受剂量被鉴定为至少30mg/ kg。
该测试是按照经济合作与发展组织(OECD)的《良好实验室规范》 (Principles onGood Laboratory Practice)(GLP)(1997年修订版)进行。根据经合组织和美国食品和药物管理局良好实验室规范标准进行的该研究被经合组织互认数据协定(包括美国和日本)所接受，包括美国和日本。
该研究的主要目的是研究通过静脉内途径向成年Sprague Dawley大鼠单次推注剂量给药之后SOC-1测试项的耐受性和急性毒性。
这项研究是根据澳大利亚卫生与医学研究委员会(Australian Health andMedical Research Council)制定的指导原则进行，澳大利亚的《用于科学目的的动物护理和使用操作规范》(Australian Code of Practice for the Care and Use of Animalsfor Scientific Purposes)，2013年第8版(1)。这项研究是由昆士兰大学动物伦理委员会评估和批准。
测试和载体/对照项
“测试项”和“载体/对照项”分别显示在表6和表7中。
表6本实施例使用的测试项
Figure BDA0001541810680000731
表7本实施例使用的载体/对照项
Figure BDA0001541810680000732
Figure BDA0001541810680000741
测试和对照制剂
按照表8将SOC-1测试项溶解于0.9％盐水中以用于剂量给药。在洁净条件下使用无菌聚丙烯管在层流柜中制备制剂，并且轻轻地旋转/涡旋以确保化合物完全溶解于如前所使用的载体中。
表8-在本实施例中使用的剂量制剂
Figure BDA0001541810680000742
测试项的制剂在使用的每一天(并在同一天使用)保持在环境温度中。本研究未收集剂量制剂样品。
GLP储存
未使用的测试项在适当的储存条件下保藏在测试设备中。
动物
表9显示与研究中使用的动物的有关细节。
表9-本实例中使用的动物
Figure BDA0001541810680000743
Figure BDA0001541810680000751
测试系统的环境如表10所示。
表10-本实施例中使用的测试系统环境
Figure BDA0001541810680000752
Figure BDA0001541810680000761
方法
大鼠急性单剂量毒性研究的设计来自OECD化学品试验准则第420号急性口服毒性-固定剂量方法(2001年)(2)和试验设施标准操作程序SP_T002“啮齿动物剂量范围研究”。研究程序如下所述并根据相关测试设施标准操作程序进行。
研究设计总结在表11中。
表11本实施例中使用的研究设计
Figure BDA0001541810680000762
研究的开始，在第2组和第3组之间错开2天，以便根据前一剂量的毒性来调整每个剂量水平。
简而言之，在适应期结束后，开始进行研究，在研究第1天给予治疗。如下所述，在整个研究期间观察动物的毒性征状，且每天还收集体重。在研究第 8天，将存活的动物扑杀而不进行尸体剖检。
治疗
在研究的第1天以剂量体积为2mL/kg静脉推注给予测试项治疗，束缚清醒动物(除了第4组，在给予异氟醚麻醉剂后，轻度麻醉的动物以6mL/kg的剂量给予治疗)。
观察
在适应期和第8天，每天记录发病率和死亡率，从第1天到第7天每天记录两次。
在适应期期间进行至少一次临床观察。临床观察至少从第1天开始至终止前一天进行一次。在治疗当天，连续监测动物治疗后的头30分钟，在治疗后 30分钟、1小时和4小时进行正式观察。
临床观察包括检查动物皮肤和毛皮、眼睛和粘膜的变化、呼吸和循环功能、步态和姿势、行为、震颤或惊厥以及任何其他异常的表现。
临床观察还包括每天检查尾巴的任何注射部位反应(例如，红斑或水肿)。
体重
在适应期和从第1天到第8天的治疗时间每天记录一次体重。研究第1-8 天的平均体重值，如图14所示的组平均值±标准偏差(SD)。
尸体剖检
在第8天，将所有动物进行最终体重测量，然后通过过量的戊巴比妥(通过腹膜内注射)使其安乐死。尸体被丢弃，没有解剖。
数据收集和评估
使用Provantis v.9.3.1.1收集数据或以适当的TetraQ形式记录数据。然后使用Provantis v9.3.1.1，GraphPad Prism 6和/或Excel 2010对数据进行列表。
发病率和死亡率
本研究中，没有计划外的死亡或发病率的出现。
临床观察
在用10和30mg/kg SOC-1测试项治疗的大鼠中，在研究第1天，发现竖毛、驼背姿势和步态以及给药后眼睑闭合。除了发现一只大鼠的中度眼睑闭合之外，这些发现在严重程度上被分级为轻度。这些发现通常在治疗30分钟内检测到并且在给药后4-24小时内消除，除了发现一个轻度立毛，在第3天消除。这些发现被认为是治疗相关的。
同时也发现，第3组大鼠在10mg/kg剂量给药时表现出夸大的退缩反应和发声。这一发现被认为与治疗有关。随后在给药之前给大鼠施用30mg/kg 异氟烷麻醉剂，以便于给药，并使动物的疼痛/痛苦最小化。
没有注射部位反应的发现。
临床观察总结在表12中。
表12-本实施例的临床体征发生率概括
Figure BDA0001541810680000781
SOC-1测物项治疗对体重没有影响，本研究中，所有动物的体重增加。
体重值概括如图14和表13。
表13-本实施例中用于组1至4的大鼠的平均体重
Figure BDA0001541810680000782
Figure BDA0001541810680000791
结论
在该研究中，在1、3、10和30mg/kg的剂量水平下，SOC-1测试项治疗是可耐受的。在研究第1天治疗后发现竖毛、驼背姿势和步态以及眼睑闭合的剂量相关的发现。这些发现通常在4-24小时内消除，且被认为是与治疗相关的。在剂量给药时，在10mg/kg给药的大鼠中还发现夸大的退缩反应和发声，这被认为是治疗相关的且与急性局部静脉刺激相一致。
在本研究中，静脉推注给药的SOC-1的急性耐受剂量被确定为至少30mg/ kg。
实施例10-静脉推注途径给药的SOC-1测试项在Sprague Dawley大鼠中的24小时药代动力学研究
向三只成年雄性Sprague Dawley大鼠单次静脉内给予20mg/kg(相当于
Figure BDA0001541810680000793
Figure BDA0001541810680000794
表示为校正纯度的游离碱)推注剂量的在Hartman's溶液中配制的 SOC-1测试项。在从给药前到给药后24小时的时间点，从每只大鼠收集10个血液样品。随后将血样处理成血浆，并使用LC-MS/MS方法(测定范围＝ 50-5000ng/mL)测定血浆中SOC-1的浓度。使用Phoenix 64
Figure BDA0001541810680000792
软件，通过非隔室方法从血浆浓度-时间数据中评估药代动力学参数。
该研究来评估静脉内(i.v.)给予雄性Sprague Dawley大鼠SOC-1后，大鼠24小时药代动力学。在Hartman's溶液(盐水)配制的化合物以20mg/kg (17.1mg/kg，表示为校正纯度的游离碱)的速率静脉推注向一组n＝3大鼠给药。在从给药前到给药后24小时的时间点，从每只大鼠收集10个血液样品。随后将血样处理成血浆，并使用LC-MS/MS筛选生物分析方法测定SOC-1的浓度。
本研究的目的是研究静脉内途径给药的单次推注剂量SOC-1测试项在成年Sprague Dawley大鼠的药代动力学。
本研究根据澳大利亚卫生和医学研究委员会(Australian Health and MedicalResearch Council)制定的指南，澳大利亚关于为科学目的使用动物的操作守则，2013年第8版(1)进行。这项研究是由昆士兰大学动物伦理委员会评估和批准的。
测试和载体/对照项
“测试项”“生物分析参考项”和“载体/对照项”分别示于表14，表15和表16 中。
表14本实施例中使用的测试项
Figure BDA0001541810680000801
表15本实施例中使用的生物分析参考项
Figure BDA0001541810680000802
表16本实施例中使用的载体/对照项
Figure BDA0001541810680000811
测试和对照制剂
将SOC-1测试项以5mg/mL的最终浓度溶解在Hartmann's溶液，用于剂量给药。在洁净条件和在层流柜中，使用无菌聚丙烯管在温和的涡旋/涡旋下制备所述制剂，以确保化合物在使用前完全溶解在载体中。
测试制剂保存在环境温度中并在同一天使用。本研究未收集剂量制剂分析样品。
动物
表17显示与研究中使用的动物相关的细节。
表17-本实施例中使用的动物
Figure BDA0001541810680000812
Figure BDA0001541810680000821
Sprague Dawley大鼠被认为是用于药代动力学研究的可接受且常用的物种。
测试系统的环境如表18所示。
表18-本实施例中使用的测试系统环境
Figure BDA0001541810680000822
方法
根据如下所述UOS-004研究计划和相关测试设施标准操作程序(SOP)进行药代动力学研究。研究设计如表19所示。
表19-本实施例中使用的研究设计
Figure BDA0001541810680000831
a)(
Figure BDA0001541810680000832
表示为校正纯度的游离碱)
在治疗之前，对大鼠进行手术以将导管插入颈静脉(用于剂量施用，静脉内) 和股动脉(用于血液样品采集，IA)，其中按照测试设施SOP外置插管。从手术恢复后，将大鼠转移至Culex系统以供剂量施用和血液采样(按照测试设施SOP 护理)。
通过颈静脉套管在手术后第二天以4.0mL/kg的给药体积静脉内给药。治疗后用
Figure BDA0001541810680000834
载体处理以确保将全剂量输送给动物。
在IA套管中，在以下时间点收集血液样品
Figure BDA0001541810680000833
于肝素锂管中：给药前，给药后2、5、10、30、60分钟，2、4、8和24小时。
收集后立即将血样保存在冰上以使降解最小化，并在约4000rcf条件下尽快离心10分钟。给药之前，将给药前样品分开离心。然后将血浆转移到聚丙烯管中，并在-80℃冷冻储存。
收集最后的样品后，通过IV套管给予325mg/kg LethabarbTM使动物安乐死。
随后将研究样品转移到干冰上，以测量SOC-1浓度。
在手术前立即采集体重值。发病率和死亡率检查在适应期间每天完成一次，在研究期间至少两次。
SOC-1血浆浓度分析
使用具有以下液体/液体提取的筛选LC-MS/MS方法测定SOC-1的血浆浓度。简言之，在加入10μl内标物之后，将50μL等分测试样品和校准标准品与 1mL己烷：二氯甲烷(1:1)混合5分钟，然后离心分离，倾析有机相并在氮气下干燥。然后将样品用去30％甲醇去离子水溶液中的0.5mL 0.1％甲酸重构，并将0.2mL转移至96孔板。然后使用与ShimadzuProminence HPLC偶联的 ABSciex API 4000MS/MS分析该样品的5μL等分测试样品。HPLC梯度包括去离子水中的0.1％甲酸(流动相A)和甲醇中的0.1％甲酸(流动相B)。附录2概述了LC-MS/MS仪器设置。样品用校准样品(50-5000ng/mL)进行分析，浓度数据由标准曲线计算。
使用AnalystTM v1.6.1(AB Sciex)软件导出血浆浓度数据。然后使用 GraphPadPrism 6和/或Excel 2010对数据进行列表。
使用Phoenix 64 WinNonlin软件确定血浆浓度-时间值的组平均值±标准误差值。使用Phoenix 64 WinNonlin软件，还通过非隔室方法计算以下药代动力学参数：
·Rsq–末端消除相(R2)的关联系数。
·Lambda-与曲线末端(对数-线性)部分相关的末端消除速率常数(1/h)。
·T1/2–末端消除半衰期(h)
·C0-0分钟时的初始浓度(ng/mL)，通过从前两个测量浓度值进行反向外推确定。
·Tmax-血管外给药后最大血浆浓度的时间。
·Cmax-血管外给药后的最大血浆浓度
·AUClast-从给药时间(给药时间，0分钟)到最后可测浓度的曲线下面积。 (ng.h/mL)。
·AUCinf-根据最后测定到的浓度(obs)，将给药时间外推至无穷大的AUC。 (ng.h/mL)。
·AUC％Extrap-从最后一次可测定浓度时间推算到无穷大时AUCinf的百分比。
·Vz-分配量(L/kg)。
Cl-全身清除率(L/h/kg)。
注：如果R2<0.85和/或AUC％外推>20％，则不报告末端消除相参数。
体重和临床症状
SOC-1治疗耐受且没有发现发病率或死亡率。表20显示治疗之前的个体体重值。
表20-在本实施例中使用的大鼠体重
Figure BDA0001541810680000841
Figure BDA0001541810680000851
a)在治疗前一天手术时确定体重值。
b)17.1mg/kg，表示为校正纯度的游离碱。
血浆浓度与时间数据
表21和图15中显示了个体和平均血浆SOC-1浓度-时间的结果。
表21-在本实施例中大鼠中的SOC-1血浆浓度-时间的关系
Figure BDA0001541810680000852
a)BLOQ＝低于50ng/mL的定量下限。
在向雄性Sprague Dawley大鼠单剂量静脉注射20mg/kg(17.1mg/kg，表示为纯度校正的游离碱)后，测定SOC-1血浆浓度-时间的数据。
药代动力学参数
药代动力学参数概括在表22中。
表22-在本实施例中测定到的SOC-1药代动力学参数
Figure BDA0001541810680000853
Figure BDA0001541810680000861
在向雄性Sprague Dawley大鼠单次静脉内20mg/kg(17.1mg/kg表示为游离碱校正纯度)推注剂量给药后测定的SOC-1血浆浓度-时间的数据。
简而言之，在静脉内给药20mg/kg SOC-1(17.1mg/kg，表示为纯度校正的游离碱)后，C0和AUCinf的平均值(±平均值(SEM)的标准误差)值分别为 18200(±2860)ng/mL和17000(±840)ng.h/mL。T1/2的平均(±SEM)值估计为0.550(±0.049)h，Vz和Cl的平均值(±SEM)分别为0.799(±0.051) L/kg和1.01(±0.051)L/h/kg。
从数据中可以看出浓度-时间的数据为单指数下降。然而，所观察到的血浆浓度降低可能仅反映SOC-1的再分布而不是消除，因为SOC-1的末端消除阶段可能还没有被捕获。可以使用灵敏度改进的方法来更精确地确定末端消除阶段，其能够定量4小时以上的样品浓度。
总结
该研究中，在成年雄性Sprague Dawley大鼠中通过静脉内途径单剂量20mg /kg给药(
Figure BDA0001541810680000862
表示为纯度校正的游离碱)，表征了SOC-1的药代动力学。
实施例11-在一周剂量范围观察研究中向Sprague-Dawley大鼠静脉内施用单次推注剂量为50mg/kg的SOC-1测试项的急性毒性评估
在静脉内施用50mg/kg的单次推注剂量之后，在Sprague Dawley大鼠中评估SOC-1测试项的急性毒性。总共n＝3只成年雌性大鼠作治疗，然后在研究的第8天终止前观察7天，没有进行尸体解剖。
在该研究中，50mg/kg剂量水平的SOC-1测试项给药是耐受的。在研究第1天发现轻度立毛和活动水平降低，这些发现在4小时内消失，并被认为与治疗有关。
在该研究中，SOC-1静脉内推注给药的急性耐受剂量被确定为至少50mg/ kg。
本文描述的非临床毒性研究需要向成年Sprague Dawley大鼠静脉内单次推注给药SOC-1，随后进行一周的观察。之前在该测试设施中进行的研究表明，大鼠可耐受高达30mg/kg的剂量(1)。这里描述的剂量范围观察研究包括50mg /kg剂量的测试物给药，该剂量被认为是现有的5mg/mL制剂通过静脉途径给药的最大可行剂量。
本研究的目的是研究通过静脉途径给予成年Sprague Dawley大鼠单剂量 50mg/kg的SOC-1测试项的耐受性和急性毒性。
这项研究是根据澳大利亚卫生与医学研究委员会制定的指导原则和澳大利亚的“用于科学目的的动物护理和使用操作规范”，第8版，2013(1)进行。这项研究是由昆士兰大学动物伦理委员会评估和批准。
测试和载体/对照项
“测试项”和“载体/对照项”分别如表23和表24中所示。
表23-在本实施例中使用的测试项
Figure BDA0001541810680000871
表24-在本实施例中使用的载体/对照项
Figure BDA0001541810680000881
测试和对照制剂
将SOC-1测试物品以5mg/mL的最终浓度溶于Hartmann's溶液中用于剂量给药，在洁净条件和在层流柜中，使用无菌聚丙烯管在温和的涡旋/涡旋下制备所述制剂，以确保化合物在使用前完全溶解在载体中。
测试制剂保存在环境温度中并在同一天使用。本研究未收集剂量制剂分析样品。
动物
研究中使用的动物有关的细节如表25所示。
表25本实施例中使用的动物
Figure BDA0001541810680000882
Figure BDA0001541810680000891
发现Sprague Dawley大鼠是用于毒理学研究的可接受且常用的物种，这项研究使用雌性大鼠只是为了最大程度减少动物的使用。
测试系统环境如表26所示。
表26-本实施例中使用的测试系统环境
Figure BDA0001541810680000892
方法
大鼠急性单剂量毒性研究的设计来自经合组织化学品试验准则第420号急性口服毒性-固定剂量方法(2001年)(2)和试验设施标准操作程序SP_T002“啮齿动物剂量范围研究”。研究程序如下所述并根据相关测试设施标准操作程序进行。
研究设计概括在表27中。
表27-在本实施例中使用的研究设计
Figure BDA0001541810680000901
简而言之，在适应期结束后，开始进行研究，在研究第1天给药。如下所述，在整个研究期间观察动物的毒性征状。每天还收集体重，在研究第8天，将存活的动物杀死而不进行尸体剖检。
治疗
在研究的第1天以剂量体积为10mL/kg静脉推注给予5mg/mL测试项治疗，束缚清醒动物。
观察
在适应期和第8天，每天记录发病率和死亡率，从第1天到第7天每天记录两次。
在适应期期间进行至少一次临床观察。临床观察至少从第1天开始至终止前一天进行一次。在治疗当天，连续监测动物治疗后的头30分钟，在治疗后 30分钟、1小时和4小时进行正式观察。
临床观察包括检查动物皮肤和毛皮，眼睛和粘膜的变化，呼吸和循环功能，步态和姿势、行为、震颤或惊厥以及任何其他异常的表现。
临床观察还包括每日检查尾部的任何注射部位反应(例如，红斑或水肿)。
体重
在适应期和从第1天到第8天的治疗时间每天记录一次体重。
尸体剖检
在第8天，将所有动物进行最终体重测量，然后通过过量的戊巴比妥(通过腹膜内注射)使其安乐死。尸体被丢弃，没有解剖。
数据收集和评估
使用GraphPad Prism 6和/或Excel 2010手动收集数据并制表。
发病率和死亡率
本研究中，没有计划外的死亡或发病率的出现。
临床观察
大鼠用50mg/kg SOC-1测试项治疗，在研究第1天，发现轻度立毛和剂量活动水平降低。这些发现通常在治疗30分钟内检测到，并且在给药后4小时内消除。这些发现被认为与治疗有关。在研究第5天还发现了一只大鼠出现弯曲姿势或步态，这被认为是偶然的并且与治疗无关。没有发现注射部位反应，临床观察如表28。
表28-本实施例中大鼠的临床体征发生率概括
Figure BDA0001541810680000911
在研究期间，所有动物的体重增加或稳定。没有体重的结果被认为是与治疗相关。
体重值概括如图16和表29所概括，个体体重值如表30所示。
表29-在本实施例中大鼠的平均体重±标准偏差(SD)
研究天数 体重(g)
1 224.30±7.45
2 223.07±4.37
3 226.87±4.33
4 223.03±5.34
5 222.77±4.75
6 223.80±3.70
7 226.60±2.57
8 228.03±3.81
表30-本实施例中使用的个体大鼠的体重值
Figure BDA0001541810680000921
体重值以克为单位。
结论
在该研究中，在50mg/kg的剂量水平下，SOC-1测试项治疗是可耐受的。在研究第1天给药后发现轻度立毛和活性水平降低，这些发现在4小时内消除，并被认为是与治疗有关。
在Sprague Dawley大鼠中进行的先前研究中发现，在生理盐水中制备的10mg/kgSOC-1的静脉内给药与剂量给药时异常的发声和退缩反应有关(1)。在Hartman's溶液中配制的50mg/kg SOC-1的给药与当前研究中的类似反应无关。
在本研究中，静脉推注给药的SOC-1的急性耐受剂量被确定为至少50mg/ kg。
实施例12-SOC-1给药的狒狒的酒精摄入评估
动物
狒狒被认为是用于这些研究的理想对象，因为技术领域能够提供关于狒狒酒精效应的足够数据，以及对饲喂操作的反应，并且操作条件也得到充分研究。本发明人选择使用狒狒作为酒精依赖的模型，因为狒狒能大量饮酒，并且可以接受培训，为得到酒精和可口食物奖赏而工作。另外，非人类灵长类动物与人类大脑的同源性比啮齿类动物更高。
狒狒是从佛罗里达州的全球野生灵长类动物(World Wide Primates)获得的。研究中使用的四只狒狒是其他研究中使用的较大群体的一部分，但是在一年多的时间内没有参加过其他类型的研究。这里包括的4只是从8只原始组中选出的。这4只愿意大量饮酒，并被选作研究方案。这些狒狒以前的研究包括对食物和药物(如甲基苯丙胺)的应答。以前的研究没有包括任何外科手术或诱导对滥用药物的依赖。
这4只狒狒有适度饮酒的历史。这些动物参与了以前的方案，它们有限地接触酒精。在这种情况下，在间歇的日子里，他们愿意在两个小时内自愿饮用 0.9到1.5g/kg。
狒狒被安放在一个新型的外壳内，这个外壳由一个标准的挤压后盖组成，带有一个前后连接的大型实体工作台，连接到一个定制的笼子延伸部分，狒狒坐在栖息地的下面或栖息地的顶端。坐在栖息地的顶端是大多数动物的首选位置。这种安排允许动物在笼子之间行走，使用栖息地，使用长凳，将自己的脚放在每个笼子上半边的壁架上，或者坐在地板上。这种创新的外壳使我们能够提供一个稳定的居住环境，在这个环境下，可以维持健康的非人类灵长类动物多年，来进行长期的行为和影像学研究。
酒精自我给药
狒狒已经接受了使用加糖醇法自行给予4-8％酒精(w/v)。狒狒习惯于用杠杆按压作奖励，而且之前曾接受过训练，以对加甜的"酷爱"牌饮料做出反应。一旦对"酷爱"牌饮料(混合到包装说明书的1/4强度)做出应答，乙醇(4-8 ％w/v)被添加到"酷爱"牌饮料中。流体输送伴随着音调和流体喷口上方的刺激光的照射。
在研究的每一天，使用固定的比例表以2小时期间可用的酒精进行自主饮酒。第一阶段是在上午9:00开始，第二阶段是在下午1:00开始。狒狒每天中午都会收到他们的日常口粮。每个阶段包括26分钟的试验，其中酒精杆上面的灯显示酒精可用。狒狒接受等分的酒精(4％w/v，5ml)拉动杠杆10次 (FR10)，每次试验可以获得5等分。在狒狒获得5个增强剂或6分钟没有反应的情况下，试验结束。试验间隔1分钟，在此期间没有酒精。因此在星期一到星期五的早上和下午都有100份或500毫升的饮料。
SOC-1给药
在研究期间，口服给予狒狒1-8mg/kg SOC-1剂量。这种药物以粉末形式被送到狒狒身上，把正确的剂量和一些糖一起放在无花果中心，并在每天给药阶段前60分钟将这些无花果喂给狒狒。这种药物或安慰剂每周急性给予不超过两次。
研究结果如图17、图18和图19所示。图17显示了流体输送总数与SOC-1 剂量呈函数关系。图18和图19分别显示了以酒精摄入量表示的早晨和下午摄入量的结果。
实施例13-BALB/C小鼠模型中自闭症谱系障碍评估
与标准C57BL/6小鼠相比，BALB/C小鼠具有类似自闭症的行为(包括降低对社交刺激的兴趣)。在一项社会偏好测试中，BALB/C小鼠显示出与物体刺激(新物体)与社会刺激(新型小鼠)的相互作用没有偏好，而C57BL/6 小鼠表现出强烈的偏好。SOC-1(5mg/kg IP)显著增加了BALB/C小鼠花费在研究社交刺激上的时间，直到它们不再与标准品系C57BL/6小鼠有区别。 SOC-1(5mg/kg IP)也显著增加了BALB/C小鼠花费时间研究物体刺激的时间，这表明除了增加对社交刺激的兴趣之外，它还可以引起探索行为更普遍的增加。研究结果如图20所示。
本领域的技术人员应当理解的是，在不脱离本公开的广泛的一般范围的情况下，可以对上述实施例进行多种变化和/或修改。因此，本实施例在所有方面都被认为是说明性的而不是限制性的。

Claims (12)

1.一种药物组合物，所述的组合物包括:药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；和如下结构化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003264517340000011
2.一种药物组合物，所述的组合物包括:药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；和如下结构化合物：
Figure FDA0003264517340000012
3.一种药物组合物，所述的组合物包括:药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；和如下结构化合物的药学上可接受的盐：
Figure FDA0003264517340000013
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的化合物的药学上可接受的盐为选自以下任一种的盐：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、羟乙磺酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸或戊酸盐；或金属盐；或铵、烷基铵盐；或氨基酸盐。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物被配制成选自下组的组合物：口服给药组合物、直肠给药组合物、经鼻给药组合物、局部给药组合物、肠胃外给药组合物、吸入给药组合物，或喷射给药的组合物。
6.一种如下结构化合物或其药学上可接受盐的用途；
Figure FDA0003264517340000021
用于制备药物，所述的药物用于治疗或预防受试者的社交功能障碍；治疗或预防受试者的精神障碍；和/或治疗遭受或正在从药物滥用障碍中恢复过来和试图保持对所述药物持续的节制的受试者。
7.一种如下结构化合物的用途；
Figure FDA0003264517340000022
用于制备药物，所述的药物用于治疗或预防受试者的社交功能障碍；治疗或预防受试者的精神障碍；和/或治疗遭受或正在从药物滥用障碍中恢复过来和试图保持对所述药物持续的节制的受试者。
8.一种如下结构化合物的药学上可接受的盐的用途；
Figure FDA0003264517340000023
用于制备药物，所述的药物用于治疗或预防受试者的社交功能障碍；治疗或预防受试者的精神障碍；和/或治疗遭受或正在从药物滥用障碍中恢复过来和试图保持对所述药物持续的节制的受试者。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的化合物的药学上可接受的盐选自下组的任意一种：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、羟乙磺酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸或戊酸盐；或金属盐；或铵、烷基铵盐；或氨基酸盐。
10.如权利要求6-9任一项所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物被配制成选自下组的组合物：口服给药组合物、直肠给药组合物、经鼻给药组合物、局部给药组合物、肠胃外给药组合物、吸入给药组合物，或喷射给药的组合物。
11.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的化合物的药学上可接受的盐为天冬氨酸的盐。
12.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的化合物的药学上可接受的盐为天冬氨酸的盐。
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