BR112018000059B1 - Compostos terapêuticos e composições para tratar transtornos sociais e transtornos de uso de substâncias - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS TERAPÊUTICOS E COMPOSIÇÕES PARA TRATAR TRANSTORNOS SOCIAIS E TRANSTORNOS DE USO DE SUBSTÂNCIAS. São aqui descritos compostos, as composições e os métodos para o tratamento de distúrbios neurológicos, psiquiátricos, que são caracterizados por uma ruptura fundamental do comportamento social e transtornos do uso de substâncias. Em particular, estes compostos são de fórmula (I), ou sais ou pró-drogas dos mesmos. Os métodos de tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos, psiquiátricos, usando compostos de fórmula (I), ou sais e pró-drogas, são também descritos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDOS RELACIONADOS

[001] O presente pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório Australiano 2015902659 depositado em 6 de julho de 2015, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.

CAMPO TÉCNICO

[002] A presente descrição refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de transtornos neurológicos e psiquiátricos que são caracterizados por um transtorno fundamental do comportamento social, e transtornos do uso de substâncias. Em uma modalidade específica, esta descrição refere-se a tratamento de transtornos neurológicos, psiquiátricos e transtornos de uso de substâncias, usando compostos de Fórmula (I), ou sais e pró-fármacos de compostos de Fórmula (I).

FUNDAMENTOS

[003] Muitos transtornos psiquiátricos são caracterizados por uma perturbação fundamental do comportamento social. Exemplos comuns incluem transtorno do espectro autista (ASD) e transtorno de ansiedade social (SAD). Além disso, vários transtornos têm isolamento social como um sintoma secundário; os exemplos incluem esquizofrenia, transtorno depressivo maior (MDD) e transtornos do uso de substâncias. Atualmente, não há medicamentos aprovados que visam diretamente os déficits sociais, e os tratamentos com fármacos para esses transtornos, quando disponíveis, têm, na melhor das hipóteses, eficácia limitada.

[004] A pesquisa pré-clínica recente mostra potencial terapêutico notável da ocitocina de neuropeptídeo no comportamento social estimulante e na redução da autoadministração de fármacos e álcool. No entanto, a ocitocina em si mostra pouca penetração da barreira hematoencefálica, biodisponibilidade oral negligenciável e uma meia-vida curta in vivo. Devido a estas questões, estudos clínicos que empregam oxitocina intranasal produziram apenas benefícios modestos em populações clínicas. Portanto, pequenas moléculas capazes de estimular os sistemas de oxitocina do cérebro com uma eficácia muito maior poderiam ter aplicações terapêuticas generalizadas nos transtornos acima mencionados.

[005] Os transtornos acima mencionados estão entre as doenças mais prevalentes e são alguns dos maiores contribuintes para a carga global de doenças. Um estudo recente do Centro para Controle de Doenças (EUA) estima a prevalência de autismo entre os 8 anos de idade para ser 1 em 110. O SAD é o segundo transtorno de ansiedade mais prevalente, com o NIH estimando que cerca de 6,8% dos adultos americanos sofrem do transtorno.

[006] De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), a esquizofrenia afeta cerca de 24 milhões de pessoas em todo o mundo e tem um dos níveis mais altos de cronicidade de qualquer doença. A OMS também estima que o abuso de álcool contribuiu para mais de 3 milhões de mortes em todo o mundo no ano de 2012 (5,9% de todas as mortes). No mundo desenvolvido, o abuso de substância psicoativas representa 33,4% do total de anos de vida perdidos para os homens.

[007] A ideia de visar especificamente os substratos neurais do comportamento social representa uma mudança de paradigma das terapias existentes para os transtornos acima. Por exemplo, o uso de antipsicóticos em ASD (por exemplo, risperidona) visa inibir comportamentos agressivos e desafiantes em vez de estimular comportamentos pró-sociais. O uso de antidepressivos em SAD (por exemplo, paroxetina ou venlafaxina) pressupõe que o pouco humor e a ansiedade generalizada são os principais impulsionadores do isolamento social no SAD e procura influenciar indiretamente a ansiedade social ao melhorar o humor e diminuir a ansiedade global. O tratamento da esquizofrenia com antipsicóticos (por exemplo, olanzapina ou aripiprazol) procura controlar sintomas positivos e, em certa medida, comprometimento neurocognitivo, mas não aborda diretamente o isolamento social generalizada observada no estado de doença crônica.

[008] Os tratamentos atuais para vívios fornecem uma versão substitutiva do abuso de fármaco (por exemplo, metadona, buprenorfina ou vareniclina) para controlar a ânsia, ou um agente terapêutico que pode diminuir a ânsia através de mecanismos amplamente desconhecidos (por exemplo, acamprosato, naltrexona, baclofeno ou ondansetrona). Essas farmacoterapias atuais para vício têm eficácia limitada na melhor das hipóteses, e nenhuma delas se destina à disfunção social debilitante causada por essas doenças. Embora haja uma série de terapias psicológicas para esses transtornos, seu sucesso também é limitado.

[009] Os compostos descritos de Fórmula (I) e sais e pró-fármacos dos mesmos foram desenvolvidos para visar diretamente a disfunção social atuando em regiões cerebrais conhecidas como envolvidas na regulação aguda e de longo prazo do comportamento social, a fim de tentar e produzir uma mudança de longo prazo na motivação social que pode ultrapassar a duração do tratamento com fármaco, representando uma “mudança de estado”. Em outras palavras, os compostos foram desenvolvidos para recalibrar o comportamento social de um indivíduo em um nível mais alto como resultado do tratamento. No tratamento do abuso de substância, acredita-se que um aumento duradouro da motivação social pode reorientar o comportamento em torno das recompensas sociais, em vez do ciclo destrutivo do comportamento de busca de fármacos.

[0010] Qualquer discussão de documentos, atos, materiais, dispositivos, artigos ou similares que tenha sido incluído na presente especificação não deve ser tomada como uma admissão de que qualquer uma ou todas essas questões fazem parte da base da técnica anterior ou foram de conhecimento geral comum no campo relevante para a presente descrição, tal como existia antes da data de prioridade de cada reivindicação deste pedido.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] Em um primeiro aspecto, é aqui fornecido um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo: em que: V é NH, CH2 ou uma ligação direta; W é NH, CH2 ou uma ligação direta; X é NH, CH2 ou uma ligação direta; Y é NH, CH2 ou uma ligação direta; Z é selecionado de: NH, O, S, S(O), SO2 ou uma ligação direta; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; p é 0 ou 1; e q é 0 ou 1.

[0012] Em um segundo aspecto, é aqui fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com o primeiro aspecto, e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0013] Em um terceiro aspecto, é aqui fornecido um método para tratar ou prevenir uma condição em um indivíduo, o método compreendendo uma etapa de administração: um composto farmaceuticamente aceitável ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com o primeiro aspecto; ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto.

[0014] Em um quarto aspecto, é aqui fornecido o uso de: um composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com o primeiro aspecto; ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto, para tratar ou prevenir uma condição em um indivíduo.

[0015] Em um quinto aspecto, é aqui fornecido o uso de: um composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com o primeiro aspecto; ou uma composição farmacêutica de acordo com o segundo aspecto, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma condição em um indivíduo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0016] Figura 1 - A imagem (A) exibe os resultados de um teste de interação social para camundongos Wistar tipo Hooded, submetidos a várias doses de SOC-1 por via intraperitoneal (IP); a imagem (B) mostra o efeito pró- social residual de várias doses de SOC-1 nos camundongos Wistar tipo Hooded em um teste de interação social; e a imagem (C) mostra resultados comparativos de empatogenia no teste de interação social com camundongos Wistar tipo Hooded dados: veículo (VEH); oxitocina (OT) (0,5 mg/kg); arginina vasopressina (AVP) (0,005 mg/kg); 3,4- metilenodioxi-metanfetamina (MDMA) (5 mg/kg); WAY 267.464 (100 mg/kg); ou SOC-1 (5 mg/kg).

[0017] Figura 2 - A imagem (A) mostra os resultados de um teste de preferência social, em que o SOC-1 (5 mg/kg de IP) intensificou a preferência natural dos camundongos por um camundongovivo desconhecido (porção sólida de barras) sobre um camundongo de brinquedo (porção padronizada de barras); e a imagem (B) mostra os efeitos seletivos de SOC-1 administrado por via oral (3 mg/kg) na autoadministração intravenosa de cocaína em macacos rhesus.

[0018] Figura 3 - As relações progressivas para autoadministração de cocaína para macacos Rhesus administrados com SOC-1.

[0019] Figura 4 - Perfis de tempo de concentração entre a mesma dose de 5 mg/kg de SOC-1 administrada através de injeções intraperitoneais (IP) ou oralmente (PO).

[0020] Figura 5 - Estabilidade de SOC-1 incubada na temperatura corporal no plasma humano.

[0021] Figura 6 - Os resultados de um estudo de imuno-histoquímico Fos que examina a ativação das células contendo oxitocina no núcleo supraóptico do hipotálamo (FIL) de camundongos Wistar machos, com: um veículo (imagem (A)); oxitocina a uma concentração de 1 mg/kg (imagem (B)); e SOC-1 a uma concentração de 5 mg/kg (imagem (C)).

[0022] Figura 7 - As temperaturas corporais monitoradas de camundongos Wistar administraram veículo, SOC-1 (5 mg/kg) ou SOC-1 e o antagonista do receptor V1A SR49059 (10 mg/kg).

[0023] Figura 8 - As frequências cardíacas monitorizadas para camundongos Wistar administrados com veículo, SOC-1 (5 mg/kg) ou SOC-1 e o antagonista do receptor V1A SR49059 (10 mg/kg).

[0024] Figura 9 - O efeito de SOC-1 em infusões em camundongos autoadministrando metanfetamina sob um cronograma de relação progressiva. * indica p <0,05 versus veículo.

[0025] Figura 10 - O efeito de SOC-1 na prensa de alavanca em camundongos autoadministrando metanfetamina sob um cronograma de relação progressiva. * indica p <0,05 versus veículo.

[0026] Figura 11 - O efeito de SOC-1 na atividade locomotora em camundongos que foram autoadministrados metanfetamina sob um cronograma de relação progressiva. * indica p <0,05 versus veículo.

[0027] Figura 12 - O efeito do veículo, SOC-1 e SOC-1 combinado com administração de C25 ou SR49059 em prensas de alavanca ativas durante o restabelecimento iniciada com metanfetamina. # indica p <0,05 de efeito principal de dias, & indica p <0,05 efeito principal do tratamento e * indica p <0,05 versus condição de veículo + METH.

[0028] Figura 13 - O efeito do veículo, SOC-1 e SOC-1 combinado com administração de C25 ou SR49059 na atividade locomotora durante o restabelecimento iniciada com metanfetaminas. # indica p <0,05 efeito principal dos dias e indica p <0,05 efeito principal do tratamento e * indica p <0,05 versus condição de veículo + METH.

[0029] Figura 14 - Valores médios de peso corporal para camundongos Sprague Dawley que consomem SOC-1.

[0030] Figura 15 - Concentração de SOC-1 em plasma média (+ erro padrão da média (SEM)) versus gráficos de tempo para camundongos Sprague Dawley.

[0031] Figura 16 - Valores de peso corporal médios para dias de estudo para camundongos Sprague Dawley administrados com SOC-1.

[0032] Figura 17 - Número total de dispensações de fluidos para babuínos durante um estudo com foco na ingestão de álcool versus várias concentrações de SOC-1 sendo administradas aos referidos babuínos e média geral.

[0033] Figura 18 - A ingestão de álcool para babuínos e a média durante as sessões matinais para babuínos sendo administradas com várias doses de SOC-1.

[0034] Figura 19 - A ingestão de álcool para babuínos e a média durante as sessões da tarde para babuínos sendo administradas várias doses de SOC-1.

[0035] Figura 20 - Resultados de um estudo do transtorno do espectro autista usando camundongos BALB/C administrados com SOC-1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0036] Ao longo desta especificação, a palavra “compreender”, ou variações tais como “compreende” ou “compreendendo”, serão entendidas como implicando a inclusão de um elemento, número inteiro ou etapa determinado(a), ou grupo de elementos, números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, inteiro ou etapa, ou grupo de elementos, números inteiros ou etapas.

[0037] Com relação às definições aqui fornecidas, salvo indicação em contrário, ou implícitas no contexto, os termos e as expressões definido(a)s incluem os significados fornecidos. Salvo indicação explícita em contrário, ou aparente do contexto, os termos e as expressões abaixo não excluem o significado que o termo ou a expressada tenha adquirido por uma pessoa habilitada na técnica relevante. As definições são fornecidas para auxiliar na descrição de modalidades particulares e não se destinam a limitar a invenção reivindicada, porque o escopo da invenção é limitado apenas pelas reivindicações. Além disso, a menos que seja exigido pelo contexto, os termos singulares devem incluir pluralidades e os termos plurais devem incluir o singular.

[0038] Em toda a presente especificação, vários aspectos e componentes da invenção podem ser apresentados em um formato de faixa. O formato de faixa é incluído por conveniência e não deve ser interpretado como uma limitação inflexível no escopo da invenção. Consequentemente, a descrição de um faixa deve ser considerada como tendo descrita especificamente todas as sub-faixas possíveis, bem como valores numéricos individuais dentro dessa faixa, a menos que especificamente indicado. Por exemplo, a descrição de uma faixa tal como de 1 a 5 deve ser considerada como especificamente descrita sub-faixas, tais como, de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 5, de 3 a 5, etc., bem como números individuais e parciais dentro da faixa recitada, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 5,5 e 6. Isso se aplica independentemente da amplitude da faixa descrita. Quando são necessários valores específicos, estes serão indicados na especificação.

[0039] Como aqui usado, o termo “alquila C1-5” usado sozinho ou em termos compostos, refere-se a grupos hidrocarbonetos monovalentes de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 5 átomos de carbono. Como entendido por um habilitado na técnica, o termo “alquila C1-5” significa uma cadeia alquila com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono ou uma faixa compreendendo qualquer um dos dois inteiros incluindo 1-2, 1- 3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 3-4, 3-5 e 4-5. Grupos alquila adequados incluem, mas não estão limitados a: metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, neopentila, iso-pentila e terc-pentila. O alquila C1-4 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes. Os substituintes podem estar em qualquer posição da cadeia de carbono. Os substituintes adequados incluem, mas não estão limitados a: OH, NH2, halogênio, NH(alquila C1-5), N(alquila C1-5)2, CN, NO2, CO2H ou OalquilaC1-5.

[0040] Como aqui usado, o termo “OalquilaC1-5” usado sozinho ou em termos compostos, refere-se a grupos alcoxi tendo 1 a 5 átomos de carbono. Como entendido por um habilitado na técnica, o termo “OalquilaC1-5” significa um grupo alcoxi com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono ou uma faixa compreendendo qualquer um dos dois números inteiros e incluindo 1-2, 1 -3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 3-4, 3-5 e 45. Os grupos OalquilaC1-5 adequados incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, n- butiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, iso-pentiloxi e terc-pentiloxi. O alquila C1-5 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes. Os substituintes podem estar em qualquer posição da cadeia de carbono. Os substituintes adequados incluem, mas não estão limitados a: OH, NH2, halogênio, NH(alquila C1-5), N(alquila C1-5)2, CN, NO2, CO2H ou OalquilaC1-5.

[0041] Como aqui usado, o termo “halo” ou "halogênio" refere-se a flúor (íon fluoro), cloro (íon cloro), bromo (íon bromo) ou iodo (íon iodo).

Compostos de Fórmula (I) e Sais ou Pro-fármacos dos mesmos:

[0042] Os compostos são aqui descritos de Fórmula (1) ou sais ou pró-fármacos dos mesmos dos mesmos, em que: V é NH, CH2 ou uma ligação direta; W é NH, CH2 ou uma ligação direta X é NH, CH2 ou uma ligação direta Y é NH, CH2 ou uma ligação direta Z é selecionado de: NH, O, S, S(O), SO2 ou uma ligação direta; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1- 5opcionalmente substituído; R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; p é 0 ou 1; e q é 0 ou 1.

[0043] São aqui descritos compostos de Fórmula (Ia) ou sais ou pró-fármacos dos mesmos, em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído.

[0044] São aqui descritos compostos de Fórmula (Ib) ou sais ou pró-fármacos dos mesmos, em que: R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído.

[0045] São aqui descritos compostos de Fórmula (Ic) ou sais ou pró-fármacos dos mesmos, em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído.

[0046] São aqui descritos compostos de Fórmula (Id) ou sais ou pró-fármacos dos mesmos, em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído.

[0047] São aqui descritos compostos de Fórmula (Ie) ou sais ou pró-fármacos dos mesmos, em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído.

[0048] São aqui descritos compostos de Fórmula (If) ou sais ou pró-fármacos dos mesmos, em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído.

[0049] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[0050] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[0051] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ic), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[0052] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Id), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[0053] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ie), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[0054] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (If), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[0055] Em uma modalidade V é NH.

[0056] Em uma modalidade V é CH2.

[0057] Em uma modalidade V é uma ligação direta.

[0058] Em uma modalidade W é NH.

[0059] Em uma modalidade W é CH2.

[0060] Em uma modalidade W é uma ligação direta.

[0061] Em uma modalidade, X é NH.

[0062] Em uma modalidade, X é CH2.

[0063] Em uma modalidade X é uma ligação direta.

[0064] Em uma modalidade Y é NH.

[0065] Em uma modalidade Y é CH2.

[0066] Em uma modalidade Y é uma ligação

[0067] Em uma modalidade, Z é NH.

[0068] Em uma modalidade, Z é O.

[0069] Em uma modalidade, Z é S.

[0070] Em uma modalidade, Z é S(O).

[0071] Em uma modalidade, Z é SO2.

[0072] Em uma modalidade, Z é uma ligação direta.

[0073] Em uma modalidade R1 é hidrogênio.

[0074] Em uma modalidade, R1 é C(O)R4. Por exemplo, R4 pode ser um alquila C1-5 opcionalmente substituído selecionado de: grupos metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, neopentila, iso-pentila e terc-pentila. Em uma modalidade R4 é um metila opcionalmente substituído.

[0075] Em uma modalidade R2 é hidrogênio.

[0076] Em uma modalidade R2 é um grupo hidroxila.

[0077] Em uma modalidade R2 é um halogênio. Por exemplo, em uma modalidade R2 é flúor. Em outra modalidade R2 é cloro.

[0078] Em uma modalidade, R2 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído. Por exemplo, R2 pode ser um alquila C1-5 opcionalmente substituído selecionado de: metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, neopentila, iso-pentila e terc- pentila. Em uma modalidade R2 é um metila opcionalmente substituído.

[0079] Em uma modalidade R2 é um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído. Por exemplo, R2 pode ser um OalquilaC1-5 opcionalmente substituído selecionado de: grupos metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, iso-pentiloxi e terc-pentiloxi. Em uma modalidade R2 é um grupo metoxi opcionalmente substituído.

[0080] Em uma modalidade R3 é hidrogênio.

[0081] Em uma modalidade, R3 é um grupo hidroxila.

[0082] Em uma modalidade, R3 é um halogênio. Por exemplo, em uma modalidade, R3 é flúor. Em outra modalidade, R3 é cloro.

[0083] Em uma modalidade, R3 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 pode ser um alquila C1-5 opcionalmente substituído selecionado de: metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, neopentila, iso-pentila e terc- pentila. Em uma modalidade R3 é um metila opcionalmente substituído.

[0084] Em uma modalidade, R3 é um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 pode ser um OalquilaC1-5 opcionalmente substituído selecionado de: grupos metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, iso-pentiloxi e terc-pentiloxi. Em uma modalidade, R3 é um grupo metoxi opcionalmente substituído.

[0085] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é selecionado de:ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[0086] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é selecionado de: ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[0087] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é selecionado de: ou um sal ou pró-fármaco do mesmo. Por exemplo, em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é:ou um sal ou pró-fármaco do mesmo. Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é:ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[0088] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é farmaceuticamente aceitável.

[0089] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é farmaceuticamente aceitável.

[0090] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ib), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, e é farmaceuticamente aceitável.

[0091] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ic), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, e é farmaceuticamente aceitável.

[0092] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Id), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, e é farmaceuticamente aceitável.

[0093] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ie), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, e é farmaceuticamente aceitável.

[0094] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (If), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, e é farmaceuticamente aceitável.

[0095] Os compostos de Fórmula (I), ou sais ou pró- fármacos dos mesmos, podem ser farmaceuticamente aceitáveis, mas será apreciado que compostos, sais e pró- fármacos não farmaceuticamente aceitáveis também se enquadram no escopo da presente invenção, uma vez que estes são úteis como intermediários na preparação de compostos, sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0096] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável.

[0097] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia) e é um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável.

[0098] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ib) e é um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável.

[0099] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ic) e é um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável.

[00100] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Id) e é um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável.

[00101] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ie) e é um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável

[00102] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (If) e é um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável.

[00103] Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a: sais de ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como: ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbônico, bórico, sulfâmico e bromídrico; ou sais de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como, ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácidos acético, propiônico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, isetiônico, málico, cítrico, lático, múcico, glucônico, benzóico, succínico, oxálico, fenilacético, metanossulfônico, toluenossulfônico,benzenossulfônico, ácidos salicílico, sulfanílico, aspártico, glutâmico, edético, esteárico, palmítico, oleico, láurico, pantotênico, tânico, ascórbico e valérico.

[00104] Os sais de base incluem, mas não estão limitados a: aqueles formados com cátions farmaceuticamente aceitáveis, tais como: sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, zinco, amônio e alquilamônio; sais formados a partir de trietilamina; sais de alcoxiamônio, tais como, os formados com etanolamina; e sais formados de etilenodiamina, colina ou aminoácidos, tais como, arginina, lisina ou histidina. A informação geral sobre os tipos de sais farmaceuticamente aceitáveis e a sua formação é conhecida dos habilitados na técnica e é como descrito em textos gerais, tais como “Handbook of Pharmaceutical salts” P. H. Stahl, C. G. Wermuth, 1a edição,2002, Wiley-VCH.

[00105] Os grupos que contêm nitrogênio básico na Fórmula (I) (ou grupos contendo nitrogênio básico em um composto de Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic), Fórmula (Id), Fórmula (Ie) ou Fórmula (If)), podem ser quaternizados com tais agentes como haleto de alquila inferior, tais como, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila, tais como, como sulfato de dimetila e dietila; e outros conhecidos na técnica.

[00106] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um sal de um composto selecionado de:

[00107] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é um sal de um composto selecionado de:

[00108] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é um sal de um composto selecionado de:

[00109] Por exemplo, em uma modalidade, o sal de um composto de Fórmula (I) é um sal de

[00110] Embora, ainda em outra modalidade, o sal de um composto de Fórmula (I) seja um sal de

[00111] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um sal cloridrato.

[00112] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia) na forma de um sal cloridrato, por exemplo, um sal cloridrato farmaceuticamente aceitável.

[00113] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ib) na forma de um sal cloridrato, por exemplo, um sal cloridrato farmaceuticamente aceitável.

[00114] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ic) na forma de um sal cloridrato, por exemplo, um sal cloridrato farmaceuticamente aceitável.

[00115] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Id) é um sal cloridrato, por exemplo, um sal cloridrato farmaceuticamente aceitável.

[00116] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ie) na forma de um sal cloridrato, por exemplo, um sal cloridrato farmaceuticamente aceitável.

[00117] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (If) na forma de um sal cloridrato, por exemplo, um sal cloridrato farmaceuticamente aceitável.

[00118] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um sal cloridrato de um composto selecionado de:

[00119] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é um sal cloridrato de um composto selecionado de:

[00120] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é um sal cloridrato de um composto selecionado de:

[00121] Por exemplo, em uma modalidade, o sal de um composto de Fórmula (I) é um sal cloridrato de

[00122] No entanto, ainda em outra modalidade, o sal de um composto de Fórmula (I) é um sal cloridrato de

[00123] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é um pró-fármaco.

[00124] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (Ia) é um pró-fármaco.

[00125] Em uma modalidade o composto de Fórmula (Ib) é um pró-fármaco.

[00126] Em uma modalidade o composto de Fórmula (Ic) é um pró-fármaco.

[00127] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (Id) é um pró-fármaco.

[00128] Em uma modalidade o composto de Fórmula (Ie) é um pró-fármaco.

[00129] Em uma modalidade o composto de Fórmula (If) é um pró-fármaco.

[00130] Os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais resíduos de aminoácidos (por exemplo, dois, três ou quatro) que são unidos covalentemente a grupos amino, hidroxi e ácido carboxílico livres de compostos de Fórmula (I). Os resíduos de aminoácidos incluem os 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por símbolos de três letras e também incluem: 4-hidroxiprolina,hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido faixa-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona.

[00131] Os pró-fármacos também incluem compostos em que carbonatos, carbamatos, amidas e ésteres de alquila, os quais podem ser covalentemente ligados aos substituintes acima da Fórmula (I) através da cadeia lateral do pró- fármaco de carboneto carbonila. Os pró-fármacos também incluem derivados de fosfato de compostos de Fórmula (I) (tais como ácidos, sais de ácidos ou ésteres) unidos através de uma ligação de fósforo-oxigénio a uma hidroxila livre de compostos de Fórmula (I).

Composições farmacêuticas

[00132] São aqui descritas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal ou pró- fármaco do mesmo, e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é farmaceuticamente aceitável.

[00133] Como aqui usado, “carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui excipientes ou agentes, tais como, solventes, diluentes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes retardadores isotônicos e de absorção e semelhantes que são fisiologicamente compatíveis e são não deletérios para um composto como aqui descrito ou uso dos mesmos. O uso de tais carreadores e agentes para preparar composições de substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica (ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lippincott Williams & Wilkins: Filadélfia, PA, 2005).

[00134] A composição farmaceuticamente aceitável pode ser diluída antes do uso. Os diluentes adequados podem ser selecionados de, por exemplo: solução de Ringer, solução de Hartmann, solução de dextrose, solução salina e água estéril para injeção.

[00135] O termo “composição’, como aqui usado, pretende abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[00136] Aqui, “farmaceuticamente aceitável” significa que os compostos de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármacos do mesmos, juntamente com carreadores, diluentes ou excipientes, devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o receptor dos mesmos. Os compostos de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco dos mesmos, devem ser capazes de contactar os tecidos de um receptor sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outras complicações potenciais compatíveis com uma relação benefício/risco razoável identificada por um profissional médico ou veterinário qualificado. Além disso, um composto de Fórmula (I), ou um fármaco ou pró-fármaco do mesmo, deve ser compatível com um carreador e/ou excipiente em qualquer composição que seja dispensada como um medicamento a um indivíduo, por exemplo, para um animal ou ser humano.

[00137] Será apreciado que, em alguns casos, os compostos de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo são não farmacologicamente aceitáveis e estes se enquadram no escopo da presente invenção. No entanto, para uso em formulações farmacêuticas, em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, sãocompostos farmaceuticamente aceitáveis. Compostos não farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco dos mesmos, podem ser úteis na preparação de compostos farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00138] As composições da presente invenção podem conter outros agentes terapêuticos como descrito abaixo, e podem ser formuladas, por exemplo, empregando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado para o modo de administração desejada (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromas, etc.), de acordo com técnicas como as bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica.

[00139] Os compostos de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco dos mesmos, aqui definidos podem ser administrados por qualquer meio adequado, por exemplo, parentericamente, tal como por técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular ou intracisternal (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis).

[00140] As formulações farmacêuticas incluem aquelas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sub-lingual), parentérica (incluindo intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa), ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. Os compostos de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco dos mesmos, juntamente com um adjuvante, carreador ou diluente convencional, podem assim ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas, e, em tal forma, podem ser empregados como sólidos, tais como, comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo).

[00141] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta invenção podem ser convenientemente apresentadas na forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo, por exemplo, um composto definido pela Fórmula (I), ou um sal ou pró- fármaco do mesmo, em associação com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas por meio uniforme e íntimo, trazendo o ingrediente ativo, por exemplo, um composto definido pela Fórmula (I), ou um sal ou pró- fármaco do mesmo, em associação com um carreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido ou ambos, e, se necessário, moldando o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto do objeto ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou na condição de doenças.

[00142] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando os agentes dispersantes ou umectantes adequados e os agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados são água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo essencial suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tais como ácido oleico, encontram uso na preparação de formulações injetáveis.

[00143] As composições farmacêuticas e os métodos aqui descritos podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente ativos que são usualmente aplicados no tratamento dos transtornos ou das condições descrito(a)s. A seleção dos agentes apropriados para uso em terapia combinada pode ser feita por um habilitado na técnica, de acordo com os princípios farmacêuticos convencionais. A combinação de agentes terapêuticos pode atuar sinergisticamente para efetuar o tratamento ou a prevenção do(a)s diverso(a)s transtornos ou condições aqui descrito(a)s. Com esta abordagem, pode-se conseguir uma eficácia terapêutica com doses mais baixas de cada agente, reduzindo assim o potencial de efeitos colaterais adversos.

[00144] Quando outros agentes terapêuticos são usados em combinação com um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, eles podem ser usados, por exemplo, em quantidades como observado na Physician Desk Reference (PDR) ou, de outra forma, determinado por um habilitado na técnica.

[00145] Contudo, entender-se-á que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico usado, a estabilidade metabólica e o comprimento de ação daquele composto, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o modo e o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos, a gravidade da condição específica e o hospedeiro submetido à terapia.

Métodos de tratamento

[00146] São aqui descritos métodos de tratamento ou prevenção de uma condição em um indivíduo, o método compreendendo uma etapa de administração: uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica como aqui definida, ao indivíduo.

[00147] É aqui também descrito o uso de um composto farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica tal como aqui definida, para tratar ou prevenir uma condição em um indivíduo.

[00148] Também é aqui descrito o uso de um composto farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma condição em um indivíduo.

[00149] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é usado como um medicamento.

[00150] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (Ia), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é usado como um medicamento.

[00151] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (Ib), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é usado como um medicamento.

[00152] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (Ic), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é usado como um medicamento.

[00153] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (Id), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é usado como um medicamento.

[00154] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (Ie), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é usado como um medicamento.

[00155] Em uma modalidade, um composto de Fórmula (If), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é usado como um medicamento.

[00156] Os compostos de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco dos mesmos, podem ser fornecidos em uma “quantidade eficaz’, por exemplo, quando um composto apropriado é adicionado a uma composição farmacêutica.“Quantidade eficaz” significa uma quantidade de um composto que provocará uma resposta biológica ou médica desejada de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurado pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico que administra o composto de uma composição compreendendo o composto.

[00157] A “quantidade eficaz” dependerá de uma série de fatores, incluindo a eficácia do composto particular. O peso e a idade do indivíduo também podem ser um fator para o habilitado na técnica ao determinar a concentração de composto que o indivíduo deve receber.

[00158] As expressões “administração de” e ou “administrar um composto” devem ser entendidas como significando fornecer um composto de Fórmula (I) (ou um composto de Fórmula (Ia), ou Fórmula (Ib) ou Fórmula (Ic), ou Fórmula (Id), ou Fórmula (Ie), ou Fórmula (If)), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, a um indivíduo que necessite de tratamento.

[00159] Os receptores de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo; ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, podem ser seres humanos, do sexo masculino ou feminino.

[00160] Alternativamente, os receptores de: um composto de Fórmula (I) ou um derivado, sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um derivado, sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável também pode ser um animal não humano. “Animais não humanos” ou “animal não humano” são direcionados ao reino Animalia, excluindo humanos, e inclui vertebrados e invertebrados, masculino ou feminino, e compreende: animais de sangue quente, incluindo mamíferos (compreendendo mas não limitado a primatas, cães, gatos, gado, porcos, ovelhas, cabras, camundongos, porquinhos-da-índia, cavalos ou outras espécies de bovino, ovino, equino, canino, felino, roedor ou murino), aves, insetos, répteis, peixes e anfíbios.

[00161] Os receptores dos compostos e das composições farmaceuticamente aceitáveis são aqui referidos com os termos intercambiáveis “paciente”, “receptor” “criatura” e "indivíduo". Estes quatro termos são usados de forma intercambiável e referem-se a qualquer humano ou animal (a menos que indicado de outra forma), como definido aqui.

[00162] Em uma modalidade: um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo; ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é usada para estimular o comportamento pró-social em um indivíduo.

[00163] Em uma modalidade: um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo; ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é usada para fornecer uma regulação aguda e a longo prazo do comportamento social em um indivíduo.

[00164] Em uma modalidade: um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo; ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é usado(a) para tratar um transtorno de abuso de substância. Por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo; ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo pode ser usado(a) para tratar um abuso individual de fármacos. Exemplos de fármacos incluem, mas não estão limitados a, opiáceos e estimulantes. Exemplos específicos de fármacos incluem, mas não estão limitados a cocaína, metanfetamina e cannabis. Alternativamente, um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo; ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo pode ser usado(a) para tratar um abuso individual de álcool.

[00165] Em uma modalidade: um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo; ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, é usado(a) para tratar ou prevenir uma disfunção social. Foram desenvolvidos compostos aqui descritos como parte de uma terapia para transtornos psiquiátricos que apresentam disfunção social como característica primária ou secundária, tal como, um transtorno do espectro autista (ASD), um transtorno de ansiedade social (SAD), um transtorno depressivo, incluindo transtorno depressivo maior (MDD), esquizofrenia e transtornos do uso de substâncias.

[00166] Aqui, as populações de pacientes de tratamento alvo incluem: • crianças e adultos com diagnóstico de transtorno do espectro autista; • pessoas com diagnóstico de transtorno de ansiedade social; • fármaco (por exemplo, opiáceo, estimulante, cannabis) e pessoas dependentes de álcool em recuperação que buscam manter abstinência em curso; • pessoas com diagnóstico de esquizofrenia crônica, onde o fármaco pode ser usado como adjuvante da medicação antipsicótica para melhorar o funcionamento social; ou • outras pessoas que buscam superar os déficits sociais como parte de um estado atual da doença (por exemplo, MDD).

[00167] Em uma modalidade, a condição a ser tratada ou prevenida é uma disfunção social. Por exemplo, uma disfunção social selecionada de: • isolamento social; • agressividade; • um transtorno antissocial; ou • um vício em uma substância.

[00168] Em uma modalidade, o indivíduo tem um transtorno psiquiátrico. Por exemplo, em outra modalidade o indivíduo tem um transtorno psiquiátrico, em que a isolamento social é uma característica primária ou secundária do transtorno psiquiátrico.

[00169] Em uma modalidade, o indivíduo tem um transtorno psiquiátrico selecionado de: • um transtorno do espectro autista; • um transtorno de ansiedade social; • um transtorno depressivo, incluindo transtorno depressivo maior; ou • esquizofrenia.

[00170] Em uma modalidade, o indivíduo sofre ou está se recuperando de um transtorno de abuso de substância. Por exemplo, um vício em fármacos e substâncias químicas, tais como, cocaína, opiáceos, anfetaminas, heroína, etanol e nicotina.

[00171] Em outra modalidade, o indivíduo está se recuperando de um transtorno de abuso de substância e procura manter a abstinência em curso em substâncias.

Modalidades Exemplificativas

[00172] 1. Um composto de Fórmula (I), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo: em que: V é NH, CH2 ou uma ligação direta; W é NH, CH2 ou uma ligação direta; X é NH, CH2 ou uma ligação direta; Y é NH, CH2 ou uma ligação direta; Z é selecionado de: NH, O, S, S(O), SO2 ou uma ligação direta; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; p é 0 ou 1; e q é 0 ou 1.

[00173] 2. O composto de acordo com a modalidade exemplificativa 1 com a Fórmula (Ia): em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, um halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, um halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OC1-5alquila opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00174] 3. O composto, de acordo com a modalidade exemplificativa 1 tendo a Fórmula (Ib): em que: R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00175] 4. O composto, de acordo com a modalidade exemplificativa 1 com a Fórmula (Ic): em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00176] 5. O composto de acordo com a modalidade exemplificativa 1 tendo Fórmula (Id): em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00177] 6. O composto de acordo com a modalidade exemplificativa 1 tendo a Fórmula (Ie): em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00178] 7. O composto de acordo com a modalidade exemplificativa 1 com Fórmula (If): em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; R3 é selecionado de: H, OH, halogênio, um alquila C1-5 opcionalmente substituído ou um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído; e R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00179] 8. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 7, em que Z é NH.

[00180] 9. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 7, em que Z é O.

[00181] 10. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 7, em que Z é S.

[00182] 11. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 7, em que Z é S(O).

[00183] 12. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 7, em que Z é SO2.

[00184] 13. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, qualquer uma das modalidades de exemplo 1 a 12, em que R1 é hidrogênio.

[00185] 14. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 12, em que R1 é C(O)R4.

[00186] 15. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 12 ou 14, em que R4 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído selecionado de qualquer um de: metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, neopentila, iso-pentila e terc- pentila.

[00187] 16. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 12, 14 ou 15, em que R4 é um metila opcionalmente substituído.

[00188] 17. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 16, em que R2 é hidrogênio.

[00189] 18. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 16, em que R2 é um grupo hidroxila.

[00190] 19. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 16, em que R2 é um halogênio.

[00191] 20. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 16 ou 19, em que R2 é flúor.

[00192] 21. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 16 ou 19, em que R2 é cloro.

[00193] 22. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 16, em que R2 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído.

[00194] 23. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 16 ou 22, em que R2 é um metila opcionalmente substituído.

[00195] 24. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 16, em que R2 é um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído.

[00196] 25. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo 1 a 16 ou 24, em que R2 é um grupo metoxi opcionalmente substituído.

[00197] 26. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 25, em que R3 é hidrogênio.

[00198] 27. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 25, em que R3 é um grupo hidroxila.

[00199] 28. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 25, em que R3 é um halogênio.

[00200] 29. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 25 ou 28, em que R3 é flúor.

[00201] 30. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 25 ou 28, em que R3 é cloro.

[00202] 31. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 25, em que R3 é um alquila C1-5 opcionalmente substituído.

[00203] 32. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 25 ou 31, em que R3 é um metila opcionalmente substituído.

[00204] 33. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 25, em que R3 é um grupo OalquilaC1-5 opcionalmente substituído.

[00205] 34. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 25 ou 33, em que R3 é um grupo metoxi opcionalmente substituído.

[00206] 35. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 34, em que o composto é selecionado de qualquer um dos seguintes:ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00207] 36. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 35, em que o composto éou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00208] 37. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 36, em que o composto éou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00209] 38. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 36, em que o composto éou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00210] 39. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 36, em que o composto é selecionado de qualquer um dos seguintes:ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00211] 40. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 39, em que o composto é um sal de um composto tendo qualquer um de: Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib) ou Fórmula (Ic), ou Fórmula (Id), ou Fórmula (Ie), ou Fórmula (If).

[00212] 41. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 40, em que o composto é um sal de um composto tendo a Fórmula (Ia).

[00213] 42. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 40, em que o composto é um sal de um composto tendo a Fórmula (Ib).

[00214] 43. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 40, em que o composto é um sal de um composto tendo a Fórmula (Ic).

[00215] 44. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 40, em que o composto é um sal de um composto tendo a Fórmula (Id).

[00216] 45. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 40, em que o composto é um sal de um composto tendo a Fórmula (Ie).

[00217] 46. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 40, em que o composto é um sal de um composto tendo a Fórmula (If).

[00218] 47. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 46, em que o composto é um sal selecionado de qualquer um de: ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbônico, bórico, sulfâmico, bromídrico, acético, propiônico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, isetiônico, málico, cítrico, lático, múcico, glucônico, benzóico, succínico, oxálico, fenilacético, metanossulfônico, toluenossulfônico, benzenossulfônico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutâmico, edético, esteárico, palmítico, oleico, láurico, pantotênico, tânico, ascórbico e valérico; ou sais de metal, incluindo sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e zinco; ou sais de amônio, alquilamônio; ou sais de aminoácidos; ou sais de metal, incluindo sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e zinco; ou sais de amônio, alquilamônio; ou sais de aminoácidos.

[00219] 48. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 47, em que o composto é um sal clorídrico.

[00220] 49. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 48, em que o sal é um sal cloridrato de um composto selecionado de qualquer um dos seguintes:

[00221] 50. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 49, em que o sal é um sal cloridrato de um composto selecionado de:

[00222] 51. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 50, em que o sal é um sal cloridrato de um composto de

[00223] 52. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 50, em que o sal é um sal cloridrato de um composto de

[00224] 53. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 48, em que o composto é um sal cloridrato de um composto selecionado de qualquer um dos seguintes:

[00225] 54. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 39, em que o composto é um pró-fármaco de um composto tendo a Fórmula (Ia), ou Fórmula (Ib), ou Fórmula (Ic), ou Fórmula (Id), ou Fórmula (Ie), ou Fórmula (If).

[00226] 55. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 54, em que o composto é um pró-fármaco de um composto tendo a Fórmula (Ia).

[00227] 56. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 54, em que o composto é um pró-fármaco de um composto tendo a Fórmula (Ib).

[00228] 57. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 54, em que o composto é um pró-fármaco de um composto tendo a Fórmula (Ic).

[00229] 58. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 54, em que o composto é um pró-fármaco de um composto tendo a Fórmula (Id).

[00230] 59. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 54, em que o composto é um pró-fármaco de um composto tendo a Fórmula (Ie).

[00231] 60. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com a modalidade exemplificativa 54, em que o composto é um pró-fármaco de um composto tendo a Fórmula (If).

[00232] 61. O composto, ou um sal ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 60 quando usado como um medicamento.

[00233] 62. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 60, e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00234] 63. A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade exemplificativa 62, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ia), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00235] 64. A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade exemplificativa 62, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ib), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00236] 65. A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade exemplificativa 62, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ic), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00237] 66. A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade exemplificativa 62, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Id), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00238] 67. A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade exemplificativa 62, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ie), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00239] 68. A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade exemplificativa 62, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (If), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00240] 69. Um método para tratar ou prevenir uma condição em um indivíduo, o método compreendendo uma etapa de administração: um composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 60; ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 62 a 68, ao indivíduo.

[00241] 70. O método, de acordo com a modalidade exemplificativa 69, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ia), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00242] 71. O método, de acordo com a modalidade exemplificativa 69, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ib), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00243] 72. O método, de acordo com a modalidade exemplificativa 69, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ic), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00244] 73. O método, de acordo com a modalidade exemplificativa 69, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Id), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00245] 74. O método, de acordo com a modalidade exemplificativa 69, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ie), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00246] 75. O método, da modalidade exemplificativa 69, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (If), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00247] 76. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 69 a 75, em que a condição é uma disfunção social.

[00248] 77. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 69 a 76, em que a condição é uma disfunção social selecionada de: • isolamento social; ou • agressividade; ou • um transtorno antissocial; ou • um vício em uma substância.

[00249] 78. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 69 a 77, em que o indivíduo tem um transtorno psiquiátrico.

[00250] 79. O método, de acordo com a modalidade exemplificativa 78, em que o isolamento social é uma característica primária ou secundária do transtorno psiquiátrico.

[00251] 80. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 69 a 79, em que o indivíduo tem um transtorno psiquiátrico selecionado de: • transtorno do espectro autista; • um transtorno de ansiedade social; • um transtorno depressivo, incluindo transtorno depressivo maior; ou • esquizofrenia.

[00252] 81. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 69 a 80, em que o indivíduo sofre ou está se recuperando de um transtorno de abuso de substância.

[00253] 82. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 69 a 81, em que o indivíduo está se recuperando de um transtorno de abuso de substância e procura manter a abstinência em curso em substâncias.

[00254] 83. Uso de: um composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 60; ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 62 a 68, para tratar ou prevenir uma condição em um indivíduo.

[00255] 84. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 83, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ia), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00256] 85. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 83, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ib), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00257] 86. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 83, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ic), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00258] 87. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 83, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Id), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00259] 88. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 83, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ie), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00260] 89. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 83, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (If), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00261] 90. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 83 a 89, em que a condição é uma disfunção social.

[00262] 91. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 83 a 90, em que a condição é uma disfunção social selecionada de: • isolamento social; • agressividade; • um transtorno antissocial; ou • um vício em uma substância.

[00263] 92. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 83 a 91, em que o indivíduo tem um transtorno psiquiátrico.

[00264] 93. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 92, em que o isolamento social é uma característica primária ou secundária do transtorno psiquiátrico.

[00265] 94. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 83 a 93, em que o indivíduo tem um transtorno psiquiátrico selecionado de: • transtorno do espectro autista; • um transtorno de ansiedade social; • um transtorno depressivo, incluindo transtorno depressivo maior; ou • esquizofrenia.

[00266] 95. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 83 a 94, em que o indivíduo sofre ou está se recuperando de um transtorno de abuso de substância.

[00267] 96. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 83 a 95, em que o indivíduo está se recuperando de um transtorno de abuso de substância e procura manter a abstinência em curso em substâncias.

[00268] 97. O uso de: um composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 1 a 60; ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 62 a 68, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma condição em um indivíduo.

[00269] 98. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 97, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ia), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00270] 99. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 98, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ib), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00271] 100. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 98, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ic), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00272] 101. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 98, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Id), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00273] 102. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 98, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo é um composto tendo a Fórmula (Ie), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00274] 103. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 98, em que o composto farmaceuticamente aceitável, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto tendo a Fórmula (If), ou um sal ou pró-fármaco do mesmo.

[00275] 104. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 98 a 103, em que a condição é uma disfunção social.

[00276] 105. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 98 a 104, em que a condição é uma disfunção social selecionada de: • isolamento social; • agressividade; • um transtorno antissocial; ou • um vício em uma substância.

[00277] 106. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 98 a 105, em que o indivíduo tem um transtorno psiquiátrico.

[00278] 107. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 106, em que o isolamento social é uma característica primária ou secundária do transtorno psiquiátrico.

[00279] 108. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 98 a 107, em que o indivíduo tem um transtorno psiquiátrico selecionado de: • transtorno do espectro autista; • um transtorno de ansiedade social; • um transtorno depressivo, incluindo transtorno depressivo maior; • esquizofrenia.

[00280] 109. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 98 a 108, em que o indivíduo sofre ou está se recuperando de um transtorno de abuso de substância.

[00281] 110. O uso, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 98 a 109, em que o indivíduo está se recuperando de um transtorno de abuso de substância e procura manter a abstinência em curso em substâncias.

[00282] 111. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 69 a 75, em que a condição é um transtorno de abuso de substância.

[00283] 112. O método, de acordo com a modalidade exemplificativa 111, em que a substância é álcool.

[00284] 113. O método, de acordo com a modalidade exemplificativa 111, em que a substância é cocaína.

[00285] 114. O método, de acordo com a modalidade exemplificativa 111, em que a substância é metanfetamina.

[00286] 115. O uso ,de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 83 a 89, em que a condição é um transtorno de abuso de substância.

[00287] 116. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 115, em que a substância é álcool.

[00288] 117. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 115, em que a substância é cocaína.

[00289] 118. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 115, em que a substância é metanfetamina.

[00290] 119. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades de exemplo de 97 a 103, em que a condição é um transtorno de abuso de substância.

[00291] 120. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 119, em que a substância é álcool.

[00292] 121. O uso, de acordo com a modalidade exemplificativa 119, em que a substância é cocaína.

[00293] 122. O uso de acordo com a modalidade exemplificativa 119, em que a substância é metanfetamina.

EXEMPLOS

[00294] Uma seleção das abreviações aqui usadas é mostrada na Tabela 1:Tabela 1 - Uma seleção de abreviações usadas na presente especificação

Detalhes Gerais para Métodos Sintéticos e de Caracterização

[00295] Todas as reações foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio ou argônio, a menos que especificado de outra forma. THF, tolueno e 1,4-dioxano foram secos em fio de sódio e destilados a partir, no caso de THF, cetil benzofenona de sódio, diclorometano, metanol, etanol e acetonitrila foram destilados a partir de CaH2. A acetona de Grau AR foi usada como comprada. Produtos químicos comercialmente disponíveis foram usados como comprados. A cromatografia de camada fina analítica (TLC) foi realizada usando placas de gel de sílica 60 F254 (0,2 mm) suportadas com alumínio da Merck que foram visualizadas usando fluorescência UV de onda curta (254 nm) e/ou de onda longa (365 nm). A cromatografia flash foi realizada usando o gel de sílica Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh). Os pontos de fusão foram medidos em capilares abertos usando um aparelho de ponto de fusão Stuart SMP10 e não foram corrigidos. Os espectros de absorção de infravermelhos foram registrados em um espectrofotômetro de FT-IR Bruker Alpha, e os dados são relatados como frequência vibracional (cm-1). Os espectros de ressonância magnética nuclear foram registrados a 300 K usando um espectrômetro de RMN Bruker Avance 200 (300,1 MHz). Os dados são relatados como deslocamento químico (δ ppm) em relação à ressonância de solvente protonado residual, integral relativa, multiplicidade (s = singleto, br s = singleto largo, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, t = tripleto, dt = dupleto de tripletos, q = quarteto, sep = septeto, m = multipleto), constantes de acoplamento (J Hz) e atribuição. A atribuição de sinais foi assistida por experimentos COZY, DEPT, HSQC e HMBC, quando necessário, em relação à ressonância de solvente protonado residual. A atribuição de sinais foi assistida por experimentos COZY, DEPT, HSQC e HMBC quando necessário. LRMS foram registradas usando ionização por eletropray (ESI) ou ionização química em pressão atmosférica (APCI) registrada em um espectrômetro de captação de íons Finnigan LCQ.

Exemplo 1 - Síntese de Compostos de Fórmula (I)

[00296] As metodologias sintéticas apropriadas podem ser encontradas em T. A. Reekie et al., Tetrahedron Letters, 55, 4568-4571, 2014; e T. A. Reekie et al.,Synthesis, 45, 3211-3227, 2013.1-Metil-1H-pirazol-5-ol (1)

[00297] Uma solução magneticamente agitada de 3- metoxiacrilato de metila (20,0 g, 172,2 mmol) em metanol (100 mL) foi tratada lentamente com N-metil-hidrazina (10,0 mL, 189,4 mmol) e aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido laranja que foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (DMF) (19,9 mL, 258,4 mmol) e resfriado até 0°C. A mistura resultante foi tratada lentamente com cloreto de fosforila (48,1 mL, 516,6 mmol), depois aquecida a 80°C por 7 horas antes de ser resfriada e vertida lentamente em Na2CO3 gelado (600 mL de uma solução aquosa a 20% p/v). A solução aquosa foi então extraída com clorofórmio (5 x 100 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 100 mL) antes de serem secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um sólido laranja. A recristalização (diclorometano/hexano) obteve o composto 1 (12,87 g, 52%) como cristais amarelos, p.f. 7778°C, (Rf = 0,44 em 1:1 de acetato de etila/hexano em v/v).

[00298] Os dados de caracterização para o composto 1 são mostrados na Tabela 2.

Procedimento Geral 1

[00299] Os compostos Pre-SOC-2, Pre-SOC-3, Pre-SOC- 4, Pre-SOC-5 e Pre-SOC-6 foram preparados através do Procedimento Geral 1, pelo que uma solução magneticamente agitada de 1 (500 mg, 3,46 mmol) em DMF (7 mL) foi tratada com KOH (387 mg, 6,90 mmol) e uma nitroanilina apropriada (3 equivalentes, 10,38 mmol) e aquecida a 100°C por 1 hora. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, depois tratada com NH4Cl (100 mL de uma solução aquosa saturada) e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 50 mL) antes de serem secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. A submissão deste resíduo a cromatografia em coluna flash (sílica, 1:4 ^ 1:1 de eluição por gradiente de acetato de etila/n-hexano em v/v) e a concentração das frações relevantes obteve o pirazol alvo.

Procedimento Geral 2

[00300] Os compostos FB-SOC-2, FB-SOC-4, FB-SOC-5 e FB-SOC-6 foram preparados pelo Procedimento Geral 2, pelo que uma suspensão de Pre-SOC-2, Pre-SOC-4, Pre-SOC-5 ou Pre-SOC-6 (1,20 mmol) e paládio sobre carbono (10 mg de 10% p/v) em metanol (12 mL) foram agitados magneticamente em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 (1 atm) por 18 horas. A mistura resultante foi filtrada através de Celite™ e os sólidos assim retidos foram lavados com metanol (3 x 10 mL). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para obter o composto de benzodiazepina requerido.1-Metil-5-((2-nitrofenil)amino)-1H-pirazol-4-carbaldeído (Pre-SOC-1)

[00301] Uma solução magneticamente agitada do composto 1 (5,78 g, 40,0 mmol) e 2-nitroanilina (5,52 g,40,0 mmol) em DMF (40 mL) foi tratada com KOH em pó (4,49 g, 80,0 mmol) e então aquecida a 120°C por 2 horas. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, depois tratada com NH4Cl (500 mL de uma solução aquosa saturada) e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 100 mL) antes de serem secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um óleo amarelo. A submissão deste resíduo a cromatografia em coluna flash (sílica, 1:4 ^ 1:1 de eluição em gradiente de acetato de etila/hexano em v/v) e a concentração das frações relevantes (Rf = 0,33 em 1:1 de acetato de etila/hexano em v/v) obteve o composto Pre-SOC-1 (7,38 g, 75%) como um sólido cristalino amarelo, p.f. 102-105°C.

[00302] Os dados de caracterização para o composto Pre-SOC-1 são mostrados na Tabela 2.1-Metil-1,4,5,10-tetra-hidrobenzo[b]pirazol[3,4- e][1,4]diazepina (FB-SOC-1)

[00303] Uma suspensão de Pre-SOC-1 (3,94 g, 16,0 mmol) e paládio em carbono (100 mg de 10% p/v) em metanol (160 mL) foi magneticamente agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 (1 atm) por 16 horas. A mistura resultante foi filtrada através de Celite™ e os sólidos assim retidos foram lavados com metanol (3 x 20 mL). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para obter FB-SOC-1 (3,04 g, 95%) como pó amarelo, p.f. 205-207°C, (Rf = 0,43 em 1:9 de metanol/diclorometano em v/v).

[00304] Os dados de caracterização para o composto FB-SOC-1 são mostrados na Tabela 2. 5-((4-Fluoro-2-nitrofenil)amino)-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (Pre-SOC-2)

[00305] Pre-SOC-2 foi preparado (539 mg, 59%) como um sólido laranja, p.f. 113-116°C, (Rf = 0,32 em 1:1 de acetato de etila/n-hexano em v/v) de acordo com o Procedimento Geral 1 com 4-fluoro-2-nitroanilina.

[00306] Dados de caracterização para Pre-SOC-2 podem ser encontrados na Tabela 2. 7-Fluoro-1-metil-1,4,5,10-tetrahidrobenzo[b]pirazol[3,4-e][1,4]diazapina (FB-SOC-2)

[00307] FB-SOC-2 foi preparado (236 mg, 90%) como cristais marrons, p.f. 181-183°C, (Rf = 0,43 em 1:9 de metanol/diclorometano em v/v) de acordo com o Procedimento Geral 2.

[00308] Os dados de caracterização para FB-SOC-2 podem ser encontrados na Tabela 2.5-((4-Cloro-2-nitrofenil)amino)-1-metil-1H-pirazol-4- carbaldeído (Pre-SOC-3)

[00309] Pre-SOC-3 foi preparado (563 mg, 58%) como cristais amarelos, p.f. 131-132°C, (Rf = 0,40 em 1:1 de acetato de etila/n-hexano em v/v) de acordo com o Procedimento Geral 1 com 4-cloro-2-nitroanilina.

[00310] Os dados de caracterização de Pre-SOC-3 podem ser encontrados na Tabela 2.7-Cloro-1-metil-1,4,5,10-tetra-hidrobenzo[b]pirazol[3,4-e][1,4]diazapina (FB-SOC-3)

[00311] Uma solução magneticamente agitada de Pre- SOC-3 (337 mg, 1,20 mmol) em metanol (12 mL) foi tratada com HCl (2,0 mL de uma solução aquosa a 6,0 M, 12,0 mmol), então Zn em pó (1,57 g, 24,0 mmol). A mistura subsequente foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, depois filtrada através de Celite™. Os sólidos assim retidos foram lavados com metanol (2 x 25 mL) e os filtrados combinados concentrados sob pressão reduzida para resultar em um sólido amarelo. A recristalização (n-hexano/diclorometano) proporcionou FB-SOC-3 (175 mg, 62%) como um sólido castanho, p.f. 174-176°C, (Rf = 0,25 em 1:9 de metanol/diclorometano em v/v).

[00312] Os dados de caracterização para FB-SOC-3 podem ser encontrados na Tabela 2. 1-Metil-5-((4-metil-2-nitrofenil)amino)-1H-pirazol-4- carbaldeído (Pre-SOC-4)

[00313] Pre-SOC-4foi preparado (621 mg, 69%) como um sólido laranja, p.f. 162-163°C, (Rf = 0,40 em 1:1 de acetato de etila/n-hexano em v/v) de acordo com o Procedimento Geral 1 com 4-metil-2-nitroanilina.

[00314] Os dados de caracterização para Pre-SOC-4 podem ser encontrados na Tabela 2. 1,7-Dimetil-1,4,5,10-tetra-tetra-hidrobenzo[b]pirazol[3,4-e][1,4]diazapina (FB-SOC-4)

[00315] FB-SOC-4 foi preparado (247 mg, 96%) como cristais sob amarelos pálidos, p.f. 172-173°C, (Rf = 0,50 em 1:9 de metanol/diclorometano em v/v) de acordo com o Procedimento Geral 2.

[00316] Os dados de caracterização para FB-SOC- 4podem ser encontrados na Tabela 2. 1-Metil-5-((2-metil-6-nitrofenil)amino)-1H-pirazol-4- carbaldeído (Pre-SOC-5)

[00317] Pre-SOC-5 foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1 mas aquecido a 100°C por 18 horas. Isto obteve Pre-SOC-5 (396 mg, 44%) como um sólido amarelo e uma mistura 1:1,5 de atropisômeros, p.f. 129-130°C, (Rf = 0,25 em 1:1 de acetato de etila/n-hexano em v/v).

[00318] Os dados de caracterização para Pre-SOC-5 podem ser encontrados na Tabela 2. 1,9-Dimetil-1,4,5,10-tetra-tetra-hidrobenzo[b]pirazol[3,4-e][1,4]diazepina (FB-SOC-5)

[00319] FB-SOC-5 foi preparado (211 mg, 82%) como cristais sob amarelos pálidos, p.f. 137-139°C, (Rf = 0,50 em 1:9 de metanol/diclorometano em v/v) de acordo com o Procedimento Geral 2.

[00320] Os dados de caracterização para FB-SOC-5 podem ser encontrados na Tabela 2. 5-((4-Metoxi-2-nitrofenil)amino)-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (Pre-SOC-6)

[00321] Pre-SOC6 foi preparado (401 mg, 42%) como um sólido laranja, p.f. 132-133°C, (Rf = 0,27 em 1:1 de acetato de etila/n-hexano em v/v) de acordo com o Procedimento Geral 1 com 4-metoxi-2-niroanilina.Os dados de caracterização para Pre-SOC-6 podem ser encontrados na Tabela 2.7-Metoxi-1-metil-1,4,5,10-tetra-tetra-hidrobenzo[b]pirazol[3,4-e][1,4]diazapina (FB-SOC-6)

[00322] FB-SOC-6 foi preparado (251 mg, 91%) como um sólido rosa pálido, p.f. 126-128°C, (Rf = 0,55 em 1:9 de metanol/diclorometano em v/v) de acordo com o Procedimento Geral 2.

[00323] Dados de caracterização para FB-SOC-6 podem ser encontrados na Tabela 2. 1-(1-metil-4,10-di-tetra-hidrobenzo[b]pirazol[3,4-e][1,4] diazepin-5(1H)-il)etan-1-ona (FB-SOC-7)

[00324] Uma suspensão com agitação magnética gelada de FB-SOC-1 (200 mg, 1 mmol) em DCM seco (10 mL) e trietilamina (279 μL, 2 mmol) foi tratada com cloreto de acetila (85 μL, 1,2 mmol) e a agitação continuou a temperatura ambiente por 4 horas.

[00325] A mistura resultante foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com solução de bicarbonato saturado (2 x 100 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (50 mL), seca (MgSO4), e concentrada sob pressão reduzida para resultar em um pó amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, eluente: eluição por gradiente 19:1 - 9:1 de DCM:MeOH em v/v) e a concentração das frações relevantes (Rf = 0,40 em 9:1 de DCM:MeOH em v/v) resultou no composto FB-SOC-7 como um pó branco (197 mg, 0,81 mmol, 81%).1-Metil-4,5-di-hidro-1H-benzo[b]pirazol[4,3- f][1,4]oxazepina (FB-SOC-8)

[00326] FB-SOC-8 pode ser sintetizado através de dois processos de etapas (Síntese 1 e Síntese 2, respectivamente).

Síntese 1

[00327] Uma solução de 1 (500 mg, 3,46 mmol), 2-nitrofenol (1,44 g, 10,38 mmol) e KOH em pó (388 mg, 6,92 mmol) em DMF (4 mL) foi irradiada em um reator de microondas CEM Explorer™ a 120°C por 0,5 horas. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, depois tratada com NH4Cl (50 mL de uma solução aquosa saturada) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 10 mL) antes de serem secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um óleo amarelo. A submissão deste resíduo para cromatografia em coluna flash (sílica, 1:4 ® 1:1 de eluição por gradiente de acetato de etila/hexano em v/v) e a concentração das frações relevantes (Rf = 0,26 em 1:1 acetato de etila/hexano em v/v) obteve 1-metil-5-(2-nitrofenoxi)-1H-pirazol-4- carbaldeído.

[00328] Susequentemente, uma suspensão de -metil-5- 2-nitrofenoxi)-1H-pirazol-4-carbaldeído (300 mg, 1,21 mmol) e paládio sobre carbono (20 mg de 10% p/p) em metanol (15 mL) foi agitada magneticamente em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 (1 atm) por 18 horas. A mistura resultante foi filtrada através de Celite™ e os sólidos assim retidos foram lavados com metanol (3 x 20 mL). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para obter um sólido branco. A recristalização (diclorometano/hexano) obteve FB-SOC-8 (229 mg, 94%) como cristais brancos, p.f. 143-145°C, (Rf = 0,50 em 1:9 de metanol/diclorometano em v/v).

Síntese 2

[00329] Uma solução magneticamente agitada 1 (500 mg, 3,46 mmol) e 2-aminofenol (1,13 g, 10,38 mmol) em DMF (4 mL) foi tratada com KOH em pó (388 mg, 6,92 mmol) e então aquecida a 120°C por 2 horas. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, depois tratada com NH4Cl (50 mL de uma solução aquosa saturada) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 10 mL) antes de serem secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um óleo amarelo. A submissão deste resíduo a cromatografia em coluna flash (sílica, 1:4 ^ 1:1 de eluição por gradiente de acetato de etila/hexano em v/v) e a concentração das frações relevantes (Rf = 0,21 em 1:1 acetato de etila/hexano em v/v) obteve 1-metil-1H- benzo[b]pirazol[4,3-f][1,4]oxazepina (400 mg, 58%) como um óleo marrom.

[00330] Subsequentemente, uma solução magneticamente agitada de 1-metil-1H-benzo[b]pirazol[4,3-f][1,4]oxazepina (350 mg, 1,76 mmol) em metanol (8,5 mL) a 0°C foi tratada, em porções por 5 minutos, com NaBH4 (136 mg, 3,51 mmol). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1,5 horas antes de ser cuidadosamente tratada com H2O (5 mL). Uma vez cessada a evolução do hidrogênio, o metanol foi removido sob pressão reduzida e a mistura aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer FB-SOC-8 como um pó branco.

[00331] Os dados de caracterização para FB-SOC-8 podem ser encontrados na Tabela 2. Síntese de 1-Metil-4,5-di-hidro-1H-benzo[b]pirazol[4,3- f][1,4]tiazapina (FB-SOC-9)

[00332] Uma solução magneticamente agitada de 1 (150 mg, 1,0 mmol), 2-aminotiofenol (120 μL, 1,1 mmol) e piperidina (11 μL 0,1 mmol) em EtOH (5 mL) foi aquecida a refluxo por 3 horas, ao qual O ponto TLC indicou que não havia nenhum aldeído de partida 1 restante. A mistura reacional foi resfriada a 0°C e tratada, em porções, com NaBH4 (98 mg, 2,6 mmol, 2,5 equiv.) e uma vez que foi toda dissolvida, a mistura foi reaquecida para refluxo por 1 hora e depois evaporada para obter um amarelo resíduo. Esta foi dissolvida em solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com éter dietílico (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um sólido amarelo. A submissão deste resíduo a cromatografia em coluna flash (sílica, eluição em gradiente de 3:7 ^ 8:2 de acetato de etila/hexano em v/v) e concentração das frações relevantes (Rf = 0,15 em 1:1 de acetato de etila/hexano em v/v) obteve FB-SOC-9 (54 mg, 24%) como um sólido branco, pf 134-137°C.

[00333] Os dados de caracterização para o composto FB-SOC-9 são mostrados na Tabela 2. 10-óxido de 1-Metil-4,5-di-hidro-1H-benzo[b]pirazol[4,3-f][1,4]tiazepina (FB-SOC-10)

[00334] O composto FB-SOC-10 foi sintetizado em uma reação de múltiplas etapas. Inicialmente, uma solução magneticamente agitada de SOC-9 (200 mg, 920 μmol) e trietilamina (96 μL, 2,8 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi tratada em gotas com anidrido trifluoroacético (200 μL, 1,4 mmol). A solução resultante foi deixada agitar a 0°C por 3 horas e depois em temperatura ambiente por mais 18 horas. A mistura resultante foi então concentrada sob pressão reduzida para obter um óleo amarelo que foi submetido a cromatografia em coluna flash (sílica, 1: 7 v/v eluição de acetato de etila/hexano). A concentração das frações relevantes (Rf = 0,43 em 1:1 de acetato de etila/hexano em v/v) obteve 2,2,2-trifluoro-1- (1-metil-1H- benzo[b]pirazol[4,3-f][1,4]tiazepin-5(4H)-il)etanona (261 mg, 94%) como um sólido amarelo, p.f. 115-118°C.

[00335] Para produzir FB-SOC-10, uma solução de 2,2,2-trifluoro-1- (1-metil-1H-benzo[b]pirazol[4,3- f][1,4]tiazepin-5(4H)-il)etanona (90 mg, 273 μmol), e K2CO3 (100 mg, 720 μmol) em MeOH (6 mL) foi magneticamente agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura resultante foi então concentrada sob pressão reduzida, seguida pela adição de água (15 mL), que foi então extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter FB-SOC-10 (60 mg, 94%) como um sólido branco, p.f. 192-194°C, (Rf = 0,45 em 1:9 de metanol/diclorometano em v/v).

[00336] Os dados de caracterização para o composto FB-SOC-10 são mostrados na Tabela 2. 10,10-dióxido de 1-Metil-4,5-di-hidro-1H-benzo[b]pirazol[4,3-f][1,4] tiazepina (FB-SOC-11)

[00337] O composto FB-SOC-11 foi sintetizado em uma reação de múltiplas etapas. Inicialmente, uma solução magneticamente agitada de 2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1H- benzo[b]pirazol[4,3-f][1,4]tiazepin-5(4H)-il)etanona, produzida como descrito na síntese de SOC-10 (50 mg, 160 μmol) em ácido acético glacial (0,6 mL) foi tratada em gotas com peróxido de hidrogênio (50 μL de uma solução aquosa a 30%, 480 μmol) em temperatura ambiente, então aquecida a 80°C por 4 horas. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e tratada com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter 2,2,2- trifluoro-1-(1-metil-10,10-dioxido-1H-benzo[b]pirazol[4,3- f][1,4]tiazepin-5(4H)-il) (55 mg, 80%) como um sólido amarelo, p.f. 187-190°C, (Rf = 0,25 em 1:1 de acetato de etila/hexano em v/v).

[00338] Em seguida, uma solução de 2,2,2-trifluoro- 1-(1-metil-10,10-dioxido-1H-benzo[b]pirazol[4,3- f ][1,4]tiazepin-5(4H)-il) etanona (56 mg, 159 μmol) e K2CO3 (62 mg, 450 μmol) em MeOH (4 mL) foi magneticamente agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura resultante foi então concentrada sob pressão reduzida, seguida pela adição de água (15 mL) que foi então extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter FB-SOC-11 (39 mg, 97%) como um sólido branco, p.f. 172-174°C, (Rf = 0,39 em 1:9 de metanol/diclorometano em v/v).

[00339] Os dados de caracterização do composto FB- SOC-11 são mostrados na Tabela 2. Tabela 2 - Dados de caracterização para compostos selecionados

Exemplo 2 - Sais

[00340] A produção de sais é conhecida dos habilitados na técnica. Por exemplo, para a produção de um sal cloridrato, HCl (4M em dioxano, 1,1 equivalentes) pode ser adicionado a uma solução magneticamente agitada de uma base livre, por exemplo, (FB-SOC-1 ou FB-SOC-2) em THF. A agitação continuou por 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração para resultar nos derivados de sal correspondentes como sais cloridrato.

[00341] Um exemplo de sal de Fórmula (I) é o sal cloridrato de:O sal cloridrato: é utilizado nos seguintes exemplos e recebeu o código SOC-1.

Exemplo 3 - Estudos In Vivo (Efeitos comportamentais - Testes de interação social com camundongos Wistar tipo Hooded)

[00342] Um teste de interação social foi realizado usando camundongos Wistar tipo Hooded e SOC-1 mostrou provocar um poderoso efeito pró-social nos roedores. O efeito fenotípico primário foi um aumento maciço de um comportamento chamado “empatogenia”, onde camundongos desconhecidos se juntam em contato social passivo por períodos prolongados. Como pode ser visto na Figura 1, a imagem (A), SOC-1 administrada como injeção intraperitoneal (IP) para camundongos Wistar tipo Hooded masculino causou um aumento maciço na empatogenia no teste de interação social em doses de 5 e 10 mg/kg IP. (n = 6-8 pares por condição, teste de 20 minutos). Notavelmente, os efeitos do SOC-1 sobreviveram à sua administração aguda e uma regulação positiva prolongada do comportamento social (medida como o tempo gasto em proximidade) em camundongos administrados com apenas 3 doses de SOC-1, duas semanas antes, foi observada (Figura 1, imagem ( B)). Duas semanas após o tratamento com SOC-1 (3 doses no total ao longo de 6 dias), os camundongos Wistar tipo Hooded machos mostram proximidade aumentada com um novo cospecífico relativo a controles (tempo gasto dentro de 1 comprimento do corpo). Uma regulação positiva em longo prazo semelhante do comportamento social com oxitocina (OT) (M. Bowen, et al., “Adolescent Oxytocin Exposure Causes Persistent Reductions in Anxiety and Alcohol Consumption and Enhances Sociability in Rats”, PloS One, 6(11), 2011 - e27237; e A. Suraev, et al., “Adolescent exposure to Oxytocin, but not the selective Oxytocin receptor agonist TGOT, increases social behavior and plasma Oxytocin in adulthood”, Hormones and Behavior, 65(5), 488-496, 2014. Comparações diretas da dose mais eficaz de SOC-1 com as doses mais eficazes das outras substâncias conhecidas por provocar comportamento de empatogenia em camundongos (arginina vasopressina (AVP), 3,4-metilenodioxi-metanfetamina (MDMA) e WAY 267.464), mostrou que SOC-1 teve os efeitos pro-sociais mais poderosos por uma margem considerável (Figura 1, imagem (C)).

[00343] A preferência social foi mostrada aumentar nos camundongos Albino Wistar machos devido à administração de SOC-1 em camundongos, tendo a escolha entre passar o tempo com um coespecífico engaiolado ou um camundongo de brinquedo (Figura 2, imagem (A)). Como pode ser visto na Figura 2, imagem (A), SOC-1, a uma dose de 5 mg/kg, significativamente de preferência elevada para o camundongo vivo.

Exemplo 4 - Estudos In vivo (Efeitos comportamentais - Vício Não Humano com Macacos Rhesus)

[00344] Estudos comportamentais adicionais usando SOC-1 em modelos de primata não humanos de vício e comportamento social mostraram que o SOC-1 administrado oralmente a macacos rhesus a uma dose de 3 mg/kg reduziu praticamente a autoadministração intravenosa de cocaína em relação à linha de base níveis sem afetar o consumo de alimentos (Figura 2, imagem (B)). Neste estudo, a administração de SOC-1 reduziu drasticamente o consumo de cocaína sem afetar o consumo de alimentos. A relação progressiva para autoadministração de cocaína é mostrada na Figura 3.

Exemplo 5 - Estudos In Vivo (Farmacocinética)

[00345] Em modelos de roedores in vivo que usam camundongos Wistar tipo Hooded, o SOC-1 demonstra excelente biodisponibilidade oral e parâmetros farmacocinéticos relativamente à via de administração intraperitoneal comportamentalmente eficaz (Tabela 3 e Figura 4). Quando o administrado através de uma injeção intraperitoneal (IP), os níveis plasmáticos de SOC-1 mostram uma elevação rápida. Isso diminui rapidamente ao longo da primeira hora antes de se estabelecer em uma diminuição menos acentuada na concentração ao longo das horas precedentes. Por outro lado, a mesma dose de SOC-1 administrada por via oral demonstra uma estabilidade muito maior na concentração plasmática ao longo de muitas horas. O aumento inicial nos níveis plasmáticos é menos pronunciado quando o SOC-1 é administrado por via oral, mas o declínio é muito menos rápido, com a concentração plasmática tornando-se equivalente a IP entre 1 e 4 horas. Em muitos aspectos, este é um perfil mais favorável, uma vez que, ao contrário da administração de IP, a dosagem oral resulta em níveis de SOC-1 que ainda são altos, mas que também são muito estáveis ao longo de muitas horas, com uma meia-vida de mais de quatro horas.Tabela 3-Dados farmacocinéticos para injeção intraperitoneal (IP) e administração oral (PO) de SOC-1

[00346] SOC-1 demonstra excelente estabilidade em plasma humano em ensaios de estabilidade de plasma in vitro (Figura 5). Mesmo em concentrações relativamente baixas (500 nM), o SOC-1 demonstra uma meia-vida de mais de 6 horas quando incubado em plasma humano n temperatura corporal.

Exemplo 6 - Estudos In Vivo (Farmacodinâmica)

[00347] A imuno-histoquímica Fos foi usada para identificar a “assinatura” neural de SOC-1 (5 mg/kg) em cérebro de camundongo em relação a injeções de oxitocina periférica (OT) (1 mg/kg). Os resultados são mostrados na Tabela 4. O SOC-1 produz um padrão geral similar de ativação neural e efeitos comportamentais como OT. No entanto, os efeitos são muito maiores e áreas adicionais são ativadas por SOC-1 que estão implicadas na regulação do comportamento social (por exemplo, septo lateral, área preóptica mediana e núcleo supraóptico). O SOC-1 produz ativação poderosa de neurônios contendo OT em ambos os supraópticos (Figura 6: (A) = veículo; (B) = oxitocina e (C) = SOC-1) e núcleo paraventricular do hipotálamo. O SOC- 1 (5 mg/kg), administrado a camundongos Wistar machos, ativa fortemente a expressão de Fos nas células positivas de oxitocina no núcleo supraóptico do hipotálamo (SON). O SOC-1 é substancialmente mais eficaz na ativação destas células contendo oxitocina no SON do que 1 mg/kg de oxitocina (injeção intraperitoneal).Tabela 4 - Número médio (± erro padrão da média (SEM)) de células Fos-positivas em regiões cerebrais de interesse SOC-1 significantemente > VEH; b) SOC-1 significantemente > OT

[00348] No entanto, notavelmente, SOC-1 não mostra afinidade para os locais de ligação ortostática no receptor de oxitocina (OTR) (receptor OT humano, IC50 (nM) contra [3H]OT => 10000). Além disso, o exame de sinalização de IP1 em células HEK de OTR revelou que SOC-1 não é um agonista ou antagonista em OTRs, nem um modulador alostérico positivo de OTR. Nem SOC-1 mostra qualquer afinidade para os locais de ligação ortostática de receptores AVP (V1A, V1B ou V2) (por exemplo, receptor V1a humano, IC50 (nM) contra [3H] AVP => 10000). A sinalização IP1 nas células HEK de V1aR revelou que SOC-1 não é um agonista ou modulador alostérico positivo de V1aRs, mas mostrou atividade antagonista fraca nesses receptores.

[00349] A triagem abrangente de afinidade para os locais de ligação ortostática para inúmeros receptores do Programa de triagem de fármacos psicoativos (PDSP) falhou ainda para identificar um alvo, apesar dos poderosos efeitos comportamentais do tipo OT do composto evidente in vivo e clara ativação de sistemas OT de cérebro evidente a partir de nossos dados Fos. No PDSP, SOC-1 não apresentou afinidade notável para receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-ht1e, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-ht5a, 5-HT6, 5- HT7, Alfa1B, Alfa1D, Alfa2A, Alfa2B, Alfa2C, Beta1, Beta2, Beta3, Local de Cérebro de Camundongo BZP, D1, D2, D3, D4, D5, DAT, DOR, GABAA, H1, H2, H3, KOR, M1, M2, M3, M4, M5, MOR, NET, PBR, SERT, Sigma 1 e Sigma 2.

[00350] O exame de sinalização utilizando neurônios hipotalâmicos de camundongos mostrou que o SOC-1 não alterou os níveis de IP1 e não alterou de forma confiável os níveis de Ca+2. No entanto, o SOC-1 foi capaz de diminuir o AMPc basal, mas não diminuiu de forma confiável o AMPc estimulado por forcoslina. Tudo isso sugere que pode estar trabalhando em um receptor acoplado a Gs como um agonista inverso, ou como um agonista do receptor acoplado a Gi.

Exemplo 7 - Exame de toxicidade e efeitos adversos

[00351] Nenhuma citotoxicidade aparente de SOC-1 foi vista in vitro ou toxicidade in vivo. Em um teste, células de neuroblastoma SH-SY5Y e células HEK-293 (4 x 104 células por poço) foram expostas a OT ou SOC-1 (0,01 a 10 μM) por 48 horas, com mudanças diárias na mídia. A viabilidade das células foi avaliada após uma exposição de 4 horas ao Cell Titer Blue (Promega). Nenhuma diferença significativa na viabilidade foi induzida por OT ou SOC-1 em qualquer concentração ensaiada (Tabela 5). À medida que as células SH-SY5Y expressam o OTR (P. Cassoni, et al., Int J Cancer, 77, 695-700, 1998) e as células HEK-293 expressam OTR pequeno endógeno (BMC Genomics 12: 4), esses resultados sugerem SOC -1 não induzem eventos citotóxicos mediados por receptores ou não receptores, mesmo em concentrações excessivas.Tabela 5 - Viabilidade das células expostas à oxitocina ou ao SOC-1 por 48 horas. A viabilidade é expressa como porcentagem média de viabilidade do veículo ± desvio padrão (SD). Nenhuma diferença significativa na viabilidade foi induzida por ocitocina ou SOC-1 em qualquer concentração ensaiada.

[00352] No que se refere à eventos adversos/toxicidade in vivo: em doses mais altas em camundongos (10-20 mg/kg de IP), houve alguma inibição leve da atividade locomotora. No entanto, os camundongos não eram atáxicos ou comatosos, eles estavam simplesmente em um estado quiescente relaxado. Os camundongos toleraram dosagens repetidas com SOC-1 sem efeitos adversos aparentes, tais como, perda de peso corporal ou alteração na condição de revestimento. O SOC-1 não tem efeito em testes não convencionais de ansiedade (por exemplo, labirinto elevado, campo aberto), durante a dosagem aguda ou como um efeito residual em longo prazo. SOC-1 não produz uma preferência de lugar condicionado em camundongos, sugerindo baixo potencial de abuso. Os experimentos de biotelemetria mostram hipotermia modesta em camundongos a 5 mg/kg, mas nenhum efeito de SOC-1 na frequência cardíaca (Figura 7 e Figura 8). Os efeitos sobre a temperatura corporal e outros comportamentos não são bloqueados pelo pré-tratamento com o antagonista do receptor da vasopressina V1A SR49059 (10 mg/kg). A hipotermia modesta produzida por SOC-1 é abolida a temperaturas ambiente mais altas (isto é, 30°C), mas os efeitos sociais do fármaco permanecem a estas temperaturas. Os dados nestes dois estudos foram reunidos com o sistema de biotelemetria DataSciences International.

Exemplo 8 - Estudo de recaída com fármacos com camundongos Sprague-Dawley Animais

[00353] 32 de camundongos machos Sprague Dawley (pesando 200-250 g) foram obtidos do Centro de Recursos de Animai (Perth, WA, Austrália). Os camundongos foram alojados em pares (tamanho da gaiola: 40 x 27 x 16 cm até a semana 6 quando foram realocados para gaiolas maiores: 64 x 20 x 40 cm), com exceção de um período pós-operatório de dois dias de alojamento individual. Os alimentos e a água estavam disponíveis ad libitum nas gaiolas domésticas e não durante os procedimentos experimentais. A iluminação foi mantida em um ciclo de luz/escuridão de 12 horas (luzes às 06:00), com todos os experimentos realizados durante o ciclo da luz. A temperatura ambiente do alojamento foi mantida a 21°C (± 1°C). Antes do início da experimentação, os camundongos foram aclimatados às instalações por sete dias e foram manipulados diariamente por mais sete dias. Todos os procedimentos experimentais foram conduzidos de acordo com o Código de Prática Australiano para o Cuidado e Uso de Animais para Propósitos Científicos (8a edição, 2013) e foram aprovados pelo Comitê de Ética Animal da Universidade de Macquarie.

Drogas

[00354] O cloridrato de metanfetamina (METH) foi adquirido no Australian Government Analytical Laboratories (Pymble, NSW, Austrália). O SOC-1 foi sintetizado pelo Prof. Michael Kassiou (Escola de Química, Universidade de Sydney, Austrália). METH e SOC-1 foram dissolvidos em solução salina (0,9%) para injeção. O antagonista do receptor V1a SR49059 foi adquirido da Axon Medchem BV (Groningen, Países Baixos) e o antagonista do receptor de oxitocina C25 (5-(3-(3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)azetidin-1- il)-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2- metoxipiridina) de acordo com os procedimentos de Hudsen et al. (2005) e Brown et al (2010). Os SR49059 e C25 foram dissolvidos em um sulfóxido de dimetila (DMSO) a 15%, tween 80 a 2% e veículo salino a 83%. Todas as soluções foram preparadas para cada sessão de teste.

Aparelho

[00355] O teste foi realizado em 16 câmaras de resposta operante padrão (32 x 25 x 34 cm, Med Associates, St Albans, VT, EUA), que foram alojadas em caixas atenuantes de som (41 x 56 x 56 cm) equipadas com um ventilador para mascarar o ruído e para fornecer ventilação. Cada câmara estava equipada com duas alavancas retráteis (1 ativa, 1 inativa), luzes de sinalização posicionadas acima de cada alavanca, e uma luz de casa. As câmaras também continham um braço de metal com um peso ajustável e um conector de mola, que estava afixado a um giro. A tubulação de polietileno rosqueada através do conector da mola foi conectada a uma seringa de 10 ml afixada a uma bomba de infusão (Med Associates) localizada fora da câmara de atenuação do som. A tubagem que saiu da base do conector de mola foi conectada ao suporte traseiro do cateter intravenoso.

[00356] Quatro detectores de fotofeixe infravermelhos também foram posicionados na parede lateral de cada câmara operante para medir a atividade locomotora. As pressões de alavanca ativas e inativas, o número de infusões e a atividade locomotora foram coletadas e registradas usando o software MED-PC.

Cirurgia

[00357] Os camundongos foram implantados com um cateter residente crônico na veia jugular direita. Para conseguir isso, os camundongos foram anestesiados com gás isoflurano (2 l/min de 3% em oxigênio) e técnicas cirúrgicas assépticas foram usadas. A implantação do cateter, bem como a construção do cateter são como descrito anteriormente (Moteby et al., 2013). Os camundongos foram tratados com 0,2 ml de antibiótico cefazolina sódica (100 mg/ml) por via intravenosa e analgésico carpofeno (5 mg/kg) subcutaneamente no momento da cirurgia e diariamente durante os dois dias seguintes. Na sequência disso, a penetrabilidade do cateter foi mantida por um lançamento intravenoso diário de 0,2 ml de cefazolina sódica em solução salina heparinizada (300 UI/ml). Os camundongos receberam 7 dias para se recuperar da cirurgia antes de a experimentação começar.

Procedimento de autoadministração intravenosa de metanfetamina (IVSA)

[00358] Após a recuperação da cirurgia, os camundongos foram capazes de autoadministrar o método intravenoso durante as sessões de 2 horas. No início de cada sessão, os cateteres foram lançados com 0,1 ml de solução salina heparinizada (10 UI/ml) e foram conectados à linha de infusão. A extensão da alavanca e a iluminação clara do alojamento indicaram o início da sessão. As alavancas foram alocadas como ativas ou inativas, onde a localização da alavanca ativa foi contrabalançada em câmaras. A prensa da alavanca ativa dispensou 3 s de uma infusão de TH (0,1 mg/kg/infusão, 50 μL), iluminou a luz de sinalização e apagou a luz do alojamento. A luz do alojamento foi extinta por um período de 20 segundos durante o qual a prensa da alavanca ativa não teve consequências programadas. A prensa da alavanca inativa não teve consequências programadas a qualquer momento. No final de cada sessão, a linha de infusão foi desconectada e os cateteres foram lavados com 0,2 ml de cefazolina sódica em solução salina heparinizada.

[00359] Antes do início do procedimento IVSA, os camundongos foram habituados às câmaras. As alavancas foram retraídas e não havia infusões disponíveis. A sessão foi conduzida por 60 minutos.

Experimento 1 - Aquisição e manutenção de METH IVSA

[00360] Camundongos adquiriram autoadministração de METH durante 1 sessão programada na relação fixa diária de 2 horas. Para evitar a sobredosagem, cada camundongo foi limitado a um máximo de 60 infusões por sessão. Os camundongos continuaram sob o cronograma FR-1 até que a resposta estável foi atendida, conforme indicado por menos de 10% de variabilidade no número de infusões e prensas de alavanca ativas em comparação ao dia anterior. As linhas de base de autoadministração estáveis foram alcançadas dentro de 10 dias, após o que os camundongos avançaram para o cronograma de relações progressivas.

Cronograma de relação progressiva

[00361] De acordo com a relação de relação progressiva (PR), as infusões de METH foram dispensadas de acordo com a relação: ((5x (ereforçador#x0,2)-5). O número de prensas de alavanca ativas que foram necessárias para receber uma infusão de METH aumentou de acordo com a seguinte sequência: 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268 (Cornish et al., 2005). As sessões de PR diárias foram concluídas após 2 horas ou se uma infusão não tivesse sido autoadministrada por 60 minutos. Os camundongos continuaram com sessões de PR até que a prensa da alavanca estabilizasse, determinada por menos que 10% de variação no número de infusões e as prensas de alavanca ativas por dois dias consecutivos. A prensa da alavanca estabilizou-se após 7 dias. Durante este tempo, os camundongos receberam uma injeção de solução salina simulada i.p. (1 ml/kg) antes da sessão.

[00362] Uma vez que a prensa da alavanca se estabilizou, o teste com SOC-1 começou. Cada dia de teste foi separado por 2-3 sessões programadas para recuperar o nível de resposta de linha base para infusões de METH. Os camundongos receberam SOC-1 em uma sequência de dose ascendente (0, 1,25, 2,5, 5 e 10 mg/kg), que foi administrada 15 minutos antes da sessão de teste. Na sessão de teste final, os camundongos receberam uma injeção do veículo para garantir que eles continuassem se engatar na prensa de alavanca semelhante à da primeira sessão de teste e que a alavanca rebaixada evidente nos dias de teste de SOC-1 fosse devido aos efeitos do composto, não a tensão da injeção.

Experiência 2 - Aquisição e Manutenção de IVSA de METH

[00363] Aquisição e manutenção de IVSA de METH no experimento 2 foram idênticas as da Experiência 1, exceto que as sessões de IVSA foram realizadas 5 dias por semana por 21 dias.

Extinção

[00364] Após o último dia de autoadministração de ME, os camundongos foram expostos a sessões diárias de extinção de 2 horas. As sessões foram idênticas às sessões de autoadministração, exceto que a prensa da alavanca ativa agora resultou em uma infusão salina, juntamente com a iluminação da luz de sinalização e o critério de saída máxima foi omitido. Os camundongos continuaram sob condições de extinção por um mínimo de dez dias e até que <25 prensas de alavanca foram feitas por sessão por dois dias consecutivos. Durante a segunda semana de extinção, os camundongos receberam uma solução salina simulada i.p. (1 ml/kg de solução salina) antes da sessão de 2 horas.

Restabelecimento

[00365] Uma vez que os critérios de extinção foram atendidos, os camundongos foram submetidos a testes de restabelecimento. Cada sessão de teste de restabelecimento foi separada por três dias de extinção. Antes de cada sessão de teste de restabelecimento, os camundongos receberam a primeira injeção (DMSO e veículo tween, C25 ou SR49059) 5 minutos antes da segunda injeção (veículo salino ou SOC-1) após o que receberam a injeção final (veículo salino ou METH) 5 minutos depois e foram imediatamente colocados na câmara por 2 horas para medir a prensa da alavanca e a atividade locomotora.

[00366] Os camundongos receberam inicialmente SOC-1 em uma sequência de dose ascendente (0, 2,5, 5, 10 mg/kg, i.p.) seguido por um iniciador METH (1 mg/kg, i.p.). Após a conclusão das quatro primeiras sessões de restabelecimento, um pré-tratamento de antagonista (C25 a uma dose de 10 mg/kg i.p. ou SR49059 a uma dose de 1 mg/kg, i.p.) foi administrado antes da dose de 10 mg/kg de SOC-1 e Iniciador METH. As injeções de antagonistas foram contrabalançadas em duas sessões de restabelecimento, de modo que metade dos camundongos recebeu C25 e a outra metade recebeu SR49059 antes de cada sessão. Na sessão de restabelecimento subsequente aos testes de antagonistas, os camundongos receberam a dose testada mais alta de SOC-1 acompanhada de injeções de veículo para garantir que SOC-1 isoladamente não alterasse a atividade de prensa da alavanca. Para assegurar também que os camundongos continuassem a restabelecer a METH, sessões adicionais de teste de restabelecimento, em que os camundongos receberam injeções de veículo i.p. antes de um Iniciador METH foram incluídas após a conclusão do cronograma de teste de dose ascendente SOC-1 e na sessão final de teste de restabelecimento. As condições de restabelecimento foram idênticas às sessões de extinção.

Análise estatística

[00367] As taxas diárias de prensa de alavanca ativa e inativa durante a aquisição de autoadministração foram analisadas usando uma análise de variância de medidas repetidas de duas variáveis (ANOVA) seguida de comparações em pares planejadas. O número de infusões e a prensa de alavanca ativa ao longo do período de 20 dias também foram comparados usando uma ANOVA de medidas repetidas para garantir que os camundongos adquiriram a autoadministração de METH seguido por comparações em pares planejadas. A atividade locomotora em toda a autoadministração foi analisada usando uma ANOVA de medidas repetidas com comparações em pares planejadas.

[00368] O efeito de SOC-1 sobre a ingestão de MTE e a prensa ativa de alavanca sob um cronograma de relação progressiva foi analisado usando medidas repetidas de ANOVA, seguido de comparações em pares planejadas. Uma comparação da prensa de alavanca ativa e inativa após a administração do medicamento foi realizada usando uma ANOVA de medidas repetidas de duas variáveis. A atividade locomotora após a administração de SOC-1 também foi analisada usando uma ANOVA de medidas repetidas, seguido de comparações em pares planejadas.

[00369] Para avaliar se as respostas em pares de METH extintas de camundongos, a prensa média ativa de alavanca das últimas três sessões de autoadministração de METH foi comparada à prensa ativa de alavanca durante as sessões de extinção utilizando uma ANOVA de medidas repetidas com comparações planejadas, assim como alterações na atividade do locomotor.

[00370] Para determinar que os camundongos restabeleceram a resposta da alavanca em pares de METH, a prensa da alavanca ativa a partir do último dia de extinção antes do restabelecimento foi comparada com a prensa de alavanca ativa durante o teste de restabelecimento usando ANOVA de medidas repetidas de duas variâncias. A prensa de alavanca ativa e inativa no restabelecimento foi comparada usando uma ANOVA de medidas repetidas de duas variâncias para garantir que os camundongos continuassem a diferenciar as alavancas. A atividade locomotora também foi analisada em extinção e restabelecimento usando uma ANOVA de medidas repetidas de duas variáveis. O efeito de SOC-1 no restabelecimento do comportamento de busca de METH foi avaliado usando ANOVA de medidas repetidas, seguido por comparações em pares planejadas. As análises estatísticas foram realizadas com a versão SPSS 20 Graduate Student para Mac. Nos casos em que a suposição de esfericidade foi violada, a correção da Greenhouse-Geisser foi relatada. A significância estatística foi definida em P <0,05.

Resultados Teste de SOC-1 Sob um Cronograma de Relação Progressiva

[00371] A Figura 9, a Figura 10 e a Figura 11 mostram os efeitos de SOC-1 ou veículo em a) infusões (Figura 9), b) prensa de alavanca (Figura 10) e c) atividade locomotora (Figura 11) em camundongos autoadministrando metanfetamina sob um cronograma de relação progressiva. Nestas figuras * indica p <0,05 versus veículo.

[00372] Após a recuperação da cirurgia para implantação do cateter na veia jugular direita, camundongos machos Sprague Dawley foram treinados durante diariamente 2 horas de sessões programadas FR-1 para prensa de alavanca para metanfetamina (0,1 mg/kg/infusão). As respostas estáveis sob o cronograma de FR-1 foram alcançadas dentro de 10 dias. Os camundongos foram então transferidos para um cronograma PR, que permaneceram por 7 dias até a resposta ser estabilizada. Uma vez que a prensa de alavanca foi estabilizada, o teste SOC-1 começou. Cada dia de teste foi separado por 2-3 sessões programadas de PR. Os camundongos receberam SOC-1 em uma sequência de dose ascendente (0; 1,25; 2,5; 5 e 10 mg/kg, IP), que foi administrada 15 minutos antes da sessão de teste. Na sessão de teste final, os camundongos receberam uma injeção de veículo.

[00373] A administração de SOC-1 reduziu significativamente a prensa de alavanca ativa sob um cronograma de PR em doses de 5mg (p=0,043) e 10mg/kg (p=0,007) em comparação com a administração do carreador. Uma redução significativa no ponto de interrupção da infusão e na atividade locomotora foi evidente após a dose de 10 mg/kg (p = 0,001 e p = 0,005, respectivamente) quando comparada à administração do carreador. A prensa de alavanca ativa (p = 0,236), infusões (p = 0,191) e atividade locomotora (p = 0,107) não foram significativamente diferentes no primeiro em comparação com a última sessão de restabelecimento do veículo.

Teste de SOC-1 Sobre o Restabelecimento Iniciado por Metanfetamina

[00374] A Figura 12 e a Figura 13 mostram os efeitos do veículo, SOC-1 e SOC-1 combinado com administração de C25 ou SR49059 em a) prensas de alavanca ativas (Figura 12) e b) atividade locomotora (Figura 13), durante o restabelecimento iniciado por metanfetamina. Nestas figuras # denota p <0,05 efeito principal de dias, & indica p <0,05 efeito principal de tratamento e * indica p <0,05 versus condição de veículo + METH.

[00375] Após a recuperação da cirurgia para a implantação do cateter na veia jugular direita, camundongos machos Sprague Dawley foram autorizados a adquirir a autoadministração de metanfetamina (0,1 mg/kg/infusão) durante 2 horas de sessões programadas de FR-1 conduzidas 5 dias por semana por 21 dias. Depois disso, os camundongos foram expostos a sessões diárias de extinção de 2 horas. Os camundongos atenderam os critérios de extinção (mínimo de 10 dias e menos de 25 prensas de alavanca ativas por sessão por 2 dias consecutivos) após 15 sessões. Uma vez que os critérios de extinção foram atendidos, os camundongos foram submetidos a testes de restabelecimento. Cada sessão de teste de restabelecimento foi separada por três dias de extinção. Antes de cada sessão de restabelecimento, os camundongos receberam a primeira injeção (DMSO e Veículo tween, C25 ou SR49059) 5 minutos antes da segunda injeção (veículo salino ou SOC-1) após o que receberam a sua injeção final (veículo salino ou metanfetamina) 5 minutos depois e foram imediatamente colocados na câmara por 2 horas. O cronograma de tratamento foi o seguinte: os camundongos inicialmente receberam SOC-1 em uma sequência de dose ascendente (0; 2,5; 5; 10mg/kg, IP) seguido por um iniciador de metanfetamina (1 mg/kg, IP). Depois disso, foi administrado um pré-tratamento antagonista (C25 a uma dose de 10 mg/kg de IP ou SR49059 a uma dose de 1 mg/kg de IP) antes da dose de 10 mg/kg de SOC-1 e do iniciador de metanfetamina. Na próxima sessão, os camundongos receberam a dose de 10 mg/kg de SOC-1 antes da injeção do veículo para garantir que o SOC-1 sozinho não alterasse a atividade de prensa da alavanca. Na sessão de restabelecimento subsequente ao teste de dose de SOC-1 e na sessão de restabelecimento final, sessões adicionais de veículo + metanfetamina foram conduzidas para garantir que os camundongos continuassem a restabelecer.

[00376] Camundongos restabelecidos à sua atividade de prensa de alavanca prévia como mostrado através de um aumento significativo na prensa de alavanca ativa no restabelecimento em comparação com o dia da extinção anterior (p <0,005). Uma comparação da administração do veículo com os tratamentos com fármaco nas sessões de restabelecimento demonstrou que a administração de SOC-1 em doses de 2,5 mg (p <0,005), 5 mg (p <0,005) e 10 mg/kg (p <0,005) reduziu significativamente a prensa ativa de alavanca produzida por um iniciador de metanfetamina. A administração de um antagonista do receptor de oxitocina (C25) ou um antagonista do receptor V1a (SR49059) não conseguiu bloquear o efeito atenuante da administração de SOC-1 no restabelecimento iniciado por metanfetamina, como mostrado através de uma redução significativa na prensa de alavanca ativa (ambos p <0,005). A administração de SOC-1 por conta própria (SOC-1 + veículo) não alterou significativamente a atividade de prensa de alavanca quando comparada ao dia de extinção anterior (p = 0,147). Nas sessões adicionais de restabelecimento do veículo, os camundongos continuaram a restabelecer a sua atividade de prensa de alavanca ativa anterior (p <0,05).

[00377] A atividade locomotora também foi significativamente maior nas sessões de restabelecimento do que nas sessões de extinção (p <0,005). Durante as sessões de restabelecimento, a atividade locomotora foi significativamente menor quando 2,5 mg (p = 0,006), 5 mg (p <0,005) e 10 mg/kg de doses (p <0,005) de SOC-1 foram administrados antes de um iniciador de metanfetamina. Um efeito semelhante foi evidente após a administração de receptores de oxitocina (p <0,005) e antagonistas do receptor V1a (p <0,005) antes da administração de SOC-1 e metanfetamina. A única administração de SOC-1 não alterou significativamente a atividade locomotora durante o restabelecimento em comparação com a sessão anterior de extinção (p = 0,472).

Exemplo 9 - Avaliação da Toxicidade Aguda do Item de Teste SOC-1 Após Administração Intravenosa de uma Única Dose em bolus a Camundongos Sprague-Dawley em um Estudo de Procura de Faixa de Dose de uma Semana

[00378] A toxicidade aguda do item de teste SOC-1 foi avaliada em camundongos Sprague Dawley após administração intravenosa de uma única dose em bolus. Um total de quatro grupos de n = 3 fêmeas adultas foram tratadas com 1, 3, 10 e 30 mg/kg de doses de SOC-1. Os camundongos foram então observados por 7 dias antes do término no Dia 8 do estudo sem necropsia.

[00379] O tratamento com o item de teste SOC-1 foi tolerado neste estudo em todos os níveis de dose. Houve achados relacionados com a dose de piloereção suave, postura encurvada e marcha e fechamento palpebral que foram detectados pós-tratamento no Dia de Estudo 1. Esses achados foram geralmente resolvidos em 4-24 horas e são considerados relacionados ao tratamento. Houve também uma verificação de uma reação de recuo exagerada no momento da administração da dose que foi considerada relacionada ao tratamento.

[00380] A dose tolerada aguda de SOC-1 administrada como uma injeção intravenosa em bolus neste estudo é identificada como pelo menos 30 mg/kg.

[00381] Este teste foi conduzido de acordo com os Princípios de Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE) da Organização em boas práticas de laboratório (BPL) (revisados em 1997). Estudos realizados de acordo com as normas da OCDE e da US FDA Good Laboratory Practice são aceitos pelos signatários do Acordo de Aceitação Mútua de Dados da OCDE, incluindo EUA e Japão.

[00382] O principal objetivo deste estudo foi investigar a tolerabilidade e a toxicidade aguda do item de teste SOC-1 após a administração de uma única dose em bolus pela via intravenosa para camundongos Sprague Dawley adultos.

[00383] Este estudo foi conduzido de acordo com as diretrizes estabelecidas no Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica, Código de Prática Australiano para o Cuidado e Uso de Animais com Propósitos Científicos, 8a edição, 2013 (1). O estudo foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética Animal da Universidade de Queensland.

Teste e carreador/Item de Controle

[00384] O “Item de teste” e “Veículo/Item de Controle” são mostrados na Tabela 6 e na Tabela 7, respectivamente.Tabela 6 - Item de teste usado o exemplo presente Tabela 7 - Véiculo/Item de Controle usado no presente exemplo

Formulação de Teste e Controle

[00385] O item de teste SOC-1 foi dissolvido em solução salina a 0,9% para administração de dose pela Tabela 8. As formulações foram preparadas sob condições limpas em uma cobertura de fluxo laminar usando tubos de polipropileno estéreis e com um(a) turbulência/vórtice suave para assegurar que o composto seja totalmente dissolvido no veículo antes do uso.Tabela 8 - Formulação de dose usada no presente exemplo

[00386] As formulações do item de teste foram mantidas em temperatura ambiente em cada dia de uso (e usadas no mesmo dia). As amostras de formulação de dose não foram coletadas para este estudo.

Reserva de GLP

[00387] O item de teste não usado foi mantido na instalação de teste em condições de armazenamento adequadas.

Animais

[00388] Os detalhes relativos aos animais usados no estudo são mostrados na Tabela 9.Tabela 9 - Animais usados no presente exemplo

[00389] O ambiente do sistema de teste é mostrado na tabela 10. Tabela 10 - Ambiente de sistema de teste usado no presente exemplo

Métodos

[00390] O projeto deste estudo agudo de toxicidade de dose única em camundongos foi adaptado da Guia para Teste de Produtos Químicos OECD N° 420 Toxicidade Oral Aguda - Procedimento de Dose Fixa '2001 (2) e a Procedimento Operacional Padrão da instalação do teste SP_T002 ‘Estudo de Verificação da Faixa de Dose em roedores’. Os procedimentos do estudo foram realizados conforme descrito abaixo e de acordo com os procedimentos operacionais padrão da instalação de teste relacionados.

[00391] O projeto do estudo está resumido na Tabela 11. Tabela 11 - Projeto de estudo usado no presente exemplo

[00392] O início do estudo foi escalonado por dois dias entre os Grupos 2 e 3 para permitir o possível ajuste de cada nível de dose com base em toxicidades na dose anterior.

[00393] Em resumo, após a conclusão do período de aclimatação, o estudo foi iniciado com a administração do tratamento no Dia de Estudo 1. Os animais foram observados por sinais de toxicidade ao longo do período de estudo na vida, conforme descrito abaixo. Os pesos corporais também foram coletados diariamente. No dia 8 do estudo, os animais sobreviventes foram abatidos sem necropsia.

Tratamentos

[00394] Os tratamentos do item de teste foram administrados como uma injeção intravenosa em bolus em um volume de dose de 2 mL/kg no Dia 1 do Estudo com restrição em animais conscientes (com exceção do Grupo 4, onde o tratamento foi administrado em um volume de dose de 6 mL/kg em animais ligeiramente anestesiados após a administração de anestesia com isofluorano).

Observações

[00395] As observações de morbidade e mortalidade foram registradas diariamente durante o período de aclimatação e no dia 8 e duas vezes ao dia do dia 1 ao dia 7.

[00396] Observações clínicas foram realizadas pelo menos uma vez durante o período de aclimatação. As observações clínicas foram realizadas pelo menos uma vez por dia desde o dia 1 até o dia inclusive antes do término. No dia do tratamento, os animais foram monitorados continuamente durante os primeiros 30 minutos pós- tratamento com observações formais feitas aos 30 minutos, 1 hora e 4 horas pós-tratamento.

[00397] As observações clínicas incluíram exame de animais para alterações na pele e pele, olhos e membranas mucosas, função respiratória e circulatória, marcha e postura, comportamento, tremores ou convulsões e quaisquer outras verificações anormais.

[00398] As observações clínicas também incluíram o exame diário da cauda para qualquer reação do local de injeção (por exemplo, eritema ou edema).

Pesos Corporais

[00399] O peso corporal foi registrado uma vez durante o período de aclimatação e diariamente a partir do momento do tratamento no Dia 1 ao Dia 8. Os valores médios de peso corporal para os dias de estudo 1-8 são mostrados como média do grupo ± desvio padrão (SD) na Figura 14.

Necropsia

[00400] No dia 8, todos os animais foram submetidos a uma medida final do peso corporal e depois foram submetidos a eutanásia por uma sobredosagem de pentobarbitona (via injeção intraperitoneal). As carcaças foram descartadas sem necropsia.

Coleta e Avaliação de Dados

[00401] Os dados foram coletados usando Provantis v.9.3.1.1 ou registrados nos formulários TetraQ apropriados. Os dados foram então planilhados usando Provantis v9.3.1.1, GraphPad Prism 6 e/ou Excel 2010.

Morbidade e mortalidade

[00402] Não houve mortes ou verificações não programadas de morbidade neste estudo.

Observações clínicas

[00403] Houve descobertas de piloereção, postura encurvada e marcha e fechamento palpebral pós-dose no Dia de Estudo 1 nos camundongos tratados com 10 e 30 mg/kg de item de teste SOC-1. Essas verificações foram graduadas como de gravidade leve, com exceção de uma verificação de fechamento palpebral moderado para um camundongo. As verificações tipicamente detectadas dentro de 30 minutos após o tratamento e resolvidas dentro de 4-24 horas pós- dose, com exceção de uma verificação de piloereção suave, que foi resolvido no Dia 3. Essas verificações são consideradas relacionadas ao tratamento.

[00404] Verificou-se também que os camundongos do Grupo 3 apresentaram uma reação de recuo e vocalização exageradas no momento da administração da dose de 10 mg/kg. A verificação é considerada relacionada ao tratamento. Os camundongos foram posteriormente administrados com 30 mg/kg de anestesia isofluorano antes da dosagem para facilitar a dosagem e minimizar a dor/angústia para os animais.

[00405] Não houve verificações de reações do local de injeção.

[00406] As verificações clínicas estão resumidas na Tabela 12.Tabela 12 - Sumário da incidência de sinais clínicos para o presente exemplo

[00407] Não houve efeitos do tratamento com item de teste SOC-1 no peso corporal. Os pesos corporais para todos os animais aumentaram o estudo.

[00408] Os valores de peso corporal estão resumidos na Figura 14 e na Tabela 13. Tabela 13 - Os pesos corporais médios para camundongos usados nos grupos 1 a 4 para o presente exemplo

Conclusão

[00409] O tratamento com o item de teste SOC-1 foi tolerado neste estudo em níveis de doses de 1, 3, 10 e 30 mg/kg. Houve verificações relacionadas com a dose de piloereção suave, postura curvada e marcha e fechamento palpebral que foram detectados pós-tratamento no Dia de Estudo 1. Essas verificações foram geralmente resolvidas em 4-24 horas e são consideradas relacionadas ao tratamento. Houve também uma verificação de uma reação de recuo exagerada e vocalização nos camundongos tratados com 10 mg/kg no momento da administração da dose, que foi considerada como relacionada ao tratamento e é consistente com irritação venosa local aguda.

[00410] A dose tolerada aguda de SOC-1 administrada como uma injeção intravenosa em bolus neste estudo é identificada como pelo menos 30 mg/kg.

Exemplo 10 - Um estudo farmacocinético de 24 horas em camundongos Sprague Dawley com item de teste SOC-1 administrado pela Via Intravenosa

[00411] Foi administrado uma única dose em bolus intravenosa de 20 mg/kg (correspondente a ~ 17,1 mg/kg expressados como base livre corrigida para pureza) do item de teste SOC-1 formulado na solução de Hartman a três camundongos macho Sprague Dawley adultos. Um total de 10 amostras de sangue foi coletado de cada camundongo em pontos de tempo que variam de pré-dose a 24 horas pós-dose. As amostras de sangue foram subsequentemente processadas ao plasma e analisadas quanto às concentrações plasmáticas de SOC-1 utilizando um método de triagem LC-MS/MS (faixa de ensaio = 50-5000 ng/mL). Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados a partir dos dados de concentração plasmática versus tempo por métodos não compartimentos usando o software Phoenix 64 WinNonlin®.

[00412] Este estudo foi realizado para avaliar a farmacocinética de SOC-1 após administração intravenosa (i.v.) a camundongos Sprague Dawley machos ao longo de um período de 24 horas. O composto foi administrado como uma dose i.v. em bolus formulada usando a solução de Hartman (solução salina) para um grupo de n = 3 camundongos a uma taxa de 20 mg/kg (17,1 mg/kg, expressada como base livre corrigida quanto à pureza). Um total de dez amostras de sangue foi coletado de cada camundongo em pontos de tempo que variam de pré-dose a 24 horas pós-dose. Essas amostras foram posteriormente processadas para plasma e analisadas quanto à concentração de SOC-1 utilizando um método bioanalítico de triagem com base em LC-MS/MS.

[00413] O objetivo deste estudo foi investigar a farmacocinética do item de teste SOC-1 após administração de uma única dose em bolus a 20 mg/kg pela via intravenosa para camundongos Sprague Dawley adultos.

[00414] Este estudo foi conduzido de acordo com as diretrizes estabelecidas no Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica, Código de Prática Australiano para o Cuidado e Uso de Animais com Propósitos Científicos, 8a edição, 2013 (1). O estudo foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética Animal da Universidade de Queensland.

Teste e Veículo/Item de controle

[00415] O “Item de Teste” “Item de Referência Bioanalítica” e "Veículo/Item de Controle" são mostrados na Tabela 14, Tabela 15 e Tabela 16, respectivamente.Tabela 14 - Item de teste usado no presente exemploTabela 15 - Item de referência bioanalítica usado no presente exemploTabela 16 - Veículo/Item de Controle usado no presente exemplo

Formulação de Teste e Controle

[00416] O item de teste SOC-1 foi dissolvido na solução de Hartmann a uma concentração final de 5 mg/mL para administração de dose. A formulação foi preparada sob condições limpas em uma cobertura de fluxo laminar usando tubos de polipropileno estéreis e com um(a) turbulência/vórtice suave para garantir que o composto fosse completamente dissolvido no veículo antes do uso.

[00417] A formulação do item de teste foi mantida em temperatura ambiente e usada no mesmo dia. As amostras de análise de formulação de dose não foram coletadas para este estudo.

Animais

[00418] Os detalhes relativos aos animais utilizados no estudo são mostrados na Tabela 17.Tabela 17 - Animais usados no presente exemplo

[00419] Os camundongos Sprague Dawley são considerados como espécies aceitáveis e comumente usadas para estudos de farmacocinética.

[00420] O ambiente do sistema de teste é mostrado na tabela 18. Tabela 18 - Ambiente de sistema de teste usado no presente exemplo

Métodos

[00421] O estudo de farmacocinética foi conduzido de acordo com o Plano de Estudo UOS-004 e os Procedimentos Operacionais Padrão (SOPs) da instalação de teste relacionados, conforme descrito abaixo. O projeto do estudo é mostrado na Tabela 19.Tabela 19 - Projeto de Estudo usado no presente exemploa) ~ 17,1 mg/kg expressados como a base livre e corrigidos quanto à pureza.

[00422] Antes dos tratamentos, os camundongos foram submetidos à cirurgia para canular a veia jugular (para administração de dose, IV) e artéria femoral (para coleta de amostras de sangue, IA) com exteriorização das cânulas por SOPs de instalação de teste. Após a recuperação da cirurgia, os camundongos foram transferidos para um sistema Culex para administração de dose e amostragem de sangue (com ambas as linhas pretendidas por SOPs de instalação de teste).

[00423] Os tratamentos intravenosos foram administrados através da cânula jugular com um volume de dosagem de 4,0 mL/kg no dia seguinte à cirurgia. Os tratamentos foram seguidos por ~ 200 μL de veículo para garantir uma dose completa dispensada aos animais.

[00424] Amostras de sangue (~ 250 μl) foram coletadas em tubos de heparina de lítio da cânula de IA nos seguintes pontos de tempo: pré-dose, 2, 5, 10, 30, 60 minutos, 2, 4, 8 e 24 horas pós-dose.

[00425] As amostras de sangue foram mantidas em gelo imediatamente após a coleta para minimizar a degradação e centrifugadas o mais rápido possível a aproximadamente 4000 x rcf por 10 min. As amostras de pré-dose foram centrifugadas separadamente antes da dosagem. O plasma foi então transferido para tubos de polipropileno e armazenado congelado a -80°C.

[00426] Depois que a última amostra foi coletada, os animais foram eutanizados com Lethabarb™ administrado através da cânula IV a 325 mg/kg.

[00427] As amostras do estudo foram posteriormente transferidas em gelo seco para a medição das concentrações de SOC-1.

[00428] Os valores de peso corporal foram coletados imediatamente antes da cirurgia. As verificações de morbidade e mortalidade foram completadas uma vez por dia durante o período de aclimatação e pelo menos duas vezes durante o estudo.

Análise de Concentração de Plasma de SOC-1

[00429] As concentrações plasmáticas de SOC-1 foram determinadas utilizando um método de LC-MS/MS de triagem com uma seguinte extração líquido/líquido. Em resumo, alíquotas de 50 μL das amostras de teste e padrões de calibração foram misturadas com 1 mL de hexano:diclorometano (1:1) por 5 minutos após a adição de 10 μl de padrão interno, depois centrifugados e a fase orgânica decantada e seca sob nitrogênio.

[00430] As amostras foram então reconstituídas com 0,5 mL de ácido fórmico a 0,1% em metanol a 30% em água deionizada e 0,2 mL transferidos para uma placa de 96 poços. Uma alíquota de 5 μL desta amostra foi então analisada usando um ABSciex API 4000 MS/MS acoplada a uma HPLC Shimadzu Prominence. Os gradientes de HPLC incluíram ácido fórmico a 0,1% em água deionizada (Fase Móvel A) e ácido fórmico a 0,1% em metanol (fase móvel B). As configurações do instrumento LC-MS/MS estão resumidas no Apêndice 2. As amostras foram analisadas com amostras calibradas (50 a 5000 ng/mL) e dados de concentração determinados pelo cálculo posterior a partir da curva padrão.

[00431] Os dados de concentração de plasma foram derivados usando o software AnalystTM v1.6.1 (AB Sciex). Os dados foram então planilhados usando GraphPad Prism 6 e/ou Excel 2010.

[00432] Os valores de média do grupo ± de erro padrão para concentração plasmática versus tempo foram determinados usando o software Phoenix 64 WinNonlin. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos também foram calculados por métodos não compartimentos, usando o software Phoenix 64 WinNonlin:

[00433] • Rsq - Coeficiente de associação para a fase de eliminação do terminal (R2).

[00434] • Lambda - Constante da taxa de eliminação do terminal associada à porção terminal (log-linear) da curva (1/h).

[00435] • T1/2 - Meia-vida de eliminação terminal (h)

[00436] • C0 - Concentração inicial no tempo 0 min (ng/mL) determinada por extrapolação posterior dos primeiros dois valores de concentração medidos.

[00437] • Tmax - Tempo até a concentração plasmática máxima após administração extravascular.

[00438] • Cmax - Concentração plasmática máxima após administração extravascular

[00439] • AUCúltima - Área abaixo da curva desde o momento da dosagem (Tempo de Dosagem, tempo 0 min) até a última concentração mensurável (ng.h/mL).

[00440] • AUCinf - AUC do tempo de dosagem extrapolado para o infinito, com base na última concentração observada (obs). (ng.h/mL).

[00441] • AUC% Extrap - Porcentagem de AUCinf devido à extrapolação desde o tempo da última concentração mensurável até o infinito.

[00442] • Vz - Volume de distribuição (L/kg).

[00443] • Cl - Liberação total do corpo (L/h/kg).

[00444] Nota: Os parâmetros da fase de eliminação terminal não foram reportados se R2 <0,85 e/ou % de Extrapolação de AUC > 20%.

Pesos Corporais e Sinais Clínicos

[00445] Os tratamentos SOC-1 foram tolerados e não houve verificações de morbidade ou mortalidade. Os valores de peso corporal individual antes do tratamento são mostrados na Tabela 20.Tabela 20 - Pesos corporais para camundongos usados no presente exemploa) Os valores de peso corporal foram determinados no momento da cirurgia no dia anterior ao tratamento. b) 17,1 mg/kg expressados como base livre corrigida pela pureza.

Concentração de Plasma Versus Dados de Tempo

[00446] As concentrações de SOC-1 de plasma média e individual versus resultados de tempo são mostradas na Tabela 21 e na Figura 15.Tabela 21 - Concentração plasmática de SOC-1 versus tempo para camundongos usados no presente exemplo a) BLOQ = abaixo do limite inferior de quantificação de 50 ng/mL.

[00447] Os dados de concentração plasmática de SOC-1 versus tempo determinados após a administração de uma dose única em bolus intravenosa de 20 mg/kg (17,1 mg/kg, expressados como base livre corrigida para pureza) em camundongos Sprague Dawley machos.

Parâmetros farmacocinéticos

[00448] Os parâmetros farmacocinéticos estão resumidos na Tabela 22. Tabela 22 - Parâmetros farmacocinéticos de SOC-1 observados no presente exemplo

[00449] Os dados de concentração plasmática de SOC-1 versus tempo determinados após a administração de uma dose em bolus intravenosa de 20 mg/kg (17,1 mg/kg, expressados como base livre corrigida para pureza) em camundongos Sprague Dawley machos.

[00450] Em breve, após a administração intravenosa de 20 mg/kg de SOC-1 (17,1 mg/kg, expressa como base livre corrigida para a pureza), os valores médios (± erro padrão dos valores médios (SEM) para C0 e AUCinf foram 18200 (± 2860) ng/mL ,e 17000 (± 840) ng.h/mL, respectivamente. O valor médio (± SEM) para T1/2 foi estimado em 0,550 (± 0,049) h, e os valores médios (± SEM) para Vz e Cl foram 0,799 (± 0,051) L/kg e 1,01 (± 0,051) L/h/kg, respectivamente.

[00451] A inspeção visual dos dados indica que os dados de concentração versus tempo diminuíram de forma mono-exponencial, no entanto, é possível que a redução observada na concentração plasmática possa apenas refletir a redistribuição de SOC-1 e não a eliminação, pois a fase de eliminação do terminal para SOC-1 pode não ter sido capturado. A fase de eliminação terminal pode ser definida mais precisamente usando um ensaio com sensibilidade melhorada que permite a quantificação das concentrações da amostra além de 4 horas.

Conclusão

[00452] A farmacocinética de SOC-1 caracterizou-se neste estudo após a administração de uma única dose em bolus de 20 mg/kg (~ 17,1 mg/kg expressada como base livre corrigida para pureza) por via intravenosa em camundongos Sprague Dawley machos adultos.

Exemplo 11 - Avaliação da Toxicidade Aguda do Item de Teste de SOC-1 Após Administração Intravenosa de uma Dose em Bolus Única de 50 mg/kg para Camundongos Sprague-Dawley em um Estudo de Busca de Faixa de Dose de Uma Semana

[00453] A toxicidade aguda dos itens do teste SOC-1 foi avaliada em camundongos Sprague Dawley após administração intravenosa de uma dose em bolus individual de 50 mg/kg. Um total de n = 3 camundongos fêmeas adultos foram tratados e depois observados por 7 dias antes do término no Dia 8 do estudo sem necropsia.

[00454] O tratamento com o item de teste SOC-1 foi tolerado neste estudo a uma dose de 50 mg/kg. Verificou-se piloereção suave e níveis de atividade reduzidos detectados pós-tratamento no Dia de Estudo 1. Estas verificações foram resolvidas em 4 horas e são consideradas relacionadas ao tratamento.

[00455] A dose tolerada aguda de SOC-1 administrada como uma injeção intravenosa em bolus neste estudo é identificada como pelo menos 50 mg/kg.

[00456] O estudo de toxicidade não clínica aqui descrito envolveu a administração intravenosa de uma única dose em bolus de SOC-1 a camundongos Sprague Dawley adultos seguido de um período de observação de uma semana. Um estudo anterior realizado na instalação de teste mostrou que o tratamento em até 30 mg/kg é tolerado em camundongos (1). O estudo de busca de faixa de dose descrito aqui incluiu a administração de uma dose de 50 mg/kg de artigo de teste. Esta dose é considerada uma dose máxima viável para administração por via intravenosa com a formulação existente de 5 mg/mL.

[00457] O objetivo deste estudo foi investigar a tolerabilidade e a toxicidade aguda do item de teste SOC-1 após a administração de uma dose em bolus simples de 50 mg/kg pela via intravenosa para camundongos Sprague Dawley adultos.

[00458] Este estudo foi conduzido de acordo com as diretrizes estabelecidas no Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica, Código de Prática Australiana para o Cuidado e Uso de Animais com Propósitos Científicos, 8a edição, 2013 (1). O estudo foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética Animal da Universidade de Queensland.

Teste e Veículo/Item de Controle

[00459] O “Item de Teste” e o “Veículo/Item de Controle” são mostrados na Tabela 23 e Tabela 24, respectivamente.Tabela 23 - Item de teste usado no presente exemplo Tabela 24 - Veículo/Item de Controle usado no presente exemplo

Formulação de Teste e Controle

[00460] O item de teste SOC-1 foi dissolvido na solução de Hartmann a uma concentração final de 5 mg/mL para administração de dose. A formulação foi preparada sob condições limpas em uma cobertura de fluxo laminar usando tubos de polipropileno estéril e com um(a) turbulência/vórtice suave para garantir que o composto fosse completamente dissolvido no veículo antes do uso.

[00461] A formulação do item de teste foi mantida em temperatura ambiente e usada no mesmo dia. As amostras de análise de formulação de dose não foram coletadas para este estudo.

Animais

[00462] Os detalhes relativos aos animais usados no estudo são mostrados na Tabela 25. Tabela 25 - Animais usados no presente exemplo

[00463] Verificou-se que os camundongos Sprague Dawley são uma espécie aceitável e comumente usada para estudos de toxicologia. O estudo incluiu o uso de camundongos fêmeas apenas para minimizar o uso de animais.

[00464] O ambiente do sistema de teste é mostrado na Tabela 26.Tabela 26 - Ambiente de sistema de teste usado no presente exemplo

Métodos

[00465] O projeto deste estudo de toxicidade aguda de dose única em camundongos foi adaptado da Diretriz para Testes de Químicos OCDE N° 420 Toxicidade Oral Aguda - Procedimento de Dose Fixa ‘2001 (3) e o Procedimento Operacional Padrão de instalação de teste SP_T002 ‘Estudos de Busca de Faixa de Dose em roedores’. Os procedimentos do estudo foram realizados conforme descrito abaixo e de acordo com os procedimentos operacionais padrão da instalação de teste relacionados.

[00466] O projeto do estudo está resumido na Tabela 27.Tabela 27 - Projeto de estudo usado no presente exemplo

[00467] Em breve, após a conclusão do período de aclimatação, o estudo foi iniciado com a administração do tratamento no Dia de Estudo 1. Os animais foram observados por sinais de toxicidade ao longo do período de estudo na vida, conforme descrito abaixo. Os pesos corporais também foram coletados diariamente. No dia 8 do estudo, os animais sobreviventes foram abatidos sem necropsia.

Tratamentos

[00468] Os tratamentos do item de teste de 5 mg/mL foram administrados como uma injeção intravenosa em bolus em um volume de dose de 10 mL/kg no Dia de Estudo 1 com restrição em animais conscientes.

Observações

[00469] As observações de morbidade e mortalidade foram registradas diariamente durante o período de aclimatação e no dia 8 e duas vezes ao dia do dia 1 ao dia 7.

[00470] As observações clínicas foram realizadas pelo menos uma vez durante o período de aclimatação. As observações clínicas foram realizadas pelo menos uma vez por dia desde o dia 1 até o dia inclusive antes do término. No dia do tratamento, os animais foram monitorados continuamente pelos primeiros 30 minutos pós-tratamento com observações formais feitas aos 30 minutos, 1 hora e 4 horas pós-tratamento.

[00471] As observações clínicas incluíram exame de animais para alterações na pele e pelo, olhos e membranas mucosas, função respiratória e circulatória, marcha e postura, comportamento, tremores ou convulsões e quaisquer outras verificações anormais.

[00472] As observações clínicas também incluíram exame diário da cauda para qualquer reação do local de injeção (por exemplo, eritema ou edema).

Pesos Corporais

[00473] O peso corporal foi registrado uma vez durante o período de aclimatação e diariamente a partir do momento do tratamento no dia 1 ao dia 8.

Necropsia

[00474] No dia 8, todos os animais foram submetidos a uma medida final do peso corporal e depois foram eutanizados por uma sobredosagem de pentobarbitona (via injeção intraperitoneal). As carcaças foram descartadas sem necropsia.

Coleta e Avaliação de Dados

[00475] Os dados foram coletados manualmente e planilhados usando GraphPad Prism 6 e/ou Excel 2010.

Morbidade e Mortalidade

[00476] Não houve mortes ou verificações não programadas de morbidade neste estudo.

Observações clínicas

[00477] Houve verificações de piloereção suave e níveis de atividade reduzidos pós-dose no Dia de Estudo 1 nos camundongos tratados com 50 mg/kg de item de teste SOC- 1. Essas verificações foram tipicamente detectadas dentro de 30 minutos após o tratamento e foram resolvidas dentro de 4 horas pós-dose. Essas verificações são consideradas relacionadas ao tratamento. Havia também uma verificação de postura curvada ou marcha para um animal apenas no Dia 5 do Estudo, que é considerado acessório e não relacionado ao tratamento. Não houve verificações de reações no local da injeção e as verificações clínicas são mostradas na Tabela 28.Tabela 28 - Sumário da incidência de sinais clínicos para camundongos usados no presente exemplo

[00478] Os pesos corporais para todos os animais aumentaram ou foram estáveis durante o estudo. Não houve verificações de peso corporal que foram consideradas relacionadas ao tratamento.

[00479] Os valores de peso corporal são resumidos na Figura 16 e Tabela 29 e os valores de peso corporal individuais são mostrados na Tabela 30. Tabela 29 - Peso corporal médio ± desvio padrão (SD) para camundongos usados no presente exemploTabela 30 - Valores de peso corporal para camundongos individuais usados no presente exemplo

[00480] Os valores de peso corporal são mostrados em gramas.

Conclusão

[00481] O tratamento com o item de teste SOC-1 foi tolerado neste estudo a um nível de dose de 50 mg/kg. Houve verificações de piloereção suave e níveis de atividade reduzidos detectados pós-tratamento no Dia de Estudo 1.Estas verificações foram resolvidas em 4 horas e são considerados relacionadas ao tratamento.

[00482] Observa-se que, em um estudo anterior realizado em camundongos Sprague Dawley, a administração intravenosa de 10 mg/kg de SOC-1 formulada em solução salina normal foi associada a reações de recuo e não usuais no momento da dosagem (1). A administração de 50 mg/kg de SOC-1 formulada na solução de Hartman não foi associada a reações semelhantes no presente estudo.

[00483] A dose tolerada aguda de SOC-1 administrada como uma injeção intravenosa em bolus neste estudo é identificada como 50 mg/kg.

Exemplo 12 - Avaliação da Ingestão de Álcool em Babuínos Administrados com SOC-1 Animais

[00484] Os babuínos são considerados como um objeto ideal para esses estudos, pois o campo técnico fornece dados suficientes sobre os efeitos do álcool em babuínos, e as respostas às manipulações de alimentação, e o condicionamento operante também são bem estudados. Foi escolhido usar babuínos como modelo de dependência de álcool, como os babuínos beberão fortemente e podem ser treinados para trabalhar com álcool e recompensas alimentares saborosas. Além disso, os primatas não humanos compartilham mais homologia com o cérebro humano do que roedores.

[00485] Os babuínos foram obtidos da World Wide Primates na Flórida. Os quatro babuínos usados no estudo faziam parte de uma coorte maior que havia sido usada em outras pesquisas, mas não foram registradas em outros tipos de pesquisa em mais de um ano. Os quatro incluídos aqui foram escolhidos de um grupo original de 8. Estes 4 estavam dispostos a beber álcool em grandes quantidades e foram escolhidos para o protocolo de estudo. A pesquisa anterior realizada por esses babuínos incluiu a resposta para alimentos e fármacos (por exemplo, metanfetamina). A pesquisa anterior não incluiu nenhum procedimento cirúrgico ou a indução de dependência de fármacos de abuso.

[00486] Os quatro babuínos tinham uma história de bebida moderada. Esses animais estavam envolvidos em um protocolo anterior, onde eles receberam acesso limitado ao álcool. Nessas condições, eles voluntariamente beberam entre 0,9 e 1,5 g/kg em duas horas em dias intermitentes.

[00487] Os quatro babuínos foram alojados em recintos inovadores que consistiam em uma gaiola de alojamento de encaixe por compressão padrão com uma bancada sólida grande e correndo de frente para trás afixada a uma extensão de gaiola customizada que tinha um grande poleiro localizado na frente da gaiola com espaço suficiente para que os babuínos se sentem abaixo do poleiro ou no topo do poleiro. Sentado em cima do poleiro era a posição preferida para a maioria dos animais. Este arranjo permitiu que os animais caminhassem entre as gaiolas, usassem o poleiro, usassem a bancada, apoiem-se coloquem pés nas saliências a meio caminho de cada gaiola ou sentados no chão. Este recinto inovador permitiu a provisão de um ambiente de alojamento estável dentro do qual poderia manter primatas saudáveis não humanos por muitos anos, como exigido por nossos estudos comportamentais e de imagem em longo prazo. Autoadministração de álcool

[00488] Os babuínos já foram treinados para autoadministrar 4-8% de álcool (p/v) usando um procedimento de álcool adoçado. Os babuínos estavam acostumados a prensa de alavanca para compensações e foram previamente treinados para responder por efervescente adoçado. Uma vez que respondeu ao efervescente (misturado a 1/4 de força das instruções da embalagem) foi restabelecido, o etanol (4-8% p/v) foi adicionado ao efervescente. A dispensação de fluido foi acompanhada por um tom e a iluminação de uma luz de estímulo acima do bico fluido.

[00489] Um cronograma de relação fixa foi usado para autoadministração de álcool com álcool disponível durante a sessão de 2 horas todos os dias do estudo. A primeira sessão começou às 9:00 da manhã e a segunda sessão começou às 13:00. Os babuínos receberam sua relação diária de alimentos ao meio-dia a cada dia. Cada sessão consistiu em vinte ensaios de 6 minutos, em que a disponibilidade de álcool foi indicada pelas luzes acima da alavanca do álcool. Os babuínos receberam uma alíquota de álcool (4% em p/v, 5ml) para puxar a alavanca 10 vezes (FR10) e as 5 alíquotas poderiam ganhar 5 durante cada teste. O teste terminou depois que os babuínos ganharam 5 reforçadores ou se nenhuma resposta foi feita por 6 minutos. Os testes foram separados por um faixa de 1 minuto durante o qual não havia álcool disponível. Assim, 100 alíquotas ou 500 ml de bebida estavam disponíveis de manhã e de segunda a sexta- feira.

Administração de SOC-1

[00490] Doses administradas de 1 a 8 mg/kg de SOC-1, quando administradas oralmente aos babuínos durante o estudo. O fármaco, em pó, foi dispensado aos babuínos colocando a dosagem correta, juntamente com um pouco de açúcar, no centro das formas e alimentação essas formas aos babuínos 60 minutos antes da sessão diária. O fármaco ou um placebo foi administrado agudamente não mais de duas vezes por semana.

[00491] Os resultados do estudo são mostrados na Figura 17, Figura 18 e Figura 19. A Figura 17 mostra o número total de dispensações de fluidos como uma função da dose de SOC-1. A Figura 18 e a Figura 19 mostram os resultados para a ingestão da manhã e da tarde expressada como ingestão de álcool, respectivamente.

Exemplo 13 - Avaliação de transtornos do espectro autista em um modelo de Camundongo BALB/C

[00492] Os camundongos BALB/C têm comportamentos semelhantes a autistas (incluindo interesse reduzido em estímulos sociais) em comparação com camundongos C57BL/6 padrão. Em um teste de preferência social, os camundongos BALB/C não mostram preferência por interagir com um estímulo social (um novo camundongo) por um estímulo de objeto (um novo objeto), enquanto os camundongos C57BL/6 mostram uma preferência robusta. O SOC-1 (5 mg/kg de IP) aumentou significativamente a quantidade de tempo que os camundongos BALB/C passaram a investigar o estímulo social, ao ponto de não serem mais diferentes dos camundongos C57BL/6 de cepa padrão. O SOC-1 (5 mg/kg de IP) também aumentou significativamente a quantidade de tempo que os camundongos BALB/C passaram a investigar o estímulo social, ao ponto que não mas diferenciou aumentar o interesse pelos estímulos sociais, também pode causar um aumento mais geral no comportamento exploratório. Os resultados do estudo são mostrados na Figura 20.

[00493] Serão apreciados pelos habilitados na técnica que podem ser feitas numerosas variações e/ou modificações nas modalidades acima descritas, sem se afastar da ampla faixa geral da presente descrição. As presentes modalidades são, portanto, consideradas em todos os aspectos como ilustrativas e não restritivas.

Claims (23)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e um composto de Fórmula (Ia), ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, um halogêneo, uma alquila C1-5 opcionalmente substituída, ou uma alquila OC1-5 opcionalmente substituída; R3 é selecionado de: H, OH, um halogêneo, uma alquila C1-5 opcionalmente substituída, ou uma alquila OC1-5 opcionalmente substituída; e R4 é uma alquila C1-5 opcionalmente substituída.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é para: tratar ou prevenir uma disfunção social em um indivíduo; tratar ou prevenir um transtorno psiquiátrico em um indivíduo; tratar um indivíduo que sofre de ou está se recuperando de um transtorno de abuso de substância, e/ou procura manter a abstinência em curso da substância.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é formulada de tal modo que a composição é uma dentre: uma composição para administração oral, uma composição para administração retal, uma composição para administração nasal, uma composição para administração tópica, uma composição para administração parentérica, uma composição para administração por inalação, ou uma composição para administração por insuflação.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Z é NH.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que R1 é H.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que R2 é um grupo hidroxila, halogênio ou uma alquila OC1-5 opcionalmente substituída.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que R2 é um grupo hidroxila.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo consistindo de: flúor, cloro, ou um grupo metoxi opcionalmente substituído.

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que R2 é H.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que R3 é selecionado a partir de H e C1-5 alquila.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que R3 é H.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado de qualquer um dos: ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o composto é:ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição compreende o composto de Fórmula (Ia).

15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a composição compreende o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (Ia).

16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a composição compreende o pró-fármaco do composto de Fórmula (Ia).

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o composto é um sal selecionado de qualquer um dos: sais de ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbônico, bórico, sulfâmico, bromídrico, acético, propiônico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, isetiônico, málico, cítrico, lático, múcico, glucônico, benzóico, succínico, oxálico, fenilacético, metanossulfônico, toluenossulfônico, benzenossulfônico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutâmico, edético, esteárico, palmítico, oleico, láurico, pantotênico, tânico, ascórbico e valérico; ou sais de metal, incluindo sais de metal de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e zinco; ou amônio, sais de alquilamônio; ou sais de aminoácidos.

18. Uso de um composto de fórmula (Ia), ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:em que: Z é selecionado de: NH, O, S, S(O) ou SO2; R1 é selecionado de H ou C(O)R4; R2 é selecionado de: H, OH, um halogêneo, uma alquila C1-5 opcionalmente substituída, ou uma alquila OC1-5 opcionalmente substituída; R3 é selecionado de: H, OH, um halogêneo, uma alquila C1-5 opcionalmente substituída, ou uma alquila OC1-5 opcionalmente substituída; e R4 é uma alquila C1-5 opcionalmente substituída. caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma condição em um indivíduo, em que a condição é selecionada de: i) uma disfunção social; ii) uma transtorno anti-social; iii) um transtorno de abuso de substâncias, iv) um transtorno psiquiátrico que apresenta disfunção social como uma característica primária ou secundária, tal como transtorno do espectro autista, transtorno de ansiedade social, um transtorno depressivo, e esquizofrenia.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o medicamento é a composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratar ou prevenir a disfunção social, o transtorno anti-social, o transtorno psiquiátrico ou o transtorno de abuso de substâncias em um indivíduo que sofre de, ou está se recuperando de, um transtorno de abuso de substâncias; ou o sujeito está se recuperando do transtorno de abuso de substância e procura manter a abstinência contínua da substância.

21. Uso, de acordo qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (Ia) é selecionado a partir de qualquer um dentre:ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizado pelo fato de que o composto é:ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Uso, de acordo qualquer uma das reivindicações 18 a 22, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal selecionado a partir de qualquer um dentre: Sais de ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbônico, bórico, sulfâmico, bromídrico, acético, propiônico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, isetônico, málico, cítrico, lático, mucílico, glucônico, benzóico, succínico, oxálico, fenilacético, metanossulfônico, toluenossulfônico, benzenossulfônico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutâmico, edético, esteárico, palmítico, oleico, láurico, pantotênico, tânico, ascórbico e valérico; ou sais de metais, incluindo sais metálicos de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e zinco; ou sais de amônio, alquilamônio; ou sais de aminoácidos.