BR112017025420B1 - Uso de inibidores de autotaxina - Google Patents

Abstract

USO DE INIBIDORES DE AUTOTAXINA. No presente documento são descritos métodos e composições para o tratamento de afecções, doenças ou distúrbios associados à atividade de autotaxina. Os métodos e composições revelados no presente documento incluem o uso de pelo menos um composto inibidor de autotaxina.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório n° US 62/167.216 depositado em 27 de maio de 2015, que é incorporado ao presente documento, a título de referência, em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] São descritos no presente documento métodos para usar inibidores de autotaxina e composições farmacêuticas e medicamentos dos mesmos no tratamento de afecções, doenças ou distúrbios associados à atividade de autotaxina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] A autotaxina (ATX), também conhecida como membro da família ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 2 ou ENNP2, é uma lisofosfolipase D secretada por adipócito que catalisa a formação do mediador de lipídio, ácido lisofosfatídico (LPA). A expressão de autotaxina é melhorada em indivíduos com certas afecções ou doenças.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0004] A trajetória de sinalização de autotaxina-ácido lisofosfatídico implicou em uma variedade de trajetórias de sinalização envolvidas em migração, proliferação e sobrevivência de célula. Devido à sua função nessas trajetórias, a autotaxina foi explorada como um alvo de descoberta de fármaco para o tratamento de inflamação crônica, dor neuropática, doença fibrótica e vários cânceres. Esforços intensivos focaram na identificação de inibidores de autotaxina no tratamento desses distúrbios.

[0005] Em um aspecto, são fornecidos, no presente documento, métodos para usar um ou mais inibidores de autotaxina para o tratamento ou prevenção de doenças ou afecções em que a autotaxina e/ou o LPA participam, estão envolvidos na etiologia ou patologia da doença ou estão associados, de outro modo, a pelo menos um sintoma ou complicação da doença. A inibição da atividade fisiológica de autotaxina e/ou LPA é útil em uma variedade de doenças ou afecções. A trajetória de sinalização de autotaxina-LPA implicou em doenças fibróticas, colite, câncer, prurido, angiogênese, inflamação, doenças autoimunes, reprodução, doenças neurológicas e progressão de tumor.

[0006] Em um aspecto, os métodos descritos no presente documento envolvem o uso de um ou mais compostos inibidores de autotaxina para o tratamento de doenças ou afecções em que a atividade de autotaxina contribui para a sintomatologia ou a progressão da doença, do distúrbio ou da afecção. Essas doenças, distúrbios ou afecções podem surgir a partir de uma ou mais dentre uma etiologia genética, iatrogênica, imunológica, infecciosa, metabólica, oncológica, tóxica, cirúrgica e/ou traumática. Em um aspecto, os métodos, os compostos, as composições farmacêuticas e os medicamentos descritos no presente documento compreendem inibidores de autotaxina.

[0007] Em um aspecto, os inibidores de autotaxina são úteis para o tratamento de doenças ou afecções como, mas sem limitações, fibrose, colite, doença proliferativa celular, doença inflamatória, doenças autoimunes, doenças reprodutivas, doença associada à angiogênese anormal, esclerodermia, lesão de reperfusão cerebral ou cardíaca, doença neurodegenerativa, dor neuropática, neuropatia periférica, doença ocular, retinopatia diabética, vitreoretinopatia proliferativa, penfigoide cicatricial, distúrbio metabólico e glaucoma.

[0008] Em um aspecto, são fornecidas, no presente documento, composições farmacêuticas que compreendem um ou mais inibidores de autotaxina, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos úteis para o tratamento ou prevenção de uma ou mais doenças ou afecções. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica atenua ou reverte um ou mais sinais ou sintomas associados à uma ou mais doença ou afecções. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica previne o início de uma ou mais complicações associadas a uma ou mais doenças ou afecções. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende inibidor de autotaxina A. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende inibidor de autotaxina B. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende inibidor de autotaxina C. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende inibidor de autotaxina D. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende inibidor de autotaxina E. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende inibidor de autotaxina F. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende inibidor de autotaxina G. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende inibidor de autotaxina H. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende inibidor de autotaxina I. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada em combinação com um ou mais tratamentos adicionais para uma doença, distúrbio ou afecção. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração a um mamífero por administração intravenosa, administração subcutânea, administração oral, inalação, administração nasal, administração dérmica ou administração oftálmica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, uma suspensão, um gel, uma dispersão, uma solução, uma emulsão, uma pomada ou uma loção.

[0009] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir qualquer uma das doenças ou afecções descritas no presente documento que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero que precisa do mesmo.

[0010] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir qualquer uma das doenças ou afecções descritas no presente documento que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero que precisa do mesmo; em que o inibidor de autotaxina, ou o solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, não causa danos hepatobiliares no mamífero.

[0011] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir qualquer uma das doenças ou afecções descritas no presente documento que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero que precisa do mesmo; em que uma ou mais proteínas do fígado não são significativamente elevadas no indivíduo após a administração do inibidor de autotaxina ou do solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, uma elevação significativa na concentração de uma proteína do fígado é de pelo menos um aumento de 50 %, 100 %, 200 % ou 500 % na concentração da proteína do fígado. Em algumas modalidades, a proteína do fígado é aspartato transaminase. Em algumas modalidades, a proteína do fígado é fosfatase alcalina. Em algumas modalidades, a proteína do fígado é bilirrubina.

[0012] Em outro aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir fibrose, prurido, colite, câncer, uma doença ou afecção inflamatória, uma doença ou afecção das vias respiratórias, uma doença ou afecção autoimune, uma doença ou afecção neurológica, obesidade, pressão intraocular, dor neuropática ou combinações das mesmas em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em algumas modalidades, a administração de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, atenua pelo menos um sintoma de fibrose, prurido, colite, câncer, uma doença ou afecção inflamatória, uma doença ou afecção das vias respiratórias, uma doença ou afecção autoimune, doença ou afecção neurológica, obesidade, pressão intraocular, dor neuropática ou combinações das mesmas.

[0013] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio ou afecção descrito no presente documento, em que o método compreende administrar um inibidor de autotaxina a um mamífero que precisa do mesmo; em que, após a administração do inibidor de autotaxina, os níveis de ácido lisofosfatídico no sangue no mamífero diminuem em pelo menos cerca de 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % ou 50 %.

[0014] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio ou afecção descrito no presente documento, em que o método compreende administrar um inibidor de autotaxina a um mamífero que precisa do mesmo; em que, após a administração do inibidor de autotaxina, os níveis de autotaxina no sangue no mamífero diminuem em pelo menos cerca de 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % ou 50 %.

[0015] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio ou afecção descrito no presente documento, em que o método compreende administrar um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o inibidor de autotaxina é formulado para administração a um mamífero que precisa do mesmo através da administração intravenosa, administração subcutânea, administração oral, inalação, administração nasal, administração dérmica ou administração oftálmica.

[0016] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir uma doença, distúrbio ou afecção descrito no presente documento, em que o método compreende administrar um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o inibidor de autotaxina está em uma composição farmacêutica que tem a forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, uma suspensão, um gel, uma dispersão, uma solução, uma emulsão, uma pomada ou uma loção.

[0017] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de fibrose em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em algumas modalidades, o acúmulo de matriz extracelular ou a taxa de acúmulo de matriz extracelular em um tecido que tem fibrose é reduzida após a administração do inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a fibrose compreende fibrose peritoneal, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose ocular ou fibrose cutânea. Como exemplo, o método compreende administrar um inibidor de autotaxina a um mamífero que tem fibrose hepática. Em alguns casos, o início de cirrose ou falha hepática é retardado ou prevenido após a administração do inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns casos, o acúmulo de células fibrogênicas e/ou a deposição de proteínas de matriz extracelular no fígado é atenuada ou prevenida após a administração do inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um exemplo, o método compreende administrar um inibidor de autotaxina a um mamífero que tem fibrose renal. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina ao mamífero previne insuficiência renal. Como outro exemplo, o método compreende administrar um inibidor de autotaxina a um mamífero que tem fibrose peritoneal. Como um exemplo adicional, o método compreende administrar um inibidor de autotaxina a um mamífero que tem fibrose cutânea. Em alguns casos, a espessura dérmica de uma amostra de pele que tem fibrose é diminuída em pelo menos cerca de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % ou 90 % após a administração do inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0018] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de fibrose em um mamífero que compreende administrar ao mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico compreende um inibidor de angiotensina, colchicina, corticosteroide, um inibidor de endotelina, interferon alfa, interleucina 10, um antioxidante, um inibidor de célula estrelada hepática (HSC), um inibidor de ACE, um inibidor de ADAM, uma metaloenzima, pirfenidona, tranilast, fluorofenidona, um agente anti- inflamatório, um imunossupressor ou uma combinação dos mesmos.

[0019] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de colite em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de doença inflamatória intestinal em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em alguns casos, a colite é colite aguda. Em alguns casos, a colite é colite crônica. Em algumas modalidades, a colite é colite autoimune, colite idiopática, colite iatrogênica, doença vascular ou colite infecciosa.

[0020] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de colite ulcerativa em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, reduz o tamanho da úlcera na colite ulcerativa em pelo menos cerca de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % ou 90 % após a administração.

[0021] Em algumas modalidades, um ou mais sinais ou sintomas de colite são reduzidos no mamífero após a administração do inibidor de autotaxina. Os sinais ou sintomas incluem, sem limitações, dor abdominal, diarreia, muco nas fezes, cólica, sensibilidade abdominal, febre, sangue nas fezes, distensão, eritema da mucosa colônica e úlcera.

[0022] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de colite em um mamífero que compreende administrar ao mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico compreende um esteroide, um agente anti-inflamatório, um imunossupressor ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto, no presente documento, é fornecido um método para o tratamento ou prevenção de colite em um mamífero, em que o método compreende a administração de um inibidor de autotaxina e ciclosporina A. Em um aspecto, no presente documento, é fornecido um método para o tratamento ou prevenção de colite em um mamífero, em que o método compreende a administração de um inibidor de autotaxina e sulfassalazina.

[0023] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio neurológico em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de esclerose múltipla em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, atenua, reverte ou inibe a desmielinização no mamífero. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero que tem esclerose múltipla, diminui a frequência, gravidade e/ou duração de uma recorrência de sintomas de esclerose múltipla no mamífero. Os sintomas de esclerose múltipla incluem, sem limitações, dormência ou fraqueza em um membro, perda parcial ou completa de visão, visão dupla, embaçamento da visão, sensação de formigamento, tremores, falta de coordenação, caminhar instável, fala arrastada, fadiga e tontura.

[0024] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de uma doença neurológica em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico compreende um corticosteroide, um interferon beta, acetato de glatirâmero, fumarato de dimetila, fingolimod, teriflunomida, natalizumab, mitoxantrona, um relaxante muscular ou uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, a doença neurológica é esclerose múltipla.

[0025] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir prurido em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em algumas modalidades, o prurido está associado à dermatite herpetiforme, dermatomiosite, penfigoide, síndrome de Sjogren, doença de Darier, doença de Hailey-Hailey, ictiose, síndrome de Sjogren-Larsson, dermatofitose, foliculite, impetigo e outras infecções bacterianas, picadas de inseto, pediculose, sarna, infecção viral, atetose, eczema atópico, dermatite de contato, reação a fármaco, líquen plano, líquen simples crônico, mastocitose (urticária pigmentosa),brotoeja, psoríase, cicatriz (ou cicatrizes), urticária, linfoma cutâneo de célula T ou micose fungoide, linfoma cutâneo de célula B, leucemia cutis, penfigoide gestacional, erupção polimórfica de gravidez ou prurigo gestacional. Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir prurido colestático em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero que precisa do mesmo. Em algumas modalidades, após a administração do inibidor de autotaxina, a quantidade de movimentos de coceira exibidos por um mamífero que tem prurido diminui em pelo menos cerca de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, ou 90 %. Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de um prurido em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico compreende capsaicina tópica.

[0026] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir câncer em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de bexiga, câncer de cólon, câncer cerebral, câncer de mama, câncer do endométrio, câncer do coração, câncer renal, câncer do pulmão, câncer do fígado, câncer uterino, câncer do sangue e linfático, câncer do ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de tireoide ou câncer de pele. Em algumas modalidades, o câncer é um sarcoma, carcinoma ou linfoma. Em algumas modalidades, o câncer é passível ao tratamento com um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar um segundo agente terapêutico ao mamífero em adição ao inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de câncer em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo agente ou terapia anticâncer.

[0027] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para reduzir ou inibir angiogênese em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em algumas modalidades, reduzir ou inibir a angiogênese no mamífero trata aterosclerose, hipertensão, crescimento de tumor, inflamação, artrite reumatoide, degeneração macular de forma úmida, neovascularização coroidal, neovascularização da retina ou retinopatia diabética. Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para o tratamento ou prevenção de câncer em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo agente terapêutico ou terapia. Em alguns casos, o segundo agente terapêutico compreende um inibidor de angiogênese, por exemplo, um inibidor de VEGF (bevacizumabe), sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, everolimo ou uma combinação dos mesmos.

[0028] Em outro aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir uma doença ou afecção inflamatória em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em algumas modalidades, a doença ou afecção inflamatória é psoríase, artrite reumatoide, vasculite, doença inflamatória intestinal, dermatite, osteoartrite, asma, doença inflamatória muscular, rinite alérgica, vaginite, cistite intersticial, esclerodermia, eczema, lúpus eritomatoso, dermatomiosite, síndrome de Sjogren, tireoidite, miastenia grave, anemia hemolítica autoimune, esclerose múltipla, fibrose cística, hepatite recorrente crônica, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, conjuntivite alérgica ou dermatite atópica. Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir uma doença ou afecção inflamatória em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um fármaco anti- inflamatório. Em algumas modalidades, o fármaco anti- inflamatório compreende um fármaco anti-inflamatório não esteroidal.

[0029] Em outro aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir uma doença ou afecção autoimune em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir uma doença ou afecção autoimune em um mamífero que compreende administrar ao mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um imunossupressor. Em algumas modalidades, o imunossupressor compreende um glicocorticoide, citostático, anticorpo, fármaco ou uma combinação dos mesmos.

[0030] Em outro aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir uma doença ou afecção das vias respiratórias em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em algumas modalidades, a doença das vias respiratórias é doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística ou asma.

[0031] Em outro aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir pressão intraocular em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em algumas modalidades, a pressão intraocular é associada ao glaucoma.

[0032] Em outro aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir dor neuropática em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. Em algumas modalidades, a dor neuropática é o resultado de uma lesão do nervo.

[0033] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir um distúrbio metabólico e/ou uma ou mais afecções associada a um distúrbio metabólico, em que o método compreende administrar um inibidor de autotaxina a um mamífero que precisa do mesmo. Em outro aspecto, no presente documento, é descrito um método para prevenir ou retardar o início de pelo menos um distúrbio metabólico em um mamífero em risco de desenvolver um distúrbio metabólico, que compreende administrar ao mamífero um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, o distúrbio metabólico é tratado reduzindo-se níveis de glicose no sangue. Em alguns casos, os níveis de glicose no sangue diminuem no indivíduo em pelo menos cerca de 10 % após a administração do inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, o distúrbio metabólico é tratado reduzindo-se níveis de ácido lisofosfatídico no plasma. Em algumas modalidades, o distúrbio metabólico é tratado melhorando-se a sensibilidade à insulina. Em algumas modalidades, o distúrbio metabólico é tratado aumentando-se a secreção de insulina. Em algumas modalidades, o distúrbio metabólico é tratado melhorando-se a tolerância à glicose. Em algumas modalidades, o distúrbio metabólico é tratado diminuindo-se a expansão do tecido adiposo. Em algumas modalidades, o distúrbio metabólico não induz hipoglicemia. Em algumas modalidades, o distúrbio metabólico é selecionado a partir do grupo que consiste em: síndrome metabólica,níveis de glicose no sangue elevados, resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, pré-diabetes, doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), obesidade ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o mamífero tem um índice de massa corporal de pelo menos 25 kg/m2 e pelo menos um ou mais dentre os fatores de risco de diabetes selecionados dentre o grupo que consiste em: inatividade física, um primeiro grau relacionado à diabetes, uma raça ou etnia de alto risco, uma mulher que deu à luz um bebê que pesa mais do que 4,08 kg (9 libras), uma mulher que foi diagnosticada anteriormente com diabetes gestacional, hipersensível, níveis de colesterol HDL mais baixos do que pelo menos 0,9 mmol/L (35 mg/dl), níveis de triglicerídeo pelo menos 2,82 mmol/l (250 mg/dl) ou mais altos, uma mulher com síndrome do ovário policístico, obesidade mórbida, acantose nigricans e doença cardiovascular.

[0034] Em outro aspecto, no presente documento, é descrito um método para tratar ou prevenir obesidade em um mamífero que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero.

[0035] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para reduzir níveis de glicose no sangue de um mamífero que compreende administrar ao mamífero um inibidor de autotaxina, diminuindo, assim, os níveis de glicose no sangue do mamífero. Um método é adicionalmente fornecido para prevenir ou retardar o início de um nível elevado de glicose no sangue em um mamífero em risco de desenvolver um nível elevado de glicose, em que o método compreende administrar ao mamífero um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, o mamífero tem um nível elevado de glicose no sangue. Em determinadas modalidades, o método compreende medir o nível de glicose no sangue do mamífero. Em determinadas modalidades, o método compreende selecionar um mamífero que tem um nível elevado de glicose no sangue. O nível de glicose no sangue medido inclui o nível de glicose no sangue em jejum, nível de glicose no sangue pós-prandial, nível de glicose no sangue total e nível de glicose no sangue plasmático. Em algumas modalidades, o nível de glicose no sangue é reduzido até abaixo de 200 mg/dl, 175 mg/dl, 150 mg/dl, 125 mg/dl, 120 mg/dl, 115 mg/dl, 110 mg/dl, 105 mg/dl ou 100 mg/dl após o tratamento com um inibidor de autotaxina.

[0036] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para reduzir níveis de ácido lisofosfatídico no plasma de um mamífero que compreende administrar ao mamífero um inibidor de autotaxina; e, assim, diminuir níveis de ácido lisofosfatídico no plasma do mamífero. Em algumas modalidades, o mamífero tem um nível elevado de glicose no sangue. Em algumas modalidades, o mamífero é resistente à insulina.

[0037] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para aprimorar a sensibilidade à insulina, retardar o início de resistência à insulina e/ou aumentar a secreção de insulina em um mamífero que compreende administrar ao mamífero um inibidor de autotaxina; e, assim, aprimorar a resistência à insulina no mamífero.

[0038] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para aprimorar a tolerância à glicose em um mamífero que compreende administrar ao mamífero um inibidor de autotaxina; e, assim, aprimorar a tolerância à glicose.

[0039] Em um aspecto, no presente documento, é descrito um método para diminuir a expansão do tecido adiposo em um mamífero que compreende administrar ao mamífero um inibidor de autotaxina; e, assim, diminuir a expansão do tecido adiposo no mamífero. Em algumas modalidades, o mamífero tem um nível elevado de glicose no sangue. Em algumas modalidades, o mamífero é resistente à insulina.

[0040] Em qualquer um dos aspectos mencionados anteriormente são encontradas modalidades adicionais em que a quantidade eficaz do inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é: (a) sistemicamente administrado ao mamífero; e/ou (b) administrado oralmente ao mamífero; e/ou (c) administrado intravenosamente ao mamífero; e/ou (d) administrado por inalação; e/ou (e) administrado por administração nasal; ou e/ou (f) administrado por injeção ao mamífero; e/ou (g) administrado topicamente ao mamífero; e/ou (h) administrado por administração oftálmica; e/ou (i) administrado retalmente ao mamífero; e/ou (j) administrado não sistêmica ou localmente ao mamífero.

[0041] Em qualquer um dos aspectos mencionados anteriormente se encontram modalidades adicionais que compreendem administrações únicas da quantidade eficaz do inibidor de autotaxina, inclusive modalidades adicionais em que o inibidor de autotaxina é administrado uma vez por dia ao mamífero ou o inibidor de autotaxina é administrado ao mamífero diversas vezes ao longo de um dia. Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina é administrado em uma programação de dosagem contínua. Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina é administrado em uma programação de dosagem diária contínua.

[0042] Em qualquer um dos aspectos mencionados anteriormente que envolvem o tratamento de doenças ou afecções dependentes de autotaxina se encontram modalidades adicionais que compreendem administrar pelo menos um agente adicional além da administração de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em várias modalidades, cada agente é administrado em qualquer ordem, incluindo simultaneamente.

[0043] Em qualquer uma das modalidades reveladas no presente documento, o mamífero é um ser humano.

[0044] Em algumas modalidades, os inibidores de autotaxina fornecidos no presente documento são administrados a um ser humano.

[0045] Em algumas modalidades, os inibidores de autotaxina fornecidos no presente documento são administrados oralmente.

[0046] São fornecidos artigos de fabricação que incluem material de embalagem, um inibidor de autotaxina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no interior do material de embalagem e um marcador que indica que a composição ou o inibidor de autotaxina, ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômeros, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para inibir a atividade de autotaxina ou para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma doença ou afecção que se beneficiaria com a inibição da atividade de autotaxina.

[0047] Out ros objetivos, recursos e vantagens dos inibidores de autotaxina, métodos e composições descritos no presente documento se tornarão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir. Deve-se compreender, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indiquem modalidades específicas, são dados com fins ilustrativos apenas, já que várias alterações e modificações dentro do espírito e escopo da presente revelação se tornarão evidentes para aqueles que são versados na técnica a partir desta descrição detalhada.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0048] A Fig. 1 fornece níveis de hidroxiprolina em biópsias de pele a partir de camundongos injetados com PBS ou injetados com bleomicina tratados com um inibidor de autotaxina. Cmpd A atenua a fibrose cutânea quando dosado profilaticamente (pro) ou terapeuticamente (ther) em um modelo de bleomicina subcutânea de camundongo.

[0049] A Fig. 2 fornece níveis de hidroxiprolina em rins não ligados e ligados a partir de camundongos submetidos a UUO após tratamento profilático (A) ou terapêutico (B) com um inibidor de autotaxina. Cmpd A atenua fibrose renal quando dosado profilática (A) ou terapeuticamente (B) em um modelo de UUO de camundongo.

[0050] A Fig. 3 fornece níveis de hidroxiprolina no peritônio de camundongos a partir de camundongos injetados com veículo ou gluconato de clorexidina tratados com um inibidor de autotaxina. Cmpd A atenua fibrose peritoneal quando dosado profilaticamente em um modelo de gluconato de clorexidina de camundongo.

[0051] A Fig. 4 fornece área positiva de PSR percentual nos fígados de camundongos alimentados com CDAA/HFD tratados terapeuticamente com veículo ou inibidores de autotaxina. Cmpd A e cmpd B atenuam a fibrose hepática quando dosados terapeuticamente em um modelo de CDAA/HFD de camundongo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Autotaxina e LPA

[0052] A autotaxina (ATX, NPP2 ou ENPP2), uma glicoproteína de aproximadamente 120 kDa, é um nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase (NPP) secretado com atividade de lisofosfolipase D que converte lisofosfatidilcolina extracelular (LPC) e outros lisofosfolipídeos em ácido lisofosfatídico (LPA). A autotaxina é considerada responsável pela maior parte da produção de LPA na circulação.

[0053] O LPA atua através de conjuntos de receptores acoplados à proteína G específicos (GPCRs), como LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6, LPA7, LPA8, de uma forma autócrina e parácrina para produzir uma variedade de respostas biológicas. Por exemplo, os lisofosfolipídeos, como o LPA, são conhecidos por afetar tais funções biológicas como proliferação, diferenciação, sobrevivência, migração, aderência, invasão e morfogênese celular. Adicionalmente, o LPA é conhecido por desempenhar um papel nesses processos como ativação de plaqueta, contração de músculo liso, formação de fibra de estresse de actina e migração de célula.

[0054] A autotaxina e o LPA foram detectados em vários fluidos biológicos como soro, plasma, fluido cefalorraquidiano, fluido seminal, urina e saliva, tanto em animais quanto em seres humanos, o que sugere que os mesmos são biomarcadores potenciais para prever determinadas doenças. Por exemplo, a concentração e a atividade de autotaxina em soro são elevadas em pacientes com doenças do fígado crônicas e em mulheres grávidas. Como outro exemplo, a atividade de autotaxina é aumentada no fluido cefalorraquidiano e soro de pacientes de esclerose múltipla recorrente/remitente em comparação com pacientes com outras doenças neurológicas. Adicionalmente, a autotaxina é conhecida por ser essencial para o desenvolvimento normal. Por exemplo, os camundongos com deficiência de autotaxina morrem no dia embrionário 9,5 com defeitos vasculares profundos tanto no saco vitelino quanto no embrião. Ademais, no dia embrionário 8,5, constatou-se que os embriões com deficiência de autotaxina apresentam alantoide malformado, defeitos de tubo neural e assimetria esquerda-direita.

[0055] Em um aspecto, no presente documento, são fornecidos métodos para usar inibidores de autotaxina e composições farmacêuticas que compreendem inibidores de autotaxina para a prevenção e/ou tratamento de uma afecção, doença ou distúrbio associado à atividade de autotaxina. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento compreendem a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem uma doença, afecção ou distúrbio descrito no presente documento. Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento compreendem a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo com suspeita de ter ou desenvolver uma doença, afecção ou distúrbio descrito no presente documento.

[0056] Em um aspecto, no presente documento, são fornecidos métodos para o tratamento ou a prevenção de um ou mais sinais, sintomas ou complicações em um indivíduo resultantes de uma doença, afecção ou distúrbio descrito no presente documento, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo.

[0057] Em um aspecto, no presente documento, são fornecidos métodos para a prevenção de uma afecção, doença ou distúrbio associado à atividade de autotaxina, em que os métodos compreendem administrar um inibidor de autotaxina em combinação com outra terapia preventiva.

[0058] Em um aspecto, no presente documento, são fornecidos métodos para o tratamento de uma afecção, doença ou distúrbio associado à atividade de autotaxina, em que os métodos compreendem administrar um inibidor de autotaxina em combinação com outro tratamento.

[0059] Em um aspecto, no presente documento, são fornecidos métodos para a atenuação, reversão e/ou inibição de um sinal, sintoma ou complicação de uma afecção, doença ou distúrbio associado à atividade de autotaxina, em que os métodos compreendem administrar um inibidor de autotaxina.

[0060] Em um aspecto, no presente documento, são fornecidos métodos para a atenuação, reversão e/ou cessação de um sinal, sintoma ou complicação de uma afecção, doença ou distúrbio associado à atividade de autotaxina, em que os métodos compreendem administrar um inibidor de autotaxina em combinação com uma ou mais terapias adicionais.

[0061] Em algumas modalidades, a administração de um inibidor de autotaxina ou a administração de uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de autotaxina descrito no presente documento, compreende a administração de um inibidor de autotaxina em uma dose terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é entre cerca de 0,01 mg a 5000 mg. Por exemplo, uma dose terapêutica é entre cerca de 0,1 mg e cerca de 5000 mg, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1000 mg, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 500 mg, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 250 mg, entre cerca de 1 mg e cerca de 1000 mg, entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg, entre cerca de 1 mg e cerca de 10 mg, ou qualquer número inteiro entre os valores mencionados anteriormente. Em algumas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz é administrada continuamente. Em algumas implementações, uma dose terapeuticamente eficaz é administrada 4 vezes por dia, 3 vezes por dia, 2 vezes por dia, uma vez por dia, 6 vezes por semana, 5 vezes por semana, 4 vezes por semana, 3 vezes por semana, duas vezes por semana, uma vez por semana ou menos frequentemente. Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina é administrado por uma quantidade de tempo farmaceuticamente eficaz em qualquer um dentre os métodos descritos no presente documento que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ou composição farmacêutica que compreende um inibidor de autotaxina. Em alguns casos, uma quantidade de tempo farmaceuticamente eficaz é o tempo que leva para diminuir ou eliminar um ou mais sinais ou sintomas de uma doença, afecção ou distúrbio descrito no presente documento. Por exemplo, uma quantidade de tempo farmaceuticamente eficaz é entre 1 dia e 1 ano. Os exemplos de dosagem terapêutica supracitados não são limitantes. Os regimes terapêuticos adicionais são descritos adicionalmente em outro local no presente documento.

Fibrose

[0062] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar fibrose com um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para prevenir fibrose com um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para atenuar, reverter ou inibir um sinal ou sintoma de fibrose.

[0063] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem fibrose. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo suscetível à fibrose.

[0064] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para reduzir fibrose em um tecido que compreendem colocar uma célula ou tecido fibrótico em contato com um inibidor de autotaxina, em uma quantidade suficiente para diminuir e/ou inibir a fibrose. Em algumas modalidades, a fibrose inclui uma afecção fibrótica. Em alguns casos, a quantidade suficiente para diminuir e/ou inibir a fibrose é uma quantidade farmaceuticamente eficaz.

[0065] Em algumas modalidades, a redução de fibrose, ou tratamento de uma afecção fibrótica, inclui reduzir ou inibir um ou mais dentre: formação ou deposição de proteínas de matriz extracelular; o número de tipos de célula profibrótica (por exemplo, fibroblasto ou números de células imunes); teor de hidroxiprolina ou colágeno celular em uma lesão fibrótica; expressão ou atividade de uma proteína fibrogênica; redução de fibrose associada a uma resposta inflamatória; ou uma combinação dos mesmos.

[0066] “Fibrose”, como usado no presente documento, se refere ao acúmulo de constituintes de matriz extracelular que ocorre após trauma, inflamação, reparação tecidual, reações imunológicas, hiperplasia celular e/ou neoplasia. Os exemplos de fibrose de tecido incluem, mas sem limitações, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose cardíaca, cirrose e fibrose hepática, fibrose ocular, cicatrizes da pele e queloides, fibrose renal, fibrose peritoneal, aderências, fibromatose, aterosclerose e amiloidose.

[0067] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é fibrose primária. Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é idiopática. Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é associada a (por exemplo, é secundária em relação a) uma doença (por exemplo, uma doença infecciosa, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma doença maligna ou cancerosa, e/ou uma doença do tecido conjuntivo); uma toxina; um acometimento (por exemplo, um perigo ambiental (por exemplo, amianto, pó de carvão, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos), fumaça de cigarro, um ferimento); um tratamento médico (por exemplo, incisão cirúrgica, quimioterapia ou radiação) ou uma combinação dos mesmos.

[0068] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica do pulmão, uma afecção fibrótica do fígado, uma afecção fibrótica do coração ou vasculatura, uma afecção fibrótica do rim, uma afecção fibrótica da pele, uma afecção fibrótica do trato gastrointestinal, uma afecção fibrótica do olho, uma afecção fibrótica da medula óssea ou um tecido hematopoiético, uma afecção fibrótica do sistema nervoso, afecção fibrótica do peritônio ou uma combinação dos mesmos.

[0069] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica afeta um tecido escolhido dentre um ou mais dentre músculo, tendão, cartilagem, pele (por exemplo, epiderme ou endoderme da pele), tecido cardíaco, vascular tecido (por exemplo, artéria, veia), tecido pancreático, tecido do pulmão, tecido do fígado, tecido do rim, tecido uterino, tecido do ovário, tecido neural, tecido testicular, tecido peritoneal, cólon, intestino delgado, trato biliar, intestino, medula óssea ou tecido hematopoiético.

[0070] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica do fígado. Em determinadas modalidades, a afecção fibrótica do fígado é escolhida a partir de uma ou mais dentre: doença do fígado gorduroso, esteatose (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica (NASH)), doença do fígado colestática (por exemplo, cirrose biliar primária (PBC)), cirrose, fibrose hepática induzida por álcool, lesão do duto biliar, lesão biliar, colestase ou colangiopatias. Em algumas modalidades, a fibrose hepática ou do fígado inclui, mas sem limitações, fibrose hepática associada ao alcoolismo, infecção viral, por exemplo, hepatite (por exemplo, hepatite C, B ou D), hepatite autoimune, doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), fibrose massiva progressiva e exposição a toxinas ou irritantes (por exemplo, álcool,fármacos farmacêuticos e toxinas ambientais).

[0071] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para o tratamento ou a prevenção de fibrose hepática em um indivíduo, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em alguns casos, a fibrose é crônica ou aguda. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina resulta na atenuação, retardo ou prevenção de um sinal, sintoma e/ou complicação de fibrose hepática. Por exemplo, o método atenua, retarda ou previne o início de cirrose, falha hepática, hipertensão portal e/ou complicações das mesmas. As complicações exemplificativas de cirrose incluem ascite, insuficiência renal, encefalopatia hepática e hemorragia variceal. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina inibe o acúmulo de células fibrogênicas e/ou previne a deposição de proteínas de matriz extracelular (por exemplo, colágeno) no interior do fígado. Os inibidores de autotaxina usados em um método fornecido no presente documento são úteis para o tratamento de fibrose hepática causada por qualquer fonte de danos ao fígado. Os exemplos de causas de fibrose hepática incluem, sem limitações, infecção viral (por exemplo, hepatite C), hepatite autoimune, fibrose hepática congenital, infecção bacteriana (por exemplo, brucelose), infecção parasítica (por exemplo, equinococose), abuso de álcool, colangite esclerosante primária, fármacos (por exemplo, amidarona, clorpromazina, isoniazida, metotrexato, metildopa, oxifenisatina, tolbutamida), obstrução mecânica (por exemplo, cirurgia) esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e combinações dos mesmos.

[0072] Em alguns casos, no presente documento, são descritos métodos para a reversão de fibrose ou regressão de fibrose hepática em um indivíduo, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo.

[0073] Em algumas modalidades, qualquer método fornecido no presente documento que compreenda a administração de um inibidor de autotaxina, compreende adicionalmente a administração de uma ou mais terapias adicionais para fibrose. As terapias adicionais para fibrose incluem, por exemplo, a administração de um inibidor de angiotensina, colchicina, corticosteroide, inibidor de endotelina, interferon alfa, interleucina 10, antioxidante, inibidor de célula estrelada hepática (HSC) ou combinação dos mesmos.

[0074] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica do rim. Em algumas modalidades, a afecção fibrótica do rim é escolhida a partir de um ou mais dentre: fibrose renal (por exemplo, fibrose crônica do rim), nefropatias associadas à lesão/fibrose (por exemplo, nefropatias crônicas associadas à diabetes (por exemplo, nefropatia diabética)), lúpus, esclerodermia do rim, nefrite glomerular, esclerose glomerular segmentar e focal, fibrose renal de nefropatia por IgA associada à doença do rim crônica humana (CKD), nefropatia progressiva crônica (CPN), fibrose tubulointersticial, obstrução da uretra, uremia crônica, nefrite intersticial crônica, nefropatia por radiação, glomeruloesclerose, glomerulonefrose progressiva (PGN), lesão por microangiopatia trombótica/endotelial, nefropatia associada ao HIV ou fibrose associada à exposição a uma toxina, um irritante ou um agente quimioterapêutico.

[0075] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para o tratamento ou prevenção de fibrose renal em um indivíduo, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo atenua, retarda ou inibe a progressão de fibrose renal. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina resulta na atenuação, retardo ou prevenção de um sinal, sintoma e/ou complicação de fibrose renal. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina reduz o acúmulo de matriz extracelular ou a taxa de acúmulo de matriz extracelular no rim. Em alguns casos, a fibrose renal é o resultado de lesão aguda, crônica, sofrida no tecido do rim.Em alguns casos, a fibrose renal é caracterizada por glomeruloesclerose. Em alguns casos, a fibrose renal é caracterizada por fibrose tubulointersticial.

[0076] Em alguns casos, no presente documento, são descritos métodos para a reversão de fibrose ou regressão de fibrose renal em um indivíduo, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo.

[0077] Em algumas modalidades, qualquer método fornecido no presente documento que compreenda a administração de um inibidor de autotaxina, compreende adicionalmente a administração de uma ou mais terapias adicionais para fibrose e/ou doença do rim. Uma terapia adicional compreende, por exemplo, inibir a sinalização de Smad/TGF-β pró-fibrótico. Como outro exemplo, uma terapia adicional compreende aumentar a concentração de fatores antifibróticos no rim, por exemplo, fator de crescimento do hepatócito (HGF) e proteína-7 morfogenética do osso (BMP-7), que pode antagonizar a ação fibrogênica de TGF-β. Os tratamentos de fibrose exemplificativos também incluem, sem limitações, a administração de um ou mais dentre: pirfenidona (5-metil-N- fenil-2-(1H)-piridona), tranilast, fluorofenidona, bloqueio de renina-angiotensina-aldosterona, inibidores de ACE, inibidores de ADAM e um anticorpo monoclonal anti-CTGF.

[0078] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica da pele. Em algumas modalidades, a afecção fibrótica da pele é escolhida a partir de um ou mais dentre: fibrose cutânea, esclerodermia, fibrose sistêmica nefrogênica (por exemplo, resultante após a exposição ao gadolínio que é frequentemente usado como uma substância de contraste para MRIs em pacientes com falha do rim grave), cicatrização e queloide.

[0079] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para o tratamento ou prevenção de fibrose da pele em um indivíduo, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo atenua, retarda ou inibe a progressão de fibrose da pele. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina resulta na atenuação, retardo ou prevenção de um sinal, sintoma e/ou complicação de fibrose da pele. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina reduz o acúmulo de matriz extracelular ou a taxa de acúmulo de matriz extracelular na pele. Em alguns casos, a fibrose da pele é o resultado de lesão aguda, crônica, sofrida no tecido da pele.

[0080] Em algumas modalidades, após a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem fibrose cutânea, a espessura dérmica da pele fibrótica diminui. Por exemplo, a administração de um inibidor de autotaxina diminui a espessura dérmica de fibrose cutânea em pelo menos cerca de 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % ou 50 % em comparação com a espessura dérmica antes da administração de inibidor de autotaxina.

[0081] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para a reversão de fibrose ou regressão de fibrose da pele de um indivíduo, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo.

[0082] Em algumas modalidades, qualquer método fornecido no presente documento que compreenda a administração de um inibidor de autotaxina, compreende adicionalmente a administração de uma ou mais terapias adicionais para fibrose e/ou doença da pele. As terapias para fibrose da pele incluem, sem limitações, administração de D-penicilamina, colágeno bovino, metotrexato, mofetil micofenolato, relaxina humana, interferon alfa, anticorpos antifator de crescimento transformador beta ou uma combinação dos mesmos.

[0083] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica dos olhos. Em algumas modalidades, a afecção fibrótica do olho é escolhida a partir de um ou mais dentre: glaucoma, fibrose sub-retinal, degeneração macular relacionada à idade (ARMD), retinopatia diabética (DR), retinopatia de prematuridade (ROP), fibrose após cirurgia do olho (cirurgia de glaucoma, cirurgia de catarata, cirurgia de LASIK).

[0084] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para o tratamento ou a prevenção de fibrose do olho de um indivíduo, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo atenua, retarda ou inibe a progressão de fibrose ocular. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina resulta na atenuação, retardo ou prevenção de um sinal, sintoma e/ou complicação de fibrose ocular. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina reduz o acúmulo de matriz extracelular ou a taxa de acúmulo de matriz extracelular no olho. Em alguns casos, a fibrose ocular é o resultado de lesão aguda, crônica, sofrida no tecido do olho.

[0085] Em algumas modalidades, após a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem fibrose ocular, a extensão de fibrose do olho diminui. Por exemplo, a administração de um inibidor de autotaxina diminui a fibrose da bolha após a cirurgia de trabeculectomia e reduz a taxa de falha da bolha devido à fibrose em cerca de 5 %, 10 %, 20 %,30 %, 40 % ou 50 % em comparação com pacientes sem tratamento com um inibidor de autotaxina.

[0086] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para a reversão de fibrose ou regressão de fibrose do olho de um indivíduo, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo.

[0087] Em algumas modalidades, qualquer método fornecido no presente documento que compreenda a administração de um inibidor de autotaxina, compreende adicionalmente a administração de uma ou mais terapias adicionais para fibrose e/ou doença do olho. As terapias para fibrose de olho incluem, sem limitações, administração de mitomicina, 5- fluorouracila, corticosteroides, antibióticos, anticorpos antifator de crescimento transformador beta ou uma combinação dos mesmos.

[0088] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica do peritônio. Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para o tratamento ou prevenção de fibrose do peritônio de um indivíduo, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo atenua, retarda ou inibe a progressão de fibrose peritoneal. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina resulta na atenuação, retardo ou prevenção de um sinal, sintoma e/ou complicação de fibrose peritoneal. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina reduz o acúmulo de matriz extracelular ou a taxa de acúmulo de matriz extracelular no peritoneal.

[0089] Em algumas modalidades, a fibrose do peritônio é causada por diálise peritoneal de longo prazo. Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina é administrado a um indivíduo que tem peritonite. Em algumas modalidades, a fibrose peritoneal é causada por um ou mais dentre as seguintes agressões: dialisatos bioincompatíveis, peritonite, uremia e/ou inflamação crônica.

[0090] Em alguns casos, no presente documento, são descritos métodos para a reversão de fibrose ou regressão de fibrose do peritônio de um indivíduo, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo.

[0091] Em algumas modalidades, qualquer método fornecido no presente documento, que compreenda a administração de um inibidor de autotaxina, compreende adicionalmente a administração de um agente anti-inflamatório ou um imunossupressor.

[0092] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica do trato gastrointestinal. Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é escolhida a partir de uma ou mais dentre fibrose associada à esclerodermia; fibrose intestinal induzida por radiação; fibrose associada a um distúrbio inflamatório do intestino anterior como esôfago de Barrett e gastrite crônica e/ou fibrose associada a um distúrbio inflamatório do intestino posterior, como a doença inflamatória intestinal (IBD), colite ulcerativa e doença de Crohn.

[0093] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica dos pulmões. Em algumas modalidades, a afecção fibrótica do pulmão é escolhida a partir de um ou mais dentre: fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), pneumonite intersticial comum (UIP), doença do pulmão intersticial, alveolite fibrosante criptogênica (CFA), bronquiolite obliterante ou bronquiectasia. Em algumas modalidades, a fibrose pulmonar é secundária a uma doença, uma toxina, uma agressão, um tratamento médico ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a fibrose pulmonar está associada a um ou mais dentre: um processo de doença como asbestose e silicose; um risco ocupacional; um poluente ambiental; fumaça de cigarro; distúrbios de tecido conjuntivo autoimune (por exemplo, artrite reumatoide, esclerodermia e lúpus eritomatoso sistêmico (SLE)); um distúrbio do tecido conjuntivo como sarcoidose; uma doença infecciosa, por exemplo, infecção, infecção particularmente crônica; um tratamento médico, que inclui, mas sem limitações, terapia de radiação e terapia de fármaco, por exemplo, quimioterapia (por exemplo, tratamento com bleomicina, metotrexato, amidarona, bussulfano e/ou nitrofurantoína). Em algumas modalidades, a afecção fibrótica do pulmão tratada com os métodos da invenção está associada (por exemplo, secundária) ao tratamento de câncer, por exemplo, tratamento de um câncer (por exemplo, carcinoma de célula escamosa, câncer testicular, doença de Hodgkin com bleomicina).

[0094] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica do coração. Em determinadas modalidades, a afecção fibrótica do coração é fibrose do miocárdio (por exemplo, fibrose do miocárdio associada à miocardite de radiação, uma complicação de procedimento cirúrgico (por exemplo, fibrose pós-operatória do miocárdio), doenças infecciosas (por exemplo, doença de Chagas, miocardite fúngica, triquinose ou bacteriana)); distúrbios de armazenamento metabólico granulomatoso (por exemplo, cardiomiopatia, hemocromatose); distúrbios de desenvolvimento (por exemplo, fibroelastose do endocárdio); arteriosclerótico ou exposição a toxinas ou irritantes (por exemplo, cardiomiopatia induzida por fármaco, cardiotoxicidade induzida por fármaco, cardiomiopatia alcoólica, envenenamento ou exposição ao cobalto). Em algumas modalidades, a fibrose do miocárdio está associada ao distúrbio inflamatório do tecido cardíaco (por exemplo, sarcoidose do miocárdio).

[0095] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica consiste em aderências. Em algumas modalidades, as aderências são escolhidas a partir de uma ou mais dentre: aderências abdominais, aderências peritoneais, aderências pélvicas, aderências pericárdicas, aderências peridurais, capsulite adesiva peritendinosa.

[0096] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica dos olhos. Em algumas modalidades, a afecção fibrótica do olho envolve doenças do segmento anterior do olho como glaucoma e opacificação da córnea; em algumas modalidades, a afecção fibrótica do olho envolve doença do segmento posterior do olho como degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade e glaucoma neovascular; em algumas modalidades, a afecção fibrótica do olho resulta a partir de fibrose após cirurgia ocular.

[0097] Em algumas modalidades, a afecção fibrótica é uma afecção fibrótica da medula óssea ou um tecido hematopoiético. Em algumas modalidades, a afecção fibrótica da medula óssea é um recurso intrínseco de um neoplasma mieloproliferativo crônico da medula óssea, como mielofibrose primária (também chamada, aqui, de metaplasia mieloide agnogênica ou mielofibrose idiopática crônica). Em algumas modalidades, a fibrose de medula óssea está associada (por exemplo, é secundária) à afecção maligna ou uma afecção causada por uma doença proliferativa clonal. Em algumas modalidades, a fibrose de medula óssea está associada a um distúrbio hematológico (por exemplo, um distúrbio hematológico escolhido a partir de um ou mais dentre policitemia vera, trombocitemia essencial, mielodisplasia, leucemia de célula pilosa, linfoma (por exemplo, linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin), mieloma múltiplo ou leucemia mieloide crônica (CML)). Em algumas modalidades, a fibrose de medula óssea está associada (por exemplo, secundária) ao distúrbio não hematológico (por exemplo, um distúrbio não hematológico escolhido dentre metástase de tumor sólido para a medula óssea, um distúrbio autoimune (por exemplo, lúpus eritomatoso sistêmico, esclerodermia, distúrbio misto do tecido conjuntivo ou polimiosite), uma infecção (por exemplo, tuberculose) ou hiperparatireoidismo secundário associado à deficiência de vitamina D.

Colite

[0098] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar colite com um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para prevenir colite com um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para atenuar, reverter ou inibir um sinal ou sintoma de colite.

[0099] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem colite. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo suscetível à colite.

[0100] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para reduzir colite em um tecido, em que os métodos compreendem colocar um tecido em contato com um inibidor de autotaxina, em uma quantidade suficiente para diminuir ou inibir a colite. Em alguns casos, a quantidade suficiente para diminuir e/ou inibir a colite é uma quantidade farmaceuticamente eficaz.

[0101] “Colite”, como usado no presente documento, se refere a uma inflamação do tecido do cólon. A colite inclui colite aguda, autolimitada e crônica. A colite inclui colite autoimune, colite idiopática, colite iatrogênica, colite por doença vascular e colite infecciosa. Os tipos autoimunes de colite incluem doença inflamatória intestinal e colite ulcerativa. Os tipos idiopáticos de colite incluem colite microscópica, colite linfocítica e colite colagenosa. Os tipos iatrogênicos de colite incluem colite de diversão e colite química. A colite causada por doença vascular inclui colite isquêmica. A colite infecciosa inclui colite causada pelo grupo Clostridium difficile, Shigella dysenteriae ou Shigatoxigenic de Escherichia coli. Em algumas modalidades, a colite compreende colite ulcerativa.

[0102] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar colite em um indivíduo administrando-se um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em algumas modalidades, um ou mais sinais ou sintomas de colite são reduzidos em um indivíduo após a administração de um inibidor de autotaxina. Os sinais ou sintomas de colite incluem, sem limitações, dor abdominal, perda de apetite, fadiga, diarreia, muco nas fezes, cólica, urgência, inchaço, sensibilidade abdominal, perda de peso, alterações nos hábitos intestinais como frequência aumentada, febre, hemorragia, sangue nas fezes, distensão, eritema da mucosa colônica e úlcera.

[0103] Em algumas modalidades, após a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem colite, o indivíduo apresenta melhora nos sinais clínicos, sintomas ou histopatologia de colite. Em um exemplo, após a administração de inibidor de autotaxina, a inflamação de cólon é diminuída. Em outro exemplo, após a administração de inibidor de autotaxina, os danos ao tecido são revertidos. Em outro exemplo, após a administração de inibidor de autotaxina, a progressão de danos ao tecido é atenuada. Ainda em outro exemplo, após a administração de inibidor de autotaxina, os danos ao tecido são inibidos. Os danos ao tecido podem ser visualizados, por exemplo, por histologia com o uso de um corante como corante tricrômico (Masson).

[0104] Em algumas modalidades, após a administração de inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem colite ulcerativa, a área de úlcera é diminuída, por exemplo, em pelo menos cerca de 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 50 %, 90 %, 99 % de seu tamanho antes da administração de inibidor de autotaxina. Em outro exemplo, após a administração de inibidor de autotaxina, a área de úlcera tem um tamanho pelo menos cerca de 2 vezes, 3 vezes ou 5 vezes menor do que antes da administração de inibidor de autotaxina ou em comparação com a administração de um controle.

[0105] Em algumas modalidades, após a administração de inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem colite, o peso corporal do indivíduo não aumenta ou diminui em mais do que cerca de 2 %, 5 % ou 10 %.

[0106] Em algumas modalidades, após a administração de inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem colite, o indivíduo tem um aumento na consistência de fezes.

[0107] Em algumas modalidades, um indivíduo que tem colite é tratado por administração de um inibidor de autotaxina e um ou mais tratamentos adicionais. Os tratamentos adicionais incluem terapia de hidratação e administração de um esteroide, agente anti-inflamatório e/ou imunossupressor. Em um exemplo, o tratamento adicional é ciclosporina A (CsA). Em outro exemplo, o tratamento adicional é sulfassalazina.

[0108] Em algumas modalidades, um modelo animal induzido a ter colite (por exemplo, colite induzida por DSS ou colite induzida por DNBS) recebe (profilática ou terapeuticamente) um inibidor de autotaxina; em que, após a administração de inibidor de autotaxina, o animal exibe um aumento no comprimento de cólon, um aumento no peso de cólon ou tanto um aumento no comprimento quanto no peso do cólon. Por exemplo, após a administração de um inibidor de autotaxina a um camundongo ou rato induzido a ter colite, o comprimento de cólon aumenta em pelo menos cerca de 0,1 cm, 0,2 cm, 0,3 cm, 0,4 cm, 0,5 cm, 1 cm, 2 cm ou 3 cm em comparação com a administração de um veículo ou controle. Em outro exemplo, após a administração de um inibidor de autotaxina a um camundongo ou rato induzido a ter colite, o peso de cólon aumento em pelo menos cerca de 0,05 g em comparação com a administração de um veículo ou controle. Em algumas modalidades, após o tratamento com inibidor de autotaxina de um camundongo ou rato induzido a ter colite, o camundongo ou rato tem uma redução na área de úlcera em pelo menos cerca de 10 %, 20 %, 50 % ou 90 % em comparação com a área de úlcera antes da administração. Em algumas modalidades, após o tratamento com inibidor de autotaxina de um camundongo ou rato induzido a ter colite, o camundongo ou rato tem uma área de úlcera menor do que cerca de 90 %, 80 %, 70 %, 50 %, 20 % ou 10 % do tamanho de área de úlcera em um camundongo ou rato não tratado ou de controle que tem colite induzida.

Prurido

[0109] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar prurido com um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para prevenir prurido com um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para atenuar, reverter ou inibir pelo menos um sinal ou sintoma de prurido.

[0110] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem prurido. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo suscetível ao prurido.

[0111] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para reduzir prurido em um tecido, em que os métodos compreendem colocar um tecido em contato com um inibidor de autotaxina, em uma quantidade suficiente para diminuir ou inibir o prurido.

[0112] O prurido é uma afecção que envolve coceira localizada ou geral que é um sintoma comum e angustiante em uma variedade de doenças. Embora geralmente ocorra na pele, o prurido também pode ocorrer em sítios não cutâneos como membranas mucosas. O prurido é uma manifestação frequente de distúrbios de pele localizados causada por reações de hipersensibilidade como reações alérgicas a picadas de inseto ou a alergênicos ambientais, urticária, dermatoses de origens fúngicas e bacterianas, infecções por ectoparasita e hemorroida. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar prurido causado por doenças sistêmicas, inclusive, por exemplo, hipotireoidismo, tirotoxicose, mucocandidíase em diabetes mellitus e doença de Hodgkin. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar crises de prurido persistente ou recorrente associadas a muitas doenças sistêmicas e distúrbios de pele. O prurido inclui, sem limitações, prurido renal, prurido colestático, prurido hematológico e prurido endócrino.

[0113] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar prurido associado a doenças do fígado e colestase intra-hepática ou pós-hepática. As doenças hepáticas que levam ao prurido incluem cirrose biliar primária, hepatites virais B e C, colangite esclerosante primária, carcinoma de dutos de bile, cirrose alcoólica, hepatite autoimune e outras.

[0114] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar prurido que surge a partir de uma variedade de causas, como xerose, afecções de pele (como psoríase, eczema, queimadura solar, pé de atleta), picadas de inseto, plantas venenosas (como hera venenosa, carvalho venenoso, sumagre venenoso), doença de Hodgkin, icterícia,policitemia, sarna, piolho, vermes, doença da tireoide, diabetes mellitus, caspa, anemia por deficiência de ferro, infecções parasitárias, medicamentos, colestase, prurido relacionado à gravidez, infecção por HIV, outras causas de coceira ou prurido, ou combinações dos mesmos.

[0115] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar ou prevenir prurido em um indivíduo que precisa do mesmo, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em algumas modalidades, a administração de um inibidor de autotaxina reduz o prurido em pelo menos cerca de 10 %, 20 %, 30 %, 50 % ou 90 %.

[0116] Em algumas modalidades, após a administração de inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem prurido, o indivíduo tem uma diminuição no número total de movimentos de coceira em comparação com o número de coceira antes da administração de inibidor de autotaxina. Por exemplo, os movimentos de coceira diminuem em pelo menos cerca de 10 %, 20 %, 50 % ou 90 %. Em algumas modalidades, o prurido é prevenido ou tratado pela administração de um inibidor de autotaxina e uma ou mais terapias de prurido ou agentes terapêuticos adicionais. As terapias de prurido incluem, sem limitações, uso de cremes para pele e loções para prevenir a secura de pele e uso de um anti-histamínico, esteroide ou antibiótico. Os agentes terapêuticos de prurido incluem, doxepina, mirtazapina, gabapentina, aprepitanto, capsaicina, tacrolimo, ácido linolênico gama, colestiramina, rifampina, um antagonista opioide, ondansetrona e carvão ativado.

[0117] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para a prevenção ou tratamento de prurido renal em um indivíduo, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para a prevenção ou tratamento de prurido colestático em um indivíduo, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para a prevenção ou tratamento de prurido hematológico em um indivíduo, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para a prevenção ou tratamento de prurido endócrino em um indivíduo, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo.

Doença Neurológica

[0118] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar uma doença, afecção ou distúrbio neurológico com um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para prevenir uma doença, afecção ou distúrbio neurológico com um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para atenuar, reverter ou inibir um sinal ou sintoma de uma doença, afecção ou distúrbio neurológico.

[0119] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo que tem uma doença, afecção ou distúrbio neurológico. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo suscetível a ter uma doença, afecção ou distúrbio neurológico.

[0120] Em algumas modalidades, a doença neurológica é esclerose múltipla. Em alguns casos, a doença neurológica é causada por um distúrbio genético. Em alguns casos, a doença neurológica é desenvolvimental, por exemplo, espinha bífida. Em alguns casos, a doença neurológica é uma doença degenerativa, por exemplo, doença de Parkinson ou doença de Alzheimer. Em alguns casos, a doença neurológica resulta a partir de um derrame. As doenças, afecções e distúrbios neurológicos ou características de doenças, afecções e distúrbios neurológicos adequados para tratamento com um inibidor de ATX incluem, sem limitações, esclerose lateral amiotrófica (ALS), malformações arteriovenosas (AVMs), aneurisma cerebral, tumor cerebral, fístula arteriovenosa dural, epilepsia, dor de cabeça, distúrbios de memória, doença de Parkinson, neuropatia periférica, neuralgia pós- herpética, tumor na medula espinhal e derrame. Em determinados casos, a atividade de autotaxina é aumentada no CSF (fluido cefalorraquidiano) e no soro de pacientes de esclerose múltipla recorrente/remitente em comparação com pacientes com outras doenças neurológicas.

[0121] Em algumas modalidades, a esclerose múltipla é esclerose múltipla recorrente-remitente, esclerose múltipla recorrente, esclerose múltipla progressiva primária ou esclerose múltipla progressiva secundária.

[0122] Em algumas modalidades, a esclerose múltipla é esclerose múltipla recorrente-remitente (RRMS). Pessoas com esse tipo de MS têm ataques claramente definidos de piora da função neurológica. Esses ataques são seguidos por períodos de recuperação parcial ou completa chamados de remissões. Durante a remissão, os sintomas frequentemente melhoram e não há nenhuma piora ou progressão aparente da doença. Cerca de 85 % de pessoas com MS são diagnosticadas inicialmente com RRMS.

[0123] Em algumas modalidades, a esclerose múltipla é esclerose múltipla recorrente (RMS). A RMS inclui várias formas de MS que têm características de recorrência, inclusive MS recorrente-remitente, MS progressiva-recorrente e MS progressiva-secundária.

[0124] Em algumas modalidades, a esclerose múltipla é esclerose múltipla progressiva primária (PPMS). Essa forma tem uma piora estável do funcionamento neurológico, porém, sem nenhum relapso ou período de remissão distinto. A taxa de progressão de uma pessoa pode variar ao longo do tempo - com período estável ocasional ou melhoras temporárias - porém, a progressão é contínua. 10 % das pessoas são diagnosticadas com esse tipo de MS.

[0125] Em algumas modalidades, a esclerose múltipla é esclerose múltipla progressiva secundária (SPMS). Após um período inicial de MS recorrente-remitente (RRMS), muitas pessoas transitam para a SPMS. A doença começa a piorar de maneira mais estável, com ou sem relapsos, remissões ou períodos estáveis ocasionais.

[0126] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar uma lesão do sistema nervoso em um indivíduo, por exemplo, lesão no cérebro, medula espinhal e/ou tecido de nervo, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo.

[0127] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para o tratamento de um câncer que afeta o sistema nervoso de um indivíduo, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em alguns exemplos, o câncer é câncer cerebral.

[0128] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar desmielinização induzida por lesão em um indivíduo, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo.

[0129] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar uma infecção do sistema nervoso em um indivíduo, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em alguns exemplos, a infecção de sistema nervoso inclui meningite.

[0130] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar uma doença, distúrbio ou afecção neurológica em um indivíduo, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo que precisa do mesmo. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar esclerose múltipla em um indivíduo, em que os métodos compreendem administrar um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento inclui a inibição ou reversão de desmielinização. A inibição de desmielinização inclui uma diminuição na taxa de desmielinização em comparação com a ausência do tratamento com inibidor de autotaxina, em que uma diminuição na taxa é uma diminuição de pelo menos 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 80 % ou 90 % de desmielinização. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina previne, retarda e/ou atenua a desmielinização.

[0131] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para prevenir ou tratar um sinal, sintoma e/ou complicação de uma doença, distúrbio ou afecção neurológica, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para prevenir ou tratar um sinal, sintoma e/ou complicação de esclerose múltipla em um indivíduo, em que os métodos compreendem administrar um inibidor de autotaxina ao indivíduo. Os sinais e sintomas de esclerose múltipla incluem, sem limitações, dormência ou fraqueza em um ou mais membros, perda parcial ou completa de visão, visão dupla, embaçamento da visão, sensação de formigamento, sensações de choque elétrico, tremores, falta de coordenação, caminhar instável, fala arrastada, fadiga, tontura e alterações no funcionamento do intestino e/ou bexiga. Os exemplos de complicações de esclerose múltipla incluem, sem limitações, rigidez do músculo, espasmos do músculo, paralisia, alterações mentais como esquecimento e mudanças de humor, depressão e epilepsia.

[0132] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para diminuir a frequência, a gravidade e/ou a duração de um relapso de uma doença, distúrbio ou afecção neurológica, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para diminuir a frequência, gravidade e/ou duração de um relapso de esclerose múltipla, em que os métodos compreendem administração de um inibidor de autotaxina. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina diminui ou interrompe a progressão de um ou mais sintomas em um paciente que tem esclerose múltipla. Em alguns casos, a administração de um inibidor de autotaxina previne ou retarda o início de sintomas de esclerose múltipla.

[0133] Em alguns casos, um distúrbio neurológico como a esclerose múltipla é tratado com uma combinação de um inibidor de autotaxina e um ou mais tratamentos adicionais. Os tratamentos adicionais incluem, sem limitações, troca de plasma, terapia física, relaxantes musculares, exercício, descanso e administração de um ou mais dentre os seguintes: corticosteroides, interferons beta, acetato de glatirâmero, fumarato de dimetila, fingolimod, teriflunomida, natalizumab, mitoxantrona; e combinações destes.

[0134] As doenças, afecções e distúrbios neurológicos ou características de doenças, afecções e distúrbios neurológicos adequados para o tratamento com um inibidor de autotaxina incluem, sem limitações, ausência do septo pelúcido, doença de lipase ácida, deficiência de maltase ácida, afasia epileptiforme adquirida, encefalomielite disseminada aguda, ADHD, pupila de Adie, síndrome de Adie, adrenoleucodistrofia, agenesia do corpo caloso, agnosia, síndrome de Aicardi, complicações neurológicas da AIDS, doença de Alexander, doença de Alpers, hemiplegia alternante, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), anencefalia, aneurisma, síndrome de Angelman, angiomatose, anoxia, síndrome de antifosfolipídeo, afasia, apraxia, cistos aracnoides, araconidite, malformação de Arnold-Chiari, malformação arteriovenosa, síndrome de Asperger, ataxia, derrame, síndrome de Barth, doença de Batten, miotonia de Becker, doença de Behcet, paralisia de Bell, blefaroespasmo essencial benigno, amiotrofia focal benigna, hipertensão intracraniana benigna, síndrome de Bernhardt-Roth, doença de Binswanger, blefaroespasmo, síndrome de Bloch-Sulzberger, lesões de plexo braquial, síndrome de Bradbury-Eggleston, aneurisma cerebral, lesão cerebral, síndrome de Brown- Sequard, CADASIL, doença de Canavan, causalgia, cavernomas, angioma cavernoso, malformação cavernosa, síndrome centromedular, síndrome de dor central, mielinolise pontina central, distúrbios cefálicos, deficiência de ceramidase, degeneração do cerebelo, hipoplasia do cerebelo, aneurismas cerebrais, arterioesclerose cerebral, atrofia cerebral, beribéri cerebral, malformação cavernosa cerebral, gigantismo cerebral, hipoxia cerebral, paralisia cerebral, síndrome do cérebro-óculo-fácio-esquelético, malformação de Chiari, coreia, coreia-acantocitose, polineuropatia de desmielinização inflamatória crônica (CIDP), intolerância ortostática crônica, síndrome de Cockayne tipo II, síndrome de Coffin Lowry, colpocefalia, coma, síndrome de dor regional complexa, diplegia facial congênita, miastenia congênita, miopatia congênita, malformações cavernosas vasculares congênitas, degeneração corticobasal, arterite craniana, craniossinoestose, encefalite de Cree, doença de Creutzfeldt- Jakob, distúrbios de trauma acumulativo, síndrome de Cushing, doença corporal por inclusão citomegálica, infecção por citomegalovírus, síndrome de Dandy-Walker, doença de Dawson, síndrome de Morsier, paralisia de Dejerine-Klumpke, demência, ataxia do cerebelo dentato, atrofia dentato-rubral, dermatomiosite, dispraxia desenvolvimental, síndrome de Devic, neuropatia diabética, esclerose difusa, síndrome de Dravet, disautonomia, disgrafia, disfagia, dispraxia, dissinergia cerebelar, distonias, atrofia muscular bulbo- espinhal, encefalopatia, síndrome de sela vazia, encefalite, encefalocele, angiomatose encefalotrigeminal, epilepsia, paralisiar de Erb-Duchenne e Dejerine-Klumpke, paralisia de Erb, mielinolise extrapontina, doença de Fabry, síndrome de Fahr, disautonomia familiar, hemangioma familiar, calcificação de gânglios da base idiopática familiar, paralisia periódica familiar, paralisia espastica familiar, doença de Farber, convulsões febris, displasia fibromuscular, síndrome de Fisher, ataxia de Friedreich e demência frontotemporal.

Inflamação e Distúrbios Inflamatórios

[0135] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar uma afecção, doença ou distúrbio inflamatório com um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para reduzir a inflamação em um tecido de um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo um inibidor de autotaxina. Em alguns casos, o tecido é tecido do cólon.

[0136] Como usado na presente revelação, "inflamação" se refere à resposta localizada bem conhecida a vários tipos de lesão ou infecção, que é caracterizada por vermelhidão, calor, inchaço e dor e, frequentemente, também inclui disfunção ou mobilidade reduzida.

[0137] Os métodos descritos no presente documento, em algumas modalidades, incluem métodos para o tratamento, a redução de risco e o retardamento do início de outras afecções ou doenças inflamatórias com um inibidor de autotaxina, como (a) inflamação ocular associada à úlcera da córnea, conjuntivite papilar gigante, blefarite, calázio, uveíte, olho seco, inflamação pós-cirúrgica e inflamação associada à lente de contato; (b) doenças alérgicas como febre dos fenos, rinite, conjuntivite alérgica sazonal, conjuntivite vernal e outras afecções mediadas por eosinofilia; (c) doenças de pele como psoríase, dermatite de contato, eczema, úlcera de pele infecciosa, ferimentos abertos e celulite; (d) doenças infecciosas que incluem sepse, choque séptico, encefalite, artrite infecciosa, choque endotóxico, choque Gram-negativo, reação de Jarisch- Herxheimer, herpes-zoster, choque tóxico, malária cerebral, meningite bacteriana, síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), doença de Lyme e infecção por HIV; (e) doenças emaciantes como caquexia secundária ao câncer e HIV; (f) inflamação devido a transplante de órgão, tecido ou célula (por exemplo, medula óssea, córnea, rim, pulmão, fígado, coração, pele, ilhotas pancreáticas) inclusive rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro; (g) efeitos adversos da terapia de fármaco, incluindo efeitos adversos de tratamento com anfotericina B, efeitos adversos de terapia imunossupressora, por exemplo, tratamento com interleucina-2, efeitos adversos de tratamento com OKT3, efeitos adversos de tratamento com GM-CSF, efeitos adversos de tratamento com ciclosporina e efeitos adversos de tratamento com aminoglicosídeo, estomatite e mucosite devido à imunossupressão; (h) afecções cardiovasculares incluindo doenças circulatórias induzidas ou exasperadas por uma resposta inflamatória, como isquemia, aterosclerose, doença vascular periférica, reestenose após angioplastia, aneurisma aórtico inflamatório, vasculite, derrame, lesão da medula espinhal, insuficiência cardíaca congestiva, choque hemorrágico, lesão por isquemia/reperfusão, vasoespasmo após hemorragia subaracnóidea, vasoespasmo após acidente cerebrovascular, pleurite, pericardite e as complicações cardiovasculares de diabetes; (i) diálise, inclusive pericardite, devido à diálise peritoneal; (j) gota; e (k) inflama química ou termoinduzida devido a queimaduras, ácido, álcali e similares.

Doenças Autoimunes

[0138] Os métodos descritos no presente documento, em algumas modalidades, incluem métodos para o tratamento, a redução de risco e o retardamento do início de uma doença ou distúrbio autoimune com um inibidor de autotaxina. Os exemplos de doenças autoimunes incluem, mas sem limitações, Alopecia Areata, Lúpus, espondilite anquilosante, doença de Meniere, síndrome de antifosfolipídeo, doença de tecido conjuntivo misto, doença autoimune de Addison, anemia hemolítica autoimune, miastenia grave, hepatite autoimune, pênfigo vulgar, doença de Behcet, anemia perniciosa, penfigoide bolhoso, poliarterite nodosa, cardiomiopatia, policondrite, dermatite Sprue celíaca, síndromes poliglandulares, síndrome de fadiga crônica (CFIDS), polimialgia reumática, desmielinização inflamatória crônica, polimiosite e dermatomiosite, polineuropatia inflamatória crônica, agamaglobulinemia primária, síndrome de Churg- Strauss, cirrose biliar primária, penfigoide cicatricial, psoríase, síndrome de CREST, fenômeno de Raynaud, doença de aglutinina fria, síndrome de Reiter, doença de Crohn, febre reumática, lúpus discoide, esclerose múltipla, artrite reumatoide, essenciais mistos, sarcoidose crioglobulinemia, fibromialgia, escleroderma, doença de Grave, síndrome de Sjogren, Guillain-Barre, síndrome da pessoa rígida,tireoidite de Hashimoto, aterite de Takayasu, fibrose pulmonar idiopática, arterite temporal/arterite de célula gigante, púrpura trombocitopênia idiopática (ITP), colite ulcerativa, nefropatia de IgA, uveíte, diabetes dependente de insulina (tipo I), diabetes (tipo II), vasculite, líquen plano e vitiligo.

[0139] Em algumas modalidades, os métodos para o tratamento, a redução de risco e o retardamento do início de uma doença ou distúrbio autoimune compreendem adicionalmente a administração de um imunossupressor. Os imunossupressores incluem, sem limitações, glicocorticoides, citostáticos, anticorpos e fármacos que atuam sobre imunofilinas. Os exemplos de glicocorticoides incluem cortisol, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triancinolona, beclometasona, fludrocortisona, desoxicorticosterona e aldosterona. Os exemplos de citostáticos incluem agentes alquilantes (por exemplo, mostardas de nitrogênio como ciclofosfamida, nitrosoureias, compostos de platina) e antimetabólitos (por exemplo, análogos de ácido fólico como metotrexato, análogos de purina como azatioprina e mercaptopurina, análogos de pirimidina como fluorouracila, inibidores de síntese de proteína). Os exemplos de fármacos para uso nos métodos descritos incluem ciclosporina, tacrolimo, sirolimo, interferons, opioides, proteínas de ligação de TNF, micofenolato e fingolimod. Os exemplos de anticorpos úteis para coadministração com um inibidor de autotaxina em um método descrito no presente documento incluem globulina antitimócito, 1D09C3,Adalimumabe/D2E7 (Humira; Trudexa), Afelimomabe,Afutuzumabe/GA101 (tipo II), Alemtuzumabe/Campath-1H (MabCampath), Apolizumabe/Hu1D10, Aselizumabe, Atlizumabe, Basiliximabe (Simulect), Bectumomabe/IMMU-LL2, Belimumabe (Benlysta, LymphoStat-B), Bertilimumabe, BL22/CAT-3888, Brentuximabe/cAC10/SGN-35, Briaquinumabe/ABT-874,Canaquinumabe/ACZ885 (Ilaris), Certolizumabe pegol/CDP870 (Cimzia), Clenoliximabe, Dacetuzumabe/SGN-40, Daclizumabe (Zenapax), Eculizumabe/5G1.1 (Soliris), Efalizumabe (Raptiva, anteriormente Xanelim), Epratuzumabe/hLL2/IMMU-102 (Lymphocyde©), Fontolizumabe, Fresolimumabe/GC-1008, Galiximabe/IDEC-114, Gavilimomabe/ABX-CBL, Gemtuzumabe, Golimumabe/CNTO148 (Simponi), HL2434P (IMMU-114), Ibritumomabe tiuxetano (MXDPTA)/IDEC Y2B8 (Zevalina), Infliximabe/quimérico A2 (cA2) (Remicade), Inolimomabe/BT563, Inotuzumabe, Keliximabe/IDEC CE9.1, Lerdelimumabe/CAT-152, Lintuzumabe/HuM195 (Zamyl), LMB-2, Lorvotuzumabe mertansina, Lumiliximabe/IDEC-152, Lym-1 (Oncolym), MDX-060, Mepolizumabe/SB-240563, Metelimumabe/CAT-192, Mogamulizumabe/KW-0761/AMG-761, Moxetumomabe pasudotox/CAT- 8015/HA22, Muromonabe-CD3 (Ortoclone OKT3), Natalizumabe (Tysabri, Antegren), Nerelimomabe/CDP571, Ocrelizumabe/PRO70769 (tipo I), Odulimomabe, Ofatumumabe/2F2/HuMax-CD20 (Arzerra) (tipo I), Omalizumabe (Xolair), Otelixizumabe/TRX4, Pascolizumabe/SB 240683, Reslizumabe/SCH 55700 (Cinquil), Rituximabe/quimérico 2B8 (IDEC-C2B8) (Rituxan, MabThera) (tipo I), Ruplizumabe (Antova), SAR-3419, Secuquinumabe/AIN-457, SGN30, Siplizumabe/MEDI-507, Teplizumabe/MGA031/hOKT3Y1(Ala—Ala), Tocilizumabe (Actemra), Tositumomabe (tipo II), Ustequinumabe/CNTO 1275 (Stelara), Vedolizumabe/MNL-0002, Veltuzumabe/IMMU-106/hA20 (tipo I), Visilizumabe (Nuvion), Zanolimumabe/HuMax-CD4, Zolimomabe aritox/H65, Abatacept/CTLA4-Ig/BMS-188667 (Orencia), Belatacept/LEA29Y, Atacicept/BLyS/APRIL-Ig, etanercepte/TNFR-Ig (Enbrel), Pegsunercept/TNFR-Ig peguilado, Alefacept (Amevive) e Rilonacept (Arcalyst). Os anticorpos imunossupressores incluem anticorpos que alvejam proteínas dependentes de complemento e interleucinas.

Angiogênese

[0140] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para o tratamento ou prevenção de angiogênese em um indivíduo que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo. A angiogênese inclui angiogênese germinante e angiogênese de intussuscepção. Em alguns casos, os métodos compreendem adicionalmente a administração de um inibidor de angiogênese, por exemplo, um inibidor de VEGF (bevacizumabe), sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, everolimo ou uma combinação dos mesmos.

Câncer

[0141] Foi demonstrado que a autotaxina aumenta a motilidade celular, neovascularização, proliferação e agressividade de tumores. A mesma é regulada ascendentemente em inúmeras linhagens de tumor, como câncer de mama, renal, de fígado, glioblastoma, de ovário e de próstata.

[0142] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar câncer com um inibidor de autotaxina.

[0143] A autotaxina é uma enzima pró-metastática inicialmente isolada do meio condicionado de células de melanoma humano. Adicionalmente, a superexpressão de autotaxina é frequentemente observada em tecidos de tumor maligno como câncer de mama, câncer renal, linfoma de Hodgkin, carcinoma hepatocelular, câncer pancreático e glioblastoma. O LPA também contribui para tumorigênese através do aumento da motilidade e invasividade de células.

[0144] O termo "câncer", como usado no presente documento, se refere a um crescimento anormal de células que tendem a se proliferar de uma maneira descontrolada e, alguns casos, a criar metástase (espalhar). Os tipos de câncer incluem, porém, sem limitação, tumores sólidos (como aqueles da bexiga, intestino, cérebro, mama, endométrio, coração, rins, pulmões, fígado, útero, tecido linfático (linfoma), ovário, pâncreas ou outro órgão endócrino (tireoide), próstata, pele (melanoma ou câncer de célula basal) ou tumores hematológicos (como as leucemias e linfomas) em qualquer estágio da doença com ou sem metástases.

[0145] Os exemplos não limitantes de cânceres incluem,leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de célula basal, câncer do duto de bile, câncer de bexiga, câncer do osso (osteossarcoma e histocitoma fibroso maligno), glioma de tronco encefálico, tumores cerebrais, tumores cerebrais e da medula espinhal, câncer de mama, tumores bronquiais, linfoma de Burkitt, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma de célula T cutânea, tumores desmoides, tumores embrionários, câncer do endométrio, ependimoblastoma, ependimoma, câncer do esôfago, família de tumores de sarcoma de Ewing, câncer de olho, retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (de estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de célula estromal gastrointestinal, tumor de célula germinal, glioma, leucemia de célula pilosa, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (do fígado), linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de célula de ilhota (pâncreas endócrino), sarcoma de Kaposi, câncer renal, histiocitose de célula de Langerhans, câncer de laringe, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica, leucemia de célula pilosa, câncer do fígado, câncer do pulmão de célula não pequena, câncer do pulmão de célula pequena, linfoma de Burkitt, linfoma cutâneo de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, mesotelioma, câncer de boca, leucemia mielogenosa crônica, leucemia mieloide, mieloma múltiplo, câncer de nasofaringe, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer do pulmão de célula não pequena, câncer oral, câncer de orofaringe, osteossarcoma, histocitoma fibroso maligno de osso, câncer do ovário, câncer epitelial de ovário, tumor de célula germinal de ovário, tumor de baixo potencial maligno do ovário, câncer pancreático, papilomatose, câncer de paratireoide, câncer peniano, câncer de faringe, tumores parênquimos penianos de diferenciação intermediária, pineoblastoma e tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, tumores pituitários, neoplasma de célula de plasma/mieloma múltiplo, blastoma pleuropulmonar, linfoma de sistema nervoso central primário, câncer de próstata, câncer retal, câncer de célula renal (rim), retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, síndrome de Sezary, câncer de pele, câncer do pulmão de célula pequena, câncer do intestino delgado, sarcoma de tecido macio, carcinoma de célula escamosa, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, linfoma de célula T, câncer testicular, câncer de garganta, carcinoma de timoma e tímico, câncer de tireoide, câncer da uretra, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer vaginal, vulvar câncer, macroglobulinemia de Waldenstrom, e tumor de Wilms.

[0146] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tratamento de câncer do ovário, câncer de próstata, câncer de mama, câncer do pulmão, melanoma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de intestino (câncer colorretal), câncer de tireoide, glioblastoma, linfoma folicular, câncer renal, linfoma de Hodgkin, carcinoma hepatocelular, câncer pancreático ou melanoma.

[0147] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tratamento de metástases de osso.

[0148] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tratamento de câncer oral, câncer de próstata, câncer retal, câncer do pulmão de célula não pequena, câncer de cavidade oral e lábio, câncer do fígado, câncer do pulmão, câncer anal, câncer renal, câncer da vulva, câncer de mama, câncer de orofaringe, câncer de cavidade nasal e seio paranasal, câncer de nasofaringe, câncer de uretra, câncer do intestino delgado, câncer do duto de bile, câncer de bexiga, câncer do ovário, câncer de laringe, câncer de hipofaringe, câncer de vesícula biliar, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de cabeça e pescoço, câncer de paratireoide, câncer peniano, câncer vaginal, câncer de tireoide, câncer pancreático, câncer do esôfago, linfoma de Hodgkin, distúrbios relacionados à leucemia, micose fungoide ou síndrome mielodisplástica.

[0149] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tratamento de câncer do pulmão de célula não pequena, câncer pancreático, câncer de mama, câncer do ovário, câncer colorretal ou câncer de cabeça e pescoço.

[0150] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado no tratamento de um carcinoma, um tumor, um neoplasma, um linfoma, um melanoma, um glioma, um sarcoma ou um blastoma.

[0151] Em algumas modalidades, o carcinoma é selecionado a partir do grupo que consiste em: carcinoma, adenocarcinoma, carcinoma cístico de adenoide, carcinoma adenoescamoso, carcinoma adrenocortical, carcinoma bem diferenciado, carcinoma de célula escamosa, carcinoma seroso, carcinoma de célula pequena, carcinoma de célula escamosa invasivo, carcinoma de célula grande, carcinoma de célula de ilhota, carcinoma de célula em aveia, carcinoma escamoso, carcinoma não diferenciado, carcinoma verrugoso, carcinoma de célula renal, adenocarcinoma seroso papilar, carcinoma de célula de Merkel, carcinoma hepatocelular, carcinomas de tecido macio, carcinomas de glândula bronquial, carcinoma capilar, carcinoma de glândula de bartolino, carcinoma de célula basal, carcinossarcoma, papiloma/carcinoma, carcinoma de célula transparente, adenocarcinoma endometrioide, mesotelial, carcinoma matastático, carcinoma mucoepidermoide, colangiocarcinoma, ceratoses actínicas, cistadenoma e adenomatose hepática.

[0152] Em algumas modalidades, o tumor é selecionado a partir do grupo que consiste em: tumores astrocíticos, tumores mesoteliais malignos, tumor de célula germinal de ovário, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, tumor de Wilm, tumores pituitários, tumor de célula germinal extragonadal, gastrinoma, tumores de célula germinal, tumos trofoblástico gestacional, tumores cerebrais, tumores neuroectodérmicos primitivos pineais e supratentoriais, tumores pituitários, tumor secretante de somatostatina, tumor de seio endodérmico, carcinoides, astrocitoma cerebral central, glucagonoma, adenoma hepático, insulinoma, meduloepitelioma, plasmacitoma, vipoma e feocromocitoma.

[0153] Em algumas modalidades, o neoplasma é selecionado a partir do grupo que consiste em: neoplasia intaepitelial, mieloma múltiplo/neoplasma de célula de plasma, neoplasma de célula de plasma, neoplasia de célula escamosa iterepitelial, hiperplasia endometrial, hiperplasia nodular focal, hemangioendotelioma, linfangioleiomiomatose e timoma maligno.

[0154] Em algumas modalidades, o linfoma é selecionado a partir do grupo que consiste em: linfoma do sistema nervoso, linfoma relacionado à AIDS, linfoma cutâneo de célula T, linfoma não Hodgkin, linfoma de célula do manto, linfoma folicular e macroglobulinemia de Waldenstrom.

[0155] Em algumas modalidades, o melanoma é selecionado a partir do grupo que consiste em: melanoma lentiginoso acral, melanoma de difusão superficial, melanoma uveal, melanomas lentigo maligno, melanoma, melanoma intraocular,adenocarcinoma nodular melanoma e hemangioma.

[0156] Em algumas modalidades, o sarcoma é selecionado a partir do grupo que consiste em: adenomas, adenossarcoma,condossarcoma, sarcoma estromal endometrial, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, leimiossarcoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, sarcoma uterino, osteossarcoma e pseudossarcoma.

[0157] Em algumas modalidades, o glioma é selecionado a partir do grupo que consiste em: glioma, glioma de tronco encefálico, e glioma do hipotálamo e de trajetória visual.

[0158] Em algumas modalidades, o blastoma é selecionado a partir do grupo que consiste em: blastoma pulmonar, blastoma pleuropulmonar, retinoblastoma, neuroblastoma,meduloblastoma, glioblastoma e hemangiblastomas.

Doenças das vias respiratórias

[0159] As afecções, doenças e distúrbios inflamatórios que podem ser tratadas com um inibidor de autotaxina incluem doenças das vias respiratórias que compreendem inflamação pulmonar, como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), fibrose cística e asma. A COPD é compreendida principalmente de duas doenças relacionadas: bronquite crônica e enfisema. Em ambas as doenças, há obstrução crônica do fluxo de ar através das vias respiratórias e para fora dos pulmões, e a obstrução geralmente é permanente e progressiva ao longo do tempo.

[0160] A asma é uma doença crônica das vias respiratórias dos pulmões caracterizada por inflamação e estreitamento paradoxal dos brônquios. A asma inclui afecções asmáticas mediadas por ação de célula T, inclusive asma extrínseca (asma alérgica), asma intrínseca (asma não alérgica), asma mista (asma extrínseca e intrínseca), asma ocupacional induzida por agentes como diisocianato de tolueno, cloreto polivinílico, anidreto ftálico, anidreto trimelítico, ácido plicático (árvores de Cedro Vermelho Ocidental) ou sais de metal como platina ou níquel), asma induzida por fármaco (inclusive asma induzida por aspirina ou asma induzida por fármacos não esteroidais anti-inflamatórios (NSAIDs)), asma induzida por exercício e asma tosse variante. Em algumas modalidades, a asma é uma afecção asmática alérgica ou não alérgica mediada por função de célula T.

[0161] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar asma com um inibidor de autotaxina. Em um indivíduo asmático, a liberação de mediadores de reparo normal, incluindo LPA, é exagerada ou as ações dos mediadores de reparo são inadequadamente prolongadas, levando à remodelagem de vias respiratórias inadequada. As características estruturais principais da via respiratória remodelada observada na asma incluem uma lamina reticularis espessada (a estrutura semelhante à membrana basal imediatamente abaixo das células epiteliais da via respiratória), números aumentados e ativação de miofibroblastos, espessamento da camada de músculo liso, números aumentados de glândulas de muco e secreções mucosas e alterações no tecido conjuntivo e leito capilar ao longo da parede de via respiratória. Em algumas modalidades, a autotaxina e/ou o LPA contribuem para essas alterações estruturais na via respiratória. Em algumas modalidades, a autotaxina e/ou o LPA estão envolvidos na hiperresponsividade de via respiratória aguda na asma. O lúmen da via respiratória asmática remodelada é mais estreito devido ao espessamento da parede de via respiratória, diminuindo, assim, o fluxo de ar. Em algumas modalidades, o LPA contribui para a remodelagem estrutural de longo prazo e para a hiperresponsividade aguda da via respiratória asmática. Em algumas modalidades, o LPA contribui para a hiperresponsividade que é uma característica principal de exacerbações agudas de asma.

[0162] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar ou prevenir COPD com um inibidor de autotaxina. O termo "doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)" se refere a um grupo de doenças do pulmão que inclui bronquite crônica, enfisema e bronquiolite obliterante. As mais comuns dentre essas doenças são a bronquite crônica e o enfisema. Embora uma pessoa com COPD possa ter bronquite crônica ou enfisema, a mesma frequentemente terá uma mistura dos sintomas dessas duas afecções. Embora o enfisema geralmente seja resultante de danos aos pulmões causados por agressão ambiental, geralmente, como resultado de fumo a longo prazo, o enfisema também pode ser causado por ausência congênita de α1- antitripsina nos pulmões; esse tipo de enfisema é geralmente hereditário.

[0163] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar bronquite crônica com um inibidor de autotaxina. A bronquite crônica (CB) é a inflamação de um ou mais brônquios, geralmente, secundária à infecção, e é caracterizada por produção excessiva de muco nos brônquios, acompanhada por uma tosse recorrente que persiste por pelo menos três meses do ano durante pelo menos dois anos sucessivos. A CB é a doença não asmática principal do pulmão. Muitos fatores diferentes iniciam a CB, inclusive fumaça de cigarro, poluição ambiental, infecções crônicas e várias anomalias genéticas. Dentre esses fatores, a fumaça de cigarro é o mais prevalente. As alterações patológicas no pulmão incluem: (1) hipertrofia e hiperplasia de glândulas secretantes de muco nos brônquios, (2) aumento de células caliciformes, (3) desaparecimento ou danos aos cílios e (4) alterações inflamatórias crônicas e estreitamento de vias respiratórias pequenas.

[0164] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar enfisema com um inibidor de autotaxina. O enfisema é uma afecção do pulmão que resulta a partir de danos aos sacos alveolares nos pulmões, geralmente causados por fumo a longo prazo. Esses danos levam a um acúmulo patológico de ar nos tecidos.

[0165] A administração de LPA in vivo induz a hiperresponsividade de via respiratória, respostas de irritação-coceira, infiltração e ativação de eosinófilos e neutrófilos, remodelagem vascular e respostas flexoras nociceptivas. O LPA também induz a liberação de histamina de mastócitos de camundongo e rato. Em uma reação alérgica aguda, a histamina induz várias respostas, como contração de músculo liso, exsudação de plasma e produção de muco. A exsudação de plasma é importante na via respiratória, visto que o vazamento e o edema subsequente da parede de via respiratória contribuem para o desenvolvimento da hiperresponsividade de via respiratória. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para reduzir a exsudação de plasma devido a uma reação alérgica aguda com um inibidor de autotaxina. Obesidade

[0166] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar obesidade e/ou diabetes com um inibidor de autotaxina.

[0167] A autotaxina é responsável pela atividade de liso- PLD liberada por adipócitos e exerce um controle parácrino sobre o crescimento de preadipócito por meio de um mecanismo dependente de LPA. Adicionalmente, a autotaxina é regulada de modo ascendente durante a diferenciação de adipócito e na obesidade genética. Em determinados casos, o mRNA de autotaxina é regulado de modo ascendente em adipócitos de camundongos db/db, sugerindo que a regulação ascendente de autotaxina está relacionada ao fenótipo de diabetes tipo 2 grave e à resistência à insulina de adipócito. Em alguns casos, a regulação ascendente de autotaxina em adipócitos está associada à diabetes tipo 2.

[0168] "Obesidade”, como usado no presente documento, se refere a uma afecção médica em que gordura corporal em excesso se acumulou, ao ponto em que pode ter um efeito adverso na saúde, levando a problemas de saúde aumentados. Em algumas modalidades, "obesidade" se refere a um aumento de peso, que é de pelo menos 5 % do peso corporal total. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar obesidade pós-menopausa e/ou obesidade visceral com um inibidor de autotaxina.

Distúrbios Metabólicos

[0169] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar distúrbios metabólicos e afecções associadas aos distúrbios metabólicos que compreendem administrar um inibidor de autotaxina. Como usado no presente documento, um “distúrbio metabólico” se refere a qualquer afecção patológica resultante de uma alteração no metabolismo do indivíduo. Tais distúrbios incluem aqueles resultantes de uma alteração na homeostase de glicose e/ou disfunção de insulina. Os distúrbios metabólicos incluem, mas sem limitações, síndrome metabólica, níveis de glicose no sangue elevados, resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, pré-diabetes, doença do fígado gorduroso não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica e obesidade.

[0170] Os distúrbios metabólicos são interrelacionados e podem resultar em distúrbios em vários sistemas. Solucionar o distúrbio metabólico central pode reduzir a gravidade de afecções relacionadas em um paciente, incluindo, por exemplo, distúrbios cardiovasculares (incluindo, por exemplo, doença isquêmica do coração, angina e infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, alta pressão sanguínea, níveis de colesterol anômalos, trombose venosa profunda e embolia pulmonar), distúrbios neurológicos (incluindo, por exemplo, derrame, meralgia parestésica, enxaquecas, hipertensão idiopática e intracraniana, depressão e estigmas sociais), distúrbios reumatológicos e ortopédicos (incluindo, por exemplo, gota, mobilidade insatisfatória, osteoartrite e dor na coluna lombar), distúrbios dermatológicos (incluindo, por exemplo, marcas de estria, acantose nigricans, linfedema, celulite), distúrbios gastrointestinais (incluindo, por exemplo, doença de refluxo gastroesofágico (GERD) e colelitíase (pedras na vesícula)), distúrbios respiratórios (incluindo, por exemplo, apneia do sono obstrutiva, síndrome de hipoventilação por obesidade, asma e complicações aumentadas durante anestesia geral), distúrbios de urologia e nefrologia (incluindo, por exemplo, disfunção erétil, incontinência urinária, insuficiência renal crônica e hipogonadismo).

[0171] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para tratar distúrbios metabólicos. Em algumas modalidades, administrar um inibidor de autotaxina a um indivíduo com um distúrbio metabólico tem uma variedade de resultados desejáveis que incluem, mas sem limitações, reduzir níveis de glicose no sangue, diminuir níveis de ácido lisofosfatídico no plasma, melhorar a sensibilidade à insulina, aumentar a secreção de insulina, melhorar a tolerância à glicose e diminuir a expansão do tecido adiposo. Qualquer um desses resultados pode tratar, retardar ou prevenir o início de um distúrbio metabólico, em que esses distúrbios metabólicos incluem, mas sem limitações, síndrome metabólica, níveis de glicose no sangue elevados, resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, pré-diabetes, doença do fígado gorduroso não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica e obesidade.

[0172] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para administrar um inibidor de autotaxina para reduzir os níveis de glicose no sangue em jejum em um camundongo alimentado com uma dieta de alto teor de gordura. Um camundongo alimentado com uma dieta de alto teor de gordura, como ilustrado no presente documento, tem níveis mais altos de glicose no sangue em jejum do que um camundongo alimentado com uma dieta normal. A administração de um inibidor de autotaxina a um camundongo alimentado com uma dieta de alto teor de gordura reduziu os níveis de glicose no sangue em jejum, permitindo, assim, que os níveis de glicose no sangue em jejum alcançassem aqueles níveis observados em um camundongo alimentado com uma dieta normal.

[0173] Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento compreendem administrar um inibidor de autotaxina a um indivíduo com níveis de glicose no sangue elevados. Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina é usado para tratar um distúrbio metabólico subjacente. Em algumas modalidades, o distúrbio metabólico é tratado reduzindo-se níveis de glicose no sangue. Em algumas modalidades, o indivíduo está acima do peso ou é obeso. Em algumas modalidades, o indivíduo tem diabetes tipo 2. Em algumas modalidades, o indivíduo tem doença do fígado gorduroso não alcoólica e/ou esteato-hepatite não alcoólica. Em algumas modalidades, o indivíduo não tem um distúrbio metabólico. Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina retarda ou previne o início do distúrbio metabólico através da redução de níveis de glicose no sangue elevados.

[0174] Em algumas modalidades, os métodos revelados no presente documento compreendem reduzir níveis de ácido lisofosfatídico no plasma em um indivíduo administrando-se um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, os níveis de ácido lisofosfatídico no plasma no indivíduo são elevados em relação a um controle. Em algumas modalidades, o controle é uma pessoa sem um distúrbio metabólico. Em algumas modalidades, os níveis elevados de ácido lisofosfatídico no plasma no indivíduo contribuem para ou aumentam o risco de desenvolvimento de um distúrbio metabólico.

[0175] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem administrar um inibidor de autotaxina a um indivíduo com níveis elevados de ácido lisofosfatídico no plasma em relação a um controle. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para melhorar a sensibilidade à insulina que compreendem administrar um inibidor de autotaxina a um indivíduo sensível à insulina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo com resistência à insulina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina para melhorar a secreção de insulina em um indivíduo. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos que compreendem a administração de um inibidor de autotaxina para melhorar a tolerância à glicose em um indivíduo com tolerância à glicose prejudicada. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para diminuir a expansão do tecido adiposo em um indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para o tratamento de um distúrbio metabólico em um indivíduo que está acima do peso ou obeso que compreendem administrar ao indivíduo um inibidor de autotaxina.

Hiperglicemia Induzida por Fármaco

[0176] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar hiperglicemia induzida por fármaco em um indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo trata, previne ou melhora os sintomas de hiperglicemia induzida por fármaco. Em algumas modalidades, a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo trata, previne ou melhora os sintomas de hiperglicemia induzida por fármaco pela redução dos níveis de glicose no sangue. Os agentes farmacológicos podem afetar a homeostase de glicose, que pode resultar em hiperglicemia. Em algumas modalidades, a hiperglicemia ocorre na ausência de um diagnóstico de diabetes. Sem tratamento, os níveis de glicose no sangue elevados podem levar a uma emergência médica. Os sintomas incluem, mas sem limitações, fadiga, fraqueza, odor frutado do hálito, confusão, falta de concentração, dificuldade de respirar, náusea, vômito, pele seca e ruborização da pele. As categorias de fármaco comuns que são associadas à contribuição para a hiperglicemia incluem, mas sem limitações: antibióticos, como fluoroquinolonas incluindo gatifloxacina; betabloqueadores, como propranolol, metoprolol ou atenolol; tiazida, como hidroclorotiazida e diuréticos semelhantes à tiazida e fármacos semelhantes à tiazida (metolazona); antipsicóticos da segunda geração (SGAs) ou “antipsicóticos atípicos” como olanzapina ou clozapina; corticosteroides; inibidores de calcinuerina como ciclosporina, sirolimo ou tarcrolimo; e inibidores de protease como ritonavir.

Hiperglicemia induzida por estresse

[0177] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar hiperglicemia induzida por estresse em um indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo trata, ou previne ou retarda o início de hiperglicemia induzida por estresse. Em algumas modalidades, a administração de um inibidor de autotaxina a um indivíduo trata, ou previne ou retarda o início de hiperglicemia induzida por estresse pela redução de níveis de glicose no sangue. A hiperglicemia induzida por estresse (SIH) é um aumento transiente nos níveis de glicose no plasma mais alto do que 200 mg/dl, que ocorre durante uma enfermidade ou lesão aguda. Em algumas modalidades, a hiperglicemia ocorre na ausência de um diagnóstico de diabetes. A SIH é resultante de um excesso de produção de glicose em relação à depuração de glicose. A SIH foi associada a afecções incluindo, mas sem limitações, infarto do miocárdio, derrame e trauma. A SIH foi associada ao aumento de mortalidade e uma incidência maior de insuficiência cardíaca congestiva e choque cardiogênico em pacientes após o infarto do miocárdio. As vítimas de derrame têm uma maior mortalidade associada à SIH e menores chances de resultados neurológicos desejáveis, visto que os níveis de glicose aumentam com a SIH. A hiperglicemia também mostrou ser um preditor de complicações infecciosas na forma de pneumonia, infecções do trato urinário, infecções de ferimento e bactérias. Em geral, os estudos publicados mostram consistentemente taxas de morbidade e de mortalidade mais altas naqueles pacientes que apresentam SIH.

Pressão Intraocular

[0178] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar pressão intraocular elevada associada a glaucoma em um indivíduo, em que os métodos compreendem a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo.

[0179] O glaucoma é uma dentre as principais causas de cegueira e é caracterizado por pressão intraocular elevada (IOP). A IOP é um fator de risco primário para desenvolver glaucoma e o risco de desenvolver glaucoma diminui quando a IOP é reduzida. A terapia hipotensiva ocular é o alicerce do tratamento de glaucoma. A IOP elevada resulta de drenagem de humor aquoso diminuída (AH) através da trajetória trabecular e a atividade de autotaxina é uma proteína abundante no AH humano. A autotaxina é secretada por células do trabeculado humano e a atividade de autotaxina é significativamente elevada dos pacientes de glaucoma. A inibição de atividade de autotaxina no AH por entrega tópica e intracameral de um inibidor de molécula pequena leva à IOP diminuída em coelhos. Dor Neuropática

[0180] Em algumas modalidades, no presente documento, são revelados métodos para tratar dor neuropática com um inibidor de autotaxina.

[0181] O LPA induz dor neuropática assim como desmielinização e alterações de expressão de proteína relacionadas à dor por meio do LPA1. Em alguns casos, os camundongos Knockout heterozigóticos de autotaxina mostram cerca de 50 % de recuperação de dor neuropática induzida por lesão do nervo em comparação com camundongos tipo selvagem. A lisofosfatidilcolina (LPC) é conhecida por induzir dor neuropática. Em determinados casos, a dor neuropática induzida por LPC é parcialmente reduzida em camundongos Knockout heterozigóticos de autotaxina.

[0182] A dor neuropática resulta de lesão a um nervo. Em contrapartida à dor imediata causada por lesão de tecido, em algumas modalidades, a dor neuropática se desenvolve dias ou meses após uma lesão traumática. Adicionalmente, a dor neuropática é frequentemente de longa duração ou crônica e pode ocorrer espontaneamente ou como resultado de estímulo que normalmente não é doloroso.

Compostos Inibidores de Autotaxina

[0183] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina contemplado para uso em qualquer uma das modalidades descritas no presente documento é um inibidor de molécula pequena.

[0184] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina é um inibidor de molécula pequena que é caracterizado por ter uma ou mais dentre as seguintes propriedades: - um peso molecular de no máximo 700 - capacidade para pelo menos 50 % de inibição (em 1 micromolar) de conversão de autotaxina de lisofosfatidilcolina em ácido lisofosfatídico em um ensaio in vitro adequado que mede essa atividade - inibição seletiva de atividade de autotaxina - adequada para administração ao ser humano em doses terapeuticamente relevantes com pelo menos 50 % de inibição de autotaxina no mínimo.

[0185] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina tem a estrutura do Composto A:

[0186] Em algumas modalidades, o Composto A é usado como o ácido livre. Em algumas modalidades, o Composto A é usado como um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o Composto A é usado como o sal sódico.

[0187] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina tem a estrutura do Composto B:

[0188] Em algumas modalidades, o Composto B é usado como o ácido livre. Em algumas modalidades, o Composto B é usado como um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o Composto B é usado como o sal sódico.

[0189] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina tem a estrutura do Composto C:

[0190] Em algumas modalidades, o Composto C é usado como a amina livre. Em algumas modalidades, o Composto C é usado como um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o Composto C é usado as o sal de cloridrato.

[0191] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina tem a estrutura do Composto D:

[0192] Em algumas modalidades, o Composto D é usado como a amina livre. Em algumas modalidades, o Composto D é usado como um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o Composto D é usado as o sal de cloridrato.

[0193] Os inibidores de autotaxina adicionais incluem compostos com a seguinte estrutura:farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0194] Em algumas modalidades, o grupo 4-fluorobenzila de qualquer um dos compostos anteriores é substituído por 4- clorobenzila; 3-clorobenzila; 3-fluorobenzila; 3,5-2,4-difluorobenzila; 3,5-diclorobenzila; 2- cloropiridin-5-ilmetila; 2-metoxipiridin-5-ilmetila; 2- trifluorometiltiazol-5-ilmetila; fenilprop-3-ila; tien-2- ilmetila; ou 5-clorotien-2-ilmetila.

[0195] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina tem a estrutura do Composto E:

[0196] Em algumas modalidades, o Composto E é usado como o ácido livre. Em algumas modalidades, o Composto E é usado como um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o Composto E é usado como o sal sódico.

[0197] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina tem a estrutura do Composto F:

[0198] Em algumas modalidades, o Composto F é usado como o ácido livre. Em algumas modalidades, o Composto F é usado como um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o Composto F é usado como o sal sódico.

[0199] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina tem a estrutura do Composto G:

[0200] Em algumas modalidades, o Composto G é usado como o ácido livre. Em algumas modalidades, o Composto G é usado como um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o Composto G é usado como o sal sódico.

[0201] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina tem a estrutura do Composto H:

[0202] Em algumas modalidades, o Composto H é usado como o ácido livre. Em algumas modalidades, o Composto H é usado como um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o Composto H é usado como o sal sódico.

[0203] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina tem a estrutura do Composto I:

[0204] Em algumas modalidades, o Composto I é usado como o ácido livre. Em algumas modalidades, o Composto I é usado como um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o Composto I é usado como o sal sódico.

[0205] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina para uso em qualquer uma das modalidades descritas no presente documento é um composto descrito no pedido de patente internacional n° PCT/US2014/066706 depositado em 20 de novembro de 2014, publicado como o documento WO/2015/077503, que se encontra no presente documento, incorporado a título de referência para esses compostos.

[0206] Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina para uso em qualquer uma das modalidades descritas no presente documento é um composto descrito no pedido de patente internacional n° PCT/US2014/066705 depositado em 20 de novembro de 2014, publicado como o documento WO/2015/077502, que se encontra no presente documento, incorporado a título de referência para esses compostos.

[0207] Em um aspecto, os inibidores de autotaxina estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Do mesmo modo, metabólitos ativos desses compostos que têm o mesmo tipo de atividade são incluídos no escopo da presente revelação. Adicionalmente, os inibidores de autotaxina podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol e similares. As formas solvatadas dos compostos apresentados no presente documento também são consideradas reveladas no presente documento.

[0208] “Farmaceuticamente aceitável”, como usado no presente documento, se refere a um material, como um carreador ou diluente, que não anula a atividade biológica ou as propriedades do composto, e é relativamente não tóxico, isto é, o material é administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou sem interagir de uma maneira prejudicial com qualquer um dos componentes da composição na qual está contido.

[0209] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a uma forma de um agente terapeuticamente ativo que consiste em uma forma catiônica do agente terapeuticamente ativo em combinação com um ânion adequado, ou em modalidades alternativas, uma forma aniônica do agente terapeuticamente ativo em combinação com um cátion adequado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use.International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl e C. G. Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Os sais farmacêuticos são tipicamente mais solúveis e mais rapidamente solúveis em sucos estomacais e intestinais do que as espécies não iônicas e, desse modo, são úteis em formas de dosagem sólidas. Além disso, devido ao fato de que sua solubilidade é, com frequência, uma função de pH, a dissolução seletiva em qualquer parte do trato digestivo é possível e essa capacidade pode ser manipulada como um aspecto de comportamentos de liberação retardada e prolongada. Além disso, devido ao fato de que a molécula formadora de sal pode estar em equilíbrio com uma forma neutra, a passagem através das membranas biológicas pode ser ajustada.

[0210] Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos reagindo-se um inibidor de autotaxina com um ácido. Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina (isto é, forma de base livre) é básico e é reagido com um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Os ácidos inorgânicos incluem, porém, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido metafosfórico. Ácidos orgânicos incluem, porém, sem limitação, ácido 1-hidroxi-2-naftoico; ácido 2,2- dicloroacético; ácido 2-hidroxietanossulfônico; ácido 2- oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4- aminossalicílico; ácido acético; ácido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido benzenossulfônico; ácido benzoico; ácido canfórico (+); ácido canfor-10- sulfônico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbônico; ácido cinâmico; ácido cítrico; ácido ciclâmico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2- dissulfônico; ácido etanossulfônico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glucoheptônico (D); ácido glucônico (D); ácido glucurônico (D); ácido glutâmico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiônico; ácido láurico; ácido maleico; ácido málico (- L); ácido malônico; ácido mandélico (DL); ácido metanossulfônico; ácido naftaleno-1,5-dissulfônico; ácido naftaleno-2-sulfônico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propriônico; ácido piroglutâmico (-L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+ L); ácido tiociânico; ácido toluenossulfônico (p); e ácido undecilênico.

[0211] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina é preparado com um sal de cloreto, sal de sulfato, sal de brometo, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato ou sal de fosfato. Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina é preparado como um sal de cloridrato.

[0212] Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos reagindo-se um inibidor de autotaxina com uma base. Em algumas modalidades, o inibidor de autotaxina é ácido e é reagido com uma base. Nessas situações, um próton ácido do inibidor de autotaxina é substituído por um íon metálico, por exemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio ou um íon de alumínio. Em alguns casos, os inibidores de autotaxina se coordenam com uma base orgânica, como, mas sem limitações, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N- metilglicamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. Em outros casos, os inibidores de autotaxina a partir de sais com aminoácidos como, mas sem limitações, arginina, lisina e similares. As bases inorgânicas aceitáveis usadas para formar sais com compostos que incluem um próton ácido incluem, porém, sem limitação, hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e similares. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são preparados como um sal de sódio, sal de cálcio, sal de potássio, sal de magnésio, sal de meglumina, sal de N- metilglucamina ou sal de amônio. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são preparados como um sal de sódio.

[0213] Deve-se compreender que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente. Em algumas modalidades, solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos de inibidores de autotaxina são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. Além disso, os compostos fornecidos no presente documento existem opcionalmente em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas.

[0214] Os métodos e as formulações descritos no presente documento incluem o uso de N-óxidos (se adequado), formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), ou sais farmaceuticamente aceitáveis de inibidores de autotaxina, bem como metabólitos ativos desses compostos que têm o mesmo tipo de atividade.

[0215] Em algumas modalidades, locais nos radicais orgânicos (por exemplo, grupos alquila, anéis aromáticos) de inibidores de autotaxina são susceptíveis a várias reações metabólicas. A incorporação de substituintes adequados nos radicais orgânicos reduzirá, minimizará ou eliminará essa via metabólica. Em modalidades específicas, o substituinte adequado para diminuir ou eliminar a susceptibilidade do anel aromático a reações metabólicas é, com fins exemplificativos apenas, um halogênio, deutério, um grupo alquila, um grupo haloalquila ou um grupo deuteroalquila.

[0216] Em outra modalidade, os inibidores de autotaxina são marcados isotopicamente (por exemplo, com um radioisótopo) ou por outros meios, incluindo, porém, sem limitação, o uso de cromóforos ou porções químicas fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.

[0217] Os inibidores de autotaxina incluem compostos isotopicamente marcados, os quais são idênticos àqueles citados nas várias fórmulas e estruturas apresentadas no presente documento, porém, devido ao fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos presentes compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor e cloro, como, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. Em um aspecto, inibidores de autotaxina isotopicamente marcados, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Em um aspecto, a substituição por isótopos como deutério fornece certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, como, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas.

[0218] Em algumas modalidades, os inibidores de autotaxina possuem um ou mais estereocentros e cada estereocentro existe independentemente na configuração R ou S. Os compostos apresentados no presente documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas, atropisoméricas e epiméricas, bem como as misturas adequadas das mesmas. Os compostos e métodos fornecidos no presente documento incluem todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como as misturas adequadas dos mesmos.

[0219] Os estereoisômeros individuais são obtidos, se desejado, por métodos como, síntese estereosseletiva e/ou a separação de estereoisômeros por colunas cromatográficas quirais. Em certas modalidades, os inibidores de autotaxina são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de sais/compostos diastereoisoméricos, separando-se os diastereômeros e recuperando-se os enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, a resolução de enantiômeros é realizada com o uso de derivados diastereoméricos covalentes dos inibidores de autotaxina. Em outra modalidade, os diastereômeros são separados por técnicas de separação/resolução com base em diferenças de solubilidade. Em outras modalidades, a separação de esteroisômeros é realizada por cromatografia ou pela formação de sais diastereoméricos e separação por recristalização, ou cromatografia, ou qualquer combinação das mesmas. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981. Em algumas modalidades, os estereoisômeros são obtidos por síntese estereosseletiva.

[0220] Em algumas modalidades, os inibidores de autotaxina são preparados como pró-fármacos. Um “pró-fármaco” se refere a um agente que é convertido no fármaco original in vivo. Os pró-fármacos são, com frequência, úteis devido ao fato de que, em algumas situações, são mais fáceis de administrar do que o fármaco original. São, por exemplo, biodisponíveis por administração oral, enquanto o original não o é. Adicional ou alternativamente, o pró-fármaco também melhorou a solubilidade em composições farmacêuticas em relação ao fármaco original. Em algumas modalidades, o projeto de um pró-fármaco aumenta a solubilidade em água efetiva. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco é um inibidor de autotaxina, o qual é administrado como um éster (o “pró- fármaco”), porém, então, é metabolicamente hidrolisado para fornecer a entidade ativa. Um exemplo adicional de um pró- fármaco é um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido em que o peptídeo é metabolizado para revelar a porção química ativa. Em certas modalidades, mediante administração in vivo, um pró-fármaco é quimicamente convertido na forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto. Em certas modalidades, um pró-fármaco é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou processos à forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto.

[0221] Os pró-fármacos dos inibidores de autotaxina incluem, porém, sem limitação, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acila, derivados de N- aciloxialquila, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato e ésteres de sulfonato. Consulte, por exemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 e Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, páginas 309-396; Bundgaard, H. “Design and Application of Prodrugs” in A Textbook of Drug Design e desenvolvimento, Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard,Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; e Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, em que cada um é incorporado no presente documento a título de referência. Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos revelados no presente documento é usado para formar um pró- fármaco, em que o grupo hidroxila é incorporado em um éster aciloxialquílico, éster alcoxicarboniloxialquílico, éster alquílico, éster arílico, éster de fosfato, éster de açúcar, éter e similares. Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos revelados no presente documento é um pró- fármaco em que a hidroxila é, então, metabolizada in vivo para fornecer um grupo ácido carboxílico. Em algumas modalidades, um grupo carboxila é usado para fornecer um éster ou amida (isto é, o pró-fármaco), que é, então, metabolizado in vivo para fornecer um grupo ácido carboxílico. Em algumas modalidades, os inibidores de autotaxina são preparados como pró-fármacos de éster alquílico.

[0222] Formas de pró-fármaco dos compostos descritos no presente documento, em que o pró-fármaco é metabolizado in vivo para produzir um inibidor de autotaxina como definido no presente documento, estão incluídas no escopo das reivindicações. Em alguns casos, alguns dos compostos descritos no presente documento são um pró-fármaco para outro derivado ou composto ativo.

[0223] Em modalidades adicionais ou outras modalidades, os inibidores de autotaxina são metabolizados mediante a administração a um organismo que precisa produzir um metabólito que é, então, usado para produzir um efeito desejado, incluindo um efeito terapêutico desejado.

[0224] Um “metabólito” de um inibidor de autotaxina é um derivado daquele composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabólito ativo” se refere a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabolizado”, como usado no presente documento, se refere à soma dos processos (incluindo, porém, sem limitação, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas) através dos quais uma substância particular é alterada por um organismo. Desse modo, as enzimas podem produzir alterações estruturais específicas a um composto. Por exemplo, citocromo P450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutivas enquanto as difosfato de uridina glucuroniltransferases catalisam a transferência de uma molécula de ácido glucurônico ativada para álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres. Metabólitos dos compostos revelados no presente documento são opcionalmente identificados por administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro, ou por incubação de compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes. Terminologia Definida

[0225] A menos que seja estabelecido de outro modo, os termos a seguir usados neste pedido têm as definições dadas abaixo. O uso do termo “incluindo”, bem como outras formas, como “incluir”, “inclui” e “incluído”, não é limitante. Os títulos de seção usados no presente documento são para propósitos organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitantes da matéria descrita.

[0226] O termo “aceitável” em relação a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado no presente documento, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do assunto sendo tratado.

[0227] O termo “modular”, como usado no presente documento, significa interagir com um alvo direta ou indiretamente de modo a alterar a atividade do alvo, incluindo, com fins exemplificativos apenas, melhorar a atividade do alvo, inibir a atividade do alvo, limitar a atividade do alvo ou estender a atividade do alvo.

[0228] O termo “modulador”, como usado no presente documento, se refere a uma molécula que interage com um alvo direta ou indiretamente. As interações incluem, porém, sem limitação, as interações de um agonista, agonista parcial, um agonista inverso, antagonista, degradador ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, um modulador é um antagonista. Em algumas modalidades, um modulador é um degradador.

[0229] Os termos "administrar”, "administrando", "administração" e similares, como usado no presente documento, se referem aos métodos que podem ser usados para permitir a entrega de compostos ou composições ao local desejado de ação biológica. Esses métodos incluem, porém, sem limitação vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal. Aqueles que são versados na técnica são familiares às técnicas de administração que podem ser empregadas com os compostos e métodos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, os compostos e as composições descritos no presente documento são administrados oralmente.

[0230] Os termos “coadministração” ou similares, como usado no presente documento, devem abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são destinados a incluírem regimes de tratamento em que os agentes são administrados pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente ou ao mesmo tempo ou em um momento diferente.

[0231] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado no presente documento, se referem a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto sendo administrado, o qual irá amenizar, até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença ou afecção sendo tratada. O resultado inclui redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição que compreende um composto como revelado no presente documento exigido para fornecer uma diminuição clinicamente significativa dos sintomas da doença. Uma quantidade “eficaz” adequada em qualquer caso individual é opcionalmente determinada com o uso de técnicas, como um estudo de progressão de dose.

[0232] Os termos “melhorar” ou “que melhora”, como usado no presente documento, significa aumentar ou prolongar em potência ou duração um efeito desejado. Então, em relação à melhora do efeito de agentes terapêuticos, o termo “melhorar” se refere à habilidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos em um sistema. Uma “quantidade eficaz para melhora”, como usado no presente documento, se refere a uma quantidade adequada para melhorar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado.

[0233] O termo “combinação farmacêutica”, como usado no presente documento, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui ambas as combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. O termo “combinação fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um coagente são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo “combinação não fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um coagente são administrados a um paciente como entidades separadas simultânea, paralela ou sequencialmente sem limites específicos de tempo decorrido, em que tal administração fornece níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.

[0234] Os termos “kit” e “artigo de manufatura” são usados como sinônimos.

[0235] O termo “indivíduo” ou “paciente” abrange mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, porém, sem limitação, qualquer membro da classe Mammalian: seres humanos, primatas que não são seres humanos, como chimpanzés, e outras espécies de símio e macaco; animais de criação, como gado, cavalos, ovelhas, cabras, porcos; animais domésticos, como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, como ratos, camundongos e porquinhos-da-Índia e similares. Em um aspecto, o mamífero é um ser humano.

[0236] Os termos “tratar”, “que trata” ou “tratamento”, como usado no presente documento, incluem aliviar, reduzir ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença ou afecção, prevenindo sintomas adicionais, inibindo a doença ou afecção, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento da doença ou afecção, aliviando a doença ou afecção, causando a regressão da doença ou afecção, aliviando uma afecção causada pela doença ou afecção, ou cessando os sintomas da doença ou afecção profilática e/ou terapeuticamente.

Inibição de Autotaxina

[0237] São fornecidos no presente documento, em vários aspectos, métodos para a prevenção ou o tratamento de uma doença, distúrbio ou afecção em um indivíduo que se beneficiaria com a inibição ou redução de atividade de autotaxina que compreendem administrar ao indivíduo um inibidor de autotaxina. Em algumas modalidades, no presente documento, são fornecidos métodos para reduzir a atividade de autotaxina no plasma em um indivíduo que precisa disso que compreendem administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina ao indivíduo que precisa do mesmo. Em algumas modalidades, o indivíduo que necessita sofre de uma doença, distúrbio ou afecção associada à atividade de autotaxina. Os exemplos não limitantes de doenças, distúrbios e afecções são descritos no presente documento.

[0238] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para o tratamento de uma ou mais afecções, doenças e/ou distúrbios em um ser humano que compreendem administrar um inibidor de autotaxina, em que o inibidor de autotaxina é adequado para administração a um ser humano em doses terapeuticamente relevantes com pelo menos 50 % de inibição de autotaxina no mínimo.

[0239] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para o tratamento de uma ou mais afecções, doenças e/ou distúrbios em um indivíduo, em que o método compreende a administração de um inibidor de autotaxina não competitivo. Os exemplos não limitantes de inibidores de autotaxina não competitivos incluem Composto A e Composto B.

[0240] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para o tratamento de uma ou mais afecções, doenças e/ou distúrbios em um indivíduo que compreende a administração de um inibidor de autotaxina ao indivíduo, em que o inibidor de autotaxina tem uma IC50 de inibição de autotaxina in vitro menor do que cerca de 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM ou 10 nM. Em alguns exemplos, um ensaio de inibição de autotaxina in vitro inclui um ensaio descrito como descrito nos exemplos.

[0241] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para o tratamento de uma ou mais afecções, doenças e/ou distúrbios em um indivíduo, em que o método compreende a administração de um inibidor de autotaxina, em que o inibidor de autotaxina inibe preferencialmente a atividade de autotaxina em comparação com ENPP1, ENPP3, ENPP6 e/ou ENPP7. Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina útil nos métodos para tratamento descritos no presente documento tem uma IC50 para a inibição de ENPP1, ENPP3, ENPP6 ou ENPP7 maior do que cerca de 10, 20 ou 100 μM em um ensaio in vitro que mede essa atividade. Em um ensaio in vitro desse tipo, o Composto A e o Composto B exibiram uma IC50 maior do que 10 μM para ENPP 1, 3, 6 e 7.

[0242] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para o tratamento de uma ou mais afecções, doenças e/ou distúrbios em um indivíduo, em que o método compreende a administração de um inibidor de autotaxina, em que o inibidor de autotaxina é pelo menos 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 % vinculado ao plasma.

[0243] Em algumas modalidades, no presente documento, são descritos métodos para a prevenção ou tratamento de uma ou mais afecções, doenças e/ou distúrbios em um indivíduo, em que o método compreende a administração de um inibidor de autotaxina, em que o inibidor de autotaxina causa toxicidade de fígado aguda ou crônica. Em algumas modalidades, a toxicidade de fígado pode ser avaliada em ensaios in vivo adequados. Em algumas modalidades, a toxicidade de fígado é avaliada monitorando-se quaisquer aumentos nos níveis de marcadores hepáticos ALT, AST, AlkP e bilirrubina. Por exemplo, em um estudo adequado de toxicidade de fígado de cachorro, o Composto A exibiu marcadores hepáticos elevados indesejados, enquanto o Composto B não exibiu os mesmos efeitos. Em algumas modalidades, nenhum aumento nos marcadores hepáticos ALT, AST, AlkP e bilirrubina foi observado para o Composto B quando dosado a 100 mpk durante 5 dias.

Composições Farmacêuticas

[0244] Em algumas modalidades, os inibidores de autotaxina são formulados em composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas são formuladas de uma maneira convencional com o uso de um ou mais ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que são usados farmaceuticamente. Uma formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Um resumo de composições farmacêuticas descritas no presente documento é encontrado, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima nona Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilavania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), incorporados no presente documento, a título de referência, para essa revelação.

[0245] Em algumas modalidades, os inibidores de autotaxina são administrados sozinhos ou em combinação com carreadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica. A administração dos inibidores de autotaxina e composições descritos no presente documento pode ser realizada por qualquer método que permita a entrega dos compostos ao local de ação. Esses métodos incluem, embora não sejam limitados à entrega por meio de vias enterais (incluindo oral, gástrica ou tubo de alimentação duodenal, supositório retal e enema retal), vias parenterais (injeção ou infusão, incluindo intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraóssea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural e subcutânea), administração inalacional, transdérmica, transmucosal, sublingual, bucal e tópica (incluindo epicutânea, dérmica, enema, colírio, gotas auriculares, intranasal, vaginal), embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da afecção e do distúrbio do recipiente. Com fins exemplificativos apenas, os inibidores de autotaxina podem ser administrados localmente à área que necessita de tratamento, por, por exemplo, infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, como cremes ou pomadas, injeção, cateter ou implante. A administração também pode ser por injeção direta no local de um tecido ou órgão doente.

[0246] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas adequadas para administração oral são apresentadas como unidades discretas, como cápsulas, sachês ou comprimidos, em que cada um contém uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é apresentado como um bólus, eletuário ou pasta.

[0247] As composições farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem comprimidos, cápsulas duras (push-fit) feitas de gelatina, bem como cápsulas macias vedadas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. Os comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes auxiliares. Os comprimidos compactados podem ser preparados compactando-se em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com ligantes, diluentes inertes ou agentes de lubrificação, de superfície ativa ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente liquid inerte. Em algumas modalidades, os comprimidos são revestidos ou envolvidos e são formulados para fornecer uma liberação vagarosa ou controlada do ingrediente ativo nos mesmos. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos em mistura adicionada cm carga, como lactose, ligantes, como amidos, e/ou lubrificantes, como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Em algumas modalidades, estabilizadores são adicionados. Núcleos de drágea são dotados de revestimentos adequados. Com esse propósito, soluções de açúcar concentrado podem ser usadas, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.

[0248] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bólus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formulatórios, como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas vedadas e frascos e podem ser armazenadas em forma de pó ou em uma condição seca por congelamento (liofilizadas) que exige apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água livre de pirogênio estéril, imediatamente antes do uso. As suspensões e soluções de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito anteriormente.

[0249] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintético, como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

[0250] As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como uma preparação de depot. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Então, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

[0251] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, drágeas, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base flavorizada, como sacarose e acácia ou goma tragacanto.

[0252] As composições farmacêuticas também podem ser formuladas em composições retais, como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contém bases de supositório convencionais, como manteiga de cacau, polietileno glicol, ou outros glicerídeos.

[0253] As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente, ou seja, por administração não sistêmica. Isso inclui a aplicação de um inibidor de autotaxina da presente invenção externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de tal inibidor de autotaxina no ouvido, olho e nariz, de modo que o composto não entre significativamente na corrente sanguínea. Em contraste, a administração sistêmica se refere à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

[0254] As composições farmacêuticas adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para penetração pela pele no local de inflamação, como géis, linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo pode compreender, para administração tópica, de 0,001 % a 10 % em p/p, por exemplo, de 1 % a 2 % em peso da formulação.

[0255] As composições farmacêuticas para administração por inalação são convenientemente entregues a partir de um insuflador, embalagens pressurizadas por nebulizador ou outros meios convenientes de entrega de uma aspersão em aerossol. Embalagens pressurizadas podem compreender um propelente adequado, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para entregar uma quantidade medida. Alternativamente, para a administração por inalação ou insuflação, as preparações farmacêuticas podem assumir a forma de uma composição em pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma farmacêutica unitária em, por exemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens tipo blister a partir dos quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador.

[0256] Deve-se compreender que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, os inibidores de autotaxina e as composições descritos no presente documento podem incluir outros agentes convencionais na técnica em relação ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes flavorizantes.

Métodos de Dosagem e Regimes de Tratamento

[0257] Em uma modalidade, os inibidores de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são usados na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças ou afecções em um mamífero que se beneficiaria da inibição ou redução de atividade de autotaxina. Método de tratamento de qualquer uma das doenças ou afecções descritas no presente documento em um mamífero que necessita de tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas que incluem pelo menos um inibidor de autotaxina ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ativo, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quantidades terapeuticamente eficazes ao dito mamífero.

[0258] Em certas modalidades, as composições que contêm o composto (ou compostos) descrito no presente documento são administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença ou afecção, em uma quantidade suficiente para curar ou deter pelo menos parcialmente pelo menos um dos sintomas da doença ou afecção. Quantidades eficazes para esse uso dependem da gravidade e evolução da doença ou afecção, da terapia anterior, da situação de saúde do paciente, do peso e da resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável pelo tratamento. As quantidades terapeuticamente eficazes são opcionalmente determinadas por métodos que incluem, porém, sem limitação, progressão de dose e/ou estudo clínico de determinação de dose.

[0259] Em aplicações profiláticas, as composições que contêm os inibidores de autotaxina são administradas a um paciente susceptível a ou, de outro modo, sob risco de uma doença, distúrbio ou afecção particular. Tal quantidade é definida como "quantidade ou dose profilaticamente eficaz". Nesse uso, as quantidades exatas também dependem do estado de saúde, do peso e similares do paciente. Quando usadas em pacientes, as quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e evolução da doença, distúrbio ou afecção, da terapia anterior, do estado de saúde do paciente e da resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável pelo tratamento. Em um aspecto, os tratamentos profiláticos incluem administrar a um mamífero, o qual apresentou anteriormente pelo menos um sintoma da doença sendo tratada e está atualmente em remissão, uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fim de impedir o retorno dos sintomas da doença ou afecção.

[0260] Em certas modalidades em que a afecção do paciente não melhora, mediante os critérios do médico, a administração dos inibidores de autotaxina é realizada cronicamente, ou seja, por um período de tempo prolongado, incluindo ao longo da vida do paciente a fim de melhorar ou, de outro modo, controlar ou limitar os sintomas da doença ou afecção do paciente.

[0261] Em certas modalidades em que a situação do paciente não melhora, a dose de fármaco sendo administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um certo período de tempo (isto é, uma interrupção do fármaco (“drug holiday”)). Em modalidades específicas, a duração da interrupção do fármaco é dentre 2 dias e 1 ano, incluindo, com fins exemplificativos apenas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias ou mais de 28 dias. A redução de dose durante uma interrupção de fármaco é, com fins exemplificativos apenas, de 10 % - 100 %, incluindo, com fins exemplificativos apenas, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % e 100 %.

[0262] Após a melhora das afecções do paciente ter ocorrido, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subsequentemente, em modalidades específicas, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, é reduzida, como uma função dos sintomas, até um nível em que a doença, distúrbio ou afecção melhorada é mantido. Em certas modalidades, no entanto, o paciente exige tratamento intermitente em uma base de longo prazo mediante qualquer recidiva de sintomas.

[0263] A quantidade de um dado agente que corresponde a tal quantidade varia dependendo de fatores como o inibidor de autotaxina particular, condição da doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso, sexo) do indivíduo ou hospedeiro que necessita do tratamento, porém, contudo, é determinada de acordo com as circunstâncias particulares do caso, incluindo, por exemplo, o agente específico sendo administrado, a via de administração, a afecção sendo tratada e o indivíduo ou hospedeiro sendo tratado.

[0264] Em geral, no entanto, as doses empregadas para tratamento de ser humano adulto estão tipicamente na faixa de 0,01 mg-5000 mg por dia. Em um aspecto, as doses empregadas para tratamento de ser humano adulto são de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg por dia. Em uma modalidade, a dose desejada é convenientemente apresentada em uma dose unitária ou em doses divididas administradas simultaneamente ou em intervalos adequados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.

[0265] Em uma modalidade, as dosagens diárias adequadas para o inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg por peso corporal. Em algumas modalidades, a dosagem diária ou a quantidade de composto ativo na forma de dosagem é menor ou maior que as faixas indicadas no presente documento, com base em diversas variáveis em relação a um regime de tratamento individual. Em várias modalidades, as dosagens diárias e unitárias são alteradas dependendo de diversas variáveis, incluindo, porém, sem limitação, a atividade do inibidor de autotaxina usado, a doença ou afecção a ser tratada, o modo de administração, as exigências do indivíduo, a gravidade da doença ou afecção sendo tratada e o julgamento do médico.

[0266] A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos são determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, incluindo, porém, sem limitação, a determinação do LD50 e do ED50. A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e é expressa como a razão entre LD50 e ED50. Em certas modalidades, os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular e estudos com animais são usados na formulação da faixa de dosagem diária terapeuticamente eficaz e/ou a quantidade de dosagem unitária terapeuticamente eficaz para uso em mamíferos, incluindo seres humanos. Em algumas modalidades, a quantidade de dosagem diária dos inibidores de autotaxina está na faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com toxicidade mínima. Em certas modalidades, a faixa de dosagem diária e/ou a faixa de dosagem unitária varia nessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada.

[0267] Em qualquer um dos aspectos mencionados anteriormente são encontradas modalidades adicionais em que a quantidade eficaz do inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é: (a) sistemicamente administrado ao mamífero; e/ou (b) administrado oralmente ao mamífero; e/ou (c) administrado intravenosamente ao mamífero; e/ou (d) administrado por injeção ao mamífero; e/ou (e) administrado topicamente ao mamífero; e/ou (f) administrado não sistêmica ou localmente ao mamífero.

[0268] Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais que compreendem administrações únicas da quantidade eficaz do inibidor de autotaxina, incluindo modalidades adicionais em que (i) o inibidor de autotaxina é administrado uma vez ao dia; ou (ii) o inibidor de autotaxina é administrado ao mamífero diversas vezes ao longo de um dia.

[0269] Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais que compreendem múltiplas administrações da quantidade eficaz do inibidor de autotaxina, incluindo modalidades adicionais em que (i) o inibidor de autotaxina é administrado contínua ou intermitentemente; como uma dose única; (ii) o tempo entre múltiplas administrações é a cada 6 horas; (iii) o inibidor de autotaxina é administrado ao mamífero a cada 8 horas; (iv) o inibidor de autotaxina é administrado ao mamífero a cada 12 horas; (v) o inibidor de autotaxina é administrado ao mamífero a cada 24 horas. Em modalidades adicionais ou alternativas, o método compreende uma interrupção de fármaco, em que a administração do inibidor de autotaxina é temporariamente suspensa ou a dose do inibidor de autotaxina sendo administrado é temporariamente reduzida; ao final da interrupção de fármaco, a dosagem do inibidor de autotaxina é continuada. Em uma modalidade, a duração da interrupção de fármaco varia de 2 dias a 1 ano.

[0270] Em algumas modalidades, a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina não causa danos hepatobiliares. Em algumas modalidades, a administração de um inibidor de autotaxina não causa um aumento ou não causa um aumento significativo nos níveis de soro de uma ou mais proteínas do fígado. As proteínas do fígado incluem, sem limitações, aspartato transaminase (AST), bilirrubina e fosfatase alcalina (ALP). Como exemplo, um aumento significativo é um aumento de pelo menos cerca de 50 %, 100 %, 200 % ou superior de níveis de proteína no soro após a administração de uma dose profilática ou terapêutica de um inibidor de autotaxina em comparação com níveis de proteína no soro antes da administração de inibidor de autotaxina. A medição de enzimas do fígado após a administração inclui a medição de enzimas do fígado após a conclusão de um regime terapêutico. A medição de enzimas do fígado após a administração inclui a medição de enzimas do fígado durante o curso de um regime terapêutico.

[0271] Em algumas modalidades, a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina não causa uma elevação nos níveis de aspartato transaminase (AST) no soro em comparação com os níveis de AST no soro antes da administração. Em algumas modalidades, a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina causa um aumento menor do que 10 vezes, 5 vezes, 3 vezes ou 2 vezes nos níveis de AST no soro em comparação com os níveis de AST no soro antes da administração. Em algumas modalidades, após a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina a um indivíduo, os níveis de AST no soro do indivíduo são entre cerca de 8 e cerca de 200 U/L, entre cerca de 8 e 100 U/L, entre cerca de 8 e 80 U/L ou entre cerca de 8 e 60 U/l.

[0272] Em algumas modalidades, a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina a um indivíduo não causa uma elevação nos níveis de bilirrubina no indivíduo em comparação com os níveis de bilirrubina antes da administração. Em algumas modalidades, os níveis de bilirrubina não são significativamente aumentados em 1 ou mais dias, semanas, meses ou anos após a administração inicial de um inibidor de autotaxina. Um aumento significativo inclui, pelo menos um aumento de 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes ou 5 vezes no nível de bilirrubina após a administração de um inibidor de autotaxina.

[0273] Em algumas modalidades, a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina a um indivíduo não causa uma elevação nos níveis de fosfatase alcalina (ALP) no indivíduo em comparação com os níveis de ALP antes da administração. Em algumas modalidades, o nível de ALP não é significativamente aumentado em 1 ou mais dias, semanas, meses ou anos após a administração inicial de um inibidor de autotaxina. Um aumento significativo inclui, pelo menos um aumento de 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes ou 5 vezes no nível de ALP após a administração de um inibidor de autotaxina.

[0274] Em algumas modalidades, a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina a um indivíduo não causa um aumento na coloração de bile em uma amostra do fígado do indivíduo em comparação com a coloração de bile antes da administração. Em algumas modalidades, a coloração de bile não é significativamente aumentada em 1 ou mais dias, semanas, meses ou anos após a administração inicial de um inibidor de ATX.

[0275] Em algumas modalidades, após a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um inibidor de autotaxina a um indivíduo, o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) é de pelo menos 1, 10, 20, 50, 100, 500 ou 1000 miligramas do inibidor de autotaxina por quilograma de peso corporal (mpk). Em alguns exemplos, o NOAEL de 7 dias para um rato que recebeu um inibidor de autotaxina é de pelo menos cerca de 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500 ou 2000 mpk. Em alguns exemplos, o NOAEL de 7 dias para um cachorro que recebeu o inibidor de autotaxina é de pelo menos cerca de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500 mpk. Em alguns exemplos, o NOAEL de 5 dias para um cachorro que recebeu o inibidor de autotaxina é de pelo menos cerca de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500 mpk.

Tratamento em Combinação

[0276] Em certos casos, é adequado administrar pelo menos um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Em modalidades, a composição farmacêutica compreende, ainda, um ou mais agentes anticâncer.

[0277] Em uma modalidade, a eficácia terapêutica de um dos inibidores de autotaxina é melhorada por administração de um adjuvante (isto é, por si só, o adjuvante tem um benefício terapêutico mínimo, porém, em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral para o paciente é melhorado). Ou, em algumas modalidades, o benefício experimentado por um paciente é aumentado administrando-se um dos inibidores de autotaxina com outro agente (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.

[0278] Em uma modalidade específica, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado a um segundo agente terapêutico, em que o inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente terapêutico modulam diferentes aspectos da doença, distúrbio ou afecção sendo tratada, fornecendo, desse modo, um melhor benefício geral do que a administração de qualquer um dos agentes terapêuticos sozinhos.

[0279] De qualquer forma, independentemente da doença, distúrbio ou afecção que é tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente é simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente experimenta um benefício sinergético.

[0280] Em certas modalidades, diferentes dosagens terapeuticamente eficazes dos inibidores de autotaxina serão utilizadas ao formular a composição farmacêutica e/ou em regimes de tratamento quando os inibidores de autotaxina são administrados em combinação com um ou mais agentes adicionais, como um fármaco terapeuticamente eficaz adicional, um adjuvante ou similares. As dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em combinação de regimes de tratamento são opcionalmente determinadas por meios similares àqueles estabelecidos acima no presente documento para os próprios compostos ativos. Além disso, os métodos de prevenção/tratamento descritos no presente documento abrangem o uso de dosagem metronômica, isto é, fornecem doses menores mais frequentes a fim de minimizar os efeitos colaterais tóxicos. Em algumas modalidades, um regime de tratamento de combinação abrange regimes de tratamento em que a administração de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é iniciada antes, durante ou após o tratamento com um segundo agente descrito no presente documento, e continua até qualquer momento durante o tratamento com o segundo agente ou após a conclusão do tratamento com o segundo agente. Também inclui tratamentos em que um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente sendo usado em combinação são administrados simultaneamente ou em diferentes momentos e/ou em intervalos decrescentes ou crescentes durante o período de tratamento. O tratamento de combinação inclui, ainda, tratamentos periódicos que começam e terminam em vários momentos para auxiliar no gerenciamento clínico do paciente.

[0281] Compreende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a afecção (ou afecções) para a qual o alívio é buscado é modificado de acordo com uma variedade de fatores (por exemplo, a doença, distúrbio ou afecção da qual o indivíduo sofre; idade, peso, sexo, dieta e condição médica do indivíduo). Então, em alguns casos, o regime de dosagem de fato empregado varia e, em algumas modalidades, desvia dos regimes de dosagem estabelecidos no presente documento.

[0282] Para terapias de combinação descritas no presente documento, dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco empregado específico, da doença ou afecção sendo tratada e assim por diante. Em modalidades adicionais, quando coadministrado com um ou mais outros agentes terapêuticos, o inibidor de autotaxina é administrado simultaneamente ao um ou mais outros agentes terapêuticos, ou sequencialmente.

[0283] Em terapias de combinação, os múltiplos agentes terapêuticos (em que um desses é um dos inibidores de autotaxina) são administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se a administração é simultânea, os múltiplos agentes terapêuticos são, com fins exemplificativos apenas, fornecidos em uma forma unificada única ou em múltiplas formas (por exemplo, como uma pílula única ou como suas pílulas separadas).

[0284] Os inibidores de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como terapias de combinação, são administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou afecção e o tempo de administração da composição que contém um inibidor de autotaxina varia. Então, em uma modalidade, os inibidores de autotaxina são usados como um profilático e são administrados continuamente a indivíduos com uma propensão a desenvolver afecções ou doenças a fim de prevenir a ocorrência da doença ou afecção. Em outra modalidade, os inibidores de autotaxina e as composições são administrados a um indivíduo durante ou tão logo quanto possível após o início dos sintomas. Em modalidades específicas, um inibidor de autotaxina é administrado assim que for praticável após o início de uma doença ou afecção ser detectado ou presumido, e por um período de tempo necessário para o tratamento da doença. Em algumas modalidades, a duração exigida do tratamento varia, e a duração do tratamento é ajustada para se adequar às necessidades específicas de cada indivíduo. Por exemplo, em modalidades específicas, um inibidor de autotaxina ou uma formulação que contém o inibidor de autotaxina é administrada por pelo menos 2 semanas, cerca de 1 mês a cerca de 5 anos.

Agentes Exemplificativos para uso em Terapia de Combinação

[0285] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com quimioterapia, terapia de bloqueio hormonal, terapia por radiação, anticorpos monoclonais ou combinações dos mesmos.

[0286] Em determinadas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é administrada ao mesmo tempo que o inibidor de autotaxina. Em determinadas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é administrada menos frequentemente do que o inibidor de autotaxina. Em determinadas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é administrada mais frequentemente do que o inibidor de autotaxina. Em determinadas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é administrada antes da administração do inibidor de autotaxina. Em determinadas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é administrada após a administração do inibidor de autotaxina.

[0287] A terapia de bloqueio hormonal inclui o uso de agentes que bloqueiam a produção de estrogênios ou bloqueiam os receptores de estrogênio. Em algumas modalidades, a terapia de bloqueio hormonal inclui o uso de moduladores de receptor de estrogênio e/ inibidores de aromatase. Os moduladores de receptor de estrogênio incluem derivados de trifeniletileno (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno,droloxifeno, 3-hidroxitamoxifeno, idoxifeno, TAT-59 (um derivado fosforilado de 4-hidroxitamoxifeno) e GW5638 (um derivado de ácido carboxílico do tamoxifeno)); Os moduladores de receptor de estrogênio não esteroidal (por exemplo, raloxifeno, LY353381 (SERM3) e LY357489); Os moduladores de receptor de estrogênio esteroidal (por exemplo, ICI-182,780). Os inibidores de aromatase incluem inibidores de aromatases esteroidais e inibidores de aromatases não esteroidais. Os inibidores de aromatases esteroidais incluem, mas sem limitações, aqueles como exemestano. Os inibidores de aromatases não esteroidais incluem, mas sem limitações, aqueles como anastrozol e letrozol.

[0288] A quimioterapia inclui o uso de agentes anticâncer.

[0289] Em algumas modalidades, os agentes anticâncer para uso em combinação com um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem um ou mais dentre os seguintes: abiraterona; abarelix; abraxano,adriamicina; actinomicina; acivicina; aclarubicina;cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; alemtuzumabe; alopurinol; alitretinoína; altretamina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; ácido aminolevulínico; amifostina; ansacarina; anastrozol; antramicina; aprepitanto; trióxido de arsênico; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; cloridrato de bendamustina; benzodepa; bevacizumabe; bexaroteno; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; bleomicina; sulfato de bleomicina; bortezomibe; sódio brequinar; bropirimina; bussulfano; cactinomicina;calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina;carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina;capecitabina; cedefingol; cetuximabe; clorambucila;cirolemicina; cisplatina; cladribina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina;dasatinibe; cloridrato de daunorrubicina; dactinomicina; darbepoetina alfa; decitabina; degarelix; diftitox de denileucina; dexormaplatina; cloridrato de dexrazoxana; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; eltrombopague olamina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; epoetina alfa; erbulozol; cloridrato de erlotinibe; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; everolimo; exemestano; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; floxurridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila; flurocitabina; fosquidona; sódio de fostriecina; fulvestrant; gefitinibe; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; gemcitabina-cisplatina; gemtuzumabe ozogamicina; acetato de goserelina; acetato de histrelina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; iimofosina; ibritumomab tiuxetano; idarrubicina; ifosfamida; miselato de imatinibe; imiquimode; interleucina Il (incluindo interleucina II, ou rlL2 recombinante), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-l a; interferon gama-l b; iproplatina; cloridrato de irinotecano; ixabepilona; acetato de lanreotida; lapatinibe; lenalidomida; letrozol; acetato de leuprolida; leucovorina cálcica; acetato de leuprolida; levamisol; citarabina lipossômica; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoxisaleno; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina C; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; fenpropionato de nandrolona; nelarabina; nilotinibe; nocodazola; nofetumomabe; nogalamicina; ofatumumabe; oprelvecina; ormaplatina; oxaliplatina; oxisurano; paclitaxel; palifermina; cloridrato de palonosetrona; pamidronato; pegfilgrastim; dissódio pemetrexado; pentostatina; panitumumabe; cloridrato de pazopanibe; dissódio pemetrexado; plerixafor; pralatrexato; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; pomalidomida, porfimer sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; quinacrina; cloridrato de raloxifeno; rasburicase; vacina bivalente de HPV recombinante; vacina quadrivalente de HPV recombinante; riboprina; rogletimida; rituximabe; romidepsina; romiplostim; safingol; cloridrato de safingol; sargramostim; semustina; simtrazeno; sipuleucel-T; sorafenibe; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; malato de sunitinib; talisomicina; citrato de tamoxifeno; tecogalano sódio; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temozolomida; temoporfina; tensirolimo; teniposídeo; teroxirona; testolactona; talidomida; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; cloridrato de topotecano; toremifeno; tositumomabe e I131 Iodeto tositumomabe; trastuzumabe; acetato de trestolona; tretinoina; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; valrubicina; vapreotídeo; verteporfina; vinblastina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorinostat; vorozola; zeniplatina; zinostatina; ácido zoledrônico; e cloridrato de zorrubicina.

[0290] Os anticorpos monoclonais incluem, mas sem limitações, trastuzumabe (Herceptin) e rituximabe (Rituxan).

[0291] Em algumas modalidades, o pelo menos um agente quimioterapêutico adicionais é selecionado, apenas a título de exemplo, a partir de alemtuzumabe, trióxido de arsênico, asparaginase (peguilada ou não peguilada), bevacizumab, cetuximab, compostos à base de platina como cisplatina, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina/idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracila, gemtuzumab, metotrexato, taxol, temozolomida, tioguanina ou classes de fármacos que incluem hormônios (um antiestrogênio, um antiandrógeno ou análogos de hormônio de liberação de ganodotrofina, interferons como interferon alfa, mostardas de nitrogênio como bussulfano ou melfalano ou mecloretamina, retinoides como tretinoina, inibidores de topoisomerase como irinotecano ou topotecano, inibidores de tirosina quinase como gefinitinibe ou imatinibe, ou agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos por essa terapia incluindo alopurinol, filgrastim, granisetrona/ondansetrona/palonosetrona, dronabinol.

[0292] Em um aspecto, o inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ou formulado em combinação com um ou mais agentes anticâncer. Em algumas modalidades, um ou mais dentre os agentes anticâncer são agentes pró-apoptóticos. Os exemplos de agentes anticâncer incluem, mas sem limitações, qualquer um dos seguintes: gossipol, genasense, polifenol E, clorofusina, ácido all-trans-retinoico (ATRA), briostatina, ligante de indução de apoptose relacionada ao fator de necrose de tumor (TRAIL), 5-aza-2’-desoxicitidina, ácido all-trans-retinoico, doxorrubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib, geldanamicina, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomibe, carfilzomibe, trastuzumabe, BAY 11-7082, PKC412 ou PD184352, paclitaxel e análogos de paclitaxel. Os compostos que têm o esqueleto de taxano básico como uma característica de estrutura comum também mostraram ter a capacidade para capturar células nas fases de G2-M devido a microtúbulos estabilizados e são opcionalmente úteis para tratar câncer em combinação com os inibidores de autotaxina.

[0293] Os exemplos adicionais de agentes anticâncer para uso em combinação com um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem inibidores de quinase de proteína ativada por mitógeno que sinalizam, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina ou LY294002; inibidores de Syk; inibidores de mTOR; inibidores de activina, inibidores de PKM2, inibidores de c-fms e inibidores de histona deacetilase. Os exemplos adicionais de agentes anticâncer para uso em combinação com um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem inibidores de aromatase. Os inibidores de aromatase incluem inibidores de aromatases esteroidais e inibidores de aromatases não esteroidais. Os inibidores de aromatases esteroidais incluem, mas sem limitações, exemestano. Os inibidores de aromatases não esteroidais incluem, mas sem limitações, anastrozol e letrozol.

[0294] Ainda outros agentes anticâncer para uso em combinação com um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem agentes alquilantes, antimetabólitos, produtos naturais ou hormônios, por exemplo, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucila, etc.), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina, etc.) ou triazenos (decarbazina, etc.). Os exemplos de antimetabólitos incluem mas sem limitações análogo de ácido fólico (por exemplo, metotrexato), ou análogos de pirimidina (por exemplo, citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).

[0295] Os exemplos de produtos naturais para uso em combinação com um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem, mas sem limitações, alcaloides de vinca (por exemplo, vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (por exemplo, etopósido), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase) ou modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferon alfa).

[0296] Os exemplos de agentes alquilantes para uso em combinação com um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem, mas sem limitações, mostardas de nitrogênio (por exemplo,mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucila, melfalano, etc.), etilenimina e metilmelaminas (por exemplo,hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.) ou triazenos (decarbazina, etc.).

[0297] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para tratar câncer em combinação com: um antiestrogênio (por exemplo, tamoxifeno), um antiandrógeno (por exemplo, bicalutamida, flutamida), um análogo de hormônio de liberação de gonadotrofina (por exemplo, leuprolida).

[0298] Out ros agentes que são opcionalmente usados nos métodos e composições descritos no presente documento para o tratamento ou prevenção de câncer incluem platina complexos de coordenação (por exemplo, cisplatina, carboblatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia), derivado de metil-hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressor adrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida).

[0299] Os exemplos de agentes anticâncer que atuam capturando células nas fases de G2-M devido aos microtúbulos estabilizados incluem, sem limitações, os seguintes fármacos comercializados e fármacos em desenvolvimento: Erbulozola,Dolastatina 10, isetionato de mivobulina, vincristina, NSC- 639829, Discodermolida, ABT-751, altorirtinas (como altorirtina A e altorirtina C), espongistatinas (como espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6,espongistatina 7, espongistatina 8 e espongistatina 9), cloridrato de cemadotina, epotilonas (como epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, epotilona E, epotilona F, N-óxido de epotilona B, N-óxido de epotilona A, 16-aza- epotilona B, 21-aminoepotilona B, 21-hidroxiepotilona D, 26- fluoroepotilona, auristatina PE, Soblidotina, sulfato de vincristina, criptoficina 52, Vitilevuamida, tubulisina A, Canadensol, centaureidina, Oncocidina A1 Fijianolida B, Laulimalida, narcosina, nascapina, hemiasterlina, acetilacetonato de vanadoceno, eleuterobinas de indanocina (como desmetileleuterobina, desartileleuterobina, isoeleuterobina A e Z-eleuterobina), caribaeosídeo, Caribaeolina, halicondrina B, diazonamida A, tacalonolida A, diozostatina, (-)-fenilahistina, mioseverina B, sódio de fosfato de resvarastatina.

[0300] Em um aspecto, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com agentes trombolíticos (por exemplo, alteplase, anistreplase, estreptoquinase, uroquinase ou ativador de plasminogênio de tecido), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatrana (por exemplo, etexilato de dabigatrana), inibidores de factor Xa (por exemplo, fondaparinux, draparinux, rivaroxabano, DX- 9065a, otamixabano, LY517717 ou YM150), ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatrana ou BIBR 1048.

[0301] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado em combinação com agentes antieméticos para tratar náusea ou êmese, que resulta do uso de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, agente anticâncer (ou agentes anticâncer) e/ou terapia de radiação.

[0302] Os agentes antieméticos incluem, mas sem limitações: antagonistas de receptor de neuroquinina-1, antagonistas de receptor de 5HT3 (como ondansetrona, granisetrona, tropisetrona, palonosetrona e zatisetrona), agonistas de receptor de GABAB (como baclofeno), corticosteroides (como dexametasona, prednisona, prednisolona ou outros), antagonistas de dopamina (como, mas sem limitações, domperidona, droperidol, haloperidol, cloropromazina, prometazina, proclorperazina, metoclopramida), anti-histaminas (antagonistas de receptor de histamina H1 como, mas sem limitações, ciclizina, difenohidramina, memenohidrinato, meclizina, prometazina, hidroxizina), canabinoides (como, mas sem limitações, cannabis, marinol, dronabinol) e outros (como, mas sem limitações, trimetozenzamida; gengibre, emetrol, propofol).

[0303] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado em combinação com um agente útil no tratamento de anemia. Esse tipo de agente de tratamento de anemia é, por exemplo, um ativador de receptor de eitropoiese contínuo (como epoetina- α).

[0304] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado em combinação com um agente útil no tratamento de neutropenia. Os exemplos de agentes úteis no tratamento de neutropenia incluem, mas sem limitações, um fator de crescimento hematopoiético que regula a produção e a função de neutrófilos como um fator de estímulo de colônia de granulócito humano, (G-CSF). Os exemplos de um G-CSF incluem filgrastim.

[0305] Em um aspecto, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com um ou mais imunossupressores. A terapia imunossupressora é clinicamente usada para tratar ou prevenir a rejeição de órgãos e tecidos (por exemplo medula óssea, coração, rim, fígado) transplantados; tratamento de doenças autoimunes ou doenças que são, provavelmente, de origem autoimune (por exemplo, artrite reumatoide, miastenia grave, lúpus eritomatoso sistêmico, doença de Crohn e colite ulcerativa); e tratamento de algumas outras doenças inflamatórias não autoimunes (por exemplo, controle de asma alérgica de longo prazo) e, no tratamento de afecções fibróticas. Os imunossupressores incluem, sem limitações,glicocorticoides, citostáticos, anticorpos e fármacos que atuam sobre imunofilinas. Os exemplos de glicocorticoides incluem cortisol, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triancinolona, beclometasona, fludrocortisona, desoxicorticosterona e aldosterona. Os exemplos de citostáticos incluem agentes alquilantes (por exemplo, mostardas de nitrogênio como ciclofosfamida, nitrosoureias, compostos de platina) e antimetabólitos (por exemplo, análogos de ácido fólico como metotrexato, análogos de purina como azatioprina e mercaptopurina, análogos de pirimidina como fluorouracila, inibidores de síntese de proteína). Os exemplos de fármacos para uso nos métodos descritos incluem ciclosporina, tacrolimo, sirolimo, interferons, opioides, proteínas de ligação de TNF, micofenolato e fingolimod. Os exemplos de anticorpos úteis para coadministração com um inibidor de autotaxina em um método descrito no presente documento incluem globulina antitimócito, 1D09C3, Adalimumabe/D2E7 (Humira; Trudexa), Afelimomabe, Afutuzumabe/GA101 (tipo II), Alemtuzumabe/Campath-1H (MabCampath), Apolizumabe/Hu1D10, Aselizumabe, Atlizumabe, Basiliximabe (Simulect), Bectumomabe/IMMU-LL2, Belimumabe (Benlysta, LymphoStat-B), Bertilimumabe, BL22/CAT-3888, Brentuximabe/cAC10/SGN-35, Briaquinumabe/ABT-874, Canaquinumabe/ACZ885 (Ilaris), Certolizumabe pegol/CDP870 (Cimzia), Clenoliximabe, Dacetuzumabe/SGN-40, Daclizumabe (Zenapax), Eculizumabe/5G1.1 (Soliris), Efalizumabe (Raptiva, anteriormente Xanelim), Epratuzumabe/hLL2/IMMU-102 (Lymphocyde©), Fontolizumabe, Fresolimumabe/GC-1008, Galiximabe/IDEC-114, Gavilimomabe/ABX- CBL, Gemtuzumabe, Golimumabe/CNTO148 (Simponi), HL2434P (IMMU-114), Ibritumomabe tiuxetano (MXDPTA)/IDEC Y2B8 (Zevalin), Infliximabe/quimérico A2 (cA2) (Remicade), Inolimomabe/BT563, Inotuzumabe, Queliximabe/IDEC CE9.1, Lerdelimumabe/CAT-152, Lintuzumabe/HuM195 (Zamyl), LMB-2, Lorvotuzumabe mertansina, Lumiliximabe/IDEC-152, Lym-1 (Oncolym), MDX-060, Mepolizumabe/SB-240563, Metelimumabe/CAT- 192, Mogamulizumabe/KW-0761/AMG-761, Moxetumomabe pasudotox/CAT-8015/HA22, Muromonabe-CD3 (Ortoclone OKT3), Natalizumabe (Tysabri, Antegren), Nerelimomabe/CDP571, Ocrelizumabe/PRO70769 (tipo I), Odulimomabe, Ofatumumabe/2F2/HuMax-CD20 (Arzerra) (tipo I), Omalizumabe (Xolair), Otelixizumabe/TRX4, Pascolizumabe/SB 240683, Reslizumabe/SCH 55700 (Cinquil), Rituximabe/quimérico 2B8 (IDEC-C2B8) (Rituxan, MabThera) (tipo I), Ruplizumabe (Antova), SAR-3419, Secuquinumabe/AIN-457, SGN30, Siplizumabe/MEDI-507, Teplizumabe/MGA031/hOKT3Y1(Ala—Ala), Tocilizumabe (Actemra), Tositumomabe (tipo II), Ustequinumabe/CNTO 1275 (Stelara), Vedolizumabe/MNL-0002, Veltuzumabe/IMMU-106/hA20 (tipo I), Visilizumabe (Nuvion), Zanolimumabe/HuMax-CD4, Zolimomabe aritox/H65, Abatacept/CTLA4-Ig/BMS-188667 (Orencia), Belatacept/LEA29Y, Atacicept/BLyS/APRIL-Ig, etanercepte/TNFR-Ig (Enbrel), Pegsunercept/TNFR-Ig peguilado, Alefacept (Amevive) e Rilonacept (Arcalyst). Os anticorpos imunossupressores incluem anticorpos que alvejam proteínas dependentes de complemento e interleucinas.

[0306] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado com um corticosteroide. Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado com um agente terapêutico selecionado dentre: inibidores de calcineurina (como, mas sem limitações, ciclosporina, tacrolimo); inibidores de mTOR (como, mas sem limitações, sirolimo, everolimo); antiproliferativos (como, mas sem limitações, azatioprina, ácido micofenólico); corticosteroides (como, mas sem limitações, prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triancinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona, hidrocortisona); anticorpos (como, mas sem limitações, anticorpos de receptor de anti-IL-R2α monoclonal (basiliximabe, daclizumabe), anticorpos anticélula T policlonal (globulina antitimócito (ATG), globulina antilinfócito (ALG)), antagonistas de célula B, rituximabe, natalizumabe.

[0307] Outros agentes terapêuticos úteis para a combinação com um inibidor de autotaxina como descrito no presente documento incluem, mas sem limitações: ciclofosfamida, penicilamina, ciclosporina, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, metotrexato, azatioprina, mercaptopurina, análogos de pirimidina, inibidores de síntese de proteína, dactinomicina, antraciclinas, mitomicina C, bleomicina, mitramicina, Atgam(R), Thymoglobuline®, OKT3®, basiliximabe, daclizumabe, ciclosporina, tacrolimo, sirolimo, Interferons (IFN-β, IFN-y), opioides, proteínas de ligação de TNF (infliximabe, etanercepte, adalimumabe, golimumabe), leflunomida, tioglucose de ouro, tiomalato de ouro, aurofina, sulfassalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, rapamicina, ácido micofenólico, mofetil micofenolato, FTY720, assim como aqueles listados no documento US 7.060.697.

[0308] Em uma modalidade, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com ciclosporina A (CsA) ou tacrolimo (FK506). Em uma modalidade, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um mamífero em combinação com um agente anti-inflamatório que inclui, mas sem limitações, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), inibidores de fosfodiesterase-4. Os inibidores de JNK quinase e corticosteroides (glicocorticoides).

[0309] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado com corticosteroides. Os corticosteroides incluem, porém sem limitação: betametasona, prednisona, alclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, cortivazol, deflazacort, desoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, desoxicortona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, fludrocortisona, fludroxicortida, flumetasona, flunisolida, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina, fluocorolona, fluorometolona, fluperolona, fluprednideno, fluticasona, formocortal, halcinonida, halometasona, hidrocortisona/cortisol, aceponato e hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisona/prednisolona, rimexolona, tixocortol, triancinolona e ulobetasol.

[0310] Em uma modalidade, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um mamífero em combinação com um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID). Os NSAIDs incluem, mas sem limitações: aspirina, ácido alicíclico, ácido gentísico, salicilato de magnésio de colina, salicilato de colina, salicilato de magnésio de colina, salicilato de colina, salicilato de magnésio, salicilato sódico, diflunisal, carprofeno, fenoprofeno, fenoprofeno cálcico, flurobiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, nabutona, cetoloraco, trometamina de cetorolaco, naproxeno, oxaprozina, diclofenaco, etodolaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, meclofenamato, meclofenamato sódico, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, inibidores específicos de COX-2 (como, mas sem limitações, celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe, CS-502, JTE-522, L-745,337 e NS398).

[0311] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um analgésico.

[0312] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado em combinação com a terapia de radiação (ou radioterapia). A terapia de radiação é o tratamento de câncer e outras doenças com radiação por ionização. A terapia de radiação é opcionalmente usada para tratar tumores sólidos localizados, como cânceres da pele, língua, laringe, cérebro, mama, próstata, cólon, fígado, útero e/ou colo do útero. A mesma também é usada opcionalmente para tratar leucemia e linfoma (cânceres das células de formação de sangue e sistema linfático, respectivamente).

[0313] Uma técnica para entregar radiação às células de câncer é colocar implantes radioativos diretamente em um tumor ou cavidade corporal. Isso é denominado radioterapia interna (braquiterapia, irradiação intersticial e irradiação intracavidade são tipos de radioterapia interna.) Com o uso de radioterapia interna, a dose de radiação é concentrada em uma área pequena e o paciente fica no hospital por alguns dias. A radioterapia interna é frequentemente usada para cânceres da língua, útero, próstata, cólon e colo do útero.

[0314] O termo “radioterapia” ou “radiação por ionização” inclui todas as formas de radiação, inclusive, mas sem limitações, radiação α, β e y e luz ultravioleta.

[0315] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina é administrado com um agente de redução de glicose. Em algumas modalidades, o agente de redução de glicose é selecionado dentre um agonista de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) (gama, duplo ou pan), um inibidor de peptidase de dipeptidila (IV), um análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1), insulina ou um análogo a insulina, um secretagogo de insulina, um inibidor de cotransportador de sódio glicose 2 (SGLT2), um glucófago, um análogo de amilina humana, uma biguanida, um inibidor de alfa-glicosidase, uma meglitinida, uma tiazolisienodiona e sulfonilureia. Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina é administrado com metformina, sitagliptina, saxaglitpina, repaglinida, nateglinida, exenatida, liraglutida, insulina lispro, insulina asparte, insulina glargina, insulina detemir, insulina isofano e peptídeo 1 semelhante a glucagon ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina é administrado com um agente de redução de lipídeo.

[0316] Em algumas modalidades, um inibidor de autotaxina é administrado em combinação com pelo menos uma terapia adicional usada para tratar doença cardiovascular. Em algumas modalidades, a terapia usada para tratar doença cardiovascular é um inibidor de enzima de conversão de angiotensina (ACE), bloqueador de receptor de angiotensina II (ARB), betabloqueador, diurético, bloqueador de canal cálcico, inibidor de sistema de renina-angiotensina (RAS), medicamento de afinação sanguínea, uma estatina e um fibrato e qualquer combinação dos mesmos.

Kits e Artigos para Fabricação

[0317] São descritos no presente documento kits para tratar uma afecção, doença ou distúrbio associado à atividade de autotaxina que compreendem administrar ao dito indivíduo um inibidor de autotaxina.

[0318] Para o uso nas aplicações terapêuticas descritas no presente documento, os kits e artigos para fabricação também são descritos no presente documento. Em algumas modalidades, esses kits incluem um carreador, uma embalagem ou recipiente que é compartimentalizado para receber um ou mais recipientes como frascos, tubos e similares, em que cada um dos recipientes inclui um dentre elementos separados para ser usado em um método descrito no presente documento. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de ensaio. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais como vidro ou plástico.

[0319] Os artigos para fabricação fornecidos no presente documento contêm materiais de embalagem. Os exemplos de materiais de embalagem farmacêutica incluem, mas sem limitações, pacotes de bolhas, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e para um modo pretendido de administração e tratamento. Uma ampla matriz de formulações dos compostos e composições fornecidos no presente documento são contemplados, assim como uma variedade de tratamentos para qualquer distúrbio que se beneficie da inibição de autotaxina, ou em que a autotaxina é um mediador ou contribuinte para os sintomas ou causa.

[0320] O recipiente (ou recipientes) opcionalmente tem uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente é uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco que tem uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Esses kits compreendem opcionalmente um composto com uma descrição de identificação ou rótulo ou instruções relacionadas ao seu uso nos métodos descritos no presente documento.

[0321] Um kit irá incluir tipicamente um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais dentre vários materiais (como reagentes, opcionalmente na forma concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis de um ponto de vista comercial e do usuário para uso de um composto descrito no presente documento. Os exemplos não limitantes desses materiais incluem, mas sem limitações, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; rótulos de carreador, a embalagem, o recipiente, frasco e/ou tubo que listam os conteúdos e/ou instruções para uso e elementos de inserção de embalagem com instruções para uso. Um conjunto de instruções também será tipicamente incluído.

[0322] Em algumas modalidades, um rótulo está no recipiente ou associado ao mesmo. Um rótulo pode estar em um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo estão fixados, moldados ou gravados no recipiente em si; um rótulo pode estar associado a um recipiente quando o mesmo está presente em um receptáculo ou carreador que também retém o recipiente, por exemplo, como um elemento de inserção de embalagem. Um rótulo pode ser usado para indicar que os conteúdos devem ser usados para uma aplicação terapêutica específica. O rótulo também pode indicar direções de uso dos conteúdos, como nos métodos descritos no presente documento.

[0323] Em determinadas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende o inibidor de autotaxina é apresentada em um pacote ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária. O pacote pode conter, por exemplo, folha de metal ou de plástico, como um pacote de bolhas. O pacote ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para a administração. O pacote ou dispensador também pode ser acompanhado por um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, o uso ou a venda de produtos farmacêuticos, em que esse aviso reflete a aprovação da agência em relação à forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Esse aviso, por exemplo, pode ser a rotulação aprovada pela Administração de alimentos e medicamentos dos Estados Unidos para fármacos com prescrição ou o elemento de inserção de produto aprovado. As composições que contêm um composto fornecido no presente documento formulado em um carreador farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente adequado e rotuladas para o tratamento de uma afecção indicada.

EXEMPLOS

[0324] Os exemplos a seguir são fornecidos para propósitos ilustrativos apenas e não limitam o escopo das reivindicações fornecidas no presente documento.Exemplo 1: Síntese de ácido 3-((6-cloro-2-ciclopropil-1-(1- etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2- fluorobenzoico (Composto A): Via 1Etapa 1: Síntese de 1-(2-amino-4-cloro-3-fluorofenil)-2- cloroetan-1-ona (2):

[0325] A uma solução agitada de AlCl3 (10,0 g, 75,01 mmol) e BCl3 (1M em n-hexano) (74 ml, 75,01 mmol) em CH2Cl2 (80 ml) foi adicionado 3-cloro-2-fluoroanilina 1 (9,0 g, 6,18 mmol) seguido de uma solução de cloroacetonitrila (11,6 g, 153,64 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) a 0 oC sob atmosfera inerte. Permitiu- se que a mistura de reação fosse agitada à temperatura ambiente (TA) durante 30 minutos; aquecida à temperatura de refluxo e mantida por 14 h adicionais. A mistura de reação foi, então, resfriada até 0 oC, solução aquosa de HCl a 3N (100 ml) foi adicionada e a temperatura foi elevada até o refluxo e agitada durante 3 h. Após a conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi resfriada até a TA, diluída com água (50 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por trituração com n- pentano para produzir o composto 2 (4,5 g, 33 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (br s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H). Etapa 2: Síntese de 6-cloro-2-ciclopropil-7-fluoro-1H-indol (3):

[0326] A uma solução agitada do composto 2 (4,5 g, 20,3 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionado brometo de magnésio de ciclopropila (0,5 M em THF; 102,0 ml, 50,9 mmol) a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada em 0 °C durante 15 min e, então, aquecida até a TA e a agitação foi continuada por 1 h adicional. Após a conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução de cloreto de amônio saturada (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado (cromatografia de gel de sílica; 1 % EtOAc/hexanos) para produzir o composto 3 (2,7 g, 63 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 11,55 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H), 0,99-0,96 (m, 2H), 0,83-0,80 (m, 2H); LC-MS (ESI): 91,6%; m/z 208,1 (M - H+); (coluna: X Select CSH C-18, 50 x 3,0 mm, 3,5 μm); TA 4,32 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 ml/min). Etapa 3: Síntese de 4-bromo-1-etil-1H-pirazol (4):

[0327] A uma solução agitada de NaH (34,0 g, 0,85 mol; 60 % em óleo mineral) em THF (400 ml) foi adicionada uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (50 g, 0,34 mol) em THF (100 ml) a 0 °C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida até a TA e mantida à mesma temperatura durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada novamente até 0 °C e foi adicionado EtI (63,67 g, 0,408 mol) lentamente durante 5 min. A solução resultante foi deixada para aquecer até a TA e, então, agitada durante 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado (cromatografia de gel de sílica; 4-6 % EtOAc/hexanos) para produzir o composto 4 (43 g, 72%) como um líquido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,45 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 175,0 (M + H+). Etapa 4: Síntese de 6-cloro-2-ciclopropil-1-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol (5):

[0328] A uma solução do composto 3 (4,3 g, 20,5 mmol) em tolueno (50 ml) foram adicionados 4-bromo-1-etil-1H-pirazol 4 (4,0 g, 22,8 mmol), fosfato de potássio (11,0 g, 51,2 mmol), N,N’-dimetiletilenodiamina (722 mg, 8,2 mmol) e Cu(I)I (390 mg, 2,0 mmol) à TA sob atmosfera inerte. A solução de reação foi purgada com argônio durante 15 min e, então, o tubo foi vedado. A mistura de reação foi aquecida até 140 °C e agitada durante 16 h. Após a conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi resfriada até a TA, diluída com EtOAc (50 ml) e filtrada. O filtrado foi lavado com água (40 ml), salmoura (40 ml), secado com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado (cromatografia de gel de sílica; 9 % EtOAc/hexanos) para produzir o composto 5 (3,9 g, 63 %) como um sólido marrom pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92-0,87 (m, 2H), 0,76-0,72 (m, 2H); LC-MS (ESI): 98,6%; m/z 304,3 (M + H+); (coluna: X Select C-18, 50 x 3,0 mm, 3,5 μm); TA 4,23 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 ml/min). Etapa 5: Síntese de 3-bromo-2-fluorobenzoato de etila (A2):

[0329] A uma solução agitada de ácido 3-bromo-2- fluorobenzoico A1 (25,0 g, 114,15 mmol) em etanol (400 ml) foi adicionado H2SO4 concentrado (3 ml) à TA e agitado em temperatura de refluxo durante 24 h. A reação foi monitorada por LC-MS; após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada para se obter o resíduo. O resíduo foi diluído com EtOAc (500 ml), lavado com água (300 ml), salmoura (300 ml), seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para render o composto A2 (26,0 g, 92%) como um líquido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,88-7,84 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 6: Síntese de 2-fluoro-3-((4-metoxibenzil)tio)benzoato de etila (A3):

[0330] 1,4-dioxano (250 ml) foi desgaseificado purgando-se com gás N2 durante 30 min e ao mesmo foram adicionados uma solução do composto A2 (13,2 g, 53,4 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml; desgaseificado), (4-metoxifenil)metanotiol (PMBSH) (8,2 g, 53,4 mmol), xantfos (1,54 g, 2,66 mmol), diisopropil etil amina (19,6 ml, 106,8 mmol) e Pd2(dba)3 (1,22 g, 1,33 mmol) à TA. A mistura de reação foi aquecida até 90 °C e agitada durante 2 h. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com hexano (450 ml) e agitada à TA durante 15 min. A solução resultante foi filtrada através de celite e lavada com hexano (100 ml). O filtrado foi lavado com água (250 ml) e seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de 3-4 % EtOAc/hexanos para render no composto A3 (15 g, 88 %) como sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,78-7,74 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,077,04 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (ESI): 89,7%; m/z 318,9 (M - H+); (coluna: X Select CSH C-18, 50 x 3,0 mm, 3,5 μm); TA 4,22 min; 5 mM NH4OAC: ACN; 0,8 ml/min). Etapa 7: Síntese de 2-fluoro-3-mercaptobenzoato de etila (6):

[0331] Uma solução agitada do composto A3 (30,0 g, 93,75 mmol) em TFA (54,5 ml) foi aquecida até 80 °C e agitada durante 12 h sob atmosfera inerte. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água gelada (100 ml), basificado com bicarbonato de sódio sólido e extraído com EtOAc (2 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de 3 % de EtOAc/hexanos para produzir o composto 6 (11,7 g, 62%) como um xarope marrom pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,70-7,66 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,20 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,67 (s, 1H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 91,8%; m/z 199,0 (M - H+); (coluna: X Select CSH C-18, 50 x 3,0 mm, 3,5 μm); TA 2,60 min; 5 mM NH4OAC: ACN; 0,8 ml/min). Etapa 8: Síntese de 3-((6-cloro-2-ciclopropil-1-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etila (7):

[0332] A uma solução agitada de 2-fluoro-3- mercaptobenzoato de etila 6 (2,8 g, 14,0 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) sob atmosfera inerte foi adicionado NCS (1,9 g, 14,0 mmol) à TA e deixado para ser agitado durante 2 h. À mesma, o composto 5 (3,9 g, 12,8 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado à TA e agitado durante 16 h. Após a conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 80 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 200 ml), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de tritura com n-pentano (2 X 50 ml) para produzir 7 (5,2 g, 81 %) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,66-7,7,60 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H); MS (ESI): m/z 502,5 (M + H+); HPLC: 97,5%; (coluna: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 μ); TA 3,44 min; ACN: 0,025 % de TFA (aq); 0,5 ml/min. Etapa 9: Síntese de sal sódico de ácido 3-((6-cloro-2- ciclopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3- il)tio)-2-fluorobenzoico (8):

[0333] NaOH a 1,0 M (10,25 ml, 10,2 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 7 (5,14 g, 10,2 mmol) em THF/MeOH (3: 1)(56 ml). A mistura foi aquecida a 65 °C durante 1,5 h. NaOH a 1,0 M adicional (0,23 ml, 0,2 mmol) foi adicionado à reação e aquecido a 65 °C durante 0,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o sal sódico de ácido produto bruto (5,12 g, 100 %) como um sólido rosa pálido. O sólido bruto (600 mg) em THF/EtOH (4: 1) (6 ml) e poucas gotas de água. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida e precipitados foram formados. Os sólidos foram filtrados e lavados com THF/EtOH (9: 1) para produzir sal sódico de ácido 3-((6-cloro-2-ciclopropil-1-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoico (sal sódico do Composto A; 449 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 3H), 6,81 (t, 1H), 6,43-6,38 (m, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,42 (t, 3H), 0,96-0,93 (m, 2H), 0,84-0,80 (m, 2H); LC-MS: 474 (M+) Ácido 3-((6-cloro-2-ciclopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7- fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoico (Composto A):

[0334] Ao sal sódico do composto A (50 mg, 0,10 mmol) suspenso em CH2Cl2 (1 ml) e água (1 ml) foi adicionado ácido cítrico saturado até o pH 3. A suspensão foi agitada até uma solução transparente. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o material bruto para produzir o composto B como um sólido branco (33 mg, 70 %) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,22-7,06 (m, 3H), 6,80 (t, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,42 (t, 3H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 2H); LC-MS: 474 (M+) Via alternativa para o intermediário 7: Etapa 1: Síntese de 6-cloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol (9):

[0335] A uma solução agitada de 6-cloro-7-fluoro-1H-indol 8 (400 mg, 2,36 mmol) em tolueno (10 ml) foram adicionados 4- bromo-1-etil-1H-pirazol 4 (Etapa 3 acima; 414 mg, 2,36 mmol), fosfato de potássio (1,25 g, 5,91 mmol), N,N’- dimetiletilenodiamina (84 mg, 0,95 mmol) e Cu(I)I (45 mg, 0,24 mmol) à TA sob atmosfera inerte. A solução resultante foi purgada com argônio e o tubo foi vedado. A mistura de reação foi, então, aquecida até 140 °C durante 16 h. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até a TA, diluída com hexano (10 ml) e filtrada através de um bloco curto de celite. O filtrado foi lavado com água (2 X 10 ml) e seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado (cromatografia de gel de sílica; 8-10 % EtOAc/hexanos) para produzir o composto 9 (224 mg, 36%) como um líquido espesso marrom claro. 1HRMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,60-6,59 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,55 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 94,7%; m/z 264,1 (M + H+); (coluna: X Select C-18, 50 x 3,0 mm, 3,5 μm); TA 3,87 min; 5 mM NH4OAC: ACN; 0,8 ml/min). Etapa 2: Síntese de 3-((6-cloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7- fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etila (10):

[0336] A uma solução agitada de 2-fluoro-3- mercaptobenzoato de etila 6 (Etapa 7 acima; 212 mg, 1,06 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) sob atmosfera inerte foi adicionado NCS (156 mg, 1,16 mmol) a 0 °C e deixado para ser agitado à TA durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e o composto 3 (280 mg, 1,06 mmol) em CH2Cl2 (1 ml) foi adicionado lentamente e agitado à TA durante 16 h. Após a conclusão da reação por TLC, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (15 ml) e lavada com água (2 x 20 ml), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado (cromatografia de gel de sílica; 8-10 % EtOAc/hexanos) para produzir o composto 10 (300 mg, 61%) como um sólido marrom pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,69-7,64 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,39 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 98,6%; m/z 462,3 (M + H+); (coluna: X Select C-18, 50 x 3,0 mm, 3,5 μm); TA 4,70 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 ml/min). Etapa 3: Síntese de 3-((2-bromo-6-cloro-1-(1-etil-1H-pirazol- 4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etila (11):

[0337] A uma solução agitada do composto 10 (200 mg, 0,43 mmol) em CCl4 (10 ml), sob atmosfera inerte, foi adicionado NBS (178 mg, 0,99 mmol) à TA e agitado durante 16 h. Após a conclusão da reação pelo TLC, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado (cromatografia de gel de sílica; 5-7% EtOAc/hexanos) para produzir o composto 11 (180 mg, 77%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,70-7,67 (m, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,00-6,98 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 99,5%; m/z 542,4 (M+ + 2); (coluna: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); TA 4,80 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 ml/min). Etapa 4: Síntese de 3-((6-cloro-2-ciclopropil-1-(1-etil-1Hpirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etila (7):

[0338] Uma solução do composto 11 (150 mg, 0,27 mmol) em tolueno (10 ml), sob atmosfera inerte, foi purgada com argônio à TA durante 10 min. À mesma, ácido ciclopropilborônico (48 mg, 0,55 mmol), fosfina triciclohexila (16 mg, 0,05 mmol), Pd(OAc)2 (6 mg, 0,02 mmol) e fosfato de potássio (202 mg, 0,01 mmol) foram adicionados à TA sob argônio. A solução resultante foi purgada novamente com argônio à TA durante 5 min. A mistura de reação foi, então, aquecida à temperatura de refluxo e agitada durante 3 h. A reação foi monitorada por TLC e LC-MS; após a conclusão da reação, a reação foi resfriada à TA, diluída com EtOAc (20 ml) e filtrada. O filtrado foi lavado com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), secado com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O mesmo foi purificado (cromatografia de gel de sílica; 6 % de EtOAc/hexanos) para produzir 7 como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,66-7,7,60 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H); LC-MS (ESI): 92,9%; m/z 502,5 (M+); (coluna: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); TA 4,85 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 ml/min); HPLC: 93,1%; (coluna: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 µ); TA 3,44 min; ACN: 0,025 % de TFA (aq); 0,5 ml/min. Exemplo 2: Síntese de ácido 3-((2,6-dicloro-7-fluoro-1-(1- propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoico (Composto B) Etapa 1: Síntese de 6-cloro-7-fluoro-1H-indol (2):

[0339] A uma solução agitada de 1-cloro-2-fluoro-3- nitrobenzeno 1 (10,0 g, 56,98 mmol) em THF (100 ml), sob atmosfera inerte, foi adicionado brometo de magnésio vinílico (1M na solução de THF; 170 ml, 170,94 mmol) à TA, resfriado até - 40 °C e agitado durante 30 min. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução de NH4Cl saturada (50 ml), extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NH4Cl (40 ml), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O mesmo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de 2 % de EtOAc/hexanos para produzir o composto 2 (1,1 g, 11,4%) como um óleo marrom. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,36 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H). Etapa 2: Síntese de 6-cloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol- 4-il)-1H-indol (3):

[0340] A uma solução agitada do composto 2 (1,1 g, 6,48 mmol) em tolueno (15 ml), sob atmosfera inerte, foram adicionados N,N’-dimetil etileno diamina (229 mg, 2,60 mmol), fosfato de potássio (3,44 g, 16,27 mmol), 4-bromo-1-propil- 1H-pirazol 3 (Exemplo 2, Etapa 3; 1,21 g, 6,50 mmol), CuI (124 mg, 0,65 mmol) à TA, desgaseificados sob argônio durante 15 min; aquecidos até 140 °C e agitados durante 20 h no tubo vedado. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 ml), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O mesmo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de 8-10 % de EtOAc/hexanos para produzir o composto 4 (1,3 g, 72%) como um líquido marrom. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 0,97 (t, J = 8,0 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 93,5%; m/z 278,2 (M + H+); (coluna: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); TA 4,08 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 ml/min). Etapa 3: Síntese de 3-((6-cloro-7-fluoro-1-(1-propil-1Hpirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etila (6):

[0341] A uma solução agitada de 2-fluoro-3- mercaptobenzoato de etila (5; 108 mg, 0,54 mmol) em CH2Cl2 (3 ml), sob atmosfera inerte, foi adicionado NCS (72 mg, 0,54 mmol) à TA e agitado durante 1 h. Ao mesmo, o composto 4 (150 mg, 0,54 mmol) foi adicionado e agitado durante 16 h. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O mesmo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de 10% de EtOAc/hexanos para produzir o composto 6 (130 mg, 50%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 8,0 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 97,6%; m/z 476,7 (M + H+); (coluna: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); TA 4,84 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 ml/min). Etapa 4: Síntese de 3-((2,6-dicloro-7-fluoro-1-(1-propil-1Hpirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etila (7):

[0342] A uma solução agitada de 3-((6-cloro-7-fluoro-1-(1- propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etila 6 (100 mg, 0,21 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionado NCS (33.7 mg, 0,25 mmol) à TA, sob atmosfera inerte. Após uma agitação de 8 h, NCS adicional (33,7 mg, 0,25 mmol) foi adicionado à TA e agitado novamente durante 24 h. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O mesmo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de 9-11% de EtOAc/hexanos para produzir o composto 7 (50 mg, 47%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,71-7,67 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI): 98,8%; m/z 510,4 (M + H+); (coluna: X Select CSH C- 18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); TA 4,94 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 ml/min). Etapa 5: Síntese de ácido 3-((2,6-dicloro-7-fluoro-1-(1- propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoico (Composto B)

[0343] A uma solução agitada do composto 7 (50 mg, 0,09 mmol) em THF:EtOH:H2O (3:1:1, 5 ml), sob atmosfera inerte, foi adicionado LiOH.H2O (12,3 mg, 0,29 mmol) à TA e agitado durante 5 h. A reação foi monitorada por TLC; após a conclusão da reação, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (10 ml), acidificado com HCl a 1N e extraído com CH2Cl2 (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O mesmo foi triturado com n-pentano (2 x 5 ml) para produzir o composto B do título (15 mg, 34 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,24 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI): 480,1 (M - H+); HPLC: 97,0 %; (coluna: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 μ); TA 2,86 min; ACN: 0,025 % de TFA (aq); 0,5 ml/min. Etapa 6: Síntese de sal sódico de ácido 3-((2,6-dicloro-7- fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2- fluorobenzoico (sal sódico de Composto B):

[0344] O éster 7 (27,6 g, 54,0 mmol) foi dissolvido em THF (400 ml) e EtOH (100 ml). NaOH (54 ml, 1,0 M aq.) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante 1,5 h a 65 °C. 11 ml de NaOH adicionais foram adicionados e aquecidos durante 1,5 h. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em H2O/EtOAc. Além disso, foi acidificado com ácido cítrico saturado até o pH 3. A mistura foi extraída 2 X com EtOAc e lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio. Após a concentração, o produto se precipitou e os sólidos foram filtrados e lavados com 10 % de EtOAc/Hx. A filtração e a evaporação forneceram o produto de título, sal sódico do Composto B como um pó branco (23,5 g) MS (ESI): 482,1 (M - H+).

[0345] Alternativamente, o Composto B (34,1 g, 71 mmol) foi dissolvido em THF (313 ml) e resfriado em um banho de água gelada. NaOH (62,6 ml, 1,0 M aq.) foi adicionado em gotas ao longo de uma hora. O solvente foi removido e o sólido foi seco a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (31,8 g). MS (ESI): 482,1 (M - H+) Exemplo 3: Síntese de cloreto de 4-(2-(6-(4-fluorobenzila)- 1,3-dioxo-5,6,11,11a-tetraidro-1 H-imidazo [1',5':1,6]pirido[3,4- b ]indol-2(3 H,5H,6H) - il)etil)piperidin-1-io (Composto C) Etapa 1: Síntese de ácido (S)-2,3,4,9-tetraidro-1H- pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico:

[0346] O formaldeído (37 % de solução aquosa, 39,7 ml, 490 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de L-triptofano (100,0 g, 490 mmol) em solução aquosa de NaOH (19,6 g em 200 ml de H2O, 490 mmol) e agitado durante 2 h. A mistura foi aquecida até o refluxo e agitada durante 3,5 h. A mistura foi resfriada até 50 °C e cuidadosamente acidificada até o pH 5-6 com solução de HCl(aq) a 6,0 M. A mistura foi diluída com água (200 ml). O frasco foi removido do calor e resfriado até a temperatura ambiente. Os precipitados foram filtrados e lavados com água. Os sólidos foram ressuspensos em THF (800 ml), agitados à TA durante 1 h e filtrados para produzir ácido (S)-2,3,4,9-tetraidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3- carboxílico (101,3 g, 95 %) como sólido bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,93 (s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H); LC-MS [M + H+ 217]. Etapa 2: Síntese de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,9-tetraidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico:

[0347] K2CO3 (129,5 g, 937 mmol) dissolvido em água (470 ml) foi vertido em uma solução agitada de ácido (S)-2,3,4,9- tetraidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico (101,3 g, 468 mmol) e bicarbonato de di-terc-butila (122,7 g, 562 mmol) em THF (470 ml) a 0 °C . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, o THF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo restante foi cuidadosamente acidificado até o pH 3-4 com solução de ácido cítrico saturado. Os precipitados foram filtrados e lavados com água para produzir ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,9- tetraidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico (143,5 g, 97 %) como um pó bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,7 5 (br s, 1H), 10,88 (s, 1/2H), 10,83 (s, 1/2H), 7,40 (d, 1H), 7,287,25 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,15-5,10 (m, 1H), 4,69 (t, 1H), 4,45-4,29 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 1,46 (s, 9 X 1/2H), 1,42 (s, 9 X 1/2H); LC-MS [M + H+ 317]. Etapa 3: Síntese de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-9-(4- fluorobenzila)-2,3,4,9-tetraidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3- carboxílico:

[0348] O ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,9- tetraidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico (20,0 g, 63,2 mmol) em DMF (630 ml) foi desgaseificado e o frasco foi resfriado em banho de água gelada. NaH (60 % em óleo mineral; 7,8 g, 196,0 mmol) foi lentamente adicionado em porções ao longo de 45 min à 0 °C e agitado durante 1 h. Brometo de 4- fluorobenzila (8,7 ml, 69,5 mmol) foi adicionado em gotas ao longo de 45 min a 0 °C e agitado durante 1,5 h. A reação foi arrefecida bruscamente com água. A mistura diluída com água (1,8 l) e lavada com EtOAc (1 L). A camada aquosa foi acidificada até o pH 3-4 com ácido cítrico sólido. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 300 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (900 ml), salmoura (200 ml), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de 0-30 % de EtOAc/hexano para fornecer um sólido. O sólido foi lavado com 10 % de CH2Cl2/hexano para produzir ácido (S)-2-(terc- butoxicarbonil)-9-(4-fluorobenzila)-2,3,4,9-tetraidro-1H- pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico (19,5 g, 72 %) como um pó branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,81 (br s, 1H), 7,487,42 (m, 2H), 7,13-6,97 (m, 6H), 5,41-5,28 (m, 2H), 5,14-5,03 (m, 1H), 4,66-4,58 (m, 1H), 4,42-4,27 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 1H), 1,40 (s, 9 X 1/2H), 1,39 (s, 9 X 1/2H); LC-MS [M + H+ 425]. Etapa 4: Síntese de ácido (S)-9-(4-fluorobenzila)-2,3,4,9- tetraidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico:

[0349] O ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-9-(4- fluorobenzila)-2,3,4,9-tetraidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3- carboxílico (18,9 g, 44,5 mmol), HCl a 4 M em solução de 1,4- dioxano (56 ml, 222,7 mmol) e 1,4-dioxano (85 ml) agitado à TA durante a noite. A reação foi diluída com água (200 ml) e neutralizada até o pH 7 com Et3N. Água (400 ml) foi adicionada e a mistura agitada durante 30 min. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água (300 ml) para produzir ácido (S)-9-(4-fluorobenzila)-2,3,4,9-tetraidro-1H- pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico (13,0 g, 90 %) como um pó amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,95 (br s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,14-6,99 (m, 6H), 5,33 (s, 2H), 4,24 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H); LC-MS [M + H+ 325]. Etapa 5:

[0350] 1,1'-carbonil diimidazol (37 mg, 0,23 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado em gotas a uma solução desgaseificada de 4-(aminoetil)-1-N-Boc-piperidina (53 mg, 0,23 mmol) e THF (0,5 ml). A mistura foi agitada à TA durante a noite. O ácido (S)-9-(4-fluorobenzila)-2,3,4,9-tetraidro-1H-pirido[3,4- b]indol-3-carboxílico (75 mg, 0,23 mmol) e DMF (1 ml) foram adicionados e aquecidos a 95 °C durante a noite. A reação foi resfriada à TA e diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc (3 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de 0-50 % de EtOAc/Hx para produzir (C1) como uma espuma amarela (61 mg, 47 %). LC-MS [M + Na 583]. Etapa 6:

[0351] (D1) (61 mg, 0,11 mmol) e HCl a 4M em solução de 1,4-dioxano (1 ml) agitados à TA durante 1 h. A reação foi concentrada e, então, diluída com água (10 ml). A mesma foi lavada com EtOAc e basificada com solução saturada de NaHCO3(aq). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 ml). Os dois extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de 0-10 % de MeOH/DCM com 2 % de trietilamina para produzir um sólido esbranquiçado. O sólido foi dissolvido em THF (0,5 ml) e HCl a 2,0 M em dietil éter (0,05 ml) foi adicionado. O solvente removido para produzir (C, sal de HCl) como um sólido esbranquiçado (31 mg, 57 %). LC-MS [M + H+ 461]. Exemplo 4: Síntese de cloreto de 4-(2-(6-(4-fluorobenzila)- 1,3-dioxo-5,6,11,11a-tetraidro-1 H-imidazo [1',5':1,6]pirido[3,4-b]indol-2(3H,5H,6H) - il)etil)piperazin-1-io (Composto D)Etapa 1:

[0352] 1,1'-carbonil diimidazol (37 mg, 0,23 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado em gotas a uma solução desgaseificada de 4-(2-aminoetil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (53 mg, 0,23 mmol) e THF (0,5 ml). A mistura foi agitada à TA durante a noite. O ácido (S)-9-(4-fluorobenzila)-2,3,4,9- tetraidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico (75 mg, 0,23 mmol) e DMF (1 ml) foram adicionados e aquecidos a 95 °C durante a noite. A reação foi resfriada à TA e diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc (3 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de 0-100 % de EtOAc/Hx para produzir (D1) como um sólido amarelo (76 mg, 58 %). LC-MS [M + H+ 562]. Etapa 2:

[0353] (D1) (76 mg, 0,14 mmol) e HCl a 4M em solução de 1,4-dioxano (1 ml) agitados à TA durante 1 h. A reação foi concentrada e, então, diluída com água (10 ml). A mesma foi lavada com EtOAc e basificada com solução saturada de NaHCO3(aq). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 ml). Os dois extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de 0-10 % MeOH/DCM com 2 % de Et3N para produzir um sólido amarelo pálido. O sólido foi dissolvido em THF (0,5 ml) e HCl a 2,0 M em dietil éter (0,05 ml) foi adicionado. O solvente foi removido para produzir (D, HCl, sal) como um sólido amarelo pálido (37 mg, 55 %). LC-MS [M + H+ 462]. Exemplo 5: Síntese de sal sódico de ácido 3-((2,6-dicloro-1- (1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2- fluorobenzoico (Composto E) Etapa 1: Síntese de 3-((6-cloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7- fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etila (3):

[0354] Seguindo o procedimento do Exemplo 2, as Etapas 2 e 3 com o uso de 4-bromo-1-etil-1H-pirazol B (Exemplo 4, Etapa 1) no lugar de 4-bromo-1-propil-1H-pirazol 3 na Etapa 2, o composto do título 3 foi obtido como um sólido marrom claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,69-7,64 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,57 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,57 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z 462,5 (M+ H+). Etapa 2: Síntese de 3-((2,6-dicloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4- il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etila (4):

[0355] A uma solução do composto 3 (100 mg, 0,21 mmol) em CH2Cl2 (3 ml), sob atmosfera inerte, foi adicionado NCS (58 mg, 0,43 mmol) à TA e agitado durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado (gel de sílica; 14-17 % de EtOAc/hexanos) para produzir 4 (35 mg, 33 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,71-7,66 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z 496,7 (M+ H+). Etapa 3: Síntese de ácido 3-((2,6-dicloro-1-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoico (Composto E)

[0356] Seguindo o procedimento do Exemplo 1, a Etapa 9, porém, com o uso do Intermediário 4 no lugar do Intermediário 7, o sal sódico do Composto E do título foi obtido como um sólido esbranquiçado. LC-MS: m/z 468 (M+1). Exemplo 6: Síntese de 6-mercaptopicolinato de metila (Intermediário A) Etapa 1: Síntese de 6-((4-metoxibenzil)tio)picolinato de metila (2):

[0357] A uma solução agitada de 6-bromopicolinato de metila 1 (8 g, 37,2 mmol) em 1,4-dioxano (110 ml), sob atmosfera inerte, foram adicionados (4-metoxifenil)metanotiol (5,7 g, 37,0 mmol), xantfos (1,1 g, 1,9 mmol), diisopropil etil amina (13,6 ml, 74,0 mmol), Pd2(dba)3 (847 mg, 0,9 mmol) à TA, desgaseificados sob argônio durante 15 min; aquecidos até o refluxo e agitados durante 1 h. Após a conclusão da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (3 x 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado (gel de sílica; 10 % de EtOAc/hexanos) para produzir o composto 2 (8 g, 75 %) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); LC-MS: 95,7%; 290,3 (M++1); (coluna: X Select C-18, 50 x 3,0 mm, 3,5 μm); TA 4,10 min. 5 mM NH4OAC: ACN; 0,8 ml/min). Etapa 2: Síntese de 6-mercaptopicolinato de metila (Intermediário A):

[0358] Uma solução agitada do composto 2 (6 g, 20,7 mmol) em ácido trifluoro acético (50 ml), sob atmosfera inerte, foi aquecido até o refluxo e agitado durante 16 h. Após a conclusão da reação (TLC), os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (500 ml), lavado com solução aquosa de NaHCO3 (3 x 250 ml). O extrato orgânico foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto 6 (3,5 g, produto bruto) como sólido marrom pálido. LC-MS: 61,1%; 170 (M++1); (coluna: X Select C-18, 50 x 3,0 mm, 3,5 μm); TA 1,41 min. 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 ml/min). Exemplo 7: Síntese de 2-(2-fluoro-3-mercaptofenil)acetato de metila (Intermediário B)

[0359] Preparado de acordo com o procedimento descrito no documento WO2012/024620, Exemplo 154, página 203.Exemplo 8: Síntese de ácido 6-((2,6-dicloro-7-fluoro-1-(1- propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)picolínico (Composto F)

[0360] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento no Exemplo 2, porém, substituindo-se 6- mercaptopicolinato de metila (Intermediário A) por 2-fluoro- 3-mercaptobenzoato de etila na etapa 3. LC-MS: 465,2(M++1).Exemplo 9: Síntese de ácido 6-((2,6-dicloro-1-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)picolínico (Composto G)

[0361] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento no Exemplo 5, exceto pela substituição de 6- mercaptopicolinato de metila (Intermediário A) por 2-fluoro- 3-mercaptobenzoato de etila na etapa 2. LC-MS: 449,2(M++1).Exemplo 10: Síntese de ácido 2-(3-((2,6-dicloro-7-fluoro-1- (1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2- fluorofenil)acético (Composto H)

[0362] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento no Exemplo 2, exceto pela substituição entre 2- (2-fluoro-3-mercaptofenil)acetato de metila (Intermediário B) e 2-fluoro-3-mercaptobenzoato de etila na etapa 3. LC-MS: 496,6(M++1).Exemplo 11: Síntese de ácido 2-(3-((2,6-dicloro-1-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2- fluorofenil)acético (Composto I)

[0363] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento no Exemplo 5, exceto pela substituição entre 2- (2-fluoro-3-mercaptofenil)acetato de metila (Intermediário B) e 2-fluoro-3-mercaptobenzoato de etila na etapa 2. LC-MS: 482,3 (M++1).Exemplo 12: Composição Farmacêutica Parenteral

[0364] Para preparar uma composição farmacêutica parenteral adequada para a administração por injeção (subcutânea, intravenosa), 1-100 mg de um sal solúvel em água de um inibidor de autotaxina, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dissolvido em água estéril e, então, misturado com 10 ml de 0,9 % de solução salina estéril. Um tampão adequado é opcionalmente adicionado bem como ácido ou base opcional para ajustar o pH. A mistura é incorporada em uma forma unitária de dosagem adequada para administração por injeção.Exemplo 13: Solução Oral

[0365] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, uma quantidade suficiente de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é adicionada à água (com solubilizante (ou solubilizantes) opcional, tampão (ou tampões) opcional e excipientes de mascaramento de sabor) para fornecer uma solução de 20 mg/ml. Exemplo 14: Comprimido Oral

[0366] Um comprimido é preparado misturando-se 20-50 % em peso de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 20-50 % em peso de celulose microcristalina, 1-10 % em peso de hidroxipropil celulose de baixa substituição, e 1-10 % em peso de estearato de magnésio ou outros excipientes adequados. Os comprimidos são preparados por compressão direta. O peso total dos comprimidos compactados é mantido a 100-500 mg.Exemplo 15: Cápsula Oral

[0367] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, 10-500 mg de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são misturados com amido ou outra mescla de pó adequada. A mistura é incorporada em uma unidade de dosagem oral como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para administração oral.

[0368] Em uma outra composição farmacêutica, 10-500 mg de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são colocados na cápsula tamanho 4, ou cápsula tamanho 1 (hipromelose ou gelatina dura) e a cápsula é fechada.Exemplo 16: Composição de Gel Tópica

[0369] Para preparar uma composição de gel tópica farmacêutica, um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é misturado com hidroxipropil celulose, propileno glicol, miristato de isopropila e álcool purificado USP. A mistura de gel resultante é, então, incorporada em recipientes, como tubos, os quais são adequados para administração tópica.Exemplo 17: Ensaio de Autotaxina Humana

[0370] A atividade de ATX é ensaiada em meio condicionado concentrado a partir de células de carcinoma hepatocelular humano Hep3B medindo-se a quantidade de colina liberada do substrato, lisofosfatidilcolina (LPC) à medida que é clivada ao LPA. O meio condicionado é coletado a partir de células de Hep3B confluentes e concentrado 10-20 vezes com o uso de dispositivos de filtro Centriprep-30 (Millipore). Para ensaiar a inibição de autotaxina, 10-20 μl do meio condicionado concentrado são incubados com 2,5 μl de um composto de teste em DMSO e 72,5-82,5 μl de tampão de liso- PLD (Tris a 100 mM, pH 9, NaCl a 500 mM, MgCl2 a 5 mM, CaCl2 a 5 mM, 0,05 % de Triton X-100 na presença ou ausência de 0,2 % de albumina de soro humano livre de ácido graxo) durante 15 min a 37 °C. Após a incubação de 15 min, 5 ul de LPC a 2 mM (14:0; Avanti Polar Lipids Cat n° 855575C) diluído no tampão de liso-PLD é adicionado para uma concentração final de 100 uM e a incubação é continuada por 1,5-3 horas a 37 °C. 100 μl de uma mistura colorida que contém 4,5 mM 4-aminoantipirina, 2,7 mM de N-etil-N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-m-toluidina, 21 unidades/ml de peroxidase de rábano e 3 unidades/ml de oxidase de colina em 50 mM de Tris, pH 8, 4,5 mM de MgCl2 é adicionada e a incubação é continuada durante 15 minutos à temperatura ambiente antes da leitura da absorbância a 555 nm.

[0371] A atividade biológica ilustrativa dos compostos representativos no ensaio de autotaxina humana descrito no presente documento é apresentada na tabela a seguir:A é < 0,5 μM; B é > 0,5 μM, porém < 1 μM; C > 1 μM.Exemplo 18: Ensaio de Autotaxina no Sangue Total Humano

[0372] A inibição da atividade de ATX no sangue total humano é ensaiada medindo-se a concentração de 20:4 de LPA em plasma após uma incubação prolongada a 37 °C. O sangue é colhido dos voluntários humanos com consentimento para os tubos sob vácuo de heparina e alíquotas de 200 μl são adicionadas a 2 μl de composto de teste em DMSO ou DMSO sozinho. Vários dos tubos de veículo são centrifugados imediatamente a 800 x g por 10 minutos a 4 °C e o plasma removido para processamento para determinar a concentração de linha de base de 20:4 de LPA. As amostras de sangue restantes que contêm veículo ou composto de teste são incubadas a 37 °C durante 4 horas antes da centrífuga a 800 x g durante 10 minutos a 4 °C para se obter plasma. O plasma é processado para obter LCMS da seguinte forma: 40 ul de plasma são removidos e 5 volumes de metanol que contém 125 ng/ml de 17:0 de LPA como um padrão interno são adicionados e a mistura incubada a - 20 °C durante 10 min antes da centrífuga a 4000 x g durante 10 minutos a 4 °C. 150 μl do sobrenadante são transferidos para uma placa de 96 cavidades e diluídos com 100 μl da solução orgânica (90:10:0,1 de água/acetonitrila/hidróxido de amônio) para análise de concentrações de 20:4 de LPA por LCMS. O LPA a 20:4 e o padrão interno (LPA a 17:0) foram analisados em um espectrômetro de massa de quadripolo (ABI Sciex 4000QTrap) no modo de íon negativo (ESI) por monitoração de múltiplas reações (MRM). As fases móveis contêm 0,1 % de hidróxido de amônio em 90 % de água/10 % de acetonitrila (solvente A) e 0,1 % de hidróxido de amônio em 90 % de acetonitrila/10 % de água (solvente B). A taxa de fluxo foi mantida a 0,8 ml/min e o tempo de funcionamento total foi de 3 min. Os analitos foram separados com o uso de um gradiente linear da seguinte forma: 1) a fase móvel foi retida durante 0,5 min a 10 % de B; 2) B foi aumentado de 10 % para 90 % ao longo do próximo 1 min; 3) B foi mantido constante durante 0,5 min a 90 %; e 4) B retornou às condições de gradiente inicial.Exemplo 19: Modelo de Coceira Induzida por Autotaxina

[0373] Os camundongos são infectados com adenovírus que expressa autotaxina sob controle de um promotor de CMV (citomegalovírus) ou de AFP (alta-fetoproteína). Os camundongos infectados experimentam uma resposta de coceira aumentada após a infecção. Após a infecção com o adenovírus que expressa ATX e observação de resposta de coceira aumentada, os camundongos são tratados com um inibidor de autotaxina e monitorados quanto à inibição de coceira.

[0374] Uma resposta de coceira aumentada foi vista em camundongos infectados com o adenovírus de CMV-ATX.Exemplo 20: Modelo de Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) Induzida por Glicoproteína de Oligodendrócito de mielina (MOG)

[0375] A EAE é induzida em camundongos por imunização com peptídeo de MOG (35-55) que resulta em paralisia progressiva. Os camundongos são tratados com um inibidor de autotaxina a 60 mpk de BID no momento da imunização (dosagem profilática) ou após o primeiro sinal de sintomas (dosagem terapêutica) e monitorados em busca de sinais de paralisia.Exemplo 21: Ensaio de Migração de Célula de Melanoma MDA-MB- 435

[0376] As células da linhagem de melanoma humano MDA-MB- 435S são mantidas em cultura subconfluente em um meio que contém FBS e penicilina/estreptomicina. No dia antes do ensaio, as células são privadas de soro durante a noite em um meio que contém 0,1-0,2 % de BSA livre de ácido graxo. No dia do ensaio, o meio condicionado é removido das células, centrifugado para se obter clarificação e reservado. As células são, então, colhidas por raspagem, contadas e colocadas em péletes por centrifugação. As células são ressuspensas a 1,05 vezes a densidade final desejada no meio condicionado. Os ensaios são realizados em duplicata com o uso do sistema de quimiotaxia de 96 cavidades, Neuroprobe, com filtros de tamanho de poro de 8 μm e revestidos com fibronectia. 152 μl de células são adicionados a 8 μl de inibidor de autotaxina do composto de teste e incubadas durante 15 min a 37 °C. A câmara inferior é carregada com 210 μM de LPC e, então, 50 μl da suspensão de célula/composto de teste são adicionados no topo de cada sítio de cavidade de filtro. Os filtros são incubados a 37 °C durante 1-24 horas e as células não migradas são removidas do topo do filtro enxaguando-se com PBS e raspagem. O filtro é seco com ar, então, submetido a uma coloração antes da leitura da absorbância a 580 nm.

[0377] Nesse ensaio de migração de célula, o composto A tinha uma IC50 de 4 nM e o composto B tinha uma IC50 de 15 nM. Exemplo 22: Modelo de Fibrose de Fígado Induzida por Tetracloreto de Carbono de Camundongo (CCI4)

[0378] Os camundongos balb/c fêmea ou macho recebem CCl4 (0,8-1,0 ml/kg em peso corporal) diluído em óleo de oliva por meio de injeção intraperitoneal duas vezes por semana durante 6-8 semanas. (Higazi, A. A. et al, Clin Exp Immunol. abril de 2008;152(l):163-73). Os camundongos de controle recebem um volume equivalente de apenas óleo de oliva. O inibidor ou veículo de autotaxina é entregue por via oral diariamente a começar pelo momento da injeção de CCl4 (profilaticamente) ou a começar em 1-3 semanas após a primeira injeção de CCl4 (terapeuticamente). Ao final do estudo, os camundongos são sacrificados com o uso de isoflurano inalado e o sangue é colhido por meio de punção cardíaca para análise subsequente dos níveis de ALT/AST. O fígado é colhido e congelado a - 80 °C para a análise bioquímica de fibrose hepática ou fixado em 10 % de formalina tamponada neutra para avaliação histológica de fibrose hepática. Para a avaliação bioquímica de fibrose hepática, os homogeneizados do tecido do fígado são analisados quanto à concentração de colágeno com o uso de um ensaio de hidroxiprolina. Para a avaliação histológica de fibrose hepática, o tecido do fígado fixado é submetido à coloração com vermelho de Picrosirius e a fibrose hepática é determinada por densitometria quantitativa, assistida por computador com o uso de microscopia de luz. Exemplo 23: Modelo de fibrose hepática com dieta com alto teor de gordura, definida por L-aminoácido, com deficiência de colina de camundongo (CDAA/HFD)

[0379] Os camundongos são alimentados com uma dieta deficiente em colina, suplementada com 0,1 % de metionina e 60 % de kCal de gordura (CDAA/HFD) durante 12-14 semanas. Os camundongos recebem 1, 3, 10 ou 30 mpk de composto ou veículo de teste de inibidor de autotaxina a começar no início da semana 6 após a alimentação (terapeuticamente). As seguintes enzimas do fígado são medidas semanalmente: A aspartato transaminase, fosfatase alcalina e bilirrubina. Ao final do estudo, os camundongos são sacrificados e o fígado colhido e congelado a - 80 °C para a análise bioquímica de fibrose hepática ou fixado em formalina tamponada neutra para a avaliação histológica de fibrose hepática. Para a avaliação bioquímica de fibrose hepática, os homogeneizados do tecido do fígado são analisados quanto à concentração de colágeno com o uso de um ensaio de hidroxiprolina. Para a avaliação histológica de fibrose hepática, o tecido do fígado fixado é submetido à coloração com corante vermelho de Picrosirius (PSR) e a gravidade da fibrose hepática é pontuada com o uso de microscopia de luz. Após a pontuação qualitativa da fibrose hepática, a quantização de fibrose foi determinada com o uso de imagens de lâmina inteira capturadas a uma amplificação de 20 vezes e calculando-se a porcentagem da seção do fígado que foi positiva para PSR com o uso do software de análise de imagem de quantificação de área Indica Labs’ Halo®.

[0380] Nesse modelo de fibrose hepática, o composto A reduziu significativamente a fibrose hepática quando dosado a 30 mpk e o composto B reduziu significativamente a fibrose hepática quando dosado a 10 mpk. O tratamento com o composto A (30 mpk) ou com o composto B (10 mpk) resultou em uma diminuição de aproximadamente 35 % em % de área positiva para PSR.

[0381] Nesse modelo animal, o tratamento de camundongos com 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg do composto A resultou em cerca de 72 %, 76 % e 90 % de inibição de atividade de autotaxina no plasma mínima, respectivamente (conforme medido pela produção de colina). O tratamento de camundongos com 1 mg/kg, 3 mg/kg ou 10 mg/kg do composto B resultou em cerca de 49 %, 67 % e 75 % de inibição de atividade de autotaxina no plasma mínima, respectivamente (conforme medido pela produção de colina). Exemplo 24: Modelo de fibrose hepática, NASH, (esteato- hepatite não alcoólica) induzida pela dieta do camundongo

[0382] Os camundongos são injetados com uma dose baixa de estreptozotocina dois dias após o nascimento e, então, alimentados com uma dieta de alto teor de gordura a começar após 4 semanas de idade, até 12 semanas de idade. Os camundongos são tratados com o composto de teste a partir de 6 semanas de idade. Ao final do estudo, os camundongos são sacrificados e o sangue é colhido para a determinação de glicose no sangue fora de jejum e ALT/AST. O fígado é colhido, pesado e congelado a - 80 °C para análise bioquímica de fibrose hepática e dos triglicerídeos do fígado ou é fixado em formalina tamponada neutra para a avaliação histológica de fibrose hepática, esteatose e inflamação. Para a avaliação bioquímica de fibrose hepática, os homogeneizados do tecido do fígado são analisados quanto à concentração de colágeno com o uso de um ensaio de hidroxiprolina e quanto aos triglicerídeos do fígado com o uso do kit de E-teste de triglicerídeo (Wako, Japão). Para a avaliação histológica de inflamação e esteatose, o tecido do fígado fixado é submetido à coloração com hematoxilina e eosina (H&E) e a gravidade da inflamação e a esteatose são pontuadas com o uso de microscopia de luz. Para a avaliação histológica de fibrose hepática, o tecido do fígado fixado é submetido à coloração com corante vermelho de Picrosirius (PSR) e a gravidade da fibrose hepática é pontuada com o uso de microscopia de luz.

[0383] Nesse modelo de fibrose, o composto A em 10 mg/kg mostrou uma redução significativa na fibrose hepática e uma redução significativa na pontuação de atividade de NAFLD (pontuação de compósito de inflamação, de esteatose e pontuações de balonização de hepatócitos). Exemplo 25: Fibrose do Fígado e Carcinoma Hepatocelular Induzidos por Dietilnitrosamina de Rato (DEN)

[0384] Os ratos Wistar machos recebem injeções intraperitoneais semanalmente de 35-100 mg/kg de dietilnitrosamina (DEN) durante 13-18 semanas em um volume total de 1,5 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS) para induzir a cirrose e o carcinoma hepatocelular (HCC). Os ratos de controle recebem injeções semanalmente de um volume equivalente de PBS. Um inibidor ou veículo de autotaxina é entregue oralmente diariamente a partir de 6-7 semanas após a injeção de DEN inicial. Ao final do estudo, os ratos são sacrificados com o uso de isoflurano inalado e o sangue é colhido por meio de punção cardíaca para análise subsequente dos níveis de ALT/AST e concentrações de fármaco. O fígado é colhido e congelado a - 80 °C para a análise bioquímica de fibrose ou fixado em 10 % de formalina tamponada neutra para avaliação histológica de fibrose hepática. Para a avaliação bioquímica de fibrose, os homogeneizados do tecido do fígado são analisados quanto à concentração de colágeno com o uso de um ensaio de hidroxiprolina. Para a avaliação histológica de fibrose hepática e HCC, o tecido do fígado fixado é submetido à coloração com corante de Picrosirius e H&E, e a fibrose hepática e HCC são determinadas com o uso de microscopia de luz.

[0385] Nesse modelo animal, o composto A apresentou um efeito positivo na redução de fibrose hepática a 5 mpk. Exemplo 26: Modelo de Camundongo de Fibrose da Pele Induzida por Bleomicina

[0386] Um modelo de camundongo de fibrose cutânea induzida por bleomicina foi usado para avaliar o efeito de inibidores de autotaxina sobre a fibrose cutânea. Os métodos foram adaptados a partir de (Yamamoto, T et al. The Journal of Investigative Dermatology, 112: 456-462, 1999). Os camundongos C57Bl/6 foram anestesiados com isoflurano e duas áreas foram depiladas bilateralmente na região dorsolateral inferior. A bleomicina (10 - 50 μg em 100 μl) preparada em PBS filtrado estéril (ou controle de PBS) foi administrada de modo subcutâneo a cada região depilada uma vez diariamente durante 5 a 7 dias por semana durante um total de 4 semanas (28 dias).

[0387] O Composto A e o Composto B foram preparados em 0,5 % de metilcelulose e entregues oralmente uma vez diariamente a partir do dia 1-28 (profilaticamente) ou a partir do dia 728 (terapeuticamente).

[0388] No dia 28, todos os animais foram sacrificados. A pele dorsolateral removida, aparada da gordura subcutânea aderente e uma punção de biópsia de 6 mm foi usada para coletar duas amostras de pele de cada indivíduo. Uma amostra foi fixada em 10 % de formalina tamponada neutra e enviada para análise histológica. A segunda amostra foi congelada a - 80 °C para processamento adicional de teor de colágeno com o uso de um ensaio de hidroxiprolina.

[0389] Nesse modelo de fibrose cutânea, o composto A mostrou uma redução significativa na fibrose cutânea quando dosado profilática ou terapeuticamente.

[0390] A Fig. 1 mostra a média de ± SEM de teor de hidroxiprolina em uma biópsia de punção de pele de 6 mm. O Composto A mostrou uma redução significativa no teor de hidroxiprolina da pele quando dosado profilática ou terapeuticamente.

[0391] Nesse modelo animal, o tratamento de camundongos com 60 mg/kg de composto A resultou em aproximadamente 95 % de inibição de atividade mínima de autotaxina no plasma (como medido pela produção de colina).Exemplo 27: Modelo de Fibrose Renal de Camundongo por Obstrução Uretral Unilateral (UUO)±

[0392] Os camundongos C57BL/6 foram submetidos a uma cirurgia de obstrução da uretra unilateral (UUO) ou a uma cirurgia de simulação no rim esquerdo. Brevemente, uma incisão esquerda superior longitudinal é realizada para expor o rim esquerdo. A artéria renal é localizada e um fio de seda é passada entre a artéria e o ureter. O fio é enlaçado ao redor do ureter e é dado um nó para assegurar o ligamento completo do ureter. O rim é retornado ao abdômen, o músculo abdominal é suturado e a pele é fechada por grampeamento. O composto ou veículo de teste é entregue oralmente uma vez ou duas vezes diariamente profilaticamente (a partir do dia 0) ou terapeuticamente (a partir do dia 3). Todos os animais são sacrificados com o uso de isoflurano inalado 10 dias após a cirurgia de UUO. Após o sacrifício, o sangue é colhido por meio de punção cardíaca e ambos os rins são colhidos. Cada rim é congelado rapidamente a - 80 oC para análise bioquímica de fibrose ou fixado em 10 % de formalina tamponada neutra para avaliação histológica de fibrose renal. Os homogeneizados do tecido do rim são analisados quanto ao teor de colágeno com o uso de um ensaio de hidroxiprolina. O tecido do rim fixado é submetido à coloração com o uso de hematoxilina e eosina (H&E) e vermelho de Picrosirius e a fibrose renal é determinada com o uso de microscopia de luz.

[0393] A Fig. 2 mostra o efeito da dosagem profilática (A) e da dosagem terapêutica (B) do composto A no teor de hidroxiprolina nos rins não ligados e ligados após a UUO.

[0394] A dosagem profilática ou terapêutica do ensaio de composto A reduziu o teor de hidroxiprolina nos rins ligados dos camundongos em aproximadamente 40 %. Exemplo 28: Modelo de Fibrose Peritoneal de Camundongo

[0395] A fibrose peritoneal é induzida em camundongos por injeção de 0,1 % de gluconato de clorexidina (CG) dissolvido em 15 % de etanol/PBS dentro da cavidade peritoneal em dias intercalados por um período de 21 dias. Um inibidor ou veículo de autotaxina é entregue oralmente uma vez ou duas vezes diariamente, de modo profilático (a partir do dia da injeção de CG inicial) ou terapeuticamente (a partir do dia 7 após a injeção de CG inicial). Ao final do estudo, os camundongos são sacrificados e o tecido peritoneal é excisado. A fibrose peritoneal é determinada bioquimicamente com o uso de um ensaio de hidroxiprolina.

[0396] A Fig. 3 mostra o efeito do composto A sobre o teor de hidroxiprolina no peritônio de camundongos no dia 21 após a dosagem profilática.

[0397] O Composto A dosado a 60 mpk duas vezes diariamente reduziu o teor de hidroxiprolina no peritônio dos camundongos em aproximadamente 50 %.Exemplo 29: Modelo de Colite Crônica de Camundongo Induzida por Sulfato de Sódio de Dextrano (DSS)

[0398] Os camundongos C57BL/6 fêmea são submetidos a 3 ciclos de 2 % de DSS em água potável durante 6 dias, seguido de água potável sem DSS durante 15 dias, por uma duração total de 64 dias. Os inibidores de autotaxina são dosados a 30, 60 ou 100 mpk de PO uma vez ou duas vezes diariamente a partir do dia 0 ao dia 63. Para um controle positivo, a ciclosporina A (CsA) é dosada a 25 mpk nos dias 1-7, 22-28 e 43-49. O peso corporal, a consistência de fezes, a hemorragia e o índice de atividade de doença (DAI) geral do camundongo é registrado diariamente. Após 64 dias, os cólons de camundongo são removidos e seus comprimentos e pesos são registrados. As seções colônicas são submetidas à coloração com corante de hematoxilina e eosina (corante de H&E) e são pontuadas com base na infiltração de célula inflamatória e nos danos ao tecido. As seções colônicas também são submetidas à coloração com tricromo e pontuadas quanto à fibrose.

[0399] Nesse modelo de colite, os camundongos tratados com o composto A ou com o composto B mostraram uma redução na razão entre peso de cólon/comprimento de cólon/peso corporal em comparação com os camundongos tratados com o veículo. Por exemplo, a razão de (peso de cólon/comprimento de cólon/peso corporal)*100 em camundongos induzidos a terem colite foi pelo menos cerca de 20 % inferior em camundongos tratados com o composto A ou com o composto B em comparação com os camundongos tratados com o veículo. Os camundongos tratados com o composto B mostraram um aumento significativo no comprimento de cólon em comparação com os camundongos tratados com o veículo. Por exemplo, o comprimento de cólon nos camundongos tratados com o composto B foi pelo menos cerca de 30 % maior do que nos camundongos tratados com o veículo. Exemplo 30: Modelo de Colite Aguda Induzida por Ácido Dinitrobenzeno Sulfônico (DNBS) em Rato

[0400] Os ratos Wistar macho que pesam 150-160 g recebem intracolonicamente 0,5 ml de 50 mg/ml de DNBS em 30 % de etanol no dia 1 ou controle de veículo. Os inibidores de autotaxina são dosados a 5 mpk em 0,5 % de MC uma vez diariamente a partir do dia 0 ao dia 6. A sulfassalazina é dosada a 300 mpk em 0,5 % de CMC-Na a partir do dia 1 ao dia 7. Os ratos são monitorados quanto ao peso corporal e à consistência de fezes diariamente. Ao final do estudo, o comprimento de cólon, o peso de cólon, a área de úlcera e o corante de tricromo de Masson são avaliados. Em um modelo de colite induzida por DNBS, o composto A e o composto B tiveram um efeito positivo sobre a colite reduzindo-se a área de úlcera.

[0401] Nesse modelo de colite aguda, o composto A e o composto B não apresentaram um efeito significativo sobre a perda de peso corporal ou a consistência de fezes. O composto A e o composto B reduziram a área de úlcera e o peso de cólon de modo similar à sulfassalazina. Por exemplo, o tratamento com o composto A ou com o composto B resultou em uma redução de 30 a 60 % na área de úlcera em comparação com os camundongos tratados com veículo. Exemplo 31: Efeitos de inibidores de autotaxina sobre a tolerância à glicose em camundongos alimentados com uma dieta de alto teor de gordura.

[0402] Os camundongos C57Bl6/J machos são alimentados com uma dieta normal até as 6-10 semanas de idade. Os camundongos são, então, alimentados com uma dieta normal (ND) ou com uma dieta de alto teor de gordura (HFD) (20 % de proteína, 35 % de carboidrato, 45 % de gordura; Harlan Laboratories) durante 8-10 semanas. Para a determinação de glicose no sangue, os camundongos recebem o composto de teste oralmente em 0,5 % de metocel uma vez ou duas vezes diariamente durante vários dias antes do desafio de glicose. No dia do teste de tolerância à glicose (GTT) os camundongos são mantidos em jejum durante 68 horas e uma última dose de composto de teste é administrada oralmente 1-3 horas antes da injeção intraperitoneal (i.p.) de 1g/kg de D-glicose (Sigma). O sangue da veia de cauda é amostrado antes da carga de glicose (glicose de linha de base) e a cada 15-30 min ao longo dos próximos 120 min após o desafio de glicose para monitorar a concentração de glicose no sangue. A glicose no sangue é quantificada com o uso de um medidor de glicose (Accu-Chek, Roche Diagnostics ou AlphaTRAK, Abbott Animal Health) e plotada em função do tempo. A área abaixo da curva (AUC) total de glicose no sangue após o desafio de glicose por i.p. é calculada a partir da plotagem de tempo com o uso de GraphPad Prism6.

[0403] A administração do Composto B (15 mg/kg) duas vezes diariamente durante dois dias antes da amostragem e uma vez no dia da amostragem diminuiu a glicose de linha de base e a AUC total de glicose no sangue.

[0404] A administração do Composto A (30 mg/kg) uma vez diariamente durante 5 dias antes da amostragem diminuiu a glicose de linha de base.Exemplo 32: Ensaio de Bolsa de Ar de Camundongo

[0405] O LPA e a atividade de autotaxina são induzidos por injeção de carragenina em uma bolsa de ar de camundongo. Um ensaio de bolsa de ar de camundongo é utilizado para determinar a atividade farmacodinâmica de inibidores de autotaxina na redução de atividade de autotaxina e biossíntese de LPA induzidas por carragenina. Uma bolsa de ar é formada em camundongos incutindo-se 5 ml de 0,2 μm de ar filtrado no espaço subcutâneo na região escapular no dia 1. No dia 3, 3 ml de ar são incutidos na bolsa e no dia 6, outros 3 ml de ar são incutidos na bolsa. No dia 7, os compostos de teste são administrados por via oral. No momento adequado (0-24 h) após a administração de composto, a carragenina dissolvida em solução salina estéril é injetada na bolsa de ar. Duas horas após o desafio de carragenina, os camundongos são sacrificados e o sangue obtido por meio de punção cardíaca. Um bolo de 0,5-1 ml de solução salina tamponada com fosfato gelada é incutido na bolsa de ar e após 20 segundos de massagem suave, a bolsa é aberta e o fluido removido. Uma alíquota do fluido de bolsa de ar é analisada quanto às concentrações de LPA por LC-MS, como descrito no ensaio de autotaxina de sangue total humano (Exemplo 10). Uma alíquota separada do fluido de bolsa de ar é tomada, centrifugada (800 x g, 10 min) e ensaiada quanto à atividade de ATX com o uso do método de TOOS ou quanto às concentrações de fármaco por LCMS. O plasma preparado a partir do sangue é ensaiado quanto às concentrações de fármaco por LCMS.Exemplo 33: Modelo de Camundongo de Metástase Espontânea

[0406] Um modelo de camundongo singênico é usado para testar a eficácia de compostos na inibição de metástases de tumor. As células 4T1 são injetadas no bloco de gordura mamária n° 7 de camundongos Balb/c fêmeas enquanto os camundongos estão anestesiados. Os tumores primários são medidos por calibre duas vezes semanalmente até que seja ressecados sob anestesia de isofluorano (entre os dias 10-14). Os compostos de teste recebem administração por via oral, diariamente, em vários momentos após a injeção das células 4T1. Nas semanas 8-11 após a injeção de 4T1, gânglios linfáticos, pulmões, fígado e quaisquer outros órgãos com suspeita de abrigar as metástases são coletados para análise histológica.Exemplo 34: Modelo de Metástases do Pulmão

[0407] Um modelo de metástase de pulmão experimental é usado para testar a eficácia de compostos na redução da quantidade de metástases de células de melanoma de camundongo B16-F 10 injetadas no pulmão. Brevemente, os camundongos C57BL/6J fêmeas, (BALB/cByJ x C57BL/6J)Fi fêmeas, os camundongos (CByB6Fi/J), os camundongos CByB6Fi/J atímicos nus fêmea e macho (nu/nu), e os litermatos de controle (nu/nu) são usados em idades de 7-18 semanas, quando pesam entre 18 e 28 g. Uma suspensão de célula única de células B16F10, colhidas na fase de registro (aproximadamente 5-10 x 104 células) em 0,2 ml de solução de sal balanceada de Hanks são injetadas intravenosamente na veia de cauda lateral dos camundongos. O composto ou veículo de teste é entregue diariamente. Após 21 dias, os camundongos são sacrificados e os pulmões são removidos. Os pulmões são fixados em 10 % de formalina tamponada durante a noite e pesados, e as colônias de tumor na superfície são pontuadas com o auxílio de um microscópio de dissecação.Exemplo 35: Teste Clínico de Fibrose Hepática

[0408] Um exemplo não limitante de um teste clínico de fibrose hepática em humanos é descrito abaixo.

[0409] Propósito: Os propósitos deste estudo são averiguar a eficácia de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como agente único ou em combinação, no tratamento de pacientes com fibrose hepática, coletar informações sobre quaisquer efeitos colaterais que o composto possa causar como agente único ou em combinação e avaliar as propriedades farmacocinéticas do composto como agente único ou em combinação.

[0410] Intervenção: Os pacientes são recebem administração de 1-100 mg/kg de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia como agente único ou em combinação.

[0411] De scrição detalhada: Os pacientes irão receber um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, oralmente uma vez ou duas vezes por dia como agente único ou em combinação. Antes de cada ciclo de dosagem, um exame físico, coleta de sangue e averiguação de quaisquer efeitos colaterais serão realizados.

[0412] Medições do resultado primário: As enzimas do fígado (ALT, AST, ALP), biópsia do fígado

[0413] Medições do resultado secundário: Os marcadores farmacodinâmicos podem incluir: marcadores de PD de tecido através de expressão de mRNA, autotaxina, LOXL2, LOX, outras proteínas de LOXL, αSMA, colágeno 1A1, NF-KB1, Caspase 1, SMAD e NOD; Os marcadores de PD de soro e plasma incluem: índice de razão entre AST e plaqueta (APRI), atividade de autotaxina, LOXL2, Osteopontina, ácido hialurônico, CXCL 9, 10 e 11, MMP1, MMP3, MMP9, TIMP1, CD40L, TGF-β1, ET-1, VEGF, GAL3, IL-6 / IL-8 / TNFα / IFNY, α2-macroglobulina,apolipoproteína A1, PINP, PIIINP, PVCP-1230, PDGF; Averiguar os efeitos de dosagem crônica na estrutura do fígado e marcadores fibróticos; incidência de eventos adversos resultantes da administração de múltiplas doses de composto.

[0414] Elegibilidade: Indivíduos masculinos e femininos que têm entre 18 e 60 anos de idade.

[0415] Crité rios de Inclusão: Fibrose no estágio 1-3 por pontuação de Metavir em uma biópsia do fígado; índice de massa corporal < 36 kg/m2.

[0416] Critérios de Exclusão: Qualquer evidência de descompensação hepática anterior ou atual; indivíduos que abusam atualmente de anfetaminas, cocaína, opiatos ou álcool; doença cardíaca clinicamente significativa; histórico de câncer, além de câncer de pele não melanomatoso, em até 5 anos antes da triagem; infecção viral, bacteriana, fúngica sistêmica ou outra infecção que não esteja controlada; uso de imunossupressores sistêmicos em até 28 dias da fase de pré- tratamento; uso de terapia aprovada para o vírus da hepatite C ou hepatite B em até 28 dias da fase de pré-tratamento; gestante ou lactante; histórico de diátese hemorrágica nos últimos 6 meses antes do dia de estudo 1.Exemplo 36: Teste Clínico para Doença do Fígado Gorduroso /Esteatose (NAFLD, NASH)

[0417] Um exemplo não limitante de um teste clínico de doença do fígado gorduroso/esteatose em humanos está descrito abaixo.

[0418] Propósito: Os propósitos deste estudo são averiguar a eficácia de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como agente único ou em combinação, no tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular, coletar informações sobre quaisquer efeitos colaterais que o composto possa causar como agente único ou em combinação e avaliar as propriedades farmacocinéticas do composto como agente único ou em combinação.

[0419] Intervenção: Os pacientes são recebem adiministração de 0,1-100 mg/kg de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia como agente único ou em combinação.

[0420] Descrição detalhada: Os pacientes irão receber um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, oralmente uma vez ou duas vezes por dia como agente único ou em combinação. Antes de cada ciclo de dosagem, um exame físico, coleta de sangue e averiguação de quaisquer efeitos colaterais serão realizados.

[0421] Elegibilidade: Indivíduos masculinos e femininos que têm entre 21 e 80 anos de idade.

[0422] Critérios de Inclusão: Os pacientes com diagnostic clinicamente confirmado de doença do fígado gorduroso não alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica; A evidência histológica de esteato-hepatite não alcoólica (NASH) definitiva ou provável com base em uma biópsia do fígado obtida não mais do que 90 dias antes da randomização e uma pontuação de atividade de doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAS) de 4 ou mais.

[0423] Critérios de Exclusão: Histórico de consumo de álcool significativo ou atual, uso de fármacos historicamente associados à doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD) (amidarona, metotrexato, glicocorticoides sistêmicos, tetraciclinos, tamoxifeno, estrogênios em doses maiores do que aquelas usadas para reposição hormonal, esteroides anabólicos, ácido valproico e outras hepatotoxinas conhecidas) por mais do que 2 semanas no ano anterior à randomização, cirurgia bariátrica antes ou planejada (durante o período de estudo) (por exemplo, gastroplastia, derivação gástrica em Y de Roux), diabetes não controlada definida como hemoglobina A1c 9,5 % ou superior em até 60 dias antes da inscrição, presença de cirrose na biópsia do fígado, contagem de plaquetas abaixo de 100,000/mm3; evidência clínica de descompensação hepática como definido pela presença de qualquer uma das seguintes anomalias: albumina de soro menor do que 3,2 gramas/decilitro (g/dl), INR(razão normalizada internacional) maior do que 1,3, bilirrubina direta maior do que 1,3 miligrama por decilitro (mg/dl), histórico de varizes esofágicas, ascite ou encefalopatia hepática; evidência de outras formas de doença do fígado crônica: hepatite B como definido pela presença de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg), hepatite C como definido pela presença de vírus de hepatite C (HCV) ácido ribonucleico (RNA) ou anticorpo de hepatite C positivo (anti-HCV), evidência de doença do fígado autoimune existente como definido por histologia de fígado compatível, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, doença de Wilson, deficiência de alfa-1- antitripsina(A1AT), histórico de hemocromatose ou sobrecarga de ferro, doença do fígado induzida por fármaco como definido com base na exposição típica e no histórico, obstrução do duto biliar conhecida, suspeita ou confirmação de câncer do fígado, qualquer outro tipo de doença do fígado além de esteato-hepatite não alcoólica (NASH); aminotransferase de alanina do soro (ALT) maior do que 300 unidades por litro (U/l); creatinina do soro de 2,0 mg/dl ou maior; uso de ácido ursodesoxicólico (Ursodiol, Urso) em até 90 dias antes da inscrição; inabilidade para obter seguramente uma biópsia do fígado, histórico de diversão biliar, positividade conhecida para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); gravidez, gravidez planejada, potencial para gravidez e relutância para usar controle de natalidade eficaz durante o teste, amamentação

[0424] Medições do resultado primário: Teste de função do fígado, biópsia do fígado, pontuação de NAS

[0425] Medições do resultado secundário: biomarcadores fibróticos, imageamento do fígado (ultrassom, MRI),resistência à insulina como medido por HOMA-IR, painel de lipídeo.Exemplo 37: Teste Clínico para Colite Ulcerativa

[0426] Um exemplo não limitante de um teste clínico para colite ulcerativa em humanos está descrito abaixo.

[0427] Propósito: Os propósitos deste estudo são averiguar a eficácia de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como agente único ou em combinação, no tratamento de pacientes com colite ulcerativa, coletar informações sobre quaisquer efeitos colaterais que o composto possa causar como agente único ou em combinação e avaliar as propriedades farmacocinéticas do composto como agente único ou em combinação.

[0428] Intervenção: Os pacientes são recebem administração de 0,1-100 mg/kg de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia como agente único ou em combinação.

[0429] Descrição detalhada: Os pacientes irão receber um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, oralmente uma vez ou duas vezes por dia como agente único ou em combinação. Antes de cada ciclo de dosagem, um exame físico, coleta de sangue e averiguação de quaisquer efeitos colaterais serão realizados.

[0430] Medições do resultado primário: Melhora na pontuação de risco de Mayo ou outro índice de atividade de doença adequado para colite e/ou IBD

[0431] Medições do resultado secundário: Melhora na avaliação histológica por sigmoidoscopia flexível e biópsia; pontuação de hemorragia; instrumentos para medir qualidade de vida (IBDQ, SF36); averiguar os efeitos de dosagem crônica na inflamação e marcadores fibróticos; averiguações de segurança gerais

[0432] Elegibilidade: Indivíduos masculinos e femininos que têm entre 18 e 65 anos de idade.

[0433] Critérios de Inclusão: Diagnóstico confirmado de colite por pelo menos 3 meses.

[0434] Critérios de Exclusão: Qualquer evidência de descompensação hepática anterior ou atual; doença de Crohn; pacientes hospitalizados ou que exigem sinais de toxicidade; histórico ou câncer colorretal ou displasia colorretal; ALP, ALT, AST ou bilirrubina > 1,5 x normal; gestante ou lactante.Exemplo 38: Teste Clínico para Prurido Colestático

[0435] Um exemplo não limitante de um teste clínico de prurido colestático em humanos é descrito abaixo.

[0436] Propósito: Os propósitos deste estudo são averiguar a eficácia de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de pacientes com prurido colestático, coletar informações sobre quaisquer efeitos colaterais que o composto possa causar e avaliar as propriedades farmacocinéticas do composto como agente único ou em combinação.

[0437] Intervenção: Os pacientes são recebem administração de 1-100 mg/kg de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia.

[0438] Descrição detalhada: Os pacientes irão receber um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, oralmente uma vez ou duas vezes por dia. Antes de cada ciclo de dosagem, um exame físico, coleta de sangue e averiguação de quaisquer efeitos colaterais serão realizados.

[0439] Elegibilidade: Indivíduos masculinos e femininos que têm entre 21 e 80 anos de idade.

[0440] Crité rios de Inclusão: Os pacientes com prurido como um resultado de um distúrbio colestático.

[0441] Cr itérios de Exclusão: Uso de colestiramina; gravidez; malignidade/espectativa de vida < 6 meses.

[0442] Medições do resultado primário: Normalização de enzimas do fígado (ALT, AST, ALP), redução de prurido de acordo com pontuações análogas visuais.

[0443] Medições do resultado secundário: Melhora nas pontuações de qualidade de vida; redução na pontuação de prurido/lesões por coceira.Exemplo 39: Teste Clínico de Fibrose Pulmonar

[0444] Um exemplo não limitante de um teste clínico de fibrose pulmonar em humanos é descrito abaixo.

[0445] Propósi to: Os propósitos deste estudo são averiguar a eficácia de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como agente único ou em combinação, no tratamento de pacientes com fibrose pulmonar, coletar informações sobre quaisquer efeitos colaterais que o composto possa causar como agente único ou em combinação e avaliar as propriedades farmacocinéticas do composto como agente único ou em combinação.

[0446] Intervenção: Os pacientes são recebem administração de 1-100 mg/kg de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia como agente único ou em combinação.

[0447] Descrição detalhada: Os pacientes irão receber um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, oralmente uma vez ou duas vezes por dia como agente único ou em combinação. Antes de cada ciclo de dosagem, um exame físico, coleta de sangue e averiguação de quaisquer efeitos colaterais serão realizados.

[0448] Medições do resultado primário: Sobrevivência livre de progressão, definido como livre de morte ou uma diminuição da linha de base de FVC de pelo menos 10 %.

[0449] Medições do resultado secundário: Número de exacerbações agudas de IPF; qualidade de vida relacionada à saúde; PO2 em repouso e em exercício da linha de base; P(A- a)O2 em repouso e em exercício da linha de base; FEV1 prevista da linha de base; volume expiratório forçado em uma segunda (FEV1) em relação à FVC da linha de base; volumes de pulmão pletismográficos da linha de base; capacidade de difusão para monóxido de carbono (DLco) da linha de base; teste de caminhada de 6 minutos, da linha de base: repouso e SpO2 de 6 minutos, presença ou ausência de desnaturação a 88 % ou inferior no final da caminhada de seis minutos, distância caminhada; pré-pontuação e pós-pontuação de dispneia de Borg modificadas; pontuação de extensão de fibrose pulmonar em HRCT, de acordo com dois radiologistas de peito independentes, da linha de base; número e gravidade de efeitos adversos.

[0450] Elegibilidade: Indivíduos masculinos e femininos que tenham de 40 anos a 80 anos.

[0451] Critérios de Inclusão: Sintomas clínicos de IPF por pelo menos 3 meses; capacidade vital forçada (FVC) entre 50 a 90 % do valor previsto; DLco pelo menos 35 % do valor previsto; PaO2 > 55 mm Hg enquanto respira o ar ambiente em repouso; Tomografia computadorizada de alta resolução (HRCT) que mostra critérios definitivos ou prováveis de IPF.

[0452] Critérios de Exclusão: Exposição clinicamente significativa a agentes fibrogênicos conhecidos (pássaros, mofo, asbesto, radiação e fármacos que sabe-se que causam fibrose pulmonar (amidarona, nitrofurantoína, bleomicina, etc)); histórico de neurofibromatose, síndrome de Hermansky- Pudlak, distúrbios de armazenamento metabólico, etc.; histórico de febre, perda de peso, mialgia, artralgia, erupção da pele, artrite; infecção ativa até uma semana antes da inscrição; causa alternativa de doença do pulmão intersticial; razão entre o volume expiratório forçado em um segundo (VEF1) e a FVC menor do que 0,6 após o uso de um broncodilatador; volume residual maior do que 120 % do valor previsto (quando disponível); maior do que 20 % de linfócitos ou eosinófilos em lavagem broncoalveolar (BAL) (quando disponível); granulomas, infecção ou malignidade na biópsia transbronquial ou cirúrgica (quando disponível); terapia anterior com azatioprina, prednisolona (> 0,5 mg/kg/dia ou mais por pelo menos 3 meses), ciclofosfamida ou fármacos de biotecnologia inovadores; doença cardiovascular ou neurológica instável; diabetes não controlada; gravidez; lactação; probabilidade de morte, como previsto pelo investigador, no próximo ano; contagem de glóbulos brancos no sangue < 4000/mm3; contagem de plaquetas < 100000/mm3; hematócrito < 30 % ou > 59 %; enzimas do fígado mais do que 3 vezes o limite superior da faixa normal; nível de creatinina > 1,5 mg/dl; nível de albumina < 3 g/dL; recusa da assinatura do consentimento informado pelo paciente ou guardião. Exemplo 40: Teste Clínico para Câncer Pancreático

[0453] Um exemplo não limitante de um teste clínico de câncer pancreático em humanos é descrito abaixo.

[0454] Propósito: Os propósitos deste estudo são averiguar a eficácia de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como agente único ou em combinação, no tratamento de pacientes com câncer pancreático, coletar informações sobre quaisquer efeitos colaterais que o composto possa causar como agente único ou em combinação e avaliar as propriedades farmacocinéticas do composto como agente único ou em combinação.

[0455] Intervenção: Os pacientes são recebem administração de 1-100 mg/kg de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia como agente único ou em combinação.

[0456] Descrição detalhada: Os pacientes irão receber um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, oralmente uma vez ou duas vezes por dia como agente único ou em combinação. Antes de cada ciclo de dosagem, um exame físico, coleta de sangue e averiguação de quaisquer efeitos colaterais serão realizados.

[0457] Elegibilidade: Indivíduos masculinos e femininos que tenham de 21 a 80 anos de idade com câncer pancreático avançado.

[0458] Crité rios de Inclusão: Evidência radiográfica ou clínica de carcinoma pancreático avançado mensurável (estágio II, II, IV). Indivíduos devem ter doença mensurável com pelo menos 2 cm de diâmetro. Situação de desempenho de ECOG de 0 ou 1

[0459] Critérios de Exclusão: Histórico de malignidade (exceção de carcinoma de célula basal ou de célula escamosa ou carcinoma in situ do seio) exceto se o indivíduo estiver livre da doença por > ou = a 1 ano. Doença cardíaca moderada ou grave; Infecção ativa; não gestante ou amamentando; Teste de gravidez negativo; Pacientes férteis devem usar contracepção eficaz durante e por > 3 meses após a conclusão do estudo tratamento; Capaz de engolir medicamento oral; Nenhuma outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto pelos cânceres in situ ou carcinoma de célula basal ou de célula escamosa da pele; Nenhuma hipersensibilidade ou intolerância a estatinas; nenhuma outra doença sistêmica não maligna que inviabilizaria a administração de rosuvastatina ou acompanhamento prolongado.

[0460] Medições do resultado primário: Sobrevivência livre de progressão, sobrevivência de modo geral, piora de dor, início de dor

[0461] Medições do resultado secundário: Tamanho do tumor / resposta (RECIST) Exemplo 41: Teste Clínico para Carcinoma Hepatocelular (HCC)

[0462] Um exemplo não limitante de um teste clínico de carcinoma hepatocelular em humanos é descrito abaixo.

[0463] Propósito: Os propósitos deste estudo são averiguar a eficácia de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como agente único ou em combinação, no tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular, coletar informações sobre quaisquer efeitos colaterais que o composto possa causar como agente único ou em combinação e avaliar as propriedades farmacocinéticas do composto como agente único ou em combinação.

[0464] Intervenção: Os pacientes são recebem administração de 1-100 mg/kg de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia como agente único ou em combinação.

[0465] Descrição detalhada: Os pacientes irão receber um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, oralmente uma vez ou duas vezes por dia como agente único ou em combinação. Antes de cada ciclo de dosagem, um exame físico, coleta de sangue e averiguação de quaisquer efeitos colaterais serão realizados.

[0466] Elegibilidade: Indivíduos masculinos e femininos que têm entre 21 e 80 anos de idade.

[0467] Crité rios de Inclusão: Os pacientes com diagnostic histopatológica ou clinicamente confirmado de carcinoma hepatocelular; não responsivo à terapia padrão ou para quem a terapia padrão é intolerável, ou para quem não há terapia adequada; Pontuação de estado de desempenho de ECOG de 0-2.

[0468] Critérios de Exclusão: Os pacientes com tumor maligno primário; histórico de transplante de fígado; metástases cerebrais; distúrbio psiquiátrico que possa causar dificuldade na obtenção de consentimento informado ou na condução do teste; não gestante ou amamentando; Pacientes férteis devem usar contracepção eficaz durante e por > 3 meses após a conclusão do estudo tratamento; Nenhuma outra malignância nos últimos 5 anos, exceto pelos cânceres in situ ou carcinoma de célula basal ou de célula escamosa da pele; Nenhuma hipersensibilidade ou intolerância a estatinas; nenhuma outra doença sistêmica não maligna que inviabilizaria a administração de rosuvastatina ou acompanhamento prolongado.

[0469] Medições do resultado primário: Tempo até a progressão, sobrevivência livre de progressão, resposta de modo geral (RECIST)

[0470] Medições do resultado secundário: testes de função do fígado, biomarcadores de tumorExemplo 42: Teste Clínico para Esclerose Múltipla

[0471] Um exemplo não limitante de um teste clínico de esclerose múltipla em humanos é descrito abaixo.

[0472] Propósito: Os propósitos deste estudo são averiguar a eficácia de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como agente único ou em combinação, no tratamento de pacientes com esclerose múltipla, coletar informações sobre quaisquer efeitos colaterais que o composto possa causar como agente único ou em combinação e avaliar as propriedades farmacocinéticas do composto como agente único ou em combinação.

[0473] Intervenção: Os pacientes são recebem administração de 1-100 mg/kg de um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia como agente único ou em combinação.

[0474] Descrição detalhada: Os pacientes irão receber um inibidor de autotaxina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, oralmente uma vez ou duas vezes por dia como agente único ou em combinação. Antes de cada ciclo de dosagem, um exame físico, coleta de sangue e averiguação de quaisquer efeitos colaterais serão realizados.

[0475] Medições do resultado primário: Pontuação de compósito funcional de esclerose múltipla (MSFC) ou outro adequado para averiguar a resposta e o relapso de sintomas na MS,

[0476] Medições do resultado secundário: Número total de novas lesões de GdE, melhora averiguada nos MRIs do cérebro em um ou mais sinais ou sintomas de esclerose múltipla como medido por pontuações de sistemas funcionais (FSS) e escala expandida do estado de incapacidade (EDSS); 54 itens de qualidade de vida com esclerose múltipla (MSQOL-54); Caminhada de 7,62 metros (25 pés) temporizada; teste de nove buracos e pinos

[0477] Elegibilidade: Indivíduos masculinos e femininos que têm entre 18 e 65 anos de idade.

[0478] Crité rios de Inclusão: Diagnóstico confirmado de esclerose múltipla.

[0479] Critérios de Exclusão: gestante ou lactante.

[0480] Os exemplos e modalidades descritos no presente documento têm propósitos ilustrativos apenas e várias modificações ou alterações sugeridas a elementos versados na técnica devem ser incluídas no espírito e âmbito deste pedido e no escopo das reivindicações anexas.

Claims (33)

1. Uso de um inibidor de autotaxina caracterizado pelo fato de ser utilizado no preparo de um medicamento para tratamento ou prevenção de fibrose, prurido ou uma doença ou afecção inflamatória, ou combinações dos mesmos em um mamífero, em que o inibidor de autotaxina apresenta a seguinte estrutura:ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que a fibrose é uma condição fibrótica do fígado compreendendo esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC), ou doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD).

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Composto A, o Composto B, o Composto E, o Composto F, o Composto G, o Composto H, o Composto I são administrados na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o Composto A, o Composto B, o Composto E, o Composto F, o Composto G, o Composto H, o Composto I são administrados na forma de um sal sódico.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do inibidor de autotaxina apresentar a seguinte estrutura do Composto A, Composto B, Composto F, Composto H, ou Composto I: ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o Composto A, Composto B, Composto F, Composto H, ou Composto I são administrados na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o Composto A, Composto B, Composto F, Composto H, ou Composto I são administrados na forma de um sal sódico.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor da autotaxina tem a estrutura do Composto B:ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o Composto B é administrado sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o Composto B é administrado sob a forma de um sal de sódio.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser no tratamento ou prevenção de prurido em um mamífero.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o prurido é associado com dermatite herpetiforme, dermatomiosite, penfigóide, síndrome de Sjogren, doença de Darier, doença de Hailey-Hailey, ictiose, síndrome de Sjogren-Larsson, dermatofitose, foliculite, impetigo e outras infecções bacterianas, picadas de insetos, pediculose, sarna, infecção viral, asteatose, eczema atópico, dermatite de contato, reação a drogas, líquen plano, líquen simples crônico, mastocitose (urticária pigmentosa), miliária, psoríase, cicatriz(es), urticária, linfoma cutâneo de células T ou micose fungóide, linfoma cutâneo de células B, leucemia cutânea, penfigoide gestacional, erupção polimórfica da gravidez ou prurigo gestacional.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o prurido ser prurido colestático.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser no tratamento ou prevenção de uma doença ou afecção inflamatória em um mamífero.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de a doença ou afecção inflamatória ser psoríase, artrite reumatoide, vasculite, doença inflamatória intestinal, dermatite, osteoartrite, doença inflamatória muscular, rinite alérgica, vaginite, cistite intersticial, esclerodermia, eczema, lúpus eritomatoso, dermatomiosite, síndrome de Sjogren, tireoidite, miastenia grave, esclerose múltipla, fibrose cística, hepatite recorrente crônica, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, conjuntivite alérgica ou dermatite atópica.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de a doença ou afecção inflamatória ser doença inflamatória intestinal.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de a doença inflamatória intestinal ser colite.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de a colite ser colite aguda.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de a colite ser colite crônica.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de a colite ser colite idiopática, colite iatrogênica, colite por doença vascular ou colite infecciosa.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de a colite ser colite ulcerativa.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de a doença ou afecção inflamatória ser esclerose múltipla.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de a esclerose múltipla ser esclerose múltipla recorrente-remitente, esclerose múltipla recorrente, esclerose múltipla progressiva primária ou esclerose múltipla progressiva secundária.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de o inibidor de autotaxina diminuir a frequência, gravidade e/ou duração de um relapso de um ou mais sintomas de esclerose múltipla.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que os sintomas de esclerose múltipla compreendem dormência ou fraqueza em um membro, perda parcial ou completa da visão, visão dupla, embaçamento da visão, sensação de formigamento, tremores, falta de coordenação, caminhar instável, fala arrastada, fadiga, tontura ou combinações dos mesmos.

25. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser para o tratamento ou prevenção de fibrose em um mamífero, em que a fibrose é uma condição fibrótica do fígado que compreende esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC) ou doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD).

26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a condição fibrótica do fígado é esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD).

27. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de o inibidor de autotaxina ser administrado topicamente, administrado oralmente ou administrado parenteralmente ao mamífero.

28. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de o inibidor de autotaxina ser sistemicamente administrado ao mamífero.

29. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de o inibidor de autotaxina ser administrado oralmente ao mamífero.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de o inibidor de autotaxina ser administrado ao mamífero na forma de uma solução oral, suspensão oral, pó, pílula, comprimido ou cápsula.

31. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de o inibidor de autotaxina ser administrado ao mamífero por injeção ou intravenosamente.

32. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente administrar pelo menos uma terapia adicional ao mamífero.

33. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.