KR20230066050A - 염 및 결정 - Google Patents

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KR20230066050A
KR20230066050A KR1020237011768A KR20237011768A KR20230066050A KR 20230066050 A KR20230066050 A KR 20230066050A KR 1020237011768 A KR1020237011768 A KR 1020237011768A KR 20237011768 A KR20237011768 A KR 20237011768A KR 20230066050 A KR20230066050 A KR 20230066050A
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KR1020237011768A
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휴 알솝
트리스탄 리키
로니 맥스웰 로렌스
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키녹시스 테라퓨틱스 피티와이 리미티드
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Abstract

본 발명은 낮은 흡습성 및 개선된 열 안정성과 같은 바람직한 약동학적 특성을 갖는 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 고체 형태에 관한 것이다. 이러한 고체 형태는 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 5 유리 염기 및 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 인산염 및 L-타르타르산염의 결정 형태를 포함한다. 이러한 고체 형태를 포함하는 약학 조성물, 약제 및 키트가 또한 기재된다. 다양한 질병, 질환, 및 장애를 치료하기 위해 이러한 형태를 이용하는 방법이 또한 제공된다.

Description

염 및 결정
관련 출원(들)의 교차 참조
본 출원은 2020년 9월 7일 출원된 오스트리아 가출원 2020903196로부터의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 염 및 결정에 관한 것이다.
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 2염산염은 WO2017/004674에 오르토스테릭(orthosteric) 옥시토신 수용체 결합 부위 또는 오르토스테릭 바소프레신 수용체 결합 부위에 대한 상당한 결합 친화성을 나타내지 않으면서 옥시토신 작용제(agonist)와 유사한 생물학적 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다. 이와 같이, 이 화합물을 포함하는 의약품 개발에 관심이 있다.
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
이 화합물은 또한 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀으로도 지칭될 수 있다. 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 및 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로벤조[b]피라졸로[3,4-e][1,4]디아제핀에 대한 언급은 본 명세서에 사용된 바와 같이 상호교환가능하도록 의도된다.
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 2염산염의 추가 개발에 있어서, 유망한 생물학적 활성을 유도할 수 있지만, 이 염 형태는 높은 흡습성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 재료의 동적 증기 흡착(DVS: Dynamic vapour sorption) 분석은 30% RH 미만에서 가역적인 중량 변화와 함께, 60% 초과의 상대 습도(RH)에서는 형태 변화를 나타내었다. 유용한 실험실 조사 도구로 남아 있지만, 높은 흡습성은 2염산염의 추가 개발을 부적합하게 만든다.
따라서, 의약품에 혼입하기 위한 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 대안적인 형태를 제공할 필요가 있다. 유리하게는, 대안적인 형태는 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 2염산염보다 60% RH 이상에서 더 낮은 흡습성을 갖는 재료를 제공할 것이다.
본 명세서에 인용될 수 있는 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 이에 의해 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에서 임의의 선행 기술에 대한 언급은 이 선행 기술이 임의의 관할권에서 일반적인 일반 지식의 일부를 형성하거나 당업자에 의해 이 선행 기술이 합리적으로 이해될 것으로 예상되고/되거나, 관련이 있는 것으로 여겨지고/지거나, 선행 기술의 다른 부분과 조합될 수 있음을 인정 또는 제안하는 것이 아니다.
본 발명은, 본 발명의 화합물의 2염산염을 포함하는, 전술한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태보다 더 낮은 흡습성을 갖는 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀("본 발명의 화합물")의 고체 형태를 제공한다. 본 명세서에 기재된 고체 형태는 또한 이전에 탐색된 화합물 형태에 비하여 개선된 열 안정성을 나타낼 수 있으며, 투여 후 대상체에게 적어도 실질적으로 동등한 생물학적으로 이용가능한 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 화합물의 인산 및 L-타르타르산 부가염뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 유리 염기의 결정 형태가 이러한 개선된 특성들 중 하나 이상을 갖는다는 것을 발견하였다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 인산 부가염을 제공한다. 이 인산 부가염은 대안적으로 본 발명의 화합물의 인산염으로 지칭될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 L-타르타르산 부가염을 제공한다. 이 L-타르타르산 부가염은 대안적으로 본 발명의 화합물의 L-타르타르산염으로 지칭될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 인산염 및/또는 L-타르타르산염은 결정 형태이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 결정 형태를 제공한다. 이 결정 형태는 또한 본 발명의 화합물의 유리 염기의 결정 형태로 지칭될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 본 발명의 화합물의 고체 형태, 통상적으로 결정 형태를 제공한다:
· 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기;
· 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 인산염; 또는
· 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 L-타르타르산염.
또한 하기의 방법을 포함하는, 본 발명의 화합물의 이러한 염 및 결정 형태를 사용하는 방법이 본 명세서에 기재된다:
· 대상체의 반사회적 행동의 치료 또는 예방, 및/또는
· 대상체의 사회적 행동에 대한 급격하고 장기적인 통제 제공, 및/또는
· 대상체의 약물 남용 장애의 치료 또는 예방, 및/또는
· 대상체의 사회적 기능장애의 치료 또는 예방, 및/또는
· 1차적 또는 2차적 특징으로서 사회적 기능장애를 갖는 정신 장애에 대한 요법의 일부로서의, 대상체의 정신 장애의 치료 또는 예방; 및/또는
· 대상체의 체중 감소 유발; 및/또는
· 대상체의 체중 관리; 및/또는
· 대상체의 음식에 대한 식욕 억제; 및/또는
· 대상체의 음식 소비 감소; 및/또는
· 대상체의 오피오이드 금단 및/또는 오피오이드 금단과 관련된 증상의 치료 또는 예방.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 용어 "포함하다" 및 이 용어의 변형, 예컨대 "포함하는", "포함하다" 및 "포함한"은 추가의 첨가제, 구성요소, 정수 또는 단계를 배제하려는 의도가 아니다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는, 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 언급대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "증상" 및/또는 "적어도 하나의 증상"에 대한 언급은 하나 이상의 증상 등을 포함할 수 있다.
용어 "및/또는"은 "및" 또는 "또는"을 의미할 수 있다.
명사 뒤의 용어 "(들)"은 단수 또는 복수 형태, 또는 둘 모두를 고려한다.
본 발명의 다양한 특징은 특정 값, 또는 값의 범위를 참조하여 기재된다. 이러한 값은 다양한 적절한 측정 기술의 결과와 관련되는 것을 의도하며, 따라서 임의의 특정 측정 기술에 내재된 오차의 한계를 포함하는 것으로서 해석되어야 한다. 본 명세서에 언급된 값 중 일부는 이러한 가변성을 적어도 부분적으로 설명하기 위해 "약"이라는 용어로 표시된다. "약"이라는 용어는 값을 기재하는 데 사용되는 경우 해당 값의 ±10%, ±5%, ±1% 또는 ±0.1% 이내의 양을 의미할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태 및 선행 단락에 기재된 양태의 추가의 구현예는, 예로서, 그리고 첨부 도면을 참조하여, 제공되는 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 결정성 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 X-선 회절(XRD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 결정성 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 분석의 열중량측정(TG) 플롯을 나타낸다.
도 3은 결정성 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 시차 주사 열량측정법(DSC) 플롯을 나타낸다.
도 4는 결정성 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 DVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 5는 결정성 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 DVS 질량 변화 플롯을 나타낸다.
도 6은 결정성 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 참조(상부) X-선 분말 회절(XRPD) 패턴과 실시예 1 및 실시예 6에 기재된 1-주 안정성 연구 후 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.
도 7은 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 인산 부가염의 다형성 형태(인산염 형태 1)의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 8은 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 인산 부가염의 다형성 형태(인산염 형태 1)의 TGA/DTA 플롯을 나타낸다.
도 9는 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 인산 부가염의 유리 염기(상부), 및 다형성 형태 1(중간) 및 패턴 2(하부)의 적층된 XRD 패턴을 나타낸다.
도 10은 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 L-타르타르산 부가염의 결정 형태의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 11은 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 L-타르타르산 부가염의 결정 형태의 TGA/DTA 플롯을 나타낸다.
도 12는 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 L-타르타르산 부가염의 결정 형태의 DSC 온도기록도(제1 가열)를 나타낸다.
도 13은 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 L-타르타르산 부가염의 결정 형태의 DVS 등온선 플롯을 나타낸다.
도 14는 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 L-타르타르산 부가염의 결정 형태의 DVS 질량 변화를 나타낸다.
도 15는 식염수 기반 및 메토셀 제제 중 2염산염(2-HCL) 또는 인산염 형태 1(인산염)로서 본 발명의 화합물(CMPD1)을 5 mg/kg의 표적 용량으로 경구 투여한 후, 수컷 Sprague Dawley 래트에서 본 발명의 화합물의 평균 혈장 농도 차트를 나타낸다. 모든 용량 및 농도는 유리 염기 당량으로 표시된다. 데이터는 평균 ± SD를 나타낸다(n = 3마리 동물/그룹).
도 16은 처리 그룹별 점핑 빈도 차트를 나타낸다(옥시코돈 금단 후, 비히클 단독, 옥시코돈, 옥시코돈에 이어 인산염 형태 1 및 옥시코돈에 이어 본 발명의 화합물의 2염산염이, 날록손 투여에 의해 C57BL/6 마우스에서 침전되었음(실시예 10의 발 떨림(paw tremor) 결과)).
도 17은 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀(인산염 형태 1)의 인산 부가염의 중량측정 증기 흡착(GVS) 등온선 플롯을 나타낸다.
도 18은 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀(인산염 형태 1)의 인산 부가염의 GVS 동역학 플롯을 나타낸다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 염 및/또는 결정 형태에 관한 것이다. 이러한 염 및/또는 결정 형태는 하기를 포함한다:
· 본 발명의 화합물의 인산 부가염;
· 본 발명의 화합물의 L-타르타르산 부가염;
· 본 발명의 화합물의 결정 형태(유리 염기).
종합적으로, 본 발명의 화합물의 상기 염 및 결정 형태는 본 명세서에서 본 발명의 염 및/또는 결정으로 지칭된다.
본 발명의 각각의 염 및/또는 결정은, 놀랍게도 본 발명의 화합물의 생체이용률을 유지하면서 낮은 흡습성 면에서 바람직한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에 기재된 염 및/또는 결정 형태는 18개의 산 상대이온 및 5개의 용매 시스템의 스크리닝으로부터 이러한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 유일한 형태였다(실시예 1 참조).
본 발명의 염 및/또는 결정은 적어도 약 60% RH, 70% RH, 75% RH 또는 80% RH의 최소 상대 습도를 갖는 환경에 노출될 때 실질적으로 비흡습성일 수 있다. 본 발명의 염 및/또는 결정은 약 90%, 85%, 80% 또는 75% 이하의 최대 상대 습도의 환경에 노출될 때 실질적으로 비흡습성일 수 있다. 본 발명의 염 및/또는 결정은 이러한 최솟값 중 임의의 값에서 이러한 최댓값 중 임의의 값까지의 상대 습도를 갖는 환경에 노출될 때(단, 최솟값은 최댓값보다 작음) 실질적으로 비흡습성일 수 있다. 예를 들어 일부 구현예에서, 본 발명의 염 및/또는 결정은 약 60% 내지 약 90% 또는 약 75% 내지 약 85%의 상대 습도의 환경에 노출될 때 실질적으로 비흡습성이다. 약 90% RH 이상의 상대 습도에서 본 발명의 염 및/또는 결정은 물의 흡수로 인해 질량이 약 2중량%, 1.5중량%, 1중량%, 0.9중량%, 0.8중량%, 0.7중량%, 0.6중량% 또는 0.5 중량% 이하 증가할 수 있다. 질량 증가는 예를 들어 본 명세서에 기재된 임의의 절차에 따라 DVS에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 염 및/또는 결정은 또한 연장된 기간 동안 실질적으로 안정할 수 있다. 예를 들어, 염 및/또는 결정은 25℃ 및 60% RH에서 저장 시, 1주, 1, 2, 3, 4, 5, 6개월 또는 그 이상의 기간 동안 안정할 수 있다. 염 및/또는 결정은 또한 가속 저장 조건, 예를 들어 40℃, 75% RH에서 저장 시 1주, 1, 2, 3, 4, 5, 6개월 또는 그 이상 동안 안정할 수 있다. 일부 구현예에서, 염 및/또는 결정은 이러한 저장 조건 중 임의의 것 하에서 저장 시 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5% 또는 99% 순도를 유지한다.
본 발명의 염 및/또는 결정은 임의의 적합한 수단에 의해 제조된 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀으로부터 제조될 수 있다. 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 및 이의 2염산염의 합성은, WO2017/004674(US11033555, 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함됨)를 포함하여 이전에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 염 및/또는 결정은 용매 중에서 산의 존재 하에 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 포름알데히드와 반응시켜 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀을 제공함으로써 제조된 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀으로부터 제조된다. 반응을 매개할 수 있는 임의의 산이 사용될 수 있다. 적합한 산은 아세트산, 인산 등을 포함한다. 아래에서 추가로 논의되는 바와 같이, 인산이 이 반응 단계에 포함되는 경우, 생성물은 본 발명의 화합물의 인산염 부가 염일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 염 및/또는 결정은 하기 단계에 의해 제조된 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀으로부터 제조된다:
· 염기(통상적으로 알콕사이드, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드)의 존재 하에 유기 용매(통상적으로 테트라하이드로푸란) 중에서 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 및 1-플루오로-2-니트로벤젠을 반응시켜 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-아미노)-1-니트로벤젠을 제공하는 단계;
· 극성 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등과 같은 극성 비양성자성 용매, 또는 메탄올 등과 같은 양성자성 용매) 중에서 통상적으로 팔라듐 촉매(예컨대 탄소 상의 팔라듐)의 존재 하에 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-아미노)-1-니트로벤젠을 환원시켜 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 제공하는 단계; 및
· 용매 중에서 산의 존재 하에 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 포름알데히드와 반응시켜, 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀을 제공하는 단계.
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 인산 부가염
제1 양태에서, 본 발명은 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 인산 부가염을 제공한다. 이 염 형태는 본 명세서에서 본 발명의 인산염으로 지칭될 수 있다.
본 발명의 인산염은 본 발명의 화합물의 수소 인산염, 이수소 인산염 또는 인산염일 수 있다. 일부 구현예에서, 인산염은 본 발명의 화합물의 이수소 인산염이다.
통상적으로, 본 발명의 인산염은 결정성이다. 본 발명의 인산염의 결정 형태는 본 명세서에서 인산염 형태 1 및 인산염 패턴 2로 지칭되는 2개의 별개의 다형이 확인된 다형성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또한 인산염 형태 1은 본 발명의 인산염의 안정한 결정 형태이지만, 형태 2는 불안정하며 시간 경과에 따라 형태 1로 전환되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 인산염은 인산염 형태 1로 제공된다.
인산염 형태 1은 그의 X-선 회절(XRD) 패턴에 의해 특성화될 수 있다. 인산염 형태 1에 대한 XRD 패턴은 약 12° 및 약 18° 2θ에서의 특징적인 강한 피크를 포함한다.
추가적으로, 인산염 형태 1은 약 12°, 14°, 17.5°, 18°, 19°, 20°, 20.8°, 22.5°, 24°, 24.8°, 26°, 26.5° 및 27.8° 2θ에서의 XRD 패턴의 피크를 특징으로 할 수 있다.
통상적으로, 인산염 형태 1은 도 7에 나타낸 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
인산염 형태 1은 추가적으로 또는 대안적으로 녹는점에 의해 특성화될 수 있다. 인산염 형태 1의 녹는점(약 200℃)은 인산염 패턴 2의 녹는점보다 약 8℃ 더 높다는 것이 밝혀졌는데, 이는 결정화도가 더 높고, 따라서 안정성이 더 크다는 것을 나타낸다. 인산염 패턴 2의 DT 분석은 약 201℃의 개시로부터 206℃에서 피크가 있는 광범위한 용융 흡열을 나타냈고, 바로 열 분해가 뒤따랐다. 대조적으로, DT 분석은 인산염 형태 1의 경우 약 209℃의 개시로부터 214℃에서 피크가 있는 큰 흡열 용융 전이를 나타냈다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 인산염은 약 200℃의 녹는점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물의 인산염은 통상적으로 무수 결정이다. 이 결정 형태의 무수 특성은 열중량측정 분석에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 인산염은 주위 조건 하에서 또는 가속 저장 조건 하에서 저장될 때 실질적으로 무수 상태 및 실질적으로 변화되지 않은 순도 수준으로 유지될 수 있다. 가속 저장 조건은 상승된 온도(예를 들어 40℃ 또는 80℃) 및/또는 증가된 상대 습도를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 인산염은 상승된 온도(예를 들어 40℃) 및 최대 약 60% RH, 70% RH 또는 75% RH에서, 예를 들어 적어도 1, 2, 또는 3주(들), 1, 2, 3, 4, 5, 6개월 또는 그 이상 동안 저장 시 실질적으로 무수 상태로 유지될 수 있다. 통상적으로, 인산염은 또한 이러한 저장 조건 하에서 안정하게 유지될 것이며, 전체에 걸쳐 실질적으로 순수하게 유지되어, 예를 들어 HPLC에 의해 검출가능한 최대 약 2%, 1.5% 또는 1%의 분해 산물을 생성할 것이다. HPLC는 본 명세서에 기재된 임의의 기술에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 인산염은 임의의 적합한 수단에 의해 제조될 수 있다. 공정은 적합한 용매에서 본 발명의 화합물과 인산염의 조합을 포함할 수 있다. 이 공정은 분리된 유리 염기 물질에 대해 수행될 수 있거나, 유리 염기를 분리시키지 않고 염이 형성되는 본 발명의 화합물을 제조하는 최종 합성 단계와 함께 1-포트(1-pot) 공정으로 수행될 수 있다.
어떠한 조건이 결정 형태(형태 1 및 패턴 2)의 형성에 영향을 미치는지 결정하기 위해 광범위한 용매 스크리닝을 수행하였다(실시예 4 참조). 형태 1은, 가열 냉각 사이클을 거친 에틸 아세테이트, 메틸이소부틸 케톤 및 tert-부틸메틸에테르의 농축 용액에서 방치할 때, 또는 tert-부틸메틸에테르에서 성숙되도록 허용할 때, 염의 용해도로 인해 물, N-메틸 피롤리돈(NMP) 및 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 극성이 높은 용매를 제외하고 대부분의 조건 하에서 제공되는 형태인 것으로 밝혀졌다. 형태 1 및 패턴 2의 혼합물은, 에틸 포르메이트(가열 사이클 후 성숙 및 방치), 이소프로필 아세테이트(가열 사이클 후 방치), 메틸에틸 케톤(가열 사이클 후 방치), 및 클로로포름(가열 사이클 후 방치 시 추적 패턴 2)인 경우 수득되었다.
따라서, 또한 하기를 포함하는 본 발명의 인산염의 제조 공정이 제공된다:
· 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기, 용매, 및 인산을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
· 과량의 용매 및 인산을 분리하여 인산염을 제공하는 단계.
일부 구현예에서, 방법은 결정화 용액을 형성하기 위해 인산염 및 최소 부피의 결정화 용매의 결정화 용액을 제조하는 단계를 추가로 포함한다. 결정화 용액은 주위 조건 하에서 방치되도록 허용되고/되거나 냉각되고/되거나 농축되어 결정 형성을 가능하게 할 수 있다.
형태 1이 바람직한 구현예에서, 결정화 용매는 통상적으로 에틸 아세테이트, 메틸이소부틸 케톤, tert-부틸메틸 에테르, 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트, 및 메틸 에틸 케톤 또는 이들의 조합을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 용매는 클로로포름을 추가로 포함하지 않는다.
형태 1이 바람직한 경우, 결정화 용매는 1,4-디옥산, 2-부탄올, 2-에톡시에탄올, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 2-프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 아니솔, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜 및 물 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
인산염 패턴 2가 바람직한 경우, 결정화 용매는 바람직하게는 tert-부틸메틸에테르이다.
또한 용매 중에서 인산의 존재 하에 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 포름알데히드와 반응시켜 본 발명의 화합물의 인산염 부가 염을 제공하는 단계를 포함하는 본 발명의 인산염의 제조 방법이 제공된다.
N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민과 포름알데히드의 반응은 임의의 적합한 용매, 예컨대 본 명세서에 기재된 임의의 결정화 용매 중에서 수행될 수 있다. N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민과 포름알데히드의 반응은 용매 중에서 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민 및 인산의 용액을 형성하는 단계, 및 용액에 포름알데히드를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 용액은 임의의 적합한 용매를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 수성 용매이다. 일부 구현예에서, 용매는 1,4-디옥산, 2-부탄올, 2-에톡시에탄올, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 2-프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 아니솔, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜 및 물 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 용매는 아세토니트릴, 물, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 용매의 조합은 성분의 임의의 적합한 혼합물을 포함할 수 있으며, 예를 들어 아세토니트릴 및 물과 같은 2 용매 혼합물은 아세토니트릴 대 물의 중량비가 약 1:1 내지 약 2:1일 수 있다.
N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민의 포름알데히드와의 반응은 상승된 온도에서 진행될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 25℃ 내지 약 50℃, 약 25℃ 내지 약 45℃ 또는 약 35℃ 내지 약 45℃이다. 일부 구현예에서, 이 반응의 온도는 약 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 이들 온도 중 임의의 온도 내지 이들 온도 중 임의의 다른 온도일 수 있다.
N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민의 포름알데히드와의 반응은 임의의 적합한 양의 인산을 포함할 수 있다. 통상적으로, 인산은 이 단계에서, N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민(및 따라서 반응 생성물)에 대해 약 1몰 당량의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 인산은 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민에 대해 몰 과량, 예컨대 적어도 약 1, 1.05, 1.1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5 당량 또는 그 이상으로 제공된다. 인산의 몰 당량은 이들 값 중 임의의 값 내지 이들 값 중 임의의 다른 값일 수 있으며, 예를 들어 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민에 대해 약 1 내지 약 5 당량의 인산일 수 있다.
이러한 방법으로 생성된 인산염은 결정성, 예를 들어 인산염 형태 1일 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서 공정은 인산 부가 염을 포함하는 결정화 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 본 명세서에 기재된 임의의 그러한 단계에 따라 수행될 수 있다.
반응 단계 후, 공정은 통상적으로 과량의 용매 및 인산을 분리하여 인산염을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 분리는 여과에 의해 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 인산염의 제조 공정은 하기를 포함할 수 있다:
· 염기(통상적으로 알콕사이드, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드)의 존재 하에 유기 용매(통상적으로 테트라하이드로푸란) 중에서 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 및 1-플루오로-2-니트로벤젠을 반응시켜 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-아미노)-1-니트로벤젠을 제공하는 단계;
· 극성 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등과 같은 극성 비양성자성 용매, 또는 메탄올 등과 같은 양성자성 용매) 중에서 통상적으로 팔라듐 촉매(예컨대 탄소 상의 팔라듐)의 존재 하에 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-아미노)-1-니트로벤젠을 환원시켜 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 제공하는 단계; 및
· 인산의 존재 하에 용매 중에서 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 포름알데히드와 반응시켜 본 발명의 인산염을 제공하는 단계.
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 L-타르타르산 부가염
제2 양태에서, 본 발명은 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 L-타르타르산 부가염을 제공한다. 이 염 형태는 본 명세서에서 본 발명의 L-타르타르산염으로 지칭될 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 L-타르타르산염은 결정 형태로 제공된다. 결정 형태는 XRD에 의해 특성화될 수 있다. 따라서 일부 구현예에서, L-타르타르산염은 도 10에 나타낸 XRD를 특징으로 한다.
본 발명의 L-타르타르산염은 추가적으로 또는 대안적으로 녹는점에 의해 특성화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 L-타르타르산염의 녹는점은 약 181℃이다.
본 발명의 L-타르타르산염은 무수 결정일 수 있다. 이 결정 형태의 무수 특성은 TGA에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 L-타르타르산염은, 주위 조건 하에서 또는 가속 저장 조건 하에서 저장될 때 실질적으로 무수 상태 및 실질적으로 변화되지 않은 순도 수준으로 유지될 수 있다. 가속 저장 조건은 상승된 온도(예를 들어 40℃ 또는 80℃) 및/또는 증가된 상대 습도를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, L-타르타르산염은 상승된 온도(예를 들어 40℃) 및 최대 약 60% RH, 70% RH 또는 75% RH에서, 예를 들어 적어도 1주 동안 저장 시 실질적으로 무수 상태로 유지될 수 있다. 통상적으로, L-타르타르산염은 또한 이러한 저장 조건 하에서 안정하게 유지될 것이며, 전체에 걸쳐 실질적으로 순수하게 유지되어, 예를 들어 HPLC에 의해 검출가능한 최대 약 2%, 1.5% 또는 1%의 분해 산물을 생성할 것이다. HPLC는 본 명세서에 기재된 임의의 기술에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 L-타르타르산염은 임의의 적합한 수단에 의해 제조될 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 L-타르타르산염의 제조는 본 발명의 화합물을 L-타르타르산에 노출시키는 단계를 포함한다.
따라서, 또한 하기를 포함하는 본 발명의 L-타르타르산염의 제조 공정이 제공된다:
· 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기, 용매, 및 L-타르타르산을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
· L-타르타르산염으로부터 과량의 용매 및 L-타르타르산을 분리하는 단계.
일부 구현예에서, 공정은 결정화 용액을 형성하기 위해 L-타르타르산염 및 최소 부피의 결정화 용매의 결정화 용액을 제조하는 단계를 추가로 포함한다. 결정화 용액은 주위 조건 하에서 방치되도록 허용되고/되거나 냉각되고/되거나 농축되어 결정 형성을 가능하게 할 수 있다.
또한, L-타르타르산의 존재 하에 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 포름알데히드와 반응시켜 본 발명의 화합물의 L-타르타르산 부가염을 제공하는 단계를 포함하는 본 발명의 L-타르타르산염의 제조 방법이 제공된다.
N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민과 포름알데히드의 반응은 임의의 적합한 용매, 예컨대 본 명세서에 기재된 임의의 결정화 용매 중에서 일어날 수 있다. N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민과 포름알데히드의 반응은 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민의 용액을 형성하는 단계, 및 용액에 포름알데히드를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 용액은 임의의 적합한 용매, 예컨대 본 명세서에 기재된 타르타르산염을 형성하기 위한 임의의 결정화 용매를 포함할 수 있다.
이러한 방법으로 생성된 본 발명의 인산염은 결정성일 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 공정은 L-타르타르산 부가염을 포함하는 결정화 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 본 명세서에 기재된 임의의 그러한 단계에 따라 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 L-타르타르산염의 제조 공정은 하기를 포함할 수 있다:
· 염기(통상적으로 알콕사이드, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드) 존재 하에 유기 용매(통상적으로 테트라하이드로푸란) 중에서 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 및 1-플루오로-2-니트로벤젠을 반응시켜 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-아미노)-1-니트로벤젠을 제공하는 단계;
· 극성 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등과 같은 극성 비양성자성 용매, 또는 메탄올 등과 같은 양성자성 용매) 중에서 통상적으로 팔라듐 촉매(예컨대 탄소 상의 팔라듐)의 존재 하에 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-아미노)-1-니트로벤젠을 환원시켜 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 제공하는 단계; 및
· L-타르타르산의 존재 하에 용매 중에서 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 포름알데히드와 반응시켜 본 발명의 L-타르타르산염을 제공하는 단계.
결정성 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기
제3 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 결정을 제공한다. 이 결정은 본 명세서에에서 본 발명의 유리 염기 결정으로 지칭될 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 유리 염기 결정은 무수 결정이다.
본 발명의 유리 염기 결정은 도 1에 나타낸 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 유리 염기 결정은 녹는점에 의해 특성화될 수 있으며, 이는 DTA 및 DSC 분석에 의해 약 200℃인 것으로 결정되었다.
본 발명의 유리 염기 결정은 임의의 적합한 수단에 의해 제조될 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 유리 염기 결정의 제조는 본 발명의 화합물의 염(예컨대 본 발명의 화합물의 염산염)을 수성 염기(예컨대 중탄산 나트륨)에 노출시켜 산 부가 상대이온을 중화시키고, 이어서 유기 용매로 액체-액체 추출하여 유기 상 중에서 유리 염기 화합물을 추출하는 단계를 포함한다.
따라서, 또한 하기를 포함하는 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 결정 형태의 제조 공정이 제공된다:
· 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 염산염(예를 들어 2염산염 염) 및 포화 중탄산염 수용액을 제조하는 단계; 및
· 용액을 유기 용매와 접촉시켜 용액으로부터 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기를 추출하는 단계.
또한, 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 결정 형태의 제조 공정이 제공되며, 이는 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 용액을 제공하는 단계 및 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀을 결정화시키는 단계를 포함하며, 여기서 용액은 실질적으로 산이 없다.
이러한 방법에서, 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀은 예를 들어 본 명세서에 기재된 합성을 포함한 합성에 의한 것을 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 제공될 수 있다.
또한 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 결정 형태의 제조 공정이 제공되며, 이는 산의 존재 하에 용매 중에서 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 포름알데히드와 반응시키는 단계, 이어서 반응 생성물을 염기에 노출시키는 단계, 및 선택적으로 결정화하여 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 결정 형태를 제공하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 산은 아세트산이다.
일부 구현예에서, 염기는 수성 염기, 예컨대 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등의 수용액이다. 노출 단계는 염기로 반응 생성물을 수회 세척하는 것을 포함할 수 있다.
염기에 노출된 후의 생성물은 결정 형태일 수 있거나, 공정에 후속 결정화 단계가 필요할 수 있다. 결정화 단계는 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 용액을 제공하는 단계 및 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀을 결정화시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 적합한 결정화 단계가 이러한 공정에 사용될 수 있다.
약학 조성물
또한 본 발명의 임의의 하나 이상의 염 및/또는 결정을 포함하는 약제가 제공된다.
또한 본 발명의 임의의 하나 이상의 염 및/또는 결정을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 약학 조성물은 통상적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 추가로 포함한다.
약제 및 약학 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 비경구 투여(근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 포함)용, 또는 흡입 또는 통기(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한다. 따라서 선택적으로 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 염 및/또는 결정은 약학 조성물 또는 이의 단위 투여 형태로 배치될 수 있으며, 이러한 형태로 정제 또는 충전 캡슐과 같은 고체로서, 또는 용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭시르와 같은 액체로서, 또는 이들로 충전된 캡슐로서 모두 경구 사용을 위해, 또는 비경구(피하 포함) 사용을 위해 멸균 주사 용액 형태로서 사용될 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 염 및/또는 결정은 고체 상태에서의 유리한 특성으로 인해 고체로서 사용될 것이다.
본 발명의 염 및/또는 결정의 약학 조성물은 투여 단위 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 약학 기술 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 약학 기술 분야에서 알려진 것과 같은 임의의 통상적인 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington:　The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins] 참조). 통상적으로, 본 명세서에 기재된 약학 조성물의 제조는 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 염 및/또는 결정 중 임의의 하나를 하나 이상의 부수 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학 조성물은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 염 및/또는 결정을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 약학 조성물에서 본 발명의 염 및/또는 결정은 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다.
본 명세서에 기재된 약학 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물을 포함하는 치료 방법은 WO2017/004674, WO2020/102857 및 WO2021/042178에 기재되어 있다. 본 발명의 염 및/또는 결정이 낮은 흡습성 및 개선된 안정성을 갖는 유리한 고체 형태이므로, 이러한 치료 방법 중 임의의 방법에 사용될 수 있는 것으로 생각된다.
따라서 또 다른 양태에서, 하기의 방법이 제공되며:
· 대상체의 반사회적 행동의 치료 또는 예방, 및/또는
· 대상체의 사회적 행동에 대한 급격하고 장기적인 통제 제공, 및/또는
· 대상체의 약물 남용 장애의 치료 또는 예방, 및/또는
· 대상체의 사회적 기능장애의 치료 또는 예방, 및/또는
· 1차적 또는 2차적 특징으로서 사회적 기능장애를 갖는 정신 장애에 대한 요법의 일부로서의, 대상체의 정신 장애의 치료 또는 예방; 및/또는
· 대상체의 체중 감소 유발; 및/또는
· 대상체의 체중 관리; 및/또는
· 대상체의 음식에 대한 식욕 억제; 및/또는
· 대상체의 음식 소비 감소; 및/또는
· 대상체의 오피오이드 금단 및/또는 오피오이드 금단과 관련된 증상의 치료 또는 예방;
방법은 본 발명의 임의의 하나 이상의 염 및/또는 결정의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 약물 남용 장애로 고통받고 있거나 발병할 위험이 있는 대상체, 또는 약물 남용 장애로부터 회복되고 약물에 대한 지속적인 금욕을 유지하고자 하는 대상체의 치료 방법이 또한 제공되며, 이는 본 발명의 임의의 하나 이상의 염 및/또는 결정의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이를 통해 약물 남용 장애를 치료 또는 예방한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 염 및/또는 결정 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에서 반사회적 행동의 치료 또는 예방 방법은 대상체에서 친사회적 행동을 자극하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 정신 장애는 자폐 스펙트럼 장애, 약물 남용 장애, 조현병 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 약물 남용 장애는 오피오이드, 아편제, 알코올, 코카인 또는 이들의 조합 중 어느 하나에 대한 중독 및/또는 의존성으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 오피오이드 금단 증상을 치료한다. 오피오이드 금단 증상은 정신적, 물리적 및/또는 신체적 증상을 포함한다.
오피오이드 금단의 물리적 및 신체적 증상은 떨림, 동요, 열감 또는 냉감, 소름, 발한, 빠른 호흡, 심박수 상승, 혈압 상승, 몸살, 구토, 설사 및 고열을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 오피오이드 금단의 물리적 및/또는 신체적 증상을 치료한다. 일부 구현예에서, 물리적 및/또는 신체적 증상은 떨림 및 동요로부터 선택된다.
오피오이드 금단의 정신적 증상은 불쾌감, 불안, 초조함, 성급함, 불면증, 하품, 환각, 통각과민증, 과민성 알레르기(hyperkatifiteia), 및 식욕부진을 포함한다. 이러한 증상은 물리적/신체적 증상은 아니지만, 이들은 오피오이드 금단의 증상이며, 오피오이드 투여 중단 또는 감소로 초래되는 생리적 변화 및/또는 오피오이드 길항제 투여에 의해 유도되는 생리적 변화로부터 비롯되는 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 방법은 불쾌감을 치료한다.
오피오이드 금단 증상은 불쾌감, 불안, 초조함, 성급함, 불면증, 하품, 환각, 떨림, 동요, 열감 또는 냉감, 소름, 재채기, 발한, 빠른 호흡, 심박수 상승, 혈압 상승, 동공 확장, 털 곤두섬(piloerection), 두통, 몸살, 근육 경련, 근육통, 뼈 통증, 관절 통증, 통각과민증, 과민성 알레르기, 눈과 코로부터의 액 배출(유루 및 비루), 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 식욕부진 및 고열을 포함한다. 상기 언급한 바와 같이, 오피오이드 금단과 관련하여 개발된 진단 도구 중 하나는 DSM-5이다. DSM-5는 오피오이드 금단으로 진단받은 대상체가 오피오이드에의 노출을 중단(또는 감소)하거나, 오피오이드 길항제 또는 부분적 작용제를 투여한 후 수분 내지 수일 내에 다음 9가지 증상 중 3가지가 발생해야 한다고 명시한다. DSM-5 증상은(1) 불쾌감, (2) 메스꺼움, (3) 근육통, (4) 유루 또는 비루, (5) 동공 확장, 털 곤두섬 또는 발한, (6) 설사, (7) 하품, (8) 고열 및 (9) 불면증이다. 따라서, 일부 구현예에서 대상체는 이러한 DSM-5 증상 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9가지를 경험하며, 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 투여는 대상체가 경험한 증상 중 적어도 하나를 치료한다.
금단 증상의 중증도는 의존을 유발하는 오피오이드, 치료 또는 남용의 용량 및 기간, 오피오이드 사용 중단에 걸리는 시간 및 연령, 성별, 체중 등을 포함한 대상체의 특성에 따라 달라질 것이다.
따라서 일부 구현예에서, 방법은 떨림, 동요, 열감 또는 냉감, 소름, 발한, 빠른 호흡, 심박수 상승, 혈압 상승, 몸살, 구토, 설사, 고열, 불쾌감, 불안, 초조함, 성급함, 불면증, 하품, 환각, 통각과민증, 과민성 알레르기 및 식욕부진, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로 선택된 오피오이드 금단 증상을 치료한다.
투여
본 발명의 염 및/또는 결정은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구, 직장, 비강, 질, 국소(구강 및 설하 포함), 비경구, 예컨대 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 또는 수초내 주사, 흡입, 통기, 주입 또는 이식 기술(예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서)에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 염 및/또는 결정은, 본 명세서에 기재된 임의의 약제 및/또는 약학 조성물을 포함하는 임의의 적합한 투여 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 염 및/또는 결정은, 대상체의 체중의 약 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 이들 양 중 임의의 양 내지 임의의 다른 양, 예컨대 약 0.001 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 30 mg/kg 또는 약 0.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 그러나, 임의의 특정 대상체에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 변화될 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반 건강상태, 성별, 식이, 투여 방법 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 상태의 중증도, 및 치료를 받고 있는 호스트(host)를 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 염 및/또는 결정은, 예를 들어 적절한 양이 약학 조성물 중에 포함되는 경우, "유효량"으로 투여될 수 있다. "유효량"은, 본 발명의 염 및/또는 결정 또는 본 발명의 염 및/또는 결정을 포함하는 조성물을 투여하는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 구하는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 화합물의 양을 의미하는 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 유효량은 "치료적 유효량"일 수 있으며, 여기서 본 발명의 염 및/또는 결정의 양은 대상체에서 나타나는 병태 및/또는 그의 증상을 치료하는 데 유효하다. 다른 구현예에서, 유효량은 "예방적 유효량"일 수 있으며, 여기서 본 발명의 염 및/또는 결정의 양은 병태 및/또는 그의 증상의 발병을 예방적으로 치료 및/또는 예방하기에 충분하거나, 또는 증상이 나타나는 경우, 병태 및/또는 그의 증상의 중증도를 화학식 I 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 그의 전구약물로 치료받지 않은 대상체 집단의 병태 및/또는 그의 증상의 평균 중증도와 비교하여 감소된 수준이 되도록 하기에 충분한 것이다.
"유효량"은 치료될 대상체의 신체 상태, 증상의 중증도, 화합물의 제제 및/또는 의학적 상황의 전문적인 평가를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 대상체가 받아야 할 본 발명의 염 및/또는 결정의 양을 결정할 때 대상체의 체중 및 연령은 또한 당업자에게 인자가 될 수 있다.
본 발명의 염 및/또는 결정"의 투여" 및/또는 "을 투여하는"이라는 어구는 목적 활성 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, 개시된 본 발명의 염 및/또는 결정으로부터의 유익하거나 바람직한 임상적 결과는, 제한 없이, 대상 질환, 장애 또는 병태의 증상 중단; 대상 질환, 장애 또는 병태의 증상의 중증도의 완화; 대상 질환, 장애 또는 병태의 증상 발병의 예방; 및/또는 대상 질환, 장애 또는 병태의 증상 관리, 예를 들어 증상의 중증도 악화 방지 또는 예상 기간보다 더 짧은 기간 내에 중증도의 감소 또는 중단 유발을 포함한다. 치료적 또는 예방적 조치가 달성될 수 있다. 치료가 필요한 이들은 대상 질환, 장애 또는 병태를 이미 경험하고 있는 대상뿐만 아니라, 대상 질환, 장애 또는 병태가 예방되어야 하는 대상을 포함한다. 치료라 함은, 치료가 없는 경우와 비교하여, 대상 질환, 장애 또는 병태의 증상의 증가를 억제하거나 감소시키는 것을 의미하며, 반드시 관련 상태의 완전한 중단을 의미하는 것은 아니다.
따라서 일반적으로, 용어 "치료"(및 "치료하는"을 포함하는 이의 변형)는, 상기 논의된 유익하거나 원하는 임상적 결과를 포함하여 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻기 위해 대상체, 조직 또는 세포에 영향을 미치는 것을 의미한다.
키트
또한 하기 개별 부품을 포함하는 부품 키트가 제공된다:
· 본 발명의 염 및/또는 결정 중 하나 이상; 및
· 본 발명의 방법 중 임의의 것에 사용하기 위한 지침.
본 명세서에 개시된 임의의 키트에서, 본 발명의 염 및/또는 결정은 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 약학 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 비경구 투여(근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 포함)를 포함하는, 본 명세서에 개시된 임의의 경로에 의한 투여를 위해, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
실시예
일반 방법
X-선 분말 회절(XRPD)
XRPD 분석은 PIXcel 검출기(128개 채널)가 있는 PANalytical X'pert pro에서 수행되었으며, 샘플을 3 내지 35° 2θ에서 스캐닝했다. 재료는 부드럽게 분쇄하여 임의의 응집물이 풀리도록 하고, 샘플을 지지하기 위해 Kapton 또는 Mylar 중합체 필름이 있는 다중-웰 플레이트 상에 로딩하였다. 이어서, 다중-웰 플레이트를 회절계에 넣고, 40 kV / 40 mA 제너레이터 설정을 사용하여 전송 모드(단계 크기 0.0130° 2θ, 단계 시간 18.87초)에서 실행되는 Cu K 방사선(α1 λ= 1.54060 Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225 Å; α1 : α2 비 = 0.5)을 사용하여 분석하였다. HighScore Plus 4.7 데스크탑 애플리케이션(PANalytical, 2017)을 사용하여 데이터를 시각화하고 이미지를 생성하였다.
편광 현미경(PLM)
결정도(복굴절)의 존재는 교차 편광 렌즈 및 Motic 카메라가 장착된 Olympus BX50 현미경을 이용하여 결정하였다. Motic Images Plus 2.0을 사용하여 이미지를 캡처하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 이미지는 20× 대물렌즈를 이용하여 기록되었다.
열중량측정/시차 열 분석(TGA/DTA)
대략적으로, 5 mg의 재료를 개방형 알루미늄 팬에 칭량하고, 동시 열중량측정/시차 열 분석기(TG/DTA)에 로딩하고, 실온에서 유지하였다. 이어서 샘플을 20℃에서 300℃로 10℃/분의 속도로 가열하였고, 이 시간 동안 샘플 중량의 변화를 임의의 시차 열 이벤트(DTA)와 함께 기록하였다. 질소를 300 cm3/분의 유량으로 퍼징 가스로 사용하였다.
시차 주사 열량계(DSC)
대략적으로, 5 mg의 재료를 알루미늄 DSC 팬에 칭량하고, 피어싱된 알루미늄 뚜껑으로 밀폐되지 않게 밀봉하였다. 이어서 샘플 팬을 Seiko DSC6200(냉각기가 장착됨)에 로딩하고 냉각하고 20℃에서 유지하였다. 안정적인 열 흐름 반응이 얻어지면, 샘플 및 참조를 10℃/분의 스캔 속도로 250℃까지 가열하고, 생성되는 열 흐름 반응을 모니터링하였다. 질소를 50 cm3/분의 유량으로 퍼징 가스로 사용하였다.
핵 자기 공명(NMR)
NMR 실험을 양성자에 대해 500.12MHz에서 작동하는 DCH 저온탐침이 장착된 Bruker AVIIIHD 분광계에서 수행하였다. 중수소화 DMSO 중에서 실험을 수행하고, 각각의 샘플을 약 10 mM 농도로 제조하였다.
동적 증기 흡착(DVS)
대략 10 내지 20 mg의 샘플을 메시 증기 흡착 저울 팬에 넣고, 표면 측정 시스템에 의해 DVS 고유 동적 증기 흡착 저울에 로딩하였다. 샘플은 25℃에서 안정적인 중량에 도달할 때까지(dm/dt 0.004%, 최소 단계 길이 30분, 최대 단계 길이 500분) 각각의 단계에서 샘플을 유지하면서 40% 내지 90% 상대 습도(RH)에서 10% 증분으로 램핑 프로파일을 거쳤다. 흡착 사이클의 완료 후, 동일한 절차를 사용하여 샘플을 0% RH까지 건조시키고, 이어서 제2 흡착 사이클로 RH를 40%로 되돌렸다. 2회 사이클을 수행하였다. 흡착/탈착 사이클 동안의 중량 변화를 플롯팅하여, 샘플의 흡습 특성을 결정하는 것을 가능하게 하였다. 이어서 XRPD 분석을 남아 있는 임의의 고체에 대해 수행하였다.
중량측정 증기 흡착(GVS)
대략 10 내지 20 mg의 샘플을 메시 증기 흡착 저울 팬에 넣고, 이를 Hiden Analytical에 의한 IGASorp 수분 흡착 분석기 저울에 로딩하였다. 샘플은 25℃에서 안정적인 중량에 도달할 때까지(98% 단계 완료, 최소 단계 길이 30분, 최대 단계 길이 60분) 각각의 단계에서 샘플을 유지하면서 40% 내지 90% 상대 습도(RH)에서 10% 증분으로 램핑 프로파일을 거쳤다. 흡착 사이클의 완료 후, 동일한 절차를 사용하여 샘플을 0% RH까지 건조시키고, 마지막으로 40% RH의 시작점으로 되돌렸다. 2회 사이클을 수행하였다. 흡착/탈착 사이클 동안의 중량 변화를 플롯팅하여, 샘플의 흡습 특성을 결정하는 것을 가능하게 하였다.
고성능 액체 크로마토그래피-자외선 검출(HPLC-UV)
기기: Dionex Ultimate 3000
컬럼: Agilent SB-Phenyl 150 mm × 4.6 mm, 3.5 ㎛
컬럼 온도: 30℃
오토샘플러 온도: 5℃
UV 파장: 275 nm
주사 부피: 3 ㎕
유량: 1ml.분-1
이동상 A: 95-5 물: MeCN 중 0.1% TFA
이동상 B: MeCN 중 0.1% TFA
구배 프로그램:
Figure pct00002
액체 크로마토그래피- 질량 분석법
기기: Dionex Ultimate 3000
Thermo Finnigan LCQ Advantage MS
컬럼: Ace Excel 2 C18-PFP, 75 mm × 4.6 mm, 2 ㎛
컬럼 온도: 30℃
오토샘플러 온도: 5℃
UV 파장: 275 nm
주사 부피: 10 ㎕
유량: 1 ml.분-1
이동상 A: 물 중 0.1% 포름산
이동상 B: MeCN 중 0.1% 포름산
구배 프로그램:
Figure pct00003
실시예 1 - 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 2염산염으로부터 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 유리 염기의 제조
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기를 1차 염 스크리닝(실시예 2)에 사용하기 위해 하기 절차를 사용하여 제조하였다:
· 약 5.5 g의 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 2염산염을 1 L의 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 탈이온수 중에서 제조된 200 mL의 포화 NaHCO3 용액과 혼합하였다.
· 500 mL의 디클로로메탄(DCM) 및 200 mL의 에틸 아세테이트(EtOAc)를 플라스크에 첨가하였다.
· 혼합물을 격렬하게 혼합하고, 유기 상을 분리하였다.
· 수성 상을 추가 200 mL의 DCM으로 추출하였다.
· 분리된 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다.
· 여과된 용액을 진공 농축하여 베이지색 고체를 수득하였다.
· 고체를 여과하고 여과층 상에서 건조시키기 전에, tert-부틸 메틸 에테르(TBME)로 분쇄하였다(예를 들어 약 1시간 동안). 재료는 선택적으로 약 40℃에서 감압 하에 추가로 건조될 수 있다.
분리된 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기를 상기 상술된 방법에 따라, TG/DTA, DSC, 후-DVS를 갖는 DVS, XRPD, HPLC, 1H NMR 및 LC-MS에 의해 특성화하였다. 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기를 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 1주 동안 저장하여 증가된 RH에서 재료의 안정성을 결정하고, 잠재적인 수화물 형성을 확인하였다.
유리 염기의 제조 동안 하기 결과가 얻어졌다:
· 3.627 g의 유리 염기가 분리되었다.
· 분리된 재료는 XRPD에 의해 결정성이 높은 것으로 나타났다(도 1).
· 재료는 TG 분석에 의해 무수 상태인 것으로 나타났으며, 상당한 질량 손실은 관찰되지 않았다. 관찰된 용융 전이 동안 약 1.6%의 질량 손실이 관찰되었으며, 이는 결정성 재료 중에 갇힌 용매(약 0.12 당량의 EtOAc, 0.12 당량의 DCM, 또는 0.6 당량의 물)에 기인한 것일 수 있다(도 2).
· DT 분석은 약 201℃의 개시로부터 206℃에서 피크를 갖는 크고 급격한 녹는점을 나타냈다. 다른 열 이벤트는 관찰되지 않았다(도 2).
· DSC 분석은 약 199℃의 개시로부터 약 206℃에서 피크를 갖는 큰 용융 흡열을 나타내었으며, 이는 DT 분석에서 관찰된 용융 전이에 상응한다(도 3). DSC 분석의 냉각 및 2차 가열 동안 열 이벤트는 관찰되지 않았다.
· 재료는 DVS에 의해 70% RH 초과에서 흡습성인 것으로 나타났으며, 70 내지 90% RH에서 약 2.74%의 질량 증가(약 0.31 당량의 물)를 가졌다. 0 내지 70% RH에서 재료는 비흡습성이었으며 약 0.11%의 질량 증가를 가졌다(도 4 및 도 5). XRPD 후-DVS 분석에서는 형태 변화가 관찰되지 않았다.
· 1H NMR 스펙트럼은 구조의 예상되는 연결성을 나타내었다. 미량의 EtOAc 및 DCM이 관찰되었다.
· HPLC 분석은 재료가 98.4%의 고순도(면적% 기준)를 나타내었음을 확인하였다.
· LC-MS는 예상 질량 200.24 g/몰에 상응하는 201.03 m/z 질량의 양의 이온화 [M+H]를 나타내었다.
· 40℃/75% RH에서 1주 저장 후 패턴의 상당한 변화는 관찰되지 않았다. 재료는 1-주 안정성 시험 전의 샘플의 XRPD와 비교하여 XRPD에 의해 더 결정성인 것으로 나타났다. 약 10.2, 11.9 및 14.3° 2θ에서 새로운 작은 피크가 관찰되었으며, 이는 결정도의 개선 또는 형성되기 시작하는 잠재적인 수화물과 관련이 있다(도 6).
본 발명의 화합물의 유리 염기는 성공적으로 생성되었고, 완전히 특성화되었다. 재료는 XRPD에 의해 결정성이 높은 것으로 밝혀졌다. 재료는 TG 분석에 의해 무수인 것으로 나타났다. DTA및 DSC 분석으로 녹는점이 약 200℃임을 확인하였다. 유리 염기는 DVS에 의해 70 내지 90% RH에서 약 2.74%의 질량 증가로 흡습성인 것으로 나타났다. 0 내지 70% RH에서 재료는 약 0.11%의 질량 증가로 비흡습성으로 나타났다. XRPD 후-DVS 분석에서는 형태 변화가 관찰되지 않았다. 수집된 1H NMR 스펙트럼은 제공된 구조의 예상되는 연결성을 나타내었다. b HPLC 분석으로 98.4%의 고순도를 확인하였다. LC-MS는 예상 질량 200.24 g/몰에 상응하는 201.3의 m/z를 나타내었다. 40℃/75% RH에서 1주 동안 저장된 유리 염기 재료는 XRPD에서는 형태 변화가 나타나지 않았다.
실시예 2 - 1차 염 스크리닝
5개의 용매 시스템 및 18개의 산 상대이온을 사용하여 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기 상에서 염 스크리닝을 수행하였다(표 1 참조).
이 염 스크리닝에 사용된 용매 시스템은 (1) 에탄올(EtOH); (2) 테트라하이드로푸란(THF); (3) 이소프로필 아세테이트; (4) 아세톤; 및 (5) 95% 2-프로판올, 5% 물(% v/v)이었다.
하기 절차가 사용되었다:
· 대략 30 mg의 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기를 5 × 1.5 mL 유리 바이알 내로 칭량하였다.
· 300 ㎕의 선택된 용매 시스템을 각각의 바이알에 첨가하여 이동성 슬러리를 형성하였으며, 베이지 슬러리가 관찰되었다.
· 1.05(또는 헤미 실험의 경우 0.525) 당량의 산 상대이온(표 1 참조)을 각각의 샘플에 첨가하고, 최초 관찰 내용을 기록하였다.
· 샘플을 약 72시간 동안 4시간 사이클로 상온 내지 40℃에서 온도 순환시켰다.
· 샘플을 수집하고, 관찰하였다.
· 고체가 관찰되는 샘플을 원심분리를 통해 여과하고, 고체를 다중-웰 XRPD 플레이트 상에 로딩하고, XRPD로 분석하였다.
· 고체가 관찰되지 않은 샘플의 캡을 벗기고, 상온에서 증발되도록 두었다. 증발 후 모든 샘플에서 갈색 검이 관찰되었다.
· XRPD 플레이트를 약 24시간 동안 40℃ 오븐에 두었다. 건조된 샘플을 XRPD로 분석하여 패턴/잠재적인 무수 염의 변화를 확인하였다.
· 이어서 XRPD 플레이트를 약 24시간 동안 40℃/75% RH에서 안정 챔버에 두었다.
· 안정화 후 샘플을 XRPD로 분석하여 잠재적인 수화물 형성 및 염의 불균등화를 확인하였다.
· 40℃/75% RH 상에서 건조 및 저장 시 안정한 것으로 확인된 관찰된 패턴을 TG/DTA로 분석하여 규모 확장에 적합한 염 형태를 확인하였다.
시험된 18개의 산 상대이온의 1차 염 스크리닝 동안, 16개가 화합물의 잠재적인 고체 염을 생성하였다. 그러나, 40℃/75% RH에서 관찰된 패턴의 열 분석 및 안정성에 기초하여 인산염 및 L-타르타르산염만이 적합한 특성을 가졌다.
산 상대이온, 스톡 용액의 제조 및 염 스크리닝 샘플에 첨가된 양
산 당량수 산 스톡 용액 메이커 알려진 적당한 스톡 용매 스톡 용액 부피(㎕) 순 첨가량 비고
산의 양 용매의 ml 산 질량(mg) 산 부피(㎕)
브롬화수소산 1.05 565.6 ㎕ 4434.4 THF 157.3 26.52 17.8 -
1-5-나프탈렌 디술폰산 나트륨 염 0.525 1843.5 mg 5000 무용매 78.7 29.00 - 1 당량의 HCl 첨가
황산 0.525 272.0 ㎕ 4728.0 THF 78.7 7.87 4.3 -
1-2-에탄 디술폰산 나트륨 염 0.525 1194.6 mg 5000 무용매 78.7 18.79 - 1 당량의 HCl 첨가
1-5-나프탈렌 디술폰산 나트륨 염 1.05 1843.5 mg 5000 무용매 157.3 116.00 - 2 당량의 HCl 첨가
황산 1.05 271.96 ㎕ 4728.0 THF 157.3 31.49 17.1 -
1-2-에탄 디술폰산 나트륨 염 1.05 1194.6 mg 5000 무용매 157.3 75.17 - 2 당량의 HCl 첨가
에탄 술폰산 1.05 429.4 ㎕ 4570.6 THF 157.3 18.24 13.5 -
p-톨루엔 술폰산 1.05 980.5 mg 5000 EtOH 157.3 30.85 - -
메탄 술폰산 1.05 327.7 ㎕ 4672.3 THF 157.3 15.3 10.3 -
나프탈렌-2-술폰산 나트륨 염 1.05 1644.4 mg 5000 무용매 157.3 51.74 - 1 당량의 HCl 첨가
벤젠 술폰산 1.05 807.0 mg 5000 THF 157.3 25.39 - -
2-히드록시 에탄술폰산 나트륨 염 1.05 755.7 mg 5000 무용매 157.3 23.77 - 1 당량의 HCl 첨가
말레산 1.05 586.2 mg 5000 THF 157.3 18.44 - -
인산 1.05 341.1 ㎕ 4658.9 THF 157.3 18.14 10.7 -
말론산 1.05 525.6 mg 5000 THF 157.3 16.54 - -
2-5-디히드록시벤조산 1.05 786.3 mg 5000 THF 157.3 24.74 - -
L-타르타르산 1.05 754.2 mg 5000 THF 157.3 23.73 - -
염산 37 중량%(12 M) 1.05 417.5 ㎕ 4582.5 THF 157.3 15.50 13.1 -
이러한 염 스크리닝의 결과를 표 2에 요약한다.
산 부가염 스크리닝의 결과 요약
염 패턴 용매 염 화학량론 건조 후 40℃/75% RH 후 TG/DTA 용매화됨/수화됨 비고

브롬화수소산염
1
에탄올
모노
패턴 1
패턴 1		 약 82℃에서 용매 손실. 약 186℃에서 잠재적인 고체-고체 전이. 약 252℃에서 발열성 분해
예
양호한 안정성.
뚜렷한 녹는점은 관찰되지 않았지만, 재료는 열적으로 안정한 것으로 보인다.

2		 THF, IPAC, 아세톤, 95% IPA: 5% H2O(% v/v)
패턴 2
패턴 2		 약 54℃에서 용매 손실. 약 174℃에서 잠재적인 고체-고체 전이. 약 250℃에서 발열성 분해
예

황산염		 1 EtOH
모노		 패턴 1 패턴 4 n/a 예
복합 결정성 프로파일
2 아세톤, 95% IPA: 5% H2O(% v/v) 패턴 2 패턴 2 약 55℃에서 용매 손실. 녹는점 약 189℃ 알 수 없음

3		 에탄올 + 95% IPA: 5% H2O(% v/v)(헤미 실험)
헤미
패턴 3
패턴 3
n/a
알 수 없음
4 n/a 모노 n/a n/a 약 182℃에서 열 분해 예

메실레이트		 1 95% IPA: 5% H2O(% v/v)
모노		 패턴 1 패턴 1/2
n/a
알 수 없음
복합 결정성 프로파일
2 IPAC 패턴 2 패턴 1
3 아세톤 패턴 3 조해됨

인산염
1		 에탄올, THF, IPAC, 아세톤, 95% IPA: 5% H2O(% v/v)
모노		 패턴 1 패턴 1 녹는점 약 207℃
아니오
양호한 안정성

에실레이트
1
THF, IPAC, 아세톤
모노
패턴 1
패턴 2		 약 75℃에서 용매 손실.
약 131℃에서 잠재적인 고체-고체 전이. 약 216℃에서 용융/분해
아니오
수화됨

2
95% IPA: 5% H2O(% v/v)
패턴 2
패턴 2		 약 100℃에서 용매 손실.
약 227℃에서 발열성 분해
예

토실레이트		 1 에탄올
모노		 패턴 1 패턴 1 녹는점 약 189℃ 아니오 양호한 안정성. 수화물/용매화물 형성.
2 THF 패턴 2 패턴 2 약 61℃에서 용매 손실. 녹는점 약 179℃ 예
3 IPAC, 아세톤, 95% IPA: 5% H2O(% v/v) 패턴 3 패턴 3 약 77℃에서 용매 손실. 녹는점 약 203℃ 예

베실레이트
1
THF, IPAC 및 아세톤
모노
패턴 1
패턴 1, 2, 및 3
n/a
패턴 2 및 3 - 수화됨
복합 결정성 프로파일.
말리에이트
1
THF 및 IPAC
모노
패턴 1
패턴 1		 녹는점 약 137℃. 제2 녹는점 약 146℃
없음		 낮은 녹는점

납실레이트		 1 THF
모노		 패턴 1 패턴 2 약 169℃에서 열 분해
패턴 2 - 수화됨
 양호한 안정성. 수화물 형성이 관찰되었다.
2 IPAC 패턴 2 패턴 2 n/a

나파디실레이트
1		 에탄올, THF, IPAC, 아세톤, 95% IPA: 5% H2O(% v/v)
모노
패턴 1
패턴 1		 약 171℃에서 열 분해
없음		 양호한 안정성. 뚜렷한 녹는점은 관찰되지 않았지만, 재료는 열적으로 안정한 것으로 보인다.

2		 에탄올, THF, 아세톤, 95% IPA: 5% H2O(%
v/v)
헤미
패턴 2
패턴 2		 약 142℃에서 용매 손실. 약 239℃에서 열 분해 용매 손실은 안정한 수화물을 나타낼 수 있다

에디실레이트
1		 에탄올, THF, IPAC, 아세톤, 95% IPA: 5% H2O(% v/v)
모노
패턴 1
패턴 2		 가열 개시로부터의 용매 손실. 양호한 안정성, 수화물의 안정성이 조사되어야 한다.
약 164℃에서 열 분해
 패턴 2 - 수화됨
2 에탄올
헤미
패턴 2
패턴 2		 약 48℃에서 용매 손실. 약 175℃에서 열 분해

이세티오네이트		 1 에탄올
모노		 패턴 1 패턴 3 약 60℃에서 용매 손실. 녹는점 약 190℃
패턴 3 - 수화됨		 모든 패턴은 양호한 안정성을 갖는다. 수화물 형성이 관찰되었다.

2		 THF, IPAC, 아세톤, 95% IPA: 5% H2O(%
v/v)
패턴 2
패턴 3		 약 54℃에서 용매 손실. 녹는점 약 190℃
3 n/a n/a n/a 약 59℃에서 용매 손실. 녹는점 약 188℃

타르타르산염
1		 에탄올, THF, IPAC, 아세톤, 95% IPA: 5% H2O(% v/v)
모노
패턴 1
패턴 1		 녹는점 약 178℃
없음		 양호한 안정성
상기 결과로부터, 인산염과 L-타르타르산염만이 허용가능한 열 안정성 및 흡습성을 가졌다.
1차 다형성 스크리닝 동안, 16개의 잠재적인 염 형태가 확인되었다. 40℃/75% RH에서 안정한 것으로 나타난 잠재적인 염 형태를 TG/DTA로 분석하여, 바람직한 열 특성을 갖는 염 형태를 확인하였다. TG/DTA 분석은 바람직한 특성을 갖는 4개의 잠재적인 염 형태를 확인하였다; 인산염 패턴 1(인산염 형태 1), L-타르타르산염 패턴 1(L-타르타르산염 형태 1), 토실레이트 패턴 1 및 토실레이트 패턴 3. 열 분석은 인산염 형태 1 및 L-타르타르산염 형태 1이 무수인 것을 나타내었다.
실시예 3 - 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 형태 1의 인산염의 제조
이 실시예에는 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 인산 부가염을 제조하기 위한 프로토콜이 기재된다.
실험 3.1 - 유리 염기로부터의 제조
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 인산염 형태 1을 하기 절차를 이용하여 제조하였다:
· 대략 500 mg의 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기를 20 mL 신틸레이션 바이알 내로 칭량하였다.
· 5 mL의 에탄올을 재료에 첨가하여 이동성 슬러리를 형성하였다.
· 2.62 ml(1.05 당량)의 1 M 인산 스톡 용액(THF 중에서 제조됨)을 재료 슬러리에 첨가하였다. 산 상대이온을 첨가하자 분홍색 슬러리가 관찰되었다.
· 이어서 슬러리를 약 24시간 동안 교반하면서 4시간 사이클로 상온 내지 40℃에서 온도 순환시켰다. 40℃에서 약 2시간 교반한 후, 진한 분홍색 슬러리가 관찰되었다.
· 약 24시간 후에 샘플을 수집하고, 플라스틱 피펫을 사용하여 소량의 재료를 분리하고 젖은 상태에서 XRPD로 분석하였다.
· 벌크 재료를 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하고 약 1시간 동안 필터층 상에서 건조시켰다. 재료는 신속하게 여과되었고, 유동성의 분홍색 분말이 관찰되었다.
· 벌크 재료를 40℃에서 약 16시간 동안 진공건조시켰다.
건조된 재료를, 상기 상술된 방법에 따라, TG/DTA, DSC, 후-DVS를 갖는 DVS, XRPD, HPLC, 1H NMR 및 LC-MS로 완전히 특성화하였다.
분리된 재료는 XRPD에 의해 결정성이 높은 것으로 나타났다(도 7).
· PLM 현미경 사진은, 정의된 형태를 갖지 않는 작은 복굴절성 입자를 보여준다(도시되지 않음). 형태의 결여는 규모 확장 공정에서 교반기 막대의 사용으로 인한 것일 수 있다.
· TG 분석은 약 200℃ 초과에서 열 분해까지 질량 손실이 없음을 나타내었다(도 8).
· DT 분석은 약 209℃의 개시로부터 214℃에서 피크를 갖는 큰 흡열 용융 전이를 나타내었다(도 8).
인산염 형태 1은 상기 공정에 의해 성공적으로 제조되었다. 분리된 재료는 XRPD 및 PLM에 의해 결정성이 높은 것으로 나타났다. 관찰된 결정은 PLM에 의해 정의된 형태를 나타내지 않았으며 이는 제조 동안 교반기 막대의 사용에 기인할 수 있다. TG 분석은 재료가 무수성이었음을 확인시켜 주었다. DT 및 DSC 분석으로, 1차 스크리닝 데이터와 일치하는 약 200℃의 녹는점을 확인하였다. 재료는 DVS에 의해 90% RH에서 약 0.4%의 질량 증가로 약간 흡습성인 것으로 나타났다(도 17 및 도 18). DVS 후 SRPD 분석으로는 형태 변화 또는 수화물 형성의 증거가 관찰되지 않았다. 수집된 1H NMR 스펙트럼은 제공된 구조와 예상되는 연결성을 나타내었다. 정량 31P NMR은 재료에 1 당량의 인이 존재함을 확인하였다. HPLC 분석으로 98.7%(면적% 기준)의 고순도가 확인되었으며, 이는 유리 염기 투입 재료로부터 약간의 순도 증가를 나타낸다.
시험 3.2 - 합성에 의한 제조
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 인산염 형태 1은 인산의 존재 하에 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 포름알데히드와 반응시켜 제조하였다. N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민은 문헌[Katte, TA; Reekie, TA; Jorgensen, WT; and Kassiou, M; J. Org. Chem. 2016, 81(11), 4883-4889]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이는 모든 뒷받침하는 정보를 포함하여 그 전체가 참조로 포함된다.
N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 다음 반응에 포함시키기 전에 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 재결정화하였다. 재결정화된 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민은 통상의 분리 기술을 이용하여 HPLC로 평가된 99.4%의 순도를 가졌다. 포름알데히드와의 후속 반응을 성공적으로 완료하기 위해 재결정화가 필수적인 것은 아님이 이해될 것이다.
1리터 플라스크에 응축기, 균압 첨가 깔때기, 질소 주입구 및 자석 교반기 막대를 장착하고, 질소로 퍼징하였다. 재결정화된 N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민(37.2 g)을 플라스크에 첨가하고, 이어서 미리 탈기된 아세토니트릴(184.6 g)과 물(145.0 g)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 30℃까지 가열하고, 인산(23.1 g) 및 물(26.3 g)의 혼합물 2.9 g을 첨가한 직후 물(14.9 mL)로 세척하였다. 10분 후, 36℃ 내지 43℃의 온도를 유지하면서 37% 수성 포름알데히드(15.9 g)를 25분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 10분 이내에 물(14.9 mL)로 세척하였다. 포름알데히드 첨가를 시작한 지 칠십(70)분 후, 혼합물을 질소 퍼징 리시버로 여과하고, 반응 플라스크를 아세토니트릴(7.9 mL)로 세척하고, 세척액을 필터를 통과시켰다. 액체 플라스크를 질소로 퍼징하고, 34℃까지 재가열하였다. 나머지 인산을 아세토니트릴(49.2 g)을 사용하여 추가로 희석하고, 34℃ 내지 39℃에서 35분에 걸쳐 첨가하고, 아세토니트릴(5.8 g)로 세척하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 2시간에 걸쳐 19℃까지 냉각시키고, 이어서 얼음조에서 105분 동안 냉각시켰다. 6℃에서, 혼합물을 여과하고, 케이크를 아세토니트릴(26.4 g) 및 물(22.8 g)의 혼합물의 대략 2/3로 세척한 후, 케이크를 압축하였다. 여과 케이크를 나머지 1/3의 아세토니트릴/물 혼합물로 세척하고, 질소 블랭킷으로 소결체 상에서 2분 동안 건조시켰다. 연분홍 고체(66.9 g)를 오븐으로 옮기고 40℃에서 115시간 동안 건조시켜 인산염 형태 1을 제공하였다(수율 51.0g, 86.5%).
실시예 4 - 인산염의 다형성 스크리닝 및 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 패턴 2의 인산염의 제조
본 발명의 화합물의 인산의 동결건조 재료를 하기 절차를 사용하여 제조하였다:
· 대략 1 g의 유리 염기를 칭량하고 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다.
· 15 mL의 1,4-디옥산을 첨가하여 이동성 슬러리를 형성하였다.
· 1.05 당량(357.7 ㎕)의 순수 인산을 첨가하였다. 진탕 시 분홍색 슬러리가 관찰되었다.
· 60 mL의 탈이온수를 플라스크에 첨가하고, 용해가 관찰될 때까지 혼합물을 부드럽게 가열하였다.
· 생성된 투명한 분홍색 용액을 25×20 mL 바이알에 분할하고, 샘플을 동결시켰다. 각각의 바이알은 약 40 mg의 인산염을 포함하였다.
· 이어서 샘플을 약 72시간에 걸쳐 동결건조시켰다.
· 동결건조 후 연한 분홍색의 솜털 같은 고체가 관찰되었다.
· 재료의 XRPD 분석은 이전에 관찰되지 않았던 불량한 결정성 패턴을 나타내었다. 패턴은 인산염 패턴 2를 나타내었다(유리 염기, 형태 1 및 패턴 2에 대한 XRPD 패턴의 차이는 도 9에 나타나 있음).
용매 용해도
선택된 용매를 대략 10 mg의 불량한 결정성의 인산염 패턴(상기 동결건조로부터 수득함)에 50 ㎕의 분취량으로 첨가하였다. 각각의 첨가 사이에, 혼합물이 용해되었는지 확인하고, 용해가 명백하지 않은 경우 혼합물을 약 40℃까지 가열하고 다시 확인하였다. 용해가 관찰될 때까지 또는 2 mL의 용매가 첨가될 때까지 이 절차를 계속하였다. 용해가 관찰된 샘플은 증발을 허용하기 위해 상온에서 캡을 씌우지 않은 상태로 저장하였다. 용해가 관찰되지 않은 샘플은 원심분리를 통해 여과하였다. 모든 관찰된 고체를 XRPD로 분석하였다. 용매 용해도 스크리닝 동안 사용된 용매 시스템이 표 3에 상술되어 있다.
용매 용해도 스크리닝 동안 하기 결과가 얻어졌다:
· 대부분의 용매 시스템에서 낮은 용해도(<5 mg/mL)가 관찰되었다.
· 디메틸설폭사이드, N-메틸 피롤리돈 및 탈이온수에서 중간 정도의 용해도(10>x>100 mg/mL)가 관찰되었다.
· 용해도 후 남아있는 고체의 XRPD 분석으로 인산염 형태 1이 우세하게 확인되었다.
· 에틸 아세테이트, 메틸이소부틸 케톤 및 tert-부틸메틸 에테르로부터 불량한 결정성의 인산염 패턴 2가 관찰되었다.
· 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트 및 메틸 에틸 케톤으로부터 인산염 형태 1 및 패턴 2의 혼합물이 관찰되었다.
용매 용해도 스크리닝 동안 사용된 용매 시스템.
용매 필요한 부피
(mL) 		대략적인 용해도(mg/mL)
1 1,4-디옥산 2 <5
2 2-부탄올 2 <5
3 2-에톡시에탄올 2 <5
4 2-메틸 테트라하이드로푸란 2 <5
5 2-프로판올 2 <5
6 80% 2-프로판올/ 20% 물 (% v/v) 2 <5
7 80% 아세톤/ 20% 물 (% v/v) 2 <5
8 80% 아세토니트릴/ 20% 물 (% v/v) 2 <5
9 80% 메탄올/ 20% 물 (% v/v) 2 <5
10 아세톤 2 <5
11 아세토니트릴 2 <5
12 아니솔 2 <5
13 클로로포름 2 <5
14 디메틸설폭사이드 0.3 33
15 에탄올 2 <5
16 에탄올 / 물 Aw 0.4 2 <5
17 에탄올 / 물 Aw 0.5 2 <5
18 에탄올 / 물 Aw 0.7 2 <5
19 에탄올 / 물 Aw 0.8 2 <5
20 에틸 아세테이트 2 <5
21 에탄올 / 물 Aw 0.6 2 <5
22 에틸 포르메이트 2 <5
23 에틸렌글리콜 2 <5
24 이소프로필 아세테이트 2 <5
25 메탄올 2 <5
26 메틸에틸 케톤 2 <5
27 메틸이소부틸 케톤 2 <5
28 니트로메탄 2 <5
29 N-메틸 피롤리돈 0.6 17
30 tert-부틸메틸 에테르 2 <5
31 테트라하이드로푸란 2 <5
32 물 0.6 17
클로로포름(미량의 패턴 2가 관찰됨), 디메틸설폭사이드(고체 없음), 에틸 아세테이트(패턴 2), 에틸 포르메이트(형태 1 및 패턴 2의 혼합물), 이소프로필 아세테이트(형태 1 및 패턴 2의 혼합물), 메틸에틸 케톤(형태 1 및 패턴 2의 혼합물), 메틸이소부틸 케톤(패턴 2), N-메틸 피롤리돈(고체 없음), tert-부틸메틸에테르(패턴 2)및 물(고체 없음)를 제외하고, 상기 샘플의 대부분에서 인산염 형태 1이 생성되었다.
성숙 시험
다형성 스크리닝 성숙 시험 동안 하기 절차를 사용하였다:
· 약 30 mg의 재료가 용해될 때까지 또는 20 mL의 용매가 첨가될 때까지(바이알의 최대 부피) 선택된 용매 시스템의 1 mL 분취량을 각각의 샘플에 첨가하였다. 선택된 용매는 표 4에 요약하였다.
· 이어서 샘플을 약 48시간 동안 진탕하면서 4시간 사이클로 상온 내지 40℃에서 온도 순환시켰다(물을 함유하는 샘플은 약 72시간 동안 온도 순환시킴). 인산염 패턴 2가 관찰될 가능성이 있는 용매는 재료의 안정성 문제로 인해 48시간 동안 온도 순환시켰다.
· 샘플을 수집하고, 관찰하였다.
· 관찰된 고체를 분리하고 XRPD로 분석하였다.
성숙 시험에서 사용된 용매.
용매
1 1,4-디옥산
2 2-부탄올
3 2-메틸 테트라하이드로푸란
4 2-프로판올
5 80% 2-프로판올/ 20% 물 (% v/v)
6 80% 아세톤/ 20% 물 (% v/v)
7 80% 아세토니트릴 / 20% 물 (% v/v)
8 80% 메탄올/ 20% 물 (% v/v)
9 아세톤
10 아세토니트릴
11 아니솔
12 클로로포름
13 에탄올
14 에탄올 / 물 Aw 0.4
15 에탄올 / 물 Aw 0.8
16 에틸 아세테이트
17 에틸 포르메이트
18 이소프로필 아세테이트
19 메탄올
20 메틸에틸 케톤
21 메틸이소부틸 케톤
22 tert-부틸메틸 에테르
23 테트라하이드로푸란
24 물
인산염 형태 1은 성숙 시험에서 주로 관찰되었다. 형태 1 및 패턴 2의 혼합물이 에틸 포르메이트로부터 관찰되었다. 인산염 패턴 2는 테트라부틸메틸 에테르로부터만 관찰되었다.
인산염 패턴 2의 특성화
tert-부틸메틸 에테르로부터 분리된 인산염 패턴 2 재료를 수집하고, 약 2시간 동안 40℃에서 진공 건조시켰다. 건조된 재료를 수집하고 TG/DTA로 분석하였다.
인산염 패턴 2의 특성화 동안 하기 관찰 및 결과가 얻어졌다:
· TG 분석은 과량의 표면 용매의 손실과 관련된, 가열 개시로부터 약 0.6%의 질량 손실을 나타냈다.
· DT 분석은 약 201℃의 개시로부터 206℃에서 피크를 갖는 광범위한 용융 흡열 반응을 나타냈다. 용융 흡열 반응 직후 열 분해가 이어졌다.
· 관찰된 녹는점은 인산염 형태 1의 녹는점보다 약 8℃ 더 낮았다.
· XRPD 분석은 인산염 패턴 2 샘플이 40℃/75% RH에서 저장 시 모두 형태 1로 전환되었음을 나타내었다.
용매 용해도 스크리닝에서 관찰된 인산염 패턴 2 재료를 함유하는 XRPD 다중-웰 플레이트를 수집하고, 약 16시간 동안 40℃/75% RH의 안정 챔버에 저장하였다. 샘플을 XRPD로 분석하였다.
인산염 패턴 2는 형태 1보다 더 낮은 녹는점을 갖는 것으로 결정되었으며, 이는 재료가 덜 안정하다는 것을 나타낸다. 40℃/75% RH에서 저장 시 인산염 패턴 2 재료는 형태 1로 완전히 전환되었으며, 이는 패턴 2가 인산염의 준안정성 형태인 것을 확인시켜 준다.
실시예 5 - 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 L-타르타르산염의 제조
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 L-타르타르산염을 하기 절차를 사용하여 제조하였다:
· 대략 500 mg의 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기를 20 mL 신틸레이션 바이알 내로 칭량하였다.
· 5 mL의 에탄올을 재료에 첨가하여 이동성 슬러리를 형성하였다.
· 2.62 ml(1.05 당량)의 1M L-타르타르산 스톡 용액(THF 중에서 제조됨)을 재료 슬러리에 첨가하였다. 어두운 분홍색 용액 중에 현탁된 소량의 베이지 고체가 관찰되었다.
· 이어서 슬러리를 약 24시간 동안 교반하면서 4시간 사이클로 상온 내지 40℃에서 온도 순환시켰다. 40℃에서 교반하면서 약 2시간 후, 진한 회백색 슬러리가 관찰되었다.
· 약 24시간 후에 샘플을 수집하고, 플라스틱 피펫을 사용하여 소량의 재료를 분리하고, 젖은 상태에서 XRPD로 분석하였다.
· 벌크 재료를 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하고, 필터층에서 약 1시간 동안 건조시켰다. 재료는 서서히 여과되었고, 진한 응집된 회백색 분말이 관찰되었다.
· 벌크 재료를 약 16시간 동안 40℃에서 진공 건조시켰다.
· 건조된 재료를 XRPD로 분석하였다.
건조된 재료를 상기 상술된 방법에 따라, TG/DTA, DSC, 후-DVS를 갖는 DVS, XRPD, HPLC, 1H NMR 및 LC-MS로 완전히 특성화하였다.
분리된 재료는 XRPD에 의해 결정성이 높은 것으로 나타났다(도 10).
· PLM 현미경 사진은, 가능하게는 규모 확장 공정에서 교반기 막대의 사용으로 인해, 정의된 형태를 갖지 않는 입자의 소형의 복굴절성 입자 덩어리(도시되지 않음)를 나타낸다.
· TG 분석은 약 200℃ 초과에서 열 분해될 때까지 질량 손실이 없음을 나타내었다.
· DT 분석은 약 181℃의 개시로부터 183℃에서 피크를 갖는 열 분해가 있는 큰 흡열 용융 전이를 나타내었다(도 11).
· DSC 분석은 약 182℃의 개시로부터 185℃에서 피크를 갖는 큰 흡열 용융 전이를 나타내었다(도 12). 냉각 및 2차 가열 단계 동안 어떠한 열 이벤트도 관찰되지 않았다. DSC 데이터는 TG/DTA 데이터에 상응한다.
· 재료는 DVS에 의해 90% RH에서 약 0.6 중량%의 질량 증가로 약간 흡습성으로 나타났다. DVS 동역학 플롯에서 형태의 변화는 관찰되지 않았다. 등온선 플롯에서 관찰된 이력 현상(hysteresis)은 실험 동안 비정질 함량의 결정화를 나타낸다(도 13 및 도 14).
· 후-DVS 재료의 XRPD 분석은 형태의 변화가 없음을 나타내었다.
· 소량의 불순물이 L-타르타르산염의 샘플 내에 존재한다는 것이 1H NMR에 의해 결정되었다.
1H NMR에 의해 L-타르타르산염의 샘플에 소량의 불순물이 존재하는 것으로 결정되었으며, 이는 투입 L-타르타르산에서도 확인되었다.
· HPLC 분석은 99.0%의 고순도(면적% 기준)를 확인하였다.
L-타르타르산염의 형태 1 염을 상기 공정에 의해 성공적으로 제조하였다. 분리된 재료는 XRPD 및 PLM에 의해 결정성이 높은 것으로 나타났다. 관찰된 결정은 PLM에 의해 정의된 형태를 나타내지 않았으며, 이는 제조 동안 교반기 막대의 사용으로 인한 것일 수 있다. PLM 분석에서 입자의 응집이 관찰되었다. TG 분석으로 재료가 무수 상태라는 것이 확인되었다. DT 및 DSC 분석으로 약 181℃의 녹는점을 확인하였으며, 이는 1차 스크리닝 데이터와 일치한다. 재료는 DVS에 의해 90% RH에서 약 0.6%의 질량 증가로 약간 흡습성인 것으로 나타났다. 형태 변화 또는 수화물 형성의 증거는 XRPD 후-DVS 분석에 의해 관찰되지 않았다. 수집된 1H NMR 스펙트럼은 제공된 구조와의 예상되는 연결성을 나타내었다. 대략 1 당량의 L-타르타르산이 1H NMR 스펙트럼에서 관찰되었다. 1H NMR 스펙트럼에서 작은 불순물이 관찰되었으며, 이는 이후 L-타르타르산 투입 재료 중에서 확인되었다. HPLC 분석으로 99.0%(면적%)의 고순도가 확인되었으며, 이는 유리 염기 투입 재료로부터 약간의 순도 증가를 나타낸다.
실시예 6 - 1주 안정성 연구
하기 절차를 사용하여, 유리 염기(실시예 1), 인산염 형태 1(실시예 3) 및 L-타르타르산염 형태 1(실시예 5) 염에 대해 1주 안정성 연구를 수행하였다.
· 대략 20 mg의 각각의 형태를 3 × 2 mL 유리 바이알 내로 칭량하였다.
· 각각의 형태당 하나의 바이알을 하기 조건 하에서 1주 동안 저장하였다:
1. 상온, 광 및 습도(밀봉되지 않은 바이알)
2. 40℃/75% RH(밀봉되지 않은 바이알)
3. 80℃(밀봉된 바이알)
· 1주 후 샘플을 수집하고, 관찰하였다.
· 고체를 XRPD 및 HPLC로 분석하였다.
1주 안정성 연구 동안, XRPD에 의해 인산염 형태 1 및 L-타르타르산염 형태 1 염에서 형태의 변화는 확인되지 않았다. HPLC 분석에 의해 염 샘플에서 순도에서의 임의의 상당한 변화는 확인되지 않았다.
40℃/75% RH 및 80℃에서 저장된 유리 염기 샘플은 형태 또는 순도의 변화를 나타내지 않았다. 주위 조건 하에서 저장된 유리 염기 샘플의 XRPD 회절도에서 추가의 피크가 관찰되었으며, 이는 형태 또는 분해에서의 잠재적인 변화를 나타낸다. 2주 후 수집된 추가 XRPD 패턴은 회절 패턴의 추가 변화를 나타내었다. HPLC 분석에서는 순도에서의 임의의 상당한 변화를 나타내지 않았다. 데이터는 유리 염기가 주위 광 조건 하에서 불안정할 수 있지만, 다르게는 열 조건 하에서는 안정할 수 있음을 나타낸다.
실시예 7 - 염 불균등화 및 수화 연구
탈이온수 내 인산염 형태 1 및 L-타르타르산염 형태 1 염의 염 불균등화 가능성 및 다양한 수분 활성을 갖는 용매/물 혼합물을 이용하여 수화물 형성에 대한 가능성을 평가하기 위해 하기 실험을 수행하였다.
염 불균등화 연구 동안 하기 절차를 사용하였다:
· 대략 20 mg의 인산염 형태 1(실시예 3) 및 L-타르타르산염 형태 1(실시예 5)을 2 mL 유리 바이알 내로 칭량하였다.
· 이동성 슬러리가 관찰될 때까지 탈이온수를 100 ㎕ 분취량으로 각각의 샘플에 첨가하였다.
· 슬러리를 약 24시간 동안 상온에서 교반하였다.
· 슬러리를 수집하고 원심분리를 통해 여과하였다.
· 분리된 고체를 XRPD로 분석하였다.
· 모액의 pH를 기록하였다.
수화 연구 동안 하기 절차를 사용하였다:
· 대략 20 mg의 인산염 형태 1(실시예 3) 및 L-타르타르산염 형태 1(실시예 5)을 2 mL 유리 바이알 내로 칭량하였다.
· 선택된 메탄올/탈이온수 혼합물(표 5 참조)을 이동성 슬러리가 관찰될 때까지 100　㎕ 분취량으로 각각의 샘플에 첨가하였다.
· 슬러리를 약 24시간 동안 상온에서 교반하였다.
· 슬러리를 수집하고 원심분리를 통해 여과하였다.
· 분리된 고체를 XRPD로 분석하였다.
· 모액의 pH를 기록하였다.
염 불균등화 및 수화 연구에서 사용된 용매/물 혼합물.
샘플 염 용매 시스템 대략적인 물 활성
1 인산염 형태 1 95% MeOH: 5% 물 0.2
2 인산염 형태 1 70% MeOH: 30% 물 0.6
3 인산염 형태 1 35% MeOH: 65% 물 0.8
4 타르타르산염 형태 1 95% MeOH: 5% 물 0.2
5 타르타르산염 형태 1 70% MeOH: 30% 물 0.6
6 타르타르산염 형태 1 35% MeOH: 65% 물 0.8
인산염 형태 1(실시예 3) 및 L-타르타르산염 형태 1(실시예 5) 염의 염 불균등화 연구 동안 하기 결과가 관찰되었다.
· 염 샘플에서 염 불균등화가 관찰되지 않았다.
· 물 중에 슬러리화된 인산염 패턴 1 재료에 있어서 XRPD 패턴의 변화가 관찰되지 않았다.
· 물 중에 슬러리화된 L-타르타르산염 패턴 1 재료에 있어서 XRPD 패턴의 변화가 관찰되지 않았다.
인산염 형태 1(실시예 3) 및 L-타르타르산염 형태 1(실시예 5) 염의 수화 연구 동안 하기 결과가 얻어졌다:
· 용매/물 혼합물 중 염 샘플에서 수화물 형성이 관찰되지 않았다.
· KNX-100 인산염 패턴 1 샘플에서 XRPD 패턴의 변화가 관찰되지 않았다.
· KNX-100 L-타르타르산염 패턴 1 샘플에서 XRPD 패턴의 변화가 관찰되지 않았다.
인산염 형태 1 및 L-타르타르산염에서 수화물 형성 또는 염 불균등화의 증거가 관찰되지 않았다.
실시예 8 - 열역학적 용해도 평가
유리 염기(실시예 1), 인산염 형태 1(실시예 3) 및 L-타르타르산염 형태 1(실시예 5)의 열역학적 용해도를 pH 7.4에서 인산염 완충 생리식염수(PBS) 완충액 중에서 하기 절차에 따라 평가하였다:
· 대략 30 mg의 각각의 형태를 2 mL 유리 바이알 내로 칭량하였다.
· 부분 용해가 관찰될 때까지 100 ㎕의 완충액 용액을 각각의 바이알에 첨가하였다.
· 관찰된 슬러리를 약 24시간 동안 상온에서 교반하였다.
· 샘플을 수집하고, 관찰 내용을 기록하였다.
· 샘플을 수집하고 원심분리를 통해 여과하였다.
· 모액의 pH를 기록하였다.
· 모액의 농도를 HPLC로 기록하였다.
유리 염기(실시예 1), 인산염 형태 1(실시예 3) 및 L-타르타르산염 형태 1(실시예 5)의 열역학적 용해도 평가 동안 하기 결과(표 6에 요약됨)가 관찰되었다:
· HPLC 분석으로 pH 7.4에서 PBS 완충액 중 유리 염기에 대해 0.3 mg/mL의 용해도를 확인하였다.
· HPLC 분석으로 pH 7.4에서 PBS 완충액 중 인산염 형태 1 염에 대해 7.4 mg/mL의 용해도를 확인하였다.
· HPLC 분석으로 pH 7.4에서 PBS 완충액 중 L-타르타르산염 형태 1 염에 대해 6.3 mg/mL의 용해도를 확인하였다.
본 발명의 화합물의 고체 형태의 용해도
형태 완충액 부피
(㎕) 		초기 관찰 관찰
(t = 24 h) 		pH
(t = 24 h) 		용해도
(mg/mL)
유리 염기 2000 베이지색 슬러리 베이지색 슬러리 7.32 0.3
인산염 형태 1 2000 분홍색 슬러리 분홍색 슬러리 3.48 7.4
타르타르산염 형태 1 1000 연분홍색 슬러리 연분홍색 슬러리 / 분홍색 결정 3.36 6.3
열역학적 용해도 스크리닝 동안, KNX-100 유리 염기는 pH 7.4의 PBS 완충액 중에서 0.3 mg/mL의 가장 낮은 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 더 높은 용해도가 염 형태에서 확인되었다. KNX-100 L-타르타르산염 형태 1은 6.3 mg/mL의 용해도를 가졌고, KNX-100 인산염 패턴 1은 7.4 mg/mL의 가장 높은 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 9 - 본 발명의 화합물의 인산염 형태 1 및 2염산염의 약동학적 특성
이 실시예에는 수컷 Sprague Dawley 래트에서의 약동학적 실험이 기재된다. 이 실시예는 인산염 형태 1로서의 본 발명의 화합물(CMPD1)의 경구 투여가, 약물이 식염수 또는 메토셀 비히클을 사용하여 투여되는지 여부에 관계없이, 2염산염 형태로 투여된 본 발명의 화합물과 동일한 노출 프로파일을 유도함을 보여준다.
방법
N = 3의 래트를 4가지 조건 각각에서 실행하였다:
(1) 식염수 중 Di-HCL 염
(2) 메토셀 중 Di-HCL 염
(3) 식염수 중 인산염 형태 1
(4) 메토셀 중 인산염 형태 1.
투여 당일, 고체 화합물을 식염수(0.9%) 또는 Milli-Q 수 중의 0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로스(Methocel E3 Premium LV)에 용해시켰다. 이어서 제제를 완전히 와동시켜 무색 용액을 생성하였다.
물에 자유롭게 접근할 수 있는 밤새 금식시킨 래트에게 3 ml/kg의 용량 부피 및 5 mg/kg의 유리 염기 당량의 용량으로 경구 위관영양법(PO)을 통해 본 발명의 화합물의 다양한 형태의 용량을 투여하였다. 음식 접근은 용량 후 4시간(h)에 회복시켰다. 투여 후 24시간까지 동맥혈 샘플을 수집하였다. 수집 후, 샘플을 원심분리하고, 혈장을 제거하고 LC-MS로 분석하기 전에 -80℃에서 냉동 저장하였다. 소변 샘플을 투여 전, 투여 후 0 내지 4시간, 4 내지 7시간 및 7 내지 24시간에 수집하고, 추출 후 LC-MS로 분석하였다.
결과
투여 후 24시간의 샘플링 기간 동안, 어떤 래트에서도 불리한 반응 또는 화합물 관련 부작용이 관찰되지 않았다.
본 발명의 화합물의 평균 혈장 농도 대 각각의 제형에서 2염산염 및 인산염 형태 1의 경구 투여 후의 시간 프로파일이 도 15에 나타나 있으며, 본 발명의 화합물에 대한 평균 노출 파라미터는 표 7에 요약되어 있다.
식염수 및 메토셀 제형 중 2염산염 및 인산염(형태 1)으로서 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후 수컷 Sprague Dawley 래트에서의 본 발명의 화합물의 평균 혈장 노출 파라미터. 모든 용량 및 농도는 유리 염기 당량으로 표시된다. 데이터는 모든 그룹에 대해 평균± SD, n = 3으로 나타낸다.
파라미터 CMPD1, 5 mg/kg 표적 용량
2염산염 인산염
식염수 a 메토셀 식염수 메토셀
계산된 용량 (mg/kg) 4.8 ± 0.03 4.5 ± 0.02 4.9 ± 0.02 4.9 ± 0.01
추정 t 1/2 (h) 0.69 ± 0.10 0.68 ± 0.2 0.81 ± 0.2 0.60 ± 0.02
혈청 C 최대 (㎍/mL) 2.93 ± 1.36 1.80 ± 0.11 2.09 ±0.14 2.01 ± 0.25
T 최대 (h) 0.75 ± 0.4 0.33 ± 0.1 0.50 ± 0.4 0.25 ± 0
혈청 AUC 0-inf (㎍*h/mL) 5.46 ± 0.54 4.10 ± 0.52 4.95 ±1.75 4.16 ± 0.88
BA% 124 ± 13 98.9 ± 13b 111 ± 40b 93.2 ± 20b
소변 c 내 % 용량 0.184 ±0.059 0.224 ± 0.14 0.395d 0.222 ± 0.093
용량-정규화 파라미터
혈청 C 최대 /용량
(㎍/mL)/(mg/kg) 		0.61 ± 0.29 0.40 ± 0.02 0.43 ±0.03 0.41 ± 0.05
혈청 AUC 0-inf /용량
(㎍*h/mL)/(mg/kg) 		1.14 ± 0.12 0.91 ± 0.12 1.02 ±0.36 0.85 ± 0.18
본 발명의 화합물의 혈장 농도 대 시간 프로파일은 4개의 처리 그룹 모두에 대해 거의 비슷하였다. 이는 유사한 용량-정규화된 C최대 및 AUC0-inf 값에 반영되었으며, 염 형태 또는 제형 비히클이 본 발명의 화합물에 대한 대상체의 노출에 어떠한 실질적인 영향도 미치지 않았음을 시사한다.
실시예 10 - 본 발명의 화합물의 2염산염과 비교한 인산염 형태 1의 생물학적 효능
본 실시예는 오피오이드 금단(옥시코돈 투여 후 날록손 침전 금단)의 C57BL/6 마우스 모델에서의 실험 및 금단 증상을 치료하기 위해, 동일한 유리 염기 당량의 용량으로 투여되는 두 가지 상이한 염 형태의 본 발명의 화합물의 잠재성을 기재한다. 이 실험은 인산염 형태 1에 대해 이전에 기재된 본 발명의 화합물의 형태와 실질적으로 유사한 생물학적 활성이 달성된다는 것을 확인시켜 준다.
실험 10.1: 2염산염(CMPD1-2HCL) 및 인산염 형태 1(CMPD1-PO4)으로서의 본 발명의 화합물의 날록손 침전 옥시코돈 금단에 대한 영향 평가
수컷 성체 C57BL/6 마우스의 2개의 코호트를 실행하여, 7.3　mg/kg의 2염산염 형태(CMPD1-2HCL) 및 인산염 형태 1(CMPD1-PO4)에서 본 발명의 화합물의 유리 염기 당량(FBE) IP가 날록손 침전 금단-유도된 점핑에 미치는 영향을 평가하였다.
제1 마우스 코호트(N=30)를 하기 조건으로 나누었다:
(1) 비히클, 0 mg/kg(n = 10);
(2) 옥시코돈, 0 mg/kg의 2HCL 염 형태의 본 발명의 화합물 FBE(n = 10);
(3) 옥시코돈, 7.3 mg/kg의 2HCL 염 형태의 본 발명의 화합물 FBE(n = 10).
제2 마우스 코호트(N = 24)를 하기 조건으로 나누었다:
(1) 비히클, 0 mg/kg(n = 8);
(2) 옥시코돈, 0 mg/kg의 PO4 염 형태의 본 발명의 화합물 FBE(n = 8);
(3) 옥시코돈, 7.3 mg/kg의 PO4 염 형태의 본 발명의 화합물 FBE(n = 8).
옥시코돈 조건에 있는 마우스는 표 8에 제시된 일정 및 용량에 따라 5일 동안 옥시코돈을 복강내 투여받았다. 아침 및 오후 용량은 7시간으로 분리되었다. 비히클 조건의 마우스는 옥시코돈 대신 비히클 식염수를 주사받았다. 5일차 아침 주사 1시간 45분 후에, 마우스에게 본 발명의 화합물의 복강내 용량을 투여하였다. 15분 후, 이들에게 10 mg/kg 날록손(옥시코돈 그룹) 또는 식염수(비히클 그룹)를 복강내 주사하고, 즉시 시험을 진행하였다.
옥시코돈 조건 하의 마우스에 대한 옥시코돈 투여 일정.
일차: 1 2 3 4 5
하루 중 시간대: AM PM AM PM AM PM AM PM AM PM
옥시코돈 용량
(mg/kg i.p.) 		9 9 17.8 17.8 23.7 23.7 23.7 23.7 23.7 -
시험은 마우스를 개별적으로 20(l) × 20(w) ×30(h) cm의 영역 내로 30분 동안 배치하는 것을 포함하였다. 세션을 측면 촬영 고속(120 fps), 고해상도(4K) 카메라를 통해 캡처하였다. 조건을 알지 못하는 경험 많은 실험자가 비디오로부터 점프 횟수를 기록하였다.
데이터를 일원 분산분석(ANOVA) 및 계획 비교를 이용하여 SPSS로 분석하였다.
점핑
점핑에 대한 데이터는 도 16에 나타나 있다. 코호트 1 마우스의 데이터는 정사각형 기호로 표시되고, 코호트 2 마우스의 데이터는 원 기호로 표시된다.
점핑을 평가하는 전체 ANOVA는 유의미하였다[F3,50 = 21.52, p < 0.0001]. 계획 비교는 옥시코돈 금단을 겪고 있는 마우스가 시험 기간 동안보다 상당히 더 많이 점프하였음을 보여주었다[VEH_VEH 대 OXY_VEH, p < 0.0001].
인산염(CMPD1-PO4) 및 2HCl(CMPD1-2HCL) 염 형태 모두에서 본 발명의 7.3 mg/kg의 FBE 화합물은 시험된 모든 용량에서 옥시코돈 금단-유도 점핑을 상당히 억제하였다[OXY_VEH 대: OXY_CMPD1-PO4, p < 0.01; OXY_CMPD1-2HCL, p < 0.001]. 또한, 2가지 염 형태의 FBE 투여 후 결과는 금단-유도 점핑에서 서로 상당히 다르지 않았다[OXY_CMPD1-PO4 대 OXY_2HCL, p = 0.901](도 16).

Claims (21)

1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 인산 부가염.
제1항에 있어서, 약 12° 및 약 18° 2θ에서의 X-선 회절(XRD) 패턴의 강한 피크를 특징으로 하는 결정 형태인, 인산 부가염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약 12°, 14°, 17.5°, 18°, 19°, 20°, 20.8°, 22.5°, 24°, 24.8°, 26°, 26.5° 및 27.8° 2θ에서의 XRD 패턴의 피크를 특징으로 하는, 인산 부가염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200℃의 녹는점을 갖는, 인산 부가염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 결정으로서의, 인산 부가염.
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 L-타르타르산 부가염.
제6항에 있어서, 결정 형태인, L-타르타르산 부가염.
제7항에 있어서, 무수 결정으로서의, L-타르타르산 부가염.
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 결정.
제9항에 있어서, 무수 결정으로서의, 결정.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 인산 부가염의 제조 방법으로서,
· 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기, 용매, 및 인산을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
· 과량의 용매 및 인산을 분리하여 인산 부가염을 제공하는 단계
를 포함하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 인산 부가염의 제조 방법으로서,
N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-벤젠-1,2-디아민을 용매 중 인산의 존재 하에서 포름알데히드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 용매는 1,4-디옥산, 2-부탄올, 2-에톡시에탄올, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 2-프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 아니솔, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸렌글리콜 및 물 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 에틸 아세테이트, 메틸이소부틸 케톤, tert-부틸메틸 에테르, 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트 및 메틸 에틸 케톤 또는 이들의 조합을 포함하지 않는, 방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 L-타르타르산 부가염의 제조 방법으로서,
· 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기, 용매, 및 L-타르타르산을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
· L-타르타르산 부가염으로부터 과량의 용매 및 L-타르타르산을 분리하는 단계
를 포함하는 방법.
1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기의 결정 형태의 제조 방법으로서,
· 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀의 염산염과 포화 중탄산염 수용액을 제조하는 단계; 및
· 용액을 유기 용매와 접촉시켜 용액으로부터 1-메틸-1,4,5,10-테트라하이드로피라졸로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀 유리 염기를 추출하는 단계
를 포함하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 염 또는 제9항 또는 제10항의 결정을 포함하는 약제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 염 또는 제8항 또는 제9항의 결정을 포함하는 약학 조성물.
· 대상체의 반사회적 행동의 치료 또는 예방, 및/또는
· 대상체의 사회적 행동에 대한 급격하고 장기적인 통제 제공, 및/또는
· 대상체의 약물 남용 장애의 치료 또는 예방, 및/또는
· 대상체의 사회적 기능장애의 치료 또는 예방, 및/또는
· 1차적 또는 2차적 특징으로서 사회적 기능장애를 갖는 정신 장애에 대한 요법의 일부로서의, 대상체의 정신 장애의 치료 또는 예방; 및/또는
· 대상체의 체중 감소 유발; 및/또는
· 대상체의 체중 관리; 및/또는
· 대상체의 음식에 대한 식욕 억제; 및/또는
· 대상체의 음식 소비 감소; 및/또는
· 대상체의 오피오이드 금단 및/또는 그 증상의 치료 또는 예방
방법으로서,
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 염, 제9항 또는 제10항의 결정, 제17항의 약제 또는 제18항의 약학 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
약물 남용 장애로 고통받고 있거나 약물 남용 장애가 발병할 위험이 있는 대상체, 또는 약물 남용 장애로부터 회복되고 약물에 대한 지속적인 금욕을 유지하고자 하는 대상체의 치료 방법으로서,
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 염, 제9항 또는 제10항의 결정, 제17항의 약제, 제18항의 약학 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 이를 통해, 약물 남용 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
하기를 위한 약제 제조에서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 염 또는 제9항 또는 제10항의 결정의 용도:
· 대상체의 반사회적 행동의 치료 또는 예방, 및/또는
· 대상체의 사회적 행동에 대한 급격하고 장기적인 통제 제공, 및/또는
· 대상체의 약물 남용 장애의 치료 또는 예방, 및/또는
· 대상체의 사회적 기능장애의 치료 또는 예방, 및/또는
· 1차적 또는 2차적 특징으로서 사회적 기능장애를 갖는 정신 장애에 대한 요법의 일부로서의, 대상체의 정신 장애의 치료 또는 예방; 및/또는
· 대상체의 체중 감소 유발; 및/또는
· 대상체의 체중 관리; 및/또는
· 대상체의 음식에 대한 식욕 억제; 및/또는
· 대상체의 음식 소비 감소; 및/또는
· 대상체의 오피오이드 금단 및/또는 그 증상의 치료 또는 예방.
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