CN116829560A - 催产素受体调节剂 - Google Patents

催产素受体调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN116829560A
CN116829560A CN202180084053.4A CN202180084053A CN116829560A CN 116829560 A CN116829560 A CN 116829560A CN 202180084053 A CN202180084053 A CN 202180084053A CN 116829560 A CN116829560 A CN 116829560A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
independently selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180084053.4A
Other languages
English (en)
Inventor
M·卡修
T·凯特
K·阿夫扎利
T·瑞奇
E·韦里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Golden Oaks Treatment Ltd
Original Assignee
Golden Oaks Treatment Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2020904677A external-priority patent/AU2020904677A0/en
Application filed by Golden Oaks Treatment Ltd filed Critical Golden Oaks Treatment Ltd
Publication of CN116829560A publication Critical patent/CN116829560A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及具有式(I)的化合物及其盐、溶剂化物、互变异构体、N‑氧化物、立体异构体、多晶型物和/或前药。还披露了具有式(I)的化合物用于调节催产素在催产素受体处的活性的用途。

Description

催产素受体调节剂
技术领域
本披露涉及调节催产素在催产素受体处的活性的稠合吲哚化合物及其使用方法。
相关申请
本申请要求澳大利亚临时申请AU 2020904677的优先权，将其全部内容通过引用特此并入。
背景技术
催产素(OT)是肽神经递质，主要通过作用于催产素受体(OTR)发挥其生理作用。OTR是A类G蛋白偶联受体(GPCR)，广泛分布于脑和外周。这种受体在社交、吸毒和生殖相关行为中起着关键作用。
OTR已经成为开发针对以社交症状为特征的精神障碍(如孤独症谱系障碍(ASD)、精神分裂症和社交焦虑)的亲社会疗法的靶标。OTR是开发抗成瘾疗法的靶标。OTR也是治疗神经退行性疾病(如额颞叶痴呆和相关痴呆)患者的社交和神经精神行为的靶标。
药物可以通过两个过程接合GPCR。第一个是通过配体结合至受体正构位点，该位点是主要内源性配体结合的位点。第二个是通过配体结合在与正构位点空间上分开的位点。这是变构位点，并且通常变构配体调节正构配体的活性。
WO 03/000692A2、WO 2005/023812 A2、WO 2017/004674 A1、WO2018/107216A1和WO 2019/060692 A1中描述了正构OTR配体及其在治疗疾病、病症和/或障碍中的用途。然而，这些出版物均未披露能够结合变构调节OT在OTR处的活性的化合物。
OT与加压素(VP)具有高度的结构相似性，因为OT和VP都是垂体后叶腺分泌的环状九肽。已经鉴定了几种VP受体(VPR)，包括V1α、V1b和V2受体。由于OT和VP的结构相似性，正构抑制剂在OTR和各种VPR之间的选择性很重要。WO 2006/021213A2和WO 2010/097576 A1中描述了正构VPR配体及其在治疗疾病、病症和/或障碍中的用途。
因此，提供能够调节OT在OTR处的活性的新颖化合物将是有利的。提供这些能够结合OTR的变构位点的化合物也将是有利的，这可以通过这种变构相互作用调节OT在OTR处的活性。相对于一种或多种VPR，变构OTR调节剂也可以对OTR具有选择性。
本文中可能引用的所有出版物、专利和专利申请均以其全文通过援引并入本申请。
在本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、物品等的任何讨论不应因为它在本申请的每项权利要求的优先权日期之前存在而被视为承认任何或所有这些事项构成现有技术基础的一部分或是与本披露有关的领域的通用一般知识。
发明内容
在一方面，提供了根据式(I)的化合物
其中：
A1、A2、A3和A4独立地选自CR2和N；
Z1、Z2和Z3选自NR3、N、O和CH，
其中以下情况之一：
Z1选自NR3和O，并且Z2和Z3独立地选自CH和N，或
Z3选自NR3和O，并且Z1和Z2独立地选自CH和N；
Ra选自C(O)R1和S(O)2R1；
R1选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基；
每个R2独立地选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷氧基和卤代；并且
R3选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷基-OH、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的C3-10环烷基。在本文所述的任何方面或实施例中，本发明的化合物可以以其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的形式提供。
发明人已经发现具有式(I)的化合物是催产素受体的调节剂。
在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是甲基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基-OH。
在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是芳基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是苯基。
在Z3是NR3并且Z3处的R3是芳基的一些实施例中，Z1是NR3。在Z3是NR3并且Z3处的R3是芳基的一些实施例中，Z2是CH。在Z3是NR3并且Z3处的R3是芳基的一些实施例中，Z1是NR3并且Z2是CH。
在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是甲基也不是苯基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基也不是芳基。
在Z3是NR3的一些实施例中，
i)Z3处的R3不是甲基也不是苯基；和/或
ii)Z3处的R3不是C1-6烷基也不是芳基；
或者
iii)当Z3处的R3是芳基时，则Z1是NR3；和/或
iv)当Z3处的R3是芳基时，则Z2是CH。
在Z1是O的一些实施例中，则Z2或Z3中的至少一个是N。
在Z3是O的一些实施例中，则Z1或Z2中的至少一个是N。
在Z1是O的一些实施例中，则R1不是任选地经取代的芳基。
在Z3是O的一些实施例中，则R1不是任选地经取代的C1-6烷基也不是任选地经取代的芳基。
在Z1是O的一些实施例中，
i)Z2或Z3中至少一个是N；和/或
ii)R1不是任选地经取代的芳基。
在Z3是O的一些实施例中，
i)Z1或Z2中的至少一个是N；和/或
ii)R1不是任选地经取代的C1-6烷基，也不是任选地经取代的芳基。
在一些实施例中，R1选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物作为具有式(Ia)的化合物提供：
其中
A1、A2、A3、A4、Ra、R1、R2、R3如本文所定义；并且
Z2和Z3独立地选自CH和N。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物作为具有式(Ib)的化合物提供：
其中
A1、A2、A3、A4、Ra、R1、R2、R3如本文所定义；并且
Z1和Z2独立地选自CH和N。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物作为具有式(II)的化合物提供：
其中
A1、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3如本文所定义。
在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是甲基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基-OH。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物作为具有式(IIa)的化合物提供：
其中
A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3如本文所定义；并且
Z2和Z3独立地选自CH和N。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物作为具有式(IIb)的化合物提供：
其中
A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3如本文所定义；并且
Z1和Z2独立地选自CH和N。
在一些实施例中，本发明的化合物选自化合物1-58中的任一个。在一些实施例中，本发明的化合物选自化合物1-6中的任一个。
在另一个方面，提供了包含本发明的化合物的药物。
在另一个方面，提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个方面，提供了治疗与OTR处的OT活性相关的疾病、病症和/或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物。
在另一个方面，提供了调节OTR处的OT活性的方法，该方法包括使细胞与本发明的化合物接触。在一些实施例中，OT的调节是其在OTR处的活性的部分激动。
在另一个方面，还提供了用于制备具有式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的方法。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物由具有式(III)的化合物制备
其中
A1、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3如本文所定义。
除非另外具体说明，否则本文中的任何实施例应视为经必要修改后适用于任何其他实施例。
本披露的范围不受本文所述的特定实施例的限制，这些实施例仅旨在用于举例说明的目的。功能上等效的产品、组合物和方法显然在如本文所述的本发明的范围内。
贯穿本说明书，除非另外具体说明或上下文另有要求，否则提及单个步骤、物质成分、步骤组或物质成分组时，应视为涵盖这些步骤、物质成分、步骤组或物质成分组中的一项和多项(即一个或多个)。
前述段落中所述的本发明的进一步方面和这些方面的进一步实施例将从以举例方式给出并参考附图的以下描述中变得清楚。
附图说明
将参考以下非限制性附图进一步描述本发明的实施例，其中：
图1a显示催产素(OT)剂量-应答曲线，该曲线显示10μM化合物1、2和3诱导的OT效力的改善。
图1b显示10μM化合物1、2和3诱导的OT效力的对数倍变化图。
图2a显示OT剂量-应答曲线，该曲线显示10μM化合物4、5和6诱导的OT效力的改善。
图2b显示10μM化合物4、5和6诱导的OT效力的对数倍变化图。
图3a显示OT单独或存在0.01、0.03、0.3、1和10μM化合物3时的剂量-应答曲线。
图3b显示存在化合物3时由1nM OT诱导的钙(Ca2+)内流的图。
图4显示催产素(OT)剂量-应答曲线，该曲线显示10μM化合物12、13和23诱导的OT效力的改善。
图5显示催产素(OT)剂量-应答曲线，该曲线显示10μM化合物42和43诱导的OT效力的改善。
图6显示催产素(OT)剂量-应答曲线，该曲线显示10μM化合物7、10、14、16和37诱导的OT效力的改善。
图7显示催产素(OT)剂量-应答曲线，该曲线显示10μM化合物29诱导的OT效力的改善。
图8显示催产素(OT)剂量-应答曲线，该曲线显示10μM化合物35诱导的OT效力的改善。
定义
除非本文另外定义，否则以下术语将被理解为具有以下通用意义。
术语“C1-6烷基”是指具有从1至6个碳原子的任选地经取代的直链或支链烃基。实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、丁基(Bu)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、戊基、新戊基、己基等。除非上下文另有要求，否则术语“C1-6烷基”还涵盖含有少一个氢原子使得该基团通过两个位置连接(即二价)的烷基。包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的“C1-4烷基”和“C1-3烷基”是优选的，其中甲基是特别优选的。
术语“C2-6烯基”是指具有至少一个E或Z立体化学(在适用时)的双键和2至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基以及2-甲基-2-丙烯基。除非上下文另有要求，否则术语“C2-6烯基”还涵盖含有少一个氢原子使得该基团通过两个位置连接(即二价)的烯基。包括乙烯基、丙烯基和丁烯基的“C2-4烯基”和“C2-3烯基”是优选的，其中乙烯基是特别优选的。
术语“C2-6炔基”是指具有至少一个三键和2至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基等。除非上下文另有说明，否则术语“C2-6炔基”还涵盖含有少一个氢原子使得该基团通过两个位置连接(即二价)的炔基。C2-3炔基是优选的。
术语“C3-10环烷基”是指具有从3至10个碳原子的非芳香族环状基团，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。将理解，环烷基可以是饱和的如环己基或不饱和的如环己烯基。C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基是优选的。环烷基还包括多环的碳环并包括稠合的、桥接的和螺环的体系。环烷基的实例包括金刚烷基、立方烷基、螺[3.3]庚基和双环(2.2.2)辛基。
术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。
术语“氧代”是指基团＝O。
术语“C1-6烷氧基”是指含有1至6个碳原子的通过O键共价结合的如以上定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基的“C1-4烷氧基”和“C1-3烷氧基”是优选的，其中甲氧基是特别优选的。
术语“卤代C1-6烷基”和“C1-6烷基卤基”是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。卤代C1-3烷基是优选的，例如像-CH2CF3和-CF3。
术语“卤代C1-6烷氧基”和“C1-6烷氧基卤基”是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基。C1-3烷氧基卤基是优选的，例如像-OCF3。
术语“芳烷基”是指氢被烷基替代的芳基。优选苄基。
术语“羧酸酯”或“羧基”是指基团-COO-或-COOH。
术语“酯”是指氢被例如C1-6烷基(“羧基C1-6烷基”或“烷基酯”)、芳基或芳烷基(“芳基酯”或“芳烷基酯”)等替代的羧基。CO2C1-3烷基是优选的，例如像甲酯(CO2Me)、乙酯(CO2Et)和丙酯(CO2Pr)，并且包括其反向酯(例如-OC(O)Me、-OC(O)Et和-OC(O)Pr)。
术语“氰基”和“腈”是指基团-CN。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指至少一个氢被例如C1-6烷基(“C1-6烷基氨基”)、芳基或芳烷基(“芳基氨基”、“芳烷基氨基”)等替代的氨基。取代的氨基包括“单取代的氨基”(或“仲氨基”)，其是指单个氢被例如C1-6烷基、芳基或芳烷基等替代的氨基。优选的仲氨基包括C1-3烷基氨基，例如像甲基氨基(NHMe)、乙基氨基(NHEt)和丙基氨基(NHPr)。取代的氨基还包括“二取代的氨基”(或“叔氨基”)，其是指两个氢都被例如C1-6烷基(可以相同或不同)(“二烷基氨基”)、芳基和烷基(“芳基(烷基)氨基”)等替代的氨基。优选的叔氨基包括二(C1-3烷基)氨基，例如像二甲基氨基(NMe2)、二乙基氨基(NEt2)、二丙基氨基(NPr2)及其变体(例如N(Me)(Et)等)。
术语“醛”是指基团-C(＝O)H。
术语“酰基”和“乙酰基”是指基团-C(O)CH3。
术语“酮”是指羰基，其可由-C(O)-表示。
术语“取代的酮”是指与至少一个另外的基团，例如C1-6烷基(“C1-6烷基酰基”或“烷基酮”或“酮烷基”)、芳基(“芳基酮”)、芳烷基(“芳烷基酮”)等共价连接的酮基团。C1-3烷基酰基是优选的。
术语“酰胺基”或“酰胺”是指基团-C(O)NH2。
术语“取代的酰胺基”或“取代的酰胺”是指氢被例如C1-6烷基(“C1-6烷基酰胺基”或“C1-6烷基酰胺”)、芳基(“芳基酰胺基”)、芳烷基(“芳烷基酰胺基”)等替代的酰胺基。C1-3烷基酰胺基团是优选的，例如像甲酰胺(-C(O)NHMe)、乙酰胺(-C(O)NHEt)和丙酰胺(-C(O)NHPr)，并且包括其反向酰胺(例如-NHMeC(O)-、-NHEtC(O)-和-NHPrC(O)-)。
术语“二取代的酰胺基”或“二取代的酰胺”是指两个氢被例如C1-6烷基(“二(C1-6烷基)酰胺基”或“二(C1-6烷基)酰胺”)、芳烷基和烷基(“烷基(芳烷基)酰胺基”)等替代的酰胺基。二(C1-3烷基)酰胺基团是优选的，例如像二甲基酰胺(-C(O)NMe2)、二乙基酰胺(-C(O)NEt2)和二丙基酰胺((-C(O)NPr2)及其变体(例如-C(O)N(Me)Et等)，并且包括其反向酰胺。
术语“硫醇”是指基团-SH。
术语“C1-6烷硫基”是指氢被C1-6烷基替代的硫醇基团。C1-3烷硫基是优选的，例如像硫醇甲基、硫醇乙基和硫醇丙基。
术语“硫基”是指基团＝S。
术语“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)H。
术语“取代的亚磺酰基”或“亚砜”是指氢被例如C1-6烷基(“C1-6烷基亚磺酰基”或“C1-6烷基亚砜”)、芳基(“芳基亚磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基亚磺酰基”)等替代的亚磺酰基。C1-3烷基亚磺酰基是优选的，例如像-SO甲基、-SO乙基和-SO丙基。
术语“磺酰基”是指基团-SO2H。
术语“取代的磺酰基”是指氢被例如C1-6烷基(“磺酰基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)等替代的磺酰基。磺酰基C1-3烷基是优选的，例如像-SO2Me、-SO2Et和-SO2Pr。
术语“磺酰胺基”或“磺酰胺”是指基团-SO2NH2。
术语“经取代的磺酰胺基”或“经取代的磺酰胺”是指氢被例如C1-6烷基(“磺酰基酰胺基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰胺”)、芳烷基(“芳烷基磺酰胺”)等替代的磺酰基酰胺基。磺酰基酰胺基C1-3烷基是优选的，例如像-SO2NHMe、-SO2NHEt和-SO2NHPr，并且包括其反向磺酰胺(例如-NHSO2Me、-NHSO2Et和-NHSO2Pr)。
术语“双取代的磺酰胺基”或“双取代的磺酰胺”是指两个氢被例如C1-6烷基(可以相同或不同)(“磺酰基酰胺基二(C1-6烷基)”)、芳烷基和烷基(“磺酰胺基(芳烷基)烷基”)等替代的磺酰基酰胺基。磺酰基酰胺基二(C1-3烷基)是优选的，例如像-SO2NMe2、-SO2NEt2和-SO2NPr2及其变体(例如-SO2N(Me)Et等)，并且包括其反向磺酰胺(例如-N(Me)SO2Me等)。
术语“硫酸酯”是指基团OS(O)2OH并且包括氢被例如C1-6烷基(“烷基硫酸酯”)、芳基(“芳基硫酸酯”)、芳烷基(“芳烷基硫酸酯”)等替代的基团。C1-3硫酸酯是优选的，例如像OS(O)2OMe、OS(O)2OEt和OS(O)2OPr。
术语“磺酸酯”是指基团SO3H并且包括氢被例如C1-6烷基(“烷基磺酸酯”)、芳基(“芳基磺酸酯”)、芳烷基(“芳烷基磺酸酯”)等替代的基团。C1-3磺酸酯是优选的，例如像SO3Me、SO3Et和SO3Pr。
术语“芳基”是指碳环(非杂环)芳香族环或单环、双环或三环的环体系。多环的环体系可称为“芳基”，前提是体系中至少1个环是芳香族的。芳香族环或环体系通常由6至10个碳原子构成。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基和四氢萘基。6元芳基如苯基是优选的。术语“烷基芳基”是指C1-6烷基芳基如苄基。
术语“烷氧基芳基”是指C1-6烷氧基芳基如苄氧基。
术语“杂环基”是指通过从杂环化合物的环原子中去除氢原子而获得的部分，该部分具有从3至10个环原子(除非另外说明)，其中1、2、3或4个是环杂原子，每个杂原子独立地选自O、S和N。杂环基包括单环和多环(如双环)的环体系，如稠合的、桥接的和螺环的体系，前提是环体系的至少一个环含有至少一个杂原子。
在此上下文中，前缀3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-和10-元表示环原子(无论是碳原子还是杂原子)的数目或环原子的范围。例如，如本文所用的术语“3-10元杂环基”涉及具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的杂环基。杂环基的实例包括5-6元单环杂环基和9-10元稠合双环杂环基。
单环杂环基的实例包括但不限于含有一个氮原子的那些，如氮杂环丙烷(3元环)、氮杂环丁烷(4元环)、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异唑)或吡咯烷酮(5元环)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶(6元环)和吖庚因(7元环)；含有两个氮原子的那些，如咪唑啉、吡唑烷(重氮烷(diazolidine))、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)(5元环)、哌嗪(6元环)；含有一个氧原子的那些，如氧杂环丙烷(3元环)、氧杂环丁烷(4元环)、氧戊烷(四氢呋喃)、氧杂茂(二氢呋喃)(5元环)、噁烷(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(6元环)、噁庚因(7元环)；含有两个氧原子的那些，如二氧戊环(5元环)、二氧六环(6元环)和二氧杂环庚烷(7元环)；含有三个氧原子的那些，如三氧杂环己烷(6元环)；含有一个硫原子的那些，如硫杂环丙烷(3元环)、硫杂环丁烷(4元环)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(5元环)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(6元环)、硫杂环庚烷(7元环)；含有一个氮原子和一个氧原子的那些，如四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑(5元环)、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪、噁嗪(6元环)；含有一个氮原子和一个硫原子的那些，如噻唑啉、噻唑烷(5元环)、硫代吗啉(6元环)；含有两个氮原子和一个氧原子的那些，如噁二嗪(6元环)；含有一个氧和一个硫的那些，如：噁噻唑(oxathiole)(5元环)和氧硫杂环己烷(噻嗯烷)(6元环)；以及含有一个氮原子、一个氧原子和一个硫原子的那些，如噁噻嗪(6元环)。
杂环基涵盖芳香族杂环基和非芳香族杂环基。此类基团可以是取代的或未取代的。
术语“芳香族杂环基”可与术语“杂芳香族”或术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”互换使用。芳香族杂环基中的杂原子可以独立地选自N、S和O。芳香族杂环基可以包含1、2、3、4或更多个环杂原子。在稠合的芳香族杂环基的情况下，只有一个环可以含有杂原子，而不是所有环都必须是芳香族的。
“杂芳基”在本文中用于表示具有芳香族特征的杂环基团并且包括含有一个或多个芳香族环的芳香族单环的环体系和多环(例如双环)的环体系。术语芳香族杂环基还涵盖伪芳香族杂环基。术语“伪芳香族”是指不是严格芳香族的，但通过电子的离域稳定的并且以与芳香族环类似的方式表现的环体系。因此，术语芳香族杂环基覆盖其中所有的稠环均是芳香族的多环的环体系以及其中一个或多个环是非芳香族的环体系，前提是至少一个环是芳香族的。在含有稠合在一起的芳香族环和非芳香族环的多环体系中，基团可以通过芳香族环或通过非芳香族环连接到另一部分。
杂芳基的实例是含有从五至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基可以是例如五元或六元单环或由稠合的五元和六元环或两个稠合的六元环或两个稠合的五元环形成的双环结构。每个环可含有最高达约四个典型地选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳基环将含有最高达4个杂原子、更典型地最高达3个杂原子、更通常最高达2个、例如单个杂原子。在一个实施例中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，杂芳基中存在的碱性氮原子(包括环的任何氨基取代基)的数目将少于五个。
芳香族杂环基可以是5元或6元单环芳香族环体系。
5元单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3和1,2,4噁二唑基和呋咱基即1,2,5-噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1,2,3、1,2,4和1,3,4三唑基)、噁三唑基、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)等。
6元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、噁嗪基、二噁英基、噻嗪基、噻二嗪基等。含有氮的6元芳香族杂环基的实例包括吡啶基(1个氮)、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基(2个氮)。
芳香族杂环基也可以是双环或多环杂芳香族环体系如稠环体系(包括嘌呤、蝶啶基、萘啶基、1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[2,3-b]呋喃基等)或连接的环体系(如低聚噻吩、聚吡咯等)。稠环体系还可以包括与碳环芳香族环如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等稠合的芳香族5元或6元杂环基，如与苯环稠合的含有氮的5元芳香族杂环基、与苯环稠合的含有1或2个氮的5元芳香族杂环基。
双环杂芳基可以是例如选自以下的基团：a)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的苯环；b)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡啶环；c)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的嘧啶环；d)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡咯环；e)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡唑环；f)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的咪唑环；g)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噁唑环；h)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噁唑环；i)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噻唑环；j)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噻唑环；k)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的噻吩环；l)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的呋喃环；m)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环己基环；以及n)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环戊基环。
含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、吲哚啉、异吲哚啉、嘌呤(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并二噁茂和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。与五元环稠合的六元环的另一个实例是吡咯并吡啶基团如吡咯并[2,3-b]吡啶基团。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫代色满、色烯、异色烯、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。
含有芳香族环和非芳香族环的杂芳基的实例包括四氢萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、4,5,6,7-四氢苯并呋喃、吲哚啉、异吲哚啉和茚满基团。
因此，与碳环芳香族环稠合的芳香族杂环基的实例可包括但不限于苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、异苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并三嗪基、酞嗪基、咔啉基等。
术语“非芳香族杂环基”涵盖任选取代的饱和和不饱和的环，其含有至少一个选自由N、S和O组成的组的杂原子。环可含有1、2或3个杂原子。环可以是单环的环或多环的环体系的一部分。多环的环体系包括稠环和螺环。在非芳香族杂环多环的环体系中，不是每个环都必须含有杂原子，前提是至少一个环含有一个或多个杂原子。
非芳香族杂环基可以是3-7元单环的环。
5元非芳香族杂环基环的实例包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-二氧杂环戊烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、2-咪唑啉基等。
6元非芳香族杂环基的实例包括哌啶基、哌啶酮基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、2H吡喃基、4H吡喃基、硫代环戊烷基(thianyl)、氧化硫代环戊烷基(thianyl oxide)、二氧化硫代环戊烷基(thianyl dioxide)、哌嗪基、二噁烷基(diozanyl)、1,4-二噁英基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三噁烷基、1,3,5-三噻烷基、1,4-吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧杂噻烷基、三嗪基、1,4-噻嗪基等。
7元非芳香族杂环基的实例包括氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基等。
非芳香族杂环基环也可以是双环杂环基环如连接的环体系(例如尿苷基等)或稠环体系。稠环体系包括与碳环芳香族环如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基。与碳环芳香族环稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基的实例包括吲哚啉基、苯并二氮杂卓基、苯并氮杂卓基、二氢苯并呋喃基等。
术语“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
除非另外定义，否则如本文所用的术语“任选取代的”或“任选的取代基”是指可以或可以不进一步被1、2、3、4或更多个基团，优选1、2或3个，更优选1或2个选自由以下组成的组的基团取代的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷氧基芳基、卤基、C1-6烷基卤基(如CF3)、C1-6烷氧基卤基(如OCF3)、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、二取代的氨基、酰基、酮、取代的酮、酰胺、氨基酰基、取代的酰胺、二取代的酰胺、硫醇、烷硫基、硫基、硫酸酯、磺酸酯、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰基酰胺、取代的磺酰胺、二取代的磺酰胺、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基以及含有它们的基团可以进一步任选地被取代。在含有N的杂环的情况下，任选的取代基还可以包括但不限于C1-6烷基，即N-C1-3烷基，更优选甲基特别是N-甲基。
对于任选取代的“C1-6烷基”、“C2-6烯基”和“C2-6炔基”，任选的一个或多个取代基优选选自卤基、芳基、杂环基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基、氧代、芳氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和羧基。这些任选的取代基中的每一个也可以任选地被以上提及的任何任选的取代基取代，其中硝基、氨基、取代的氨基、氰基、杂环基(包括非芳香族杂环基和杂芳基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤基、羟基和羧基是优选的。
将理解，含有氮的芳香族杂环基的合适衍生物包括其N-氧化物。
在描述二者都可以形成将基团连接到化合物的其余部分的键的两个部分的取代基基团的混合命名的情况下，如烷基氨基和烷基芳基，预期在基团的顺序上没有方向，因此连接点可以是混合基团中包括的任何部分。例如，术语“烷基芳基”和“芳基烷基”旨在是指相同基团并且连接点可以是通过烷基或芳基部分(或在二基团物质的情况下两者)。此种混合基团的连接方向可以通过包含键来表示，例如，“-烷基芳基”或“芳基烷基-”表示基团与化合物的其余部分的连接点是通过烷基部分，并且“烷基芳基-”或“-芳基烷基”表示连接点是通过芳基部分。
如本文所用，除非上下文另有要求，否则术语“包括(comprise)”和该术语的变型如“包括(comprising)”、“包括(comprises)”和“包括(comprised)”并不旨在排除另外的添加剂、组分、整体或步骤。
必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，对“盐”的提及可以包括多种盐并且对“至少一个杂原子”的提及可以包括一个或多个杂原子，等等。
术语“和/或”可以意指“和”或者“或”。
名词前面的术语“一种或多种”考虑了单数或复数形式，或同时考虑了两种形式。
参考特定值或值的范围来描述本发明的各种特征。这些值旨在与各种适当测量技术的结果相关，并因此应解释为包括任何特定测量技术固有的误差范围。本文所提及的一些值由术语“约”表示以至少部分地将这种可变性考虑在内。当用于描述值时，术语“约”可以意指该值的±10％、±5％、±1％或±0.1％内的量。
前述段落中所述的本发明的进一步方面和这些方面的进一步实施例将从以举例方式给出并参考附图的以下描述中变得清楚。
具体实施方式
发明人已经表明，本发明的化合物是OTR处OT活性的变构调节剂。基于变构调节剂的治疗剂可能比传统的正构药物具有优势，因为它们有可以对其靶受体更具特异性，可以调节离散突触处的内源性信号传导，可以显示可饱和效应，可以依赖于探针并可以使受体偏向沿着特定的信号传导通路。
本发明提供具有式(I)的化合物
其中：
A1、A2、A3和A4独立地选自CR2和N；
Z1、Z2和Z3选自NR3、N、O和CH，
其中以下情况之一：
Z1选自NR3和O，并且Z2和Z3独立地选自CH和N，或
Z3选自NR3和O，并且Z1和Z2独立地选自CH和N；
Ra选自C(O)R1和S(O)2R1；
R1选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基；
每个R2独立地选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷氧基和卤代；并且
R3选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷基-OH、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的C3-10环烷基。
在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是甲基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基-OH。在一些实施例中，
A1、A2、A3和A4独立地选自CR2和N；
Z1、Z2和Z3选自NR3、N、O和CH，
其中以下情况之一：
Z1选自NR3和O，并且Z2和Z3独立地选自CH和N，或
Z3选自NR3和O，并且Z1和Z2独立地选自CH和N；
R1选自任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基；
每个R2独立地选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷氧基和卤代；并且
R3选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷基-OH、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的C3-10环烷基。
将理解，表示单键或双键。例如，式(I)中所示的5元杂环基根据Z1、Z2和Z3中的每一个的身份可以采用两种异构形式中的一种。
在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是甲基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基-OH。
在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是芳基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是苯基。
在Z3是NR3并且Z3处的R3是芳基的一些实施例中，Z1是NR3。在Z3是NR3并且Z3处的R3是芳基的一些实施例中，Z2是CH。在Z3是NR3并且Z3处的R3是芳基的一些实施例中，Z1是NR3并且Z2是CH。
在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是甲基也不是苯基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基也不是芳基。
在Z3是NR3的一些实施例中，
i)Z3处的R3不是甲基也不是苯基
或者
ii)当Z3处的R3是芳基时，则Z1是NR3；和/或
iii)当Z3处的R3是芳基时，则Z2是CH。
在Z3是NR3的一些实施例中，
ii)Z3处的R3不是C1-6烷基也不是芳基；
或者
ii)当Z3处的R3是芳基时，则Z1是NR3；和/或
iii)当Z3处的R3是芳基时，则Z2是CH。
在Z1是O的一些实施例中，则Z2或Z3中的至少一个是N。
在Z3是O的一些实施例中，则Z1或Z2中的至少一个是N。
在Z1是O的一些实施例中，则R1不是任选地经取代的芳基。
在Z3是O的一些实施例中，则R1不是任选地经取代的C1-6烷基也不是任选地经取代的芳基。
在Z1是O的一些实施例中，
i)Z2或Z3中至少一个是N；和/或
ii)R1不是任选地经取代的芳基。
在Z3是O的一些实施例中，
i)Z1或Z2中的至少一个是N；和/或
ii)R1不是任选地经取代的C1-6烷基，也不是任选地经取代的芳基。
Ra
在一些实施例中，Ra是C(O)R1。在一些实施例中，Ra是S(O)2R1。
R1
在一些实施例中，R1是任选地经取代的C1-6烷基，优选任选地经取代的C1-5烷基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的直链C1-6烷基，优选任选地经取代的直链C2-5烷基。在一些实施例中，R1选自任选地经取代的任选地经取代的丁基和任选地经取代的戊基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的丁基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的戊基。
在一些实施例中，R1是任选地经取代的C2-6烯基，优选任选地经取代的C2-4烯基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的直链C2-6烯基，优选任选地经取代的直链C2-4烯基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的支链C2-6烯基，优选任选地经取代的支链C2-4烯基。
在一些实施例中，R1是任选地经取代的C2-6炔基，优选任选地经取代的C2-4炔基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的直链C2-6炔基，优选任选地经取代的直链C2-4炔基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的支链C2-6炔基，优选任选地经取代的支链C2-4炔基。
在一些实施例中，R1是任选地经取代的芳基。任选地经取代的芳基可以是6元或10元芳基。在一些实施例中，任选地经取代的芳基是任选地经取代的苯基。
在一些实施例中，R1是任选地经取代的芳烷基。在一些实施例中，任选地经取代的芳烷基是任选地经取代的苄基。
在一些实施例中，R1是任选地经取代的C3-10环烷基，优选任选地经取代的C3-8环烷基。在一些实施例中，环烷基是单环的。在一些实施例中，环烷基是多环的。在一些实施例中，R1是任选地经取代的环丙基、任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环己基、任选地经取代的环庚基、任选地经取代的环辛基、任选地经取代的立方烷、任选地经取代的金刚烷基、任选地经取代的螺[3.3]庚基或任选地经取代的双环(2.2.2)辛基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的环丙基、任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环己基、任选地经取代的环庚基、任选地经取代的环辛基、任选地经取代的立方烷、任选地经取代的金刚烷基。优选的环烷基取代基包括-C(O)OC1-6烷基(优选-C(O)OC1烷基)、C1-4烷基(优选甲基)和卤代(优选氟或氯，更优选氟)。优选的环烷基取代基包括C1-4烷基(优选甲基)和卤代(优选氟或氯，更优选氟)。
在一些实施例中，R1是任选地经取代的杂环基。在R1是任选地经取代的杂环基的一些实施例中，通过其使R1键合至Ra的原子是N。在其中Ra是C(O)R1的实施例中，这种组合形成脲基连接。在一些实施例中，其中R1是任选地经取代的杂环基并且Ra是C(O)R1，通过其使R1键合至Ra的原子是N。
在一些实施例中，R1是任选地经取代的杂芳基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的杂芳基，其选自5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、9元稠合双环杂芳基和10元稠合双环杂芳基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的杂芳基，其选自5元单环杂芳基或6元单环杂芳基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的杂芳基，其选自9元稠合双环杂芳基或10元稠合双环杂芳基。任选地经取代的杂芳基可包含1、2或3个，优选1或2个选自N、O和S的杂原子，优选N和O。在一些实施例中，任选地经取代的杂芳基的杂原子是N。在一些实施例中，任选地经取代的杂芳基的杂原子是O。在其中R1是稠合双环杂芳基的实施例中，一个或多个环杂原子可以在一个或两个环中，并且任一环可以连接至式(I)的酰胺基-羰基。在一些实施例中，R1是任选地经取代的杂芳基，其选自任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的呋喃基、任选地经取代的苯并噁唑和任选地经取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯。
在一些实施例中，R1是任选地经取代的非芳香族杂环基。任选地经取代的非芳香族杂环基可以是任选地经取代的3-10元杂环基。在一些实施例中，任选地经取代的非芳香族杂环基是单环，优选包含1或2个选自N和O的杂原子的任选地经取代的6元杂环基。在一些实施例中，任选地经取代的非芳香族杂环基是多环的。在一些实施例中，任选地经取代的非芳香族杂环基的杂原子是N。在一些实施例中，任选地经取代的非芳香族杂环基的杂原子是O。在一些实施例中，任选地经取代的非芳香族杂环基是任选地经取代的四氢吡喃或任选地经取代的哌啶。在一些实施例中，任选地经取代的非芳香族杂环基是任选地经取代的四氢吡喃。在一些实施例中，任选地经取代的非芳香族杂环基是任选地经取代的哌啶。在一些实施例中，任选地经取代的非芳香族杂环基被桥接。
在一些实施例中，R1选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基。
在一些实施例中，R1选自任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基。
在一些实施例中，R1选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基和任选地经取代的C2-6炔基。
在一些实施例中，R1选自任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基。
在一些实施例中，R1选自任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基和任选地经取代的芳香族杂环基。
在一些实施例中，R1选自任选地经取代的任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的非芳香族杂环基。
在一些实施例中，R1选自任选地经取代的芳基和任选地经取代的C3-10环烷基。
在一些实施例中，R1选自任选地经取代的苯基和任选地经取代的环己基。
在一些实施例中，R1任选地被1、2、3、4个或更多个选自以下的基团取代：芳基(优选苯基)、甲基、C1-6烷氧基、卤代、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基(优选C4-6环烷基，更优选C6环烷基)、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-CONHC1-6烷基、-NHCONH2、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基。
在一些实施例中，R1任选地被1、2、3、4个或更多个选自以下的基团取代：C1-6烷氧基、卤代、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-CONHC1-6烷基、-NHCONH2、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基。
在一些实施例中，R1任选被1或2个选自以下的基团取代：芳基(优选苯基)、C3-8环烷基(优选C4-6环烷基，更优选C6环烷基)、卤代、甲基、-C(O)OC1-6烷基(优选-C(O)OC1烷基)和甲氧基。在一些实施例中，R1任选地被1或2个选自以下的基团取代：卤代、甲基、-C(O)OC1-6烷基(优选-C(O)OC1烷基)和甲氧基。在一些实施例中，R1任选地被1或2个选自卤代和甲基的基团取代。在一些实施例中，R1任选地被1或2个卤代基团取代。在一些实施例中，R1任选地被1或2个甲基取代。在一些实施例中，R1任选地被1或2个甲氧基取代。在一些实施例中，R1任选地被1或2个-C(O)OC1-6烷基(优选-C(O)OC1烷基)基团取代。
在一些实施例中，R1选自：
在一些实施例中，R1选自：
在一些实施例中，R1选自：
A1、A2、A3、A4和R2
在一些实施例中，A1、A2、A3和A4中的至少1、2或3个是CR2。
在一些实施例中，A1、A2、A3和A4均是CR2。
在一些实施例中，A1、A2、A3和A4中不多于1个或2个是N。
在一些实施例中，A1、A2、A3和A4中不多于2个是N。
在一些实施例中，A1、A2、A3和A4中不多于1个是N。
在一些实施例中，A1和A3是N。
在一些实施例中，A2和A4是CR2。
在一些实施例中，A1和A3是N，并且A2和A4是CR2。
在一些实施例中，A1是CR2。
在一些实施例中，A2是CR2。
在一些实施例中，A3是CR2。
在一些实施例中，A4是CR2。
在一些实施例中，A1是N。
在一些实施例中，A2是N。
在一些实施例中，A3是N。
在一些实施例中，A4是N。
在一些实施例中，每个R2是H。
在一些实施例中，至少一个R2是任选地经取代的C1-6烷基，优选任选地经取代的C1-4烷基，最优选任选地经取代的甲基。
在一些实施例中，至少一个R2是任选地经取代的C1-6烷氧基，优选任选地经取代的C1-4烷氧基，最优选甲氧基。
在一些实施例中，至少一个R2是卤代，优选氯、溴或氟，更优选氟或氯。
在一些实施例中，至少一个R2是卤代，优选氯、溴或氟，更优选氟。
在一些实施例中，R2是任选地经取代的C1-6烷基，优选任选地经取代的C1-4烷基，最优选任选地经取代的甲基。
在一些实施例中，R2是任选地经取代的C1-6烷氧基，优选任选地经取代的C1-4烷氧基，最优选甲氧基。
在一些实施例中，R2是卤代，优选氯、溴或氟，更优选氟或氯。
在一些实施例中，R2是卤代，优选氯、溴或氟，更优选氟。
在一些实施例中，每个R2独立地选自H、甲基、甲氧基和卤代(优选氯或氟)。在一些实施例中，每个R2独立地选自H和卤代(优选氯或氟)。在一些实施例中，每个R2独立地选自H和甲基。在一些实施例中，每个R2独立地选自H和甲氧基。
在一些实施例中，R2选自H、甲基、甲氧基和卤代(优选氟)。
在一些实施例中，A1、A2、A3和A4中的至少一个是CR2，并且至少一个R2是H。
在一些实施例中，A1、A2、A3和A4中的至少2个是CR2，并且R2的至少1或2个实例是H。R2的任何剩余实例可以选自针对本文所述R2的任何实施例定义的任何非H基团。
在一些实施例中，A1、A2、A3和A4中的至少3个是CR2，并且R2的至少1、2或3个实例是H。R2的任何剩余实例可以选自针对本文所述R2的任何实施例定义的任何非H基团。
在一些实施例中，A1、A2、A3和A4中的至少4个是CR2，并且R2的1、2、3或4个实例是H。R2的任何剩余实例可以选自针对本文所述R2的任何实施例定义的任何非H基团。
Z1、Z2和Z3
在一些实施例中，Z1选自NR3和O，并且Z2和Z3独立地选自CH和N。
在一些实施例中，Z3选自NR3和O，并且Z1和Z2独立地选自CH和N
在一些实施例中，Z1是NR3。在一些实施例中，Z1是O。在一些实施例中，Z1是CH。
在一些实施例中，Z2是CH。在一些实施例中，Z2是N。
在一些实施例中，Z3是NR3。在一些实施例中，Z3是O。在一些实施例中，Z3是CH。
在一些实施例中，Z1是NR3或O并且Z3是N。
在一些实施例中，Z1是NR3或O并且Z2是N。在一些实施例中，Z1是NR3或O和Z3是CH。在一些实施例中，Z1是NR3或O，Z2是N且Z3是CH。
在一些实施例中，Z1是NR3并且Z2是N。在一些实施例中，Z1是NR3并且Z3是CH。在一些实施例中，Z1是NR3，Z2是N并且Z3是CH。
在一些实施例中，Z1是NR3或O并且Z2是CH。在一些实施例中，Z1是NR3或O，并且Z2和Z3是CH。
在一些实施例中，Z1是NR3并且Z3是CH。在一些实施例中，Z1是NR3并且Z2是CH。在一些实施例中，Z1是NR3，并且Z2和Z3是CH。
在一些实施例中，Z1是O并且Z3是CH。在一些实施例中，Z1是O并且Z2是N。在一些实施例中，Z1是O，Z2是N并且Z3是CH。
在一些实施例中，Z1是O并且Z2是CH。在一些实施例中，Z1是O，Z2是CH并且Z3是CH。
在一些实施例中，Z3是NR3或O并且Z1是CH。在一些实施例中，Z3是NR3或O并且Z2是N。在一些实施例中，Z3是NR3或O，Z1是CH并且Z2是N。
在一些实施例中，Z3是NR3并且Z1是CH。在一些实施例中，Z3是NR3并且Z2是N。
在一些实施例中，Z1是NR3或O，Z2是N或CH并且Z3是CH，优选Z1是NR3，Z2是N并且Z3是CH。
在一些实施例中，Z1是CH，Z2是N并且Z3是NR3。
在一些实施例中，Z1是NR3，Z2是CH并且Z3是N。
R3
在一些实施例中，R3选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷基-OH、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的C3-10环烷基。
在一些实施例中，R3选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷基-OH、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的C3-10环烷基。
在一些实施例中，R3选自H、任选地经取代的C1-6烷基(优选任选地经取代的C1-4烷基)、任选地经取代的C1-6烷基-OH(优选任选地经取代的C1-2烷基-OH)、任选地经取代的芳基(优选任选地经取代的苯基)、任选地经取代的杂环基(优选任选地经取代的杂芳基，更优选任选地经取代的吡啶基)、任选地经取代的C3-10环烷基(优选C3-6环烷基)。
在一些实施例中，R3选自H、任选地经取代的C1-4烷基和任选地经取代的C1-2烷基-OH。
在一些实施例中，R3选自任选地经取代的苯基、任选地经取代的杂芳基(优选任选地经取代的吡啶基)和(优选C3-6环烷基)。
在一些实施例中，R3选自H、任选地经取代的C2-6烷基(优选任选地经取代的C2-4烷基)、任选地经取代的C1-6烷基-OH(优选任选地经取代的C1-2烷基-OH)、任选地经取代的芳基(优选任选地经取代的苯基)、任选地经取代的杂环基(优选任选地经取代的杂芳基，更优选任选地经取代的吡啶基)、任选地经取代的C3-10环烷基(优选C3-6环烷基)。
在一些实施例中，R3选自H、任选地经取代的C2-6烷基(优选任选地经取代的C2-4烷基)、任选地经取代的C2-6烷基-OH(优选任选地经取代的C2烷基-OH)、任选地经取代的芳基(优选任选地经取代的苯基)、任选地经取代的杂环基(优选任选地经取代的杂芳基，更优选任选地经取代的吡啶基)、任选地经取代的C3-10环烷基(优选C3-6环烷基)。
在一些实施例中，R3选自H、任选地经取代的芳基(优选任选地经取代的苯基)、任选地经取代的杂环基(优选任选地经取代的杂芳基，更优选任选地经取代的吡啶基)、任选地经取代的C3-10环烷基(优选C3-6环烷基)。
在一些实施例中，R3选自H、任选地经取代的C2-4烷基和任选地经取代的C1-2烷基-OH。
在一些实施例中，R3选自C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C3-10环烷基和杂环基(优选杂芳基)。
在一些实施例中，R3选自甲基、-(CH2)2OH、环丙基和吡啶基。
在一些实施例中，R3选自H、C2-4烷基、-(CH2)2OH、苯基和吡啶基。
另外的式
在一些实施例中，具有式(I)的化合物作为具有式(Ia)的化合物提供：
其中
A1、A2、A3、A4、Ra、R1、R2、R3如本文所定义；并且Z2和Z3独立地选自CH和N。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物作为具有式(Ib)的化合物提供：
其中
A1、A2、A3、A4、Ra、R1、R2、R3如本文所定义；并且Z1和Z2独立地选自CH和N。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物作为具有式(II)的化合物提供：
其中
A1、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3如本文所定义。
在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是甲基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基。在Z3是NR3的一些实施例中，Z3处的R3不是C1-6烷基-OH。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物作为具有式(IIa)的化合物提供：
其中
A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3如本文所定义；并且
Z2和Z3独立地选自CH和N。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物作为具有式(IIb)的化合物提供：
其中
A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3如本文所定义；并且
Z1和Z2独立地选自CH和N。
化合物
具有式(I)的化合物可以选自表1中的任何化合物。
表1.具有式(I)的化合物
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施例中，本发明的化合物选自化合物1-6中的任一个。在一些实施例中，本发明的化合物选自化合物7-44中的任一个。在一些实施例中，本发明的化合物选自化合物1-7、10、12-14、16、23、29、31-33、35、37和42-43中的任一个。在一些实施例中，本发明的化合物选自化合物1-6、12-13、23、31-33和42-43中的任一个。
制备
典型地，本发明的化合物可通过本领域已知的技术制备。
在另一个方面，还提供了用于制备具有式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的方法。
在一方面，提供了具有式(III)的化合物
其中
A1、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3如本文所定义。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物由具有式(III)的化合物制备
其中
A1、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3如本文所定义。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物用于制备具有式(I)的化合物，其中Ra是C(O)R1。在一些实施例中，通过使具有式(III)的化合物与酸式羧酸(例如式R3C(O)Cl的酰氯，其中R3如本文所定义)在碱性条件(例如NaH)下接触来制备具有式(I)的化合物，其中Ra是C(O)R1。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物用于制备具有式(I)的化合物，其中Ra是S(O)2R1。在一些实施例中，通过使具有式(III)的化合物与活化的磺酸(例如具有式R3S(O)2Cl的磺酰氯，其中R3如本文所定义)在碱性条件(例如NaH)下接触来制备具有式(I)的化合物，其中Ra是S(O)2R1。
方法
在另一个方面，提供了一种用于调节OTR处的OT活性的方法，该方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N氧化物、立体异构体和/或前药。
不希望受理论的束缚，据信本发明的化合物结合到OTR的变构位点，并且正是通过这种变构结合，OT在OTR处的活性被调节。因此据信，通过这种调节，与OT活性相关并由OTR介导的任何疾病、病症和/或障碍都可以用具有式(I)的化合物治疗。
因此，本发明包括本文所述的化合物的方法和用途，用于治疗与降低的OT活性相关的或调节OTR将有益的任何疾病或病症。
鼻内催产素已用于孤独症谱系障碍(ASD)、社交焦虑症、额颞叶痴呆和精神分裂症的临床试验。虽然一些试验表明社交行为有所改善，但其他试验没有发现效果，甚至发现反社会行为的诱发，例如攻击性或社会认知障碍。这些不确定的结果可能是由于使用鼻内OT活化OTR所固有的重大问题。这样的限制包括：
a)具有未知浓度进入脑。作为神经肽，OT不会快速穿过血脑屏障。据估计，只有0.002％-0.005％的鼻内OT进入脑，虽然与安慰剂相比，人脑脊液(CSF)OT水平显著增加，但目前尚不清楚这对应于哪种受体占据以及浓度是否足以改变行为。
b)稳定性差。对大鼠施用后，OT在血液中的半衰期为3-8min，这可能表明低活性持续时间。
c)加压素受体的潜在非选择性活化。神经肽加压素与OT共享九个氨基酸中的七个。加压素受体家族由3个受体组成(V1aR、V1bR和V2R)，这些受体与OTR之间的同源性从40％-85％，OTR与V1aR之间的同源性最高。OT可以以纳摩尔亲和力结合V1aR(例如在大鼠V1aR处78nM，在人V1aR处120nM)，与OTR活化相比，V1aR的活化对行为有相反的影响。
OT和鼻内OT施用的这样的局限性突出了开发特异性靶向OTR的改进方法的重要性。
如本文所用，术语“有效量”意指将引起例如由研究人员或临床医生所探寻的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”意指与未接受此种量的相应受试者相比，导致疾病、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、防止或缓解，或疾病或障碍的进展率降低的任何量。该术语还包括在其范围内有效增强正常生理机能的量。
在本披露的一个实施例中，根据式(I)的化合物的施用抑制OTR的构象变化。
设想本披露的一些化合物可以与多种物种的OTR结合并调节OT活性。
在另一个方面，提供了具有式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药在制备用于调节OTR处的OT活性的药物中的用途。
在另一个方面，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的药物组合物用于调节OTR处的OT活性的用途。
在另一个方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药用于调节OTR处的OT活性的用途。
在另一个方面，提供了包含具有式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的药物组合物用于调节OTR处的OT活性的用途。
在又另一方面，提供了根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，用于调节OTR处的OT活性。
在又另一方面，提供了包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的组合物，用于调节OTR活性。在一些实施例中，组合物是药物组合物。
在又另一方面，当用于调节OTR处的OT活性时，提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药。
在又另一方面，当用于调节OTR处的OT活性时，提供了包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药的组合物。
OTR活性的调节可以包括OTR的激动作用、部分激动作用、超级激动作用、反向激动作用、拮抗作用或部分拮抗作用。
在另一个方面，提供了激动OTR的方法，其包括使细胞与有效量的具有式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药接触。
具有式(I)的化合物的盐优选是药学上可接受的，但将理解，非药学上可接受的盐也落在本披露的范围内，例如，因为这些可用作制备药学上可接受的盐或不需要施用给受试者的方法中的中间体。
术语“药学上可接受的”可用于描述其任何盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，或任何其他化合物，它们在施用给受试者后能够(直接或间接)提供具有式(I)的化合物或其活性代谢物或残基并且典型地对受试者无害。
合适的药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨磺酸和氢溴酸的盐；或药学上可接受的有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、软脂酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和缬草酸的盐。
碱盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵、烷基铵(如由三乙胺形成的盐)、烷氧基铵(如与乙醇胺形成的那些)形成的那些，以及由乙二胺、胆碱或氨基酸如精氨酸、赖氨酸或组氨酸形成的盐。关于药学上可接受的盐的类型及其形成的一般信息是本领域技术人员已知的，并且如一般文本如“Handbook of Pharmaceuticalsalts[药用盐手册]”P.H.Stahl、C.G.Wermuth，第1版，2002，威利-VCH出版社(Wiley-VCH)中所述。
在化合物是固体的情况下，本领域技术人员将理解，本发明的化合物、药剂和盐可以以不同的晶体或多晶型形式存在，所有这些形式都在本发明和指定的式的范围内。
本发明包括具有式(I)的化合物的所有晶体形式，包括无水晶体形式、水合物、溶剂化物和混合溶剂化物。如果这些晶体形式中的任一种表现出多态性，则所有多晶型物都在本发明的范围内。
在适用情况下，式(I)旨在涵盖化合物的溶剂化形式和非溶剂化形式。因此，式(I)包括具有所示结构的化合物，包括水合形式或溶剂化形式以及非水合形式和非溶剂化形式。
具有式(I)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、多晶型物或前药可以以溶剂化物的形式提供。溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且可以在结晶过程期间与药学上可接受的溶剂如水、醇如甲醇、乙醇或异丙醇、DMSO、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸等形成，其中溶剂化物通过非共价结合或通过占据晶格中的孔形成晶格的一部分。当溶剂为水时形成水合物，当溶剂为醇时形成醇化物。本发明的化合物的溶剂化物可以在本文所述的过程期间方便地制备或形成。通常，出于本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
碱性含氮基团可用如以下试剂季铵化：C1-6烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯像硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；等等。
含氮基团也可被氧化以形成N-氧化物。
形成结晶固体的具有式(I)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物和/或前药可表现出多态性。化合物、盐、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物和/或前药的所有多晶型形式都在本发明的范围内。
具有式(I)的化合物可表现出互变异构。互变异构体是典型地存在于平衡中的分子的两种可互换的形式。具有式(I)的化合物的任何互变异构体应理解为在本发明的范围内。
具有式(I)的化合物可含有一个或多个立体中心。具有式(I)的化合物的所有立体异构体都在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体(E和Z烯烃形式以及顺式和反式取代型式)和阻转异构体。在一些实施例中，化合物是具有式(I)的化合物在任何立体中心的立体异构富集形式。化合物可在一种立体异构体中比在另一种立体异构体中富集至少约60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％。
具有式(I)的化合物或其盐、互变异构体、溶剂化物、N-氧化物和/或立体异构体可以关于化合物中存在的原子的一种或多种同位素而同位素富集。例如，化合物可以关于以下少量同位素中的一种或多种富集：2H、3H、13C、14C、15N和/或17O。当同位素的丰度大于其自然丰度时，可认为其是富集的。
“前药”是可能不完全满足本文提供的化合物的结构要求，但在向受试者或患者施用后在体内被修饰，以产生本文提供的具有式(I)的化合物的化合物。例如，前药可以是如本文提供的化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、羧基、胺基或巯基与以下任何基团结合的化合物，当向哺乳动物受试者施用时，该基团裂解以分别形成游离的羟基、羧基、氨基或巯基。前药的实例包括但不限于本文提供的化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)、磷酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。本文提供的化合物的前药可以以这样的方式来制备：对化合物中存在的官能团进行修饰，使得修饰物在体内裂解以产生母体化合物。
前药包括其中氨基酸残基、或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链与具有式(I)的化合物的游离氨基和酰胺基共价连接的化合物。氨基酸残基包括通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvlin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链与式(I)的以上取代基共价结合的化合物。
药物组合物可由根据式(I)的化合物配制用于任何适当的施用途径，包括例如口服、直肠、鼻腔、阴道、局部(包括经皮、口腔、眼部和舌下)、肠胃外(包括皮下、腹膜内、皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、脊柱、颅内、鞘内、眼内、眼周、眶内、滑膜内和腹膜内注射、脑池内注射以及任何其他类似的注射或输注技术)、吸入、吹入、输注或植入技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或混悬剂)。
在某些实施例中，适合用于口服使用或肠胃外使用的形式的组合物是优选的。合适的口服形式包括例如片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性的混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂，或者糖浆剂或酏剂。对于静脉内、肌内、皮下或腹膜内施用，一种或多种化合物可以与无菌水性溶液组合，该无菌水性溶液优选地与接受者的血液等渗。此类制剂可以通过以下方式制备：将固体活性成分溶解在含有生理相容性物质如氯化钠或甘氨酸钠并具有与生理条件相容的缓冲pH的水中以产生水性溶液，并且使得所述溶液无菌。制剂可以存在于单位剂量容器或多剂量容器(如密封的安瓿或小瓶)中。组分的实例描述于Martindale-The Extra Pharmacopoeia[马丁代尔大药典](伦敦英国医药出版社(Pharmaceutical Press,London)1993)和Remington:The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第21版,2005,Lippincott Williams和Wilkins。所有方法都包括使活性成分，例如由式(I)定义的化合物、或其药学上可接受的盐和/或前药与构成一种或多种辅助成分的载剂结合的步骤。通常，药物组合物是通过以下方式制备：使活性成分，例如由式(I)定义的化合物、或其药学上可接受的盐和/或前药与液体载剂或精细分散的固体载剂或两者均匀且充分地结合，并且然后，如果必要的话，将产物成形为所期望的制剂。在药物组合物中，活性对象化合物以足以产生所期望效果的量包括在内。在一些实施例中，本发明的方法包括施用包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及药学上可的载剂、稀释剂和/或赋形剂的药物。
在本说明书的上下文中，术语“施用(administering)”和该术语的变型包括“施用(administer)”和“施用(administration)”包括通过任何适当的方式使本发明的化合物或组合物接触生物体或表面，或将本发明的化合物或组合物施用、递送或提供给生物体或表面。
对于OTR的调节，根据本发明的生物活性化合物的剂量可以在宽范围内变化并且可以根据个体需要进行调整。根据本发明的活性化合物通常以治疗有效量施用。每日剂量可以作为单剂量或多剂量施用。可与载剂材料组合以产生单剂型的活性成分的量将取决于所治疗的受试者和特定的施用模式而变化。
然而，将理解，针对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、以及排泄率、药物组合(即用于治疗受试者的其他药物)，以及经受疗法的特定障碍的严重性。此类治疗可以根据需要经常施用，并且被施用由治疗医师判断为必要的时间段。本领域技术人员将理解，对于每个个体，可能需要优化待施用的具有式(I)的化合物的剂量方案或治疗有效量。
还将理解，治疗不同的障碍可能需要不同的剂量。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”和“疗法(therapy)”在本文中用于是指治疗性疗法、预防性疗法和防止性疗法。因此，在本披露的上下文中，术语“治疗”涵盖治愈、改善或缓和与调节OTR处的OT活性相关的疾病、病症和/或障碍或其症状的严重性。
“进行预防”或“预防”是指预防与OTR处的OT活性调节相关的疾病、病症和/或障碍或其症状的发生，或者减轻与OTR处的OT活性调节相关的疾病、病症和/或障碍或其症状(如果在施用本发明的化合物或药物组合物后出现症状的话)的严重性。
“受试者”包括任何人或非人动物。因此，本发明的化合物除了可用于人类治疗之外，还可以用于哺乳动物的兽医治疗，哺乳动物包括伴侣动物和农场动物，如但不限于狗、猫、马、牛、羊和猪。
本发明的化合物可以与如上所述的药物载剂、稀释剂和/或赋形剂一起施用。
本披露的方法可用于预防或治疗其中OTR调节将是有益的任何疾病、病症和/或障碍。因此，这些一种或多种疾病、一种或多种病症和/或一种或多种障碍包括任何先前针对任何OTR正构配体描述的，包括描述于WO 03/000692A2、WO 2005/023812A2、WO 2017/004674 A1、WO2018/107216A1和WO 2019/060692 A1中的那些。
在一些实施例中，疾病、病症和/或障碍可以选自性障碍(例如男性勃起功能障碍、射精障碍、女性性功能障碍等)、癌症(例如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或骨)、骨质疏松、良性前列腺增生、产后出血、异常分娩(如引产、早产、胎盘娩出等)、以反社会行为为主要或次要特征的精神障碍(如孤独症谱系障碍(ASD)、精神分裂症、抑郁症等)、物质滥用障碍(如酒精、甲基苯丙胺、可卡因)、社交功能障碍(如反社会行为)及其组合。疾病、病症和/或障碍还可以包括神经退行性疾病(例如额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和相关的神经退行性疾病)，其特征在于神经精神病学行为和反社会行为。
在一些实施例中，本发明的化合物可以与另一种活性药物成分(API)组合施用。API可以是适合用于治疗与OTR处的OT活性相关的任何疾病、病症和/或障碍的任何成分，如本文所述的那些。本发明的化合物可以与本文所述的任何药物组合物中的另外API共同配制，或者本发明的化合物可以以同时、顺序或单独的方式施用。同时施用包括与其他API同时施用本发明的化合物，无论是共同配制的还是通过相同或不同途径施用的单独剂型。顺序施用包括根据决定的剂量方案，通过相同或不同途径施用本发明的化合物和其他API，如在其他的约0.5、1、2、3、4、5或6小时内。当顺序施用时，本发明的化合物可在施用其他API之前或之后施用。单独施用包括根据彼此独立的方案(可以相同或不同)并通过适合于任一活性的任何途径施用本发明的化合物和其他API。
这些方法可包括施用以任何药学上可接受的形式的具有式(I)的化合物。在一些实施例中，具有式(I)的化合物以药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型物、互变异构体或前药的形式，或这些形式以任何比率的组合提供。
这些方法还可包括将包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型物、互变异构体或前药的药物组合物施用给有需要的受试者。药物组合物可包含本文所述的任何药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂。
具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型物、互变异构体或前药可以通过任何合适的方式施用，例如，口服、直肠、鼻腔、阴道、局部(包括口腔和舌下)、肠胃外如通过皮下、腹膜内、静脉内、肌内或脑池内注射、吸入、吹入、输注或植入技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或混悬剂)。
本发明的化合物可以作为药物组合物提供，包括用于口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、肠胃外施用(包括肌内、腹膜内、皮下和静脉内)的那些，或以适合于通过吸入或吹入施用的形式。因此，具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或前药与常规的辅助剂、载剂或稀释剂一起可以制成药物组合物及其单位剂量的形式，并且以这种形式可以作为固体，如片剂或填充胶囊，或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充有其的胶囊使用，全部用于口服使用，或以用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌可注射溶液的形式。
试剂盒
还提供了套装盒，其以分开的部分包含：
·具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、多晶型物、互变异构体或前药；并且
·其在本发明的任何方法中的使用说明书。
本文所述的化合物、组合物、套装盒和方法通过以下说明性和非限制性实例描述。
实例
实例1-合成
具有式(I)的化合物可以通过本领域已知的技术制备。下文实例1.1和1.2中描述了各种示例性化合物的合成，但是应当理解这些化合物可以通过替代性方法提供。
实例1.1–一般合成A
具有式(I)的化合物(其中A1、A2、A3和A4是CH，Z1是NCH3，Z2是N并且Z3是CH)可以根据以下方案1中所示的程序制备。其中Ra是C(O)R1的化合物可以根据以下所示的一般酰胺键形成程序制备。
方案1.其中Ra是C(O)R1的具有式(I)的化合物的一般合成
步骤1
将乙基吲哚-2-甲酸酯(1.00g，5.29mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的磁力搅拌溶液在室温用N-氯代琥珀酰亚胺(0.776g，5.81mmol，1.1当量)处理2h。反应完成后，将混合物倒入冰冷的水(15mL)中。滤出沉淀并用水洗涤，然后用己烷洗涤得到无色粉末(1.06g，89％)。
步骤2
在0℃将乙基3-氯-1H-吲哚-2-甲酸酯(1.00g，4.5mmol，1当量)在DMF(10mL)中的磁力搅拌溶液在室温用NaH(215mg，5.4mmol，1.2当量)处理。搅拌30min后，添加TsCl(850mg，4.5mmol，1当量)并搅拌反应2h。将反应用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x40mL)萃取。将有机级分合并，用LiCl(5％w/v，2x15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物进行快速柱色谱(硅胶，EtOAc:己烷＝1:20)，得到呈白色固体的乙基3-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸酯(1.59g，94％)。
步骤3
将乙基3-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸酯(1.00g，2.65mmol，1当量)在CH2Cl2(20mL)中的磁力搅拌溶液在78℃用DIBAl-H在己烷中的溶液(1.0M，5.29mL，5.29mmol，2当量)逐滴处理2h。反应完成后，通过分批添加芒硝(2.00g)将混合物淬灭并搅拌4h。过滤悬浮液并在真空中浓缩滤液。将残余物溶解在CHCl3(20mL)中并用MnO2(770mg，4.5mmol，15当量)处理并将混合物回流18h。反应完成后，将混合物冷却至室温并且通过过滤，用CHCl3洗涤，并且经滤液在真空中浓缩，得到呈白色固体的3-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲醛(652mg，74％)。
步骤4
将3-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲醛(600mg，1.8mmol，1当量)在DMF(3mL)中的磁力搅拌溶液在室温用甲基肼(95μL，1.8mmol，1当量)处理并在70℃搅拌4h。然后将反应混合物冷却至室温。将碘化铜(I)(34mg，0.18mmol，0.1当量)、反式-4-羟基-L-脯氨酸(47mg，0.36mmol，0.2当量)和Cs2CO3(1.17g，3.6mmol，2当量)加入反应混合物中并加热至90℃24h。然后将反应混合物冷却并用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机级分合并，用LiCl(5％w/v，2x10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物进行快速柱色谱(硅胶，EtOAc:己烷＝3:7)，得到呈白色固体的1-甲基-4-甲苯磺酰基-1,4-二氢吡唑并[4,3-b]吲哚(430mg，74％)。
步骤5
将1-甲基-4-甲苯磺酰基-1,4-二氢吡唑并[4,3-b]吲哚(400mg，1.2mmol，1当量)在MeOH(6mL)中的溶液用KOH(275mg，4.9mmol，5当量)处理，然后将反应加热至回流6h。反应完成后，在真空中除去溶剂并将残余物溶于水(15mL)并用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机级分合并，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物用CH2Cl2/己烷重结晶，得到呈白色固体的1-甲基-1,4-二氢吡唑并[4,3-b]吲哚(202mg，96％)。
一般酰胺形成
向胺(1当量)在THF中的磁力搅拌溶液中添加NaH(1.2当量)，然后添加式R3C(O)Cl的酰氯(1.2当量)，其中R3如式(I)所定义。反应完成后，将混合物在真空中浓缩，溶于NaHCO3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机级分合并，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制油状物进行柱色谱(硅胶)以提供标题产物。
实例1.2–化合物1-27、29-30的合成
根据实例1.1中描述的一般合成A制备化合物1-27、29-30。下面提供了这些化合物中每一种的特征数据。如所示，每种化合物通过以下表征：熔点(MP)、红外光谱(IR)、质子核磁共振(1H NMR)、碳NMR(13C NMR)、氟NMR(19F NMR；在适当的情况下)、以正电喷雾电离模式(ESI+)的低分辨率质谱(LRMS)、以ESI+的高分辨率质谱(HRMS)和高性能液相色谱(HPLC)。
熔点是使用斯坦福研究系统(SRS)MPA160熔点仪通过开放式毛细管以斜坡速率0.5–2.0℃/min测量的，并且未经校正。
红外吸收光谱在Bruker ALPHA FT-IR光谱仪上记录，数据报告为振动频率(cm–1)。
核磁共振谱在298K下记录，除非另有说明，使用Bruker AVANCE DRX200(200MHz)、DRX300(300MHz)、DRX400(400.1MHz)或AVANCE III 500Ascend(500.1MHz)光谱仪。数据报告为相对于溶剂残留峰的化学位移(δppm)、相对积分、多重性(s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、b＝宽峰、dd＝双峰的双峰等)，耦合常数(J Hz)。
使用电喷雾电离(ESI)记录低分辨率质谱(LRMS)。高分辨率质谱在配备有ApolloII ESI/APCI/MALDI双源的Bruker 7T Apex Qe傅里叶变换离子回旋加速器共振质谱仪上运行。使用Cole Palmer注射泵直接注入ESI运行的样品(150μL/hr)。
分析型HPLC纯度迹线是在配备Waters 2996光电二极管阵列检测器(设置为230、254和271nm)的Waters 2695分离模块上采集的。所有样品均通过Waters SunFireTMC18 5μm柱(2.1x150mm)洗脱，使用溶剂A：MilliQ水(+0.1％三氟乙酸或0.1％甲酸)和溶剂B：乙腈(+0.1％三氟乙酸或0.1％甲酸)的0.2mL/min流速。该方法包括梯度洗脱(0％-100％溶剂A:B，经30分钟)。手性HPLC迹线在配备Waters2996PDA检测器的Waters 2695Alliance HPLC上采集。所有样品通过Daicel OD-H柱(0.46x25cm)洗脱，使用溶剂A：己烷和溶剂B：异丙醇的0.2mL/min流速。该方法包括梯度洗脱(0％-100％溶剂A:B，经30分钟)。使用WatersEmpower 2软件进行数据采集和处理。所有化合物的报告数据均基于254nm通道。
化合物1.
MP：152.6–153.2℃；IR(戴梦得希尔(diamond cell)，纯)：1677，1668，1448，1348，1309，1288，742，719，696cm–1；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.87–7.68(m,3H),7.68–7.61(m,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),7.52–7.43(m,1H),7.40(td,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.38(s,1H),4.16(s,3H)；13C NMR(151MHz,氯仿-d)δ168.5,143.1,135.5,134.7,131.9,130.3,128.9,128.1(2C),126.8(2C),124.3,123.4,118.7,118.2,117.7,38.3；LRMS(ESI+)m/z：276(30％,[M+H]+),298(100％,[M+Na]+)；HRMS(ESI+)m/z：[M+Na]+针对C17H13N3NaO的计算值：298.09508；发现值298.09500；HPLC：99.5％，RT：25.2min。
化合物2.
MP：91.1–92.8℃；IR(戴梦得希尔(diamond cell)，纯)：3053、1682、1442、1365、1346、1313、1288、820、791、743cm–1；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝7.1Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.57–7.50(m,2H),7.50–7.38(m,3H),7.37–7.32(m,1H),6.42(s,1H),4.16(s,3H)；13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ166.9(d,J＝2.5Hz),162.7(d,J＝249.4Hz),143.1,137.4(d,J＝7.0Hz),134.9,130.8(d,J＝7.9Hz),129.9,126.9,124.6,123.9(d,J＝3.3Hz),123.2,119.0(d,J＝21.1Hz),118.8,118.3,117.8,115.4(d,J＝23.2Hz),38.3；19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-110.74；LRMS(ESI+)m/z：294(100％,[M+H]+),316(30％,[M+Na]+)；HRMS(ESI+)m/z：[M+H]+针对C17H13FN3O的计算值：294.10372；发现值294.10372；HPLC：99.4％，RT：25.3min。
化合物3.
MP：140.3–141.2℃；IR(戴梦得希尔(diamond cell)，纯)：2924，2855，1670，1445，1276，1098，741cm–1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69(s,1H),7.72–7.67(m,1H),7.47–7.40(m,2H),7.34(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),4.20(s,3H),3.02(tt,J＝11.6,3.3Hz,1H),2.08(d,J＝12.3Hz,2H),1.94(dt,J＝12.4,2.9Hz,2H),1.85–1.76(m,1H),1.74–1.63(m,2H),1.53–1.24(m,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ174.8,143.0,135.0,128.7,127.0,123.9,122.8,119.1,117.9,117.1,44.8,38.3,29.0(2C),25.93(2C),25.90；LRMS(ESI+)m/z：282(100％,[M+H]+),304(20％,[M+Na]+)；HRMS(ESI+)m/z：[M+H]+针对C17H20N3O的计算值：282.16009；发现值282.16023；HPLC：99.5％，RT：28.3min。
化合物4.
MP：167-169℃；IR(戴梦得希尔(diamond cell)，纯)2920、2850、1667、1441、1342、1285、745cm–1；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ＝8.50(d,J＝8.31Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝7.64Hz,1H,ArH),7.64(d,J＝8.01Hz,2H,ArH),7.45(t,J＝7.48Hz,1H,ArH),7.40-7.33(m,3H,ArH),6.48(s,1H,ArH),4.15(s,3H,CH3),2.48(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ＝168.45(C＝O),143.08(Ar),142.42(Ar),134.50(Ar),132.39(Ar),130.29(Ar),129.31(Arx 2),128.27(Ar x 2),126.50(Ar),123.97(Ar),123.38(Ar),118.54(Ar),117.97(Ar),117.52(Ar),38.08(NCH3),21.68(ArCH3)；LRMS(ESI+)312([M+Na]+100％),290([M+H]+35％)；HRMS(ESI+)m/z：针对C18H15N3O[M+H]+的计算值290.1288，发现值：290.1287；HPLC纯度：99.3％，RT：26.5min。
化合物5.
MP：145-147℃；IR(戴梦得希尔(diamond cell)，纯)1676、1603、1441、1364、1345、1310、1246、827、747cm–1；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ＝8.48(d,J＝8.01Hz,1H,ArH),7.73-7.68(m,3H,ArH),7.53(d,J＝7.72Hz,2H,ArH),7.46(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.39(t,J＝7.48Hz,1H,ArH),6.49(s,1H,ArH),4.15(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ＝167.13(C＝O),142.96(Ar),138.20(Ar),134.70(Ar),133.58(Ar),129.84(Ar),129.68(Ar x 2),129.08(Ar x 2),126.69(Ar),124.32(Ar),123.08(Ar),118.53(Ar),118.08(Ar),117.60(Ar),38.13(NCH3)；LRMS(ESI+)332([M+Na]+100％)；HRMS(ESI+)m/z：针对C17H12ClN3O[M+Na]+的计算值332.0561，发现值：332.0560；HPLC纯度：99.4％，RT：26.9min。
化合物6.
MP：142-143℃；IR(戴梦得希尔(diamond cell)，纯)2933、1667、1441、1366、1345、1312、986、810、770、749、695cm–1；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ＝8.48(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.86(s,1H,ArH),7.73(d,J＝7.55Hz,1H,ArH),7.64(d,J＝8.21Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝8.11Hz,1H,ArH),7.47(t,J＝7.30Hz,1H,ArH),7.41(t,J＝7.55Hz,1H,ArH),6.53(s,1H,ArH),4.16(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ＝165.70(C＝O),142.89(Ar),136.48(Ar),134.84(Ar),133.82(Ar),130.88(Ar),130.32(Ar x 2),129.52(Ar),127.36(Ar),126.83(Ar),124.57(Ar),122.94(Ar),118.57(Ar),118.16(Ar),117.68(Ar),38.17(NCH3)；LRMS(ESI+)366([M+Na]+100％),368([M+H]+67％)；HRMS(ESI+)m/z：针对C17H11Cl2N3O[M+Na]+的计算值366.0171，368.0142，发现值：366.0171，368.0141；HPLC纯度：98.9％，RT：28.7min。
化合物7.
MP：136–138℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.78–7.68(m,3H),7.42(dtd,J＝23.0,7.5,1.3Hz,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.63(s,1H),4.17(s,3H),3.92(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.1,162.8,143.3,134.6,130.8,130.6,127.3,126.6,124.0,123.4,118.6,118.1,117.5,114.0,55.7,38.2；IR(ATR)νmax3056，2928，1667，1607，1512，1439，1418，1343，1304，1267，1174，984，904，827cm–1；HPLC：95.59％，RT：18.40min。
化合物8.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δδ8.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.51–7.34(m,3H),7.31–7.21(m,2H),7.16(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.44(s,1H),4.14(s,3H),3.85(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δδ168.2,159.9,143.1,136.6,134.7,130.2,130.0,126.7,124.3,123.5,120.3,118.7,118.1,118.1,117.7,113.0,55.6,38.2；HPLC：96.82％，RT：25.40min。
化合物9.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.69(ddd,J＝7.6,1.5,0.7Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.4,7.5,1.7Hz,1H),7.50–7.32(m,3H),7.26(s,1H),7.11(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),5.96(s,1H),4.11(s,3H),3.71(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.6,156.3,142.6,134.6,132.2,130.0,128.2,126.7,125.8,124.2,122.6,121.2,118.7,118.0,117.7,111.7,55.8,38.2；HPLC：99.67％，RT：24.50min。
化合物10.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.83–7.67(m,3H),7.42(dtd,J＝21.1,7.5,1.3Hz,2H),7.23(t,J＝8.4Hz,2H),6.48(s,1H),4.15(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.3,164.9(d,J＝253.3Hz),143.1,134.8,131.5(d,J＝3.4Hz),130.9(d,J＝8.9Hz),130.1,126.8,124.4,123.2,118.6,118.2,117.7,116.1(d,J＝22.0Hz),38.3；19FNMR(282MHz,CDCl3)δ–106.4；HPLC：99.41％，RT：24.76min。
化合物11.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.78–7.66(m,1H),7.59(dddd,J＝9.5,8.1,5.3,1.9Hz,2H),7.51–7.18(m,4H),6.18(s,1H),4.34–3.96(m,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.8,159.1(d,J＝251.4Hz),142.7,135.0,133.1(d,J＝8.1Hz),129.5,129.2(d,J＝3.0Hz),126.9,125.0,125.0(d,J＝3.8Hz),124.5(d,J＝17.3Hz),122.4,118.7,118.2,117.9,116.7(d,J＝20.6Hz),38.2；HPLC：100％，RT：24.43min。
化合物12.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.87–7.59(m,1H),7.46(s,1H),7.42(ddd,J＝8.5,7.4,1.5Hz,1H),7.33(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),4.18(s,3H),3.50(p,J＝7.4Hz,1H),2.27–1.97(m,4H),1.95–1.61(m,8H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.8,143.0,134.9,128.7,126.8,123.8,122.9,119.0,117.9,117.1,45.1,38.3,30.0,26.1；HPLC：99.53％，RT：26.97min。
化合物13.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.51–7.40(m,2H),7.35(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),4.21(s,3H),3.23(tt,J＝9.2,4.0Hz,1H),2.13(ddd,J＝12.7,8.3,4.7Hz,2H),1.89(qd,J＝9.9,4.7Hz,4H),1.78–1.50(m,6H)：13CNMR(75MHz,CDCl3)δ175.9,143.2,135.0,128.7,127.0,123.9,122.8,119.2,117.9,117.1,46.0,38.3,31.1,28.5,26.6；HPLC：99.64％，RT：30.08min。
化合物14.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8 8.65(s,1H),7.69(ddd,J＝7.6,1.5,0.7Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.5,6.0,1.4Hz,2H),7.34(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),4.19(s,3H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.86(p,J＝7.4Hz,2H),1.60–1.46(m,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ171.6,142.8,134.9,128.8,126.9,123.9,122.9,118.8,118.0,117.0,38.3,36.9,26.3,22.5,14.1；HPLC：98.74％，RT：26.01min。
化合物15.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.74–7.64(m,1H),7.53(s,1H),7.49–7.30(m,7H),4.30(s,2H),4.21(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.4,142.9,135.1,133.1,129.7,128.9,128.6,127.6,127.1,124.2,123.0,119.0,118.1,117.3,43.7,38.4；HPLC：95.00％，RT：25.02min。
化合物16.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8 8.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.52–7.31(m,3H),4.21(s,3H),4.14(dt,J＝11.7,3.4Hz,2H),3.63(td,J＝11.5,2.6Hz,2H),3.29(tt,J＝10.7,4.1Hz,1H),2.25–1.88(m,4H).；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.9,143.0,135.2,128.2,127.2,124.2,122.6,119.1,118.0,117.2,67.3,41.8,38.4,28.6；HPLC：98.77％，RT：21.22min。
化合物17.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.88–7.65(m,1H),7.51(s,1H),7.45(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.37(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),4.32–4.22(m,1H),4.21(s,3H),4.04(d,J＝11.5Hz,1H),3.74(dd,J＝11.4,10.0Hz,1H),3.53(td,J＝11.1,4.0Hz,1H),3.44–3.29(m,1H),2.25(d,J＝12.6Hz,1H),1.99(ddd,J＝22.8,11.0,5.3Hz,1H),1.84(ddd,J＝13.4,10.1,3.7Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.7,142.8,135.2,128.3,127.1,124.3,122.7,119.1,118.0,117.3,69.2,68.4,43.7,38.4,26.5,25.3；HPLC：95.01％，RT：22.14min。
化合物18.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.78–7.66(m,1H),7.50–7.32(m,3H),4.63(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H),4.20(s,3H),4.18–4.15(m,1H),4.00–3.50(m,1H),2.12–1.92(m,3H),1.81–1.62(m,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.1,143.1,135.2,128.3,127.1,124.3,123.3,119.3,118.0,117.4,77.1,69.0,38.3,27.6,25.6,22.8；HPLC：97.68％，RT：22.73min。
化合物19.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝5.0Hz,2H),8.70–8.25(m,1H),7.71–7.63(m,1H),7.54(d,J＝5.0Hz,2H),7.40(m,2H),6.31(s,1H),4.10(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.8,150.7,142.7,142.7,135.0,129.1,126.9,124.8,122.8,121.5,118.6,118.2,117.7,38.2；HPLC：96.64％，RT：17.13min。
化合物20.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.85(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.53–7.30(m,3H),6.37(s,1H),4.11(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.9,152.6,149.0,142.8,135.7,134.9,131.3,129.5,126.8,124.6,123.5,122.7,118.5,118.2,117.7,38.2；HPLC：97.00％，RT：18.14min。
化合物21.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(dt,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.75(ddd,J＝7.2,1.6,0.8Hz,2H),7.46(ddd,J＝8.4,7.4,1.5Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.27(d,J＝4.7Hz,1H),6.69(dd,J＝3.6,1.8Hz,1H),4.21(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ157.3,146.8,145.9,143.4,135.1,129.5,126.7,124.2,123.7,118.8,118.8,118.1,117.5,112.5,38.3；HPLC：99.08％，RT：22.54min。
化合物22.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.74–7.52(m,1H),7.49–7.36(m,2H),7.36–7.13(m,1H),4.13(s,3H),3.77–3.47(m,1H),2.64–2.26(m,4H),2.13(t,J＝7.4Hz,2H),2.07–1.93(m,2H),1.93–1.73(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.9,142.7,134.6,128.2,126.7,123.6,122.5,118.7,117.8,116.9,40.2,38.1,37.1,35.4,35.1,34.9,16.3；HPLC：95.78％，RT：28.73min。
化合物23.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91–8.56(m,1H),7.81(s,1H),7.76–7.60(m,1H),7.42(ddd,J＝8.9,7.4,1.7Hz,1H),7.33(tt,J＝7.5,1.4Hz,1H),4.20(s,3H),2.29(d,J＝2.9Hz,6H),2.24–2.14(m,3H),1.97–1.77(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.5,144.9,135.3,128.3,127.0,126.0,123.7,120.3,117.5,116.6,43.6,38.2,36.9,36.7,28.；HPLC：99.54％，RT：31.76min。
化合物24.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.70(dt,J＝7.7,2.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.45–7.38(m,1H),7.34(tdd,J＝7.5,2.7,1.2Hz,1H),4.20(d,J＝2.0Hz,3H),3.70(s,3H),2.29–2.10(m,6H),1.98(dd,J＝10.3,5.6Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.7,176.2,144.6,127.1,124.4,123.9,120.1,117.6,116.6,52.0,41.4,38.8,38.2,28.2,26.8；HPLC：99.13％，RT：27.48min。
化合物25.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.71(ddd,J＝7.6,1.5,0.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(ddd,J＝8.4,7.4,1.5Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),4.60(ddd,J＝5.2,4.2,2.2Hz,3H),4.28–4.16(m,6H),4.11–4.00(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.8,143.1,134.9,128.5,126.9,123.9,121.5,118.8,117.9,117.1,58.8,50.0,46.1,45.0,38.3；HPLC：98.90％，RT：27.31min。
化合物26.
MS(ESI,+ve)m/z(％)317[M+H]+(100)。
化合物27.
MS(ESI,+ve)m/z(％)317[M+H]+(100)。
化合物29.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.58(d,J＝33.4Hz,1H),8.37(dt,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.27(ddd,J＝8.6,1.7,0.9Hz,1H),7.92–7.77(m,2H),7.73(dt,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.57–7.35(m,3H),5.78(s,1H),4.10(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.7,151.5,148.2,142.8,134.9,133.5,133.2,132.9,129.6,128.8,127.0,126.3,125.3,124.8,123.0,122.6,118.8,118.3,118.0,38.2；HPLC：98.67％，RT：18.25min。
化合物30.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.86–7.61(m,1H),7.45(ddd,J＝8.4,7.4,1.5Hz,1H),7.39(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.23(d,J＝1.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.10(s,2H),4.17(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.6,151.0,148.0,143.2,134.6,130.4,128.8,126.6,124.1,123.9,123.5,118.6,118.1,117.6,109.1,108.4,102.0,38.3；HPLC：97.37％，RT：26.84min。
实例1.3–一般合成B
具有式(I)的化合物(其中A1、A2、A3和A4是CH，Z1是NCH3，Z2是N并且Z3是CH)可以根据实例1.1制备。其中Ra是C(O)R1(其中R1是环状脲基连接的一部分)的具有式(I)的化合物可以根据以下方案2制备。
方案2.具有式(I)的化合物的一般合成，其中Ra是C(O)R1，R1是任选地经取代的杂环基并且通过其使R1结合到Ra的原子是N。
一般环状脲基形成
将胺(1当量)在THF中的磁力搅拌溶液冷却至0℃，添加NaH(1.75当量)，然后添加式R3'N(O)Cl的环状氨基甲酰氯(1.75当量)，其中R3'与氨基甲酰氯的N形成环状结构。反应完成后，将混合物用温和的质子源(NH4Cl溶液)处理，并用有机溶剂(乙酸乙酯，3×20mL)萃取。将有机级分合并，经干燥剂(Na2SO4)干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制油状物进行柱色谱(硅胶)以提供标题产物。
实例1.4-化合物42的合成
根据实例1.3中描述的一般合成，使用实例1.1的初始步骤制备化合物42。如实例1.2中所述获得表征数据。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(dt,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.71(ddd,J＝7.8,1.4,0.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(ddd,J＝8.5,7.3,1.3Hz,1H),7.26(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),4.19(s,3H),3.74–3.43(m,4H),1.71(q,J＝2.9,2.4Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.1,143.3,133.4,130.6,125.7,122.0,121.5,118.1,116.2,116.0,47.8,38.3,26.1,24.5；HPLC：99.53％，RT：22.84min。
实例1.5–一般合成C
具有式(I)的化合物(其中A1、A2、A3和A4是CH，Z1是NCH3，Z2是N并且Z3是CH)可以根据实例1.1制备。可以根据以下方案3制备具有式(I)的化合物(其中Ra是S(O)2R1)。
方案3.其中Ra是S(O)2R1的具有式(I)的化合物的一般合成
一般磺酰胺形成
向胺(1当量)在THF中的磁力搅拌溶液冷却至0℃并且添加NaH(1.75当量)，然后添加式R3S(O)2Cl的磺酰氯(1.2当量)，其中R3如式(I)所定义。反应完成后，将混合物用温和的质子源(NH4Cl溶液)处理，并用有机溶剂(乙酸乙酯，3×20mL)萃取。将有机级分合并，经干燥剂(Na2SO4)干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制油状物进行柱色谱(硅胶)以提供标题产物。
实例1.6-化合物43的合成
根据实例1.5中描述的一般合成，使用实例1.1的初始步骤制备化合物43。如实例1.2中所述获得表征数据。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06–7.97(m,1H),7.80–7.71(m,1H),7.63(s,1H),7.46–7.31(m,2H),4.20(s,3H),3.24(tt,J＝12.1,3.5Hz,1H),1.95–1.82(m,2H),1.82–1.72(m,2H),1.55(ddt,J＝20.6,12.1,6.6Hz,3H),1.20–1.02(m,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ142.7,133.7,130.8,126.2,123.5,122.6,118.7,116.9,115.5,63.7,38.4,26.5,25.0,24.9；HPLC：99.77％，RT：28.01min。
实例1.7–一般合成D
具有式(I)的化合物(其中A1、A2、A3和A4是CH，Z1是CH，Z2是N并且Z3是NCH3)可以根据以下方案4中所示的程序制备。
方案4.其中Z1是CH，Z2是N且Z3是NCH3的具有式(I)的化合物的一般合成
步骤1
将无水DMF(5.82mL，75.2mmol)添加到无水氯仿(20mL)并冷却至0℃。将三氯氧化磷(5.25mL，56.2mmol)滴加到溶液中，并在0℃搅拌30min。将2-羟吲哚(2.5g，18.8mmol)溶解在无水氯仿(15mL)中，注入反应混合物中并在回流下搅拌6h。完成后，将反应混合物冷却并倒入冰冷的水(30mL)中。用CH2Cl2(3x30mL)萃取水层。然后用水、氯化锂溶液(5％w/w)和盐水冲洗有机萃取物。然后将有机层经MgSO4干燥，在真空中除去溶剂并通过柱色谱(己烷中的20％–35％EtOAc)纯化粗产物，得到呈暗红色-粉红色粉末的46(2.42g，72％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ13.03(s,1H),9.99(s,1H),8.33–7.91(d,J＝7.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.1Hz),7.31–7.18(m,2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)：δ183.2,134.7,134.6,124.3,123.8,122.7,119.9,112.0,111.7,39.5；LRMS(+ESI)：m/z＝180[M+H]+。
步骤2
将2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(500mg，2.78mmol)溶解在DMF(40mL)中并冷却至0℃然后添加NaH(144mg，3.61mmol)并使反应混合物达到室温同时搅拌1h。然后在氮气流下添加p-甲苯磺酰氯(636mg，3.34mmol)，将反应混合物再搅拌6h，直到起始材料被消耗。然后用水(30mL)淬灭混合物并用CH2Cl2萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。然后将粗反应混合物通过快速柱色谱(己烷中的15％ EtOAc)纯化，得到呈黄色结晶粉末的所需产物(65mg，7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ10.16(s,1H),8.24–8.30(m,2H),7.92–7.82(m,2H),7.50–7.27(m,4H),2.04(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ185.2,130.4,127.5,126.5,125.7,125.0,124.7,123.7,121.5,121.5,114.5,110.8,77.2,21.2；LRMS(+ESI)：m/z＝356[M+Na]+。
步骤3
将2-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛(250mg，0.75mmol)溶解在无水DMF(3.75mL)中，并在90℃在压力管中与甲基肼(51μL，0.97mmol)搅拌6h。添加碘化铜(I)(14.1mg，0.08mmol)、反式-4-羟基-L-脯氨酸(19.6mg，0.15mmol)和Cs2CO3(488mg，1.50mmol)并将混合物在140℃搅拌18h。将反应混合物冷却，用水(20mL)稀释，然后将水层用CH2Cl2(3x30mL)萃取。将有机层用水、氯化锂溶液(5％w/w)和盐水洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。然后将粗产物通过快速柱色谱(在CH2Cl2中的0.25％–2％MeOH)纯化，得到呈黄色-棕色结晶固体的所需产物(91mg，71％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ11.26(s,1H),7.64(s,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),7.08–7.02(m,1H),3.90(s,3H)ppm。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)：δ147.2,142.2,128.7,121.7,119.3,119.1,111.8,108.9,35.5ppm。LRMS(+ESI)m/z：172[M+H]+。HRMS(ESI+)m/z：针对C10H10N3[M+H]+的计算值,172.08747；发现值172.08690。
一般酰胺形成
使用与实例1.1中描述的那些条件等同的条件来形成酰胺。
实例1.8-化合物31-33的合成
根据实例1.7中描述的一般合成制备化合物31-33。如实例1.2中所述获得表征数据。
化合物31.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,2H),7.74(s,1H),7.73–7.68(m,1H),7.64(d,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,2H),7.25–7.20(m,1H),7.04–6.97(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.00(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.8,145.0,141.5,134.6,133.5,129.83,129.3,129.2,124.0,123.4,121.8,120.0,115.5,114.2,39.8；IR(ATR)νmax 1680,1559,1511,1440,1374,1348,1301,1221,1135,1071cm–1；LRMS(ESI,+ve)m/z(％)276[M+H]+(100)；HRMS(TOF ESI,+ve)276.1136[M+H]+(针对C17H14N3O的计算值,276.1131)；HPLC：99.30％，RT：25.2min。
化合物32.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.67–7.59(m,2H),7.58–7.51(m,2H),7.43–7.38(m,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.06–6.98(m,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.05(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.4(d,J＝2.7Hz),162.9(d,J＝250.1Hz),144.8,141.2,136.6(d,J＝7.0Hz),131.1(d,J＝7.9Hz),129.3,125.5(d,J＝3.1Hz),124.3,123.6,122.0,120.6(d,J＝21.2Hz),120.1,116.8(d,J＝23.2Hz),115.4,114.4,40.0；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ–110.18；IR(ATR)νmax 1677,1561,1514,1442,1373,1342,1292,1238,1208,1069cm–1；LRMS(ESI,+ve)m/z(％)294[M+H]+(100)；HRMS(TOF ESI,+ve)294.1036[M+H]+(针对C17H13FN3O的计算值,294.1042)；HPLC：99.1％，RT：25.6min。
化合物33.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.67–7.62(m,1H),7.51(dt,J＝7.2,2.9Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),4.26(s,3H),3.26(tt,J＝11.4,3.3Hz,1H),2.17–2.03(m,2H),1.98–1.90(m,2H),1.87–1.66(m,3H),1.55–1.31(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.8,145.3,139.6,128.7,124.1,124.0,122.6,120.3,115.1,114.2,44.5,41.6,29.6,25.9,25.7；IR(ATR)νmax 2928,1692,1556,1510,1440,1376,1305,1268,1223,1156,1096cm–1；LRMS(ESI,+ve)m/z(％)282[M+H]+(100)；HRMS(TOF ESI,+ve)276.1601[M+H]+(针对C17H19N3O的计算值,282.1606)；HPLC：97.5％，RT：28.4min。
实例1.9–一般合成E
具有式(I)的化合物(其中A1和A3是N，A2和A4是CH，Z1是NCH3，Z2是N且Z3是CH)可以根据以下方案5中所示的程序制备。
方案5.其中A1和A3是N，A2是并且A4是CR2，Z1是NCH3，Z2是N并且Z3是CH的具有式(I)的化合物的一般合成
步骤1
将4-硝基-1H-吡唑(10g，78.7mmol)添加至无水DMF(60mL)中
并在室温与K2CO3(13.05g，94.4mmol)搅拌30min。添加碘甲烷(6.05
mL，86.6mmol)，并将混合物在室温搅拌12h。将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3x100mL)萃取，并且将有机层用氯化锂溶液(5％w/w)和盐水冲洗。然后在真空中除去溶剂并将粗产物在无水乙醇中重结晶以提供呈无色结晶固体的所需产物(9.50g，85％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.12(s,1H),8.02(s,1H),3.95(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ135.78,135.67,129.2,40.1；LRMS(+ESI)m/z：128[M+H]+。
步骤2
将1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(4.5g，35.41mmol)和六氯乙烷(8.38g，35.41mmol)溶解在无水CH2Cl2(70mL)中并冷却至0℃。然后滴加双(三甲基甲硅烷基)胺锂溶液(在THF中1M，53.1mL，51.31mmol)并将混合物搅拌6h。将反应混合物用冰冷水(100mL)淬灭，用CH2Cl2(3x150mL)萃取并将所得有机层用饱和水性NaHCO3和盐水洗涤。然后将萃取物经MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。然后将粗产物通过快速柱色谱(在己烷中EtOAc 0％-30％)纯化，得到呈无色结晶固体的所需产物(5.73g，86％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ3.90(s,3H),8.15(s,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)：136.6,130.1,77.1,37.6；LRMS(+ESI)m/z：184[M+Na]+。
步骤3
将叔丁醇钾(4.76g，49.52mmol)在无水1,4-二噁烷(100mL)中与氰基乙酸乙酯(5.27mL，49.52mmol)搅拌30min。然后在氮气流下将5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5.0g，24.76mmol)添加到反应混合物中并加热回流18h。然后将反应用水(200mL)稀释并用水性NaOH(10M)将水层调节至(pH＝10)。将水层用CH2Cl2冲洗以除去过量的氰基乙酸乙酯。然后将水层通过滴加水性HCl(10M)酸化(pH＝1)，并用CH2Cl2(3x100mL)萃取。然后将萃取物用酸化盐水(pH＝1)冲洗，经MgSO4干燥并在真空中除去溶剂得到呈红色油状物的所需产物(6.30g，95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.15(s,1H),6.15(s,1H),4.36(qd,J＝7.2,1.8Hz,2H),4.02(s,3H),1.34(t,J＝7.1,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):161.4,136.3,133.4,129.7,111.7,65.0,39.0,33.2,14.0；LRMS(-ESI)m/z：237[M]-。
步骤4
将乙基2-氰基-2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)乙酸酯(7.9g，33.16mmol)溶解在冰醋酸(80mL)中，并加热至60℃。然后将锌粉(21.7g，331mmol)缓慢添加到烧瓶中伴随剧烈搅拌以最大程度地减少气体积聚，并将温度升高至90℃ 2h。然后将混合物用过滤以除去不溶性锌物质并用冰醋酸(400mL)冲洗。通过氮气流除去乙酸并将所得棕色油状物用饱和水性NaHCO3(100mL)处理以沉淀出环化产物。通过真空过滤收集沉淀物并用冰冷水冲洗，得到呈暗褐色-米色粉末的所需产物(3.59g，46％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.05(s,1H),6.99(s,1H),6.40(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)：δ164.3,155.3,120.3,118.6,78.6,58.4,38.0,14.5ppm。LRMS(-ESI)m/z：207[M]-。
步骤5
将乙基5-氨基-1-甲基-1,4-二氢吡咯并[3,2-c]吡唑-6-甲酸酯(500mg，2.40mmol)与NaOMe(在MeOH中25w％，1.1mL，4.80mmol)和甲酰胺(0.76mL，19.23mmol)在密封压力管中在90℃搅拌48h。然后通过滴加水性HCl(10M)中和混合物(pH＝7)以沉淀出环化产物。将悬浮液用水(400mL)稀释并通过真空过滤收集沉淀物。用冰冷水洗涤沉淀物，得到呈暗褐色粉末的所需产物(191mg，42％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ12.36–11.49(m,2H),7.98(s,1H),7.46(s,1H),4.16(s,3H)ppm。13C NMR(75MHz,DMSO-d6):157.0,154.5,145.6,131.9,125.1,119.8,92.8,39.5,38.2ppm。LRMS(-ESI)m/z：188[M]-。
步骤6
将1-甲基-4,7-二氢吡唑并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-8(1H)-酮(100mg，0.53mmol)、N,N-二甲基苯胺(0.073mL，0.58mmol)和苄基三乙基氯化铵(25mg，1.06mmol)溶解在MeCN(1.00mL)中并搅拌15min。将混合物冷却至0℃并滴加POCl3(0.30mL，3.17mmol)。然后将反应混合物加热至90℃ 90min，并在起始材料消耗后在氮气流下除去溶剂。然后将混合物用冰冷水(25mL)稀释，并通过滴加饱和水性NH3调节至pH＝6以沉淀出氯化产物。然后通过真空过滤收集沉淀物并用冰冷水洗涤以提供呈黄色粉末的所需产物(57mg，52％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.40(s,1H),8.71(s,1H),7.75(s,1H),4.36(s,3H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)：157.2,151.9,147.9,129.9,126.3,119.9,103.5,39.7,39.5ppm。LRMS(-ESI)m/z：206/207[M]-。
一般酰胺形成
使用与实例1.1中描述的那些条件等同的条件来形成酰胺。
实例1.10-化合物34和37的合成
根据实例1.9中描述的一般合成制备化合物34和37。如实例1.2中所述获得表征数据。
化合物34
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.64(s,1H),7.81–7.75(m,2H),7.70–7.65(m,1H),7.64(s,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,2H),4.44(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ166.6,157.4,152.9,149.9,133.5,133.0,129.8,128.3,127.3,108.3,40.3。LRMS(+ESI)m/z：334[M+Na]+。HRMS(ESI+)m/z：针对C15H10ClN5NaO[M+Na]+的计算值：334.04661；发现值334.04619。HPLC：97.8％，RT：23.0min。
化合物37
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.83(s,1H),8.01(s,1H),4.42(s,3H),4.21(tt,J＝11.4,3.3Hz,1H),2.10–2.02(m,2H),1.88(dp,J＝10.6,3.4Hz,2H),1.84–1.75(m,1H),1.64(qd,J＝12.6,3.3Hz,2H),1.50(dt,J＝12.8,3.4Hz,2H),1.34(qt,J＝12.8,3.7Hz,1H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)：δ174.4,156.3,152.8,149.8,129.3,126.9,125.1,108.4,44.1,40.3,29.1,25.8,25.5；LRMS(+ESI)m/z：340[M+Na]+。HRMS(ESI+)m/z：针对C15H16ClN5NaO[M+Na]+的发现值：340.09356；发现值340.09319。HPLC：97.4％，RT：28.8min。
实例1.11–一般合成E
具有式(I)的化合物(其中A1、A2、A3和A4是CH，Z1是NCH3，Z2和Z3是CH)可以根据以下方案6中所示的程序制备。
方案6.其中A1、A2、A3和A4是CH，Z1是NCH3，Z2和Z3是CH的具有式(I)的化合物的一般合成
步骤1
将1-溴-2-硝基苯(2.53g，12.5mmol)、1-甲基-1H-吡咯(6.66mL，75.0mmol)、Cs2CO3(7.23g，37.5mmol)在乙腈(90mL)中的磁力搅拌溶液加热至90℃ 21h。将混合物冷却并在真空中浓缩。将粗混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。将分离的水层进一步用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(硅胶；3:97v/v乙酸乙酯-己烷)纯化，得到呈橙色结晶固体的所需化合物(1.27g，50％)：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),6.75(s,1H),6.18(d,J＝16.3Hz,2H),3.44(s,3H)；LRMS m/z 203[M+H]+。
步骤2
将1-甲基-2-(2-硝基苯基)-1H-吡咯(270mg，1.34mmol)和PPh3(1.05g，4.00mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中的磁力搅拌溶液加热至180℃ 20h。将混合物冷却至室温并在水(50mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。将分离的水层进一步用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱(硅胶；1:24v/v乙酸乙酯-己烷；1:99至2:8v/v二氯甲烷-己烷梯度)纯化，得到呈黄色结晶固体的所需化合物(98mg，43％)，将其立即经受酰胺偶联条件。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(p,J＝7.0Hz,2H),6.73(d,J＝3.0Hz,1H),6.05(d,J＝2.6Hz,1H),4.00(s,3H)；LRMS m/z 171[M+H]+。
一般酰胺形成
使用与实例1.1中描述的那些条件等同的条件来形成酰胺。
实例1.12-化合物35的合成
根据实例1.11中描述的一般合成制备化合物35。如实例1.2中所述获得表征数据。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.16(m,2H),7.04(d,J＝2.9Hz,1H),6.21(d,J＝3.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.21–3.07(m,1H),2.03–1.17(m,10H)；13C NMR(75MHz,DMSO)δ174.5,139.3,128.5,126.8,123.4,123.2,123.0,119.8,117.5,116.1,95.0,43.2,34.9,28.6,25.5,25.0；HRMS(+ESI)m/z针对C18H20N2NaO[M+Na]+的计算值,303.14678；发现值303.14684；HPLC：100.0％，RT：30.4min。
实例1.13–一般合成F
具有式(I)的化合物(其中A1、A2、A3和A4是CH，Z1是O，Z2和Z3是CH)可以根据以下方案7中所示的程序制备。
方案7.其中A1、A2、A3和A4是CH，Z1是O，Z2和Z3是CH的具有式(I)的化合物的一般合成
步骤1
将2-(2-硝基苯基)呋喃(300mg，1.47mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(6mL)中的溶液用PPh3(1.16g，4.41mmol)处理，然后加热至180℃ 20h。将混合物冷却至室温并在水(50mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。将分离的水层进一步用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱(硅胶；1:9v/v乙酸乙酯-己烷)纯化，得到呈白色固体的所需产物(166mg，72％)。
一般酰胺形成
使用与实例1.1中描述的那些条件等同的条件来形成酰胺。
实例1.14-化合物44的合成
根据实例1.13中描述的一般合成制备化合物44。如实例1.2中所述获得表征数据。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82–7.68(m,1H),7.64(s,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.46–7.36(m,1H),7.24–7.13(m,2H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ145.9,142.6,140.1,130.1,121.8,120.0,116.4,114.7,112.3,99.5。
实例1.15-经取代的化合物的合成
将化合物39和40根据与实例1.1中描述的那些类似的方法制备并且如实例1.2中描述的那样表征。
化合物39.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(t,J＝7.1Hz,1H),7.42(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(dt,J＝8.2,2.9Hz,1H),7.12(tt,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.17(s,3H),2.98(ddt,J＝14.5,11.5,2.9Hz,1H),2.14–2.01(m,2H),1.93(dt,J＝12.4,3.1Hz,2H),1.86–1.76(m,1H),1.67(qd,J＝12.3,3.3Hz,2H),1.54–1.28(m,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.5,159.5(d,J＝242.2Hz),139.2,134.2,129.6,131.9(d,J＝343.1Hz),122.8,120.2(d,J＝8.7Hz),117.6(d,J＝9.9Hz),114.0(d,J＝23.9Hz),104.3(d,J＝25.5Hz),44.7,38.3,29.0,25.9,25.9；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-118.06；HPLC：98.96％，RT：28.41min。
化合物40.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74–8.22(m,1H),7.60(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.08(td,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.18(s,3H),3.11–2.91(m,1H),2.16–2.01(m,2H),2.01–1.90(m,2H),1.90–1.76(m,1H),1.67(qd,J＝12.4,3.0Hz,2H),1.56–1.26(m,3H).；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.7,161.8(d,J＝243.7Hz),143.4(d,J＝12.7Hz),134.3,128.9,122.6,118.4(d,J＝10.2Hz),113.6(d,J＝2.2Hz),111.6(d,J＝24.5Hz),106.9(d,J＝29.2Hz)44.7,38.3,28.9,25.8,25.8；19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-112.72；HPLC：99.18％，RT：28.66min。
化合物41.
如下制备化合物41。
将1H-吲哚-2-甲醛(363mg，2.50mmol)在DMSO(20mL)中的溶液用LiOH(120mg，5.00mmol)处理，然后用碘(634mg，2.50mmol)处理并在60℃搅拌15min。添加苯肼(246μL，2.50mmol)，然后添加LiOH(179mg，7.50mmol)，并将反应混合物在60℃再搅拌15min。然后将CuI(48mg，0.25mol)和L-脯氨酸(58mg，0.50mol)添加到棕色反应溶液中，并将所得混合物在90℃加热90min。将混合物在NH4Cl(100mL饱和水溶液)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。分离各相，并且将水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将棕色油状残余物通过快速色谱(硅胶；1:9v/v乙酸乙酯-己烷)纯化，得到呈灰白色固体的1-苯基-1,4-二氢吡唑并[4,3-b]吲哚(322mg，55％)。
使1-苯基-1,4-二氢吡唑并[4,3-b]吲哚经受实例1.1中描述的一般酰胺合成条件，得到化合物41。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.89–7.78(m,2H),7.79–7.76(m,1H),7.75–7.69(m,1H),7.64–7.54(m,2H),7.51–7.38(m,2H),7.30(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),3.11(tt,J＝11.5,3.3Hz,1H),2.21–2.07(m,2H),2.01–1.94(m,2H),1.88–1.65(m,3H),1.59–1.28(m,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.7,143.2,140.2,133.6,129.9,129.7,127.8,127.4,125.4,123.8,122.3,119.0,118.9,117.1,44.9,29.1,25.9,25.9；HPLC：95.31％，RT：33.01min。
实例2–OTR调节
研究了化合物1-7、10、12-14、16、23、29、31-33、35、37和42-43在用Flp-In TREX系统(英杰公司(Invitrogen))稳定转染OTR的HEK细胞上调节由催产素诱发的细胞内IP1和Ca2+增加的能力。根据制造商的方案，使用商业试剂盒(浠思生物公司(Cisbio)的IP1 HTRF和英杰公司的Fluo-4AM)进行这些测定。
在存在和不存在10μM化合物的情况下，将细胞暴露于剂量-应答浓度范围的催产素，以鉴定诱导催产素剂量-应答曲线向左移动的化合物。化合物1-6分8组进行测试，即化合物1-3(结果见下表2)，化合物4-6(结果见下表3)，化合物12、13和23(结果见下表4)，化合物31-33(结果见下表5)，化合物42-43(结果见下表6)，化合物7、10、14、16、37(结果见下表7)，化合物29(结果见下表8)和化合物35(结果见下表9)。
表2.在存在10μM化合物1-3的情况下，催产素(OT)的效力(EC50)和功效(Emax)。
表3.在存在10μM化合物4-6的情况下，催产素(OT)的效力(EC50)和功效(Emax)。
表4.在存在10μM化合物12、13和23的情况下，催产素(OT)的效力(EC50)和功效(Emax)。
*n＝2
表5.在存在10μM化合物31-33的情况下，催产素(OT)的效力(EC50)和功效(Emax)。
表6.在存在10μM化合物42-43的情况下，催产素(OT)的效力(EC50)和功效(Emax)。
表7.在存在10μM化合物7、10、14、16和37的情况下，催产素(OT)的效力(EC50)和功效(Emax)。
表8.在存在10μM化合物29的情况下，催产素(OT)的效力(EC50)和功效(Emax)。
*表8中的所有值是n＝2
表9.在存在10μM化合物35的情况下，催产素(OT)的效力(EC50)和功效(Emax)。
实例3–OTR变构调节参数
在实例2中描述的HEK测定中测量了在存在各种浓度的化合物3的情况下由OT诱导的钙(Ca2+)内流。该测定使用6个不同浓度的化合物3(0、0.01、0.03、0.3、1和10μM)来确定剂量-应答。结果如表10和图3所示。
表10.在不同浓度的化合物3存在下由OT诱导的Ca2+-内流。
这些结果表明本发明的化合物能够以剂量依赖性方式正向调节OT的活性。
实例4–用化合物1、2和3置换氚化OT
根据Eur J Med Chem[欧洲有机化学杂志]143:1644-1656中描述的方法，还探讨了化合物1、2和3置换Kd浓度的3H-OT的结合的能力。在浓度高达10μM，化合物1、2或3均未置换3H-OT，这表明作用模式是通过与OTR上的变构位点结合来介导的。
本领域技术人员将理解，在不脱离本披露的广泛的一般精神和范围的情况下，可以对以上所述的实施例进行许多变化和/或修改。因此，本发明的实施例在所有方面都被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (20)

1.一种根据式(I)的化合物
其中：
A1、A2、A3和A4独立地选自CR2和N；
Z1、Z2和Z3选自NR3、N、O和CH，
其中以下情况之一：
Z1选自NR3和O，并且Z2和Z3独立地选自CH和N，或
Z3选自NR3和O，并且Z1和Z2独立地选自CH和N；
其中当Z1是O时，则Z2或Z3中的至少一个是N；和/或R1不是任选地经取代的芳基；并且
其中Z3是O时，则Z1或Z2中的至少一个是N；和/或R1不是任选地经取代的C1-6烷基，也不是任选地经取代的芳基；
Ra选自C(O)R1和S(O)2R1；
R1选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基；
每个R2独立地选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷氧基和卤代；并且
R3选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷基-OH、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的C3-10环烷基；
其中当Z3是NR3时，
i)Z3处的R3不是甲基也不是苯基
或者
ii)当Z3处的R3是芳基时，则Z1是NR3；和/或
iii)当Z3处的R3是芳基时，则Z2是CH；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、N-氧化物、多晶型物和/或前药。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中Ra是C(O)R1。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中A1、A2、A3和A4各自是CR2。
4.如权利要求1-3之一所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中Z1是NR3。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中Z2是N。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中Z3是CH。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中Z3是NR3。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中R1选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中R1选自：
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中每个R2独立地选自H、甲基、甲氧基和卤代。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，其中R3选自H、C2-4烷基、-(CH2)2OH、苯基和吡啶基。
12.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药
13.一种药物，其包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，和药学上可接受的赋形剂。
15.一种治疗与催产素受体的调节相关的疾病、病症和/或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药；
其中：
A1、A2、A3和A4独立地选自CR2和N；
Z1、Z2和Z3选自NR3、N、O和CH，
其中以下情况之一：
Z1选自NR3和O，并且Z2和Z3独立地选自CH和N，或
Z3选自NR3和O，并且Z1和Z2独立地选自CH和N；
Ra选自H、C(O)R1、CRb 2R1和S(O)2R1；
Rb独立地选自H、甲基和卤代；
R1选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基；
每个R2独立地选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷氧基和卤代；并且
R3选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷基-OH、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的C3-10环烷基。
16.如权利要求15所述的方法，其中该化合物是如权利要求1-12中任一项所述的化合物或作为如权利要求13所述的药物或如权利要求14所述的药物组合物施用。
17.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药在制造用于调节催产素受体活性的药物中的用途；
具有式(I)的化合物
其中：
A1、A2、A3和A4独立地选自CR2和N；
Z1、Z2和Z3选自NR3、N、O和CH，
其中以下情况之一：
Z1选自NR3和O，并且Z2和Z3独立地选自CH和N，或
Z3选自NR3和O，并且Z1和Z2独立地选自CH和N；
Ra选自H、C(O)R1、CRb 2R1和S(O)2R1；
Rb独立地选自H、甲基和卤代；
R1选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基；
每个R2独立地选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷氧基和卤代；并且
R3选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷基-OH、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的C3-10环烷基。
18.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药，用于调节催产素受体活性；
其中：
A1、A2、A3和A4独立地选自CR2和N；
Z1、Z2和Z3选自NR3、N、O和CH，
其中以下情况之一：
Z1选自NR3和O，并且Z2和Z3独立地选自CH和N，或
Z3选自NR3和O，并且Z1和Z2独立地选自CH和N；
Ra选自H、C(O)R1、CRb 2R1和S(O)2R1；
Rb独立地选自H、甲基和卤代；
R1选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基；
每个R2独立地选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷氧基和卤代；并且
R3选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷基-OH、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的C3-10环烷基。
19.一种调节催产素受体活性的方法，该方法包括使细胞与具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药接触；
其中：
A1、A2、A3和A4独立地选自CR2和N；
Z1、Z2和Z3选自NR3、N、O和CH，
其中以下情况之一：
Z1选自NR3和O，并且Z2和Z3独立地选自CH和N，或
Z3选自NR3和O，并且Z1和Z2独立地选自CH和N；
Ra选自H、C(O)R1、CRb 2R1和S(O)2R1；
Rb独立地选自H、甲基和卤代；
R1选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的芳烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的C3-10环烷基和任选地经取代的杂环基；
每个R2独立地选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷氧基和卤代；并且
R3选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-6烷基-OH、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的C3-10环烷基。
20.一种催产素受体调节剂，其包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体和/或前药。
CN202180084053.4A 2020-12-14 2021-12-14 催产素受体调节剂 Pending CN116829560A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2020904677A AU2020904677A0 (en) 2020-12-14 Oxytocin receptor modulators
AU2020904677 2020-12-14
PCT/AU2021/051487 WO2022126179A1 (en) 2020-12-14 2021-12-14 Oxytocin receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116829560A true CN116829560A (zh) 2023-09-29

Family

ID=82059524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180084053.4A Pending CN116829560A (zh) 2020-12-14 2021-12-14 催产素受体调节剂

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240067654A1 (zh)
EP (1) EP4259635A1 (zh)
JP (1) JP2023552485A (zh)
KR (1) KR20230142706A (zh)
CN (1) CN116829560A (zh)
AU (1) AU2021401996A1 (zh)
CA (1) CA3201546A1 (zh)
IL (1) IL303620A (zh)
MX (1) MX2023006986A (zh)
WO (1) WO2022126179A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102022125417A1 (de) 2022-09-30 2024-04-04 Heliatek Gmbh Chemische Verbindung, optoelektronisches Bauelement mit mindestens einer solchen chemischen Verbindung, und Verwendung mindestens einer solchen chemischen Verbindung in einem optoelektronischen Bauelement

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006342133A (ja) * 2005-06-10 2006-12-21 Nippon Soda Co Ltd フェニルピラゾール誘導体又はその塩、その製造方法、及び抗酸化薬
DE102006040915A1 (de) * 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US9475816B2 (en) * 2012-09-07 2016-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted-1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
RU2715384C2 (ru) * 2015-07-06 2020-02-27 Де Юниверсити Оф Сидней Терапевтические соединения и композиции для лечения социальных расстройств и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ

Also Published As

Publication number Publication date
CA3201546A1 (en) 2022-06-23
JP2023552485A (ja) 2023-12-15
AU2021401996A1 (en) 2023-07-13
MX2023006986A (es) 2023-06-26
WO2022126179A1 (en) 2022-06-23
EP4259635A1 (en) 2023-10-18
US20240067654A1 (en) 2024-02-29
KR20230142706A (ko) 2023-10-11
IL303620A (en) 2023-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020094104A1 (zh) 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
EP3873468A1 (en) 2-amino-n-phenyl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
TWI764950B (zh) Ｐｄｅ２抑制劑
CN111050765B (zh) 螺环化合物及其制造和使用方法
BR112020006456A2 (pt) compostos químicos
CN106573936B (zh) 6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物和其作为MGLUR2受体的负性别构调节物的用途
BRPI0910690B1 (pt) derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
CN112585118A (zh) 乙型肝炎衣壳装配调节剂
TWI828712B (zh) 作為ｔｒｋ抑制劑的雜環化合物
EP2671582A1 (en) Ring-fused heterocyclic derivative
CN114302886B (zh) 三唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
BR112019023918A2 (pt) Inibidores de quinase e usos dos mesmos
WO2011108689A1 (ja) ピラゾロピリミジン誘導体
IL301768A (en) HSD17B13 inhibitors and uses thereof
CN113999233A (zh) 一种btk抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用
EP3377500B1 (en) Oxadiazaspiro compounds for the treatment of drug abuse and addiction
CN116829560A (zh) 催产素受体调节剂
CN111320633A (zh) 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
JP2022538901A (ja) ピラゾロン縮合ピリミジン化合物、その製造方法及び使用
CN114605390A (zh) 具有cdk激酶抑制活性的化合物、其药物组合物和用途
JP2022554385A (ja) Ｗｄｒ５阻害剤及び調節剤
CN111902401B (zh) 受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN115043836B (zh) 一种咪唑并吡啶衍生物的p2x3受体选择性调节剂及其药物用途
WO2024099404A1 (zh) 一种含氮螺环类化合物、药物组合物以及其用途
WO2022135390A1 (zh) 己酮糖激酶抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination