JP2018525351A - 社会性障害および物質使用障害を治療するための治療用化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、内容が参照により本明細書に援用される、2015年7月6日に出願されたオーストラリア仮特許出願第2015902659号明細書からの優先権を主張するものである。
Vが、NH、CH2または直接結合であり;
Wが、NH、CH2または直接結合であり;
Xが、NH、CH2または直接結合であり;
Yが、NH、CH2または直接結合であり;
Zが、NH、O、S、S(O)、SO2または直接結合から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルであり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
pが、0または1であり;および
qが、0または1である)
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書において提供される。
式(I)
Vが、NH、CH2または直接結合であり;
Wが、NH、CH2または直接結合であり、
Xが、NH、CH2または直接結合であり、
Yが、NH、CH2または直接結合であり、
Zが、NH、O、S、S(O)、SO2または直接結合から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルであり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
pが、0または1であり;および
qが、0または1である)
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグが本明細書に開示される。
式(I)の化合物またはその塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書に開示される。一実施形態において、式(I)の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、薬学的に許容できる。
対象の病態を治療または予防する方法であって、薬学的に許容できる量の、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、または本明細書に定義される医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
・自閉症スペクトル障害と診断された小児および成人;
・社会不安障害と診断された人;
・持続的な節制を維持することを求めている回復中の薬物(例えば、アヘン剤、覚醒剤、大麻)およびアルコール依存症の人;
・薬物が、社会的機能を改善するための抗精神病薬の補助薬として使用され得る、慢性統合失調症と診断された人;または
・現在の病態(例えば、MDD)の一部としての社会性障害を克服することを求めているその他の人
を含む。
・社会的離脱;
・攻撃性;
・反社会性障害;または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全。
・自閉症スペクトル障害;
・社会不安障害;
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害;または
・統合失調症
から選択される精神障害を有する。
1.式(I):
Vが、NH、CH2または直接結合であり;
Wが、NH、CH2または直接結合であり;
Xが、NH、CH2または直接結合であり;
Yが、NH、CH2または直接結合であり;
Zが、NH、O、S、S(O)、SO2または直接結合から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルであり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
pが、0または1であり;および
qが、0または1である)
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
を有する、実施形態例1に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
を有する、実施形態例1に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
を有する、実施形態例1に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
を有する、実施形態例1に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
を有する、実施形態例1に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)、
を有する、実施形態例1に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
・社会的離脱;または
・攻撃性;または
・反社会性障害;または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、実施形態例69〜76のいずれか1つに記載の方法。
・自閉症スペクトル障害;
・社会不安障害;
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害;または
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、実施形態例69〜79のいずれか1つに記載の方法。
・社会的離脱;
・攻撃性;
・反社会性障害;または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、実施形態例83〜90のいずれか1つに記載の使用。
・自閉症スペクトル障害;
・社会不安障害;
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害;または
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、実施形態例83〜93のいずれか1つに記載の使用。
・社会的離脱;
・攻撃性;
・反社会性障害;または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、実施形態例98〜104のいずれか1つに記載の使用。
・自閉症スペクトル障害;
・社会不安障害;
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害;
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、実施形態例98〜107のいずれか1つに記載の使用。
特に規定されない限り、全ての反応を窒素またはアルゴンの雰囲気下で行った。THF、トルエン、および1,4−ジオキサンをナトリウムワイヤ上で乾燥させ、THFの場合、ナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留し、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、およびアセトニトリルをCaH2から蒸留した。ARグレードのアセトンを購入したままの状態で使用した。市販の化学物質を購入したままの状態で使用した。分析薄層クロマトグラフィー(TLC)を、短波(254nm)および/または長波(365nm)UV蛍光を用いて可視化されたMerckアルミニウムバッキングシリカゲル60 F254(0.2mm)プレートを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーを、Merck Kieselgel 60(230〜400メッシュ)シリカゲルを用いて行った。融点を、Stuart SMP10融点装置を用いてオープンキャピラリー中で測定し、これは修正されない。赤外線吸収スペクトルをBruker Alpha FT−IR分光光度計において記録し、データを振動周波数(cm−1)として報告する。核磁気共鳴スペクトルを、Bruker Avance 200 NMR(300.1MHz)分光計を用いて300Kで記録した。データを残留プロトン化溶媒共鳴に対する化学シフト(δ ppm)、相対積分、多重度(multiplicity)(s=一重項、br s=幅広の一重項、d=二重項、dd=二重項の二重項、t=三重項、dt=三重項の二重項、q=四重項、sep=七重項、m=多重項)、結合定数(J Hz)、および帰属(assignment)として報告する。シグナルの帰属を残留プロトン化溶媒共鳴に対して、必要に応じてCOSY、DEPT、HSQC、およびHMBC実験によって補助した。シグナルの帰属を必要に応じてCOSY、DEPT、HSQC、およびHMBC実験によって補助した。LRMSを、Finnigan LCQイオントラップ分光計において記録されるエレクトロスプレーイオン化(ESI)または大気圧化学イオン化(APCI)を用いて記録した。
適切な合成方法が、T.A.Reekie et al.,Tetrahedron Letters,55,4568−4571,2014;およびT.A.Reekie et al.,Synthesis,45,3211−3227,2013に見られる。
化合物Pre−SOC−2、Pre−SOC−3、Pre−SOC−4、Pre−SOC−5およびPre−SOC−6を一般的手順1によって調製し、それにより、DMF(7mL)中の1(500mg、3.46mmol)の磁気撹拌溶液をKOH(387mg、6.90mmol)および適切なニトロアニリン(3当量、10.38mmol)で処理し、次に100℃で1時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、次にNH4Cl(100mLの飽和水溶液)で処理し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水(1×50mL)で洗浄してから乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、1:4→1:1v/vの酢酸エチル/n−ヘキサン勾配溶離)に供し、関連する画分を濃縮することにより、目的のピラゾールを得た。
化合物FB−SOC−2、FB−SOC−4、FB−SOC−5およびFB−SOC−6を一般的手順2によって調製し、それにより、メタノール(12mL)中のPre−SOC−2、Pre−SOC−4、Pre−SOC−5またはPre−SOC−6(1.20mmol)およびパラジウム炭素(10mgの10%w/v)の懸濁液を18時間にわたってH2(1気圧)の雰囲気下において室温で磁気撹拌した。得られた混合物をCelite(商標)に通してろ過し、このように保持された固体をメタノール(3×10mL)で洗浄した。組み合わされたろ液を減圧下で濃縮して所要のベンゾジアゼピン化合物を得た。
メタノール(12mL)中のPre−SOC−3(337mg、1.20mmol)の磁気撹拌溶液をHCl(2.0mLの6.0Mの水溶液、12.0mmol)、次にZn粉末(1.57g、24.0mmol)で処理した。その後の混合物を室温で1時間撹拌し、次にCelite(商標)に通してろ過した。このように保持された固体をメタノール(2×25mL)で洗浄し、組み合わされたろ液を減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。再結晶化(n−ヘキサン/ジクロロメタン)により、FB−SOC−3(175mg、62%)を褐色の固体(融点174〜176℃)として得た(Rf=1:9v/vのメタノール/ジクロロメタン中0.25)。
DMF(4mL)中の1(500mg、3.46mmol)、2−ニトロフェノール(1.44g、10.38mmol)および粉末状のKOH(388mg、6.92mmol)の溶液を0.5時間にわたって120℃においてCEM Explorer(商標)マイクロ波反応器中で照射した。得られた混合物を室温に冷まし、次にNH4Cl(50mLの飽和水溶液)で処理し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水(1×10mL)で洗浄してから乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、1:4→1:1v/vの酢酸エチル/ヘキサン勾配溶離)に供し、関連する画分(Rf=1:1v/vの酢酸エチル/ヘキサン中0.26)を濃縮することにより、1−メチル−5−(2−ニトロフェノキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを得た。
DMF(4mL)中の1(500mg、3.46mmol)および2−アミノフェノール(1.13g、10.38mmol)の磁気撹拌溶液を粉末状KOH(388mg、6.92mmol)で処理し、次に120℃で2時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、次にNH4Cl(50mLの飽和水溶液)で処理し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水(1×10mL)で洗浄してから乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、1:4→1:1v/vの酢酸エチル/ヘキサン勾配溶離)に供し、関連する画分(Rf=1:1v/vの酢酸エチル/ヘキサン中0.21)を濃縮することにより、1−メチル−1H−ベンゾ[b]ピラゾロ[4,3−f][1,4]オキサゼピン(400mg、58%)を褐色の油として得た。
塩の生成は当業者に公知である。例えば、塩酸塩の生成について、HCl(ジオキサン中4M、1.1当量)がTHF中の遊離塩基、例えば(FB−SOC−1またはFB−SOC−2)の磁気撹拌溶液に加えられ得る。撹拌を30分間続けた。得られた沈殿物をろ過によって収集して、対応する塩誘導体を塩酸塩として得た。
社会性相互作用試験を、頭巾斑ウィスターラットを用いて行い、SOC−1がげっ歯類において強力な向社会的効果を引き起こすことが示された。主な表現効果は、見慣れないラット同士が長期間にわたって受動的社会的接触を保って一緒にいる「隣接横臥」と呼ばれる行動の大幅な増加であった。図1、画像(A)に見られるように、雄の頭巾斑ウィスターラットへの腹腔内注射(IP)として投与されたSOC−1は、5および10mg/kg IPの用量で社会性相互作用試験において隣接横臥の大幅な増加をもたらした(n=条件ごとに6〜8対、20分間の試験)。意外なことに、SOC−1の効果は、その急性投与より長く、2週間前に3つの用量のSOC−1のみを投与されたラットにおける社会的行動の長期のアップレギュレーション(ごく接近して過ごした時間として測定される)が観察された(図1、画像(B))。SOC−1処理(合計で6日間にわたって3つの用量)の2週間後、雄の頭巾斑ウィスターラットは、対照と比べて新奇な同種に対する増加した近接(1体長以内で過ごした時間))を示す。社会的行動の同様の長期のアップレギュレーションが、オキシトシン(OT)で見られた(M.Bowen,et al.,“Adolescent Oxytocin Exposure Causes Persistent Reductions in Anxiety and Alcohol Consumption and Enhances Sociability in Rats”,PloS One,6(11),2011−e27237;およびA.Suraev,et al.,“Adolescent exposure to oxytocin,but not the selective oxytocin receptor agonist TGOT,increases social behavior and plasma oxytocin in adulthood”,Hormones and Behavior,65(5),488−496,2014。ラットの隣接横臥行動を引き起こすことが知られている最も有効な用量の他の物質(アルギニンバソプレシン(AVP)、3,4−メチレンジオキシ−メタンフェタミン(MDMA)およびWAY 267,464)との、最も有効な用量のSOC−1の直接の比較は、SOC−1がかなりの差で最も強力な向社会的効果を有していたことを示した(図1、画像(C))。
依存症および社会的行動の非ヒト霊長類モデルにおいてSOC−1を用いたさらなる行動試験は、3mg/kgの用量でアカゲザルに経口投与されたSOC−1が、食物摂取に影響を与えずに、ベースラインレベルと比べて静脈内コカイン自己投与をほぼ半分にしたことを示した(図2、画像(B))。この試験において、SOC−1の投与は、食物摂取に影響を与えずに、コカイン摂取を劇的に減少させた。コカイン自己投与の累進比率が図3に示される。
頭巾斑ウィスターラットを用いたインビボげっ歯類モデルにおいて、SOC−1は、行動に有効な腹腔内投与経路と比べて、優れた経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態パラメータを示す(表3および図4)。腹腔内注射(IP)によって投与される場合、SOC−1血漿レベルは、迅速な上昇を示す。これは、最初の1時間で急速に減少してから、時間の進行とともに濃度のあまり速くない低下に落ち着く。逆に、経口投与された同じ用量のSOC−1は、長時間にわたって血漿濃度のはるかに高い安定性を示す。SOC−1が経口投与される場合、血漿レベルの初期の増加は、あまり顕著でないが、低下ははるかに遅く、血漿濃度は、1〜4時間でIPと同等になる。IP投与と異なり、経口投与は、4時間を超える半減期で依然として高いだけでなく、長時間にわたって非常に安定したSOC−1のレベルをもたらすため、多くの点でこれはより好ましいプロファイルである。
Fos免疫組織化学を用いて、ラット脳において、末梢オキシトシン(OT)(1mg/kg)の注射と比べたSOC−1(5mg/kg)の神経「信号」を確認した。結果が表4に示される。SOC−1は、OTと同様の神経活性化および行動的影響の全体的なパターンを生じる。しかしながら、効果は、はるかに大きく、社会的行動の制御に関与しているさらなる領域(例えば、外側中隔、内側視索前野および視索上核)がSOC−1によって活性化される。SOC−1は、視床下部の視索上核(図6:(A)=ビヒクル;(B)=オキシトシン;および(C)=SOC−1)および視床下部傍室核の両方におけるOT含有ニューロンの強力な活性化を生じる。雄のウィスターラットに投与されたSOC−1(5mg/kg)は、視床下部(SON)の視索上核におけるオキシトシン陽性細胞内のFos発現を強力に活性化する。SOC−1は、1mg/kgのオキシトシン(腹腔内注射)より、SONにおけるこれらのオキシトシン含有細胞を活性化するのにかなり有効である。
SOC−1の明らかな細胞毒性は、インビトロまたはインビボの毒性で見られなかった。試験において、SH−SY5Y神経芽細胞腫細胞およびHEK−293細胞(1ウェル当たり4×104個の細胞)を、毎日培地を交換しながら、48時間にわたってOTまたはSOC−1(0.01〜10μM)に曝した。細胞の生存率をCell Titer Blue(Promega)への曝露の4時間後に評価した。生存率の有意な差は、いずれのアッセイ濃度においてもOTまたはSOC−1によって誘発されなかった(表5)。SH−SY5Y細胞がOTRを発現し(P.Cassoni,et al.,Int J Cancer,77,695−700,1998)、HEK−293細胞がわずかな内因性OTRを発現するため(BMC Genomics 12:4)、これらの結果は、SOC−1が、過剰な濃度でさえも、受容体または非受容体に仲介される細胞毒性事象を誘発しないことを示唆している。
動物
32匹の雄のスプラーグドーリーラット(重さ200〜250g)をAnimal Resources Centre(Perth,WA,Australia)から入手した。ラットを、2日間の術後期の個別飼育を除いて、対で飼育した(ケージサイズ:6週目まで40×27×16cm、その後、ラットをより大きいケージ:64×20×40cmに移動させた)。実験手順中を除いて、ホームケージ中で食物および水を自由に摂取可能であった。照明を12時間の明/暗サイクル(06:00に照明をオンにする)で保持し、全ての実験を明サイクル中に行った。飼育小屋の温度を21℃(±1℃)に維持した。調査の開始前に、ラットを7日間にわたって設備に適応させ、さらに7日間にわたって毎日処理した。全ての実験手順は、Australian Code of Practice for the Care and Use of Animals for Scientific Purposes(8th edition,2013)に従って行われ、Macquarie University Animal Ethics Committeeによって承認された。
メタンフェタミン塩酸塩(METH)をAustralian Government Analytical Laboratories(Pymble,NSW,Australia)から購入した。SOC−1は、Prof.Michael Kassiou(School of Chemistry,University of Sydney,Australia)によって合成された。METHおよびSOC−1を注射のために生理食塩水(0.9%)に溶解させた。V1a受容体アンタゴニストSR49059をAxon Medchem BV(Groningen,The Netherlands)から購入し、オキシトシン受容体アンタゴニストC25(5−(3−(3−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−メトキシピリジン)をHudsen et al(2005)およびBrown et al(2010)の手順に従って合成した。SR49059およびC25を15%のジメチルスルホキシド(DMSO)、2%のtween 80、および83%の生理食塩水ビヒクルに溶解させた。全ての溶液を試験セッションごとに新たに調製した。
試験を、雑音を隠蔽し、通気を提供するファンを備えた音減衰箱(41×56×56cm)に収容された16個の標準的なオペラント応答チャンバ(32×25×34cm;Med Associates,St Albans,VT,USA)において行った。各チャンバは、2つの格納式レバー(1つは活性、1つは不活性)、各レバーの上に位置決めされたキューライト、およびハウスライトを備えていた。チャンバは、スイベルに取り付けられた、調節可能な重りおよびバネコネクタを備えた金属アームも含んでいた。バネコネクタに通されたポリエチレン管を、音減衰チャンバの外部に位置する注入ポンプ(Med Associates)に取り付けられた10mlのシリンジに連結した。バネコネクタの基部から出ている管を静脈内カテーテルのバックマウントに連結した。
ラットの右頸静脈に長期留置カテーテルを埋め込んだ。これを行うために、ラットにイソフルランガス(酸素中3%、2l/分)で麻酔をかけ、無菌の手術手技を使用した。カテーテルの埋め込みならびにカテーテルの構造は、既に記載されているとおりである(Moteby et al.,2013)。ラットを手術時および次の2日間にわたって毎日、静脈内への0.2mlの抗生物質セファゾリンナトリウム(100mg/ml)および皮下への鎮痛剤カルプロフェン(5mg/kg)で処理した。この後、カテーテル開存性をヘパリン化生理食塩水(300IU/ml)中の0.2mlのセファゾリンナトリウムの毎日の静脈内フラッシュによって維持した。ラットを7日間放置して、実験が開始する前に手術から回復させた。
手術からの回復後、ラットは、2時間のセッション中に静脈内METHを自己投与することができた。各セッションの開始時、カテーテルを0.1mlのヘパリン化生理食塩水(10IU/ml)で洗い流し、注入ラインに連結した。レバーの伸長およびハウスライトの点灯は、セッションの開始を示した。レバーを活性または不活性として割り当て、ここで、活性レバーの位置をチャンバにわたって釣り合わせた。活性レバーの押し下げは、METH(0.1mg/kg/注入、50μL)の3秒の注入を供給し、キューライトを点灯させ、ハウスライトを消した。ハウスライトは20秒間消え、その間、活性レバーの押し下げは、プログラムされた結果を有さなかった。不活性レバーの押し下げは、いずれの時点でもプログラムされた結果を有さなかった。各セッションの最後に注入ラインの連結を外し、カテーテルをヘパリン化生理食塩水中の0.2mlのセファゾリンナトリウムで洗い流した。
ラットに、毎日2時間の固定比率1スケジュールのセッション中にMETHの自己投与を習得させた。過剰摂取を避けるため、各ラットをセッションにつき最大で60回の注入に制限した。前日と比較して注入および活性レバー押しの回数の10%未満の変動性によって示されるように安定した応答が達成されるまで、ラットはFR−1スケジュール下に置かれ続けた。安定した自己投与ベースラインが10日以内に得られ、その後、ラットを累進比率スケジュールに進ませた。
累進比率(PR)スケジュール下でMETH注入を比率:((5×(ereinforcer#×0.2)−5)に従って供給した。1回のMETH注入を受けるのに必要な活性レバー押しの回数を以下の順序に従って増加させた:1、2、4、6、9、12、15、20、25、32、40、50、62、77、95、118、145、178、219、268(Cornish et al.,2005)。毎日のPRセッションを2時間後または注入が60分間にわたって自己投与されなかった場合に完了させた。2日連続の注入および活性レバー押しの回数の10%未満の変動性によって決定される、レバー押しが安定するまで、ラットにPRセッションを続けさせた。レバー押しは7日後に安定した。この間、ラットに、セッション前に対照(sham)生理食塩水の腹腔内(i.p.)(1ml/kg)注射を与えた。
実験2において、METH IVSAの習得および維持は、IVSAセッションを21日間にわたって週に5日行ったことを除いて、実験1と同一であった。
METH自己投与の最後日後、ラットを毎日2時間の消去セッションにかけた。活性レバーの押し下げがキューライトの点灯と連動した生理食塩水注入をもたらし、最大限度(max out)基準が省略されたことを除いて、セッションは、自己投与セッションと同一であった。ラットは、最低で10日間にわたって、2日連続で1セッション当たり25回未満のレバー押しがなされるまで、消去条件下に置かれ続けた。2週目の消去中、ラットに、2時間のセッション前に1回の対照生理食塩水の腹腔内(i.p.)(1ml/kgの生理食塩水)注射を与えた。
消去基準が満たされたら、ラットに再発試験を行った。各再発試験セッションを3日の消去日で区切った。各再発試験セッション前に、ラットに、第2の注射(生理食塩水ビヒクルまたはSOC−1)の5分前に第1の注射(DMSOおよびtweenビヒクル、C25またはSR49059)を与え、第2の注射後、ラットに、それらの最後の注射(生理食塩水ビヒクルまたはMETH)を5分後に与え、次に、直ちに2時間にわたってチャンバに入れて、レバー押しおよび自発運動を測定した。
自己投与の習得中の活性および不活性レバー押しの1日当たりの比率を、二元配置反復測定分散分析(ANOVA)、続いて計画的な対比較を用いて分析した。また、20日の期間にわたる注入および活性レバー押しの回数を、ラットがMETH自己投与を習得したことを確実にするための反復測定ANOVA、続いて計画的な対比較を用いて比較した。自己投与を通しての自発運動を、計画的な対比較とともに反復測定ANOVAを用いて分析した。
累進比率スケジュール下におけるSOC−1試験
図9、図10および図11は、累進比率スケジュール下でメタンフェタミンを自己投与するラットにおける、a)注入(図9)、b)レバー押し(図10)、およびc)自発運動(図11)に対するSOC−1またはビヒクルの効果を示す。これらの図において、*は、ビヒクルに対してp<0.05を示す。
図12および図13は、メタンフェタミン再投与による再発時の、a)活性レバー押し(図12)およびb)自発運動(図13)に対するビヒクル、SOC−1、およびC25またはSR49059投与と組み合わされたSOC−1の効果を示す。これらの図において、#は、p<0.05(日数の主な効果)を示し、&は、p<0.05(治療の主な効果)を示し、*は、ビヒクル+METH条件に対してp<0.05を示す。
SOC−1試験項目の急性毒性を単回ボーラス用量の静脈内投与後にスプラーグドーリーラットにおいて評価した。n=3の成体雌ラットの合計4つの群を1、3、10および30mg/kg用量のSOC−1で処理した。次に、ラットを解剖せずに試験8日目に終了するまで7日間観察した。
「試験項目」および「ビヒクル/対照項目」が、それぞれ表6および表7に示される。
SOC−1試験項目を、表8に従う用量投与のために0.9%の生理食塩水に溶解させた。滅菌したポリプロピレン管を用いて、化合物が使用前にビヒクルに確実に完全に溶解されるように穏やかに回転/ボルテックスしながら、製剤を層流フード中で清潔な条件下で調製した。
使用されない試験項目を適切な貯蔵条件下で試験設備において保持した。
試験に用いられる動物に関する詳細が表9に示される。
ラットにおけるこの急性単回投与毒性試験の設計は、OECD Guideline for Testing of Chemicals No.420 Acute Oral Toxicity−Fixed Dose Procedure’2001(2)および試験設備Standard Operating Procedure SP_T002‘Dose Range Finding Study in Rodents’から適合させた。試験手順を、以下に概説されるように、および関連する試験設備Standard Operating Proceduresに従って行った。
試験項目治療剤を、意識のある動物に限定して試験1日目に2mL/kgの用量体積でボーラス静脈注射として投与した(治療剤を、イソフルラン麻酔薬の投与後に軽く麻酔された動物に6mL/kgの用量体積で投与した第4群を除く)。
罹患率および死亡率の観察を順化期間中毎日および8日目に記録し、1日目〜7日目に1日2回記録した。
体重を順化期間中に1回および1日目〜8日目の治療の時点から毎日記録した。試験1〜8日目の平均体重値が図14に群平均+標準偏差(SD)として示される。
8日目に、全ての動物を最終的な体重測定にかけ、次にペントバルビトン(腹腔内注射による)の過量投与によって安楽死させた。死骸を解剖せずに処分した。
データを、Provantis v.9.3.1.1を用いて収集し、または適切なTetraQ形態で記録した。次に、データを、Provantis v9.3.1.1、GraphPad Prism 6および/またはExcel 2010を用いて一覧にした。
この試験において予定外の死亡または罹患率の所見はなかった。
10および30mg/kgのSOC−1試験項目で処理されたラットにおいて、試験1日目に、投与後に立毛、猫背の姿勢および歩行および眼瞼閉鎖状態の所見があった。これらの所見は、1匹のラットの中程度の眼瞼閉鎖状態の所見を除いて軽度の重症度として採点された。所見は、典型的に、処理の30分以内に検出され、3日目に解消された軽度の立毛の1つの所見を除いて、投与後4〜24時間以内に解消された。これらの所見は、治療に関連するとみなされる。
SOC−1試験項目による治療は、この試験において1、3、10および30mg/kgの用量レベルで耐容性を示した。軽度の立毛、猫背の姿勢および歩行および眼瞼閉鎖状態の用量関連所見があり、これは、試験1日目に治療後に検出された。これらの所見は、一般に、4〜24時間以内に解消され、治療に関連するとみなされる。用量投与時に10mg/kgで処理されたラットにおいて過剰な尻込み反応および発声の所見もあり、これは、治療に関連するとみなされ、急性局所静脈刺激と一致する。
ハルトマン液中で製剤化されたSOC−1試験項目の単回の静脈内20mg/kg(純度を補正された遊離塩基として表される約17.1mg/kgに対応する)ボーラス用量を3匹の成体雄スプラーグドーリーラットに投与した。合計で10個の血液試料を投与前から投与の24時間後までの範囲の時点で各ラットから収集した。その後、血液試料を血漿に加工し、スクリーニングLC−MS/MS方法(アッセイ範囲=50〜5000ng/mL)を用いて、SOC−1の血漿濃度について分析した。薬物動態パラメータを、Phoenix 64 WinNonlin(登録商標)ソフトウェアを用いた非コンパートメント方法(non−compartmental method)によって血漿濃度対時間データから推定した。
「試験項目」、「生物学的分析基準項目」および「ビヒクル/対照項目」がそれぞれ表14、表15および表16に示される。
SOC−1試験項目を用量投与のために5mg/mLの最終濃度でハルトマン液に溶解させた。滅菌したポリプロピレン管を用いて、化合物が使用前にビヒクルに確実に完全に溶解されるように穏やかに回転/ボルテックスしながら、製剤を層流フード中で清潔な条件下で調製した。
試験に用いられる動物に関する詳細が表17に示される。
薬物動態試験を、以下に概説されるように、UOS−004 Study Planおよび関連する試験設備Standard Operating Procedures(SOPs)に従って行った。試験設計が表19に示される。
SOC−1の血漿濃度を、以下の液液抽出とともにスクリーニングLC−MS/MS方法を用いて決定した。簡潔に述べると、試験試料の50μLのアリコートおよび校正標準を10μlの内部標準の添加後5分間にわたって1mLのヘキサン:ジクロロメタン(1:1)と混合し、次に遠心分離し、有機相をデカントし、窒素下で乾燥させた。次に、試料を脱イオン水中30%のメタノール中の0.5mLの0.1%のギ酸で戻し、0.2mLを96ウェルプレートに移した。次に、この試料の5μLのアリコートを、Shimadzu Prominence HPLCに結合されたABSciex API 4000 MS/MSを用いて分析した。HPLC勾配は、脱イオン水中0.1%のギ酸(移動相A)およびメタノール中0.1%のギ酸(移動相B)を含んでいた。LC−MS/MS機器の設定が、付属書2に要約されている。試料を、校正された試料(50〜5000ng/mL)および検量線からの逆算によって決定される濃度データを用いて分析した。
・Rsq − 終末消失相(R2)についての関連係数。
・λ − 曲線の終末(対数線形)部分に関連する終末消失速度定数(1/h)。
・T1/2 − 終末消失半減期(h)。
・C0 − 最初の2つの測定濃度値から逆外挿することによって決定される時間0分における初期濃度(ng/mL)。
・Tmax − 血管外投与後の最大血漿濃度に対する時間。
・Cmax − 血管外投与後の最大血漿濃度。
・AUClast − 投与の時間(Dosing_time、時間0分)から最後の測定可能な濃度までの曲線下の面積(ng.h/mL)。
・AUCinf − 最後に観察された濃度(obs)に基づいた、無限遠(infinity)に外挿された投与時間からのAUC(ng.h/mL)。
・AUC%Extrap − 最後の測定可能な濃度の時間から無限遠への外挿によるAUCinfのパーセンテージ。
・Vz − 分配の体積(L/kg)。
・Cl − 全身クリアランス(L/h/kg)。
注記:R2<0.85および/またはAUC%外挿>20%のいずれかの場合、終末消失相パラメータは報告されなかった。
SOC−1治療は耐容性を示し、罹患率または死亡率の所見はなかった。治療前の個々の体重値が表20に示される。
個々のおよび平均血漿SOC−1濃度対時間の結果が表21および図15に示される。
薬物動態パラメータが表22に要約されている。
SOC−1の薬物動態は、成体雄スプラーグドーリーラットへの静脈内経路による単回の20mg/kg(純度が補正された遊離塩基として表される約17.1mg/kg)ボーラス用量の投与後、この試験において特性評価された。
SOC−1試験項目の急性毒性を50mg/kgの単回ボーラス用量の静脈内投与後にスプラーグドーリーラットにおいて評価した。合計でn=3の成体雌ラットを処理し、次に解剖せずに試験8日目の終了前の7日間にわたって観察した。
「試験項目」および「ビヒクル/対照項目」がそれぞれ表23および表24に示される。
SOC−1試験項目を用量投与のために5mg/mLの最終濃度でハルトマン液に溶解させた。滅菌したポリプロピレン管を用いて、化合物が使用前にビヒクルに確実に完全に溶解されるように穏やかに回転/ボルテックスしながら、製剤を層流フード中で清潔な条件下で調製した。
試験に用いられる動物に関する詳細が表25に示される。
ラットにおけるこの急性単回投与毒性試験の設計は、OECD Guideline for Testing of Chemicals No.420 Acute Oral Toxicity−Fixed Dose Procedure’2001(3)および試験設備Standard Operating Procedure SP_T002‘Dose Range Finding Study in Rodents’から適合させた。試験手順を、以下に概説されるように、および関連する試験設備Standard Operating Proceduresに従って行った。
5mg/mLの試験項目治療剤を、意識のある動物に限定して試験1日目に10mL/kgの用量体積でボーラス静脈注射として投与した。
罹患率および死亡率の観察を順化期間中毎日および8日目に記録し、1日目〜7日目に1日2回記録した。
体重を順化期間中に1回および1日目〜8日目の治療の時点から毎日記録した。
8日目に、全ての動物を最終的な体重測定にかけ、次にペントバルビトン(腹腔内注射による)の過量投与によって安楽死させた。死骸を解剖せずに処分した。
データを手動で収集し、GraphPad Prism 6および/またはExcel 2010のいずれかを用いて一覧にした。
この試験において予定外の死亡または罹患率の所見はなかった。
50mg/kgのSOC−1試験項目で処理されたラットにおいて、試験1日目に、投与後に軽度の立毛および低下した活動レベルの所見があった。これらの所見は、典型的に、処理の30分以内に検出され、投与後4時間以内に解消された。これらの所見は、治療に関連するとみなされる。試験5日目にのみ、1匹の動物の猫背の姿勢または歩行の所見もあったが、これは、偶発的で治療に関連していないとみなされる。注射部位反応の所見はなく、臨床所見が表28に示される。
SOC−1試験項目による治療は、この試験において50mg/kgの用量レベルで耐容性を示した。試験1日目の治療後に検出された、軽度の立毛および低下した活動レベルの所見があった。これらの所見は、4時間以内に解消され、治療に関連するとみなされる。
動物
ヒヒは、これらの試験のための理想的な対象とみなされ、これは、当該技術分野が、ヒヒにおけるアルコールの影響、および給餌操作に対する応答に関する十分なデータを提供し、オペラント条件付けも十分に研究されているためである。ヒヒは大量に飲み、アルコールおよび味の良い食物の報酬のために働くように訓練することができるため、本発明者らは、アルコール依存のモデルとしてヒヒを使用することを選択した。さらに、非ヒト霊長類は、げっ歯類よりヒト脳との相同性を有する。
ヒヒは、甘味アルコール手順を用いて、4〜8%のアルコール(w/v)を自己投与するように既に訓練されている。ヒヒは、報酬のためのレバー押しに慣れており、甘味クールエイドに応答するように既に訓練されている。クールエイド(パッケージの説明書きの1/4の濃度に混合された)に対する応答が取り戻されたら、エタノール(4〜8%w/v)をクールエイドに加えた。流体供給は、音(tone)および流体噴出口の上の刺激照明の点灯を伴った。
SOC−1の1〜8mg/kgの投与用量を試験中にヒヒに経口投与した。粉末形態の薬物を、適切な投与量をいくらかの糖とともにイチジク(fig)の中心に入れることによってヒヒに供給し、ヒヒへのこれらのイチジクの供給は、毎日のセッションの60分前であった。薬物またはプラセボを週に2回以下で急性的に投与した。
BALB/Cマウスは、標準的なC57BL/6マウスと比較して、自閉症様行動(社会的刺激への関心の減少を含む)を有する。社会的嗜好性試験において、BALB/Cマウスは、対象刺激(新奇対象)を上回る社会的刺激(新奇マウス)との相互作用に対する嗜好を示さない一方、C57BL/6マウスは、確固たる嗜好を示す。SOC−1(5mg/kg IP)は、社会的刺激を求めて過ごすBALB/Cマウスの時間の量を著しく増加させ、標準的な系統C57BL/6マウスともはや異なっていないほどであった。SOC−1(5mg/kg IP)は、対象刺激を求めて過ごすBALB/Cマウスの時間の量も著しく増加させ、これは、社会的刺激への関心の増加に加えて、SOC−1が、探索行動のより一般的な増加も引き起こし得ることを示唆している。試験の結果が図20に示される。
Claims (125)
- 式(I):
Vが、NH、CH2または直接結合であり;
Wが、NH、CH2または直接結合であり;
Xが、NH、CH2または直接結合であり;
Yが、NH、CH2または直接結合であり;
Zが、NH、O、S、S(O)、SO2または直接結合から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルであり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
pが、0または1であり;および
qが、0または1である)
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。 - 式(Ia):
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。 - 式(Ib):
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。 - 式(Ic):
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。 - 式(Id):
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。 - 式(Ie):
Zが、NH、O、S、S(O)またはSO2から選択され;
R1が、HまたはC(O)R4から選択され;
R2が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;
R3が、H、OH、ハロゲン、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルまたは任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルから選択され;および
R4が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである)
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。 - ZがNHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- ZがOである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- ZがSである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- ZがS(O)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- ZがSO2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R1が水素である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R1がC(O)R4である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチルおよびtert−ペンチルのいずれか1つから選択される任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである、請求項1〜11または13のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R4が、任意選択的に置換されるメチルである、請求項1〜11、13または14のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R2が水素である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R2がヒドロキシル基である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R2がハロゲンである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R2がフッ素である、請求項1〜15または18のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R2が塩素である、請求項1〜15または18のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R2が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R2が、任意選択的に置換されるメチルである、請求項1〜15または21のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R2が、任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R2が、任意選択的に置換されるメトキシ基である、請求項1〜15または23のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R3が水素である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R3がヒドロキシル基である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R3がハロゲンである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R3がフッ素である、請求項1〜24または27のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R3が塩素である、請求項1〜24または27のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R3が、任意選択的に置換されるC1〜5アルキルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R3が、任意選択的に置換されるメチルである、請求項1〜24または30のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R3が、任意選択的に置換されるOC1〜5アルキルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- R3が、任意選択的に置換されるメトキシ基である、請求項1〜24または32のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、式(Ia)、または式(Ib)、または式(Ic)、または式(Id)、または式(Ie)のいずれか1つを有する化合物の塩である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、式(Ia)を有する化合物の塩である、請求項39に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、式(Ib)を有する化合物の塩である、請求項39に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、式(Ic)を有する化合物の塩である、請求項39に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、式(Id)を有する化合物の塩である、請求項39に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、式(Ie)を有する化合物の塩である、請求項39に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、イセチオン酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸の塩;またはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛の金属塩を含む金属塩;またはアンモニウム、アルキルアンモニウム塩;またはアミノ酸塩;またはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛の金属塩を含む金属塩;またはアンモニウム、アルキルアンモニウム塩;またはアミノ酸塩のいずれか1つから選択される塩である、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が塩酸塩である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記塩が、
- 前記塩が、
- 前記塩が、
- 前記塩が、
- 前記塩が、
- 前記塩が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、式(Ia)、または式(Ib)、または式(Ic)、または式(Id)、または式(Ie)を有する化合物のプロドラッグである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、式(Ia)を有する化合物のプロドラッグである、請求項54に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、式(Ib)を有する化合物のプロドラッグである、請求項54に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、式(Ic)を有する化合物のプロドラッグである、請求項54に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、式(Id)を有する化合物のプロドラッグである、請求項54に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、式(Ie)を有する化合物のプロドラッグである、請求項54に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 薬剤として使用される場合の、請求項1〜59のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ。
- 請求項1〜59のいずれか一項に記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ia)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項61に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ib)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項61に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ic)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項61に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Id)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項61に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ie)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項61に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、
- 前記薬学的に許容できる化合物が、
- 対象の病態を治療または予防する方法であって、請求項1〜59のいずれか一項に記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ;あるいは請求項61〜68のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ia)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項69に記載の方法。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ib)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項69に記載の方法。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ic)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項69に記載の方法。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Id)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項69に記載の方法。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ie)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項69に記載の方法。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、
- 前記薬学的に許容できる化合物が、
- 前記病態が社会的機能不全である、請求項69〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病態が、
・社会的離脱;
・攻撃性;
・反社会性障害;または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、請求項69〜77のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象が精神障害を有する、請求項69〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 社会的離脱が前記精神障害の主なまたは二次的な特徴である、請求項79に記載の方法。
- 前記対象が、
・自閉症スペクトル障害;
・社会不安障害;
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害;または
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、請求項69〜80のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象が物質乱用障害に罹患しているか、または物質乱用障害から回復中である、請求項69〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、物質乱用障害から回復中であり、かつ前記物質の持続的な節制を維持することを求めている、請求項69〜82のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の病態を治療または予防するための、請求項1〜59のいずれか一項に記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ;あるいは請求項61〜68のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ia)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項84に記載の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ib)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項84に記載の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ic)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項84に記載の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Id)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項84に記載の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ie)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項84に記載の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、
- 前記薬学的に許容できる化合物が、
- 前記病態が社会的機能不全である、請求項84〜91のいずれか一項に記載の使用。
- 前記病態が、
・社会的離脱;
・攻撃性;
・反社会性障害;または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、請求項84〜92のいずれか一項に記載の使用。 - 前記対象が精神障害を有する、請求項84〜93のいずれか一項に記載の使用。
- 社会的離脱が前記精神障害の主なまたは二次的な特徴である、請求項94に記載の使用。
- 前記対象が、
・自閉症スペクトル障害;
・社会不安障害;
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害;または
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、請求項84〜95のいずれか一項に記載の使用。 - 前記対象が物質乱用障害に罹患しているか、または物質乱用障害から回復中である、請求項84〜96のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象が、物質乱用障害から回復中であり、かつ前記物質の持続的な節制を維持することを求めている、請求項84〜96のいずれか一項に記載の使用。
- 対象の病態を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項1〜59のいずれか一項に記載の薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ;あるいは請求項61〜68のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ia)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項99に記載の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ib)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項99に記載の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ic)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項99に記載の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Id)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項99に記載の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、式(Ie)を有する化合物、またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項99に記載の使用。
- 前記薬学的に許容できる化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、
- 前記薬学的に許容できる化合物が、
- 前記病態が社会的機能不全である、請求項99〜106のいずれか一項に記載の使用。
- 前記病態が、
・社会的離脱;
・攻撃性;
・反社会性障害;または
・物質への依存症
から選択される社会的機能不全である、請求項99〜107のいずれか一項に記載の使用。 - 前記対象が精神障害を有する、請求項99〜108のいずれか一項に記載の使用。
- 社会的離脱が前記精神障害の主なまたは二次的な特徴である、請求項109に記載の使用。
- 前記対象が、
・自閉症スペクトル障害;
・社会不安障害;
・大うつ病性障害を含む抑うつ障害;
・統合失調症
から選択される精神障害を有する、請求項99〜110のいずれか一項に記載の使用。 - 前記対象が物質乱用障害に罹患しているか、または物質乱用障害から回復中である、請求項99〜111のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象が、物質乱用障害から回復中であり、かつ前記物質の持続的な節制を維持することを求めている、請求項99〜112のいずれか一項に記載の使用。
- 前記病態が物質乱用障害である、請求項69〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記物質がアルコールである、請求項114に記載の方法。
- 前記物質がコカインである、請求項114に記載の方法。
- 前記物質がメタンフェタミンである、請求項114に記載の方法。
- 前記病態が物質乱用障害である、請求項84〜91のいずれか一項に記載の使用。
- 前記物質がアルコールである、請求項118に記載の使用。
- 前記物質がコカインである、請求項118に記載の使用。
- 前記物質がメタンフェタミンである、請求項118に記載の使用。
- 前記病態が物質乱用障害である、請求項99〜106のいずれか一項に記載の使用。
- 前記物質がアルコールである、請求項122に記載の使用。
- 前記物質がコカインである、請求項122に記載の使用。
- 前記物質がメタンフェタミンである、請求項122に記載の使用。
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