KR102663569B1 - 오토탁신 억제제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
오토탁신 활성과 연관된 병태, 질환 또는 질병의 치료를 위한 방법 및 조성물이 본원에 기재된다. 본원에 개시된 방법 및 조성물은 적어도 하나의 오토탁신 억제제 화합물의 사용을 포함한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2015년 5월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/167,216호의 이득을 청구하고, 이는 그 전문이 본원에 참고로서 포함된다.
발명의 분야
오토탁신(autotaxin) 활성과 연관된 병태, 질환 또는 질병의 치료에서의 오토탁신 억제제, 및 이의 약학 조성물 및 약제의 사용 방법이 본원에 기재된다.
엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 패밀리 멤버 2 또는 ENNP2로도 알려진 오토탁신(ATX)은 지질 매개체, 리소포스파티드산(LPA: lysophosphatidic acid)의 형성을 촉매하는 지방세포 분비된 리소포스포리파제 D이다. 오토탁신 발현은 특정한 병태 또는 질환이 있는 개체에서 강화된다.
오토탁신-리소포스파티드산 신호전달 경로는 세포 이동, 증식, 및 생존과 관련된 다양한 신호전달 경로에 연루되어 있다. 이들 경로에서 이의 역할로 인하여, 오토탁신은 만성 염증, 신경병성 통증, 섬유증 질환, 및 다양한 암의 치료에 있어서 약물 전달 표적으로서 탐사되어 왔다. 이들 질병의 치료에서 오토탁신 억제제의 확인에 집중적인 노력이 집약되었다.
하나의 측면에서, 오토탁신 및/또는 LPA가 참여하거나, 질환의 병인 또는 병리학에 관련되거나, 그렇지 않으면 질환의 적어도 하나의 증상 또는 합병증과 연관되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위해 하나 이상의 오토탁신 억제제를 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 오토탁신 및/또는 LPA의 생리학적 활성의 억제는 다양한 질환 또는 병태에 유용하다. 오토탁신-LPA 신호전달 경로는 섬유증 질환, 대장염, 암, 소양증, 혈관신생, 염증, 자가면역 질환, 생식, 신경 질환, 및 종양 진행에 연루되었다.
하나의 측면에서, 본원에 기재된 방법은 오토탁신 활성이 질환, 질병 또는 병태의 증상 또는 진행에 원인이 되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 하나 이상의 오토탁신 억제제 화합물의 사용을 포함한다. 이들 질환, 질병 또는 병태는 유전적, 의인성, 면역적, 감염성, 대사적, 종양학적, 독성, 수술적, 및/또는 외상성 병인 중 하나 이상으로부터 발생할 수 있다. 하나의 측면에서, 본원에 기재된 방법, 화합물, 약학 조성물, 및 약제는 오토탁신 억제제를 포함한다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제는 질환 또는 병태, 예를 들면, 이로써 한정되지는 않지만, 섬유증, 대장염, 세포 증식 질환, 염증 질환, 자가면역 질환, 생식 질환, 이상 혈관신생 연관 질환, 피부 경화증, 뇌 또는 심장 재관류 손상, 신경퇴행성 질환, 신경병성 통증, 말초 신경증, 안구 질환, 당뇨병성 망막증, 증식성 유리체망막병증, 흉터 유사천포창, 대사 장애, 및 녹내장의 치료에 유용하다.
하나의 측면에서, 하나 이상의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 오토탁신 억제제, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 징후 또는 증상을 약화시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 합병증의 개시를 예방한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 오토탁신 억제제 A를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 오토탁신 억제제 B를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 오토탁신 억제제 C를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 오토탁신 억제제 D를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 오토탁신 억제제 E를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 오토탁신 억제제 F를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 오토탁신 억제제 G를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 오토탁신 억제제 H를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 오토탁신 억제제 I를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 질환, 질병 또는 병태를 위한 하나 이상의 추가의 치료와 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정맥 내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 코 투여, 피부 투여, 또는 안구 투여에 의한 포유 동물에의 투여를 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고 또는 로션의 형태이다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 임의의 하나의 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재된다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 임의의 하나의 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재되고, 여기서 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 포유 동물에서 간담즙 손상을 야기하지 않는다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 임의의 하나의 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재되고; 여기서 하나 이상의 간 단백질은 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여 후 대상에서 유의적으로 상승하지 않는다. 일부 실시양태에서, 간 단백질의 농도에서 유의적인 상승은 적어도 간 단백질의 농도에서 50%, 100%, 200% 또는 500% 증가이다. 일부 실시양태에서, 간 단백질은 아스파테이트 트랜스아미나제이다. 일부 실시양태에서, 간 단백질은 알칼리 포스파타제이다. 일부 실시양태에서, 간 단백질은 빌리루빈이다.
또 다른 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 섬유증, 소양증, 대장염, 암, 염증 질환 또는 병태, 기도 질환 또는 병태, 자가면역 질환 또는 병태, 신경 질환 또는 병태, 비만, 안내압, 신경병성 통증 또는 이의 조합을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여는 섬유증, 소양증, 대장염, 암, 염증 질환 또는 병태, 기도 질환 또는 병태, 자가면역 질환 또는 병태, 신경 질환 또는 병태, 비만, 안내압, 신경병성 통증 또는 이의 조합의 적어도 하나의 증상을 약화시킨다.
하나의 측면에서, 본원에 기재된 질환, 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 오토탁신 억제제를 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되고; 여기서 오토탁신 억제제의 투여 후, 포유 동물에서 혈액 리소포스파티드산 수준이 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 감소한다.
하나의 측면에서, 본원에 기재된 질환, 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 오토탁신 억제제를 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되고; 여기서 오토탁신 억제제의 투여 후, 포유 동물에서 혈액 오토탁신 수준이 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 감소된다.
하나의 측면에서, 본원에 기재된 질환, 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되고, 여기서 오토탁신 억제제는 정맥 내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 코 투여, 피부 투여, 또는 안구 투여에 의한, 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여를 위하여 제제화된다.
하나의 측면에서, 본원에 기재된 질환, 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되고, 여기서 오토탁신 억제제는 정제, 환제, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고 또는 로션의 형태를 갖는 약학 조성물이다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 섬유증의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 섬유증을 갖는 조직에서 세포외 기질의 축적 또는 세포외 기질의 축적 속도는 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여 후 감소된다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 복막 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 안구 섬유증 또는 피부 섬유증을 포함한다. 예로서, 방법은 간 섬유증을 갖는 포유 동물에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 간경변 또는 간부전의 개시는 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여 후 지연되거나 예방된다. 일부 예에서, 간 내의 섬유형성 세포(fibrogenic cell)의 축적 및/또는 세포외 기질 단백질의 침착은 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여 후 약화되거나 예방된다. 하나의 예에서, 방법은 오토탁신 억제제를 신장 섬유증을 갖는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제의 투여는 신부전을 예방한다. 또 다른 예로서, 방법은 복막 섬유증을 갖는 포유 동물에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 추가의 예로서, 방법은 피부 섬유증을 갖는 포유 동물에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 섬유증을 갖는 피부 샘플의 피부 두께는 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여 후 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소된다.
하나의 측면에서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 섬유증의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 안지오텐신 억제제, 콜히친, 코르티코스테로이드, 엔도텔린 억제제, 인터페론-알파, 인터류킨 10, 항산화제, 간 성상 세포(HSC: hepatic stellate cell) 억제제, ACE 억제제, ADAM 억제제, 금속효소, 피르페니돈, 트라닐라스트, 플루오로페니돈, 항염증 약물, 면역억제제 또는 이의 조합을 포함한다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 대장염의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 염증성 장 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 예에서, 대장염은 급성 대장염이다. 일부 예에서, 대장염은 만성 대장염이다. 일부 실시양태에서, 대장염은 자가면역 대장염, 특발성 대장염, 의인성 대장염, 혈관 질환 또는 감염성 대장염이다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 궤양성 대장염의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여는 궤양성 대장염의 궤양 크기를 투여 후 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 대장염의 하나 이상의 징후 또는 증상은 포유 동물에서 오토탁신 억제제의 투여 후 감소된다. 징후 또는 증상은, 제한 없이, 복통, 설사, 대변의 점액, 경련, 복부 압통, 열, 혈변, 팽창, 결장 점막 홍반 및 궤양을 포함한다.
하나의 측면에서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 대장염의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 스테로이드, 항염증 약물, 면역억제제 또는 이의 조합을 포함한다. 하나의 측면에서, 포유 동물에서 대장염의 치료 또는 예방 방법으로서, 오토탁신 억제제 및 사이클로스포린 A의 투여를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 측면에서, 포유 동물에서 대장염의 치료 또는 예방 방법으로서, 오토탁신 억제제 및 설파살라진 A의 투여를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 신경 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 다발성 경화증의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여는 포유 동물에서 탈수초를 약화시키거나 역전시키거나 억제한다. 일부 실시양태에서, 다발성 경화증을 갖는 포유 동물에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여는 포유 동물에서 다발성 경화증 증상의 빈도, 중증도 및/또는 지속 기간을 감소시킨다. 다발성 경화증 증상은, 제한 없이, 사지 마비 또는 약화, 부분적이거나 완전한 시력 손실, 복시, 흐린 시력(blurring of vision), 자통각(tingling sensation), 떨림(tremor), 조정력 부족(lack of coordination), 불안정 보행, 불분명 발음, 피로 및 현기증을 포함한다.
하나의 측면에서, 포유 동물에서 신경 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 코르티코스테로이드, 베타 인터페론, 글라티라머 아세테이트, 디메틸 푸마레이트, 핀골리모드, 테리플루노미드, 나탈리주맙, 미톡산트론, 근육 이완제 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 예에서, 신경 질환은 다발성 경화증이다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 소양증을 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 소양증은 포진성 피부염, 피부근염, 유사천포창, 쇼그렌 증후군, 대리어병(Darier's disease), 헤일리-헤일리병, 어린선, 쇼그렌-라손 증후군, 피부 사상균증, 모낭염, 농가진 및 다른 박테리아 감염, 곤충 자상, 이감염증, 옴, 바이러스 감염, 피부 건조증, 아토피 습진, 접촉 피부염, 약물 반응, 편평 태선, 만성 단순 태선, 비만세포증(색소성 두드러기), 한진, 건선, 흉터(들), 두드러기, 피부 T세포 림프종 또는 균상식육종, 피부 B세포 림프종, 피부 백혈병, 임신 유사천포창(pemphigoid gestationis), 임신의 다형성 발진 또는 임신 양진(prurigo gestationis)과 연관된다. 하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 담즙정체 소양증을 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 투여 후, 소양증을 가진 포유 동물에 의해 나타난 긁는 움직임의 수는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소한다. 하나의 측면에서, 포유 동물에서 소양증의 치료 또는 예방 방법으로서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 국소 캅사이신을 포함한다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암, 결장암, 뇌암, 유방암, 자궁내막암, 심장암, 신장암, 폐암, 간암, 자궁암, 혈액 및 림프암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암 또는 피부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 육종, 암종 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 오토탁신 억제제에 의한 치료가 가능하다. 일부 실시양태에서, 방법은 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 더하여, 제2 치료제를 포유 동물에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 포유 동물에서 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량 및 제2 항암제 또는 요법을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 혈관신생을 감소시키거나 억제하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 포유 동물에서 혈관신생을 감소시키거나 억제하는 것은 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 종양 성장, 염증, 류머티즘 관절염, 습성형(wet-form) 황반 변성, 맥락막 신생혈관, 망막 신생혈관 또는 당뇨병성 망막증을 치료한다. 하나의 측면에서, 포유 동물에서 혈관신생의 감소 또는 억제 방법으로서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량 및 제2 치료제 또는 요법을 투여하는 것을 포함하는 방법이 기재된다. 일부 예에서, 제2 치료제는 혈관신생 억제제, 예를 들면, VEGF 억제제(베바시주맙), 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, 에베롤리무스 또는 이의 조합을 포함한다.
또 다른 측면에 있어서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 염증 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 염증 질환 또는 병태는 건선, 류머티즘 관절염, 맥관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부 경화증, 습진, 홍반성 루푸스, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 알레르기성 결막염 또는 아토피성 피부염이다. 하나의 측면에서, 포유 동물에서 염증 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량 및 항염증 약물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 항염증 약물은 비스테로이드성 항염증 약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 자가면역 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 하나의 측면에서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량 및 면역억제제를 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 자가면역 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 글루코코르티코이드, 세포증식억제제, 항체, 약물 또는 이의 조합을 포함한다.
또 다른 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 기도 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 기도 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증 또는 천식이다.
또 다른 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 안내압을 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 안내압은 녹내장과 연관이 있다.
또 다른 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 신경병성 통증을 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 신경병성 통증은 신경 손상의 결과이다.
하나의 측면에서, 대사 장애, 및/또는 대사 장애와 연관된 하나 이상의 병태를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 오토탁신 억제제를 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 또 다른 측면에서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애의 발병 위험이 있는 포유 동물에서 적어도 하나의 대사 장애의 개시를 예방하거나 지연시키는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 혈당 수준을 감소시킴으로써 치료된다. 일부 예에서, 혈당 수준은 대상에서 오토탁신 억제제의 투여 후 적어도 약 10% 감소한다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 혈장 리소포스파티드산 수준을 감소시킴으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 인슐린 민감성을 개선시킴으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 인슐린 분비를 증가시킴으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 포도당 내성을 개선시킴으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 지방 조직 확장을 감소시킴으로서 치료된다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 저혈당증을 유도하지 않는다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 대사 증후군, 상승된 혈당 수준, 인슐린 저항성, 포도당 과민증, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 전당뇨병, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease), 비알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis), 비만 또는 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 적어도 25 kg/㎡의 체질량 지수, 및 신체 비활동성, 당뇨병과 1급 관련성, 고위험 인종 또는 민족, 9 파운드를 초과하는 체중의 아기를 분만한 여성, 이전에 임신성 당뇨병을 진단 받은 여성, 고혈압, 적어도 0.9 mmol/L(35 mg/dL)보다 낮은 HDL 콜레스테롤 수준, 적어도 2.82 mmol/L(250 mg/dL) 또는 그 이상의 트리글리세리드 수준, 다낭성 난소 증후군이 있는 여성, 중증 비만, 흑색 가시세포증, 및 심혈관 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 당뇨병 위험 인자를 갖는다.
또 다른 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 비만을 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 기재된다.
하나의 측면에서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제를 투여하고, 이로써 포유 동물의 혈당 수준을 감소시키는 것을 포함하는, 포유 동물의 혈당 수준을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다. 상승된 포도당 수준의 발달 위험이 있는 포유 동물에서 상승된 혈당 수준의 개시를 예방하거나 지연시키는 방법으로서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법이 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 상승된 혈당 수준을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 방법은 포유 동물의 혈당 수준을 측정하는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 방법은 상승된 혈당 수준을 갖는 포유 동물을 선택하는 것을 포함한다. 측정된 혈당 수준은 공복 혈당 수준, 식후 혈당 수준, 전혈 혈당 수준 및 혈장 혈당 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈당 수준은 오토탁신 억제제에 의해 치료 후 200 mg/dL, 175 mg/dL, 150 mg/dL, 125 mg/dL, 120 mg/dL, 115 mg/dL, 110 mg/dL, 105 mg/dL, 또는 100 mg/dL 이하로 감소된다.
하나의 측면에서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제를 투여하고, 이로써 포유 동물의 혈장 리소포스파티드산 수준을 감소시키는 것을 포함하는 포유 동물의 혈장 리소포스파티드산 수준을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 상승된 혈당 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서 포유 동물은 인슐린 저항성이다.
하나의 측면에서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제을 투여하고, 이로써 포유 동물에서 인슐린 저항성을 개선시키는 것을 포함하는, 포유 동물에서 인슐린 민감성의 개선, 인슐린 저항성의 개시의 지연, 및/또는 인슐린 분비의 증가 방법이 본원에 기재된다.
하나의 측면에서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제를 투여하고, 이로써 포도당 내성을 개선시키는 것을 포함하는, 포유 동물에서 포도당 내성을 개선시키는 방법이 본원에 기재된다.
하나의 측면에서, 포유 동물에게 오토탁신 억제제를 투여하고, 이로써 포유 동물에서 지방 조직 확장을 감소시키는 것을 포함하는, 포유 동물에서 지방 조직 확장을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 상승된 혈당 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 포유 동물은 인슐린 저항성이다.
임의의 상기 언급된 측면에서 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량이 (a) 포유 동물에 전신 투여되고/되거나; (b) 포유 동물에게 경구 투여되고/되거나; (c) 포유 동물에게 정맥 내 투여되고/되거나; (d) 흡입에 의해 투여되고/되거나; (e) 코 투여에 의해 투여되고/되거나; (f) 포유 동물에게 주사에 의해 투여되고/되거나; (g) 포유 동물에게 국소 투여되고/되거나; (h) 안구 투여에 의해 투여되고/되거나; (i) 포유 동물에게 직장으로 투여되고/되거나; (j) 포유 동물에게 비전신 또는 국소 투여되는 추가의 실시양태가 있다.
임의의 상기 언급된 측면에서 오토탁신 억제제가 포유 동물에게 1일 1회 투여되거나 오토탁신 억제제가 포유 동물에게 1일 기간에 걸쳐 여러번 투여되는 추가의 실시양태를 포함하는, 오토탁신 억제제의 유효량의 단일 투여를 포함하는 추가의 실시양태가 있다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 연속 투여 스케줄로 투여된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 연속 매일 투여 스케줄로 투여된다.
오토탁신 의존 질환 또는 병태의 치료를 포함하는 임의의 상기 언급된 측면에서 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여에 더하여, 적어도 하나의 추가 제제를 투여하는 것을 포함하는 추가의 실시양태가 있다. 다양한 실시양태에서, 각각의 제제는 동시를 포함하여 임의의 순서로 투여된다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 포유 동물은 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 오토탁신 억제제는 인간에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 오토탁신 억제제는 경구 투여된다.
포장재, 포장재 내에 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 오토탁신 억제제 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 토오토머, 약학적으로 허용되는 N-산화물, 약학적 활성 대사물질, 약학적으로 허용되는 프로드러그, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물이 오토탁신의 활성의 억제를 위하여, 또는 오토탁신의 활성의 억제로부터 이득을 얻을 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위하여 사용되는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본원에 기재된 오토탁신 억제제, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 잇점은 상세한 설명에 따라 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 기재내용의 취지 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 상세한 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이기 때문에, 특정한 실시양태를 지시하는 상세한 설명 및 특정한 예시는 오직 예시의 방식으로 제공된다는 것이 이해되어야 한다.
도 1은 오토탁신 억제제로 치료된 PBS-주사되거나 블레오마이신-주사된 마우스로부터의 피부 생검에서 하이드록시프롤린 수준을 제공한다. Cmpd A는 마우스 피하 블레오마이신 모델에서 예방적으로(pro) 또는 치료적으로(ther) 투여되는 경우 피부 섬유증을 약화시킨다.
도 2는 오토탁신 억제제에 의한 예방적(A) 또는 치료적(B) 치료 후 UUO-마우스로부터 비결찰된 신장 및 결찰된 신장에서 하이드록시프롤린 수준을 제공한다. Cmpd A는 마우스 UUO 모델에서 예방적으로(A) 또는 치료적으로(B) 투여되는 경우 신장 섬유증을 약화시킨다.
도 3은 오토탁신 억제제로 치료된 비히클 또는 클로르헥시딘 글루코네이트 주사된 마우스로부터의 마우스 복막에서 하이드록시프롤린 수준을 제공한다. Cmpd A는 마우스 클로르헥시딘 글루코네이트 모델에서 예방적으로 투여되는 경우 복막 섬유증을 약화시킨다.
도 4는 비히클 또는 오토탁신 억제제에 의해 치료적으로 치료된 CDAA/HFD 공급된 마우스로부터의 간에서 퍼센트 PSR 양성 영역을 제공한다. Cmpd A 및 cmpd B는 마우스 CDAA/HFD 모델에서 치료적으로 투여되는 경우 간 섬유증을 약화시킨다.
도 2는 오토탁신 억제제에 의한 예방적(A) 또는 치료적(B) 치료 후 UUO-마우스로부터 비결찰된 신장 및 결찰된 신장에서 하이드록시프롤린 수준을 제공한다. Cmpd A는 마우스 UUO 모델에서 예방적으로(A) 또는 치료적으로(B) 투여되는 경우 신장 섬유증을 약화시킨다.
도 3은 오토탁신 억제제로 치료된 비히클 또는 클로르헥시딘 글루코네이트 주사된 마우스로부터의 마우스 복막에서 하이드록시프롤린 수준을 제공한다. Cmpd A는 마우스 클로르헥시딘 글루코네이트 모델에서 예방적으로 투여되는 경우 복막 섬유증을 약화시킨다.
도 4는 비히클 또는 오토탁신 억제제에 의해 치료적으로 치료된 CDAA/HFD 공급된 마우스로부터의 간에서 퍼센트 PSR 양성 영역을 제공한다. Cmpd A 및 cmpd B는 마우스 CDAA/HFD 모델에서 치료적으로 투여되는 경우 간 섬유증을 약화시킨다.
오토탁신 및 LPA
대략 120 kDa 당단백질인 오토탁신(ATX, NPP2, 또는 ENPP2)은 세포 외 리소포스파티딜콜린(LPC: lysophosphatidylcholine) 및 다른 리소인지질을 리소포스파티드산(LPA)으로 전환하는 리소포스포리파제 D 활성을 가진 분비된 뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라아제(NPP: nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase)이다. 오토탁신은 순환하는 LPA 생성의 대다수에 원인이 된다고 생각된다.
LPA는 특이적인 G 단백질 공역 수용체(GPCR: G protein-coupled receptor), 예를 들면, LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6, LPA7, LPA8의 세트를 통해 자기 분비 및 측 분비 패션으로 작용하여 다양한 생물학적 반응을 생성한다. 예를 들면, 리소인지질, 예를 들면, 리소포스파티드산(LPA)은 세포 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침입, 및 형태 발생으로서 이러한 생물학적 기능에 영향을 미친다고 알려져 있다. 또한, LPA는 혈소판 활성화, 평활근 수축, 액틴 스트레스 섬유 형성, 및 세포 이동으로서 이러한 과정에서 역할을 한다고 알려져 있다.
오토탁신 및 LPA는 동물 및 인간 둘 다에서 혈청, 혈장, 뇌척수액, 정액, 오줌, 및 침과 같은 다양한 생체액에서 검출되었고, 이들은 특정 질병을 예상하는 잠재적인 생체 지표라고 제시하였다. 예를 들면, 혈청 오토탁신 농도와 활성은 만성 간 질환이 있는 환자에서 그리고 임산부에서 상승한다. 또 다른 예로서, 오토탁신 활성은 다른 신경 질환이 있는 환자와 비교하여 재발성/완화성 다발성 경화증 환자의 뇌척수액 및 혈청에서 증가된다. 또한, 오토탁신은 정상 발달에 필수적이라고 알려져 있다. 예를 들면, 오토탁신-결손 마우스는 난황낭과 배아 둘 다에서 심각한 혈관 결함으로 태령 9.5일에 죽는다. 또한, 태령 8.5일에 오토탁신-결손 배아는 기형 요막, 신경관 결손, 및 비대칭 머리 주름이 있다고 밝혀졌다.
하나의 측면에서, 오토탁신 활성과 연관된 병태, 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위하여 오토탁신 억제제 및 오토탁신 억제제를 포함하는 약학 조성물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 질환, 병태 또는 질병을 갖는 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 질환, 병태 또는 질병을 갖거나 발달시키는데 취약한 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함한다.
하나의 측면에서, 본원에 기재된 질환, 병태 또는 질병으로부터 야기된 대상에서의 하나 이상의 징후, 증상 또는 합병증의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 오토탁신 억제제를 대상에의 투여를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
하나의 측면에서, 오토탁신 활성과 연관된 병태, 질환 또는 질병의 예방 방법으로서, 또 다른 예방 요법과 조합으로 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
하나의 측면에서, 오토탁신 활성과 연관된 병태, 질환 또는 질병의 치료 방법으로서, 또 다른 치료와 조합으로 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
하나의 측면에서, 오토탁신 활성과 연관된 병태, 질환 또는 질병의 징후, 증상 또는 합병증의 약화, 역전 및/또는 억제 방법으로서, 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
하나의 측면에서, 오토탁신 활성과 연관된 병태, 질환 또는 질병의 징후, 증상 또는 합병증의 약화, 역전 및/또는 중단 방법으로서, 하나 이상의 추가의 요법과 조합으로 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 오토탁신 억제제의 투여 또는 오토탁신 억제제를 포함하는 약학 조성물의 투여는 치료적 유효 용량에서 오토탁신 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효 용량은 약 0.01 mg 내지 5000 mg이다. 예를 들면, 치료적 용량은 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 250 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 또는 상기 언급된 값 사이의 임의의 정수이다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효 용량은 연속적으로 투여된다. 일부 실시에서, 치료적 유효 용량은 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 1주 6회, 1주 5회, 1주 4회, 1주 3회, 1주 2회, 1주 1회, 또는 덜 자주 투여된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 오토탁신 억제제 또는 오토탁신 억제제를 포함하는 약학 조성물의 투여를 포함하는 본원에 기재된 임의의 방법으로 시간의 치료적 유효량에 대하여 투여된다. 일부 예에서, 시간의 치료적 유효량은 본원에 기재된 질환, 병태 또는 질병의 하나 이상의 징후 또는 증상을 감소시키거나 제거하는데 걸리는 시간이다. 예를 들면, 시간의 치료적 유효량은 1일 내지 1년이다. 상기 언급된 치료적 투여량 예시는 제한되지 않는다. 추가의 치료적 섭생은 본원의 다른 곳에 추가로 기재된다.
섬유증
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 섬유증 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 섬유증 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 섬유증의 징후 또는 증상의 약화, 역전, 또는 억제 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 섬유증을 갖는 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 섬유증에 취약한 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 섬유증 세포 또는 조직을 오토탁신 억제제와 섬유증을 감소시키고/시키거나 억제하는데 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는 조직에서 섬유증을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 섬유성 병태를 포함한다. 일부 경우에, 섬유증을 감소시키고/시키거나 억제하는데 충분한 양은 치료적 유효량이다.
일부 실시양태에서, 섬유증의 감소, 또는 섬유성 병태의 치료는 세포외 기질 단백질의 형성 또는 침착; 전섬유성 세포 형태의 수(예를 들면, 섬유모세포 또는 면역 세포 수); 섬유성 병변 내 세포 콜라겐 또는 하드록시프롤린 함량; 섬유 형성 단백질의 발현 또는 활성 중 하나 이상을 감소시키거나 억제하는 것; 또는 염증 반응에 관련되는 섬유증을 감소시키는 것; 또는 이의 조합을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "섬유증"은 외상, 염증, 조직 수복, 면역 반응, 세포 과형성, 및/또는 종양형성 후 일어나는 세포외 기질 성분의 축적을 의미한다. 조직 섬유증의 예는 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 간경변 및 간의 섬유증, 안구 섬유증, 피부 흉터 및 켈로이드, 신장 섬유증, 복막 섬유증, 유착, 섬유종증, 아테롬성 동맥경화증, 및 아밀로이드증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 원발성 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 특발성이다. 일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 질환(예를 들면, 감염성 질환, 염증 질환, 자가면역 질환, 악성 또는 암성 질환, 및/또는 결합조직 질환); 독소; 공격(insult)(예를 들면, 환경적 위험(예를 들면, 석면, 석탄 가루, 폴리사이클릭 방향족 탄화수소), 담배 연기, 상처); 의학적 치료(예를 들면, 수술적 절개, 화학요법 또는 방사선) 또는 이의 조합과 연관된다(예를 들면, 이에 이차적이다)
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 폐의 섬유성 병태, 간의 섬유성 병태, 심장 또는 혈관의 섬유성 병태, 신장의 섬유성 병태, 피부의 섬유성 병태, 위장관의 섬유성 병태, 눈의 섬유성 병태, 골수 또는 조혈 조직의 섬유성 병태, 신경계의 섬유성 병태, 복막의 섬유성 병태 또는 이의 조합이다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 근육, 힘줄, 연골, 피부(예를 들면, 피부 표피 또는 내피), 심장 조직, 혈관 조직(예를 들면, 동맥, 정맥), 췌장 조직, 폐 조직, 간 조직, 신장 조직, 자궁 조직, 난소 조직, 신경 조직, 고환 조직, 복막 조직, 결장, 소장, 담도, 소화관, 골수, 또는 조혈 조직 중 하나 이상으로부터 선택된 조직에 영향을 미친다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 간의 섬유성 병태이다. 특정한 실시양태에서, 간의 섬유성 병태는 지방간 질환, 지방증(예를 들면, 비알코올성 지방간염(NASH)), 담즙정체 간 질환(예를 들면, 원발성 담즙성 간경변증(PBC: primary biliary cirrhosis), 간경변증, 알코올 유도성 간 섬유증, 담관 손상, 담즙성 섬유증, 담즙정체 또는 담관병증(cholangiopathy) 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 간(hepatic/liver) 섬유증은 알코올 중독, 바이러스 감염, 예를 들면, 간염(예를 들면, 간염 C, B 또는 D), 자가면역 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 진행성 거대 섬유증, 및 독소 또는 자극물(예를 들면, 알코올, 약학적 약물 및 환경 독소)에 대한 노출과 연관된 간 섬유증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 대상에서 간의 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 예에서, 섬유증은 만성 또는 급성이다. 일부 경우에, 오토탁신 억제제의 투여는 간 섬유증의 징후, 증상 및/또는 합병증의 약화, 지연 또는 예방을 야기한다. 예를 들면, 방법은 간경변증, 간부전, 문맥 고혈압, 및/또는 이의 합병증의 개시를 약화시키거나 지연시키거나 예방한다. 간경변의 예시적인 합병증은 복수, 신부전, 간 뇌병증, 및 정맥류 출혈을 포함한다. 일부 경우에, 오토탁신 억제제의 투여는 섬유형성 세포의 축적을 억제하고/하거나 간 내의 세포외 기질 단백질(예를 들면, 콜라겐)의 침착을 예방한다. 본원에 제공된 방법에서 사용되는 오토탁신 억제제는 간 손상의 임의의 공급원에 의해 유발된 간 섬유증의 치료에 유용하다. 간 섬유증 원인의 예는, 제한 없이, 바이러스 감염(예를 들면, 간염 C), 자가면역 간염, 선천성 간 섬유증, 박테리아 감염(예를 들면, 브루셀라병), 기생충 감염(예를 들면, 포충증), 알코올 남용, 원발성 경화성 담관염, 약물(예를 들면, 아미오다론, 크로르프로막신, 이소니아지드, 메토트렉세이트, 메실도파, 옥시페니사틴, 톨부타미드), 기계적 폐색(예를 들면, 수술) 비알코올성 지방간염(NASH), 및 이의 조합을 포함한다.
일부 경우에, 대상에서 간의 섬유증의 역전 또는 섬유증 퇴행 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 본원에 기재된 임의의 방법은 하나 이상의 추가의 섬유증 요법의 투여를 추가로 포함한다. 추가의 섬유증 요법은, 예를 들면, 안지오텐신 억제제, 콜히친, 코르티코스테로이드, 엔도텔린 억제제, 인터페론-알파, 인터류킨 10, 항산화제, 간 성상 세포(HSC) 억제제 또는 이의 조합의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 신장의 섬유성 병태이다. 일부 실시양태에서, 신장의 섬유성 병태는 신장 섬유증(예를 들면, 만성 신장 섬유증), 손상/섬유증과 연관된 신장병(예를 들면, 당뇨병과 연관된 만성 신장병(예를 들면, 당뇨병성 신장병)), 루푸스, 신장의 피부 경화증, 사구체신염, 초점성 분절성 사구체 경화증, 인간 만성 신장 질환(CKD: chronic kidney disease)과 연관된 IgA 신장병 신장 섬유증, 만성 진행성 신장병(CPN: chronic progressive nephropathy), 요세관간질 섬유증, 요관 폐색, 만성 요독증, 만성 간질성 신염, 방사선 신장병, 사구체 경화증, 진행성 사구체신증(PGN: progressive glomerulonephrosis), 내피/혈전 미세혈관병 손상, HIV-연관된 신장병, 또는 독소, 자극물, 또는 화학치료제에 대한 노출과 연관된 섬유증 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 대상에서 신장의 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 예에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여는 신장 섬유증의 진행을 약화시키거나 지연시키거나 억제한다. 일부 경우에, 오토탁신 억제제의 투여는 신장 섬유증의 징후, 증상 및/또는 합병증의 약화, 지연 또는 예방을 야기한다. 일부 예에서, 오토탁신 억제제의 투여는 세포외 기질의 축적 또는 신장에서 세포외 기질의 축적 속도를 감소시킨다. 일부 경우에, 신장 섬유증은 신장 조직에 대한 급성 또는 만성, 지속된 손상의 결과이다. 일부 경우에, 신장 섬유증은 사구체 경화증을 특징으로 한다. 일부 경우에, 신장 섬유증은 요세관간질 섬유증을 특징으로 한다.
일부 경우에, 대상에서 신장의 섬유증의 역전 또는 섬유증 퇴행 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 본원에 기재된 임의의 방법은 하나 이상의 추가의 섬유증 및/또는 신장 질환 요법의 투여를 추가로 포함한다. 추가의 요법은, 예를 들면, 전섬유성 TGF-β/Smad 신호전달을 억제하는 것을 포함한다. 또 다른 예로서, 추가의 요법은 TGF-β의 섬유형성 작용에 길항작용할 수 있는 신장에서의 항섬유성 인자, 예를 들면, 간세포 성장 인자(HGF: hepatocyte growth factor) 및 골 형성 단백질-7(BMP-7)의 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 예시적인 섬유증 치료는 또한, 제한 없이, 피르페니돈(5-메틸-N-페닐-2-(1H)-피리돈), 트라닐라스트, 플루오로페니돈, 레닌-안지오텐신-알도스테론의 차단, ACE 억제제, ADAM 억제제, 및 항-CTGF 단일클론 항체 중 하나 이상의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 피부의 섬유성 병태이다. 일부 실시양태에서, 피부의 섬유성 병태는 피부 섬유증, 피부 경화증, 신성 전신 섬유증(예를 들면, 중증 신부전이 있는 환자에서 MRI를 위한 대조 성분으로서 자주 사용되는 가돌리늄에 노출 후 야기됨), 흉터 및 켈로이드 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 피부의 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 예에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여는 피부 섬유증의 진행을 약화시키거나, 지연시키거나, 억제한다. 일부 경우에, 오토탁신 억제제의 투여는 피부 섬유증의 징후, 증상 및/또는 합병증의 약화, 지연 또는 예방을 야기한다. 일부 예에서, 오토탁신 억제제의 투여는 피부에서 세포외 기질의 축적 또는 세포외 기질의 축적 속도를 감소시킨다. 일부 경우에, 피부 섬유증은 피부 조직에 대한 급성 또는 만성, 지연된 손상의 결과이다.
일부 실시양태에서, 피부 섬유증을 갖는 대상에의 오토탁신 억제제의 투여 후, 섬유성 피부 질환의 피부 두께가 감소한다. 예를 들면, 오토탁신 억제제의 투여는 오토탁신 억제제 투여 전에 피부 두께와 비교하여 피부 섬유증의 피부 두께를 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 대상의 피부의 섬유증의 역전 또는 섬유증 퇴행 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 본원에 기재된 임의의 방법은 하나 이상의 추가의 섬유증 및/또는 피부 질환 요법의 투여를 추가로 포함한다. 피부 섬유증 요법은, 제한 없이, D-페니실라민, 소 콜라겐, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 인간 렐락신, 인터페론-알파, 변형방지 성장 인자 베타 항체 또는 이의 조합의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 눈의 섬유성 병태이다. 일부 실시양태에서, 눈의 섬유성 병태는 녹내장, 망막하 섬유증, 노화 황반 변성(ARMD: age-related macular degeneration), 당뇨병성 망막증(DR: diabetic retinopathy), 미숙아 망막증(ROP: retinopathy of prematurity), 눈 수술(녹내장 수술, 백내장 수술, LASIK 수술) 후 섬유증 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 대상의 눈의 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 예에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여는 안구 섬유증의 진행을 약화시키거나 지연시키거나 억제한다. 일부 경우에, 오토탁신 억제제의 투여는 안구 섬유증의 징후, 증상 및/또는 합병증의 약화, 지연 또는 예방을 야기한다. 일부 예에서, 오토탁신 억제제의 투여는 눈에서 세포외 기질의 축적 또는 세포외 기질의 축적 속도를 감소시킨다. 일부 경우에, 안구 섬유증은 눈 조직에 대한 급성 또는 만성, 지속된 손상의 결과이다.
일부 실시양태에서, 안구 섬유증을 갖는 대상에의 오토탁신 억제제의 투여 후, 눈의 섬유증의 정도는 감소한다. 예를 들면, 오토탁신 억제제의 투여는 섬유주절제 수술 후 수포의 섬유증을 감소시키고, 섬유증으로 인한 수포의 고장률을 오토탁신 억제제의 치료 없는 환자와 비교하여 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 대상의 눈의 섬유증의 역전 또는 섬유증 퇴행 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 본원에 제공된 임의의 방법은 하나 이상의 추가의 섬유증 및/또는 눈 질환 요법의 투여를 추가로 포함한다. 눈 섬유증 요법은, 제한 없이, 미토마이신, 5-플루오로우라실, 코르티코스테로이드, 항생제, 변형방지 성장 인자 베타 항체 또는 이의 조합의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 복막의 섬유성 병태이다. 일부 실시양태에서, 대상의 복막의 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 예에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여는 복막 섬유증의 진행을 약화시키거나 지연시키거나 억제한다. 일부 경우에, 오토탁신 억제제의 투여는 복막 섬유증의 징후, 증상 및/또는 합병증의 약화, 지연 또는 예방을 야기한다. 일부 예에서, 오토탁신 억제제의 투여는 복막에서 세포외 기질의 축적 또는 세포외 기질의 축적 속도를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 복막의 섬유증은 장기간 복막 투석에 의해 야기된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 복막염을 갖는 대상에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 복막 섬유증은 하기 공격: 생체부적합 투석물, 복막염, 요독증, 및/또는 만성 염증 중 하나 이상으로부터 야기된다.
일부 경우에, 대상의 복막의 섬유증의 역전 또는 섬유증 퇴행 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 본원에 제공된 임의의 방법은 항염증 약물 또는 면역억제제의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 위장관의 섬유성 병태이다. 일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 피부 경화증과 연관된 섬유증; 방사선 유도된 소화관 섬유증; 전소화관 염증성 질병, 예를 들면, 바레트 식도 및 만성 위염과 연관된 섬유증, 및/또는 후장 염증성 질병, 예를 들면, 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염 및 크론병와 연관된 섬유증 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 폐의 섬유성 병태이다. 일부 실시양태에서, 폐의 섬유성 병태는 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF: idiopathic pulmonary fibrosis), 통상성 간질성 폐렴(UIP: usual interstitial pneumonitis), 간질성 폐 질환, 특발성 섬유화성 폐포염(CFA: cryptogenic fibrosing alveolitis), 폐쇄 세기관지염, 또는 기관지확장증 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 폐의 섬유증은 질환, 독소, 공격, 의학적 치료 또는 이의 조합에 이차적이다. 일부 실시양태에서, 폐의 섬유증은 석면증 및 규폐증과 같은 질환 과정; 직업상 위험; 환경 오염; 담배 연기; 자가면역 결합조직 질병(예를 들면, 류머티즘 관절염, 피부 경화증 및 전신성 홍반성 루푸스(SLE: systemic lupus erythematosus)); 결합조직 질병, 예를 들면, 사르코이드증; 감염성 질환, 예를 들면, 감염, 특히 만성 감염; 방사선 요법, 및 약물 요법, 예를 들면, 화학요법(예를 들면, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 아미오다론, 부술판, 및/또는 니트로푸란토인에 의한 치료)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 의학적 치료 중 하나 이상과 연관된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 폐의 섬유성 병태는 암 치료, 예를 들면, 암의 치료(예를 들면, 블레오마이신에 의한 편평상피 세포 암종, 고환 암, 호지킨병)와 연관된다(예를 들면, 이에 이차적이다).
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 심장의 섬유성 병태이다. 특정한 실시양태에서, 심장의 섬유성 병태는 심근 섬유증(예를 들면, 방사선 심근염, 수술 과정 합병증(예를 들면, 심근 수술-후 섬유증), 감염성 질환(예를 들면, 샤가스병, 박테리아성, 선모충병 또는 진균성 심근염)과 연관된 심근 섬유증); 육아종, 대사 축적 질병(예를 들면, 심근증, 혈색소침착증); 발달 장애(예를 들면, 심내막탄력섬유증); 아테롬성 동맥경화증, 또는 독소 또는 자극물(예를 들면, 약물 유도된 심근증, 약물 유도된 심장독성, 알코올성 심근증, 코발트 중독 또는 노출)에 대한 노출이다. 일부 실시양태에서, 심근 섬유증은 심장 조직의 염증성 질병(예를 들면, 심근 사르코이드증)과 연관된다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 유착이다. 일부 실시양태에서, 유착은 복부 유착, 복막 유착, 골반 유착, 심막 유착, 경막외 유착, 건주위 또는 유착성 관절낭염 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 눈의 섬유성 병태이다. 일부 실시양태에서, 눈의 섬유성 병태는 전안부 질환, 예를 들면, 녹내장 및 각막 혼탁을 포함하고; 일부 실시양태에서, 눈의 섬유성 병태는 후안부 질환, 예를 들면, 노화 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증 및 신생혈관 녹내장을 포함하고; 일부 실시양태에서, 눈의 섬유성 병태는 안구 수술 후 섬유증으로부터 야기된다.
일부 실시양태에서, 섬유성 병태는 골수 또는 조혈 조직의 섬유성 병태이다. 일부 실시양태에서, 골수의 섬유성 병태는 골수의 만성 척수증식성 신생물, 예를 들면, 원발성 골수섬유증(또한 본원에서 원인불명골수화생 또는 만성 특발성 골수섬유증으로도 지칭됨)의 고유한 특징이다. 일부 실시양태에서, 골수 섬유증은 클론 증식 질환에 의해 유발된 악성 병태 또는 병태와 연관된다(예를 들면, 이에 이차적이다). 일부 실시양태에서, 골수 섬유증은 혈액 질병(예를 들면, 하나 이상의 진성다혈구증, 본태성 혈소판혈증, 골수이형성, 모양 세포성 백혈병, 림프종(예를 들면, 호지킨 또는 비호지킨 림프종), 다발성 골수종 또는 만성 골수성 백혈병(CML) 중 하나 이상으로부터 선택된 혈액 질병)과 연관된다. 일부 실시양태에서, 골수 섬유증은 비혈액 질병(예를 들면, 골수로의 고형 종양 전이, 자가면역 질병(예를 들면, 전신성 홍반성 루푸스, 피부 경화증, 혼합 결합조직 질병, 또는 다발성근염으로부터 선택된 비혈액 질병), 감염(예를 들면, 결핵), 또는 비타민 D 결핍과 연관된 이차 부갑상선기능항진증과 연관된다(예를 들면, 이에 이차적이다).
대장염
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 대장염의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 대장염의 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대장염의 징후 또는 증상의 약화, 역전, 또는 억제 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 대장염을 갖는 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대장염에 취약한 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 조직에서 대장염을 감소시키는 방법으로서, 조직을 오토탁신 억제제와 대장염을 감소시키거나 억제하는데 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 경우에, 대장염을 감소시키고/시키거나 억제하는데 충분한 양은 치료적 유효량이다.
본원에 사용된 바와 같은 "대장염"은 결장 조직의 염증을 의미한다. 대장염은 급성, 자기한정 및 만성 대장염을 포함한다. 대장염은 자가면역 대장염, 특발성 대장염, 의인성 대장염, 혈관 질환 및 감염성 대장염을 포함한다. 대장염의 자가면역 유형은 염증성 장 질환 및 궤양성 대장염을 포함한다. 대장염의 특발성 유형은 미세 대장염, 림프구성 대장염 및 콜라겐성 대장염을 포함한다. 대장염의 의인성 유형은 전환성 대장염 및 화학적 대장염을 포함한다. 혈관 질환에 의해 유발된 대장염은 허혈성 대장염을 포함한다. 감염성 대장염은 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 시겔라 다이센테리애(Shigella dysenteriae) 또는 대장균(Escherichia coli)의 시가톡시제닉(Shigatoxigenic) 그룹에 의해 유발된 대장염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대장염은 궤양성 대장염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 대장염을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대장염의 하나 이상의 징후 또는 증상은 오토탁신 억제제의 투여 후 대상에서 감소된다. 대장염의 징후 또는 증상은, 제한 없이, 복통, 식욕 상실, 피로, 설사, 대변의 점액, 경련, 위급, 고창증, 복부 압통, 체중 감소, 증가된 빈도와 같이 배변 습관의 변화, 열, 출혈, 혈변, 팽창, 결장 점막 홍반 및 궤양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대장염을 갖는 대상에의 오토탁신 억제제의 투여 후, 대상는 대장염 임상적 징후, 증상 또는 조직병리학에서 개선을 나타낸다. 하나의 예에서, 오토탁신 억제제 투여 후, 결장 염증이 감소된다. 또 다른 예에서, 오토탁신 억제제 투여 후, 조직 손상은 역전된다. 또 다른 예에서, 오토탁신 억제제 투여 후, 조직 손상 진행이 약화된다. 또 다른 예에서, 오토탁신 억제제 투여 후, 조직 손상이 억제된다. 조직 손상은, 예를 들면, 삼색 염색(Masson)과 같은 염색을 사용하여 조직학에 의해 가시화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 궤양성 대장염을 갖는 대상에의 오토탁신 억제제 투여 후, 궤양 면적은, 예를 들면, 오토탁신 억제제 투여 전 이의 크기의 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 50%, 90%, 99% 만큼 감소한다. 또 다른 예에서, 오토탁신 억제제 투여 후, 궤양 면적은 오토탁신 억제제 투여 전보다 또는 대조군 투여와 비교하여 크기가 적어도 약 2배, 3배 또는 5배 작아진다.
일부 실시양태에서, 대장염을 갖는 대상에의 오토탁신 억제제 투여 후, 대상의 체중은 약 2%, 5% 또는 10% 이상 증가하거나 감소하지 않는다.
일부 실시양태에서, 대장염을 갖는 대상에의 오토탁신 억제제 투여 후, 대상는 대변 일관성의 증가를 갖는다.
일부 실시양태에서, 대장염을 갖는 대상는 오토탁신 억제제 및 하나 이상의 추가의 치료의 투여에 의해 치료된다. 추가의 치료는 수화 요법 및 스테로이드, 항염증 약물, 및/또는 면역억제제의 투여를 포함한다. 하나의 예에서, 추가의 치료는 사이클로스포린 A(CsA)이다. 또 다른 예에서, 추가의 치료는 설파살라진이다.
일부 실시양태에서, 대장염(예를 들면, DSS-유도된 대장염 또는 DNBS-유도된 대장염)이 유도된 동물 모델에 (예방적으로 또는 치료적으로) 오토탁신 억제제를 투여하고; 여기서 오토탁신 억제제 투여 후, 동물은 결장 길이의 증가, 결장 중량의 증가, 또는 결장 길이 및 중량 둘 다의 증가를 나타낸다. 예를 들면, 대장염이 유도된 마우스 또는 래트로의 오토탁신 억제제 투여 후, 결장 길이는 비히클 또는 대조군의 투여와 비교하여 적어도 약 0.1 cm, 0.2 cm, 0.3 cm, 0.4 cm, 0.5 cm, 1 cm, 2 cm 또는 3 cm 증가한다. 또 다른 예에서, 대장염이 유도된 마우스 또는 래트로의 오토탁신 억제제 투여 후, 결장 중량은 비히클 또는 대조군의 투여와 비교하여 적어도 약 0.05 g 증가한다. 일부 실시양태에서, 대장염이 유도된 마우스 또는 래트의 오토탁신 억제제 치료 후, 마우스 또는 래트는 투여 전 궤양 면적과 비교하여 적어도 약 10%, 20%, 50% 또는 90%의 궤양 면적 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대장염이 유도된 마우스 또는 래트의 오토탁신 억제제 치료 후, 마우스 또는 래트는 유도된 대장염을 갖는 미처리군 또는 대조군 마우스 또는 래트에서 궤양 면적 크기의 약 90%, 80%, 70%, 50%, 20%, 또는 10% 미만의 궤양 면적을 갖는다.
소양증
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 소양증 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 소양증 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 소양증의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 약화시키거나 역전시키거나 억제하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 소양증을 갖는 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 소양증에 취약한 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 조직에서 소양증을 감소시키는 방법으로서, 조직을 오토탁신 억제제와 소양증을 감소시키거나 억제하는데 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
소양증은 다양한 질환에서 일반적이고 고통스러운 증상인 국소적이거나 전반적인 가려움을 포함하는 병태이다. 일반적으로 피부에서 발생함에도 불구하고, 소양증은 또한 피부가 아닌 부위, 예를 들면, 점막에서 발생할 수 있다. 소양증은 곤충 자상 또는 환경 알레르겐에 대한 알레르기 반응과 같은 과민감성 반응, 두드러기, 진균성 및 박테리아성 기원의 피부병, 외부기생충 감염, 및 치질에 의해 유발된 국소 피부 질병의 빈번한 징후이다. 일부 실시양태에서, 예를 들면, 갑상선기능저하증, 갑상선중독증, 진성 당뇨병의 뮤코칸디아시스(mucocandiasis), 및 호지킨병을 포함하는 전신성 질환에 의해 유발된 소양증을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 많은 전신성 질환 및 피부 질병과 연관된 지속성 또는 재발성 소양증을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 소양증은, 제한 없이, 신장 소양증, 담즙정체 소양증, 혈액 소양증 및 내분비 소양증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 간 질환 및 간내 또는 간염후 담즙정체와 연관된 소양증을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 소양증을 야기하는 간 질환은 원발성 담즙성 간경변증, B 및 C 바이러스 간염, 원발성 경화성 담관염, 담관의 암종, 알코올성 간경변증, 자가면역 간염 및 기타를 포함한다.
일부 실시양태에서, 다양한 원인, 예를 들면, 건조증, 피부 병태(예를 들면, 건선, 습진, 일광화상, 무좀), 곤충 자상, 유독 식물(예를 들면, 덩굴 옻나무, 옻나무, 유독 옻나무), 호지킨병, 황달, 적혈구증가증, 옴, 이, 벌레, 갑상선병, 진성 당뇨병, 비듬, 철 결핍성 빈혈증, 기생충 감염, 약제, 담즙정체, 임신 관련 소양증, HIV 감염, 가려움 또는 소양증의 다른 원인 또는 이의 조합으로부터 발생하는 소양증을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 치료 또는 예방이 필요한 대상에서 소양증의 치료 또는 예방 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 투여는 소양증을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 50% 또는 90% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 소양증을 갖는 대상에게 오토탁신 억제제 투여 후, 대상는 오토탁신 억제제 투여 전의 긁는 수와 비교하여 긁는 움직임의 총 수의 감소를 갖는다. 예를 들면, 긁는 움직임은 적어도 약 10%, 20%, 50% 또는 90% 감소한다. 일부 실시양태에서, 소양증은 오토탁신 억제제 및 하나 이상의 추가의 소양증 요법 또는 치료제에 의해 예방되거나 치료된다. 소양증 요법은, 제한 없이, 피부 건조를 방지하기 위한 피부 크림 및 로션의 사용 및 항히스타민제, 스테로이드 또는 항생제의 사용을 포함한다. 소양증 치료제는 독세핀, 미르타자핀, 가바펜틴, 아프레피탄트, 캅사이신, 타크롤리무스, 감마 리놀렌산, 콜레스티라민, 리팜핀, 오피오이드 길항제, 온단세트론, 및 활성탄을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상에서 신장 소양증의 예방 또는 치료 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대상에서 담즙정체 소양증의 예방 또는 치료 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대상에서 혈액 소양증의 예방 또는 치료 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대상에서 내분비 소양증의 예방 또는 치료 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
신경 질환
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제로 신경 질환, 병태 또는 질병을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제로 신경 질환, 병태 또는 질병을 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 신경 질환, 병태 또는 질병의 징후 또는 증상을 약화시키거나 역전시키거나 억제하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 신경 질환, 병태 또는 질병을 갖는 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 신경 질환, 병태 또는 질병에 취약한 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 신경 질환은 다발성 경화증이다. 일부 예에서, 신경 질환 유전병에 의해 유발된다. 일부 예에서, 신경 질환은 발달성이고, 예를 들면, 척추 피열이다. 일부 예에서, 신경 질환은 퇴행성 질환, 예를 들면, 파킨슨병 또는 알츠하이머병이다. 일부 예에서, 신경 질환은 뇌졸중으로부터 야기된다. ATX 억제제에 의한 치료에 적합한 신경 질환, 병태 및 질병 또는 신경 질환, 병태 및 질병의 특징은, 제한 없이, 근위축성 측삭 경화증(ALS: Amyotrophic lateral sclerosis), 동정맥 기형(AVM: Arteriovenous malformation), 뇌 동맥류, 뇌 종양, 경막 동정맥성 누관, 간질, 두통, 기억 장애, 파킨슨병, 말초 신경증, 간염후 신경통, 척수 종양 및 뇌졸중을 포함한다. 특정한 예에서, 오토탁신 활성은 다른 신경 질환이 있는 환자와 비교하여 재발성/완화성 다발성 경화증 환자의 CSF(뇌척수액) 및 혈청에서 증가된다.
일부 실시양태에서, 다발성 경화증은 재발성-완화성 다발성 경화증, 재발성 다발성 경화증, 원발성-진행성 다발성 경화증, 또는 이차 진행성 다발성 경화증이다.
일부 실시양태에서, 다발성 경화증은 재발성-완화성 다발성 경화증(RRMS: relapsing-remitting multiple sclerosis)이다. 이러한 유형의 MS가 있는 사람들은 약화된 신경 기능의 공격으로 명백하게 정의되었다. 이들 공격은 차도라고 불리는 부분적 또는 완전한 회복 기간 후에 이어진다. 차도 동안, 증상은 개선되고, 질환의 명백한 악화 또는 진행이 존재하지 않는다. MS가 있는 사람의 약 85%가 RRMS로 초기에 진단된다.
일부 실시양태에서, 다발성 경화증은 재발성 다발성 경화증(RMS: relapsing multiple sclerosis)이다. RMS는 재발성-완화성 MS, 진행성-재발성 MS, 및 이차 진행성 MS를 포함하여 재발성 특징을 갖는 MS의 몇가지 형태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 다발성 경화증은 원발성-진행성 다발성 경화증(PPMS: primary-progressive multiple sclerosis)이다. 이러한 형태는 임의의 분명한 재발 또는 차도 기간 없이 신경 기능의 꾸준한 악화를 갖는다. 사람의 진행 속도는 시간에 따라, 간헐적 정체 또는 일시적 개선과 함께, 다양할 수 있지만, 진행은 계속된다. 사람들의 10%는 MS의 이러한 유형으로 진단도니다.
일부 실시양태에서, 다발성 경화증은 이차 진행성 다발성 경화증(SPMS: secondary-progressive multiple sclerosis)이다. 재발성-완화성 MS(RRMS)의 초기 기간 후, 많은 사람들이 SPMS로 이행한다. 질환은, 간헐적 재발, 차도, 또는 정체가 있거나 없이, 더 꾸준하게 악화되기 시작한다.
일부 실시양태에서, 대상에서 신경계 손상, 예를 들면, 뇌에 대한 손상, 척수 및/또는 신경 조직을 치료하는 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 대상의 신경계에 영향을 주는 암의 치료 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 예에서, 암은 뇌암이다.
일부 실시양태에서, 대상에서 손상-유도된 탈수초를 치료하는 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 대상에서 신경계의 감염을 치료하는 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 예에서, 신경계 감염은 수막염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상에서 신경 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대상에서 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 오토탁신 억제제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 치료는 탈수초의 억제 또는 역전을 포함한다. 탈수초의 억제는 오토탁신 억제제 치료의 부재와 비교하여 탈수초 속도의 감소를 포함하고, 속도 감소는 탈수초의 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 80% 또는 90% 감소이다. 일부 예에서, 오토탁신 억제제의 투여는 탈수초를 예방하고/하거나 지연시키고/시키거나 약화시킨다.
일부 실시양태에서, 신경 질환, 질병 또는 병태의 징후, 증상 및/또는 합병증의 예방 또는 치료 방법으로서, 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대상에서 다발성 경화증의 징후, 증상 및/또는 합병증을 예방하거나 치료하는 방법으로서, 오토탁신 억제제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다발성 경화증의 징후 및 증상은, 제한 없이, 하나 이상의 사지의 저린감 또는 쇠약, 시력의 부분적이거나 완전한 손실, 복시, 흐린 시력, 자통각, 감전 느낌, 떨림, 조정력 부족, 불안정 보행, 불분명 발음, 피로, 현기증, 및 장 및/또는 방광 기능의 변화를 포함한다. 다발성 경화증 합병증의 예는, 제한 없이, 근육 긴장, 근육 경련, 마비, 건망증 및 기분의 두드러진 변화와 같은 정신적 변화, 우울증 및 간질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경 질환, 질병 또는 병태의 재발의 빈도, 중증도 및/또는 지속 기간을 감소시키는 방법으로서, 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 다발성 경화증의 재발의 빈도, 중증도 및/또는 지속 기간을 감소시키는 방법으로서, 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 예에서, 오토탁신 억제제의 투여는 다발성 경화증을 갖는 환자에서 하나 이상의 증상의 진행을 감소시키거나 중단시킨다. 일부 예에서, 오토탁신 억제제의 투여는 다발성 경화증 증상의 개시를 예방하거나 지연시킨다.
일부 예에서, 신경 질병, 예를 들면, 다발성 경화증은 오토탁신 억제제 및 하나 이상의 추가의 치료의 조합에 의해 치료된다. 추가의 치료는, 제한 없이, 혈장 교환, 물리 요법, 근육 이완제, 운동, 휴식, 및 하기 코르티코스테로이드, 베타 인터페론, 글라티라머 아세테이트, 디메틸 푸마레이트, 핀골리모드, 테리플루노미드, 나탈리주맙, 미톡산트론; 및 이의 조합 중 하나 이상의 투여를 포함한다.
오토탁신 억제제에 의한 치료에 적합한 신경 질환, 병태 및 질병 또는 신경 질환, 병태 및 질병의 특징은, 제한 없이, 투명 사이막의 부재, 산성 리파아제 질환, 산성 말타아제 결핍, 후천성 간질모양 실어증, 급성 파종 뇌척수염, ADHD, 에이디 동공, 에이디 증후군, 부신백질이영양증, 뇌량의 무발생증, 실인증, 에카르디 증후군, AIDS로부터의 신경 합병증, 알렉산더병, 알퍼병, 교대성 편마비, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 무뇌증, 동맥류, 안젤만 증후군, 혈관종증, 산소결핍, 항인지질 증후군, 실어증, 실행증, 지주막낭, 지주막염, 아놀드-키아리 기형, 뇌동정맥 기형, 아스퍼거 증후군, 운동실조, 뇌졸중, 바르트 증후군, 바튼 질환, 벡커 근긴장증, 베체트병, 안면 신경 마비, 양성 본태성 안검경련, 양성 국소 근위축증, 양성 두개내 고혈압, 베른하르트-로트 증후군, 빈스방거병, 안검경련, 브로흐-슐츠버거 증후군, 완신경총 손상, 브래드버리-이글스톤 증후군, 뇌 동맥류, 뇌 손상, 브라운-세콰드 증후군, CADASIL, 카나반병, 작열통, 해면종, 해면상 혈관종, 해면상 기형, 중심 척수 증후군, 중추통증 증후군, 중심다리뇌말이집용해, 두부 질병, 세라미다제 결핍, 소뇌 변성, 소뇌 저형성증, 뇌동맥류, 뇌동맥 경화증, 뇌 위축, 뇌 각기병, 뇌 해면 기형, 뇌성 거인증, 뇌 저산소증, 뇌성 마비, 뇌-눈-얼굴-골격 증후군, 키아리 기형, 무도병, 가시세포증가무도병, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(CIDP: chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 만성 기립성 조절 장애, 코케인 증후군 II형, 코핀 로우리 증후군, 거대후두각, 혼수상태, 복합부위 통증 증후군, 선천성 양측안면신경마비, 선천성 근무력증, 선천성 근질환, 선천성 혈관 해면 기형, 피질기저 퇴행, 두개 동맥염, 두개골유합증, 크리 뇌염, 크로이츠펠트-야곱병, 누적 외상 장애, 쿠싱 증후군, 세포거대봉입체 질환, 사이토메갈로바이러스 감염, 댄디-워커 증후군, 도슨병, 드 모르지에 증후군, 데제린-클룸프케 마비, 치매, 소뇌 실조, 치아적색 위축, 피부근염, 발달적 실행장애, 데빅병, 당뇨병성 신경병증, 광범위 경화증, 브라벳 증후군, 자율신경장애, 서자착오, 연하곤란, 실행장애, 소뇌성 근실조, 긴장이상, 연수척수 근위축증, 뇌병증, 엠프티 셀라 증후군, 뇌염, 뇌류, 뇌삼차신경 혈관종증, 간질, 에르브-뒤시엔느 및 데제린-클룸프케 마비, 에르브 마비, 엑스트라폰틴 수초용해, 파브리병, 파흐르 증후군, 가족성 자율신경이상증, 가족성 혈관종, 가족성 특발성 대뇌 기저핵 석회화, 가족성 주기적 마비, 가족성 뇌성 마비, 파버병, 열성 경련, 섬유근육 형성이상, 피셔 증후군, 프리드라이히 운동실조증, 및 전측두엽 치매를 포함한다.
염증 및 염증성 질병
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 염증성 병태, 질환 또는 질병으로 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대상의 조직에서 염증을 감소시키는 방법으로서, 대상에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 예에서, 조직은 결장 조직이다.
본 기재내용에서 사용되는 바와 같이, "염증"은 붉음, 열, 팽창, 및 통증을 특징으로 하고, 종종 기능이상 또는 감소된 이동성을 포함하는 다양한 유형의 손상 또는 감염에 잘 알려진 국소적인 반응을 의미한다.
본원에 기재된 방법은, 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 다른 염증성 병태 또는 질환, 예를 들면, (a) 각막 궤양과 연관된 안구 염증, 아토피 결막염, 안검염, 산립종, 안구 건조증, 수술후 염증, 및 콘택트 렌즈 연관된 염증; (b) 알레르기성 질환, 예를 들면, 건초열, 비염, 계절성 알레르기성 결막염, 봄철 결막염 및 다른 호산구-매개된 병태; (c) 피부 질환, 예를 들면, 건선, 접촉 피부염, 습진, 감염성 피부 궤양, 개방창, 및 봉와직염; (d) 패혈증, 패혈성 쇼크, 뇌염, 감염성 관절염, 내독소 쇼크, 그램 음성 쇼크, 야리슈-헤르크스하이머 반응, 대상포진, 독성 쇼크, 뇌 말라리아, 박테리아성 수막염, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS: acute respiratory distress syndrome), 라임병, 및 HIV 감염을 포함하는 감염성 질환; (e) 소모성 질환, 예를 들면, 암 및 HIV에 이차적인 악액질; (f) 이식 거부, 및 이식대숙주 질환을 포함한 기관, 조직 또는 세포 이식(예를 들면, 골수, 각막, 신장, 폐, 간, 심장, 피부, 췌장도)으로 인한 염증; (g) 암포테리신 B 치료로부터의 역효과, 면역억제제 요법, 예를 들면, 인터류킨-2 치료로부터의 역효과, OKT3 치료로부터의 역효과, GM-CSF 치료로부터의 역효과, 사이클로스포린 치료로부터의 역효과, 면역억제로 인한 아미노글리코시드 치료, 구내염, 및 점막염의 역효과를 포함하는 약물 요법으로부터의 역효과; (h) 염증성 반응에 의해 유도된 또는 자극된 순환 질환, 예를 들면, 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 혈관성형술 후 재발협착증, 염증성 대동맥류, 맥관염, 뇌졸중, 척수 손상, 울혈성 심부전, 출혈성 쇼크, 허혈/재관류 손상, 지주 막하 출혈 후 혈관경련, 뇌혈관 사고 후 혈관경련, 늑막염, 심낭염, 및 당뇨병의 심혈관 합병증을 포함하는 심혈관 병태; (i) 복막 투석으로 인한 심낭염을 포함하는 투석; (j) 통풍; 및 (k) 화상, 산, 알칼리 등으로 인한 화학 또는 열-유도된 염증의 치료, 위험 감소, 및 개시의 지연 방법을 포함한다.
자가면역 질환
본원에 기재된 방법은, 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 자가면역 질환 또는 질병의 치료, 위험의 감소, 및 개시의 지연 방법을 포함한다. 자가면역 질환의 예는 원형 탈모증, 루푸스, 강직성 척추염, 메니에르병, 항인지질 증후군, 혼합 결합조직 질환, 자가면역 애디슨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 자가면역 간염, 심상성 천포창, 베체트병, 악성 빈혈, 수포성 유사천포창, 결절성 다발성 동맥염, 심근증, 다발연골염, 복강 스프루우-피부염, 다선성 증후군, 만성 피로 증후군(CFIDS: Chronic Fatigue Syndrome), 류마티스성 다발근통, 만성 염증성 탈수초, 다발성 근염 및 피부근염, 만성 염증성 다발신경병증, 원발성 감마글로불린혈증, 척-스트라우스 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 흉터 유사천포창, 건선, CREST 증후군, 레이노 현상, 저온응집소 질환, 라이터 증후군, 크론병, 류머티즘성 열, 원반 루푸스, 다발성 경화증, 류머티즘 관절염, 본태성 혼합, 한랭글로불린혈증 사르코이드증, 섬유근통, 피부 경화증, 그레이브병, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레, 스티프-만 증후군, 하시모토 갑상선염, 타카야수 동맥염, 특발성 폐 섬유증, 관자 동맥염/거대 세포 동맥염, 특발성 혈소판감소 자반증(ITP: Idiopathic Thrombocytopenia Purpura), 궤양성 대장염, IgA 신장병, 포도막염, 인슐린 의존성 당뇨병(I형), 당뇨병(II형), 맥관염, 편평태선, 및 백반증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 자가면역 질환 또는 질병의 치료, 위험의 감소, 및 개시의 지연 방법은 면역억제제의 투여를 추가로 포함한다. 면역억제제는, 제한 없이, 이뮤노필린에 작용하는 글루코코르티코이드, 세포증식억제제, 항체 및 약물을 포함한다. 글루코코르티코이드의 예는 코르티솔, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손, 데옥시코르티코스테론, 및 알도스테론을 포함한다. 세포증식억제제의 예는 알킬화제(예를 들면, 질소 머스타드, 예를 들면, 사이클로포스파미드, 니트로소우레아, 백금 화합물) 및 항대사성물질(예를 들면, 엽산 유사체, 예를 들면, 메토트렉세이트, 퓨린 유사체, 예를 들면, 아자티오프린 및 머캅토퓨린, 피리미딘 유사체, 예를 들면, 플루오로우라실, 단백질 합성 억제제)을 포함한다. 본원에 기재된 방법에서 사용되는 약물의 예는 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 인터페론, 오피오이드, TNF 결합 단백질, 마이코페놀레이트, 및 핀골리모드를 포함한다. 본원에 기재된 방법에서 오토탁신 억제제와 공투여에 유용한 항체의 예는 항흉선세포성 글로불린, 1D09C3, 아달리무맙/D2E7(Humira; Trudexa), 아펠리모맙, 아푸투주맙/GA101(II형), 알렘투주맙/캄패쓰-1H(MabCampath), 아폴리주맙/Hu1D10, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙(Simulect), 벡투모맙/IMMU-LL2, 블레리무맙(Benlysta, LymphoStat-B), 베르틸리무맙, BL22/CAT-3888, 브렌툭시맙/cAC10/SGN-35, 브리아키누맙/ABT-874, 카나키누맙/ACZ885(Ilaris), 세르톨리주맙 페골/CDP870(Cimzia), 클레놀릭시맙, 다세투주맙/SGN-40, 다클리주맙(Zenapax), 에쿨리주맙/5G1.1(Soliris), 에팔리주맙(Raptiva, 이전에는 Xanelim), 에프라투주맙/hLL2/IMMU-102(Lymphocydeⓒ), 폰톨리주맙, 프레솔리무맙/GC-1008, 갈릭시맙/IDEC-114, 가빌리모맙/ABX-CBL, 겜투주맙, 골리무맙/CNTO148(Simponi), HL2434P(IMMU-114), 이브리투모맙 티욱세탄(MXDPTA)/IDEC Y2B8(Zevalin), 인플릭시맙/키메릭 A2(cA2)(Remicade), 이놀리모맙/BT563, 이노투주맙, 켈릭시맙/IDEC CE9.1, 레르델리무맙/CAT-152, 린투주맙/HuM195(Zamyl), LMB-2, 노르보투주맙 메르탄신, 루밀릭시맙/IDEC-152, Lym-1(Oncolym), MDX-060, 메폴리주맙/SB-240563, 메텔리무맙/CAT-192, 모가물리주맙/KW-0761/AMG-761, 목세투모맙 파수도톡스/CAT-8015/HA22, 무로모납-CD3(오르토클론 OKT3), 나탈리주맙(Tysabri, Antegren), 네렐리모맙/CDP571, 오크렐리주맙/PRO70769(I형), 오둘리모맙, 오파투무맙/2F2/HuMax-CD20(Arzerra)(I형), 오말리주맙(Xolair), 오텔릭시주맙/TRX4, 파스콜리주맙/SB 240683, 레슬리주맙/SCH 55700(Cinquil), 리툭시맙/키메릭 2B8(IDEC-C2B8)(Rituxan, MabThera)(I형), 루플리주맙(Antova), SAR-3419, 세쿠키누맙/AIN-457, SGN30, 시플리주맙/MEDI-507, 테플리주맙/MGA031/hOKT3γ1(Ala-Ala), 토실리주맙(Actemra), 토시투모맙(II형), 유스테키누맙/CNTO 1275(Stelara), 베돌리주맙/MNL-0002, 벨투주맙/IMMU-106/hA20(I형), 비실리주맙(Nuvion), 자놀리무맙/HuMax-CD4, 졸리모맙 아리톡스/H65, 아바타셉트/CTLA4-Ig/BMS-188667(Orencia), 벨라타셉트/LEA29Y, 아타시셉트/BLyS/APRIL-Ig, 엔타네르셉트/TNFR-Ig(Enbrel), 페그수네르셉트/페길화된 TNFR-Ig, 알레파셉트(Amevive), 및 릴로나셉트(Arcalyst)를 포함한다. 면역억제성 항체는 상보적-의존적 단백질 및 인터류킨을 표적으로 하는 항체를 포함한다.
혈관신생
일부 실시양태에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 대상에서 혈관신생의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 혈관신생은 발아 혈관신생 및 장중적증 혈관신생을 포함한다. 일부 예에서, 방법은 혈관신생 억제제, 예를 들면, VEGF 억제제(베바시주맙), 소라페닙 수니티닙, 파조파닙, 에베롤리무스 또는 이의 조합의 투여를 추가로 포함한다.
암
오토탁신은 종양의 세포 운동성, 신생혈관, 증식 및 공격성을 증가시킨다고 입증되었다. 이것은 다양한 종양 계통, 예를 들면, 유방암, 신장암, 간암, 교모세포종, 난소암 및 전립선암에서 상방 제어된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 암의 치료 방법이 본원에 기재된다.
오토탁신은 인간 흑색종 세포의 조정 배지로부터 처음 분리된 전전이성 효소이다. 또한, 오토탁신 과잉 발현은 유방암, 신장암, 호즈킨 림프종, 간세포 암종, 췌장암 및 교모세포종과 같은 악성 종양 조직에서 흔히 관찰된다. LPA는 또한 세포의 운동성과 침습성을 증가시킴으로써 종양 형성의 원인이 된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 방치된 방식으로 증식하고, 일부 경우에 전이하는(퍼지는) 경향이 있는 세포의 이상 성장을 의미한다. 암의 형태는 전이가 있거나 없는 질병의 임의 단계에서 고형 종양(예를 들면, 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 간, 자궁, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관(갑상선), 전립선, 피부(흑색종 또는 기저 세포 암)의 종양) 또는 혈액 종양(예를 들면, 백혈병 및 림프종)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
암의 비제한적인 예는 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 비정형 유기형/간상 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암(골육종 및 악성 섬유성 조직구증), 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개암종, 피부 T세포 림프종, 배아성 종양, 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 상의세포종, 식도암, 유잉 육종 계열 종양, 눈암, 망막모세포종, 담낭암, 위장(위)암, 위장관 유암종, 위장간질종양(GIST), 위장기질세포 종양, 생식세포 종양, 신경교종, 털세포 백혈병, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수생성 백혈병, 털세포 백혈병, 간암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 버킷 림프종, 피부 T세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프종, 발덴스트롬 고글로불린혈증, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 중피종, 구강암, 만성 골수생성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 인두암, 신경모세포종, 비-소세포 폐암, 구부암, 구강인두암, 골육종, 뼈의 악성 섬유성 조직구증, 난소암, 난소상피암, 난소생식세포 종양, 난소 저 악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 및 천막상 원시신경외배엽성 종양, 뇌하수체 종양, 혈장세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐모세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포(신장)암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 유잉 육종 계열 종양, 육종, 카포시, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 위(위장)암, 천막상 원시신경세포외배엽 종양, T세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁육종, 질암, 음문암, 발덴스트롬 고글로불린혈증, 및 빌름스 종양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 난소암, 전립선암, 유방암, 폐암, 흑색종, 두경부암, 장암(결장직장암), 갑상선암, 교모세포종, 소포 림프종, 신장 암, 호지킨 림프종, 간세포 암종, 췌장암 또는 흑색종의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 골전이의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구암, 전립선암, 직장암, 비-소세포 폐암, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 항문암, 신장암, 외음부암, 유방암, 구강인두암, 비강 및 부비동암, 비인두암, 요도암, 소장 암, 담관암, 방광암, 난소암, 후두암, 하인두암, 담낭암, 결장암, 결장직장암, 두경부 암, 부갑상선암, 음경암, 질암, 갑상선암, 췌장암, 식도암, 호지킨 림프종, 백혈병-관련 질병, 균상식육종, 또는 골수형성이상 증후군의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비-소세포 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 결장직장암, 또는 두경부암의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 암종, 종양, 신생물, 림프종, 흑색종, 신경교종, 육종, 또는 모세포종의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 암종은 암종, 선암종, 선낭암종, 선편평세포 암종, 부신피질 암종, 고분화 암종, 편평상피 세포 암종, 장액 암종, 소세포 암종, 침습성 편평상피 세포 암종, 대세포 암종, 섬세포 암종, 귀리세포 암종, 편평상피 암종, 미분화 암종, 사마귀 암종, 신장 세포 암종, 유두 장액 선암종, 메르켈 세포 암종, 간세포 암종, 연조직 암종, 기관지샘 암종, 모세혈관 암종, 바르톨린샘 암종, 기저 세포 암종, 암육종, 유두종/암종, 투명 세포 암종, 자궁내막모양 선암종, 중피, 전이성 암종, 점막표피모양 암종, 담관암종, 광선각화섬유, 낭선종, 및 간 선종증으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 종양은 성상세포 종양, 악성 중피 종양, 난소 생식 세포 종양, 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 빌름스 종양, 뇌하수체 종양, 고환외 생식 세포 종양, 가스트린종, 생식 세포 종양, 임신 융모 종양, 뇌 종양, 송과체 및 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 소마토스타틴-분비 종양, 내배엽굴 종양, 유암종, 중추 대뇌 성상세포종, 글루카곤종, 간선종, 인슐린종, 수질상피종, 형질세포종, 비포마 및 크롬친화세포종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신생물은 상피내 신생물, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 형질 세포 신생물, 상피내 편평 세포 신생물, 자궁내막증식증, 국소 결절성 과다형성, 혈관내피종, 림프관평활근종증 및 악성 흉선종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 림프종은 신경계 림프종, AIDS-관련 림프종, 피부 T세포 림프종, 비호지킨 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 흑색종은 말단흑자흑색종, 표재 확장성 흑색종, 포도막 흑색종, 악성흑점자흑색종, 흑색종, 안내 흑색종, 선암종 결절성 흑색종 및 혈관종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 육종은 선종, 선육종, 연골육종, 자궁내막기질육종, 유잉 육종, 카포시 육종, 평활근육종, 횡문근육종, 육종, 자궁 육종, 골육종 및 가성육종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경교종은 신경교종, 뇌간 신경교종 및 시상하부 및 시각 경로 신경교종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 모세포종은 폐 모세포종, 흉막폐 모세포종, 망막모세포종, 신경모세포종, 수모세포종, 교모세포종 및 혈관모세포종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
기도 질환
오토탁신 억제제로 치료될 수 있는 염증성 병태, 질환, 및 질병은 폐 염증, 예를 들면, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 낭성 섬유증, 및 천식을 포함하는 기도 질환을 포함한다. COPD는 주로 두 가지 관련 질환: 만성 기관지염 및 폐기종으로 구성된다. 두 질환 모두에서, 기도 및 폐 밖을 통한 공기의 흐름의 만성 폐색이 존재하고, 폐색은 일반적으로 영구적이고 시간에 따라 진행된다.
천식은 기관지의 염증 및 역설 협착을 특징으로 하는 폐의 기도의 만성 질환이다. 천식은 외인성 천식(알레르기성 천식), 내인성 천식(비-알레르기성 천식), 혼합 천식(외인성 및 내인성 천식)을 포함한 T세포 작용을 통해 매개된 천식 병태, 톨루엔 디이소시아네이트, 폴리비닐 클로라이드, 무수프탈산, 무수트리멜리트산, 플리카트산(웨스턴 레드 세더 나무), 또는 백금 또는 니켈과 같은 금속 염)과 같은 제제에 의해 유도된 천식, 약물-유도된 천식(아스피린-유도된 천식 또는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug)에 의해 유도된 천식), 운동-유도된 천식, 및 기침 이형 천식을 포함한다. 일부 실시양태에서, 천식은 T세포 기능에 의해 매개된 알레르기성 또는 비-알레르기성 천식 병태이다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 천식의 치료 방법이 본원에 기재된다. 천식 개체에서, LPA를 포함한 정상 수리 매개체의 방출은 과장되거나, 수리 매개체의 작용은 부적절하게 연장되어 부적절한 기도 재형성을 야기한다. 천식에서 관찰되는 재형성된 기도의 주요 구조적 특징은 두꺼워진 망상판(기도 상피 세포 바로 아래의 기저막-유사 구조), 근섬유모세포의 증가된 수 및 활성, 평활근층의 두꺼워짐, 점액 샘 및 점액 분비의 증가된 수, 및 기도벽 전체에서 결합조직 및 모세혈관상의 변경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 및/또는 LPA는 기도에서 이러한 구조적 변화의 원인이 된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 및/또는 LPA는 천식에서 급성 기도 과민반응성과 연관이 있다. 재형성된 천식 기도의 내강은 기도벽의 두꺼워짐으로 인하여 더 좁아지고, 따라서 기도를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, LPA는 장기간 구조적 재형성 및 천식 기도의 급성 과민반응성의 원인이 된다. 일부 실시양태에서, LPA는 천식의 급성 악화의 일차적 특징인 과민반응성의 원인이 된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 COPD의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 용어 "만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)"은 만성 기관지염, 폐기종 및 폐색 세기관지염을 포함하는 한 군의 폐 질환을 의미한다. 이들 질환 중 가장 흔한 것은 만성 기관지염 및 폐기종이다. COPD가 있는 사람이 만성 기관지염 또는 폐기종을 가질 수 있음에도 불구하고, 그 또는 그녀는 자주 이들 두 병태의 증상의 혼합을 가질 것이다. 폐기종이 보통 장기간 흡연의 결과로서 일반적으로 환경적 공격으로 인한 폐의 손상으로부터 야기됨에도 불구하고, 폐기종은 또한 폐에서 α1-항트립신의 선천성 부재가 원인일 수 있고; 이러한 유형의 폐기종은 일반적으로 유전된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 만성 기관지염 치료 방법이 본원에 기재된다. 만성 기관지염(CB)은 일반적으로 감염에 이차적인 하나 이상의 기관지의 염증이고, 적어도 연속 2년 동안 1년 중 적어도 3개월 동안 지속적인 반복되는 기핌을 수반하는, 기관지 점액의 과도한 생산을 특징으로 한다. CB는 폐의 주요 비-천식 질환이다. 담배 흡연, 환경 오염, 만성 감염 및 다양한 유전적 기형을 포함하는 많은 상이한 인자들이 CB를 개시하게 한다. 이들 인자 중에서, 담배 흡연이 가장 일반적이다. 폐에서의 병리학적 변화는 (1) 기관지에서 점액-분비샘의 비대 및 과다형성, (2) 배상 세포에서의 증가, (3) 섬모의 소실 또는 손상, 및 (4) 소기도의 만성 염증성 변화 및 협착을 포함한다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 폐기종의 치료 방법이 본원에 기재된다. 폐기종은 일반적으로 장기간 흡연으로 인한 폐에서 폐포낭에 대한 손상으로버터 야기되는 폐 병태이다. 이러한 손상은 조직에서 공기의 병리학적 축적을 야기한다.
생체 내 LPA의 투여는 기도 과민반응성, 가려움-긁음 반응, 호산구 및 호중구의 침윤 및 활성화, 혈관 재형성, 및 자극 굴근 반응을 유도한다. LPA는 또한 마우스 및 래트 비만 세포로부터의 히스타민 방출을 유도한다. 급성 알레르기성 반응에서, 히스타민은 다양한 반응, 예를 들면, 평활근의 수축, 혈장 삼출, 및 점액 생산을 유도한다. 누출 및 후속적인 기도벽 부종이 기도 과민반응성의 발달의 원인이 되기 때문에 혈장 삼출은 기도에서 중요하다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 급성 알레르기성 반응으로 인한 혈장 삼출의 감소 방법이 본원에 기재된다.
비만
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 비만 및/또는 당뇨병의 치료 방법이 본원에 기재된다.
오토탁신은 지방세포에 의해 방출된 lysoPLD 활성에 원인이 되고, LPA-의존 메커니즘을 통한 전지방세포 성장에 대한 파라크린 조절을 행사한다. 추가로, 오토탁신은 지방세포 분화 및 유전적 비만 동안 상향조절된다. 특정한 예에서, 오토탁신 mRNA는 db/db 마우스로부터의 지방세포에서 상향조절되고, 이는 오토탁신의 상향조절이 중증 2형 당뇨병 표현형 및 지방세포 인슐린 저항성과 관련이 있다는 것을 제시한다. 일부 예에서, 지방세포에서 오토탁신의 상향조절은 2형 당뇨병과 연관된다.
본원에서 사용되는 "비만"은 증가된 건강 문제를 야기하는, 건강에 대한 역효과를 가질 수 있는 정도로 과도한 체지방이 축적되는 의학적 병태를 의미한다. 일부 실시양태에서, "비만"은 총 체중의 적어도 5%인 중량 증가를 의미한다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 폐경후 비만 및/또는 내장 비만의 치료 방법이 본원에 기재된다.
대사 장애
일부 실시양태에서, 대사 장애, 및 대사 장애와 연관된 병태의 치료 방법으로서, 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 본원에 사용되는 "대사 장애"는 대상의 대사에서 변경으로부터 야기된 임의의 병리학적 병태를 의미한다. 이러한 질병은 포도당 항상성에서의 변경 및/또는 인슐린 기능장애로부터 야기된 것들을 포함한다. 대사 장애는 대사 증후군, 상승된 혈당 수준, 인슐린 저항성, 포도당 과민증, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 전당뇨병, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 및 비만을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
대사 장애는 서로 관련이 있고, 다양한 증상에 걸쳐 질병을 야기한다. 핵심 대사 장애를 다루는 것은, 예를 들면, 심혈관 질병(예를 들면, 허혈성 심장 질환, 협심증 및 심근 경색, 울혈성 심부전, 고혈압, 비정상 콜레스테롤 수준, 심정맥 혈전증, 및 폐 색전증 포함), 신경 질병(예를 들면, 뇌졸중, 대퇴감각이상증, 편두통, 특발성, 및 두개내 고혈압, 우울증 및 사회적 낙인 포함), 류머티즘학 및 정형외과 질병(예를 들면, 통풍, 이동성 불량, 골관절염, 및 하부 요통 포함), 피부과학적 질병(예를 들면, 임신선, 흑색 가시세포증, 림프부종, 봉와직염 포함), 위장 질병(예를 들면, 위식도 역류 질환(GERD: gastroesophageal reflux disease) 및 담석증(결석) 포함), 호흡기 질병(예를 들면, 폐쇄 수면 무호흡증, 비만 저환기 증후군, 천식, 및 일반적인 마취 동안 증가된 합병증 포함), 비뇨기학 및 신장병학 질병(예를 들면, 발기 기능장애, 요실금, 만성 신부전, 및 생식선기능저하 포함)을 포함하여, 환자에서 관련된 병태의 중증도를 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 대사 장애의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제를 대사 장애가 있는 개체에게 투여하는 것은 혈당 수준의 감소, 혈장 리소포스파티드산 수준의 감소, 인슐린 민감성의 개선, 인슐린 분비의 증가, 포도당 내성의 개선, 및 지방 조직 확장의 감소를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 바람직한 결과를 갖는다. 임의의 이들 결과는 대사 장애의 개시를 치료하거나 지연시키거나 에방할 수 있고, 여기서 이러한 대사 장애는 대사 증후군, 상승된 혈당 수준, 인슐린 저항성, 포도당 과민증, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 전당뇨병, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 및 비만을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 고지방 식단이 공급된 마우스에서 공복 혈당 수준을 감소시키기 위한 오토탁신 억제제 투여 방법이 본원에 기재된다. 본원에 예시된 바와 같이, 고지방 식단이 공급된 마우스는 정상 식단이 공급된 마우스보다 높은 공복 혈당 수준을 갖는다. 고지방 식단이 공급된 마우스로의 오토탁신 억제제의 투여는 공복 혈당 수준을 감소시켜, 공복 혈당 수준이 정상 식단이 공급된 마우스에서 관찰된 수준의 것들에게 근접하도록 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 오토탁신 억제제를 상승된 혈당 수준을 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 기본적인 대사 장애를 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 대사 장애는 혈당 수준을 감소시킴으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상는 과체중이거나 비만이다. 일부 실시양태에서, 대상는 2형 당뇨병을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상는 비알코올성 지방간 질환 및/또는 비알코올성 지방간염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상는 대사 장애를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 상승된 혈당 수준을 감소시킴으로써 대사 장애의 개시를 지연시키거나 예방한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 오토탁신 억제제를 투여함으로서 개체에서 혈장 리소포스파티드산 수준을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체에서 혈장 리소포스파티드산 수준은 대조군에 비해 상승된다. 일부 실시양태에서, 대조군은 대사 장애가 없는 사람이다. 일부 실시양태에서, 개체에서 상승된 혈장 리소포스파티드산 수준은 대사 장애의 발병 위험의 원인이 되거나 이를 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제를 대조군에 비해 상승된 혈장 리소포스파티드산 수준을 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제를 인슐린에 민감한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 민감성의 개선 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 인슐린 저항성이 있는 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 개체에서 인슐린 분비를 개선시키는 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 손상된 포도당 내성이 있는 개체에서 포도당 내성을 개선시키는 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대상에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 대상에서 지방 조직 확장을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대상에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 과체중 또는 비만인 대상에서 대사 장애의 치료 방법이 본원에 기재된다.
약물 유도된 고혈당증
일부 실시양태에서, 대상에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 대상에서 약물 유도된 고혈당증을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여는 약물 유도된 고혈당증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다. 일부 실시양태에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여는 혈당 수준을 감소시킴으로써 약물 유도된 고혈당증의 증상을 치료하거나 예방하거나 완화시킨다. 약리학적 제제는 고혈당증을 야기할 수 있는 포도당 항상성에 영향에 미칠 수 있다. 일부 실시양태에서, 고혈당증은 당뇨병 진단의 부재하에 발생한다. 치료되지 않은 채로 남는 경우, 상승된 혈당 수준은 의료적 응급을 야기할 수 있다. 증상은 피로, 약화, 입김의 과일 냄새, 혼란, 집중력 부족, 숨가쁨, 메스꺼움, 구토, 건조한 피부, 및 피부의 홍조를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 고혈당증의 원인이 되는 것과 연관된 일반적인 약물 범주는 항생제, 예를 들면, 가티플록사신을 포함하는 플루오로퀴놀론; 베타-차단제, 예를 들면, 프로프라놀올, 메토프롤올 또는 아테놀올; 티아지드, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 및 티아지드-유사 이뇨제, 및 티아지드-유사 약물(메톨라존); 2세대 항정신병제(SGA: second-generation antipsychotics) 또는 "비정형 항정신병제", 예를 들면, 올란자핀 또는 클로자핀; 코르티코스테로이드; 칼시뉴린 억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 시롤리무스 또는 타르크롤리무스; 및 프로테아제 억제제, 예를 들면, 리토나비르를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
스트레스 유도된 고혈당증
일부 실시양태에서, 대상에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 대상에서 스트레스 유도된 고혈당증을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여는 스트레스 유도된 고혈당증의 개시를 치료하거나 예방하거나 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여는 혈당 수준을 감소시킴으로써 스트레스 유도된 고혈당증의 개시를 치료하거나 예방하거나 지연시킨다. 스트레스 유도된 고혈당증(SIH: stressed induced hyperglycemia)은 급성 질환 또는 손상 동안 발생하는 200 mg/dL보다 높은 혈장 포도당 수준에서의 일시적 증가이다. 일부 실시양태에서, 고혈당증은 당뇨병 진단의 부재하에 발생한다. SIH는 포도당 제거율에 비해 과량의 포도당 생산으로부터 야기된다. SIH는 심근 경색, 뇌졸중, 및 외상을 포함하지만 이에 한정되지 않는 병태와 연관이 있었다. SIH는 심근 경색 후 환자에서 증가된 사망률 및 더 높은 울혈성 심부전 및 심장성 쇼크의 발생률과 연관이 있었다. 뇌졸중 피해자는 SIH와 연관된 더 높은 사망률 및 SIH에 의한 포도당 수준 증가와 같은 바람직한 신경학적 결과의 더 나쁜 가능성을 갖는다. 고혈당증은 또한 폐렴, 요로 감염, 상처 감염 및 박테리아 형태의 감염성 합병증의 예측 변수로서 나타났다. 종합적으로, 발표된 연구들은 SIH가 존재하는 이들 환자에서 더 높은 질병률 및 더 높은 사망률을 지속적으로 나타냈다.
안내압
일부 실시양태에서, 대상에서 녹내장과 연관된 상승된 안내압의 치료 방법으로서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
녹내장은 실명의 주요 원인 중 하나이며, 상승된 안내압(IOP: intraocular pressure)을 특징으로 한다. IOP는 녹내장 발달의 일차적 위험 인자이고, 녹내장 발병 위험은 IOP가 감소되는 경우 감소한다. 안구 저혈압 요법은 녹내장 치료의 중심이다. 상승된 IOP는 섬유주 경로를 통한 감소된 수양액(AH: aqueous humor) 배수로부터 야기되고, 오토탁신 활성은 인간 AH에서 풍부한 단백질이다. 오토탁신은 인간 섬유주 그물 세포에 의해 분비되고, 오토탁신 활성은 녹내장 환자로부터 유의적으로 상승된다. 소분자 억제제의 국소적 및 전방내 전달에 의한 AH에서 오토탁신 활성의 억제는 토기에서 감소된 IOP를 야기한다.
신경병성 통증
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제에 의한 신경병성 통증의 치료 방법이 본원에 기재된다.
LPA는 신경병성 통증 뿐만 아니라 탈수초 및 LPA1를 통한 통증-관련 단백질 발현 변화를 유도한다. 일부 예에서, 오토탁신 이형접합 녹아웃 마우스는 야생형 마우스와 비교하여 신경 손상-유도된 신경병성 통증의 약 50% 회복을 나타낸다. 리소포스파티딜콜린(LPC)은 신경병성 통증을 유도하는 것으로 알려져 있다. 특정한 예에서, LPC-유도된 신경병성 통증은 오토탁신 이형접합 녹아웃 마우스에서 부분적으로 감소된다.
신경병성 통증은 신경에 대한 손상으로부터 야기된다. 조직 손상에 의해 유발된 즉각적인 통증과 대조적으로, 일부 실시양태에서, 신경병성 통증은 외상성 손상 후 수일 또는 수개월 동안 발달한다. 추가로, 신경병성 통증은 자주 오래 지속되거나 만성이며, 자발적이거나, 일반적으로 고통스럽지 않은 자극의 결과로서 발생할 수 있다.
오토탁신 억제제 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 사용이 예상되는 오토탁신 억제제는 소분자 억제제이다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 하기 성질 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 소분자 억제제이다:
- 700 이하의 분자량
- 이러한 활성을 측정하는 적합한 시험관 내 분석에서 리소포스파티딜 콜린을 리소포스파티드산으로 전환시키는 오토탁신의 적어도 50% 억제 능력(1 마이크로몰에서)
- 오토탁신 활성의 선택적 억제
- 최저(최저)에서 오토탁신의 적어도 50% 억제를 갖는, 치료적으로 적절한 용량으로 인간에게 투여에 적합하다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 화합물 A의 구조를 갖는다:
화합물 A
일부 실시양태에서, 화합물 A는 유리산으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 나트륨 염으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 화합물 B의 구조를 갖는다:
화합물 B
일부 실시양태에서, 화합물 B는 유리산으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 B는 약학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 B는 나트륨 염으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 화합물 C의 구조를 갖는다:
화합물 C
일부 실시양태에서, 화합물 C는 유리 아민으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 약학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 하이드로클로라이드 염으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 화합물 D의 구조를 갖는다:
화합물 D
일부 실시양태에서, 화합물 D는 유리 아민으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 D는 약학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 D는 하이드로클로라이드 염으로서 사용된다.
추가의 오토탁신 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
일부 실시양태에서, 임의의 상기 화합물의 4-플루오로벤질 기는 4-클로로벤질; 3-클로로벤질; 3-플루오로벤질; 3,5-디플루오로벤질; 2,4-디플루오로벤질; 3,5-디클로로벤질; 2-클로로피리딘-5-일메틸; 2-메톡시피리딘-5-일메틸; 2-트리플루오로메틸티아졸-5-일메틸; 페닐프로프-3-일; 티엔-2-일메틸; 또는 5-클로로티엔-2-일메틸로 치환된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 화합물 E의 구조를 갖는다:
화합물 E
일부 실시양태에서, 화합물 E는 유리산으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 E는 약학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 E는 나트륨 염으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 화합물 F의 구조를 갖는다:
화합물 F
일부 실시양태에서, 화합물 F는 유리산으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 F는 약학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 F는 나트륨 염으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 화합물 G의 구조를 갖는다:
화합물 G
일부 실시양태에서, 화합물 G는 유리산으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 G는 약학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 G는 나트륨 염으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 화합물 H의 구조를 갖는다:
화합물 H
일부 실시양태에서, 화합물 H는 유리산으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 H는 약학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 H는 나트륨 염으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 화합물 I의 구조를 갖는다:
화합물 I
일부 실시양태에서, 화합물 I는 유리산으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I는 약학적으로 허용되는 염으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I는 나트륨 염으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 사용되는 오토탁신 억제제는 제WO/2015/077503호에 공개된 2014년 11월 20일에 출원된 국제 특허 출원 제PCT/US2014/066706호에 기재된 화합물이고, 이는 이러한 화합물의 참조로서 본원에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 사용되는 오토탁신 억제제는 제WO/2015/077502호에 공개된 2014년 11월 20일에 출원된 국제 특허 출원 제PCT/US2014/066705호에 기재된 화합물이고, 이는 이러한 화합물의 참조로서 본원에 포함된다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제는 약학적으로 허용되는 염의 형태이다. 또한, 동일한 형태의 활성을 가진 이들 화합물의 활성 대사산물은 본 기재내용의 범위에 포함된다. 추가로, 오토탁신 억제제는 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 나타낸 화합물의 용매화 형태가 또한 본원에서 개시되는 것으로 고려된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기하지 않고, 비교적 비독성인, 캐리어 또는 희석제와 같은, 물질을 나타내며, 즉 물질은 바람직하지 못한 생물학적 작용을 야기하지 않거나 이것이 함유되는 조성물의 성분 중 임의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 적합한 음이온과 조합하여 치료 활성제의 양이온 형태, 또는 대안적인 실시양태에서, 적합한 양이온과 조합하여 치료 활성제의 음이온 형태로 이루어지는 치료 활성제의 형태를 의미한다[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]. 약학적 염은 전형적으로 위장액에서 비이온성 종보다 더 가용성이고, 더 신속히 녹으며, 따라서 고체 제형에 유용하다. 또한, 이들의 용해도는 흔히 pH의 함수이므로, 소화관의 한 부분 또는 또 다른 부분에서 선택적 용해가 가능하며, 이러한 능력은 지연 및 지속 방출 거동의 한 양태로서 다루어질 수 있다. 또한, 염 형성 분자가 중성 형태와 평형 상태에 있을 수 있으므로, 생체막의 통과가 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 오토탁신 억제제를 산과 반응시킴으로써 수득된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재한 화합물(즉, 유리 염기 형태)이 염기성이며, 이를 유기산 또는 무기산과 반응시킨다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 및 메타인산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유기산은 1-하이드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-하이드록시에탄설폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산(L); 아스파르트산(L); 벤젠설폰산; 벤조산; 캄포르산(+); 캄포르-10-설폰산(+); 카프르산(데칸산); 카프로산(헥산산); 카프릴산(옥탄산); 가본산; 신남산; 시트르산; 사이클람산; 도데실황산; 에탄-1,2-디설폰산; 에탄설폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 겐티스산; 글루코헵톤산(D); 글루콘산(D); 글루쿠론산(D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 히푸르산; 이소부티르산; 락트산(DL); 락토비온산; 라우르산; 말레산; 말산(-L); 말론산; 만델산(DL); 메탄설폰산; 나프탈렌-1,5-디설폰산; 나프탈렌-2-설폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로피온산; 피로글루탐산(-L); 살리실산; 세바스산; 스테아르산; 숙신산; 황산; 타르타르산(+L); 티오시안산; 톨루엔설폰산(p); 및 운데실렌산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 클로라이드 염, 설페이트 염, 브로마이드 염, 메실레이트 염, 말레에이트 염, 시트레이트 염 또는 포스페이트 염으로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 하이드로클로라이드 염으로서 제조된다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 오토탁신 억제제를 염기와 반응시킴으로써 수득된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 산성이며, 이를 염기와 반응시킨다. 이러한 상황에서, 오토탁신 억제제의 산성 양성자는 금속 이온, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환된다. 일부 경우에, 오토탁신 억제제는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메글루민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 같으나 이에 한정되지 않는 유기 염기와 배위 결합한다. 다른 경우에, 오토탁신 억제제는 아르기닌, 리신 등과 같으나 이에 한정되지 않는 아미노산과 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하는데 사용되는 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염, 메글루민염, N-메틸글루카민염 또는 암모늄염으로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 나트륨염으로서 제조된다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 참조는 용매 부가 형태를 포함하는 것이 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하며, 물, 에탄올, 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와 결정화의 과정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 오토탁신 억제제의 용매화물은 편리하게도 본원에서 기재한 과정 중에 제조되거나 형성된다. 추가로, 본원에서 제공되는 화합물은 임의로 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재한다.
본원에 기재된 방법 및 제제화는 동일한 형태의 활성을 가진 이들 화합물의 활성 대사산물뿐만 아니라, 본원에서 기재한 화합물의 N-산화물(적합한 경우), 결정형(또한 다형체로서 알려짐), 또는 약학적으로 허용되는 염의 사용을 포함한다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 유기 라디칼(예를 들면, 알킬기, 방향족 고리) 위 부위는 다양한 대사 반응의 영향을 받기 쉽다. 유기 라디칼 위에 적합한 치환기의 혼입으로 이러한 대사 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 제거할 것이다. 특정한 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소시키거나 제거하는 적합한 치환기는 단지 예로서 할로겐, 중수소, 알킬 기, 할로알킬 기, 또는 중수소알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 동위체로(예를 들면, 방사성 동위원소로) 또는 발색단 또는 형광 부분, 생물 발광 표지, 또는 화학 발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는 또 다른 수단에 의해 표지된다.
오토탁신 억제제는 동위체로 표지된 화합물을 포함하며, 이들은 1개 이상의 원자가 통상 자연에서 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 치환되는 사실을 제외하고, 본원에서 나타낸 다양한 포뮬러와 구조에서 인용한 화합물과 동일하다. 본 발명 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl과 같이 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 하나의 측면에서, 본원에서 기재한 동위체로 표지된 화합물, 예를 들면, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되는 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 시험에서 유용하다. 하나의 측면에서, 중수소와 같은 동위원소에 의한 치환으로, 예를 들면, 증가한 생체 내 반감기 또는 감소한 투여량 조건과 같은, 더 큰 대사 안정성으로부터 얻어지는 특정 치료적 장점을 제공한다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 1개 이상의 입체 중심을 지니며, 각 입체 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재한다. 본원에서 나타낸 화합물은 모든 부분입체 이성질 형태, 거울상 이성질 형태, 배좌 이성질체, 및 에피머(epimeric) 형태 그 외에 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 본원에서 제공되는 화합물 및 방법은 모든 시스, 트란스, 신, 안티, 엔트게겐(E, entgegen), 및 주잠멘(Z, zusammen) 이성질체 그 외에 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
개별 입체 이성질체는 필요하다면 입체 선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체 이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 얻어진다. 특정한 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 화합물의 라세믹 혼합물을 광활성 분해제와 반응시켜 부분입체 이성질 화합물/염의 쌍을 형성하고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체 이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 거울상 이성질체의 분해는 오토탁신 억제제의 공유결합 부분입체 이성질 유도체를 사용하여 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 부분입체 이성질체는 용해도의 차이를 기준으로 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 다른 실시양태에서, 입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분입체 이성질 염 형성 및 재결정화, 또는 크로마토그래피, 또는 이들의 임의 조합에 의한 분리에 의해 수행된다[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]. 일부 실시양태에서, 입체 이성질체는 입체 선택적 합성에 의해 얻어진다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 프로드러그로서 제조된다. "프로드러그"는 생체 내에서 모 약물로 전환되는 제제를 의미한다. 프로드러그는 흔히 유용하며, 그 이유는 일부 상황에서, 이들은 모 약물보다 더 쉽게 투여되기 때문이다. 이들은, 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체 이용 가능하지만, 모 약물은 아니다. 추가로 또는 대안으로, 프로드러그는 또한 모 약물에 비해 약학 조성물에서 개선된 용해도를 가진다. 일부 실시양태에서, 프로드러그의 디자인으로 유효 수 용해도를 증가시킨다. 프로드러그의 제한 없는 예는 오토탁신 억제제이며, 이는 에스테르("프로드러그")로서 투여되지만, 그 후 대사적으로 가수분해되어 활성 실체를 제공한다. 프로드러그의 추가 예는 산기에 결합한 짧은 펩티드(폴리아미노산)이며, 펩티드는 대사되어 활성 부분을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 생체 내 투여시, 프로드러그는 화합물의 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 프로드러그는 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 화합물의 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 활성인 형태로 효소적으로 대사된다.
오토탁신 억제제의 프로드러그는 에스테르, 에테르, 탄산염, 티오탄산염, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 삼차 아민의 사차 유도체, N-만니히 염기, 쉬프 염기, 아미노산 콘주게이트, 인산염 에스테르, 및 설폰산염 에스테르를 포함하짐나 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396]; [Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191]; 및 [Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참조하며, 이들 각각을 본원에서 참조로서 원용한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시한 화합물 중 하이드록실 기는 프로드러그를 형성하는데 사용되며, 여기서 하이드록실 기는 아실옥시알킬에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 인산염 에스테르, 당 에스테르 등에 혼입된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시한 화합물 중 하이드록실 기는 게다가 하이드록실이 생체 내에서 대사되어 카복실산 기를 제공하는 프로드러그이다. 일부 실시양태에서, 카복실 기는 에스테르 또는 아미드(즉 프로드러그)를 제공하는데 사용되며, 이는 그 후 생체 내에서 대사되어 카복실산 기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 알킬 에스테르 프로드러그로서 제조된다.
본원에서 기재한 화합물의 프로드러그 형태로서, 프로드러그는 생체 내에서 대사되어 본원에서 제시한 바와 같이 오토탁신 억제제를 생성하는 프로드러그 형태는 청구범위 내에 포함된다. 일부 경우에, 본원에서 기재한 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물용 프로드러그이다.
부가 또는 추가 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 이후 원하는 치료 효과를 포함하여, 원하는 효과를 나타내는데 사용되는 대사산물을 생성하는 것을 필요로 하는 유기체에 투여 시 대사된다.
오토탁신 억제제의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대사되는"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정의 합(가수분해 반응 및 효소가 촉매 작용하는 반응을 포함하나, 이들에 한정되지 않음)을 의미한다. 따라서 효소는 화합물에 특정 구조 변화를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응에 촉매 작용하며, 반면에 우리딘 이인산염 글루쿠론일 전이 효소는 활성화 글루쿠론산 분자의 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카복실산, 아민 및 유리 설피드릴기로 전이에 촉매 작용한다. 본원에서 개시한 화합물의 대사산물은 호스트에 화합물의 투여 및 호스트로부터 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 시험관 내 간 세포에 의한 화합물의 배양 및 생성된 화합물의 분석에 의해 임의로 확인된다.
특정 용어학
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 하기 용어는 하기에 제공되는 정의를 가진다. 용어 "포함하는" 그 외에 다른 형태, 예를 들면, "포함한다" 및 "포함되는"은 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 섹션 제목은 유기적인 목적만을 위한 것이며, 기재한 주제를 한정하는 것으로서 해석되지 않을 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 제제, 조성물 또는 성분에 관해 용어 "허용되는"은 치료되는 대상의 종합적인 건강에 대한 지속적인 유해 작용이 없다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조절하다"는 단지 예로서, 표적의 활성을 향상시키는 것, 표적의 활성을 억제하는 것, 표적의 활성을 제한하는 것, 또는 표적의 활성을 연장하는 것을 포함하여, 표적의 활성을 변경하도록 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조절 물질"은 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 작용제, 부분 작용제, 역 작용제, 길항제, 분해제(degrader), 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 조절 물질은 길항제이다. 일부 실시양태에서, 조절물질은 분해제이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 생물학적 작용의 원하는 부위에 화합물 또는 조성물의 전달을 가능하게 하는데 사용될 수 있는 방법을 의미한다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장 내 경로, 비경구 주사(정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 혈관 내 또는 주입을 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 통상의 기술자는 본원에서 기재한 화합물 및 방법으로서 사용될 수 있는 투여 기술에 친숙하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재한 화합물 및 조성물은 경구로 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동시투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것으로 여겨지고, 제제가 같거나 다른 투여 경로에 의해 또는 같거나 다른 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 의미하며, 이는 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화할 것이다. 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물계의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들면, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한, 본원에서 개시한 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에 적합한 "유효"량은 기술, 예를 들면, 용량 증가 연구를 사용하여 임의로 결정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "강화하다" 또는 "강화하는"은 효능 또는 기간에서 원하는 효과를 증가시키거나 지속하는 것을 의미한다. 따라서 치료제의 효과를 강화하는 것에 관해, 용어 "강화하는"은 효능 또는 기간에서 계에 대한 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 지속하는 능력을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "강화 유효량"은 원하는 계에서 또 다른 치료제의 효과를 강화하는데 적합한 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 수득되고, 활성 성분의 고정(fixed) 조합물 및 비고정 조합물을 둘 다 포함하는 제품을 의미한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들면, 본원에서 기재한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 보조 제제(co-agent)이 환자에게 동시에 단일 실체 또는 투여량의 형태로 둘 다 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들면, 본원에서 기재한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 보조 제제가 환자에게 별도 실체로서 동시에, 함께 또는 특정의 개재하는 제한 시간 없이 순차로 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여로 환자의 신체에 2종의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들면, 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.
용어 "대상" 또는 "환자"는 포유 동물을 포함한다. 포유 동물의 예는 포유 동물 강: 인간, 침팬지와 같은 비인간 영장류, 및 다른 유인원과 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 설치류, 예를 들면, 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함하는 실험 동물의 임의 구성원을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 측면에서, 포유 동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적으로 및/또는 치료적으로, 질환 또는 병태의 적어도 한 증상을 경감하거나, 약화시키거나 개선하거나, 추가 증상을 예방하거나, 질환 또는 병태를 억제하거나, 예를 들면, 질환 또는 병태의 발현을 저지하거나, 질환 또는 병태를 완화시키거나, 질환 또는 병태의 퇴행을 야기하거나, 질환 또는 병태가 원인이 된 상태를 완화시키거나, 질환 또는 병태의 증상을 중단하는 것을 포함한다.
오토탁신 억제
다양한 측면에서, 대상에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 오토탁신 활성의 억제 또는 감소로부터 이득을 얻을 대상에서 질환, 질병 또는 병태의 예방 또는 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 감소가 필요한 대상에서 혈장 오토탁신 활성의 감소 방법으로서, 오토탁신 억제제의 치료적 유효량을 감소가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 이것이 필요한 대상은 오토탁신 활성과 연관된 질환, 질병 또는 병태로부터 고통을 받는다. 질환, 질병 및 병태의 비제한적인 예는 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 인간에서 하나 이상의 병태, 질환, 및/또는 질병의 치료 방법이 본원에 기재되고, 여기서 오토탁신 억제제는 최저에서 오토탁신의 적어도 50% 억제를 갖는 치료적으로 적절한 용량으로 인간에게 투여되는데 적합하다.
일부 실시양태에서, 대상에서 하나 이상의 병태, 질환, 및/또는 질병의 치료 방법으로서, 비경쟁적 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 비경쟁적 오토탁신 억제제의 비제한적인 예는 화합물 A 및 화합물 B를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 대상에서 하나 이상의 병태, 질환 및/또는 질병의 치료 방법이 본원에 기재되고, 여기서 오토탁신 억제제는 약 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM 또는 10 nM 미만의 시험관 내 오토탁신 억제 IC50을 갖는다. 일부 예에서, 시험관 내 오토탁신 억제 분석은 실시예에 기재된 바와 같이 기재된 분석을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상에서 하나 이상의 병태, 질환 및/또는 질병의 치료 방법으로서, 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재되고, 여기서 오토탁신 억제제는 ENPP1, ENPP3, ENPP6, 및/또는 ENPP7과 비교하여 오토탁신 활성을 우선적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 방법에서 유용한 오토탁신 억제제는 이러한 활성을 측정하는 시험관 내 분석에서 약 10, 20, 또는 100 μM 초과의 ENPP1, ENPP3, ENPP6, 또는 ENPP7 억제에 대한 IC50을 갖는다. 이러한 시험관 내 분석에서, 화합물 A 및 화합물 B는 ENPP 1, 3, 6, 및 7에 대한 10 μM 초과의 IC50을 나타냈다.
일부 실시양태에서, 대상에서 하나 이상의 병태, 질환, 및/또는 질병의 치료 방법으로서, 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재되고, 여기서 오토탁신 억제제는 혈장에 적어도 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 결합된다.
일부 실시양태에서, 대상에서 하나 이상의 병태, 질환, 및/또는 질병의 치료 방법으로서, 오토탁신 억제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 기재되고, 여기서 오토탁신 억제제는 급성 또는 만성 간 독성을 유발한다. 일부 실시양태에서, 간 독성은 적합한 생체 내 분석으로 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 간 독성은 간 마커 ALT, AST, AlkP 및 빌리루빈의 수준에서 임의의 증가를 모니터링함으로써 평가된다. 예를 들면, 적합한 개 간 독성 연구에서, 화합물 A는 목적하지 않는 상승된 간 마커를 나타낸 반면, 화합물 B는 동일한 효과를 나타내지 않았다. 일부 실시양태에서, 5일 동안 100mpk로 투여시 화합물 B에 있어서 간 마커 ALT, AST, AlkP 및 빌리루빈의 증가가 관찰되지 않았다.
약학 조성물
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 약학 조성물로 제제화된다. 약학 조성물은 약학적으로 사용되는 제제로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분을 사용하여 종래의 방식으로 제제화된다. 적합한 제제는 선택된 투여의 경로에 좌우된다. 본원에서 기재한 약학 조성물의 요약은, 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 발견되며, 본원에서 이러한 개시 내용에 대해 참조로서 원용한다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 캐리어, 부형제 또는 희석제와 조합하여, 약학 조성물로 투여된다. 본원에 기재된 오토탁신 억제제 및 조성물의 투여는 작용 부위에 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의 방법에 의해 수행될 수 있다. 가장 적합한 경로는, 예를 들면, 수용자의 병태와 질환에 좌우될 수 있지만, 이들 방법은 경장 경로(구강, 위 또는 십이지장 공급관, 직장 좌제 및 직장 관장제를 포함), 비경구 경로(동맥 내, 심장 내, 피 내, 십이지장 내, 골수 내, 근육 내, 골 내, 복강 내, 경막 내, 혈관 내, 정맥 내, 유리체 내, 경막 외 및 피하를 포함하여, 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소(경피, 피부, 관장제, 안약, 귀약, 비강 내, 질 내) 투여를 통한 전달을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 단지 예로서, 오토탁신 억제제는, 예를 들면, 수술 중 국소 주입, 크림 또는 연고와 같은 국소 도포, 주사, 카테테르, 또는 이식재에 의해 치료가 필요한 영역에 국소로 투여될 수 있다. 투여는 또한 이병 조직 또는 기관의 부위에 직접 주사에 의한 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 약학 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카시에(cachet) 또는 정제와 같은 분리 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체에 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서 제시된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 볼루스, 연질약 또는 페이스트로서 제시된다.
경구로 사용될 수 있는 약학 조성물은 정제, 젤라틴으로 제조된 압입형 캡슐, 그 외에 젤라틴과 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의, 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활, 표면활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 적합한 장치에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 장치에서 불활성 액체 희석제로 축축해진 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 코팅되거나 금을 내고, 내부에 활성 성분의 지속 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화된다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량으로 있어야 한다. 압입형 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 혼화하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들면, 지방 오일, 유동 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다. 당의정 코어에 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적으로, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 주사에 의해, 예를 들면, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제제화된다. 주사용 제제는 첨가된 보존제와 함께, 단위 제형으로, 예를 들면, 앰플로 또는 다용량 컨테이너로 제시될 수 있다. 조성물은 이러한 형태를 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀션으로서 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 조합제를 함유할 수 있다. 조성물은 단위 용량 또는 다용량 컨테이너, 예를 들면, 밀봉 앰플과 바이알로 제시될 수 있으며, 분말 형태로 또는 사용 전 즉시 멸균 액 캐리어, 예를 들면, 식염수 또는 멸균 주사용 증류수의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조된(냉동건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉시 주사액 및 현탁액이 이전에 기재한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 약학 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제에 대상 수용자의 혈액과 등장성을 부여하는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참깨 유와 같은 지방 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고 농축 용액의 제조를 가능하게 하는 제제를 함유할 수 있다.
약학 조성물은 또한 데포제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식에 의해(예를 들면, 피하로 또는 근육 내로) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일에서 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지와 제제화될 수 있거나, 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 정제, 로젠지, 향정, 또는 종래의 방식으로 제제화된 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 기초 원료에 활성 성분을 포함할 수 있다.
약학 조성물은 또한, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌제 베이스를 함유하는, 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
약학 조성물은 국소로, 즉 비전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 표피 또는 구강 외부에 본 발명의 화합물의 도포 및 화합물이 혈류에 상당량 진입하지 않도록 귀, 눈 및 코에 이러한 화합물의 점적 주입을 포함한다. 비교하여, 전신 투여는 경구, 정맥 내, 복강 내 및 근육 내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 약학 조성물은 겔, 도포제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은, 피부를 통해 염증 부위로 침투에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하는데 적합한 점적제를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여에 대해 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들면, 제제의 1 중량% 내지 2 중량%를 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위한 약학 조성물은 편리하게도 취입기, 분무기 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 전달된다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 구비함으로써 결정될 수 있다. 대안으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 약학적 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들면, 화합물과 적합한 분말 베이스, 예를 들면, 락토스 또는 전분의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 제형으로, 예를 들면, 분말이 흡입기 또는 취입기를 써서 투여될 수 있는, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.
본원에서 기재한 오토탁신 억제제 및 조성물은 특히 상기에 언급한 성분 외에 제제의 형태에 관해 논의가 되고 있는 종래의 다른 제제를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 하고, 예를 들면, 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다.
투여 방법 및 치료 계획
하나의 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 오토탁신 활성의 억제 또는 감소로부터 이익을 얻는 포유 동물에서 질병 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다. 이러한 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 본원에서 기재한 질병 또는 병태 중 어느 하나를 치료하는 방법은 적어도 하나의 오토탁신 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사산물, 프로드러그, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 상기 포유 동물에 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 기재한 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료적 응용 분야에서, 조성물은 이미 질병 또는 병태를 겪고 있는 환자에게 질병 또는 병태의 증상 중 적어도 하나를 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하는데 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도를 위한 유효량은 질병 또는 병태의 중증도와 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 좌우된다. 치료 유효량은 용량 증가 및/또는 용량 범위 임상 시험을 포함하지만 이에 한정되지 않는 방법에 의해 임의로 결정된다.
예방 응용 분야에서, 오토탁신 억제제를 함유하는 조성물은 특정 질병, 질환 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그렇지 않으면 이들의 위험에 처한 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중, 등에 좌우된다. 환자에 사용될 때, 이러한 용도를 위한 양은 질병, 질환 또는 병태의 중증도와 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 좌우될 것이다. 하나의 측면에서, 예방적 치료는 이전에 치료되는 질병의 적어도 한 증상을 경험하였고, 현재 차도가 있는 포유 동물에게 질병 또는 병태의 증상의 복귀를 방지하기 위해, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
환자의 상태가 개선되지 않는 특정한 실시양태에서, 의사의 재량으로 환자의 질병 또는 병태의 증상을 경감하거나 그렇지 않으면 제어하거나 제한하기 위해 화합물의 투여는 장기로, 즉 환자의 수명 전체를 포함하여, 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 특정 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소하거나 일시적으로 중단된다(즉, "휴약"). 구체적인 실시양태에서, 휴약의 기간은 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과를 포함하여, 2일 내지 1년이다. 휴약 중 용량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함하여, 단지 예로서 10%-100%이다.
일단 환자 상태의 개선이 일어났으면, 유지 용량이 필요한 경우 투여된다. 이어서, 구체적인 실시양태에서, 투여량 또는 투여의 빈도, 또는 둘 다는 증상의 함수로서 개선된 질병, 질환 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소한다. 그러나 특정 실시양태에서, 환자는 증상의 재발 시 장기적으로 간헐적 처치를 필요로 한다.
이러한 양에 상응하는 제공된 제제의 양은 특정 화합물, 질병 상태와 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 호스트의 신원(예를 들면, 체중, 성별)과 같은 요인에 따라 달라지지만, 그럼에도, 예를 들면, 투여되는 구체적인 제제, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 대상 또는 호스트를 포함하여, 케이스를 둘러싸는 특정 상황에 따라 결정된다.
그러나 일반적으로 성인 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 1일당 0.01 mg-5000 mg의 범위이다. 하나의 측면에서, 성인 치료에 사용되는 용량은 1일당 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 하나의 실시양태에서, 바람직한 용량은 편리하게도 단일 용량으로 또는 동시에 또는 적절한 간격에서 투여되는 분할 용량, 예를 들면, 1일당 2, 3, 4 이상의 서브 용량으로 제시된다.
하나의 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 적합한 1일 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 1일 투여량 또는 제형에서 활성의 양은 개별 치료 계획에 관해 여러 변수를 기준으로 본원에서 제시한 범위보다 더 낮거나 더 높다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 투여량은 오토탁신 억제제의 활성, 치료될 질병 또는 병태, 투여의 모드, 개별 대상의 조건, 치료되는 질병 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 여러 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 계획의 독성과 치료 효능은 LD50 및 ED50의 결정을 포함하나, 이들에 한정되지 않는, 세포 배양체 또는 실험 동물에서 표준 약학 과정에 의해 결정된다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, 이것은 LD50과 ED50 사이의 비로서 표시된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 시험과 동물 연구로부터 얻어지는 데이터는 인간을 포함하여, 포유 동물에서 사용하기 위한 치료 유효 1일 투여량 범위 및/또는 치료 유효 단위 투여량을 제제화하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 1일 투여량은 최소 독성을 가진 ED50을 포함하는 혈중 농도의 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용되는 제형 및 사용되는 투여의 경로에 따른 이러한 범위 내에서 달라진다.
임의의 상기 언급된 측면에서 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 (a) 포유 동물에 전신으로 투여하고/하거나; (b) 포유 동물에 경구로 투여하고/하거나; (c) 포유 동물에 정맥 내로 투여하고/하거나; (d) 포유 동물에 주사에 의해 투여하고/하거나; (e) 포유 동물에 국소로 투여하고/하거나; (f) 포유 동물에 비전신으로 또는 국소로 투여하는 추가 실시양태가 있다.
임의의 상기 언급된 측면에서 (i) 오토탁신 억제제을 1일 1회 투여하거나; (ii) 오토탁신 억제제를 1일의 기간에 걸쳐 포유 동물에 다수 회 투여하는 추가 실시양태를 포함하여, 오토탁신 억제제의 유효량의 단일 투여를 포함하는 추가 실시양태가 있다.
임의의 상기 언급된 측면에서 (i) 오토탁신 억제제를 단일 용량으로서 연속으로 또는 간헐적으로 투여하며; (ii) 다중 투여 사이의 시간이 매 6시간이고; (iii) 화합물을 포유 동물에 8시간마다 투여하며; (iv) 오토탁신 억제제를 포유 동물에 12시간마다 투여하고; (v) 오토탁신 억제제를 포유 동물에 4시간마다 투여하는 추가 실시양태를 포함하여, 화합물의 유효량의 다중 투여를 포함하는 추가 실시양태가 있다. 추가 또는 대체 실시양태에서, 방법은 휴약을 포함하며, 여기서 오토탁신 억제제의 투여가 일시적으로 중단되거나 투여되는 오토탁신 억제제의 용량이 일시적으로 감소하며; 휴약의 종료에, 오토탁신 억제제의 투여가 재개된다. 하나의 실시양태에서, 휴약의 기간은 2일 내지 1년으로 달라진다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 치료적 유효 용량의 투여는 간담즙 손상을 유발하지 않는다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 투여는 하나 이상의 간 단백질의 혈청 수준의 증가를 유발하지 않거나 유의적인 증가를 유발하지 않는다. 간 단백질은, 제한 없이, 아스파테이트 트랜스아미나제(AST: aspartate transaminase), 빌리루빈, 및 알칼리 포스파타제(ALP: alkaline phosphatase)를 포함한다. 예로서, 유의적인 증가는 오토탁신 억제제 투여 전의 혈청 단백질 수준과 비교하여 오토탁신 억제제의 예방적 또는 치료적 용량의 투여 후의 혈청 단백질 수준의 적어도 약 50%, 100%, 200% 또는 그 이상의 증가이다. 투여 후 간 효소의 측정은 치료 계획의 완료 후 간 효소의 측정을 포함한다. 투여 후 간 효소의 측정은 치료 계획의 과정 동안 간 효소의 측정을 포함한다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 치료적 유효 용량의 투여는 투여 전의 혈청 AST 수준과 비교하여 혈청 아스파테이트 트랜스아미나제(AST) 수준의 상승을 유발하지 않는다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 치료적 유효 용량의 투여는 투여 전의 혈청 AST 수준과 비교하여 혈청 AST 수준의 10배, 5배, 3배, 또는 2배 미만의 증가를 유발한다. 일부 실시양태에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 치료적 유효 용량의 투여 후, 대상의 혈청 AST 수준은 약 8 내지 약 200 U/L, 약 8 내지 100 U/L, 약 8 내지 80 U/L 또는 약 8 내지 60 U/L이다.
일부 실시양태에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 치료적 유효 용량의 투여는 투여 전의 빌리루빈 수준과 비교하여 대상에서 빌리루빈 수준의 상승을 유발하지 않는다. 일부 실시양태에서, 빌리루빈 수준은 오토탁신 억제제의 초기 투여 후 1일 이상, 수주, 수개월 또는 수년 내에 유의적으로 증가되지 않는다. 유의적인 증가는 오토탁신 억제제의 투여 후 빌리루빈 수준의 적어도 2배, 3배, 4배, 또는 5배 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 치료적 유효 용량의 투여는 투여 전의 ALP 수준과 비교하여 대상에서 알칼리 포스파타제(ALP) 수준의 상승을 유발하지 않는다. 일부 실시양태에서, ALP 수준은 오토탁신 억제제의 초기 투여 후 1일 이상, 수주, 수개월 또는 수년 내에 유의적으로 증가되지 않는다. 유의적인 증가는 오토탁신 억제제의 투여 후 ALP 수준의 적어도 2배, 3배, 4배, 또는 5배 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상에의 오토탁신 억제제의 치료적 유효 용량의 투여는 투여 전의 간 샘플에서 담즙 착색과 비교하여 대상에서 간 샘플에서 담즙 착색의 상승을 유발하지 않는다. 일부 실시양태에서, 담즙 착색은 ATX 억제제의 초기 투여 후 1일 이상, 수주, 수개월 또는 수년 내에 유의적으로 증가되지 않는다.
일부 실시양태에서, 대상에게 오토탁신 억제제의 치료적 유효 용량의 투여 후, 비관측 역효과 수준(NOAEL: no observed adverse effect level)은 체중 킬로그램당 오토탁신 억제제 적어도 1, 10, 20, 50, 100, 500 또는 1000 밀리그램(mpk)이다. 일부 예에서, 오토탁신 억제제가 투여된 래트에 있어서 7-일 NOAEL은 적어도 약 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500 또는 2000 mpk이다. 일부 예에서, 오토탁신 억제제가 투여된 개에 있어서 7-일 NOAEL은 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500 mpk이다. 일부 예에서, 오토탁신 억제제가 투여된 개에 있어서 5-일 NOAEL은 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500 mpk이다.
조합 치료
특정한 예에서, 적어도 하나의 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료제와 조합으로 투여되는 것이 적절하다. 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 항암제를 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 오토탁신 억제제 중 하나의 치료 유효성은 보조제의 투여에 의해 향상된다(즉, 보조제는 홀로 최소 치료 유용성을 가지지만, 또 다른 치료제와 조합하여, 환자에 대한 전체 치료 유용성이 향상된다). 또는, 일부 실시양태에서, 환자가 경험하는 유용성은 오토탁신 억제제 중 하나를 또한 치료 유용성을 가지는 또 다른 제제(또한 치료 계획을 포함하는)와 함께 투여함으로써 증가한다.
하나의 구체적인 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제2 치료제와 동시투여되며, 여기서 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 제2 치료제는 치료되는 질병, 질환 또는 병태의 상이한 양상을 조절하며, 이로써 치료제 단독 투여보다 더 큰 전체 유용성을 제공한다.
어쨌든, 치료되는 질환, 질병 또는 병태와 관계없이, 환자가 경험하는 전체 유용성은 단순히 2종의 치료제의 상가이거나 환자는 상승 유용성을 경험한다.
특정 실시양태에서, 오토탁신 억제제의 상이한 치료 유효 투여량은 오토탁신 억제제가 1종 이상의 추가 제제, 예를 들면, 추가 치료 유효 약물, 보조제 등과 조합하여 투여될 때 약학 조성물을 제제화하는데 및/또는 치료 계획에 이용될 것이다. 조합 치료 계획에서 사용하기 위한 약물 및 다른 제제의 치료 유효 투여량은 임의로 활성제 자체에 대해 상기에 제시된 수단과 유사한 수단에 의해 결정된다. 추가로, 본원에서 기재한 예방/치료의 방법은 메트로놈식 투여의 사용을 포함하며, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 더 빈번한, 더 낮은 용량을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료 계획은 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여가 본원에서 기재한 제2 제제에 의한 치료 전, 동안, 또는 후에 개시되며, 제제에 의한 치료 중 어느 때까지 또는 제2 제제에 의한 치료의 종료 후까지 계속되는 치료 계획을 포함한다. 이것은 또한 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합하여 사용되는 제2 제제가 동시에 또는 상이한 시기에 및/또는 치료 기간 중 줄어들거나 늘어나는 간격으로 투여되는 치료를 포함한다. 조합 치료는 추가로 환자의 임상 관리를 돕기 위해 몇 번이나 시작하고 중단하는 정기적 치료를 포함한다.
구제를 구하는 병태(들)를 치료하거나, 예방하거나, 경감하는 투여 계획은 다양한 요인(예를 들면, 대상이 겪고 있는 질환, 질병 또는 병태; 대상의 연령, 체중, 성별, 식이법, 및 병상)에 따라 수정된다는 사실이 이해된다. 따라서 어떤 경우에, 실제로 사용되는 투여 계획은 달라지며, 일부 실시양태에서, 본원에서 제시한 투여 계획에서 벗어난다.
본원에서 기재한 조합 요법에 대해, 동시투여된 화합물의 투여량은 사용된 보조 약물의 형태, 사용된 특정 약물, 치료되는 질환 또는 병태 등에 따라 달라진다. 추가 실시양태에서, 1종 이상의 다른 치료제와 동시투여될 때, 오토탁신 억제제는 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 순차로 투여된다.
조합 요법에서, 다중 치료제(이들 중 하나는 오토탁신 억제제 중 하나이다)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시이면, 다중 치료제는 단지 예로서 단일의, 통일된 형태로, 또는 다중 형태로(예를 들면, 단일 환제로서 또는 2개의 별도 환제로서) 제공된다.
오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 그 외에 조합 요법은 질환 또는 병태의 발생전, 동안 또는 후에 투여되며, 오토탁신 억제제를 함유하는 조성물을 투여하는 시기는 달라진다. 따라서 하나의 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 예방약으로서 사용되며, 질환 또는 병태의 발생을 방지하기 위해 병태 또는 질환을 발생하는 성향이 있는 대상에게 연속으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 오토탁신 억제제 및 조성물은 증상의 발현 중에 또는 이의 발현 후 가능한 한 빨리 대상에게 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 질환 또는 병태의 발현이 검측되거나 의심된 후 실현 가능한 한 빨리, 그리고 질병의 치료에 필요한 시간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료에 필요한 기간은 달라지며, 치료 기간은 각 대상의 구체적인 필요성에 맞춰 조정된다. 예를 들면, 구체적인 실시양태에서, 오토탁신 억제제 또는 오토탁신 억제제를 함유하는 제제는 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년간 투여된다.
조합 요법에서 사용되는 예시적인 제제
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학요법, 호르몬 차단 요법, 방사선 요법, 단일클론 항체 또는 이의 조합과 조합하여 투여된다.
특정한 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 요법은 오토탁신 억제제와 동시에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 요법은 오토탁신 억제제보다 덜 자주 투여된다. 특정한 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 요법은 오토탁신 억제제보다 더 자주 투여된다. 특정한 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 요법은 오토탁신 억제제의 투여 전에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 요법은 오토탁신 억제제의 투여 후 투여된다.
호르몬 차단 요법은 에스트로겐의 생성을 차단하거나 에스트로겐 수용체를 차단하는 제제의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 호르몬 차단 요법은 에스트로겐 수용체 조절물질 및/또는 아로마타제 억제제의 사용을 포함한다. 에스트로겐 수용체 조절물질은 트리페닐에틸렌 유도체(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 드롤록시펜, 3-하이드록시타목시펜, 이독시펜, TAT-59(4-하이드록시타목시펜의 인산화 유도체) 및 GW5638(타목시펜의 카복실산 유도체)); 비스테로이드성 에스트로겐 수용체 조절물질(예를 들면, 랄록시펜, LY353381(SERM3) 및 LY357489); 스테로이드성 에스트로겐 수용체 조절물질(예를 들면, ICI-182,780)을 포함한다. 아로마타제 억제제는 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제를 포함한다. 스테로이드성 아로마타제 억제제는 엑세메스탄과 같은 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비스테로이드성 아로마타제 억제제는 아나스트로졸, 및 레트로졸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화학요법은 항암제의 사용을 포함한다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 사용되는 항암제는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 아비라테론; 아바렐릭스; 아브락산, 아드리아마이신; 악티노마이신; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알로푸리놀; 알리트레티노인; 알트레타민; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 아미노류불린산; 아미포스틴; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아프레피탄트 3산화비소; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자사이티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤다쿠스틴 하이드로클로라이드; 벤조데파; 베바시주맙; 벡사로텐; 바이칼루타미드; 바이산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 바이젤레신; 블레오마이신; 블레오마이신 설페이트; 보르테조밉; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카라베티메르; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 카페시타빈; 세데핑골; 세툭시맙; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 닥티노마이신; 다르베포에틴 알파; 데시타빈; 데가렐릭스; 데니류킨 디프티톡스; 덱소르마플라틴; 덱스라족산 하이드로클로라이드; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엘트롬보파그 올라민; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에포에틴 알파; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 에베롤리무스; 엑세메스탄; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 풀베스트란트; 게피티닙; 겜시타빈; 겜시타빈 하이드로클로라이드; 겜시타빈-시스플라틴; 겜투주맙 오조가미신; 고세렐린 아세테이트; 히스트렐린 아세테이트; 히드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 이미퀴모드; 인터류킨 Il(재조합 인터류킨 II, 또는 rlL2를 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-la; 인터페론 감마-lb; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 익사베피론; 란레오타이드 아세테이트; 라파티닙; 레날리도미드; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 류코보린 칼슘; 류프롤리드 아세테이트; 레바미솔; 리포솜 사이타라빈; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메톡살렌; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신 C; 미토스퍼; 미토탄; 미토크산트론 하이드로클로라이드; 미코페놀산; 난드롤론 펜프로피오네이트; 넬라빈; 닐로티닙; 노코다조이에; 노페투모맙; 노갈라마이신; 오파투무맙; 오프렐베킨; 오르마플라틴; 옥살리플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 팔리페르민; 팔로노세트론 하이드로클로라이드; 파미드로네이트; 페그필그라스팀; 페메트렉세드 디나트륨; 펜토스타틴; 파니투무맙; 파조파닙 하이드로클로라이드; 페메트렉세드 디나트륨; 플레릭사포르; 프랄라트렉세이트; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피로크산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포말리도미드, 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 퀴나크린; 랄록시펜 하이드로클로라이드; 라스부리카세; 재조합 HPV 이가 백신; 재조합 HPV 사가 백신; 리보프린; 로글레티미드; 리툭시맙; 로미뎁신; 로미프로스팀; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 사르가라모스팀; 세무스틴; 심트라젠; 시푸류셀-T; 소라페닙; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 수니티닙 말레이트; 탈리소마이신; 타목시펜 시트레이트; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔로크산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 템시롤리무스; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 탈리도미드; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토포테칸 하이드로클로라이드; 토레미펜; 토시투모맙 및 I131 요오드 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레스톨론 아세테이트; 트레티노인; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 발루비신; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈조리딘 설페이트; 보리노스타트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 졸레드론산; 및 조루비신 하이드로클로라이드.
단일클론 항체는 트라스투주맙(Herceptin) 및 리툭시맙(Rituxan)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 화학치료제는 단지 예의 방식으로 알렘투주맙, 3산화비소, 아스파라기나제(페길화 또는 비페길화), 베바시주맙, 세툭시맙, 백금계 화합물, 예를 들면, 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜투주맙, 메토트렉세이트, 탁솔, 테모졸로미드, 티오구아닌, 또는 호르몬을 포함한 약물 분류(항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체), 인터페론, 예를 들면, 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예를 들면, 부술판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예를 들면, 트레티노인, 토포이소머라제 억제제, 예를 들면, 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 제피니티닙 또는 이마티닙, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함한 이러한 요법에 의해 유도된 징후 또는 증상을 치료하는 제제로부터 선택된다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 항암제와 조합으로 투여되거나 제제화된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 세포사멸촉진제(proapoptotic agent)이다. 항암제의 예는 하기 중 임의의 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 올 트랜스-레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 세포사멸 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 올 트랜스-레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙, 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스트주맵, BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, 파클리탁셀, 및 파클리탁셀의 유사체. 안정화된 미세소관은 오토탁신 억제제와 조합으로 암을 치료하는데 유용하므로, 일반적인 구조의 특징으로서 탁산 기본 골격을 가지는 화합물은 또한 G2-M기에서 세포 생장을 정지시키는 능력이 있는 것으로 나타났다.
오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 사용되는 항암제의 추가의 예는 미토겐 활성화된 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들면, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌, 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 악티빈 억제제, PKM2 억제제, c-fms 억제제 및 히스톤 데아세틸라제 억제제를 포함한다. 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 사용되는 항암제의 추가의 예는 아로마타제 억제제를 포함한다. 아로마타제 억제제는 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제를 포함한다. 스테로이드성 아로마타제 억제제는 엑세메스탄을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 비스테로이드성 아로마타제 억제제는 아나스트로졸, 및 레트로졸을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 사용되는 다른 항암제는 알킬화제, 항대사성물질, 천연물, 또는 호르몬, 예를 들면, 질소 머스타드(예를 들면, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예를 들면, 부술판), 니트로소우레아(예를 들면, 카르무스틴, 로무스틴 등), 또는 트리아젠(데카르바진 등)을 포함한다. 항대사성물질의 예는 엽산 유사체(예를 들면, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들면, 사이타라빈), 퓨린 유사체(예를 들면, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 사용되는 천연물의 예는 빈카 알칼로이드(예를 들면, 빈블라스틴 또는 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예를 들면, 에토포시드), 항생제(예를 들면, 다우노루비신, 독소루비신 또는 블레오마이신), 효소(예를 들면, L-아스파라기나제), 또는 생물 반응 개질제(예를 들면, 인터페론 알파)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 사용되는 알킬화제의 예는 질소 머스타드(예를 들면, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 또는 멜파란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들면, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예를 들면, 부술판), 니트로소우레아(예를 들면, 카머스틴, 로머스틴, 세머스틴 또는 스트렙토조신 등), 또는 트리아진(데카바진 등)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜), 항안드로겐(예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체(예를 들면, 류프롤리드)와 조합으로 암으로 치료하는데 사용된다.
암의 치료 또는 예방을 위하여 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 임의로 사용되는 다른 제제는 백금 배위 결합 착물(예를 들면, 시스플라틴 또는 카보블라틴), 안트라센디온(예를 들면, 미토잔트론), 치환 우레아(예를 들면, 하이드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체(예를 들면, 프로카바진), 부신피질 저해제(예를 들면, 미토탄 또는 아미노글루테티미드)를 포함한다.
안정화된 미세소관으로 인한 G2-M기에서의 세포 저지에 의해 작용하는 항암제의 예는 비제한적으로 하기 시판 약물 및 개발 중의 약물을 포함한다: 에르불로졸, 돌라스타틴 10, 미보불린 이세티오네이트, 빈크리스틴, NSC639829, 디스코데르몰리드, ABT-751, 알토리르틴(예를 들면, 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴(예를 들면, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드, 에포틸론(예를 들면, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥시드, 에포틸론 A N-옥시드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B, 21-히드록시에포틸론 D, 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE, 소블리도틴, 빈크리스틴 술페이트, 크립토피신 52, 비티레부아미드, 튜부리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘, 온코시딘 A1 피지아놀리드 B, 라울리말리드, 나르코신, 나스카핀, 헤미아스텔린, 바나도센 아세틸아세토네이트, 이다노신 엘레우테로빈(예를 들면, 데스메틸엘레우테로빈, 데사에틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A, 및 Z-엘레우테로빈 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, 디아존아미드 A, 타칼로놀리드 A, 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴, 미오세베린 B, 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 혈전용해제(예를 들면, 알테플라제 아니스트레플라제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린, 와파린, 다비가트란(예를 들면, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제(예를 들면, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717, 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747(프라수그렐, LY640315), 크시멜라가트란 또는 BIBR 1048과 동시투여된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 메스꺼움 또는 구토를 치료하기 위해 항구토제와 조합하여 사용되며, 이는 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 항암제(들) 및/또는 방사선 요법의 사용으로부터 일어날 수 있다.
항구토제는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제(예를 들면, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 팔로노세트론 및 자티세트론), GABAB 수용체 효능제(예를 들면, 바클로펜), 코르티코스테로이드(예를 들면, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론 등), 도파민 길항제(예를 들면, 돔페리돈, 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진, 프로클로르페라진, 메토클로프라미드), 항히스타민제(H1 히스타민 수용체 길항제(예를 들면, 이에 한정되지는 않음) 시클리진, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 메클리진, 프로메타진, 히드록시진), 칸나비노이드(예를 들면, 이에 한정되지는 않지만, 칸나비스, 마리놀, 드로나비놀), 및 기타(예를 들면, 이에 한정되지는 않지만, 트리메토벤즈아미드; 진저, 에메트롤, 프로포폴).
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 빈혈의 치료에 유용한 작용제와 조합하여 사용된다. 이러한 빈혈 치료제는 예를 들면, 연속적 적혈구생성 수용체 활성화제(예를 들면, 에포에틴-α)이다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제와 조합하여 사용된다. 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제의 예는 호중구의 생산 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자, 예를 들면, 인간 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
하나의 측면에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 면역억제제와 조합으로 투여된다. 면역억제 요법은 면역억제 요법은 이식된 기관 및 조직(예를 들면, 골수, 심장, 신장, 간)의 거부의 치료 또는 예방; 자가면역 질환 또는 필시 자가면역 기원의 질환(예를 들면, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 전신 홍반성 루푸스, 크론병 및 궤양성 결장염)의 치료; 및 일부 다른 비-자가면역 염증성 질환의 치료(예를 들면, 장기간 알레르기성 천식 제어), 및 섬유화 병태의 치료에 임상적으로 사용된다. 면역억제제는, 제한 없이, 미뮤노필린에 작용하는 글루코코르티코이드, 세포증식억제제, 항체 및 약물을 포함한다. 글루코코르티코이드의 예는 코르티솔, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손, 데옥시코르티코스테론, 및 알도스테론을 포함한다. 세포증식억제제의 예는 알킬화제(예를 들면, 질소 머스타드, 예를 들면, 사이클로포스파미드, 니트로소우레아, 백금 화합물) 및 항대사성물질(예를 들면, 엽산 유사체, 예를 들면, 메토트렉세이트, 퓨린 유사체, 예를 들면, 아자티오프린 및 머캅토퓨린, 피리미딘 유사체, 예를 들면, 플루오로우라실, 단백질 합성 억제제)을 포함한다. 본원에 기재된 방법에서 사용되는 약물의 예는 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 인터페론, 오피오이드, TNF 결합 단백질, 마이코페놀레이트, 및 핀골리모드를 포함한다. 오토탁신 억제제와 동시투여에 유용한 항체의 에는 항흉선세포성 글로불린, 1D09C3, 아달리무맙/D2E7(Humira; Trudexa), 아펠리모맙, 아푸투주맙/GA101(II형), 알렘투주맙/캄패쓰-1H(MabCampath), 아폴리주맙/Hu1D10, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙(Simulect), 벡투모맙/IMMU-LL2, 블레리무맙(Benlysta, LymphoStat-B), 베르틸리무맙, BL22/CAT-3888, 브렌툭시맙/cAC10/SGN-35, 브리아키누맙/ABT-874, 카나키누맙/ACZ885(Ilaris), 세르톨리주맙 페골/CDP870(Cimzia), 클레놀릭시맙, 다세투주맙/SGN-40, 다클리주맙(Zenapax), 에쿨리주맙/5G1.1(Soliris), 에팔리주맙(Raptiva, formerly Xanelim), 에프라투주맙/hLL2/IMMU-102(Lymphocydeⓒ), 폰톨리주맙, 프레솔리무맙/GC-1008, 갈릭시맙/IDEC-114, 가빌리모맙/ABX-CBL, 겜투주맙, 골리무맙/CNTO148(Simponi), HL2434P(IMMU-114), 이브리투모맙 티욱세탄(MXDPTA)/IDEC Y2B8(Zevalin), 인플릭시맙/키메릭 A2(cA2)(Remicade), 이놀리모맙/BT563, 이노투주맙, 켈릭시맙/IDEC CE9.1, 레르델리무맙/CAT-152, 린투주맙/HuM195(Zamyl), LMB-2, 노르보투주맙 메르탄신, 루밀릭시맙/IDEC-152, Lym-1(Oncolym), MDX-060, 메폴리주맙/SB-240563, 메텔리무맙/CAT-192, 모가물리주맙/KW-0761/AMG-761, 목세투모맙 파수도톡스/CAT-8015/HA22, 무로모납-CD3(오르토클론 OKT3), 나탈리주맙(Tysabri, Antegren), 네렐리모맙/CDP571, 오크렐리주맙/PRO70769(I형), 오둘리모맙, 오파투무맙/2F2/HuMax-CD20(Arzerra)(I형), 오말리주맙(Xolair), 오텔릭시주맙/TRX4, 파스콜리주맙/SB 240683, 레슬리주맙/SCH 55700(Cinquil), 리툭시맙/키메릭 2B8(IDEC-C2B8)(Rituxan, MabThera)(I형), 루플리주맙(Antova), SAR-3419, 세쿠키누맙/AIN-457, SGN30, 시플리주맙/MEDI-507, 테플리주맙/MGA031/hOKT3γ1(Ala-Ala), 토실리주맙(Actemra), 토시투모맙(II형), 유스테키누맙/CNTO 1275(Stelara), 베돌리주맙/MNL-0002, 벨투주맙/IMMU-106/hA20(I형), 비실리주맙(Nuvion), 자놀리무맙/HuMax-CD4, 졸리모맙 아리톡스/H65, 아바타셉트/CTLA4-Ig/BMS-188667(Orencia), 벨라타셉트/LEA29Y, 아타시셉트/BLyS/APRIL-Ig, 엔타네르셉트/TNFR-Ig(Enbrel), 페그수네르셉트/페길화 TNFR-Ig, 알레파셉트(Amevive), 및 릴로나셉트(Arcalyst)를 포함한다. 면역억제성 항체는 상보적-의존적 단백질 및 인터류킨을 표적으로 하는 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 코르티코스테로이드와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 다음으로부터 선택된 치료제와 함께 투여된다: 칼시뉴린 억제제(예를 들면, 이에 한정되지는 않지만, 시클로스포린, 타크롤리무스); mTOR 억제제(예를 들면, 이에 한정되지는 않지만, 시롤리무스, 에베롤리무스); 항증식제(예를 들면, 이에 한정되지는 않지만, 아자티오프린, 미코페놀산); 코르티코스테로이드(예를 들면, 이에 한정되지는 않지만, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론, 히드로코르티손); 항체(예를 들면, 이에 한정되지는 않지만, 단일클론 항-IL-2Rα 수용체 항체(바실릭시맙, 다클리주맙), 다중클론 항-T세포 항체(항흉선세포 글로불린(ATG: anti-thymocyte globulin), 항림프구 글로불린(ALG: anti-lymphocyte globulin)), B세포 길항제, 리툭시맙, 나탈리주맙.
본원에 기재된 바와 같은 오토탁신 억제제와의 조합에 유용한 다른 치료제는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다; 사이클로포스파미드, 페니실라민, 사이클로스포린, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 피리미딘 유사체, 단백질 합성 억제제, 닥티노마이신, 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신, 아트감(Atgam)(R), 티모글로불린(Thymoglobuline)®, OKT3®, 바실릭시맙, 다클리주맙, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 인터페론(IFN-β, IFN-γ), 오피오이드, TNF 결합 단백질(인플릭시맙, 엔타네르셉트, 아달리무맙, 골리무맙), 레플루노미드, 금 티오글루코스, 금 티오말레이트, 아우로핀, 설파살라진, 하이드록시클로로퀴닌, 미노시클린, 라파마이신, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸, FTY720, 뿐만 아니라 제US 7,060,697호에 열거된 것들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
하나의 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 시클로스포린 A(CsA) 또는 타크롤리무스(FK506)와 조합되어 투여된다. 하나의 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 포스포디에스테라제-4 억제제, JNK 키나제 억제제 및 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 항염증제와 조합되어 포유 동물에게 투여된다
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은코르티코스테로이드와 함께 투여된다. 코르티코스테로이드는 베타메타손, 프레드니손, 알클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 히드로코르티손/코르티솔, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 및 울로베타솔을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)과 조합으로 포유 동물에게 투여된다. NSAID는 아스피린, 살리실산, 겐티스산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 디플루니살, 카프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케토로락, 케토로락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, COX-2 특이적 억제제(예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 진통제와 동시투여된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 방사선 요법(또는 방사선요법)과 조합으로 사용된다. 방사선 요법은 이온화 방사선을 사용한 암 및 다른 질환의 치료이다. 방사선 요법은 국소 고형 종양, 예를 들면, 피부, 혀, 후두, 뇌, 유방, 전립선, 결장, 자궁 및/또는 자궁경부의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 이는 또한 백혈병 및 림프종(각각 혈액 형성 세포 및 림프계의 암)을 치료하는데 사용될 수 있다.
방사선을 암 세포로 전달하기 위한 기술은 방사성 이식물을 종양 또는 체강에 직접적으로 위치시키는 것이다. 이는 내부 방사선요법으로 칭해진다(근접요법, 근접 조사 및 강내 조사가 내부 방사선요법의 유형이다). 내부 방사선요법을 이용하여, 방사선 용량은 작은 영역에 집중되고, 환자는 수 일 동안 병원에 머무른다. 내부 방사선요법은 빈번히 혀, 자궁, 전립선, 결장 및 자궁경부의 암에 사용된다.
용어 "방사선요법" 또는 "이온화 방사선"은 α, β 및 γ 방사선 및 자외선을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 형태의 방사선을 포함한다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 포도당저하제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 포도당저하제는 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR: proliferator activated receptor) 효능제(감자, 듀얼, 또는 팬), 디펩티딜 펩티다제(IV) 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-I: glucagon-like peptide-1) 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 인슐린 분비촉진제, 나트륨 포도당 공-전달체 2(SGLT2: sodium glucose co-transporter 2) 억제제, 글루코파지, 인간 아밀린 유사체, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, 및 설포닐우레아 중에서 선택된 . 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 메트포르민, 시타글립틴, 삭사글리트핀, 레파글리니드, 나테글리니드, 엑센나티드, 리라글루티드, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 갈라르긴, 인슐린 데테미르, 인슐린 이소판, 및 글루카곤-유사 펩티드 1, 또는 임의의 이의 조합과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 지질저하제와 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 오토탁신 억제제는 심혈관 질환을 치료하는데 사용되는 적어도 하나의 추가의 요법과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 심혈관 질환을 치료하는데 사용되는 요법은 안지오텐신 전환 효소(ACE: angiotensin-converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB: angiotensin II receptor blocker), 베타 차단제, 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, 레닌-안지오텐신 시스템(RAS: renin-angiotensin system)의 억제제, 혈액 의석 약제, 스타틴, 및 피브레이트, 및 임의의 이의 조합이다.
키트 및 제조 물품
상기 개체에게 오토탁신 억제제를 투여하는 것을 포함하는 오토탁신 활성과 연관된 병태, 질환 또는 질병을 치료하는 키트가 본원에 기재된다.
본원에 기재된 치료 용도로 사용하기 위해, 키트 및 제조 물품이 또한 본원에 기재되어 있다. 이러한 키트는 하나 이상의 용기, 예를 들면, 바이알, 튜브 등을 수용하기 위해 구획화된 운반체, 포장, 또는 용기를 포함할 수 있고, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용될 개별 성분 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들면, 병 바이알, 시린지 및 시험 튜브를 포함한다. 용기는, 예를 들면, 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다.
본원에서 제공되는 제조 물품은 포장재를 포함한다. 약학적 포장재의 예는 플리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 병, 및 선택된 제제 및 투여 및 치료의 의도된 방식에 적합한 임의의 포장재를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 다양한 제제화는 오토탁신의 억제에 의해 이득을 얻거나 오토탁신이 증상 또는 원인의 매개체 또는 원인인 임의의 질병을 위한 다양한 치료를 위한 것으로 예상된다.
용기(들)는 임의로 멸균 접근 포트를 갖는다(예를 들면, 용기는 정맥주사액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있음). 이러한 키트는 임의로 본원에 기재된 방법에서의 그의 용도와 관련된 식별 설명서 또는 라벨 또는 지침서와 함께 화합물을 포함한다.
키트는 전형적으로, 본원에 기재된 화합물의 용도에 대해 상업적 및 사용자 입장에서 바람직한, 각각 하나 이상의 다양한 물질(예를 들면, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치)을 함유하는 하나 이상의 추가 용기를 포함할 것이다. 이러한 물질의 비제한적 예는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지; 담체, 포장, 용기, 바이알 및/또는 튜브, 내용물 및/또는 사용 지침이 수록된 라벨, 및 사용 지침서가 있는 포장 삽입물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 지침서의 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
일부 실시양태에서, 라벨은 용기 상에 있거나, 또는 그와 함께 있을 수 있다. 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 기호가 용기 자체에 부착되거나, 몰딩되거나 에칭될 경우에 라벨은 용기 상에 있을 수 있고; 이것이 또한 용기를 보유하는 수용기 또는 운반체 내에, 예를 들면, 포장 삽입물로서 존재할 경우에 용기와 함께 있을 수 있다. 라벨은 내용물이 특정 치료 용도를 위해 사용되어야 함을 나타내는데 사용될 수 있다. 라벨은 또한 본원에 기재된 방법에서와 같이 내용물을 사용하기 위한 지시를 나타낼 수 있다.
특정한 실시양태에서, 오토탁신 억제제를 포함하는 약학 조성물은 하나 이상의 단위 제형을 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치 중에 존재한다. 팩은, 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 포일, 예를 들면, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 지침서를 수반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 약제의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 연관된 안내문을 수반할 수 있고, 안내문은 인간 또는 수의학 투여를 위한 약물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들면, 약물 처방, 또는 승인된 제품 첨부에 있어서 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 라벨링일 수 있다. 혼화성 약학적 캐리어 중에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기 내에 위치하고, 지시된 상태의 치료를 위하여 라벨링될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 오직 설명적 목적을 위하여 제공되며, 본원에 제공된 청구범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 3-((6-클로로-2-사이클로프로필-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조산(화합물 A)의 합성:
경로 1
단계 1: 1-(2-아미노-4-클로로-3-플루오로페닐)-2-클로로에탄-1-온(2)의 합성:
CH2Cl2(80 mL) 중의 AlCl3(10.0 g, 75.01 mmol) 및 BCl3(n-헥산 중의 1M)(74 mL, 75.01 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-2-플루오로아닐린(1)(9.0 g, 6.18 mmol)을 가한 후, CH2Cl2(20 mL) 중의 클로로아세토니트릴(11.6 g, 153.64 mmol) 용액을 0℃에서 불활성 분위기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하도록 하고; 환류 온도로 가열하고, 추가의 14시간 동안 유지하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 수성 3N HCl 용액(100 mL)을 가하고, 온도를 증가시켜 환류시키고, 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 150 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제물을 수득하였다. 미정제물을 n-펜탄으로 분쇄하여 정제하여 화합물(2)(4.5 g, 33%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35(br s, 2H), 6.72(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.06(s, 2H).
단계 2: 6-클로로-2-사이클로프로필-7-플루오로-1H-인돌(3)의 합성:
톨루엔(50 mL) 중의 화합물(2)(4.5 g, 20.3 mmol)의 교반된 용액에 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5 M; 102.0 mL, 50.9 mmol)를 0℃에서 불활성 분위기하에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 추가의 1시간 동안 교반을 계속하였다. TLC에 의한 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제물을 수득하였다. 미정제물을 정제하여(실리카 겔 크로마토그래피; 1% EtOAc/헥산) 화합물(3)(2.7 g, 63%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.55(s, 1H), 7.18(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 2.03-1.99(m, 1H), 0.99-0.96(m, 2H), 0.83-0.80(m, 2H); LC-MS(ESI): 91.6%; m/z 208.1(M - H+); (컬럼: X Select CSH C-18, 50 × 3.0 mm, 3.5 ㎛); RT 4.32분; 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
단계 3: 4-브로모-1-에틸-1H-피라졸(4)의 합성:
THF(400 mL) 중의 NaH(34.0 g, 0.85 mol; 미네랄 오일 중의 60%)의 교반된 용액에 THF(100 mL) 중의 4-브로모-1H-피라졸(50 g, 0.34 mol) 용액을 0℃에서 불활성 분위기하에 가하였다. 반응 혼합물을을 실온으로 가온하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, EtI(63.67 g, 0.408 mol)를 천천히 5분 동안 가하였다. 수득된 용액을 실온으로 가온되도록 한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료(TLC로 모니터링) 후, 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물(100 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 250 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제물을 수득하였다. 미정제물을 정제하여(실리카 겔 크로마토그래피; 4-6% EtOAc/헥산) 화합물(4)(43 g, 72%)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.45(s, 1H), 7.41(s, 1H), 4.15(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47(t, J = 7.5 Hz, 3H); MS(ESI): m/z 175.0(M + H+).
단계 4: 6-클로로-2-사이클로프로필-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌(5)의 합성:
톨루엔(50 mL) 중의 화합물(3)(4.3 g, 20.5 mmol) 용액에 4-브로모-1-에틸-1H-피라졸(4)(4.0 g, 22.8 mmol), 인산칼륨(11.0 g, 51.2 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(722 mg, 8.2 mmol) 및 Cu(I)I(390 mg, 2.0 mmol)을 실온에서 불활성 분위기하에 가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 15분 동안 정화시킨 다음, 튜브를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 140℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 물(40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제물을 수득하였다. 미정제물을 정제하여(실리카 겔 크로마토그래피; 9% EtOAc/헥산) 화합물(5)(3.9 g, 63%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.64(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 4.25(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69-1.62(m, 1H), 1.56(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.76-0.72(m, 2H); LC-MS(ESI): 98.6%; m/z 304.3(M + H+); (컬럼: X Select C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 4.23분; 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
단계 5: 에틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트(A2)의 합성:
에탄올(400 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로벤조산(A1)(25.0 g, 114.15 mmol)의 교반된 용액에 농축 H2SO4(3 mL)를 실온에서 가하고, 환류 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하고; 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(300 mL), 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물(A2)(26.0 g, 92%)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.88-7.84(m, 1H), 7.72-7.69(m, 1H), 7.08-7.04(m, 1H), 4.39(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 6: 에틸 2-플루오로-3-((4-메톡시벤질)티오)벤조에이트(A3)의 합성:
1,4-디옥산(250 mL)을 N2 기체에 의한 정화로 30분 동안 탈기시키고, 이에 1,4-디옥산(50 mL; 탈기됨) 중의 화합물(A2)(13.2 g, 53.4 mmol) 용액, (4-메톡시페닐)메탄티올(PMBSH)(8.2 g, 53.4 mmol), 크산트포스(1.54 g, 2.66 mmol), 디이소프로필 에틸 아민(19.6 mL, 106.8 mmol) 및 Pd2(dba)3(1.22 g, 1.33 mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응 완료 후, 반응 혼합물을 헥산(450 mL)으로 희석하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 수득된 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 헥산(100 mL)으로 세척하였다. 여과물을 물(250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제물을 수득하였다. 미정제물을 3-4% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물(A3)(15 g, 88%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.78-7.74(m, 1H), 7.43-7.39(m, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07-7.04(m, 1H), 6.80(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.41(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08(s, 2H), 3.78(s, 3H), 1.41(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS(ESI): 89.7%; m/z 318.9(M - H+); (컬럼: X Select CSH C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 4.22분; 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
단계 7: 에틸 2-플루오로-3-머캅토벤조에이트(6)의 합성:
TFA(54.5 mL) 중의 화합물(A3)(30.0 g, 93.75 mmol)의 교반된 용액을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 불활성 분위기하에 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응 완료 후, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 얼음처럼 차가운 물(100 mL) 중에 용해시키고, 고체 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제물을 수득하였다. 미정제물을 3% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물(6)(11.7 g, 62%)을 담갈색 시럽으로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.70-7.66(m, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.08-7.04(m, 1H), 4.20(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67(s, 1H), 1.40(t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 91.8%; m/z 199.0(M - H+); (컬럼: X Select CSH C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 2.60분; 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
단계 8: 에틸 3-((6-클로로-2-사이클로프로필-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조에이트(7)의 합성:
CH2Cl2(30 mL) 중의 에틸 2-플루오로-3-머캅토벤조에이트(6)(2.8 g, 14.0 mmol)의 교반된 용액에 불활성 분위기하에 NCS(1.9 g, 14.0 mmol)를 실온에서 가하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이에, CH2Cl2(10 mL) 중의 화합물(5)(3.9 g, 12.8 mmol)을 실온에서 가하고, 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, CH2Cl2(2 x 80 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물(2 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제물을 수득하였다. 미정제물을 n-펜탄(2 X 50 mL)으로 분쇄함으로써 정제하여 7(5.2 g, 81%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.66-7.7.60(m, 3H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 6.93(t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.75(m, 1H), 4.40(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74-1.68(m, 1H), 1.56(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08-1.04(m, 2H), 0.89-0.84(m, 2H); MS(ESI): m/z 502.5(M + H+); HPLC: 97.5%; (컬럼: Acquity BEH C-18(50 x 2.1 mm, 1.7 μ); RT 3.44분; ACN: 0.025% TFA(aq); 0.5 mL/분.
단계 9: 3-((6-클로로-2-사이클로프로필-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조산 나트륨 염(8)의 합성:
1.0 M NaOH(10.25 mL, 10.2 mmol)를 THF/MeOH(3:1)(56 mL) 중의 화합물(7)(5.14 g, 10.2 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 추가의 1.0 M NaOH(0.23 mL, 0.2 mmol)를 반응에 가하고, 65℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 산 나트륨 염(5.12 g, 100%)을 연분홍색 고체로서 수득하였다. THF/EtOH(4:1)(6 mL) 및 물 몇 방울 중의 미정제 고체(600 mg). 혼합물 여과하고, 감압하에 농축시키고, 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고, THF/EtOH(9:1)로 세척하여 3-((6-클로로-2-사이클로프로필-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조산 나트륨 염(화합물 A 나트륨 염; 449 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26(s, 1H), 7.79(m, 1H), 7.18-7.13(m, 3H), 6.81(t, 1H), 6.43-6.38(m, 1H), 4.21(q, 2H), 1.84-1.72(m, 1H), 1.42(t, 3H), 0.96-0.93(m, 2H), 0.84-0.80(m, 2H); LC-MS: 474(M+)
3-((6-클로로-2-사이클로프로필-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조산(화합물 A):
CH2Cl2(1 mL) 및 물(1 mL) 중에 현탁된 화합물 A 나트륨 염(50 mg, 0.10 mmol)에 포화 시트르산을 pH 3이 될 때까지 가하였다. 현탁액을 투명 용액이 될 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하여 화합물 B를 백색 고체(33 mg, 70%)로서 수득하였다. 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.39(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.57(t, 1H), 7.22-7.06(m, 3H), 6.80(t, 1H), 4.21(q, 2H), 1.84-1.72(m, 1H), 1.42(t, 3H), 0.96-0.88(m, 2H), 0.86-0.80(m, 2H); LC-MS: 474(M+)
중간체 7에 대한 대안적인 경로:
단계 1: 6-클로로-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌(9)의 합성:
톨루엔(10 mL) 중의 6-클로로-7-플루오로-1H-인돌(8)(400 mg, 2.36 mmol)의 교반된 용액에 4-브로모-1-에틸-1H-피라졸(4)(상기 단계 3; 414 mg, 2.36 mmol), 인산칼륨(1.25 g, 5.91 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(84 mg, 0.95 mmol) 및 Cu(I)I(45 mg, 0.24 mmol)를 실온에서 불활성 분위기하에 가하였다. 수득된 용액을 아르곤으로 정화하고, 튜브를 밀봉하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 140℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산(10 mL)으로 희석하고, 셀라이트의 숏 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 물(2x10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 정제하여(실리카 겔 크로마토그래피; 8-10% EtOAc/헥산) 화합물(9)(224 mg, 36%)을 담갈색 점성 액체로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.64(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.07(m, 2H), 6.60-6.59(m, 1H), 4.22(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55(t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 94.7%; m/z 264.1(M + H+); (컬럼: X Select C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 3.87분; 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
단계 2: 에틸 3-((6-클로로-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조에이트(10)의 합성:
CH2Cl2(4 mL) 중의 에틸 2-플루오로-3-머캅토벤조에이트(6)(상기 단계 7; 212 mg, 1.06 mmol)의 교반된 용액에 불활성 분위기하에 NCS(156 mg, 1.16 mmol)를 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, CH2Cl2(1 mL) 중의 화합물(3)(280 mg, 1.06 mmol)을 천천히 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(15 mL)로 희석하고, 물(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 정제하여(실리카 겔 크로마토그래피; 8-10% EtOAc/헥산) 화합물(10)(300 mg, 61%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.69-7.64(m, 3H), 7.44(s, 1H), 7.27(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16(dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.01-6.94(m, 2H), 4.39(q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.24(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40(t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 98.6%; m/z 462.3(M + H+); (컬럼: X Select C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 4.70분; 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
단계 3: 에틸 3-((2-브로모-6-클로로-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조에이트(11)의 합성:
CCl4(10 mL) 중의 화합물(10)(200 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 불활성 분위기하에 NBS(178 mg, 0.99 mmol)를 실온에서 가하고, 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 정제하여(실리카 겔 크로마토그래피; 5-7% EtOAc/헥산) 화합물(11)(180 mg, 77%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.70-7.67(m, 1H), 7.65(s, 2H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00-6.98(m, 2H), 4.40(q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.27(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.40(t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 99.5%; m/z 542.4(M+ + 2); (컬럼: X Select CSH C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 4.80분; 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
단계 4: 에틸 3-((6-클로로-2-사이클로프로필-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조에이트(7)의 합성:
톨루엔(10 mL) 중의 화합물(11)(150 mg, 0.27 mmol) 용액을 불활성 분위기하에 아르곤으로 실온에서 10분 동안 정화하였다. 이에, 사이클로프로필보론산(48 mg, 0.55 mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(16 mg, 0.05 mmol), Pd(OAc)2(6 mg, 0.02 mmol) 및 인산칼륨(202 mg, 0.01 mmol)을 실온에서 아르곤하에 가하였다. 수득된 용액을 다시 아르곤으로 실온에서 5분 동안 정화하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC & LC-MS로 모니터링하고; 반응 완료 후, 반응을 실온으로 냉각하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 물(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 이를 정제하여(실리카 겔 크로마토그래피; 6% EtOAc/헥산) 7을 담황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.66-7.7.60(m, 3H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 6.93(t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.75(m, 1H), 4.40(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74-1.68(m, 1H), 1.56(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08-1.04(m, 2H), 0.89-0.84(m, 2H); LC-MS(ESI): 92.9%; m/z 502.5(M+); (컬럼: X Select CSH C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 4.85분; 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분); HPLC: 93.1%; (컬럼: Acquity BEH C-18(50 x 2.1 mm, 1.7 μ); RT 3.44분; ACN: 0.025% TFA(aq); 0.5 mL/분.
실시예 2: 3-((2,6-디클로로-7-플루오로-1-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조산(화합물 B)의 합성
단계 1: 6-클로로-7-플루오로-1H-인돌(2)의 합성:
THF(100 mL) 중의 1-클로로-2-플루오로-3-니트로벤젠(1)(10.0 g, 56.98 mmol)의 교반된 용액에 불활성 분위기하에 비닐 마그네슘 브로마이드(THF 용액 중의 1M; 170 mL, 170.94 mmol)를 실온에서 가하고, -40℃로 냉각하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 NH4Cl 용액(40 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 이를 2% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(2)(1.1 g, 11.4%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.36(br s, 1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.08-7.05(m, 1H), 6.56-6.54(m, 1H).
단계 2: 6-클로로-7-플루오로-1-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌(3)의 합성:
톨루엔(15 mL) 중의 화합물(2)(1.1 g, 6.48 mmol)의 교반된 용액에 불활성 분위기하에 N,N'-디메틸 에틸렌 디아민(229 mg, 2.60 mmol), 인산칼륨(3.44 g, 16.27 mmol), 4-브로모-1-프로필-1H-피라졸(3)(실시예 2, 단계 3; 1.21 g, 6.50 mmol), CuI(124 mg, 0.65 mmol)를 실온에서 가하고, 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고; 140℃로 가열하고, 20시간 동안 밀봉된 튜브 안에서 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 이를 8-10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4)(1.3 g, 72%)을 갈색 액체로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.64(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.31(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12-7.07(m, 2H), 6.60(s, 1H), 4.13(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99-1.91(m, 2H), 0.97(t, J = 8.0 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 93.5%; m/z 278.2(M + H+); (컬럼: X Select CSH C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 4.08분; 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
단계 3: 에틸 3-((6-클로로-7-플루오로-1-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조에이트(6)의 합성:
CH2Cl2(3 mL) 중의 에틸 2-플루오로-3-머캅토벤조에이트(5; 108 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 불활성 분위기하에 NCS(72 mg, 0.54 mmol)를 실온에서 가하고, 1시간 동ㅇ나 교반하였다. 이에, 화합물(4)(150 mg, 0.54 mmol)을 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, CH2Cl2(2 x 25 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 이를 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(6)(130 mg, 50%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.69(s, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 7.01-6.94(m, 2H), 4.40(q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.15(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.98-1.94(m, 2H), 1.40(t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.98(t, J = 8.0 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 97.6%; m/z 476.7(M + H+); (컬럼: X Select CSH C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 4.84분; 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
단계 4: 에틸 3-((2,6-디클로로-7-플루오로-1-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조에이트(7)의 합성:
CH2Cl2(3 mL) 중의 에틸 3-((6-클로로-7-플루오로-1-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조에이트(6)(100 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 NCS(33.7 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 불활성 분위기하에 가하였다. 8시간 교반 후, 추가의 NCS(33.7 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 가하고, 다시 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 이를 9-11% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(7)(50 mg, 47%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.71-7.67(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.04-6.97(m, 2H), 4.40(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97(t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS(ESI): 98.8%; m/z 510.4(M + H+); (컬럼: X Select CSH C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 4.94분; 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
단계 5: 3-((2,6-디클로로-7-플루오로-1-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조산(화합물 B)의 합성:
THF:EtOH:H2O(3:1:1, 5 mL) 중의 화합물(7)(50 mg, 0.09 mmol)의 교반된 용액에 불활성 분위기하에 LiOH.H2O(12.3 mg, 0.29 mmol)를 실온에서 가하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응 완료 후, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 물(10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 산성화시키고, CH2Cl2(2 x 10 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 이를 n-펜탄(2 x 5 mL)으로 분쇄하여 표제 화합물 B(15 mg, 34%)를 황백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.24(br s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.36-7.34(m, 2H), 7.15-7.05(m, 2H), 4.16(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.80(m, 2H), 0.85(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ESI): 480.1(M - H+); HPLC: 97.0%; (컬럼: Acquity BEH C-18(50 x 2.1 mm, 1.7 μ); RT 2.86분; ACN: 0.025% TFA(aq); 0.5 mL/분.
단계 6: 3-((2,6-디클로로-7-플루오로-1-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조산, 나트륨 염(화합물 B 나트륨 염)의 합성:
에스테르 7(27.6 g, 54.0 mmol)을 THF(400 mL) 및 EtOH(100 mL) 중에 용해시켰다. NaOH(54 mL, 1.0 M aq.)를 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 65℃에서 가열하였다. 추가의 NaOH 11 mL를 가하고, 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 H2O/EtOAc 중에 용해시켰다. 그리고, 포화 시트르산으로 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 침전된 생성물을 농축시키고 고체를 여과한 후, 10% EtOAc/Hx로 세척하였다. 여과 및 증발로 표제 생성물 화합물 B 나트륨 염을 백색 분말(23.5 g)로서 수득하였다. MS(ESI): 482.1(M - H+).
대안적으로, 화합물 B(34.1 g, 71 mmol)를 THF(313 mL) 중에 용해시키고, 얼음물 욕조에서 냉각시켰다. NaOH(62.6 mL, 1.0 M aq.)를 1시간 동안 적가하였다. 용매를 제거하고, 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(31.8 g)로서 수득하였다. MS(ESI): 482.1(M - H+)
실시예 3: 4-(2-(6-(4-플루오로벤질)-1,3-디옥소-5,6,11,11
a
-테트라하이드로-1
H
-이미다조[1',5':1,6]피리도[3,4-
b
]인돌-2(3
H, 5H, 6H
)-일)에틸)피페리딘-1-이움 클로라이드(화합물 C)의 합성
단계 1: (S)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산의 합성:
포름알데하이드(37% aq. 용액, 39.7 mL, 490 mmol)를 수성 NaOH 용액(H2O 200 mL 중의 19.6 g, 490 mmol) 중의 L-트립토판(100.0 g, 490 mmol)의 교반된 용액에 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 6.0 M HCl(aq) 용액으로 조심스럽게 pH 5-6로 산성화시켰다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 플라스크를 열로부터 제거하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 THF(800 mL) 중에 재현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하여 (S)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산(101.3 g, 95%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.93(s, 1H), 8.88(br s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.02(t, 1H), 6.97(t, 1H), 4.18(q, 2H), 3.61-3.56(m, 1H), 3.12(dd, 1H), 2.83-2.75(m, 1H); LC-MS[M + H+ 217].
단계 2: (S)-2-(tert-부톡시카보닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산의 합성:
물(470 mL) 중에 용해된 K2CO3(129.5 g, 937 mmol)을 THF(470 mL) 중의 (S)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산(101.3 g, 468 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(122.7 g, 562 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 부었다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날 THF를 감압하에 제거하고, 남은 잔여물을 포화 시트르산 용액으로 조심스럽게 pH 3-4로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 (S)-2-(tert-부톡시카보닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산(143.5 g, 97%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.75(br s, 1H), 10.88(s, 1/2H), 10.83(s, 1/2H), 7.40(d, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.05(t, 1H), 6.92(t, 1H), 5.15-5.10(m, 1H), 4.69(t, 1H), 4.45-4.29(m, 1H), 3.30-3.23(m, 1H), 2.98-2.88(m, 1H), 1.46(s, 9 X 1/2H), 1.42(s, 9 X 1/2H); LC-MS[M + H+ 317].
단계 3: (S)-2-(tert-부톡시카보닐)-9-(4-플루오로벤질)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산의 합성:
DMF(630 mL) 중의 (S)-2-(tert-부톡시카보닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산(20.0 g, 63.2 mmol)을 탈기시키고, 플라스크를 얼음물 욕조에서 냉각시켰다. NaH(미네랄 오일 중의 60%; 7.8 g, 196.0 mmol)를 45분 동안 0℃에서 천천히 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 4-플루오로벤질 브로마이드(8.7 mL, 69.5 mmol)를 45분 동안 0℃에서 적가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 물(1.8 L)로 희석하고, EtOAc(1 L)로 세척하였다. 수성 층을 고체 시트르산으로 pH 3-4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물(900 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 0-30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 10% CH2Cl2/헥산으로 세척하여 (S)-2-(tert-부톡시카보닐)-9-(4-플루오로벤질)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산(19.5 g, 72%)를 백색 분말로서 수득하였다. 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.81(br s, 1H), 7.48-7.42(m, 2H), 7.13-6.97(m, 6H), 5.41-5.28(m, 2H), 5.14-5.03(m, 1H), 4.66-4.58(m, 1H), 4.42-4.27(m, 1H), 3.32-3.28(m, 1H), 3.06-2.96(m, 1H), 1.40(s, 9 X 1/2H), 1.39(s, 9 X 1/2H); LC-MS[M + H+ 425].
단계 4: (S)-9-(4-플루오로벤질)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산의 합성:
(S)-2-(tert-부톡시카보닐)-9-(4-플루오로벤질)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산(18.9 g, 44.5 mmol), 1,4-디옥산 용액 중의 4M HCl(56 mL, 222.7 mmol), 및 1,4-디옥산(85 mL)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(200 mL)로 희석하고, Et3N으로 pH 7로 중화시켰다. 물(400 mL)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물(300 mL)로 세척하여 (S)-9-(4-플루오로벤질)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산(13.0 g, 90%)을 담황색 분말로서 수득하였다. 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.95(br s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.14-6.99(m, 6H), 5.33(s, 2H), 4.24(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.63-3.58(m, 1H), 3.17-3.10(m, 1H), 2.86-2.81(m, 1H); LC-MS[M + H+ 325].
단계 5
:
DMF(0.5 mL) 중의 1,1'-카보닐 디이미다졸(37 mg, 0.23 mmol)을 4-(아미노에틸)-1-N-Boc-피페리딘(53 mg, 0.23 mmol) 및 THF(0.5 mL)의 탈기된 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (S)-9-(4-플루오로벤질)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산(75 mg, 0.23 mmol) 및 DMF(1 mL)를 가하고, 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 0-50% EtOAc/Hx를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (C1)을 황색 폼(61 mg, 47%)으로서 수득하였다. LC-MS[M + Na 583].
단계 6
:
1,4-디옥산 용액(1 mL) 중의 (D1)(61 mg, 0.11 mmol) 및 4M HCl을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시킨 다음, 물(10 mL)로 희석하였다. 이를 EtOAc로 세척하고, 포화 NaHCO3(aq) 용액으로 염기성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 두 유기 추출물을 배합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 2% 트리에틸아민과 함께 0-10% MeOH/DCM를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체를 수득하였다. 고체를 THF(0.5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(0.05 mL) 중의 2.0 M HCl을 가하였다. 용매를 제거하여 (C, HCl 염)을 황백색 고체(31 mg, 57%)로서 수득하였다. LC-MS[M + H+ 461].
실시예 4: 4-(2-(6-(4-플루오로벤질)-1,3-디옥소-5,6,11,11
a
-테트라하이드로-1
H
-이미다조[1',5':1,6]피리도[3,4-
b
]인돌-2(3
H,5H,6H
)-일)에틸)피페라진-1-이움 클로라이드(화합물 D)의 합성
단계 1
:
DMF(0.5 mL) 중의 1,1'-카보닐 디이미다졸(37 mg, 0.23 mmol)을 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카복실레이트(53 mg, 0.23 mmol) 및 THF(0.5 mL)의 탈기된 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (S)-9-(4-플루오로벤질)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산(75 mg, 0.23 mmol) 및 DMF(1 mL)를 가하고, 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 0-100% EtOAc/Hx를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (D1)를 황색 고체(76 mg, 58%)로서 수득하였다. LC-MS[M + H+ 562].
단계 2
:
1,4-디옥산 용액(1 mL) 중의 (D1)(76 mg, 0.14 mmol) 및 4M HCl를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 물(10 mL)로 희석하였다. 이를 EtOAc로 세척하고, 포화 NaHCO3(aq) 용액으로 염기성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 두 유기 추출물을 배합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 2% Et3N과 함께 0-10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 THF(0.5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(0.05 mL) 중의 2.0 M HCl을 가하였다. 용매를 제거하여 (D, HCl, 염)를 담황색 고체(37 mg, 55%)로서 수득하였다. LC-MS[M + H+ 462].
실시예 5: 3-((2,6-디클로로-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조산 나트륨 염(화합물 E)의 합성
단계 1: 에틸 3-((6-클로로-1-(1-에틸-1
H
-피라졸-4-일)-7-플루오로-1
H
-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조에이트(3)의 합성:
단계 2에서 4-브로모-1-프로필-1H-피라졸 3 대신에 4-브로모-1-에틸-1H-피라졸 B(실시예 4, 단계 1)를 사용하는 실시예 2, 단계 2 및 3의 절차에 따라, 표제 화합물(3)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.69-7.64(m, 3H), 7.44(s, 1H), 7.27(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16(dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.01-6.94(m, 2H), 4.40(q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26(q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.57(t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.57(t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS(ESI): m/z 462.5(M + H+).
단계 2: 에틸 3-((2,6-디클로로-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조에이트(4)의 합성:
CH2Cl2(3 mL) 중의 화합물(3)(100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 불활성 분위기하에 NCS(58 mg, 0.43 mmol)를 실온에서 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, CH2Cl2(2 x 15 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 정제하여(실리카 겔; 14-17% EtOAc/헥산) 4(35 mg, 33%)를 황백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.71-7.66(m, 3H), 7.30(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.04-6.97(m, 2H), 4.40(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.49(t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS(ESI): m/z 496.7(M + H+).
단계 3: 3-((2,6-디클로로-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로벤조산(화합물 E)의 합성
중간체(7) 대신에 중간체(4)를 사용하는 실시예 1, 단계 9의 과장에 따라, 표제 화합물 E 나트륨 염을 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 468(M+1).
실시예 6: 메틸 6-머캅토피콜리네이트(중간체 A)의 합성
단계 1: 메틸 6-((4-메톡시벤질)티오)피콜리네이트(2)의 합성:
1,4-디옥산(110 mL) 중의 메틸 6-브로모피콜리네이트(1)(8 g, 37.2 mmol)의 교반된 용액에 불활성 분위기하에 (4-메톡시페닐)메탄티올(5.7 g, 37.0 mmol), 크산트포스(1.1 g, 1.9 mmol), 디이소프로필 에틸 아민(13.6 mL, 74.0 mmol), Pd2(dba)3(847 mg, 0.9 mmol)을 실온에서 가하고, 아르곤하에 15분 동안 탈기시키고; 가열하여 환류시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC), 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 정제하여(실리카 겔; 10% EtOAc/ 헥산) 화합물(2)(8 g, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 7.29-7.25(m, 1H), 6.82(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44(s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.77(s, 3H); LC-MS: 95.7%; 290.3(M++1); (컬럼: X Select C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 4.10분. 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
단계 2: 메틸 6-머캅토피콜리네이트(중간체 A)의 합성:
트리플루오로 아세트산(50 mL) 중의 화합물(2)(6 g, 20.7 mmol)의 교반된 용액을 불활성 분위기하에 가열하여 환류시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC), 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액(3 x 250 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물(6)(3.5 g, 미정제)을 담갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 61.1%; 170(M++1); (컬럼: X Select C-18, 50 × 3.0mm, 3.5 ㎛); RT 1.41분. 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
실시예 7: 메틸 2-(2-플루오로-3-머캅토페닐)아세테이트(중간체 B)의 합성
제WO2012/024620호, 실시예 154, p 203에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 8: 6-((2,6-디클로로-7-플루오로-1-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)티오)피콜린산(화합물 F)의 합성
단계 3에서 에틸 2-플루오로-3-머캅토벤조에이트를 메틸 6-머캅토피콜리네이트(중간체 A)로 치환한 실시예 2의 과정을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS: 465.2(M++1).
실시예 9: 6-((2,6-디클로로-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)피콜린산(화합물 G)의 합성
단계 2에서 에틸 2-플루오로-3-머캅토벤조에이트를 메틸 6-머캅토피콜리네이트(중간체 A)로 치환하는 것을 제외하고 실시예 5의 과정을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS: 449.2(M++1).
실시예 10: 2-(3-((2,6-디클로로-7-플루오로-1-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로페닐)아세트산(화합물 H)의 합성
단계 3에서 에틸 2-플루오로-3-머캅토벤조에이트를 메틸 2-(2-플루오로-3-머캅토페닐)아세테이트(중간체 B)로 치환하는 것을 제외하고 실시예 2의 과정을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS: 496.6(M++1).
실시예 11: 2-(3-((2,6-디클로로-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-1H-인돌-3-일)티오)-2-플루오로페닐)아세트산(화합물 I)의 합성
단계 2에서 에틸 2-플루오로-3-머캅토벤조에이트를 메틸 2-(2-플루오로-3-머캅토페닐)아세테이트(중간체 B)로 치환하는 것을 제외하고 실시예 5의 과정을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS: 482.3(M++1).
실시예 12: 비경구 약학 조성물
주사(피하, 정맥 내)에 의한 투여에 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위해, 본원에서 기재한 화합물의 수용성 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 1-100 mg을 무균수에 용해시킨 다음, 0.9% 무균 식염수 10 mL와 혼합한다. 적합한 완충제 뿐만 아니라 임의의 산 또는 염기를 임의로 첨가하여 pH를 조정한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 단위 제형에 혼입한다.
실시예 13: 경구 용액
경구 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 충분한 양을 물(임의의 가용화제(들), 임의의 완충제(들) 및 맛 차폐 부형제와 함께)에 첨가하여 20 mg/mL 용액을 제공한다.
실시예 14: 경구 정제
오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 20-50 중량%, 미결정 셀룰로스 20-50 중량%, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 1-10 중량%, 및 스테아르산마그네슘 또는 다른 적합한 부형제 1-10 중량%를 혼합함으로써 정제를 제조한다. 압축된 정제의 총 중량은 100-500 mg에서 유지된다.
실시예 15: 경구 캡슐
경구 전달용 약학 조성물을 제조하기 위해, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 10-500 mg을 전분 또는 다른 적합한 분말 블렌드와 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한, 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투여량 단위에 혼입한다.
또 다른 실시양태에서, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 10-500 mg을 사이즈 4 캡슐, 또는 사이즈 1 캡슐(하이프로멜로스 또는 경질 젤라틴)에 넣어 캡슐을 폐쇄한다.
실시예 16: 국소 겔 조성물
국소용 약학적 겔 조성물을 제조하기 위해, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 히드록시프로필 셀룰로스, 프로필렌글리콜, 이소프로필 미리스테이트 및 정제 알코올 USP와 혼합한다. 그 후 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예를 들면, 튜브에 혼입한다.
실시예 17: 인간 오토탁신 분석
기질, 리소포스파티딜콜린(LPC)이 LPA로 분해될 때 이로부터 방출되는 콜린의 양을 측정함으로써 Hep3B 인간 간세포 암종 세포로부터 진한 조정 배지에서 ATX 활성을 분석한다. 조정 배지를 융합성 Hep3B 세포로부터 모아 센트리프리프(Centriprep)-30 여과 장치(Millipore)를 사용하여 10-20배 농축한다. 오토탁신 억제에 대해 분석하기 위해, 진한 조정 배지 10-20 ㎕를 DMSO 내 시험 화합물 2.5 ㎕ 및 리소-PLD 완충제(0.2% 무지방산 인간 혈청 알부민의 존재 또는 부존재 하에 100 mM 트리스(Tris) pH 9, 500 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 5 mM CaCl2, 0.05% 트리톤(Triton) X-100) 72.5-82.5 ㎕와 함께 37℃에서 15 분간 배양한다. 15 분 배양 후, 리소-PLD 완충제에 희석된 2 mM LPC(14:0; Avanti Polar Lipids Cat# 855575C) 5 ul를 100 uM의 최종 농도를 위해 첨가하여 배양을 37℃에서 1.5-3 시간 계속한다. 50 mM 트리스, pH 8, 4.5 mM MgCl2에서 4.5 mM 4-아미노안티피린, 2.7 mM N-에틸-N-(2-히드록시-3-설포프로필)-m-톨루이딘, 21 단위/ml 호스래디시 퍼옥시다아제 및 3 단위/ml 콜린 옥시다아제를 함유하는 착색 믹스 100 ㎕를 첨가하고, 555 nm에서 흡광도를 판독하기 전에 배양을 실온에서 15분 동안 계속한다.
본원에서 기재한 인간 오토탁신 분석에서 대표적인 화합물의 예시적인 생물 활성을 하기 표에 제시한다:
A는 ≤0.5 μM이고; B는 >0.5 μM이지만 ≤1 μM이고; C는 >1 μM이다.
실시예 18: 인간 전혈 오토탁신 분석
37℃에서 장시간 배양 후 혈장 내 20:4 LPA의 농도를 측정함으로써 인간 전혈에서 ATX 활성의 억제를 시험한다. 동의 지원자로부터 혈약을 헤파린 배큐테이너(vacutainer) 튜브로 뽑아 200 ㎕의 분취량을 2 ㎕의 DMSO 내 시험 화합물 또는 DMSO 단독에 첨가한다. 몇몇 비히클 튜브를 800 x g에서 4℃에 10 분간 즉시 원심분리하고, 20:4 LPA의 베이스라인 농도를 측정하는 처리를 위해 혈장을 빼낸다. 비히클 또는 시험 화합물을 함유하는 잔류 혈액 샘플을 37℃에서 4 시간 배양한 후 800 x g에서 4℃에 10 분간 원심분리하여 혈장을 수득한다. LCMS를 위해 혈장을 다음과 같이 처리한다: 혈장 40 ul를 빼내고, 내부 표준으로서 125 mg/ml 17:0 LPA를 함유하는 메탄올 5 용적을 첨가하며, 혼합물을 -20℃에서 10 분간 배양한 후 4000 x g에서 4℃에 10 분간 원심분리한다. 상등액 150 ㎕를 96 웰 플레이트에 옮기고, LCMS에 의한 20:4 LPA 농도의 분석을 위해 100 ㎕의 유기 용액(물/아세토니트릴/수산화암모늄 90:10:0.1)으로 희석한다. LPA 20:4 및 내부 표준(LPA 17:0)을 다중 반응 관찰(MRM)에 의한 음이온 모드(ESI)에서 사중극자 질량 분석계(ABI Sciex 4000QTrap) 상에서 분석하였다. 이동상은 90% 물/10% 아세토니트릴 내 0.1% 수산화암모늄(용매 A) 및 90% 아세토니트릴/10% 물 내 0.1% 수산화암모늄(용매 B)을 함유한다. 유량을 0.8 mL/분에 유지하였고, 총 가동 시간은 3분이었다. 다음과 같이 선형 기울기를 사용하여 검체를 분리하였다: 1) 이동상을 10% B에서 0.5분간 보유하였고; 2) B를 다음 1분에 걸쳐 10%에서 90%로 증가시켰으며; 3) B를 90%에서 0.5분간 일정하게 보유하였고; 4) B를 처음 기울기 조건으로 복귀시켰다.
실시예 19: 오토탁신-유도된 가려움 모델
CMV(사이토메갈로바이러스) 또는 AFP(알파-태아단백질) 프로모터의 조절하에 오토탁신을 발현하는 아데노바이러스로 마우스를 감염시킨다. 감염된 마우스는 감염 후 증가된 긁는 반응을 경험한다. ATX 발현 아데노바이러스에 의한 감염 및 증가된 긁는 반응의 관찰 후, 마우스를 오토탁신 억제제으로 치료하고, 가려움 억제에 대하여 모니터링한다.
증가된 긁는 반응이 CMV-ATX 아데노바이러스 감염된 마우스에서 나타났다.
실시예 20: 마이엘린 올리고덴드로사이트 당단백질(MOG: Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein)-유도된 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE: Experimental Autoimmune Encephalomyelitis) 모델
EAE는 진행성 마비를 야기하는 MOG 펩티드(35-55)에 의한 면역화에 의해 마우스에서 유도된다. 마우스를 면역화 시기에(예방적 투여) 또는 증상의 첫번째 징후 후에(치료적 투여) 60 mpk BID에서 오토탁신 억제제로 치료하고, 마비의 징후를 모니터링한다.
실시예 21: MDA-MB-435 흑색종 세포 이동 분석
MDA-MB-435S 인간 흑색종로부터의 세포주를 FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 배지에서 합류이전(subconfluent) 배양으로 유지한다. 분석 전일에, 세포를 0.1-0.2% 지방산 무함유 BSA를 함유하는 배지에서 밤새 혈청-결핍시킨다. 분석일에, 조정 배지를 세포로부터 제거하고, 청정을 위하여 원심분리하고, 한쪽으로 둔다. 그 다음, 세포를 긁어서 수확하고, 계수하고, 원심분리로 펠렛화시킨다. 세포를 조정 배지에서 최종 목적하는 밀도의 1.05X로 재현탁시킨다. 분석은 8 ㎛ 기공 크기 및 피브로넥틴 코팅된 필터를 갖는 뉴로프로브(Neuroprobe) 96-웰 주화성 시스템을 사용하여 이중으로 수행한다. 세포 152 ㎕를 시험 오토탁신 억제제 화합물 8 ㎕에 가하고, 15분 동안 37℃에서 배양한다. 낮은 챔버에 2-10 μM LPC를 적하한 다음, 세포/시험 화합물 현탁액 50 ㎕를 각 필터 웰 영역의 상부에 가한다. 필터를 37℃에서 1-24시간 동안 배양하고, PBS로 헹구고 긁어내서 이동하지 않은 세포를 필터 상부로부터 제거한다. 필터를 공기 건조시킨 다음, 580 nm에서 흡광도를 판독하기 전에 염색한다.
이러한 세포 이동 분석에서, 화합물 A는 4 nM의 IC50를 가졌고, 화합물 B는 15 nM의 IC50를 가졌다.
실시예 22: 마우스 사염화탄소(CCl
4
)-유도된 간 섬유증 모델
암컷 또는 숫컷 balb/c 마우스에 복막 내 주사를 통해 올리브 오일 중에 희석된 CCl4(0.8-1.0 ml/kg 체중)를 6-8주 동안 1주에 2회 제공한다(Higazi, A. A. et al, Clin Exp Immunol. 2008 Apr;152(1):163-73). 대조군 마우스에 동일 용적의 올리브 오일만을 제공한다. 오토탁신 억제제 또는 비히클을 CCl4 주사 시기에 시작하여(예방적으로) 또는 첫번째 CCl4 주사 후 1-3주에 시작하여(치료적으로) 경구적으로 매일 전달한다. 연구 종료시, 흡입된 이소플루란을 사용하여 마우스를 희생시키고, ALT/AST 수준의 후속적인 분석을 위하여 심장 천자를 통해 혈액을 빼낸다. 간 섬유증의 생화학적 분석을 위하여 간을 수확하고 -80℃에서 냉동하거나, 간 섬유증의 조직학적 평가를 위하여 10% 중성 완충된 포르말린 중에 고정시킨다. 간 섬유증의 생화학적 평가를 위하여, 하이드록시프롤린 분석을 사용하여 간 조직 균질액을 콜라겐 농도에 대하여 분석한다. 간 섬유증의 조직학적 평가를 위하여, 고정된 간 조직을 피크로시리우스 레드로 염색하고, 광현미경을 사용하는 정량적, 컴퓨터 보조 농도측정으로 간 섬유증을 결정한다.
실시예 23: 간 섬유증의 마우스 콜린-결핍, L-아미노산-정의된, 고지방 식단(CDAA/HFD: Choline-deficient, L-amino acid-defined, High-fat Diet) 모델
마우스에 12-14주 동안 0.1% 메티오닌 및 60% kCal 지방(CDAA/HFD)으로 보충된 콜린 결핍 식단을 공급한다. 마우스에 공급 후 제6주의 시작에(치료적으로) 출발하여 오토탁신 억제제 시험 화합물 또는 비히클 1, 3, 10, 또는 30 mpk를 제공한다. 하기 간 효소를 매주 측정한다: 아스파테이트 트랜스아미나제, 알칼리 포스파타제 및 빌리루빈. 연구 종료시, 마우스를 희생시키고, 간을 수확하고, 간 섬유증의 생화학적 분석을 위하여 -80℃에서 냉동하거나, 간 섬유증의 조직학적 평가를 위하여 중성 완충된 포르말린 중에 고정시킨다. 간 섬유증의 생화학적 평가를 위하여, 하이드록시프롤린 분석을 사용하여 간 조직 균질액을 콜라겐 농도에 대하여 분석한다. 간 섬유증의 조직학적 평가를 위하여, 고정된 간 조직을 피크로시리우스 레드(PSR: Picrosirius Red)로 염색하고, 간 섬유증의 중증도를 광현미경을 사용하여 점수화한다. 간 섬유증의 정량적 점수화 후, 20X 배율로 캡쳐된 전체 슬라이드 이미지를 사용하고, 인디카 랩스 할로(Indica Labs' Halo)® 면적 정량 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 PSR-양성인 간 구획의 백분율을 계산하여 섬유증의 정량을 결정하였다.
이러한 간 섬유증 모델에서, 화합물 A는 30 mpk로 투여시 간 섬유증을 유의적으로 감소시켰고, 화합물 B는 10 mpk로 투여시 간 섬유증을 유의적으로 감소시켰다. 화합물 A(30 mpk) 또는 화합물 B(10 mpk)에 의한 치료는 % PSR 양성 영역에서 대략 35% 감소를 야기하였다.
이러한 동물 모델에서, 화합물 A의 3mg/kg, 10mg/kg 또는 30mg/kg에 의한 마우스 치료는 각각 최저 혈장 오토탁신 활성(콜린 생성에 의해 측정된 바)의 약 72%, 76% 및 90% 억제를 야기하였다. 화합물 B의 1mg/kg, 3mg/kg 또는 10mg/kg에 의한 마우스 치료는 각각 최저 혈장 오토탁신 활성(콜린 생성에 의해 측정된 바)의 약 49%, 67%, 및 75% 억제를 야기하였다.
실시예 24: 마우스 식단-유도된 NASH(비알코올성 지방간염) 간 섬유증 모델
마우스에 출생 2일 후 스트렙토조토신의 저용량을 주사한 다음, 연령 4주 후에 시작하여 연령 12주까지 고지방 식단을 공급한다. 마우스를 연령 6주에 출발하여 시험 화합물로 처리한다. 연구 종료시, 마우스를 희생시키고, 비공복 혈당 및 ALT/AST의 측정을 위하여 혈액을 빼낸다. 간을 수확하고, 중량을 측정하고, 간 섬유증 및 간 트리글리세리드의 생화학적 분석을 위하여 -80℃에서 냉동하거나, 간 섬유증, 지방증 및 염증의 조직학적 평가를 위하여 중성 완충된 포르말린 중에 고정한다. 간 섬유증의 생화학적 평가를 위하여, 간 조직 균질액 하이드록시프롤린 분석을 사용하여 콜라겐 농도에 대하여 분석하고, 트리글리세리드 E-시험 키트(Wako, Japan)를 사용하여 간 트리글리세리드에 대하여 분석한다. 염증 및 지방증의 조직학적 평가를 위하여, 고정된 간 조직을 헤마톡실린 및 에오신(H&E: hematoxylin and eosin)으로 염색하고, 염증 및 지방증의 중증도를 광현미경을 사용하여 점수화한다. 간 섬유증의 조직학적 평가를 위하여, 고정된 간 조직을 피크로시리우스 레드(PSR) 염색으로 염색하고, 간 섬유증의 중증도를 광현미경으로 점수화한다.
이러한 섬유증 모델에서, 10 mg/kg에서 화합물 A는 간 섬유증에서 유의적인 감소 및 NAFLD 활성 점수(염증, 지방증 및 간세포 풍선화(ballooning) 점수의 종합 점수)에서 유의적인 감소를 나타냈다.
실시예 25: 래트 디에틸니트로사민(DEN: iethylnitrosamine)-유도된 간 섬유증 및 간세포 암종
숫컷 위스타(Wistar) 래트에 인산염 완충 식염수(PBS) 1.5 ml의 총 용적 중의 13-18주 동안 매주 복막 내 주사 35-100 mg/kg 디에틸니트로사민(DEN)을 제공하여 간경변 및 간세포 암종(HCC)을 유도한다. 대조군 래트에 PBS의 동일한 용적의 매일 주사를 제공한다. 오토탁신 억제제 또는 비히클을 초기 DEN 주사 후, 6-7주에 시작하여 매일 경구 전달한다. 연구 종료시, 흡입된 이소플루란을 사용하여 마우스를 희생시키고, ALT/AST 수준 및 약물 농도의 후속적인 분석을 위하여 심장 천자를 통해 혈액을 빼낸다. 간 섬유증의 생화학적 분석을 위하여 간을 수확하고 -80℃에서 냉동하거나, 간 섬유증의 조직학적 평가를 위하여 10% 중성 완충된 포르말린 중에 고정시킨다. 간 섬유증의 생화학적 평가를 위하여, 하이드록시프롤린 분석을 사용하여 간 조직 균질액을 콜라겐 농도에 대하여 분석한다. 간 섬유증 및 HCC의 조직학적 평가를 위하여, 고정된 간 조직을 피크로시리우스 염색 및 H&E로 염색하고, 광현미경을 사용하여 HCC를 측정한다.
이러한 동물 모델에서, 화합물 A는 5 mpk에서 간 섬유증의 감소에 긍정적인 효과를 가졌다.
실시예 26: 블레오마이신-유도된 피부 섬유증의 마우스 모델
블레오마이신-유도된 피부 섬유증의 마우스 모델을 사용하여 피부 섬유증에 대한 오토탁신 억제제의 효과를 평가하였다. 방법은 문헌[Yamamoto, T et al. The Journal of Investigative Dermatology, 112: 456-462, 1999]으로부터 개조하였다. C57Bl/6 마우스를 이소플루란으로 마취하고, 두 면을 하부 배측 영역에 양방향으로 면도하였다. 살균 여과된 PBS 중에 제조된 블레오마이신(100 ㎕ 중의 10 - 50 ㎍)(또는 PBS 대조군)을 총 4주(28일) 동안 주당 5 내지 7일 동안 매일 1회 각 면도된 영역에 피하 투여하였다.
화합물 A 및 화합물 B를 0.5% 메틸 셀룰로스 중에 제조하고, 제1일-제28일 동안(예방적으로) 또는 제7일-제28일(치료적으로) 동안 매일 매일 1회 경구 전달하였다.
제28일에 모든 동물을 희생시켰다. 배측 피부를 제거하고, 부착 피하 지방을 잘라내고, 6 mm 생검 펀치를 사용하여 2개의 피부 샘플을 각각의 대상으로부터 수집하였다. 1개의 샘플을 10% 중성 완충 포르말린 중에 고정하고, 조직학적 분석에 제출하였다. 하이드록시프롤린 분석을 사용하여 콜라겐 내용물의 추가의 가공을 위하여 제2 샘플을 -80℃에서 냉동하였다.
이러한 피부 섬유증 모델에서, 화합물 A는 예방적으로 또는 치료적으로 투여시 피부 섬유증에서 유의적인 감소를 나타냈다.
도 1은 6 mm 피부 펀치 생검에서 평균 ± SEM 하이드록시프롤린 함량을 나타낸다. 화합물 A는 예방적으로 또는 치료적으로 투여시 피부 하이드록시프롤린 함량에서 유의적인 감소를 나타냈다.
이러한 동물 모델에서, 화합물 A의 60mg/kg에 의한 마우스 치료는 최저 혈장 오토탁신 활성(콜린 생성에 의해 측정된 바)의 대략 95% 억제를 야기하였다.
실시예 27: 마우스 편측성 요관 폐색(UUO: Unilateral Ureteral Obstruction) 신장 섬유증 모델
C57BL/6 마우스는 좌측 신장에 편측성 요관 폐색(UUO) 수술 또는 위장 수술을 겪는다. 간략하게, 세로, 상부 좌측 절개를 수행하여 좌측 신장을 노출시킨다. 신장 동맥의 위치를 찾아내고, 견사를 동맥과 요관 사이로 통과시킨다. 견사를 요관 둘레에 고리 모양으로 걸고, 매듭지어 요관의 완전한 결찰을 확실히 한다. 신장을 복부로 돌려놓고, 복부 근육을 봉합하고, 피부를 스테이플러로 닫는다. 시험 화합물 또는 비히클을 예방적으로(제0일에 시작) 또는 치료적으로(제3일에 시작) 매일 1 또는 2회 경구 전달한다. UUO 수술 10일 후, 흡입된 이소플루란을 사용하여 모든 동물을 희생시킨다. 희생 후, 혈액을 심장 천자로 빼내고, 두 신장을 모두 수확한다. 각각의 신장을 섬유증의 생화학적 분석을 위하여 -80℃에서 스냅 냉동하거나, 신장 섬유증의 조직학적 평가를 위하여 10% 중성 완충 포르말린 중에 고정한다. 하이드록시프롤린 분석을 사용하여 신장 조직 균질액을 콜라겐 함량에 대하여 분석한다. 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 및 피크로시리우스 레드를 사용하여 고정된 신장 조직을 염색하고, 광현미경을 사용하여 신장 섬유증을 측정한다.
도 2는 UUO 후, 비결찰된 및 결찰된 신장에서 하이드록시프롤린 함량에 대한 화합물 A의 예방적 투여(A) 및 치료적 투여(B)의 효과를 도시한다.
화합물 A 분석의 예방적 또는 치료적 투여는 대략 40%의 마우스의 결찰된 신장에서 하이드록시프롤린 함량을 감소시켰다.
실시예 28: 마우스 복막 섬유증 모델
15% 에탄올/PBS 중에 용해된 0.1% 클로르헥시딘 글루코네이트(CG)를 21일 기간 동안 격일마다 복강 내로 주사하여 복막 섬유증을 유도한다. 오토탁신 억제제 또는 비히클을 예방적으로(초기 CG 주사일에 시작) 또는 치료적으로(초기 CG 주사 후, 제7일에 시작) 매일 1 또는 2회 경구 전달한다. 연구 종료시, 마우스를 희생시키고, 복막 조직을 절개한다. 하이드록시프롤린 분석을 사용하여 복막 섬유증을 생화학적으로 측정한다.
도 3은 예방적 투여 후, 제21일에 마우스의 복막에서 하이드록시프롤린 함량에 대한 화합물 A의 효과를 도시한다.
매일 2회 60 mpk로 투여된 화합물 A는 마우스의 복막에서 하이드록시프롤린 함량을 대략 50% 감소시켰다.
실시예 29: 마우스 덱스트란 황산나트륨(DSS: Dextran Sodium Sulfate)-유도된 만성 대장염 모델
암컷 C57BL/6 마우스에 대하여 총 64일 기간 동안, 6일 동안 식수 중의 2% DSS 후, 15일 동안 DSS 없는 식수의 3 사이클을 수행한다. 오토탁신 억제제를 제0일부터 제63일까지 매일 1 또는 2회 30, 60 또는 100 mpk PO로 투여한다. 양성 대조군을 위하여, 사이클로스포린 A(CsA)를 제1일-제7일, 제22일-제28일, 및 제43일-제49일에 25 mpk로 투여한다. 마우스 체중, 대변 일관성, 출혈 및 전체적인 질환 활성도(DAI)를 매일 기록한다. 64일 후, 마우스 결장을 제거하고, 이들의 길이 및 중량을 기록한다. 결장 구획을 헤마톡실린 및 에오신 염색(H&E 염색)으로 염색하고, 염증성 세포 침윤 및 조직 손상을 기준으로 점수화한다. 결장 구획을 또한 삼색으로 염색하고, 섬유증에 대해 점수화한다.
이러한 대장염 모델에서, 화합물 A 또는 화합물 B로 치료한 마우스는 비히클로 치료된 마우스와 비교하여 결장 중량/결장 길이/체중 비에서 감소를 나타냈다. 예를 들면, 대장염이 유도된 마우스에서 (결장 중량/결장 길이/체중)*100의 비는 비히클로 치료된 마우스와 비교하여 화합물 A 또는 화합물 B로 처리된 마우스에서 적어도 약 20% 낮았다. 화합물 B로 치료된 마우스는 비히클로 치료된 마우스와 비교하여 결장 길이에서 유의적인 증가를 나타냈다. 예를 들면, 화합물 B로 치료된 마우스의 결장 길이는 비히클로 치료된 마우스보다 적어도 약 30% 길었다.
실시예 30: 래트 디니트로벤젠 설폰산(DNBS: Dinitrobenzene sulfonic acid)-유도된 급성 대장염 모델
중량 150-160 g의 숫컷 위스타 래트에 제1일에 30% 에탄올 중의 50 mg/ml DNBS 0.5 ml 또는 비히클 대조군을 결장내로 투여한다. 오토탁신 억제제를 제0일부터 제6일까지 매일 1회 0.5% MC 중의 5 mpk로 투여한다. 설파살라진을 제1일부터 제7일까지 0.5% CMC-Na 중의 300 mpk로 투여한다. 래트를 매일 체중 및 대변 일관성에 대하여 모니터링한다. 연구 종료시, 결장 길이, 결장 중량, 궤양 면적 및 마송(Masson)의 삼색 염색을 평가한다. 하나의 DNBS-유도된 대장염 모델에서, 화합물 A 및 화합물 B는 궤양 면적을 감소시킴으로써 대장염에 대한 긍정적인 효과를 가졌다.
이러한 급성 대장염 모델에서, 화합물 A 및 화합물 B는 체중 감소 또는 대변 일관성에 유의적인 효과를 갖지 않았다. 화합물 A 및 화합물 B는 설파살라진과 유사하게 궤양 면적 및 결장 중량을 감소시켰다. 예를 들면, 화합물 A 또는 화합물 B에 의한 치료는 비히클로 치료된 마우스와 비교하여 궤양 면적에서 30 내지 60% 감소를 야기하였다.
실시예 31: 고지방 식단이 공급된 마우스에서 포도당 내성에 대한 오토탁신 억제제의 효과
C57Bl6/J 숫컷 마우스에 연령 6-10주까지 정상 식단을 공급한다. 그 다음, 마우스에 정상 식단(ND) 또는 고지방 식단(HFD)(20% 단백질, 35% 탄수화물, 45% 지방; Harlan Laboratories)를 8-10주 동안 공급한다. 혈당 측정을 위하여, 마우스에 포도당 유발(glucose challenge) 전에 수일 동안 매일 1 또는 2회 0.5% 메토셀 중의 시험 화합물을 경구 투여한다. 포도당 내성 시험(GTT)일에 마우스를 6-8시간 동안 굶기고, 시험 화합물의 마지막 용량을 1g/kg D-포도당(Sigma)의 복막 내(i.p.) 주사 1-3시간 전에 경구 투여한다. 포도당 부하(기준선 포도당) 전에, 그리고 혈당 농도 모니터링하기 위한 포도당 유발 후, 다음 120분 동안 15-30분 마다 꼬리 정맥으로부터의 혈액을 샘플링한다. 포도당 측정계(Accu-Chek, Roche Diagnostics 또는 AlphaTRAK, Abbott Animal Health)를 사용하여 혈당을 정량하고, 시간에 대하여 플롯팅한다. i.p. 포도당 유발 후, 총 혈당 곡선하면적(AUC)을 그래프패드 프리즘6(GraphPad Prism6)를 사용하여 시간 플롯으로부터 계산한다.
샘플링 전에 2일 동안 매일 2회 및 샘플링일에 1회의 화합물 B(15 mg/kg) 투여는 기준선 포도당 및 총 혈당 AUC를 감소시켰다.
샘플링 전에 5일 동안 매일 1회 화합물 A(30 mg/kg)의 투여는 기준선 포도당을 감소시켰다.
실시예 32: 마우스 공기 주머니 분석
LPA 및 오토탁신 활성을 마우스 공기 주머니로의 카라기난 주사로 유도한다. 마우스 공기 주머니 분석을 이용하여 카라기난-유도된 오토탁신 활성 및 LPA 생합성의 감소에서 오토탁신 억제제의 약역학적 활성을 측정한다. 제1일에 견갑골 부위에서 피하 공간으로 0.2 ㎛ 여과된 공기 5 mL를 주입함으로써 마우스에 공기 주머니를 형성한다. 제3일에, 공기 3 mL를 주머니에 주입하고, 제6일에, 추가의 공기 3 ml를 주머니에 주입한다. 제7일에, 시험 화합물을 경구 섭식으로 투여한다. 화합물 투여 후 적절한 시간(0-24시간)에, 살균 식염수 중에 용해된 카라기난을 공기 주머니에 주사한다. 카라기난 유발 2시간 후, 마우스를 희생시키고, 심장 천자를 통해 혈액을 수득하였다. 얼음처럼 차가운 인산염 완충 식염수 용액의 0.5-1 mL 볼루스를 공기 주머니에 주입하고, 부드러운 마사지 20초 후, 주머니를 열고 유체를 제거한다. 공기 주머니 유체의 분취액을 인간 전혈 오토탁신 분석(실시예 10)에 기재된 바와 같이 LC-MS에 의하여 LPA 농도에 대하여 분석한다. 공기 주머니 유체의 별개의 분취액을 수득하고, 원심분리하고(800 x g, 10분), TOOS 방법을 사용하여 ATX 활성에 대하여 또는 LCMS에 의하여 약물 농도에 대하여 분석한다. 혈액으로부터 분리된 혈장을 LCMS에 의하여 약물 농도에 대하여 분석한다.
실시예 33: 자발적인 전이 마우스 모델
공통 유전자 마우스 모델을 사용하여 종양 전이의 억제에서 화합물의 효능을 시험한다. 마우스가 마취된 상태에서 4T1 세포를 암컷 Balb/c 마우스의 #7 유방 지방 패드로 주사한다. 이소플루오란 마취하에 절개될 때까지(제10일 내지 제14일) 매주 2회 캘리퍼로 원발성 종양을 측정한다. 4T1 세포의 주사 후, 다양한 시간에 시험 화합물을 매일 경구 투여한다. 4T1 주사 후, 8-11주에, 전이를 가진 것으로 의심되는 림프절, 폐, 간 및 임의의 다른 장기를 조직학적 분석을 위하여 수집한다.
실시예 34: 폐 전이 모델
실험적 폐 전이 모델을 사용하여 폐로 주사된 B16-F 10 마우스 흑색종 세포의 전이 수의 감소에서 화합물의 효능을 시험한다. 간략하게, 암컷 C57BL/6J 마우스, 암컷(BALB/cByJ x C57BL/6J)Fi, 마우스(CByB6Fi/J), 무흉선 누드 암컷 및 숫컷 CByB6Fi/J 마우스(nu/nu), 및 대조군 한배 새끼(nu/nu)를 7-18주 연령으로 18 내지 28 g의 체중을 가질 때 사용한다. 행크 균형 염 용액 0.2 mL 중의 로그 기에서 수확된 B16F10 세포의 단일 세포 현탁액(약 5-10 x 104 세포)을 마우스의 측면 꼬리 정맥 내로 정맥 내 주사한다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 전달한다. 21일 후, 마우스를 희생시키고, 폐를 제거한다. 폐를 10% 완충 포르말린 중에 밤새 고정하고, 중량을 측정하고, 표면의 종양 콜로니를 해부 현미경의 보조하에 점수화한다.
실시예 35: 간 섬유증에 대한 임상 시험
인간에서 간 섬유증 임상 시험의 비제한적인 예를 하기 기재한다.
목적: 이 연구의 목적은 간 섬유증이 있는 환자의 치료에서, 단일 제제로서 또는 조합으로, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 평가하는 것, 단일 제제로서 또는 조합으로 유발할 수 있는 화합물의 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하는 것 및 단일 제제로서 또는 조합으로 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
개입: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1-100 mg/kg을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 투여한다.
상세한 설명: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 1 또는 2회 경구 제공할 것이다. 각각의 투여 사이클 전, 신체 검사, 혈액 작업 및 임의의 부작용 평가를 수행할 것이다.
일차 결과 측정: 간 효소(ALT, AST, ALP), 간 생검
이차 결과 측정: 약역학적 마커는 mRNA 발현을 통한 조직 PD 마, 오토탁신, LOXL2, LOX, 다른 LOXL 단백질, αSMA, 콜라겐 1A1, NF-κB1, 카스파제 1, SMAD, 및 NOD를 포함할 수 있고; 혈청 및 혈장 PD 마커는 AST-대-혈소판 비 지수(APRI), 오토탁신 활성, LOXL2, 오스테오폰틴, 하이알루론산, CXCL 9, 10 및 11, MMP1, MMP3, MMP9, TIMP1, CD40L, TGF-β1, ET-1, VEGF, GAL3, IL-6/IL-8/TNFα/IFNγ, α2-매크로글로불린, 아포지질단백질 A1, PINP, PIIINP, PVCP-1230, PDGF; 간 구조 및 섬유증 마커에 대한 만성 투여의 효과를 평가하는 것; 화합물의 다중 용량의 투여로부터 야기된 부작용의 발생을 포함한다.
적격: 18 내지 60세 연령의 남성 및 여성 대상.
포함 기준: 간 생검에서 메타비르(Metavir) 점수에 의한 바, 1-3기 섬유증; 체질량 지수 < 36 kg/㎡.
제외 기준: 과거 또는 현재의 간 대상부전의 임의의 증거; 암페타민, 코카인, 아편제, 또는 알코올을 현재 남용하는 대상; 임상적으로 유의적인 심장 질환; 선별 전 5년 이내의 비흑색종 피부암을 제외한 암 병력; 제어되지 않은 전신성 진균성, 박테리아성, 바이러스성, 또는 다른 감염; 치료전 시기의 28일 이내의 전신적 면역억제제의 사용; 치료전 시기의 28일 이내의 간염 C 또는 간염 B 바이러스에 대한 승인된 요법의 사용; 임신 또는 수유; 연구 제1일의 마지막 6개월 이내의 출혈 체질 병력.
실시예 36: 지방간 질환/지방증(NAFLD, NASH)에 대한 임상 시험
인간에서 지방간 질환/지방증 임상 시험의 비제한적인 예를 하기 기재한다.
목적: 이 연구의 목적은 간세포 암종이 있는 환자의 치료에서, 단일 제제로서 또는 조합으로, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 평가하는 것, 단일 제제로서 또는 조합으로 유발할 수 있는 화합물의 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하는 것 및 단일 제제로서 또는 조합으로 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
개입: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1-100 mg/kg을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 투여한다.
상세한 설명: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 1 또는 2회 경구 제공할 것이다. 각각의 투여 사이클 전, 신체 검사, 혈액 작업 및 임의의 부작용 평가를 수행할 것이다.
적격: 21 내지 80세 연령의 남성 및 여성 대상.
포함 기준: 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염의 진단을 임상적으로 확인받은 환자; 무작위화 90일 이하 전에 수득된 간 생검을 기반으로 확실하거나 가능성 있는 비알코올성 지방간염(NASH)의 조직학적 증거 및 4 이상의 비알코올성 지방간 질환 활성 점수(NAS).
제외 기준: 현재 또는 과거의 유의적인 알코올 소비, 무작위화 전 년도에 2주 이상 동안 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 병력으로 연관된 약물(아미오다론, 메토트렉세이트, 전신적 글루코코르티코이드, 테트라사이클린, 타목시펜, 호르몬 대체에 사용되는 것보다 큰 용량의 에스트로겐, 동화 스테로이드, 발프로산, 및 다른 알려진 헤파토톡신)의 사용, 이전의 또는 계획된(연구 기간 동안) 비만치료 수술(예를 들면, 위성형술, 루엔Y형(roux-en-Y) 위장 접합술), 등록 전 60일 이내의 헤모글로빈 A1c 9.5% 이상으로 정의된 조절되지 않은 당뇨병, 간 생검에 대한 간경변의 존재, 100,000/mm3 미만의 혈소판 수; 임의의 하기 비정상의 존재에 의해 정의되는 간 대상부전의 임상적 증거: 3.2 그램/데시리터(g/dL) 미만의 혈청 알부민, 1.3 초과의 INR(국제 표준화 비율), 데시리터당 1.3 밀리그램(mg/dL) 초과의 직접 빌리루빈, 식도 정맥류, 복수 또는 간 뇌병증의 병력; 다른 형태의 만성 간 질환의 증거: 간염 B 표면 항원(HBsAg)에 의해 정의되는 간염 B, 간염 C 바이러스(HCV) 리보핵산(RNA) 또는 양성 간염 C 항체(항-HCV)의 존재에 의해 정의되는 간염 C, 양립성 간 조직학에 의해 정의되는 진행 중인 자가면역 간 질환의 증거, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 윌슨병, 알파-1-항트립신(A1AT) 결핍, 혈색소 침착증 또는 철분 과다의 병력, 전형적인 노출 및 병력을 기반으로 정의되는 약물-유도된 간 질환, 알려진 담관 폐색, 의심되거나 증명된 간암, 비알코올성 지방간염(NASH) 이외의 임의의 유형의 간 질환; 리터당 300 단위(U/L) 초과의 혈청 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT); 2.0 mg/dL 이상의 혈청 크레아티닌; 등록 전 90일 이내의 우르소데옥시콜산(Ursodiol, Urso)의 사용; 간 생검을 안전하게 수득할 수 없음, 담도 전환의 병력, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염에 대한 알려진 확실함; 임신, 계획된 임신, 임신 가능성 및 시험 동안 피임에 대한 의지 없음, 모유 수유.
일차 결과 측정: 간 기능 시험, 간 생검, NAS 점수.
이차 결과 측정: 섬유증 바이오마커, 간 영상화(초음파, MRI), HOMA-IR에 의해 측정되는 인슐린 저항성, 지질 패널.
실시예 37: 궤양성 대장염에 대한 임상 시험
인간에서 궤양성 대장염 임상 시험의 비제한적인 예를 하기 기재한다.
목적: 이 연구의 목적은 궤양성 대장염이 있는 환자의 치료에서, 단일 제제로서 또는 조합으로, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 평가하는 것, 단일 제제로서 또는 조합으로 유발할 수 있는 화합물의 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하는 것 및 단일 제제로서 또는 조합으로 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
개입: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1-100 mg/kg을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 투여한다.
상세한 설명: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 1 또는 2회 경구 제공할 것이다. 각각의 투여 사이클 전, 신체 검사, 혈액 작업 및 임의의 부작용 평가를 수행할 것이다.
일차 결과 측정: 마요 스코어(Mayo Score) 또는 대장염 및/또는 IBD에 대한 다른 적합한 질환 활성 지수에서의 개선
이차 결과 측정: 가요성 S상결장경검사 및 생검에 의한 조직학적 평가에서 개선; 출혈 점수; 삶의 질 측정(IBDQ, SF36); 염증 및 섬유증 마커에 대한 만성 투여의 효과 평가; 전체적인 안전성 평가
적격: 18 내지 65세 연령의 남성 및 여성 대상.
포함 기준: 적어도 3개월 동안 대장염의 확실한 진단.
제외 기준: 과거 또는 현재의 간 대상부전의 임의의 증거; 크론병; 입원하거나 독성의 징후를 나타내는 환자; 결장직장암 또는 결장직장 형성이상 병력; ALP, ALT, AST 또는 빌리루빈 > 1.5 x 정상; 임신 또는 수유.
실시예 38: 담즙정체 소양증에 대한 임상 시험
인간에서 담즙정체 소양증 임상 시험의 비제한적인 예를 하기 기재한다.
목적: 이 연구의 목적은 담즙정체 소양증이 있는 환자의 치료에서, 단일 제제로서 또는 조합으로, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 평가하는 것, 단일 제제로서 또는 조합으로 유발할 수 있는 화합물의 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하는 것 및 단일 제제로서 또는 조합으로 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
개입: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1-100 mg/kg을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 투여한다.
상세한 설명: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 1 또는 2회 경구 제공할 것이다. 각각의 투여 사이클 전, 신체 검사, 혈액 작업 및 임의의 부작용 평가를 수행할 것이다.
적격: 21 내지 80세 연령의 남성 및 여성 대상.
포함 기준: 담즙정체 질병의 결과로서 소양증이 있는 환자.
제외 기준: 콜레스티라민의 사용; 임신; 악성종양/기대 수명 < 6개월.
일차 결과 측정: 간 효소(ALT, AST, ALP)의 정상화, 시각적 유사 점수에 따른 소양증의 감소.
이차 결과 측정: 삶의 질 점수에서의 개선; 소양증 점수/긁음 병변에서의 감소.
실시예 39: 폐 섬유증에 대한 임상 시험
인간에서 폐 섬유증 임상 시험의 비제한적인 예를 하기 기재한다.
목적: 이 연구의 목적은 폐 섬유증이 있는 환자의 치료에서, 단일 제제로서 또는 조합으로, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 평가하는 것, 단일 제제로서 또는 조합으로 유발할 수 있는 화합물의 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하는 것 및 단일 제제로서 또는 조합으로 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
개입: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1-100 mg/kg을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 투여한다.
상세한 설명: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 1 또는 2회 경구 제공할 것이다. 각각의 투여 사이클 전, 신체 검사, 혈액 작업 및 임의의 부작용 평가를 수행할 것이다.
일차 결과 측정: 사망이 없는 것으로 정의되는, 진행 없는 생존, 또는 적어도 10%의 FVC에서의 기준선 감소
이차 결과 측정: IPF의 급성 악화의 수; 건강 관련된 삶의 질; 기준선으로부터의 휴식 및 운동시 PO2; 기준선으로부터의 휴식 및 운동시 P(A-a)O2; 기준선으로부터의 예측된 FEV1; 기준선으로부터 FVC까지 1초량(FEV1); 기준선으로부터의 체적변동기록 폐 용적; 기준선으로부터의 일산화탄소에 대한 확산 능력(DLco); 기준선으로부터의 6분 걷기 시험: 6분 걷기의 끝에 88% 이하로의 포화도 저하의 존재하에 또는 부재하에, 휴식 및 6분 SpO2, 보행 거리; 미리 변형되거나 후에 변형된 호흡 곤란 점수; 기준선으로부터의, 2명의 독립적인 흉부 방사선전문의에 따른, HRCT에 대한 폐 섬유증의 정도 점수; 역효과의 수 및 중증도.
적격: 40 내지 80세 연령의 남성 및 여성 대상.
포함 기준: 적어도 3개월 동안 IPF의 임상적 증상; 예측된 값의 50 내지 90%의 노력성 폐활량(FVC); 예측된 값의 적어도 35%의 DLco; 휴식시 주위 공기 호흡 동안 PaO2 > 55 mm Hg; IPF의 확실하거나 가능성 있는 기준을 보이는 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT).
제외 기준: 알려진 섬유형성제(새, 곰팡이, 석면, 방사선 및 폐 섬유증을 유발하는 것으로 알려진 약물(아미오다론, 니트로푸란토인, 블레오마이신 등))에 대한 임상적으로 유의적인 노출; 신경섬유종증, 헤르만스키-푸드락 증후군, 대사 축적병 등의 병력; 열, 중량 손실, 근육통, 관절통, 피부 발진, 관절염의 병력; 등록 전 1주 이내의 활성 감염; 간질성 폐 질환의 대안적인 원인; 기관지확장제의 사용 후 0.6 미만의 1초량(VEF1) 대 FVC의 비; 예측된 값의 120% 초과의 잔여 용적(이용 가능한 경우); 기관지폐포세척(BAL)에서 림프구 또는 호산구 20% 초과(이용 가능한 경우); 기관지생검 또는 수술 생검에서 육아종, 감염 또는 악성종양(이용 가능한 경우); 아자티오프린, 프레드니솔론(적어도 3 개월 이상 동안 >0.5 mg/kg/일 이상), 사이클로포스파미드 또는 신규한 생명공학 약물에 의한 이전 요법; 불안정한 심혈관 또는 신경학적 질환; 조절되지 않은 당뇨병; 임신; 수유; 연구자에 의해 예측되는, 다음 년도 사망 가능성; 백혈구 수 < 4000/mm3; 혈소판 수 < 100000/mm3; 헤마토크리트(Hematocrit) < 30% 또는 > 59%; 정상 범위의 상한의 3배가 넘는 간 효소; 크레아티닌 수준 > 1.5 mg/dL; 알부민 수준 < 3 g/dL; 환자 또는 보호자의 고지에 입각한 동의에 대한 서명 거부.
실시예 40: 췌장암에 대한 임상 시험
인간에서 췌장암 임상 시험의 비제한적인 예를 하기 기재한다.
목적: 이 연구의 목적은 췌장암이 있는 환자의 치료에서, 단일 제제로서 또는 조합으로, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 평가하는 것, 단일 제제로서 또는 조합으로 유발할 수 있는 화합물의 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하는 것 및 단일 제제로서 또는 조합으로 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
개입: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1-100 mg/kg을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 투여한다.
상세한 설명: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 1 또는 2회 경구 제공할 것이다. 각각의 투여 사이클 전, 신체 검사, 혈액 작업 및 임의의 부작용 평가를 수행할 것이다.
적격: 진행된 췌장암을 가진 21 내지 80세 연령의 남성 및 여성 대상.
포함 기준: 측정 가능한 진행된 췌장 암종(II, II, IV기)의 방사선사진 또는 임상적 증거. 대상은 반드시 직경이 적어도 2 cm인 측정 가능한 질환을 가져야 한다. 0 또는 1의 ECOG 수행도.
제외 기준: 대상이 1년 이상 질환이 없었던 것이 아닌 한, 악성종양(기저 세포 또는 편평상피 세포 암종 또는 유방의 제자리 암종 제외)의 이전 병력. 중등도 또는 중증도 심장 질환; 활성 감염; 임신 또는 수유 아님; 음성 임신 검사; 가임 환자는 반드시 연구 치료의 동안 및 완료 후 ≥ 3개월 동안 효과적인 피임을 사용하여야 함; 경구 약제를 삼킬 수 있음; 피부의 제자리 암 또는 기저 세포 또는 편평상피 세포 암종을 제외하고 과거 5년 이내의 다른 악성종양 없음; 스타틴에 대한 과민감성 또는 과민증 없음; 로수바스타틴 투여 또는 연장된 후처리를 방해할 다른 비악성 전신성 질환 없음.
일차 결과 측정: 진행 없는 생존, 전체 생존, 통증의 약화, 통증의 개시.
이차 결과 측정: 종양 크기/반응(RECIST)
실시예 41: 간세포 암종(HCC)에 대한 임상 시험
인간에서 간세포 암종 임상 시험의 비제한적인 예를 하기 기재한다.
목적: 이 연구의 목적은 간세포 암종이 있는 환자의 치료에서, 단일 제제로서 또는 조합으로, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 평가하는 것, 단일 제제로서 또는 조합으로 유발할 수 있는 화합물의 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하는 것 및 단일 제제로서 또는 조합으로 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
개입: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1-100 mg/kg을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 투여한다.
상세한 설명: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 1 또는 2회 경구 제공할 것이다. 각각의 투여 사이클 전, 신체 검사, 혈액 작업 및 임의의 부작용 평가를 수행할 것이다.
적격: 21 내지 80세 연령의 남성 및 여성 대상.
포함 기준: 간세포 암종의 조직병리학적으로 또는 임상적으로 확인된 진단을 받은 환자; 표준 요법에 반응이 없거나, 표준 요법을 견딜 수 없거나, 적절한 요법이 존재하지 않은 환자; 0-2의 ECOG 수행도 점수.
포함 기준: 원발성 악성 종양이 있는 환자; 간 이식의 병력; 전이; 고지에 입각한 동의를 얻거나 시험을 수행하는데 어려움을 유발할 수 있는 정신적 질병; 임신 또는 수유 아님; 가임 환자는 반드시 연구 치료의 동안 및 완료 후 ≥ 3개월 동안 효과적인 피임을 사용하여야 함; 피부의 제자리 암 또는 기저 세포 또는 편평상피 세포 암종을 제외하고 과거 5년 이내의 다른 악성종양 없음; 스타틴에 대한 과민감성 또는 과민증 없음; 로수바스타틴 투여 또는 연장된 후처리를 방해할 다른 비악성 전신성 질환 없음.
일차 결과 측정: 진행까지의 시간, 진행 없는 생존, 전체 생존(RECIST).
이차 결과 측정: 간 기능 시험, 종양 바이오마커.
실시예 42: 다발성 경화증에 대한 임상 시험
인간에서 다발성 경화증 암종 임상 시험의 비제한적인 예를 하기 기재한다.
목적: 이 연구의 목적은 다발성 경화증이 있는 환자의 치료에서, 단일 제제로서 또는 조합으로, 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 평가하는 것, 단일 제제로서 또는 조합으로 유발할 수 있는 화합물의 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하는 것 및 단일 제제로서 또는 조합으로 화합물의 약동학적 성질을 평가하는 것이다.
개입: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1-100 mg/kg을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 투여한다.
상세한 설명: 환자에게 오토탁신 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 제제로서 또는 조합으로 1일당 1 또는 2회 경구 제공할 것이다. 각각의 투여 사이클 전, 신체 검사, 혈액 작업 및 임의의 부작용 평가를 수행할 것이다.
일차 결과 측정: 다발성 경화증 기능 종합(MSFC) 점수, 또는 MS에서 증상의 반응 및 재발을 평가하는데 적합한 다른 것.
이차 결과 측정: 기능적 시스템 검사(FSS) 및 확장된 장애 상태 규모(EDSS)에 의해 측정되는 다발성 경화증의 하나 이상의 징후 또는 증상에서의 뇌 MRI 개선에 대하여 평가된, 새로운 GdE 병변의 총 수; 다발성 경화증 삶의 질 54 물품(MSQOL-54); 시간 측정된 25-걸음 걷기(Timed 25-foot walk); 9-홀 페그 시험(Nine-hole peg test).
적격: 18 내지 65세 연령의 남성 및 여성 대상.
포함 기준: 다발성 경화증의 확실한 진단.
제외 기준: 임신 또는 수유.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 당해 분야의 숙련가에게 제안되는 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 취지 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것이다.
Claims (53)
- 포유 동물에서의 섬유증, 소양증, 염증 질환 또는 병태, 자가면역 질환 또는 병태, 암, 기도 질환 또는 병태, 비만 또는 이의 조합의 치료 또는 예방을 위한, 오토탁신 억제제를 포함하는 약학 조성물로서, 오토탁신 억제제는 하기 구조를 갖거나 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
섬유증이 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 안구 섬유증(ocular fibrosis), 복막 섬유증 또는 피부 섬유증, 또는 이의 조합이고,
암이 방광암, 결장암, 뇌암, 유방암, 자궁내막암, 심장암, 신장암, 폐암, 간암, 자궁암, 혈액 및 림프 암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암 또는 피부암인 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 화합물 B가 약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여되는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물 B가 나트륨 염의 형태로 투여되는 약학 조성물.
- 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물에서의 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제7항에 있어서, 섬유증이 간의 섬유성 병태(fibrotic condition)인 약학 조성물.
- 제10항에 있어서, 간의 섬유성 병태가 지방간 질환, 지방증, 담즙정체성 간 질환(cholestatic liver disease), 간경변증, 알코올 유도성 간 섬유증, 담관 손상, 담즙성 섬유증(biliary fibrosis) 또는 담관병증(cholangiopathy)을 포함하는 약학 조성물.
- 제10항에 있어서, 간의 섬유성 병태가 비알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis), 원발성 담즙성 간경변증(PBC: primary biliary cirrhosis), 원발성 경화성 담관염(PSC: primary sclerosing cholangitis) 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease)을 포함하는 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 섬유증이 폐의 섬유성 병태인 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 폐의 섬유성 병태가 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF: idiopathic pulmonary fibrosis), 통상성 간질성 폐렴(UIP: usual interstitial pneumonitis), 간질성 폐 질환, 특발성 섬유화성 폐포염(CFA: cryptogenic fibrosing alveolitis), 폐쇄 세기관지염 또는 기관지확장증을 포함하는 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 섬유증이 피부의 섬유성 병태인 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 피부의 섬유성 병태가 피부 섬유증, 피부 경화증, 신성 전신 섬유증(nephrogenic systemic fibrosis), 흉터 또는 켈로이드를 포함하는 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 오토탁신 억제제가 포유 동물의 조직 내의 섬유형성 세포의 축적의 속도 및 세포외 기질 단백질의 침착을 억제하거나 감소시키는 약학 조성물.
- 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물에서의 소양증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
- 제18항에 있어서, 소양증이 포진성 피부염, 피부근염, 유사천포창, 쇼그렌 증후군, 대리어병, 헤일리-헤일리병, 어린선, 쇼그렌-라손 증후군, 피부 사상균증, 모낭염, 농가진 및 다른 박테리아 감염, 곤충 자상, 이감염증(pediculosis), 옴, 바이러스 감염, 피부 건조증, 아토피 습진, 접촉 피부염, 약물 반응, 편평 태선, 만성 단순 태선, 비만세포증(색소성 두드러기), 한진, 건선, 흉터(들), 두드러기, 피부 T세포 림프종 또는 균상식육종, 피부 B세포 림프종, 피부 백혈병, 임신 유사천포창, 임신의 다형성 발진 또는 임신 양진과 연관되는 약학 조성물.
- 제18항에 있어서, 소양증이 담즙정체성 소양증인 약학 조성물.
- 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물에서의 염증 질환 또는 병태, 또는 자가면역 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
- 제21항에 있어서, 염증 질환 또는 병태, 또는 자가면역 질환 또는 병태가 건선, 류머티즘 관절염, 맥관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부 경화증, 습진, 홍반성 루푸스, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 알레르기성 결막염 또는 아토피성 피부염인 약학 조성물.
- 제22항에 있어서, 염증 질환 또는 병태, 또는 자가면역 질환 또는 병태가 염증성 장 질환인 약학 조성물.
- 제23항에 있어서, 염증성 장 질환이 대장염인 약학 조성물.
- 제24항에 있어서, 대장염이 급성 대장염인 약학 조성물.
- 제24항에 있어서, 대장염이 만성 대장염인 약학 조성물.
- 제24항에 있어서, 대장염이 자가면역 대장염, 특발성 대장염, 의인성 대장염, 혈관 질환 또는 감염성 대장염인 약학 조성물.
- 제24항에 있어서, 대장염이 궤양성 대장염인 약학 조성물.
- 제21항에 있어서, 염증 질환 또는 병태, 또는 자가면역 질환 또는 병태가 다발성 경화증인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 다발성 경화증이 재발성-완화성 다발성 경화증, 재발성 다발성 경화증, 원발성-진행성 다발성 경화증 또는 이차 진행성 다발성 경화증인 약학 조성물.
- 제30항에 있어서, 오토탁신 억제제가 하나 이상의 다발성 경화증 증상의 재발의 빈도, 중증도 및/또는 지속 기간을 감소시키는 약학 조성물.
- 제31항에 있어서, 다발성 경화증 증상이 사지(limb)의 저린감(numbness) 또는 쇠약(weakness), 시력의 부분적 또는 완전한 손실, 복시, 흐린 시력(blurring of vision), 자통각(tingling sensation), 떨림, 조정력 부족, 불안정 보행, 불분명 발음, 피로, 현기증 또는 이의 조합을 포함하는 약학 조성물.
- 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물에서의 암의 치료를 위한 약학 조성물.
- 제33항에 있어서, 암이 고형 종양인 약학 조성물.
- 삭제
- 제33항에 있어서, 암이 육종, 암종 또는 림프종인 약학 조성물.
- 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 오토탁신 억제제가 포유 동물에게 국소 투여되거나, 경구 투여되거나 또는 비경구 투여되는 약학 조성물.
- 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 오토탁신 억제제가 포유 동물에게 전신 투여되는 약학 조성물.
- 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 오토탁신 억제제가 포유 동물에게 경구 투여되는 약학 조성물.
- 제39항에 있어서, 오토탁신 억제제가 경구 용액, 경구 현탁액, 분말, 환제, 정제 또는 캡슐의 형태로 포유 동물에게 투여되는 약학 조성물.
- 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 오토탁신 억제제가 주사에 의해 또는 정맥내로 포유 동물에게 투여되는 약학 조성물.
- 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물에게 1종 이상의 추가의 요법을 투여하는 것을 더 포함하는 약학 조성물.
- 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물이 인간인 약학 조성물.
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