WO2002094319A1

WO2002094319A1 - Preventive or recurrence-suppressive agents for liver cancer

Info

Publication number: WO2002094319A1
Application number: PCT/JP2002/004601
Authority: WO
Inventors: Hideki Ohnota; Morimichi Hayashi; Junji Kuroda; Yoshimitsu Komatsu; Toshihiro Nishimura
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2002-11-28
Also published as: JP4225791B2; TWI233358B; JPWO2002094319A1

Description

肝癌の予防または再発抑制剤

〔技術分野〕

本発明は、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼ発現抑制作用を有し、好ましくはさらに肝ダルタチオン低下作用を有する甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜を有効成分として含有する肝癌の予防または再発抑制剤、およびその使用方法に関する。

〔背景技術〕

近年、多くの国において肝癌の発生率が増加している。わが国においては肝癌の 90%以上が B型または C型肝炎に起因する慢性肝炎疾患（特に肝硬変）を母地として発症すると考えられている（Tsukuma H.ら， N. Engl. J. Med.， 1 993, 328巻， 1797)。

現在、肝癌の治療には外科手術、経皮的エタノール注入療法 (Percutaneous ethanol injection therapy; PEIT)、 iff動脈塞栓療法（Transcatheter arteri al embolization; TAE) 、経皮的マイクロ波凝固療法（percutaneous microwa ve coagulation therapy) 、および制癌剤による薬物療法などが用いられている（吉川ら、医薬ジャーナル 35巻、 1519〜1524頁 Q999)) 。

薬物療法としては、ドキソルビシン、ェピルビシンなどのアントラサイクリン系、二ムスチンなどのニトロソゥレア系、 5—フルォロウラシルなどの代謝拮抗剤、マイトマイシン Cなどの抗生物質、シスブラチンなどの白金錯体などの制癌剤が使用されているが、一般に肝癌は制癌剤に対して感受性が低いため、制癌剤単独での治療効果は PE I Τや ΤΑΕに比べて低いのが現状であり、現在、確実な治療効果を有する薬剤はない（岡田ら、綜合臨床 50巻、 262〜2 67頁（2001)) 。

月干癌はいつたん発症すると難治性の経過をたどることが多く、また他の臓器の癌と異なり根治的治療後も再発率が極めて高く、例えば、根治的肝切除後、 5年以内に 7 0〜9 0 %の症例で残肝再発がみられ（Ikeda K.ら， Cancer 199 3， 71巻， 19頁）、治療上の大きな問題点となっている。これは、肝癌が、他の臓器の癌とは異なり、多中心性発癌、すなわち前癌病変である癌発生母地が広範囲に形成され、従来の外科手術や P E I Tなどの治療では肝癌の再発を有効に抑制できないためと考えられている。このため肝癌の予防または再発抑制のための新規な薬剤の開発が切望されている。

甲状腺ホルモンは、哺乳動物の正常な発育および分化に不可欠であり、代謝恒常性の維持に重要な役割を果たしている。例えば、甲状腺ホルモンは、脂質、糖質およびタンパク質の代謝、エネルギー代謝などの代謝制御に関与し、さらには心拍数、心収縮力、末梢血管の抵抗などの心血管系機能にも深く影響を及ぼしている。，

天然に存在する甲状腺ホルモンの活性体である 3 , 5 , 3 ' —トリヨ一ドー L—サイロニン（T 3 ) は、核内の甲状腺ホルモン受容体（T R) に結合する。 T 3と T Rとから形成される複合体は、標的遺伝子の上流域にある甲状腺ホルモン応答配列（T R E ) と称される、 T 3調節遺伝子のプロモーター領域に結合し、この遺伝子の発現を活性化または抑制する。甲状腺ホルモンが示すほとんど作用は、この核内での遺伝子の発現を調節することによってもたらされると考えられている。

Ledda- Co lumbano GMらは、ラット肝化学発癌モデルにおいて、 3 , 5 , 3， —トリヨ一ドー L一サイロニン（T 3 ) の投与により B干癌の発生が減少し、肺への転移が抑制されることを報告している（Cancer Res.， 2000, 60 (3)： 603-9 頁）。しかしながら、甲状腺ホルモンのどのような作用が、肝発癌を抑制しているのかについては明らかになっていないため、全ての甲状腺ホルモンアナ口グに同様の作用が有るかどうかについては不明である。また、甲状腺ホルモンそのものを肝発癌の抑制剤として使用することは、その全身作用として、頻脈 ·不整脈を伴う心機能亢進や、四肢の振戦、筋肉の萎縮などのリスクがあることが知られているため、困難であると考えられている。

甲状腺ホルモンと類似の作用を有する様々な甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜が報告されている。 W〇 01 / 60784、 WO 01 / 94293には、肥満症、高脂血症、ァテローマ性動脈硬化症、うつ病、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、心不整^、うつ血性心不全、皮膚疾患の予防または治療に有用である甲状腺ホルモン受容体リガンド、当該リガンドを有効成分として含有する医薬組成物、および当該リガンドの製造方法が開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。

J P 06/1 72275には、高脂血症、ァテローマ性動脈硬化症の予防または治療に有用なヘテロ酢酸誘導体、当該誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、および当該誘導体の製造方法が開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。

J P 61/1 67643には、肥満症、高脂血症、ァテローム性動脈硬化症の予防または治療に有用である、甲状腺ホルモン様作用を有する化合物、当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、および当該化合物の製造方法が開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。

EP 1033364、 EP 1088819, EP 1 127882、 EP 1 1 48054、 W〇 00/51971、 WO 01/72692には、肥満症、糖尿病、高脂血症、ァテロ一マ性動脈硬化症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、高血圧、うつ血性心不全、うつ病、骨粗しょう症、脱毛の治療に有用である甲状腺ホルモン受容体リガンド、当該リガンドを有効成分として含有する医薬組成物、および当該リガンドの製造方法が開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。

WO 01/70687、 WO 01/90053には、高コレステロール血症、ァテローマ動脈硬化症の予防または治療に有用な甲状腺ホルモン受容体リガンドが開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。

WO 00/39077、 WO 01/98256には、肥満症、高コレステロ —ル血症、ァテローマ性動脈硬化症、うつ病、骨粗しょう症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うつ血性心不全、皮膚疾患の予防または治療に有用である甲状腺ホルモン受容体リガンド、当該リガンドを有効成分として含有する医薬組成物、および当該リガンドの製造方法が開示されている。これらの開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。これまで天然に存在する甲状腺ホルモン以外に肝癌の予防または再発抑制に有用な甲状腺ホルモン受容体リガンドについては知られていない。

〔発明の開示〕

本発明者らは、種々の甲状腺ホルモン受容体ァゴニストについて研究を行つた結果、ある種の甲状腺ホルモン受容体ァゴニストが、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼの発現レベルを低下させ、さらにこの中のある種のものが肝臓内ダル夕チオンの含量を減少させることを見出した。

エストロゲンスルホトランスフェラーゼ（E S T) は、発現組織におけるェストロゲンの感受性を調節する酵素であり、その抑制は、該当臓器におけるェストロゲン作用の過剰発現を誘発することが、 K〇マウスの解析から明らかにされている (Endocr ino l ogy, 2001 , 142 (12) : 5342- 5350頁) 。エストロゲンが肝癌に対して抑制的に作用することや、女性は男性に比べて肝癌になりにくいことが疫学的に証明されていることから (Medi cal Hypotheses, 2000, 55 (4)： 348-350頁）、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼの発現を抑制する薬剤は、肝発癌の抑制に有用であると考えられる。また、肝内ダルタチオン（G S H) の低下については、 Huang ZZらが、正常肝に比べて肝細胞癌 (hepat oce l lul ar carc inoma) ではダルタチオン量が増加し、肝細胞癌では、その増殖に、細胞内ダルタチオンの含量が重要な役割を果たしていることを報告しており (FASEB J. , 2001 , 15 (1) : 19- 21頁）、肝ダルタチオン含量を低下させる薬剤は、すでに癌化した肝癌クローン細胞の増殖を抑制することで、肝癌の再発を抑制すると考えられる。

上述の如く、慢性月干炎疾患に罹患する患者の多くが肝癌に移行することから、このような月干発癌のリスクの高い患者において、肝発癌抑制作用を有する薬剤は極めて有用であると考えられる。さらに肝癌は多中心性に発生し高頻度に再発することから、当該肝発癌抑制作用に加えて、外科手術などによって除去しきれなかった微小癌病変の増殖を抑制する薬剤は、肝癌の再発抑制に極めて有用であると考えられる。

本発明者らは、このような肝エストロゲンスルホトランスフエラーゼの発現を低下させ、好ましくはさらに肝臓内ダルタチオンの含量を低下させる甲状腺ホルモン受容体ァゴニストについてさらに研究を行った結果、一般式（I) で表される化合物が、優れた発癌抑制作用を有すること、肝癌細胞の増殖を抑制すること、さらには甲状腺ホルモンに認められる副作用が軽減され極めて安全性の高いことを見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。

すなわち、本発明は、肝エストロゲンスルホトランスフェラ一ゼ発現抑制作用を有し、好ましくはさらに肝グルタチォン低下作用を有する甲状腺ホルモン受容体ァゴニストを有効成分として含有する肝癌の予防または再発抑制剤に関する。

本発明の有効成分である甲状腺ホルモン受容体ァゴニストの好ましい態様として、下記の一般式 (I) ：

〔式中、

1^ぉょび1 ²は、それぞれ独立して、アルキル基、トリフルォロメチル基、ハロゲン原子またはシァノ基を表し；

R³は、水素原子、 C ^3アルキル基、トリフルォロメチル基またはハロゲン原子を表し；

Wは、一 O—、一 S—、 _CH₂—、 -CH (OH) ―、一 CO—、一SO ―、または一 S0₂—を表し；

Xは、水酸基、または一般式一 NH— G— Vで表される基を表し；

Gは、一 C〇一、 —SO—、一 S0₂—、一 CS— NH—または一 CO— N H—を表し；

Vは、。アルキル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、あるいは非置換または置換ァリール基を表し；

Yは、 c — ₁₀アルキル基、トリフルォロメチル基、 c₃_₈シクロアルキル基

、非置換または置換ァリール基、 _S (O) ₂NR⁴R⁵、一 C (〇） NR⁴R⁵ 、 -S (〇） ₂R⁶、 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリジン一 3—ィルメチル基、 6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル基または一般式一 Q— Tで表される基を表すか、あるいは Xと Yが一緒になつて、 — NH— C = C (R⁷) —を形成し；

R⁴および R⁵は、それぞれ独立して、水素原子、。アルキル基、 C₃_₈ シクロアルキル基、 C₃_₈シクロアルキルアルキル基、あるいは非置換または置換ァリール基を表すか、あるいは R⁴および R⁵が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて 5〜7員の環状アミンを形成し；

R⁶は、（^_₁₍₎アルキル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₃_₈シクロアルキル Cェ— ₆アルキル基、あるいは非置換または置換ァリ一ル基を表し；

R⁷は、水素原子、またはアルキル基を表し；

Qは、一〇_、一 CH₂_、一 CH (OH) ―、または一 CO—を表し；

Tは、非置換または置換ァリール基、非置換または置換ァリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよい C₃_₈シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよい C₃— ₈シクロアルキルメチル基を表し；

Zは、 .水素原子またはアルコキシ基を表すか、 Yと Zが、一緒になつて— （CH₂) _m—を形成し；

mは、 3〜4の整数を表し；

Aは、一 NHCO— Y¹— C〇₂R⁸、一 C〇NHCH₂C0₂R⁸、一 CH₂C H (R⁹) NR¹⁰R^{X 1}, または— Y²— C〇R¹²を表すか、あるいは以下の式

で表される基を表し；

Y¹は、結合、アルキレン基、または一 CH=CH—を表し；

R⁸は、水素原子、（^_₆アルキル基、またはァリールアルキル基を表し；

R⁹は、カルボキシ基または (^— 6アルコキシ力ルポ二ル基を表し；

R^1Qは、水素原子またはアルキル基を表し；

R¹¹は、水素原子、（^_₆アルキル基または — ₄アルカノィル基を表し；

Y²は、結合またはアルキレン基を表し；

R¹²は、ヒドロキシ基またはアルコキシ基を表す〕

で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。

また別の局面において本発明は、外科手術、経皮的エタノール注入療法、肝動脈塞栓療法および経皮的マイクロ波凝固療法から選択される肝癌の根治治療後に使用される、肝エストロゲンスルホトランスフエラ一ゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体ァゴニストを有効成分として含有する肝癌の予防または再発抑制剤に関する。

さらに別の局面において本発明は、肝エストロゲンスルホトランスフェラ一ゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体ァゴニストと、イン夕一フエ口ン《、 N I K— 333、およびウルソデォキシコール酸から選択される少なくとも 1種とを組み合せてなる肝癌の予防または再発抑制用の医薬に関する。なおさらに別の局面において本発明は、肝癌の予防または再発抑制剤を製造するための肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜の使用に関する。

なおさらに別の局面において本発明は、肝エストロゲンスルホトランスフエラーゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体ァゴニストの有効量を投与することからなる、肝癌の予防または再発抑制方法に関する。本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

「(： ₃アルキル基」とは、炭素数 1〜3の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。

「(^ アルキル基」とは、炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、へキシル基などが挙げられる。

。アルキル基」とは、炭素数 1〜1 0の直鎖状または枝分かれ状のァルキル基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t 一ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、 1—イソプロピル一 2—メチルプロピル基、ォクチル基、ノニル基などが挙げられる。

「C ₃— ₆シクロアルキル基」とは、 3〜 6員の飽和環状炭化水素基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、が挙げられる。

「(：₃ _ ₈シクロアルキル基」とは、 3〜 8員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基が挙げられる。

「環内に酸素原子を有する C ₃_ ₈シクロアルキル基」とは、環内に酸素原子を有する 3〜 8員環の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、ォキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロビラ二ル基、ォキセパエル基などが挙げられる。「C ₅ _ ₆シクロアルキル基」とは、 5〜 6員環の飽和環状炭化水素基を意味し、シクロペンチル基、シクロへキシル基が挙げられる。

「環内に酸素原子を有する C ₅ _ ₆シクロアルキル基」とは、環内に酸素原子を有する 5〜 6員環の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基が挙げられる。

「環内に酸素原子を有してもよい C ₃_ ₈シクロアルキル基」とは、上記 C ₃一 ₈シクロアルキル基または環内に酸素原子を有する C ₃— ₈シクロアルキル基で置換されたメチル基を意味する。

「環内に酸素原子を有してもよい C ₅— ₆シクロアルキル基」とは、上記 C ₅— ₆シクロアルキル基または環内に酸素原子を有する C ₅_ ₆シクロアルキル基で置換されたメチル基を意味する。

「C ₃— ₈シクロアルキル (^ _ ₆アルキル基」とは、 C ₃— ₈シクロアルキル基で置換された — 6アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基、 1 —シクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、シクロプチルメチル基、 1ーシクロブチルェチル基、 2 _シクロブチルェチル基、シクロペンチルメチル基、 1—シクロペンチルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、シクロへキシルメチル基、 1ーシクロへキシルェチル基、 2—シクロへキシルェチル基、シクロへプチルメチル基などが挙げられる。

「。 ₃アルコキシ基」とは、炭素数 1〜3の直鎖状または枝分かれ状のァルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。

「じ ₆アルコキシ基」とは、炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のァルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 t e r t —ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基などが挙げられる。

「(^一 ₆アルコキシカルポニル基」とは、（^ _ ₆アルコキシ基で置換された力ルポ二ル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルポニル基、イソプロポキシカルポニル基、ブトキシカルポニル基、イソブトキシカルポニル基、 s e c—ブトキシカルポニル基、 t e r t一ブトキシカルポニル基、ペンチルォキシカルポニル基、へキシルォキシ力ルポニル基などが挙げられる。

rc ^アルカノィル基」とは、水素原子またはアルキル基で置換されたカルボ二ル基を意味し、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基が挙げられる。

「カルポキシ (C — ₆アルキル) 基」とは、カルポキシ基で置換された (：ト ₆アルキル基を意味し、例えば、カルポキシメチル基、 2—力ルポキシェチル基などが挙げられる。

— ₆アルキルォキシカルポニル — 6アルキル) 基」とは、。ト ₆アルコキシカルポニル基で置換された Ci_₆アルキル基を意味し、例えば、メトキシカルポニルメチル基、エトキシカルポニルメチル基などが挙げられる。

「ァリール基」とは、 1〜 3個の環により構成される芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フエニル基、ナフチル基などが挙げられる。

「置換ァリール基」とは、水酸基、（^— 6アルキル基、アルコキシ基、カルポキシ (C卜 ₆アルキル) 基、 C卜 ₆アルコキシカルポニル (〇ト ₆アルキル）基およびノ、口ゲン原子からなる群から選択される基で置換されたァリール基を意味し、例えば、 2—フルオロフェニル、 3 _フルオロフェニル、 4ーフルオロフェニル、 4—クロ口フエニル、 2—ヒドロキシフエニル、 2—メトキシフエ二ル、 3— （2—力ルポキシェチル）フエニルなどの基が挙げられる。

「非置換または置換ァリールメチル基」とは、上記ァリール基または置換ァリール基で置換されたメチル基を意味する。

「ァリール（C^— ₆アルキル）基」とは、ァリール基により置換された ₆アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フエネチル基、 1一フエニルェチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 1—フエエルプ口ピル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。

「(：^6アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1 6の 2価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、 CH₂ — CH₂CH₂ -CH (C HJ 一 CH CH_?CH_?― -CH (CH J CH -CH_?CH (C H₃) ―、 — C (CH₃) ₂ -、，一 CH (CH₂CH₃) 一、一 CH₂CH₂CH₂ CH₂—、 _CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂—などの基が挙げられる。

「5〜7員の環状ァミン」または「5〜7員の環状アミノ基」とは、 5〜7 員の飽和環状アミノ基を意味し、ピロリジル基、ピペリジル基などが挙げられる。また当該環状アミノ基は、必要に応じて 1〜2個の (^_₆アルキル基で置換されてもよく、このような

アルキル置換環状アミノ基として、例えば、 3， 3—ジメチルピロリジニル基、 3， 3—ジメチルビペリジニル基などが挙げられる。本発明の有効成分である前記一般式 (I) で表される化合物において、

R¹および R²は、それぞれ独立して、好ましくはアルキル基、トリフルォロメチル基、またはハロゲン原子であり、さらに好ましくはアルキル基またはハロゲン原子であり、最も好ましくはメチル基であり；

R³は、好ましくは水素原子、 Ci-gアルキル基、またはトリフルォロメチル基であり、最も好ましくは水素原子であり；

Wは、好ましくは—〇—または—CH₂—であり、最も好ましくは—〇一であり；

Xは、好ましくは水酸基であり；

Yは、好ましくは (^-6アルキル基、トリフルォロメチル基、 -S (O) ₂R ⁶、 6—ォキソ _ 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル基または一般式— Q— Tで表される基であるか、あるいは Xと Yがー緖になって、 —NH— C = C (R⁷) 一を形成し、さらに好ましくは、 ^— ₆アルキル基、トリフルォロメチル基、 6—ォキソ— 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル基または一般式— Q— Tで表される基であり、最も好ましくは、一般式— Q—丁で表される基であり、

ここで、 R⁶は、好ましくは、非置換または置換ァリール基であり、さらに好ましくは置換ァリ一ル基であり、最も好ましくは 4一フルオロフェニル基であり、 R⁷は、好ましくは、水素原子または — 3アルキル基であり、さらに好ましくは Cェ _ ₃アルキル基であり、なおさらに好ましくはメチル基またはィソプロピル基であり、最も好ましくはメチル基であり、 Qは、好ましくは、 — C H₂—、または一 CH (OH) 一であり、最も好ましくは _CH (OH) —であり、 Tは、好ましくは、非置換または置換ァリール基であり、さらに好ましくは置換ァリール基であり、最も好ましくは 4—フルオロフェニル基であり； Zは、好ましくは水素原子であり；

Aは、好ましくは一 NHCO— Y¹— C〇₂R⁸、一 C〇NHCH₂C〇₂R⁸ 、または一 CH₂CH (R⁹) NH₂であり、さらに好ましくは、一 NHCO— Y¹— C〇₂R⁸であり、

ここで、 Y¹は、好ましくは、結合、または一 CH₂—であり、最も好ましくは— CH₂—である。

前記一般式 (I) で表される化合物の好ましい態様では、 R¹および R²は、それぞれ独立して、アルキル基、トリフルォロメチル基、またはハロゲン原子であり； Aは、一 NHCO— Yi— CC^R⁸, — C〇NHCH₂C0₂R ⁸、または一 CH₂CH (R⁹) NH₂であり； Y¹は、結合、または— CH₂— であり； R⁸は、水素原子、（^_₆アルキル基、またはァリールアルキル基であり； R⁹は、力ルポキシ基または〇ト₆アルコキシカルポニル基である。前記一般式（I) で表される化合物のさらに好ましい態様では、 R¹および R²は、それぞれ独立して、（： ₃アルキル基、トリフルォロメチル基、またはハロゲン原子であり； Xは、水酸基であり； Yは、 ₆アルキル基、トリフルォロメチル基、一 S (〇） ₂R⁶、 6—ォキソ— 1， 6—ジヒドロピリダジン —3—ィルメチル基、または一般式—Q¹— T¹で表される基を表すか、あるいは Xと Yがー緖になって、一 NH— C = C (R⁷) 一を形成し； R⁶は、非置換または置換ァリール基を表し； R⁷は、（^_₆アルキル基を表し； Q¹は、一〇一、一 CH₂—、 -CH (OH) 一、または一 C〇—であり； T¹は、非置換または置換ァリール基、非置換または置換ァリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよい C₅_₆シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよい C₅— ₆シクロアルキルメチル基であり； Aは、一 NHCO— Y¹— C〇₂R⁸ 、一 C〇NHCH₂C0₂R⁸、または一 CH₂CH (R⁹) NH₂であり； Y¹は、結合、または一 CH₂—であり； R⁸は、水素原子、 Ci— ₆アルキル基、またはァリールアルキル基であり； R⁹は、力ルポキシ基またはアルコキシカルポニル基である。

前記一般式（I) で表される化合物のなおさらに好ましい態様では、 R¹および R²は、それぞれ独立して、

アルキル基またはハロゲン原子であり； R³は、水素原子であり； Wは、 —〇一であり； Xは、水酸基であり； Yは、一般式—Q¹— T¹で表される基であり； Q¹は、 — CH (OH) —であり； T¹ は、非置換または置換ァリール基であり； Zは、水素原子であり； Aは、一 N HC〇C〇₂R⁸であり； R⁸は、水素原子、アルキル基、またはァリ一ルアルキル基である。

前記一般式（I) で表される化合物の別のなおさらに好ましい態様では、 R ¹および R²は、それぞれ独立して、一 ₃アルキル基、トリフルォロメチル基、またはハロゲン原子であり； Xは、水酸基であり； Yは、（^-6アルキル基、トリフルォロメチル基、 6—ォキソ— 1, 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル基、または一般式— C^— T¹で表される基であり； Q¹は、一 Ο—、 — CH₂—、一 CH (OH) ―、または一 CO—であり； T¹は、非置換または置換ァリール基、非置換または置換ァリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよい C₅— ₆シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよい C₅ _₆シクロアルキルメチル基であり； Zは、水素原子またはアルコキシ基を表すか、あるいは Yと Zが、一緒になつて一（CH₂) ₄—を形成し； Aは、一 NHC〇CH₂C0₂R⁸であり； R⁸は、水素原子、 C^— ₆アルキル基、またはァリール ^-eアルキル基である。

前記一般式（I) で表される化合物のなおさらに好ましい態様では、 R¹および R²は、それぞれ独立して、アルキル基、トリフルォロメチル基、またはハロゲン原子であり； Wは、 — O—であり； Xは、水酸基であり； Yは、 6アルキル基、トリフルォロメチル基、 6—ォキソ— 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル基、または一般式— Q¹— T¹で表される基であり； Q¹は、 —O—、一CH₂—、 -CH (OH) 一、または一CO—であり； T¹ は、非置換または置換ァリール基、非置換または置換ァリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよい C ₅— ₆シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよい C₅— ₆シクロアルキルメチル基であり； Aは、 — NHC〇CH₂ C〇₂R⁸であり； R⁸は、水素原子、 C^— ₆アルキル基、またはァリール (^_₆ アルキル基である。

前記一般式（I) で表される化合物のなおさらに好ましい態様では、 R¹および R²は、それぞれ独立して、アルキル基、またはハロゲン原子であり； R³が、水素原子であり； Wは、一 O—であり； Xは、水酸基であり； Y は、（ ₆アルキル基、 6—ォキソ— 1, 6—ジヒドロピリダジン— 3—ィルメチル基、または一般式一 Q²_T²で表される基であり； Q²は、 —CH₂—、または一 CH (OH) —であり； T²は、非置換または置換ァリール基であり； Zが水素原子であり； Aは、一 NHCOCH₂C〇₂R⁸であり； R⁸は、水素原子、（：ト ₆アルキル基、またはァリールアルキル基である。

前記一般式 (I) で表される化合物の特に好ましい態様では、 R¹および R² は、それぞれ独立して、（^— ₃アルキル基であり； R³が、水素原子であり； W は、 _〇一であり； Xは、水酸基であり； Yは一般式— Q³— T³で表される基であり； Q³は、一 CH (OH) 一であり； T³は、非置換または置換ァリール基であり； Zが水素原子であり； Aは、 _NHCOCH₂C0₂R⁸であり； R⁸ は、水素原子、アルキル基、またはァリ一ルアルキル基である。本発明の干癌の予防または再発抑制剤に使用される好ましい化合物として、以下の群；

4一〔3— 〔（4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕 —4ーヒドロキシフエノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4— 〔3— 〔 (4 _フルオロフェニル) メチル〕 —4—ヒドロキシフエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4— 〔3— 〔（4一クロ口フエニル）ヒドロキシメチル〕一 4ーヒドロキシフエノキシ〕 _3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4- 〔3— C (4一クロ口フエニル) メチル〕一4ーヒドロキシフエノキシ〕 -3, 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4一〔4ーヒドロキシー 3_ (6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル）フエノキシ〕 —3， 5.—ジメチルマロンァニリド酸； 4- 〔4ーヒドロキシ一 3— (4—テトラヒドロピラニルメチル）フエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4一〔4ーヒドロキシー 3— 〔2— （3—テトラヒドロフラニル）ェチル〕フエノキシ〕一3, 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4- (4ーヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ）一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4一（4—ヒドロキシー 3 _イソプロピルフエノキシ） —3， 5—ジブロモマロンァニリド酸；

4— (4—ヒドロキシー 3 fソプロピルフエノキシ）一 3， 5—ジクロ口マロンァニリド酸；

N— {4- [3- (4一フルォロベンゼンスルホニル） —4—ヒドロキシフエノキシ] —3， 5—ジメチルフエ二ル} マロンアミド酸；

N— {3 -クロロー 4— [3— (4 _フルォロベンゼンスルホニル) -4 - ヒドロキシフエノキシ] 一 5_メチルフエ二ル} マロンアミド酸；

N— {3， 5—ジクロロ— 4— [3— (4一フルォロベンゼンスルホニル) _ 4ーヒドロキシフエノキシ] フエ二ル} ォキサミド酸；

N— {4- [3 - ( 4一フルォロベンゼンスルホニル) 一 4ーヒドロキシフエノキシ] —3， 5—ジメチルフエ二ル} ォキサミド酸.；

N— {3—クロロー 4— [3— （4一フルォロベンゼンスルホニル）一 4一ヒドロキシフエノキシ] 一 5—メチルブェニル} ォキサミド酸；

N— [4- [3— [ (4—フルオロフ工ニル) ヒドロキシメチル] —4ーヒドロキシフエノキシ] —3， 5—ジメチルフエニル] ォキサミド酸；

N— [4- (4ーヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ）一3， 5—ジメチルフエニル] ォキサミド酸；

3, 5—ジブロモ— 3，一（6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3 一ィルメチル) —L一サイロニン；

3， 5—ジクロロー 3 ' — （6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3 一ィルメチル）一 L—サイロニン； .

3, 5 _ジョ一ド一 3 ' - (6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロピリダジン一 3 一ィルメチル） —L—サイロニン；

3, 5—ジブ口モー 3 ' — （6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロピリジン一 3 f ルメチル）一 L一サイロニン；

3, 5—ジクロロー 3，一（6_ォキソー 1， 6—ジヒドロピリジン一 3— ィルメチル） — L_サイロニン；

3, 5—ジョードー 3 ' ― (6—ォキソ— 1， 6—ジヒドロピリジン _ 3— ィルメチル） —L一サイロニン；

N」 [3, 5—ジメチルー 4_ (4ーヒドロキシ _3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N- [3， 5—ジクロロー 4— (4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N- [3, 5—ジブロモ— 4一 (4ーヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N - [3, 5—ジブ口モー 2 _トリフルォロメチル— 4一 (4ーヒドロキシ _ 3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N— [3， 5—ジクロロー 2—トリフルォロメチル— 4— (4ーヒドロキシ _ 3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N— [3， 5—ジブ口モー 2—ェチル—4— (4ーヒドロキシ— 3 _イソプ口ピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N- [3, 5—ジクロ口— 2—ェチル _ 4— (4—ヒドロキシー 3—イソプ口ピルフエノキシ) ベンゾィル] グリシン；

N— [3, 5—ジブロモ— 2—プロピル— 4一（4—ヒドロキシ _ 3 Γソプロピルフエノキシ) ベンゾィル] グリシン；

N— [3, 5—ジクロロー 2—プロピル— 4一（4—ヒドロキシ— 3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N— [3, 5—ジブ口モー 2—メチル一4— (4—ヒドロキシー 3—イソプ口ピルフエノキシ) ベンゾィル] グリシン；

N- [3, 5—ジクロロ一 2—メチル一4— (4ーヒドロキシー 3—イソプ口ピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン； N— [4一（1H—インドール— 5—ィルォキシ）一 3， 5—ジメチルフエニル] ォキサミド酸；

N— [4— （3—メチルー 1H—インドールー 5 _ィルォキシ） _3， 5 - ジメチルフエニル] ォキサミド酸；

N— [4— （3—イソプロピル一 1H—インド一ルー 5—ィルォキシ）一 3 ， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ォキサミド酸；

N- [4- (3—ェチル— 1H—インドール— 5—ィルォキシ） _3， 5 - ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ォキサミド酸；

N— [4一（1H—インドールー 5—ィルォキシ） —3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ォキサミド酸から選択される化合物、あるいはそれらの (^_₆アルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩が挙げられる。本発明の肝癍の予防または再発抑制剤に使用されるさらに好ましい化合物として、以下の群；

4— 〔3— 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一4ーヒドロキシフエノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4- 〔4ーヒドロキシ一 3— （6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル）フエノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4— (4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ）一3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

3, 5—ジブ口モー 3， - (6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3 一ィルメチル）一 L—サイロニン；

N— [4一 [3— [ (4—フルオロフェニル) ヒドロキシメチル] —4—ヒドロキシフエノキシ] —3， 5—ジメチルフエニル] ォキサミド酸；

N— [4— （3—メチル— 1H—インド一ル— 5—ィルォキシ）一 3， 5 - ジメチルフエニル] ォキサミド酸から選択される化合物、あるいはそれらの C ト₆アルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩が挙げられる。

本発明の肝癌の予防または再発抑制剤に使用する特に好ましい化合物は、 4 一〔3— 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一4ーヒドロキシフエノキシ〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸、あるいはその C^— ₆アルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩である。本発明の有効成分である前記一般式 (I) で表される化合物のうち下記一般式（ ) ： (Iノ

[式中、

R^1Qおよび R^2Qは、それぞれ独立して、（： ₃アルキル基、トリフルォロメチル基、またはハロゲン原子であり；

R^3Qは、水素原子、一 ₃アルキル基、トリフルォロメチル基またはハロゲン原子であり；

Rは、水素原子、アルキル基またはァリール（(^-6アルキル）基であり；

W¹⁰は、 _〇一、一 S―、一CH₂—、 -CH (OH) ―、一 C〇_、一 S 0—、または—so₂—であり；

Y^1Gが、 Ci— ₆アルキル基、トリフルォロメチル基、 6—ォキソ一 1, 6— ジヒドロピリダジン一 3 '—ィルメチル基または一般式一 Q^1G— T^1Qで表される基であり；

Q¹⁰は、一 O—、 —CH₂—、 ― CH (OH) ―、または—C〇一を表し； T^1Dは、非置換または置換ァリール基、非置換または置換ァリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよい c₅_₆シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよい C₅— ₆シクロアルキルメチル基であり；

Z^1Qは、水素原子またはアルコキシ基を表すか、 Y^1Qと Z^1Qが結合し

'基を形成する] で表される化合物は、下記のスキーム 1〜8に示す方法により製造することができる。

スキーム 1

(式中、 Lは水素原子または水酸基の保護基を表し、 R、 R^1Q、 R^2Q、 R^3Q、。、 Y^1Qおよび Z^1Qは前記と同じ意味であり、 R^4Qはアルキル基を表し、 W²⁰は _0—、一S―、一 CH₂—、 -CH (OH) 一または一CO—を表す）

工程 1

化合物（I I) と 1〜2当量の化合物（I I I) とを、ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一（3—ジメチルァミノプロピル） - 3一ェチルカルポジィミド塩酸塩、シアノリン酸ェチル、アジ化ジフエニルホスホリル等の縮合剤の存在下、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩ィヒメチレン等の不活性溶媒中、通常 0°C〜室温で 1〜24時間反応させることにより、化合物（I V) が得られる。

また、化合物（I I) と 1〜20当量の化合物（I I I) の酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等の反応性官能的誘導体とを、無溶媒またはテトラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、トリェチルァミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、通常 0°C〜還流温度で 20 分〜 24時間反応させることにより、化合物（IV) が得られる。

工程 2

得られた化合物（IV) において水酸基の保護基の除去が必要な場合は、保護基の種類に応じ、常法により適宜処理することにより保護基の除去を行うことができる。

得られた化合物（I V) を酸化する場合は、 1当量以上の m—クロ口過安息香酸、過酢酸等の過ォキシ酸を酸化剤として用いて、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、通常 0°C〜室温で 5〜 24時間処理することにより、相当するスルホキシド誘導体またはスルホン誘導体が得られる。

得られた化合物（I V) 、そのスルホキシド誘導体またはスルホン誘導体においてエステル基を加水分解する場合は、常法に従いアル力リ加水分解することにより、相当するカルボン酸誘導体が得られる。前記一般式 (I ' ) で表される化合物の中、下記一般式（I a) で表される化合物は、下記のスキーム 2により表される反応に従い製造することもできる。

(V) (la)

(式中の L、 R、 R^1Q、 R^2Q、 R^3Q、 Y^1Qおよび Z^1Gは前記と同じ意味をもつ）

化合物（V) を、塩化メチレン等の不活性溶媒中、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて、通常 0°C〜還流温度で 1〜72時間酸化した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I a) が得られる。前記一般式（I ' ) で表される化合物の中、下記一般式 (I b) で表される化合物は、下記のスキーム 3により表される反応に従い製造することもできる。スキーム 3

(VI) (lb)

(式中の L、 R、 R^1Q、 R^2D、 R^3Q、 Y¹。および Z¹⁰は前記と同 I；意味をもつ）

化合物（V I) を、メタノール、酢酸等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリゥム、ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド等の還元剤を用いて、通常 0°C 〜室温で 1〜48時間還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（l b) が得られる。

また、化合物（V I) をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（l b) が得られる。前記一般式（1 ' ) で表される化合物の中、下記一般式（I c) で表される化合物は、下記のスキーム 4により表される反応に従い製造することもできる。スキーム 4

(VII) (Ic)

(式中の W^3Gはヒドロキシメチレン基または力ルポ二ル基を表し、 L、 R、 R ₁₀、 R₂D、 _R30> γΐοおよび _z i Gは前記と同じ意味をもつ）

化合物（V I I) を、塩化メチレン等の溶媒中、トリェチルシランとトリフルォロ酢酸または三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体を用いて、通常 0 °C〜還流温度で 1〜48時間還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I c) が得られる。

また、化合物 (V I I ) をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I c) が得られる。前記一般式（I ' ) で表される化合物の中、下記一般式（I d) で表される化合物は、下記のスキーム 5により表される反応に従い製造することもできる。

(IX)

工程 2 脱メチル化

(カルボン酸への誘導）

(式中の X^1Qはハロゲン原子または水酸基を表し、 Z^2Qは水素原子または

_₃アルコキシ基であり、 R、 R¹⁰、 R²。、 R³ T ¹⁰および W¹⁰は前記と同じ意味をもつ）

工程 1

化合物（V I I I) を 1〜2当量の化合物（I X) で、四塩化チタン等のルイス酸またはトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物の存在下、塩化メチレン等の溶媒中、通常 0°C〜室温で 3〜72時間フリーデルークラフツ反応によりァシル化反応を行うことにより、化合物（X) が得られる。

工程 2

得られた化合物（X) を塩化メチレン等の溶媒中、四塩ィヒチタン等のルイス酸の存在下、通常室温〜還流温度で 3〜 72時間処理するか、或いは塩化メチレン等の溶媒中、四塩化錫および三塩化ホウ素、三臭ィ匕ホウ素等の三ハロゲン化ホウ素の存在下、通常一 78°C〜還流温度で 1〜24時間処理してメチル基を除去することにより、化合物（I d) が得られる。尚、 Rが低級アルキル基である化合物においては、，エステル基を同時にカルポキシ基へ変換することもできる。 ' 前記一般式（1 ' ) で表される化合物の中、下記一般式（I e) で表される化合物は、下記のスキーム 6により表される反応に従い製造することもできる。

スキーム 6

(式中の L、 R、 R¹⁰、 R²⁰、 R³ T¹⁰、 W²⁰および Z²°は前記と同じ意味をもつ）

化合物（X I) を、メタノール、酢酸等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリゥム、ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド等の還元剤を用いて、通常 0°C 〜室温で 1〜48時間還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I e) が得られる。

また、化合物（X I) をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜48時間 1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I e) が得られる。前記一般式（Γ ) で表される化合物の中、下記一般式 (I f ) で表される化合物は、下記のスキーム 7により表される反応に従い製造することもできる。

(XIII)

工程 2 転位

(式中の T ^{3 Q}は非置換または置換ァリール基を表し、 X ^{2 Q}はハロゲン原子を表し、 R R^1Q R²⁰, R³ W¹⁰および Z²⁰は前記と同じ意味をもつ）工程 1

化合物（X I I) と 1〜1. 5当量の化合物（X I I I) とを、アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、炭酸カリゥム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜48時間反応させることにより、化合物（X I V) が得られる。

工程 2

得られた化合物（X I V) を無溶媒または塩化メチレン等の不活性溶媒中、トリフルォロ酢酸等の強酸の存在下、通常室温〜還流温度で 1 48時間処理して転位させることにより、化合物（I f) が得られる。本発明の前記一般式 (I ' ) で表される化合物の中、下記一般式（I g) で表される化合物は、卞記のスキーム 8により表される反応に従い製造することもできる。

スキーム 8

(式中の Q^3Qはヒドロキシメチレン基または力ルポ二ル基を表し、 L R R ¹⁰、 R^2Q、 R³ T^1Q、 W²⁰および Z^2Qは前記と同じ意味をもつ）

化合物（XV) を、塩化メチレン等の溶媒中、トリェチルシランとトリフルォロ酢酸を用いて、通常 0°C〜還流温度で 1〜48時間還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I g) が得られる。

また、化合物（XV) をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜48時間 1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I g) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 (I I) の化合物の中、下記一般式（I I a) の化合物は、例えば、下記のスキーム 9により表される反応に従い製造することができる。

工程 3 還兀

(Ha)

〔式中の W^4Qは酸素原子または硫黄原子を表し、 Y^3Qはアルキル基、 6 一クロロー ₃一ピリダジニルメチル基または一般式— _{Q 1}Q一 _TiQ (式中の Qi °および T¹⁽⁾は前記と同じ意味をもつ）で表される基を表し、 Y^4Qは (： ₆ァルキル基、保護基を有する 6—ヒドロキシー 3—ピリダジニルメチル基または一般式一 Q^1Q— T^1Q (式中の Q^1Qおよび T^1Gは前記と同じ意味をもつ）で表される基を表し、 Z^3Qおよび Z^4Dは水素原子または (^ アルコキシ基を表すか、 Y^3Qまたは Y^4Qと結合してテトラメチレン基を形成し、 L、 R^1Q、 R^2Q、 R³°、 X²⁰, Y^1Qおよび Z^1Qは前記と同じ意味をもつ〕

工程 1

化合物（XV I) と 0. 7〜1. 5当量の化合物（XV I I) とを、銅とトリエチルァミン等の塩基の存在下、塩ィ匕メチレン等の不活性溶媒中、通常 0°C 〜室温で 12〜72時間反応させた後、必要に応じ、酢酸中、酢酸ナトリウムの存在下、通常 0°C〜室温で 1〜5時間処理した後、水を加えて加水分解させることにより、化合物（XX) が得られる。

工程 2

化合物（XV I I I) と 0. 7〜1. 5当量の化合物（X I X) とを、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド等の不活性溶媒中、通常 0°C〜還流温度で 3〜 24時間反応させた後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（XX) が得られる。

工程 3

得られた化合物 (XX) を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元することにより、化合物（I I a) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（I I) の化合物の中、下記一般式 (l i b) の化合物は、例えば、下記のスキーム 10により表される反応に従い製造することができる。

スキーム 10

(XXIII) (XXIV) 工程 3 ァミノ基の保護基の除去

(水酸基の保護基の除去又は導入）

(lib)

(式中の L^1Qは水酸基の保護基を表し、 R^5Qはァミノ基の保護基を表し、 L、 R¹⁰、 R²⁰、 R³⁰, X²⁰、 Y¹⁰、 Y⁴°、 Ζ¹⁰および Ζ⁴⁰は前記と同じ意味をもつ）

工程 1

化合物（XXI I) をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、 1〜1. 5当量の t e r t—ブチルリチウム等の有機リチウムと— 100〜一 78°Cで 20分〜 1時間反応させた後、 0. 7〜1. 5当量の化合物（XXI) と一 1 00°C〜室温で 30分〜 2時間反応させ、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（XX I I I) が得られる。

工程 2 化合物（XX I V) を、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて、 0°C〜還流温度で 1〜48時間還元することにより、化合物（XX I I I) が得られる。

また、化合物（XX IV) をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元することにより、化合物（XX I I I) が得られる。

工程 3

得られた化合物（XX I I I) において、ァミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物 (l i b) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（I I) の化合物の中、下記一般式（l i e) の化合物は、例えば、下記のスキーム 11により表される反応に従い製造することができる。

スキーム l l

(XXV) (XXVI)

工程 1

( 酸基の保護基の除去）

(lie)

(式中の L、 L¹⁰、 R¹⁰, R²。、 R³⁰. R 50 X 20 Y 1 o Y 40

ζ ^{1 0}および Z^4Qは前記と同じ意味をもつ）

工程 1

化合物（XXV I) をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、 1〜： L. 5当量の t e r t—ブチルリチウム等の有機リチウムと— 100〜― 78 で 20分〜 1時間反応させた後、 0. 7〜1. 5当量の化合物（XXV) と— 1 00°C〜室温で 30分〜 2時間反応させ、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（XX IV) が得られる。

工程 2

化合物（XX I I I) を、塩化メチレン等の不活性溶媒中、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて、通常 0°C〜還流温度で 1〜72時間酸化す〈ることにより、化合物（XX IV) が得られる。

工程 3

得られた化合物（XX I V) において、ァミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I I C) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 (I I) の化合物の中、下記一般式（I I d) の化合物は、例えば、下記のスキーム 12により表される反応に従い製造することができる。

スキーム 12 還兀

ノ基の保護基の除去

(XXVII) (水酸基の保護基の除去又は導入）（lid)

(式中の L、 L¹⁰、 R¹⁰、 R²⁰、 R³⁰、 R⁵⁰、 ⁰、 Y¹⁰および Z¹⁰は前記と同じ意味をもつ）

化合物（XXV I I) を、塩化メチレン等の溶媒中、トリェチルシランとトリフルォロ酢酸を用いて、通常 0°C〜還流温度で 1〜48時間還元し、ァミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I I d) が得られる。

また、化合物（XXV I I) をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元し、ァミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I I d) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（I I) の化合物の中、下記一般式（l i e) の化合物は、例えば、下記のスキーム 13により表される反応に従い製造することができる。スキーム 13

(lie)

(式中の L、 R¹⁰, R²⁰、 R³。、 T¹⁰, ⁰、 X¹。および Ζ²⁰は前記と同じ意味をもつ）

工程 1

化合物（XXV I I I) を 1〜1. 5当量の化合物（I X) で、四塩化チタン等のルイス酸またはトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物の存在下、塩ィ匕メチレン等の溶媒中、通常 0°C〜室温で 3〜72時間フリーデル—クラフツ反応によりァシル化反応を行うことにより、化合物（XX I X) が得られる。

工程 2

得られた化合物（XX I X) を塩化メチレン等の溶媒中、四塩化チタン等のルイス酸または濃臭化水素酸一酢酸の存在下、通常室温〜還流温度で 3〜 72 時間処理するか、或いは塩化メチレン等の溶媒中、四塩化錫および三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等の三ハロゲン化ホウ素の存在下、通常— 78°C〜還流温度で 1〜24時間処理してメチル基を除去した後、常法に従いアルカリ存在下にトリフルォロアセチル基を除去し、必要に応じ、水酸基に適当な保護基を常法により導入することにより、化合物（I I e) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（I I) の化合物の中、下記一般式 (I I f ) の化合物は、例えば、下記のスキーム 14により表される反応に従い製造することができる。スキーム 14

(XXX)

(式中の Mは水素原子またはァミノ基の保護基を表し、 L、 R^1G、 R^2Q、 R³ ^Q、 T^1Q、 W^2Qおよび Z^2Qは前記と同じ意味をもつ）

化合物（XXX) を、メタノール、酢酸等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド等の還元剤を用いて、 0°C〜還流温度で 1〜48時間還元した後、必要に応じ、ァミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I I f ) が得られる。

また、化合物 (XXX) をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜48時間 1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、ァミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I I f) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（I I) の化合物の中、下記一般式（I I g) の化合物は、例えば、下記のスキーム 15により表される反応に従い製造することができる。

(XIII)

転位

工程 2 (ァミノ基の保護基の除去）

(水酸基の保護基の導入）

dig)

(式中の L、 M、 R¹⁰, R²⁰, R³⁰、 T³⁰、 W^2Q、 X²⁰および Z²。は前記と同じ意味をもつ）

工程 1 ' 化合物（XXX I) と 1〜1. 5当量の化合物（X I I I) とを、アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、炭酸カリゥム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜48時間反応させることにより、化合物（XXX I I) が得られる。

工程 2

得られた化合物（XXX I I) を無溶媒または塩化メチレン等の不活性溶媒中、トリフルォロ酢酸等の強酸の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜 48時間処理して転位させた後、必要に応じ、ァミノ基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去し、必要に応じ、水酸基に適当な保護基を常法により導入することにより、化合物（I I g) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（I I) の化合物の中、下記一般式（I I h) の化合物は、例えば、下記のスキーム 16により表される反応に従い製造することができる。還元

ミノ基の保護基の除去)

(式中の L、 M、 Q³⁰、 R¹⁰、 R²⁰、 R³⁰、 T¹⁰、 W²⁰および Z²⁰は前記と同じ意味をもつ）

化合物（XXX I I I) を、塩化メチレン等の溶媒中、トリェチルシランとトリフルォロ酢酸を用いて、 0°C〜還流温度で 1〜48時間還元した後、必要に応じ、ァミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I I h) が得られる。

また、化合物（XXX I I I) をテトラヒドロフラン、メタノール、ェタノール、酢酸ェチル、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、ァミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I I h) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（I I) の化合物の中、下記一般式（I I i) の化合物は、例えば、下記のスキーム 17により表される反応に従い製造することができる。

(式中の Μ¹はァミノ基の保護基を表し、 R ^{6 Q}はハロゲン原子を表し、 L、 R¹ o、 _R20 W²°、 Y^1Gおよび Z^1Qは前記と同じ意味をもつ）

化合物（XXX I V) を、塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、 N—フルオロー 6 _ (トリフルォロメチル）ピリジ二ゥムー 2—スルホネート等のハロゲン化剤を用いて、室温〜還流温度で 12 〜 24時間ハロゲン化した後、ァミノ基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I I i) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（I I) の化合物の中、下記一般式 ( I I j ) の化合物は、例えば、下記のスキーム 18により表される反応に従い製造することができる。スキーム 18

又は環

ォキソ

(Ilj)

(式中の T^4Qは非置換または置換ァリ一ル基、または環内に酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基を表し、 T ^{5 Q}は非置換またはァリールメチル基、環内に酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基、または環内に酸素原子を有していてもよいシクロアルキルメチル基を表し、 L、 R^1Q、 R^2Q、 R³⁰, W^4Q、 X^2Qおよび Z^2Qは前記と同じ意味をもつ）

化合物（XXXV) または（XXXV I) と 0. 7〜1. 5当量の化合物 (XXXV I I) または（XXXV I I I) とを、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中、カリウム t e r tーブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、通常 0 〜還流温度で 1〜24時間反応させた後、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元することにより、化合物（I I j ) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（I I) の化合物の中、下記一般式（I l k) の化合物は、例えば、下記のスキーム 19により表される反応に従い製造することができる。

スキーム 19

(式中の L、 R^1Q、 R^2Q、 R^3Q、 T^1Q、 W^4Qおよび Z^2Qは前記と同じ意味をもつ）

化合物（XXX I X) をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元した後、必要に応じ、水酸基の保護基の種類に応じ、常法により適宜処理して保護基を除去することにより、化合物（I l k) が得られる。前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 (I I) の化合物の中、下記一般式（I I I) の化合物は、例えば、下記のスキーム 20により表される反応に従い製造することができる。

スキーム 20 R³⁰

(式中の L、 Q³⁰、 R^1Q、 R²⁰、 R³⁰, T¹⁰、 W⁴。および Z²⁰は前記と同じ意味をもつ）また、化合物（XL) をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、酢酸等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元することにより、化合物（I I I) が得られる。前記製造方法において用いられる前記一般式 (XX) の化合物の中、下記一般式（XX a) の化合物は、例えば、下記のスキーム 21により表される反応に従い製造することができる。

スキーム 21

(式中の R^1G、 R^2Q、 R^3Q、 T^1Q、 W^4Q、 X^1Dおよび Z^2Gは前記と同じ意味をもつ）

化合物（XL I) を 1〜1. 5当量の化合物（I X) で、四塩化チタン等のルイス酸またはトリフルォロメタンスルホン酸無水物の存在下、塩化メチレン等の溶媒中、通常 0 〜室温で 3〜72時間フリーデル—クラフツ反応によりァシル化反応を行うことにより、化合物（XXa) が得られる。前記製造方法において用いられる前記一般式（XX) の化合物の中、下記一般式（XXb) の化合物は、例えば、下記のスキーム 22により表される反応に従い製造することができる。

スキーム 22

(XXXIX) (XXb)

(式中の L、 R^1Q、 R^2Q、 R^3Q、 T¹⁰、 W^4t)および Z²⁰は前記と同じ意味をもつ）

化合物（XXXI X) を、メタノール、酢酸等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド等の還元剤を用いて、通常 0°C〜室温で 1〜48時間還元することにより、化合物（XXb) が得られる。前記製造方法において用いられる前記一般式（XX) の化合物の中、下記一般式 (XXc) の化合物は、例えば、下記のスキーム 23により表される反応に従い製造することができる。

(XXc)

(式中の L、 R¹⁰, R²⁰、 R³⁰、 T³⁰、 W⁴⁰、 X²⁰および Ζ²⁰は前記と同じ意味をもつ）

工程 1

化合物（XL I I) と 1〜1. 5当量の化合物（X I I I) とを、アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、炭酸カリゥム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜48時間反応させることにより、化合物（XL I I I) が得られる。

工程 2

得られた化合物（XL I I I) を無溶媒または塩化メチレン等の不活性溶媒中、トリフルォロ酢酸等の強酸の存在下、通常室温〜還流温度で 1〜48時間処理して転位させた後、必要に応じ、水酸基に適当な保護基を常法により導入することにより、化合物（XX c) が得られる。前記製造方法において用いられる前記一般式（XX) の化合物の中、下記一般式（XX d) の化合物は、例えば、下記のスキーム 24により表される反応に従い製造することができる。

(式中の L、 Q³⁰、 R¹⁰、 R²⁰、 R³⁰, T¹⁽⁵、 W⁴⁰および Z²⁽⁾は前記と同じ意味をもつ）

化合物（XL) を、塩化メチレン等の溶媒中、トリェチルシランとトリフルォロ酢酸を用いて、通常 0 °C〜還流温度で 1〜 48時間還元することにより、化合物（XXd) が得られる。

前記一般式 (XV I) で表される化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。例えば、一般式 (XL I V)

(式中の L、 Y^4Gおよび Z^3Qは前記と同じ意味をもつ）で表されるフエノール誘導体をトリス（トリフルォロアセチル）ヨウ素と縮合した後、過塩素酸やほうフッ化水素酸を用いて処理することにより製造することができる。

前記一般式 (XV I I I) で表される化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。例えば、前記一般式（XX I) で表される化合物を、 m—クロロ過安息香酸等の過ォキシ酸を用いて、 B a e ye r— V i 1 1 i ge r条件下に酸化し、得られたギ酸エステルを加水分解した後、必要に応じて M. S. N e wm a nらの方法（J. Or g. C h em. ， Vo l . 31， pp. 39 80 - 3984 (1966) ) に準じてチオフエノ一ル誘導体へ変換することにより製造することができる。尚、前記一般式 (XX I) で表される化合物は、例えば、一般式 (XLV)

(式中の L^1D Y^4Qおよび Z^4Qは前記と同じ意味をもつ）で表されるフエノール誘導体を、ジクロロメチルメチルエーテルと四塩化チタンを用いてホルミル化することにより製造することができる。

前記一般式（X I X) で表される化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。例えば、 W³が酸素原子である前記一般式（XV I I) で表される化合物をトリフルォロメ夕ンスルホン酸と反応してエステル化した後、 N— メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、ハロゲン化リチゥムの存在下に加熱撹拌することにより製造することができる。尚、前記一般式（XVI I) で表される化合物は、例えば、一般式 (XLV I)

(式中の R^1Q R^2Q R^3Qおよび W^4Dは前記と同じ意味をもつ）で表されるフエノ一ル誘導体又はチォフエノ一ル誘導体を酢酸一硝酸、トリフルォロ酢酸一亜硝酸ナトリゥム或いはテトラフルォロホウ酸二トロニゥム等の二ト口化剤を用いてニトロ化し、必要に応じて M. S. Newmanらの方法（J. O r g. Ch em. , Vo l . 31 pp. 3980— 3984 (1966) ) に準じてフエノ一ル誘導体をチォフエノール誘導体へ変換することにより製造することができる。

前記一般式（XX I I) で表される化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。例えば、前記一般式（X I X) で表される化合物を、酢酸、ェタノ一ル、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、酸化白金やパラジゥム炭素等を触媒として用いて接触水素添加により還元した後、ァミノ基に適当な保護基を常法により導入することにより製造することができる。

前記一般式（XXXV) で表される化合物は、前記一般式（XXXV I) で表される化合物を、メタノール、酢酸等の極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元し、得られたアルコール体をテトラヒドロフラン、塩化メチレン等の溶媒中、四臭化炭素とトリフエニルホスフィン等を用いてハロゲン化させることによりハロゲン体を得た後、トルエン等の溶媒中、トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。

上記製造方法において用いられる水酸基ゃァミノ基の保護基については、例は、「 P r o t e c t i v e Gr ou s i n Or g an i c S y n t h e s i sj T. W. Gr e e n e e t a l. , Wi l ey (199 9) に記載されており、反応条件に応じて適宜選択して使用することができる。前記製造方法において得られる化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法等により単離精製することができる。

本発明の有効成分で'ある前記一般式（I) で表される化合物は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、アルギニン、リジン、チロシンアミド等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。

本発明の有効成分である前記一般式 (I) で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の有効成分である前記一般式（I) で表される化合物において、不斉炭素原子が存在する場合、 R配置の化合物、 S配置の化合物およびその混合物のいずれも含む。また本発明の有効成分である前記一般式 (I) で表される化合物において、幾何学異性体が存在する場合、シスおよびトランス配置の化合物のいずれも含む。

本発明の肝癌の予防または再発抑制剤を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが経口または非経口的に使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤などの経口剤、または注射剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などの非経口剤を挙げることができる。

これらの医薬組成物は、その剤型に応じて適当な賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、防腐剤、嬌味嬌臭剤などの医薬品添加物を選択し、当該分野で周知の方法に従つて調剤することにより、製造することができる。

陚形剤としては、例えば、乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、コ一ンスターチ、結晶セルロースなどの有機賦形剤、および軽質無水珪酸、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの無機賦形剤を挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、無水珪酸などを挙げることができる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプ口ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビエルピロリドン、マクロゴール、アラビアゴム末、ゼラチンなどが挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルポキシメチルスターチナトリウム、コーンスターチ、架橋ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。

溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール（例えば、エタノール、プロパノ一ル、イソプロパノール、 1 , 2—プロピレングリコールなど）、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、ヒマシ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、エタノール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、ステアリルトリエタノールァミン、塩ィヒベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥムなどの界面活性剤、およびポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルポキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。

等張化剤として、例えば、ブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フヱネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。

嬌味嬌臭剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステピアなどの甘味剤、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸などの酸味剤、およびレモン、ライム、オレンジ、メントールなどの香料を挙げることができる。

例えば、散剤は、有効成分に、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和することにより調製することができる。

錠剤は、有効成分に、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを添加し圧縮成形することにより調製することができる。さらに錠剤は必要に応じて、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにすることができる。，

カプセル剤は、有効成分に、必要に応じて適切な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、あるいは又、常法により、顆粒あるいは細粒とした後、適切なカプセルに充填することにより調製することができる。

本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 1 g〜l 0 O m gの範囲で、非経口投与の場合は、成人 1日当たり概ね 0 . 1 g〜3 O m gの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。

本発明の有効成分である前記一般式（I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、イン夕一フエロン a、 N I K— 3 3 3、およびウルソデォキシコール酸から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を別々にまたは同時に、薬理学的に許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などと混合し、医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。このとき有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。

本発明の有効成分である前記一般式 (I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、インターフェロンお、 N I K— 333、およびウルソデォキシコール酸から選択される少なくとも 1種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。本発明の医薬組成物は、肝発癌のリスクのある疾患（例えば、 B型もしくは C型肝炎ウィルス性慢性肝炎、または肝硬変など）に罹患する患者、あるいは肝癌根治治療（肝切除、経皮的エタノール注入療法、肝動脈塞栓療法、経皮的マイクロ波凝固療法など）後に肝癌の再発のリスクのある患者への使用に特に好適である。

〔発明を実施するための最良の形態〕

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

(試験例 1)

受容体結合試験

昆虫細胞で発現した、遺伝子組み替えヒト甲状腺ホルモン受容体 αまたは )3 (Miyamoto Tら， J Biol Chem, 272 (12) 7752— 8, (1997))を、 0. 4M KC 1, ImM MgC 1₂, l OmM Tr i s—HC l , 1 mM d i t h i o t h r e i t o 1 (pH8. 0) の緩衝液中で、 L— 3， 5, 3 ' 一 [¹²⁵ I] -Tr i i odo t hy r on i ne ( [¹²⁵ I ] -T 3, 0. 95η M， 160 C i Zmmo 1 , N ENの放射性同位体を S i gmaの T 3で希釈して作成）および所定濃度の薬物とともに、ガラス試験管を用いて 0. SmLZt ub eで、氷浴中、 16— 48時間インキュベートした。インキュベート終了後、上記緩衝液に懸濁したイオン交換樹脂（室町化学， Dowe x 1— X8， 8 Omg/mL) を、 0. 5mL/t u b eで加え、試験管を撹拌した。樹脂が沈殿するのを待って、撹拌をさらに 2回同様に繰り返し、 Itに冷却した遠心分離機（KUBOTA, 8800) で 1000 r pm、 5分間遠心した。上清 0. 5m 1を別のチューブに移し、ァカウンターで上清中の放射活性を測定し、受容体に結合した T 3の量を測定した。なお、本結合実験に用いる遺伝子組替え甲状腺ホルモン受容体の量は、上述の実験系において、受容体添加量の用量反応性曲線をあらかじめ作成し、 T 3の結合量が添加受容体量と比例する範囲で妥当なカウントが得られる量を使用した。

丁3の1^ 値は、 [¹²⁵1] — T 3の濃度を変化させて結合量を測定し、常法にしたがってスキャッチヤードプロットを行いそれに基づいて算出した。本法による T3の K i値は、および) 3受容体に対してそれぞれ、 0. 268 η Μおよび 0. 304ηΜであった。

K i値の算出は、各薬物の I C₅。の値から、以下の計算式によって算出し、その結果を下記の表 1に示した。

K i (nM) = [ I C₅₀] / (1 +Kd/0. 95)

(表 1)

(試験例 2)

肝グル夕チオン含量、肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼ発現量、および血中 T 4濃度の変動評価試験

F344/N (日本エルエスシー株式会社）ラット雄 9週齢を用い、薬物を 1日 1 回 2日間連続投与した。薬物は、 0. 15M NaC l、 0. 01M NaO

H、 40 %エタノールに溶解して、 30nmo lZkg、 1 ml /kgで皮下投与し、対照群には溶媒を投与した。 2日目の投薬の翌日午後に、エーテル麻酔で下腹部大動脈より全血採血し、凝固後血清を遠心分離して、血中の 3, 5, 3' , 5' —テトラョードー L一サイロニン（T4) を全身性作用の指標として市販のラジオィムノアッセィキット（栄研化学、 I- AC16) を用いて測定した。 ' 肝臓中のダル夕チオン（GSH) の測定は、 0. 2〜0. 5 gのラット肝臓に対し、重量の 20倍の 5%メタリン酸（w/v)を加え、テフロンのホモジナイザ一でホモジナイズ後、市販のダル夕チオン評価キット（カルビオケム， Cat N 0. 354102)を用いて付属のマニュアルに従って定量した。

また、肝臓中エストロゲンスルホトランスフェラーゼ（EST) の発現量は、 ESTをコードする mRN A発現量を指標として以下のように測定した。ラットの肝臓 50〜10 Omgを採取し、 lmLのァイソゲン（登録商標）（ニッボンジーン）中でォムニミキサー（登録商標）（ャマト科学、 H) を用いてホモジナイズした。 0. 2mLのクロ口ホルムを加えた後、 15秒間激しく振盪し、室温に 5分間放置後、 12000Xgで 15分間、 4°Cにて遠心した。上清を単離し、 0. 5mLのイソプロパノールを加え、 5〜10分間室温に放置した後、 12000 Xg、 10分間、 4°Cにて遠心した。上清を除去し、沈殿に lmLの 70%エタノールを加え、撹拌した後、 7500 Xg、 5分間、 4 で遠心した。沈殿を風乾し、 0. 5mLのトリス一エチレンジァミン四酢酸緩衝液 (PH8.0)に溶解し、総 RN A溶液とした。 RNA溶液の吸光度（260及び 2 80 nm) を測定し、各サンプル当たり 100 n gの RMを用いて逆転写反応ーポリメラーゼチェイン反応（RT-PCR) 反応を行った。 RT- PCR反応は、市販の Gene Amp (登録商標） RT- PCRキット（パーキンエルマ一）を用い、特に記述する部分以外は、附属マニュアルに従って行った。 RT反応は、キットに付属のランダムへキサマーをプライマーとして用いた。また、 PCR反応は、 5' -GGAT ATCCGAAGAGAAGTTGTGAAGC— 3 ' および 5' -TCAG て、ラットエストロゲンスルホトランスフェラ一ゼ 3，末端の 295塩基対 D NAを増幅した。 PCR反応産物は、 1. 2 %ァガロースゲルにて泳動し、増幅された特異的なバンドを画像解析装置（フルオロー S マルチイメージヤー (登録商標），バイオラッド）にて解析することで、総 RNA中に含まれるェストロゲンスルホトランスフェラーゼをコードする mRN Aの相対量の指標とした。

これらの結果を表 2に示した。

(表 2)

肝臓内 GSH含量、肝 ESTをコードする mRNA発現量、血中 T4の変動

数値：平均値土標準偏差

** および P<0.05, 0.01 および 0.001 vs 対照群（Student's t検定）

このように本発明の化合物は、肝臓内 GSH含量および肝 EST発現量を顕著に低下させるが、全身性作用の指標である血中 T 4への影響は極めて軽微であり、肝臓選択的な作用を示した。

(試験例 3)

インビト口細胞増殖抑制作用

ヒト肝癌細胞 He pG 2細胞（大日本製薬）を、 24穴プレートに 10⁴細胞 Zゥエルで播種し、薬物と共に 10%FCSを含む DMEMで培養した。被験化合物およびインターフェロン α (スミフエロン 300 (登録商標），住友製薬）を培地で希釈して使用した。 2〜 3日間隔で薬物を含有する培地を新しいものに交換しながら、 12日間培養を継続した。培養終了時に、上清の培地を除去し、 0. 5 mLの氷冷したダブルべッコリン酸緩衝液（PBS) で一回洗浄後、トリプシンを加えて細胞をプレー卜から剥がした後、トリパンブルー染色を行つて、生細胞数を計測した。結果を表 3に示した。

(表 3)

He pG2細胞増殖抑制作用

数値：平均値士標準偏差

n および * ： P< 0.01 および 0.001 vs 対照群

#： K0.001 vs 化合物 70無し (試験例 4)

ラット肝腫瘍抑制試験

雄のフィッシヤー F 344ラット用い、 7週齢時にジェチルニトロサミン (DEN、 15 Omg/kg) を単回腹腔内投与した。 9週齢時より 2—ァセチルァミノフルオレン（2— AAF、 7. 5mg/k g) を 2週間反復経口投与し、 2— AAF投与期間中の 10週齢時に 2Z3部分肝切除を施して肝腫瘍を誘発した。これらのラットを被験薬物投与群および対照群（各 8匹ノ群）に群分けし、被験薬物投与群には被験薬物を 0. 5 %力ルポキシメチルセルロース水溶液に懸濁したものを 40、 100および 25 O g/k gの用量となるように 16週齢時より 3週間経口投与した。同様に 0. 5%カルポキシメチルセルロース水溶液を投与し、対照群とした。

被験薬物投与群および対照群の投与開始日および終了日に体重を測定し、投与 2日目および終了日に前日からの 1日摂餌量を測定した。

その結果は下記の表 4および表 5に示す通りであり、本発明の化合物は体重に影響を与えず、また摂餌量を有意に増加させた。

(表 4)

数値：平均値土標準偏差

(表 5)

摂餌量

数値：平均値土標準偏差 '

*： p<0.05

最終投与翌日に全てのラットを剖検し、肝臓を 10%リン酸緩衝ホルマリン液にて固定した。この肝臓を常法に従いパラフィン包埋ブロックとし、抗胎盤型ダル夕チオン S—トランスフェラ一ゼ（GSTP) 抗体（株式会社医学生物学研究所）による免疫組織化学的染色切片を作製した。これらの切片について、 GSTP陽性変異巣数および G STP陽性変異巣の面積比を下式に従い計測した（全自動画像解析装置 LUZEX3 ；株式会社ニコン）。結果を表 6に示した。

GS TP陽性変異巣数

GS TP陽性変異巣数（個 cm

肝臓の総面積

GS TP陽性変異巣の総面積

GS TP陽性変異巣の面積比（％)

肝臓の総面積

(表 6)

GSTP陽性変異巣数および G STP陽性変異巣の面積比

数値：平均値土標準偏差

**： p<0. 01

このように本発明の化合物は癌または前癌病変のマーカー酵素である GST Pが発現した変異巣数および面積比を有意に低下させた。また剖検時に腹部大動脈より採血し、血漿中のァラニンアミノトランスフエラーゼ（ALT) 、アルカリンホスファタ一ゼ（ALP) 、乳酸脱水素酵素 (LDH) およびァ—ダルタミルトランスフェラーゼ（GGT) 量を 7150 形自動分析装置（日立製作所）を用いて測定した。結果を表 7に示した。 (表 7)

数値：平均値土標準偏差

*： p<0.05, ***： p<0.001

このように本発明の化合物は LDH、および癌または前癌状態で増加する血中のマーカー酵素である GGTを有意に低下させ、八丁ぉょびし？に影響しなかった。

このように本発明の化合物は、体重、摂餌量および肝機能に悪影響を与えることなく有意な月干腫瘍抑制作用を示した。

(試験例 5)

心毒性試験

正常 Wis tarラット雄 6週齢に対して、薬物として被験化合物および T 3を 1 日 1回 14日間経口投与し、最終投薬日の翌日に、エーテル麻酔下にて全血採血後、心臓を摘出し重量を測定した。薬物は、 5%エタノール、 0. 5 %カルボキシメチルセルロース (CMC) に懸濁または溶解して 5mL/k gで投与し、対照群には溶媒を投与した。結果を表 8に示した。 (表 8)

数値：平均値土標準偏差

および * ： K 0.01 および 0.001 vs 対照群（Student's t検定）このように T 3が 100 nmol/kgより用量依存的な心重量の増加を示したのに対し、本発明の化合物は心臓への影響が極めて軽微であった。

(試験例 6)

急性毒性試験

6週齢の I CRマウス雄 5匹に対して、被験薬物を 0. 5%カルポキシメチルセルロース、 5%エタノールに溶解して経口投与し、投与後、 31時間後に死亡例の有無を観察した。

その結果は下記の表 9に示す通りであり、本発明の化合物は 10 OmgZk gの用量で死亡例がみられず、極めて高い安全性を示した。 (表 9)

(参考例 1 )

1—ベンジルォキシ— 2—イソプロピルベンゼン

2—イソプロピルフエノール 21. 8 gをァセトニトリル 1 0 OmLに溶かし、ベンジルブロミド 1 8. 8mLと炭酸カリウム 27 gを加え、 29時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 1—ベンジルォキシー 2—^ Γソプロピルベンゼン 35. 7 gを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.24 (6H, d， J=6.9Hz)， 3.42 (1H, h eptet, J=6.9Hz), 5.08 (2H, s), 6.88-6.97 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7. 22-7.25 (1H， m), 7.30-7.47 (5H, m)

(参考例 2)

参考例 1と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.50 (3H, s)， 5.09 (4H, s)， 6.60 (2H, d, J=8.4Hz), 7.19 (1H, t, J=8.4Hz), 7. 3-7.45 (10H, m)

—5， 6, 7, 8 - iH— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.68-1.90 (4H, m), 2.60-2.90 (4H, m), 5.06 (2H, s), 6.65-6.78 (2H, m), 6.98-7.12 (1H, m), 7.22-7.53 (5H, in)

(参考例 3)

2， 3, 6—トリクロロー 4一二トロフエノール 2, 3， 6—トリクロ口フエノール 3. 58 gをトリフルォロ酢酸 15 mL に懸濁させ、亜硝酸ナトリウム 4. 02 gを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷水 10 OmLと塩ィヒメチレン 10 OmLの混合液に加え、室温にて 2時間撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンより結晶化し、 2， 3， 6—トリクロロー 4一二トロフエノ一ル 3. 28 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 6.47 (1H, s), 8.01 (1H, s) (参考例 4)

参考例 3と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

2, 3, 6—トリメチルー 4_ニトロフエノール

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.24 (3H, s), 2.27 (3H, s)， 2.42(3 H, s)， 5.13 (1H, s), 7.61 (1H, s)

(参考例 5)

4—ョ一ドー 3， 5—ジメチルニトロベンゼン

トリフルォロメ夕ンスルホン酸 2, 6—ジメチル _ 4一二トロフエニル 9. 15 gをN， N—ジメチルァセトアミド 3 OmLに溶かし、ヨウ化リチウム 1 2. 3 gを加え、アルゴン雰囲気下 150°Cにて 3. 5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、活性炭で処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にへキサンを加えて結晶化し、 '4—ョードー 3， 5—ジメチルニトロベンゼン 5. 21 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.58 (6H， s)， 7.89 (2H, s)

(参考例 6)

4ーョ一ドー 3， 5—ジメチルァニリン

4—ョードー 3， 5—ジメチルニトロベンゼン 4. 58 gを酢酸ェチル 15 mLに溶かし、酸化白金（IV) 458mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で 3時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、 4ーョ一ドー 3， 5—ジメチルァニリン 4. 06 gを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.37 (6H, s), 3.55 (2H, brs), 6.46 (2H, s)

(参考例 7)

3— m—トリルプロピオン酸メチル

3—メチルベンズアルデヒド 8,. 77 gとホスホノ酢酸トリメチル 12mL をテトラヒドロフラン 2 OmLに溶かし、氷冷下カリウム t e r t—ブトキシド 9. 99 gを数回に分けて加えた。アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2mo lZL水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 3— m—トリルアクリル酸メチル 10. 8 gを得た。得られた 3— m—トリルアクリル酸メチル 6. 28 gを酢酸ェチル 2 OmLに溶かし、 10%パラジウム炭素触媒 635mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、 3— m—トリルプロピオン酸メチル 6. 30 gを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.32 (3H, s)， 2.62 (2H, t, J=7.9H z)， 2.91 (2H, t, J=7.9Hz), 3.67 (3H， s)， 6.97-7.03 (3H, m), 7.13-7.21 (1H, m)

(参考例 8)

3—プロモー 3 _ (3—ブロモメチルフエニル）プロピオン酸メチル

3— m—卜リルプロピオン酸メチル 1. 15 gと N—ブロモスクシンイミド 1. 32 gを四塩ィヒ炭素 15 mLに溶かし、 4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル—へキサン）にて精製し、 3—ブロモ—3— (3—ブロモメチルフエニル）プロピオン酸メチル 5 19mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 3.21 (1H, dd, J=6.1， 16.3Hz), 3.34 (1H, dd, J=9.0, 16.3Hz), 3.71 (3H, s), 4.48 (2H, s), 5.38 (1H， dd, J=6. 1, 9.0Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.44 (1H, brs)

(参考例 9 )

(テトラヒドロピラン一 4—イリデン）酢酸ェチル

ホスホノ酢酸トリェチル 10. 7 mLをテトラヒドロフラン 15mLに溶かし、カリウム t e r t—ブトキシド 7. 26 gを加え、アルゴン雰囲気下室温にて 5分間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロピラン一 4—オン 5. OmL を加え、アルゴン雰囲気下 60°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：酢酸ェチル一へキサン）にて精製し、（テトラヒドロピラン一 4—イリデン）酢酸ェチル 2. 72 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.23-1.32 (3H, m)， 2.31-2.35 (2H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.73-3.81 (4H, m), 4.11-4.20 (2H, m), 5.67-5.99 (1H, i)

(参考例 1 0)

4ーテトラヒドロビラニル酢酸ェチル

(テトラヒドロピラン— 4—イリデン）酢酸ェチル 2. 72 gをテトラヒド口フラン 1 5mLに溶かし、 1 0%パラジウム炭素触媒（50%含水品） 42 4mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、 4ーテトラヒドロビラニル酢酸ェチル 3. 97 gを得た。 ^-NMR (CDC 1₃) <5 P pm： 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.28-1.40 (2H, m)， 1.61—1.69 (2H， m), 1.96-2.07 (1H， m), 2.21-2.28 (2H, m), 3.36 -3.46 (2H, m)， 3.92-3.97 (2H, m), 4.14 (2H, q， J=7.1Hz)

(参考例 1 1 ) 4ーテトラヒドロピラニル酢酸

4ーテトラヒドロビラニル酢酸ェチル 3. 90 gにエタノール 2 OmLと 1 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 2 OmLを加え、アルゴン雰囲気下 60°C にて 20分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で中和し、飽和食塩水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 4—テトラヒドロビラニル酢酸 2. 23 gを得た。

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.31-1.43 (2H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.27-2.32 (2H, m)， 3.37-3.45 (2H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 9.5-11.2 (1H, brs)

(参考例 12 )

4ーテトラヒドロビラニルァセチルクロリド

4ーテトラヒドロピラニル酢酸 2. 23 gに塩化チォニル 3. 4mLを加え、 50°Cにて 20分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にトルェンを加え、減圧濃縮後、得られた残渣に再度トルエンを加え、減圧濃縮し、 4ーテトラヒドロビラ二ルァセチルクロリド 2： 44 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.32-1.42 (2H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.80-2.86 (2H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 3.92-4.01 (2H, m)

(参考例 1 3 )

参考例 12と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

シク口へキシルァセチルク口リド

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 0.90-1.40 (5H， m), 1.59-2.00 (6H， m), 2.75 (2H, d， J=6.9Hz)

(参考例 14)

4一べンジルォキシ _ 3—ヒ 3, 4ージヒドロキシベンズアルデヒド 175. 0 gと炭酸カリウム 175. 0 gを N， N—ジメチルホルムアミド 60 OmLに懸濁し、氷冷下撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド 15 OmLを滴下し、室温で 6時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え酸性とし、析出物をろ取した後、ジェチルエーテルで洗浄し、 4—ベンジルォキシ— 3—ヒドロキシベンズアルデヒド 179. 0 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 5.21 (2H, s)， 5.82 (1H, s), 7.04 (1H, d, J-8.3Hz), 7.33-7.52 (7H, m), 9.84 (1H, s) (参考例 1 5)

2—ベンジルォキシー 5— （1, 3—ジォキソラン一 2—^ Tル）フエノール

4一ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシベンズアルデヒド 2. 38 gをべンゼン 15mLに溶かし、エチレングリコ一ル 5. 57 gと p—トルエンスルホン酸 198mgを加え、水を除去しながら、アルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 2—べンジルォキシ一 5— (1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）フエノ一ル 2. 70 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 3.96-4.04 (2H, m), 4.06-4.14 (2H， m), 5.12 (2H, s)， 5.68 (1H, s)， 5.73 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=8.3Hz), 6. 96 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz) , 7.08 (1H, d, J=2.0Hz), 7.33-7.45 (5H, m)

(参考例 16)

2 - 〔4—ベンジルォキシ一 3— （4一フルオロフエノキシ）フエニル〕一 1， 3—ジォキソラン

2—ベンジルォキシー 5— （1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）フエノール 506mg、ジヒドロキシ（4—フルオロフェニル）ポラン 26 Omg、酢酸銅（I I) 338mg及びモレキュラーシ一ブス 4A (1 16) 50 Omg に塩化メチレン 1 9 mLとトリエチルァミン 1. 3 OmLを加え、室温にて一晚撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン）にて精製し、 2— 〔4一ベンジルォキシ— 3 - (4一フルオロフエノキシ）フエニル〕一 1， 3—ジォキソラン 3 56mgを得た。

iH— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 3.95-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m)， 5.10 (2H， s)， 5.70 (1H, s)， 6.85-7.05 (5H, m)， 7.10-7.40 (7H, in)

(参考例 1 Ί )

4—ベンジルォキシ _ 3— （4—フルオロフエノキシ）ベンズアルデヒド

2 - 〔4一ベンジルォキシー 3— （4—フルオロフエノキシ）フエニル〕一 1, 3—ジォキソラン 356mgをテトラヒドロフラン 2 OmLに溶かし、 1 mo 1 /L塩酸 2 OmLを加え、アルゴン雰囲気下 60°Cにて 30分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 4一ベンジルォキシ— 3— (4—フルオロフエノキシ) ベンズアルデヒド 34 Omgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 5.20 (2H, s), 6.90-7.05 (4H, m), 7. 13 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.38 (5H， m), 7.49 (1H， d， J=2.0Hz), 7.61 (1 H, dd， J=2.0, 8.4Hz) , 9.88 (1H, s)

(参考例 1 8)

4一ベンジルォキシ— 3— （4—テトラヒドロピラニルォキシ）ベンズアルデヒド

テトラヒドロピラン一 4一オール 7 17 Lとトリフエニルホスフィン 3. 1 5 gをテトラヒドロフラン 2 OmLに溶かし、アルゴン雰囲気下にて、氷冷下 40 %ジェチルァゾジカルポキシラートのトルエン溶液 5. 44mLおよび 4一ベンジルォキシー 3—ヒドロキシベンズアルデヒド 2. 29 gを加えた。アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン）にて精製し、 4一ベンジルォキシー 3— （4—テトラヒドロピラニルォキシ）ベンズアルデヒド 1. 16 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.80-1.90 (2H, in), 1.98-2.06 (2H, ι), 3.53-3.58 (2H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 4.52-4.61 (1H， m), 5.22 (2H， s), 7.05 (1H, d, J=8.2Hz), 7.30-7.48 (7H, m), 9.84 (1H, s)

(参考例 19 )

4一ベンジルォキシー 3— （4一フルオロフエノキシ）フエノール

4—ベンジルォキシー 3— (4—フルオロフエノキシ）ベンズアルデヒド 2 4 Omgを塩化メチレン 1 OmLに溶かし、炭酸水素ナトリウム 375mg、 m—クロ口過安息香酸 257mgを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール 3mLに溶かし、 2mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 2mLを加え、アルゴン雰囲気下 60°Cにて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に 2mo 1ZL塩酸を加えて中和した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン —酢酸ェチル）にて精製し、 4 _ベンジルォキシー 3— (4—フルオロフエノキシ）フエノール 14 lmgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 4.62 (1H, s), 5.02 (2H, s)， 6.49 (1H, dd， J=3.0, 8.8Hz), 6.52 (1H， d， J=3.0Hz), 6.89 (1H, d, J=8.8Hz)， 6.88-7.03 (4H, m)， 7.20-7.44 (5H, m)

(参考例 20) ' '

参考例 19と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4一ベンジルォキシー 3 - (4—テトラヒドロピラニルォキシ) フエノール ¹H— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.78-1.88 (2H, m)， 1.95-2.04 (2H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.95-4.02 (2H， m), 4.41-4. 7 (1H, m), 4.69 (1H, s), 5.03 (2H, s)， 6.35 (1H, dd， J=2.9, 8.6Hz) , 6.50 (1H， d, J=2.9Hz), 6.81 (1H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.47 (5H, m) (参考例 2 1)

ジメチルチオ力ルバミド酸〇_ (2, 6—ジメチル—4—ニトロフエニル）

2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノール 20. O gをN, N—ジメチルホルムアミド 5mLに溶解し、室温撹拌下トリエチレンジァミン 26. 8 g、ジメチルチオカルバモイルクロリド 22. 2 gを加え、 75 °Cで 30分間撹拌した。放冷後、反応混合物に水 1 0 OmLを加え、不溶物をろ取した。不溶物をジェチルェ一テルで洗浄後、乾燥し、ジメチルチオ力ルバミド酸〇— （2， 6 —ジメチル— 4—ニトロフエニル） 25. O gを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) (5 p pm： 2.26 (6H, s), 3.41 (3H, s), 3.49 (3H, s)， 7.98 (2H, s)

(参考例 22)

ジメチルチオ力ルバミド酸 S— (2, 6 _ジメチルー 4一二トロフエニル）ジメチルチオ力ルバミド酸〇— （2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエニル） 25. 0 gを 1 80°Cにて融解し、 10時間撹拌した。放冷後、ジメチルチオ力ルバミド酸 S— (2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエニル） 25. 0 gを得た。

¹H— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.52 (6H, s)， 3.02 (3H, brs), 3.19 (3H， brs), 7.99 (2H, s) (参考例 2 3)

2, 6 _ジメチルー 4—ニトロベンゼンチオール

ジメチルチオ力ルバミド酸 S— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエニル） 25. O gを 2mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 20 OmLおよびメタノール 20 OmLに懸濁し、 90°Cで 6時間撹拌した。放冷後、反応混合物に lm o 1ZL塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 2, 6—ジメチルー 4—ニトロベンゼンチオール 12. 0 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.43 (6H， s), 3.66 (1H, s), 7.91 (2H, s)

(参考例 24)

5 - (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ) 一 2—メトキシベンズアルデヒド

3, 5—ジメチルー 4一（4—メチルォキシフエノキシ）ニトロベンゼン 5. 85 gとジクロロメチルメチルエーテル 3. 87 mLを塩化メチレン 5 OmL に溶解し、氷冷撹拌下四塩化チタン 4. 7 OmL滴下した。アルゴン雰囲気下室温にて 20時間撹拌した後、反応混合物に氷水 30 OmLをゆつくり加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をへキサン 5 OmLおよびジェチルエーテル 5 mLにて懸濁させた。不溶物をろ取後、へキサンで洗浄し、 5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ）一 2—メトキシベンズアルデヒド 5. 56 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) <5 p pm： 2.20 (6H, s)， 3.92 (3H, s), 6.93-7. 16 (3H, m), 8.01 (2H, s), 10.40 (1H, s)

(参考例 25 )

参考例 24と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルべンズアルデヒド

^H-NMR (CDC 1₃) (5 p pm： 1.27 (6H, d, J=6.9Hz), 3.42 (1H， h eptet, J=6.9Hz), 5.18 (2H, s), 7.01 (1H, d， J=8.4Hz), 7.33-7.47 (5H, m), 7.69 (1H, dd, J=2.1， 8.4Hz) , 7.80 (1H， d， J=2.1Hz), 9.88 (1H, s) (参考例 26)

テトラフルォロホウ酸ビス（4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルフエ二ル）ョ一ドニゥム

氷冷撹拌下無水酢酸 55. 9 mLに発煙硝酸 20. 2 mLを滴下した。反応混合物にヨウ素 18. 78 gを加え、次にトリフルォロ酢酸 34. 2mLを滴下後、室温にて 1時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣に氷冷下無水酢酸 45 OmLおよび 1一ベンジルォキシ— 2—イソプロピルベンゼン 100. 5 gを加えた後、トリフルォロ酢酸 37. 5mLを滴下し、 4°(：にて24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にメタノール 25 OmL、 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液 20 OmL、 2Mテトラフルォロホウ酸ナトリウム水溶液 125 OmLを順次加え、 2時間撹拌した。沈殿物が凝集した後、上澄みを除去した。残渣をへキサンで懸濁させ、不溶物をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下 40°Cで乾燥し、テトラフルォロホウ酸ビス（4—ベンジルォキシー 3 '—イソプロピルフエニル）ョードニゥム 55. 96 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.20 (12H, d， J=6.9Hz), 3.35 (2H， heptet, J=6.9Hz), 5.11 (4H, s), 6.95 (2H， d， J=8.9Hz), 7.26-7.53 (画， m), 7.69 (2H, d, J=2.4Hz), 7.78 (2H， d， J=2.4, 8.9Hz)

(参考例 27)

参考例 26と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

テトラフルォロホウ酸ビス（3—ァセチルー 2, 4—ジベンジルォキシフエ二ル）ョードニゥム

^-NMR (CDC 1₃) 6 p pm： 2.49 (6H, s)， 4.98 (4H, s)， 5.11 (4H, s), 6.73 (2H, d， J=9.1Hz), 7.31-7.45 (20H, m), 7.48 (2H, d， J=9.1 Hz) テトラフルォロホウ酸ビス（4—ベンジルォキシ一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 1—ナフチル）ョ一ドニゥム

— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.56-1.90 (8H, m), 2.56-2.90 (8H， m)， 5.08 (4H, s), 6.78 (2H, d， J=8.9Hz), 7.17-7.58 (10H, m)， 7.73 (2H, d, J=8.9Hz)

(参考例 28 )

1—ベンジルォキシ— 4— (2, 6—ジメチル— 4一二トロフエノキシ） —5，

2, 6—ジメチル—4—ニトロフエノール 45mg、テトラフルォロホウ酸ビス（4一ベンジルォキシ— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1一ナフチル）ョ一ドニゥム 200mg、銅粉末 54mgを室温にて塩ィヒメチレン 1 OmL に懸濁させ、撹拌下トリエチルァミン 0. lmLを加え、室温にて 4日間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 1一べンジルォキシ一 4一（2， 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン 64. 4mgを得た。

— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.70-1.94 (4H, m), 2.18 (6H, s), 2. 68-2.95 (4H, m)， 4.97 (2H, s), 5.94 (1H, d， J=8.8Hz)， 6.48 (1H， d, J=8. 8Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 8.00 (2H, s)

(参考例 29 )

参考例 28と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4- (4一ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ） — 2， 3, 5—トリクロロニトロベンゼン

¹H— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.22 (6H, d, J=6.9Hz), 3.39 (1H, h eptet, J=6,9Hz)， 5.03 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J=3.1, 8.8Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz), 6.89 (1H, d, J=3.1Hz), 7.29-7.57 (5H, m), 7.95 (1H, s)

4一（4一ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ） — 3， 5—ジブ口モニトロベンゼン

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.22 (6H, d， J=6.9Hz)， 3.40 (1H, h eptet, J=6.9Hz), 5.04 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz), 6.80 (1H， d, J=8.9Hz), 6.86 (1H, d， J=3.1Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 8.51 (2H, s)

4- (4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ）一 2， 3, 5—トリメチルニトロベンゼン

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.20 (6H, d, J=6.9Hz)， 2.14 (3H, s)， 2.15 (3H, s), 2.41 (3H, s)， 3.38 (1H, heptet, J=6.9Hz), -5.01 (2H, s)， 6.28 (1H, dd, J=3.1, 8.8Hz), 6.74 (1H, d, J=8.8Hz)， 6.79 (1H, d, J =3.1Hz), 7.28-7.47 (5H, m), 7.58 (1H, s)

1— 〔2， 6—ジベンジルォキシ— 3— (2, 6—ジメチル— 4一二トロフエノキシ）フエニル〕エタノン

¹H— NMR (CDC 1₃) 6 p pm： 2.25 (6H, s), 2.45 (3H, s)， 5.00 (2H， s), 5.21 (2H, s)， 6.23 (1H, d, J=9.0Hz)， 6.50 (1H, d, J=9.0Hz), 7. 27-7.43 (8H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 8.02 (2H, s)

1—ベンジルォキシー 4一（2, 3， 6—トリクロロー 4一二トロフエノキ H-NMR (CDC 1₃) (5 p pm： 1.77-1.88 (4H， m), 2.73-2.82 (2H, m)， 2.87-2.93 (2H, m), 4.99 (2H, s)， 6.04 (1H, d, J=8.8Hz), 6.53 (1H, d, J=8.8Hz)， 7.28-7.44 (5H, m), 7.94 (1H, s)

3—クロロー 6— 〔5— (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ）一2— メ卜キシベンジル〕ピリダジン

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.18 (6H， s), 3.77 (3H, s), 4.27 (2H, s)， 6.51 (1H， dd, J=3.1, 8.9Hz), 6.75 (1H, d, J=8.9Hz), 6.78 (1H， d， J=3.1Hz), 7.30 (1H, d, J=8.8Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8Hz), 7.99 (2H, s) (参考例 30) '

1— 〔6—ベンジルォキシ— 3— (2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕エタノン

1― 〔2, 6—ジベンジルォキシー 3— (2, 6 _ジメチルー 4一二トロフエノキシ）フエニル〕エタノン 3. 7 9 gにトリフルォロ酢酸 Z水/ジメチルスルフィド（7 ： 3 ： 1) 混合液 1 OmLを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣にへキサンを加え結晶化し、 1一〔6 _ベンジルォキシ一 3— (2, 6—ジメチル一4—ニトロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕エタノン 1. 8 1 gを得た。

iH— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.24 (6H， s)， 2.67 (3H, s)， 5.07 (2H， s), 6.25 (1H， d, J=9.0Hz), 6.43 (1H, d， J=9.0Hz), 7.33-7.45 (5H, m), 8.00 (2H, s)， 13.67 (1H, s)

(参考例 31) - 1 - C6—ベンジルォキシ— 3— (2， 6—ジメチル _ 4一二トロフエノキシ）一 2—メトキシフエ二ル〕エタノン

1— 〔6—ベンジルォキシー 3— (2, 6—ジメチル一4—ニトロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕エタノン 1. 8 1 gをテトラヒドロフラン 1 5 mLに溶かし、氷冷下炭酸セシウム 1. 5 9 gを加え、ヨウ化メチル 0. 5 6 mLを少しずつ滴下した。アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル 3 OmLを加え 3 0分間撹拌した。セライトろ過にて不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、 1一〔6—ベンジルォキシ一 3— （2， 6 _ジメチルー 4_ニトロフエノキシ）一 2—メトキシフエニル〕エタノン 1. 8 7 gを得た。

¹H— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.23 (6H, s), 2.57 (3H, s), 4.02 (3H, s)， 5.00 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=9.0Hz), 6.48 (1H, d， J=9.0Hz), 7. 28-7.40 (5H， m), 8.02 (2H, s) (参考例 32)

1― 〔3— （4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一 6一べンジルォキシ一 2—メトキシフエニル〕エタノン

1一〔6—ベンジルォキシ— 3— （2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ）一 2—メトキシフエニル〕エタノン 1. 87 gを酢酸ェチル 5 OmLに懸濁し、 5%白金一炭素触媒 20 Omgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で 6時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、 1一〔3— (4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一 6—ベンジルォキシー 2—メトキシフエニル〕エタノンを 1. 74g得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.12 (6H， s)， 2.55 (3H, s), 4.00 (3H， s), 4.98 (2H， s)， 6.18 (1H, d, J=9.0Hz)， 6.45 (2H, brs), 6.47 (1H， d, J=9.0Hz)， 7.26-7.39 (5H, m) (参考例 33)

1― 〔6—ベンジルォキシ— 3— (4ージベンジルアミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ) —2—メトキシフエ二ル〕エタノン

1— 〔3_ (4—ァミノ _2， 6—ジメチルフエノキシ）一 6—ベンジルォキシ一 2—メトキシフエニル〕エタノンを 1. 74 gを N， N—ジメチルホルムアミド 3 OmLに溶かし、ベンジルブロミド 1. 62mL、炭酸カリウム 6. 14 g及びよう化カリウム 226mgを加え、アルゴン雰囲気下 80°Cにて 7 時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン）にて精製し、 1一〔6—ベンジルォキシ— 3— (4—ジベンジルアミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ）一 2—メトキシフエ二ル〕エタノン 1. 35 g を得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.01 (6H, s)， 2.54 (3H, s)， 4.00 (3H, s)， 4.60 (4H, s), 4.97 (2H, s)， 6.32 (1H, d, J=9.0Hz), 6.45 (1H, d, J=9.0Hz), 6.47 (2H, s)， 7.22-7.38 (15H, i) (参考例 34)

参考例 33と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

N， N—ジベンジル— 4一ョード _ 3， 5—ジメチルァニリン

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.34 (6H, s), 4.59 (4H, s)， 6.52 (2H, s), 7.20-7.27 (6H, m)， 7.27-7.35 (4H, m)

(参考例 35)

(4一ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエニル）（4ージベンジルァミノ一 2， 6—ジメチルフエニル）メタノール

N, N—ジベンジルー 4—ョード _ 3, 5—ジメチルァニリン 659mgを乾燥テトラヒドロフラン 5mlに溶かし、一 100 にて 1. 6M t e r t 一ブチルリチウムの n—ペンタン溶液 1. 44mLを加えた。そのまま 10分間撹拌後、 4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルべンズアルデヒド 392m gのテトラヒドロフラン 5mL溶液を滴下した。そのまま 15分間撹拌後、室温まで昇温した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（4一ベンジルォキシー 3—ィソプロピルフエニル）（4ージベンジルアミノー 2, 6—ジメチルフエニル）メ夕ノール 964 m gを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.17-1.28 (6H, m), 2.00 (1H, d, J- 4.0Hz), 2.16 (6H， s), 3.34-3.44 (1H, m), 4.61 (4H, s), 5.05 (2H， s), 6. 22 (1H, d, J=4.0Hz), 6.44 (2H, s)， 6.80 (1H， d， J=8.4Hz), 6.87-6.92 (1 H, m), 7.22-7.46 (16H, m)

(参考例 36)

参考例 35と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

(4ージベンジルアミノー 2， 6—ジメチルフエニル）（4ーメトキシフエ二ル）メタノール ^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.99 (1H, d, J=3.9Hz), 2.16 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.61 (4H, brs), 6.21 (1H, d， J=3.9Hz), 6.43 (2H, s)， 6.82-6.86 (2H, m), 7.18-7.36 (12H, m) 〔4—ベンジルォキシ— 3— （4 _フルオロフエノキシ）フエニル〕 (4—ジベンジルァミノ一 2， 6—ジメチルフエニル）メタノール

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.96 (1H, d, J=3.8Hz)， 2.14 (6H， s), 4.60 (4H, s), 5.04 (2H, s)， 6.17 (1H, d， J=3.8Hz), 6.40 (2H, s)， 6. 82-6.88 (2H, m), 6.90-7.00 (4H, m), 7.06 (1H, d, J=l.lHz)， 7.14-7.38 (15H, m)

〔4—ベンジルォキシ— 3— (4—テトラヒドロピラニルォキシ）フエニル〕 (4—ジベンジルァミノ— 2, 6—ジメチルフエニル）メタノール

^-NMR (CDC 1₃) <5 p pm： 1.73-1.83 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.12 (1H, brs), 2.13 (6H， s)， 3.43-3.50 (2H, m), 3.93-3.99 (2H, m), 4.39-4.44 (1H, m), 4.60 (4H, s)， 5.07 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3.2Hz), 6.42 (2H， s), 6.72-6.76 (1H， m), 6.84-6.86 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.22-7.37 (13H, m)， 7.39-7.44 (2H, m) (参考例 37)

4- 〔4一ベンジルォキシー 3一 (4 _フルオロフエノキシ) フエノキシ〕 - 3, 5—ジメチルニトロベンゼン

4—ベンジルォキシ一 3— （4—フルオロフエノキシ）フエノール 141m gと 4—クロ口一 3, 5—ジメチルニトロベンゼン 10 Imgを N， N—ジメチルァセトアミド 3mLに溶かし、炭酸カリウム 188mgを加え、アルゴン雰囲気下 1 50°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、 4_ 〔4一ベンジルォキシ— 3— (4—フルオロフエノキシ）フエノキシ〕一3, 5—ジメチルニトロベンゼン 127mgを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.20 (6H, s), 5.01 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J=3.0, 9.0Hz), 6.52 (1H, d, J=3.0Hz), 6.85-6.95 (3H, m), 6.95 -7.02 (2H, m), .7.17-7.20 (2H, m)， 7.23-7.31 (3H, m), 7.98 (2H, s)

(参考例 38)

参考例 37と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4- 〔4—ベンジルォキシ _ 3— (4—テトラヒドロピラニルォキシ）フエノキシ〕一 3， 5—ジメチルニトロベンゼン

^-NMR (CDC 1₃) δ P pm： 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.21 (6H， s)， 3.50-3.56 (2H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.12 (1H， dd, J=3.0， 8.8Hz) , 6.55 (1H, d, J=3.0Hz), 6.8 1 (1H, d， J=8.8Hz), 7.28-7.44 (5H, i), 7.99 (2H, s)

(参考例 39)

(4一ベンジルォキシ一 3—イソプロピルフエニル） (4ージベンジルァミノ -2, 6—ジメチルフエニル) メタノン

(4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエニル）（4—ジベンジルアミノー 2, 6—ジメチルフエニル）メタノール 858mgを塩ィ匕メチレン 1 Om Lに溶かし、二酸化マンガン 5. 36 gを加え、室温にて 3日間激しく撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、（4 _ベンジルォキシー 3—イソプ口ピルフエニル）（4—ジベンジルアミノー 2, 6—ジメチルフエニル）メタノン 736mgを得た。 .

'H-NMR (CDC 1₃) δ p pra： 1.25 (6H, d， J=6.9Hz), 2.02 (6H, s)， 3.39 (1H, heptet, J=6.9Hz), 4.64 (4H, s), 5.13 (2H, s), 6.44 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.45 (15H, m), 7.50 (1H, dd, 1=2.0, 8. 6Hz), 7.91 (1H, d， J=2.0Hz) (参考例 40)

6 - 〔5— （2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ）一2—メトキシベンジル〕 — 2 H—ピリダジン一 3—オン

3—クロロー 6— 〔5— (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ）一 2 —メトキシベンジル〕ピリダジン 1. 37 gに酢酸ナトリウム 5 Omgと酢酸 10mLを加え、アルゴン雰囲気下 2時間加熱還流した。反応混合物に水 10 mLを加え、 30分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を lmo 1/L水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し、 6— 〔5— (2, 6—ジメチル— 4一二トロフエノキシ）一 2—メトキシベンジル〕一 2 H—ピリダジン一 3—オン 29 Omgを得た。

iH— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.19 (6H, s), 3.78 (3H, s)， 3.86 (2H, s), 6.50 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.68 (1H, d， J=2.8Hz), 6.75 (1H， d， J=8.8Hz)， 6.83-6.87 (1H, m), 7.14-7.18 (1H, i), 8.00 (2H, s)

(参考例 41)

6 - 〔5— (2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ）一2—ヒドロキシべンジル〕 _ 2 H—ピリダジン— 3—オン

6一〔5— (2, 6—ジメチル— 4—ニトロフエノキシ) 一 2—メトキシべンジル〕 — 2H—ピリダジン一 3 _オン 29 Omgを酢酸 1 OmLに溶かし、 48%臭化水素酸 1 OmLを加え、アルゴン雰囲気下 2日間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、水と飽和食塩水の混合溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 6 - 〔5— (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ）一2—ヒドロキシベンジル〕一 2H—ピリダジン— 3—オンを 139mg得た。

iH— NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 2.19 (6H, s)， 3.86 (2H, s)， 6.44 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz)， 6.61 (1H, d, J=3.0Hz)， 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 6.86-6.92 (1H， m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.99 (2H, s) (参考例 42)

5― (2, 6—ジメチルー 4 _ニトロフエノキシ) 一 2—ヒドロキシベンズァルデヒド

5— (2, 6—ジメチレ一 4一二トロフエノキシ）一 2—メトキシベンズァルデヒド 5. 56 gを塩化メチレン 40 OmLに溶解後、氷冷撹拌下 1M三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液 95mLを滴下し、室温にて 24時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物にメタノールを 1 OmL滴下し、希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 5— (2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ） —2— ヒドロキシベンズアルデヒド 4. 51 gを得た。

¹H— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.23 (6H, s), 6.77 (1H, d, J=3.0H z), 6.98 (1H, d, J=9. lHz)， 7.10 (1H, dd, J=9.1, 3.0Hz), 8.04 (2H, s), 9.75 (1H, s)， 10.72 (1H, s) (参考例 43) '

2—ベンジルォキシー 5— (2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ) ベンズアルデヒド

5— (2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ）一2—ヒドロキシベンズアルデヒド 4. 85 gと炭酸カリウム 2. 33 gをN， N—ジメチルホルムァミド 25mLに懸濁し、氷冷下撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド 2. 4 OmLを滴下し、室温で 24時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン—酢酸エヂル）で精製し、 2—べンジルォキシ - 5 - (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ) ベンズアルデヒド 6. 2 0 gを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.19 (6H, s)， 5.17 (2H, s)， 6.97-7. 15 (3H, m), 7.30-7.50 (5H, m)， 8.01 (2H, s), 10.47 (1H, s) (参考例 44)

〔2—ベンジルォキシ— 5— (2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ）フェニル〕メタノール

氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 66 2mgをテトラヒドロフラン 2 OmL に懸濁し、 2—べンジルォキシ一 5— (2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ）ベンズアルデヒド 6. 6 gを加えた後、メタノールを 5 mL滴下し、室温で 6時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、〔2—べンジルォキシ— 5 _ (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ）フエル〕メタノール 6. 50 gを得た。

^-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm： 2.21 (6H, s), 4.67 (2H， s), 5.06 (2H， s)， 6.55 (1H, dd, J=3.1, 8.8Hz) , 6.77-6.88 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m), 8.00 (2H, s) (参考例 4 5)

参考例 44と同様の方法により、以下の化合物を合成した。 . 〔5— （2 , 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ）一 2—メトキシフエ二ル〕メタノール

iH— NMR (CDC 1 ₃) δ p pm： 2.21 (6H, s)， 2.28 (1H, t， J=5.3H z), 3.83 (3H, s), 4.63 (2H, d, J=5.3Hz), 6.56 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz), 6.76 (1H, d, J-8.9Hz), 6.78 (1H, d， J=3.1Hz), 8.01 (2H, s)

(参考例 46)

2—ベンジルォキシー 5 _ (2, 6 _ジメチルー 4一二トロフエノキシ）ベンジルクロリド

〔2—ベンジルォキシ一 5— （2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ）フエニル〕メタノール 9 5 Omgをジェチルエーテル 3 OmLに溶解後、氷冷撹拌下塩化チォニル lmLを滴下し、室温にて 6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 "し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 2—ベンジルォキシー 5_ (2, 6—ジメチル— 4一二トロフエノキシ）ベンジルクロリド 8 45mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.21 (6H， s)， 4.62 (2H, s), 5.08 (2H, s)， 6.60 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz), 6.79-6.89 (2H, m), 7.30-7.47 (5H, m), 8.01 (2H, s)

(参考例 47)

参考例 46と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

5- (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ） _2—メトキシベンジルク n'Jド

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.21 (6H, s)， 3.84 (3H， s)， 4.58 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz), 6.78 (1H, d， J=8.9Hz), 6.83 (1H, d, J=3.1Hz), 8.01 (2H, s)

(参考例 48)

〔2—ベンジルォキシ一 5— (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ）ベンジル〕卜リフエニルホスホニゥムクロリド

2_ベンジルォキシー5— (2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ）ベンジルクロリド 5. 22 gとトリフエニルホスフィン 6. 0 gをトルエン 1 0 OmLに懸濁させ、 12時間加熱還流した。放冷後、析出物をろ取し、ジェチルエーテルで洗浄して、〔2—ベンジルォキシー 5— (2, 6—ジメチル— 4 一二トロフエノキシ）ベンジル〕トリフエニルホスホニゥムクロリド 6. 47 gを得た。

— NMR (DMSO-d₆) δ p pm： 1.95 (6H, s)， 4.60 (2H, s), 4. 93 (2H, d， J=14.9Hz), 6.23-6.33 (1H, m)， 6.89-7.02 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.46-7.70 (12H, m), 7.79-7.92 (3H, m), 8.0 4 (2H, s) (参考例 49)

参考例 48と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

〔5— (2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ）一 2—メトキシベンジル〕トリフエニルホスホニゥムクロリド

XH-NMR (CDC 1₃) <5 p m： 2.03 (6H, s), 3.19 (3H, s), 5.47 (2H， d, J=14.4Hz), 6.50-6.54 (1H, m), 6.64-6.67 (1H, m), 6.70-6.73 (1H, m)， 7.56-7.62 (6H, in), 7.67-7.78 (9H, m)， 7.90 (2H， s)

(参考例 50)

4一〔2—ベンジルォキシ一 5— （2， 6—ジメチルー 4 _ニトロフエノキシ）ベンジリデン〕テトラヒドロピラン

〔2—ベンジルォキシ _ 5— (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ) ベンジル〕トリフエニルホスホニゥムクロリド 50 Omgをジメチルスルホキシド 50mLに懸濁させ、室温にて水素化ナトリウム 3 Omgを加え、 15分間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロピラン— 4—オン 0. lmL加え、室温で 6時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を滴下し充分酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 4— 〔2—ベンジルォキシ— 5— （2， 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ) ベンジリデン〕テトラヒドロピラン 2 02mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.21 (6H, s)， 2.31-2.44 (4H, m), 3. 61 (2H, t, J=5.5Hz), 3.75 (2H, t, J=5.5Hz), 5.03 (2H， s), 6.33 (1H, s)， 6.47 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz)， 6.60 (1H, d, J=3.1Hz), 6.80 (1H, d, J=8. 9Hz), 7.26-7.48 (5H, m), 8.00 (2H, s)

(参考例 51 )

参考例 50と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4一〔4—メトキシー 3— (2—メトキシスチリル) フエノキシ〕 —3, 5 - ジメチルニトロベンゼン

^-NMR (CDC 1₃) δ p m： 2.00 (6H， s)， 3.69 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.17 (1H, d， J=3.0Hz), 6.63-6.75 (5H, m), 6.80-6.84 (1H, m)， 6.93-6.98 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m) , 7.81 (2H, s)

(参考例 52)

4一（4—アミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ）一 2— 〔2— (3—テトラヒドロフラニル) ェチル〕フエノール

フルフリルトリフエニルホスホニゥムブロミド 376mgをテトラヒドロフラン 2 OmLに懸濁させ、室温にて t e r t—ブトキシカリウム 1 12mgを加え、 1 5分間撹拌した。反応混合物に 2—ベンジルォキシー 5 _ (2, 6- ジメチルー 4一二トロフエノキシ）ベンズアルデヒド 25 Omgを加え、室温で 6時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を滴下し充分酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン—酢酸エヂル）で精製し、ォレフィン体 205mgを得た。得られたォレフイン体をエタノール 1 OmL、酢酸ェチル 2 mLの混合溶媒に溶解し、氷冷下 10%パラジウム炭素触媒 1 0 Omgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で 24時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）で精製して、 4一（4—ァミノ一 2， 6—ジメチルフエノキシ）一 2— 〔2_ (3—テトラヒドロフラニル) ェチル〕フエノール 12 Omgを得た。 ^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.48-1.74 (3H, m), 1.98-2.12 (7H, m), 2.14-2.27 (1H, m), 2.48-2.66 (2H, m) , 3.33-3.42 (1H, m), 3.53 (2H, brs), 3.69-3.79 (1H, m), 3.81-3.96 (2H, m)， 5.05-5.30 (1H, in), 6.32 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 6.39-6.52 (3H, m), 6.60 (1H, d, J=2.8Hz)

(参考例 53)

4— (4—ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエニルスルファニル）一 3， 5—ジメチルァニリン

2, 6一ジメチルー 4一二卜口ベンゼンチオール 6. 0 g、テトラフルォ口ホウ酸ビス（4—ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエニル）ョードニゥム 28. 3 g、銅粉末 2. 7 1 gを室温にて塩化メチレン 10 OmLに懸濁させ、撹拌下トリエチルァミン 6 mLを加え、室温にて 5日間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチル 30 OmLに溶解後、 Imo lZL塩酸、 1 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、スルファニル体を得た。得られたスルファニル体をェ夕ノール 10 OmLと酢酸ェチル 20 mLの混合溶媒に溶解し、氷冷下 1 0% パラジウム炭素触媒 2. 0 gを数回に分けて加え、室温にて水素雰囲気下常圧で 24時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 4— (4一ベンジルォキシ— 3一^ Γソプロピルフエニルスルファニル）一 3， 5 _ジメチルァニリン 3. 7 1 gを得た。

¹H_NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.16 (6H， d, J=6.9Hz), 2.34 (6H, s)， 3.32 (1H， eptet, J=6.9Hz), 3.67 (2H， brs), 4.98 (2H, s), 6.49 (2H， s)， 6.57 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 6.70 (1H, d, J=8.5Hz), 6.96 (1H, d， J=2.0Hz), 7.26-7.50 (5H, m)

(参考例 54)

2—シクロへキシル _ 1— 〔5— (2, 6—ジメチルー 4 _ニトロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕エタノン、および 2—シクロへキシル一 1一〔5— （2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ）ー 2—メトキシフエ二ル〕エタノン

3， 5—ジメチルー 4— (4—メトキシフエノキシ）ニトロベンゼン 5. 0 gとシクロへキシルァセチルクロリド 7. 35 gを塩化メチレン 25mLに溶解し、氷冷撹拌下四塩化チタン 1 OmL滴下した。アルゴン雰囲気下室温にて 2 0時間撹拌した後、反応混合物に氷水をゆっくり加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）で精製し、先に溶出したフラクションより 0. 6 9 gの 2—シクロへキシルー 1一〔5— (2， 6 —ジメチル一4—ニトロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕エタノンを得、後に溶出したフラクションより 2. 7 4 gの 2—シクロへキシル _ 1— 〔5— (2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ) 一 2—メトキシフエ二ル〕エタノンを得た。

2—シクロへキシル一 1— 〔5 _ (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕エタノン

^-NMR (CDC 1₃) <5 p pm： 0.77-1.35 (5H, m), 1.60-1.95 (6H, m), 2.23 (6H, s)， 2.67 (2H, d, J=6.7Hz), 6.84-7.00 (2H， m), 7.07 (1H, d, J=2.6Hz), 8.04 (2H, s)， 12.07 (1H， s)

2—シクロへキシルー 1一 [ 5一 (2, 6一ジメチルー 4 _ニトロフエノキシ）一 2—メトキシフエ二ル] エタノン

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 0.88-1.35 (5H, m)， 1.45-2.00 (6H, m), 2.20 (6H, s), 2.81 (2H, d, J=6.7Hz), 3.86 (3H, s), 6.82 (1H, dd， J =3.1, 9.0Hz), 6.87 (1H, d, J=9.0Hz), 7.01 (1H, d, J=3.1Hz), 8.00 (2H, s)

(参考例 5 5)

参考例 54と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

〔5— (2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ）一 2—メトキシフエ二ル〕（2—メトキシフエ二ル）メタノン '

1H_NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.22 (6H， s), 3.60 (3H, s), 3.66 (3H, s), 6.77-6.84 (2H, m), 6.88-6.93 (2H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.40 -7.47 (1H, m)， 7.51-7.55 (1H, m), 7.99 (2H, s) (参考例 56)

〔5— (2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ）一2—ヒドロキシフエ二ル〕（2—メトキシフエニル）メタノン、および〔5_ (2, 6一ジメチルー 4一二トロフエノキシ） _ 2—ヒドロキシフエニル〕（2—ヒドロキシフエ二ル）メタノン

〔5— (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ）一 2—メトキシフエ二ル〕（2—メトキシフエニル）メタノン 1. 0 1 gを塩化メチレン 3 OmLに溶かし、氷冷下 1M三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液 12 を滴下した後、室温にてー晚撹拌した。反応混合物を氷水 20 OmLと塩化メチレン 5 OmL の混合液に加え、室温にて一晩撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル—へキサン）にて精製し、〔5_ (2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ） — 2—ヒドロキシフエニル〕 (2—メトキシフエニル) メタノンと〔5— (2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕（2—ヒドロキシフエニル）メタノンの混合物（38 : 62) 148mgを得た。

〔5— (2, 6—ジメチルー 4 _ニトロフエノキシ) 一 2—ヒドロキシフエ二ル〕 (2—メトキシフエ二ル) メタノン

^-NM (CDC 1₃) δ p pm： 2.23 (6H, s)， 3.73 (3H, s)， 6.72 (1H, d， J=3.0Hz), 6.78-6.86 (2H, m)， 6.87-7.05 (2H, m) , 7.27-7.32 (1H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 8.00 (2H, s)， 11.99 (1H, s)

〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ）一2—ヒドロキシフエ二ル〕（2—ヒドロキシフエニル）メタノン

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.23 (6H， s), 6.77-6.92 (2H, m), 6. 95-7.06 (3H, m)， 7.39-7.54 (2H, m), 8.00 (2H, s), 10.08 (1H, s), 10.60 (1H, s)

(参考例 57)

2—シクロへキシル— 1— 〔5 _ (2, 6—ジメチル _ 4一二トロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕エタノン

2—シクロへキシルー 1一〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ）一 2—メトキシフエニル〕エタノン 2. 62 gを塩化メチレン 1 0 OmL に溶解後、氷冷撹拌下 1M三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液 1 3. 2mLを滴下し、室温にて 24時間撹拌した。氷冷撹拌下反応混合物にメタノールを 1 0 mL滴下後、希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 2—シクロへキシルー 1 一〔5— (2, 6一ジメチルー 4一二トロフエノキシ) 一 2—ヒドロキシフエニル〕エタノン 2. 45 gを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 0.77-1.35 (5H, m), 1.60-1.95 (6H, m)， 2.23 (6H, s)， 2.67 (2H, d, J=6.7Hz), 6.84-7.00 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=2.6Hz), 8.04 (2H, s), 12.07 (1H， s)

(参考例 58 )

2 - (2—シクロへキシルェチル）一 4一（2, 6—ジメチル _4一二トロフエノキシ）フエノール

2—シクロへキシル— 1— 〔5— (2, 6 _ジメチルー 4 _ニトロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕エタノン 2. 60 gを塩ィ匕メチレン 5 OmL に溶解後、室温撹拌下トリフルォロ酢酸 1 OmLおよびトリェチルシラン 5. 5mLを滴下し、室温にて 24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 2— （2—シクロへキシルェチル）一 4一 (2, 6 _ジメチルー 4一二トロフエノキシ）フエノール 2. O gを得た。 ^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 0.80-1.01 (2H, m), 1.07-1.35 (4H, m), 1.37-1.50 (2H, m), 1.57-1.80 (5H， m), 2.21 (6H, s), 2.45-2.60 (2H, m), 4.56 (m， s), 6.39 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.53 (1H, d, J=3.0Hz),

6.65 (1H， d, J=8.6Hz), 8.00 (2H, s)

(参考例 59)

参考例 58と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4一（2， 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ）一2— 〔2— (4—テトラヒドロビラニル）ェチル〕フエノール

1H— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.27-1.38 (2H, m), 1.47-1.56 (3H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.53-2.60 (2H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.93-3.99 (2H, m)， 4.62 (1H， s), 6.38 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.5 6 (1H, d, J=3.0Hz), 6.63 (1H, d， J=8.6Hz)， 8.00 (2H, s) (参考例 60)

2 - 〔6—ベンジルォキシ— 3— （4ージベンジルアミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ) —2—メトキシフエニル〕プロパン一 2—オール '

1― 〔6—ベンジルォキシ— 3 - (4ージベンジルアミノー 2, 6一ジメチルフエノキシ）一2—メトキシフエ二ル〕エタノン 1. 32 gをテトラヒドロフラン 1 0 OmLに溶かし、アルゴン雰囲気下一 78°Cにて 1. 14Mメチルリチウムのジェチルエーテル溶液 4. 05mLを数回に分けて加えた。そのまま 30分間撹拌後、反応混合物をゆっくり室温まで昇温した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 4 OmLを加え、 1 0分間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 2— 〔6—ベンジルォキシ— 3— (4—ジベンジルアミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） —2—メトキシフエ二ル〕プロパン一 2—オール 1.

37 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) <5 p pm： 1.72 (6H, s), 2.02 (6H, s), 4.03 (3H, s)， 4.61 (4H, s)， 5.00 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=9.1Hz), 6.47 (2H， s), 6.53 (1H, d， J=9.1Hz)， 7.22-7.42 (15H, m) (参考例 61 )

N， N—ジベンジルー〔4— (4—ベンジルォキシー 3—イソプロぺニル— 2 —メトキシフエノキシ）一 3， 5—ジメチル〕ァニリン

2— 〔6—ベンジルォキシー 3— (4—ジベンジルアミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ) —2—メトキシフエニル〕プロパン— 2—オール 1. 37 gを塩化メチレン 2 OmLに溶かし、濃塩酸 1 OmLを加え、激しく 20分間撹拌した。反応混合物を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、 2mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル—へキサン）にて精製し、 N， N—ジベンジルー〔4— (4—ベンジルォキシ— 3—イソプロぺニルー 2—メトキシフエノキシ） —3, 5—ジメチル〕ァニリン 898mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.03 (6H, s), 2.12 (3H, s)， 3.95 (3H, s)， 4.60 (4H, s)， 4.97 (2H, s), 4.99 (1H, s) , 5.35 (1H, s)， 6.22 (1H， d， J=9.0Hz)， 6.44 (1H， d， J=9.0Hz), 6.47 (2H, s), 7.23-7.44 (15H, m) (参考例 62) '

4- (2, 6一ジメチルー 4一二トロフエノキシ) フエノール

4一（4—メトキシフエノキシ） —3， 5—ジメチルニトロベンゼン 20 3 mgを塩化メチレン 25mLに溶かし、 _78 °Cにて 1 M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 1 50 Lを滴下した後、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷水 5 OmLに加え、 1時間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の 1 ： 1混合溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンとへキサンにて結晶化し、 4一 (2, 6—ジメチル— 4—ニトロフエノキシ）フエノール 84mgを得た。 ^--NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.21 (6H, s), 4.49 (1H, s), 6.58-6. 65 (2H, m), 6.72-6.78 (2H, i), 8.00 (2H, s)

(参考例 63)

3— 〔3_ 〔4— (2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ）フエノキシメチル〕フエニル〕アクリル酸メチル

4一 (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ）フエノール 400mgと 3—ブロモ—3— (3—ブロモメチルフエニル）プロピオン酸メチル 5 14m gをアセトン 4 OmLに溶かし、炭酸カリウム 7 0 Omgを加え、 3日間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン）にて精製し、 3— (3- 〔4— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ）フエノキシメチル〕フエニル〕アクリル酸メチル 60 4mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.21 (6H， s) , 3.81 (3H, s)， 5.02 (2H, s)， 6.46 (1H， d, J=16.0Hz), 6.65-6.80 (2H, m)， 6.85-6.90 (2H， m), 7.37-7.50 (3H， m)， 7.57 (1H， brs)， 7.70 (1H, d， J=l 6.0Hz), 8.00 (2H, s)

(参考例 64)

3— 〔3_ 〔5— （2， 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ）一2—ヒドロキシベンジル〕フエニル〕アクリル酸メチル

3— 〔3— 〔4一 (2, 6—ジメチル _4一二トロフエノキシ）フエノキシメチル〕フエニル〕アクリル酸メチル 60 Omgにトリフルォロ酢酸 4mLを加え、一晩加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を分液し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：酢酸ェチル—へキサン）にて精製し、 3— 〔3— 〔5— (2, 6一ジメチルー 4一二トロフエノキシ) 一 2—ヒドロキシベンジル〕フエ二ル〕アクリル酸メチル 204mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p m： 2.19 (6H, s), 3.81 (3H, s)， 3.94 (2H, s), 6.38 (1H, d， J=16.0Hz), 6.45 (1H, dd， J=3.0, 8.7Hz), 6.56 (1H, d, J=3.0Hz), 6.68 (1H, d, J=8.7Hz), 7.18-7.40 (4H, i), 7.64 (1H, d, J =16.0Hz), 7.98 (2H, s)

(参考例 65)

3— 〔3— 〔5— （4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一2—ヒドロキシベンジル〕フエニル〕プロピオン酸

3— 〔3— 〔5— (2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ）一2—ヒドロキシベンジル〕フエニル〕アクリル酸メチル 204mgをテトラヒドロフラン 30mLに溶かし、 2mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液 2mLを加え、ァルゴン雰囲気下 50 にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に 2mo 1ZL塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 3— 〔3— 〔5— (2, 6 _ジメチルー 4一二トロフエノキシ) 一 2—ヒドロキシベンジル〕フェニル〕アクリル酸 198mgを得た。得られた 3— 〔3_ 〔5— (2, 6 - ジメチルー 4_ニトロフエノキシ）一 2—ヒドロキシベンジル〕フエニル〕ァクリル酸を用い、下記の参考例 66と同様の方法により、 3 _ [3- 〔5— (4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一 2—ヒドロキシベンジル〕フェニル〕プロピオン酸を合成した。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.00 (6H, s), 2.57 (2H, t, J=7.8H z), 2.88 (2H, t, J-7.8Hz), 3.87 (2H, s), 6.42 (2H, s)， 6.43-6.48 (2H， m)， 6.66 (1H, d, J=8.7Hz), 7.00-7.05 (3H, m), 7.15-7.19 (1H, m)

(参考例 66)

4一（4ーァミノ一 2， 6—ジメチルフエノキシ）一 2— (4—テトラヒドロピラニルメチル）フエノール

4- 〔2—ベンジルォキシー 5— （2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ）ベンジリデン〕テトラヒドロピラン 202mgをエタノール 10mL、酢酸ェチル 2mLの混合溶媒に溶解し、氷冷下 1 0%パラジウム炭素触媒 50m gを数回に分けて加え、室温にて水素雰囲気下常圧で 24時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 4一（4一アミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ）一 2— (4—テトラヒドロピラニルメチル）フエノ一ル 1 19mgを得た。

XH-NMR (CDC 1₃) <5 p pm： 1.26-1.41 (2H, m), 1.49-1.61 (2H, m)， 1.74-1.88 (1H, m)， 2.03 (6H, s), 2.42-2.52 (2H, m), 3.26-3.40 (2H, m)， 3.55 (2H, brs), 3.89-4.00 (2H， m), 5.30 (1H， brs), 6.31 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz)， 6.39-6.48 (3H, m)， 6.56 (1H, d, J=3.0Hz) (参考例 67)

参考例 66と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

1一〔5— （4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一2—ヒドロキシフ

^H-NMR (CDC 1₃) 6 p pm： 0.75-1.38 (5H, m), 1.45-1.95 (6H, m), 2.04 (6H, s), 2.67 (2H, d, J-6.7Hz), 3.54 (2H, brs), 6.44 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=9.0Hz), 6.94 (1H, dd, J-2.9, 9.0Hz), 7.07 (1H, d, J-2. 9Hz), 12.00 (1H, s)

4— (4ーァミノ一 2， 6—ジメチルフエノキシ）一2— （2—シクロへキシルェチル）フエノール

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 0.85-0.98 (2H, m), 1.08-1.33 (4H, m)， 1.40-1.50 (2H, m)， 1.59-1.81 (5H, m)， 2.03 (6H, s)， 2.48-2.58 (2H， m)， 3.50 (2H, brs), 4.52 (1H, brs), 6.38 (1H, dd, J=3.1, 8.6Hz), 6.42 (2H, s)， 6.56 (1H, d, J=8.6Hz), 6.58 (1H, d, J=3.1Hz) 4- (4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一 2—イソプロピル _ 3— メトキシフエノール

^XH-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 1.39 (6H, d, J=7.1Hz), 2.05 (6H, s)， 3.55 (1H, heptet, J=7.1Hz), 3.96 (3H, s)， 6.02 (1H, d， J =8.8Hz), 6.24 (1H, d， J=8.8Hz)， 6.47 (2H, s)

4- 〔4—メトキシー 3— 〔2— （2—メトキシフエ二ル）ェチル〕フエノキシ〕一 3, 5—ジメチルァニリン

^-NMR (CDC 1₃) d p pm： 2.01 (6H, s)， 2.80-2.90 (4H, m), 3. 48 (2H, brs), 3.75 (3H, s)， 3.80 (3H, s)， 6.41 (2H， s)， 6.44 (1H, dd， J=3.1, 8.8Hz), 6.59 (1H, d， J=3.1Hz), 6.67 (1H, d， J=8.8Hz)， 6.82-6.85 (2H, 1), 7.03-7.06 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m) (4—ァミノ一 2， 6—ジメチルフエニル）（4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエニル）メタノン

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.22 (6H, d, J=6.9Hz), 2.03 (6H, s)， 3.25 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 6.40 (2H, s), 6.64-6.68 (1H, m)， 7.34- 7.41 (1H, m), 7.81 (1H, brs)

4— (4一アミノー 2， 6 _ジメチルペンジル） - 2一イソプロピルフエノール

ェ11一 NMR (CDC 1₃) 8 p pm： 1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 2.15 (6H, s), 3.08 (2H, brs), 3.21 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 3.86 (2H, s), 6.45(2H, s)， 6.51-6.59 (2H, m), 6.89-6.92 (1H, m)

4- (4ーメトキシベンジル）一 3， 5—ジメチルァニリン

^-NMR (CDC 1₃) 6 p pm： 2.14 (6H， s)， 3.48 (2H, brs), 3.76 (3H, s) , 3.88 (2H, s), 6.43 (2H, s)， 6.74-6.78 (2H, in), 6.90-6.93 (2H, m) 4- (4_アミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ）一 2— (4—フルオロフェノキシ）フエノール

¹H— NMR (CDC 13 + CD3OD) δ ρ pm： 2.00 (6Η, s)， 6.34-6.41 (2H， m), 6.37 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=8.7Hz), 6.93-7.05 (4H, m)

4- (4—アミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ）一 2— (4—テトラヒドロビラニルォキシ）フエノール

iH— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.73-1.83 (2H， m), 2.01-2.07 (2H, i), 2.04 (6H， s)， 3.53 (2H， brs), 3.53-3.60 (2H, m), 3.95-4.00 (2H, m), 4.38-4.46 (1H, m), 5.24 (1H, brs), 6.14 (1H, dd， J=2.8, 8.7Hz) , 6.14 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=2.8Hz), 6.75 (1H, d, J=8.7Hz)

4— (4_アミノー 2， 6ージメチルベンジル) - 2 - (4—テトラヒドロピラニルォキシ) フエノール

¹H— NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 1.72-1.80 (2H, m), 1.97 -2.04 (2H, m), 2.14 (6H， s)， 3.48-3.57 (2H, m), 3.85 (2H， s), 3.93-4.0

0 (2H, m), 4.33-4.60 (1H, m), 6.45 (2H， s)， 6.45-6.50 (1H, m), 6.54-6. 56 (1H, m), 6.76-6.80 (1H, m)

(参考例 68 )

1一（4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） —4—ベンジルォキシー 5，

1—ベンジルォキシ— 4— (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ）一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン 15. 5 mgをエタノール 5 mL、テトラヒドロフラン lmLの混合溶媒に溶解し、氷冷下 10%白金炭素触媒 5 mgを数回に分けて加え、室温にて水素雰囲気下常圧で 24時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 1一（4—ァミノ -2, 6—ジメチルフエノキシ）一 4—ベンジルォキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン 14. Omgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.70-1.94 (4H, m), 2.04 (6H, s), 2.

68-2.95 (4H, m)， 3.47 (2H， s), 4.96 (2H， s)， 6.02-6.12 (1H, m), 6.38-6. 54 (3H, m), 7.20-7.50 (5H, m)

(参考例 69)

参考例 68と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4— (4—ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ）一 2， 3， 5—トリク口ロア二リン

iH— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.21 (6H, d, J=6.9Hz)， 3.37 (1H, h eptet, J=6.9Hz)， 4.19 (2H, brs), 5.01 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J=3.1, 8. 8Hz), 6.76 (1H, d， J=8.8Hz), 6.82 (1H, s), 6.88 (1H， d, J=3.1Hz), 7.29 -7.47 (5H, )

4— (4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） — 3， 5_ジブ口モアニリン

¹H— NMR (CDC 1₃) <5 p pm： 1.21 (6H, d, J=6.9Hz)， 3.37 (1H， h eptet, J=6.9Hz)， 3.71 (2H, brs), 5.01 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J=3.1， 8. 9Hz), 6.77 (1H, d， J=8.9Hz)， 6.85 (1H， d， J=3.1Hz), 6.90 (2H, s)， 7.28 -7.46 (5H, m)

4— (4一ベンジルォキシ— 3 _イソプロピルフエノキシ）一 2, 3， 5—トリメチルァ二リン

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.19 (6H, d, J-6.9Hz), 2.03 (3H, s)， 2.05 (3H, s)， 2,08 (3H, s), 3.36 (1H， heptet, J=6.9Hz)， 3.46 (2H, brs), 4.99 (2H, s)， 6.33 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz)， 6.46 (1H, s)， 6.72 (1 H， d, J=8.8Hz), 6.80 (1H, d, J-3.0Hz), 7.27-7.46 (5H, m) 4一（4一ベンジルォキシー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロー 1一ナフチルォキシ）一 2, 3， 5—トリクロロア二リン

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.75-1.88 (4H, m), 2.74-2.80 (2H, m),' 2.87-2.95 (2H, m), 4.18 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.10 (1H， d, J=8.8H z), 6.52 (1H, d, J=8.8Hz), 6.82 (1H, s)， 7.28-7.45 (5H, m)

6 - 〔5— (4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）ー2—ヒドロキシべンジル〕 — 2 H—ピリダジン一 3—オン

^XH-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 2.01 (6H, s), 3.84 (2H, s), 6.43 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz) , 6.55 (1H， d, J=3.0Hz), 6.70 (1H， d, J=8.7Hz)， 6.86 (1H, d, J=9.7Hz), 7.26 (1H, d, J=9.7Hz)

4- (4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一 2— 〔2— （4—テトラヒドロピラニル）ェチル〕フエノール

^XH-NMR (CDC 1 ₃) <5 p pm： 1.23-1.35 (2H, m), 1.45-1.55 (3H, m), 1.60-1.68 (2H， m), 2.04 (6H, s), 2.52-2.58 (2H, m), 2.73 (2H, s)， 3.31-3.40 (2H, m), 3.91-3.98 (2H, 1), 6.39 (1H, dd, J=3.0， 8.7Hz), 6.4 4 (2H, s), 6.54 (lH, d, J=3.0Hz), 6.59 (1H, d, J=8.7Hz)

4_ (4一ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ）一 3, 5—ジメチルァニリン

¹H— NMR (CDC 1 ₃) <5 p pm： 1.19 (6H， d, J=6.9Hz), 2.04 (6H, m), 3.36 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 4.99 (2H, s)， 6.38 (1H, dd, J=3.0， 8.8 Hz), 6.42 (2H， s)， 6.73 (1H, d, J=8.8Hz) , 6.79 (1H, d, J=3.0Hz), 7.23- 7.48 (5H, m)

(参考例 7 0)

N— 〔4一（4一べンジルォキシ一 3—イソプロピルフエノキシ） — 3， 5 - ジメチルフエニル〕力ルバミド酸ェチル 4- (4一ベンジルォキシ一 3—イソプロピルフエノキシ）一 3, 5—ジメチルァ二リン 1. 37 gを塩ィ匕メチレン 3 OmLに溶解し、ピリジン 0. 07 6 mLを加えた。氷冷撹拌下クロ口炭酸ェチル 0. 047mLを滴下し、 3時間室温で撹挣した。反応混合物に希塩酸 5 mLを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、 N— (4- (4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルフエノキシ）一 3， 5—ジメチルフエニル〕力ルバミド酸ェチル 1. 47 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.19 (6H, d, J=6.9Hz)， 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.11 (6H, s), 3.37 (1H, heptet, J=6.9Hz), 4.23 (2H, q, J=7. 1Hz), 5.00 (2H, s), 6.35 (1H, dd， J=3.0, 8.8Hz), 6.50 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 6.78 (1H, d, J=3.0Hz), 7.11 (2H, s)， 7.23-7.48 (5H, m)

(参考例 7 1)

N- 〔4— (4—ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ）一 2—フルオロー 3， 5—ジメチルフエニル〕力ルバミド酸ェチル

N- 〔4— (4一ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ）ー3， 5 —ジメチルフエニル〕力ルバミド酸ェチル 743. 6mgを 1, 2—ジクロ口ェタン 5 OmLに溶解し、 N—フルオロー 6— (トリフルォロメチル）ピリジニゥム _ 2—スルホネートを加えた後、室温で 1 5分間撹拌し、更に 12時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に希塩酸 2 OmLを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）にて精製し、 N— 〔4— (4—ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ）一 2—フルオロー 3， 5—ジメチルフエニル〕カルバミド酸ェチル 348. Omgを得た。

¹H— NMR (CDC 1₃) (5 p pm： 1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, ί, J=7.1Hz), 1.96-2.20 (6H, m), 3.36 (1H, heptei, J=6.9Hz), 4.26 (2H, q， J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 6.34 (lH,₍,dd, J=3.1， 8.8Hz), 6.66-6.84 (2H, m), 7.16-7.53 (5H, m), 7.73-7.92 (1H, m) , (参考例 72)

4- (4一べンジルォキシ一 3—イソプロピルフエノキシ） — 2—フルオロー 3, 5—ジメチルァニリン

N— 〔4— (4—ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ） —2—つルオロー 3, 5—ジメチルフエニル〕力ルバミド酸ェチル 34 Omgをェ夕ノール 1 0mLに溶解し、 lmo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 8mLを加え、 90°Cで 3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、 4— (4—ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ）一 2—フルオロー 3, 5—ジメチルァニリン 20 Omgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.19 (6H, d， J=6.9Hz), 1.93-2.10 (6H, m), 3.36 (1H， heptet, J=6.9Hz), 3.57 (2H, brs), 5.00 (2H, s)， 6.3 6 (1H, dd， J=3.1, 8.8Hz), 6.51 (1H, d, J=9.9Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 6.77 (1H, d， J=3. lHz)， 7.20-7.54 (5H, m)

(参考例 73)

(4一アミノー 2， 6—ジメチルフエニル） (4一ベンジルォキシ— 3 fソプロピルフエニル）メタノン

(4—ァミノ— 2, 6—ジメチルフエニル) (4—ヒドロキシー 3—イソプ口ピルフエニル）メタノン 86mgをテトラヒドロフラン 1 5mLに溶かし、氷冷下炭酸セシウム 99 mgとべンジルブロミド 36 Lを加え、アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル）にて精製して、（4一アミノー 2, 6—ジメチルフエニル）（4—ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエニル）メタノン 28mgを得た。

1H_NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.24 (6H, d, J=6.9Hz)， 2.04 (6H， s), 3.39 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 3.66 (2H, brs), 5.13 (2H, s), 6.39 (2H, s)， 6.83-6.88 (1H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.88 (1H, brs)

(参考例 74)

2, 2, 2—トリフルオロー N— 〔4一（4—メトキシベンジル）一 3， 5― ジメチルフエニル〕ァセトアミド

4一（4ーメトキシベンジル）一 3, 5—ジメチルァニリン 662mgを塩化メチレン 3 OmLに溶かし、ピリジン 266 Lを加えた後、氷冷下にてトリフルォロ酢酸無水物 420 Lを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 2， 2, 2—トリフルオロー N— 〔4— (4ーメトキシベンジル） _3， 5—ジメチルフエニル〕ァセトアミド 836mgを得た。

iH— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.25 (6H, s), 3.76 (3H, s)， 3.97 (2H, s), 6.75-6.83 (2H， m), 6.86-6.92 (2H, m), 7.27 (2H, s), 7.73 (1H, brs)

(参考例 75)

2, 2, 2—トリフルオロー N— 〔4一〔3— （4—フルォ口べンゾィル） ― 4—ヒドロキシベンジル〕一 3, 5—ジメチルフエニル〕ァセトアミド

2, 2, 2—トリフルオロー N— 〔4一（4ーメトキシベンジル）一3, 5 —ジメチルフエニル〕ァセトアミド 836mgを塩化メチレン 5mLに溶かし、 4一フルォロベンゾイルクロリド 70 Lと塩化アルミニウム 1 1 lmgをカロえ、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水 2 OmLを加え、 30分間室温にて撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル）にて精製して、 2, 2, 2—トリフルオロー N— 〔4— 〔3 - (4一フルォ口べンゾィル）一 4—ヒドロキシベンジル〕 — 3, 5—ジメチルフエニル〕ァセトアミド 48mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) <5 p pm： 2.22 (6H， s), 3.94 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8.6Hz)， 7.07-7.20 (4H, m), 7.26 (2H, s)， 7.55-7.61 (2H, m), 7.75 (1H, brs), 11.68 (1H, s)

(参考例 76)

〔5— （4—ァミノ一 2， 6—ジメチルペンジル）一 2—ヒドロキシフエ二ル〕（4一フルオロフェニル）メタノン

2, 2, 2—トリフルオロー N— 〔4— 〔3_ (4—フルォ口べンゾィル) 一 4ーヒドロキシベンジル〕 _ 3， 5—ジメチルフエニル〕ァセトアミド 45 mgをエタノール 3mLに溶かし、 lmo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液 3 m Lを加え、アルゴン雰囲気下 60°Cにて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水に溶かし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、〔5— （4—アミノー 2, 6_ジメチルペンジル）一 2—ヒドロキシフエニル〕（4一フルオロフェニル）メタノン 26mgを得た。 ^-NMR (CDC 1₃ + CD₃OD) δ ρ pm： 2.11 (6Η, s), 3.85 (2H， s), 6.42 (2H, s)， 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=2.0Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.57-7.64 (2H, m)

(参考例 77)

4 - (4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一 2— （2—シクロへキシル一 1ーヒドロキシェチル) フエノール

氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 5. 6mgをテトラヒドロフラン 1 OmLに懸濁し、 1— 〔5— （4—アミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ）一2—ヒドロキシフエニル〕一 2—シクロへキシルエタノン 52. 3mgを加え、室温で 6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）にて精製し、 4一（4—ァミノ— 2, 6—ジメチルフエノキシ）一 2— （2—シク口へキシルー 1—ヒドロキシェチル）フエノール 50. Omgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p m： 0.73-1.94 (13H, m), 2.03 (6H， s), 3.53 (2H, brs), 4.75-4.93 (1H, m), 6.30-6.50 (3H， m), 6.50 (1H, d, J=8. 6Hz)， 6.60 (1H， d, J=2.8Hz), 7.29 (1H, d， J=3.1Hz) (参考例 78)

〔5— (4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ) ― 2—ヒドロキシフエ二ル〕（2—メトキシフエニル）メタノン、および〔5— (4—アミノー 2, 6 —ジメチルフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕（2—ヒドロキシフエ二ル）メタノール

〔5— (2， 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ）一2—ヒドロキシフエニル〕（2—メトキシフエ二ル）メタノンと〔5— （2, 6—ジメチルー 4一ニトロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕（2—ヒドロキシフエニル）メタノンの混合物（38 : 62) 148 mgを酢酸ェチル 2 OmLに溶かし、酸化白金（I V) 17mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で 2時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル（3 : 1) ) にて精製して、〔5— (4—アミノー 2, 6—ジメチル: エノキシ）一 2—ヒドロキシフエ二ル〕（2—メトキシフエニル）メタノン 42mgと〔5— （4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕（2—ヒドロキシフエニル）メタノール 72mgを得た。

〔5— (4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一2—ヒドロキシフエ二ル〕（2—メトキシフエ二ル）メタノン

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.05 (6H, s), 3.48 (2H, brs), 3.71 (3H, s), 6.40 (2H, s), 6.68-6.72 (1H, m), 6.77-6.84 (1H, m), 6.87-6.91 (2H， m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m)， 12. 08 (1H, s)

〔5— (4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエ二ル〕（2—ヒドロキシフエニル）メタノール

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.04 (6H， s)， 3.48 (2H, brs), 3.86 (1H, brs), 6.11 (1H, brs), 6.38 (2H, s), 6.43-6.46 (1H, m), 6.54-6.57 (1H, m)， 6.68-6.73 (1H， i), 6.81-6.85 (2H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 7.1

8-7.26 (1H, m) (参考例 79)

1一 C5 - (2, 6—ジメチル— 4—ニトロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフェニル〕一2— （4ーテトラヒドロピラニル）エタノン

4一（4ーメトキシフエノキシ）一 3, 5—ジメチルニトロベンゼン 199 mgを塩化メチレン 1 5mLに溶かし、 4—テトラヒドロピラニルァセチルクロリド 473mgを加え、四塩ィ匕チタン 2. 6 mLを滴下した後、室温にて 2 日間撹拌した。反応混合物を氷水 10 OmLにあけ、塩化メチレン 30mLを加えて 20分間撹拌した。反応混合物を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、 lmo 1/L塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル）にて精製して、 1一〔5— (2, 6—ジメチル— 4一二トロフエノキシ）一 2—ヒドロキシフエニル〕一2— (4—テトラヒドロビラニル）ェ夕ノンを 96mg得た。

²H-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.33-1.43 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.14-2.28 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.77-2.82 (2H, m), 3.38-3.47 (2H, in), 3.92-3.97 (2H， m), 6.86 (1H, dd, J-3.0, 9.1Hz), 6.97 (1H， d, J=9. 1Hz), 7.15 (1H， d， J=3.0Hz), 8.04 (2H, s), 11.98 (1H, s)

(参考例 80 ) 4一（4一アミノー 2, 6—ジメチルペンジル）一 2— (4—フルオロフエノキシ）フエノール、および 4— 〔（4—アミノー 2， 6—ジメチルフエニル）ヒドロキシメチル〕ー2— （4—フルオロフエノキシ）フエノール

〔4一べンジルォキシ _ 3— (4一フルオロフエノキシ) フエニル〕（4一ジベンジルァミノ一 2， 6—ジメチルフエニル）メタノール 66mgをテトラヒドロフラン 1 OmLに溶かし、 10%パラジウム炭素触媒（50%含水品） 66mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル（1 : 1) ) にて精製して、 4一（4一アミノー 2, 6—ジメチルベンジル）一 2— （4一フルオロフエノキシ）フエノール 1 2mgと 4一〔（4—ァミノ一 2, 6—ジメチルフエニル）ヒドロキシメチル〕一2— (4—フルオロフエノキシ）フエノ一ル 3mgを得た。

4— (4一アミノー 2, 6—ジメチルペンジル）一2— (4一フルオロフエノキシ）フエノール

XH-NMR (CDC 1₃ + CD₃OD) δ ρ pm： 2.11 (6Η, s)， 3.81 (2H, s), 6.41 (2H, s), 6.56-6.57 (1H, m), 6.62-6.65 (1H, m), 6.83-6.95 (3H, m), 6.95-7.05 (2H, m)

4— 〔（4ーァミノ _2, 6—ジメチルフエニル）ヒドロキシメチル〕一2— (4—フルオロフエノキシ）フエノール

iH— NMR (CDC 1₃) <5 p pm： 1.94 (1H, brs), 2.15 (6H, s)， 3.55 (2H, brs), 5.46 (1H, brs), 6.13 (1H， s)， 6.34 (2H， s), 6.77-6.82 (1H， m)， 6.92-7.03 (6H, m) (参考例 81)

4- (4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルべンゾィル）一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル

(4—アミノー 2, 6—ジメチルフエニル）（4一べンジルォキシ _ 3—ィソプロピルフエニル）メタノン 27mgをテトラヒドロフラン 3mLに溶解し、ピリジン 7 Lを加えた。氷冷撹拌下ェチルマロニルクロリド 10 Lを滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に 1 mo 1ZL塩酸 5mLを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 4一（4一べンジルォキシ一 3—イソプロピルべンゾィル）一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 38 m gを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.24 (6H, d， J=6.9Hz), 1.34 (3H, ί, J=7.1Hz), 2.12 (6H, s)， 3.39 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.49 (2H, s)， 4.2 8 (2H, q, J=7.1Hz), 5.14 (2H, s)， 6.83-6.88 (1H, m), 7.30 (2H, s), 7.3 1-7.50 (6H， m), 7.88 (1H, brs), 9.25 (1H, brs)

(参考例 82)

参考例 8 1と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4- (4—ベンジルォキシ _ 3—イソプロピルフエノキシ） — 3, 5_ジメチルマロンァニリド酸ェチル

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.19 (6H, d， J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, 1=7.1Hz), 2.12 (6H, s)， 3.36 (1H, eptei, J=6.9Hz), 3.47 (2H, s)， 4.2 7 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 6.35 (1H, dd， J=3.0， 8.8Hz), 6.73 (1 H， d, J=8.8Hz), 6.78 (1H, d, J=3.0Hz), 7.20-7.50 (7H, m), 9.14 (1H， s)

4- (4 _ベンジルォキシー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ _ 1一ナフチルォキシ） —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル

¹H_NMR (CD₃OD) δ p pm： 1.33 (3H, t， J=7.1Hz), 1.70-1.94 (4H, m), 2.09 (6H, s)， 2.66-2.98 (4H, m), 3.47 (2H, s)， 4.26 (2H, q, J =7.1Hz), 4.96 (2H, s), 6.01 (1H, d， J=8.8Hz)， 6.47 (1H, d, J=8.8Hz), 7. 18-7.52 (7H, m), 9.11 (1H, s)

4- (4—ベンジルォキシ— 3 Γソプロピルフエニルスルファニル） _3，

5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル ¹H— NMR (CDC 1₃) δ p pm : 1.16 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, J=7. lHz)， 2.42 (6H, s), 3.31 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.47 (2H, s)， 4.2 7 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.71 (1 H, d， J=8.4Hz)， 6.97 (1H, d, J=2.4Hz), 7.20-7.40 (7H, m), 9.23 (1H， s) 2—フルオロー 4— (4一べンジルォキシ一 3—イソプロピルフエノキシ）一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル

^:H-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.19 (6H， d， J=6.9Hz), 1.34 (3H， t, J=7.1Hz), 1.95-2.18 (6H， m), 3.36 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.52 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J=3.0， 8.8Hz) , 6.7 4 (1H, d， J=8.8Hz), 6.77 (1H, d, J=3.0Hz)， 7.10-7.55 (5H, m), 8.01 (1H, d, J=8.6Hz), 9.40 (1H， s)

4- (4_ベンジルォキシ— 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ— 1一ナフチルォキシ） —2, 3, 5—トリクロロマロンァニリド酸ェチル

XH-NMR (CDC 1₃) <5 P pm： 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.72-1.88 (4H, m)， 2.73-2.80 (2H, ) , 2.87-2.93 (2H， m)， 3.55 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 4.98 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=8.8Hz), 6.51 (1H, d， J=8.8H z), 7.27-7.45 (5H, m), 8.59 (1H, s)， 10.03 (1H, s) 4 - 〔4—メトキシ _ 3— [2 - (2—メトキシフエ二ル）ェチル〕フエノキシ〕一3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.34 (3H, t, J=7.1Ηζ)， 2.07 (6H, s)， 2.79-2.89 (4H, m), 3.47 (2H， s), 3.76 (3H, s)， 3.79 (3H, s), 4.27 (2H， q, J=7. lHz)， 6.43 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz), 6.56 (1H, d, J=3.1Hz), 6.67 (1H, d, J=8.9Hz), 6.80—6.85 (2H, m) , 7.00-7.05 (1H, i), 7.12-7.18 (1H, m), 7.28 (2H, s), 9.13 (1H， s)

4一（4_ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ）一 2， 3， 5 トリクロロマロンァニリド酸ェチル ^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.21 (6H, d, J=6.9Hz), 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 3.36 (1H， heptet, J=6.9Hz), 3.56 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7. lHz)， 5.02 (2H, s), 6.41 (1H, dd， J=3.1, 8.9Hz) , 6.76 (1H, d, J=8.9Hz), 6.87 (1H， d, J=3.1Hz), 7.29-7.47 (5H, m)， 8.60 (1H， s)， 10.06 (1H， s)

4- (4 _ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） —2, 3， 5—トリメチルマロンァニリド酸ェチル

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.20 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.09 (6H, s)， 2.20 (3H， s), 3.36 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 3.5 1 (2H, s), 4.28 (2H, q， J=7.1Hz) , 4.99 (2H, s)， 6.31 (1H, dd， J=3.0, 8. 8Hz)， 6.71 (1H， d, J=8.8Hz), 6.82 (1H, d, J=3.0Hz), 7.27-7.44 (5H， m), 7.51 (1H, s), 9.03 (1H, brs)

(製造例 1 )

4— 〔3_ (4—フルォロベンゾィル）一 4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3，

5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 1)

[5 - (4—ァミノ一 2， 6ージメチルフエノキシ) 一 2—ヒドロキシフエニル〕（4—フルオロフェニル）メタノン 28. 88 gを塩ィ匕メチレン 100 OmLとテトラヒドロフラン 70 OmLの混合溶媒に溶解し、ピリジン 7. 3 lmLを加えた。氷冷撹拌下ェチルマロニルクロリド 11. 05mLを滴下し、 2時間室温で撹拌した。反応混合物に希塩酸 30 OmLを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、 4_ 〔3— (4一フルォ口べンゾィル）一 4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 38. 20 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.10 (6H， s), 3.47 (2H, s)， 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 6.94-6.98 (3H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.28 (2H, s), 7.64-7.69 (2H, m), 9.17 (1H, s), 11.42 (1H， s) (製造例 2 )

製造例 1と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4- 〔3— (2—シクロへキシルェチル）一 4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3，

5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 2)

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 0.77-1.00 (2H, m), 1.08-1.50 (9H, m)， 1.56-1.80 (5H, m), 2.10 (6H, s)， 2.46-2.62 (2H, m), 3.47 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.67 (1H， s), 6.39 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.55 (1H, d, J=3.0Hz)， 6.62 (1H， d, J=8.7Hz), 7.28 (2H, s), 9.15 (1H, s)

4— 〔3— （2—シクロへキシル— 1—ヒドロキシェチル）一 4—ヒドロキシフエノキシ〕 _3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 3)

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 0.77-1.90 (16H, m)， 2.10 (6H, s), 3.47 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.76-4.88 (1H, m), 6.36 (1H, d， J =2.8Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz)， 6.74 (1H， d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, s), 7.47 (1H, s)， 9.14 (1H, s)

4一〔4ーヒドロキシー 3 _ (4—テトラヒドロビラニルメチル）フエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 4)

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.26-1.40 (5H, m), 1.50-1.60 (2H， m), 1.73-1.89 (1H, m), 2.08 (6H, s)， 2.48 (2H, d, J=7.1Hz), 3.28-3.40 (2H， m), 3.48 (2H, s), 3.88-4.00 (2H, m)， 4.26 (2H, q， J=7.1Hz), 5.76 (1H, brs), 6.38 (1H, dd, J=2.9, 8.6Hz)， 6.50 (1H, d, J=2.9Hz), 6.61 (1 H, d, J=8.6Hz), 7.28 (2H, s)， 9.20 (1H, s)

4一〔4ーヒドロキシ一 3— 〔2— （3—テトラヒドロフラニル）ェチル〕フエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 5)

1H— NMR (CDC 1₃) Q p pm： 1.34 (3H, i, J=7.1Hz), 1.48-1.74 (3H, m), 1.98-2.27 (8H, m), 2.45-2.65 (2H, m)， 3.32-3.42 (1H, m), 3.47 (2H, s)， 3.68-3.80 (1H， m), 3.82-3.95 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz) ,

4.78 (1H, brs), 6.40 (1H， dd， J=3.0, 8.6Hz)， 6.55 (1H, d, J=3.0Hz), 6. 60 (1H, d， J=8.6Hz), 7.29 (2H, s)， 9.15 (1H, s) 4— 〔4—ヒドロキシ一 3— （6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3 —ィルメチル）フエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 6)

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.08 (6H, s), 3.47 (2H, s)， 3.85 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 6.48 (1H, dd， J =3.0, 8.7Hz), 6.53 (1H, d, J=3.0Hz), 6.70 (1H， d, J=8.7Hz), 6.87 (1H, d, J=9.7Hz), 7.27 (2H, s), 7.28 (1H, d, J=9.7Hz)， 9.32 (1H, s)

4- 〔4ーヒドロキシ— 3一 (2—メトキシベンゾィル) フエノキシ〕 —3，

5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 7)

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.13 (6H， s), 3.45 (2H, s), 3.72 (3H, s) , 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 6.71 (1H， d, J=

3.0Hz), 6.77-6.92 (3H, m)， 6.99-7.03 (2H, m), 7.29 (2H, s)， 7.44-7.48 (1H, in), 9.13 (1H， s), 12.05 '(1H, s) 4 - 〔4ーヒドロキシ _ 3— 〔（2—ヒドロキシフエニル）ヒドロキシメチル〕フエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 8) 'H-NM (CDC 1₃) 6 p pm： 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.02 (6H， s)， 3.44 (2H, s), 4.26 (2H， q, J-7.1Hz), 6.08 (1H, s)， 6.38 (1H, d, J- 3.0Hz), 6.54 (1H, dd, J=3.0， 8.7Hz) , 6.76 (1H, d, J=8.7Hz), 6.77-6.90 (3H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.19 (2H, s)， 9.16 (1H, s)

4- 〔4ーヒドロキシー 3— 〔2— （4—テトラヒドロピラニル）ェチル〕フエノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 9)

1H_NMR (CDC 1。） p pm： 1.25-1.35 (2H, m), 1.33 (3H, ί, J= 7.1Hz), 1.45-1.56 (3H， m), 1.61-1.66 (2H, m), 2.09 (6H, s), 2.52-2.58 (2H, m), 3.32-3.40 (2H, i), 3.47 (2H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.31 (1H, s), 6.38 (IH, dd, J=3.0, 8.7Hz) , 6.54 (1H, d, J=3.0Hz), 6.61 (IH, d, J=8.7Hz), 7.28 (2H, s)， 9.17 (IH, s)

4- (4—ヒドロキシー 3—イソプロピルベンジル） — 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 1 0)

^XH-NMR (CDC 1 ₃) (5 p pm： 1.21 (6H, d, J=6.9Hz), 1.33 (3H, t， J=7.1Ηζ)， 2.22 (6H， s)， 3.15 (IH, heptet, J=6.9Hz), 3.46 (2H, s), 3.9 2 (2H, s)， 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.77 (IH, s), 6.54 (IH, dd, J-2.0, 8.

1Hz), 6.58 (IH, d, J=8.1Hz), 6.91 (IH, d， J=2.0Hz)， 7.26 (2H, s), 9.06 (IH, s)

4 - 〔3— (4—フルォ口べンゾィル) 一 4—ヒドロキシベンジル〕 — 3， 5 —ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 1 1)

'H-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm： 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.19 (6H, s)， 3.47 (2H, s)， 3.91 (2H, s), 4.27 (2H, q， J=7.1Hz), 6.96 (1H， d， J= 8.5Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.20 (IH, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.25 (2H, s), 7.54-7.60 (2H, m)， 9.11 (IH, s)

4一〔3— （4—フルオロフエノキシ）一 4ーヒドロキシフエノキシ〕一 3，

5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 1 2)

^XH-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm： 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.08 (6H， s)， 3.44 (2H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 5.30 (IH, s)， 6.32-6.37 (2H， m), 6.88 (IH, d, J=9.3Hz)， 6.93-6.98 (2H, m), 6.98-7.03 (2H, m)， 7.25 (2H, s), 9.09 (IH, s)

4— 〔〔3— (4一フルオロフエノキシ) 一 4ーヒドロキシフエニル〕ヒドロキシメチル〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 1 3) tH— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.05 (1H, d, J=3.9Hz), 2.23 (6H, s)， 3.45 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.50 (1H， s)， 6.19 (1H, d， J=3.9Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 6.91-7.04 (6H， m), 7.22 (2H, s), 9.14 (1H, s)

4一〔3— (4—フルオロフエノキシ) 一 4ーヒドロキシベンジル〕 -3, 5 ージメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 14)

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.33 (3H, t， J=7.1Hz), 2.18 (6H, s), 3.45 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.41 (1H, s), 6. 53 (1H, d， J=2.0Hz), 6.61 (1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 6.88 (1H, d, J=8.2H z), 6.88-6.96 (2H, m), 6.97-7.05 (2H, m)， 7.23 (2H, s), 9.07 (1H, s)

4— 〔4ーヒドロキシ一 3 _ (4—テトラヒドロピラエルォキシ）フエノキシ〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 1 5)

— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.34 (3H， t, J=7.1Hz), 1.73-1.83

(2H, m)， 2.02-2.08 (2H, m) , 2.11 (6H, s)， 3.47 (2H, s)， 3.53-3.60 (2H, m), 3.94-4.01 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.38-4.45 (1H, m), 5.27 (1H, s)， 6.12 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz) , 6.48 (1H, d, J=2.7Hz), 6.76 (1H, d， J=8.8Hz) , 7.29 (2H, s), 9.15 (1H, s)

4— 〔4—ヒドロキシ— 3— （4—テトラヒドロピラニルォキシ）ベンジル〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 16)

'H-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.70-1.80 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.22 (6H, s)， 3.47 (2H, s)， 3.50-3.58 (2H, m), 3.92 (2H, s), 3.90-3.97 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.33-4.40 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.47 (1H, brd, J=8.1Hz), 6.52 (1H, brs), 6.79 (1H， d, J=8.1Hz), 7.26 (2H, s), 9.09 (1H, s)

4一（4ーヒドロキシー 3—イソプロピル一2—メチルォキシフエノキシ）一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 17)

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.26 (3H, t， J=7.1Hz), 1.39 (6H, d, J=7.1Hz), 2.08 (6H, s), 3.47 (2H, s)， 3.56 (1H, heptet, J=7.1Hz), 3.9 6 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.29 (1H, brs), 5.95 (1H, d, J-8.8H z)， 6.25 (1H, d, J=8.8Hz), 7.27 (2H, s), 9.16 (1H, s)

(製造例 3 )

4一（4ーヒドロキシ _ 3—イソプロピルフエノキシ） — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 18)

4一（4一ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ）一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 37. 3 gをトリフルォロ酢酸—ジメチルスルフィドー水（95 : 5 : 10) の混合溶媒 10 OmLに溶解し、室温で 12時間放置した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）にて精製し、 4一（4ーヒドロキシ— 3—イソプロピルフエノキシ） —3， 5—ジメチリ.レマロンァニリド酸ェチル 2 2. 1 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.20 (6H, d, J=6.9Hz), 1.33 (3H, i, J=7.1Hz)， 2.09 (6H, s), 3.18 (1H， heptet, J=6.9Hz), 3.47 (2H, s), 4.2 6 (2H, q, J=7.1Hz), 5.14 (1H, s), 6.27 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.59 (1 H, d, J=8.6Hz), 6.72 (1H， d, J=3.0Hz)， 7.28 (2H, s), 9.16 (1H, s)

(製造例 4)

製造例 3と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

2—フルオロー 4— (4ーヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ）一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 19)

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.21 (6H， d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t， J=7.1Hz), 2,00-2.13 (6H, m), 3.16 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 3.52 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 6.29 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz)， 6.59 (1H, d, J=8. 6Hz), 6.71 (1H, d, J=3.0Hz), 7.99 (1H, d, J=8.8Hz), 9.41 (1H, s) 4- (4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエニルスルファニル）一 3， 5— ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 20)

^XH-NMR (CDC 1₃) δ pm： 1.18 (6H, d, J=6.9Hz), 1.33 (3H, t， J=7.1Hz), 2.40 (6H, s)， 3.13 (1H， heptet, J=6.9Hz), 3.47 (2H, s), 4.2 6 (2H， q, J=7.1Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.0， 8.3Hz), 6.57 (1H, d, J=8.3Hz), 6.94 (1H, d, J=2.0Hz), 7.38 (2H, s)， 9.25 (1H, s)

4一（4ーヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 1一ナフチルォキシ）一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 21)

^-NMR (CD₃OD) δ ppm : 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.74-1.92 (4H, m), 2.07 (6H， s), 2.60-2.73 (2H, m)， 2.89-2.95 (2H, m), 3.47 (2H, s)， 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.85 (1H, s)， 5.95 (1H， d, J=8.6Hz)， 6.39 (1H, d, J=8.6Hz), 7.28 (2H, s), 9.15 (1H, s)

2， 3, 5—トリクロロー 4一（4ーヒドロキシー 3—^ Γソプロピルフエノキシ）マロンァニリド酸ェチル（化合物 22)

^-NMR (CDC 1₃) d p pm： 1.23 (6H, d, J=6.9Hz), 1.35 (3H, t， J=7.1Hz), 3.18 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.56 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7. 1Hz), 4.88 (1H, s), 6.37 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz) , 6.63 (1H, d, J=8.7Hz).， 6.81 (1H， d, J=3.0Hz)， 8.58 (1H, s)， 10.07 (1H, s)

4一（4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ） —2， 3, 5—トリメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 23)

— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.22 (6H， d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t,

J=7.1Hz), 2.08 (6H， s), 2.20 (3H, s)， 3.17 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.5 1 (2H， s)， 4.28 (2H， q, J=7.1Hz), 4.45 (1H, s), 6.26 (1H, dd, J-3.0, 8. 6Hz), 6.57 (1H, d, J=8.6Hz), 6.75 (1H, d， J=3.0Hz), 7.50 (1H, s)， 9.04

(1H, s) 2, 3, 5—トリクロロー 4_ (4ーヒドロキシ一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 1一ナフチルォキシ）マロンァニリド酸ェチル（化合物 24)

:H-NMR (CDC 1₃) δ p m： 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.91 (4H, m), 2.63-2.72 (2H, m), 2.87-2.94 (2H, m), 3.55 (2H， s)， 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 4.53 (1H， s)， 6.02 (1H, d， J=8.7Hz), 6.44 (1H， d， J=8.7H z), 8.57 (1H, s), 10.01 (1H, s)

(製造例 5)

4- (4ーヒドロキシ— 3—イソプロピルベンゼンスルホニル） —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 25)

4- (4—ヒドロキシ— 3—イソプロピルフエニルスルファニル） — 3， 5 ージメチルマロンァニリド酸ェチル 6 Omgを塩化メチレン 2 OmLに溶解し、 m—クロ口過安息香酸 65mg加え、 '室温にて 20時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣^シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）にて精製し、 4— (4ーヒドロキシ— 3 _イソプロピルベンゼンスルホニル）一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 5 Img を得た。

iH— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.20 (6H, d, J=6.9Hz), 1.32 (3H, t， J=7.1Hz), 2.61 (6H， s), 3.21 (1H， heptet, J-6.9Hz), 3.47 (2H, s), 4.2 6 (2H, q, J=7.1Hz), 6.30 (1H, brs), 6.74 (1H, d, J=8.5Hz), 7.30-7.44 (3H, m), 7.64 (1H, d, J=2.3Hz), 9.44 (1H, s)

(製造例 6)

4- C3 - C (4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4ーヒドロキシフエノキシ〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 26) 水素化ホウ素ナトリウム 6 mgをテトラヒドロフラン 0. 5 mLに懸濁させ、酢酸 2 2 Lを加え、室温にて 1時間撹拌した。反応混合物に 4一〔3— （4 一フルォロベンゾィル） —4—ヒドロキシフエノキシ〕 — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 2 3mgのテトラヒドロフラン 2mL溶液を加え、室温にて 1 3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水の 1 ： 1混合溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル）にて精製して、 4_ 〔3— 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 1 8mgを得た。

^XH-NMR (CDC 1 ₃) <5 p pm： 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.04 (6H, s), 3.42 (2H, s), 3.52 (1H,. d, J=3.5Hz), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 5.84 (1H, d， J=3.5Hz), 6.36 (1H， d， J=3.0Hz), 6.51 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 6.73 (1H, d， J=8.8Hz), 6.98-7.03 (2H, m)， 7.23 (2H, s)， 7.28-7.33 (2H, m), 7.50 (1H, s), 9.17 (1H, s)

(製造例 7)

製造例 6と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4- 〔3— 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4—ヒドロキシベンジル〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 27)

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.15 (6H, s)， 3.14 (1H, brs), 3.45 (2H, s)， 3.85 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.87 (1H， s), 6.46 (1H, d, J=1.8Hz), 6.76 (1H, d， J=8.3Hz), 6.81 (1H, dd, J=1.8, 8.3Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.21 (2H, s), 7.25-7.31 (2H, m), 7.56 (1H, brs), 9.08 (1H, s)

(製造例 8)

4一〔3— (4一フルォロベンジル) 一 4ーヒドロキシフエノキシ〕一 3， 5 —ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 2 8) 4一〔3— 〔（4「フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4ーヒドロキシフエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 7 13. 5mgをエタノール 1 OmLに溶解し、氷冷撹拌下 10%パラジウム炭素触媒 700 mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で 24時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、 4一〔3— (4 _フルォロベンジル) 一 4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 62 Omgを得た。 ^:H-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.08 (6H, s), 3.46 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.26 (2H, q， J-7.1Hz), 6.41 (1H, dd， J =3.0, 8.7Hz), 6.56 (1H， d, J=3.0Hz), 6.64 (1H, d, J=8.7Hz), 6.88-7.01 (2H, m), 7.08-7.23 (2H, m), 7.27 (2H, s)， 9.15 (1H, s)

(製造例 9)

4一〔4—ヒドロキシー 3— （2—ヒドロキシベンゾィル）フエノキシ〕一3， 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 29)

4- 〔4ーヒドロキシ—3— (2—メトキシベンゾィル）フエノキシ〕一 3，

5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 39mgを塩化メチレン 1 OmLに溶解し、一 78 °Cにて 1M三臭化ホウ素の塩ィ匕メチレン溶液 800 Lを滴下した後、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に氷を加え、 1時間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を 2mo 1ZL塩酸にて洗浄した後、 2mo \/ L水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を塩化メチレンで洗浄し、氷と濃塩酸にて酸性にした後、塩化メチレン—メタノール（20 ： 1) 混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 4一〔4ーヒドロキシー 3— (2—ヒドロキシベンゾィル）フエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 24 mgを得た。

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.15 (6H, s)， 3.52 (2H, s)， 6.83-6. 87 (1H, m), 6.93 (1H, brs), 7.01 (2H, brs), 7.02-7.08 (2H, m), 7.25 (2 H, s), 7.46-7.54 (2H, m), 8.20 (1H, s), 10.05 (1H, s)， 10.67 (1H, s)

(製造例 10) 4- 〔4ーヒドロキシ— 3— 〔2— （2—ヒドロキシフエニル）エヂル〕フエノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 30)

4- 〔4ーメトキシ一 3— 〔2— （2—メトキシフエ二ル）ェチル〕フエノキシ〕 _3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 35 mgを塩化メチレン 2 mLに溶かし、 — 78°Cにて 1M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 800 L を滴下した後、室温にて一晩撹拌した。反応混合物にエタノール 2 OmLを加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール 3mLに溶かした後、 lm o 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 3 mLを加え、 6 Otにて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで洗浄した。水層に 1 mo 1ZL塩酸、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 4一〔4—ヒドロキシー 3 _ 〔2— （2 —ヒドロキシフエニル）ェチル〕フエノキシ〕一3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 28mgを得た。

^-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 2.09 (6H, s), 2.70-2.83 (4H, m)， 3.46 (2H, s), 6.44-6.52 (2H, m), 6.72 (1H, d, J=8.4Hz), 6.78 -6.85 (2H, m)， 7.07-7.12 (2H, 1), 7.26 (2H, s)

(製造例 1 1)

4- (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ） —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸メチル（化合物 31)

4— (4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ）一2—イソプロピルフエノール 188mgとマロン酸ジメチル 52 Omgを 1 10 °Cにて一日免撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル）にて精製し、 4一（4—ヒドロキシ— 3—イソプロピルフエノキシ） — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸メチル 153mg を得た。

'H-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.21 (6H， d, J-6.9Hz), 2.10 (6H, s), 3.17 (1H， heptet, J=6.9Hz), 3.49 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.81 (s, 1 H), 6.29 (1H, dd， J=3.0， 8.6Hz), 6.59 (1H, d, J=8.6Hz), 6.72 (1H, d， J =3.0Hz), 7.28 (2H, s), 9.09 (1H, s)

(製造例 1 2)

製造例 1 1と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4- (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ) 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸べンジル（化合物 3 2)

^-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm： 1.21 (6H， d, J=6.9Hz), 2.10 (6H, s), 3.16 (1H, eptet, J=6.9Hz), 3.52 (2H, s)， 4.55 (1H， s), 5.24 (2H, s), 6.30 (1H, dd， J=3.0, 8.6Hz), 6.59 (1H, d, J=8.6Hz), 6.72 (1H, d, J =3.0Hz), 7.26 (2H, s)， 7.33-7.42 (5H, m)

4一〔3— 〔3— （2—カルボキシェチル）ベンジル〕 _ 4ーヒドロキシフエノキシ〕 _ 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸メチル（化合物 3 3)

iH— NMR (CDC 1 ₃) δ p pm： 2.07 (6H, s)， 2.61 (2H, t, J=7.8H z), 2.89 (2H, t, J-7.8Hz), 3.48 (2H, s), 3.80 (3H， s)， 3.86 (2H, s), 6. 48 (1H, d, J=3.0Hz), 6.49 (1H, dd, J=3.0, 8.3Hz), 6.65 (1H, d, J=8.3H z), 7.00-7.02 (3H, m), 7.16-7.21 (1H， m), 7.24 (2H, s), 9.09 (1H, s)

(製造例 1 3 )

4 - (4—ヒドロキシー 3—イソプロピルべンゾィル） — 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 34)

4- (4—ベンジルォキシ— 3—イソプロピルべンゾィル) - 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 3 8mgを酢酸ェチル 1 OmLに溶解し、 1 0 % パラジウム炭素触媒（5 0 %含水品） 3 8mgを加え、室温にて水素雰囲気下常圧で 3時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、 4— (4—ヒド口キシー 3—イソプロピルべンゾィル）一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチルを 2 8mg得た。

^:H-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.25 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.08 (6H, s), 3.23 (1H， heptet, J=6.9Hz), 3.50 (2H, s), 4.2 8 (2H, q, J=7.1Hz)， 6.32 (1H, brs), 6.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.27 (2H, s), 7.32 (1H, brs), 7.86 (1H, brs), 9.30 (1H, s)

(製造例 14)

4— 〔3— (4—フルォロベンジル）一 4ーヒドロキシベンジル〕 — 3, 5 - ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 35)

4— 〔3— （4—フルォロベンゾィル）一 4—ヒドロキシベンジル〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 9 mgを塩化メチレン 3 mLに溶かし、トリェチルシラン 1 5. 5 Lおよびトリフルォロ酢酸 3mLを加えた後、ァルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水 1 OmLを加え、室温にて 1 5分間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル）にて精製して、 4一〔3— （4—フルォ口ベンジル）一 4ーヒドロキシベンジル〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 4m gを得た。

'H-NMR (CDC 1₃) (？ P pm： 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.20 (6H, s), 3.46 (2H, s)， 3.87 (2H, s), 3.90 (2H， s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4. 52 (1H, s)， 6.63 (1H， d, J=8.2Hz), 6.69 (1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 6.74 (1H, d, J-2.1Hz), 6.93-6.96 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.25 (2H, s), 9.07 (1H, brs) '

(製造例 15)

3， 5—ジブ口モー 4一（4—ヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ）マロンァニリド酸ェチル（化合物 36)

4一（4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ）一3， 5—ジブ口モア二リン 40 Omgを用い、製造例 1及び製造例 3と同様の方法により、 N— 〔3， 5—ジブ口モー 4— (4—ヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ）マロンァニリド酸ェチル 1 1 9mgを得た。 ^XH-NMR (CDC 1₃) 6 p pm： 1.20 (6H, d， J =6.9Hz), 1.32 (3H, t， J=7.1Hz), 3.20 (1H， heptet, J=6.9Hz)， 3.49 (2H, s), 4.26 (2H, q, J= 7.1Hz), 4.80 (1H， brs), 6.35 (1H, dd， J=3.0, 8.7Hz), 6.64 (1H, d, J=8. 7Hz), 6.78 (1H, d, J=3.0Hz), 7.86 (2H, s)， 9.49 (1H, s)

(製造例 16 )

(―) 一 4一〔3— 〔（4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4ーヒドロキシフエノキシ〕 _ 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 3 7)

(一）一 B—クロロジイソピノカンフェイルポラン 3. 7 gをテトラヒドロフラン 6mLに溶解し、 _ 1 5°Cにて撹拌下、ピリジン 1. 87mLを滴下した。反応混合物に 4一〔3— （4一フルォロベンゾィル） —4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 2. 28 gのテトラヒドロフラン溶液 6mLを滴下し、室温にて 16時間撹拌した。反応混合物を一 1 5°Cにて撹拌し、 30%過酸化水素水 6 mLを滴下した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、（一） —4— 〔3— 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4—ヒドロキシフエノキシ〕一3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 0. 31 5 gを得た。

— NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.33 (3H， t, J=7.1Hz), 2.06 (6H, s)， 3.45 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.87 (1H, s), 6.36 (1H, d, J= 3.2Hz), 6.54 (1H, dd, J=3.2, 8.8Hz)， 6.75 (1H, d, J=8.8Hz), 6.97-7.08 (2H, m), 7.22-7.39 (4H, m), 9.12 (1H, s)

(製造例 17)

製造例 16と同様にして、（+ ) — B—クロロジイソピノカンフェイルボランを用いて以下の化合物を合成した。

(+ ) —4— 〔3— 〔（4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕 _4ーヒドロキシフエノキシ〕 - 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル（化合物 3 8)

¹H— NMR (CDC 1₃) p pm： 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.06 (6H, s)， 3.44 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.87 (1H, s)， 6.36 (1H， d, J= 3.2Hz), 6.54 (1H, dd, 1=3.2, 8.8Hz), 6.75 (1H, d， J=8.8Hz)， 6.97-7.08 (2H, m), 7.22-7.39 (4H, m), 9.14 (1H, s)

(製造例 18 )

4— 〔3— 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一4—ヒドロキシフエノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 39)

4- 〔3— 〔（4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕 —4ーヒドロキシフエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 1. 40 gにエタノール 2 OmLと lmo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 2 OmLを加え、アルゴン雰囲気下 60°Cにて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。水層に lmo 1/L塩酸と飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、 4— 〔3 _ 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕 —4ーヒドロキシフエノキシ〕一3, 5—ジメチルマロンァニリド酸 1. 3 1 gを得た。

^-NMR (DMSO— d₆) <5 p pm： 2.01 (6H， s), 3.33 (2H, s), 5. 70 (1H， d, J=4.0Hz), 5.87 (1H, d， J=4.0Hz), 6.40 (1H, dd, J=3.2, 8.8H z), 6.64 (1H, d， J=8.8Hz)， 6.84 (1H, d， J=3.2Hz), 7.01-7.13 (2H, m), 7. 23-7.43 (4H, m), 9.07 (1H, s), 10.03 (1H, s), 12.60 (1H, brs) (製造例 1 9)

製造例 18と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

2, 3， 5—トリクロ口一 4一（4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ）マロンァニリド酸（化合物 40)

^H— NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p m： 1.18 (6H, d, J=6.9Hz), 3.21 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.44 (2H, s)， 6.26 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.55 (1H, d, J=8.7Hz), 6.80 (1H, d, J=3.0Hz), 8.40 (1H, brs)

3， 5—ジブ口モー 4一（4—ヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ）マロンァニリド酸（化合物 4 1)

^XH-NMR (CDC 1 3 + CD3OD) δ p pm： 1.20 (6H, d, J=6.9Hz),

3.22 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.47 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J=3.0， 8.7Hz) , 6.63 (1H, d, J=8.7Hz), 6.77 (1H, d, J=3.0Hz)， 7.86 (2H, s) 4- (4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ）一 2， 3, 5—トリメチルマロンァニリド酸（化合物 42)

^-NMR (CDC 1 3 + CD3OD) δ p pm： 1.19 (6H, d， J=6.9Hz), 2.07 (6H, s)， 2.18 (3H, s)， 3.24 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.49 (2H, s)， 6.21 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz)， 6.63 (1H, d, J=8.6Hz)， 6.71 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.40 (1H, s)

4— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピル一 2—メトキシフエノキシ）一 3，

5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 43)

iH— NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 1.39 (6H, d, J=7.1Hz), 2.09 (6H, s)， 3.46 (2H, s)， 3.55 (1H, heptet, J=7.1Hz), 3.96 (3H, s)， 5.93 (1H, d， J=8.8Hz), 6.25 (1H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, s)

2, 3， 5—トリクロ口一 4一（4ーヒドロキシ一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 1—ナフチルォキシ）マロンァニリド酸（化合物 44)

^-NMR (CDC 1 ₃ + CD₃〇D) δ ρ pm： 1.70-1.85 (4Η, m), 2.60 -2.72 (2H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.42 (2H, s), 5.92 (1H, d, J=8.7Hz), 6.34 (1H, d, J=8.7Hz), 8.36 (1H, s)

4— 〔4—ヒドロキシー 3 _ (6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3 一ィルメチル）フエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 4 5)

^-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 2.07 (6H, s)， 3.45 (2H, s), 3.85 (2H, s), 6.46-6.53 (3H, m), 6.70 (1H, d, J=8.6Hz), 6.85 (1H, d， J=9.7Hz)， 7.25-7.30 (3H， m)

4- 〔4ーヒドロキシ一 3— 〔2— （4—テトラヒドロピラニル）ェチル〕フエノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 46)

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.23-1.34 (2H, m), 1.45-1.53 (3H, m), 1.61-1.68 (2H， m), 2.10 (6H， s), 2.51-2.57 (2H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 6.38 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.5 2 (1H, d, J=3.0Hz), 6.61 (1H, d， J=8.7Hz)， 7.29 (2H, s)

4― (4—ヒドロキシ— 3—イソプロピルべンゾィル) -3, 5ージメチルマロンァニリド酸（化合物 47)

^-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 1.22 (6H, d， J=6.9Hz), 2.10 (6H, s)， 3.27 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.46 (2H, s), 6.73 (1H， brd, J=8.4Hz), 7.28 (2H, s)， 7.35 (1H, brs), 7.79 (1H, brs) 4一（4ーヒドロキシ— 3—イソプロピルベンジル） —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 48)

^-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 1.19 (6H, d， J=6.9Hz), 2.21 (6H, s), 3.19 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.46 (2H, s), 3.91 (2H, s)， 6.51 (1H, dd, J=2.0, 8.1Hz), 6.58 (1H， d, J=8.1Hz), 6.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.23 (2H, s)

4- 〔3— （4—フルォロベンゾィル）一4—ヒドロキシベンジル〕一3， 5 ージメチルマロンァニリド酸（化合物 49)

!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.20 (6H， s), 3.53 (2H, s), 3.92 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.07-7.17 (3H， m) , 7.15-7.23 (3H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 8.25 (1H, brs), 11.68 (1H, s)

4一〔3— ！：（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4—ヒドロキシベンジル〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 5 0)

^XH-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 2.15 (6H, s)， 3.43 (2H， s), 3.85 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.51 (1H, d， J=1.4Hz)， 6.72 (1H, d, J =8.3Hz), 6.76 (1H, dd, J=1.4, 8.3Hz) , 6.96-7.03 (2H, m)， 7.20 (2H, s),

7.25-7.33 (2H, m)

4- 〔3— (4一フルォロベンジル) 一 4ーヒドロキシベンジル〕一 3， 5— ジメチルマロンァニリド酸（化合物 5 1)

iH— NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 2.19 (6H, s)， 3.44 (2H, s)， 3.87 (4H, s)， 6.63 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.90-6.96 (2H, m), 7.10 -7.17 (2H, m), 7.23 (2H, s)

4- 〔3— (4—フルオロフエノキシ）一4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3,

5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 5 2)

^-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 2.04 (6H, brs), 3.40 (2 H， brs), 6.27-6.38 (2H， m), 6.80-7.03 (5H, m), 7.20-7.30 (2H, brs)

4一〔〔3— (4—フルオロフエノキシ） _4ーヒドロキシフエニル〕ヒドロキシメチル〕 — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 53)

aH-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 2.23 (6H， s)， 3.43 (2H, s), 6.17 (1H， s)， 6.76-6.79 (1H, m), 6.89-6.93 (4H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.19 (2H, s)

4一〔3— （4一フルオロフエノキシ）一4ーヒドロキシベンジル〕一 3, 5 ージメチルマロンァニリド酸（化合物 54) ^XH-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm： 2.19 (6H, s), 3.42 (2H， s), 3.87 (2H, s)， 6.55 (1H, d， J=2.0Hz), 6.60 (1H, dd, J-2.0, 8.3Hz) , 6.85 (1H, d， J=8.3Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 6.94-7.02 (2H, m)， 7.22 (2H, s)

4一〔4ーヒドロキシ一 3— （4ーテトラヒドロビラニルォキシ）フエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 55)

— NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm': 1.73-1.84 (2H， m)， 2.02 -2.10 (2H, m), 2.11 (6H, s), 3.45 (2H, s)， 3.54-3.61 (2H, m), 3.95-4.0

3 (2H, 1), .38-4.47 (1H, m)， 6.12 (1H， dd, J=2.8, 8.7Hz) , 6.48 (1H, d， J=2.8Hz), 6.75 (1H, d， J=8.7Hz), 7.29 (2H, s)

4一〔4—ヒドロキシ— 3— （4—テトラヒドロビラニルォキシ）ベンジル〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 56)

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 1.68-1.78 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.21 (6H， s)， 3.45 (2H, s), 3.50-3.56 (2H, m), 3.92 (2H， s)， 3.93- 3.99 (2H, m), 4.33-4.38 (1H, m), 6.46 (1H, brd, J=8.2Hz), 6.52 (1H, br s)， 6.78 (1H, d, J=8.2Hz), 7.26 (2H, s)

4— 〔4—ヒドロキシ一 3— （2—メトキシベンゾィル）フエノキシ〕一 3,

5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 57)

^-NMR (CD3OD) δ p pm： 2.11 (6H, s), 3.41 (2H, s)， 3.71 (3H, s) , 6.68 (1H, d, J-3.0Hz), 6.78-7.00 (3H, m), 7.02-7.12 (1H, m)， 7.23-7.37 (3H, m)， 7.44-7.55 (1H， m)

4一〔3— 〔3— （2—カルボキシェチル）ベンジル〕 —4—ヒドロキシフエノキシ〕 _3， 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 58)

XH-NMR (CD3OD) δ p pm： 2.02 (6H, s), 2.53 (2H, t, J=7.7H z), 2.83 (2H, t, J=7.7Hz), 3.82 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=3.0Hz), 6.41 (1H, dd, J=3.0， 8.6Hz) , 6.67 (1H， d, J=8.6Hz), 6.93-7.05 (3H, m), 7.08 -7.18 (1H, m), 7.26 (2H, s)

4- (4—ヒドロキシ— 5, 6， 7 , 8—テトラヒドロー 1一ナフチルォキシ） — 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 59)

丄 H— NMR (CD₃OD) δ p pm： 1.73-1.88 (4H, m), 2.05 (6H, s)， 2. 59-2.61 (2H, m)， 2.78-2.88 (2H, m) , 3.42 (2H, s) , 5.86 (1H, d， J=8.7H z), 6.35 (1H, d, J=8.7Hz), 7.30 (2H, s) 4— 〔3— （2—シクロへキシルェチル）一 4—ヒドロキシフエノキシ〕一3，

5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 60)'

'H-NMR (CD₃OD) δ p pm： 0.81-0.98 (2H, m), 1.08-1.47 (6H, m)， 1.56-1.80 (5H, m), 2.08 (6H, s), 2.51 (2H， t, J=7.8Hz), 3.43 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.42 (1H, d, J=3.0Hz), 6.62 (1H, d, J =8.6Hz), 7.31 (2H, s) '

4- 〔3— (4—フルォロベンジル) 一 4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3, 5 ージメチルマロンァニリド酸（化合物 61)

^XH-NMR (DMSO— d₆) δ p pm： 1.99 (6H， s)， 3.32 (2H, s)， 3. 79 (2H, s)， 6.32 (1H, dd, J=3.1, 8.6Hz), 6.53 (1H， d, J=3.1Hz), 6.68 (1H, d, J=8.6Hz), 7.00-7.13 (2H, m), 7.14-7.27 (2H， m), 7.32 (2H, s), 9.06 (1H, brs), 10.07 (1H, s)

4- 〔3— （4—フルォ口べンゾィル）一4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 62)

^-NMR (DMSO— d₆) <5 p pm： 2.05 (6H， s)， 3.32 (2H, s), 6. 62 (1H, d， J=2.7Hz), 6.80-6.95 (2H, m), 7.25-7.42 (4H, m), 7.68-7.82 (2H, m), 9.82 (1H, s), 10.04 (1H, s), 12.61 (1H, s) 4一〔3— （2—シクロへキシル— 1ーヒドロキシェチル）一4ーヒドロキシフエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 63)

1H— NMR (DMSO-d₆) δ p pm： 0.75-1.85 (13H， m), 2.02 (6H, s), 3.33 (2H, s)， 4.78-4.93 (1H, m), 6.38 (1H, dd; J=3.2, 8.7Hz), 6.62 (1H, d, J=8.7Hz), 6.70 (1H, d, J=3.2Hz), 7.33 (2H, s)， 8.85 (1H, s), 10.02 (1H, s)， 12.61 (1H, brs)

2—フルオロー 4一（4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ）一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 64)

— NMR (CD₃OD) δ p pm： 1.15 (6H, d, J=6.9Hz), 1.95-2.12 (6H, m)， 3.23 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.51 (2H, s)， 6.28 (1H, dd, J=3.0， 8.4Hz) , 6.56-6.68 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=8.6Hz)

4 - 〔4ーヒドロキシ一 3— （4ーテトラヒドロビラニルメチル）フエノキシ〕一.3， 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 65)

^-NMR (DMSO— d₆) δ p pm： 1.05-1.28 (2H, m), 1.37-1.50 (2H, m), 1.65-1.80 (IH, m), 2.02 (6H, s), 2.38 (2H, d, J=7.1Hz), 3.11- 3.26 (2H， m), 3.33 (2H, s), 3.70-3,85 (2H, m)， 6.34 (IH, dd, J=3.1, 8. 7Hz), 6.42 (IH, d， J=3.1Hz), 6.66 (1H， d， J=8.7Hz), 7.33 (2H， s)， 8.86 (IH, s)， 10.03 (IH, s), 12.55 (IH, brs)

4- 〔4ーヒドロキシ _ 3— 〔2— (3—テトラヒドロフラニル）ェチル〕フエノキシ〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 66)

XH-NMR (DMS〇一d₆) δ p pm： 1.35-1.61 (3H, m), 1.84-2.15 (8H, m), 2.30-2.65 (2H, m)， 3.12-3.26 (IH, m), 3.33 (2H, s), 3.48-3.80 (3H, m), 6.32 (IH, dd, J-3.1, 8.7Hz), 6.48 (IH, d, J=3. lHz)， 6.65 (IH, d, J=8.7Hz), 7.33 (2H, s), 8.88 (IH, s)， 10.03 (1H， s), 12.63 (1H， br s) 4一（4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエニルスルファニル） —3， 5— ジメチルマロンァニリド酸（化合物 67)

^XH-NM (DMSO— d₆) δ p pm： 1.07 (6H, d, J=6.9Hz), 2.34 (6 H, s)， 3.11 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 3.35 (2H, s)， 6.50 (1H， dd， J=2.4， 8.4Hz), 6.63 (1H, d, J=8.4Hz)， 6.83 (1H, d， J=2.4Hz), 9.26 (1H, s), 10. 16 (1H, s), 12.60 (1H, brs)

4— (4ーヒドロキシ _ 3—イソプロピルベンゼンスルホニル) 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 68)

iH— NMR (DMSO-d₆) δ p pm： 1.15 (6H, d, J=6.9Hz), 2.53 (6 H, s)， 3.20 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.36 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.34-7.50 (3H, m) , 7.55 (1H, d, J=2.4Hz), 10.37 (1H, s)， 10.51 (1H, s)， 12.65 (1H, brs) 4— (4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ) 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸（化合物 69)

^-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ ρ pm： 1.90 (6Η, d, J=6.9Hz), 2.10 (6H, s).， 3.21 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.46 (2H, s), 6.26 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.59 (1H, d, J=8.7Hz), 6.71 (1H, d, J=3.0Hz), 7.27 (2H, s)

(製造例 20 )

4— 〔3— 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4ーヒドロキシフエノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム（化合物 70) 4 _ 〔3— 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4ーヒドロキシフエノキシ〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 2. 28 gをメタノール 2 OmLに溶解し、 lmo 1ノ L水酸化ナトリウム水溶液 2 OmLを加え、 50°Cで 3時間撹拌した。反応混合物に水とジェチルェ一テルを加え、水層を分取し、 lmo 1 /L塩酸を加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣に 2mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 4. 3mL加え、溶媒を減圧留去し、 4一〔3 一〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一4—ヒドロキシフエノキシ〕 — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム 1. 53 gを得た。

XH-NMR (DMS〇一d₆) 6 p pm： 1.99 (6H, s)， 2.87 (2H, s)， 5. 86 (1H, s), 6.37 (1H, dd， J=3.0, 9.0Hz), 6.64 (1H, d， J=9.0Hz), 6.80 (1H, d, J=3.0Hz), 6.98-7.12 (2H, m), 7.20-7.38 (4H, m), 12.23 (1H， s)

(製造例 21)

製造例 20と同様の方法により、以下の化合物を合成した。

4- 〔3— 〔（4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4—ヒドロキシフエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸カリウム（化合物 7 1) ^-NMR (DMSO-d₆) δ p pm： 1.99 (6H, s)， 2.84 (2H， s), 5. 88 (1H, s)， 6.38 (1H, dd, J=3.1, 9.0Hz), 6.67 (1H, d, J=9.0Hz), 6.84 (1H, d, J=3.1Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.24-7.40 (4H, m)， 12.48 (1H， s)

(-) 一 4一〔3— 〔 (4一フルオロフェニル) ヒドロキシメチル〕一 4ーヒドロキシフエノキシ〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム（化合物 72)

^-NMR (DMSO— d₆) δ p pm： 1.99 (6H， s)， 2.90 (2H, s)， 5. 71 (1H, s)， 5.87 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J=3.1, 8.6Hz), 6.66 (1H, d, J= 8.6Hz), 6.84 (1H， d, J=3.1Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.23-7.40 (4H, m), 9. 22 (1H， brs)， 12.14 (1H, brs) ( + ) -4- 〔3— 〔（4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム（化合物 73)

^-NMR (DMSO— d ₆) δ ρ pm： 1.99 (6Η, s)， 2.93 (2H, s)， 5. 71 (1H, s), 5.87 (1H, s), 6.39 (1H， dd, J=3.1, 8.6Hz), 6.65 (1H， d， J= 8.6Hz), 6.84 (1H, d, J=3.1Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.23-7.40 (4H， m), 9. 18 (1H, brs), 11.99 (1H, brs)

(製造例 22)

ビス〔4一〔3— 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕 —4ーヒド口キシフエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸〕カルシウム（化合物 74)

4一〔3— 〔 (4_フルオロフェニル) ヒドロキシメチル〕一 4ーヒドロキシフエノキシ〕 — 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸 0. 358 gと水酸化力ルシゥム 3 Omgをメタノール 3 OmLに加え、室温にて 2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ビス〔4— 〔3— 〔 (4一フルオロフェニル) ヒドロキシメチル〕一 4—ヒドロキシフエノキシ〕 - 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸〕カルシウム 0. 370 gを得た。

^XH-NMR (DMSO— d₆) δ p pm： 1.99 (6H, s), 3.04 (2H, s), 5. 71 (1H, s), 5.87 (1H, s)， 6.40 (1H, dd， J=3.1, 8.6Hz), 6.65 (1H, d, J= 8.6Hz)， 6.82 (1H, d, J=3.1Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.23-7.43 (4H, m)， 9. 17 (1H, brs), 11.21 (1H, brs)

(製造例 23)

4一〔3— 〔（4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一4ーヒドロキシフエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸メチル（化合物 75)

4一〔3— 〔（4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一4ーヒドロキシフエヅキシ〕 — 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム 755mgを 1 OmLのメタノールに溶かし、ヨウ化メチル 0. 123mLを加え、 40 にて一晩加熱撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン一酢酸エヂル）にて精製して、 4一〔3— 〔（4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4ーヒドロキシフエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸メチルを 55mg得た。

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm： 2.04 (6H, s), 3.30 (1H， d, J=3.3H z), 3.46 (2H, s)， 3.81 (3H, s)， 5.86 (1H, d, J=3.3Hz), 6.36 (1H， d, J= 3.0Hz), 6.53 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 6.75 (1H, d, J-8.8Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.26 (2H, s)， 7.28-7.34 (2H, m), 7.38 (1H, s), 9.07 (1H, s)

(製造例 24)

(+ ) — 4一〔3— C (4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4ーヒドロキシフエノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 Lーチロシンアミド塩（化合物 76)

(+ ) — 4一〔3— 〔（4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕 -4- ヒドロキシフエノキシ— 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム 1. 0 gおよび Lーチロシンアミド塩酸塩 0. 5 1 gを水 2 OmLに懸濁させ、 5 0°Cにて溶解させた。室温にて放冷撹拌し、析出物をろ取して、（+ ) -4- 〔3— 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕一 4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 L—チロシンアミド塩 1. 1 1 gを得た。

^-NMR (DMSO-d₆) δ p pm： 2.00 (6H, s), 2.60-2.70 (1H, m)， 2.81-2.92 (1H, m), 3.16 (2H， s), 3.45-3.57 (1H， m), 5.71 (1H, brs), 5.87 (1H， s)， 6.39 (1H, dd, J=3.2， 8.6Hz), 6.60-6.80 (3H, m), 6.84 (1 H, d, J=3.2Hz), 6.97-7.44 (10H, m), 7.50 (1H, s)， 9.14 (1H, brs), 10.8 3 (1H, brs)

(製造例 25 )

3， 5—ジブ口モー 3，一（6—ォキソー 1，' 6—ジヒドロピリダジンー3 一ィルメチル) 一 L一サイロニン（化合物 77)

化合物 77を、 J P 6 1/1 67643に記載された実施例 33と同様にして製造した。 N— [4一 [3 - [ (4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル] 一 4ーヒドロキシフエノキシ] —3, 5—ジメチルフエニル] ォキサミド酸ェチル（化合物 78)

化合物 78を、 J P 06/172275に記載された例 20と同様にして製造した。

N— [3， 5—ジメチルー 4一（4ーヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン（化合物 79)

化合物 79を、 WO 00/39077に記載された実施例 211と同様にして製造した。

〔産業上の利用可能性〕

本発明の有効成分である甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、特に前記一般式 (I) で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、肝ェストロゲンスルホトランスフェラーゼの発現を低下させる作用を有し、癌または前癌病変のマーカー酵素である胎盤型ダル夕チオン S—トランスフェラーゼ（G STP) が発現した肝変異巣、および癌または前癌状態で増加する血中のマ一力一酵素であるァ—ダル夕ミルトランスフェラーゼ（GGT) を顕著に低下させ、優れた肝腫瘍抑制作用を有する。さらに当該化合物は、肝臓内ダル夕チォン含量を低下させ、肝癌細胞の増殖を抑制する作用を有する。さらに当該化合物は、甲状腺ホルモンに認められる副作用が軽微であり、極めて高い安全性を示す。従って当該化合物は、肝癌の予防または再発抑制剤として極めて有用である。

Claims

請求の範囲

1. 肝エストロゲンスルホトランスフエラーゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体ァゴニストを有効成分として含有する、月干癌の予防または再発抑制剤。

2. 前記甲状腺ホルモン受容体ァゴニストが、さらに肝ダル夕チオン低下作用を有する、請求項 1に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。 3. 前記甲状腺ホルモン受容体ァゴニストが、以下の一般式 (I) ：

〔式中、

R¹および R²は、それぞれ独立して、 C^-sアルキル基、トリフルォロメチル基、ハロゲン原子またはシァノ基を表し；

R³は、水素原子、アルキル基、トリフルォロメチル基またはハロゲン原子を表し；

Wは、一 O—、一 S一、 —CH₂一、 CH (OH) 一、 — CO_、 -SO 一、または一 so₂—を表し；

Gは、一 CO—、一 SO—、 — S0₂—、 — C S— NH—または— CO— N H—を表し；

Vは、。アルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、あるいは非置換または置換ァリール基を表し；

Yは、 ^— アルキル基、トリフルォロメチル基、 c₃_ ₈シクロアルキル基

、非置換または置換ァリール基、一 S (O) ₂NR⁴R⁵、一 C (0) NR⁴R⁵ 、一 S (O) ₂R⁶、 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリジン一 3—ィルメチル基、 6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロピリダジン— 3—ィルメチル基または一般式一 Q— Tで表される基を表すか、あるいは Xと Yが一緒になつて、一 NH— C = C (R⁷) —を形成し；

R⁴および R⁵は、それぞれ独立して、水素原子、。アルキル基、 C₃_₈ シクロアルキル基、 C₃_₈シクロアルキル — 6アルキル基、あるいは非置換または置換ァリール基を表すか、あるいは R⁴および R⁵が、それらが結合している窒素原子と一緒になつて 5〜 7員の環状アミンを形成し；

R⁶は、アルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、 C₃— ₈シクロアルキル (^― ₆アルキル基、あるいは非置換または置換ァリール基を表し；

R⁷は、水素原子、または (^_₆アルキル基を表し；

Qは、一〇一、一 CH₂_、 -CH (OH) 一、または一 C〇一を表し；

Tは、非置換または置換ァリール基、非置換または置換ァリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよい C ₃ _ ₈シク口アルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよい C₃_₈シクロアルキルメチル基を表し；

Zは、水素原子または C^— ₃アルコキシ基を表すか、あるいは Yと Zが、一緒になって— （CH₂) _m—を形成し；

mは、

3〜4の整数を表し；

Aは、一 NHCO— Y¹— C〇₂R⁸、一 C〇NHCH₂C〇₂R⁸、一 CH₂C H (R⁹) NR^R¹¹, または一 Y²— COR¹²を表すか、あるいは以下の式 i

で表される基を表し；

Υ¹は、結合、アルキレン基、または一 CH=CH—を表し；

R⁸は、水素原子、アルキル基、またはァリール (：卜₆アルキル基を表し；

R⁹は、カルボキシ基または (^_₆アルコキシ力ルポ二ル基を表し； R^1Qは、水素原子または (^_₆アルキル基を表し；

R¹¹は、水素原子、アルキル基または (^— 4アルカノィル基を表し； Y²は、結合またはアルキレン基を表し；

R ¹²は、ヒドロキシ基または Cェ _ ₆アルコキシ基を表す〕

で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩である、請求項 1に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

4. R¹および R²が、それぞれ独立して、（：ト ₃アルキル基、トリフルォロメチル基、またはハロゲン原子であり；

Aが、一 NHCO— Y¹— C0₂R⁸、一 C〇NHCH₂ C〇₂R⁸、または— CH₂CH (R⁹) NH₂であり；

Y¹が、結合、または一 CH₂—であり；

R⁸が、水素原子、アルキル基、またはァリール Ci_₆アルキル基であり；

R⁹が、力ルポキシ基またはアルコキシカルポニル基である、請求項 3 に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

5. Xが、水酸基であり；

Yが、 ₆アルキル基、トリフルォロメチル基、一 S (〇） ₂R⁶、 6—才キソ— 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル基、または一般式— Q¹ 一 T¹で表される基を表すか、あるいは Xと Yが一緒になつて、 — NH— C = C (R⁷) —を形成し；

R⁶が、非置換または置換ァリ一ル基を表し；

R⁷が、水素原子、またはアルキル基を表し；

Q¹が、一〇一、一 CH₂—、 -CH (OH) 一、または一 CO—であり；

T¹が、非置換または置換ァリール基、非置換または置換ァリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよい C₅— ₆シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよい C ₅— ₆シクロアルキルメチル基である、請求項 4に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

6. R¹および R²が、それぞれ独立して、（^_₃アルキル基またはハロゲン原子であり；

R³が、水素原子であり；

Wが、一〇一であり；

が、水酸基であり；

Yが、一般式— Q¹— T¹で表される基であり；

Q¹が、一 CH (OH) 一であり；

T¹が、非置換または置換ァリール基であり；

Zが、水素原子であり；

Aが、一 NHCOC0₂R⁸であり；

R⁸が、水素原子、アルキル基、またはァリール — 6アルキル基である、請求項 5に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

7. Yが、 C^— eアルキル基、トリフルォロメチル基、 6—ォキソ一 1， 6 ージヒドロピリダジン一 3—ィルメチル基、または一般式一 Q¹— T¹で表される基であり；

Q¹が、一〇一、一 CH₂—、 -CH (OH) 一、または一 CO—であり； T¹が、非置換または置換ァリール基、非置換または置換ァリールメチル基、環内に酸素原子を有してもよい C₅_₆シクロアルキル基、あるいは環内に酸素原子を有してもよい C ₅ _ ₆シクロアルキルメチル基であり；

Zが、水素原子またはアルコキシ基を表すか、あるいは Yと Zが、一緖になって一（CH₂) ₄—を形成し；

Aが、一 NHCOCH₂C〇₂R⁸であり；

R⁸が、水素原子、アルキル基、またはァリールアルキル基である、請求項 5に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

8. Wが、一 O—である、請求項 7に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

9. 1^ぉょび1^²が、それぞれ独立して、アルキル基またはハロゲン原子であり；

R³が、水素原子であり；

Yが、 — 6アルキル基、 6—ォキソ— 1, 6—ジヒドロピリダジン— 3— ィルメチル基、または一般式— Q²— T²で表される基であり；

Q²が、一 CH₂—、または一 CH (OH) 一であり；

T²が、非置換または置換ァリール基であり；

Zが水素原子である、請求項 8に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

10. R¹および R²が、それぞれ独立して、 ₃アルキル基であり； Yが、一般式一 Q³— T ³で表される基であり；

Q³が、 —CH (OH) 一であり；

T³が、非置換またほ置換ァリール基である、請求項 9に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

11. 前記甲状腺ホルモン受容体ァゴニストが、以下からなる群：

4- 〔3 - 〔 (4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕 —4—ヒドロキシフエノキシ〕一3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4— 〔3— 〔 (4一フルオロフェニル) メチル〕一 4—ヒドロキシフエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4— 〔3— 〔 (4一クロ口フエニル) ヒドロキシメチル〕一4—ヒドロキシフエノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4- 〔3— 〔（4一クロ口フエニル）メチル〕一 4ーヒドロキシフエノキシ〕ー3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4— 〔4—ヒドロキシー 3— (6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル) フエノキシ〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4— 〔4—ヒドロキシー 3— (4—テトラヒドロピラニルメチル）フエノキシ〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4— 〔4ーヒドロキシー 3— 〔2— （3—テトラヒドロフラニル）エヂル〕フエノキシ〕一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4— (4ーヒドロキシー 3—^ Γソプロピルフエノキシ）一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4一（4ーヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ）ー3， 5—ジブロモマロンァニリド酸；

4一（4ーヒドロキシー 3—^ Γソプロピルフエノキシ）一3， 5—ジクロ口マロンァニリド酸；

N— {4- [3 - (4一フルォロベンゼンスルホニル) 一 4ーヒドロキシフエノキシ] —3, 5—ジメチルフエ二ル} マロンアミド酸；

N— {3—クロロー 4一 [3— (4—フルォロベンゼンスルホニル）一 4一ヒドロキシフエノキシ] 一 5—メチルフエ二ル} マロンアミド酸；

N— {3， 5ージクロロー 4一 [3— (4 _フルォロベンゼンスルホニル) 一 4ーヒドロキシフエノキシ] フエ二ル} ォキサミド酸；

N— {4- [3— （4一フルォロベンゼンスルホニル）一 4ーヒドロキシフエノキシ] —3， 5—ジメチルフエ二ル} ォキサミド酸；

N— { 3—クロロー 4一 [3 - (4一フルォロベンゼンスルホ二ル）一 4— ヒドロキシフエノキシ] 一 5—メチルフエ二ル} ォキサミド酸；

N— [4一 [3— [ (4一フルオロフェニル) ヒドロキシメチル] —4—ヒドロキシフエノキシ] 一 3， 5—ジメチルフエニル] ォキサミド酸；

N— [4- (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ） —3， 5—ジメチルフエニル] ォキサミド酸；

3, 5—ジブロモ— 3，一（6_ォキソ— 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3 一ィルメチル）一 L—サイロニン；

3， 5—ジクロロー 3，一（6—ォキソ一1， 6—ジヒドロピリダジン一 3 一ィルメチル）一 L一サイロニン；

3， 5—ジョードー 3，一（ 6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロピリダジン一 3 一ィルメチル）一 L一サイロニン；

3， 5—ジブロモ一3 ' — （6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロピリジン一 3—ィルメチル）一 L—サイロニン； 3， 5—ジクロ口一 3，一（6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリジン一 3 _ ィルメチル）一 L一サイロニン；

3， 5—ジョ一ドー 3，一（6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロピリジン一 3— ィルメチル） —L一サイロニン；

N— [3, 5—ジメチルー 4一（4ーヒドロキシー3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N— [3， 5—ジクロロ一 4— (4—ヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N— [3， 5—ジブ口モー 4— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N— [3, 5—ジブ口モー 2—トリフルォロメチルー 4— (4—ヒドロキシ一 3 _イソプロピルフエノキシ) ベンゾィル] グリシン；

N— [3， 5—ジクロロー 2—トリフルォロメチルー 4一（4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N- [3, 5—ジブ口モー 2—ェチルー 4一（4ーヒドロキシー 3—イソプ口ピルフエノキシ) ベンゾィル] グリシン；

N— [3, 5—ジクロ口— 2—ェチルー 4一（4ーヒドロキシー3 Γソプ口ピルフエノキシ) ベンゾィル] グリシン；

N— [3， 5—ジブ口モー 2—プロピル— 4— (4ーヒドロキシ— 3—^ Γソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N- [3, 5—ジクロロー 2—プロピル一 4一（4—ヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ) ベンゾィル] グリシン；

N— [3， 5—ジブロモ— 2—メチルー 4一（4ーヒドロキシ _ 3—イソプ口ピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N— [3， 5—ジクロロー 2—メチルー 4一（ 4ーヒドロキシ _ 3—イソプ口ピルフエノキシ) ベンゾィル] グリシン；

N— [4— （1H—インド一ルー 5 Γルォキシ）一 3, 5—ジメチルフエニル] ォキサミド酸；

N— [4— （3—メチルー 1H—インドールー 5—ィルォキシ）一 3, 5— ジメチルフエニル] ォキサミド酸；

N- [4- (3—イソプロピル一 1H—インドール— 5—ィルォキシ）一 3 ， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ォキサミド酸；

N— [4- (3—ェチルー 1H— ^ Γンドール— 5—ィルォキシ） —3, 5 - ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ォキサミド酸；

N— [4- (1H—インドール— 5_ィルォキシ）一 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル] ォキサミド酸、

から選択される化合物あるいはそれらのアルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩である、請求項 3に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

12. 前記甲状腺ホルモン受容体ァゴニストが、以下からなる群：

4一〔3— 〔（4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕 —4ーヒドロキシフエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4— 〔4—ヒドロキシー 3— (6—ォキソ一 1， 6 _ジヒド Πピリダジン一 3—ィルメチル）フエノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸；

4- (4—ヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ） —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸；

3， 5—ジプロモ— 3，一（6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3 —ィルメチル） —L一サイロニン；

N- [4一 [3— [ (4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル] —4ーヒドロキシフエノキシ] 一 3, 5—ジメチルフエニル] ォキサミド酸；

N— [3， 5—ジメチルー 4— (4ーヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ）ベンゾィル] グリシン；

N— [4一 (3—メチル— 1 H—インドール— 5—ィルォキシ) 一 3， 5— ジメチルフエニル] ォキサミド酸、

から選択される化合物あるいはそれらのェアルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩である、請求項 3に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

13. 前記甲状腺ホルモン受容体ァゴニストが、 4— 〔3— 〔（4—フルォ口フエニル）ヒドロキシメチル〕 —4—ヒドロキシフエノキシ〕一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸、あるいはその（ ^ 6アルキルエステルまたは薬理学的に許容される塩である、請求項 3に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

1 4. 外科手術、経皮的エタノール注入療法、肝動脈塞栓療法および経皮的マイクロ波凝固療法から選択される肝癌の根治治療後に使用される、請求項 1 に記載の肝癌の予防または再発抑制剤。

1 5 . 肝エストロゲンスルホトランスフェラ一ゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体ァゴニストと、イン夕一フエロン、 N I K— 3 3 3、およびウルソデォキシコール酸からなる群から選択される少なくとも 1種とを組み合せてなる肝癌の予防または再発抑制用の医薬。

1 6 . 肝癌の予防または再発抑制剤を製造するための、肝エストロゲンスルホ卜ランスフェラーゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜の使用。

1 7 . 肝エストロゲンスルホトランスフェラーゼ発現抑制作用を有する甲状腺ホルモン受容体ァゴニストの有効量を投与することからなる、肝癌の予防または再発抑制方法。