KR100740383B1 - 갑상선 수용체에 대한 아닐린 유도 리간드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물인 신규 갑상선 수용체 리간드를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112002026387710-pct00052
상기 식 중,
X는 산소 (-O-), 황 (-S-), 카르보닐 (-CO-), 메틸렌 (-CH2-) 또는 -NH-이고;
Y는 -(CH2)n- (이 때, n은 1 내지 5의 정수임) 또는 시스 또는 트랜스-메틸렌이고;
R1은 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬이고;
R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이고, 이 때 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6은 카르복실산 또는 그의 에스테르 또는 프로드러그이고;
R7은 수소, 알카노일기 또는 아로일기이거나, 또는 생전환되어 유리 페놀 구조 (이 때, R7=H임)를 생성할 수 있는 다른 기이다.
또한, 본 발명은 상기 기재한 화합물을 치료 유효량 투여하는, 대사 기능부전 관련 질환 또는 T3 조절 유전자의 발현에 의존하는 질환의 예방, 억제 또는 치료 방법을 제공한다. 이와 같은 대사 기능부전 관련 질환 또는 T3 조절 유전자의 발현에 의존하는 질환의 예에는 비만, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 경화증, 심부정맥, 우울증, 골다공증, 갑상선 기능저하증, 갑상선 종, 갑상선 암 뿐만 아니라 녹내장, 울혈성 심부전 및 피부 장애가 있다.
갑상선 수용체 리간드, 대사 기능부전 관련 질환, T3 조절 유전자, 비만

Description

갑상선 수용체에 대한 아닐린 유도 리간드 {Aniline-Derived Ligands for the Thyroid Receptor}
본 발명은 갑상선 수용체 리간드이고, 바람직하게는 갑상선 호르몬 수용체 β에 대하여 우선 선택적인 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 예컨대, 대사제어에 있어서 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
인체내 대사를 조절하는 데 있어 갑상선 호르몬의 광범위한 역할은 잘 인지되어 있으나, 갑상선 기능항진증 및 갑상선 기능저하증의 치료를 개선하기 위한 신규의 특정 약제의 발견 및 개발은 더딘 실정이다. 이는 또한 고콜레스테롤혈증, 비만 및 심부정맥과 같은 다른 중요한 임상적 징후의 치료용 갑상선 호르몬 작용제 및 길항제의 개발을 제한하고 있다.
갑상선 호르몬은 사실상 모든 체세포 대사에 영향을 미친다. 정상 수준에서, 이들 호르몬은 체중, 대사율, 체온 및 기분을 유지하고, 혈청 저밀도 지단백질(LDL) 수준에도 영향을 미친다. 즉, 갑상선 기능저하증의 경우 체중 증가, 고수준의 LDL 콜레스테롤 및 우울증이 있다. 갑상선 기능항진증이 과도한 경우, 갑상선 호르몬은 체중 감소, 과신진대사, 혈청 LDL 수준의 저하, 심부정맥, 심부전, 근약화, 폐경기 여성의 골다공증, 및 불안을 유도한다.
갑상선 호르몬은 최근 주로 갑상선 기능저하증이 있는 환자를 위한 대체요법으로 사용되고 있다. L-티록신을 사용하는 치료법은 신진대사 기능을 정상으로 회복시키고, 갑상선-자극 호르몬(TSH), 티록신 (3,5,3',5'-테트라요오도-L-티로닌 또는 T4) 및 트리요오도티로닌 (3,5,3'-트리요오도-L-티로닌 또는 T3)의 수준을 일상적인 혈청 측정으로 용이하게 모니터할 수 있다. 그러나, 대체 요법은, 특히 고령자에게는 갑상선 호르몬의 유해 효과 때문에 제한적이다.
또한, 갑상선 호르몬의 역효과를 최소화하거나 제거할 수 있다면, 갑상선 호르몬의 일부 효과는 비갑상선 장애에도 치료상 유용할 수 있다. 이 잠재적으로 유용한 영향력에는 체중 감소, 혈청 LDL 수준의 저하, 우울증의 개선 및 골 형성의 자극이 포함된다. 이들 장애를 약물학적으로 치료하기 위해 갑상선 호르몬을 이용하는 종래의 시도는 갑상선 기능항진증의 증후, 특히 심혈관 독성으로 인해 제한되어 왔다.
특이적 및 선택적인 갑상선 호르몬 수용체 작용제의 개발은 심혈관 및 천연 갑상선 호르몬의 다른 독성을 피하면서 이들 통상의 장애에 대한 특이 요법을 이끌 수 있다. 조직-선택성 갑상선 호르몬 작용제는 선택적 조직 흡수 또는 분출, 국소 또는 국지적 운반, 작용제에 결합된 다른 리간드를 통한 세포 표적화 및 수용체 아형의 표적화에 의해 얻어질 수 있다. 갑상선 호르몬 수용체의 β형태와 선택적으로 상호작용하는 갑상선 호르몬 수용체 작용제는 심장-독성을 피하는데 있어 특히 흥미로운 방법을 제시한다.
갑상선 호르몬 수용체(TRs)는 다른 핵 수용체와 같이, 단일 폴리펩티드 연쇄이다. 다양한 수용체 형태는 2가지 상이한 유전자 α와 β의 산물인 것으로 여겨진다. 또다른 동형체(isoform)의 차이는 상이한 RNA 가공 결과 각 유전자로부터 2종 이상의 동형체가 생성되기 때문이다. TRα1, TRβ1 및 TRβ2 동형체는 갑상선 호르몬과 결합하여 리간드-조절 전사 인자로서 작용한다. 성인에 있어, 상기 TRβ1 동형체는 대부분의 조직, 특히 간 및 근육내에서 가장 우세한 형태이다. 상기 TRα2 동형체는 뇌하수체 및 중추 신경계의 다른 부분내에서 우세하고, 갑상선 호르몬과 결합하지 않고, 여러 환경에서 전사 억제체로서 작용한다. 또한, TRα1 동형체의 수준이 일반적으로 TRβ1 동형체의 수준 보다 낮음에도 불구하고, TRα1 동형체는 넓게 분포된다. 이 동형체는 발생에 특히 중요할 수 있다. TRβ 유전자내에서 많은 돌연변이가 발견되고 갑상선 호르몬에 대한 일반화된 저항 징후가 유도되지만, TRα 기능을 손상시키는 돌연변이는 발견되지 않았다.
성장하는 신체 데이터는 심장, 특히 심박수과 심박동에 대한 갑상선 호르몬의 많은 또는 대부분의 효과는 TRα1 동형체의 α-형태를 통하여 매개되는 반면, 예를 들면 간, 근육 및 다른 조직에 대한 호르몬의 대부분의 작용은 수용체의 β-형태를 통해 매개된다. 따라서, TRβ-선택성 작용제는 호르몬의 심박동 및 심박수에 대한 영향을 이끌어낼 수는 없지만, 호르몬의 많은 다른 작용을 이끌어낼 것이다. 상기 수용체의 α-형태는 다음과 같은 이유로 심박수에 주요 구동수단이 되는 것으 로 여겨진다:
1) 심방빈맥(tachycardia)은 TRβ-형태에 결함이 있고 T4 및 T3의 순환 수준이 높은 갑상선 호르몬에 대한 일반화된 내성 징후로 매우 통상적이고;
2) 상기 심방빈맥은 TRβ유전자의 이중 결실을 갖는 환자에게만 있고(Takeda등, J. Clin. Endrocrinol. ＆ Metab. 1992, Vol. 74, p. 49);
3) 이중 녹아웃(knockout) TRα유전자(β-유전자가 아님)가 있는 쥐는 대조군 쥐보다 박동이 느리고;
4) 인간 심근 TRs의 웨스톤 블랏 분석은, TRβ1이 아닌, TRα1, TRα2 및 TRβ2가 존재함을 보인다.
이들 징후가 옳다면, TRβ-선택성 작용제는 심장에 대한 영향은 덜하면서 다수의 갑상선 호르몬 작용을 모방하는 데 사용할 수 있다. 이와 같은 화합물은 (1) 심혈관계 합병증에 대한 위험이 있는 갑상선 기능저하증 고령환자에 대한 대체 요법; (2) 심혈관계 합병증에 대한 위험이 있는 무증상 갑상선 기능저하증 고령 환자에 대한 대체 요법; (3) 비만; (4) 플라즈마 LDL 수준 상승으로 인한 고콜레스테롤혈증; (5) 우울증 및 (6) 골 재흡수 억제제와 결부된 골다공증에 유용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 갑상선 수용체 리간드이고, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 그의 모든 입체 이성질체, 프로드러그 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112002026387710-pct00001
상기 식 중,
X는 산소 (-O-), 황 (-S-), 카르보닐 (-CO-), 메틸렌 (-CH2-) 또는 -NH-이고;
Y는 -(CH2)n- (이 때, n은 1 내지 5의 정수임) 또는 시스 또는 트랜스 -C=C-이고;
R1은 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬이고;
R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이고, 이 때 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6은 카르복실산 또는 그의 에스테르 또는 프로드러그이고;
R7은 수소, 알카노일기 또는 아로일기이거나, 또는 생전환되어 유리 페놀 구 조 (이 때, R7=H임)를 생성할 수 있는 다른 기이다.
또한, 본 발명에 따르면, 화학식 1의 화합물을 치료 유효량 투여하는, 대사 기능부전 관련 질환 또는 T3 조절 유전자의 발현에 의존적인 질환의 예방, 억제, 또는 치료 방법이 제공된다. 화학식 I의 화합물이 갑상선 호르몬 수용체 β에 대하여 우선 선택적인 작용제가 바람직하다. 이같은 대사 기능부전 관련 질환 또는 T3 조절 유전자의 발현에 의존적인 질환의 예는 후술하겠으며, 비만, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 경화증, 심부정맥, 우울증, 골다공, 갑상선 기능저하증, 갑상선종, 갑상선 암 뿐만 아니라 녹내장 및 울혈성 심부전이 포함된다.
하기 정의는 특정한 예로 한정하지 않는 한, 본 명세서 전체에 사용된 용어들에 적용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "갑상선 수용체 리간드"는 갑상선 수용체에 결합하는 모든 잔기를 포함한다. 상기 리간드는 작용제, 길항제, 부분 작용제 또는 부분 길항제로서 작용할 수 있다. "갑상선 수용체 리간드"에 대한 다른 용어는 "갑상선유사체(thyromimetic)"이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "저급 알킬", "알킬" 또는 "알크(alk)"는 정상 쇄내의 탄소수가 1 내지 12개(알킬 또는 알크의 경우), 바람직하게는 1 내지 4개인 직쇄 및 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 또는 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데 실, 운데실, 도데실이 포함되는데, 이들은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 및(또는) 이들의 카르복실 또는 알킬 에스테르가 포함될 수 있는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분내의 탄소수가 6 내지 10개인 일환 및 이환 방향족기(예, 페닐, 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 비롯한 나프틸)를 칭하는데, 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 및(또는) 이들의 카르복실 또는 알킬 에스테르로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로써 이용가능한 탄소 원자를 통하여 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 부분로서 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 잔기"는 1, 2, 3 또는 4종의 헤테로원자(이들 중 1종은 질소 원자이어야 하고, 존재하는 경우 다른 원자는 질소, 산소 또는 황일 수 있다)를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리를 칭하는데, 상기 고리는 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있고, 가능한 N-옥사이드가 포함된다. 상기 헤테로아릴기는 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 및(또는) 이들의 카르복실 또는 알킬 에스테르와 같은 1 내지 4개의 치환체를 임의로 포함할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 그 자체 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "저급 알케닐" 또는 "알케닐"은 정상 쇄내의 탄소수가 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 5개이고 정상 쇄내에 1 내지 6개의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 예컨대 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐 등을 칭하는데, 이들은 "알킬"의 경우에서와 같이 치환될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 그 자체, 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "저급 알키닐" 또는 "알키닐"은 정상 쇄내에 탄소수가 2 내지 12개, 바람직하게는 탄소수 2 내지 8개이고 정상 쇄내에 1개의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 예컨대 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐 등을 칭하는데, 이들은 "알킬"의 경우에서와 같이 치환될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 부분로서 사용된 용어 "알카노일"은 카르보닐기에 연결된 알킬이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 부분로서 사용된 용어 "아로일"은 카르보닐기에 연결된 아릴이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 1개의 고리와 고리를 형성하는 총 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소를 포함하는 포화된 환식 탄화수소기 또는 부분 불포화(1 내지 2개의 이중결합을 포함함) 환식 탄화수소기를 포함하며, 여기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 포함되는데, 이들은 "알킬"의 경우에서와 같이 치환될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드 뿐만 아니라 CF3을 칭하는데, 염소와 브롬이 바람직하다.
(CH2)n기는 1, 2 또는 3개의 알킬 치환체를 포함할 수 있는 정상 쇄 내의 탄소수가 1 내지 5개인 알킬렌기이다.
(CH2)n기의 예에는 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물이 포함된다.
Figure 112002026387710-pct00002
상기 화학식 1의 화합물은 염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물이 예를 들어 적어도 하나 이상의 염기 중심을 가지는 경우 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 광산, 예를 들면, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산(hydrohalic acid)과 같은 강 무기산; 예를 들어, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 1 내지 4개의 알칸카르복실산(예: 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산(예: 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산), 히드록시카르복실산(예: 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산 (예, 아스파르트산 또는 글루탐산, 또는 리신 또는 아르기닌), 또는 벤조산 등의 강 유기 카르복실산; 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 아릴 술폰산(예: 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산)과 같은 유기 술폰산으로 형성된다. 또한, 필요에 따라 추가로 존재하는 염기 중심을 갖는 대응하는 산 부가 염이 형성될 수 있다. 또한, 적어도 1개의 산기(예, COOH)를 갖는 화학식 I의 화합물은 염기를 갖는 염을 형성할 수 있다. 염기를 갖는 적절한 염으로는 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염과 같은 금속염; 예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염; 또는 암모니아 또는 유기 아민을 갖는 염, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘; 저급의 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 예컨대 에틸-, t-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸-프로필아민을 갖는 염; 또는 저급의 모노-, 디- 또는 트리히드록시 알킬아민, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민을 갖는 염이 있다. 상응하는 내부 염이 추가로 형성될 수 있다. 제약상 용도로 부적절하지만, 예를 들면 화학식 I의 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염도 포함된다.
염기성 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염에는 일수소 염화물, 황산수소염, 메탄술포네이트, 인산염 또는 질산염이 포함된다.
산기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염에는 나트륨, 칼륨 및 마 그네슘염, 및 제약상 허용되는 유기 아민이 포함한다.
카르복실산 프로드러그 및 프로드러그들은 일반적으로 캄밀레 지. 베르무트(Camille G. Wermuth) 등에 의한 문헌("The Practice of Medicinal Chemistry", ed. C. G. Wermuth. Academic Press, 1996; 및 그의 참고문헌)의 제31장과 같은 표준 참고문헌에 기술되어 있다.
바람직한 프로드러그에는 에틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르 또는 피발로일옥시메틸 (POM)과 같은 아실옥시알킬 에스테르가 포함된다.
X가 O인 화학식 I의 본 발명 화합물이 바람직하다.
또한, 바람직한 화합물은
X가 O이고;
Y가 시스- 또는 트랜스-에틸렌이고;
R1이 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬이고;
R2 및 R3이 독립적으로 브로모, 클로로 또는 메틸이고;
R4가 수소 또는 메틸이고;
R5가 수소이고;
R6이 카르복실이고;
R7이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은
X가 O이고;
Y가 -(CH2)n- (이 때, n이 1 또는 2임)이고;
R1이 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬이고;
R2 및 R3이 독립적으로 브로모, 클로로 또는 메틸이고;
R4가 수소 또는 메틸이고;
R5가 수소이고;
R6이 카르복실이고;
R7이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
X가 O이고;
Y가 -(CH2)n- (이 때, n이 1임)이고;
R1이 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 (가장 바람직하게는 이소프로필임)이고;
R2 및 R3이 독립적으로 브로모 및 클로로이고;
R4가 수소 또는 메틸이고;
R5가 수소이고;
R6이 카르복실이고;
R7이 수소인 화학식 I의 본 발명 화합물이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 알킬 에스테르이다.
Figure 112002026387710-pct00003
Figure 112002026387710-pct00004
바람직한 화합물은 하기 화학식의 구조를 갖거나, 또는 이들의 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 이들의 알킬 에스테르이다.
Figure 112002026387710-pct00005
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식의 구조를 갖거나, 또는 이들의 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 이들의 알킬 에스테르이다.
Figure 112002026387710-pct00006

화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 기재된 대표적인 방법 및 당업자에 의해 이용되는 관련 간행 문헌의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응에 대한 대표적인 시약 및 방법을 하기 및 실시예에 나타낸다.
하기 반응식의 보호 및 탈보호는 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다 (예, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, Wiley, 1999 참조).
반응식 1은 적절하게 치환된 요오도늄 염 (1)을 적절한 페놀 (2)에 커플링하여 중간체 (3)을 수득하는 것을 이용하는 화학식 I의 화합물 (이 때, X가 0임)에 대한 일반 합성법을 도시한다. 하기에 설명된 추가 반응식에 포함되는 구조 I 및 모든 다른 적용가능한 구조에서, PG는 표시된 관능기에 적절한 보호기를 칭한다(실례 중에서, 페놀산의 산소의 경우). 각각 특정 중간체에 대한 특정 보호기는 당업자에 의해 용이하게 이해된다(상기에서 인용된 문헌 "Protecting Groups in Organic Synthesis" 참조). 차후 보호기 및 관능기 조작은 화학식 I의 바람직한 화합물을 제공한다. 예를 들면, 중간체 (2)는 니트로페놀 (이 때, R' 및 R"은 산 소임)일 수 있고, 생성된 커플링 생성물은 대응하는 디아릴 에테르 니트로 화합물 (3) (이 때, R'=R"=0임)일 것이다. 이 니트로 중간체는 대응하는 아릴 아민으로 용이하게 환원될 수 있다 (하기 논의 참조). 이어서, 생성된 아릴 아민은 용이하게 아실화되어 화학식 I의 바람직한 화합물 (이 때, X=O임)을 제공할 수 있다. 또한, 중간체 (2)는 보호된 아미노 관능기 (예, R'=R5이고 R"=PG임)일 수 있다. 보호기 (PG)는 카바메이트, 예를 들면 t-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ)일 수 있으며, 표준 조건하에서 가산분해 및(또는) 가수소분해에 의해 차후에 제거될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 방법으로 생성된 아릴 아민을 다시 아실화하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 니트로벤젠 커플링 생성물의 환원으로부터 생성된 아릴 아민 (중간체 (3), 이 때 R'=R"=H임)을 환원성 아민화 반응에서 알데히드와 반응시키고, 알데히드기로부터 유래된 R5기를 인스톨할 수 있다. 예를 들면, 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하는 환원성 아민화 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이어서, 생성된 생성물을 표준 방법에 의해 아실화하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112002026387710-pct00007
반응식 1에 도시된 요오도늄 염 방법은 갑상선 호르몬 동족체의 합성에 대한 문헌 ("Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods", Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. App. WO 9900353 Al 990107 ; D. M. B. Hickey 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3103-3111, 1988 ; N. Yokoyama 등, J. Med. Chem., 38, 695-707, 1995), 및 일반으로 디아릴 에테르 (E. A. Couladouros, V. I. Moutsos, Tetrahedron Lett., 40, 7023-7026, 1999)에 대한 문헌에 상세하게 기재되어 있다.
하기 반응식 2는 적절하게 치환된 니트로벤젠 중간체 (5)를 적절하게 치환된 페놀 (4)을 사용하여 알킬화시켜 니트로 중간체 (6)를 제공하는 화학식 I의 화합물(이 때, X=0임)에 대한 또다른 일반 합성 방법을 도시한다. 중간체 (6)의 니트로 관능기는 라니 니켈 또는 목탄상 팔라듐 촉매의 존재하에 빙초산 또는 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 당업계에 잘 알려진 방법, 예를 들면 촉매 접촉 수소화를 이용하여 아미노기로 환원시킬 수 있다.
또는, 상기 환원은 주변 온도에서 수성 빙초산 중의 철 분말을 사용하여 달성될 수 있다. 후속하는 보호기 및 관능기의 조작은 바람직한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112002026387710-pct00008
갑상선 유사체를 위한 디아릴 에테르의 일반 합성에 대해 반응식 2에 도시된 방법의 전례는 문헌 (P. D. Leeson, J. C. Emmett, J. Chem. Perkin Trans. I, 3085-3096, 1988 ; N. Yokoyama 등, J. Med. Chem., 38, 595-707, 1995)에 잘 제시되어있다.
화학식 I의 화합물(이 때, X는 O, NH, S, CO 또는 CH2임)을 합성하는 추가적인 방법은 문헌 [X가 O인 화학식 I의 화합물의 경우: D. M. B. Hickey 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3097-3102, 1988; Z.-W. Guo 등, J. Org. Chem., 62, 6700-6701, 1997 ; D. M. T. Chan 등, Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936, 1998; D. A. Evans 등, Tetrahedron Lett., 39, 2937-2940, 1998; G. M. Salamonczyk 등, Tetrahedron Lett., 38, 6965-6968, 1997; J.-F. Marcoux, J. Am. Chem. Soc., 119, 10539-10540, 1997; A. V. Kalinin 등, J. Org. Chem., 64, 2986-2987, 1999; X가 N인 화학식 I의 화합물의 경우: D. M. T. Chan 등, Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936, 1998; J. P. Wolfe 등, J. Am. Chem. Soc., 118, 7215, 1996; M. S. Driver, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 118, 7217, 1996; C. G. Frost, P. Mendonca에 의해 개설된 문헌 (J. Chem. Soc. Perkin I, 2615-2623, 1998) 참조; X가 S인 화학식 I의 화합물의 경우: C. R. Harrington, Biochem. J., 43, 434-437, 1948; A. Dibbo 등, J. Chem. Soc., 2890-2902, 1961; N. Yokoyama 등, United States Patent 5, 401, 772, 1995; X가 CO 또는 CH2인 화학식 I의 화합물의 경우: L. Horner, H. H. G. Medem, Chem. Ber., 85, 520-530, 1952; G. Chiellini 등, Chemistry & Biology, 5, 299-306, 1998]에 개괄적으로 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 (이 때, X는 0이고, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 및 알킬로서 다양함)의 합성에 적용가능한 방법은 문헌("Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods", Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. App. WO 9900353 Al 990107)에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 (이 때, X는 0임)의 합성에 대한 또다른 일반적인 방법은 하기 반응식 3에 나타낸다. 이 방법에서는, 적절하게 치환된 요오도늄 염 (1)을 적절하게 치환된 4-히드록시벤조산 중간체 (7)에 커플링시킨다. 이어서, 생성된 커플링 생성물 (8)중의 카르복실 보호기 (PG')를 제거한다. 이어서, 화합물 (8)에 상응하는 생성된 유리 카르복실산 중간체를, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)와 같은 변환을 위해 공지된 시약을 사용하여 쿠르티우스 (Curtius) 재배열시킨다. 쿠르티우스 재배열 중간체를 t-부탄올 또는 벤질 알콜로 포착하여 생성물 (9)인, t-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 보호된 아닐린 (CBZ)을 각각 수득할 수 있다. 이들 보호기를 당업계에 잘 공지된 방법으로 제거하여 대응하는 유리 아민기를 수득할 수 있다. 이어서, 아민을, 임의의 다수의 확립된 방법 중 하나의 방법에 의해, 예를 들면 디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC) 또는 (1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 (EDCI)와 같은 커플링제를 사용하여 유리 카르복실산으로 아실화시켜 화학식 I의 화합물 (이 때, X는 O임)을 수득할 수 있다. 또는, 유리 아민은 일정 당량의 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린과 같은 3급 유기 아민의 존재하에 염화카르복실산 유도체를 사용하여 아실화시킬 수 있다.
Figure 112002026387710-pct00009
본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체는 혼합물, 순수 형태 또는 실질적으로 순수한 형태인 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물은 임의의 탄소 원자 또는 R 치환체를 비롯한 상기 탄소 원자들 중의 임의의 위치에 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 거울상 이성질체형 또는 부분입체 이성질체형, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 제조 방법은 출발 물질로서 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 이용할 수 있다. 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 생성물을 제조하는 경우, 이러한 생성물들은 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 통상의 방법으로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 갑상선 호르몬 수용체 β에 대하여 우선 선택적인 길항제이고, 이와 같은 화합물은 단독으로 또는 임의로 HMG-CoA 환원효소 억제제, 피브레이트, MTP 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제 및(또는) 다른 저지질혈제와 같은 지질 조절제 및(또는) 임의로 항당뇨제와 병용하여 혈청 LDL 수준을 저하시킴으로써 비만, 고콜레스테롤혈증 및 아테롬성 경화증을 치료하는 데 유용하고; 단독으로, 또는 임의로 플루옥세틴 및 디시프라민과 같은 항우울제와 병용하여 우울증의 개선에 유용하고; 단독으로, 또는 임의로 알렌드로네이트 소듐과 같은 공지된 골 재흡수 억제제와 병용하여 골다공증을 치료하기 위한 골 형성의 자극에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 심혈관계 합병증에 대한 위험이 있는 갑상선 기능저하증 또는 무증상 갑상선 기능저하증의 고령 환자, 행복감을 제공하기 위한 고령자의 치료 및 비독성 갑상선종의 치료; 유두상 또는 소포상 갑상선암(단독 또는 T4와 함께)의 관리; 건선과 같은 피부 장애, 녹내장, 아테롬성 경화증의 예방 또는 치료에서와 같은 심혈관계 질환 및 울혈성 심부전의 치료에 있어서 대체 요법으로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 시부트라민과 같은 식욕 억제제, 오를리스타트와 같은 항비만제 및(또는) β3 작용제와 함께 비만 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 국소 글루코코르티코이드에 의해 유도된 피부 위축증의 회복을 비롯한, 글루코코르티코이드 유도된 피부 위축증과 같은 피부 위축증과 관련된 피부 장애 또는 질환의 치료, 국소 글루코코르티코이드에 의해 유도된 피부 위축증의 예방 (예, 글루코코르티코이드 및 본 발명의 화합물 모두를 포함하는 국소 글루코코르티코이드 또는 제약상 생성물을 사용한 동시 치료), 글루코코르티코이드를 사용하는 전신 치료에 의해 유도된 피부 위축증의 회복/예방, 글루코코르티코이드를 사용하는 국부 치료에 의해 유도된 호흡계내 위축증의 회복/예방, UV-유도 피부 위축증, 또는 노화(주름 등), 창상 치유, 해족종(keloid), 선조(stria), 셀룰라이트, 거칠어진 피부, 화학선 피부 손상, 편평태선(lichen planus), 어린선(ichtyosis), 여드름, 건선(psoriasis), 더니어병(Dernier's desease), 습진, 아토피성 피부염, 염소여드름(chloracne), 비강진(pityriasis) 및 피부 상처에 의해 유도된 피부 위축증의 회복/예방에 사용될 수 있다.
상술한 바와 같은 피부 장애 또는 질환을 치료하는 데 있어, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 임의로 트레티노인과 같은 레티노이드 또는 비타민 D 동족체와 함께 PDR(Physicians' Desk Reperence)에 개시된 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 임의로 사용될 수 있는 저지질혈제에는 티아졸리딘디온, MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브린산 유도체, ACAT 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na+/담즙산 동시운반체 억제제, 담즙산 격리제 및(또는) 니코틴산, 및 이들의 유도체가 있다.
본 명세서에 사용되는 MTP 억제제에는 미국 특허 제5,595,872호, 동 제5,739,135호, 동 제5,712,279호, 동 제5,760,246호, 동 제5,827,875호, 동 제5,885,983호 및 동 제5,962,440호(1998년 10월 20일자로 출원한 미국 특허 출원 제09/175,180호)에 개시된 MTP 억제제가 포함된다. 상기 특허 및 특허 출원 각각에 개시된 바람직한 MTP 억제제가 바람직하다.
미국 특허 및 특허 출원 모두는 본 명세서에 참조 문헌으로 인용된다.
본 발명에 따라 사용되는 가장 바람직한 MTP 억제제에는 미국 특허 제5,739,135호, 동 제5,712,279호 및 동 제5,760,246호에 개시된 바람직한 MTP 억제제가 포함된다.
가장 바람직한 MTP 억제제는 하기 화학식의 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-트리플루오 로에톡시)벤조일]아미노]-1-피페리딜]부틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복스아미드이다.
Figure 112002026387710-pct00010
저지질혈제는 한정되지는 않지만 메바스타틴 및 관련 화합물(미국 특허 제3,983,140호에 개시됨), 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련 화합물(미국 특허 제4,231,938호에 개시됨), 프라바스타틴 및 관련 화합물(미국 특허 제4,346,227호에 개시됨), 심바스타틴 및 관련 화합물(미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시됨)이 포함되는 HMG CoA 환원효소 억제제일 수 있다. 본 명세서에 사용될 수 있는 다른 HMG CoA 환원효소 억제제로는, 제한되지는 않지만 플루바스타틴(미국 특허 제5,354,772호에 개시됨), 세리바스타틴(미국 특허 제5,006,530호 및 동 제5,177,080호에 개시됨), 아토르바스타틴(미국 특허 제4,681,893호, 동 제5,273,995호, 동 제5,385,929호 및 동 제5,686,104호에 개시됨), 메발로노락톤 유도체의 피라졸 동족체(미국 특허 제4,613,610호에 개시됨), 메발로노락톤 유도체의 인덴 동족체(PCT 출원 WO 제86/03488호에 개시됨), 6-[2-(치환-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체(미국 특허 제4,647,576호에 개시됨), 세아릴(Searle)의 SC-45355 (3-치환 펜탄디온산 유도체) 디클로로아세테이트, 메발로노락톤의 이미다졸 동족체(PCT 출원 WO 제86/07054호에 개시됨), 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체(프랑스 특허 제2,596,393호에 개시됨), 2,3-이치환 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체(유럽 특허 출원 제0221025호에 개시됨), 메발로노락톤의 나프틸 동족체(미국 특허 제4,686,237호에 개시됨), 옥타히드로나프탈렌(미국 특허 제4,499,289호에 개시됨), 메비놀린의 케토 동족체 (로바스타신) (유럽 특허 출원 제0,142,146 A2호에 개시됨), 뿐만 아니라 다른 공지된 HMG CoA 환원효소 억제제를 들 수 있다.
또한, 본 명세서에 사용하기에 적절한 HMG CoA 환원효소를 억제하는 데 유용한 포스핀산 화합물이 GB 2205837에 개시되어 있다.
본 명세서에 사용하기에 적절한 스쿠알렌 합성효소 억제제에는, 제한되지는 않지만 α-포스포노술포네이트(미국 특허 제5,712,396에 개시됨), 이소프레노이드 (포스피닐메틸) 포스포네이트를 비롯한 스쿠알렌 합성효소 억제제 (Biller 등의 문헌, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871에 개시됨) 뿐만 아니라 다른 스쿠알렌 합성효소 억제제(미국 특허 제4,871,721호 및 동 제4,924,024호, 및 문헌(Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., 및 Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40, 1996)에 개시됨)가 포함된다.
또한, 본 명세에 사용하기에 적절한 다른 스쿠알렌 합성효소 억제제에는 테르페노이드 피로포스페이트(문헌(P. Ortiz de Montellano 등, J. Med. Chem., 1977, 20., 243-249)에 개시됨), 파르네실 디포스페이트 동족체 A 및 예비스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 동족체(Corey 및 Volante의 문헌, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293)에 개시됨), 포스피닐포스포네이트(McClard, R. W. 등의 문 헌, J.A.C.S., 1987, 109, 5544)에 보고됨) 및 시클로프로판(문헌(Capson, T. L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary)에 보고됨)이 포함된다.
본 명세서에 사용하기에 적절한 다른 저지질혈제에는, 제한되지는 않지만 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트 등과 같은 피브린산 유도체, 프로부콜 및 관련 화합물(미국 특허 제3,674,836호에 개시됨) (프로부콜 및 겜피브로질이 바람직함), 담즙산 격리제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스 (세콜렉스(Secholex (등록상표)), 폴리섹시드(Policexide (등록상표)), 뿐만 아니라 리포스타빌 (Rhone-Poulenc), 에이사이(Eisai) E-5050 (N-치환 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (HOE-402), 테트라히드로립스타틴 (THL), 이스티그마스타닐포스포릴클로린 (SPC, Roche), 아미노시클로덱스트린 (Tanabe Seiyoku), 아지노모토(Ajinomoto) AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜린아미드 (Sumitomo), 산도즈(Sandoz) 58-035, 아메리칸 시아나미드(American Cyanamid) CL-277,082 및 CL-283,546 (이치환 우레아 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 폴리(디알릴메틸아민) 유도체 (미국 특허 제4,759,923호에 개시됨), 4급 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 요오넨 (미국 특허 제4,027,009호에 개시됨), 및 다른 공지된 혈청 콜레스테롤 저하제가 포함된다.
다른 저지질혈제는 문헌 (Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi 등, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677 : a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16-30; "RP 73163 : a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47-50; "ACAT inhibitors : physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause 등, Editor (s) : Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation : Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher : CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors : potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic 등, Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25; "inhibitors of acyl-CoA : cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. inhibitors of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout 등, Chemtracts : Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62)에 개시된 ACAT 억제제일 수 있다.
저지질혈제는 콜레스테롤 흡수 억제제, 바람직하게는 쉐링-플라우(Schering- Plough)의 SCH48461 뿐만 아니라 문헌(Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) 및 J. Med. Chem. 41, 973 (1998))에 개시된 콜레스테롤 흡수 억제제일 수 있다.
저지질혈제는 문헌 (Drugs of the Future, 24, 425-430, 1999)에 개시된 회장 Na+/담즙산 동시운반체 억제제일 수 있다.
바람직한 저지질혈제는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 세리바스타틴이다.
상술한 미국 특허들은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다. 사용되는 양 및 투여량은 PDR 및(또는) 상술한 특허에 지시된 바와 같을 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 저지질혈제, 항우울제, 및(또는) 골 재흡수 억제제 및(또는) 식욕 억제제 (존재하는 경우)에 대하여 약 500:1 내지 약 0.005:1, 바람직하게는 약 300:1 내지 약 0.01:1의 중량비로 사용될 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 임의로 병용될 수 있는 항당뇨제에는 비구아니드, 술포닐 우레아, 글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온 및(또는) aP2 억제제 및(또는) PPAR α작용제, PPAR γ작용제 또는 PPAR α/γ 이중 작용제, 및(또는) SGLT2 억제제, 또는 메글리티니드가 포함된다.
항당뇨제는 경구용 항고혈당제, 바람직하게는 비구아니드, 예를 들면 메트포르민 또는 펜포르민, 또는 이들의 염일 수 있다.
항당뇨제가 비구아니드인 경우, 화학식 I의 화합물은 비구아니드에 대하여 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 2:1 범위의 중량비로 사 용될 것이다.
또한, 항당뇨제는 바람직하게는 술포닐우레아, 예컨대 글리부리드 (또한, 글리벤클라미드로 공지됨), 글리메피리드 (미국 특허 제4,379,785에 개시됨), 글리피지드, 글리클라지드 또는 클로르프로파미드, 다른 공지된 술포닐우레아 또는 β-세포의 ATP-의존성 채널에 작용하는 다른 항고혈당제일 수 있는데, 글리부리드 및 글리피지드가 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 술포닐 우레아에 대하여 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.2:1 내지 약 10:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.
또한, 경구용 항당뇨제는 아카르보스 (미국 특허 제4,904,769호에 개시됨) 또는 미글리톨 (미국 특허 제4,639,436호에 개시됨)과 같은 글루코시다제 억제제일 수 있으며, 분할 경구 투여형으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 글루코시다제 억제제에 대하여 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 50:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.
화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온 경구용 항당뇨제 또는 트로글리타존 (워너-램버트(Warner-Lambert)의 레줄린(Rezulin (등록상표)), 미국 특허 제4,572,912호에 개시됨), 로시글리타존 (SKB), 피오글리타존 (Takeda), 미쯔비시(Mitsubishi)의 MCC-555 (미국 특허 제5,594,016호에 개시됨), 글락소-웰컴(Glaxo-Welcome)의 GI-262570, 엔클리타존 (CP-68722, Pfizer) 또는 다르글리타존 (CP- 86325, Pfizer)과 같은 다른 인슐린 감응제 (NIDDM 환자에게 인슐린 민감 효과가 있음)와 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온에 대하여 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 5:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.
술포닐우레아 및 티아졸리딘디온은 경구용 항당뇨제 약 150 mg 미만의 양으로 화학식 I의 화합물을 갖는 단일 정제에 혼입될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 같은 비경구용 항고혈당제, 또는 GLP-1 (1-36) 아미드, GLP-1 (7-36) 아미드, GLP-1 (7-37) (미국 특허 제5,614,492호 (Habener)에 개시되었으며, 이 개시 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용됨)과 같은 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1)과 병용될 수 있으며, 주사, 비강내, 또는 경피 또는 구강(buccal) 기구를 통해 투여될 수 있다.
존재하는 경우, 메트포르민, 술포닐우레아, 예컨대 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드 및 글리클라지드, 및 글루코시다제 억제제 아카르보스 또는 미글리톨, 또는 인슐린은 상술한 바와 같은 제제 및 PDR에 지시된 양 및 투여량으로 사용될 수 있다.
존재하는 경우, 메트포르민 또는 그의 염은 약 500 내지 약 2000 mg/일 범위의 양으로 사용될 수 있으며, 단번에 또는 매일 1회 내지 4회로 나누어서 투여될 수 있다.
존재하는 경우, 티아졸리딘디온 항당뇨제는 약 0.01 내지 약 2000 mg/일 범위의 양으로 사용될 수 있으며, 단번에 또는 매일 1회 내지 4회로 나누어서 투여될 수 있다.
존재하는 경우, 인슐린은 PDR에 지시된 제제, 양 및 투여량으로 사용될 수 있다.
존재하는 경우, GLP-1 펩티드는 경구 구강 제제로 투여되거나, 또는 미국 특허 제5,346,701호 (TheraTech), 동 제5,614,492호 및 동 제5,631,224호 (이들 특허는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용됨)에 기재된 바와 같이 비강 투여되거나, 또는 비경구 투여될 수 있다.
또한, 항당뇨제는 무라카미(Murakami) 등의 문헌("A Novel insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847, 1998)에 개시된 PPAR α/γ이중 작용제일 수 있다.
항당뇨제는 미국 특허 출원 제09/391,053호(1999년 9월 7일자 출원) 및 미국 특허 가출원 제60/127,745호(1999년 4월 5일자 출원, 대리인 파일 LA27*)에 개시된 aP2 억제제일 수 있고, 본 명세서에 상술된 투여량을 사용하고 있다.
항당뇨제는 미국 특허 가출원 제60/158,773호(1999년 10월 12일자 출원, 대리인 파일 LA0049*)에 개시된 SGLT2 억제제일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 PPAR α 작용제, PPAR γ 작용제, PPAR γ/α 이중 작용제, SGLT2 억제제 및(또는) aP2 억제제에 대하여 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 5:1 범위의 중량비로 사용될 것이다.
투여량은 환자의 나이, 체중, 상태, 뿐만 아니라 투여 경로, 투여 형태 및 요법, 및 목적하는 결과에 따라 주의깊게 조정되어야 한다.
저지질혈제 및 항당뇨제의 투여량 및 제제는 상기 논의된, 각종 특허 및 특허 출원, 및 PDR에서 개시된 바와 같을 것이다.
적용가능하다면, 사용되는 다른 저지질혈제, 항우울제, 골 재흡수 억제제, 식욕 억제제 및 항비만제에 대한 투여량 및 제제는 PDR 최신판에 기술된 바와 같을 것이다.
경구 투여의 경우, MTP 억제제를 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 75 mg 범위의 양으로, 매일 1회 내지 4회 사용하면 만족스러운 결과를 얻을 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 바람직한 경구 투여형은 MTP 억제제를 매일 1회 내지 4회에 걸쳐 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 2 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 250 mg의 양으로 함유할 것이다.
비경구 투여의 경우, MTP 억제제는 매일 1회 내지 4회에 걸쳐 체중 1 kg 당 약 0.005 mg 내지 약 10 mg, 바람직하게는 약 0.005 mg 내지 약 8 mg 범위의 양으로 사용될 것이다.
경구 투여의 경우, HMG CoA 환원효소 억제제, 예를 들면 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 또는 세리바스타틴을 PDR에 지시된 바와 같이 사용된 투여량, 예를 들면 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 4 mg 내지 약 200 mg 범위의 양으로 사용하면 만족스러운 결과를 얻을 수 있다.
스쿠알렌 합성효소 억제제는 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 200 mg 범위의 투여양으로 사용될 수 있다.
바람직한 경구 투여형, 예를 들면 정제 또는 캡슐제는 HMG CoA 환원효소 억제제를 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 80 mg, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 40 mg의 양으로 함유할 것이다.
바람직한 경구 투여형, 예를 들면 정제 또는 캡슐제는 스쿠알렌 합성효소 억제제를 약 10 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg의 양으로 함유할 것이다.
화학식 I의 화합물 및 저지질혈제, 항우울제 또는 골 재흡수 억제제는 동일한 경구 투여형 또는 동시에 섭취되는 상이한 경구 투여형 내에 함께 사용될 수 있다.
상술한 조성물은 상술된 바와같은 투여형으로 단일 투여되거나 또는 매일 1회 내지 4회로의 분할 투여될 수 있다. 환자에게는 낮은 투여량의 배합물에서 시작하여 점진적으로 높은 투여량의 배합물로 치료하는 것이 현명하다.
바람직한 저지질혈제는 프라바시아틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 또는 세리바스타틴이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 질병을 앓는 다양한 포유류, 예를 들면 인간, 고양이, 개 등에게, 매일 1회 또는 2회 내지 4회 분활 요법으로 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 25 mg (또는, 약 1 내지 약 2500 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 2000 mg)의 투여량 범위내의 유효량으로 경구 또는 비경구, 예를 들면 피하 또는 정맥내, 및 비강, 직장 또는 설하 투여될 수 있다.
활성 물질은 조성물, 예를 들면 정제, 캡슐, 연고, 친수성 연고, 크림, 로션, 용액 또는 현탁액으로, 또는 다른 유형의 담체 물질, 예를 들면 경피투여 기구, 이온삼투요법 기구, 직장 좌제, 흡입기 등으로 이용될 수 있다. 조성물 또는 담체는 화학식 I의 화합물의 단위 투여량 당 약 5 내지 약 500 mg을 함유할 수 있다. 이들은 허용되는 제약상 관례에 의해 요구되는 바와 같이, 생리학적으로 허용되는 비히클 또는 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제 및 향미제와 통상적으로 배합될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
실시예 1
Figure 112002026387710-pct00011
3-[[3,5-디브로모-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)페녹시]페닐]아미노]-3-옥소프로판산
화합물 1a :
Figure 112002026387710-pct00012
비스(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 (32.8 g, 64 mmol), 2,6-디브로모-4-니트로페놀 (12.6 g, 42 mmol) 및 Cu 분말 [Lancaster 300 메쉬(6.8 g, 108 mmol)]을 알루미늄 호일로 둘러싼 플라스크 내의 CH2Cl2 400 ml 중에 현탁시켰다. 교반하면서, 트리에틸아민 (18.4 ml, 219 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4일 동안 어두운 곳에서 아르곤하에 교반하였다. 조반응 혼합물을 약 70 ml로 농축하고, 이어서 헥산 중의 3% 내지 5%의 에틸 아세테이트를 사용하여 각각 머크(Merck) 실리카 겔 1.8 L를 통해 둘로 나누어 크로마토그래피시켰다. 화합물 1a의 합쳐진 수율은 15.4 g (81.9%)이었다.
화합물 1b :
Figure 112002026387710-pct00013
화합물 1a (15.2 g, 34.15 mmol)를 빙초산 129 ml 및 물 13 ml 중에 용해시켰다. 철 분말 (Aldrich < 10 마이크론, 12 g, 215 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 아세트산 약 50 ml로 세척하였다. 여액을 약 60 ml로 농축시키고, Na2CO3 400 g에 부었다. 물 (400 ml)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3회 x 각각 500 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 진공하에 농축하고, 잔사 (13.2 g)를 에틸 아세테이트:헥산 혼합물 (8:2)을 사용하여, 머크 실리카 겔 1.8 L를 통해 크로마토그래피시켰다. 화합물 1b (8.75 g)를 고상물로서 수율 61.7%로 수득하였다. 양성자 및 탄소 NMR은 목적하는 구조와 일치하였다.
화합물 1c :
Figure 112002026387710-pct00014
화합물 1b (8.1 g, 19.7 mmol)를 디클로로메탄 20 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 아르곤하에 디클로로메탄 180 ml 중에 BBr3 (18 ml, 약 10 당량)의 예비냉각된 (약 -60 ℃)용액에 적가하였다. 이 저온에서, 고상물을 석출시켰다. 반응물을 0 ℃로 서서히 가온시키고, 이어서 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 200 ml로 희석하고, 포화된 Na2CO3 (300 ml) 및 CH2 Cl2 (300 ml)의 냉각되고 격렬하게 교반된 수용액에 부어서 급랭시켰다. 유기층을 분리하고, MeOH 100 ml로 희석하고, 진공하에 농축시키고, MeOH (100 ml)중에 용해시키고, 3회 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 400 ml중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 고상물로서 화합물 1c(7.2 g, 수율 91%)를 수득하였다. 양성자 및 탄소 NMR은 목적하는 구조와 일치하였다.
화합물 1d :
Figure 112002026387710-pct00015
화합물 1c (6.23 g, 15.5 mmol), 말론산 모노에틸 에스테르 (2.9 g, 22 mmol), N-메틸모르폴린 (1.75 ml, 15.8 mmol) 및 히드록시-7-아자벤조트리아졸 (3.1 g, 23 mmol)을 CH2Cl2 200 ml 중에 부분적으로 용해시켰다. 이 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, (1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드, 염산 (4.4 g, 23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 200 ml로 희석하고, 물, 포화된 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 여과 및 농축시켰다. 조생성물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여, 각각 머크 실리카 겔 300 g을 통해 2 배치로 크로마토그래피시켰다. 중간체 분획을 채우고 농축하여, 순수 생성물 5.3 g (66.7%)을 수득하였다. 합쳐진 처음과 나중 분획은 출발 물질 말로네이트 및 알 수 없는 불순물로 약간 오염된 생성물 1d 0.96 g이었다.
실시예 1 :
Figure 112002026387710-pct00016
말론산 에스테르 1d (5.180 g, 9.91 mmol)를 메탄올 29.5 ml 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 1N 수산화나트륨 (29.73 mmol, 3 당량) 29.7 ml를 반응물에 5 분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 15 분 후에, 메탄올을 진공하에 제거하였다. 이어서, 남아있는 염기성 용액을 물 29.7 ml로 희석하고, 빙조에서 냉각시켰다. 염기성 용액에 1N 염산을, pH가 1이 될 때까지 적가하였다. 생성된 백색 반고상물을 큰 프릿 깔대기 상에서 수집하였다. 고상물을 냉수로 5회 세척하고, 이어서 3일 동안 진공하에 수산화칼륨 상에서 건조시켰다. 표제 화합물의 최종 중량은 5.01 g (수율 99%)이었다. 생성물은 질량 분광 데이타 와 일치하였다.
Figure 112002026387710-pct00017
실시예 2
Figure 112007009758617-pct00053
3-[[3,5-디클로로-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)페녹시]페닐]아미노-3-옥소프로판산
화합물 2a :
Figure 112002026387710-pct00019
비스-(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 (15.0 g, 29.4 mmol), 2,6-디클로로-4-니트로페놀 (4.16 g, 20 mmol) 및 Cu 분말 [Lancaster 300 메쉬(3.2 g, 50 mmol)]을 알루미늄 호일로 둘러싼 플라스크 내의 CH2Cl2 200 ml 중에 현탁시켰다. 교반하면서, 트리에틸아민 (8.4 ml, 100 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5일 동안 어두운 곳에서 아르곤하에 교반하였다. 조반응 혼합물을 약 50 ml로 농축시키고, 이어서 헥산 중에 3% 에틸 아세테이트를 사용하 며, 머크 실리카 겔 2.0 L를 통해 크로마토그래피시켰다. 화합물 2a의 합쳐진 수득물은 4.9 g (68.8%)이었다. 생성물은 양성자 NMR 스펙트럼과 일치하였다.
화합물 2b :
Figure 112002026387710-pct00020
화합물 2a (4.9 g, 13.8 mmol)를 빙초산 80 ml 및 물 8 ml 중에 용해시켰다. 철 분말 (Aldrich < 1O 마이크론, 4.6 g, 81.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 메탄올 약 50 ml로 완전히 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 포화된 Na2CO3 (400 ml)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3회 x 각각 500 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트:헥산 혼합물 (8:2)을 사용하여, 잔사를 머크 실리카 겔 1.8 L를 통해 크로마토그래피시켰다. 화합물 2b (2.2 g)를 고상물로서 수율 49.4%로 수득하였다. 양성자 및 탄소 NMR은 목적하는 구조와 일치하였다.
화합물 2c :
Figure 112002026387710-pct00021
화합물 2b (1.8 g, 5.65 mmol)를 디클로로메탄 15 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 아르곤하에 디클로로메탄 40 ml 중에 BBr3 (5.3 ml, 56.5 mmol)의 예비냉각 된 (약 -60 ℃)용액에 적가하였다. 이 저온에서, 고상물을 석출시켰다. 반응물을 0 ℃로 서서히 가온시키고, 이어서 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 200 ml로 희석하고, 포화된 Na2CO3 (200 ml)및 CH2 Cl2 (200 ml)의 냉각되고 격렬하게 교반된 수용액에 부어서 급랭시켰다. 유기층을 분리하고, MeOH 100 ml로 희석하고, 진공하에 농축시키고, MeOH (100 ml)로 용해시키고, MeOH (각 50 ml)로부터 3회 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 300 ml중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 고상물로서 화합물 2c (1.77 g, 수율 99%)를 수득하였다. 양성자 및 탄소 NMR은 목적하는 구조와 일치하였다.
화합물 2d :
Figure 112002026387710-pct00022
빙수조로 냉각된 CH2Cl2 (24 ml) 중의 화합물 2c (700 mg, 2.24 mmol), 말론산수소에틸 (440 mg, 3.32 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드, 염산 (632 mg, 3.33 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (450 mg, 3.40 mmol)의 혼합물에 N-메틸모르폴린 (41 ㎕, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 아르곤하에서 밤새(약 18 시간) 교반하였다. 혼합물을 CH2C12 30 ml로 희석하고, 이어서 연속적으로 H20 (3 x 100 ml), 1N HCl (3 x 150 ml), 포화된 NaHCO3 (3 x 120 ml) 및 염수 (1 x 150 ml)로 세척하였다. CH2C12 층을 Na2SO 4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 백색 포말 632 mg을 수득하였다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카 겔 75 g, 헥산중의 20% EtOAc)로 정제하여 백색 고상물로서 정제된 화합물 2d 500 mg (52%)을 수득하였다. 양성자 및 탄소 NMR 및 LC/MS는 생성물과 일치하였다.
실시예 2 :
Figure 112002026387710-pct00023
메틸 알콜 (3.9 ml) 중의 화합물 2d (330 mg, 0.78 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (2.3 ml, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 20 분 후에, 혼합물을 진공하에 수용액으로 농축하고, 이 수용액을 증류수 3.2 ml로 희석하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 1N HCl를 적가하여 pH가 1이 될 때까지 산성화시켰다. 백색 침전물을 수집하고, 18 시간 동안 수산화칼륨 상에서 진공 건조하여 백색 고상물로서 표제 화합물 288 mg (74%)을 수득하였다. 양성자 및 탄소 NMR 및 LC/MS는 목적하는 생성물과 일치하였다.
실시예 3
Figure 112002026387710-pct00024
3-[[3,5-디클로로-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)페녹시]-2메틸페닐]아미노]-3-옥소프 로판산
화합물 3a :
Figure 112002026387710-pct00025
빙수조로 냉각된 무수 THF (18 ml) 중의 4-아미노-2,6-디클로로-3-메틸페놀 (0.70 g, 3.64 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.92 mg, 0.62 ml, 4.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1 시간 후에, 혼합물을 EtOAc (50 ml)중에 용해시키고, 이어서 염수 (2 x 25 ml)로 세척하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공하에 농축하여 조생성물 1.07 g을 수득하였다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카 겔 50 g, 헥산중의 20% EtOAc)로 정제하여 연한 오렌지색 고상물로서 화합물 3a 0.93 mg (89%)을 수득하였다.
Figure 112002026387710-pct00026
화합물 3b :
Figure 112002026387710-pct00027
CH2Cl2 (12 ml) 중의 비스(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트 (3.11 g, 6.07 mmol) 및 구리 (0.31 g, 4.86 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2 (12 ml)중의 화합물 3a (0.70 g, 2.43 mmol) 및 트리에틸아민 (0.49 g, 0.68 ml, 4.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 92 시간 동안 N2하에 어두운 곳에서 교반하였다. 혼합물을 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔 200 g, 헥산 10% EtOAc)로 정제하여 연한 오렌지색 고상물로서 화합물 3b, 0.42 g (40%)을 수득하였다.
Figure 112002026387710-pct00028
화합물 3c :
Figure 112002026387710-pct00029
빙초산 중의 화합물 3b (243 mg, 0.557 mmol)의 용액에 48% HBr 수용액 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 진공 농축하였다. 농축물을 EtOAc (75 ml)에 용해시키고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. EtOAc 층을 염수 (2 x 25 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조하여 자색 고상물인 조생성물 179 mg을 수득하였다. 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔 25 g, 헥산중의 25% EtOAc)로 정제하여 백색 고상물로 서 화합물 3c 117.2 mg (64%)을 수득하였다.
Figure 112002026387710-pct00030
화합물 3d :
Figure 112002026387710-pct00031
빙수조로 냉각된 CH2C12 (5 ml)중의 화합물 3c (78 mg, 0.24 mmol), 말론산 수소 에틸 (47 mg, 0.36 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산 (69 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (48 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 N-메틸모르폴린 (25 mg, 27 ㎕, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 밤새(약 18 시간) N2하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 ml)중에 용해시키고, 이어서 연속적으로 H2O (2 x 20 ml), 1N HCl (2 x 20 ml), 포화 NaHCO3 (2 x 25 ml) 및 염수 (2 x 25 ml)로 세척하였다. EtOAc 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 조생성물로서 약간 연분홍색의 농후한 오일 136 mg을 수득하였다. 조생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔 25 g, 헥산중에 30% EtOAc)로 정 제하여 백색 고상물로서 화합물 3d, 82 mg (78%)을 수득하였다.
Figure 112002026387710-pct00032
실시예 3 :
Figure 112002026387710-pct00033
THF (1.5 ml)중의 화합물 3d (70 mg, 0.16 mmol) 용액에 1N 수산화리튬 수용액 (0.5 ml, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후에, 혼합물을 1N HC1로 산성화시키고, 이어서 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 염수 (2 x 20 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 담황색의 고상물 57 mg을 수득하였다. 조생성물에 미량의 불순물이 있어서, 예비 역상 HPLC [구배 용매계, 50% B:50% A로부터 0% A:100% B (A=90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA, B=90% MeOH/10% H20 + 0.1% TFA), 10 분 동안, YMC ODS 20 x 100 mm 칼럼]로 정제하여, 백색 고상물로서 표제 화합물 40 mg (61%)을 수득하였다.
Figure 112002026387710-pct00034
실시예 4
Figure 112002026387710-pct00035
4-[[3,5-디클로로-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)페녹시]페닐]아미노]-4-옥소부탄산
화합물 4a :
Figure 112002026387710-pct00036
CH2Cl2 (500 ㎕)중의 화합물 1c (50 mg, 0.125 mmol)의 -78 ℃로 예비냉각된 용액에 트리에틸아민 (26 ㎕ ml, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 3-카르보메톡시프로피오닐 클로라이드 (16 ㎕, 0.14 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 진공하에 농축하여 갈색 오일 26 mg을 수득하였다. 이어서, 이 조생성물을 에틸 아세테이트와 함께 실리카 겔의 플러그 2 g을 통과시킨다. 에틸 아세테이트를 진공하에 농축하여 황색 오일로서 화합물 4a 40 mg (수율 63%)을 수득하였다. 양성자 NMR 및 LC/MS은 디아실화된 부산물에 의해 오염된 생성물과 일치하였다.
실시예 4 :
Figure 112002026387710-pct00037
메탄올 (1.5 ml)중의 화합물 4a (23 mg, 0.045 mmol) 용액에 1N 수산화나트 륨 수용액 (0.08 ml, 0.08mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후에, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 반응물을 빙수조에서 냉각시키고, 1N HCl을 pH가 1이 될 때까지 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 염수 (2 x 30 ml)로 세척하고, Na2SO4상에거 건조시켰다. 에틸 아세테이트 층을 진공하에 농축하여 백색 반고상물 15 mg을 수득하였다. 조물질을 예비 역상 HPLC [구배 용매계, 50% A:50% B로부터 0% A:100% B (A=90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA, B=90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA), 15 분 동안, YMC ODS 20 x 100 mm 칼럼]으로 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 8.0 mg (36%)을 수득하였다. 양성자 NMR 및 LC/MS는 목적하는 생성물과 일치하였다.
실시예 5
Figure 112002026387710-pct00038
5-[[3,5-디클로로-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)페녹시]페닐]아미노]-5-옥소펜탄산
상기 실시예 4에 기재된 방법으로, 표제 화합물 15.0 mg (수율 36%)을 백색 고상물로서 수득하였다. 양성자 NMR 및 LC/MS는 목적하는 구조와 일치하였다.
실시예 6
Figure 112002026387710-pct00039
화합물 6a :
Figure 112002026387710-pct00040
빙수조로 냉각된 CH2C12 (50 ㎕)중의 화합물 1c (40 mg, 0.10 mmol), 말레산, 모노-메틸 에스테르 (36 ㎕, 0.29 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드, 염산 (72 mg, 0.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (54 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (46 ㎕, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 밤새 (약 18 시간) 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 ml)중에 용해시키고, 이어서 연속적으로 H2O (2 x 20 ml), 1N HC1 (2 x 20 ml)포화 NaHCO3 (2 x 25 ml) 및 염수 (2 x 25 ml)로 세척하였다. EtOAc 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 조생성물로서 약간 연분홍색의 농후한 오일 30 mg (58%)을 수득하였다. 이 조생성물을 가수분해하였다. 양성자 NMR 및 LC/MS는 목적하는 생성물과 일치하였다.
실시예 6 :
Figure 112002026387710-pct00041
메틸 알콜 (1.5 ml)중의 화합물 6a (15 mg, 0.029 mmol) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (0.08 ml, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 진 공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 1N HCl를 pH가 1이 될 때까지 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 염수 (2 x 30 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 진공하에서 농축하여 백색 반고상물 12 mg을 수득하였다. 조물질을 예비 역상 HPLC [구배 용매계, 50% A:50% B로부터 0% A:100% B (A=90% H20/10% MeOH + 0.1% TFA, B=90% MeOH/10% H20 + 0.1% TFA), 15 분 동안, YMC ODS 20 x 100 mm 칼럼]로 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 7.9 mg (53%)을 수득하였다. 양성자 NMR 및 LC/MS는 목적하는 구조와 일치하였다.
실시예 7
Figure 112002026387710-pct00042
상기 실시예 6에 기재된 방법으로, 표제 화합물 17.9 mg (46%)을 백색 고상물로서 수득하였다. 양성자 NMR 및 LC/MS는 목적하는 구조와 일치하였다.
실시예 8 내지 19
Figure 112002026387710-pct00043
상기 기재된 방법을 문헌("Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods", Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. App. WO 9900353 Al 990107)에서 발견되는 유사 실시예에 대하여 기재된 것과 조합하여 적 절하게 적용함으로써, 하기 표 1에 기재된 실시예 8 내지 19를 제조하였다.
Figure 112002026387710-pct00044

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 모든 입체 이성질체, 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007009758617-pct00045
    상기 식 중,
    X는 산소 (-O-), 황 (-S-), 카르보닐 (-CO-), 메틸렌 (-CH2-) 또는 -NH-이고;
    Y는 -(CH2)n- (이 때, n은 1 내지 5의 정수임) 또는 시스 또는 트랜스 -C=C-이고;
    R1은 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬이고;
    R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이고, 이 때 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
    R4는 수소 또는 C1-12 알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-12 알킬이고;
    R6은 카르복실산 또는 그의 C1-12 알킬 에스테르이고;
    R7은 수소, 알카노일기 또는 아로일기이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 산소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 이소프로필인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 할로겐인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 알킬기인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 할로겐이고, 다른 하나가 알킬기인 화합 물.
  8. 제3항에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 할로겐이고, 다른 하나가 수소인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 알킬이고, 다른 하나가 수소인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 Cl, Br, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  11. 제3항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  12. 제3항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
  13. 제3항에 있어서, Y가 -(CH2)n- (이 때, n은 1 또는 2임)인 화합물.
  14. 제3항에 있어서, Y가 시스- 또는 트랜스-에틸렌인 화합물.
  15. 제3항에 있어서, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 구조를 갖거나, 또는 이들의 C1-12 알킬 에스테르인 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112007009758617-pct00046
    <화학식 Ib>
    Figure 112007009758617-pct00047
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 구조를 갖거나, 또는 이들의 C1-12 알킬 에스테르인 화합물.
    Figure 112007009758617-pct00048
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 구조를 갖거나, 또는 이들의 C1-12 알킬 에스테르인 화합물.
    Figure 112007009758617-pct00049
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112002026387710-pct00050
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112002026387710-pct00051
  20. 삭제
  21. 삭제
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