DE60110753T2

DE60110753T2 - Thyroid-rezeptorliganden, die von anilin ableitbar sind

Info

Publication number: DE60110753T2
Application number: DE60110753T
Authority: DE
Inventors: Jason Todd FRIENDS; E. Dennis RYONO; Minsheng Zhang
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Karo Pharma AB; Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-02-17
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2021-01-13
Also published as: AR031094A1; HUP0301777A2; CA2400486A1; EP1257526A1; DE60110753D1; PT1257526E; NZ520023A; HK1047925A1; HUP0301777A3; US20050032890A1; CA2400486C; IL150449A0; EG25009A; CN1216857C; NO20023895L; US6800605B1; MY124534A; PL366149A1; RU2002123349A; PE20020767A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Schilddrüsenhormonliganden handelt und die vorzugsweise für den Schilddrüsenhormonrezeptor β selektiv sind, und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen bei der Stoffwechselregulation.
Obwohl die extensive Rolle von Schilddrüsenhormonen bei der Regulation des Stoffwechsels bei Menschen allgemein anerkannt ist, war die Entdeckung und Entwicklung neuer spezifischer Wirkstoffe zur Verbesserung der Behandlung von Hyperthyroidismus und Hypothyroidismus langsam. Dies limitierte auch die Entwicklung von Schilddrüsenagonisten und -antagonisten zur Behandlung anderer wichtiger klinischer Indikationen, wie Hypercholesterinämie, Fettsucht und Herzrhythmusstörungen.
Schilddrüsenhormone beeinträchtigen den Stoffwechsel von im Grunde jeder Zelle des Körpers. Bei normalen Spiegeln halten diese Hormone das Körpergewicht, die Stoffwechselrate, die Körpertemperatur und die Stimmung aufrecht und beeinflussen die Serumspiegel an Low Density Lipoprotein (LDL). Bei Hypothyroidismus kommt es daher zu Gewichtszunahme, hohen LDL-Cholesterinspiegeln und Depressionen. Im Übermaß zusammen mit Hyperthyroidismus führen diese Hormone zu Gewichtsverlust, Hypermetabolismus, Absinken von LDL-Serumspiegeln, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Muskelschwäche, Knochenverlust bei postmenopausalen Frauen und Angst.
Schilddrüsenhormone werden zurzeit in erster Linie als Ersatztherapie für Patienten mit Hypothyroidismus verwendet. Eine Therapie mit L-Thyroxin bringt die Stoffwechselfunktionen auf Normalzustand zurück und lässt sich leicht durch routinemäßige Messung der Serumspiegel von schilddrüsenstimulierendem Hormon (TSH), Thyroxin (3,5,3',5'-Tetraiod-L-thyronin, oder T₄) und Triiodthyronin (3,5,3'-Triiod-L-thyronin, oder T₃) überwachen. Die Ersatztherapie ist jedoch insbesondere bei älteren Individuen durch bestimmte schädliche Wirkungen der Schilddrüsenhormone limitiert.
Ferner können einige Wirkungen von Schilddrüsenhormonen bei Leiden, die nicht die Schilddrüse betreffen, therapeutisch wichtig sein, wenn negative Wirkungen minimiert oder eliminiert werden können. Diese potentiell nützlichen Einflüssen beinhalten Gewichtsreduktion, Senken von LDL-Serumspiegeln, Besserung von Depressionen und Stimulierung von Knochenbildung. Frühere Versuche, Schilddrüsenhormone pharmakologisch zu nützen, um diese Leiden zu behandeln, wurden durch Manifestationen von Hyperthyroidismus und insbesondere kardiovaskuläre Toxizität limitiert.
Die Entwicklung spezifischer und selektiver Schilddrüsenhormonrezeptoragonisten könnte zu spezifischen Therapien für diese verbreiteten Leiden führen, wobei die kardiovaskulären und anderen Toxizitäten nativer Schilddrüsenhormone vermieden würden. Gewebeselektive Schilddrüsenhormonagonisten können durch selektive Gewebeaufnahme oder Verdrängung, durch topisches oder lokales Zuführen, Targeting zu Zellen durch andere an den Agonisten gebundene Liganden und Targeting von Rezeptorsubtypen erhalten werden. Schilddrüsenhormonrezeptoragonisten, die selektiv mit der β-Form des Schilddrüsenhormonrezeptors in Wechselwirkung treten, bieten ein besonders attraktives Verfahren, um eine Kardiotoxizität zu vermeiden.
Schilddrüsenhormonrezeptoren (TRs) sind, wie andere nukleären Rezeptoren, einzelne Polypeptidketten. Die verschiedenen Rezeptorformen scheinen Produkte von zwei verschiedenen Genen α und β zu sein. Weitere Isoformenunterschiede beruhen auf der Tatsache, dass eine differenzielle RNA-Prozessierung zu wenigstens zwei Isoformen von jedem Gen führt. Die TRα₁-, TRβ₁- und TRβ₂-Isoformen binden Schilddrüsenhormon und wirken als ligandenregulierte Transkriptionsfaktoren. Bei Erwachsenen ist die TRβ₁-Isoform die in den meisten Geweben vorherrschendste Form, insbesondere in Leber und Muskel. Die TRα₂-Isoform überwiegt in der Hypophyse und anderen Teilen des zentralen Nervensystems, bindet Schilddrüsenhormone nicht und fungiert in vielen Zusammenhängen als transkriptioneller Repressor. Die TRα₁-Isoform ist ebenfalls weit verbreitet, wenn ihre Spiegel im Allgemeinen auch niedriger sind als die der TRβ₁-Isoform. Diese Isoform könnte besonders für die Entwicklung wichtig sein. Während gefunden wurde, dass viele Mutationen im TRβ-Gen zum Syndrom generalisierter Resistenz gegen Schilddrüsenhormon führen, wurden keine Mutationen gefunden, die zu einer beeinträchtigten TRα-Funktion führen.
Eine wachsende Datenmenge lässt vermuten, dass viele oder die meisten Wirkungen von Schilddrüsenhormonen auf das Herz, und insbesondere auf die Herzfrequenz und den Herzrhythmus, durch die α-Form der TRα₁-Isoform vermittelt werden, wogegen die meisten Wirkungen des Hormons, wie auf die Leber, die Muskeln und andere Gewebe, mehr durch die β-Formen des Rezeptors vermittelt werden. Ein TRβ-selektiver Agonist würde daher nicht die Einflüsse der Hormone auf Herzrhythmus und -frequenz auflösen, sondern würde viele andere Wirkungen der Hormone auslösen. Man nimmt an, dass die α-Form des Rezeptors aus den folgenden Gründen der Hauptantrieb für die Herzfrequenz ist:

1) Tachykardie ist beim Syndrom der generalisierten Resistenz gegen Schilddrüsenhormon, bei dem es defekte TRβ-Formen und hohe zirkulierende Spiegel an T₄ und T₃ gibt, sehr verbreitet;
2) bei dem einzigen beschriebenen Patienten mit einer Doppeldeletion des TRβ-Gens trat eine Tachykardie auf (Takeda et al., J. Clin. Endrocrinol. & Metab. 1992, Vol. 74, S. 49);
3) ein Doppelknockout-TRα-Gen (aber nicht β-Gen) bei der Maus führt zu einem langsameren Puls als bei Kontrollmäusen; und
4) Western-Blot-Analysen von humanen Myokard-TRs zeigen die Anwesenheit der TRα₁-, TRα₂- und TRβ₂-Proteinen, aber nicht von TRβ₁.

Wenn diese Hinweise korrekt sind, könnte ein TRβ-selektiver Agonist verwendet werden, um bei geringerer Wirkung auf das Herz eine Reihe von Schilddrüsenhormonaktivitäten zu imitieren. Eine solche Verbindung könnte verwendet werden bei: (1) Ersatztherapie bei älteren Subjekten mit Hypothyroidismus, bei denen ein Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen besteht; (2) Ersatztherapie bei älteren Subjekten mit subklinischem Hypothyroidismus, bei denen ein Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen besteht; (3) Fettsucht; (4), Hypercholesterinämie als Folge erhöhter Plasma-LDL-Spiegel; (5) Depressionen; und (6) Osteoporose in Kombination mit einem Knochenresorptionshemmer.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen bereitgestellt, bei denen es sich um Schilddrüsenrezeptorliganden handelt und die die allgemeine Formel I haben:
worin:
X Sauerstoff (-O-), Schwefel (-S-), Methylen (-CH₂-), Carbonyl (-CO-), oder -NH- ist;
Y -(CH₂)_n- ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, oder -C=C- ist, welches cis oder trans ist (auch als cis- oder trans-Ethylen bezeichnet);
R₁ Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen ist;
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffen sind, wobei wenigstens eines von R₂ und R₃ von Wasserstoff verschieden ist;
R₄ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen ist;
R₅ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen ist;
R₆ Carboxyl oder ein Ester davon ist (vorzugsweise ein Alkylester);
R₇ Wasserstoff oder eine Alkanoyl- oder Aroylgruppe ist (wie Acetyl oder Benzoyl) oder eine andere zur Biokonversion unter Bildung der freien Phenolstruktur (worin R₇ = H) fähige Gruppe;
einschließlich aller Stereoisomeren oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon.
Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Prophylaxe, Inhibierung oder Behandlung einer Erkrankung bereitgestellt, die mit einer Stoffwechselfehlfunktion assoziiert ist oder die von der Expression eines T₃-regulierten Gens abhängig ist, bei dem eine Verbindung der Formel I in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht wird. Die Verbindung der Formel I ist vorzugsweise ein Agonist, der vorzugsweise für den Schilddrüsenhormonrezeptor β selektiv ist. Beispiele für solche Erkrankungen, die mit Stoffwechselfehlfunktion assoziiert sind oder von der Expression eines T₃-regulierten Gens abhängig sind, sind nachfolgend aufgeführt und beinhalten Fettsucht, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Herzrhythmusstörungen, Depression, Osteoporose, Hypothyroidismus, Schilddrüsenvergrößerung, Schilddrüsenkrebs sowie Glaukom und kongestive Herzinsuffizienz.
In der gesamten Beschreibung gelten für die verwendeten Begriffe die folgenden Definitionen, falls sie nicht in bestimmten Fällen anders eingeschränkt werden.
Der Begriff "Schilddrüsenrezeptorligand", wie er hier verwendet wird, soll jede Einheit umfassen, die an einen Schilddrüsenrezeptor bindet. Der Ligand kann als Agonist, Antagonist, partieller Agonist oder partieller Antagonist fungieren. Ein anderer Begriff für "Schilddrüsenrezeptorligand" ist "Thyromimetikum".
Falls nicht anders angegeben, beinhaltet der Begriff "Niederalkyl", "Alkyl" oder "Alk", wie er hier für sich oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 12 Kohlenstoffen (im Fall von Alkyl oder Alk) in der Hauptkette, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl oder Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein können, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino und/oder Carboxyl oder Alkylester davon beinhalten können.
Der Begriff "Aryl", wie er hier für sich oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezeichnet monocyclische und cyclische aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffen im Ringteil (wie Phenyl oder Naphthyl, einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl), die gegebenenfalls an den verfügbaren Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halo, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkinyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyan und/oder Carboxyl oder Alkylestern davon.
Der Begriff "Heteroaryl" oder "heteroaromatische Einheit", wie er hier für sich oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezeichnet einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome beinhaltet, von denen eines ein Stickstoffatom sein muss; die anderen Atome können, sofern vorhanden, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein, und solche Ringe können mit einem anderen Aryl- oder Heteroarylring kondensiert sein und beinhalten gegebenenfalls N-Oxide. Die Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten wie Aryl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino und/oder Carboxyl oder Alkylester davon umfassen.
Falls nicht anders angegeben, bezeichnet der Begriff "Niederalkenyl" oder "Alkenyl", wie er hier für sich oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, geradkettige oder verzweigtkettige Reste mit 2 bis 12 Kohlenstoffen, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffen, in der Hauptkette, die ein bis sechs Doppelbindungen in der Hauptkette enthalten, wie Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 4-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 3-Octenyl, 3-Nonenyl, 4-Decenyl, 3-Undecenyl, 4-Dodecenyl und dergleichen, die wie im Fall von "Alkyl" substituiert sein können.
Falls nicht anders angegeben, bezeichnet der Begriff "Niederalkinyl" oder "Alkinyl", wie er hier für sich oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, geradkettige oder verzweigtkettige Reste mit 2 bis 12 Kohlenstoffen, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffen, in der Hauptkette, die eine Dreifachbindung in der Hauptkette umfassen, wie 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 3-Octinyl, 3-Noninyl, 4-Decinyl, 3-Undecinyl, 4-Dodecinyl und dergleichen, die wie im Fall von "Alkyl" substituiert sein können.
Der Begriff "Alkanoyl", wie er hier für sich oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, ist Alkyl, das an eine Carbonylgruppe gebunden ist.
Der Begriff "Aroyl", wie er hier für sich oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, ist Aryl, das an eine Carbonylgruppe gebunden ist.
Falls nicht anders angegeben, beinhaltet der Begriff "Cycloalkyl", wie er hier für sich oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppen oder partiell ungesättigte (mit 1 oder 2 Doppelbindungen) cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, die einen Ring und insgesamt 3 bis 7 Kohlenstoffe, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffe enthalten, die den Ring bilden, was Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl beinhaltet, die wie im Fall von "Alkyl" substituiert sein können.
Der Begriff "Halogen" oder "Halo", wie er hier für sich oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezeichnet Chlor, Brom, Fluor und Iod sowie CF₃, wobei Chlor oder Brom bevorzugt sind.
Die (CH₂)_n-Gruppe ist eine Alkylengruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffe in der Hauptkette enthält, wie 1, 2 oder 3 Alkylsubstituenten umfassen kann.
Beispiele für (CH₂)_n-Gruppen umfassen
-CH₂- -CH₂CH₂- -CH₂CH₂CH₂- -CH₂CH₂CH₂CH₂-
Die Verbindungen der Formel I können als Salze vorliegen, insbesondere als pharmazeutisch verträgliche Salze. Wenn die Verbindungen der Formel I beispielsweise wenigstens ein basisches Zentrum haben, können sie Säureanlagerungssalze bilden. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder beispielsweise mit Halogen substituiert sind, beispielsweise Essigsäure, wie gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Phthalsäure oder Terephthalsäure, wie Hydroxcarbonsäuren, beispielsweise Ascorbinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, wie Aminosäuren (beispielsweise Asparagin- oder Glutaminsäure oder Lysin oder Arginin), oder Benzoesäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie (C₁-C₄)-Alkyl- oder -Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder beispielsweise mit Halogen substituiert sind, beispielsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Es können auch entsprechende Säureanlagerungssalze gebildet werden, die, falls gewünscht, ein weiteres basisches Zentrum aufweisen. Die Verbindungen der Formel I, die wenigstens eine saure Gruppe (beispielsweise COOH) besitzen, können auch Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Tri-Niederalkylamin, beispielsweise Ethyl-, tert.-Butyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Triethyl-, Tributyl- oder Dimethylpropylamin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxy-Niederalkylamin, beispielsweise Mono-, Di- oder Triethanolamin. Außerdem können entsprechende innere Salze gebildet werden. Salze, die sich nicht für pharmazeutische Zwecke eignen, die aber beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung der freien Verbindungen I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze eingesetzt werden können, sind ebenfalls umfasst.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe beinhalten, umfassen Monohydrochlorid, Hydrogensulfat, Methansulfonat, Phosphat oder Nitrat.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I, die eine saure Gruppe beinhalten, umfassen Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze und pharmazeutisch verträgliche organische Amine.
Carbonsäure-Prodrugs und Prodrugs im Allgemeinen sind in Standardnachschlagewerken beschrieben, wie in Kapitel 31, geschrieben von Camille G., Wermuth et al., in "The Practice of Medicinal Chemistry", Hrsg. C. G. Wermuth, Academic Press, 1996 (und den darin enthaltenen Literaturstellen).
Bevorzugte Prodrugs umfassen Niederalkylester, wie Ethylester, oder Acyloxyalkylester, wie Pivaloyloxymethyl (POM).
Bevorzugt sind Verbindungen der Erfindung der Formel I, worin X = O.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene der Formel I, worin
X = O;
Y ist cis- oder trans-Ethylen;
R₁ = Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen;
R₂ und R₃ sind unabhängig Brom, Chlor oder Methyl;
R₄ ist Wasserstoff oder Methyl;
R₅ ist Wasserstoff;
R₆ ist Carboxyl; und
R₇ ist Wasserstoff.
Andere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene der Formel I, worin
X = O;
Y ist -(CH₂)_n, wobei n 1 oder 2 ist;
R₁ ist Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen;
R₂ und R₃ sind unabhängig Brom, Chlor oder Methyl;
R₄ ist Wasserstoff oder Methyl;
R₅ ist Wasserstoff;
R₆ ist Carboxyl; und
R₇ ist Wasserstoff.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
X = O;
Y ist -(CH₂)_n, wobei n 1 ist;
R₁ ist Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen (wobei Isopropyl ganz besonders bevorzugt ist);
R₂ und R₃ sind unabhängig Brom und Chlor;
R₄ ist Wasserstoff oder Methyl;
R₅ ist Wasserstoff;
R₆ ist Carboxyl; und
R₇ ist Wasserstoff.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben also die Strukturen:
oder Alkylester davon.
Bevorzugte Verbindungen haben die Strukturen:
oder Alkylester davon, wie der Methyl- oder Ethylester davon.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben die Struktur:
oder Alkylester davon, wie der Methyl- oder Ethylester.
Die Verbindungen der Formel I können mit den beispielhaften Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Reaktionsschemata beschrieben sind, sowie mit vom Fachmann verwendeten Verfahren, die in der einschlägigen veröffentlichten Literatur beschrieben sind. Beispielhafte Reagenzien und Verfahren für diese Reaktionen sind nachfolgend und in den Arbeitsbeispielen aufgeführt. Das Schützen und Entschützen in den nachfolgenden Schemata kann nach auf diesem Gebiet allgemein bekannten Verfahren erfolgen (siehe beispielsweise T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3. Auflage, Wiley, 1999).
Schema 1 stellt einen allgemein Syntheseansatz für Verbindungen der Formel I dar, für die X = O, der die Kupplung eines entsprechend substituierten Iodoniumsalzes 1 mit dem entsprechenden Phenol 2 zur Herstellung von Zwischenprodukt 3 benutzt. In Struktur 1 und allen anderen anwendbaren Strukturen, die in den weiteren unten beschriebenen Schemata enthalten sind, bezeichnet PG eine für die angegebene funktionelle Gruppe passende Schutzgruppe (in diesem Fall für einen phenolischen Sauerstoff). Die speziellen Schutzgruppen für jedes einzelne Zwischenprodukt sind dem Fachmann allgemein bekannt (siehe auch die oben zitierte Literaturstelle "Protecting Groups in Organic Synthesis"). Anschließende Behandlung von Schutzgruppe und funktioneller Gruppe liefert die gewünschten Verbindungen der Formel I. Beispielsweise könnte Zwischenprodukt 2 ein Nitrophenol sein (R' und R'' sind Sauerstoff) und das resultierende Kupplungsprodukt wäre die entsprechende Diarylethernitroverbindung 3, worin R' = R'' = O. Diese Nitrozwischenverbindung kann leicht zum entsprechenden Arylamin reduziert werden (siehe nachfolgende Diskussion). Das resultierende Arylamin kann dann leicht zu den gewünschten Verbindungen der Formel I (X = O) acyliert werden. Zwischenprodukt 2 kann auch eine geschützte Aminfunktion sein, beispielsweise R' = R₅ und R'' = PG. Die Schutzgruppen (PG) können Carbamate wie tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (CBZ) sein, die später durch Acidolyse und/oder Hydrogenolyse unter Standardbedingungen abgespalten werden können. Acylierung des resultierenden Arylamins, wiederum in dem Fachmann an sich bekannter Weise, liefert die gewünschten Verbindungen der Formel I. Ferner kann das Arylamin (Zwischenprodukt 3, worin R' = R'' = H), das aus der Reduktion eines Nitrobenzol-Kupplungsprodukts resultiert, in einer reduktiven Aminierungsreaktion mit einem Aldehyd umgesetzt werden, wodurch die Gruppe R₅ eingeführt wird, die aus der Aldehydeinheit stammt. Reduktive Aminierungsverfahren, wie zum Beispiel mittels Natriumcyanborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, sind dem Fachmann allgemein bekannt. Das resultierende Produkt kann dann nach Standardverfahren zu Verbindungen der Formel I acyliert werden.
Schema 1
Die in Schema 1 dargestellte Iodoniumsalz-Methode wird in der Literatur zur Synthese von Schilddrüsenhormonanalogen ("Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods", Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, Int. PCT-Anmeldung WO 9900353 A1 990107; D. M. B. Hickey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3103–3111, 1988; N. Yokoyama et al., J. Med. Chem., 38, 695–707, 1995) und allgemein von Diarylethern (E. A. Couladouros, V. I. Moutsos, Tetrahedron Lett. 40, 7023–7026, 1999) umfassend beschrieben.
Schema 2 stellt einen weiteren allgemeinen Syntheseansatz für Verbindungen der Formel I mit X = O dar, bei dem ein entsprechend substituiertes Nitrobenzol-Zwischenprodukt 5 mit einem entsprechend substituierten Phenol 4 zum Nitrozwischenprodukt 6 alkyliert wird. Die Nitrofunktion in Zwischenprodukt 6 kann mit dem Fachmann allgemein bekannte Verfahren zu einer Aminogruppe reduziert werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von beispielsweise Raney-Nickel-Katalysatoren oder Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysatoren in einem polaren Lösungsmittel, wie Eisessig oder Ethanol. Alternativ kann die Reduktion mit Eisenpulver in wässrigem Eisessig bei Raumtemperatur erfolgen. Anschließende Behandlung von Schutzgruppen und funktionellen Gruppen liefert die gewünschten Verbindungen der Formel I.
Schema 2
Dieser in Schema 2 dargestellte Ansatz für die allgemeine Synthese von Diarylethern für Thyromimetika ist der Literatur gut dokumentiert (P. D. Leeson, J. C. Emmett, J. Chem. Perkin Trans. I, 3085–3096, 1988; N. Yokoyama et al., J. Med. Chem., 38, 695–707, 1995).
Weitere Maßnahmen zur Synthese von Verbindungen der Formel I, in denen X = O, NH, S, CO oder CH₂ ist, sind in der Literatur allgemein beschrieben (für X = O: D. M. B. Hickey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3097–3102, 1988; Z.-W. Guo et al., J. Org. Chem., 62, 6700–6701, 1977; D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 39, 2933–2936, 1998; D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett. 39, 2937–2940, 1998; G. M. Salamonczyk et al., Tetrahedron Lett., 38, 6965–6968, 1997; A. V. Kalinin et al., J. Org. Chem., 64, 2986–2987, 1999; für X = N: D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett., 39, 2933–2936, 1998; J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc., 118, 7215, 1996; M. S. Driver, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 118, 7217, 1996; siehe Literaturstellen im Übersichtsartikel von C. G. Frost, P. Mendonca, J. Chem. Soc. Perkin I, 2615–2623, 1998; für X = S: C. R. Harrington, Biochem. J., 43, 434–437, 1948; A. Dibbo et al., J. Chem. Soc., 2890–2902, 1961; N. Yokoyama et al., US-Patent 5,401,772, 1995; für X = CO oder CH₂: L. Horner, H. H. G. Medem, Chem. Ber., 85, 520–530, 1952; G. Chiellini et al., Chemistry & Biology, 5, 299–306, 1998).
Verfahren, die sich zur Synthese von Verbindungen der Formel I anwenden lassen, in denen X = O und R₂ und R₃ unabhängig zwischen Wasserstoff, Halogen und Alkyl variieren, sind in "Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods", Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, Int. PCT-Anmeldung WO 9900353 A1 990107 beschrieben.
Ein weiterer allgemeiner Ansatz zur Synthese von Verbindungen der Formel I, in denen X = O, ist in Schema 3 gezeigt. Bei diesem Ansatz wird ein entsprechend substituiertes Iodoniumsalz I mit dem entsprechend substituierten 4-Hydroxybenzoesäure-Zwischenprodukt 7 gekuppelt. Die Carbonsäureschutzgruppe (PG') in dem resultierenden Kupplungsprodukt 8 wird dann abgespalten. Das resultierende freie Carbonsäurezwischenprodukt, das 8 ent spricht, wird dann einer Curtius-Umlagerung mit für diese Umsetzung bekannten Reagenzien unterworfen, wie zum Beispiel Diphenylphosphorylazid (DPPA). Das Zwischenprodukt der Curtius-Umlagerung kann entweder mit tert.-Butanol oder Benzylalkohol gefangen werden, was das Produkt 9 liefert, ein tert.-Butyloxycarbonyl(BOC)- bzw. ein Benzyloxycarbonyl(CBZ)-geschütztes Anilin. Diese Schutzgruppen können nach auf diesem Gebiet allgemein bekannten Verfahren abgespalten werden, was die entsprechenden freien Amingruppen liefert. Das Amin kann dann nach einem einer Reihe allgemein etablierter Verfahren zu Verbindungen der Formel I mit X = O acyliert werden, beispielsweise durch Acylierung mit einer freien Carbonsäure mittels eines Kupplungsreagens wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder (1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid (EDCI). Alternativ kann das freie Amin mit einem Carbonsäurechloridderivat in Gegenwart einer äquivalenten Menge eines tertiären organischen Amins, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin, acyliert werden.
Schema 3
Es kommen auch alle Stereoisomeren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Betracht, entweder in Mischung oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an beliebigen Kohlenstoffatomen, einschließlich irgendeinem der R-Substituenten, Asymmetriezentren aufweisen. Folglich können Verbindungen der Formel I in Form von Enantiomeren oder Diastereomeren oder als Mischungen davon vorliegen. Die Herstellungsverfahren können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien verwenden. Wenn diastereomere oder enantiomere Produkte hergestellt werden, können diese nach üblichen Verfahren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
Die Verbindungen der Erfindung sind Agonisten, die vorzugsweise für den Schilddrüsenhormonrezeptor β selektiv sind, und als solche eignen sie sich zur Behandlung von Fettsucht, Hypercholesterinämie und Atherosklerose, indem sie die LDL-Serumspiegel senken, und zwar allein oder gegebenenfalls in Kombination mit einem lipidmodulierenden Wirkstoff wie einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, einem Fibrat, einem MTP-Inhibitor, einem Squalen-Synthase-Inhibitor und/oder anderen hypolipidämischen Mitteln und/oder gegebenenfalls in Kombination mit einem Antidiabetesmittel; sie eignen sich zur Besserung von Depressionen, allein oder gegebenenfalls in Kombination mit einem Antidepressivum wie Fluoxetin und Desipramin; und sie eignen sich zur Stimulierung der Knochenbildung bei der Behandlung von Osteoporose, allein oder gegebenenfalls in Verbindung mit irgendeinem bekannten Knochenresorptionshemmer, wie Alendronat-Natrium. Ferner können sich die Verbindungen der Erfindung zur Ersatztherapie bei älteren Patienten mit Hypothyroidismus oder subklinischem Hypothyroidismus eigenen, bei denen ein Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen besteht, zur Behandlung von älteren Personen, um ein Gefühl des Wohlfühlens zu erreichen, und zur Behandlung von nichttoxischer Schilddrüsenvergrößerung; zum Management von papillärem oder follikulärem Schilddrüsenkrebs (allein oder mit T4); zur Behandlung von Hautleiden wie Psoriasis, von Glaukom, von kardiovaskulären Erkrankungen, wie zur Prophylaxe oder Behandlung von Atherosklerose und von kongestiver Herzinsuffizienz.
Zur Behandlung von Fettsucht können die Verbindungen der Erfindung allein oder in Kombination mit einem Appetitzügler wie Sibutramin und/oder in Kombination mit Mitteln gegen Fettsucht wie Orlistat und/oder in Kombination mit einem β3-Agonisten eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch zur Behandlung von Hautleiden oder Hautkrankheiten verwendet werden, die mit einer dermalen Atrophie einhergehen, wie Glucocorticoid-induzierter dermaler Atrophie, einschließlich Heilung dermaler Atrophie, die durch topische Glucocorticoide induziert wurde, zur Prophylaxe von dermaler Atrophie, die durch topische Glucocorticoide induziert wurde (beispielsweise gleichzeitige Behandlung mit topischem Glucocorticoid oder einem pharmakologischen Produkt, das sowohl Glucocorticoid als auch eine Verbindung der Erfindung beinhaltet), zur Heilung/Prophylaxe dermaler Atrophie, die durch systemische Behandlung mit Glucocorticoiden induziert wurde, zur Heilung/Prophylaxe von Atrophie im Atemwegssystem, die durch lokale Behandlung mit Glucocorticoiden induziert wurde, von UV-induzierter dermaler Atrophie oder durch Altern induzierter dermaler Atrophie (Falten usw.), zur Wundheilung, für Keloide, Stria, Cellulite, aufgeraute Haut, aktinische Hautschädigung, Lichen planus, Ichtyosis, Akne, Psoriasis, Dernier's Erkrankung, Ekzem, atopische Dermatitis, Chlorakne, Pityriasis und Hautvernarbung.
Bei der Behandlung von Hautleiden oder Hauterkrankungen, wie sie oben beschrieben sind, können die Verbindungen der Erfindung allein oder gegebenenfalls in Kombination mit einem Retinoid, wie Tretinoin oder einem Vitamin D-Analogen, verwendet werden, wobei Mengen eingesetzt werden, wie sie in der PDR offenbart sind.
Das hypolipidämische Mittel, das gegebenenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel I der Erfindung eingesetzt werden kann, kann Thiazolidindione, MTP-Inhibitoren, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalen-Synthase-Inhibitoren, Fibrinsäurederivate, ACAT-Inhibitoren, Inhibitoren der Cholesterinabsorption, Inhibitoren des ilealen Na⁺/Gallensäure-Cotransporters, Gallensäurebinder und/oder Nikotinsäure und Derivate davon umfassen.
MTP-Inhibitoren, die hier eingesetzt werden, umfassen MTP-Inhibitoren, offenbart in US-Patent 5,595,872, US-Patent 5,739,135, US-Patent 5,712,279, US-Patent 5,760,246, US-Patent 5,827,875, US-Patent 5,885,983 und in der US-Anmeldung mit der Serial No. 09/175,180, eingereicht am 20. Oktober 1998, jetzt US-Patent 5,962,440. Bevorzugt ist jeder der bevorzugten MTP-Inhibitoren, die in den jeweiligen obigen Patenten und Anmeldungen offenbart sind.
Auf alle obigen US-Patente und Anmeldungen wird hier vollinhaltlich Bezug genommen.
Ganz besonders bevorzugte MTP-Inhibitoren, die erfindungsgemäß einzusetzen sind, umfassen bevorzugte MTP-Inhibitoren, wie sie in den US-Patenten 5,739,135 und 5,712,279 und in US-Patent 5,760,246 offenbart sind.
Der bevorzugteste MTP-Inhibitor ist 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
Das hypolipidämische Mittel kann ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor sein, umfassend, ohne darauf beschränkt zu sein, Mevastatin und verwandte Verbindungen, wie sie in US-Patent 3,983,140 offenbart sind, Lovastatin (Mevinolin) und verwandte Verbindungen, wie sie in US-Patent 4,231,938 offenbart sind, Pravastatin und verwandte Verbindungen, wie sie in US-Patent 4,346,227 offenbart sind, Simvastatin und verwandte Verbindungen, wie sie in den US-Patenten 4,448,784 und 4,450,171 offenbart sind. Andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die hier eingesetzt werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Fluvastatin, offenbart in US-Patent 5,354,772, Cerivastatin, offenbart in den US-Patenten 5,006,530 und 5,177,080, Atorvastatin, offenbart in den US-Patenten 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 und 5,686,104, Pyrozolanaloge von Mevalonolactonderivaten, wie sie in US-Patent 4,613,610 offenbart sind, Indenanaloge von Mevalonolactonderivaten, wie sie in der PCT-Anmeldung WO 86/03488 offenbart sind, 6-[2-(substituierte Pyrrol-1-yl)-alkyl)pyran-2-one und Derivate davon, wie sie in US-Patent 4,647,576 offenbart sind, Searle's SC-45355 (ein 3'-substituiertes Pentandisäurederivat) Dichloracetat, Imidazolanaloge von Mevalonolacton, wie sie in der PCT-Anmeldung WO 86/07054 offenbart sind, 3-Carboxy-2-hydroxypropanphosphonsäurederivate, wie sie in dem Französischen Patent 2,596,393 offenbart sind, 2,3-disubstituierte Pyrrol-, Furan- und Thiophenderivate, wie sie in der Europäischen Patentanmeldung 0 221 025 offenbart sind, Naphthylanaloge von Mevalonolacton, wie sie in US-Patent 4,686,237 offenbart sind, Octahydronaphthaline, wie sie in US-Patent 4,499,289 offenbart sind, Ketoanaloge von Mevinolin (Lovastatin), wie sie in der Europäischen Patentanmeldung 0 142 146 A2 offenbart sind, sowie andere bekannte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren.
Ferner sind Phosphinsäureverbindungen, die sich zur Inhibierung von HMG-CoA-Reduktase eignen und hier verwendet werden können, in der GB 2205837 offenbart.
Die hier zur Verwendung geeigneten Squalen-Synthase-Inhibitoren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, α-Phosphonosulfonate, wie sie in US-Patent 5,712,396 offenbart sind, diejenigen, die bei Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, Nr. 10, S. 1869–1871 offenbart sind, einschließlich Isoprenoid(phosphinylmethyl)phosphonaten, sowie andere Squalen-Synthase-Inhibitoren, wie sie in den US-Patenten 4,871,721 und 4,924,024 und bei Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M. und Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1–40 (1996) offenbart sind.
Weitere hier zur Verwendung geeignete Squalen-Synthase-Inhibitoren umfassen die Terpenoidpyrophosphate, die bei P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243–249 offenbart sind, das Farnesyldiphosphatanaloge A und die Präsqualenpyrophosphat (PSQ-PP)-Analogen, wie sie bei Corey und Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291–1293 offenbart sind, die bei McClard, R. W. et al., J. A. C. S., 1987, 109, 5544 beschriebenen Phosphinylphosphonate und die Cyclopropane, die bei Capson, T. L., PhD-Dissertation, Juni 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Inhaltsverzeichnis, S. 16, 17, 40–43, 48–51, Zusammenfassung, beschrieben sind.
Andere hier zur Verwendung geeignete hypolipidämische Mittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Fibrinsäurederivate wie Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Clinofibrat und dergleichen, Probucol und verwandte Verbindungen, wie sie in US-Patent 3,674,836 offenbart sind, wobei Probucol und Gemfibrozil bevorzugt sind, Gallensäurebinder wie Cholestyramin, Colestipol und DEAE-Sephadex (Secholex^®, Polycexide^®) sowie Lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (ein N-substituiertes Ethanolaminderivat), Imanixil (HOE-402), Tetrahydrolipstatin (THL), Istigmastanylphosphorylcholin (SPC, Roche), Aminocyclodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (ein Azulenderivat), Melinamid (Sumitomo), Sandox 58-035, American Cyanamid CL-277,082 und CL-283,546 (disubstituierte Harnstoffderivate), Nikotinsäure, Acipimox, Acifran, Neomycin, p-Aminosalicylsäure, Aspirin, Poly(diallylmethylamin)-Derivate, wie sie in US-Patent 4,759,923 offenbart sind, quartäres Amin Poly(diallyldimethylammoniumchlorid) und Ionene, wie sie in US-Patent 4,027,009 offenbart sind, und andere bekannte Serumcholesterin senkende Mittel.
Das andere hypolipidämische Mittel kann ein ACAT-Inhibitor sein, wie offenbart in: Drugs of the Future 24, 9–15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), (1998), 137(1), 77–85; "The pharmacological Profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic acitivity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16–30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47–50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al., Hrsg: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173–98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204–25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first watersoluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359–62.
Das hypolipidämische Mittel kann ein Inhibitor der Cholesterinabsorption sein, vorzugsweise Schering-Plough's SCH48461, sowie die in Atherosclerosis 115, 45–63 (1995) und J. Med. Chem. 41, 973 (1998) offenbarten.
Das hypolipidämische Mittel kann ein Inhibitor des ilealen Na⁺/Gallensäure-Cotransporters sein, wie offenbart in Drugs of the Future, 24, 425–430 (1999).
Bevorzugte hypolipidämische Mittel sind Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin und Cerivastatin.
Auf die oben genannten US-Patente wird hier vollinhaltlich Bezug genommen. Die eingesetzten Mengen und Dosierungen sind wie in der Physician's Desk Reference und/oder in den oben genannten Patenten angegeben.
Die Verbindungen der Formel I der Erfindung werden in einem Gewichtsverhältnis zum hypolipidämischen Mittel, zum Antidepressivum und/oder zum Knochenresorptionshemmer und/oder zum Appetitzügler (falls vorhanden) eingesetzt, das im Bereich von etwa 500:1 bis etwa 0,005:1, vorzugsweise von etwa 300:1 bis etwa 0,01:1, liegt.
Das Antidiabetesmittel, das gegebenenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel I der Erfindung eingesetzt werden kann, kann Biguanide, Sulfonylharnstoffe, Glucosidase-Inhibitoren, Thiazolidindione und/oder aP2-Inhibitoren und/oder PPAR-α-Agonisten, PPAR-γ-Agonisten oder duale PPAR-α/γ-Agonisten, und/oder SGLT2-Inhibitoren oder Meglitinid umfassen.
Das Antidiabetesmittel kann ein orales antihyperglykämisches Mittel sein, vorzugsweise ein Biguanid wie Metformin oder Phenformin oder ein Salz davon.
Wenn das Antidiabetesmittel ein Biguanid ist, werden die Verbindungen der Struktur I in einem Gewichtsverhältnis zum Biguanid im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,5:1 bis etwa 2:1, eingesetzt.
Das Antidiabetesmittel kann vorzugsweise auch ein Sulfonylharnstoff sein, wie Glyburid (auch als Glibenclamid bekannt), Glimepirid (offenbart in US-Patent 4,379,785), Glipizid, Gliclazid oder Chlorpropamid, andere bekannte Sulfonylharnstoffe oder andere antihyperglykämische Mittel, die auf den ATP-abhängigen Kanal der β-Zellen wirken, wobei Glyburid und Glipizid bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Struktur I werden zum Sulfonylharnstoff in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,2:1 bis etwa 10:1, eingesetzt.
Das orale Antidiabetesmittel kann auch ein Glucosidase-Inhibitor wie Acarbose (offenbart in US-Patent 4,904,769) oder Miglitol (offenbart in US-Patent 3,639,436) sein, das in einer separaten oralen Dosierungsform verabreicht werden kann.
Die Verbindungen der Struktur I können zum Glucosidase-Inhibitor in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,5:1 bis etwa 50:1, eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Struktur I können in Kombination mit einem oralen Thiazolidindion-Antidiabetesmittel oder anderen Insulinsensibilisierungsmitteln (die bei NIDDM-Patienten eine insulinsensibilisierende Wirkung haben) verwendet werden, wie Troglitazon (Warner-Lambert's Rezulin^®, offenbart in US-Patent 4,572,912), Rosiglitazon (SKB), Pioglitazon (Takeda), Mitsubishi's MCC-555 (offenbart in US-Patent 5,594,016), Glaxo-Welcome's GI-262570, Englitazon (CP-68722, Pfizer) oder Darglitazon (CP-86325, Pfizer).
Die Verbindungen der Struktur I werden zum Thiazolidindion in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,5:1 bis etwa 5:1, eingesetzt.
Der Sulfonylharnstoff und das Thiazolidindion als orale Antidiabetesmittel in Mengen von weniger als etwa 150 mg können mit den Verbindungen der Struktur I in eine einzige Tablette eingearbeitet werden.
Die Verbindungen der Struktur I können auch in Kombination mit einem nichtoralen antihyperglykämischen Mittel wie Insulin oder mit Glucagon-ähnlichem Peptid-1(GLP-1), wie GLP-1(1-36)-Amid, GLP-1(7-36)-Amid, GLP-1(7-37) (wie offenbart in US-Patent 5,614,492 an Habener, auf dessen Offenbarung hier vollinhaltlich Bezug genommen wird), verwendet werden, wobei die Verabreichung durch Injektion, intranasal oder durch transdermale oder bukkale Vorrichtungen erfolgen kann.
Falls vorhanden, können Metformin, die Sulfonylharnstoffe, wie Glyburid, Glimepirid, Glipyrid, Glipizid, Chlorpropamid und Gliclazid, und die Glucosidase-Inhibitoren Acarbose oder Miglitol oder Insulin in Formulierungen eingesetzt werden, wie sie oben beschrieben sind, und in Mengen und Dosierungen, wie sie in der Physician's Desk Reference angegeben sind.
Falls vorhanden, können Metformin oder Salze davon in Mengen im Bereich von etwa 500 bis etwa 2000 mg pro Tag eingesetzt werden, die als Einmaldosis oder aufgeteilt auf ein bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden können.
Falls vorhanden, kann das Thiazolidindion-Antidiabetesmittel in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 2000 mg/Tag eingesetzt werden, die als Einmaldosis oder aufgeteilt auf ein bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden können.
Falls vorhanden, kann Insulin in Formulierungen, Mengen und Dosierungen eingesetzt werden, wie sie in der Physician's Desk Reference angegeben sind.
Falls vorhanden, können GLP-1-Peptide in oralen bukkalen Formulierungen, durch nasale Verabreichung oder parenteral verabreicht werden, wie in den US-Patenten 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 und 5,631,224 beschrieben ist, auf die hier vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Das Antidiabetesmittel kann auch ein dualer PPAR-α/γ-Agonist sein, wie er bei Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation – Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841–1847 (1998), beschrieben ist.
Das Antidiabetesmittel kann ein aP2-Inhibitor sein, wie er in der US-Anmeldung mit der Serial No. 09/391,053, eingereicht am 7. September 1999, und in der US Provisional Application No. 60/127,745, eingereicht am 5. April 1999 (Anwaltsaktenzeichen LA27*), offenbart ist, wobei die dort angegebenen Dosierungen verwendet werden.
Das Antidiabetesmittel kann ein SGLT2-Inhibitor sein, wie er in der US Provisional Application 60/158,773, eingereicht am 12. Oktober 1999 (Anwaltsaktenzeichen LA0049*), offenbart ist.
Die Verbindungen der Formel I werden zum PPAR-α-Agonisten, PPAR-γ-Agonisten, dualen PPAR-γ/α-Agonisten, SGLT2-Inhibitor und/oder aP2-Inhibitor in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,5:1 bis etwa 5:1, eingesetzt.
Die verabreichte Dosis muss abhängig vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie vom Verabreichungsweg, von der Dosierungsform und dem Dosierungsschema und dem gewünschten Ergebnis sorgfältig eingestellt werden.
Die Dosierungen und Formulierungen für das hypolipidämische Mittel und das Antidiabetesmittel sind wie in den verschiedenen oben diskutierten Patenten und Anmeldungen offenbart und wie in der PDR.
Die Dosierungen und Formulierungen für die anderen einzusetzenden hypolipidämischen Mittel, Antidepressiva, Knochenresorptionshemmer, Appetitzüger und Mittel gegen Fettsucht entsprechen gegebenenfalls den Angaben in der jüngsten Ausgabe der Physician's Desk Reference.
Bei oraler Verabreichung lässt sich ein zufriedenstellendes Ergebnis erhalten, wenn der MTP-Inhibitor in einer Menge im Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg und vorzugsweise von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 75 mg/kg ein- bis viermal täglich verabreicht wird.
Bevorzugte orale Dosierungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, enthalten den MTP-Inhibitor in einer Menge von etwa 1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 400 mg und besonders bevorzugt von etwa 5 bis etwa 250 mg, ein- bis viermal täglich.
Zur parenteralen Verabreichung kann der MTP-Inhibitor in einer Menge im Bereich von etwa 0,005 mg/kg bis etwa 10 mg/kg und vorzugsweise von etwa 0,005 mg/kg bis etwa 8 mg/kg, ein- bis viermal täglich verabreicht werden.
Bei oraler Verabreichung lässt sich ein zufriedenstellendes Ergebnis erhalten, wenn der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, beispielsweise Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin, in Dosierungen eingesetzt wird, wie sie in der Physician's Desk Reference angegeben sind, beispielsweise in einer Menge im Bereich von etwa 1 bis 2000 mg und vorzugsweise von etwa 4 bis etwa 200 mg.
Der Squalen-Synthase-Inhibitor kann in Dosierungen in einer Menge im Bereich von etwa 10 mg bis etwa 2000 mg und vorzugsweise von etwa 25 mg bis etwa 200 mg eingesetzt werden.
Bevorzugte orale Dosierungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, enthalten den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 80 mg, und besonders bevorzugt von etwa 10 bis etwa 40 mg.
Bevorzugte orale Dosierungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, enthalten den Squalen-Synthase-Inhibitor in einer Menge von etwa 10 bis etwa 500 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 200 mg.
Die Verbindungen der Formel I und das hypolipidämische Mittel, das Antidepressivum oder der Knochenresorptionshemmer können gemeinsam in derselben oralen Dosierungsform oder in getrennten oralen Dosierungsformen, die gleichzeitig eingenommen werden, eingesetzt werden.
Die oben beschriebenen Zusammensetzungen können in den oben beschriebenen Dosierungsformen als Einmaldosis oder aufgeteilt auf ein bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden. Es kann ratsam sein, einen Patienten mit einer Kombination mit niedriger Dosis beginnen zu lassen und sich allmählich auf eine Kombination mit hoher Dosis hochzuarbeiten.
Das bevorzugte hypolipidämische Mittel ist Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin.
Die Verbindungen der Formel I der Erfindung können oral oder parenteral, beispielsweise subkutan oder intravenös, sowie durch nasale Applikation, rektal oder sublingual an verschiedene Säugerspezies verabreicht werden, die von solchen Krankheiten betroffen sein können, z. B. Menschen, Katzen, Hunde und dergleichen, in einer wirksamen Menge im Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg, und besonders bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 25 mg/kg (oder von etwa 1 bis etwa 2500 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 2000 mg) in einem Dosierungsschema mit einer Einmaldosis oder mit 2 bis 4 separaten Dosen pro Tag.
Der Wirkstoff kann in einer Zusammensetzung wie einer Tablette, Kapsel, Salbe, hydrophilen Salbe, Creme, Lotion, Lösung oder Suspension oder in anderen Trägermaterialien wie transdermalen Vorrichtungen, iontophoretischen Vorrichtungen, rektalen Suppositorien, Inhalationsvorrichtungen und dergleichen verwendet werden. Die Zusammensetzung oder der Träger enthalten etwa 5 bis etwa 500 mg einer Verbindung der Formel I pro Dosierungseinheit. Sie können auf übliche Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator und Geschmacksstoff vermischt werden, wie es anerkannter pharmazeutischer Praxis entspricht.
Die folgenden Arbeitsbeispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
Beispiel 1
3-[[3,5-Dibrom-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)phenoxy]-phenyl]amino]-3-oxopropansäure
Verbindung 1a:
Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat (32,8 g, 64 mmol), 2,6-Dibrom-4-nitrophenol (12,6 g, 42 mmol) und Cu-Pulver [Lancaster 300 mesh (6,8 g, 108 mmol)] wurden in 400 ml CH₂Cl₂ in einem mit Aluminiumfolie bedeckten Kolben suspendiert. Unter Rühren wurde Triethylamin (18,4 ml, 219 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter Argon 4 Tage im Dunkeln gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde auf etwa 70 ml eingeengt und dann in zwei Portionen mit 3 bis 5% Ethylacetat in Hexan durch jeweils 1,8 l Merck-Silicagel chromatographiert. Die vereinigte Ausbeute der Verbindung 1a betrug 15,4 g (81,9%).
Verbindung 1b:
Verbindung 1a (15,2 g, 34,15 mmol) wurde in 129 ml Eisessig und 13 ml Wasser gelöst. Es wurde Eisenpuler (Aldrich < 10 μm, 12 g, 215 mmol) zugegeben und die Reaktion wurde unter Argon über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Pad mit etwa 50 ml Essigsäure durchgewaschen. Das Filtrat wurde auf etwa 60 ml eingeengt und auf 400 g Na₂CO₃ gegossen. Es wurde Wasser (400 ml) zugegeben und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × jeweils 500 ml). Das Ethylacetat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand (13,2 g) wurde mit einer Ethylacetat:Hexan-Mischung (8:2) durch 1,8 l Merck-Silicagel chromatographiert. Verbindung 1b (8,75 g) wurde mit 61,7% Ausbeute als Feststoff erhalten. Protonen- und Kohlenstoff-NMR waren mit der gewünschten Struktur konsistent.
Verbindung 1c:
Verbindung 1b (8,1 g, 19,7 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und diese Lösung wurde zu einer vorgekühlten (etwa –60°C) Lösung von BBr₃ (18 ml, ca. 10 Äquivalente) in 180 ml Dichlormethan unter Argon getropft. Bei dieser tiefen Temperatur fiel ein Feststoff aus. Man ließ die Reaktion langsam auf 0°C erwärmen und rührte dann eine Stunde bei 0°C. Die Reaktion wurde mit 200 ml CH₂Cl₂ verdünnt und durch Gießen in eine gekühlte, kräftig gerührte Lösung aus gesättigter wässriger Na₂CO₃ (300 ml) und CH₂Cl₂ (300 ml) abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100 ml MeOH verdünnt und im Vakuum eingeengt und in MeOH (100 ml) aufgenommen und dreimal von neuem eingeengt. Der Rückstand wurde in 400 ml EtOAc gelöst, zweimal mit gesättigter NaHCO₃, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, was 1c als Feststoff lieferte (7,2 g, 91% Ausbeute). Protonen- und Kohlenstoff-NMR waren mit der gewünschten Struktur konsistent.
Verbindung 1d:
Verbindung 1c (6,23 g, 15,5 mmol), Malonsäuremonoethylester (2,9 g, 22 mmol), N-Methylmorpholin (1,75 ml, 15,8 mmol) und Hydroxy-7-azabenzotriazol (3,1 g, 23 mmol) wurden in 200 ml CH₂Cl₂ teilweise gelöst. Diese Reaktion wurde auf 0°C gekühlt und es wurde (1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (4,4 g, 23 mmol) zugegeben und die Reaktion wurde 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser, gesättigter wässriger NaHCO₃, Kochsalzlösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 2 Chargen mit 30% Ethylacetat in Hexan durch jeweils 300 g Merck-Silicagel chromatographiert. Mittlere Fraktionen wurden gepoolt und eingeengt, was 5,3 g (66,7%) reines Produkt lieferte. Späte und frühe Fraktionen ergaben zusammen 0,96 g Produkt 1d, das leicht mit Ausgangsmalonat und einer unbekannten Verunreinigung kontaminiert war.
Beispiel 1:
Der Malonester 1d (5,180 g, 9,91 mmol) wurde in 29,5 ml Methanol gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wurden 29,7 ml 1 N Natriumhydroxid (29,73 mmol, 3 Äquiv.) über 5 Minuten zu der Reaktion gegeben und man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 15 Minuten wurde das Methanol unter Vakuum entfernt. Dann wurde die verbleibende basische Lösung mit 29,7 ml Wasser verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Zu der basischen Lösung wurde 1 N Salzsäure getropft, bis der pH 1 war. Die resultierende weiße halbfeste Substanz wurde auf einem großen Frittentrichter gesammelt. Der Feststoff wurde fünfmal mit kaltem Wasser gewaschen und dann 3 Tage im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet. Das Endgewicht der Titelverbindung betrug 5,01 g (99% Ausbeute). Das Produkt lieferte konsistente Massenspektrendaten.
¹H-NMR (500 MHz, Aceton-D6, δ): 8,07 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,37 (dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 3,51 (s, 2H), 3,28 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 1,17 (d, 6H, J = 7,1 Hz)
¹³C-NMR (500 MHz, Methanol-D3, δ): 171,06, 167,36, 151,54, 150,59, 147,15, 138,30, 137,47, 125,04, 119,54, 116,34, 114,14, 113,14, 41,98, 28,15, 22,80
Elementaranalyse übereinstimmend mit C₁₈H₁₇Br₂NO₅·1,75H₂O: C, 41,68%; H, 3,89%; N, 2,63%; Br, 30,70%.
Beispiel 2
3-[[3,5-Dichlor-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)phenoxy]-phenyl]amino]-3-oxopropansäure
Verbindung 2a:
Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat (15,0 g, 29,4 mmol), 2,6-Dichlor-4-nitrophenol (4,16 g, 20 mmol) und Cu-Pulver [Lancaster 300 mesh (3,2 g, 50 mmol)] wurden in 200 ml CH₂Cl₂ in einem mit Aluminiumfolie bedeckten Kolben suspendiert. Unter Rühren wurde Triethylamin (8,4 ml, 100 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter Argon 5 Tage im Dunkeln gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde auf etwa 50 ml eingeengt und dann mit 3% Ethylacetat in Hexan durch 2,0 l Merck-Silicagel chromatographiert. Die vereinigte Ausbeute der Verbindung 2a betrug 4,9 g (68,8%). Das Produkt lieferte ein konsistentes Protonen-NMR-Spektrum.
Verbindung 2b:
Verbindung 2a (4,9 g, 13,8 mmol) wurde in 80 ml Eisessig und 8 ml Wasser gelöst. Es wurde Eisenpuler (Aldrich < 10 μm, 4,6 g, 81,6 mmol) zugegeben und die Reaktion wurde unter Argon über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Pad gründlich mit etwa 50 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Es wurde gesättigte Na₂CO₃ (400 ml) zugegeben und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × jeweils 500 ml). Das Ethylacetat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit einer Ethylacetat:Hexan- Mischung (8:2) durch 1,8 l Merck-Silicagel chromatographiert. Verbindung 2b (2,2 g) wurde mit 49,4% Ausbeute als Feststoff erhalten. Protonen- und Kohlenstoff-NMR waren mit der gewünschten Struktur konsistent.
Verbindung 2c:
Verbindung 2b (1,8 g, 5,65 mmol) wurde in 15 ml Dichlormethan gelöst und diese Lösung wurde zu einer vorgekühlten (etwa –60°C) Lösung von BBr₃ (5,3 ml, 56,5 mmol) in 40 ml Dichlormethan unter Argon getropft. Bei dieser tiefen Temperatur fiel ein Feststoff aus. Man ließ die Reaktion langsam auf 0°C erwärmen und rührte dann eine Stunde bei 0°C. Die Reaktion wurde mit 200 ml CH₂Cl₂ verdünnt und durch Gießen in eine gekühlte, kräftig gerührte Lösung aus gesättigter wässriger Na₂CO₃ (200 ml) und CH₂Cl₂ (200 ml) abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100 ml MeOH verdünnt und im Vakuum und dreimal aus MeOH eingeengt (jeweils 50 ml). Der Rückstand wurde in 300 ml EtOAc gelöst, zweimal mit gesättigter NaHCO₃, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, was 2c als Feststoff lieferte (1,77 g, 99% Ausbeute). Protonen- und Kohlenstoff-NMR waren mit der gewünschten Struktur konsistent.
Verbindung 2d:
Zu einer Mischung aus Verbindung 2c (700 mg, 2,24 mmol), Ethylhydrogenmalonat (440 mg, 3,32 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (632 mg, 3,33 mmmol), 1-Hydroxybenzotriazol (450 mg, 3,40 mmol) in CH₂Cl₂ (24 ml), die mit einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde N-Methylmorpholin (41 μl, 2,46 mmol) gegeben. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur kommen und ließ über Nacht (ca. 18 h) unter Argon rühren. Die Mischung wurde mit 30 ml CH₂Cl₂ verdünnt und dann nacheinander mit H₂O (3 × 100 ml), 1 N HCl (3 × 150 ml), gesättigter HaHCO₃ (3 × 120 ml) und Kochsalzlösung (1 × 150 ml) gewaschen. Die CH₂Cl₂-Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 632 mg weißen Schaum lieferte. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (75 g Silicagel, 20% EtOAc in Hexan), was 500 mg (52%) gereinigte Verbindung 2d als weißen Feststoff ergab. Protonen- und Kohlenstoff-NMR und LC/MS waren mit dem Produkt konsistent.
Beispiel 2:
Zu einer Lösung von Verbindung 2d (330 mg, 0,78 mmol) in Methylalkohol (3,9 ml) wurde 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (2,3 ml, 2,3 mmol) gegeben. Nach 20 Minuten wurde die Mischung im Vakuum auf eine wässrige Lösung eingeengt, die mit 3,2 ml destilliertem Wasser verdünnt wurde. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 1 N HCl angesäuert, bis der pH 1 war. Es wurde ein weißer Niederschlag gesammelt und 18 Stunden unter Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet, was 288 mg (74%) der Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte. Protonen- und Kohlenstoff-NMR und LC/MS waren mit dem gewünschten Produkt konsistent.
Beispiel 3
3-[[3,5-Dichlor-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)phenoxy]-2-methylphenyl]amino]-3-oxopropansäure
Verbindung 3a:
Zu einer Lösung von 4-Amino-2,6-dichlor-3-methylphenol (0,70 g, 3,64 mmol) in wasserfreiem THF (18 ml), die mit einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,92 mg, 0,62 ml, 4,39 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmen gelassen. Nach einer Stunde wurde die Mischung in EtOAc (50 ml) aufgenommen und dann mit Kochsalzlösung (2 × 25 ml) gewaschen. Der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, eingeengt und im Vakuum getrocknet, was 1,07 g Rohprodukt lieferte. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (50 g Silicagel, 20% EtOAc in Hexan) gereinigt, was 0,93 mg (89%) der Verbindung 3a als leicht orangefarbenen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD, δ) 7,22 (s, 1H), 2,22 (s, 3H)
LC-MS ESI^– [M – H]^– = 286, 288, 290 (100:64:10)
Verbindung 3b:
Zu einer Mischung von Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat (3,11 g, 6,07 mmol) und Kupfer (0,31 g, 4,86 mmol) in CH₂Cl₂ (12 ml) wurde eine Lösung von Verbindung 3a (0,70 g, 2,43 mmol) und Triethylamin (0,49 g, 0,68 ml, 4,88 mmol) in CH₂Cl₂ (12 ml) gegeben. Die Mischung wurde 92 h im Dunkeln bei Raumtemperatur unter N₂ rühren gelassen. Die Mischung wurde durch ein kurzes Celite-Pad filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (200 g Silicagel, 10% EtOAc in Hexan), was 0,42 g (40%) der Verbindung 3b als leicht orangefarbenen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 7,83 (s, 1H), 7,74 (weites s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,4 (dd, 1H, J = 8,7, 3 Hz), 3,77, (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,18 (d, 6H, J = 7 Hz)
LC-MS ESI^– [M – H]^– = 434, 436, 438 (100:64:10)
Verbindung 3c:
Zu einer Lösung von Verbindung 3b (243 mg, 0,557 mmol) in Eisessig wurde wässrige 48% HBr-Lösung (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf 120°C erhitzt und 2 h bei dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt und dann im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde in EtOAc (75 ml) aufgenommen und dann wurde der pH mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung auf 7 eingestellt. Die EtOAc-Phase wurde mit Kochsalzlösung (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, eingeengt und im Vakuum getrocknet, was 179 mg purpurfarbenes festes Rohprodukt lieferte. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (25 g Silicagel, 25% EtOAc in Hexan), was 117,2 mg (64%) der Verbindung 3c als weißen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD, δ): 6,78 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 3,21, (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,14 (d, 6H, J = 6,6 Hz)
LC-MS ESI^– [M – H]^– = 324, 326, 328 (100:64:10)
Verbindung 3d:
Zu einer Mischung aus der Verbindung 3c (78 mg, 0,24 mmol), Ethylhydrogenmalonat (47 mg, 0,36 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (69 mg, 0,36 mmmol), 1-Hydroxybenzotriazol (48 mg, 0,36 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml), die mit einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde N-Methylmorpholin (25 mg, 27 μl, 0,24 mmol) gegeben. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur kommen und ließ über Nacht (ca. 18 h) unter N₂ rühren. Die Mischung wurde in EtOAc (50 ml) aufgenommen und dann nacheinander mit H₂O (2 × 20 ml), 1 N HCl (2 × 20 ml), gesättigter HaHCO₃ (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (2 × 25 ml) gewaschen. Die EtOAc-Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, was 136 mg eines leicht pinkfarbenen dicken Öls als Rohprodukt lieferte. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (25 g Silicagel, 30% EtOAc in Hexan), was 82 mg (78%) der Verbindung 3d als weißen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 9,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,34 (dd, 1H, J = 8,8, 2,8 Hz), 4,53, (s, 1H), 4,28 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,53 (s, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz)
LC-MS ESI^– [M – H]^– = 438, 440, 442 (100:64:10)
Beispiel 3:
Zu einer Lösung von Verbindung 3d (70 mg, 0,16 mmol) in THF (1,5 ml) wurde 1 N wässrige Lithiumhydroxidlösung (0,5 ml, 0,5 mmol) gegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung mit 1 N HCl angesäuert und dann mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, was 57 mg eines leicht gelblichen Feststoffs lieferte. Das Rohprodukt zeigte leichte Spuren von Verunreinigungen, so dass es durch präparative Reversed-Phase-HPLC gereinigt wurde (Lösungsmittelgradientensystem, von 50% B:50% A bis 0% A:100% B (A = 90% H₂O/10% MeOH + 0,1% TFA, B = 90% MeOH/10% H₂O + 0,1% TFA) über 10 min, YMC ODS 20 × 100 mm-Säule], was 40 mg (61%) der Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD, δ): 7,59 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,30 (dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 3,50, (s, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,16 (d, 6H, J = 6,6 Hz)
LC-MS ESI^– [M – H]^– = 410, 412, 414 (100:64:10)
Beispiel 4
4-[[3,5-Dichlor-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)phenoxy]-phenyl]amino]-4-oxobutansäure
Verbindung 4a:
Zu einer vorgekühlten Lösung von Verbindung 1c (50 mg, 0,125 mmol) bei –78°C in CH₂Cl₂ (500 μl) wurde Triethylamin (26 μl ml, 0,18 mmol) gegeben. Dann wurde 3-Carbomethoxypropionylchlorid (16 μl, 0,14 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und im Vakuum eingeengt, was 26 mg braunes Öl lieferte. Dieses Rohprodukt wurde dann mit Ethylacetat durch einen Pfropfen von 2 g Silicagel laufen gelassen. Das Ethylacetat wurde im Vakuum eingeengt, was 40 mg (63% Ausbeute) der Verbindung 4a als gelbes Öl lieferte. Protonen-NMR und LC/MS waren mit einem mit diacyliertem Nebenprodukt verunreinigten Produkt konsistent.
Beispiel 4:
Zu einer Lösung von Verbindung 4a (23 mg, 0,045 mmol) in Methanol (1,5 ml) wurde 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (0,08 ml, 0,08 mmol) gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Die Reaktion wurde in einem Eiswasserbad gekühlt und es wurde 1 N HCl zugegeben, bis der pH 1 war. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 30 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Ethylacetatphasen wurden im Vakuum eingeengt, was 15 mg einer weißen halbfesten Substanz lieferte. Das Rohmaterial wurde durch präparative Reversed-Phase-HPLC gereinigt [Lösungsmittelgradientensystem, von 50% A:50% B bis 0% A:100% B (A = 90% H₂O/10% MeOH + 0,1% TFA, B = 90% MeOH/10% H₂O + 0,1% TFA) über 15 min, YMC ODS 20 × 100 mm-Säule], was 8,0 mg (36%) der Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte. Protonen-NMR und LC/MS waren mit dem gewünschten Produkt konsistent.
Beispiel 5
5-[[3,5-Dichlor-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)phenoxy]-phenyl]amino]-4-oxopentansäure
Entsprechend dem oben für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden 15,0 mg (36% Ausbeute) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Protonen-NMR und LC/MS waren mit der gewünschten Struktur konsistent.
Beispiel 6
Verbindung 6a:
Zu einer Mischung aus Verbindung 1c (40 mg, 0,10 mmol), Maleinsäuremonomethylester (36 μl, 0,29 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (72 mg, 0,38 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (54 mg, 0,40 mmol) in CH₂Cl₂ (50 μl), die mit einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde Triethylamin (46 μl, 0,28 mmol) gegeben. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und unter Stickstoff über Nacht (ca. 18 h) rühren. Die Mischung wurde in EtOAc (50 ml) aufgenommen und dann nacheinander mit H₂O (2 × 20 ml), 1 N HCl (2 × 20 ml), gesättigter NaHCO₃ (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (2 × 25 ml) gewaschen. Die EtOAc-Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt, was 30 mg (58%) eines leicht pink farbenen dicken Öls als Rohprodukt lieferte. Dies wurde dem Hydrolyseschritt unterworfen. Protonen-NMR und LC/MS waren mit dem gewünschten Produkt konsistent.
Beispiel 6:
Zu einer Lösung von Verbindung 6a (15 mg, 0,029 mmol) in Methylalkohol (1,5 ml) wurde 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (0,08 ml, 0,08 mmol) gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, um das Methanol zu entfernen. Die resultierende Lösung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt und es wurde 1 N HCl zugegeben, bis der pH 1 war. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 30 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Der Ethylacetatextrakt wurde im Vakuum eingeengt, was 12 mg eines weißen halbfesten Stoffs lieferte. Das Rohmaterial wurde durch präparative Reversed-Phase-HPLC gereinigt [Lösungsmittelgradientensystem, von 50% A:50% B bis 0% A:100% B (A = 90% H₂O/10% MeOH + 0,1% TFA, B = 90% MeOH/10% H₂O + 0,1% TFA) über 15 min, YMC ODS 20 × 100 mm-Säule], was 7,9 mg (53%) der Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte. Protonen-NMR und LC/MS waren mit der gewünschten Struktur konsistent.
Beispiel 7
Entsprechend dem oben für Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden 17,9 mg (46%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Protonen-NMR und LC/MS waren mit der gewünschten Struktur konsistent.
Beispiele 8–19
Durch entsprechende Anwendung der oben beschriebenen Verfahren in Kombination mit denjenigen, die für analoge Beispiele in "Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods", Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, Int. PCT-Anmeldung WO 9900353 A1 990107, gefunden werden, werden die in der nachfolgenden Tabelle beschriebenen Beispiele 8–19 hergestellt.

Claims

Verbindung der Formel
worin X Sauerstoff (-O-), Schwefel (-S-), Carbonyl (-CO-), Methylen (-CH₂-) oder -NH- ist; Y -(CH₂)_n- ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, oder -C=C- ist, welches cis oder trans ist; R₁ Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen ist; R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffen sind, wobei wenigstens eines von R₂ und R₃ von Wasserstoff verschieden ist; R₄ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen ist; R₅ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen ist; R₆ Carbonsäure oder ein Ester davon ist; R₇ Wasserstoff oder eine Alkanoyl- oder Aroylgruppe ist oder eine andere zur Biokonversion unter Bildung der freien Phenolstruktur (worin R₇ = H) fähige Gruppe; einschließlich aller Stereoisomeren davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X Sauerstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₅ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₁ Isopropyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₂ und R₃ jeweils unabhängig Halogen sind.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₂ und R₃ jeweils unabhängig eine Alkylgruppe sind.
Verbindung nach Anspruch 3, worin eines von R₂ und R₃ Halogen ist und das andere eine Alkylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin eines von R₂ und R₃ Halogen ist und das andere Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin eines von R₂ und R₃ Alkyl ist und das andere Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₂ und R₃ unabhängig Cl, Br, Methyl oder Ethyl sind.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₄ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₄ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin Y -(CH₂)_n- ist, wobei n 1 oder 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin Y cis- oder trans-Ethylen ist.
Verbindung nach Anspruch 3 mit der Struktur
oder ein Alkylester davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
oder ein Alkylester davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
oder ein Alkylester davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe, Inhibierung oder Behandlung einer Erkrankung, die mit einer Stoffwechselfehlfunktion assoziiert ist oder die von der Expression eines T₃-regulierten Gens abhängig ist.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Erkrankung, die mit einer Stoffwechselfehlfunktion assoziiert ist oder die von der Expression eines T₃-regulierten Gens abhängig ist, Fettsucht, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Depression, Osteoporose, Hypothy-roidismus, Schilddrüsenvergrößerung, Schilddrüsenkrebs, Glaukom, Herzrhythmusstörung, kongestive Herzinsuffizienz oder ein Hautleiden oder eine Hautkrankheit ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Hautleiden oder die Hautkrankheit dermale Atrophie, postchirurgischer Bluterguss durch Laser Resurfacing, Keloide, Stria, Cellulite, aufgeraute Haut, aktinische Hautschädigung, Lichen planus, Ichtyosis, Akne, Psoriasis, Dernier's Erkrankung, Ekzem, atopische Dermatitis, Chlorakne, Pityriasis und Hautvernarbung ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 in Kombination mit einem Retinoid oder einem Vitamin D-Analog zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Hautleidens oder einer Hautkrankheit.
Pharmazeutische Kombination, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 und ein hypolipidämisches Mittel, ein Antidiabetesmittel, ein Antidepressivum, einen Knochenresorptionshemmer, einen Appetitzügler und/oder ein Mittel gegen Fettsucht.
Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidämische Mittel ein Thiazolidindion, ein MTP-Inhibitor, ein Squalen-Synthase-Inhibitor, ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, ein Fibrinsäure-Derivat, ein ACAT-Inhibitor, ein Inhibitor der Cholesterin-absorption, ein Inhibitor des ilealen Na⁺/Gallensäure-Cotransporters, ein Gallensäurebinder und/oder Nikotinsäure oder ein Derivat davon ist.
Kombination nach Anspruch 25, wobei das hypolipidämische Mittel Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin ist.
Kombination nach Anspruch 25, wobei die Verbindung in einem Gewichtsverhältnis zum hypolipidämischen Mittel oder zum Antidiabetesmittel im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 300:1 vorliegt.
Kombination nach Anspruch 25, wobei das Antidiabetesmittel ein Biguanid, ein Sulfonylharnstoff, ein Glucosidase-Inhibitor, ein Thiazolidindion, ein Insulinsensitizer, ein Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) oder Insulin ist.
Kombination nach Anspruch 29, wobei das Antidiabetesmittel Metformin, Glyburid, Glimepirid, Glipyrid, Glipizid, Chlorpropamid, Gliclazid, Acarbose, Miglitol, Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon und/oder Insulin ist.