DE60129960T2

DE60129960T2 - Benzamidliganden für den thyroid-rezeptor

Info

Publication number: DE60129960T2
Application number: DE60129960T
Authority: DE
Inventors: Denis E. Princeton RYONO
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-06-07
Filing date: 2001-06-01
Publication date: 2008-11-06
Anticipated expiration: 2021-06-02
Also published as: JP2004524261A; CA2411062A1; ATE370117T1; US6395784B1; EP1292568B1; AU6813201A; WO2001094293A3; DE60129960D1; ES2291325T3; EP1292568A2; WO2001094293A2; AU2001268132B2

Description

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, die Thyroid-Rezeptor-Liganden sind und bevorzugt auf den Thyroid-Hormonrezeptor β selektiv sind, und Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen und die Verwendung derartiger Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments wie in der Stoffwechselregulation.
Während die beträchtliche Rolle der Schilddrüsenhormone bei der Regulation des Stoffwechsels im Menschen gut verstanden worden ist, vollzog sich die Entdeckung und Entwicklung neuer spezieller Arzneistoffe zur Verbesserung der Behandlung von Schilddrüsenüberfunktion und Schilddrüsenunterfunktion nur langsam. Dies hat auch die Entwicklung von Thyroid-Agonisten und -Antagonisten zur Behandlung anderer wichtiger klinischer Indikationen wie Hypercholesterinämie, Fettsucht und Herzrhythmusstörungen eingeschränkt.
Schilddrüsenhormone beeinflussen den Stoffwechsel nahezu jeder Zelle des Körpers. Bei normalen Spiegeln erhalten diese Hormone das Körpergewicht, die Stoffwechselrate, die Körpertemperatur und die Gemütslage und sie beeinflussen die Serumspiegel des Low-Density-Lipoproteins (LDL). Deshalb kommen bei Schilddrüsenunterfunktion Gewichtszunahme, hohe Spiegel an LDL-Cholesterin und Depression vor. Im Überschuss bei Schilddrüsenüberfunktion führen diese Hormone zu Gewichtsverlust, Stoffwechselüberfunktion, Verringerung der LDL-Serumspiegel, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Muskelschwäche, Knochenschwund bei postmenopausalen Frauen und Angst.
Schilddrüsenhormone werden gegenwärtig in erster Linie als Substitutionstherapie für Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion verwendet. Die Therapie mit L-Thyroxin normalisiert die Stoffwechselfunktionen und kann leicht mit üblichen Messungen des Serumspiegels des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH), des Thyroxins (3,5,3',5'-Tetraiod-L-thyronin oder T4) und des Triiodthyronins (3,5,3'-Triiod-L-thyronin oder T3) überwacht werden. Jedoch ist die Substitutionstherapie, besonders bei älteren Patienten, durch bestimmte schädliche Wirkungen der Schilddrüsenhormone eingeschränkt.
Zudem können einige Wirkungen der Schilddrüsenhormone bei nicht-thyroidalen Störungen therapeutisch nützlich sein, wenn Nebenwirkungen minimiert oder beseitigt werden können. Diese potenziell nützlichen Einflüsse schließen Gewichtsreduktion, Senkung der LDL-Serumspiegel, Linderung von Depression und Stimulierung der Knochenbildung ein. Frühere Versuche, Schilddrüsenhormone pharmakologisch zu nutzen, um diese Störungen zu behandeln, sind durch Manifestationen einer Schilddrüsenüberfunktion und insbesondere kardiovaskulärer Toxizität eingeschränkt worden.
Die Entwicklung spezieller und selektiver Thyroid-Hormonrezeptor-Agonisten könnte zu speziellen Therapien für diese verbreiteten Störungen führen, wobei kardiovaskuläre und andere Toxizitäten der nativen Schilddrüsenhormone vermieden werden. Gewebeselektive Schilddrüsenhormon-Agonisten können durch gewebeselektive Aufnahme oder Abstoßung, topische oder lokale Freisetzung, Zielen auf Zellen durch andere Liganden, die an den Agonisten gebunden sind, und Zielen auf Rezeptor-Subtypen erhalten werden. Thyroid-Hormonrezeptor-Agonisten, die selektiv mit der β-Form des Thyroid-Hormonrezeptors interagieren, bieten ein besonders attraktives Verfahren zur Vermeidung von Kardiotoxizität.
Thyroid-Hormonrezeptoren (TRs) sind, wie andere nukleare Rezeptoren, einzelne Polypeptidketten. Die verschiedenen Rezeptorformen scheinen Produkte von zwei unterschiedlichen Genen α und β zu sein. Weitere Unterschiede der Isoformen sind auf die Tatsache zurückzuführen, dass eine unterschiedliche RNA-Reifung zu mindestens zwei Isoformen von jedem Gen führt. Die TRα₁-, TRβ₁- und TRβ₂-Isoformen binden Schilddrüsenhormon und wirken als ligandenregulierte Transkriptionsfaktoren. Bei Erwachsenen ist die TRβ₁-Isoform die am weitesten verbreitete Form in den meisten Geweben, insbesondere in der Leber und den Muskeln. Die TRα₂-Isoform ist in der Hypophyse und anderen Teilen des zentralen Nervensystems vorherrschend, bindet jedoch keine Schilddrüsenhormone und wirkt in vielen Kontexten als Transkriptionsrepressor. Die TRα₁-Isoform ist ebenfalls weit verbreitet, obwohl ihre Spiegel im Allgemeinen niedriger sind als die der TRβ₁-Isoform. Diese Isoform kann für die Entwicklung besonders wichtig sein. Während viele Mutationen im TRβ-Gen gefunden wurden und zum Syndrom einer generalisierten Resistenz gegen das Schilddrüsenhormon führen, sind Mutationen, die zu einer beeinträchtigten TRα-Funktion führen, nicht gefunden worden.
Eine wachsende Datenmenge legt nahe, dass viele oder die meisten Wirkungen von Schilddrüsenhormonen auf das Herz, und besonders auf Herzfrequenz und Herzrhythmus, durch die α-Form der TRα1-Isoform vermittelt werden, wohingegen die meisten Wirkungen des Hormons, wie auf Leber-, Muskel- und andere Gewebe, eher durch die β-Formen des Rezeptors vermittelt werden. So dürfte ein TRβ-selektiver Agonist keine Einflüsse auf den Herzrhythmus und die Herzfrequenz auslösen, sondern würde viele andere Wirkungen der Hormone auslösen. Man nimmt an, dass die α-Form des Rezeptors aus den folgenden Gründen der Hauptantrieb für die Herzfrequenz ist:

1) Tachykardie ist beim Syndrom der generalisierten Resistenz gegenüber dem Schilddrüsenhormon, bei dem defekte TRβ-Formen und hohe zirkulierende Spiegel von T4 und T₃ auftreten, sehr häufig;
2) Bei dem einzigen beschriebenen Patienten mit doppelter Deletion des TRβ-Gens trat eine Tachykardie auf (Takeda et al., J. Clin. Endocrinol. & Metab. 1992, Bd. 74, S. 49).
3) Ein Doppel-Knockout TRα-Gen (jedoch nicht β-Gen) in der Maus führt zu einem langsameren Puls als in den Kontrollmäusen; und
4) Die Western-Blot-Analyse humaner myokardialer TRs zeigt das Vorhandensein von TRα₁-, TRα₂- und TRβ₂-Proteinen, jedoch nicht von TRβ₁.

Wenn diese Hinweise richtig sind, dann kann es möglich sein, dass ein TRβ-selektiver Agonist verwendet werden könnte, um eine Reihe von Wirkungen des Schilddrüsenhormons nachzuahmen, während man eine geringere Wirkung auf das Herz hat. Eine derartige Verbindung könnte verwendet werden für: (1) Substitutionstherapie bei älteren Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion, bei denen ein Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen besteht; (2) Substitutionstherapie bei älteren Patienten mit subklinischer Schilddrüsenunterfunktion, bei denen ein Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen besteht; (3) Fettsucht; (4) Hypercholesterinämie aufgrund von Erhöhung der LDL-Plasmaspiegel; (5) Depression; und (6) Osteroporose in Kombination mit einem Knochenresorptionshemmer.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen bereitgestellt, die Thyroidrezeptorliganden sind und die allgemeine Formel I aufweisen:
wobei:
X Sauerstoff (-O-) ist;
R₁ Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist;
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wobei mindestens einer von R₂ und R₃ von Wasserstoff verschieden ist;
R₄ Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Trifluormethyl ist;
R₅ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R₆ Carbonsäure oder ein Ester davon (bevorzugt ein Alkylester) oder ein Prodrug davon ist;
R₇ Wasserstoff oder ein Alkanoyl- oder Aroylrest (wie Acetyl oder Benzoyl) oder ein anderer Rest ist, der zur biologischen Umwandlung unter Bildung der freien Phenolstruktur (wobei R₇ = H ist) in der Lage ist;
einschließlich aller Stereoisomere davon, Prodrug-Ester davon und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Zudem wird in der vorliegenden Beschreibung ein Verfahren zur Prävention, Hemmung oder Behandlung einer Erkrankung, die mit einer Stoffwechselstörung verbunden ist oder von der Expression eines T₃-regulierten Gens abhängt, beschrieben, wobei eine Verbindung der Formel I in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht wird. Die Verbindung der Formel I ist bevorzugt ein Agonist, der bevorzugt auf den Thyroid-Hormonrezeptor β selektiv ist. Beispiele für derartige Erkrankungen, die mit einer Stoffwechselstörung verbunden sind oder von der Expression eines T₃-regulierten Gens abhängen, werden hierin nachstehend dargelegt und schließen Fettsucht, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Herzrhythmusstörung, Depression, Osteoporose, Schilddrüsenunterfunktion, Kropf, Schilddrüsenkrebs ebenso wie Glaukom und dekompensierte Herzinsuffizienz ein.
Die folgenden Definitionen gelten für die Begriffe wie durchgehend durch die Beschreibung verwendet, sofern nicht in speziellen Fällen eingeschränkt.
Der Begriff „Thyroid-Rezeptor-Ligand" soll wie hierin verwendet jede Einheit abdecken, die an einen Thyroid-Rezeptor bindet. Der Ligand kann als ein Agonist, ein Antagonist, ein partieller Agonist oder ein partieller Antagonist wirken. Ein anderer Begriff für „Thyroid-Rezeptor-Ligand" ist „Thyromimetikum".
Wenn nicht anders angegeben schließt der Begriff „Niederalkyl", „Alkyl" oder „Alk" wie hierin verwendet allein oder als Teil eines anderen Rests sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffe ein, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome in der normalen Kette (im Fall von Alkyl oder Alk), bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl oder Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein können, die Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Halogen, Carboxyl oder einen Alkylester davon und/oder Carboxamid, substituiert oder unsubstituiert, einschließen können.
Der Begriff „Aryl" bezieht sich wie hierin verwendet allein oder als Teil eines anderen Rests auf monocyclische oder bicyclische aromatische Reste, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringabschnitt enthalten (wie Phenyl oder Naphthyl einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl) und gegebenenfalls durch verfügbare Kohlenstoffatome mit 1, 2 oder 3 Resten substituiert sein können, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkinyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano und/oder Carboxyl oder einem Alkylester davon.
Der Begriff „Heteroaryl" oder „heteroaromatische Einheit" bezieht sich wie hierin verwendet allein oder als Teil eines anderen Rests auf einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome einschließt, von denen eines ein Stickstoffatom sein muss, die anderen Atome können, wenn vorhanden, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein, und derartige Ringe können mit einem anderen Aryl- oder Heteroarylring kondensiert sein, und schließt mögliche N-Oxide ein. Der Heteroarylrest kann gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten wie Aryl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino und/oder Carboxyl oder einen Alkylester davon einschließen.
Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Niederalkenyl" oder „Alkenyl" wie hierin verwendet für sich oder als Teil eines anderen Rests auf geradkettige oder verzweigte Reste von 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der normalen Kette, die ein bis sechs Doppelbindungen in der normalen Kette einschließen, wie Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 4-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 3-Octenyl, 3-Nonenyl, 4-Decenyl, 3-Undecenyl, 4-Dodecenyl und dergleichen, die wie im Fall von „Alkyl" substituiert sein können.
Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Niederalkinyl" oder „Alkinyl" wie hierin verwendet für sich oder als Teil eines anderen Rests auf geradkettige oder verzweigte Reste von 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der normalen Kette, welche eine Dreifachbindung in der normalen Kette einschließen, wie 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 3-Octinyl, 3-Noninyl, 4-Decinyl, 3-Undecinyl, 4-Dodecinyl und dergleichen, die wie im Fall von „Alkyl" substituiert sein können.
Der Begriff „Alkanoyl" ist wie hierin verwendet allein oder als Teil eines anderen Rests Alkyl, das an eine Carbonylgruppe gebunden ist.
Der Begriff „Aroyl" ist wie hierin verwendet allein oder als Teil eines anderen Rests Aryl, das an eine Carbonylgruppe gebunden ist.
Wenn nicht anders angegeben, schließt der Begriff „Cycloalkyl" wie hierin verwendet allein oder als Teil eines anderen Rests gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste oder teilweise ungesättigte (1 oder 2 Doppelbindungen enthaltende) cyclische Kohlenwasserstoffreste ein, die einen Ring und eine Gesamtzahl von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche den Ring bilden, enthalten, welcher Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl einschließt, die wie im Fall von „Alkyl" substituiert sein können.
Der Begriff „Halogen" oder „Halo" bezieht sich wie hierin verwendet allein oder als Teil eines anderen Rests auf Chlor, Brom, Fluor und Iod, ebenso wie auf CF₃, wobei Chlor oder Brom bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Formel I können als Salze, insbesondere als pharmazeutisch verträgliche Salze vorhanden sein. Wenn die Verbindungen der Formel I zum Beispiel mindestens ein basisches Zentrum aufweisen, können sie Säureadditionssalze bilden. Diese werden zum Beispiel mit starken anorganischen Säuren wie Mineralsäuren, zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder zum Beispiel mit Halogen substituiert sind, zum Beispiel Essigsäure, wie gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, zum Beispiel Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephtalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, zum Beispiel Ascorbin-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Citronensäure, wie Aminosäuren (zum Beispiel Asparagin- oder Glutamsäure oder Lysin oder Arginin) oder Benzoesäure, oder mit organischen Sulfonsäuren wie (C₁-C₄)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder zum Beispiel mit Halogen substituiert sind, zum Beispiel Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet. Die entsprechenden Säureadditionssalze können auch gebildet werden mit, falls gewünscht, einem zusätzlich vorhandenen basischen Zentrum. Die Verbindungen der Formel I mit mindestens einem sauren Rest (z. B. COOH) können auch Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind zum Beispiel Metallsalze wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Tri-Niederalkylamin, zum Beispiel Ethyl, tert-Butyl, Diethyl, Diisopropyl, Triethyl, Tributyl oder Dimethylpropylamin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxy-Niederalkylamin, zum Beispiel Mono-, Di- oder Triethanolamin. Darüber hinaus können entsprechende innere Salze gebildet werden. Salze, die für pharmazeutische Anwendungen ungeeignet sind, die jedoch zum Beispiel zur Isolierung oder Reinigung der freien Verbindungen I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden können, sind ebenfalls eingeschlossen.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I, die einen basischen Rest einschließen, schließen Monohydrochlorid, Hydrogensulfat, Methansulfonat, Phosphat oder Nitrat ein.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I, die einen sauren Rest einschließen, schließen Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze und pharmazeutisch verträgliche organische Amine ein.
Carbonsäure-Prodrugs und Prodrugs im Allgemeinen werden in der Standardliteratur wie Kapitel 31, verfasst von Camille G. Wermuth et al., in „The Practice of Medicinal Chemistry", hrsg. von C. G. Wermuth, Academic Press, 1996 (und die darin enthaltenen Bezugnahmen) beschrieben.
Bevorzugte Prodrugs schließen Niederalkylester wie Ethylester oder Acyloxyalkylester wie Pivaloyloxymethyl (POM) ein.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, wobei
R₁ Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Brom, Chlor oder Methyl sind;
R₄ Methyl oder Trifluormethyl ist;
R₅ Wasserstoff ist;
R₆ Carboxyl ist; und
R₇ Wasserstoff ist.
Am meisten bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel I, wobei
R₁ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Brom, Chlor oder Methyl sind;
R₄ Methyl ist;
R₅ Wasserstoff ist;
R₆ Carboxyl ist; und
R₇ Wasserstoff ist.
Deshalb werden bevorzugte Verbindungen der Erfindung die Strukturen:
oder einen Alkylester davon aufweisen.
Bevorzugte Verbindungen weisen die Strukturen:
oder Alkylester davon wie die Methyl- oder Ethylester davon auf.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung weisen die Strukturen:
oder Alkylester davon wie die Methyl- oder Ethylester auf.
Die Verbindungen der Formel I können durch beispielhafte Verfahren, die in den folgenden Reaktionsschemata beschrieben werden, ebenso wie durch einschlägige, in der Literatur veröffentlichte Verfahren, die vom Fachmann angewendet werden, hergestellt werden. Beispielhafte Reagenzien und Verfahren für diese Umsetzungen erscheinen hierin nachstehend in den Arbeitsbeispielen. Das Schützen und Entschützen in den nachstehenden Schemata kann durch Verfahren durchgeführt werden, die im Allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt sind (siehe zum Beispiel T. W. Greene & P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Auflage, Wiley, 1999).
Schema 1 stellt einen allgemeinen Syntheseansatz für Verbindungen der Formel I dar, wobei X = 0 ist, welcher die Kupplung eines geeignet substituierten Iodoniumsalzes 1 mit dem geeigneten Phenol 2 benutzt, um Zwischenprodukt 3 bereitzustellen. In der Struktur 1 und allen anderen verwendbaren Strukturen, die in den weiteren nachstehend beschriebenen Schemata enthalten sind, bezieht sich PG auf eine Schutzgruppe, die für die angezeigte funktionelle Gruppe (in diesem Fall für einen phenolischen Sauerstoff) geeignet ist. Die speziellen Schutzgruppen für jedes besondere Zwischenprodukt sind einem Fachmann bekannt (siehe auch den vorstehend zitierten Verweis „Protecting Groups in Organic Synthesis"). Die anschließende Manipulation der Schutzgruppen und der funktionellen Gruppen stellt die gewünschten Verbindungen der Formel I bereit. In den Strukturen 2 und 3 stellt der Rest A eine funktionelle Gruppe dar, die eine Carbonsäure oder ein Derivat davon (wie ein Ester, COOR) ist oder eine andere funktionelle Gruppe, die anschließend in eine Carbonsäure umgewandelt werden kann, und weitere Manipulationen stellen die Verbindungen der Formel I bereit. Derartige funktionelle Gruppen und ihre Mittel zur Umwandlung sind dem Fachmann bekannt. Zum Beispiel kann A ein Formylrest (CHO) sein, der durch die Verwendung eines der vielen bekannten Oxidierungsmittel, die fähig sind, eine derartige Transformation zu bewirken, zu einer Carbonsäure (COOH) oxidiert werden kann.
Schema 1
Die in Schema 1 dargestellte Iodoniumsalz-Methode wird in der Literatur zur Synthese von Thyroid-Hormon-Analoga umfassend („Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods, Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. App. WO 9900353 A1 990107 ;
D. M. B. Hickey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3103–3111, 1988; N. Yokoyama et al., J. Med. Chem., 38, 695–707, 1995) und für Diarylether im Allgemeinen (E. A. Couladouros, V. I. Moutsos, Tetrahedron Lett., 40, 7023–7026, 1999) beschrieben.
Schema 2 stellt einen anderen allgemeinen Syntheseansatz für Verbindungen der Formel I bereit, wobei X = O ist, in dem ein geeignet substituiertes Phenol 4 mit einem geeignet substituierten Zwischenprodukt 5 (wobei Y Fluor, Chlor, Iod oder Brom ist) alkyliert wird, um das Zwischenprodukt 6 bereitzustellen. In den Strukturen 5 und 6 stellt der Rest B eine funktionelle Gruppe wie Nitro oder Formyl dar, die fähig ist, das Arylhalogenid (Y = F, I, Br oder Cl) zur Ersetzung zu aktivieren. Die aktivierende Gruppe B wird dann anschließend in eine Carbonsäure oder ein Derivat transformiert, welches dann weiter zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden kann. Derartige funktionelle Gruppen und ihre Mittel zur Umwandlung sind dem Fachmann bekannt. Zum Beispiel kann, wenn B eine Nitrofunktion in Zwischenprodukt 6 ist, die Nitrogruppe durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren wie die Verwendung von katalytischer Hydrierung in Gegenwart von zum Beispiel Raney-Nickel oder eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einem polaren Lösungsmittel wie Eisessig oder Ethanol zu einer Aminogruppe reduziert werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Reduktion durch Eisenpulver in wässrigem Eisessig bei Umgebungstemperatur ausgeführt werden. Das so erhaltene Arylamin kann in das entsprechende Diazoniumsalz durch die Verwendung von zum Beispiel einem Gemisch aus Natriumnitrit und Schwefelsäure in geeigneten Lösungsmitteln umgewandelt werden. Die so erhaltene Diazoniumgruppe kann dann in eine Formylgruppe (CHO) durch Umsetzung mit Kohlenstoffmonoxid, wobei mit einem geeigneten Palladiumkatalysator wie Palladiumacetat katalysiert wird, umgewandelt werden. Eine anschließende Manipulation der Schutzgruppen und der funktionellen Gruppen stellt die gewünschten Verbindungen der Formel I bereit.
Schema 2
Der in Schema 2 abgebildete Ansatz für die allgemeine Synthese von Diarylethern für Thyromimetika ist in der Literatur gut belegt (P. D. Leeson, J. C. Emmett, J. Chem. Perkin Trans. I, 3085–3096, 1988; N. Yokoyama et al., J. Med. Chem., 38, 695–707, 1995).
Weitere Mittel zur Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei X = O ist, werden im Allgemeinen in der Literatur beschrieben. (D. M. B. Hickey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3097–3102, 1988; Z.-W. Guo et al., J. Org. Chem., 62, 6700–6701, 1997; D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett., 39, 2933–2936, 1998; D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett., 39, 2937–2940, 1998; G. M. Salamonczyk et al., Tetrahedron Lett., 38, 6965–6986, 1997; J.-F. Marcoux, J. Am. Chem. Soc., 119, 10539–10540, 1997; A. V. Kalinin et al., J. Org. Chem., 64, 2986–2987, 1999).
Die Verfahren, die zur Synthese der Verbindungen der Formel I anwendbar sind, wobei X = O ist und R₂ und R₃ unabhängig voneinander als Wasserstoff, Halogen und Alkyl variiert werden, sind in „Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods", Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. Anm. WO 9900353 A1 990107 beschrieben.
Schema 3 zeigt ein Beispiel für den in Schema 1 beschriebenen Ansatz, wobei der Rest A eine Carbonsäureesterfunktion ist und R₂ = R₃ = Br, Cl oder I. Leicht erhältliche meta-OH-substituierte Alkylbenzolverbindungen können acetyliert werden, um das Zwischenprodukt O-Acetylphenol 7 zu ergeben, das eine Fries-Umlagerung durchlauft (Shine, „Aromatic Rearrangements", American Elsevier, 72–82, 365–368, 1967), um das Acetophenon-Zwischenprodukt 8 bereitzustellen. Das Zwischenprodukt 8 wird in die Carbonsäure 9 unter Verwendung der Haloformreaktion umgewandelt (Chakrabarty, „Oxidation in Organic Chemistry", Teil C, hrsg. von Trahanovsky, Academic Press, New York, 343–370, 1978). Die Veresterung der Säure 9 in den Methylester 10 wird durch Standardmittel (wie die Verwendung von mit HCl gesättigtem Methanol) durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform können andere Esterschutzgruppen verwendet werden. Der so erhaltene Ester 10 wird an das Iodoniumsalz 11 gekuppelt, um das Diphenylether-Zwischenprodukt 12 zu ergeben. Auf die Umwandlung der Estergruppe zurück zur Carbonsäure folgt die Kupplung an ein Amin HNR₅R₆ unter Verwendung von Standard-Reagenzien wie Dicyclohexylcarbodiimid mit HOAt-Katalysator, um nach Entfernung der Schutzgruppen die Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R₂ = R₃ = Br, Cl oder I.
Schema 3
Alle Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in Betracht gezogen, entweder in Beimischung oder in der stofflich reinen Form. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an jedem der Kohlenstoffatome einschließlich eines der R-Substituenten asymmetrische Zentren aufweisen. Folglich können die Verbindungen der Formel I in enantiomeren oder diastereomeren Formen oder in Gemischen davon vorkommen.
Die Verfahren zur Herstellung können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien nutzen. Wenn diastereomere oder enantiomere Produkte hergestellt werden, können sie durch übliche Verfahren getrennt werden, zum Beispiel durch Chromatographie oder fraktionelle Kristallisation.
Die Verbindungen der Erfindung sind Agonisten, die bevorzugt auf den Thyroid-Hormonrezeptor β selektiv sind, und sie sind als solche nützlich in der Behandlung von Fettsucht, Hypercholesterinämie und Atherosklerose, indem sie die LDL-Serumspiegel senken, allein oder gegebenenfalls in Kombination mit einem Lipid-modulierenden Arzneistoff wie einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fibrat, MTP-Hemmer, Squalen-Synthetase-Hemmer und/oder einem anderen hypolipämischen Mittel und/oder gegebenenfalls in Kombination mit einem antidiabetischen Mittel; nützlich in der Linderung von Depression, allein oder gegebenenfalls in Kombination mit einem Antidepressivum wie Fluoxetin und Desipramin; und nützlich bei der Stimulation der Knochenbildung, um Osteoporose zu behandeln, allein oder gegebenenfalls in Kombination mit jedem bekannten Knochenresorptionshemmer wie Alendronat Natrium. Zudem können die Verbindungen der Erfindung als Substitutionstherapie bei älteren Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion oder subklinischer Schilddrüsenunterfunktion nützlich sein, bei denen ein Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen besteht, bei der Behandlung von älteren Patienten, um ein Gefühl des Wohlbefindens bereitzustellen, und in der Behandlung von nicht toxischer Struma; beim Management von papillärem oder follikulärem Schilddrüsenkrebs (allein oder mit T4); bei der Behandlung von Hautstörungen wie Schuppenflechte, Glaukom, kardiovaskulärer Erkrankung wie bei der Prävention oder Behandlung von Atherosklerose und dekompensierter Herzinsuffizienz.
Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit einem Appetitzügler wie Sibutramin und/oder in Kombination mit Fettblockern wie Orlistat und/oder in Kombination mit einem β3-Agonisten zur Behandlung von Fettsucht verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch verwendet werden, um Hautstörungen oder Erkrankungen zu behandeln, die eine dermale Atrophie wie die glucocorticoidinduzierte dermale Atrophie nach sich ziehen, einschließlich der Instandsetzung der durch topische Glucocorticoide induzierten dermalen Atrophie, der Prävention der durch topische Glucocorticoide induzierten dermalen Atrophie (wie die gleichzeitige Behandlung mit topischem Glucocorticoid oder einem pharmakologischen Produkt, welches sowohl ein Glucocorticoid als auch eine Verbindung der Erfindung enthält), der Instandsetzung/Prävention von dermaler Atrophie, welche durch eine systemische Behandlung mit Glucocorticoiden induziert wurde, der Instandsetzung/Prävention von Athropie im Atemwegssystem, welche durch die lokale Behandlung mit Glucocorticoiden induziert wurde, UV-induzierter dermaler Atrophie oder dermaler Atrophie, die durch Altern (Falten etc.), Wundheilung, Keloide, Stria, Zellulite, aufgeraute Haut, aktinischen Hautschaden, Lichen planus, Ichthyose, Akne, Schuppenflechte, Dernier-Krankheit, Ekzem, atopische Dermatitis, Chlorakne, Pityriasis und Narbenbildung der Haut induziert wurde.
Bei der Behandlung von Hautstörungen oder Erkrankungen wie vorstehend beschrieben können die Verbindungen der Erfindung allein oder gegebenenfalls in Kombination mit einem Retinoid wie Tretinoin oder einem Vitamin D-Analogon verwendet werden, wobei Mengen wie im PDR offenbart verwendet werden.
Das hypolipämische Mittel, das gegebenenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel I der Erfindung verwendet werden kann, kann Thiazolidindione, MTP-Hemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Squalen-Synthetase-Hemmer, Fibrinsäure-Derivate, ACAT-Hemmer, Cholesterin-Absorptionshemmer, ileale Na⁺/Gallensäure-Cotransporter-Hemmer, Gallensäure-Sequestrierungsmittel und/oder Nicotinsäure und Derivate davon einschließen.
MTP-Hemmer, die hierin verwendet werden, schließen die in US-Patent Nr. 5,595,872 , US-Patent Nr. 5,739,135 , US-Patent Nr. 5,712,279 , US-Patent Nr. 5,760,246 , US-Patent Nr. 5,827,875 , US-Patent Nr. 5,885,983 und in der US-Anmeldung mit der Seriennummer 09/175,180, eingereicht am 20. Oktober 1998, nun US-Patent Nr. 5,962,440 , offenbarten MTP-Hemmer ein. Bevorzugt ist jeder der bevorzugten MTP-Hemmer, die in jedem der vorstehenden Patente und Anmeldungen offenbart sind.
Die am meisten bevorzugten MTP-Hemmer, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, schließen die bevorzugten MTP-Hemmer wie in den US-Patenten Nr. 5,739,135 und Nr. 5,712,279 und US-Patent Nr. 5,760,246 dargelegt ein.
Der am meisten bevorzugte MTP-Hemmer ist 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid.
Das hypolipämische Mittel kann ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sein, der Mevastatin und damit verwandte Verbindungen wie im US-Patent Nr. 3,983,140 offenbart, Lovastatin (Mevinolin) und damit verwandte Verbindungen wie im US-Patent Nr. 4,231,938 offenbart, Pravastatin und damit verwandte Verbindungen wie in US-Patent Nr. 4,346,227 offenbart, Simvastatin und damit verwandte Verbindungen wie in den US-Patenten Nr. 4,448,784 und Nr. 4,450,171 offenbart einschließt, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, die hierin verwendet werden können, schließen Fluvastatin, offenbart in US-Patent Nr. 5,354,772 , Cerivastatin, offenbart in den US-Patenten Nr. 5,006,530 und Nr. 5,177,080 , Atorvastatin, offenbart in den US-Patenten Nr. 4,681,893 , Nr. 5,273,995 , Nr. 5,385,929 und Nr. 6,686,104 , Pyrazolanaloga von Mevalonolacton-Derivaten wie in US-Patent Nr. 4,613,610 offenbart, Indenanaloga von Mevalonolacton-Derivaten wie in der PCT-Anmeldung WO 86/03488 offenbart, 6-[2-(substituiertes Pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one und Derivate davon wie in US-Patent Nr. 4,647,576 offenbart, SC-45355 von Searle (ein 3-substituiertes Pentandisäure-Derivat), Dichloracetat, Imidazolanaloga von Mevalonolacton wie in der PCT-Anmeldung WO 86/07054 offenbart, 3-Carboxy-2-hydroxypropanphosphonsäure-Derivate wie im französischen Patent Nr. 2,596,393 offenbart, 2,3-disubstituiertes Pyrrol, Furan- und Thiophen-Derivate wie in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0221025 offenbart, Naphthylanaloga von Mevalonolacton wie in US-Patent Nr. 4,686,237 offenbart, Octahydronaphthalene wie in US-Patent Nr. 4,499,289 offenbart, Ketoanaloga von Mevinolin (Lovastatin) wie in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0,142,146 A2 offenbart, ebenso wie andere bekannte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Zudem sind zur Verwendung hierin geeignete Phosphinsäureverbindungen, die beim Hemmen der HMG-CoA-Reduktase nützlich sind, in GB 2205837 offenbart.
Die Squalen-Synthetase-Hemmer, die zur Verwendung hierin geeignet sind, schließen α-Phosphonosulfonate, offenbart in US-Patent Nr. 5,712,396 , solche, offenbart von Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Bd. 31, Nr. 10, S. 1869–1871, einschließlich Isoprenoid(phosphinylmethyl)phosphonate ebenso wie andere Squalen-Synthetase-Hemmer ein, wie in den US-Patenten Nr. 4,871,721 und Nr. 4,924,024 und in Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., und Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1–40 (1996) offenbart, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Zudem schließen andere Squalen-Synthetase-Hemmer, die zur Verwendung hierin geeignet sind, die Terpenoidpyrophosphate, offenbart von P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243–249, das Farnesyldiphosphatanalogon A und Präsqualenpyrophosphat-(PSQPP)Analoga wie von Corey und Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291–1293 offenbart, Phosphinylphosphonate, von denen McClard, R. W. et al., J. A. C. S., 1987, 109, 5544, berichten und Cyclopropane ein, von denen Capson, T. L., PhD-Dissertation, Juni 1987, Abt. Med. Chem. U. von Utah, Abstract, Table of Contents, S. 16, 17, 40–43, 48–51, Zusammenfassung, berichtet.
Andere hypolipämische Mittel, die zur Verwendung hierin geeignet sind, schließen Fibrinsäurederivate wie Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Clinofibrat und dergleichen, Probucol und verwandte Verbindungen, wie in US-Patent Nr. 3,674,836 offenbart, wobei Probucol und Gemfibrozil bevorzugt sind, Gallensäure-Sequestrierungsmittel wie Cholestyramin, Colestipol und DEAE-Sephadex (Secholex^®, Policexid^®) ebenso wie Lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (ein N-substituiertes Ethanolaminderivat), Imanixil (HOE-402), Tetrahydrolipstatin (THL), Istigmastanylphosphorylcholin (SPC, Roche), Aminocyclodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (Azulenderivat), Melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 und CL-283,546 (disubstituierte Harnstoffderivate), Nicotinsäure, Acipimox, Acifran, Neomycin, p-Aminosalicylsäure, Aspirin, Poly(diallylmethylamin)derivate wie in US-Patent Nr. 4,759,923 offenbart, quartäres Aminpoly(diallyldimethylammoniumchlorid) und Ionene wie in US-Patent Nr. 4,027,009 offenbart, und andere bekannte Serumcholesterinsenkungsmittel ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Das andere hypolipämische Mittel kann ein ACHT-Hemmer sein wie in Drugs of the Future 24, 9–15 (1999) offenbart (Avasimibe); „The ACHT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streck area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irl.) (1998), 137 (1), 77–85; „The pharmacological Profile of FCE 27677: a novel ACHT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Ciancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16–30; „RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyldiphenylimidazole ACHT inhibitor", Smith, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47–50; „ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al., Herausgeber: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173–98, Verlag: CRC, Boca Raton, Fla.; „ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204–25; „Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359–62.
Das hypolipämische Mittel kann ein Cholesterinabsorptionshemmer sein, bevorzugt SCH48461 von Schering-Plough, ebenso wie die in Atherosclerosis 115, 45–63 (1995) und in J. Med. Chem. 41, 973 (1998) offenbarten.
Das hypolipämische Mittel kann ein ilealer Na⁺/Gallensäure-Cotransporter-Hemmer, wie in Drugs of the Future, 24, 425–430 (1999) offenbart, sein.
Bevorzugte hypolipämische Mittel sind Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin und Cerivastatin.
Die verwendeten Mengen und Dosierungen werden wie in der „Physicians Desk Reference" und/oder in den vorstehend dargelegten Patenten angezeigt sein.
Die Verbindungen der Formel I der Erfindung werden in einem Gewichtsverhältnis zum hypolipämischen Mittel, dem Antidepressivum und/oder dem Knochenresorptionshemmer und/oder Appetitzügler (wo vorhanden) innerhalb des Bereichs von etwa 500:1 bis etwa 0,005:1, bevorzugt von etwa 300:1 bis etwa 0,01:1 verwendet werden.
Das antidiabetische Mittel, das gegebenenfalls in Kombination mit Verbindungen der Formel I der Erfindung verwendet werden kann, kann Biguanide, Sulfonylharnstoffe, Glucosidasehemmer, Thiazolidindione und/oder aP2-Hemmer und/oder PPAR-α-Agonisten, PPAR-γ-Agonisten oder duale PPAR-α/γ-Agonisten und/oder SGLT2-Hemmer oder Meglitinid einschließen.
Das antidiabetische Mittel kann ein orales antihyperglykämisches Mittel sein, bevorzugt ein Biguanid wie Metformin oder Phenformin oder Salze davon.
Wenn das antidiabetische Mittel ein Biguanid ist, werden die Verbindungen der Struktur I in einem Gewichtsverhältnis zum Biguanid innerhalb des Bereichs von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, bevorzugt von etwa 0,5:1 bis etwa 2:1 verwendet werden.
Das antidiabetische Mittel kann auch bevorzugt ein Sulfonylharnstoff wie Glyburid (auch als Glibenclamid bekannt), Glimepirid (offenbart im US-Patent Nr. 4,379,785 ), Glipizid, Gliclazid oder Chlorpropamid, andere bekannte Sulfonylharnstoffe oder andere antihyperglykämische Mittel, die auf dem ATP-abhängigen Kanal der β-Zellen wirken, sein, wobei Glyburid und Glipizid bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Struktur I werden in einem Gewichtsverhältnis zum Sulfonylharnstoff im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, bevorzugt von etwa 0,2:1 bis etwa 10:1 verwendet werden.
Das orale antidiabetische Mittel kann auch ein Glucosidase-Hemmer wie Acarbose (offenbart in US-Patent Nr. 4,904,769 ) oder Miglitol (offenbart in US-Patent Nr. 4,639,436 ) sein, der in einer separaten oralen Dosierungsform verabreicht werden kann.
Die Verbindungen der Struktur I werden in einem Gewichtsverhältnis zum Glucosidase-Hemmer innerhalb des Bereichs von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, bevorzugt von etwa 0,5:1 bis etwa 50:1 verwendet werden.
Die Verbindungen der Struktur I können in Kombination mit einem oralen antidiabetischen Thiazolidindion-Mittel oder einem anderen Insulin-Sensibilisator (der eine Insulinsensibilitätswirkung bei NIDDM-Patienten aufweist) wie Troglitazon (Rezulin^® von Warner-Lambert, offenbart in US-Patent Nr. 4,572,912 ), Rosiglitazon (SKB), Pioglitazon (Takeda), MCC-555 von Mitsubishi (offenbart in US-Patent Nr. 5,594,016 ), GI-262570 von Glaxo-Welcome, Englitazon (CP-68722, Pfizer) oder Darglitazon (CP-86325, Pfizer) verwendet werden.
Die Verbindungen der Struktur I werden in einem Gewichtsverhältnis zu Thiazolidindion in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, bevorzugt von etwa 0,5:1 bis etwa 5:1 verwendet werden.
Der Sulfonylharnstoff und Thiazolidindion können in Mengen von weniger als etwa 150 mg oralem antidiabetischem Mittel in einer einzelnen Tablette mit den Verbindungen der Struktur I aufgenommen werden.
Die Verbindungen der Struktur I können auch in Kombination mit einem nicht oralen antihyperglykämischen Mittel wie Insulin oder mit Glucagon-ähnlichem Peptid-1 (GLP-1) wie GLP-1(1-36)amid, GLP-1(7-36)amid, GLP-1(7-37) (wie in US-Patent Nr. 5,614,492 von Habener offenbart) verwendet werden, welche durch Injektion, intranasal oder durch transdermale oder bukkale Vorrichtungen verabreicht werden können.
Wenn vorhanden können Metformin, die Sulfonylharnstoffe wie Glyburid, Glimepirid, Glipyrid, Glipizid, Chlorpropamid und Gliclazid und die Glucosidasehemmer Acarbose oder Miglitol oder Insulin in Formulierungen wie vorstehend beschrieben und in Mengen und in einer Dosierung wie in „Physician's Desk Reference" angezeigt verwendet werden.
Wenn vorhanden kann Metformin oder ein Salz davon in Mengen innerhalb des Bereichs von etwa 500 bis etwa 2000 mg pro Tag verwendet werden, die in einer einzelnen oder in geteilten Dosen ein- bis viermal täglich verabreicht werden können.
Wenn vorhanden kann das antidiabetische Thiazolidindion-Mittel in Mengen verwendet werden, die innerhalb des Bereichs von etwa 0,01 bis etwa 2000 mg/Tag liegen, welche in einzelnen oder in geteilten Dosen ein- bis viermal täglich verabreicht werden können.
Wenn vorhanden kann Insulin in Formulierungen, Mengen und Dosierung verwendet werden wie in „Physician's Desk Reference" angezeigt.
Wenn vorhanden können die GLP-1-Peptide in oralen bukkalen Formulierungen, durch nasale Verabreichung oder parenteral wie in den US-Patenten Nr. 5,346,701 (TheraTech), Nr. 5,614,492 und Nr. 5,631,224 beschrieben verabreicht werden.
Das antidiabetische Mittel kann auch ein dualer PPAR-α/γ-Agonist sein wie von Murakami et al., „A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect an PPAR alpha Activation an Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841–1847 (1998), offenbart.
Das antidiabetische Mittel kann ein aP2-Hemmer sein wie in der US-Anmeldung Serien-Nr. 09/391,053, eingereicht am 7. September 1999 und der US-Provisional-Anmeldung Nr. 60/127,745, eingereicht am 5. April 1999 (Anwalts-Aktenzeichen LA27*) offenbart, wobei Dosierungen wie hierin dargelegt verwendet werden.
Das antidiabetische Mittel kann ein SGLT2-Hemmer sein wie in der US-Provisional-Anmeldung 60/158,773, eingereicht am 12. Oktober 1999 (Anwalts-Aktenzeichen LA0049*) offenbart.
Die Verbindungen der Formel I werden in einem Gewichtsverhältnis zum PPAR-α-Agonisten, PPAR-γ-Agonisten, dualen PPAR-γ/α-Agonisten, SGLT2-Hemmer und/oder aP2-Hemmer innerhalb des Bereichs von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, bevorzugt von etwa 0,5:1 bis etwa 5:1 verwendet werden.
Die zu verabreichende Dosis muss dem Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten ebenso wie dem Verabreichungsweg, der Dosierungsform und dem -regime und dem gewünschten Ergebnis sorgfältig angepasst werden.
Die Dosierungen und Formulierungen für das hypolipämische Mittel und das antidiabetische Mittel werden wie in den verschiedenen vorstehend erörterten Patenten und Anmeldungen offenbart und in der PDR sein.
Die Dosierungen und Formulierungen für die anderen zu verwendenden hypolipämischen Mittel, Antidepressiva, Knochenresorptionshemmer, Appetitzügler und Fettblocker werden, wo anwendbar, wie in der letzten Ausgabe von „Physician's Desk Reference" sein.
Für die orale Verabreichung kann ein befriedigendes Ergebnis erzielt werden, indem der MTP-Hemmer in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg und bevorzugt von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 75 mg/kg ein- bis viermal täglich verwendet wird.
Eine bevorzugte orale Dosierungsform wie Tabletten oder Kapseln wird den MTP-Hemmer in einer Menge von etwa 1 bis etwa 500 mg, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 400 mg und starker bevorzugt von etwa 5 bis etwa 250 mg ein- bis viermal täglich enthalten.
Für die parenterale Verabreichung wird der MTP-Hemmer in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,005 mg/kg bis etwa 10 mg/kg und bevorzugt von etwa 0,005 mg/kg bis etwa 8 mg/kg ein- bis viermal täglich verwendet werden.
Für die orale Verabreichung kann ein befriedigendes Ergebnis erzielt werden, indem ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, zum Beispiel Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin, in Dosierungen verwendet wird, die wie in „Physician's Desk Reference” angezeigt verwendet werden, wie zum Beispiel in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 1 bis 2000 mg und bevorzugt von etwa 4 bis etwa 200 mg.
Der Squalen-Synthetase-Hemmer kann in Dosierungen in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 10 mg bis etwa 2000 mg und bevorzugt von etwa 25 mg bis etwa 200 mg verwendet werden.
Eine bevorzugte orale Dosierungsform wie Tabletten oder Kapseln wird den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg, bevorzugt von etwa 5 bis etwa 80 mg und stärker bevorzugt von etwa 10 bis etwa 40 mg enthalten.
Eine bevorzugte orale Dosierungsform wie Tabletten oder Kapseln wird den Squalen-Synthetase-Hemmer in einer Menge von etwa 10 bis etwa 500 mg, bevorzugt von etwa 25 bis etwa 200 mg enthalten.
Die Verbindungen der Formel I und das hypolipämische Mittel, Antidepressivum oder der Knochenresorptionshemmer können zusammen in der gleichen oralen Dosierungsform oder in getrennten oralen Dosierungsformen, die zur gleichen Zeit genommen werden, verwendet werden.
Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können in den Dosierungsformen wie vorstehend beschrieben in einzelnen oder geteilten Dosen ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Es kann ratsam sein, dass ein Patient mit einer geringen Dosiskombination beginnt und dass man sich schrittweise zu einer höheren Dosiskombination heraufarbeitet.
Das bevorzugte hypolipämische Mittel ist Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin.
Die Verbindungen der Formel I der Erfindung können oral oder parenteral, wie subkutan oder intravenös, ebenso wie durch nasale Anwendung, rektal oder sublingual an die verschiedenen Säugerspezies verabreicht werden, die zu derartigen Erkrankungen neigen, z. B. Menschen, Katzen, Hunde und dergleichen, in einer wirksamen Menge innerhalb des Dosierungsbereichs von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg und stärker bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 25 mg/kg (oder von etwa 1 bis etwa 2500 mg, bevorzugt von etwa 5 bis etwa 2000 mg) nach einem Regime von einer einzelnen oder 2 bis 4 geteilten Dosen täglich.
Der Wirkstoff kann in einer Zusammensetzung wie einer Tablette, Kapsel, Salbe, einer hydrophilen Salbe, Creme, Lotion, Lösung oder Suspension oder in anderen Trägermaterialien wie transdermalen Vorrichtungen, iontophoretischen Vorrichtungen, rektalen Suppositorien, Inhalationsvorrichtungen und dergleichen verwendet werden. Die Zusammensetzung oder der Träger wird etwa 5 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung der Formel I enthalten. Diese können auf übliche Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator und Geschmacksstoff vermischt werden, wie es nach anerkannter pharmazeutischer Praxis üblich ist.
Die folgenden Arbeitsbeispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
Beispiel 1
N-[3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)phenoxy]benzoyl]glycin
Verbindung 1A

[Von P. F. Juby et al., J. Med. Chem., 11, 111–117, 1968, und P. F. Juby, US-Patent Nr. 3,294, 813 .]

Zu einer Lösung aus Natriumhypochlorit (120 ml) in H₂O (150 ml), gekühlt mit einem Eis-Wasserbad, wurde 4'-Hydroxy-2'-methylacetophenon zugegeben. Nach 30 min Kühlung ließ man das Gemisch bei RT für 30 min rühren und dann wurde es auf 40°C erhitzt und auf dieser Temperatur für eine Stunde gehalten. Eine Lösung von NaHSO₃ (10 g in 100 ml H₂O) wurde dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wurde mit konzentrierter HCl auf pH-Wert 2 angesäuert. Die Präzipitate, die sich gebildet hatten, wurden abgefiltert. Der feuchte Filterkuchen wurde in EtOAc (400 ml) aufgenommen und dann mit Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, eingeengt und unter Vakuum getrocknet, um 8,826 g rohe 3,5-Dichlor-4-hydroxy-2-methylbenzoesäure als einen gelben Feststoff (78% des gewünschten Produkts nach analytischer HPLC-Analyse) zu ergeben.
Eine Lösung der rohen 3,5-Dichlor-4-hydroxy-2-methylbenzoesäure (1,5 g) in methanolischer HCl (50 ml) wurde auf 80°C erhitzt und über Nacht (ca. 15 h) auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie (100 g Silicagel, 20% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, um 1,1033 g des gereinigten Methylesters als Produkt (69% Ausbeute für die zwei Schritte) zu ergeben.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ) 7,89 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
MS EST^–[MH]^– = 233, 235, 237 (100:64:10).
Verbindung 1B:
Zu einem gerührten Gemisch aus Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluorborat (4,36 g, 8,51 mmol) und Kupfer (0,54 g, 8,50 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde eine Lösung der Verbindung 1A (1,00 g, 4,25 mmol) und Triethylamin (1,2 ml, 0,87 g, 8,61 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungs-RT in Dunkelheit für 3 Tage unter N₂ gerührt. Das Gemisch wurde durch einen kurzen Celite-Pfropfen filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie (250 g Silicagel, 3% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, um 1,56 g (95%) des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ) 7,89 (s, 1H), 6,845 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,395 (dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,27 (Septett, 1H, J = 7 Hz), 2,64 (s, 3H), 1,165 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
Verbindung 1C:
Zu einer Lösung der Verbindung 1B (0,88 g, 2,30 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (23 ml), gekühlt mit einem Eis-H₂O-Bad, wurde Bortribromid (5,83 g, 2,2 ml, 23,27 mmol) zugegeben. Man ließ das Gemisch auf RT aufwärmen. Nach 2 h wurde das Gemisch langsam in einen Kolben gegossen, der Eis-H₂O (100 ml) enthielt. Nach 15 min Rühren wurde EtOAc (100 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die H₂O-Schicht wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, eingeengt und unter Vakuum getrocknet, um 0,83 g eines leicht bräunlichen festen Produkts (94% rein nach HPLC-Analyse) zu ergeben.
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD, δ) 7,91 (s, 1H), 6,665 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,295 (dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 3,23 (Septett, 1H, J = 7 Hz), 2,63 (s, 3H), 1,155 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
LC MS EST^–[M-H]^– = 353, 355, 357 (100:64:10).
Verbindung 1D:
Zu einem gerührten Gemisch der Verbindung 1C (0,83 g, 2,34 mmol), Glycinmethylester Hydrochlorid (0,58 g, 4,62 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (0,66 g, 3,44 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,46 g, 3,44 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) und DMF (3 ml), gekühlt mit einem Eis-H₂O-Bad, wurde N-Methylmorpholin (0,55 g, 0,6 ml, 5,46 mmol) zugegeben. Man ließ das Gemisch über Nacht auf RT aufwärmen und ließ es unter N₂ und Rühren über Nacht (ca. 18 h) stehen. Das CH₂Cl₂ wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (75 ml) und H₂O (25 ml) aufgenommen. Der EtOAc-Extrakt wurde nacheinander mit 1 N HCl (2 × 50 ml), gesättigtem wässrigen NaHCO₃ (2 × 50 ml) und Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen. Der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 1,17 g des rohen Produkts als einen orangen Feststoff zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie (50 g Silicagel, 40% EtOAc in Hexan) gereinigt, um 0,87 g (88,7% Ausbeute) eines leicht pinkfarbenen Feststoffs als gereinigtes Produkt zu ergeben.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ) 7,44 (s, 1H), 6,825 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,325 (dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 6,30 (t, 1H, J = 5 Hz), 4,76 (s, 1H), 4,235 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,16 (Septett, 1H, J = 7 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,225 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
¹³C NMR (δ) 170,00, 167,95, 150,74, 149,03, 148,19, 136,22, 135,47, 134,27, 131,94, 126,99, 126,82, 115,64, 114,00, 111,98, 52,66, 41,61, 27,39, 22,39, 17,34.
MS ESQ^–[M-H]^– = 424, 426, 428 (100:64:10).
Beispiel 1:
Zu einer Lösung der Verbindung 1D (0,8 g, 1,88 mmol) in THF (12 ml) wurde 1 N wässrige Lithiumhydroxidlösung (6 ml, 6 mmol) zugegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch mit 1 N HCl angesäuert und dann mit EtOAc (75 ml) extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit Salzlösung (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, eingeengt und unter Vakuum getrocknet, um 0,71 g des Beispiels 1 (92% Ausbeute) zu ergeben.
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD, δ) 7,53 (s, 1H), 6,645 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,335 (dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 4,07 (s, 2H), 3,25 (Septett, 1H, J = 7 Hz), 2,46 (s, 3H), 1,145 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
¹³C NMR (δ) 172,59, 170,91, 151,39, 150,91, 150,10, 137,57, 136,44, 132,52, 128,34, 127,98, 116,36, 114,06, 113,15, 42,09, 28,21, 22,88, 17,45.
MS ESI^–[M-H]^– = 410, 412, 414 (100:64:10).
Beispiele 2–28
Durch entsprechende Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren, welche mit denen kombiniert wurden, die für die analogen Beispiele beschrieben wurden, die in „Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods, Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, Int. PCT-Anmeldung WO 9900353 A1 990107 gefunden wurden, werden die Beispiele 2–28, die in der nachstehenden Tabelle beschrieben werden, hergestellt.

Claims

Verbindung der Formel
wobei X Sauerstoff (-O-) ist; R₁ Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist; R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wobei mindestens einer von R₂ und R₃ von Wasserstoff verschieden ist; R₄ Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Trifluormethyl ist; R₅ Wasserstoff oder Niederalkyl ist; R₆ Carbonsäure oder ein Ester davon oder ein Prodrug davon ist; R₇ Wasserstoff oder ein Alkanoyl- oder Aroylrest oder ein anderer Rest ist, der zur biologischen Umwandlung unter Bildung der freien Phenolstruktur (wobei R₇ = H ist) in der Lage ist; einschließlich aller Stereoisomere davon, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₅ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R₁ Isopropyl ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R₂ und R₃ jeweils unabhängig Halogen sind.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R₂ und R₃ jeweils unabhängig ein Alkylrest sind.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei einer von R₂ und R₃ Halogen ist und der andere ein Alkylrest ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei einer von R₂ und R₃ Halogen ist und der andere Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei einer von R₂ und R₃ Alkyl ist und der andere Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R₂ und R₃ unabhängig voneinander Cl, Br, Methyl oder Ethyl sind.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R₄ Trifluormethyl oder Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R₄ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R₂ und R₃ unabhängig voneinander Brom, Chlor oder Methyl sind; R₄ Methyl oder Trifluormethyl ist; R₅ Wasserstoff ist; R₆ Carboxy ist; und R₇ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei R₁ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindung nach Anspruch 2 mit der Struktur
oder ein Alkylester davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
oder ein Alkylester davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
oder ein Alkylester davon.
Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um
handelt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention, Hemmung oder Behandlung einer Erkrankung, die mit einer Stoffwechselstörung verbunden ist oder von der Expression eines T₃-regulierten Gens abhängt, wobei die Erkrankung, die mit einer Stoffwechselstörung verbunden ist oder von der Expression eines T₃-regulierten Gens abhängt, Fettsucht, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Depression, Osteoporose, Schilddrüsenunterfunktion, Kropf, Schilddrüsenkrebs, Glaukom, Herzrhythmusstörung, dekompensierte Herzinsuffizienz oder eine Hautstörung oder -krankheit ist.
Arzneimittel umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Hautstörung oder -krankheit Hautatrophie, postoperative Blutergüsse, die durch Laserbehandlung der Oberfläche verursacht wurden, Wulstnarben, Striemen, Cellulitis, aufgeraute Haut, aktinische Verletzung der Haut, Flechten, Ichtyose, Akne, Schuppenflechte, Dernier-Krankheit, Ekzem, atopische Dermatitis, Chlorakne, Pityriasis und Hautvernarbung ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 in Kombination mit einem Retinoid oder einem Vitamin D-Analogon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Hautstörung oder -krankheit.
Pharmazeutische Kombination umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und ein hypolipidämisches Mittel, ein Antidiabetikum, ein Antidepressivum, einen Knochenresorptionshemmer, einen Appetitzügler und/oder ein Mittel gegen Fettsucht.
Kombination nach Anspruch 22, wobei das hypolipidämische Mittel Thiazolidindion, ein MTP-Inhibitor, ein Squalensynthetaseinhibitor, ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein Fibrinsäure-Derivat, ein ACAT-Inhibitor, ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, ein Ileum-Na⁺/Galle-Cotransporter-Inhibitor, ein Gallensäure-Sequestrierungsmittel und/oder Nicotinsäure oder ein Derivat davon ist.
Kombination nach Anspruch 22, wobei das hypolipidämische Mittel Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin ist.
Kombination nach Anspruch 22, wobei die Verbindung in einem Gewichtsverhältnis zum hypolipidämischen Mittel oder Antidiabetikum im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 300:1 vorliegt.
Kombination nach Anspruch 22, wobei das Antidiabetikum ein Biguanid, ein Sulfonylharnstoff, ein Glucosidaseinhibitor, ein Thiazolidindion, ein Insulinsensibilisator, ein Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) oder Insulin ist.
Kombination nach Anspruch 26, wobei das Antidiabetikum Metformin, Glyburid, Glimepirid, Glipyrid, Glipizid, Chlorpropamid, Gliclazid, Acarbose, Miglitol, Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon und/oder Insulin ist.