DE60316312T2 - Benzamid- oder phenylacetamidderivate als liganden der thyroid-rezeptoren - Google Patents

Benzamid- oder phenylacetamidderivate als liganden der thyroid-rezeptoren Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Thyroidrezeptorliganden handelt, und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen, beispielsweise bei der Stoffwechselregulation.
  • Obwohl die außerordentliche Rolle von Schilddrüsenhormonen bei der Regulation des Stoffwechsels bei Menschen allgemein anerkannt ist, war die Entdeckung und Entwicklung neuer spezifischer Wirkstoffe zur Verbesserung der Behandlung von Hyperthyreose und Hypothyreose langsam. Dies schränkte auch die Entwicklung von Schilddrüsenagonisten und -antagonisten zur Behandlung anderer wichtiger klinischer Indikationen, wie Hypercholesterinämie, Fettsucht und Herzrhythmusstörungen, ein.
  • Schilddrüsenhormone beeinflussen den Stoffwechsel von im Grunde jeder Zelle des Körpers. Bei normalem Spiegel erhalten diese Hormone Körpergewicht, Stoffwechselrate, Körpertemperatur und Stimmung, und beeinflussen den Blutspiegel von Serum-Low Density Lipoprotein (LDL). Bei Hypothyreose kommt es daher zu Gewichtszunahme, hohen LDL-Cholesterinspiegeln und Depression. Bei Hyperthyreose führen diese Hormone zu Gewichtsverlust, Hypermetabolismus, Absinken des Serum-LDL-Spiegels, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Muskelschwäche, Knochenverlust bei Frauen in der Postmenopause und Angstzuständen.
  • Schilddrüsenhormone werden zurzeit in erster Linie als Ersatztherapie für Patienten mit Hypothyreose verwendet. Therapie mit L-Thyroxin führt die Stoffwechselfunktionen wieder zum Normalzustand und lässt sich durch routinemäßige Serummessungen der Spiegel von schilddrüsenstimulierendem Hormon (TSH), Thyroxin (3,5,3',5'-Tetraiod-L-thyronin oder T4) und Triiodthyronin (3,5,3'-Triiod-L-thyronin oder T3) leicht verfolgen. Die Ersatztherapie kann jedoch insbesondere bei älteren Individuen durch bestimmte schädliche Wirkungen von Schilddrüsenhormonen eingeschränkt sein.
  • Darüber hinaus können einige Wirkungen von Schilddrüsenhormonen bei anderen Erkrankungen als Schilddrüsenerkrankungen therapeutisch nützlich sein, wenn unerwünschte Wirkungen minimiert oder beseitigt werden können. Diese unter Umständen günstigen Einflüsse beinhalten Gewichtsreduktion, Senken von Serum-LDS-Spiegeln, Besserung von Depression und Stimulierung von Knochenbildung. Frühere Versuche, Schilddrüsenhormone pharmakologisch einzusetzen, um diese Leiden zu behandeln, waren durch Manifestationen von Hyperthyreose und insbesondere kardiovaskulärer Toxizität limitiert.
  • Außerdem sollten brauchbare Schilddrüsenagonisten das Potenzial für unerwünschte Folgeerscheinungen aufgrund von lokal induzierter Hypothyreose, d. h. subnormaler Schilddrüsenhormonaktivität in bestimmten Geweben oder Organen, minimieren. Diese kann entstehen, weil erhöhte Konzentrationen von Schilddrüsenhormonagonisten im Kreislauf dazu führen können, dass die Hypophyse die Ausscheidung von schilddrüsenstimulierendem Hormon (TSH) supprimiert und dadurch die Schilddrüsenhormonsynthese durch die Schilddrüse reduziert (negative Rückkopplungskontrolle). Da endogene Schilddrüsenhormonspiegel reduziert werden, kann es überall dort zu lokalisierter Hypothyreose kommen, wo der verabreichte Schilddrüsenagonist die Reduktion der endogenen Hormonspiegel in spezifischen Geweben nicht zu kompensieren vermag. Wenn der Schilddrüsenagonist beispielsweise nicht die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, können die Wirkungen der TSH-Suppression zu ZNS-Hypothyreose und damit assoziierten Risiken, wie Depression, führen.
  • Die Entwicklung spezifischer und selektiver Thyroidrezeptorliganden, insbesondere Agonisten des Thyroidrezeptors, könnten zu spezifischen Therapien für diese üblichen Erkrankungen führen und gleichzeitig die kardiovaskuläre Toxizität und andere Toxizitäten von nativen Schilddrüsenhormonen vermeiden. Gewebeselektive Schilddrüsenhormonagonisten könnten durch selektive Gewebeaufnahme oder -extrusion, topische oder lokale Verabreichung, Zelltargeting durch andere Liganden, die an den Agonisten gebunden sind, und Targeting von Rezeptorsubtypen erhalten werden. Gewebeselektivität kann auch durch selektive Regulierung von Genen erreicht werden, die gewebespezifisch auf Schilddrüsenhormon reagieren.
  • Dementsprechend könnte die Entdeckung von Verbindungen, die Thyroidrezeptorliganden sind, insbesondere selektive Agonisten des Thyroidrezeptors, Anwendungsmöglichkeiten zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen oder Leiden demonstrieren, die mit der Schilddrüsenhormonaktivität zusammenhängen, beispielsweise: (1) Ersatztherapie bei älteren Subjekten mit Hypothyreose, bei denen ein Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen besteht; (2) Ersatztherapie bei älteren Subjekten mit subklinischer Hypothyreose, bei denen ein Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen besteht; (3) Fettsucht; (4) Hypercholesterinämie als Folge von erhöhten Plasma-LDL-Spiegeln; (5) Depression; und (6) Osteoporose in Kombination mit einem Knochenresorptionsinhibitor.
  • WO 0194293 A , WO 0039077 A und Chemical Abstracts, Vol. 57, Nr. 7, 1962, Abstract Nr. 8493g, zeigen alle Thyroidrezeptorliganden, die sich von den Verbindungen dieser Erfindung durch die Substituenten an der Phenoxygruppe unterscheiden.
  • WO 02094319A zeigt eine Verbindung, die sich von den Verbindungen dieser Erfindung durch die Anwesenheit eines -OH-Substituenten unterscheidet.
  • Erfindungsgemäß stellen wir die folgenden Verbindungen bereit:
    N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)benzoyl]glycin (E1);
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E2);
    N-[3,5-Dichlor-4-(2-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E3);
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E4);
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyano-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E5);
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-fluor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E6);
    N-[3,5-Dichlor-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E7);
    L-N-[3,5-Dibrom-4-(3-fluor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylacetyl]valin (E10);
    D-N-[3,5-Dibrom-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E11);
    L-N-[3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]valin (E12);
    L-N-[3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E13);
    L-N-[3,5-Dibrom-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E14);
    N-[3,5-Dibrom-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E8);
    N-[3,5-Dimethyl-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E9).
  • Diese Verbindungen sind Thyroidrezeptorliganden und beinhalten Verbindungen, die beispielsweise selektive Agonisten, partielle Agonisten, Antagonisten oder partielle Antagonisten des Thyroidrezeptors sind. Vorzugsweise besitzen die Verbindungen der Formel I Aktivität als Agonisten des Thyroidrezeptors und können bei der Behandlung von Erkrankungen oder Leiden verwendet werden, die mit der Thyroidrezeptoraktivität zusammenhängen. Insbesondere können die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Erkrankungen oder Leiden verwendet werden, die mit Stoffwechselfehlfunktionen zusammenhängen oder die von der Expression eines T3-regulierten Gens abhängen, wie Fettsucht, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Herzrhythmusstörungen, Depression, Osteoporose, Hypothyreose, Kropf, Schilddrüsenkrebs, Glaukom, Hautleiden oder -erkrankungen und dekompensierter Herzinsuffizienz.
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die diese Verbindungen verwenden, und Verfahren zu ihrer Verwendung. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die therapeutisch wirksame Mengen dieser Verbindungen der Formel I allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Erfindungsgemäß stellen wir außerdem die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung oder Behandlung der oben definierten Erkrankungen oder Leiden bereit, die mit dem Thyroidrezeptor assoziiert sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung können allein, in Kombination mit anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder in Kombination mit ein oder mehreren anderen Mitteln verwendet werden, die auf den hier beschriebenen therapeutischen Gebieten wirksam sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung besitzen die folgenden Strukturformeln: N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)benzoyl]glycin (E1);
    Figure 00050001
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E2);
    Figure 00050002
    N-[3,5-Dichlor-4-(2-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E3);
    Figure 00050003
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E4);
    Figure 00050004
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyano-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E5);
    Figure 00050005
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-fluor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E6);
    Figure 00050006
    N-[3,5-Dichlor-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E7);
    Figure 00060001
    N-[3,5-Dibrom-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E8);
    Figure 00060002
    N-[3,5-Dimethyl-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E9).
    Figure 00060003
    L-N-[3,5-Dibrom-4-(3-fluor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylacetyl]valin (E10);
    Figure 00060004
    D-N-[3,5-Dibrom-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E11);
    Figure 00060005
    L-N-[3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]valin (E12);
    Figure 00060006
    L-N-[3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E13);
    Figure 00070001
    L-N-[3,5-Dibrom-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E14);
    Figure 00070002
  • Die Verbindungen der Erfindung können als Salze vorliegen, die ebenfalls unter den Umfang dieser Erfindung fallen. Pharmazeutisch verträgliche (d. h. nichttoxische, physiologisch verträgliche) Salze sind bevorzugt. Wenn diese Verbindungen der Formel I beispielsweise wenigstens ein basisches Zentrum besitzen, können sie Säureanlagerungssalze bilden. Diese bilden sich beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder beispielsweise mit Halogen substituiert sind, beispielsweise Essigsäure, wie gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Ascorbinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, wie Aminosäuren (beispielsweise Asparagin- oder Glutaminsäure oder Lysin oder Arginin), oder Benzoesäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie (C1-C4)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder beispielsweise mit Halogen substituiert sind, beispielsweise Methyl- oder p-Toluolsulfonsäure. Entsprechende Säureanlagerungssalze können gegebenenfalls auch mit weiteren basischen Zentren gebildet werden. Da die Verbindungen der Erfindung wenigstens eine saure Gruppe haben (beispielsweise COOH), können sie auch Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di-, oder Triniederalkylamin, beispielsweise Ethyl-, tert.-Butyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Triethyl-, Tributyl- oder Dimethylpropylamin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin, beispielsweise Mono-, Di- oder Triethanolamin. Außerdem können entsprechende innere Salze gebildet werden. Salze, die sich nicht zur pharmazeutischen Verwendung eignen, die aber beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung freier Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze eingesetzt werden können, sind ebenfalls umfasst. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe enthalten, beinhalten Monohydrochlorid, Hydrogensulfat, Methansulfonat, Phosphat oder Nitrat. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I, die eine saure Gruppe enthalten, beinhalten Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze und pharmazeutisch verträgliche organische Amine.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Prodrugs vorliegen. Im Rahmen der Erfindung ist jede Verbindung, die in vivo in das bioaktive Mittel (d. h. die Verbindung der Formel I) umgewandelt wird, eine Prodrug.
  • Dem Fachmann sind verschiedene Formen von Prodrugs allgemein bekannt. Eine umfassende Beschreibung von Prodrugs und Prodrug-Derivaten findet sich in: (i) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996); (ii) Design of Prodrugs, Hrsg. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); und (iii) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson und H. Bundgaard, Hrsg., Ch 5, S. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991). Auf diese Literaturstellen wird hier vollinhaltlich Bezug genommen.
  • Ausführungsformen von Prodrugs, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, beinhalten Niederalkylester, wie Ethylester, oder Acyloxyalkylester, wie Pivaloyloxymethyl (POM) einer Carbonsäuregruppe für R13.
  • Ausführungsformen von Prodrugs, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, beinhalten Prodrugs, die die freie phenolische Hydroxygruppe in Formel I maskieren, wie dargestellt in der nachfolgenden Struktur, in der die Aroyl- oder Alkanoylgruppe R-CO- die Prodrugfunktion ist, worin R Alkyl, Heteroaryl oder Aryl ist.
  • Figure 00080001
  • Ausführungsformen von Prodrugs, die sich zur Maskierung der oben diskutierten phenolischen Hydroxygruppe eignen, beinhalten außerdem phenolische Alkylether, wie sie in der nachfolgenden Struktur dargestellt sind, wobei R = Alkyl. Metabolische Hydroxylierung des Kohlenstoffs der Alkylgruppe R, die an den phenolischen Sauerstoff gebunden ist, führt zu einem Intermediat, das unter Freisetzung der freien Phenolform der Verbindungen der Formel I weiter abgebaut werden kann.
  • Figure 00090001
  • In Betracht kommen alle Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, entweder als Mischung oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Asymmetriezentren an irgendeinem der Kohlenstoffatome einschließlich irgendeinem der Substituenten R besitzen. Folglich können Verbindungen der Formel I in enantiomeren oder diastereomeren Formen oder in Mischungen davon vorliegen. Die Herstellungsverfahren können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien einsetzen. Wenn diastereomere oder enantiomere Produkte hergestellt werden, können sie durch übliche Verfahren getrennt werden, beispielsweise Chromatografie oder fraktionierte Kristallisation.
  • Eine Verabreichung eines therapeutischen Mittels der Erfindung beinhaltet Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Mittels der Erfindung. Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Menge eines therapeutischen Mittels zur Behandlung oder Vorbeugung eines durch Verabreichung einer Zusammensetzung der Erfindung behandelbaren Zustands. Diese Menge ist die Menge, die ausreicht, um eine nachweisbare therapeutische oder präventive oder lindernde Wirkung zu zeigen. Die Wirkung kann beispielsweise Behandlung oder Prävention der hier aufgeführten Zustände beinhalten. Die genaue wirksame Menge für ein Subjekt hängt ab von der Größe und Gesundheit des Subjekts, der Art und dem Umfang des behandelten Zustands, Empfehlungen des behandelnden Arztes und den zur Verabreichung gewählten Therapeutika oder Kombination von Therapeutika. Es ist daher nicht hilfreich, im Voraus eine genaue wirksame Menge anzugeben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Agonisten des Thyroidrezeptors β und können bei der Behandlung von Erkrankungen oder Leiden verwendet werden, die mit der Thyroidrezeptoraktivität zusammenhängen. Insbesondere können Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen oder Leiden verwendet werden, die mit metabolischen Fehlfunktionen zusammenhängen oder die von der Expression eines T3-regulierten Gens abhängen.
  • Dementsprechend können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an Säuger, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden zur Behandlung von Hypothyreose; subklinischer Hyperthyreose; nichttoxischem Kropf; Atherosklerose; Schilddrüsenhormonersatztherapie (z. B. bei Älteren); malignen Tumorzellen, die den Thyroidrezeptor enthalten; papillärem oder follikulärem Krebs; Erhalt von Muskelstärke und -funktion (z. B. bei Älteren); Umkehr oder Prävention von Gebrechlichkeit oder altersbedingter Funktionsabnahme (Age Related Functional Decline, ARFD) bei Älteren (z. B. Sarkopenie); Behandlung von katabolischen Nebenwirkungen von Glukokortikoiden; Prävention und/oder Behandlung von reduzierter Knochenmasse, reduzierter Knochendichte oder reduziertem Knochenwachstum (z. B. Osteoporose und Osteopenie); Behandlung von chronischem Erschöpfungssyndrom (Chronique Fatigue Syndrome, CFS); zur beschleunigten Heilung komplizierter Frakturen, z. B. gestörter Osteogenese; zur Behandlung bei Gelenkersatz; Essstörungen (z. B. Anorexie); zur Behandlung von Fettsucht und mit Fettsucht assoziierter Wachstumsverzögerung; zur Behandlung von Depression, Nervosität, Reizbarkeit und Stress; zur Behandlung verringerter mentaler Energie und geringem Selbstwertgefühl (z. B. Motivierung/Selbstbewusstsein); zur Verbesserung kognitiver Funktion (z. B. die Behandlung von Demenz einschließlich Alzheimer-Erkrankung und Verlust von Kurzzeitgedächtnis); Behandlung von Katabolismus in Verbindung mit pulmonaler Dysfunktion und Ventilatorabhängigkeit; zur Behandlung von Funktionsstörung des Herzens (z. B. in Verbindung mit Herzklappenerkrankung, Myokardinfarkt, Herzhypertrophie oder dekompensierter Herzinsuffizienz); zum Blutdrucksenken; zum Schutz gegen ventrikuläre Dysfunktion oder zur Prävention von Reperfusionsereignissen; Behandlung von Hyperinsulinämie; Stimulation von Osteoblasten, Knochenumbau und Knorpelwachstum; Regulation von Nahrungsmittelaufnahme; zur Behandlung von Insulinresistenz, einschließlich NIDDM, bei Säugern (z. B. Menschen); zur Behandlung von Insulinresistenz beim Herz; zur Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz; zur Behandlung von Beeinträchtigungen der Skelettmuskulatur (z. B. bei Älteren); zur Verbesserung der pulmonalen Gesamtfunktion; zur Behanlung von Hauterkrankungen oder -leiden, wie glukokortikoidinduzierter Hautatrophie, einschließlich Restoration von durch topische Glukokortikoide induzierter Hautatrophie, und zur Prävention von durch topische Glukokortikoide induzierter Hautatrophie (wie gleichzeitige Behandlung mit topischem Glukokortikoid oder einem pharmakologischen Produkt, das sowohl Glukokortikoid als auch eine Verbindung der Erfindung enthält), Restauration/Prävention von durch systemische Behandlung mit Glukokortikoiden induzierter Hautatrophie, Restoration/Prävention von durch lokale Behandlung mit Glukokortikoiden im respiratorischen System induzierter Atrophie, UV-induzierter Hautatrophie, durch Altern induzierter Hautatrophie (Falten usw.), zur Wundheilung, für Keloide, Stria, Cellulite, raue Haut, aktinische Hautschädigung, Lichen planus, Ichthyose, Akne, Psoriasis, Dernier-Krankheit, Ekzem, atopische Dermatitis, Chlorakne, Pityriasis und Hautvernarbung. Der Begriff Behandlung soll ferner prophylaktische Behandlung beinhalten. Außerdem können Zustände, Erkrankungen und Maladien mit den Verbindungen der Erfindung behandelt werden, die kollektiv als "Syndrom X" oder Stoffwechselsyndrom bezeichnet werden, wie ausgeführt bei Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
  • Die vorliegende Erfindung umfasst pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Füllstoff umfassen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls allein, in Kombination mit anderen Verbindungen der Erfindung oder in Kombination mit ein oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, z. B. einem Antidiabetikum oder einem anderen pharmazeutisch wirksamen Material.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit anderen Modulatoren und/oder Liganden des Thyroidrezeptors oder mit anderen geeigneten therapeutischen Mitteln eingesetzt werden, die sich zur Behandlung der oben genannten Leiden eignen, einschließlich: Antidiabetika; Osteoporosemitteln; Mitteln gegen Fettsucht; wachstumsfördernden Mitteln (einschließlich Wachstumshormon-Sekretagogen); entzündungshemmenden Mitteln; Mitteln gegen Angstzustände; Antidepressiva; Antihypertensiva; Herzglykosiden; Cholesterin/Lipidsenkern; Appetitzüglern; Knochenresorptionshemmern; Thyroidmimetika (einschließlich anderen Thyroidrezeptoragonisten); Anabolika; und Antitumormitteln.
  • Beispiele für geeignete Antidiabetika zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Biguanide (z. B. Metformin oder Phenformin), Glukosidasehemmer (z. B. Acarbose oder Miglitol), Insuline (einschließlich Insulin-Sekretagogen oder Insulinsensibilisatoren), Meglitinide (z. B. Repaglinid), Sulfonylharnstoffe (z. B. Glimepirid, Glyburid, Gliclazid, Chlorpropamid und Glipizid), Biguanid/Glyburid-Kombinationen (z. B. Glucovance®), Thiazolidindione (z. B. Troglitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon), PPAR-alpha-Agonisten, PPAR-gamma-Agonisten, duale PPAR-alpha/gamma-Agonisten, SGLT2-Hemmer, Glykogenphosphorylasehemmer, Hemmer des fettsäurebindenden Proteins (aP2), glukagonähnliches Peptid-1 (GLP-1) und Dipeptidylpeptidase IV (DP4)-Hemmer.
  • Beispiele für geeignete Osteoporosemittel zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Alendronat, Risedronat, PTH, PTH-Fragment, Raloxifen, Calzitonin, RANK-Ligand-Antagonisten, Antagonisten des calciumsensitiven Rezeptors, TRAP-Hemmer, selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERM) und AP-1-Hemmer.
  • Beispiele für geeignete Mittel gegen Fettsucht zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten aP2-Hemmer, PPAR-gamma-Antagonisten, PPAR-delta-Agonisten, beta-3-adrenerge Agonisten, wie AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) oder CP331648 (Pfizer) oder andere bekannte beta-3-Agonisten, wie offenbart in den US-Patenten 5, 541,204 , 5,770,615 , 5,491,134 , 5,776,983 und 5,488,064 , einen Lipaseinhibitor, wie Orlistat oder ATL-962 (Alizyme), einen Serotonin-(und Dopamin-)Wiederaufnahmehemmer, wie Sibutramin, Topiramat (Johnson & Johnson) oder Axokin (Regeneron), andere Thyroidrezeptorbeta-Wirkstoffe, beispielsweise einen Thyroidrezeptorliganden wie offenbart in der WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) und GB98/284425 (KaroBio), CB-1 (Cannabinoidrezeptor)-Antagonisten (siehe G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight Loss After the Cannabionid Antagonist SR 141716", Life Sciences, Band 63, PL 113-117 (1998)) und/oder ein anorektisches Mittel, wie Dexamphetamin, Phentermin, Phenylpropanolamin oder Mazindol.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit wachstumsfördernden Mitteln kombiniert werden, wie beispielsweise, ohne darauf beschränkt zu sein, TRH, Diethylstilbesterol, Theophyllin, Enkephalinen, Prostaglandinen der E-Reihe, den in US-Patent 3,239,345 offenbarten Verbindungen, z. B. Zeranol, und den in US-Patent 4,036,979 offenbarten Verbindungen, z. B. Sulbenox, oder den in US-Patent 4,411,890 offenbarten Peptiden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit Wachstumshormon-Sekretagogen verwendet werden, wie GHRP-6, GHRP-1 (wie beschrieben in US-Patent Nr. 4, 411,890 und den Veröffentlichungen WO 89/07110 und WO 89/07111 ), GHRP-2 (wie beschrieben in WO 93/04081 ), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) und B-HT920, oder mit wachstumshormonfreisetzendem Faktor und seinen Analogen oder Wachstumshormon und seinen Analogen oder Somatomedinen, einschließlich IGF-1 und IGF-2, oder mit alpha-adrenergen Agonisten, wie Clonidin oder Serotonin 5-HTD-Agonisten, wie Sumatriptan, oder Mitteln, die Somatostatin oder seine Freisetzung hemmen, wie Physostigmin und Pyridostigmin. Noch eine andere Verwendung der offenbarten Verbindungen der Erfindung ist in Kombination mit Parathyroidhormon, PTH(1-34) oder Bisphosphonaten, wie MK-217 (Alendronat).
  • Noch eine weitere Verwendung der Verbindungen der Erfindung ist ihre Kombination mit Estrogen, Testosteron, einem selektiven Estrogenrezeptormodulator, wie Tamoxifen oder Raloxifen, oder anderen Androgenrezeptormodulatoren, wie denen, die bei Edwards, J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) und Hamann. L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999) offenbart sind.
  • Eine weitere Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung ist ihre Kombination mit steriodalen oder nichtsteroidalen Progesteronrezeptoragonisten ("PRA"), wie Levonorgestrel, Medroxyprogesteronacetat (MPA).
  • Beispiele für geeignete entzündungshemmende Mittel zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Prednison, Dexamethason, Enbrel®, Cyclooxygenasehemmer (d. h. COX-1- und/oder COX-2-Hemmer wie NSAIDs, Aspirin, Indomethacin, Ibuprofen, Piroxicam, Naproxen®, Celebrex®, Vioxx®), CTLA4-Ig-Agonisten/Antagonisten, CD40-Ligand-Antagonisten, IMPDH-Hemmer, wie Mycophenolat (CellCept®), Integrinantagonisten, alpha-4-beta-7-Integrin-Antagonisten, Zelladhäsionshemmer, Interferon-gamma-Antagonisten, ICAM-1, Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten (z. B. Infiximab, OR1384), Prostaglandinsynthesehemmer, Budesonid, Clofazimin, CNI-1493, CD4-Antagonisten (z. B. Priliximab), p38-Mitogen-aktivierte Proteinkinasehemmer, Proteintyrosinkinase (PTK)-Hemmer, IKK-Hemmer und Therapeutika für die Behandlung von Reizdarmsyndrom (z. B. Zelmac® und Maxi-K®-Öffner, wie sie in US-Patent 6,184,231 B1 offenbart sind).
  • Beispiele für geeignete Mittel gegen Angstzustände zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Diazepam, Lorazepam, Buspiron, Oxazepam und Hydroxyzine-Pamoat.
  • Beispiele für geeignete Antidepressiva zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Citalopram, Fluoxetin, Nefazodon, Sertralin und Paroxetin.
  • Zur Behandlung von Hautleiden oder -erkrankungen, wie sie oben beschrieben sind, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung allein oder gegebenenfalls in Kombination mit einem Retinoid, wie Tretinoin, oder einem Vitamin D-Analog verwendet werden.
  • Beispiele für geeignete Antihypertensiva zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten beta-adrenerge Blocker, Calciumkanalblocker (L-Typ und T-Typ; z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Amlodipin und Mybefradil), Diuretika (z. B. Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid, Benzthiazid, Ethacrynsäure, Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid, Spironolacton), Reninhemmer, ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Enalapril, Ceranopril, Cilazopril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril), AT-1-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Losartan, Irbesartan, Valsartan), ET-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Sitaxsentan, Atrsentan und die in den US-Patenten 5,612,359 und 6,043,265 offenbarten Verbindungen), duale ET/AII-Antagonisten (z. B. die in der WO 00/01389 offenbarten Verbindungen), Hemmer der neutralen Endopeptidase (NEP), Vasopeptidasehemmer (duale NEP-ACE-Hemmer) (z. B. Omapatrilat und Gemopatrilat) und Nitrate.
  • Beispiele für geeignete Herzglykoside zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Digitalis und Ouabain.
  • Beispiele für geeignete Cholesterin/Lipidsenker zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten HMG-CoA-Reduktasehemmer, Squalensynthetasehemmer, Fibrate, Gallensäurebinder, ACAT-Hemmer, MTP-Hemmer, Lipooxygenasehemmer, einen Hemmer des ilealen Na+/Gallensäure-Cotransporters, Cholesterinabsorptionshemmer und Hemmer des Cholesterinestertransferproteins (z. B. CP-529414).
  • MTP-Hemmer, die hier in Kombination mit ein oder mehreren Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, beinhalten MTP-Hemmer, wie sie in US-Patent 5,595,872 , US-Patent 5,739,135 , US-Patent 5,712,279 , US-Patent 5,760,246 , US-Patent 5,827,875 , US-Patent 5,885,983 und US-Patent 5,962,440 offenbart sind, auf die hier alle vollinhaltlich Bezug genommen wird.
  • Ein bevorzugter MTP-Hemmer ist 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid:
    Figure 00150001
  • Die HMG-CoA-Reduktasehemmer, die in Kombination mit ein oder mehreren Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, beinhalten Mevastatin und verwandte Verbindungen, wie sie in US-Patent 3,983,140 offenbart sind, Lovastatin (Mevinolin) und verwandte Verbindungen, wie sie in US-Patent 4,231,938 offenbart sind, Pravastatin und verwandte Verbindungen, wie sie in US-Patent 4,346,227 offenbart sind, Simvastatin und verwandte Verbindungen, wie sie in den US-Patenten 4,448,784 und 4,450,171 offenbart sind. Weitere HMG-CoA-Reduktasehemmer, die hier eingesetzt werden können, beinhalten Fluvastatin, offenbart in US-Patent 5,354,772 , Cerivastatin, offenbart in den US-Patenten 5,006,530 und 5,177,080 , Atorvastatin, offenbart in den US-Patenten 4,681,893 , 5,273,995 , 5,385,929 und 5,686,104 , Pyrazolanaloge von Mevalonolactonderivaten, wie offenbart in US-Patent 4,613,610 , Indenanaloge von Mevalonolactonderivaten, wie offenbart in der PCT-Anmeldung WO 86/03488 , 6-[2-(substituierte Pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one und Derivate davon, wie offenbart in US-Patent 4,647,576 , Searle's SC-45355 (ein 3-substituiertes Pentandionsäurederivat), Dichloracetat, Imidazolanaloge von Mevalonolacton, wie offenbart in der PCT-Anmeldung WO 86/07054 , 4-Carboxy-2-hydroxypropanphosphonsäurederivate, wie offenbart in dem französischen Patent 2,596,393 , 2,3-disubstituierte Pyrrol-, Furan- und Thiophenderivate, wie offenbart in der europäischen Patentanmeldung 0221025 , Naphthylanaloge von Mevalonolacton, wie offenbart in US-Patent 4,686,237 , Octahydronaphthaline, wie offenbart in US-Patent 4,499,289 , Ketoanaloge von Mevinolin (Lovastatin), wie offenbart in der europäischen Patentanmeldung 0,142,146 A2 , sowie andere bekannte HMG-CoA-Reduktasehemmer.
  • Die Squalensythetasehemmer, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, α-Phosphonosulfonate, wie offenbart in US-Patent 5,712,396 , solche, die bei Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, Nr. 10, S. 1869-1871, offenbart sind, einschließlich Isoprenoid(phosphinylmethyl)phosphonaten, Terpenoidpyrophosphate, wie offenbart bei P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, Farnesyldiphosphatanalog A und Presqualenpyrophosphat (PSQ-PP)-Analoge, wie offenbart bei Corey und Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, die bei McClard, R. W. et al., J. A. C. S., 1987, 109, 5544 beschriebenen Phosphinylphosphonate, und die bei Capson, T. L., PhD-Dissertation, Juni 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Inhaltsverzeichnis, S. 16, 17, 40-43, 48-51 beschriebenen Cyclopropane, sowie andere Squalensynthetasehemmer, wie sie in den US-Patenten 4,871,721 und 4,924,024 und bei Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M. und Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996), offenbart sind.
  • Gallensäurebinder, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten Cholestyramin, Colestipol und DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) sowie Lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (ein N-substituiertes Ethanolaminderivat), Imanixil (HOE-402), Tetrahydrolipstatin (THL), Istigmastanylphosphorylcholin (SPC, Roche), Aminocyclodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (Azulenderivat), Melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 und CL-283,546 (disubstituierte Harnstoffderivate), Nikotinsäure, Acipimox, Acifran, Neomycin, p-Aminosalicylsäure, Aspirin, Poly(diallylmethylamin)derivate, wie sie in US-Patent 4,759,923 offenbart sind, quartäres Aminpoly(diallyldimethylammoniumchlorid) und Ionene, wie sie in US-Patent 4,027,009 offenbart sind, und andere bekannte serumcholesterinsenkende Mittel.
  • ACAT-Hemmer, die sich zur Verwendung in Kombination mit Verbindungen der Erfindung eignen, beinhalten ACAT-Hemmer, wie sie beschrieben sind in: Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streck area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological Profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Hrsg.: Ruffoto, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173- 98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipidregulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62.
  • Beispiele für geeignete Cholesterinabsorptionshemmer zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung beinhalten SCH48461 (Schering-Plough) sowie diejenigen, die offenbart sind in Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) und J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
  • Beispiele für geeignete Hemmer des ilealen Na+/Gallensäure-Cotransporters zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung beinhalten Verbindungen, wie sie in Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) offenbart sind.
  • Beispiele für geeignete Thyroidmimetika zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Thyrotropin, Polythyroid, KB-130015 und Dronedaron.
  • Beispiele für geeignete Anabolika zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Testosteron, TRH-Diethylstilbesterol, Estrogene, β-Agonisten, Theophyllin, anabole Steroide, Dehydroepiandrosteron, Enkephaline, Prostaglandine der E-Reihe, Retinsäure und Verbindungen, wie offenbart in US-Patent 3,239,345 , z. B. Zeranol®; US-Patent 4,036,979 , z. B. Sulbenox®, oder Peptide wie offenbart in US-Patent 4,411,890 .
  • Die oben genannten therapeutischen Mittel können, wenn sie in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, beispielsweise in Mengen verwendet werden, wie sie in der Physicians' Desk Reference (PDR) angegeben sind oder ansonsten von einem Durchschnittsfachmann bestimmt werden.
  • Wenn die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit ein oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend, sind die folgenden Kombinationsverhältnisse und Dosierungsbereiche bevorzugt:
    Bei Kombination mit einem Mittel gegen Hypolypidämie, einem Antidepressivum, einem Knochenresorptionshemmer und/oder einem Appetitzügler können die Verbindungen der Formel I in einem Gewichtsverhältnis zu dem weiteren Mittel im Bereich von etwa 500:1 bis etwa 0,005:1, vorzugsweise von etwa 300:1 bis etwa 0,01:1 eingesetzt werden.
  • Wenn das Antidiabetikum ein Biguanid ist, können die Verbindungen der Formel I in einem Gewichtsverhältnis zu Biguanid im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,5:1 bis etwa 2:1 eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können in einem Gewichtsverhältnis zu einem Glukosidasehemmer im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:0, vorzugsweise von etwa 0,5:1 bis etwa 50:0 eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können in einem Gewichtsverhältnis zu einem Sulfonylharnstoff im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,2:1 bis etwa 10:1 eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können in einem Gewichtsverhältnis zu einem Thiazolidindion in einer Menge im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,5:1 bis etwa 5:1 eingesetzt werden. Das Thiazolidindion kann in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 2000 mg/Tag eingesetzt werden, die gegebenenfalls als Einmaldosis oder aufgeteilt ein- bis viermal täglich verabreicht werden können. Wenn der Sulfonylharnstoff und das Thiazolidindion oral in einer Menge von weniger als etwa 150 mg verabreicht werden sollen, können diese zusätzlichen Mittel außerdem in eine einzige Kombinationstablette mit einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen der Formel I eingearbeitet werden.
  • Metformin oder ein Salz davon kann mit den Verbindungen der Formel I in Mengen im Bereich von etwa 500 bis etwa 2000 mg pro Tag eingesetzt werden, die als Einmaldosis oder aufgeteilt ein- bis viermal täglich verabreicht werden können.
  • Die Verbindungen der Formel I können in einem Gewichtsverhältnis zu einem PPAR-alpha-Agonisten, einem PPAR-gamma-Agonisten, einem dualen PPAR-alpha/gamma-Agonisten, einem SGLT2-Hemmer und/oder einem aP2-Hemmer im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,5:1 bis etwa 5:1 eingesetzt werden.
  • Ein MTP-Hemmer kann mit den Verbindungen der Formel I oral in einer Menge im Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg und vorzugsweise von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 75 mg/kg ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Eine bevorzugte orale Dosierungsform, wie Tabletten oder Kapseln, kann den MTP-Hemmer in einer Menge von etwa 1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 400 mg und besonders bevorzugt von etwa 5 bis etwa 250 mg enthalten, verabreicht ein- bis viermal täglich. Zur parenteralen Verabreichung kann der MTP-Hemmer in einer Menge im Bereich von etwa 0,005 mg/kg bis etwa 10 mg/kg und vorzugsweise von etwa 0,005 mg/kg bis etwa 8 mg/kg eingesetzt werden, verabreicht ein- bis viermal täglich.
  • Ein HMG-CoA-Reduktasehemmer kann mit den Verbindungen der Formel I oral im Bereich von etwa 1 bis 2000 mg und vorzugsweise von etwa 4 bis etwa 200 mg verabreicht werden. Eine bevorzugte orale Dosierungsform, wie Tabletten oder Kapseln, enthält den HMG-CoA-Reduktasehemmer in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 80 mg und besonders bevorzugt von etwa 10 bis etwa 40 mg.
  • Ein Squalensynthetasehemmer kann mit den Verbindungen der Formel I im Bereich von etwa 10 mg bis etwa 2000 mg und vorzugsweise von etwa 25 mg bis etwa 200 mg verabreicht werden. Eine bevorzugte orale Dosierungsform, wie Tabletten oder Kapseln, enthält den Squalensynthetasehemmer in einer Menge von etwa 10 bis etwa 500 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 200 mg.
  • Die Verbindungen der Formel I der Erfindung können oral oder parenteral, beispielsweise subkutan oder intravenös, sowie mittels nasaler Applikation, rektal oder sublingual an verschiedene Säugerspezies verabreicht werden, von denen bekannt ist, dass sie an solchen Krankheiten leiden können, z. B. Menschen, und zwar in einer wirksamen Menge im Dosierungsbereich von etwa 0,01 μg/kg bis etwa 1000 μg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 μg/kg bis 100 μg/kg, besonders bevorzugt etwa 0,2 μg/kg bis etwa 50 μg/kg (oder von etwa 0,5 bis 2500 mg, vorzugsweise von etwa 1 bis 2000 mg), in einer einzigen oder in zwei bis vier tägliche Dosen.
  • Die Verbindungen der Formel I können für jede der hier beschriebenen Anwendungsmöglichkeiten mit jedem geeigneten Mittel verabreicht werden, beispielsweise oral, wie in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pulvern; sublingual; bukkal; parenteral, wie durch subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intrasernale Injektions- oder Infusionsmethoden (z. B. als sterile injizierbare wässrige oder nichtwässrige Lösungen oder Suspensionen); nasal, einschließlich Verabreichung auf die Nasalmembranen, beispielsweise mittels Inhalationsspray; topisch, beispielsweise in Form einer Creme oder Salbe; oder rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien; in Dosierungseinheitsformulierungen, die nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe oder Füllstoffe enthalten. Die vorliegenden Verbindungen können beispielsweise in einer Form verabreicht werden, die sich zur sofortigen Freisetzung oder zur verlängerten Freisetzung eignet. Sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung lässt sich mittels geeigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen erreichen, die die vorliegenden Verbindungen enthalten, oder, insbesondere im Fall von verlängerter Freisetzung, durch die Verwendung von Vorrichtungen wie subkutanen Implantaten oder osmotischen Pumpen. Die vorliegenden Verbindungen können auch liposomal verabreicht werden.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung beinhalten Suspensionen, die beispielsweise mikrokristalline Cellulose als Masse, Alginsäure oder Natriumalginat als Suspensionsmittel, Methylcellulose als Viskositätserhöher, und Süßstoffe oder Geschmacksstoffe enthalten können, wie sie dem Fachmann bekannt sind; und Tabletten zur unmittelbaren Freisetzung, die beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Stärke, Magnesiumstearat und/oder Laktose und/oder andere Hilfsstoffe, Bindemittel, Verlängerungsmittel, Sprengmittel, Füllstoffe und Gleitmittel enthalten können, wie sie dem Fachmann bekannt sind. Die Verbindungen der Formel I können auch durch sublinguale und/oder bukkale Verabreichung durch die Mundhöhle zugeführt werden. Formtabletten, Presstabletten oder gefriergetrocknete Tabletten sind beispielhafte Formen, die verwendet werden können. Beispielhafte Zusammensetzungen beinhalten solche, bei denen die vorliegende Verbindung oder die vorliegenden Verbindungen mit schnelllösenden Füllstoffen, wie Mannit, Laktose, Saccharose und/oder Cyclodextrinen formuliert sind. In solchen Formulierungen können auch hochmolekulare Hilfsstoffe, wie Cellulosen (Avicel) oder Polyethylenglykole (PEG) enthalten sein. Solche Formulierungen können auch einen Hilfsstoff beinhalten, um die Adhäsion an die Schleimhaut zu unterstützen, beispielsweise Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Natriumcarboxymethylcellulose (SCMC), Maleinsäureanhydrid-Copolymer (z. B. Gantrez), und Mittel zur Kontrolle der Freisetzung, wie Polyacrylamid-Copolymer (z. B. Carbopol 934). Gleitmittel, Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Stabilisatoren können zur leichteren Herstellung und Verwendung ebenfalls zugesetzt werden.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen für nasale Aerosole oder zur Inhalation beinhalten Lösungen in Kochsalzlösung, die beispielsweise Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsstoffe, Absorptionspromotoren zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit und/oder andere Solubilisierungs- oder Dispergiermittel enthalten können, wie sie auf diesem Gebiet bekannt sind.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung beinhalten injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die beispielsweise geeignete nichttoxische, parenteral verträgliche Verdünnungs- oder Lösungsmittel enthalten können, wie Mannit, 1,3-Butandiol, Wasser, Ringer-Lösung, isotonische Natriumchloridlösung, oder andere Dispergier- oder Netz- und Suspendiermittel, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, und Fettsäuren, einschließlich Ölsäure, oder Cremaphor.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung beinhalten Suppositorien, die beispielsweise einen geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff enthalten können, wie Kakaobutter, synthetische Glyceridester oder Polyethylenglykole, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, sich aber in der Rektumhöhle verflüssigen und/oder auflösen und den Wirkstoff freisetzen.
  • Beispielhafte Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung beinhalten einen topischen Träger, wie Plastibase (mit Polyethylen geliertes Mineralöl).
  • Es versteht sich, dass die spezifische Dosismenge und Dosierungshäufigkeit für das jeweilige Subjekt variiert werden kann und von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der speziellen eingesetzten Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Dauer der Wirkung dieser Verbindung, der Spezies, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Subjekts, der Art und Dauer der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Wirkstoffkombination und der Schwere des jeweiligen Zustands.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele zeigen einige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Sie sollten jedoch in keiner Weise als Einschränkung der Erfindung verstanden werden. Die 1H-NMR-Spektren stimmten mit den zugeordneten Strukturen überein. Massenspektren wurden an einem Perkin-Elmer API 150Ex-Spektrometer mit Turbo-"Ionenspray" im negativen (ES-1) oder positiven Ionenmodus (ES+1) aufgenommen, wobei eine Zorbax SB-C8-Säule (LC-MS) verwendet wurde. Geeignete Verfahren zur Herstellung von Methyl[3,5-chlor-4-(4-methoxy-3-isopropylphenoxy)]benzoat und Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(4-methoxy-3-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin finden sich in: "Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods." Li, Y.-L.; Liu, Y.; Hedfors, A.; Malm, J.; Mellin, C.; Zhang, M. WO 99/00353 , PCT/EP98/04039 bzw. "Novel diphenyl ether derivatives which are thyroid hormone beta-receptor ligands useful for treating metabolic disorders." Hangeland, J.; Zhang, M.; Caringal, Y.; Ryono, D.; Li, Y. -L.; Malm, J.; Liu, Y.; Garg, N.; Litten, C.; Garcia Collazo, A. M.; Koehler, K. WO 00/039077 , PCT/IB99/02084 . Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dichlor-2-methyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)benzoesäure finden sich in "Benzamide ligands for the thyroid receptor." Ryono, Denis E., WO 01/94293 , US 6,395,784 .
  • Beispiel 1: N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)benzoyl]glycin (E1)
    • (a) Salpetersäure (2,84 ml, 65 %) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Methyl[3,5-dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat (2,84 g, 7,64 mmol) in Benzol (200 ml) gegeben. Die resultierende gelbe Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt und dann in Natriumhydrogencarbonat (gesättige Lösung) gegossen. Die resultierende organische und wässrige Phase wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 2,40 g eines hellgelben Feststoffs lieferte. Der Feststoff wurde in Ethanol (150 ml, 95,5 %) gelöst, es wurde Natriumdithionit (Na2S2O4, 85 % Reinheit, 7,12 g, 35,0 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 16 Stunden wurde der Reaktionsmischung eine zweite Portion Natriumdithionit (3,00 g, 14,7 mmol) zugesetzt. Nach drei Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat (gesättigte Lösung) neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (75 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was einen hellgelben Feststoff lieferte. Der gelbe Feststoff wurde durch einen kurzen Silicapfropfen filtiert, was 2,2 g (75 %) Methyl[3,5-dichlor-4-(3-amino-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat lieferte.
    • (b) Eine Lösung von Natriumnitrit (0,30 g, 13 mmol) in Wasser (5 ml) wurde unter kräftigem Rühren zu einer Mischung aus Methyl[3,5-dichlor-4-(3-amino-5-isopropyl-3-methoxyphenoxy)]benzoat (1,1 g, 2,86 mmol), Methanol (100 ml) und Salzsäure (75 ml, 37 %) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde gerührt, und dann wurde eine Lösung von Kaliumiodid (1,43 g, 8,6 mmol) in Wasser (5 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt. Die Temperatur im Inneren des Kolbens wurde während des gesamten Reaktionsverlaufs bei 0 °C gehalten. Nach Erreichen von Raumtemperatur wurde die bräunliche Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert (3 × 50 ml), und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogensulfat (gesättigte Lösung) und anschließend mit Natriumthiosulfat (gesättigte Lösung) gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt, was einen dunkelroten öligen Rückstand lieferte, der über eine Säule gereinigt wurde (Silicagel, n-Heptan/Ethylacetat 95:5) und 0,78 g (71 %) Methyl[3,5-dichlor-4-(3-iod-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat als schwach gelbe Masse lieferte.
    • (c) Methyl[3,5-dichlor-4-(3-iod-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat (0,500 mg, 1,01 mmol), Trikaliumphosphat (1,07 g, 5,05 mmol), Methylboronsäure (0,303 mg, 5,05 mmol) und Dioxan wurden in einem Schlenkrohr unter Stickstoffgas gemischt. Zu dem Rohr wurde unter Stickstoffgas PdCl2(dppf) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 100 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein kurzes Silicakissen filtriert und eingeengt. Der dunkelfarbige Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, n-Heptan/Ethylacetat 95:5), was eine 85:15-Mischung aus Methyl[3,5-dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxy-5-methylphenoxy)]benzoat und Methyl[3,5-dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat lieferte. Die Mischung wurde als weiße feste Masse erhalten (0,250 mg, 55 %) und wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • (d) Die obige Mischung aus Methyl[3,5-dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxy-5-methylphenoxy)]benzoat und Methyl[3,5-dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat (250 mg) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und es wurde Lithiumhydroxid (1 N, 15 ml) zugegeben. Nach 90 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure (1 N) angesäuert, und die wässrige und organische Phase wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 0,250 g einer weißen festen Masse lieferte, die mit Glycinmethylester (164 mg, 1,30 mmol), 3-Ethyl-1-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid-Hydrochlorid (EDCI) (118 mg, 0,978 mmol) und N,N-Dimethylformamid (20 ml) vermischt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurden 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt) (150 mg, 0,978 mmol) und Triethylamin (0,272 ml, 1,96 mmol) zugegeben. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser (150 ml) gegossen und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert, und die gesammelten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, Gradientenelution: n-Heptan/Ethylacetat von 7:3 bis 5:5). Dies lieferte 165 mg (60 %) Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(5-isopropyl-4-methoxy-3-methylphenoxy)benzoyl]glycin als weiße feste Masse.
    • (e) Bortrifluorid-Dimethylsulfid (1,48 ml, 13,7 mmol) wurde bei 4 °C unter Rühren zu einer Lösung von Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(5-isopropyl-4-methoxy-3-methylphenoxy)benzoyl]glycin (155 mg, 0,352 mmol) und Dichlormethan (15 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und dann mit Eiswasser (30 ml) behandelt, mit Ethylacetat extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (MPLC, Silicagel, Chloroform/Methanol/Essigsäure, Gradientenelution von 1/0/0 bis 95/57/0,5, was 110 mg (76 %) N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)benzoyl]glycin lieferte. LC-MS (ES-1): m/z 410.
  • Beispiel 2: N-[3,5-Dichlor-4-(3-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E2)
    • (a) Bortribromid (1 N, in Dichlormethan) wurde zu einer Lösung von Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(4-methoxy-3-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (114 mg, 0,267 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei –78 °C gegeben. Die resultierende braune Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei –25 °C und zwei Stunden bei 4 °C stehen gelassen. Eine Mischung aus Methanol (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde bei –70 °C zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde eingeengt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Dies lieferte 107 mg Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin als beige feste Masse.
    • (b) Zu einer gut gerührten Mischung aus Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (240 mg, 0,582 mmol), Essigsäure (4 ml), Natriumacetat (88 mg, 0,64 mmol) und ein paar Tropfen Wasser wurde Brom (33 μl) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, es wurde Natriumthiosulfat (gesättigt) zugegeben und die gelbe Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wurden 330 mg eines gelben Feststoffs erhalten, der über eine Säule gereinigt wurde (Silicagel, n-Heptan/Ethylacetat, Gradientenelution von 100 % n-Heptan bis zu einer Mischung aus 20 % n-Heptan und 80 % Ethylacetat). Dies lieferte 200 mg (70 %) Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(3-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin als weiße feste Masse.
    • (c) Lithiumhydroxid (1 N, 9 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(3-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (150 mg, 0,305 mmol) und Tetrahydrofuran (9 ml) gegeben. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure (1 N) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Filtration durch ein Silicakissen lieferte N-[3,5-Dichlor-4-(3-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin in quantitativer Ausbeute als hellgelben Feststoff. LC-MS (ES-1): m/z 476.
  • Beispiel 3: N-[3,5-Dichlor-4-(2-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E3)
    • (a) Zu einer gut gerührten Mischung aus Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(4-methoxy-3-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (50 mg, 0,12 mmol), Essigsäure (1,0 ml), Natriumacetat (35 mg, 0,26 mmol) und ein paar Tropfen Wasser wurde Brom (13 μl, 0,26 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 90 Minuten auf 40 °C erwärmt und schließlich 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wurden Natriumacetat (17 mg) und Brom (6 μl) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden auf 40 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde drei Tage bei 4 °C stehen gelassen. Es wurde Natriumthiosulfat (gesättigt) zugegeben und die gelbe Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wurde der Rückstand über eine Säule gereinigt (HPLC, C8, Acetonitril/Wasser/Ameisensäure, Gradientelution von 20/80/0,5 bis 100/0/0), was 1,0 mg (2 %) Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(2-brom-4-methoxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin lieferte.
    • (b) Bortrifluorid-Dimethylsulfid (10 μl, 80 μmol) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(2-brom-4-methoxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (1,0 mg, 2,0 μmol) und Dichlormethan (0,50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde acht Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Eiswasser behandelt, mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was einen hellgelben Feststoff lieferte. Der Feststoff wurde über eine Säule gereinigt (MPLC, Silicagel, Chloroform/Methanol/Essigsäure, Gradientenelution von 1/0/0 bis 95/5/0,5), was 0,90 mg (94 %) N-[3,5-Dichlor-4-(2-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin lieferte. LC-MS (ES-1): m/z 476.
  • Beispiel 4: N-[3,5-Dichlor-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E4)
    • (a) In Aceton (40 ml) gelöstes Methyl[3,5-dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat (664 mg, 1,8 mmol) wurde über fünf Minuten bei 0 °C unter Rühren zu einer Mischung aus Calciumhypochlorit (515 mg, 3,6 mml), Wasser (10 ml) und Essigsäure (4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0 °C und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (4 × 30 ml) gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, n-Heptan/Ethylacetat, Gradientenelution von 98:2 bis 90:10), was 240 mg (60 %) Methyl[3,5-dichlor-4-(3-chlor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat lieferte. Das bei diesem Schritt eingesetzte Calciumhypochlorit konnte durch t-Butylhypochlorit ersetzt werden.
    • (b) Methyl[3,5-dichlor-4-(3-chlor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat, Methanol (25 ml) und Natriumhydroxid (6 N, 4 ml) wurden bei Raumtemperatur acht Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 30 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, eingeengt, und der Rückstand wurde mit n-Heptan verrieben. Dies lieferte 133 mg (58 %) 3,5-Dichlor-4-(3-chlor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoesäure, die als weißer Feststoff erhalten wurde.
    • (c) Glycinmethylesterhydrochlorid (83 mg, 0,66 mmol) und Triethylamin (100 mg, 0,99 mmol) wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 3,5-Dichlor-4-(3-chlor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoesäure (130 mg, 0,33 mmol), EDCI (88 mg, 0,46 mmol), HOBt (86 mg, 0,56 mmol) und N,N-Dimethylformamid (15 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in eine Mischung aus Salzsäure (1 N, 5,0 ml) und Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (4 × 20 ml) extrahiert. Die gesammelten getrockneten organischen Phasen wurden mit Wasser (4 × 15 ml) gewaschen, die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand über eine Säule gereinigt (Silicagel, n-Heptan/Ethylacetat, Gradientenelution von 90:10 bis 75:25). Dies lieferte 90 mg (59 %) Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(3-chlor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoyl]glycin.
    • (d) Bortrifluorid-Dimethylsulfid (1.0 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(3-chlor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoyl]glycin (90 mg) und Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (4 × 20 ml) gewaschen, eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, Chloroform/Methanol/Essigsäure 94:6:0,65). Dies lieferte 53 mg (63 %) N-[3,5-Dichlor-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin. LC-MS (ES+1): m/z 434.
  • Beispiel 5: N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyano-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E5)
    • (a) Methyl-[3,5-dichlor-4-(3-iod-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat (Herstellung siehe Beispiel 1a-b) (200 mg, 0,40 mmol), Kupfercyanid (50 mg, 0,56 mmol) und DMF (4 ml) wurden 16 Stunden auf 120 °C erhitzt. Nach Erreichen von Raumtemperatur wurde die dunkelfarbige Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (MPLC, Silicagel, Gradientenelution: n-Heptan/Ethylacetat von 1:0 bis 9:1), was 65 mg (41 %) Methyl-[3,5-dichlor-4-(3-cyano-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat lieferte.
    • (b) Bortribromid (1 N in Dichlormethan, 0,93 ml) wurde zu einer Lösung von Methyl[3,5-dichlor-4-(3-cyano-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat (32 mg, 81 μmol) in Dichlormethan (0,75 ml) bei –78 °C gegeben. Nach 20 Stunden bei –25 °C und 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Eiswasser bei 0 °C gequencht und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Salzsäure (1 N) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Silicakissen filtriert. Der resultierende gelbe Feststoff wurde mit Glycinmethylester (23 mg, 0,18 mmol), EDCI (35 mg, 0,18 mm) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) vermischt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden HOBt (28 mg, 0,18 mmol) und Triethylamin (38 μl, 0,27 mmol) zugegeben. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser (5 ml) gegossen und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, und die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (MPLC, Silicagel, Gradientenelution: n-Heptan/Ethylacetat von 9:1 bis 7:3). Dies lieferte 15 mg (42 %) Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(3-cyano-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin als weiße feste Masse.
    • (c) Bortribromid (1 N in Dichlormethan, 0,11 ml) wurde zu einer Lösung von Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(3-cyano 4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (7 mg, 16 μmol) in Dichlormethan (0,5 ml) bei –78 °C gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Eiswasser gequencht. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft und der verbleibende Rückstand mit Salzsäure (1 N) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen über Natriumsulfat, Einengen und Reinigen über eine Silica-SPE-Säule (0,5 g, 3 ml, Gradientenelution: Chloroform/Methanol/Essigsäure von 1:0:0 zu 98:2:0,5) lieferte 3 mg (44 %) N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyano-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin. LC-MS (ES-1): m/z 421.
  • Beispiel 6: N-[3,5-Dichlor-4-(3-fluor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E6)
    • (a) Zu einer Lösung von Methyl[3,5-dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)]benzoat (2,0 g, 5,4 mmol) in Benzol (200 ml) wurde Salpetersäure (2,07 ml, 65 %) getropft. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktion wurde mittels DSC (65:35 n-Heptan/Ethylacetat) verfolgt, und die Mischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Die resultierenden organischen und wässrigen Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Methanol auskristallisiert, was 1,8 g (80 %) Methyl[3,5-dichlor-4-(5-isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenoxy)]benzoat lieferte.
    • (b) Zu der Lösung von Methyl[3,5-dichlor-4-(5-isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenoxy)]benzoat (500 mg, 1,21 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Lithiumhydroxid (5 ml, 1 M) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzsäure (1 N) angesäuert, und die wässrige und die organische Phase wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, Chloroform/Methanol/Essigsäure 98:2:0,3), was 418 mg (86 %) 3,5-Dichlor-4-(5-isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenoxy)benzoesäure lieferte.
    • (c) Glycinmethylesterhydrochlorid (262 mg, 2,08 mmol) und Triethylamin (317 mg, 3,13 mmol) wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 3,5-Dichlor-4-(5-isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenoxy)benzoesäure (418 mg, 1,04 mmol), EDCI (401 mg, 2,08 mmol), HOBt (320 mg, 2,08 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in eine Mischung aus Salzsäure (1 N, 10 ml) und Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten getrockneten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand über eine Säule gereinigt (Silicagel, n-Heptan/Ethylacetat, Gradientenelution von 98:2 bis 60:40), was 380 mg (78 %) Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(5-isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenoxy)benzoyl]glycin lieferte.
    • (d) Eine Mischung aus Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(5-isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenoxy)benzoyl]glycin (380 mg, 0,81 mmol) und PtO2 (40 mg) in Ethylacetat (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Atmosphärendruck) 24 Stunden gerührt. Der Pt-Katalysator wurde durch Celite filtriert und das Filtrat eingeengt und dann über eine Säule gereinigt (Silicagel, n-Heptan/Ethylacetat, Gradientenelution von 98:2 bis 60:40), was 320 mg (89 %) Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(3-amino-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoyl]glycin lieferte.
    • (e) Eine Lösung von Nitrosoniumtetrafluoroborat (55 mg, 0,47 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und es wurde Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(3-amino-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoyl]glycin (189 mg, 0,43 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei 0 °C weitergerührt. Dichlormethan wurde mit Stickstoff entfernt, und zu der Reaktionsmischung wurde o-Xylol (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel entfernt. Die rohe Reaktionsmischung wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, n-Heptan/Ethylacetat, Gradientenelution von 98:2 bis 60:40), was 50 mg (26 %) Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(3-fluor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoyl]glycin lieferte.
    • (f) Bortrifluorid-Dimethylsulfid (2,0 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von Methyl-N-[3,5-dichlor-4-(3-fluor-5-isopropyl-4- methoxyphenoxy)benzoyl]glycin (50 mg, 0,11 mmol) und Dichlormethan (8 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (HPLC, ACE-C8, Acetonitril/0,05 % Ameisensäure in Wasser, Gradientenelution von 5/95 bis 60/40), was 5 mg (20 %) N-[3,5-Dichlor-4-(3-fluor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin lieferte. LC-MS (ES-1): m/z 414.
  • Beispiel 7: N-[3,5-Dichlor-2-methyl-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)-2-methylbenzoyl]glycin (E7)
    • (a) Eine Suspension von Benzyltrimethylammoniumtribromid (2,2 g, 5,63 mmol) und CaCO3 (0,28 g, 2,82 mmol) wurde zwei Stunden bei 20 °C in einer 1:1-Lösung von MeOH/CH2Cl2 (10 ml) gerührt, die 3,5-Dichlor-2-methyl-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)benzoesäure (1,0 g, 2,82 mmol) enthielt. Sobald die HPLC-Analyse anzeigte, dass die Umsetzung zu dem gewünschten monobromierten Phenol optimal war, wurde die Reaktion durch Zugabe von 15 ml 1 N HCl gequencht. Nach Entfernen der organischen Lösungsmittel unter Vakuum mit einem Rotationsverdampfer wurde die wässrige Suspension zweimal mit EtOAc extrahiert. Nach Trocknen wurden die vereinigten EtOAc-Phasen über MgSO4 getrocknet, und die Salze wurden vor Entfernen des EtOAc unter Vakuum abfiltriert. Reinigung des resultierenden Rückstands durch Gradientenelution mit einer Reverse-Phase-C18-Säule mit MeOH/H2O enthaltend 0,1 % TFA lieferte N-[3,5-Dichlor-2-methyl-4-(3-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoesäure (400 mg).
    • (b) HCl-Gas wurde fünf Minuten durch eine Lösung von 3,5-Dichlor-2-methyl-4-(3-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoesäure (375 mg, 0,86 mmol) in MeOH (20 ml) perlen gelassen. Nach 22 Stunden Rühren bei 20 °C ergab die HPLC-Analyse, dass die Veresterung vollständig war. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum und Lösen des Rückstands in EtOAc wurde die EtOAc-Phase zweimal mit H2O und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, bevor über MgSO4 getrocknet wurde. Entfernen der flüchtigen Bestandteile lieferte 391 mg rohes Methyl-3,5-dichlor-2-methyl-4-(3-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoat als braunen Feststoff, der nicht weiter gereinigt wurde.
    • (c) Eine gerührte Suspension von pulverförmigem wasserfreiem K3PO4 (473 mg, 2,23 mmol) und Methylboronsäure (133 mg, 2,23 mmol) in einer Dioxanlösung (5 ml), die Methyl-3,5-dichlor-2-methyl-4-(3-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoat (263 mg, 0,59 mmol) enthielt, wurde 15 Minuten mit Ar gespült, bevor Pd(dppf)Cl2 (168 mg, 0,21 mmol) zugegeben wurde. Nach drei Stunden Erhitzen unter Rückfluss wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und filtriert. Der nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile verbleibende Rückstand wurde an Silicagel chromatografiert. Progressive Elution mit 1:1 und dann 3:1 CH2Cl2/Hexan eluierte 125 mg Methyl-3,5-dichlor-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoat als orangefarbenen Schaum.
    • (d) Eine Lösung von Methyl-3,5-dichlor-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoat (125 mg, 0,33 mmol) und LiOH·H2O (68 mg, 1,63 mmol) in 5:1 THF/H2O (6 ml) wurde über Nacht bei 20 °C unter N2 gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert. Der resultierende bräunliche Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit H2O gewaschen und luftgetrocknet, was 114 mg 3,5-Dichlor-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoesäure lieferte.
    • (e) Zu einer DMF-Lösung (5 ml) von roher 3,5-Dichlor-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoesäure (114 mg, 0,31 mmol) wurden unter N2 unter Rühren nacheinander EDCI (83 mg, 0,43 mmol), HOBt (80 mg, 0,53 mmol), Methylglycinathydrochlorid (78 mg, 0,62 mmol) und Et3N (0,13 ml, 0,93 mmol) gegeben. Nach 21 Stunden Rühren bei 20 °C gab der Nachweis von Ausgangsbenzoesäure durch LCMS-Analyse Anlass zur Zugabe von 8 mg Methylglycinathydrochlorid und 13 ml Et3N. Die Reaktion wurde drei Stunden später durch Verdünnen mit 3 ml 1N HCl und 25 ml H2O gestoppt. Nach dreimaliger Extraktion der wässrigen Phase mit EtOAc wurden die vereinigten EtOAc-Phasen zweimal mit H2O und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, bevor über MgSO4 getrocknet wurde. Einengen lieferte 163 mg rohes Glycinamid, das an Silicagel chromatografiert wurde; 1:4 EtOAc/Hexan eluierte 96 mg des gewünschten Methyl-3,5-dichlor-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl)glycinats als beigen Feststoff.
    • (f) Eine Lösung von Methyl-N-(3,5-dichlor-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl)glycinat (96 mg, 0,22 mmol) und LiOH·H2O (46 mg, 1,09 mmol) in 5:1 THF/H2O (6 ml) wurde über Nacht bei 20 °C unter N2 gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert. Nach dreimaliger Extraktion der wässrigen Phase mit EtOAc wurden die vereinigten EtOAc-Phasen über MgSO4 getrocknet. Einengen lieferte 92 mg rohes Glycinamid, das mittels Reverse-Phase-Chromatografie (C18-Säule) gereinigt wurde. Gradientenelution mit MeCN/H2O enthaltend 0,1 % TFA eluierte 72 mg der gewünschten N-(3,5-Dichlor-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl)glycinsäure.
  • Beispiel 8: N-[3,5-Dibrom-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E8)
  • Beispiel E8 wird nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt, wie es für Beispiel E7 beschrieben wurde.
  • Beispiel 9: N-(3,5-Dimethyl-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E9)
  • Beispiel E9 wird nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt, wie es für Beispiel E7 beschrieben wurde.
  • Beispiel 10: L-N-[3,5-Dibrom-4-(3-fluor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylacetyl]valin (E10)
    • (a) Zu einer Lösung von Methyl[3,5-dibrom-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]acetat (1,0 g, 2,12 mmol) in Benzol (150 ml) wurde Salpetersäure (0,81 ml, 65 %) getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktion wurde mittels DSC (65:35 n-Heptan/Ethylacetat) verfolgt, und die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Die resultierende organische und wässrige Phase wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Methanol auskristallisiert, was 1,1 g (99 %) Methyl[3,5-dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenoxy)phenyl]acetat lieferte.
    • (b) Methyl[3,5-dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenoxy)phenyl]acetat (1,1 g, 2,12 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, und es wurde Natriumhydrosulfit (1,85 g, 10,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde mittels DSC (65:35 n-Heptan/EtOAc) verfolgt und nach Beendigung mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, n-Heptan/EtOAc 1:1), was Methyl[3,5-dibrom-4-(3-amino-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]acetat (457 mg, 44 %) lieferte.
    • (c) Eine Lösung von Nitrosoniumtetrafluoroborat (121 mg, 1,03 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und es wurde Methyl[3,5-dibrom-4-(3-amino-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]acetat (457 mg, 0,94 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei 0 °C gerührt. Dichlormethan wurde durch Spülen mit Stickstoffgas entfernt, und zu dem Rückstand wurde o-Xylol (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss eine Stunde erhitzt und die organische Phase unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, n-Heptan/Ethylacetat, Gradientenelution von 98:2 bis 60:40), was 205 mg (44 %) Methyl[3,5-dibrom-4-(3-fluor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]acetat lieferte.
    • (d) Zu einer Lösung von Methyl[3,5-dibrom-4-(3-fluor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]acetat (205 mg, 0,42 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Lithiumhydroxid (30 ml, 1 N) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Salzsäure (1 N) angesäuert, und die wässrige und organische Phase wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, Chloroform/Methanol/Essigsäure 98:2:0,3), was 210 mg (99 %) 3,5-Dibrom-4-(3-fluor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenylessigsäure lieferte.
    • (e) L-Valinmethylesterhydrochlorid (148 mg, 0,88 mmol) und Triethylamin (134 mg, 1,32 mmol) wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 3,5-Dibrom-4-(3-fluor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenylessigsäure (210 mg, 0,44 mmol), EDCI (169 mg, 0,88 mmol), HOBt (135 mg, 0,88 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in eine Mischung aus Salzsäure (1 N, 5 ml) und Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet, die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand über eine Säule gereinigt (Silicagel, n-Heptan/Ethylacetat, Gradientenelution von 98:2 bis 60:40), was 224 mg (86 %) L-Methyl-N-[3,5-dibrom-4-(3-fluor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenylacetyl]valinat lieferte.
    • (f) Bortrifluorid-Dimethylsulfid (4,0 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von L-Methyl-N-[3,5-dibrom-4-(3-fluor-5-isopropyl-4- methoxyphenoxy)phenylacetyl]valin (224 mg, 0,38 mmol) in Dichlormethan (25 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, Chloroform/Methanol/Essigsäure 98:2:0,3), was 94 mg (44 %) L-N-[3,5-Dibrom-4-(3-fluor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylacetyl]valin lieferte.
  • Beispiel 11: D-N-[3,5-Dibrom-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E11)
    • (a) Zu einer Lösung von 3,5-Dibrom-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenylessigsäure (1,5 g, 3,4 mmol) in Essigsäure (40 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Benzyltrimethylammoniumtetrachloroiodat (1,42 g, 3,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter NaHCO3 (aq), NaCl (aq) gewaschen und über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, Chloroform/Methanol/Essigsäure 98:2:0,3), was 802 mg (50 %) 3,5-Dibrom-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylessigsäure lieferte.
    • (b) D-Phenylglycinmethylesterhydrochlorid (674 mg, 3,34 mmol) und Triethylamin (507 mg, 5,02 mmol) wurden unter Rühren zu einer Mischung von 3,5-Dibrom-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylessigsäure (800 mg, 1,7 mmol), EDCI (641 mg, 3,34 mmol), HOBt (512 mg, 3,34 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in eine Mischung aus Salzsäure (1 N, 5 ml) und Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet, die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand über eine Säule gereinigt (Silicagel, n-Heptan/Ethylacetat, Gradientenelution von 98:2 bis 60:40), was 800 mg (75 %) D-Methyl-N-[3,5-dibrom-4-(3-chlor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenylacetyl]phenylglycinat lieferte.
    • (c) Bortrifluorid-Dimethylsulfid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von D-Methyl-N-[3,5-dibrom-4-(3-chlor-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenylglycinat (800 mg, 1,3 mmol) und Dichlormethan (80 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silicagel, Chloroform/Methanol/Essigsäure 98:2:0,3), was 350 mg (44 %) D-N-[3,5-Dibrom-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin lieferte.
  • Beispiel 12: L-N-[3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl)valin (E12)
    • (a) Methyl[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)phenyl]acetat (2,0 g, 4,4 mmol), SnCl4 (25 μl, 0,2 mmol), Trioctylamin (0,77 ml, 1,76 mmol) und Toluol (15 ml) wurden in einem Reaktionsgefäß vermischt. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde Paraformaldehyd (0,264 g, 8,8 mmol) zu der Reaktionslösung gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und die Temperatur auf 105 °C erhöht. Nach 20 Stunden Rühren wurde die Reaktion mit Eiswasser gequencht und mit Salzsäure (1 N) angesäuert. Extraktion mit Ethylaceat, Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen über Na2SO4 und Einengen lieferte das Rohprodukt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silica, Gradientenelution: n-Heptan/Ethylacetat von 1:0 bis 4:1), was 1,08 g (51 %) Methyl[3,5-dibrom-4-(3-formyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenyl]acetat lieferte.
    • (b) Triethylsilan wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus Methyl[3,5-dibrom-4-(3-formyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenyl]acetat (243 mg, 0,5 mmol) und Trifluoressigsäure (10 ml) gegeben. Nach 12 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung durch Coverdampfen mit Toluol eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silica, Gradientenelution: n-Heptan/Ethylacetat von 9:1 bis 7:3), was 197 mg (84 %) Methyl[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenyl]acetat lieferte.
    • (c) Eine Mischung von Methyl[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenyl]acetat (194 mg, 0,41 mmol) und Lithiumhydroxid (20 ml, 1 N) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit kalter wässriger Salzsäure neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (3 × 30 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (4 × 25 ml) und mit Acetonitril coverdampft. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silica, Gradientenelution: Chloroform/Methanol/Essigsäure von 1:0:0 bis 90:10:1), was 169 mg (90 %) 3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylessigsäure lieferte.
    • (d) Eine Mischung aus 3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]essigsäure (0,44 g, 0,96 mmol), L-Valinmethylester (322 mg, 1,92 mmol), 3-Ethyl-1-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimidhydrochlorid (EDCI) (174 mg, 1,44 mmol) und N,N-Dimethylformamid (9 ml) wurde fünf Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurden 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt) (220 mg, 1,44 mmol) und Triethylamin (0,401 ml, 12,88 mmol) zugegeben. Nach 16 Stunden wurde Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (0,2 g, 0,43 mmol) zugegeben. Nach 1,75 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Reaktionsmischung mit Wasser (10 ml) und Salzsäure (10 ml, 1 N) verdünnt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert (3 × 20 ml), und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4, Filtration und Einengen wurde das Rohprodukt durch ein kurzes Silicakissen filtriert. Reinigung an einem Chromatotron (Silica, 4 mm, n-Heptan/Ethylacetat 6:4) lieferte 240 mg (44 %) L-Methyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]valinat.
    • (e) Zu einer Lösung von L-Methyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]valinat (240 mg, 0,42 mmol) und Tetrahydrofuran (4 ml) wurde unter Rühren Lithiumhydroxid (4 ml, 1 N) gegeben. Nach einer Stunde Rühren wurde der pH der Reaktion mit Salzsäure (1 N) auf 1 eingestellt. Die organische Phase wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (MPLC, Silica, Gradientenelution: Chloroform/Methanol/Essigsäure von 1:0:0 bis 98:2:0,3), was die Verbindung L-N-[3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]valin als weißen Feststoff lieferte (0,14 g, 60 %). LC-MS (ES-1): m/z 554.
  • Beispiel 13: L-N-[3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E13)
    • (a) Eine Lösung von 3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylessigsäure (18 mg, 0,04 mmol), Diisopropylethylamin (33 μl, 0,2 mmol), Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (22 mg, 0,05 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (7 mg, 0,05 mmol), D-Phenylglcinmethylester (16 mg, 0,08 mmol) und Dichlormethan (1 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure (2 ml, 1 N) gewaschen und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert (3 × 2 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Reinigung über eine Säule (Silica, Gradientenelution: n-Heptan/Ethylacetat von 4:1 bis 7:3) lieferte 16 mg (74 %) L-Methyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycinat.
    • (b) L-Methyl-N-[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycinat (15 mg, 0,025 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (0,5 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur mit wässrigem Lithiumhydroxid (0,5 ml, 1 N) behandelt. Die Reaktion wurde mit Salzsäure (1 N) angesäuert und die organische Phase unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 5 ml), und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, bevor sie unter Vakuum eingeengt wurden. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (HPLC, C8, Gradientenelution: Acetonitril/Wasser (0,5 % Ameisensäure) von 1:4 bis 1:0), was L-N-[3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin als weißen Feststoff lieferte (6 mg, 41 %). LC-MS (ES-1): m/z 588.
  • Beispiel 14: L-N-(3,5-Dibrom-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E14)
    • (a) Bis-(4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat (5,48 g, 12,8 mmol) und Kupferpulver (1,25 g, 19,6 mmol) wurden in Dichlormethan (25 ml) suspendiert, und die resultierende Suspension wurde auf 0 °C gekühlt. Zu der mit Aluminiumfolie bedeckten Suspension wurde unter Rühren eine Lösung von Methyl(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)acetat (3,19 g, 9,8 mmol), Triethylamin (1,64 ml, 11,8 mmol) und Dichlormethan (35 ml) gegeben. Nach 20 Stunden Rühren im Dunkeln bei Raumtemperatur wurde die rohe Reaktionsmischung mit Salzsäure (1 N) gewaschen, und es wurde ein Phasentrennmittel (IST) verwendet, um die beiden Phasen zu trennen. Die verbleibende saure wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (MPLC, Silicagel, Gradientenelution: n-Heptan/Ethylacetat von 1:0 bis 4:1), was 2,5 g (45 %) Methyl[3,5-dibrom-4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]acetat lieferte.
    • (b) BF3-SMe2 (24 ml, 228 mmol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Methyl[3,5-dibrom-4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]acetat (2,5 g, 5,8 mmol) und Dichlormethan (50 ml) bei 0 °C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Eiswasser (50 ml) gequencht. Die beiden Phasen wurden mit einem Phasentrennmittel getrennt, und die verbleibende Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Filtration durch ein Silicakissen lieferte die rohe 3,5-Dibrom-4-(4-hydroxyphenoxy)phenylessigsäure. Der Rückstand wurde in Methanol (40 ml) gelöst, und zu der Reaktionsmischung wurde vorsichtig Thionylchlorid (4 ml) gegeben. Nach 1,5 Stunden Rückflusserhitzen wurde die organische Phase unter Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt, was Methyl[3,5-dibrom-4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]acetat als beigen Feststoff lieferte (1,8 g, 75 %).
    • (c) Hexamethylentetramin (262 mg, 1,87 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl[3,5-dibrom-4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]acetat (370 mg, 0,89 mmol) und Trifluoressigsäure (1,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 95 °C gerührt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Es wurde Salzsäure (3 ml, 2 N) zugegeben und die Reaktionsmischung eine Stunde gerührt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde unter Vakuum eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit Salzsäure (2 N), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (MPLC, Silica, Gradienteneluens: n-Heptan/Ethylacetat von 1:0 bis 4:1), was Methyl[3,5-dibrom-4-(3-formyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]acetat als weißen Feststoff lieferte (150 mg, 38 %).
    • (d) Eine Mischung aus Methyl[3,5-dibrom-4-(3-formyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]acetat (250 mg, 0,56 mmol) und Trifluoressigsäure (5,5 ml) wurde mit Triethylsilan (0,34 ml, 2,13 mmol) behandelt und die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und coverdampft (Toluol, Dichlormethan), was einen Rückstand lieferte, der durch ein Silicakissen filtriert wurde. Reinigung über eine Säule (MPLC, Silica, Gradientenelution: n-Heptan/Ethylacetat von 1:0 bis 4:1) lieferte 110 mg (46 %) Methyl[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-methylphenoxy)phenyl]acetat.
    • (e) Eine Lösung von Methyl[3,5-dibrom-4-(4-hydroxy-3-methylphenoxy)phenyl]acetat (110 mg, 0,26 mmol), Hexamethylentetramin (77 mg, 0,55 mmol) und Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde bei 100 °C 20 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Salzsäure (5 ml, 2 N) verdünnt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, bevor sie mit Chloroform extrahiert wurde. Die organische Phase wurde eingeengt und mit Ethylacetat verdünnt und mit Salzsäure (2 × 10 ml, 2 N), Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und durch ein Silicakissen filtriert, was 60 mg (50 %) Methyl[3,5-dibrom-4-(3-formyl-4-hydroxy-5-methylphenoxy)phenyl]acetat lieferte.
    • (f) Zu einer Mischung aus Methyl[3,5-dibrom-4-(3-formyl-4-hydroxy-5-methylphenoxy)phenyl]acetat (60 mg, 0,13 mmol) und Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde unter Rühren Triethylsilan (62 μl, 0,39 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase eingeengt und der Rückstand coverdampft (Toluol), was 60 mg rohes Methyl[3,5-dibrom-4-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenoxy)phenyl]acetat lieferte. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt verwendet. Zu einer Lösung von rohem Methyl[3,5-dibrom-4-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenoxy)phenyl]acetat und Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurde unter Rühren Lithiumhydroxid (1,5 ml, 1 N) gegeben. Die resultierende Mischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Salzsäure (1 N) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (HPLC, C8, Gradienteneluens: Acetonitril/Wasser (0,5 % Ameisensäure) von 1:4 bis 1:0), was 16 mg (14 % für beide Stufen) 3,5-Dibrom-4-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenoxy)phenylessigsäure lieferte.
    • (g) 3,5-Dibrom-4-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenoxy)phenylessigsäure (16 mg, 0,037 mmol), Diisopropylethylamin (33 μl, 0,2 mmol), Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (21 mg, 0,044 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (7 mg, 0,05 mmol), D-Phenylglycinmethylester (15 mg, 0,074 mmol) und Dichlormethan (0,5 ml) wurden gemischt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach 20 Stunden bei 4 °C aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzsäure (1 N) gewaschen und die verbleibende wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (Silica, Eluens: Chloroform), was 10 mg (47 %) L-Methyl-N-[3,5-dibrom-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenylacetyl]phenylglycinat lieferte.
    • (h) L-Methyl-N-[3,5-dibrom-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenylacetyl]phenylglycinat (10 mg, 0,017 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (0,25 ml) gelöst und es wurde Lithiumhydroxid (0,25 ml, 1 N) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurde 1 M Salzsäure (1 N) zugegeben, bis ein pH von 1 erreicht war. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen und Reinigung mittels präparativer DSC (Silica, Eluens: Chloroform/Methanol/Essigsäure 9:1:0,1) wurden 5 mg (52 %) L-N-[3,5-Dibrom-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin erhalten. LC-MS (ES-1): m/z 560.
  • Die Verbindungen der Beispiele 1-6 zeigen Bindungsaffinitäten an den Thyroidrezeptor beta im Bereich IC50 von 1,0 bis 100 nM.

Claims (17)

  1. N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)benzoyl]glycin (E1); N-[3,5-Dichlor-4-(3-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E2); N-[3,5-Dichlor-4-(2-brom-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E3); N-[3,5-Dichlor-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E4); N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyano-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E5); N-[3,5-Dichlor-4-(3-fluor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E6); N-[3,5-Dichlor-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E7); L-N-[3,5-Dibrom-4-(3-fluor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylacetyl]valin (E10); D-N-[3,5-Dibrom-4-(3-chlor-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E11); L-N-[3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]valin (E12); L-N-[3,5-Dibrom-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-5-methylphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E13); L-N-[3,5-Dibrom-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenylacetyl]phenylglycin (E14); N-[3,5-Dibrom-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E8); N-[3,5-Dimethyl-2-methyl-4-(3-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)benzoyl]glycin (E9).
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur medizinischen Behandlung.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  4. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Vereinigen einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und wenigstens ein weiteres Heilmittel, ausgewählt aus anderen Verbindungen der Formel I, Antidiabetika, Osteoporosemitteln, Mitteln gegen Fettsucht, wachstumsfördernden Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Mitteln gegen Angstzustände, Antidepressiva, Antihypertensiva, Herzglykosiden, Cholesterin/Lipidsenkern, Appetitzüglern, Knochenresorptionshemmern, Thyroidmimetika, Anabolika, Antitumormitteln und Retinoiden.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das weitere Heilmittel ein Antidiabetikum ist, ausgewählt aus einem Biguanid, einem Glukosidasehemmer, einem Meglitinid, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion, einem PPAR-alpha-Agonisten, einem PPAR-gamma-Agonisten, einem dualen PPAR-alpha/gamma-Agonisten, einem SGLT2-Hemmer, einem Glykogenphosphorylasehemmer, einem aP2-Hemmer, einem glukagonähnlichen Peptid-1 (GLP-1), einem Dipeptidylpeptidase IV-Hemmer und Insulin.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das weitere Heilmittel ein Antidiabetikum ist, ausgewählt aus Metformin, Glyburid, Glimepirid, Glipyrid, Glipizid, Chlorpropamid, Gliclazid, Acarbose, Miglitol, Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, Darglitazon, Rosiglitazon und Insulin.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das weitere Heilmittel ein Mittel gegen Fettsucht ist, ausgewählt aus einem aP2-Hemmer, einem PPAR-gamma-Antagonisten, einem PPAR-delta-Agonisten, einem beta-3-adrenergen Agonisten, einem Lipasehemmer, einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, einem Cannabinoid-1-Rezeptor-Antagonisten und einem anorektischen Mittel.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das weitere Heilmittel ein Hypolipidämie-Mittel ist, ausgewählt aus einem Thiazolidindion, einem MTP-Hemmer, einem Squalensynthetasehemmer, einem HMG-CoA-Reduktasehemmer, einem Fibrat, einem ACAT-Hemmer, einem Cholesterinabsorptionshemmer, einem Hemmer des ilealen Na+/Gallensäure-Cotransporters, einem Gallensäurebinder und einer Nikotinsäure.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung oder Behandlung von Fettsucht, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Depression, Osteoporose, Hypothyreose, subklinischem Hyperthyreose, nichttoxischem Kropf, Schilddrüsenkrebs, verringerter Knochendichte oder verringertem Knochenwachstum, Essstörungen, verminderter kognitiver Funktion, Schilddrüsenkrebs, Glaukom, Herzrhythmusstörung, dekompensierter Herzinsuffizienz oder einem Hautleiden oder einer Hautkrankheit.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei das Hautleiden oder die Hautkrankheit ausgewählt ist aus Hautatrophie, postchirurgischer Ekchymose nach Laser-Resurfacing, Keloiden, Stria, Cellulite, rauher Haut, aktinischer Hautschädigung, Lichen planus, Ichthyose, Akne, Psoriasis, Dernier-Krankheit, Ekzem, atopischer Dermatitis, Chlorakne, Pityriasis und Hautvernarbung.
  12. Verwendung nach Anspruch 10 in Kombination mit wenigstens einem weiteren Heilmittel, ausgewählt aus anderen Verbindungen der Formel I, Antidiabetika, Osteoporosemitteln, Mitteln gegen Fettsucht, wachstumsfördernden Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Mitteln gegen Angstzustände, Antidepressiva, Antihypertensiva, Herzglykosiden, Cholesterin/Lipidsenkern, Appetitzüglern, Knochenresorptionshemmern, Thyroidmimetika, Anabolika, Antitumormitteln und Retinoiden.
  13. Verwendung nach Anspruch 10 in Kombination mit einem Retinoid oder Vitamin D-Analogen, wobei die Krankheit ein Hautleiden oder eine Hautkrankheit ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Krankheit Fettsucht ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 14 in Kombination mit wenigstens einem weiteren Heilmittel, ausgewählt aus einem Mittel gegen Fettsucht und einem Appetitzügler.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Mittel gegen Fettsucht ausgewählt ist aus aP2-Hemmern, PPAR-gamma-Antagonisten, PPAR-delta-Agonisten, beta-3-adrenergen Agonisten, Lipasehemmern, Serotonin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmern, Cannabinoid-1-Rezeptor-Antagonisten, anderen Thyroidrezeptormitteln und anorektischen Mitteln.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als selektiver Agonist des Thyroidrezeptors wirkt, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
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