MXPA05000460A - Derivados de benzamida o de fenilacetamida utiles como ligandos receptores de la tiroides. - Google Patents

Derivados de benzamida o de fenilacetamida utiles como ligandos receptores de la tiroides.

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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos novedosos, que son ligandos del receptor tiroide, y a metodos para preparar tales compuestos. Ademas, se proporciona un metodo para prevenir, inhibir o tratar enfermedades o trastornos asociados con la disfuncion del metabolismo o que dependen de la expresion de un gen regulado por T3, en donde el compuesto como se describe en la presente se administra en una cantidad terapeuticamente efectiva.

Description

DERIVADOS DE BENZAMIDA O DE FENILACETAMIDA ÚTILES COMO LIGANDOS RECEPTORES DE LA TIROIDES Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos novedosos que son ligandos receptores de la tiroides y a métodos de preparación de tales compuestos y a métodos para el uso de tales compuestos tal como en la regulación del metabolismo.
Antecedentes de la Invención Aunque está bien reconocido el papel amplio de las hormonas tiroides en la regulación del metabolismo en humanos, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos específicos para mejorar el tratamiento del hipertiroidismo e hipotiroidismo ha sido más lento. Esto también ha limitado el desarrollo de agonistas y antagonistas tiroides para el tratamiento de otras indicaciones clínicas importantes tal como la hipercolesterolemia, obesidad, y arritmias cardiacas. Las hormonas tiroides afectan el metabolismo de virtualmente cada célula del cuerpo. A niveles normales, estas hormonas mantienen el peso corporal, velocidad metabólica, temperatura corporal y estado de ánimo, y tienen influencia en los niveles de sangre de la lipoproteína del suero de baja densidad (LDL) . Así, en el hipotiroidismo hay una ganancia de peso, altos niveles de colesterol LDL y de Ref: 161286 presión. En el hipertiroidismo, estas hormonas conducen a pérdida de peso, hipermetabolismo, disminución de los niveles de suero LDL arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca, debilidad muscular, pérdida ósea en mujeres post-menopáusicas y ansiedad. Las hormonas de la tiroides se usan actualmente de manera principal como terapia de reemplazo para pacientes con hipotiroidismo . La terapia con la L-tiroxina, regresa las funciones metabólicas a lo normal y se puede vigilar fácilmente con mediciones de rutina en suero de los niveles de la hormona estimuladora de la tiroides (TSH) , tiroxina (3,5,3' ,5' -tetraiodo-L-tironina, o T) y triyodotironina (3 , 5 , 3 ' -triyodo-L-tironina, o T3) . Sin embargo, la terapia de reemplazo particularmente en individuos mayores se puede limitar por ciertos efectos perjudiciales de las hormonas de la tiroides. Además, algunos efectos de las hormonas tiroides pueden ser terapéuticamente útiles en trastornos que no son de la tiroides si se pueden minimizar o eliminar los efectos adversos. Estas influencias potencialmente útiles incluyen reducción de peso, disminución de los niveles de suero LDL mejora de la depresión y estimulación de la formación de huesos. Los intentos previos para utilizar hormonas tiroides farmacológicamente para tratar estos trastornos han estado limitados por manifestaciones de hipertiroidismo y en particular por la toxicidad cardiovascular. Además, los fármacos agonistas de la tiroides útiles deben minimizar el potencial de consecuencias indeseadas debido al hipotiroidismo inducido localmente, es decir, niveles sub-normales de la actividad de la hormona de la tiroides en ciertos tejidos u órganos. Esto puede presentarse debido al incremento en la circulación de las concentraciones agonistas de la hormona tiroides que provocan que la pituitaria impida la secreción de la hormona que estimula a la tiroides (TSH) , reduciendo así la síntesis de hormona de la tiroides mediante la glándula de la tiroides (control de retroalimentación negativa) . Puesto que los niveles de la hormona de la tiroides endógenos se reducen, el hipotiroidismo localizado puede resultar en una falla del fármaco agonista tiroide administrado para compensar la reducción en los niveles de hormona endógenos en los tejidos específicos. Por ejemplo, si el fármaco agonista de la tiroides no penetra la barrera sanguínea del cerebro, los efectos de la supresión de TSH pueden conducir a un hipotiroidismo del SNC y riesgos asociados tales como la depresión. El desarrollo de los ligandos del receptor de la hormona de la tiroides selectivos y específicos, particularmente los agonistas del receptor de la hormona tiroides podría conducir a terapias específicas para estos trastornos comunes, evitando el daño cardiovascular y otra toxicidad de las hormonas de la tiroides nativa. Los agonistas de la hormona de la tiroides selectiva del tejido puede obtenerse mediante la reabsorción del tejido selectivo o extrusión, suministro local o tópico, objetivo a células a través de otros ligandos unidos al agonista y el objetivo a los subtipos del receptor. La selectividad del tejido puede también realizarse mediante la regulación selectiva de los genes sensibles a la hormona de la tiroides en una forma específica del tejido. Por consiguiente, el descubrimiento de compuestos que son ligandos del receptor de la hormona de la tiroides, particularmente agonistas selectivos del receptor de la hormona de la tiroides, pueden demostrar ser útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la hormona de la tiroides, por ejemplo (1) terapia de reemplazo en sujetos mayores de edad con hipotiroidismo que están ' en riesgo de complicaciones cardiovascul res; (2) terapia de reemplazo en sujetos mayores con hipotiroidismo subclínico que están en riesgo de complicaciones cardiovasculares; (3) obesidad; (4) hipercolesterolemia debido a elevaciones de los niveles de plasma de LDL; (5) depresión y (6) osteoporosis en combinación con un inhibidor de la resorción ósea.
Breve Descripción de la Invención De conformidad con las modalidades ilustradas y características demostradas de la presente invención, se proporcionan compuestos los cuales son ligandos receptores tiroides, y tienen la fórmula general I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y ¾ hasta C6 alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, hasta C6 alquilo, C2 hasta Cs alquenilo, C2 hasta C6 alquinilo, C4 hasta C7 cicloalquenilo, C3 hasta C7 cicloalcoxi, S02 ( R14R15) , N(R16) S02R17, SR17, SOR17, S02Ri7, CORis, y CRis (0Ra6) Ri9; o R2 es hidrógeno cuando R4 es alquilo y Rx es halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, bencilo, aroilo, y alcanoilo; R4 es halógeno, ciano o alquilo; R5 y R6 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno; ciano, QL- alquilo, C3 hasta C& cicloalquilo; donde al menos uno de R5 y R6 no es hidrógeno; R7 y. R10 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, arilo y alquilo, y R7 y R10 pueden unirse de manera que comprenden una cadena de 2 hasta 6 grupos metileno para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros en tamaño ; R8 y 9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi, hidroxi (OH) , ciano, y alquilo; con tal de que no más que uno de R2, R4, R8 y R9 son hidrógeno ; Rn es hidrógeno, halógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o alquilo; R13 es ácido carboxílico (COOH) o ésteres del mismo, ácido fosfónico y fosfínico o ésteres del mismo, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, tiazolidindiana, acilsulfonamida, u otro ácido carboxílico sustituto conocido en la técnica; ¾4 y ¾5 p r cada uno que se presenten son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, y Ri4 y R15 pueden unirse de manera que comprenden una cadena de 3 hasta 6 grupos metileno para formar un anillo de 4 hasta 7 miembros en tamaño; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; Ríe Y Ri9 por cada uno que se presente son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; n es un entero de 0, 1 ó 2; X se selecciona de: -0-, -CH2-, -CF2-, -Se-, -NH- , -S-, -SO-, -S02~ y -C0-; La definición de la fórmula I anterior incluye todos los profármacos, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I son ligandos del receptor de hormona tiroide e incluyen compuestos los cuales son, por ejemplo, agonistas selectivos, agonistas parciales, antagonistas o antagonistas parciales del receptor tiroide. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I poseen actividad como agonistas del receptor tiroide, y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con actividad del receptor tiroide. En particular, los compuestos de la fórmula I se pueden usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con disfunción del metabolismo o los cuales son dependientes sobre la expresión del gen que regula T3, tal como obesidad, hipercolesterolemia, ateroesclerosis , arritmias cardiacas, depresión, osteoporosis, hipotiroidismo, bocio, cáncer de la tiroides, · glaucoma, trastornos o enfermedades de la piel e insuficiencia cardiaca congestiva. La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos y métodos de uso de tales como compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, solo o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable . Además, de conformidad con la presente invención, se proporciona un método para la prevención, inhibición o tratamiento del progreso o inicio de enfermedades o trastornos asociados con el receptor tiroide, tal como las enfermedades o trastornos definidos anteriormente y más adelante, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I se administra a un mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad del tratamiento . Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más de otros agentes activos en las áreas terapéuticas descritas en la presente.
Además, se proporciona un método para la prevención, inhibición o tratamiento de las enfermedades como se define arriba y más adelante, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de la fórmula I y otro compuesto de la invención y/o otro tipo de agente terapéutico, se administra a un paciente mamífero en necesidad del tratamiento. Los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: N- [3 , 5-Dicloro-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) benzoil] glicina (El) ; N- [3 , 5-Dicloro-4- (3-bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E2) ; N- [3 , 5-Dicloro-4- (2-bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E3) ; N- [3, 5-Dicloro-4- (3-cloro-4-hidroxi-5- isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E4) ; N- [3, 5-Dicloro-4- (3-ciano-4-hidroxi-5- isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E5) ; N- [3 , 5-Dicloro-4- (3-fluoro-4-hidroxi-5- isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E6) ; N- [3 , 5-Dicloro-2-metil-4- (3-metil-4-hidroxi-5 isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E7) ; N- [3 , 5-Dibromo-2-metil-4- (3 -metil-4-hidrox isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E8) .
N- [3 , 5-Dimetil-2-metil-4- (3 -metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E9) .
L-N- [3 , 5-Dibromo-4- (3 -fluoro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) fenilacetil] alina (E10) .
D-N- [3 , 5 -Dibromo- - (3-cloro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) fenilacetil] fenilglicina (Ell) L-N- [3 , 5-Dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) fenilacetil] alina (E12) L-N- [3 , 5-Dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) fenilacetil] fenil glicina (E13) L-N- [3 , 5-Dibromo-4- (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenoxi) fenilacetil] fenilglicina (E14) Descripción Detallada de la Invención Las siguientes definiciones aplican a los términos como se usan a través de esta especificación, a menos que se limite de otra manera en instancias específicas. El término "ligando del receptor tiroide" como se usa en la presente, se pretende que cubra cualquier porción, la cual se enlaza a un receptor tiroide. El ligando puede actuar como un agonista, un antagonista, un agonista parcial o un antagonista parcial. Otro término para "ligando del receptor tiroide" es "tiromimético" . A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye hidrocarburos de cadena tanto recta como ramificada, que contienen 1 hasta 12 carbonos (en el caso de alquilo o alq) , en la cadena normal, preferiblemente 1 hasta 4 carbonos, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, o isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , 4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo. Como se define y reivindica en la presente, el término "alquilo" incluye grupos alquilo como se define arriba, opcionalmente substituidos con 1 hasta 4 substituyentes los cuales pueden ser halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril (arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo , cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi , amino opcionalmente substituido, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, oxo, alcanol, heteroarilo, heteroariloxi , cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi , ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo, alquiltio o carboxilo (o éster de alquilo del mismo) .
A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburos cíclicos saturados o grupos hidrocarburos cíclicos parcialmente no saturados (que contiene 1 ó 2 enlaces dobles) , que contienen un anillo y un total de 3 hasta 8 carbonos, preferiblemente 3 hasta S carbonos, que forman el anillo. Como se define y reivindica en la presente, el término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquilo como se define arriba substituidos opcionalmente con 1 o más substituyentes, tales como aquellos definidos por alquilo. El término "arilo" o "Ar" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 hasta 10 carbonos en la porción del anillo (tal como fenilo o naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) . Como se define y reivindica en la presente, el término "arilo" incluye grupos arilo como se define arriba opcionalmente substituido a través de cualesquiera de los átomos de carbono disponibles con 1 o más substituyentes, tal como halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquinilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxilo (o éster alquilo del mismo) o cualesquiera de los otros substituyentes descritos por alquilo. A menos que se indique de otra manera, el término "heteroarilo" o "heteroaromático" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros el cual incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tal como nitrógeno, oxigeno, o azufre, y tales anillos se fusionan a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo benzotiofenilo , indol) , e incluye los óxidos N posibles. Un grupo "heteroarilo substituido" incluye un heteroarilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes tal como cualquiera de los substituyentes alquilo o arilo establecidos arriba. Como se define y reivindica en la presente, el término "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo como se define arriba opcionalmente substituidos a través de cualesquiera de los átomos de carbono disponibles con 1 o más substituyentes, tal como cualesquiera de los substituyentes descritos por alquilo o arilo. A menos que se indique de otra manera, el término "alquenilo" , como se usa en la presente por si mismo o como parte de otro grupo, que se refiere a radicales de cadena de recta o ramificada de 2 hasta 20 carbonos, preferiblemente -2 hasta 12 carbonos, y más preferiblemente 2 hasta 8 carbonos en la cadena normal, los cuales incluyen uno o más enlaces dobles en la cadena normal, tal como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4 , 8 , 12-tetxadecatrienilo, y similares. Como se define y reivindica en la presente, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo como se define arriba opcionalmente substituidos a través de cualesquiera de los átomos de carbono disponibles con 1 o más substituyentes, tal como cualesquiera de los substituyentes descritos por alquilo o arilo . A menos que se indique de otra manera, el término "alquinilo" como se usa en la presente por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 hasta 20 carbonos, preferiblemente 2 hasta 12 carbonos y más preferiblemente 2 hasta 8 carbonos en la cadena normal , los cuales incluyen uno o más enlaces triple en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares. Como se define y reivindica en la presente, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo como se define arriba opcionalmente substituidos a través de cualesquiera de los átomos de carbono disponibles con 1 o más substituyentes, tal como cualesquiera de los substituyentes descritos por alquilo o arilo. El término "cicloalquenilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen 3 hasta 12 carbonos, preferiblemente 5 hasta 10 carbonos y 1 ó 2 enlaces dobles. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos como se define por cicloalquilo . Como se define y reivindica en la presente, el término "cicloalquenilo" incluye grupos cicloalquenilo como se define arriba opcionalmente substituidos a través de cualesquiera de los átomos de carbono disponibles con 1 o más substituyentes, tal como cualesquiera de los substituyentes descritos por alquilo o arilo. El término "halógeno" o "halo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo así como CF3, con cloro o bromo siendo preferido . El término "alcanoilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo, es alquilo o cicloalquilo enlazado a un grupo carbonilo. El término "aroilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo, es arilo o heteroarilo enlazado a un grupo carbonilo. A menos que se indique de otra manera, los términos "alcoxi", "ariloxi" o "heteroariloxi" como se emplean en la presente solos o como parte de otro grupo, incluyen cualesquiera de los grupos alquilo, arilo o heteroarilo anteriores enlazados a través de un átomo de oxígeno. El término "ciano," como se usa en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" como se emplean en la presente solos o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo como se describe anteriormente, que tienen un substituyente arilo o heteroarilo. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo. A menos que se indique de otra manera, los términos "arilalcoxi" y "cicloalcoxi" como se emplean en la presente solos o como parte de otro grupo, incluyen grupos aril cicloalquilo enlazados a través de un átomo de oxígeno. El término "ácido carboxílico" o "carboxilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo -C00H. El término "bencilo" como se usa en la presente, se refiere a -CH2C6H5, el cual puede opcionalmente ser substituido como se define arriba por alquilo. Los compuestos de la fórmula I se pueden presentar como sales, las cuales están también dentro del alcance de esta invención. Las sales farmacéuticamente aceptables (esto es, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) se prefieren. Si los compuestos de la fórmula I tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, estos pueden formar sales de adición ácidas .
Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 hasta 4 átomos de carbono los cuales están no substituidos o substituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados o no saturados, por ejemplo ácido oxálico, malónico, succínico, maléico, fumárico, itálico o tereftálico, tal como ácidos hidroxicarbox licos , por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o extrico, tal como aminoácidos, (por ejemplo ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina) , o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como (Q1.-C4) alquilo o ácidos arilsulfónico los cuales están no substituidos o substituidos, por ejemplo por halógeno, por ejemplo ácido metil- o p-toluen-sulfónico . Las sales de adición ácidas correspondientes se pueden también formar teniendo, si se desea, un centro básico presente adicionalmente . Los compuestos de la fórmula I que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden también formar, sales con bases. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o t i-alquilamina inferior, por ejemplo etilo, tertbutilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo o dimetil-propilamina, o una mono, di o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina. Las sales internas correspondientes pueden formarse adicionalmente . Las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos libres de la fórmula I o sus sales f rmacéuticamente aceptables, también se incluyen. Las sales preferidas de los compuestos de la fórmula I que contienen un grupo básico incluyen monocloro idrato, sulfato ácido, metansulfonato, fosfato o nitrato. Las sales preferidas de los compuestos de la fórmula I que contienen un grupo ácido que incluye sales de sodio, potasio y magnesio y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I pueden también tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que puede convertirse in vivo para proporcionar el agente bioactivo (esto es, el compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de fármacos son bien conocidas en el arte. Una descripción detallada de los fármacos y derivados de fármacos pueden encontrarse en: (i) The Practice of medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Capítulo 31, (Academic Press, 1996); (ii) Design of Produgs , editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) ; y (iii) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y Bundgaards, ediciones, capitulo 5, páginas 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991) . Tales referencias se incorporan en la presente por referencia. Las modalidades de los profármacos apropiados para usarse en la presente invención, incluyen esteres de alquilo inferior tales como el éster de etilo o ésteres de aciloxialquilo tales como pivaloiloximetilo (POM) de un grupo de ácido carboxílico para Ri3. Las modalidades de los profármacos apropiados para usarse en la presente invención incluyen profármacos que ocultan el grupo hidroxilo fenolico presente en la fórmula I, como se describe en la estructura de abajo en donde el grupo alcanoilo o aroilo del profármaco es la porción, R-CO-, en la cual R es alquilo, heteroarilo o arilo.
Adicionalmente , las modalidades de los profármacos apropiados para ocultar el grupo hidroxilo fenolico, discutidas anteriormente, incluyen éteres de alquilo fenólicos tales como los descritos en la estructura de abajo en donde Realquilo. La hidroxilación raetabólica del carbono del grupo alquilo R que se enlaza al oxígeno fenólico conduce a un intermediario capaz de la descomposición adicional para liberar la forma fenol libre de compuestos de la fórmula I.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención actual se contemplan, ya sea en una mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono que incluyen cualesquiera de los substituyentes R. Consecuentemente, los compuestos de la fórmula I pueden existir en formas enantiómericas o diastereoméricas o en mezclas de los mismos. El proceso para la preparación puede utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando los productos diastereoméricos o enantioméricos se preparan, se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. Una administración de un agente terapéutico de la invención incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente de la invención. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una condición tratable mediante la administración de una composición de la invención. Esa cantidad es una cantidad suficiente para exhibir un efecto terapéutico o preventivo o de alivio detectable. El efecto puede incluir por ejemplo, el tratamiento o prevención de las condiciones enlistadas en la presente. La cantidad precisa efectiva para un sujeto dependerá de la talla y salud del sujeto, naturaleza y extensión de la condición que se trata, recomendaciones del médico tratante, y los terapéuticos o combinación de terapéuticos seleccionados para la administración. Por lo tanto, no es útil especificar una cantidad efectiva exacta por adelantado. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante los procesos ejemplares descritos en los siguientes esquemas de reacción, asi como en los procedimientos de la literatura publicada relevantes que se usa por un experto en el arte. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones se presentan más adelante y en los Ejemplos de trabajo. La protección y desprotección en los Esquemas de reacción de abajo puede llevarse a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en el arte (ver, por ejemplo, T. W. Greene & P. G. M. uts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" , 3a' Edición, Wiley, 1999).
Esquema de Reacción 1 La metodología de la sal de yodonio descrita en el Esquema de reacción 1 se describe ampliamente en la literatura para la síntesis de los análogos de la hormona tiroides ("Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods, Y.-L. Li, Y. Liu, A, Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. App. WO 9900353 Al 990107; D. M. B. Hickey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.l, 3103-3111, 1988; N. Yokoyama et al., J. Med. Chem., 38, 695-707, 1995), y a éteres de diarilo en general (E. A. Couladouros, V. I. Moutsos, Tetrahedron Lett-, 40, 7023-7026, 1999). La reacción de una sal de yodonio 1 con un intermediario del ácido hidroxibenzoico apropiado 2, proporciona el producto del éter de diarilo 3, que puede convertirse fácilmente por aquellos expertos en el arte a los compuestos de la fórmula I en los cuales X = 0.
Esquema de reacción 2 4 5(Y = F,l,Bro Cl) 6 El esquema de reacción 2 describe otra metodología sintética general para los compuestos de la fórmula I para los cuales X = O. Un fenol 4 sustituido apropiadamente se alquila con un intermediario 5 sustituido apropiadamente, en el cual Y es un grupo desplazable tal como fluoro, cloro, yodo, o bromo y el grupo B que se activa es uno que tanto activa al grupo Y hacia el desplazamiento nucleofllico, y es capaz de transformarse posteriormente a un ácido carboxílico (tal como un formilo (CHO) o nitro (N02) para proporcionar el intermediario 6. El grupo B que se activa en el intermediario 6 se transforma posteriormente a un ácido carboxílico o derivado que pueden convertirse entonces a compuestos de la fórmula I para la cual X = O. Tales grupos funcionales de activación y sus medios de conversión son bien conocidos por aquellos expertos en el arte. Por ejemplo, cuando B es una función nitro en el intermediario 6, el grupo nitro puede reducirse a un grupo amino mediante los métodos conocidos por los expertos en el arte, tal como el uso de la hidrogenación catalítica en presencia de por ejemplo, níquel Raney o paladio en el catalizador de carbón mineral, en un solvente polar tal como el ácido acético o etanol . Alternativamente, la reducción puede realizarse usando hierro pulverizado en ácido acético glacial a temperatura ambiente. La amina de arilo resultante puede convertirse a la sal de diazonio correspondiente mediante el uso de por ejemplo, una mezcla de nitrito de sodio y ácido sulfúrico en solventes apropiados . El grupo de diazonio resultante se convierte entonces a un grupo formilo (CHO) mediante la reacción con monóxido de carbono catalizado con un catalizador de paladio apropiado tal como acetato de paladio. Después de acoplarse al intermediario 5, la manipulación del grupo funcional y el grupo protector posterior proporciona los compuestos deseados de la fórmula I en los cuales X = O. Otro grupo de activación es el formilo (B = -CHO) . Después del acoplamiento al anillo aromático secundario, el grupo aldehido puede oxidarse a un ácido carboxílico, después se convierte a los compuestos de la fórmula I en los cuales n = 0. Además, el mismo ácido carboxílico resultante puede homologarse a un grupo del ácido acético mediante los medios conocidos tal como la homologación Arndt-Eistert para proporcionar finalmente los ejemplos de 1 para los cuales n = 1. La metodología descrita en el esquema 2 para la síntesis general de los éteres de diarilo para los tiromiméticos está bien respaldada en la literatura (P. D. Leeson, J. C. Emmett, J. Chem. Perkin Trans. I, 3085-3096, 1988; N. Yokoyama et al., J. Med. Chem., 38, 695-7070, 1995) . Medios adicionales para sintetizar compuestos de la fórmula I en los cuales X = O, NH, S, CO o CH2 se describen generalmente en la literatura (para X = O: D. M. B." Hickey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3097-3102, 1988; Z.-W.
Cuo et al., J. Org. Chem. , 62, 6700-6701, 1997; D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett . , 39, 2933-2936, 1998; D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett., 39, 2937-2940, 1998; G. M. Salamonczyk et al . , Tetrahedron Lett., 38, 6965-6968, 1997; J.-F. Marcoux, J. Ara. Chem. Soc, 119, 10539-10540, 1997; A. V. Kalinin et al., J. Org. Chem., 64, 2986-2987, 1999; para X = N: D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936, 1998; J.P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc, 118, 7215, 1996; . S. Driver, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc, 118, 7217, 1996; ver las referencias en la revisión de C. G. Frost, P. Mendonca, J. Chem. Soc. Perkin I, 2615-2623, 1998; para X = S: C. R. Harrington, Biochem. J. , 43, 434-437, 1948; A. Dibbo et al., J. Chem. Soc, 2890-2902, 1961; N. Yokoyama et al., Patente de Estados Unidos 5,401,772,1995; para X = CO o CH2 : L. Horner, H. H. G. Medem, Chem. Ver., 85, 520-530, 1952; G. Chiellini et al., Chemistry & Biology, 5, 299-306, 1998; y para X = CF2 , ver G. S. Lal et al., J. Org. Chem., 65, 4830-4832, 2000) . Los métodos aplicables para la síntesis de los compuestos de la fórmula I en los cuales X = 0 y R2 y R3 varían independientemente como hidrógeno, halógeno y alquilo se describen en "Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods, Y.-L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, Sol. Int. PCT WO 9900353 Al 990107.
Esquema de Reacción 3 7 8 2 (R8 = Me; R9 = H; n = 0) El esquema de reacción 3 describe la síntesis del intermediario 2 en el cual R5 = ¾ = Br o Cl, R8 = Me, R9 = H, R=H y n=0. La acetofenona 7 (comercialmente disponible) se somete a condiciones de reacción de haloformas con hipoclorito o hipobromito de sodio para convertir simult neamente la función acetilo al carboxilo y para halogenar las dos posiciones orto para el grupo hidroxilo fenólico. La esterificación proporciona el intermediario 2 objetivo que se emplea en la química descrita en el esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4 5 (Y = I, B = CHO) El esquema de reacción 4 describe el uso del intermediario 2 para la síntesis del intermediario 5 en el cual Y = I y B = CHO. El éster 2 intermediario se reduce al aldehido 9 mediante agentes de reducción tales como el hidruro de diisobutilaluminio (DiBAI-H) . El compuesto 9 se convierte al triflato 10 mediante el uso del anhídrido tríflico y una base de amina orgánica tal como trietilamina . La reacción del triflato 10 con el yoduro de sodio proporciona el aldehido de aril yoduro 5 objetivo que puede ser utilizado en la química descrita en el esquema de reacción 2 anterior.
Esquema de reacción 5 El esquema de reacción 5 describe la síntesis del intermediario 4 en el cual Rx y Rn = H, R2/ = isopropilo y R3 es un grupo protector acetilo (-C0CH3) . El fenol 11 se oxida para la quinona 12, que luego de la reducción con el hidrosulfito de sodio (Na2S20) se convierte a la hidroquinona 13. La acetilación de 13 bajo condiciones estándar produce el bis-acetato 14 que proporciona el compuesto objetivo deseado 4 después del tratamiento con 1 equivalente de hidróxido de sodio para remover el último grupo acetato obstaculizado para proporcionar el compuesto 4 que puede utilizarse en la química descrita en el esquema de reacción 2 anterior.
Esquema de reacción 6 El esquema de reacción 6 describe una metodología para la síntesis de los compuestos de la fórmula I en los cuales el grupo R es un grupo alquilo inferior tal como metilo o etilo. El intermediario de bromuro de arilo 15 se obtiene mediante la bromación del fenol libre correspondiente (R3 = OH; obtenido * mediante . procedimientos tales como aquellos descritos en el esquema de reacción 1 y el esquema de reacción 2) , seguido por la instalación de un grupo protector (PG) en el hidroxilo fenólico. El grupo R se introduce mediante el acoplamiento del intermediario de bromuro de arilo 15 con un ácido alquil borónico en presencia de un catalizador de paladio apropiado tal como [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) (Harada et al, Synlett, 1995, 283) . El bromuro de arilo intermediario 15 puede ser sustituido mediante el yoduro de arilo o triflato de arilo correspondiente y experimentar la misma transformación.
Esquema de reacción 1 ácido, CHO Ar-B(OH)2 (7.2) Alternativamente 16 »- I (R = Me) 2 HjOzor 1,3-propano diol 3 Et3SiH El esquema de reacción 7 describe dos procedimientos para la introducción específica de un grupo metilo en la posición R4. Ambos métodos proceden por (1) hidroximetilación orto para el grupo hidroxilo fenólico (R3) en el intermediario 16 (obtenido siguiendo los procedimientos tales como aquellos descritos en el Esquema de reacción 1 y el Esquema de Reacción 2, seguido por (2) la reducción del grupo hidroximetilo a un grupo metilo usando un reactivo tal como trietilsilano . En la reacción 7.1, la hidroximetilación se obtiene mediante el uso de hexametilentetramina en presencia de ácido trifluoroacético . En la reacción 7.2, la etapa de hidroximetilación se promueve mediante el uso de ácido bencen borónico que forma complejos con el aducto inicial en la forma de- un intermediario de dioxaborina. El compuesto hidroximetilo deseado se libera ya sea mediante el intercambio con etilen glicol o una reacción con peróxido de hidrógeno (Nagata et al, Synthesis, 1979, 365) . Otros medios normales se conocen por aquellos expertos en el arte para .. instalar un grupo metilo en el anillo aromático. Por ejemplo: (1) bromuros y yoduros de arilo pueden metilarse mediante el tratamiento con Me4Sn (tetrametilestaño) en presencia del catalizador de paladio (Tet Lett, 1999, 40, 2719-2722); (2) triflatos de arilo se etilan mediante el tratamiento con Me3In (trimetilindio) en presencia de un catalizador de paladio (Org Lett, 1999, 1, 1267-1269; (3) triflatos de arilo se convierten a los compuestos de aril metilo mediante le tratamiento con Me3Al (trimetilaluminio) en presencia de un catalizador de paladio; (4) triflatos de arilo se metilan también mediante el tratamiento con ácido metil borónico en presencia de un catalizador de paladio (Synlett, 1995, 283-284) .
UTILIDADES Y COMBINACIONES. Los compuestos de la presente invención son ligandos receptores de la tiroides e incluyen compuestos que son por ejemplo, agonistas selectivos, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas parciales del receptor de la tiroides. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención poseen actividad como agonistas del receptor de la tiroides, preferiblemente agonistas selectivos del receptor beta de la tiroides y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor tiroide. En particular, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la disfunción del metabolismo o que dependen de la expresión de un gen regulado T3. De esta manera, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente humanos, para el tratamiento de una diversidad de condiciones y trastornos que incluyen pero no se limitan a hipotiroidismo, hipertiroidismo subclínico, bocio no tóxico, ateroesclerosis , terapia dé reemplazo de la hormona tiroide (por ejemplo, en los de mayor edad) células de tumores malignos que contienen el receptor tiroides, cáncer papilar o folicular, mantenimiento de la fortaleza y función muscular (por ejemplo en los de mayor edad) ; inversión o prevención de la fragilidad o disminución funcional relacionada con la edad ("ARFD") en los de mayor edad (por ejemplo sarcopenia) ; tratamiento de los efectos laterales catabólicos de la glucocorticoides , prevención y/o tratamiento de masa ósea reducida, densidad o crecimiento (por ejemplo osteoporosis y osteopenias) ; tratamiento del síndrome de fatiga crónica (CFS) aceleración de la cicatrización de fracturas complicadas por ejemplo osteogénesis por distracción, en reemplazo de articulaciones, trastornos del comer (por ejemplo, anorexia) ; tratamiento de la obesidad y retardo del crecimiento asociado con la obesidad, tratamiento de la depresión, nerviosismo, irritabilidad y tensión; tratamiento de la energía mental reducida y baja autoestima (por ejemplo motivación/asertividad) ; mejora de la función cognoscitiva (por ejemplo tratamiento de la demencia, incluyendo enfermedad de Alzheimer y pérdida de memoria de corto plazo) ; tratamiento del catabolismo en conjunto con disfunción pulmonar y dependencia del ventilador; tratamiento de la disfunción cardiaca (por ejemplo asociada con la enfermedad valvular, infarto al miocardio, hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca congestiva) ; disminución de la presión -sanguínea, protección contra la disfunción ventricular o prevención de eventos de reperfusión; tratamiento de hiperinsulinemia; estimulación de osteoblastos , remodelación de huesos y crecimientos de cartílagos; regulación de la ingesta de alimentos, tratamiento de la resistencia de insulina, incluyendo NIDD , en mamíferos (por ejemplo humanos) , tratamiento de la resistencia a la insulina en el corazón; tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, tratamiento de discapacidad músculo-esquelética (por ejemplo en los de mayor edad) ; mejora de la función pulmonar global; trastornos o enfermedades de la piel, tal como atrofia dermal inducida por glucocorticoides, incluyendo restauración de la atrofia dermal inducida por glucocorticoides tópicos, y la prevención de la atrofia dermal inducida por glucocorticoides tópicos (tal como el tratamiento simultáneo con un glucocorticoide tópico o un producto farmacológico que incluya glucocorticoides y un compuesto de la invención) , el restablecimiento/prevención de atrofia dermal inducida por el tratamiento sistémico con glucocorticoides, reestablecimiento/prevención de atrofia en el sistema respiratorio inducido por el tratameinto local con glucocorticoides, atrofia dermal inducida por UV, atrofia dermal inducida por envejecimiento (arrugas, etc.), cicatrización de heridas, queloides, estrias, celulitis, piel áspera, daño por piel actínica, liquen planus, ictiosis, acné, psoriasis, enfermedad de Dernier, eczema, dermatitis atópica, cloracné, pitiriasis y marcas en la piel. El término tratamiento también se pretende que incluya el tratamiento profiláctico. Además, las condiciones, enfermedades y malignidades referenciadas colectivamente como "Síndrome X" o síndrome metabólico como se detalla en Johannsson J. Clin. Endocrinol . Metab. , 82, 727-34 (1997), se puede tratar al emplear los compuestos de la invención. Combinaciones : La presente invención incluye dentro de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de fórmula I, solos o en combinación con un portador o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo. Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con otros moduladores y/o ligandos del receptor tiroide u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos antes mencionados que incluyen: agentes anti-diabéticos ; agentes anti-osteoporosis ; agentes anti-obesidad; agentes promotores del crecimiento (incluyendo secretagogos de la hormona del crecimiento) ; agentes anti-inflamatorios ; agentes antiansiedad; anti-depresivos ; agentes anti-hipertensión; glicósidos cardiacos; agentes que disminuyen los lípidos/colesterol; supresores del apetito; inhibidores de la resorción ósea, imitadores de la tiroides (incluyendo otros agonistas del receptor tiroides) ; agentes anabólicos y agentes antitumor. Ejemplos de los agentes antidiabéticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diguanidas (por ejemplo metformina o fenformina) ,' inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo acarbosa o miglicol, insulinas (incluyendo secretagogos de la insulina o sensibilizadores de la insulina) meglitinidas (por ejemplo repaglinida) , sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipzida) , biguanida/gliburida combinaciones (por ejemplo, GlucovanceR) , tiazolidinadionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) , PPAR-alfa agonistas, PPAR-gamma agonistas agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores SGLT2 , inhibidores de glicogen fosforilasa, inhibidores de la proteína de enlace del ácido graso (aP2) , péptido 1 de tipo glucagon (GLP-1) , e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4) . Ejemplos de los agentes anti-osteoporosis adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato, risedronato, PTH, fragmento PTH, raloxifen, calcitonina, antagonistas del ligando RANK, antagonistas del receptor sensibilizador de calcio, inhibidores TRAP, moduladores del receptor de estrógenos selectivo (SERM) e inhibidores AP-1. Ejemplos de los agentes antiobesidad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores aP2 , antagonistas PPAR gamma, antagonistas PPAR delta, agonistas beta 3 adrenérgicos tales como AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck) , 6 CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos como se describen en las patentes de EUA Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064, un inhibidor de lipasa tal como orlistat o ATL-962 (Alizyme) , un inhibidor de la reabsorción de serotonina (y dopamina) tal como sibutramina (Johnson & Johnson) o axocina (Regeneron) , otros fármacos receptores beta de la tiroides tal como el ligando del receptor de tiroides como se describe en WO 97/21993 (UCal SP) , WO 99/00353 jKaroBio) y GB98/284425 (KaroBio) , CB-1 (antagonistas del receptor canabinoide) (ver G. Colombo et al, "Appetite Suppression and Weight Loss After the Cannabinoid Antagonist SR 141716", Life Sciences, Vol 63, PL 113-117(1998)) y/o un agente anoréxico tal como dexanfet mina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol. Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con agentes promotores del crecimiento tal como pero no limitado a TRH, dietilestilbesterol , teofilina, encefaliñas, prostaglandinas de la serie E, compuestos descritos en la patente de EUA No. 3,239,345, por ejemplo, zeranol, y compuestos descritos en la patente de EUA No. 4,036,979, por ejemplo, sulbenox o péptidos descritos en la patente EUA No. 4,411,890. Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con secretagogos de la hormona del crecimiento tal como GHRP-6, GHRP-1 (como se describe en la patente de EUA No. 4,411,890 y publicaciones WO89/07110 y WO 89/07111), GHRP-2 (como se describe en WO93/04081) , NN703 (Novo Nordisk) , LY444711 (Lilly) , K-677 (Merck) , CP424391 (Pfizer) y B-HT920, o con un factor liberador de la hormona del crecimiento y sus análogos o la hormona del crecimiento y sus análogos o somatomedinas que incluyen IGF-1 e IGF-2 o con agonistas alfa adrenérgicos tal como la clonidina o agonistas de serotoninas 5-HTD tal como sumatriptan o agentes que inhiben la somatostatina o su liberación tal como la fisostigmina y pirodostigmina. Un uso todavía adicional de los compuestos descritos de la invención, es en combinación con la hormona paratiroides , PTH(l-34 ó bisfosfonatos, tal como MK-217 (alendronato) . Un uso todavía adicional de los compuestos de la invención es en combinación con estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógenos selectivo tal como tamoxifen o raloxifen, u otros moduladores del receptor andrógeno tales como aquellos descritos en Edwards, J.P. et al., Bio. Med. Chem. Let . , 9, 1003-1008(1999) y Hamann, L.G., et al., J. Med. Chem., 42, 210-212(1999). Un uso todavía adicional de los compuestos de esta invención, es en combinación con agonistas del receptor de progesterona esteroidal y no esteroidal ("PRA"), tal como levonorgestrel , acetato de medroxiprogesterona (MPA) .
Ejemplos de agentes anti-inflamatorios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen prednisona, dexametasona, EnbrelR, inhibidores de ciclooxigenasa (esto es, inhibidores de COX-I y/o COX-2 tales como NSAID, aspirina, indometacina, ibuprofen, piroxicam, NaproxenR, CelebrexR, VioxxR) , agonistas/antagonistas de CTLA4-Ig, antagonistas del ligando CD40, inhibidores de IMPDH, tales como micofenolato (CellCeptR) , antagonistas de integrina, antagonistas de integrina alfa-4 beta-7, inhibidores de adhesión celular, antagonistas de interferón gamma, ICAM-1, antagonistas del factor de necrosis de tumor (TNF) (por ejemplo, infliximab, OR1384) , inhibidores de síntesis de prostaglandina, budesónido, clofazimina, CMI-1493, antagonistas CD4 (por ejemplo, priliximab) , inhibidores de proteína cinasa activada por mitógeno p38, inhibidores de proteína de tirosina cinasa (PTK) , inhibidores de IKK, y terapias para el tratamiento de síndrome de intestino irritable (por ejemplo, ZelmacR y agentes de apertura Maxi-KR tales como aquellos descritos en Patente de E.U.A. No. 6,184,231 Bl) . Ejemplos de los agentes anti-ansiedad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona, oxazepam, y pamoato de hidroxizina. Ejemplos de anti-depresivos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen citalopram, fluoxetina, nefazodona, sertralina, y pa oxetina . Para el tratamiento de enfermedades o trastornos de la piel como se describen arriba, los compuestos de la presente invención se pueden usar solos u opcionalmente en combinación con un retinoide, tales como tretinoina, o un análogo de vitamina D . Ejemplos de agentes anti- ipertensivos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueadores beta adrenérgicos , bloqueadores del canal de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipino y mibefradil) , diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, clorohidrotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrlnico tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona) , inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril , zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril) , antagonistas del receptor AT-l (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsarían) , antagonistas del receptor ET (por ejemplo , sitaxsentan, atrsentan y los compuestos descritos en Patente de E.U.A. Nos. 5,612,359 y 6,043,265), antagonista Dual ET/AII (por ejemplo, los compuestos descritos en WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP) , inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrxlat y gemopatrilat) , y nitratos. Ejemplos de glicósidos cardiacos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaina. Ejemplos de agentes adecuados para disminuir colesterol/lípidos para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de H G-CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, fibratos , secuestrantes del ácido biliar, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, inhibidores de lipooxigenasa, un inhibidor cotransportador ileal Na+/ácido biliar, inhibidores de absorción del colesterol, e inhibidores de proteínas de transferencia del éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414) . Los inhibidores de MTP que se pueden emplear en la presente en combinación con uno o más compuestos de fórmula I incluyen inhibidores MTP como se describen en Patente de E.U.A. No. 5,595,872, Patente de E.U.A. No. 5,739,135, Patente de E.U.A. No. 5,712,279, Patente de E.U.A. No. 5,760,246, Patente de E.U.A. No. 5,827,875, Patente de E.U.A. No. 5,885,983 y Patente de E.U.A. No. 5,962,440 todas incorporadas aquí como referencia. Un inhibidor MTP preferido es 9- [4- [4- [ [2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) benzoil] amino] -1-piperidinil] butil] -N- (2, 2,2 trifluoroetil) -9H-fluoreno-9-carboxamida : Los inhibidores de HMG CoA reductasa que se pueden emplear en combinación con uno o más compuestos de fórmula I incluyen mevastatina y compuestos relacionados como se describen en Patente de E.U.A. No. 3,983,140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se describen en Patente de E.U.A. No. 4,231,938, pravastatina y compuestos relacionados tales como se describen en la patente de E.U.A. No. 4,346,227, simvastatina y compuestos relacionados como se describen en la Patente de E.U.A. Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Los inhibidores adicionales de HMG CoA reductasa que se pueden emplear incluyen fluvastatina, descrita en Patente de E.U.A. No. 5,354,772, cerivastatina descrita en Patente de E.U.A. Nos. 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina descrita en Patente de E.U.A. Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona como se describe en Patente de E.U.A. No. 4,613,610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, como se describen en la solicitud PCT WO 86/03488, 6- [2- (substituido-pirrol-l-il) -alquil) piran-2-onas y derivados de las mismas, como se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,647,576, Searle SC-45355 (un derivado 3-substituido del ácido pentanodioico) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona, como se describe en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico, como se describe en patente francesa No. 2,596,393, 2,3-pirrol disubstituido, derivados de furano y tiofeno, como se describe en solicitud de patente europea No. 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona, como se describe en Patente de E.U.A. No. 4,686,237, octahidronaftálenos, tales como se describen en Patente de E.U.A. No. 4,499,289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) , como se describe en solicitud europea de patentes No. 0,142,146 A2 , asi como otros inhibidores conocidos de HMG CoA reductasa. Los inhibidores de escualeno sintetasa que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, fosfono-sulfonatos descritos en Patente de E.U.A. No. 5,712,396, aquellos descritos en Biller et al, J. Med. Chem. , 1988, Vol . 31, No. 10, pp 1869-1871, incluyendo fosfonatos isoprenoides (fosfinilmetil) , pirofosfatos descritos por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem. , 1977, 20, 243-249, el análogo A de farnesil difosfato y análogos de preescualeno pirofosfato (PSQ-PP) como se describen por Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc . , 1976, 98, 1291-1293, fosfinil fosfonatos reportados por McClard, R. W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos reportados por Capson, T.L., disertación de PhD, Junio, 1987, Dept . Med. Chem. U of Utah, Resumen, Tabla de contenidos, pp 16, 17, 40-43, 48-51, así como otros inhibidores de la escualeno sintetasa como se describe en patente de E.U.A. No. 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K. , Ponpipom, M.M. , y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2,1-40 (1996). Los secuestrantes de ácidos biliares que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen colestiramina, colestipol y DEAE-Sephade (SecholexR, PolicexideR) , así como lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado N-substituido de etanolamina) , imanixil (HOE-402) , tetrahidrolipstatina (THL) , istigmastanilfosforil colina (SPC, Roche) , aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados disubstituidos de urea), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli (dialilmetilamina) tales como se describen en Patente de E.U.A. No. 4,759,923, poli (cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria e ionenos tales como se describen en Patente de E.U.A. No. 4,027,009, y otros agentes que disminuyen el colesterol de suero. Los inhibidores ACAT adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen inhibidores de ACAT como se describen en, Drugs of the Future 24,9-15(1999), (Avasimibe) ; "The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel) . (1998) , 137 (1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor con potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein" , Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc . Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C. , et al, Bioorg. Med. Chem. Lett . (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors : physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause et al, Editor (s) : Ruffolo, Robert R. , Jr. ; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995) , 173-98, Publisher: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25; "Inhibitors of acyl- CoA: cholesterol 0-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor con lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: ..c olesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N' -[ (l-phenylcyclopentyl) methyl] ureas con enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62. Ejemplos de inhibidores de la absorción de colesterol adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen SCH48461 (Schering-Plough) , así como aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41,973 (1998). Ejemplos de inhibidores de cotransportador ileal de Na+/ácido biliar, para su uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen compuestos como se describe en Drugs of the Future, 24,425-430(1999). Ejemplos de miméticos tiroides adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen tirotropina, politiroides , B-130015, y dronedarona. Ejemplos de agentes anabólicos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen testosterona, TRH dietilestilbesterol , estrógenos, agonistas P, teofilina, esteroides anabólicos, deshidroepiandrosterona, encefaliñas, prostaglandinas de la serie E, ácido retinoico y compuestos como se describe en patente de E.U.A. No. 3,239,345, por ejemplo, ZeranolR; Patente de E.U.A. No. 4,036,979, por ejemplo, SulbenoxR o péptidos como se describe en patente de E.U.A. 4,411,890. Las patentes antes mencionadas y solicitudes se incorporan aquí como referencia. Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo en aquellas cantidades indicadas en el Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otra manera por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. En donde se utilizan los compuestos de la invención en combinación con uno o más de los agentes terapéuticos ya sean en paralelo o secuencialmente, las siguientes combinaciones de intervalos de dosis se prefieren: Cuando se combinan con un agente hipolipidémico, un antidepresivo, un inhibidor de la resorción de huesos y/o un supresor del apetito, los compuestos de fórmula 1 se pueden emplear en una relación en peso al agente adicional dentro del intervalo desde alrededor de 500:1 alrededor de 0.005:1, preferiblemente desde alrededor de 300:1 hasta alrededor de 0.01:1. En donde el agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de la fórmula 1 se pueden emplear en una relación de peso a la biguanida dentro del intervalo de alrededor de 0.01:1 a alrededor de 100:1, preferiblemente alrededor de 0.5:1 hasta alrededor de 2:1. Los compuestos de fórmula 1 se pueden emplear en una relación de peso al inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo de alrededor de 0.01:1 a alrededor de 100:1, preferiblemente desde alrededor de 0.5:1 hasta alrededor de 50:1. Los compuestos de fórmula 1 se pueden emplear en una relación de peso a la sulfonilurea en el intervalo de alrededor de 0.01:1 a alrededor de 100:1, preferiblemente desde alrededor de 0.2:1 hasta alrededor de 10:1. Los compuestos de fórmula 1 se pueden emplear en una relación en peso a la tiazolidindiona, en una cantidad dentro del intervalo desde alrededor de 0.01:1 a alrededor de 100:1, preferiblemente desde alrededor de 0.5:1 hasta alrededor de 5:1. La tiazolidindiona se puede emplear en cantidades dentro del intervalo desde alrededor de 0.01 a alrededor de 2000 mg/día, que puede administrarse opcionalmente en dosis sencillas o divididas en dosis de 1 a 4 veces por día. Además, en donde la sulfonilurea y la tiazolidindiona se van a administrar oralmente en una cantidad menor de alrededor de 150 mg, estos agentes adicionales se pueden incorporar en una tableta sencilla combinada con una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de fórmula 1. La metformina o una sal de la misma, se pueden emplear con los compuestos de la fórmula 1 en cantidades dentro del intervalo desde alrededor 500 hasta alrededor de 2000 mg por día, que se puede administrar en dosis sencillas o divididas de 1 a 4 veces al dia. Los compuestos de fórmula 1 se pueden emplear en una relación en peso para un agonista alfa PPAR, un agonista gamma PPAR, un agonista dual alfa/gamma PPAR, un inhibidor SGLT2 y/o un inhibidor aP2 con el intervalo de 0.01:1 a alrededor de 100:1, preferiblemente desde alrededor de 0.5:1 hasta alrededor de 5:1. Un inhibidor MTP se puede administrar oralmente con los compuestos de fórmula 1 con una cantidad en el intervalo desde alrededor de 0.01 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg y preferiblemente desde 0.1 mg/kg a alrededor de 75 mg/kg, de 1 a 4 veces al día. Una dosis de forma oral preferida tal como tabletas o cápsulas puede contener el inhibidor MTP en una cantidad desde alrededor de 1 hasta alrededor de 500 mg, preferiblemente desde alrededor de 2 hasta alrededor de 400 mg, y más preferiblemente desde alrededor de 5 hasta alrededor de 250 mg, administrado en un régimen de 1 a 4 veces al día. Para la administración parenteral, el inhibidor MTP se pueden emplear en una cantidad dentro del intervalo desde alrededor de 0.005 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg y preferiblemente desde alrededor de 0.005 mg/kg hasta alrededor de 8 mg/kg, administrado en un régimen de 1 a 4 veces al día.
El inhibidor de HMG CoA reductasa se puede administrar oralmente con los compuestos de fórmula 1 dentro del rango desde alrededor de 1 hasta 2000 mg, y preferiblemente alrededor de 4 hasta alrededor de 200 mg. Una forma de dosis oral preferida tales como tabletas o cápsulas contendrá el inhibidor de HMG CoA reductasa en una cantidad desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 100 mg, preferiblemente desde alrededor de 5 hasta alrededor de 80 mg, y más preferiblemente desde alrededor de 10 hasta alrededor de 40 mg . Se puede administrar un inhibidor de la escualeno sintetasa con los compuestos de fórmula 1 dentro del intervalo de alrededor de 10 mg hasta alrededor de 2000 mg y preferiblemente desde 25 mg hasta alrededor de 200 mg. Una forma de dosis oral preferida tales como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de escualeno sintetasa en una cantidad desde alrededor de 10 hasta alrededor de 500 mg, preferiblemente desde alrededor de 25 hasta alrededor de 200 mg. Los compuestos de fórmula 1 de la invención, se pueden administrar oral o parenteralmente tal como subcutáneamente o intravenosamente así como aplicación nasal, rectalmente o sublingualmente a diversas especies de mamíferos a ser sujeto de tales enfermedades, por ejemplos humanos, en una cantidad efectiva dentro del rango de dosis desde alrededor de 0.01 µg/]cg hasta alrededor de 1000 g/kg, preferiblemente desde alrededor de 0.1 µg/kg a 100 µg/kg, más preferiblemente alrededor de 0.2 µ9/]¾ hasta alrededor de 50 g/kg o desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 2500 mg, preferiblemente desde alrededor de 1 a 2000 mg) , en un régimen de dosis diaria sencillas, divididas en 2 o divididas en 4. Los compuestos de fórmula 1, se puede administrar para cualquiera de los usos aquí descritos por cualquier medio adecuado, por ejemplo oralmente, tal como en forma de tabletas, cápsulas, gránulos o polvos, sublingualmente, bucalmente, pa enteralmente, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como suspensiones o soluciones no acuosas o acuosas, estériles inyectables) , nasalmente, incluyendo la administración a las membranas nasales, tal como por un rocío de inhalación, tópicamente, tal como en forma de una crema o ungüento o rectalmente tal como en forma de supositorios, en formulaciones de dosis unitaria que contiene vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Los compuestos actuales pueden por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada se puede lograr por el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los compuestos actuales o, particularmente en el caso de la liberación prolongada por el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los compuestos actuales también se pueden administrar liposomalmente . Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un mej orador de la viscosidad y edulcorantes o saborizantes tales como aquellos conocidos en el arte, y tabletas de liberación inmediata que pueden contener por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, agentes de dilución y lubricantes tales como aquellos que se conocen en la técnica. Los compuestos de fórmula 1 también se pueden administrar a través de la cavidad oral por administración sublingual y/o bucal. Las tabletas moldeadas, tabletas comprimidas o tabletas secadas por congelación son formas ejemplares que se pueden usar. Las composiciones ejemplares incluyen aquellas que formulan los compuestos actuales con diluyentes de disolución rápidos tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrina . También se pueden incluir en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicol (PEG) . Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar en la adhesión de la mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxi propilmetil celulosa (HPMC) , carboximetil celulosa de sodio (SCMC) , copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo Gantrez) y agentes para controlar la liberación tal como el copolímero poliacrílico (por ejemplo Carbopol 934) . Los lubricantes, agentes mejoradores de flujo, sabores, agentes colorantes y estabilizadores también se pueden agregar para facilidad de fabricación y uso. Las composiciones ejemplares para administración por inhalación o aerosol nasal incluyen soluciones salinas, que pueden contener por ejemplo alcohol bencílico, u otros conservadores adecuados , promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad y/u otro agentes solubilizantes o dispersión tales como aquellos que se conocen en la técnica . Las composiciones ejemplares para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables o suspensiones que pueden contener por ejemplo diluyentes o solventes parenteralmente aceptables, adecuados no tóxicos tales como manitol, 1 , 3-butanodiol , agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes de suspensión y humectantes o dispersantes adecuados, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos incluyendo ácido oleico o Cremafor. Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden incluir por ejemplo, un excipiente adecuado no irritante tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilen glicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco. Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un portador tópico tal como plastibase (aceite mineral gelificado por polietileno) . Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosis para algún sujeto en particular puede variar y dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y severidad de la condición en particular.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos representan modalidades preferidas de la presente invención. Sin embargo no se deben constituir como limitantes de la invención de ninguna manera. Los espectros 1H RMN con consistentes con las estructuras asignadas. Los espectros de masas se registraron -en un espectrómetro Perkin-Elmer, API 150 Ex con un roclo de turbo iones sobre un modo negativo de iones (ES-1) o positivo (ES +1) , usando una columna Zorbaz- SB-C8 (LC-MS) . Los procedimientos adecuados para la preparación de metil[3,5-cloro-4- (4-metoxi-3-isopropilfenoxi) ] benzoato y metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (4-metoxi~3-isopropilfenoxi) benzoil] glicina se puede encontrar en: "Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods. "Li, Y. -L.; Liu, Y.; Hedfors, A.; Malm, J. ; Mellin, C; Zhang, M. W099/00353, PCT/EP98/04039 y "Novel diphenyl et er derivatives which are thyroid hormone beta-receptor ligands useful for treating metabolic disorders. "Hangeland, J. ; Zhang, M. ; Caringal, Y.; Ryono, D.; Li, Y. -L . ; Malm, J.; Liu, Y.; Garg, N. ; Litten C; GarciaCollazo, A.M. ; Kohler, K. WO00/039077, PCT/IB99/02084 , respectivamente. Los procedimientos para preparación de ácido 3 , 5-dicloro-2-metil-4- (4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) -benzoico se pueden encontrar en "Benzamide ligands for the thyroid receptor" . Ryono, Denis E.. WOOl/94293, US 6395784.
Ej emplo 1: . N-3 , 5-Dicloro-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) benzoil] glicina (El) (a) Se agregó ácido nítrico (2.84 mL, 65 %) a una solución agitada de [3 , 5-dicloro-4- (3-isopropil-4-metoxifenoxi) ] benzoato de metilo (2.84 g, 7.64 mmol) en benceno (200 mL) . La mezcla de reacción amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por tres horas y luego se vació en carbonato ácido de sodio (solución saturada) . Las fases orgánica y acuosa resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 2.40 g de un sólido amarillo ligero. El sólido se disolvió en etanol (150 mL, 95.5 %) , ditionito de sodio (Na2S204, 85% de pureza, 7.12 g, 35.0 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo. Después de 16 horas, un segundo lote de ditionito de sodio (3.00 g, 14. 7 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. Después de tres horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con carbonato ácido de sodio (solución saturada) y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y se lavó con agua (50 mL) . La fase orgánica se secó sobre sulfato anhidro de sodio y se concentró para dar un sólido amarillo ligero. El sólido amarillo se filtró a través de un tapón corto de sílice, para dar 2.2 g (75 %) de [3 , 5-dicloro-4- (3-amino-5-isopropil-4-metoxifenoxi) ] benzoato de metilo. (b) Una solución de nitrato de sodio (0.30 g, 13 mmol) en agua (5 mL) se agregó a una mezcla vigorosamente agitada de [3 , 5-dicloro-4- (3-amino-5-isopropil-4-metoxi- fenoxi) ] benzoato de metilo (1.1 g, 2.86 mmol), metanol (100 mL) y ácido clorhídrico (75 mL, 37 %) . La mezcla de reacción se agitó por una hora y luego una solución de yoduro de potasio (1.43 g, 8.6 mmol) en agua (5 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. La temperatura se mantiene a 0°C dentro del matraz durante el curso completo de la reacción. Después de alcanzar temperatura ambiente, la mezcla de reacción de color café se extrajo con cloroformo (3x 50 mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con sulfato ácido de sodio (solución saturada) seguido por tiosulfato de sodio (solución saturada) . La fase orgánica se concentró para dar un residuo aceitoso rojo obscuro el cual se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo 95:5), para dar 0.78 g (71 %) de [3 , 5-dicloro-4- (3-yodo-5-isopropil-4-metoxifenoxi) ] benzoato de metilo como una masa amarillo pálido. (c) El [3 , 5-dicloro-4- (3-yodo-5-isopropil-4~ metoxifenoxi) ] benzoato de metilo (0.500 mg, 1.01 mmol), fosfato de tripotasio (1.07 g, 5.05 mmol), ácido metil borónico (0.303 mg, 5.05 mmol) y dioxano se mezcló en un tubo Schlenk bajo gas de nitrógeno. El PdCl2(dppf) se agregó al tubo bajo gas de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 100°C por 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de sílice y se concentró. El residuo obscuro se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo 95:5) para dar una mezcla 85:15 de [3 , 5-dicloro-4- (3-isopropil-4-metoxi-5-metilfenoxi) ] enzoato de metilo y [3 , 5-dicloro-4- (3-isopropil-4-metoxifenoxi) ] benzoato de metilo. La mezcla se obtiene como una masa sólida blanca (0.250 mg, 55 %) y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. (d) La mezcla de [3 , 5-dicloro-4- (3-isopropil-4-metoxi-5-metilfenoxi) ] benzoato de metilo y [3 , 5-dicloro-4- (3 -isopropil-4-metoxifenoxi) ] benzoato de metilo de arriba (250 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL) e hidróxido de litio (1 N, 15 mL) se agregó. Después de 90 minutos agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hizo ácida con clorohidrato (1 N) y la fase acuosa y orgánica se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 0.250 g de una masa sólida blanca, la cual se .mezcló con éster de metil glicina (164 mg, 1.30 mmol) , clorohidrato de 3 -etil-1- [3- (dimetilamino) -propil] carbodiimida (EDCI) (118 mg, 0.978 mmol) y N,N-dimetil-formamida (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente, posteriormente se agregó hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (150 mg, 0.978 mmol) y trietil-amina (0.272 mL, 1.96 mmol). Después de 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en agua (150 mL) y se neutralizó con carbonato ácido de sodio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4x 100 mL) , las fases orgánicas colectadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó en columna (gel de sílice, gradiente de elución: n-heptano/acetato de etilo a partir de 7:3 hasta 5:5) . Esto dio 165 mg (60 %) de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-4-metoxi-3-metilfenoxi) benzoil] glicina como una masa sólida blanca. (e) El sulfuro de dimetilo de trifluoruro de boro (1.48 mL, 13.7 mmol) se agregó a 4°C a una solución agitada de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-4-metoxi-3-metilfenoxi) -benzoil] glicina (155 mg, 0.352 mmol) y diclorometano (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas y luego se trató con agua con hielo (30 mL) , se extrajo con acetato de etilo y se concentró. El residuo se purificó en columna (MPLC, gel de sílice, cloroformo/metanol/ácido acético, gradiente de elución desde 1/0/0 hasta 95/5/0.5) para dar 110 mg (76 %) de N- [ , 5-dicloro-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) benzoil] glicina . EM-CL (ES-1) : m/z 410.
Ejemplo 2j N- [3 , 5-Dicloro-4- (3-bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E2) (a) El tribromuro de boro (1 N, en diclorometano) se agregó a una solución de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (4-metoxi-3- isopropilfenoxi) benzoil] glicina (114 mg, 0.267 mmol) en diclorometano (5 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción de color café resultante se dejó a -25°C por 16 horas y a 4°C por dos horas. Una mezcla de metanol (5 mL) y agua (5 mL) se agregó a -70°C, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Esto dio 107 mg of metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) benzoil] glicina como una masa sólida beige. (b) El bromo (33) L) se agregó gota a gota a una mezcla bien agitada de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (240 mg, 0.582 mmol) , ácido acético (4 mL) , acetato de sodio (88 mg, 0.64 mmol) y unas gotas de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, tiosulfato de sodio (saturado) se agregó y la mezcla amarilla se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con dielorómetaño, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, 330 mg de un sólido amarillo se obtienen, el cual se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo, gradiente de elución desde 100% n-heptano hasta una mezcla de 20% n-heptano y 80% acetato de etilo). Esto dio 200 mg (70 %) de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (3 -bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina como una masa sólida blanca. (c) El hidróxido de litio (1 N, 9 mL) se agregó a temperatura ambiente a una mezcla de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (3-bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (150 mg, 0.305 mmol) y tetrahidrofurano (9 mL) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se hizo ácida con ácido clorhídrico (1 N) y se extrajo con acetato de etilo. La filtración a través de una almohadilla de sílice dio N- [3 , 5-dicloro-4- (3-bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] -glicina en rendimiento cuantitativo como un sólido amarillo ligero. EM-CL(ES-l): m/z 476.
Ej emplo 3j N- [3 , 5-Dicloro-4- (2-bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E3) (a) El bromo (13 µ?, 0.26 mmol) se agregó gota a gota a una mezcla bien agitada de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (4-metoxi-3-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (50 mg, 0.12 mmol), ácido acético (1.0 mL) , acetato de sodio (35 mg, 0.26 mmol) y unas gotas de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas, se calentó a 40°C por 90 minutos y finalmente se dejó a temperatura ambiente por 16 horas. El acetato de sodio (17 mg) y bromo (6 µL) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 40°C por dos horas. La mezcla de reacción se dejó a 4°C por tres días. El tiosulfato de sodio (saturado) se agregó y la mezcla amarilla se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con dielorómetano , las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, el residuo se purificó en columna (CIAR, C8, acetonitrilo/agua/ácido fórmico, gradiente de elución desde 20/80/0.5 hasta 100/0/0) para dar 1.0 mg (2%) de metil-N- [3, 5-dicloro-4- (2-bromo-4-metoxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina . (b) El sulfuro de dimetilo de trifluoruro de boro (10 µ??, 80 µt???) se agregó a temperatura ambiente a una solución agitada de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (2 -bromo-4-metoxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (1.0 mg, 2.011 mol) y diclorometano (0.50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 horas y luego se trató con agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un sólido amarillo ligero. El sólido se purificó en columna (MPLC, gel de sílice, cloroformo/metanol/ácido acético, gradiente de elución desde 1/0/0 hasta 95/5/0.5) para dar 0.90 mg (94 %) de N-[3,5-dicloro-4- (2 -bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina . EM-CL (ES-1) : m/z 476.
Ej emplo 4 : N- [3 , 5-Dicloro-4- (3-cloro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E4) (a) El [3 , 5-dicloro-4- (3-isopropil-4-metoxifenoxi) ] benzoato de metilo (664 mg, 1.8 mmol) disuelto en acetona (40 mL) , se agregó durante 5 minutos a 0°C a una mezcla agitada de hipoclorito de calcio (515 mg, 3.6 mmol) , agua (10 mL) y ácido acético (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos y luego 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua, se extrajo con acetato de etilo (3x 50mL) , las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (4x 30 mL) y se concentraron. El residuo se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo, gradiente de elución desde 98:2 hasta 90:10) para dar 240 mg (60 %) de [3 , 5 -dicloro-4 - (3 -cloro-5-isopropil-4 -metoxifenoxi )] benzoato de metilo. El hipoclorito de calcio usado en esta etapa podría intercambiarse a hipoclorito de t-butilo. (b) El [3 , 5-dicloro-4- (3-cloro-5-isopropil-4-metoxifenoxi )] benzoato de metilo, metanol (25 mL) e hidróxido de sodio (6 N, 4 mL) se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se concentraron y el residuo se trituró con n-heptano. Esto dio 133 mg (58 %) de ácido 3,5-dieloro-4 - (3 -cloro-5 -isopropil-4 -metoxifenoxi) benzoico obtenido como un sólido blanco. (c) El clorohidrato del éster de metil glicina (83 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (100 mg, 0.99 mmol) se agregó a una mezcla agitada de ácido 3 , 5-dicloro-4- (3-cloro-5- isopropil-4-metoxifenoxi) benzoico (130 mg, 0.33mmol), EDCI (88 mg, 0.46mmol), HOBt (86 mg, 0.56 mmol) y ?,?-dimetilformamida (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó por 48 horas a temperatura ambiente, se vació en una mezcla de ácido clorhídrico (1 N, 5.0 mL) y agua (50 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (4x 20 mL) . Las fases orgánicas colectadas secas se lavaron con agua (4x 15 mL) , la fase orgánica se concentró y el residuo se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo, gradiente de elución desde 90:10 hasta 75:25). Esto dio 90 mg (59 %) de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (3-cloro-5-isopropil-4-metoxi-fenoxi) benzoil] glicina . (d) El sulfuro de dimetilo de trifluoruro de boro (1.0 mL) se agregó a temperatura ambiente a una solución agitada de metil-N- [3 , 5-dicloro- - (3 -cloro-5-isopropil-4-metoxifenoxi) benzoil] glicina (90 mg) y diclorometano (lOmL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (4x 20 mL) , se concentraron y el residuo resultante se purificó en columna (gel de sílice, cloroformo/metanol/ácido acético 94:6:0.65). Esto dio 53 mg (63 %) de N- [3 , 5-dicloro- 4- (3-cloro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina. EM-CL (ES+1) : m/z 434.
Ejemplo N- [3 , 5-Dicloro-4- (3 -ciano-4 -hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E5) (a) El [3 , 5-dicloro-4- (3-yodo~5-isopropil-4-metoxifenoxi) ] benzoato de metilo (para preparación ver el ej.l a-b) (200 mg, 0.40mmol), cianuro de cobre (50 mg, 0.56 mmol) y DMF (4ml) se calentó a 120°C por 16 horas. Después de alcanzar temperatura ambiente, la mezcla de reacción obscura se apagó por solución de carbonato ácido de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó en columna (MPLC, gel de sílice, gradiente de elución: n-heptano/acetato de etilo desde 1:0 hasta 9: 1) para dar 65 mg (41 %) de [3 ,5-dicloro-4- (3-ciano-5-isopropil-4-metoxifenoxi) ] benzoato de metilo. (b) El tribromuro de boro (1 N en diclorometano, 0.93mL) se agregó a una solución de [3 , 5-dicloro-4 - (3 -ciano-5-isopropil-4-metoxifenoxi) ] benzoato de metilo (32 mg, 81 µ????) en diclorometano (0.75mL) a 78°C. Después de 20 horas a -25°C y 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó por agua con hielo a 0°C y el solvente orgánico se removió por evaporación. El residuo se hizo ácido por ácido clorhídrico (1 N) y se extrajo por acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró a través de una almohadilla de sílice. El sólido amarillo resultante se mezcló con éster de metil glicina (23 mg, 0.18 mmol), EDCI (35 mg, 0.18 mmol) y ?,?-dimetilformamida (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente, donde después se agregó HOBt (28 mg, 0.18 mmol) y trietilamina (38 µ?.!, 0.27 mmol) . Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en agua (5 mL) y se neutralizó con carbonato ácido de sodio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x 10 mL) y las fases orgánicas colectadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó en columna (MPLC, gel de sílice, gradiente de elución: n-heptano/acetato de etilo desde 9:1 hasta 7:3). Esto dio 15 mg (42 %) de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (3-ciano-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina como una masa sólida blanca. (c) El tribromuro de boro (1 N en diclorometano, 0.1 mL) se agregó a una solución de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (3-ciano-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (7 mg, 16 µ?t???) en diclorometano (0.5mL) a -78°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y posteriormente se apagó por agua con hielo . El solvente orgánico se removió con evaporación y el residuo restante se hizo ácido por ácido clorhídrico (1 N) y se extrajo por acetato de etilo. El secado sobre sulfato de sodio, concentración y purificación en una columna SPE de sílice (0.5g, 3mL, gradiente de elución: cloroformo/metanol/ácido acético desde 1:0:0 hasta 98:2:0.5) dio 3 mg (44%) de N-[3,5-dicloro-4- (3 -ciano-4-hidroxi-5-isopropil-fenoxi) benzoil] glicina. EM-CL (ES-1) : m/z 421.
Ej emplo 6j N- [3, 5-Dicloro-4- (3-fluoro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E6) (a) A una solución de [3 , 5-dicloro-4- (3-isopropil-4-metoxifenoxi) ] benzoato de metilo (2.0 g, 5.4 mmol) en benceno (200 mi), ácido nítrico (2.07 mi, 65%) se agregó gota a gota. La mezcla se agita además por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó por CCD (65:35 n-heptano/acetato de etilo) y la mezcla se apagó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Las fases orgánica y acuosa resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El producto crudo se cristalizó a partir de metanol para dar 1.8g, (80%) de [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-4-metoxi-3 -nitrofenoxi) ] benzoato de metilo. (b) A la solución de [3 , 5~dicloro-4- (5-isopropil-4-metoxi-3 -nitrofenoxi)] benzoato de metilo (500mg, 1.21mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) , se agregó hidróxido de litio (5mL, 1M) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hizo ácida con ácido clorhídrico (1 N) y la fase acuosa y orgánica se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se purificó en columna (gel de sílice, cloroformo/metanol/ácido acético 98:2:0.3) para dar 418mg (86%) de ácido 3 , 5-dicloro-4~ (5-isopropil-4-metoxi-3-nitrofenoxi) benzoico. (c) El clorohidrato del éster de metil glicina (262mg, 2.08 mmol) y trietilamina (317 mg, 3.13 mmol) se agregaron a una mezcla agitada de ácido 3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-4-metoxi-3-nitrofenoxi) ] benzoico (418 mg, 1.04 mmol)), EDCI (401 mg, 2.08 mmol), HOBt (320 mg, 2.08 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a temperatura ambiente, se vació en una mezcla de ácido clorhídrico (1 N, 10 mL) y agua (50 mL) , y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas colectadas secas se lavaron con agua, la fase orgánica se concentró y el residuo se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo, gradiente de elución desde 98:2 hasta 60:40) para dar 380 mg (78 %) de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-4-metoxi-3 -nitro-fenoxi) benzoil] glicina . (d) Una mezcla de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-4-metoxi-3-nitro-fenoxi) benzoil] glicina (380 mg, 0.81 mmol) y Pt02 (40 mg) en acetato de etilo (10 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión atmosférica) por 24 horas. Se removió el catalizador de Pt por la filtración a través de celite y el filtrado se concentró, el cual se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo, gradiente de elución desde 98:2 hasta 60:40) para dar 320 mg (89%) de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (3-amino-5-isopropil-4-metoxifenoxi) benzoil] glicina . (e) Una solución de tetrafluoroborato de nitrosonio (55mg, 0.47mmol) en diclorometano (5 L) se enfrió hasta 0°C y metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (3 -amino-5-isopropil-4-metoxifenoxi) benzoil] glicina (189 mg, 0.43 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó además a 0°C por 1 hora. El diclorometano se removió del nitrógeno y se agregó o-xileno (10 mL) a la mezcla de. reacción. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 1 hora y el solvente se removió. La mezcla de reacción cruda se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo, gradiente de elución desde 98:2 hasta 60:40) para dar- 50mg (26%) de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (3-fluro-5-isopropil-4-metoxifenoxi) benzoil] glicina. (f) El sulfuro de dimetilo de trifluoruro de boro (2.0 mL) se agregó a temperatura ambiente a ' una solución agitada de metil-N- [3 , 5-dicloro-4- (3-fluoro-5-isopropil-4-metoxifenoxi) benzoil] glicina (50 mg, 0.1 mmol) y diclorometano (8 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se concentró y el residuo resultante se purificó en columna (CIAR, ACE-C8 , acetonitrilo/0.05% ácido fórmico en agua, gradiente de elución desde 5/95 hasta 60/40) para dar 5 mg (20 %) de N- [3 , 5-dicloro-4- (3-fluoro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina. EM-CL (ES-1) : m/z 414.
Ejemplo 7: N- [3 , 5-Dicloro-2-metil-4- (4-hidroxi-3 -isopropil-5-metilfenoxi) -2-metil-benzoil] glicina (E7) (a) Una suspensión de tribromuro de benciltrimetilamonio (2.2 g, 5.63 mmol) y CaC03 (0.28 g, 2.82 mmol) se agitó por 2 horas a 20°C en una solución 1:1 de eOH/CH2Cl2 (10 mL) que contiene ácido 3 , 5-dicloro-2-metil-4- (4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) -benzoico (1.0 g, 2.82 mmol). Una vez que el análisis CLA indica que la conversión al fenol monobromado deseado fue óptima, la reacción se apagó por la adición de 15 mL de HCl 1N. Después de remover los solventes orgánicos bajo vacío usando un evaporador rotatorio, la suspensión acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . Después de secar las capas de EtOAc combinadas sobre MgS04, las sales se filtraron previo para remover el EtOAc bajo vacio. El residuo resultante después de la purificación por gradiente de elución desde una columna C18 de fase inversa empleando MeOH/H20 que contiene TFA al 0.1% proporcionando ácido 3 , 5-dicloro-2~metil-4- (3-bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoico (400 mg) . (b) Se burbujeó gas HCl a través de una solución de ácido 3 , 5-dicloro-2-metil-4- (3-bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoico (375 mg, 0.86 mmol) en MeOH (20 mL) por 5 min. Durante el agitado a 20°C por 22 hr, el análisis CLAR reveló que la esterificación está completa. Después de remover el solvente bajo vacío y disolución del residuo en EtOAc, La capa de EtOAc se lavó 2x con H20 luego con salmuera antes del secado sobre gS0. La remoción de los volátiles proporciona 391 mg de 3 , 5-dicloro-2-metil-4- (3-bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoato de metilo crudo como un sólido color café que no se purificó adicionalmente . (c) Una suspensión agitada de K3P04 anhidro en polvo (473 mg, 2.23 mmol) y ácido metilborónico (133 mg, 2.23 mmol) en una solución de dioxano (5 mL) que contiene 3 , 5-dicloro-2-metil-4- (3-bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoato de metilo (263 mg, 0.59 mmol) se mojó con Ar por 15 minutos antes de la adición de Pd(dppf)Cl2 (168 mg, 0.21 mmol). Después de poner a reflujo por 3 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, y se filtró. El residuo restante después de remover los volátiles se procesó por cromatografía en gel de sílice. La elución progresiva con 1:1 y luego 3:1 CH2Cl2/hexano eluye 125 mg de 3 , 5~dicloro-2-metil-4- (3 -metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoato de metilo como una espuma anaranj ada . (d) Una solución de 3 , 5-dicloro-2-metil-4- (3-metil-4-hidroxi-5isopropilfenoxi) benzoato de metilo (125 mg, 0.33 mmol) y LiOH H20 (68 mg, 1.63 mmol) en 5:1 de THF/H20 (6 mL) se agitó durante la noche a 20°C bajo N2. La solución se concentró bajo vacío y se hizo acida hasta H 1 con HC1 1N. El sólido color marrón resultante se colectó por filtración, se lavó con H20 y se secó al aire para producir 114 mg de ácido 3 , 5-dicloro-2-metil-4- (3-metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoico . (e) A una solución DMP agitada (5 mL) de ácido 3,5-dicloro-2-metil-4- (3-metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoico crudo (114 mg, 0.31 mmol) bajo N2 se agregó secuenci lmente EDCI (83 mg, 0.43mmol), HOBT (80 mg, 0.53mmol), clorohidrato de glicinato de metilo (78 mg, 0.62 mmol) y Et3N (0.13 mL, 0.93 mmol). Después de agitar por 21 horas a 20°C, la detección del ácido benzoico de partida por análisis CLEM impulso la adición de 8 mg de clorohidrato de metil glicina y 13 mL de Et3N. La reacción se terminó 3 horas después al diluir con 3 mL de HC1 1N y 25 mL de ¾0. Después de extraer la fase acuosa 3x con EtOAc, las capas de EtOAc combinadas se lavaron 2x con H20 y Ix con salmuera antes de secar sobre MgS04. La concentración proporcionó 163 mg de glicinamida cruda la cual se procesó por cromatografía en gel de sílice; 1:4 EtOAc/hexano eluyendo 96 mg de N- (3 , 5-dicloro-2-metil-4- (3-metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil) glicinato de metilo como un sólido beige . (f) Una solución de N- (3 , 5-dicloro-2-metil-4- (3-metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil) glicinato de metilo (96 mg, 0.22 mmol) y LiOH H20 (46 mg, 1.09 mmol) en un 5:1 de THF/¾0 (6 mL) se agitó durante la noche a 20°C bajo N2. La solución se concentró bajo vacío y se hizo ácida hasta H 1 con HCl 1N. Después de extraer la fase acuosa 3x con EtOAc, las capas combinadas de EtOAc se secaron sobre MgS04. La concentración proporcionó 92 mg de glicinamida cruda que se purificó por cromatografía de fase inversa (columna C18) . El gradiente de elución con MeCN/H20 que contiene TFA al 0.1%, eluye 72 mg del ácido N- (3 , 5-dicloro-2-metil-4- (3-metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil) glicinico deseado.
Ejemplo 8: N- [ , 5-Dibromo-2-metil-4- (3-metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E8) El Ejemplo E8 se preparó por un procedimiento similar al que se describe por el Ejemplo E7.
Ejemplo 9: N- [3 , 5-Dimetil-2-metil-4- (3-metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E9) El Ejemplo E9 se preparó por un procedimiento similar al que se describe por el Ejemplo E7.
Ej emplo lOj L-N- [3 , 5-Dibromo-4- (3-fluoro-4-hidroxi-5- isopropilfenoxi) fenil-acetil] valina (E10) (a) A una solución de [3 , 5-dibromo-4- (3-isopropil-4-metoxifenoxi) fenil] acetato de metilo (1.0 g, 2.12 mmol) en benceno (150 mL) , se le agregó ácido nítrico (0.81 mL, 65%) gota a gota. La mezcla se agitó además por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó por CCD (65:35 n-heptano/acetato de etilo) y la mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Las fases orgánica y acuosa resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El producto crudo se cristalizó a partir del metanol para dar 1.1 g, (99%) de [3 , 5-dibromo-4- (5-isopropil-4-metoxi-3-nitrofenoxi) fenil] acetato de metilo. (b) El [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-4-metoxi-3-nitrofenoxi) fenil] acetato de metilo (1.1 g, 2.12 mmol) se disolvió en etanol (50 mL) y se agregó hidrosulfato de sodio (1.85 g, 10.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. La reacción se monitoreó por CCD (65:35 n-heptano :EtOAc) y luego se completó, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre gS04 y se concentró. El residuo se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/EtOAc 1:1) para producir el [3 , 5-dibromo-4 - (3-amino-5-isopropil-4-metoxifenoxi) fenil] acetato de metilo (457 mg, 44%). (c) Una solución de tetrafluoroborato de nitrosonio (121 mg, 1.03 mmol) en diclorometano (10 mL) se enfrió hasta 0°C y el [3 , 5-dibromo-4- (3-amino-5-isopropil-4-metoxi-fenoxi) fenil] acetato de metilo (457 mg, 0.94 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por una hora. El diclorometano se removió al hacer fluir gas de nitrógeno y o-xileno (10 mL) se agregó al residuo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por una hora y la fase orgánica se concentró in vacuo. El residuo se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo, gradiente de elución desde 98:2 hasta 60:40) para dar 205 mg (44 %) de [3,5-dibromo-4- (3-fluoro-5-isopropil-4-metoxifenoxi) -fenil] acetato de metilo. (d) A una solución de [3 , 5-dibromo-4- (3-fluoro-5-isopropil-4-metoxifenoxi) -fenil] acetato de metilo (205 mg, 0.42 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) , se agregó hidróxido de litio (30 mL, IN) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se hizo ácida con ácido clorhídrico (1 N) y la fase acuosa y orgánica se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El residuo se purificó en columna (gel de sílice, cloroformo/metanol/ácido acético 98:2:0.3) para dar 210 mg (99%) de ácido 3 , 5-dibromo-4- (3-fluoro-5-isopropil-4-metoxifenoxi) fenilacético . (e) El clorohidrato de éster de metil L-valina (148 mg, 0.88 mmol) y trietilamina (134 mg, 1.32 mmol) se agregó a una mezcla agitada de ácido 3 , 5-dibromo-4- (3-fluoro-5-isopropil-4- metoxifenoxi) fenilacético (210 mg, 0.44mmol)), EDCI (169 mg, 0.88 mmol) , HOBt (135 mg, 0.88 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) . La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a temperatura ambiente, se vació en una mezcla de ácido clorhídrico (1 N, 5 mL) y agua (30 mL) , y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas colectadas se secaron, la fase orgánica se concentró y el residuo se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo, gradiente de elución desde 98:2 hasta 60:40) para dar 224 mg (86 %) de L-metil-N- [3 , 5-dibromo-4- (3-fluoro-5-isopropil-4-metoxi-fenoxi) fenilacetil] alinato . (f) El sulfuro de dimetilo de trifluoruro de boro (4.0 mL) se agregó a temperatura ambiente a una solución agitada de L-metil-N- [3 , 5-dibromo-4- (3-fluoro-5-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -fenilacetil] valina (224 mg, 0.38mmol) en diclorometano (25 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se concentraron y el residuo resultante se ¦ purificó en columna (gel de sílice, cloroformo/metanol/ácido acético 98:2:0.3) para dar 93 mg (44%) de L-N- [3 ,5-dibromo-4- (3 -fluoro-4 -hidroxi-5- isopropilfenoxi) fenilacetil] valina.
Ej emplo 11 : D-N- [3 , 5-Dibromo-4- (3-cloro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) fenil-acetil] fenilglicina (Ell) (a) A una solución agitada de ácido 3 , 5-dibromo-4- (3-isopropil-4-metoxifenoxi) fenilacético (1. 5 g, 3.4 mmol) en ácido acético (40 mL) a temperatura ambiente, se le agregó tetracloroyodato de benciltrimetilamonio (1.42 g, 3.4mmol). La mezcla de reacción se agitó por una hora y se filtró. El filtrado se concentró, y el producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 (acuoso) saturado, NaCl (acuoso) , y se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó en columna (gel de sílice, cloroformo/metanol/ácido acético 98:2:0.3) para dar 802 mg (50 %) del ácido 3 , 5-dibromo-4- (3-cloro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) fenilacético . (b) D-fenilclorohidrato del éster de metil glicina (674 mg, 3.34 mmol) y trietilamina (507 mg, 5.02 mmol) se agregaron a una- mezcla agitada de ácido 3 , 5-dibromo-4- (3-cloro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) fenilacético (800 mg, 1.7mmol), EDCI (641 mg, 3.34 mmol), HOBt (512 mg, 3.34 mmol) en N, -dimetilformamida (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a temperatura ambiente, se vació en una mezcla de ácido clorhídrico (1 N, 5 mL) y agua (30 mL) , y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas colectadas se secaron, la fase orgánica se concentró y el residuo se purificó en columna (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo, gradiente de elución desde 98:2 hasta 60:40) para dar 800 mg (75 %) de D-metil-N- [3 , 5-dibromo-4- (3-cloro-5-isopropil-4-metoxifenoxi) fenilacetil] fenilglicinato . (c) El sulfuro de dimetilo de trifluoruro de boro (10 mL) se agregó a temperatura ambiente a una solución agitada de D-metil-N- [3 , 5-dibromo-4- (3-cloro-5-isopropil-4-metoxifenoxi) -fenilacetil] fenilglicinato (800 mg, 1.3 mmol) y diclorometano (80 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se concentraron y el residuo resultante se purificó en columna (gel de sílice, cloroformo/metanol/ácido acético 98:2:0.3) para dar 350 mg (44 %) de D-N- [3 , 5-dibromo-4- (3-cloro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) fenilacetil] fenilglicina .
Ej emplo 12 : L-N- [3 , 5-Dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) fenil-acetil] alina (E12) (a) El [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropilfenoxi) fenil] acetato de metilo (2.0 g, 4.4 mmol), SnCl4 (25 µ?, 0.2 mmol), trioctil amina (0.77 mL, 1.76 mmol) y tolueno (15 mL) se mezclaron en un vial de reacción. Después de 20 minutos agitando a temperatura ambiente, el paraformaldehído (0.264 g, 8.8 mmol) se agregó a la solución de reacción. El vial de reacción se selló y la temperatura se incrementó hasta 105°C. Después de 20 horas agitando, la reacción se apagó con agua con hielo y se hizo ácida con ácido clorhídrico (1 N) . La extracción con acetato de etilo, lavando con salmuera, el secado sobre Na2S04 y la concentración, dio el producto crudo. El residuo se purificó en columna (sílice, gradiente de elución: n-heptano/acetato de etilo desde 1:0 hasta 4:1) para dar 1.08g (51 %) de [3,5-dibromo-4- (3-formil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) fenil] acetato de metilo. (b) El trietilsilano se agregó a una mezcla de [3,5-dibromo-4- (3-formil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) fenil] acetato de metilo (243 mg, 0.5 mmol) y ácido trifluoroacético (10 mL) a temperatura ambiente. Después de 12 horas agitando, la mezcla de reacción se concentró por medio de co-evaporación con tolueno. El residuo se purificó en columna (sílice, gradiente de elución: n-heptano/acetato de etilo desde 9:1 hasta 7:3) para dar 197 mg (84%) de [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) fenil] acetato de metilo. (c) Una mezcla de [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) -fenil] acetato de metilo (194 mg, 0.41 mmol) e hidróxido de litio (20 mL, 1 N) en tetrahidrofurano (10 mL) se agitó por 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso frío seguido por la extracción con acetato de etilo (3x30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (4x25mL) y se s?-evaporaron con acetonitrilo . El residuo se purificó en columna (sílice, gradiente de elución: cloroformo/metanol/ácido acético desde 1:0:0 hasta 90:10:1) para producir 169 mg (90%) de ácido 3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) fenil] acético. (d) Una mezcla del compuesto de ácido 3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) -fenilacetil] acético (0.44g, 0.96mmol), éster de metil L-valina (322 mg, 1.92 mmol) , clorohidrato de 3-etil-l- [3- (dimetilamino) propil] carbodiimida (EDCI) (174 mg, 1.44 mmol) y N,N-dimetil-formamida (9 mL) se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente, posteriormente el hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (220 mg, 1.44 mmol) y trietilamina (0.401 mL, 12.88 mmol) se agregaron. Después de -16 horas, el hexafluorofosfato de bromotripirrolidinfosfonio (0.2 g, 0.43 mmol) se agregó. Después de 1.75 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción obtenida se diluyó con agua (10 mL) y ácido clorhídrico (10 mi, 1 N) , la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL) . Después del secado sobre Na2S04, filtración y concentración, el producto crudo se filtró a través de una almohadilla corta de sílice. La purificación en un chromatotron (sílice, 4 mtn, n-heptano/acetato de etilo 6:4) dio 240 mg (44%) de L-metil-N- [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) fenilacetil] alinato. (e) A una solución agitada del compuesto L-metil-N- [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metil-fenoxi) fenilacetil] alinato (240 mg, 0.42 mmol) y tetra idrofurano (4 mL) se agregó hidróxido de litio (4 mL, 1N) . Después de una hora agitando, el pH de la reacción se ajustó hasta 1 con ácido clorhídrico (1 N) . La fase orgánica se concentró in vacuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó en columna (MPLC, sílice, gradiente de elución: cloroformo/metanol/ácido acético desde 1:0:0 hasta 98:2:0.3) para producir el compuesto L-N- [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metil-fenoxi) fenilacetil] valina como un sólido blanco (0.14 g, 60%). EM-CL (ES-1) : m/z 554.
Ej emplo 13 : L-N- [3 , 5-Dibromo-4 - (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxilfenil-acetil] fenilglicina (E13) (a) Una solución de ácido 3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) fenilacético (18 mg, 0.04 mmol), diisopropiletilamina (33 µ?, 0.2 mmol), hexafluorofosfato bromotri-pirrolidinfosfonio (22 mg, 0.05 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzo-triazol (7 mg, 0.05 mmol), éster de metil D- fenilglicina (16 mg, 0.08 mmol) y dielorómetaño (1 mL) se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, la reacción se lavó con ácido clorhídrico (2 ml,l N) y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 2 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. La purificación en una columna (sílice, gradiente de elución: n-heptano/acetato de etilo desde 4:1 hasta 7:3) proporcionando 16 mg (74%) de L-metil-N- [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) fenilacetil] fenilglicinato . (b) El L-metil-N- [3, 5-dibromo- - (4-hidroxi-3 -isopropil-5-metilfenoxi) fenilacetil] fenilglicinato (15 mg, 0.025 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (0.5 mL) y la solución resultante se trató con hidróxido de litio acuoso (0.5 mL, 1 N) por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se hizo ácida con ácido clorhídrico (1 N) y la fase orgánica se removió in vacuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 5 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 antes de la concentración in vacuo. El residuo se purificó en columna (CLAR, C8, gradiente de elución: acetonitrilo/agua (0.5% ácido fórmico) desde 1:4 hasta 1:0) para dar L-N- [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) fenilacetil] fenilglicina como un sólido blanco (6 mg, 41 %) . E -CL (ES-1) : m/z 588.
Ejemplo 14j L-N- [3 , 5-Dibromo-4- (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenoxi) fenilacetil] -fenilglicina (E14) (a) El tetrafluoroborato de bis- (4-metoxifenil) odonio (5.48 g, 12.8 mmol) y polvo de cobre (1.25 g, 19.6 tnmol) se suspendió en diclorometano (25 mL) y la suspensión resultante se enfrió hasta 0°C. Mientras se agita, una solución de (3,5-dibromo-4-hidroxifenil) acetato de metilo (3.19 g, 9.8mmol), trietilamina (1.64 mol, 11.8 mmol) y diclorometano (35 mL) se agregó a la suspensión cubierta por papel aluminio. Después de 20 horas agitando en la obscuridad a temperatura ambiente, la mezcla de reacción cruda se lavó con ácido clorhídrico (1 N) y un separador de fase (1ST) se usó para separar las dos fases. La fase acuosa ácida restante se extrajo por cloroformo y las fases orgánicas colectadas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó en columna (MPLC, gel de sílice, gradiente de elución: n-heptano/acetato de etilo desde 1:0 hasta 4:1) para dar 2.5 g (45%) de [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxifenoxi) fenil] acetato de metilo. (b) El BF3-SMe2 (24 mL, 228 mmol) se agregó a una solución agitada de [3 , 5-dibromo-4- (4-metoxifenoxi) enil] acetato de metilo (2.5 g, 5.8 mmol) y diclorometano (50 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 20 horas a temperatura ambiente y posteriormente se apagó con agua con hielo (50 mL) . Las dos capas se separaron con un separador de fase y la fase acuosa restante se extrajo con acetato de etilo. La filtración a través de una almohadilla de sílice dio el ácido 3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxifenoxi) fenilacé ico crudo. El residuo se disolvió en metanol (40 mL) y el cloruro de tionilo (4 mL) se agregó cuidadosamente a la reacción. Después de 1.5 hora de calentamiento a reflujo, la fase orgánica se removió in vacuo y el residuo se disolvió en cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró para dar el [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxifenoxi) -fenil] acetato de metilo como un sólido beige (1.8 g, 75%) . (c) La hexametilentetramina (262 mg, 1.87 mmol) se agregó a una solución de [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxifenoxi) fenil] acetato de metilo (370 mg, 0.89 mmol) y ácido trifluoroacético (1.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a 95°C antes de enfriar hasta temperatura ambiente. El ácido clorhídrico (3 mL, 2 N) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por una hora y se extrajo con cloroformo . La fase orgánica se concentró in vacuo y se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (2 N) , agua y salmuera, se secó sobre a2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna (MPLC, sílice, gradiente de eluyente : n-heptano/acetato de etilo desde 1:0 hasta 4:1) para proporcionar el [3 , 5-dibromo-4- (3-formil-4-hidroxifenoxi) -fenil] acetato de metilo como un sólido blanco (150 mg, 38 %) . (d) Una mezcla del compuesto de [3 , 5-dibromo-4- (3- formil-4-hidroxifenoxi) -fenil] cetato de metilo (250 mg, 0.56 mmol) y ácido trifluoroacético (5.5 mL) se trató con - trietilsilano (0.34 mL, 2.13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se co-evaporó (tolueno, diclorometano) , lo cual dio un residuo que se filtró a través de una almohadilla de sílice. La purificación en una columna (MPLC, sílice, gradiente de elución: n-heptano/acetato de etilo desde 1:0 hasta 4:1) dio 110 mg (46 %) de [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-metil-fenoxi) fenil] acetato de metilo. (e) Una solución de [3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3~metil-fenoxi) fenil] acetato de metilo (110 mg, 0.26 mmol), hexametilentetramina (77 mg, 0.55 mmol) y ácido trifluoroacético (2.5 mL) se agitó a 100°C por 20 horas. La solución de reacción se diluyó con ácido clorhídrico (5 mL, 2 N) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos antes de extraer con cloroformo. La fase orgánica se concentró y se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con ácido clorhídrico (2x10 mL, 2 N) , agua (10 mL) y salmuera (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y se filtró a través de una almohadilla de sílice para dar 60 mg (50%) de [3,5-dibromo-4- (3-formil-4-hidroxi-5-metilfenoxi) fenil] acetato de metilo. (f) A una mezcla agitada de [3 , 5-dibromo-4- (3-formil-4-hidroxi-5-metil-fenoxi) fenil] acetato de metilo (60 mg, 0.13 mmol) y ácido trifluoroacético (1.5 mL) , se agregó trietilsilano (62 µ?, 0.39 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas, la fase orgánica se concentró y el residuo se co-evaporó (tolueno) para dar 60 mg del [3 , 5-dibromo-4- (3, 5-dibromo-4-hidroxifenoxi) fenil] acetato de metilo crudo. El producto crudo se usó en la siguiente etapa. El hidróxido de litio (1.5 mi, 1N) se agregó a una solución agitada del [3,5-dibromo-4- (3 , 5-dibromo-4-hidroxifenoxi) fenil] acetato de metilo crudo y tetrahidrofurano (1.5 mL) . La mezcla resultante se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, se hizo ácida con ácido clorhídrico (1 N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó en columna (CLAR, C8, gradiente de eluyente: acetonitrilo/agua (0.5% ácido fórmico) desde 1:4 hasta 1:0) para dar 16 mg (14% para ambas etapas) del ácido 3 , 5-dibromo-4- (3 , 5-dibromo-4-hidroxifenoxi) fenilacético. (g) El ácido 3 , 5-Dibromo-4- (3 , 5-dibromo-4-hidroxifenoxi) fenilacé ico (16 mg, 0.037 mmol) , diisopropiletil amina (33 µ? , 0.2 mmol), bromotripirrolidinfosfoniohexafluorofosfonato (21 mg, 0.044 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (7 mg, 0.05mmol), éster de metil D-fenilglicina (15 mg, 0.074 mmol) y diclorometano (0.5 mL) se mezclaron y se- agitaron por 1 hora a temperatura ambiente, y posteriormente se almacenó a 4°C por 20 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico (1 N) y la capa acuosa restante se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se purificó en una columna (sílice, eluyente : cloroformo) para dar 10 mg (47%) de L-metil-N- [3 , 5-dibromo-4- (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenoxi) fenilacetil] fenilglicinato . (h) El L-metil-N- [3 , 5-dibromo-4- (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenoxi) fenilacetil] -fenilglicinato (10 mg, 0.017 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (0.25 mL) y se agregó hidróxido de litio (0.25 mL, 1 N) . La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y se agregó " ácido clorhídrico 1 M (1 N) posteriormente hasta que se alcanzó un pH de 1. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Después de la concentración y purificación en CCD preparativa (sílice, eluyente: cloroformo/metanol/ácido acético 9:1:0.1), 5 mg (52%) de L-N- [3 , 5-Dibromo-4- (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenoxi) fenilacetil] fenilglicina se obtiene. EM-CL (ES-1) : m/z 560. Los compuestos de los Ejemplos 1-6 exhiben afinidades de enlace al receptor beta de tiroides en el rango de IC50 de 1.0 hasta 100 nM. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula general : I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y ¾ hasta" Cs alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, Ci hasta Cs alquilo, C2 hasta C6 alquenilo, C2 hasta C6 alquinilo, C4 hasta C7 cicloalquenilo, C3 hasta C7 cicloalcoxi, S02 (NR14R15) , N(R1S)S02R17, SR17, SORX7, S02Ra7, COR16, y CR18 (0R16) R19; o R2 es hidrógeno cuando R es alquilo y Rx es halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, bencilo, aroilo, y alcanoilo; R4 es halógeno, ciano o alquilo; R5 y Rs son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno; ciano, Cx_4 alquilo, C3 hasta C6 cicloalquilo; donde al menos uno de Rs y R6 no es hidrógeno,- R7 y R10 son seleccionados independientemente de hidrogeno, halógeno, arilo y alquilo, y R7 y R10 pueden unirse de manera que comprenden una cadena de 2 hasta 6 grupos metileno para formar un anillo de 3 hasta 7 miembros en tamaño; R8 y R9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi, hidroxi (OH) , ciano, y alquilo; con tal de que no más que uno de R2, R4, Rs y 9 son hidrógeno; R11 es hidrógeno, halógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o alquilo; Ri3 es ácido carboxílico (COOH) o esteres del mismo, ácido fosfónico y fosfínico o ésteres del mismo, ácido sulfónico, tetrazol, ácido hidroxámico, tiazolidindiona, acilsulfonamida, u otro ácido carboxílico sustituto conocido en la técnica; ¾4 Ri5 po cada uno que se presenten son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, y Ri4 y Ri5 pueden unirse de manera que comprenden una cadena de 3 hasta 6 grupos metileno para formar un anillo de 4 hasta 7 miembros en tamaño; Ris se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; Ri8 y R-is po^ cada uno que se presente son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ' arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; n es un entero de 0 , 1 ó 2; X se selecciona de: -O-, -CH2-, -CF2-, -Se-, - H-, -S-, -SO-, -S02- y -CO-; y sales farmacéuticamente aceptables, formas de profármaco y estereoisomeros del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene uno o más centros asimétricos y puede existir en la forma de racematos, enantiómeros sencillos y múltiples, como diaestereómeros individuales, con todos los isómeros posibles, y mezclas de los mismos. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto es: N- [3 , 5-dicloro-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) benzoil] glicina (El) ; N- [3 , 5-dicloro-4- (3-bromo-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E2) ; N- [3 , 5-dicloro-4- (2-bromo-4- idroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E3) ; N- [3 , 5-dicloro-4- (3-cloro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E4) ; N- [3 , 5-dicloro-4- (3-ciano-4-hidroxi-5~ isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E5) ; N- [3 , 5-dicloro-4- (3-fluoro-4-hidroxi-5~ isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E6) ; N- [3 , 5-dicloro-2-metil-4- (3-metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E7) ; L-N- [3 , 5-dibromo-4- (3-fluoro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) fenilacetil] alina (E10) D-N- [3 ,5-dibromo-4- (3-cloro-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) fenilacetil] fenilglicina (Ell) L-N- [3, 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3-isopropil-5-metilfenoxi) fenilacetil] valina (E12) L-N- (3 , 5-dibromo-4- (4-hidroxi-3 -isopropil-5-metilfenoxi) fenil-acetil] fenilglicina (E13) L-N- [3,5-dibromo-4- (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenoxi) fenilacetil] -fenilglicina (E14) 4. N- [3 , 5-dibromo-2-metil-4- (3~metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E8) . N- [3 , 5-dimetil-2-metil-4- (3-metil-4-hidroxi-5-isopropilfenoxi) benzoil] glicina (E9) . 5. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se usa en terapia médica . 6. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 3 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable . 7. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica caracterizado porque comprende combinar- un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéuticamente aceptable. 8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de otros compuestos de la fórmula I, agentes antidiabéticos, agentes antiosteoporosis, agentes antiobesidad, agentes que promueven el crecimiento, agentes antiinflamatorios, agentes antiansiedad, antidepresivos, agentes antihipertensivos, glicósidos cardiacos, agentes que reducen el colesterol/lipidos, supresores del apetito, inhibidores de la resorción ósea, miméticos de la tiroides, agentes anabólicos, agentes antitumor y retinoides . 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es un agente antidiabético seleccionado del grupo que consiste de una biguanida, un inhibidor de la glucosidasa, una meglitinida, una sulfonilurea, una tiazolidindiona, un agonista PPA -alfa, un agonista PPAR-gamma, un agonista dual PPAR alfa/gamma, un inhibidor SGLT2, un inhibidor de- glicogen fosforilasa, un inhibidor aP2, un péptido tipo glucagon 1 (GLP-1) , un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV e insulina. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porgue el agente terapéutico adicional es un agente antidiabético seleccionado del grupo que consiste de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, troglitazona, pioglitazona, englitazona, darglitazona, rosiglitazona e insulina. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es un agente anti obesidad que se selecciona del grupo que consiste de un inhibidor aP2, un agonista PPAR gamma, un agonista PPAR delta, un agonista adrenérgico beta 3 , un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la reabsorción de la serotonina, un antagonista del receptor canabinoide-1 y un agente anoréxico. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente terapéutico adicional es un agente hipolipidémico seleccionado del grupo que consiste de una tiazolidinodiona, un inhibidor de la MTP; un inhibidor de la sintetasa escualeno, un inhibidor de la reductasa HMG CoA, un derivado del ácido fíbrico, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor cotransportador Na+ ilear/biliar, un secuestrante del ácido biliar y un ácido nicotinico o un derivado del mismo. 13. Un método para prevenir, inhibidor o tratar una enfermedad que depende de la expresión de un gen T3 regulado o asociado con la disfunción metabólica, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto definido en las reivindicaciones 1 a 3. 14. Un método para tratar o retrasar el progreso o comienzo de la obesidad, hipercolesterolemia, aterosclerosis , depresión, osteoporosis , hipotiroidismo, hipertiroidismo subclínico, bocio no tóxico, cáncer de la tiroides, densidad o crecimiento de la masa ósea reducida, trastornos del comer, función cognitiva reducida, cáncer de la tiroides, glaucoma, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva o un trastorno o una enfermedad de la piel caracterizado porque comprende administrar a un paciente mamífero que necesita del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto definido en la reivindicación 1. 15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad es obesidad, hipercolesterolemia, aterosclerosis , depresión, osteoporosis , hipotiroidismo, bocio, cáncer de la tiroides, glaucoma, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva o trastornos de la piel . 16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque los trastornos o enfermedad de la piel es una atrofia dérmica, cepillado post quirúrgico provocado por la formación de nuevas superficies por láser, queloides, estrías, celulitis, piel áspera, daño de la piel actínico, liquen planus, ictiosis, acné, psoriasis, enfermedad de Dernier, eczema, dermatitis atópica, cloracne, pitiriais y marcas en la piel . 17. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque comprende administrar, concurrentemente o secuencialmente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de otros compuestos de la fórmula 1, agentes antidiabéticos, agentes antiosteoporosis, agentes antiobesidad, agentes que promueven el crecimiento, agentes antiinflamatorios, agentes antiansiedad, antidepresivos, agentes antihipertensivos, glicósidos cardiacos, agentes que reducen el colesterol/lípidos , supresores del apetito, inhibidores de la resorción ósea, miméticos de la tiroides, agentes anabólicos, agentes antitumor y retinoides. 18. Un método para tratar o retrasar el progreso o comienzo de un trastorno o enfermedad de la piel , caracterizado porque comprende administrar a un paciente mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1 en combinación con un retinoide o un análogo de la vitamina D. 19. Un método para tratar o retrasar el progreso o comienzo de la obesidad, caracterizado porque comprende administrar a un paciente mamífero que necesita del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el definido en la reivindicación 1. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque comprende administrar concurrentemente o secuencialmente, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de un agente antiobesidad y un supresor del apetito. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el agente antiobesidad se selecciona del grupo que consiste de inhibidores aP2, antagonistas PPA gamma, agonistas PPAR delta, agonistas beta 3 adrenérgicos , inhibidores de la lipasa, inhibidores de reabsorción de la serotonina (y dopamina) , antagonistas del receptor canabinoide 1, otros agentes receptores de la tiroides y agentes anorexicos . 22. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para inhibir o tratar una enfermedad que depende de la expresión de un gen T3 regulado o asociado con la disfunción metabólica . 23. El uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde la enfermedad se selecciona a partir de, obesidad, ipercolesterolemia, aterosclerosis , depresión, osteoporosis , hipotiroidismo, hipertiroidismo subclínico, bocio no tóxico, cáncer de la tiroides, densidad o crecimiento de la masa ósea reducida, trastornos del comer, función cognitiva reducida, cáncer de la tiroides, glaucoma, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva o una enfermedad o trastorno de la piel. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la enfermedad o trastorno de la piel se selecciona de, atrofia dérmica, cepillado post quirúrgico provocado por la formación de nuevas superficies por láser, queloides, estrías, celulitis, piel áspera, daño de la piel actínico, liquen planus , ictiosis, acné, psoriasis, enfermedad de Dernier, eczema, dermatitis atópica, cloracné, pitiriais y marcas en la piel. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 22 en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de otros compuestos de la fórmula I, agentes antidiabéticos, agentes antiosteoporosis , agentes antiobesidad, agentes que promueven el crecimiento, agentes antiinflamatorios, agentes antiansiedad, antidepresivos, agentes antihipertensivos, glicósidos cardiacos, agentes que reducen el colesterol/lípidos , supresores del apetito, inhibidores de la resorción ósea, miméticos de la tiroides, agentes anabólicos, agentes antitumor y retinoides. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 22 en combinación con un retinoide o un análogo de la vitamina D en donde el padecimiento es una enfermedad o trastorno de la piel . 27. El uso de conformidad con la reivindicación 22 en donde la enfermedad es obesidad. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 27 en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de un agente antiobesidad y un supresor del apetito. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 28 en donde el agente antiobesidad se selecciona del grupo que consiste de inhibidores aP2, antagonistas PPAR gamma, agonistas PPAR delta, agonistas beta 3 adrenérgicos , inhibidores de la lipasa, inhibidores de reabsorción de la serotonina (y dopamina) , antagonistas del receptor canabinoide-1 , otros agentes receptores de la tiroides y agentes anoréxicos. 30. Una composición farmacéutica caracterizada porque funciona como un agonista selectivo del receptor de la hormona de la tiroides que comprende un compuesto como se definió en la reivindicación
1.
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