JP2004524261A - 甲状腺受容体に対するベンザミドリガンド - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、Xは−O−、−S−、−CH2−、−CO−、または−NH−;R1はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素1〜6個のアルキル、炭素3〜7個のシクロアルキル;R2およびR3は水素、ハロゲン、炭素1〜4個のアルキル、炭素3〜6個のシクロアルキル、R2およびR3の少なくとも1つが水素以外;R4はメチル、エチル、n−プロピル、トリフルオロメチル;R5は水素、低級アルキル;R6はカルボン酸、そのエステル、またはプロドラッグ;R7は水素、アルカノイル、アロイル]
を有する新規な甲状腺受容体リガンドを提供する。
さらに、該化合物は治療用有効量による代謝障害に関連する疾患、またはT3調節遺伝子の発現にかかわる疾患の予防、抑制または治療する方法が提供される。代謝障害関連疾患、またはT3調節遺伝子の発現にかかわる疾患として、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心臓不整脈、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、並びに緑内障、うっ血性心不全および皮膚障害が含まれる。
Description
(技術分野)
本発明は、甲状腺受容体リガンドでありそして甲状腺ホルモン受容体βに好選択的である新規な化合物に関するものであり、かかる化合物の調製の方法およびかかる化合物を利用するための方法(例えば代謝調節において)に関するものである。
【0002】
(背景技術)
ヒトの代謝を調節にかかる甲状腺ホルモンの広範囲な役割は、よく理解されているが、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の治療を改善するための新たな特効薬の発見および開発は、遅鈍である。このことによってまた、高コレステロール血症、肥満症および心臓不整脈のような他の重要な臨床適応症の治療を対象とした甲状腺アゴニストおよびアンタゴニストの開発も制限されている。
【0003】
甲状腺ホルモンは、人体におけるほぼすべての細胞の代謝に作用する。通常の水準において、これらのホルモンは、体重、代謝速度、体温および気分を維持し、血清の低比重リポタンパク(LDL)レベルに影響を及ぼす。従って、甲状腺機能低下症においては、体重増加、高LDLコレステロール値およびうつ病がある。過度の甲状腺機能亢進症においては、これらのホルモンは、体重減少、異化亢進、血清LDL値の低下、心臓不整脈、心不全、筋衰弱、閉経後の女性における骨組織の減少、および不安をもたらす。
【0004】
甲状腺ホルモンは今日、甲状腺機能低下症の患者の補充療法として第一に用いられる。L−チロキシンを用いた治療により、代謝機能が平常に回復し、その治療は甲状腺刺激ホルモン(TSH)、チロキシン(3,5,3’,5’−テトラヨード−L−チロニン、またはT4)およびトリヨードチロニン(3,5,3’−トリヨード−L−チロニン、またはT3)のレベルを通常の血清測定することにより容易にモニターすることができる。しかしながら補充療法は、甲状腺ホルモンが若干有害作用を有するため、特に老人において、制限されている。
【0005】
さらに、有害作用が最小化または除去できるなら、甲状腺ホルモンのいくつかの効果は、非甲状腺障害において治療上有用となり得る。これらの元々有している有用な作用には、体重減少、血清LDL値の低下、うつ病の改善および骨形成の刺激が含まれる。これらの障害を治療するための、甲状腺ホルモンの薬理学的な利用の従前の試みは、甲状腺機能亢進症の出現、特に心血管毒性のため制限されている。
【0006】
特異的、選択的な甲状腺ホルモン受容体アゴニストの開発は、甲状腺ホルモンが元来有する心血管毒性およびその他の毒性を回避しながら、これら一般的な障害を特異的に治療することができる。組織選択的な甲状腺ホルモンアゴニストは、選択的組織の取り込みまたは噴出、局所的または局在的な送達、当該アゴニストに付いている他のリガンドを通じて細胞をターゲットとすること、および受容体サブタイプをターゲットとすることによって得られうる。甲状腺ホルモン受容体のβ型と選択的に相互作用する甲状腺ホルモン受容体アゴニストは、心臓毒性を回避する特に魅力的な方法を提供する。
【0007】
甲状腺ホルモン受容体(TR)は、他の核内受容体と同様に、ポリペプチド単鎖である。異なった受容体の型は、2つの異なった遺伝子αとβの生成物であると考えられる。さらにイソフォームの違いは、異なるRNAプロセシングによって、それぞれの遺伝子からの少なくとも2つのイソフォームになるという事実によるためである。TRα1、TRβ1およびTRβ2イソフォームは甲状腺ホルモンと結合し、リガンド調節された転写因子として作用する。成人の場合、TRβ1イソフォームはほとんどの組織、特に肝臓と筋肉において最も一般的な形態となっている。TRα2イソフォームは下垂体および中枢神経組織の他の部分に一般的にあり、甲状腺ホルモンと結合せず、多くの場合転写性リプレッサーとして作用する。TRα1イソフォームも、その値はTRβ1の値よりも一般的に低いが、広く分布している。このイソフォームは開発には特に重要であり得る。TRβ遺伝子における多くの変異は見つけ出されており、甲状腺ホルモンへの全身性耐性の症候群に至っているが、一方、TRα機能に障害を与える変異は見出されていない。
【0008】
心臓において、とりわけ心拍数および脈拍において甲状腺ホルモンの多数またはほとんどの効果が、TRα1イソフォームのα型を介しているが、一方で例えば肝臓、筋肉および他の組織におけるホルモンのほとんどの作用は、受容体のβ型を介していることを、増大するデータの主要部は示唆している。従って、TRβ選択的アゴニストは、心臓の脈拍と心拍数のホルモンの影響を顕在化できないかも知れないが、ホルモンの他の多くの作用を顕在化するであろう。受容体のα型が、下記の理由から心拍数の大きな推進力であると考えられている。
1)頻脈は、不完全なTRβ型が含まれる甲状腺ホルモンへの全身的な耐性の症候群、およびT4とT3の高い循環値において非常に一般的である。
2)TRβ遺伝子の二重欠損とされている患者においてのみ頻脈があった。(タケダらの文献[Takeda et al, J. Clin. Endrocrinol. & Metab. 1992, Vol. 74, p. 49])
3)マウスのダブルノックアウトTRα遺伝子(β遺伝子ではない)のマウスでは、対照マウスよりゆっくりした脈拍である。
4)ヒト心筋TRのウエスタンブロット分析は、TRα1、TRα2およびTRβ2タンパクの存在を示すが、TRβ1は示さない。
【0009】
これらの示唆が正しければ、その場合はTRβ選択的アゴニストが多くの甲状腺ホルモン活性の擬似するのに用いられ、一方心臓への影響はより小さくなるという可能性がある。かかる化合物は以下の目的、すなわち(1)心血管性合併症の危険にある甲状腺機能低下症の高齢患者の補充療法;(2)心血管性合併症の危険にある無症状性甲状腺機能低下症の高齢患者の補充療法;(3)肥満症;(4)血漿LDL値の上昇による高コレステロール血症;(5)うつ病;および(6)骨吸収阻害剤との併用による骨粗鬆症の目的で用いられ得る。
【0010】
(発明の開示)
本発明により提供される化合物は甲状腺受容体リガンドであり、一般式I:
【化6】
[式中、
Xは酸素(−O−)、硫黄(−S−)、メチレン(−CH2−)、カルボニル(−CO−)、または二置換窒素(−NH−);
R1はハロゲン、トリフルオロメチル、または1〜6個の炭素からなるアルキル若しくは3〜7個の炭素からなるシクロアルキル;
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ハロゲン、1〜4個の炭素からなるアルキル、または3〜6個の炭素からなるシクロアルキルであって、R2およびR3のうち少なくとも1つは水素でなく;
R4はメチル、エチル、n−プロピルまたはトリフルオロメチル;
R5は水素または低級アルキル;
R6はカルボン酸、若しくはそのエステル(好ましくはアルキルエステル)、またはそのプロドラッグ;
R7は水素、若しくはアルカノイルまたはアロイル基(例えばアセチルまたはベンゾイル)、またはフリーなフェノール構造(式中、R7=H)を生成する生物変換可能な他の基]
を有し、また、その全立体異性体、そのプロドラッグエステル、およびその医薬的に許容される塩を含むものである。
【0011】
さらに、本発明によれば、代謝障害に関連する疾患またはT3調節遺伝子の発現にかかわる疾患の予防、抑制または治療する方法が提供され、その中で式Iの化合物は治療上有効量で投与される。式Iの化合物は、甲状腺ホルモン受容体ベータに好選択的であるアゴニストであることが好ましい。代謝障害に関連し、またはT3調節遺伝子の発現にかかわる疾患の例には、以下に詳しく述べるが、緑内障およびうっ血性心不全と同様に、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心臓不整脈、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌が含まれる。
【0012】
以下の定義は、他に特定しない限り、本明細書を通じて適用される。
【0013】
本明細書で用いられる「甲状腺受容体リガンド」の用語は、甲状腺受容体と結合するあらゆる部位をカバーすることを意味している。当該リガンドはアゴニスト、アンタゴニスト、部分的なアゴニストまたは部分的なアンタゴニストとして作用してもよい。「甲状腺受容体リガンド」に代わるもう一つの用語は「甲状腺様剤(thyromimetic)」である。
【0014】
他に特定しない限り、用語「低級アルキル」、「アルキル」または「アルカ(alk)」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、(アルキルまたはアルカの場合)1から12個の炭素原子、好ましくは1から4個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖の炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられ、それらはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロ、カルボキシルまたはそれのアルキルエステル、および/またはカルボン酸アミドを含む1〜4個の、置換・非置換を問わない置換基で適宜置換されていてもよい。
【0015】
用語「アリール」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、その環に6から10個の炭素を含む単環または二環式の芳香族基(例えばフェニル、1−ナフチルおよび2−ナフチルを含むナフチル)をいい、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよび/またはカルボキシルまたはそれのアルキルエステルから選ばれる1、2、または3個の基で、置換可能な炭素原子と適宜置換されていてもよい。
【0016】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族部分」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、1、2、3、または4個のヘテロ原子を含む5または6員環の芳香環をいい、ヘテロ原子の一つは窒素原子でなければならず、その他のヘテロ原子が存在する場合は、窒素、酸素または硫黄であってもよく、そしてかかる環は別のアリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよく、可能ならN−オキシド体を含む。ヘテロアリール基は、適宜アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、および/またはカルボキシル若しくはそのアルキルエステルのような置換基を1から4個含んでいてもよい。
【0017】
他に特定しない限り、用語「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、直鎖または分枝の2から12個の炭素、好ましくは2から5個の炭素からなる基で通常の鎖状で含み、そして1から6個の二重結合を通常の鎖状で含んでおり、例えばビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、4−ペンテニル、3−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、3−オクテニル、3−ノネニル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル、およびその類似体が挙げられ、「アルキル」の場合と同様の置換がされていてもよい。
【0018】
他に特定しない限り、用語「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、直鎖または分枝の2から12個の炭素、好ましくは2から8個の炭素からなる基で通常の鎖状で含み、そして1個の三重結合を通常の鎖状で含んでおり、例えば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、4−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2−ヘプチニル、3−ヘプチニル、4−ヘプチニル、3−オクチニル、3−ノニニル、4−デシニル、3−ウンデシニル、4−ドデシニル、およびその類似体が挙げられ、「アルキル」の場合と同様の置換がされていてもよい。
【0019】
用語「アルカノイル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、カルボニル基と結合したアルキルである。
【0020】
用語「アロイル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、カルボニル基と結合したアリールである。
【0021】
他に特定しない限り、用語「シクロアルキル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、飽和環状炭化水素基または(1または2個の二重結合を含む)一部に不飽和な環状炭化水素基を含み、1個の環で合計3から7個の炭素、好ましくは3から6個の炭素を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含んだ環を形成し、これらには、「アルキル」の場合と同様の置換がされていてもよい。
【0022】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、本明細書で単独または別の基の一部として用いられ、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、さらにCF3を含み、好ましくは塩素または臭素である。
【0023】
式Iの化合物は塩、特に医薬的に許容される塩として存在することができる。式Iの化合物が例えば少なくとも1つの塩基中心を有するなら、酸付加塩を形成することができる。これらの酸付加塩は、例えば、鉱酸(例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸)のような強い無機酸で形成され;無置換または例えばハロゲンで置換された、1から4個の炭素原子からなるアルカンカルボン酸(例えば酢酸)、飽和または不飽和のジカルボン酸(例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸)、ヒドロキシカルボン酸(例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸)、アミノ酸(例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、リジンまたはアルギニン)、または安息香酸のような強い有機カルボン酸で形成され;無置換または例えばハロゲンで置換された、アルキル(C1〜C4)スルホン酸またはアリールスルホン酸(例えばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸)のような有機スルホン酸で形成される。対応する酸付加塩は、目的に応じて付加的に存在する塩基中心を有して形成することもできる。少なくとも1つの酸性基(例えばCOOH)を有する式Iで表される化合物は、塩基と塩を形成することもできる。塩基との適切な塩としては、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のような金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩)、アンモニアとの塩、または有機アミン[例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン(例えばエチルアミン、tert−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン)、モノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン(例えばモノ、ジまたはトリエタノールアミン)]との塩が挙げられる。対応する分子内塩もなお形成していてもよい。医薬的用途に不適切であるが、例えば塩フリーの化合物Iまたはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために用いることができる塩も含まれる。
【0024】
塩基性基を含む式Iで表される化合物の好適な塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【0025】
酸性基を含む式Iで表される化合物の好適な塩には、ナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンが含まれる。
【0026】
カルボン酸プロドラッグおよびプロドラッグは、一般的に標準的な文献、例えばカミレ・ジー・ ウェルムスらの著書[”The Practice of Medicinal Chemistry”, Chapter 31, ed. C. G. Wermuth, Academic Press, 1996]に記載されている(これらは本明細書の引例に含まれる)。
【0027】
好適なプロドラッグには、エチルエステルのような低級アルキルエステル、またはピバロイルオキシメチル(POM)のようなアシルオキシアルキルエステルが含まれる。
【0028】
好適な式Iで表される本発明の化合物は、式中、X=Oである。
【0029】
さらに好適な式Iで表される化合物は、式中、
X=O;
R1がハロゲン、トリフルオロメチルまたは1から6個の炭素からなるアルキル;
R2およびR3がそれぞれ独立して臭素、塩素またはメチル;
R4がメチルまたはトリフルオロメチル;
R5が水素;
R6がカルボキシル;および
R7が水素である、
化合物である。
【0030】
最も好適な式Iで表される本発明の化合物は、式中、
X=O;
R1が1から6個の炭素からなるアルキル;
R2およびR3がそれぞれ独立して臭素、塩素またはメチル;
R4がメチル;
R5が水素;
R6がカルボキシル;および
R7が水素である、
化合物である。
【0031】
従って、本発明の好適な化合物は、構造:
【化7】
で示される化合物、またはそれらのアルキルエステルである。
【0032】
好適な化合物は、構造:
【化8】
で示される化合物、またはそのメチルまたはエチルエステルのようなそのアルキルエステルである。
【0033】
本発明の最も好適な化合物は、構造:
【化9】
で示される化合物、またはメチルまたはエチルエステルのようなそのアルキルエステルである。
【0034】
式Iで表される化合物は、当該技術に熟練した者に利用される関連した公知文献の手順はもちろん、以下の反応式に記載の例示的な工程でも調製され得る。これらの反応の例示的な試薬および手順は、以下および実施例に表されている。以下の反応式での保護および脱保護は当該技術で一般的に知られた手順(例えば、グリーンらの著書[T. W. Greene & P. G. M. Wuts, ”Protecting Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition, Wiley, 1999]参照)によって実施され得る。
【0035】
反応式1は、X=Oである式Iの化合物への一般的な合成アプローチを表しており、当該アプローチは適当に置換されたヨードニウム塩1を適当なフェノール2とカップリングをして、中間体3を得るのに利用されるものである。構造1および以下に記述した後続の反応式に含まれている他の適切なすべての構造において、PGは示された官能基(本例ではフェノール酸素)に適した保護基を表す。各特定された中間体の特定の保護基は、当該技術(先に引用した引例「Protecting Groups in Organic Synthesis」再参照)に精通したものによってよく理解されている。後に続く保護基および官能基の操作によって、式Iで表される目的の化合物を得る。構造2および3において、基Aはカルボン酸またはその誘導体(例えばエステル、COOR)である官能基、または続いてカルボン酸へ変換され、さらに操作して式Iで表される化合物を与え得る別の官能基を表す。かかる官能基とその変換の方法は、当該技術において熟練した者によく知られている。例えば、Aは、かかる変換に効果がある多くの公知の酸化剤のいずれか一つを用いてカルボン酸(COOH)に酸化され得るホルミル基(CHO)であってもよい。
反応式1
【化10】
【0036】
反応式1に表されたヨードニウム塩の方法論は、甲状腺ホルモン類似体の合成[”Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods”, Y.−L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. App. WO 9900353 Al 990107 ; D. M. B. Hickey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3103−3111, 1988; N. Yokoyama et al., J. Med. Chem., 38, 695−707, 1995]および一般的なジアリールエーテルへの合成[E. A. Couladouros, V. I. Moutsos, Tetrahedron Lett., 40, 7023−7026, 1999]の文献に詳細に記述されている。
【0037】
反応式2は、X=Oである式Iで表される化合物への別の一般的な合成アプローチを表し、式中適宜置換されたフェノール4を適宜置換された中間体5(Yはフッ素、塩素、ヨウ素または臭素)でアルキル化して中間体6を得るものである。構造5および6において、基Bはニトロまたはホルミルのような官能基を表し、ハロゲン化アリール(Y=F、I、BrまたはCl)の置換反応を活性化することができる。活性基Bは次いで、カルボン酸またはその誘導体に変換され、それはさらに、式I(X=O)の化合物へ変換され得る。かかる官能基とその変換の方法は、当該技術において熟練した者によく知られている。例えば、Bが中間体6においてニトロ基の場合、当該ニトロ基は当該技術においてよく知られた方法、例えば氷酢酸またはエタノールのような極性溶媒中例えばラネイニッケルまたはパラジウム炭素触媒の存在下、触媒による水素化を利用するような方法により、アミノ基へ還元することができる。別法として、周囲温度で氷酢酸水中鉄粉を用いて当該還元を実施することができる。生じたアリールアミンは、例えば適当な溶媒中、亜硝酸ナトリウムおよび硫酸の混液を用いて対応するジアゾニウム塩へ変換することができる。生じたジアゾニウム基はその後酢酸パラジウムのような適当なパラジウム触媒で触媒化して一酸化炭素と反応して、ホルミル基(CHO)へと変換することができる。その後の保護基および官能基の操作で、式I(X=O)で表される目的の化合物が得られる。
反応式2
【化11】
【0038】
甲状腺様剤(thyromimetic)としてのジアリールエーテルの一般的合成における反応式2に表されたアプローチは、文献[P. D. Leeson, J. C. Emmett, J. Chem. Perkin Trans. I, 3085−3096, 1988; N. Yokoyama et al., J. Med. Chem., 38, 695−707, 1995]においてよく知られている。
【0039】
式I(式中、X=O、NH、S、COまたはCH2)で表される化合物合成の他の方法は、広く文献に記述されている(X=Oについては、ヒッキイらの文献など[D. M. B. Hickey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3097−3102, 1988; Z. −W. Guo et al., J. Org. Chem., 62, 6700−6701, 1997; D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett., 39, 2933−2936, 1998; D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett., 39, 2937−2940, 1998; G. M. Salamonczyk et al., Tetrahedron Lett., 38, 6965−6968, 1997; J. −F. Marcoux, J. Am. Chem. Soc., 119, 10539−10540, 1997; A. V. Kalinin et al., J. Org. Chem., 64, 2986−2987,1999];X=Nについては、チャンらの文献など[D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett., 39, 2933−2936, 1998; J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc., 118, 7215, 1996; M. S. Driver, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 118, 7217, 1996; 以下のレビュー参照 C. G. Frost, P. Mendonca, J. Chem. Soc. Perkin I, 2615−2623, 1998];X=Sについては、ハリントンの文献など[C. R. Harrington, Biochem. J., 43, 434−437, 1948; A. Dibbo et al., J. Chem. Soc., 2890−2902, 1961; N. Yokoyama et al., 米国特許第5,401,772号, 1995];X=COまたはCH2については、ホーネルらの文献[L. Horner, H. H. G. Medem, Chem. Ber., 85, 520−530, 1952; G. Chiellini et al., Chemistry & Biology, 5, 299−306, 1998])。
【0040】
式I(式中、X=O、R2およびR3は独立して水素、ハロゲンおよびアルキル)で表される化合物の合成に適した方法は、文献[”Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods”, Y. −L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. App. WO 9900353 Al 990107]に記載されている。
【0041】
反応式3は、反応式1(式中、基Aはカルボン酸エステル基であり、R2=R3=Br、ClまたはI)に記載されたアプローチの一例を示す。容易に入手できるメタ位OH置換されたアルキルベンゼン化合物をアセチル化して、O−アセチルフェノール7中間体を得て、それをフリース転位(文献参照[Shine, ”Aromatic Rearrangements”, American Elsevier, 72−82, 365−368, 1967])をし、アセトフェノン中間体8を得ることができる。中間体8はハロホルム反応(チャクラバーティらの著書[Chakrabarty, ”Oxidation in Organic Chemistry”, part C, ed. Trahanovsky, Academic Press, New York, 343−370, 1978]参照)によってカルボン酸9へ変換される。酸9のメチルエステル10へのエステル化は、標準的な方法(例えばHClを飽和させたメタノールの使用など)で実施される。別法として、別のエステル保護基を使用することができる。生じたエステル10はヨードニウム塩11とカップリングして、ジフェニルエーテル中間体12を得る。当該エステルをカルボン酸に戻す変換に続き、標準的な試薬、例えばHOAt触媒とのジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用いて、アミンHNR5R6とカップリングすることで、保護基除去後、式I(式中R2=R3=Br、ClまたはI)で表される化合物を得ることができる。
反応式3
【化12】
【0042】
本発明の化合物におけるすべての立体異性体は、混合物または純粋若しくはほぼ純粋の形態であると考えられる。本発明の化合物は、R置換基のいずれか一つを含む炭素原子において不斉中心があり得る。従って、式Iで表される化合物はエナンチオマー体またはジアステレオマー体、若しくはそれらの混合物として存在し得る。製造工程は出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー体またはジアステレオマー体を用いることができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を調製する場合、常法、例えばクロマトグラフィー分離または分別結晶により、分割することができる。
【0043】
本発明の化合物は甲状腺ホルモン受容体ベータに対して好選択的アゴニストであり、故に、かかる化合物は、肥満症、高コレステロール血症および血清LDL値の低下によるアテローム性動脈硬化症の治療に、単独でまたは適宜HMG−CoA還元酵素阻害剤、フィブリン酸塩、MTP阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤および/または他の抗高脂血症剤のような脂質調節剤との合剤として、および/または適宜抗糖尿病薬との合剤として有用であり;うつ病の回復に、単独でまたは適宜フルオキセチンおよびデシプラミンのような抗うつ薬との合剤として有用であり;骨粗鬆症治療のための骨形成刺激用として、単独でまたは適宜アレンドロン酸ナトリウムのような公知の骨吸収阻害剤との合剤として有用である。さらに、本発明の化合物は、心血管性合併症の危険がある甲状腺機能低下症または無症状性甲状腺機能低下症の老人患者において、老人に幸福感を与え、また良性の甲状腺腫の治療用に補充療法として有用であり;甲状腺乳頭癌または甲状腺濾胞癌の処理(単独またはT4との併用)に有用であり;乾癬のような皮膚障害、緑内障、心血管性疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症の予防または治療)、およびうっ血性心不全の治療に有用であり得る。
【0044】
本発明の化合物は、単独で、またはシブトラミンのような食欲抑制剤との合剤、および/またはオーリスタットのような抗肥満薬との合剤、および/または肥満症治療のためのβ3アゴニストとの合剤で用いてもよい。
【0045】
本発明の化合物は、皮膚萎縮症(例えば糖質コルチコイド誘発性皮膚萎縮症)を含む皮膚障害または皮膚疾患の治療にも用いられ得る。これらの治療には、局所の糖質コルチコイドで誘発された皮膚萎縮症の修復(例えば局所の糖質コルチコイド、または糖質コルチコイドと本発明の化合物の両方を含んだ薬理学的生成物を用いた同時療法)、糖質コルチコイドによる全身治療で誘発される皮膚萎縮症の修復/予防、糖質コルチコイドを用いた局所治療によって誘発された呼吸器系の萎縮症、UV誘発性皮膚萎縮症、または老化(皺など)、創傷治癒、ケロイド、線条症、セルライト、ざらざら肌、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、にきび、乾癬、デルニエ病(Dernier’s disease)、湿疹、アトピー性皮膚炎、クロルアクネ、粃糠疹および皮膚瘢痕による皮膚萎縮症の修復/予防が含まれる。
【0046】
上述のような皮膚障害または皮膚疾患の治療において、本発明の化合物は単独でまたは適宜トレチノインのようなレチノイドまたはビタミンD類似体との合剤で、PDRに開示の量に従い、用いてもよい。
【0047】
本発明の式Iで表される化合物との合剤として適宜用いてもよい抗高脂血症剤には、チアゾリジンジオン、MTP阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および/またはニコチン酸およびそれの誘導体が含まれる。
【0048】
本明細書で用いられるMTP阻害剤は、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号、および1998年10月20日出願の米国出願番号09/175,180で、現在特許された米国特許第5,962,440号に開示されているMTP阻害剤を含む。好ましくは、上述の特許および出願のそれぞれに開示された好適のMTP阻害剤である。
【0049】
上述の米国特許および出願のすべては、本明細書の引例を構成する。
【0050】
本発明に従って用いられる最も好適なMTP阻害剤は、米国特許第5,739,135号と第5,712,279号、および米国特許第5,760,246号に記載されている好適なMTP阻害剤である。
【0051】
最も好適なMTP阻害剤は、9−[4−[4−[[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]−1−ピペリジニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドである。
【化13】
【0052】
抗高脂血症剤は、これらに限られないが、メバロチンおよび米国特許第3,983,140号に開示された関連化合物、ロバスタチン(メビノリン)および米国特許第4,231,938号に開示された関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許第4,346,227号に開示された関連化合物、シンバスタチンおよび米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示された関連化合物を含むHMG CoA還元酵素阻害剤であってよい。本明細書で用いてもよい他のHMG CoA還元酵素阻害剤には、これらに限られないが、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6−[2−(置換−ピロール−1−イル)−アルキル)ピラン−2−オンおよびそれの誘導体、サール社のSC−45355(3−置換−ペンタンジカルボン酸誘導体)ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス国特許第2,596,393号に開示された3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示された2,3−二置換ピロ−ル、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されたメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第4,499,289号に開示されたオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第0,142,146 A2号に開示されたメビノリン(ロバスタチン)のケト類似体、並びに他の公知のHMG CoA還元酵素阻害剤が含まれる。
【0053】
さらに、本明細書の中で用途に適したHMG CoA還元酵素阻害に有用であるホスフィン酸化合物は、GB 2205837に開示されている。
【0054】
本明細書の中で用途に適したスクアレン合成酵素阻害剤には、これらに限られないが、米国特許第5,712,396号に開示されたα−ホスホノスルホネート類、ビラーらの文献[Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869−1871]に開示されたα−ホスホノスルホネート類が含まれ、米国特許第4,871,721号および第4,924,024号、およびビラーらの文献[Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., and Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1−40 (1996)]に開示された他のスクアレン合成酵素阻害剤と同様にイソプレノイド(ホスフィニルメチル)ホスホネート類も含まれる。
【0055】
さらに、本明細書の中で用途に適した他のスクアレン合成酵素阻害剤には、オーティズらの文献[P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243−249]に開示されたテルペノイド ピロリン酸塩類、コレイらの文献[Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291−1293]に開示されたファーネシル二リン酸塩類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸塩(PSQPP)類似体、マックラードらの文献[McClard, R. W. et al, J. A. C. S., 1987, 109, 5544]によって報告されたホスフィニルホスホネート類、キャプソンらの報告[Capson, T. L., 博士論文, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40−43, 48−51, Summary]によって報告されたシクロプロパン類が含まれる。
【0056】
本明細書の中で用途に適した他の抗高脂血症剤には、これらに限られないが、フェノフィブレートのようなフィブリン酸誘導体、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートおよびその類似体、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示された関連化合物が含まれ、プロブコールおよびゲムフィブロジルが好適とされ、コレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE−セファデックス(セコレックス(登録商標)、ポリセキシド(登録商標))のような胆汁酸金属イオン封鎖剤、同様にリポスタビル(ローネ−ポウレンク)、エーザイ E−5050(N−置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(HOE−402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(SPC、ロッシュ)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素 AJ−814(アズレン誘導体)、メリナミド(住友)、サンド 58−035、アメリカン シアナミド CL−277,082およびCL−283,546(二置換尿素誘導体)、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第4,759,923号に開示されたようなポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、四級アミン ポリ(ジアリルジメチルアンモニウム クロリド)、米国特許第4,027,009号に開示されたようなイオネン、および他の公知の血清コレステロール降下剤が含まれる。
【0057】
他の抗高脂血症剤は、著書[Drugs of the Future 24, 9−15 (1999), (Avasimibe)]の中で、開示されているようなACAT阻害剤であってもよい。その開示の内容は、すなわち、ニコロシらの文献[Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 77−85]の中で「ACAT阻害剤であるCl−1011は、ハムスターにおいて大動脈の脂肪線条域の予防および退行に効果がある」;ギセリらの文献[Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16−30]の中で「FCE 27677の薬理学的プロフィール:ApoB100含有リポタンパク質の肝臓分泌による選択的抑制による強い抗高脂血症活性を有する新規なACAT阻害剤」;スミスらの文献[Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47−50]の中で「RP 73163:生物が利用可能なアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤」;クラウゼらの文献[Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173−98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.]の中で「ACAT阻害剤:実験動物における抗高脂血症活性および抗アテローム硬化性活性のための生理学的メカニズム」;スリスコビックらの文献[Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204−25]の中で「ACAT阻害剤:潜在的な抗アテローム硬化性薬」;ストートらの文献[Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359−62]の中で「アシル−CoAの阻害剤:低コレステロール血症剤としてのコレステロールO−アシルトランスフェラーゼ(ACAT). 6.脂質調節活性を有した水溶性の最初のACAT阻害剤.アシル−CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT). 7.低コレステロール血症亢進活性を有した置換されたN−フェニル−N’−[(1−フェニルシクロペンチル)メチル]尿素」である。
【0058】
抗高脂血症剤は、コレステロール吸収阻害剤でよく、好ましくはシェーリング−プラウのSCH48461、同様に文献[Atherosclerosis 115, 45−63 (1995) および J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]に開示されたコレステロール吸収阻害剤でもよい。
【0059】
抗高脂血症剤は、文献[Drugs of the Future, 24, 425−430 (1999)]に開示されているような回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤でもよい。
【0060】
好ましい抗高脂血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびセリバスタチンである。
【0061】
上述の米国特許は、本明細書の引例を構成する。用いられる含量と用量は、フィジシャンズ デスク リファレンス(Physician’s Desk Reference)および/または上述の特許に示されてあるようなものである。
【0062】
本発明の式Iで表される化合物は、抗高脂血症剤、抗うつ薬、および/または骨吸収阻害剤および/または食欲抑制剤に対して(本発明において)重量比で約500:1から約0.005:1の範囲内で、好ましくは約300:1から0.01:1で用いられる。
【0063】
本発明の式Iで表される化合物との合剤として適宜用いてもよい抗糖尿病薬には、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオンおよび/またはaP2阻害剤および/またはPPARαアゴニスト、PPARγアゴニストまたはPPARα/γ二重アゴニスト、および/またはSGLT2阻害剤、またはメグリチニドを含んでよい。
【0064】
抗糖尿病薬は、経口抗高血糖症薬でよく、好ましくはメトホルミンまたはフェンホルミンのようなビグアナイドまたはそれの塩がよい。
【0065】
抗糖尿病薬がビグアナイドの場合、構造Iで表される化合物は、ビグアナイドに対して重量比で約0.01:1から約100:1の範囲内で、好ましくは約0.5:1から約2:1で用いられる。
【0066】
抗糖尿病薬は、グリブリド(グリベンクラミドとしても知られている)、グリメピリド(米国特許第4,379,785号で開示されている)、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミドのようなスルホニル尿素、他の公知のスルホニル尿素、またはβ細胞のATP依存性チャンネルに作用する他の抗高血糖薬(グリブリドおよびグリピジドと共にが好ましい)も好ましい。
【0067】
構造Iで表される化合物は、スルホニル尿素に対して重量比で約0.01:1から約100:1の範囲、好ましくは約0.2:1から約10:1の範囲で用いられる。
【0068】
経口抗糖尿病薬もまた、アカルボース(米国特許第4,904,769号に開示)またはミグリトール(米国特許第4,639,436号に開示)のようなグルコシダーゼ阻害剤でよく、別個の経口製剤として投与してもよい。
【0069】
構造Iで表される化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して重量比で約0.01:1から約100:1の範囲、好ましくは約0.5:1から約50:1の範囲で用いられる。
【0070】
構造Iで表される化合物は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬、または他のインスリン増感剤(NIDDM患者のインスリン感受性効果を有するもの)、例えばトログリタゾン(ワーナー ランバードのレズリノ(登録商標)、米国特許第4,572,912号に開示)、ロシグリタゾン(SKB)、ピオグリタゾン(武田)、三菱のMCC−555(米国特許第5,594,016号に開示)、グラクソ ウェルカムのGI−262570、エングリタゾン(CP−68722、ファイザー)、またはダルグリタゾン(CP86325、ファイザー)などとの合剤として用いてもよい。
【0071】
構造Iで表される化合物は、チアゾリジンジオンに対して重量比で約0.01:1から約100:1の範囲、好ましくは約0.5:1から約5:1の範囲で用いられる。
【0072】
スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンが、経口抗糖尿病薬として約150mg未満の量のときは、構造Iで表される化合物と単一錠剤として混合してもよい。
【0073】
構造Iで表される化合物はまた、インスリンのような非経口の抗高血糖症薬、またはグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、例えばGLP−1(1−36)アミド、GLP−1(7−36)アミド、GLP−1(7−37)(ハベナーの米国特許第5,614,492号に開示。これらの開示は本明細書の引例を構成する。)などとも合剤として用いてよく、これらは注射、鼻腔内、経皮またはバッカル用器具により投与してもよい。
【0074】
本発明において、メトホルミン、スルホニルウレア(例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジド)、グリコシダーゼ阻害剤のアカルボースまたはミグリトール、またはインスリンは、上述の処方およびフィジシャンズ デスク リファレンス(Physician’s Desk Reference)に示された含量および用量で用いてもよい。
【0075】
本発明において、メトホルミンまたはそれの塩は、単回又は1日1〜4回に分けて、1日約500から約2000 mgの範囲の量で用いてよい。
【0076】
本発明において、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬は、単回又は1日1〜4回に分けて、1日約0.01から約2000 mgの範囲の量で用いてよい。
【0077】
本発明において、インスリンは、フィジシャンズ デスク リファレンス(Physician’s Desk Reference)に示された投与、含量及び用量で用いてよい。
【0078】
本発明において、GLP−1ペプチドは経口バッカル製剤で投与されるか、経鼻投与、または米国特許第5,346,701号(セラテック TheraTech)、第5,614,492号及び第5,631,224号に記載(これらは本明細書の引例を構成する)の非経口によって投与してよい。
【0079】
抗糖尿病薬はまた、PPARα/γ両アゴニストでもよく、これらの例として、ムラカミらの文献(Diabetes 47,1841−1847(1998)、「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation − Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」)で開示しているものが挙げられる。
【0080】
抗糖尿病薬は、aP2阻害剤であってもよく、aP2阻害剤としては、1999年9月7日に出願の米国特許出願 09/391,053と1999年4月5日で米国への仮出願 60/127,745(代理人ファイル番号 LA27*)に開示されているようなものが挙げられ、本明細書で記述された用量で用いてよい。
【0081】
抗糖尿病薬は、1999年10月12日で米国への仮出願 60/158,773(代理人ファイル番号 LA0049*)に開示されているようなSGLT2でもよい。
【0082】
式Iで表される化合物は、PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARγ/α両アゴニスト、SGLT2阻害剤、および/またはaP2阻害剤に対して重量比で約0.01:1から約100:1の範囲、好ましくは約0.5:1から約5:1の範囲内の量で用いられる。
【0083】
投与される用量は、年齢、体重、患者の様態、同様に、投与経路、投与形態・投与計画および目的に従って注意深く調整されなければならない。
【0084】
抗高脂血症剤および抗糖尿病薬としての用量および調剤は、上述の様々な特許および出願、並びにPDRに開示されている。
【0085】
用いられる他の抗高脂血症剤、抗うつ薬、骨吸収阻害剤、食欲抑制剤および抗肥満症薬としての用量および調剤は、適用できる場合において、フィジシャンズ デスク リファレンス(Physician’s Desk Reference)の最新版に記述されている。
【0086】
経口投与するために、MTP阻害剤の量は、約0.01mg/kgから約100mg/kg、好ましくは約0.1mg/kgから約75mg/kgを、1日1回から4回用いる範囲内の量で、十分な結果が得られうる。
【0087】
錠剤またはカプセル剤のような好ましい経口製剤には、MTP阻害剤が約1から約500mg、好ましくは約2から約400mg、より好ましくは約5から約250mgで、1日1回から4回用いる量を含む。
【0088】
非経口投与するために、MTP阻害剤は、約0.005mg/kgから約10mg/kgの範囲、好ましくは約0.005mg/kgから約8mg/kgで、1日1回から4回用いる範囲内の量で用いられる。
【0089】
経口投与するために、HMG CoA還元酵素阻害剤、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンを用い、フィジシャンズ デスク リファレンス(Physician’s Desk Reference)に示された量の用量、例えば約1から2000mg、好ましくは約4から約200mgの範囲内の量で、十分な結果が得られうる。
【0090】
スクアレン合成酵素阻害剤は、約10mgから約2000mg、好ましくは約25mgから約200mgの範囲内の用量で用いてよい。
【0091】
錠剤またはカプセル剤のような好ましい経口製剤には、HMG CoA還元酵素阻害剤が約0.1から約100mg、好ましくは約5から約80mg、より好ましくは約10から約40mgの量で含まれる。
【0092】
錠剤またはカプセル剤のような好ましい経口製剤には、スクアレン合成酵素阻害剤が約10から約500mg、好ましくは約25から約200mgの量で含まれる。
【0093】
式Iの化合物は、抗高脂血症剤、抗うつ薬または骨吸収阻害剤と、同一の経口製剤で用いてもよく、また別個の経口製剤で同時に服用してもよい。
【0094】
上述の組成は、上述のような製剤で単回で投与しても、また1日1回から4回に分けて投与してもよい。低用量の組成の患者から着手し、徐々に高用量の組成に引き上げるのが望ましいと考え得る。
【0095】
好ましい抗高脂血症剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである。
【0096】
本発明の式Iで表される化合物は、経口または非経口(例えば、皮下にまたは静脈内に、同様に鼻腔内に、直腸にまたは舌下に投与)で、かかる疾病を患うことが知られている様々な哺乳類種、例えばヒト、ネコ、イヌまたは同類種に、約0.1から約100mg/kg、好ましくは約0.2から約50mg/kg、より好ましくは約0.5から約25mg/kg(または約1から約2500mg、好ましくは約5から約2000mg)の用量の範囲内で効果的な量にて、単回または1日2から4回に分けて、投与することができる。
【0097】
活性物質は、錠剤、カプセル剤、軟膏、水性軟膏、クリーム、ローション、溶液または懸濁剤のような組成で用いられ、経皮投与用具、イオン注入用具、経腸坐薬、吸入装置などの別のタイプの担体物質にて用いることができる。組成または担体は、式Iで表される化合物の投与単位あたり約5から約500mg含まれる。それらは生理学的に許容される賦形剤または担体、補形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、および香料であって、薬理的に許容される範囲で、常法により混ぜ合わせてもよい。
【0098】
以下の実施例は、本発明の好ましい具体例を表す。
【0099】
実施例1
【化14】
N−[3,5−ジクロロ−4−[4−ヒドロキシ−3−(l−メチルエチル)フェノキシ]ベンゾイル]グリシン
化合物1A:
【化15】
ジュビイらの文献引用。[P. F. Juby et al., J. Med. Chem., 11, 111−117, 1968; および P. F. Juby, 米国特許第3,294,813号]
【0100】
氷水浴で冷却した次亜塩素酸ナトリウム(120mL)の水溶液(150mL)に、4’−ヒドロキシ−2’−メチルアセトフェノンを加えた。30分間冷却後、反応混合液を室温で30分間攪拌し、その後40℃に加熱し、同温度で1時間そのまま続けた。NaHSO3溶液(水100mL中10g)を反応混合液に加えた。反応混合液を濃塩酸でpH 2になるよう酸性にした。形成した沈殿物を濾別した。含水濾過ケーキを酢酸エチル(400mL)に取り、食塩水(100mL、2回)で洗浄した。酢酸エチル抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、黄色固形物として粗生成物3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸を得た(8.826g、HPLC分析により目的生成物の純度78%)。
【0101】
粗生成物3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(1.5g)のメタノール性塩酸(50mL)溶液を80℃まで加熱し、同温度を終夜(約15時間)続けた。反応混合液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル:100g、溶離液:20%酢酸エチル−ヘキサン溶液)で精製し、生成物として精製したメチルエステルを得た(1.1033g、2工程で収率69%)。
1H NMR (500 MHz, CDC13, δ) 7.89 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
MS ESI− [MH]− = 233, 235, 237 (100 : 64 : 10)
【0102】
化合物1B:
【化16】
ビス(3−イソプロピル−4−メトキシフェニル)ヨードニウム テトラフルオロホウ酸塩(4.36g、8.51mmol)と銅(0.54g、8.50mmol)の塩化メチレン(10mL)攪拌混合液に、化合物1A(1.00g、4.25mmol)とトリエチルアミン(1.2mL、0.87g、8.61mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下3日間、遮光下周囲室温で攪拌した。反応混合液をセライトのショートパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル:250g、溶離液:3%酢酸エチル−ヘキサン溶液)で精製し、白色固形物として目的生成物を得た(1.56g、95%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 7.89 (s, 1H), 6.845 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.395 (dd, 1H, J = 8.8, 3.3 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (septet, 1H, J = 7 Hz), 2. 64 (s, 3H), 1.165 (d, 6H, J = 7. 1 Hz).
【0103】
化合物1C
【化17】
氷水浴で冷却した化合物1B(0.88g、2.30mmol)の無水塩化メチレン(23mL)溶液に、三臭化ホウ素(5.83g、2.2mL、23.27mmol)を加えた。反応混合液を室温まで加温した。2時間後、氷水(100mL)を含んだフラスコに、反応混合液をゆっくり注いだ。15分間攪拌後、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を分液し、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、わずかに褐色を帯びた固形物を得た(0.83g、HPLC分析により純度94%)。
1H NMR (500 MHz, CD30D, δ) 7.91 (s, 1H), 6.665 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.295 (dd, 1H, J = 8.8, 3.3 Hz), 3.23 (septet, 1H, J = 7 Hz), 2.63 (s, 3H), 1.155 (d, 6H, J = 7. 1 Hz).
LC MS ESI− [M−H]− = 353, 355, 357 (100 : 64 : 10).
【0104】
化合物1D
【化18】
化合物1C(0.83g、2.34mmol)、メチルグリシンエステル塩酸塩(0.58g、4.62mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.66g、3.44mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.46g、3.44mmol)の塩化メチレン(20mL)およびDMF(3mL)中の氷水浴で冷却した攪拌混合液に、N−メチルモルホリン(0.55g、0.6mL、5.46mmol)を加えた。反応混合液を室温まで加温し、窒素雰囲気下、終夜(約18時間)攪拌して放置した。塩化メチレンを減圧留去し、残渣を酢酸エチル(75mL)と水(25mL)に取った。酢酸エチル抽出物を、連続して1N塩酸(50mL、2回)、飽和重曹水(50mL、2回)および食塩水(50mL、2回)で洗浄した。酢酸エチル抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、橙色の固形物として粗生成物を得た(1.17g)。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル:50g、溶離液:40%酢酸エチル−ヘキサン溶液)で精製し、精生成物としてわずかにピンク色を帯びた固形物を得た(0.87g、収率88.7%)。
1H NMR (500 MHz, CDC13,δ) 7. 44 (s, 1H), 6.825 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8. 8 Hz), 6.325 (dd, 1H, J = 8.8, 3.3 Hz) 6.30 (t, 1H, J = 5 Hz), 4.76 (s, 1H), 4.235 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.16 (septet, 1H, J = 7 Hz), 2.47 (s, 3H), 1.225 (d, 6H, J = 7.1 Hz)
13C NMR (δ) 170.00, 167.95, 150.74, 149.03, 148.19, 136.22, 135.47, 134.27, 131.94, 126.99, 126.82, 115.64, 114.00, 111.98, 52.66, 41.61, 27.39, 22.39, 17.34
MS ESI− [M−H]− = 424, 426, 428 (100 : 64 : 10)
【0105】
実施例1:
【化19】
化合物1D(0.8g、1.88mmol)のTHF(12mL)溶液に、1N水酸化リチウム水溶液(6mL、6mmol)を加えた。2時間後、反応混合液を1N塩酸で酸性にして、酢酸エチル(75mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水(25mL、2回)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、実施例1の化合物を得た(0.71g、収率92%)。1H NMR (500 MHz, CD30D, δ) 7.53 (s, 1H), 6.645 (d, lH, J = 3.3 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8. 8 Hz), 6.335 (dd, lH, J = 8.8, 3.3 Hz), 4.07 (s, 2H), 3.25 (septet, 1H, J = 7 Hz), 2.46 (s, 3H), 1.145 (d, 6H, J = 7.1 Hz)
13C NMR (δ) 172.59, 170.91, 151.39, 150.91, 150.10, 137.57, 136.44, 132.52, 128.34, 127.98, 116.36, 114.06, 113.15, 42.09, 28.21, 22.88, 17.45MS ESI− [M−H]− = 410, 412, 414 (100 : 64 : 10)
【0106】
実施例2〜28
リーら文献[Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods, Y.−L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang, PCT Int. App. WO 9900353 Al 990107]に見出される類似の実施例として記載されている製法と組合せて、上述の製法を適切に適用させることによって、下表に記載の実施例2〜28は調製される。
【化20】
Claims (29)
- 式:
Xは酸素(−O−)、硫黄(−S−)、カルボニル(−CO−)、メチレン (−CH2−)または二置換された窒素(−NH−);
R1はハロゲン、トリフルオロメチル、または1〜6個の炭素からなるアルキル若しくは3〜7個の炭素からなるシクロアルキル;
R2およびR3は同一または異なって、水素、ハロゲン、1〜4個の炭素からなるアルキル、または3〜6個の炭素からなるシクロアルキルであって、R2およびR3のうち少なくとも1つは水素でなく;
R4はメチル、エチル、n−プロピルまたはトリフルオロメチル;
R5は水素または低級アルキル;
R6はカルボン酸、若しくはそのエステル、またはそのプロドラッグ;
R7は水素、またはアルカノイル若しくはアロイル基、またはフリーなフェノール構造(式中、R7=H)を生成する生物変換可能な他の基]
の化合物、その全立体異性体、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩。 - Xが酸素である請求項1に記載の化合物。
- R5が水素である請求項2に記載の化合物。
- R1がイソプロピルである請求項3に記載の化合物。
- R2およびR3がそれぞれ独立してハロゲンである請求項3に記載の化合物。
- R2およびR3がそれぞれ独立してアルキル基である請求項3に記載の化合物。
- R2およびR3のうち一方がハロゲン、他方がアルキル基である請求項3に記載の化合物。
- R2およびR3のうち一方がハロゲン、他方が水素である請求項3に記載の化合物。
- R2およびR3のうち一方がアルキル、他方が水素である請求項3に記載の化合物。
- R2およびR3がそれぞれ独立して塩素、臭素、メチルまたはエチルである請求項3に記載の化合物。
- R4がトリフルオロメチルまたはメチルである請求項3に記載の化合物。
- R4がメチルである請求項3に記載の化合物。
- Xが酸素;
R1がハロゲン、トリフルオロメチルまたは1〜6個の炭素からなるアルキル;
R2およびR3が独立して臭素、塩素またはメチル;
R4がメチルまたはトリフルオロメチル;
R5が水素;
R6がカルボキシル;および
R7が水素である、
請求項1に記載の化合物。 - R1が1〜6個の炭素からなるアルキルである請求項13に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の治療上有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、代謝障害に関連する疾患またはT3調節遺伝子の発現にかかわる疾患を、予防、抑制または治療する方法。
- 代謝障害に関連する疾患またはT3調節遺伝子の発現にかかわる疾患が、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、心臓不整脈、うっ血性心不全、または皮膚障害若しくは疾患である、請求項19に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量、および医薬的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- 皮膚障害または疾患が、皮膚萎縮症、レーザー皮膚再生術による術後挫傷、 ケロイド、線条症、セルライト、ざらざら肌、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、にきび、乾癬、デルニエ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、クロルアクネ、粃糠疹および皮膚瘢痕である、請求項20に記載の方法。
- 請求項1の化合物をレチノイドまたはビタミンD類似体と組合せて用いる、皮膚障害または疾患を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物と、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗うつ薬、骨吸収阻害剤、食欲抑制剤および/または抗肥満症薬とからなる医薬合剤。
- 抗高脂血症剤が、チアゾリジンジオン、MTP阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および/またはニコチン酸若しくはその誘導体である、請求項25に記載の合剤。
- 抗高脂血症剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである、請求項24に記載の合剤。
- 該化合物が、抗高脂血症剤または抗糖尿病薬に対して重量比で約0.01:1から約300:1の範囲内で含まれる請求項24に記載の合剤。
- 抗糖尿病薬が、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)またはインスリンである、請求項24に記載の合剤。
- 抗糖尿病薬が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよび/またはインスリンである、請求項28に記載の合剤。
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