JP2012106996A

JP2012106996A - 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬

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Publication number: JP2012106996A
Application number: JP2011230056A
Authority: JP
Inventors: Shinji Kawada; 晋司川田; Koji Matsumoto; 幸爾松本; Maki Niijima; 麻貴新島; Taichi Takahashi; 太一高橋
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2010-10-19
Filing date: 2011-10-19
Publication date: 2012-06-07
Anticipated expiration: 2031-10-19
Also published as: JP5847533B2

Abstract

【課題】甲状腺ホルモンβ受容体作動作用を示し、当該作用に関与する疾患の予防又は治療に有効な複素環誘導体を提供する。
【解決手段】一般式［Ｉ］：

（式中、各記号は明細書中で定義した通りである。）で示される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する医薬。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規な複素環化合物、および、該化合物を有効成分とする、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、及び／又は潜在性甲状腺機能低下症等に有用な、新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬に関する。

甲状腺ホルモン（Ｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎ）は生体内で不活性型のｔｈｙｒｏｘｉｎｅ（Ｔ４）の形で合成、血中に放出され、各標的組織内で活性型であるｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ（Ｔ３）に変換され核内受容体に分類される甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）のα受容体（ＴＲα）、β受容体（ＴＲβ）に結合した後、細胞核内で転写因子として機能し各標的臓器に特徴的な生理作用をもたらす。Ｔ３は標的臓器内で代謝を受け、胆汁中に主に排泄される。甲状腺ホルモンの哺乳類での生理作用は成長・分化の他、心拍数、血中コレステロール並びにトリグリセリド濃度、全身の代謝速度並びに体重の制御など生命機能の維持に非常に重要な役割を担っている。病態生理学的にはバセドウ病の様なｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ（甲状腺ホルモン過剰）で頻脈、不整脈、うっ血性心不全の他、疲労感、呼吸速拍、骨格筋減少、骨粗鬆症等が認められる（非特許文献１、非特許文献２）。しかしその半面、血中コレステロールの低下、基礎代謝増加等、代謝性疾患の治療上で有益な現象も認められる。逆に下垂体の障害、あるいは先天的機能異常等によるｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄ（甲状腺ホルモン欠乏）では心拍数減少、血中コレステロール上昇、体重増加が認められる。

心拍上昇等の有害事象を回避して血中コレステロールを低下させる、或いは基礎代謝を増加させるといった、甲状腺ホルモンの有益な側面の特異的発揮を想定し、化合物の肝臓特異的な集積を目的として数種の甲状腺ホルモンアナログの開発が試みられた（非特許文献３、非特許文献４）。しかしながら、結果的には主に循環器系への影響を回避出来ず、それらの開発は進展していない（非特許文献５）。

甲状腺ホルモン受容体にはＴＲα、ＴＲβの受容体サブタイプが存在し（スプライスバリアント含めるとＴＲα１、ＴＲα２、ＴＲβ１、ＴＲβ２、ＴＲβ３の５種）、各受容体は組織分布が異なることが報告された。即ち、肝臓ではＴＲα、ＴＲβ両者が共存するが７０−８０％をＴＲβが占め脂質代謝を担い、一方心臓においてはＴＲα受容体が心拍増加、心拍出量増加に関与することが明らかになってきた（非特許文献６、非特許文献７）。

ＴＲβのアゴニスト（Ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）としては、ジフェニルメタン誘導体及びジアリールエーテル誘導体（特許文献１〜１３）、ピリダジン誘導体（特許文献１４）、ピリジン誘導体（特許文献１５）、並びにインドール誘導体（特許文献１６）が報告されている。しかし、これらは本発明とは異なった構造を有している。

国際公開第９７／２１９９３号パンフレット国際公開第２００４／０６６９２９号パンフレット国際公開第２００４／０９３７９９号パンフレット国際公開第２０００／０３９０７７号パンフレット国際公開第２００１／０９８２５６号パンフレット国際公開第２００３／０１８５１５号パンフレット国際公開第２００３／０８４９１５号パンフレット国際公開第２００２／０９４３１９号パンフレット国際公開第２００３／０６４３６９号パンフレット特開２００２−０５３５６４号公報特開２００２−３７０９７８号公報特開２０００−２５６１９０号公報国際公開第２００７／１３２４７５号パンフレット国際公開第２００７／００９９１３号パンフレット国際公開第２００３／０９４８４５号パンフレット国際公開第２００２／０５１８０５号パンフレット

Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，８１，１０９７，２００１．Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，７６，３１，２００１．Ｃｕｒｒ．ＴｏｐＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３，１６０１，２００３．Ｎａｔｕｒｅ，３２４，４２５，１９８６．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｒｕｇＲｅｖｉｅｗｓ，２３，１３３，２００５．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４２，５４４，２００１．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，１１７９４，１９９２．

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の複素環誘導体が所望の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、下記の複素環誘導体又はその薬理学的に許容できる塩、およびそれらの用途に関する。
本発明は、次の具体的態様を含む。
（１）一般式［Ｉ］：

（式中、
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、又は置換されていてもよいカルバモイルをあらわし、
Ｘは、置換されていてもよいメチレン、−Ｏ−、または−Ｓ−をあらわし、
Ｑは、ＮまたはＣ−Ｒ^４をあらわし、
Ｌ^１は単結合、メチレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ^１１−、−ＮＲ^１１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^１１−、−ＣＨ_２ＮＲ^１１−又は−Ｓ−をあらわし、
Ｌ^２は単結合、−ＣＲ^６Ｒ^７−、又は２価の複素環式基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルケニルまたはハロゲンをあらわし、
Ｒ^３およびＲ^４は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロゲンをあらわし、
Ｒ^１とＲ^３とが結合して、炭素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ^５は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はカルボキシル基の生物学的等価基をあらわし、
Ｒ^６およびＲ^７は、同一又は異なって、水素、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンをあらわし、
Ｒ^６とＲ^７とが結合して、シクロアルカン若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ^８は、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、若しくはアルキルスルホニルアミノをあらわし、
Ｒ^９およびＲ^１０は、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンをあらわし、Ｒ^１１は、水素またはアルキルをあらわす。）
で示される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する医薬。

（２）Ａの置換されていてもよいアルキルの置換基が、それぞれ同一又は異なる１〜３の、
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいアリール；
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよい複素環式基；
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいヘテロアリール；
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいシクロアルキル；
ヒドロキシ；
アルコキシ；
ハロゲン；
１又は２のアルキルに置換されていてもよいアミノ基；並びに
オキソ
から選ばれる基であり、
Ａの置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基及び、置換されていてもよいヘテロアリールの置換基が、それぞれ同一又は異なる１〜３の、
ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル；
アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル；
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル；アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルコキシ；
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキルオキシ；
ハロゲン；
シアノ；
ヒドロキシ；
オキソ；
複素環；
アルキルスルホニル；及び
モノ若しくはジアルキルカルバモイル
から選ばれる基であり、
Ａの置換されていてもよいアミノの置換基が、それぞれ同一又は異なる１または２の、
アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル；
アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル；
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル；アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルカノイル；又は
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアリールであり、Ａの置換されていてもよいカルバモイルの置換基が、それぞれ同一又は異なる１または２の、アリールに置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ^６とＲ^７の置換されていてもよいアルキルの置換基が、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、
Ｘの置換されていてもよいメチレンの置換基が、アルコキシ、またはヒドロキシである、（１）記載の医薬。

（３）Ａが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基又は、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｑが、Ｃ−Ｒ^４であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、同一又は異なって、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｘが、メチレン、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ^５が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はカルボキシル基の生物学的等価基であり、
Ｌ^１が単結合、メチレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−Ｓ−であり、
Ｌ^２が単結合、−ＣＲ^６Ｒ^７−、又は２価の複素環式基であり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンであるか、Ｒ^６とＲ^７が隣接する炭素とともにシクロアルカン若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ^８がヒドロキシであり、
Ｒ^９およびＲ^１０が水素である、（１）または（２）記載の医薬。

（４）Ａが、置換されていてもよい炭素環式基である（１）〜（３）のいずれか記載の医薬。
（５）Ａが、置換されていてもよいアリールである（１）〜（３）のいずれか記載の医薬。
（６）置換されていてもよい炭素環式基が、置換されていてもよいシクロアルキルである（４）記載の医薬。
（７）Ａが、置換されていてもよいアルキルである（１）〜（３）のいずれか記載の医薬。
（８）Ａが、置換されていてもよい複素環基である（１）〜（３）のいずれか記載の医薬。
（９）Ａが、置換されていてもよいヘテロアリールである（１）〜（３）のいずれか記載の医薬。
（１０）Ｘが、メチレンである（１）〜（９）のいずれか記載の医薬。
（１１）Ｒ^１およびＲ^２が、同一の基である、（１）〜（１０）のいずれか記載の医薬。
（１２）Ｒ^１およびＲ^２が、同一または異なってアルキルである、（１）〜（１１）のいずれか記載の医薬。
（１３）Ｒ^１とＲ^３とが結合して、炭素環または複素環を形成している、（１）〜（１２）のいずれか記載の医薬。
（１４）Ｒ^８がヒドロキシである（１）〜（１３）のいずれか記載の医薬。

（１５）（４−｛［５−ヒドロキシ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例３）；
｛４−［（６−シクロペンチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例５）；
｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例７）；
｛２−ブロモ−４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝酢酸（実施例１３）；
３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−６−フェニルピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（実施例２２）；
３−（｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（実施例２３）；
３−［（４−｛［５−ヒドロキシ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例２９）；
３−［（４−｛［５−ヒドロキシ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３０）；
（｛５−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル｝オキシ）酢酸（実施例４５）；
３−（｛４−［（６−シクロへプチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（実施例５２）；
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−３，５−ジメチル−フェニル］アミノ−３−オキソプロパン酸（実施例５４）；３−［（２−フルオロ−４−｛［６−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例６０）；
｛４−［（６−シクロヘキシル−４−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例６５）；
｛４−［（６−シクロヘキシル−３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例７３）；
｛４−［（６−シクロへプチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例９２）；
３−（｛４−［（６−シクロへプチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（実施例１３１）；
｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル］−２，３，５−トリメチル−フェノキシ｝酢酸（実施例１７１）；
（４−｛［６−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，５−トリメチルフェノキシ）酢酸（実施例１７３）；
３−｛２−フルオロ−４−［５−ヒドロキシ−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−３，５−ジメチル−フェノキシメチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１９１）；
３−［（２−フルオロ−４−｛［５−ヒドロキシ−６−（３−ピロリジン−１−イルフェ
ニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例２０６）；
２−｛４−［（５−ヒドロキシ−６−フェニルピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（実施例２１６）；
３−｛２−フルオロ−４−［５−ヒドロキシ−６−（３−プロポキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−３，５−ジメチル−フェノキシメチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例２３６）；
［３，５−ジブロモ−２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−フェノキシ］酢酸（実施例２５６）；あるいは
（５−エチル−４−｛［６−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例２６９）、またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する医薬。

（１６）甲状腺ホルモンβ受容体作動薬である、（１）〜（１５）のいずれか記載の医薬。
（１７）高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、及び／又は潜在性甲状腺機能低下症の治療又は予防薬である、（１）〜（１５）のいずれか記載の医薬。
（１８）甲状腺ホルモンβ受容体を作動させることによって改善する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、（１）〜（１５）のいずれかで規定した化合物の使用。
（１９）（１）〜（１５）のいずれかで規定した化合物を投与する工程を含む、甲状腺ホルモンβ受容体を作動させることによって改善する疾患の治療又は予防方法。
（２０）一般式［ＩＩ］：

（式中、Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ同一又は異なって−Ｏ−ＰＧ（ＰＧは保護基を表す）を表し、
Ｚ^３は、Ａまたはハロゲンを表し、
Ｘ^ａは、酸素、硫黄、又は

（式中、Ｒ^Ｘはヒドロキシを表し、該ヒドロキシは保護基によって保護されていてもよい）
で示される基を表し、
その他の記号は前記と同じ）
で示される化合物、またはその塩。

式Ｉで示される本発明の複素環誘導体は、甲状腺ホルモンβ受容体作動作用を示し、当該作用に関与する疾患の予防又は治療に有効な医薬、例えば高コレステロール血症、高脂
血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、甲状腺機能低下症、潜在性甲状腺機能低下症、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、心臓血管障害、冠状動脈疾患、心筋梗塞、心室機能不全、うっ血性心不全、脂肪肝、肝硬変、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、鬱病、認知症、骨粗鬆症、脱毛症、爪疾患、皮膚疾患、腎疾患、慢性腎不全、及び／又はがん等、特に、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、及び／又は潜在性甲状腺機能低下症等の予防、軽減及び／又は治療のための医薬となりうる。
式ＩＩで示される本発明の化合物は、式Ｉで示される本発明の複素環誘導体の製造中間体として有用である。

以下、本明細書における各用語及び各記号で表される基について説明する。
「アルキル」としては、例えばＣ_１−６、好ましくはＣ_１−４の直鎖または分枝鎖状のアルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシおよび「アルコキシ」としては、例えばＣ_１−６、好ましくはＣ_１−４の直鎖または分枝鎖状のアルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。

「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

「アルカノイル」としては、例えばＣ_１−６、好ましくはＣ_１−４の直鎖または分枝鎖状のアルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。

「アルケニル」としては、例えばＣ_２−６、好ましくはＣ_２−４の直鎖または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、１−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等が挙げられる。

「シクロアルキルオキシ」におけるシクロアルキルおよび「シクロアルキル」としては、Ｃ_３−８、好ましくはＣ_３−６のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。

「シクロアルカン」としては、例えばＣ_３−８、好ましくはＣ_３−６のシクロアルカンが挙げられ、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。

「シクロアルケン」としては、例えばＣ_３−８、好ましくはＣ_３−６のシクロアルケンが挙げられ、具体的には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。

「炭素環」としては、一部または全部が飽和していてもよいＣ_６−１４、好ましくはＣ_６−１０の単環式、二環式または三環式の非芳香族炭素環が挙げられる。

「炭素環式基」としては、一部または全部が飽和していてもよいＣ_３−１４、好ましくはＣ_５−１０の単環式、二環式または三環式の非芳香族炭素環式基が挙げられる。

「芳香環」としては、例えばＣ_６−１４の単環式、二環式または三環式の芳香環が、好ましくはＣ_６−１０の単環式、二環式の芳香環が挙げられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン等が挙げられる。

「アリールカルボニル」におけるアリールおよび「アリール」としては、例えばＣ_６−１４の単環式、二環式または三環式のアリールが、好ましくはＣ_６−１０の単環式、二環式のアリールが挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル等が挙げられる。

「複素環」としては、例えば、リン原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子（とりわけ、窒素原子、酸素原子および硫黄原子）から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、全体として５〜１２員の一部または全部が飽和していてもよい単環式または二環式の非芳香族性複素環が挙げられる。
単環式複素環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含む、全体として５〜７員の一部または全部が飽和していてもよい複素環が好ましい例として挙げられる。当該単環式複素環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、全体として５〜７員の一部または全部が飽和していてもよい複素環が好ましい例として挙げられる。具体例としては、オキサゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。
二環式複素環としては、同一または異なる上記単環式複素環が縮合した二環式複素環、上記単環式複素環とベンゼン環、単環式複素芳香環若しくはシクロアルカンと縮合した二環式複素環、あるいは、単環式複素芳香環とシクロアルカンが縮合した二環式複素環が挙げられる。当該二環式複素環としては、具体例としてはインドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾピラン等が挙げられる。

「複素環式基」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、全体として５〜１２員の一部または全部が飽和していてもよい単環式または二環式の非芳香族性複素環式基が挙げられる。

単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、全体として５〜７員の一部または全部が飽和していてもよい複素環式基が好ましい例として挙げられる。具体例としては、オキサゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられる。

二環式複素環式基としては、同一または異なる単環式複素環が縮合した８〜１２員の二環式複素環式基、単環式複素環と、ベンゼン環、単環式複素芳香環若しくはシクロアルカンと縮合した８〜１２員の二環式複素環式基、及び、単環式複素芳香環とシクロアルカンが縮合した８〜１２員の二環式複素環式基が挙げられる。当該二環式複素環式基としては、具体例としてはインドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾピラニル等が挙げられる。

「複素芳香環」としては、少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）と炭素原子を有する芳香族性の環であり、５〜６員環の単環式複素芳香環、同一又は異なる単環式複素芳香環が縮合した８〜１０員環の二環式複素芳香環、及び単環式複素芳香環とベンゼンが縮合した８〜１０員環の二環式複素芳香環が挙げられる。
複素芳香環の具体例として、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラザン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール等が挙げられる。

「ヘテロアリール」としては、少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）と炭素原子を有する芳香族性の環式基であり、５〜６員環の単環式化合物、同一又は異なる単環式複素芳香環が縮合した８〜１０員環の二環式基、及び、単環式複素芳香環とベンゼンが縮合した８〜１０員環の二環式基を含む。
ヘテロアリール基の具体例として、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル等が挙げられる。

「カルボキシル基の生物学的等価基」としては、たとえば、リン酸、リン酸エステル、及び、以下の式

（式中、Ｒ^５１およびＲ^５２は、それぞれ同一又は異なって、アルカノイルオキシ、若しくはアルコキシカルボニルに置換されていてもよいアルキル又は、水素をあらわし、Ｒ^５１およびＲ^５２は、結合してハロゲンで置換されていてもよいアリールに置換されていてもよい複素環を形成してもよく、Ｒ^５３及びＲ^５４は、それぞれ同一又は異なって、アルキル又は水素（好ましくは水素）をあらわす。）
で示される基が挙げられる。

以下、各基において、好ましい形態を説明する。
Ａの「置換されていてもよいアルキル」は、１〜５の、好ましくは１〜３の置換基に置換されていてもよく、置換基としては、例えば、（１）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいアリール、（２）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよい複素環式基、（３）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいヘテロアリール、（４）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいシクロアルキル、（５）ヒドロキシ、（６）アルコキシ、（７）ハロゲン、（８）１又は２のアルキルに置換されていてもよいアミノ基、並びに（９）オキソが挙げられる。

Ａの「アルキル」としては、好ましくは、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−ブチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチルなどが挙げられ、さらに好ましくは、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−ブチル、３−ペンチルが挙げられ、Ａの「置換されているアルキル」のアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−メチル−１−プロピルなどが挙げられる。

Ａの「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、好ましくは、（１）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいアリール（具体的には、４−フルオロフェニル）、（２）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよい複素環式基、（３）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいヘテロアリール、（４）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいシクロアルキル、（５）ヒドロキシがあげられ、該アルキルは同一又は異なって１〜３、好ましくは、１〜２の基に置換されていてもよい。

Ａの「置換されているアルキル」は、好ましくは、式：

（式中、Ａ^１は（１）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいアリール（具体的には、４−フルオロフェニル）、（２）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよい複素環式基、（３）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいヘテロアリール、（４）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいシクロアルキル、（５）アルキル基から選ばれるいずれかの基をあらわす。）
で示される基が挙げられ、特に好ましくは

で示される基が挙げられる。

Ａの「置換されていてもよい炭素環式基」の炭素環式基としては、好ましくは、芳香環とシクロアルカンが縮環している二環式基（具体的には、テトラヒドロナフチル）、及びシクロアルキルが挙げられ、特に好ましくは、シクロアルキルである。とりわけ、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキルが好ましく、特にシクロヘキシル、シクロへプチルが好ましい。

Ａの「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいアリールカルボニル」のアリールとしては、好ましくは、ナフチル、及び、フェニルが挙げられる。

Ａの「置換されていてもよい複素環式基」の複素環式基としては、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）と炭素原子を有する、５〜６員環の一部または全部が飽和していてもよい単環式複素環式基若しくは９〜１２員環の一部または全部が飽
和していてもよい二環式複素環式基であり、具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、及びそれらの単環式複素芳香環若しくは芳香環との縮合環基などが挙げられる。

Ａの「置換されていてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子（酸素または硫黄）と炭素原子を有する、５〜６員環の芳香族性の単環式基若しくは９〜１０員環の芳香族性の二環式基であり、具体的には、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。

「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよい炭素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基」及び、「置換されていてもよいヘテロアリール」は、それぞれ同一又は異なる１〜３の置換基を有してよく、置換基としては、例えば、（１）ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル、（２）アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル、（３）アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル、（４）アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルコキシ、（５）アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、（６）ハロゲン、（７）シアノ、（８）ヒドロキシ、（９）オキソ、（１０）複素環基、（１１）アルキルスルホニル、（１２）モノ若しくはジアルキルカルバモイルなどが挙げられる。

Ａの「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、好ましくは、アルコキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよいアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ、複素環基、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、シアノ、及び、ハロゲンが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ピロリジニル、ジメチルカルバモイル、メタンスルホニル、シアノ及びハロゲンなどが挙げられ、好ましくはハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びシアノが挙げられる。該アリール、及びヘテロアリールは同一又は異なって１〜３、好ましくは、１〜２の基に置換されていてもよい。

Ａの「置換されていてもよい炭素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、好ましくは、ハロゲン；ヒドロキシ、アルコキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；シアノ；及びヒドロキシが挙げられ、具体的には、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、及びシアノが挙げられる。該炭素環式基、及び複素環式基は同一又は異なって１〜３、好ましくは、１〜２の基に置換されていてもよい。

Ａの「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては（１）アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル、（２）アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル、（３）アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル、（４）アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルカノイル、（５）アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアリールが挙げられ、好ましくは、アルキル、シクロアルキルおよびアリールが挙げられ、具体的には、メチル、シクロヘキシル、フェニルが挙げられる。該アミノは同一又は異なって１〜２の基に置換されていてもよい。

Ａの「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アリールに置換されて
いてもよいアルキルが挙げられ、具体的には、２−フェニルエチル、２−フェニル−１−プロピルが挙げられる。該カルバモイルは同一又は異なって１〜２の基に置換されていてもよい。

Ｒ^１およびＲ^２の「アルキル」としては、特に好ましくは、メチル、及びエチルが挙げられる。
Ｒ^１およびＲ^２の「アルケニル」としては、特に好ましくは、ビニルが挙げられる。
Ｒ^３およびＲ^４の「アルキル」としては、特に好ましくは、メチル、及びエチルが挙げられる。
Ｒ^３およびＲ^４の「アルコキシ」としては、特に好ましくは、メトキシが挙げられる。
Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくは同一である。
Ｒ^３およびＲ^４は、好ましくは一方が水素であり、他方がアルキル、またはハロゲンである。
Ｒ^１とＲ^３とが結合して形成する、炭素環としては、たとえば、非芳香族性の炭素環が挙げられ、好ましくは５〜６員のシクロアルカン若しくは５〜６員のシクロアルケンが挙げられ、特に好ましくはシクロペンタンが挙げられる。
Ｒ^１とＲ^３とが結合して形成する、複素環としては、たとえば、酸素、窒素、若しくは硫黄から選ばれる１〜２のヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族性の複素環が挙げられ、好ましくは、酸素、窒素、若しくは硫黄から選ばれる１のヘテロ原子を有する５員の非芳香族性の複素環が挙げられ、特に好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。
Ｒ^１とＲ^３とが結合して、炭素環または複素環を形成する場合の、式：

は、具体的には、式：

（式中、Ｘ^１３はメチレン、酸素、硫黄を表し、その他の記号は前記と同じ）
が挙げられる。

Ｒ^５としては、好ましくは、カルボキシル基又は５−オキソ−４，５−ジ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルが挙げられる。
Ｒ^６とＲ^７の「置換されていてもよいアルキル」のアルキルとしては、特に好ましくはメチルが挙げられ、その置換基としては、例えば、アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンが挙げられる。
Ｒ^６とＲ^７とが結合して形成するシクロアルカンとして、特に好ましくはＣ_３−５のシクロアルカン（とりわけ、シクロプロパン）が挙げられる。
Ｒ^６とＲ^７とが結合して形成する複素環として、好ましくはＣ_３−７の、特に好ましくはＣ_３−５の複素環が挙げられ、例えば、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。

Ｒ^８におけるアルカノイルアミノとしては、たとえば、アセチルアミノ、ホルミルアミノなどが挙げられる。
Ｒ^８におけるアルキルスルホニルアミノとしては、たとえば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、及びｎ−プロピルスルホニルアミノなどが挙げられる。
Ｒ^８は、好ましくは、ヒドロキシである。
Ｒ^９は、好ましくは、水素、又はハロゲン（とりわけフッ素）であり、特に好ましくは水素である。
Ｒ^１０は、好ましくは、水素、又はハロゲン（とりわけフッ素）であり、特に好ましくは水素である。
Ｒ^１１のアルキルとしては、たとえば、メチル、及びエチルが挙げられる。

Ｌ^１は好ましくは−Ｏ−である。
Ｌ^２の「２価の複素環式基」としては、好ましくは窒素原子を１以上含む２価の単環式複素環式基が挙げられ、例えば、ピロリジンジイル、モルホリンジイル、ピペリジンジイルなどが挙げられる。
−Ｌ^１−Ｌ^２−Ｒ^５は、好ましくは、Ｒ^５（Ｌ^１およびＬ^２がともに単結合）又は以下の式：

で示される基から選ばれる基が挙げられ、更に好ましくは式：

で示される基である。
Ｘは、好ましくは、置換されていてもよいメチレンが挙げられ、特に好ましくはメチレンである。
Ｘの「置換されていてもよいメチレン」の置換基としては、例えば、アルコキシ、ヒドロキシが挙げられる。
Ｑとしては、好ましくはＣ−Ｒ^４が挙げられる。

式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の例としては、実施例に記載された化合物又はその薬理学的に許容できる塩が挙げられ、好ましくは
（４−｛［５−ヒドロキシ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例３）；
｛４−［（６−シクロペンチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例５）；
｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例７）；
｛２−ブロモ−４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝酢酸（実施例１３）；
３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−６−フェニルピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（実施例２２）；
３−（｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（実施例２３）；
３−［（４−｛［５−ヒドロキシ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例２９）；
３−［（４−｛［５−ヒドロキシ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例３０）；
｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェニル｝酢酸（実施例４１）；
（｛５−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル｝オキシ）酢酸（実施例４５）；
３−（｛４−［（６−シクロへプチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（実施例５２）；
３−［（２−フルオロ−４−｛［６−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例６０）；
Ｎ−｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェニル｝グリシン（実施例６２）；
｛４−［（６−シクロヘキシル−４−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例６５）；
３−［（４−｛［６−（３−エトキシフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−２−フルオロ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例６６）；
３−（｛５−エチル−２−フルオロ−４−［（５−ヒドロキシ−６−フェニルピリジン−２−イル）メチル］−３−メチルフェノキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例７２）；
｛４−［（６−シクロヘキシル−３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例７３）；
６−［４−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）−２，３，６−トリメチルベンジル］−２−イソプロピルピリジン−３−オール（実施例８１）；
｛４−［（６−シクロへプチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２−フルオロ−３，５−ジメチルフェノキシ｝酢酸（実施例８３）；
３−［（２−フルオロ−４−｛［５−ヒドロキシ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例８７）；
｛４−［（６−シクロへプチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸（実施例９２）；
３−（｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（実施例９８）；
３−（｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２−メトキシ−３，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１０７）；
３−［（｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル｝オキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１１７）；
３−（｛２−フルオロ−４−［（５−ヒドロキシ−６−ピペリジン−１−イルピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１１８）；
（４−｛［６−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，５−トリメチルフェノキシ）酢酸（実施例１２０）；
（４−｛［５−ヒドロキシ−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，５−トリメチルフェノキシ）酢酸（実施例１２２）；
３−（｛４−［（６−シクロへプチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸（実施例１３１）；
３−｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェニル｝−２−フルオロプロパン酸（実施例１３６）；
３−｛［２−フルオロ−４−（｛５−ヒドロキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３，５−ジメチルフェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１４８）；
（｛７−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル｝オキシ）酢酸（実施例１５２）；
（４−｛［６−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，５−トリメチルフェノキシ）酢酸（実施例１７３）；
（４−｛［６−（３−エチルフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，５−トリメチルフェノキシ）酢酸（実施例１７６）；
３−｛［２−フルオロ−４−（｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシピリジン−２−イル｝メチル）−３，５−ジメチルフェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１８９）；
３−［（２−フルオロ−４−｛［５−ヒドロキシ−６−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例２０６）；
２−｛４−［（５−ヒドロキシ−６−フェニルピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（実施例２１６）；
３−［（４−｛［６−（３−エチル−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−２−フルオロ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例２４９）；
３−［（４−｛［６−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−２−フルオロ−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例２５０）；
３−｛［２−フルオロ−４−（｛５−ヒドロキシ−６−［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］ピリジン−２−イル｝メチル）−３，５−ジメチルフェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例２６８）；
（５−エチル−４−｛［６−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例２６９）；
（５−エチル−４−｛［５−ヒドロキシ−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例２７０）；及び
（４−｛［６−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−５−エチル−２，３−ジメチルフェノキシ）酢酸（実施例２７１）、またはその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。

式ＩＩで示される化合物において、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^４の好ましい形態は、式ＩにおけるＡ及びＲ^１〜Ｒ^４と同じである。
Ｘ^ａは、好ましくは、式：

（式中の記号は前記と同じ）
で示される基が挙げられる。
Ｒ^Ｘのヒドロキシの保護基としては、通常ヒドロキシの保護に用いられる保護基が挙げられ、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎａｎｄＰｅｔｅｒＧ．Ｗｕｔｓ）に記載のヒドロキシの保護基が挙げられる。具体的には、アルカノイル、トリアルキルシリル、及び、アルキルなどが挙げられる。

Ｚ^１およびＺ^２の−Ｏ−ＰＧのＰＧは、フェノール性ヒドロキシに対し、通常用いられる保護基が挙げられ、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎａｎｄＰｅｔｅｒＧ．Ｗｕｔｓ）に記載のヒドロキシの保護基が挙げられる。具体的には、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ベンジル、アリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。Ｚ^１およびＺ^２の−Ｏ−ＰＧにおいて、Ｚ^１とＺ^２のＰＧは、異なる保護基であることが望ましい。

前記、一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。

薬理学的に許容できる塩としては、塩基性基を有する場合には、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩、又は酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩若しくはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、酸性基を有する場合には、該塩としては、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の塩基との塩が挙げられる。

一般式［Ｉ］の化合物、又はその塩が光学活性体を含んでいる場合には、通常の光学分割手段により個々の光学異性体に分離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料若しくは立体配置が既知の化合物を用いて、一般式［Ｉ］の化合物、又はその塩の光学活性体を合成しても良い。

本発明の式［Ｉ］の化合物又はその塩の１種又は２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されうる。

本発明の化合物は、通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な投与形態（粉末剤、注射剤、錠剤、カプセル剤又は局所外用剤など）に調製した後、その投与形態応じた適当な投与方法（例えば静脈内投与、経口投与、経皮投与又は局所投与など）によって、ヒト又は動物に投与する事ができる。

薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、及び等張化剤等を用いることが出来る。

経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、注射剤、点
滴剤、又は坐剤等を挙げることが出来る。

経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤等を用いることが出来る。また、本発明の化合物を治療の対象となる患者に対して投与する場合、対象疾患の治療のために適切な他剤と本発明の化合物とを併用してもよい。

本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０００１〜１０００ｍｇ／人／日、好ましくは、約０．００１〜１０００ｍｇ／人／日、特に好ましくは０．０１〜５００ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０００１〜１０００ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜５００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。

一般式［Ｉ］および［ＩＩ］で示される化合物は、以下の方法により製造することができる。
特に記載がない限り、製造方法、実施例、及び参考例において、以下の記号は下記の意味を表す。
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
Ａｃ：アセチル
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ターシャリーブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
ＭＯＭ：メトキシメチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｐｈ：フェニル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル

一般式［ＩＩ］の化合物は、以下の方法に準じて製造することができる。
製造方法１

（式中、ＰＧ^１およびＰＧ^２はそれぞれ異なる保護基を表し、Ａ^ａは、シクロアルカンと縮環していてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ^Ｘ１は、アセトキシ又はハロゲンをあらわし、Ｈａｌはハロゲンを表し、その他の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
化合物（３）は、化合物（２）を例えば、ノルマルブチルリチウム試薬のような有機金属試薬と反応させることによって、ハロゲンメタル交換を行った後、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，１０６２．を参考に得られる化合物（１）を加えることによって得ることが出来る。本反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒あるいはトルエン等の炭化水素系溶媒）中で、−７８℃〜室温にて好適に進行する。
なお、ＰＧ^１およびＰＧ^２はそれぞれ選択的に脱保護が可能な保護基を選択すればよく、ＰＧ^１としては、たとえばメトキシメチル基が、ＰＧ^２としては、１−エトキシ−１−エチル基、ベンジル基などが好ましい。
また、化合物（３）は、単離することなく、無水酢酸などの保護基を導入するための試薬と反応させることができる。

［工程２］
化合物（５）は、化合物（３）と、化合物（４）を、塩基および、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の０価又は２価のパラジウム系触媒を好適に用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。
本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。
なお、化合物（４）の代わりに、Ａ^ａ−Ｂ（ＯＨ）_２のようなホウ酸及びそのエステル、Ａ^ａ−ＳｎＢｕ_４のようなスズ試薬、Ａ^ａ−ＭｇＢｒのようなマグネシウム試薬、Ａ^ａ−ＺｎＢｒのような亜鉛試薬を用いることができる。

［工程３］
化合物（６）においてＲ^Ｘ１がアセトキシである化合物は、化合物（５）をアセチル化し、還元することによって製造できる。アセチル化は、通常用いられる方法、例えば、室温下のピリジン中で、無水酢酸と反応させることによって得ることができる。
化合物（６）においてＲ^Ｘ１がハロゲンである化合物は、化合物（５）をハロゲン化することによって製造できる。ハロゲン化反応は、通常用いられる方法であれば特に限定されないが、例えば、トリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような塩基存在下、メタンスルホニルクロリドやチオニルクロリドのようなクロル化剤を用いて、塩化リチウムのような塩を用いてもよく、反応に不活性な溶媒中（たとえば酢酸エチルのようなエステル系溶媒や、ジクロロメタンのようなハロゲン系溶媒、トルエンのような炭化水素系溶媒など）で、室温にて好適にクロル化が進行する。

［工程４］
化合物（７）は、化合物（６）を、還元することによって製造できる。還元は、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で反応させる接触水素化反応や、酸触媒存在下、トリアルキルシランを用いた還元によって、良好に進行する。接触水素化反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえば酢酸エチルのようなエステル系溶媒や、エタノールのようなアルコール系溶媒、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒など）中で、１〜３気圧の水素雰囲気下室温にて好適に進行する。トリアルキルシランを用いた還元は、反応に不活性な溶媒中（たとえば塩化メチレン）中で、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏやトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸銀のような酸触媒存在下、氷冷下にて好適に進行する。
なお、トリアルキルシランを用いた還元方法を行うことによって、工程２の前に工程３を行い、その後工程２を行うことが出来る。
製造方法２

（式中、各記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
化合物（１０）は、化合物（８）を、アルキルリチウム試薬やアルキルマグネシウム試薬で処理することにより、ハロゲン−メタル交換反応を行った後、化合物（９）と反応させることによって製造できる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、たとえばテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒あるいはトルエン等の炭化水素系溶媒などを適宜用いることができる。本反応は、−７８℃〜室温で好適に実施できる。
Ｒ^ｘが保護されたヒドロキシである化合物は、化合物（９）と反応させたのち、単離することなく、無水酢酸などの保護基を導入するための試薬と反応させることによっても、製造できる。
製造方法３

（式中、Ｘ^１ＨはＯＨまたはＳＨを表し、Ｘ^１はＯ又はＳを表し、その他の記号は前記と
同一の意味を有する。）
［工程１］
化合物（１２）は、化合物（８）と化合物（１１）を、ヨウ化銅（Ｉ）等の遷移金属触媒、及び塩基存在下反応させることによって製造できる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩を好適に用いることができる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、たとえばジメチルスルホキシドなどを適宜用いることができる。本反応は、６０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。
製造方法４

（式中：Ｒ^ａ〜Ｒ^ｄは同一又は異なって、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ等の置換基をあらわし、Ｒ^ｄとＲ^ｃが結合し置換されていてもよい環状の基（たとえば、複素環および炭素環）を形成してもよく、その他の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１ａ］
化合物（１６）は、製造方法１の工程２と同様の方法によって化合物（１３）と化合物（１４）とから製造できる化合物（１５）を、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で還元する接触水素化反応を行うことによって製造できる。接触水素化反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえば酢酸エチルのようなエステル系溶媒や、エタノールのようなアルコール系溶媒、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒など）中で、１〜３気圧の水素雰囲気下室温にて好適に進行する。
化合物（１４）の代わりに、下記化合物（１９）を用いることによって、Ａが芳香環と縮環していてもよいシクロアルキル若しくは複素環式基である一般式［１］で示される化合物も合成できる。

（式中Ｚは、置換されていてもよい芳香環と縮環していてもよいシクロアルケニル、または複素環式基を表す）
なお、化合物（１４）や化合物（１９）に対応する、ホウ酸試薬、ホウ酸エステル、スズ試薬、マグネシウム試薬、及び亜鉛試薬を用いても製造できる。
［工程１ｂ］
化合物（１７）は、化合物（１３）を、一酸化炭素、アミン（ＮＨＲ^ｃＲ^ｄ）、塩基および、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の０価又は２価のパラジウム系触媒を好適に用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール等を好適に用いることができる。一酸化炭素の代わりにモリブデンヘキサカルボニル等を用いることができる。
本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。

［工程１ｃ］
化合物（１８）は、化合物（１３）を、アミン（ＮＨＲ^ｃＲ^ｄ）と反応させて製造することができる。パラジウム系触媒や塩基を用いても良い。パラジウム系触媒を用いる反応としては、例えばトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等の組み合わせを用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。
製造方法５

（式中Ｒ^ｆ、Ｒ^ｅはそれぞれ同一又は異なって、アルキル又はアルケニルをあらわすか、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｅが結合して置換されていてもよい、炭素環若しくは複素環を形成してもよく、その他の記号は前記と同じ）
［工程１］
化合物（２０）は、化合物（１３）を、アルキルリチウム試薬、若しくはアルキルリチウム、アルキルマグネシウムハライド混合試薬で処理することにより、ハロゲン−メタル交換反応を行った後、求電子試薬（例えば、ケトン：Ｒ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅなど）と反応させることによって製造できる。
ハロゲン−メタル交換反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえばテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒など）中で行うことができる。本反応は、−７８℃〜室温で好適に実施できる。
製造方法６

（式中Ｒ^ｈ、Ｒ^ｇはそれぞれ同一又は異なって、アルキル又はアルケニルをあらわすか、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｇが結合して炭素環、又は複素環を形成してもよく、その他の記号は前記と同じ）
［工程１］
化合物（２２）は、化合物（２１）を通常の方法によって脱ハロゲン化したのち、通常の方法でアルケニル化することによって、製造できる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド系溶媒および、これらとの混合溶媒を用いることができる。

［工程２］
化合物（２３）は、化合物（２２）を塩基存在下、加熱することによって製造できる。塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムを好適に用いることができ、溶媒としては、無水酢酸を好適に用いることができる。本反応は１６０℃〜２４０℃で、好適に進行し、また、マイクロウェーブ照射により、好適に進行する。

式Ｉで示される化合物は、式ＩＩで示される化合物から以下の方法により製造することができる。
製造方法７

（式中、Ｒ^５ａは保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基又は保護基によって保護されていてもよいその生物学的等価基を表し、ＬＧは脱離基（例えばハロゲン、トシルオキシのようなアリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシなど）を表し、その他の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
化合物（２６）は、塩基存在下、化合物（２４）と化合物（２５）を反応させることによって製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえばアセトニトリル、酢酸エチルのようなエステル系溶媒や、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、ジメチル
ホルムアミドのようなアミド系溶媒など）で、行うことができ、塩基としては、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。本反応は、０℃〜８０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。

［工程２］
化合物（２７）は、通常の手法によって、化合物（２６）を脱保護することによって製造できる。
製造方法８

（式中の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
化合物（２９）は、化合物（２４）と化合物（２８）より、製造方法７の工程１と同様の手法により、製造できる。

［工程２］
化合物（３０）は、化合物（２９）を、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させ、得られた化合物を、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることによって製造できる。
ヒドロキシアミンとの反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえばメタノールのようなアルコール系溶媒など）中で、行うことができ、６０℃〜１００℃で好適に進行する。
ＣＤＩとの反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえば１，４−ジオキサンのようなエーテル系溶媒など）中で、行うことができ、８０℃〜１２０℃で好適に進行する。

［工程３］
化合物（３１）は、化合物（３０）のＰＧ^１を通常の方法で脱保護することによって製造できる。
製造方法９

（式中、Ｒはアルキルを表し、その他の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
化合物（３２）は、化合物（２４）を、塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによって製造できる。本工程は、反応に不活性な溶媒中（たとえば塩化メチレン）中で、２，６−ルチジンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、氷冷下にて好適に進行する。

［工程２］
化合物（３３）は、化合物（３２）とトリメチルシリルアセチレンと、塩基、ヨウ化銅（Ｉ）及び、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる（薗頭反応）。パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の０価又は２価のパラジウム系触媒を好適に用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。
本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。

［工程３］
化合物（３４）は、化合物（３３）を適当な溶媒中で、塩基（例えば炭酸カリウムのような無機塩基）で処理することによって製造できる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばメタノールのようなアルコール系溶媒などを用いることができる。本反応は、０℃〜室温で好適に進行する。

［工程４］
化合物（３５）は、化合物（３４）を、適当な溶媒中、塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド、ブチルリチウムなどのようなアルキル金属）で処理したのち、ハロ炭酸アルキルで処理することによって製造できる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒を用いることができる。本反応は、−７８℃〜室温で好適に進行する。

［工程５］
化合物（３６）は、化合物（３５）を、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることによって製造できる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えば、１０％水酸化ナトリウム水溶液、エタノールのようなアルコール系溶媒、及び塩化メチレンのような非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒を用いることができる。本反応は、０℃〜８０℃で、とりわけ、０℃〜６０℃で好適に進行する。

［工程６］
化合物（３７）は、化合物（３６）のＰＧ^１を通常の方法で脱保護することによって製造できる。
製造方法１０

（式中の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
化合物（３９）は、化合物（３２）と化合物（３８）、及び、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の０価又は２価のパラジウム系触媒を好適に用いることができる。添加物として、例えば塩化リチウム、トリエチルアンモニウムクロリド、フッ化セシウム、ヨウ化銅（Ｉ）等を加えても良い。
本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。

［工程２］
化合物（４０）は、化合物（３９）のＰＧ^１を通常の方法で脱保護することによって製造できる。
製造方法１１

（式中の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
化合物（４１）は、化合物（３２）を、ベンゾフェノンイミンと、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ＢＩＮＡＰ、炭酸セシウムの組み合わせを用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。

［工程２］
化合物（４２）は、化合物（４１）を通常の方法で脱ベンゾフェノンを行うことによって製造できる。脱ベンゾフェノンは、たとえば、化合物（４１）を、適当な溶媒中、酢酸ナトリウム存在下、ヒドロキシアミン塩酸塩と室温下にて反応させることによって実施できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばアルコール系溶媒を適宜用いることができる。

［工程３］
化合物（４４）は、化合物（４２）と化合物（４３）とを通常の方法でアシル化した後加水分解することによって製造できる。

［工程４］
化合物（４５）は、化合物（４４）のＰＧ^１を通常の方法で脱保護することによって製造できる。
製造方法１２

（式中の記号は前記と同一の意味を有する。）
［工程１］
化合物（４６）は、化合物（３２）を、一酸化炭素、アルコール（ＲＯＨ：Ｒはアルキルを表す）、塩基および、パラジウム系触媒の存在下に、反応させて製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の０価又は２価のパラジウム系触媒を好適に用いることができる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール等を好適に用いることができる。一酸化炭素の代わりにモリブデンヘキサカルボニル等を用いることができる。
本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に限定されず、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、６０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。

［工程２］
化合物（４７）は、化合物（４６）のＰＧ^１を通常の方法で脱保護することによって製造できる。
製造方法１３

（式中、Ｒ^８ａはアルカノイル、又はアルキルスルホニルを表し、その他の記号は前記と同じ）
［工程１］
化合物（４９）は、化合物（４８）のＰＧ^１を通常の方法を用い選択的に脱保護し、塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることによって製造できる。無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応は、反応に不活性な溶媒中（たとえば塩化メチレン）中で、２，６−ルチジンのような塩基存在下、氷冷下にて好適に進行する。

［工程２］
化合物（５０）は、製造方法１１の工程１及び工程２と同様にして製造できる。

［工程３］
化合物（５１）は、通常用いられる方法で化合物（５０）をアルカノイル化、若しくはアルキルスルホニル化することによって製造できる。

製造方法１４
本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が有する官能基は、通常用いられる技術、たとえば以下の手法などによって変換することができる。

（１）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物に官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなど）を有する場合は、有機合成化学において通常用いる保護基（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＴｈｉｒｄ
Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎａｎｄＰｅｔｅｒＧ．Ｗｕｔｓ）の記載の方法）で官能基を保護することにより、反応を行うことができ、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。なお、ヒドロキシの保護基としては、テトラヒドロピラニル、ＴＭＳ、アルカノイル、ベンゾイルなどがあげられ、アミノの保護基としては、Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニルなどがあげられ、カルボキシの保護基としては、メチル、エチルなどのアルキル、ベンジルなどがあげられる。

（２）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアミノを有する場合、必要に応じてアミノを保護した後、（ｉ）塩基（水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下でハロゲン化アルキルと反応させるか、または（ｉｉ）アルコールをジアルキルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンを用いた光延反応に付し、必要に応じて脱保護することにより、置換されていてもよいアルキルがモノまたはジ置換されたアミノを有する化合物を得ることができる。

（３）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアミノを有する場合、ペプチド合成等にて通常用いられるアミド形成のための任意の常法を用いることにより、アミドを製造できる。例えば、カルボン酸と、縮合剤の存在下で反応する方法や、酸ハロゲン化物若しくは、酸無水物と反応する方法が挙げられる。縮合剤を用いる方法では、縮合剤として、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等をいずれも好適に用いることができる。溶媒として、水、メタノール、イソプロパノール、エタノール、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、クロロホルム等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは−７８℃〜１００℃、より好ましくは−２５℃〜２５℃にて進行する。塩基として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等の有機塩基を加え、添加剤として、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えることにより、本反応の進行を促進することができる。酸ハロゲン化物若しくは酸無水物を用いる方法では、溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは−７８℃〜１００℃、より好ましくは−２５℃〜２５℃にて進行する。本反応は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、好ましくは−７８℃〜１００℃、より好ましくは−２５℃〜２５℃にて進行し、溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。

（４）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物が二重結合を有する場合、遷移金属（白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル）触媒を用いた接触還元により、対応する単結合に変換することができる。

（５）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がエステル基を有する場合、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で加水分解することにより、対応するカルボキシに変換することができる。

（６）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がカルバモイルを有する場合、無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより、対応するニトリルに変換することができる。

（７）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がカルボキシを有する場合、縮合剤の存在下、２−ハロエチルアミンと反応させることにより、対応する４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルに変換することができる。

（８）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がヒドロキシを有する場合、ハロゲン化剤と処理することにより、対応するハロゲンに変換することができる。また、本発明化合物または原料化合物がハロゲンを有する場合、アルコールと処理することにより、対応するアルコキシに変換することができる。

（９）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がエステルを有する場合、還元剤（水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の金属還元試薬、ジボランなど）を用いて還元することにより、対応するヒドロキシに変換することができる。

（１０）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がヒドロキシを有する場合、酸化剤を用いて酸化することにより、アルデヒド、ケトンまたはカルボキシに変換することができる。

（１１）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がカルボニルまたはアルデヒドを有する場合、アミン化合物と還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなど）の存在下で還元的アミノ化反応を行うことにより、モノまたはジ置換されていてもよいアミノメチルに変換することができる。

（１２）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がカルボニルまたはアルデヒドを有する場合、ウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応に付すことにより、二重結合に変換することができる。

（１３）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がスルホンアミドを有する場合、アルコール（メタノール、エタノールなど）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）と処理することにより、対応するスルホンアミドの塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）に変換することができる。

（１４）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアルデヒドを有する場合、アルコール（メタノール、エタノールなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下でヒドロキシルアミンまたはＯ−アルキルヒドロキシルアミンと反応させることにより、対応するオキシムに変換することができる。

（１５）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がハロゲンを有する場合、シアノ化剤と処理することにより、対応するシアノ基に変換することができる。

（１６）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がハロゲンを有する場合、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０４１−２０７５，２００２に記載の方法に準じて反応させることにより、対応するアミンに変換することができる。

（１７）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がシアノ基を有する場合、還元剤（ジイソブチル水素化アルミニウムなど）を用いることにより、アルデヒド基に変換することができる。

（１８）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がビニル基を有している場合、オゾンまたは、オスミウム酸化に続く過ヨウ素酸酸化によって、ホルミル基に変換することが出来る。

（１９）製造方法８の化合物（３８）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６，９６．記載の手法と同様の手法で、アミノ基を、６−シアノ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２−イル基に変換することができる。

（２０）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がフェノール性ヒドロキシを有する場合は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７．記載の手法と同様の手法で、ホスホノメチルオキシ基に変換することができる。

（２１）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアルデヒド基を有する場合は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１５１８．記載の手法と同様の手法で、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル基に変換することができる。

（２２）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアルデヒド基を有する場合は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，３６，３１．記載の手法と同様の手法で、１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル基に変換することができる。

（２３）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアルデヒド基を有する場合は、セミカルバジドを用いることによりセミカルバゾンへ変換することができ、セミカルバゾンからＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２３，８８１．記載の手法と同様の手法で、１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イル基に変換することができる。

（２４）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアルデヒド基を有している場合、ヒダントインと還元剤を用いることによって、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル基に変換することができる。

（２５）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がアミノ基を有している場合、クロロアセチルイソシアネートを用いることによって、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル基に変換することができる。

（２６）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がシアノ基を有する場合、アジ化ナトリウムを用いることにより、テトラゾリル基に変換することができる。

（２７）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がホスホノ基を有している場合、ハロゲン化アルキルと反応させることにより、ジアルキルホスホノ基に変換することができる。

（２８）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がホスホノ基を有している場合、ハロゲン化剤（たとえば、三塩化リン、五塩化リン、チオニルクロリド、オキザリルクロリド等）で処理することにより、ジハロホスホリル基に変換したのち、所望のアルコールまたは、所望のアミンと反応させることにより、ホスホン酸エステル、ホスホン酸アミドを
製造できる。

（２９）本発明化合物、合成中間体、又は原料化合物がホスホノ基を有している場合、縮合剤存在下、アルコールやアミンと反応させることにより、ホスホン酸エステル、ホスホン酸アミドに変換することができる。縮合剤の例としてはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等をいずれも好適に用いることができる。

以上のようにして得られた一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］の化合物及び各合成中間体は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作により単離精製される。

以上のようにして得られた一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］の化合物は、従来技術を用いることにより、薬理学的に許容できる塩を製造することができ、それら塩は、再結晶などの通常の化学操作により精製される。

本発明の化合物［Ｉ］及び［ＩＩ］は、立体異性体の混合物、又は純粋若しくは実質的に純粋な形態の各立体異性体を包含する。例えば、本発明化合物がいずれかの炭素原子にて一つ以上の不斉中心を有する場合、化合物［Ｉ］及び［ＩＩ］は、エナンチオマー又はジアステレオマー又はその混合物にて存在しうる。本発明化合物は、その異性体又はその混合物を包含する。また、本発明化合物［Ｉ］及び［ＩＩ］が二重結合を含む場合には、幾何異性体（シス体、トランス体）が存在することができ、本発明化合物［Ｉ］及び［ＩＩ］がカルボニル等の不飽和結合を含む場合には、互変異性体が存在することができるが、本発明化合物は、これらすべての異性体又はその混合物を包含する。

以下、本発明の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１
{4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}
酢酸

化合物2（CAS No. 848442-41-1, 3.58 g, 13.1 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液, 8.8 mL, 14.1 mmol）をゆっくり滴下し、1時間攪拌した。化合物1（CAS No. 939430-71-4, 2.03 g, 10.0
mmol）をテトラヒドロフラン（17 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却した。先に調製したリチウム試薬を30分かけて滴下した。80分攪拌した後、室温まで昇温した。1時間後、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3
（2.07 g, 52%）を得た。
MS m/z 396/398 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（508 mg, 1.28 mmol）をジメトキシエタン（5 mL）に溶かし、水（0.5 mL）、炭酸セシウム（1.25 g, 3.85 mmol）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（539
mg, 3.20 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（44 mg, 0.038 mmol）を加え、90 ℃に加温した。11時間攪拌した後、室温まで
放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（449 mg,
87%）を得た。
MS m/z 402 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（444 mg, 1.10 mmol）をピリジン（0.54 mL）に溶かし、無水酢酸（0.31 mL, 9.3 mmol）とジメチルアミノピリジン（13.5 mg, 0.111 mmol）を加えた。6.5時間攪拌後、0.5N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（454 mg, 93%）を得た。
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)

化合物5（450 mg, 1.01 mmol）を酢酸エチル（5 mL）と酢酸（1 mL）に溶かし、10% Pd/C（200 mg）を加えた。水素置換後、14時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（225 mg, 57%）を得た。
MS m/z 388 [M+H]+, APCI(+)

化合物6（450 mg, 1.01 mmol）をエタノール（4.5 mL）と酢酸（0.9 mL）に溶かし、室
温で14時間攪拌した。酢酸（3.6 mL）を加え、50 ℃に加温した。1時間後、室温まで放冷し、2N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物7（213 mg, 67%）を得た。
MS m/z 316 [M+H]+, APCI(+)

化合物7（20 mg, 0.063 mmol）をアセトニトリル（0.54 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メ
チル（29.0 mg, 0.190 mmol）と炭酸セシウム（124 mg, 0.380 mmol）を加えた。1時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた化合物8（23.8 mg）をメタノール（0.7 mL）とテトラヒドロフラン（0.7 mL）に溶かした。6N
塩酸（0.7 mL）を加え、1時間室温で攪拌後、60 ℃に加温した。2.5 時間後、室温まで放冷し、4N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、60 ℃に加温した。3 時間後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。テトラヒドロフランで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。ろ過して、濃縮後、ジエチルエーテルで懸濁洗浄し、化合物9（20 mg, 97%）を
得た。
MS m/z 328 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例２
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}酢酸

化合物1（1.20 g, 3.04 mmol）をエタノール（12 mL）と酢酸（2.4 mL）に溶かし、50 ℃に加温した。7時間後、室温に放冷し、析出した固体を濾取し、酢酸エチルに溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かし、2N水酸
化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、化合物2（874 mg, 89%）を得た。
MS m/z324/326 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（872 mg, 2.69 mmol）をアセトニトリル（16 mL）とテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かし、ベンジルブロミド（552 mg, 3.23 mmol）と炭酸セシウム（2.63 g, 8.08 mmol）を加えた。4時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、化合物3（971 mg, 87%）を得た。
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（969 mg, 2.34 mmol）をピリジン（1.5 mL）に溶かし、無水酢酸（0.88 mL, 9.3 mmol）とジメチルアミノピリジン（28.6 mg, 0.234 mmol）を加えた。18時間攪拌後、1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（1.03 g, 97%）を得た。
MS m/z 428/430 [M-OCOCH₃+CH₃OH]+, APCI(+)

化合物4（190 mg, 0.418 mmol）を塩化メチレン（6 mL）に溶かし、トリエチルシラン
（72.8 mg, 0.627 mmol）を加え、氷冷した。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（88.9 mg, 0.627 mmol）をゆっくり滴下した。10分攪拌後、飽和重曹水を加え、2N 塩酸で
中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（119 mg, 72%）を得た。
MS m/z 398/400 [M+H]+, APCI(+)

化合物5（497 mg, 1.24 mmol）をジメトキシエタン（10 mL）に溶かし、水（1 mL）、
炭酸セシウム（1.22 g, 3.74 mmol）、シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル（649 mg, 3.12 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（72 mg, 0.062 mmol）を加え、90 ℃に加温した。1日攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（480 mg,
87%）を得た。
MS m/z 444 [M+H]+, ESI(+)

化合物6（477 mg, 1.07 mmol）をエタノール（14 mL）に溶かし、アルゴン置換した後
、10% Pd/C（250 mg）を加えた。水素置換後、9時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢
酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して化合物7（369 mg, 1.03 mmol, 97%）を得た。得ら
れた化合物7の一部（248 mg, 0.700 mmol）をアセトニトリル（0.54 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（160 mg, 1.04 mmol）と炭酸セシウム（683 mg, 2.09 mmol）を加えた。2
時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8
（242 mg, 81%）を得た。
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)

化合物8（239 mg, 0.559 mmol）をメタノール（2.4 mL）とテトラヒドロフラン（2.4 mL）に溶かした。6N 塩酸（2.4 mL）を加え、5.5時間室温で攪拌後、60 ℃に加温した。1 時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（5ｍＬ）とテトラヒドロフラン（4 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム（1.5 mL）を加えた。50 ℃に加温し、1 時間後、室温まで放冷し、1N 塩酸で中和した。酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物9（204 mg, 99%）を得た。
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例３
(4-{[5-ヒドロキシ-6-(2-ナフチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)
酢酸

化合物1（416 mg, 1.05 mmol）をジオキサン（7 mL）に溶かし、水（2 mL）、炭酸カリウム（435 mg, 3.15 mmol）、2-ナフタレンボロン酸（271 mg, 1.57 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（36 mg, 0.032 mmol）を加え、90 ℃に加温した。7.5時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（515 mg, 99%）を得た。
MS m/z 488 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（510 mg, 1.04 mmol）をピリジン（0.50 mL）に溶かし、無水酢酸（0.29 mL, 3.1 mmol）とジメチルアミノピリジン（12.8 mg, 0.105 mmol）を加えた。3時間攪拌後、0.5N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（492 mg, 89%）を得た。
MS m/z 530 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（497 mg, 1.01 mmol）を塩化メチレン（5 mL）に溶かし、トリエチルシラン（0.17 g, 1.5 mmol）を加え、氷冷した。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（0.21 mg, 1.5 mmol）をゆっくり滴下した。20分後、トリエチルシラン（0.087 g, 0.95 mmol）
と三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（0.11 g, 0.79 mmol）をゆっくり滴下した。10分後、トリエチルシラン（0.17 g, 1.9 mmol）と三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯
体（0.22 g, 1.6 mmol）をゆっくり滴下した。10分攪拌後、水と飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（189 mg, 47%）を得た。
MS m/z 400 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（86.0 mg, 0.215 mmol）をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（65.9 mg, 0.431 mmol）と炭酸セシウム（280 mg, 0.861 mmol）を加えた。14時間攪
拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（79 mg）を得た。得られた化合物5に2N 塩化水素−メタノール溶液（2 mL）を加え、室温で5.5 時間攪拌した。60℃に加温し、1.5 時間後、室温まで放冷し、飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（57.5 mg, 63%）を得た。
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)

化合物6（57 mg, 0.135 mmol）をメタノール（6 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム
（1 mL）を加えた。12.5時間後、60 ℃に加温し、1 時間後、室温まで放冷し、1N 塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣を水とジエチルエーテルで懸濁洗浄し、化合物7（41.3 mg, 74%）を得た。
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例４
{4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]- 2,3,5-トリメチルフェノ
キシ}酢酸

2,3,5−トリメチルフェノール（3.23 g, 23.7 mmol）を塩化メチレン（48 mL）とメタ
ノール（32 mL）に溶かし、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（11.5 g, 23.9 mmol）を加えた。20分後、濃縮し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をヘキサンで洗浄し、化合物2（4.87 g, 95%）を得た。
MS m/z 213/215 [M-H]-, ESI(-)

化合物2（4.87 g, 22.6 mmol）を塩化メチレン（48 mL）に溶かし、エチルビニルエー
テル（8.16 g, 113 mmol）とピリジニウムp−トルエンスルホン酸（569 mg, 2.26 mmol）を加えた。4時間後、トリエチルアミン（11.4 g, 113 mmol）を加え、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（6.43 g, 99%）を得た。
MS m/z 304/306 [M+NH₄]+, APCI(+)

化合物3（3.39 g, 11.8 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶かし、-78 ℃に冷
却して、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液, 8.0 mL, 12.8 mmol）をゆっくり滴下
し、1時間攪拌した。化合物4（CAS No. 939430-71-4, 2.07 g, 10.2 mmol）をテトラヒドロフラン（16 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却した。先に調製したリチウム試薬を30分かけ
て滴下した。45分攪拌した後、室温まで昇温した。1時間後、水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（1.73 g, 41%）を得た。
MS m/z 410/412 [M+H]+, APCI(+)

化合物5（2.02 g, 4.94 mmol）をエタノール（20 mL）に溶かし、酢酸（4 mL）を加え
た。室温で1日攪拌した後、60 ℃で1時間攪拌し、室温まで放冷した。濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（1.19 g, 71%）を得た。
MS m/z 338/340 [M+H]+, APCI(+)

化合物6（1.19 g, 3.52 mmol）をアセトニトリル（23 mL）に溶かし、ベンジルブロミ
ド（663 mg, 3.87 mmol）と炭酸セシウム（3.44 g, 10.5 mmol）を加えた。室温で2.5時
間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7（1.39 g, 93%）を得た。
MS m/z 428/430 [M+H]+, APCI(+)

化合物7（1.39 g, 3.25 mmol）にピリジン（1.05 mL）、無水酢酸（0.613 mL）、ジメ
チルアミノピリジン（39.7 mg）を加えた。15時間後、水と1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（1.40 g, 92%）を得た。
MS m/z 442/444 [M-CH₃COO+CH₃OH]+, APCI(+)

化合物8（1.40 g, 2.99 mmol）を塩化メチレン（28 mL）に溶かし、トリエチルシラン
（0.521 g, 4.48 mmol）を加えた。0 ℃で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（0.636 g, 4.48 mmol）を加えた。10分後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物9（996 mg, 81%）を得た。
MS m/z 412/414 [M+H]+, APCI(+)

化合物9（505 mg, 1.23 mmol）をジメトキシエタン（12 mL）に溶かし、水（1.2 mL）
、炭酸セシウム（1.20 g, 3.68 mmol）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（515 mg, 3.06 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（142 mg, 0.123 mmol）を加え、90 ℃に加温した。17時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物10（503 mg, 98%）を得た。
MS m/z 418 [M+H]+, APCI(+)

化合物10（500 mg, 1.20 mmol）をテトラヒドロフラン（12 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（255 mg）を加えた。水素置換後、8時間攪拌した。セライトろ過し
、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、得られる残渣をテトラヒドロフラン（12
mL）に溶かした。アルゴン置換した後、10% Pd/C（255 mg）を加えた。水素置換後、17
時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して得られる残
渣をテトラヒドロフラン（12 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（255 mg）
を加えた。水素置換後、5時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。
ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物11（375 mg, 95%）を得た。
MS m/z 330 [M+H]+, APCI(+)

化合物11（157 mg, 0.477 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（109 mg, 0.715 mmol）と炭酸セシウム（465 mg, 1.43 mmol）を加えた。20時間攪拌
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物12（180 mg, 94%）を得た。
MS m/z 402 [M+H]+, APCI(+)

化合物12（178 mg, 0.443 mmol）をメタノール（2.5 mL）とテトラヒドロフラン（2.5 mL）に溶かした。6N 塩酸（2.5 mL）を加え、20時間室温で攪拌後、60 ℃に加温した。2 時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後
、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（5 mL）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.67 mL）を加えた。60 ℃に加温し、2.5 時間後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られた残渣をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物13（145 mg, 95%）を得た。
MS m/z 342 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例５
{4-[(6-シクロペンチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸

化合物１（539 mg, 1.31 mmol）を1,4-ジオキサン（8 mL）に溶かし、水（2 mL）、炭
酸カリウム（543 mg, 3.93 mmol）、1-シクロペンテンボロン酸（220 mg, 1.96 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（45 mg, 0.039 mmol）を加え、90 ℃に加温した。4時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（449
mg, 77%）を得た。
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（446 mg, 1.01 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶かし、アルゴン置
換した後、10% Pd/C（214 mg）を加えた。水素置換後、7時間攪拌した。セライトろ過し
、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（349 mg, 98%）を得た。
MS m/z 356 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（140 mg, 0.394 mmol）をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチ
ル（90 mg, 0.591 mmol）と炭酸セシウム（385 mg, 1.18 mmol）を加えた。20時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（155 mg, 92%）を得た。
MS m/z 428 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（153 mg, 0.358 mmol）をメタノール（2 mL）とテトラヒドロフラン（2 mL）
に溶かした。6N 塩酸（2 mL）を加え、18時間室温で攪拌した後、60 ℃に加温した。2時
間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（4 mＬ）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.5 mL）を加えた。60 ℃に加温し、2.5時間後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。水と飽和食塩水を加
えた後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物5（132 mg, 100%）を得た。
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例６
(4-{[5-ヒドロキシ-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-ト
リメチルフェノキシ)酢酸

化合物１（522 mg, 1.27 mmol）を1,4-ジオキサン（8 mL）に溶かし、水（2 mL）、炭
酸カリウム（525 mg, 3.80 mmol）、2-フランボロン酸（213 mg, 1.90 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（44 mg, 0.038 mmol）を加え、90 ℃に加温した。2.5時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（441 mg, 78%）を得た。
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（330 mg, 0.744 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（158 mg）を加えた。水素置換後、19時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（238 mg, 89%）を得た。
MS m/z 358 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（124 mg, 0.347 mmol）をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチ
ル（80 mg, 0.520 mmol）と炭酸セシウム（339 mg, 1.04 mmol）を加えた。5時間攪拌後
、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（139 mg, 93%）を得た。
MS m/z 430 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（116 mg, 0.270 mmol）をメタノール（1.5 mL）とテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶かした。6N 塩酸（1.5 mL）を加え、40 ℃に加温した。2.5時間攪拌した後、16時間室温で攪拌し、再び40 ℃に加温した。3時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（3 ｍＬ）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.4 mL）を加えた。40 ℃に加温し、5時間後、室温まで放冷し
、1N 塩酸で中和した。水と飽和食塩水を加えた後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混
合溶媒で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物5（73 mg, 73%）を得た。
MS m/z 370 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例７
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸

化合物1（313 mg, 0.762 mmol）をジメトキシエタン（6 mL）に溶かし、炭酸セシウム
（744 mg, 2.28 mmol）、シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル（396 mg, 1.90 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（44.0 mg, 0.0380 mmol）を加え、90 ℃に加温した。7時間攪拌した後、室温まで放冷し、
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（331 mg, 95%）を得た。
MS m/z 474 [M+NH₄]+, APCI(+)

化合物2（331 mg, 0.725 mmol）をエタノール（10 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、10% Pd/C（165 mg）を加えた。水素置換後、7時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢
酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、化合物3を得た。
MS m/z 370 [M+H]+, APCI(+)

化合物3をアセトニトリル（3 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（94.4 mg, 0.617 mmol
）と炭酸セシウム（402 mg, 1.23 mmol）を加えた。30分攪拌後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（134 mg, 76%）を得た。
MS m/z 442 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（131 mg, 0.297 mmol）をメタノール（1 mL）とテトラヒドロフラン（1 mL）
に溶かした。6N 塩酸（1 mL）を加え、15時間室温で攪拌した。60 ℃に加温し、1時間後
、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（5 mL）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.5 mL）を加えた。60 ℃に加温し、2 時間後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶
媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物5（85.1mg, 75%）を得た。
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例８
(4-{[5-ヒドロキシ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸

化合物1（564 mg, 1.37 mmol）をジメトキシエタン（14 mL）に溶かし、水（1.4 mL）
、炭酸セシウム（1.34 g, 4.11 mmol）、ジヒドロピラニルボロン酸ピナコールエステル
（719 mg, 3.42 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム(0)（158 mg, 0.137 mmol）を加え、90 ℃に加温した。5.5時間攪拌した後、
室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（375 mg, 60%）を得た。
MS m/z 460 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（372 mg, 0.809 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かし、アルゴン置
換した後、10% Pd/C（172 mg）を加えた。水素置換後、7時間攪拌した。セライトろ過し
、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、得られる残渣をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かした。アルゴン置換した後、10% Pd/C（172 mg）を加えた。水素置換後、15時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（254 mg, 84%）を得た。
MS m/z 372 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（104 mg, 0.280 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチ
ル（64 mg, 0.420 mmol）と炭酸セシウム（274 mg, 0.840 mmol）を加えた。20時間攪拌
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（125 mg, 100%）を得た。
MS m/z 444 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（123 mg, 0.277 mmol）をメタノール（1.5 mL）とテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶かした。6N 塩酸（1.5 mL）を加え、40 ℃に加温した。2.5時間攪拌した後、16時間室温で攪拌し、再び40 ℃に加温した。3時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（3 ｍＬ）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.4 mL）を加えた。40 ℃に加温し、5時間後、室温まで放冷し
、1N 塩酸で中和した。水と飽和食塩水を加えた後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混
合溶媒で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物5（106 mg, 99%）を得た。MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例９
{4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)オキシ]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸

化合物1（CAS No. 199168-10-0, 3.41 g, 11.4 mmol）と化合物2（CAS No. 36592-80-0, 2.76 g, 11.4 mmol）をジメチルスルホキシド（17 mL）に溶かした。炭酸カリウム（3.15 g, 22.8 mmol）を加え、アルゴン置換した。ヨウ化銅（1.08 g, 5.7 mmol）を加え、90 ℃に加温した。1 日後、室温まで放冷し、水と酢酸エチルを加えた。塩化アンモニウムを加え、よく攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（3.23 g, 68%）を得た。
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（1.14 g, 2.76 mmol）をジメトキシエタン（11 mL）に溶かし、水（1 mL）、
炭酸セシウム（2.70 g, 8.29 mmol）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（1.16 g, 6.91 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（95.9 mg, 0.0829 mmol）を加え、加熱還流した。21.5時間後、室温まで放冷し
、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（616 mg, 53%）を得た。
MS m/z 420 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（370 mg, 0.913 mmol）をエタノール（4 mL）に溶かし、アルゴン置換した後
、10% Pd/C（185 mg）を加えた。水素置換後、17.5時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、化合物5を得た。得られた化合物5をアセトニトリル（6 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（209 mg, 1.36 mmol）と炭酸セシウム（890 mg, 2.73 mmol）を加えた。15.5時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（292 mg, 79%）を得た。
MS m/z 404 [M+H]+, APCI(+)

化合物6（290 mg, 0.719 mmol）をメタノール（3 mL）とテトラヒドロフラン（3 mL）
に溶かした。6N 塩酸（3 mL）を加え、1日後、4N 水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加
え、60 ℃に加温した。6 時間後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄した。得られた残渣をメタノール（3 mL）とテトラヒドロフラン（3 mL）に溶かし、6N 塩酸（3 mL）を加えた。60 ℃に加温し、2時間後、室温まで放冷し、4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物7
（180 mg, 73%）を得た。
MS m/z 344 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例１０
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}酢酸

実施例9と同様な方法で合成した。
MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例１１
{2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチル
フェノキシ}酢酸

化合物1（500 mg, 1.59 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶かし、ベンジルブロミ
ド（299 mg, 1.75 mmol）と炭酸セシウム（777 mg, 2.38 mmol）を加えた。2時間攪拌後
、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2
（642 mg, 100%）を得た。
MS m/z 406 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（300 mg, 0.740 mmol）、酢酸銀（207 mg, 0.815 mmol）とヨウ素（207 mg, 0.816 mmol）を塩化メチレン（6 mL）に溶かした。遮光条件下室温で3時間攪拌後、酢酸銀（25 mg, 0.150 mmol）とヨウ素（38 mg, 0.150 mmol）を加え、再び遮光条件下室温で２時間攪拌した。ろ過してクロロホルムを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3（355 mg, 90%）を得た。
MS m/z 532 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（354mg, 0.666 mmol）とN-フルオロベンゼンスルホンイミド（845 mg, 2.68 mmol）をテトラヒドロフラン（7 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.59 Mヘキサン溶液, 1.7 mL, 2.70 mmol）をゆっくり滴下し、1時間攪拌した。-78℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4（158 mg, 56%）を得た。
MS m/z 424 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（158 mg, 0.374 mmol）をエタノール（10 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、5% Pd/C（100 mg）を加えた。水素置換後、8時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して化合物5を得た。得られた化合物5をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（100 mg, 0.977 mmol）と炭酸セシウム（210 mg, 0.645 mmol）を加えた。３時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（122 mg, 80%）を得た。
MS m/z 406 [M+H]+, APCI(+)

化合物6（122 mg, 0.300 mmol）をメタノール（1.4 mL）とテトラヒドロフラン（1.4 mL）に溶かした。6N 塩酸（1.4 mL）を加え、50 ℃で 1時間攪拌した。室温まで放冷し、1N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（1.4 mL）とテトラヒドロフラン（1.4 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム（1.4 mL）を
加え、50 ℃で１時間攪拌した。室温まで放冷し、１N 塩酸で中和した。酢酸エチル−テ
トラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し
て得られた残渣をメタノールから再結晶し、化合物7（51 mg, 42%）を得た。
MS m/z 346 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例１２
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチ
ルフェノキシ}酢酸

2−フルオロ−4−ニトロフェノール（25.4 g, 162 mmol）を塩化メチレン（270 mL）に溶かし、トリエチルアミン（17.2 g, 170 mmol）を加え、氷冷した。メタンスルホニルクロリド（19.4 g, 170 mmol）を10分かけて滴下した。20分攪拌後、クロロホルムを加え、有機層を1N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過後、濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、化合物2（28.7 g, 76%）を得た。ろ液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（8.80 g, 23%）を得た。
MS m/z 253 [M+NH₄]+, APCI(+)

化合物2（33.2 g, 141 mmol）を塩化メチレン（280 mL）に溶かし、亜鉛粉末（92.3 g,
1.41 mol）を加え、氷冷した。酢酸（59.3 g, 0.988 mol）を2時間かけて滴下した。5分攪拌後、セライトろ過し、クロロホルム及び酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を飽和重曹水で中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して得られた残渣をクロロホルム−ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物3（12.4 g, 43%）を得た。ろ液を濃縮し、化合物3（15.8 g, 54%）を得た。
MS m/z 206 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（14.6 g, 71.1 mmol）を塩化メチレン（120 mL）とメタノール（120 mL）に溶かし、炭酸カルシウム（15.7 g, 157 mmol）を加え、氷冷した。臭素（22.7 g, 142 mmol）を塩化メチレン（30 mL）に溶かし、20分かけて滴下した。5分攪拌後、室温まで昇温した。15時間後、セライトろ過し、ろ液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和重曹水で中和した。濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ン混合溶媒から再結晶し、化合物4（19.7 g, 76%）を得た。ろ液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（4.66 g, 18%）を得た。
MS m/z360/362/364 [M-H]-, ESI(-)

化合物4（12.4 g, 34.2 mmol）を1,4-ジオキサン（170 mL）に溶かし、炭酸カリウム（11.8 g, 85.4 mmol）、トリメチルボロキシン（3.22 g, 25.6 mmol）を加え、アルゴン置換した。[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（1.39 g, 1.71 mmol）を加え、110 ℃に加温した。1時間攪拌した後、トリメチルボロキシン（3.22 g, 25.6 mmol）を加え、さらに1時間攪拌した後、トリメチルボロキシン（3.22 g, 25.6 mmol）を加えた。16時間攪拌した後、トリメチルボロキシン
（3.22 g, 25.6 mmol）及び[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロ
パラジウム(II)塩化メチレン錯体（1.39 g, 1.71 mmol）を加えた。3時間攪拌した後、トリメチルボロキシン（4.29 g, 34.2 mmol）を加え、さらに3時間攪拌した後、トリメチルボロキシン（4.29 g, 34.2 mmol）を加えた。2時間攪拌した後、室温まで放冷し、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（5.30 g, 66%）を得た。
MS m/z 234 [M+H]+, APCI(+)

化合物5（6.95 g, 29.8 mmol）をアセトニトリル（150 mL）に溶かし、硫酸（7.31 g, 74.5 mmol）を加え、氷冷した。亜硝酸ナトリウム（4.11 g, 59.6 mmol）を水（15 mL）
に溶かし、氷冷後10分かけて滴下した。30分攪拌後、氷冷したヨウ化カリウム（19.8 g, 119 mmol）水溶液（15 mL）を滴下した。5分攪拌後、冷水（75 mL）を加え、室温まで昇
温した。40分攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（8.96 g, 87%）を得た。
MS m/z 362 [M+NH₄]+, APCI(+)

化合物6（11.8 g, 34.3 mmol）を塩化メチレン（170 mL）に溶かし、メタノール（40 mL）に懸濁させた水酸化カリウム（5.77 g, 103 mmol）を加えた。1時間後、1N 塩酸で中
和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7（7.98 g, 88%）を得た。
MS m/z 265 [M-H]-, ESI(-)

化合物7（7.98 g, 30.0 mmol）をアセトニトリル（150 mL）に溶かし、ベンジルブロミド（5.13 g, 30.0 mmol）と炭酸セシウム（11.7 g, 36.0 mmol）を加えた。15時間攪拌後、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（10.4 g, 97%）を得た。
MS m/z 357 [M+H]+, APCI(+)

化合物8（10.4 g, 29.2 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.3 M ヘキサン溶液, 33.7 mL, 43.8 mmol）を15分かけて滴下し、25分攪拌した。ジメチルホルムアミド（10.7 g, 146 mmol）を5分かけて滴下し、5分攪拌した後、室温まで昇温した。1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物9（6.24 g, 83%）を得た。
MS m/z 259 [M+H]+, APCI(+)

化合物10（7.60 g, 25.4 mmol）をトルエン（180 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.65 M ヘキサン溶液, 15.4 mL, 25.4 mmol）を10分かけて滴下し、1
時間攪拌した。化合物9（6.24 g, 24.2 mmol）をトルエン（70 mL）に溶かし、35分かけ
て滴下した。15分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物11（8.78 g, 84%）を得た。
MS m/z 432/434 [M+H]+, APCI(+)

化合物11（8.78 g, 20.3 mmol）をピリジン（35 mL）に溶かし、無水酢酸（35 mL）を
加えた。14時間攪拌後、反応液を濃縮し、残渣をトルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物12（9.60 g, 100%）を得た。
MS m/z 414/416 [M+H-CH₃CO₂H]+, ESI(+)

化合物12（9.60 g, 20.3 mmol）を塩化メチレン（130 mL）に溶かし、トリエチルシラ
ン（5.89 g, 50.6 mmol）を加え、氷冷した。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（7.19 g, 50.6 mmol）を5分かけて滴下した。20分攪拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をアセトニトリル（100 mL）に溶かし、クロロメチルメチルエーテル（1.30 g, 16.2 mmol）と炭酸セシウム（13.2 g, 40.5 mmol）を加えた。16時間攪拌後、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物13（7.67 g, 91%）を得た。
MS m/z 416/418 [M+H]+, APCI(+)

化合物13（296 mg, 0.712 mmol）を1,4-ジオキサン（4 mL）に溶かし、水（1 mL）、炭酸カリウム（295 mg, 2.14 mmol）、1-シクロヘキセンボロン酸（134 mg, 1.07 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（25 mg, 0.021 mmol）を加え、90 ℃に加温した。40分攪拌した後、室温まで放冷し、セライトろ過
し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物14（329 mg, 100%）を得た。
MS m/z 462 [M+H]+, APCI(+)

化合物14（326 mg, 0.706 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、5% Pd/C（301 mg）を加えた。水素置換後、1時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（156 mg, 1.02 mmol）と炭酸セシウム（665 mg, 2.04 mmol）を加えた。18時間攪拌後、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物15（282 mg, 90%）を得た。
MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)

化合物15（280 mg, 0.628 mmol）をメタノール（3 mL）とテトラヒドロフラン（3 mL）に溶かした。6N 塩酸（3 mL）を加え、60 ℃に加温した。2時間後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（6 mL）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（0.9 mL）を加えた。60 ℃に加温し、2時間後、室
温まで放冷し、1N 塩酸で中和した。水と飽和食塩水を加えた後、酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン混合溶媒で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた残渣をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物16（232 mg, 95%）を得た。
MS m/z 386 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例１３
{2-ブロモ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチル
フェノキシ}酢酸

化合物1（200 mg, 0.563 mmol）を塩化メチレン（4.0 mL）に溶かし、-50 ℃に冷却し
た。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン（82.1 mg, 0.281 mmol）を少しずつ加えた。3時間攪拌後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（144 mg, 59%）を得た。
MS m/z 434/436 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（260 mg, 0.598 mmol）をアセトニトリル（5.2 mL）に溶かし、炭酸セシウム
（584 mg, 1.79 mmol）とブロモ酢酸メチル（137 mg, 0.897 mmol）を加えた。4時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（252 mg）を得た。得られた化合物3をメタノール（4.0 mL）とテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶かした。6N 塩酸（4.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。1.5時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（5.0 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（1.0 mL）を
加え、60 ℃に加温し、2時間攪拌した。室温まで放冷後、2N 塩酸で中和し、酢酸エチル
−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物4（206 mg, 88%）を得た。
MS m/z446/448 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例１４
2-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}プロパン酸

化合物1（200 mg, 0.563 mmol）をアセトニトリル（4.0 mL）に溶かし、炭酸セシウム
（275 mg, 0.844 mmol）と2-ブロモプロピオン酸エチル（250 mg, 0.995 mmol）を加えた。4時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（213 mg, 83%）を得た。
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（213 mg, 0.468 mmol）をメタノール（2.0 mL）とテトラヒドロフラン（2.0 mL）に溶かした。6N 塩酸（2.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。1.5時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（4.3 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（1.0 mL）を加え、60 ℃に加温し、2時
間攪拌した。室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチル−テトラヒドロフラン混
合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物3（173 mg, 97%）を得た。
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例１５
2-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}プロパン酸

実施例7の化合物３から実施例14と同様な方法で合成した。
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例１６
2-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸

化合物1（200 mg, 0.563 mmol）をアセトニトリル（4.0 mL）に溶かし、炭酸セシウム
（275 mg, 0.844 mmol）と2-ブロモイソ酪酸エチル（158 mg, 0.788 mmol）を加えた。加熱還流し、4時間攪拌後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（264 mg, 62%）を得た。
MS m/z 470 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（163 mg, 0.348 mmol）をメタノール（2.0 mL）とテトラヒドロフラン（2.0 mL）に溶かした。6N 塩酸（2.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。1.5時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（3.3 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（1.0 mL）を加え、60 ℃に加温し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合
溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物3（128
mg, 93%）を得た。
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例１７
2-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸

実施例7の化合物３から実施例16と同様な方法で合成した。
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例１８
1-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}シクロプロパンカルボン酸

化合物1（400 mg, 1.13 mmol）をアセトニトリル（8.0 mL）に溶かし、炭酸セシウム（550 mg, 1.69 mmol）と2,4-ジブロモ酪酸エチル（462 mg, 1.69 mmol）を加えた。一晩攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（414 mg, 67%）を得た。
MS m/z 548/550 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（414 mg, 0.755 mmol）をテトラヒドロフラン（8.3 mL）に溶かし、カリウム t-ブトキシド（127 mg, 1.13 mmol）を加えた。加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで放
冷し、炭酸セシウム（738 mg, 2.26 mmol）とヨウ化エチル（177 mg, 1.13 mmol）を加えた。一晩攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（211 mg, 60%）を得た。
MS m/z 468 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（207 mg, 0.443 mmol）をメタノール（4.0 mL）とテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶かした。6N 塩酸（4.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（5.0 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（1.0 mL）を加え、60 ℃に加温し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶
媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄することにより、化合物4（125 mg, 71%）を得た。
MS m/z 394 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例１９
({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)(オキソ)酢酸

化合物1（4.00 g, 11.3 mmol）を塩化メチレン（80 mL）に溶かし、氷冷した。ジイソ
プロピルエチルアミン（4.36 g, 33.8 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（4.76 g, 16.9 mmol）を加えた。4時間攪拌後、放温しながら一晩攪拌した。水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化
合物2（4.76 g, 87%）を得た。
MS m/z 488 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（4.75 g, 9.73 mmol）をテトラヒドロフラン（95 mL）に溶かし、炭酸セシウ
ム（4.76 g, 14.6 mmol）、ベンゾフェノンイミン（2.12 g, 11.7 mmol）、（R）-BINAP
（937 mg, 1.46 mmol）、酢酸パラジウム（219 mg, 0.973 mmol）を加え、アルゴン置換
した。加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（2.08 g, 40%）を得た。
MS m/z 519 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（2.08 g, 4.01 mmol）をメタノール（20 mL）とジメチルホルムアミド（20 mL）に溶かした。ヒドロキシアミン一塩酸塩（557 mg, 8.02 mmol）、酢酸ナトリウム（987
mg, 12.0 mmol）を加えた。一晩攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4（1.14 g, 80%）を得た。
MS m/z 355 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（300 mg, 0.846 mmol）を塩化メチレン（6.0 mL）に溶かし、氷冷した。トリ
エチルアミン（103 mg, 1.02 mmol）とクロログリオキシル酸エチル（142 mg, 1.02 mmol）を加えた。室温まで放温しながら一晩攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5（359 mg, 93%）を得た。
MS m/z 455 [M+H]+, APCI(+)

化合物5（359 mg, 0.789 mmol）を塩化メチレン（3.5 mL）に溶かした。チオアニソー
ル（980 mg, 7.89 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸（3.5 mL）を加えた。4時間攪拌後、40 ℃に加温し、30分攪拌した。室温まで放冷し、濃縮した。水を加え、飽和重曹
水で中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6（330 mg, 100%）を得た。
MS m/z 411 [M+H]+, APCI(+)

化合物6（330 mg, 0.804 mmol）をメタノール（6.6 mL）とテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶かした。1N 水酸化ナトリウム（2.0 mL）を加え、一晩攪拌した。1N 塩酸で中和
し、酢酸エチル−ジエチルエーテル−アセトン−メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン−ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄することにより、化合物7（258 mg, 84%）を得た。
MS m/z 381 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例２０
({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェ
ニル}アミノ)(オキソ)酢酸

実施例7の化合物３から実施例19と同様な方法で合成した。
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例２１
3-({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸

化合物1（919 mg, 2.92 mmol）を塩化メチレン（18.4 mL）に溶かし、氷冷した。ジイ
ソプロピルエチルアミン（1.13 g, 8.74 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（863 mg, 3.06 mmol）を加えた。室温まで放温しながら一晩攪拌した後、水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（1.00 g, 77%）を得た。
MS m/z 448 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（1.00 g, 2.24 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶かし、炭酸セシウ
ム（1.10 g, 3.36 mmol）、ベンゾフェノンイミン（488 mg, 2.69 mmol）、（R）-BINAP
（216 mg, 0.336 mmol）、酢酸パラジウム（50.3 mg, 0.224 mmol）を加え、アルゴン置
換した。加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（488 mg, 46%）を得た。
MS m/z 479 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（482 mg, 1.01 mmol）をメタノール（4.8 mL）とテトラヒドロフラン（4.8 mL）に溶かした。6N 塩酸（5.5 mL）を加え、60 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温ま
で放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（9.6 mL）に溶かし、氷冷した。1N 水酸化ナトリウム（6.0 mL）を加えた後、3-クロロ-3-オキソプロピオン酸エチル（910 mg, 6.04 mmol）を少しずつ加えた。2時間攪拌後、放温しながら一晩攪拌した。氷冷後、10N 水酸化ナトリウム（3.0 mL）を加え、2
時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。2N 塩酸で中和し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄することにより、化合物6（188 mg, 61%）を得た。
MS m/z 355 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例２２
3-({4-[(5-ヒドロキシ-6-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸

化合物3は実施例2の化合物7と同様な方法で合成した。
化合物8は、化合物3から実施例21と同様な方法で合成した。
MS m/z 389 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例２３
3-({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニ
ル}アミノ)-3-オキソプロパン酸

実施例2の化合物7から実施例21と同様な方法で合成した。
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例２４
3-({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフ
ェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸

実施例7の化合物3から実施例21と同様な方法で合成した。
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例２５
(2E)-3-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチ
ルフェニル}アクリル酸

アルゴン雰囲気下、化合物１（295 mg, 0.588 mmol）をジメチルホルムアミド（2 mL）に溶かし、トリエチルアミン（65 mg, 0.647 mmol）とアクリル酸メチル（253 mg, 2.94 mmol）と1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（27 mg, 0.065 mmol）と酢酸パラ
ジウム（13 mg, 0.059 mmol）を加えて密閉し、100 ℃で一晩攪拌した。さらに、アクリ
ル酸メチル（127 mg, 1.47 mmol）と1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（27 mg, 0.065 mmol）と酢酸パラジウム（13 mg, 0.059 mmol）を加えて密閉し、100 ℃で一晩
攪拌した。室温まで放冷し、クロロホルムと5% 塩酸を加えて攪拌し、セライトろ過した
。有機層を5% 塩酸と水と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（127 mg, 49%）を得た。
MS m/z 438 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（42 mg, 0.096 mmol）をメタノール（0.2 mL）とテトラヒドロフラン（0.6 mL）に溶かした。6N 塩酸（0.2 mL）を加え、50 ℃に加温した。2 時間後、室温まで放冷し、飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（1 mL）とテトラヒドロフラン（0.6 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム（0.2 mL）を加えた。50 ℃に加温し、一晩攪拌後、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して、化合物3（28 mg, 77%）を得た。
MS m/z 378 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例２６
3-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}プロパン酸

化合物１（125 mg, 0.286 mmol）をエタノール（3 mL）と酢酸（0.8 mL）に溶かし、10% Pd/C（63 mg）を加え、水素置換した。室温で一晩攪拌し、セライトろ過し、濃縮した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（102 mg, 81%）を得た。
MS m/z 440 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（100 mg, 0.227 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶かし、6N 塩酸（0.45 mL）を加え、50 ℃で3 時間攪拌した。6N 塩酸（0.23 mL）を追加し、さらに50 ℃で2
時間攪拌した。室温まで放冷し、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて攪拌した。酢酸エチ
ルで抽出後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌した。酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（63 mg, 73%）を得た。
MS m/z 380 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例２７
3-({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキ
シ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（93.0 mg, 0.295 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶かし、ブロモアセトニトリル（53.1mg, 0.442 mmol）と炭酸セシウム（192 mg, 0.590 mmol）を加えた。室温で4時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（84.3 mg, 81%）を得た。
MS m/z 355 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（80.0 mg, 0.226 mmol）をメタノール（2 mL）に溶かし、ヒドロキシアミン一塩酸塩（23.5 mg, 0.339 mmol）と炭酸水素ナトリウム（47.4 mg, 0.564 mmol）を加えた。1.5時間加熱還流後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して1,4-ジオキサン（2 mL）を加えた。1,1’-
カルボニルジイミダゾール（43.9 mg, 0.271 mmol）を加えた。4時間加熱還流後、室温まで放冷し、水を加え、0.5 N塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（80.8 mg, 86%）を得た。
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)

化合物3（77.0 mg, 0.186 mmol）をイソプロパノール（1 mL）とテトラヒドロフラン（1 mL）に溶かした。6N 塩酸（1 mL）を加え、12時間、室温で攪拌した。60 ℃に加温し、30分後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、濃縮
して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物4（35.3 mg, 51%）を得た。
MS m/z 368 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例２８
3-({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノ
キシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

実施例2の化合物7から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 408 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例２９
3-[(4-{[5-ヒドロキシ-6-(2-ナフチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキ
シ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

実施例3の化合物４から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 452 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例３０
3-[(4-{[5-ヒドロキシ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（425 mg, 0.873 mmol）をエタノール（9 mL）と酢酸（1 mL）に溶かした。5% Pd/C（510 mg）を加え、水素置換した。16 時間後、ラヂオライトろ過し、酢酸エチルで
洗浄した。濃縮後、得られる残渣に無水酢酸（0.71 mL）とピリジン（0.41 mL）を加えた。21時間攪拌後、酢酸エチルを加え、1N 塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して得られる残渣をエタノール（10 mL）と酢酸（1 mL）に
溶かした。20% Pd(OH)₂/C（403 mg）を加え、水素置換した。5 時間後、ラヂオライトろ
過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。この接触還元の操作を2回繰り返した。得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（185 mg, 48%）を得た。MS m/z 446 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（174 mg, 0.392 mmol）をメタノール（6 mL）に溶かし、炭酸カリウム（108 mg, 0.785 mmol）を加えた。2.5 時間後、水と1N 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（151 mg, 96%）を得た。
MS m/z 404 [M+H]+, APCI(+)
化合物６は、化合物3から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 456 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例３１
3-({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェ
ノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

実施例4の化合物11から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 382 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造す
ることができる。

実施例３２
3-({4-[(6-シクロペンチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフ
ェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

実施例5の化合物３から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 408 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例３３
3-[(4-{[5-ヒドロキシ-6-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

実施例6の化合物３から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例３４
3-({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフ
ェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

実施例7の化合物３から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 422 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例３５
3-[(4-{[5-ヒドロキシ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

実施例8の化合物３から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 424 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例３６
3-({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)オキシ]-2,3,5-トリメチルフェ
ノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

実施例9の化合物5から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 384 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例３７
3-({2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

実施例11の化合物5から実施例27と同様な方法で合成した。
MS m/z 386 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例３８
(4-{[5-ヒドロキシ-6-({[(2R)-2-フェニルプロピル]アミノ}カルボニル)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸

化合物1（309 mg, 0.75 mmol）、モリブデンヘキサカルボニル（396 mg, 1.5 mmol）、酢酸パラジウム(II)（34 mg, 0.15 mmol）、BINAP（93 mg, 0.15 mmol）、炭酸セシウム
（269 mg, 0.825 mmol）をトルエン（7.5 mL）に懸濁させ、アルゴン置換の後、(R)−β
−メチルフェネチルアミン（132 mg, 0.975 mmol）、アセトニトリル（3.75 mL）を加え
、80 ℃で1時間攪拌した。室温まで放冷し、ヨウ素（381 mg, 1.5 mmol）を加えて1時間
攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチル、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、30分攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（241 mg, 60%）を得た。
MS m/z 539 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 449 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物4は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 521 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物5は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 461 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例３９
2-シクロヘキシル-6-[4-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-2,3,6-トリメチルベンジル]ピリジン-3-オール

化合物1（355 mg, 0.708 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶かし、トリ
エチルアミン（1.5 mL）、トリメチルシリルアセチレン（104 mg, 1.06 mmol）、ジクロ
ロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（25 mg, 0.035 mmol）、ヨウ化銅（20 mg, 0.106 mmol）、テトラブチルアンモニウムヨージド（392 mg, 1.06 mmol）を加え、
アルゴン置換した。70 ℃で4時間攪拌した後、80 ℃に加温した。1時間攪拌した後、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（299 mg, 94%）を得た。MS m/z 450 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（295 mg, 0.656 mmol）をメタノール（6 mL）とジクロロメタン（3 mL）に溶
かし、氷冷した。炭酸カリウム（136 mg, 0.984 mmol）を加えた後、室温まで昇温した。1時間攪拌した後、炭酸カリウム（136 mg, 0.984 mmol）を加えた。2.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（237 mg, 96%）を得た。
MS m/z 378 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（233 mg, 0.617 mmol）をテトラヒドロフラン（6 mL）に溶かし、-78 ℃に冷
却した後、リチウムヘキサメチルジシラジド（1M テトラヒドロフラン溶液, 0.741 mL, 0.741 mmol）を滴下した。2時間攪拌した後、クロロギ酸エチル（134 mg, 1.23 mmol）を
滴下し、室温まで昇温した。1.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（210 mg, 76%）を得た。
MS m/z 450 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4（207 mg, 0.460 mmol）をエタノール（5 mL）とジクロロメタン（0.5 mL）に
溶かし、氷冷したヒドロキシルアミン塩酸塩（96 mg, 1.38 mmol）と10% 水酸化ナトリウム水溶液（1.84 mL, 4.60 mmol）の混合溶液に5分間かけて滴下した。10分攪拌した後、40 ℃に加温した。16時間攪拌した後、室温まで放冷し、2N 塩酸で中和した。飽和食塩水
を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（171 mg, 85%）を得た。
MS m/z 435 [M-H]-, ESI(-)

化合物5（169 mg, 0.387 mmol）をメタノール（1.5 mL）とテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶かし、6N 塩酸（1.5 mL）を加え、50 ℃に加温した。6.5時間攪拌した後、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、化合物6（122 mg, 80%）を得た。
MS m/z 391 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例４０
{4-[(5-ヒドロキシ-6-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフ
ェノキシ}酢酸

化合物1（206 mg, 0.500 mmol）をジメチルスルホキシド（1 mL）に溶かし、ピロリジ
ン（356 mg, 5 mmol）を加えて、マイクロウェーブ反応装置で160 ℃、2時間反応した。
室温まで放冷し、酢酸エチル、重曹水を加えて撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（95.5 mg, 43%）を得
た。
MS m/z 447 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 357 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物4は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 429 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物5は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 371 [M+H]⁺, APCI(+)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例４１
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}酢酸

ボラン-テトラヒドロフラン錯体（1Mテトラヒドロフラン溶液, 1.55 mL）をとり、アル
ゴン置換し氷冷した後、シクロヘキセン（256 mg, 3.10 mmol）を滴下した。化合物1（200 mg, 0.445 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶かして先の溶液に滴下し、0 ℃、2時間攪拌した。1N 水酸化ナトリウム水溶液（1.26 mL）とメタノール（1.5 mL）を併
せて滴下し、33％過酸化水素水（0.75 mL）を滴下して、0 ℃、1時間攪拌した。濃縮し、１N塩酸、酢酸エチルを加えて攪拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（149 mg, 81%）を得た。
MS m/z 410 [M-H]-, ESI(-)

化合物3は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 366 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例４２
4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチル安息香
酸

化合物1（251 mg, 0.50 mmol）、モリブデンヘキサカルボニル（264 mg, 1.0 mmol）、酢酸パラジウム（22 mg, 0.10 mmol）、BINAP（62 mg, 0.10 mmol）、炭酸セシウム（179
mg, 0.55 mmol）をトルエン（5 mL）に懸濁させ、アルゴン置換の後、メタノール（320 mg, 10 mmol）、アセトニトリル（2.5 mL）を加え、90 ℃で1晩攪拌した。室温まで放冷
し、ヨウ素（254 mg, 1.0 mmol）を加えて1時間攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチル
、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、30分攪拌し、セライトろ過した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（27 mg, 14%）と、対応するメ
チルエステル体（88 mg, 42%）を得た。
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)

化合物2（26 mg, 0.066 mmol）をテトラヒドロフラン（0.8 mL）に溶かした。6N 塩酸
（0.2 mL）を加え、50 ℃に加温した。3 時間後、室温まで放冷し、飽和重曹水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、エーテル-ヘキサンで洗浄し化合物3（17 mg, 76%）を得た。
MS m/z 352 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例４３
{2-クロロ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチル
フェノキシ}酢酸

化合物1（1.00 g, 2.81 mmol）を四塩化炭素（20 mL）に溶かし、0℃に冷却した。次亜塩素酸tert-ブチル（336 mg, 3.09 mmol）をゆっくり滴下し、2時間攪拌した。水を加え
、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2（312 mg, 28%）を得た。
MS m/z 390/392 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（220 mg, 0.56 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶かし、ブロモ酢酸メチル（130 mg, 0.850 mmol）と炭酸セシウム（276 mg, 0.847 mmol）を加えた。4時間攪拌後
、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（211 mg, 81%）を得た。
MS m/z 462/464 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（211 mg, 0.457 mmol）をメタノール（2 mL）とテトラヒドロフラン（2 mL）
に溶かした。6N 塩酸（2 mL）を加え、60 ℃で4時間攪拌した。室温まで放冷し、１N 水
酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（2 ｍＬ）とテトラヒドロフラン（2 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム（2 mL）を加え、60 ℃で１時間攪拌した。室温まで放冷し、１N 塩酸で中和した。酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して得られた残渣をエーテルで懸濁洗浄し、ろ取した粉体を減圧乾燥することにより化合物4（141 mg,
77%）を得た。
MS m/z 402/404 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例４４
{2-シアノ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチル
フェノキシ}酢酸

化合物1（3.80 g, 10.7 mmol）をアセトニトリル（40 mL）に溶かし、ベンジルブロミ
ド（1.4 mL, 11.0 mmol）、炭酸セシウム（5.23 g, 16.0 mmol）を加えた。一晩攪拌した
後、ラヂオライトろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（4.55 g, 90%）を得た。
MS m/z 471 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（4.55 g, 10.2 mmol）をジクロロメタン（90 mL）に溶かし、ヨウ素（3.37 g,
13.2 mmol）と酢酸銀（2.21 g, 13.2 mmol）を加えた。遮光下、一晩攪拌し、反応混合
物をラヂオライトろ過した。ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（5.43 g, 93%）を得た。
MS m/z 572 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（1.00 g, 1.75 mmol）を脱気したN, N’-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶かし、ヨウ化銅（Ｉ）（33 mg, 0.173 mmol）、シアン化亜鉛（411 mg, 3.50 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（102 mg, 0.0883 mmol）を加え、90℃で一晩攪拌した。室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ラヂオライトろ過した。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（158 mg, 19%）を得た。
MS m/z 471 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物5は実施例2の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 453 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物6は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 393 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例４５
({5-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,4,6-トリメチルピリ
ジン-2-イル}オキシ)酢酸

化合物1（3.30 g, 11.0 mmol）をトルエン（66 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却後、n-ブ
チルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液, 4.45 mL, 11.6 mmol）を加え、攪拌した。30分後、化合物2（2.92 g, 12.1 mmol）のトルエン溶液を少しずつ滴下し、1時間攪拌した後、室
温まで放温した。2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（3.03 g, 66%）を得た。
MS m/z 415/417 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（3.02 g, 7.28 mmol）をピリジン（2.30 g, 29.1 mmol）に溶かし、無水酢酸
（2.23 g, 21.8 mmol）を加えた。一晩攪拌後、反応液を濃縮し、残渣をトルエンで共沸
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（3.17 g, 95%）を得た。
MS m/z 457/459 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（3.17 g, 6.94 mmol）を塩化メチレン（63 mL）に溶かし、トリエチルシラン
（968 mg, 8.32 mmol）を加え、氷冷した。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（3.54 g, 25.0 mmol）を1時間かけて滴下した。30分攪拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をアセトニトリル（63 mL）に溶かし、クロロメチルメチルエーテル（558 mg, 6.94 mmol）と炭酸セシウム（2.26 g, 6.94 mmol）を加えた。一晩攪拌後、水を加え
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（637 mg, 23%）を得た。
MS m/z 399/401 [M+H]+, APCI(+)

化合物5（610 mg, 1.53 mmol）を1,4-ジオキサン（12 mL）に溶かし、炭酸セシウム（1.49 g, 4.59 mmol）、1-シクロヘキセンボロン酸（304 mg, 2.29 mmol）を加え、アルゴ
ン置換した。[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体（125 mg, 0.15 mmol）を加え、加熱還流した。一晩攪拌した後、
室温まで放冷し、セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（586 mg, 86%）を得た。
MS m/z 445 [M+H]+, APCI(+)

化合物6（584 mg, 1.31 mmol）をエタノール（58 mL）に溶かし、アルゴン置換した後
、10% Pd/C（292 mg）を加えた。水素置換後、1日攪拌した。反応溶液をセライトろ過後
、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、化合物7（464 mg, 99％）を得た。
MS m/z 357 [M+H]+, APCI(+)

化合物7（460 mg, 1.29 mmol）をクロロホルム（9 mL）に溶かし、氷冷後、N-ブロモスクシンイミド（290 mg, 1.63 mmol）を加えた。3時間攪拌後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（546 mg,
97%）を得た。
MS m/z 435/437 [M+H]+, APCI(+)

化合物8（387 mg, 0.888 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（8 mL）に溶かし、ブ
ロモ酢酸メチル（215 mg, 1.33 mmol）と炭酸銀（735 mg, 2.66 mmol）を加え、80 ℃に
加温した。一晩攪拌し、セライトろ過後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物9（360 mg, 80%）を得た。
MS m/z 507/509 [M+H]+, APCI(+)

化合物9（359 mg, 0.708 mmol）を1,4-ジオキサン（12 mL）に溶かし、炭酸カリウム（
293 mg, 2.12 mmol）、トリメチルボロキシン（234 mg, 1.77 mmol）を加え、アルゴン置換した。[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体（29.0 mg, 0.0354 mmol）を加え、加熱還流した。一晩攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物10（302 mg, 96%）を得た。
MS m/z 443 [M+H]+, APCI(+)

化合物10（294 mg, 0.665 mmol）をメタノール（2.0 mL）とテトラヒドロフラン（2.0 mL）に溶かした。6N 塩酸（2.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温
まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（6 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（1.0 mL）を加え、60 ℃に加温し、2時間
攪拌した。室温まで放冷後、1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄することにより、化合物11（223mg, 87%）を得た。
MS m/z 383 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例４６
3-[({5-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル}オキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（154 mg, 0.354 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶かし、ブ
ロモアセトニトリル（65.6 mg, 0.531 mmol）と炭酸銀（293 mg, 1.06 mmol）を加え、80
℃に加温した。一晩攪拌し、セライトろ過後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（80 mg, 48%）を得た。
MS m/z 474/476 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（80 mg, 0.168 mmol）を1,4-ジオキサン（2 mL）に溶かし、炭酸カリウム（70
mg, 0.504 mmol）、トリメチルボロキシン（55.6 mg, 0.420 mmol）を加え、アルゴン置換した。[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体（6.90 mg, 0.00845 mmol）を加え、加熱還流した。一晩攪拌した後、
室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（61 mg, 89%）を得た。
MS m/z 410 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（59.0 mg, 0.144 mmol）をメタノール（1 mL）に溶かし、ヒドロキシアミン一塩酸塩（15.8 mg, 0.216 mmol）と炭酸水素ナトリウム（36.3 mg, 0.432 mmol）を加えた。一晩加熱還流後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、残渣を1,4-ジオキサン（1 mL）に溶かし、1,1’-カルボニルジイミダゾール（35.0 mg, 0.216 mmol）を加えた
。1時間攪拌した後、加熱還流した。5時間攪拌した後、室温まで放冷し、水を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（14.2 mg, 21%）を得た。化合物4（14.2 mg, 0.0303 mmol）をメタノール（1 mL）とテトラヒドロフラン（1 mL）に溶かした。6N 塩酸（0.5 mL）を加え、60 ℃に加温した。3時間後
、室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（9.8 mg, 76%）を得た。
MS m/z 423 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例４７
(4-{[6-シクロヘキシル-5-(ホルミルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸

化合物1（1.94 g, 5.25 mmol）をアセトニトリル（39 mL）に溶かし、ブロモ酢酸エチ
ル（1.38 mg, 7.87 mmol）と炭酸セシウム（5.13 g, 15.7 mmol）を加えた。一晩攪拌し
、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（1.65 g, 69%）を得た。
MS m/z 456 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（1.64 g, 3.60 mmol）とチオアニソール（4.47 g, 36.0 mmol）をジクロロメ
タン（16 mL）に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸（16 mL）を加え、40 ℃に加温
した。3時間攪拌後、室温まで放温し、飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（1.12 g, 76%）を得た。
MS m/z 412 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（1.12 g, 2.72 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（1.06 g, 8.17 mmol）
を塩化メチレン（22 mL）に溶かし、氷冷後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.1
5 g, 4.09 mmol）を加えた。4時間攪拌後、放温しながら一晩攪拌した。水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4（876 mg, 59%）を得た。
MS m/z 544 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（875 mg, 1.61 mmol）をテトラヒドロフラン（18 mL）に溶かし、炭酸セシウ
ム（1.57 g, 4.83 mmol）、ベンゾフェノンイミン（583 mg, 3.22 mmol）、（R）-BINAP
（155 mg, 0.241 mmol）、酢酸パラジウム（36.1 mg, 0.161 mmol）を加え、アルゴン置
換した。加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5（705 mg, 76%）を得た。化合物5（703 mg, 1.22 mmol）をメタノール（7 mL）とN,N’-ジメチルホルムアミド（7 mL）に溶かした。ヒドロキシアミン一塩酸塩（170 mg, 2.45 mmol）、酢酸ナ
トリウム（301 mg, 3.67 mmol）を加えた。一晩攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物6（445 mg, 89%）を得た。
MS m/z 411 [M+H]+, APCI(+)

ギ酸（122 mg, 2.60 mmol）と無水酢酸（216 mg, 2.12 mmol）の混合溶液を60 ℃に加
温した。2時間後、氷冷し、化合物6（100 mg, 0.244 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を加えた。1時間攪拌後、室温まで放温し、一晩攪拌した。飽和重曹水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物7（103 mg, 96%）を得た。
MS m/z 439 [M+H]+, APCI(+)

化合物7（100 mg, 0.228 mmol）をメタノール（2.0 mL）に溶かし、氷冷後、1N 水酸化ナトリウム（0.3 mL）を加えた。8時間攪拌した後、1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサン混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物8（82 mg, 87%）を得た。
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例４８
[4-({6-シクロヘキシル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-2-イル}メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ]酢酸

化合物1（100 mg, 0.244 mmol）とトリエチルアミン（37.1 mg, 0.365 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解し、氷冷した後、メタンスルホン酸クロリド（31.4 mg, 0.268 m
mol）を加えた。3時間攪拌後、トリエチルアミン（36.5 mg, 0.361 mmol）とメタンスル
ホン酸クロリド（14.8 mg, 0.132 mmol）を加えた。3時間攪拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより得られる残渣をそれぞれ、メタノール（2 mL）−テトラヒドロフラン（2 mL）混合溶液に溶かし、氷冷後、1N 水酸化ナトリウム（0.5 mL）を加えた。一晩攪拌した後、各反応溶液
を一緒に混ぜ、1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサン混合溶液で懸濁洗浄することにより、化合物2（87.6 mg, 78%）を得た。
MS m/z 459 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例４９
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-エチル-3,5-ジメチル
フェノキシ}酢酸

化合物1（1.00 g, 1.75 mmol）を脱気した1,4-ジオキサン（20 mL）に溶かし、炭酸カ
リウム（1.45 g, 10.5 mmol）、エチルボロン酸（647 mg, 8.76 mmol）を加え、アルゴン置換した。[1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（256 mg, 0.350 mmol）を加え、一晩加熱還流した。室温まで放冷し、ラヂオライトろ過し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（326 mg,
39%）を得た。
MS m/z 474 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3は実施例2の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 456 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物4は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例５０
3-[{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニ
ル}(メチル)アミノ]-3-オキソプロパン酸

化合物1（108 mg, 0.305 mmol）とトリエチルアミン（93.0 mg, 0.914 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解し、氷冷した後、トリフルオロ酢酸無水物（70.4 mg, 0.335
mmol）を加えた。3時間攪拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（137 mg, 99%）を得た。
MS m/z 451 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（130 mg, 0.289 mmol）と炭酸セシウム（376 mg, 1.154 mmol）をアセトニト
リル（3 mL）に溶解し、ヨードメタン（123 mg, 0.866 mmol）を加えた。一晩攪拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（127 mg, 95%）を得た。
MS m/z 465 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（125 mg, 0.269 mmol）をメタノール（2.0 mL）−テトラヒドロフラン（3 mL
）混合溶液に溶かし、氷冷後、1N 水酸化ナトリウム（0.32 mL）を加えた。3時間攪拌し
た後、反応溶液を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4（99 mg, 99%）を得た。
MS m/z 369 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（99.0 mg, 0.269 mmol）とトリエチルアミン（81.6 mg, 0.806 mmol）をジク
ロロメタン（2 mL）に溶かし、氷冷後、3-クロロ-3-オキソプロピオン酸エチル（910 mg,
6.04 mmol）を加えた。放温しながら一晩攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5（71 mg, 55%）を得た。
MS m/z 483 [M+H]+, APCI(+)

化合物5（88.3 mg, 0.183 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸（1.0 mL）を加え、40 ℃に加温した。3時間攪拌後、室温まで放温し、飽和重曹水で中和した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（39.4 mg, 49%）を得た。化合物6（39.0 mg, 0.0889 mmol）をメタノール（0.80 mL）に溶かし、氷冷後、1N 水酸化ナトリウム（0.40 mL）を加えた。8時間攪拌した後、濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮することにより、化合物7（37.5 mg, 98%）を得た。
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例５１
{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-メトキシ-3,5-ジメチ
ルフェノキシ}酢酸

化合物1（1.00 g, 1.75 mmol）を脱気した1,4-ジオキサン（18 mL）に溶かし、水（18 mL）、水酸化カリウム（216 mg, 3.85 mmol）、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6
’-トリイソプロピルビフェニル（60.0 mg, 0.141 mmol）を加え、アルゴン置換した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（32.0 mg, 0.0350 mmol）を加え、
終夜加熱還流した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（469 mg, 58%）を得た。
MS m/z 462 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（469 mg, 1.02 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶かし、ヨウ化メチル（296 mg, 2.09 mmol）と炭酸セシウム（500 mg, 1.53 mmol）を加えた。室温で2時間攪拌後、ヨウ化メチル（296 mg, 2.09 mmol）を加え、2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（445 mg, 92%）を得た。
MS m/z 476 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4は実施例2の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 458 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物5は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 398 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例５２
3-({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニ
ル}アミノ)-3-オキソプロパン酸

化合物2は実施例5の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 458 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 370 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物4は実施例21の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 502 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4（2.22 g, 4.43 mmol）をジオキサン（22 mL）に溶かし、リン酸カリウム（5.64 g, 26.6 mmol）、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル（844 mg, 1.77 mmol）、ベ
ンジルアミン（1.90 g, 17.7 mmol）を加え、アルゴン置換した。トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）ジパラジウム（0）（810 mg, 0.885 mmol）を加え、100 ℃で一晩攪拌した
。室温まで放冷し、酢酸エチルと水を加えラヂオライトろ過した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（1.63 g, 81%）を得た。
MS m/z 459 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物5（1.71 g, 3.72 mmol）をエタノール（34 mL）と酢酸（8.5 mL）に溶かし、ア
ルゴン置換した後、20% 水酸化パラジウム/炭素触媒（854 mg）を加えた。水素置換後、7時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（1.08 g, 79%）を得た。
MS m/z 369 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物7は実施例21の化合物5と同様な方法で合成した。
MS m/z 483 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物7（1.23 g, 2.56 mmol）とチオアニソール（3.01 mL, 25.6 mmol）をジクロロメタン（12 mL）に溶かし、氷冷後、トリフルオロ酢酸（12 mL）を加えた。40 ℃で2時間攪拌後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（0.92 g, 82%）を得た。
MS m/z 439 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物8（196 mg, 0.447 mmol）をメタノール（3.9 mL）に溶かし、氷冷後、1N 水酸化ナトリウム（0.89 mL）を加えた。室温まで放温し、一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で中和し、酢酸エチル-メタノールで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過後、濃縮して得られる固体をエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することにより、化合物9（187 mg, 100%）を得た。
MS m/z 409 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例５３
3-({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,6-ジフルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（1.00 g, 2.68 mmol）をクロロホルム（10 mL）に溶かし、氷冷した。N-ブロ
モスクシンイミド（501 mg, 2.81 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（925 mg, 76%）を得た。
MS m/z 452/454 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（324 mg, 0.716 mmol）をアセトニトリル（7 mL）に溶かし、ジエチルカルバ
モイルクロリド（147 mg, 1.08 mmol）と炭酸カリウム（300 mg, 2.17 mmol）を加えた。一晩加熱還流し、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（302 mg, 76%）を得た。
MS m/z 551/553 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（301 mg, 0.546 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）に溶かし、-78 ℃に冷
却して、n-ブチルリチウム（ヘキサン溶液, 397 μL, 0.655 mmol）をゆっくり滴下し、30分攪拌した。THF (2 mL）に溶解したN-フルオロベンゼンスルホンイミド（517 mg, 0.610 mmol）をゆっくり滴下し、3時間攪拌した後、室温まで昇温し、一晩攪拌した。飽和塩
化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（172 mg, 65%）を得た。
MS m/z 491 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4（172 mg, 0.351 mmol）をエタノール（3.5 mL）に溶かし、水酸化カリウム（140 mg, 2.50 mmol）を加え、2日間加熱還流した。室温まで放冷し、飽和塩化アンモニア
水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（84 mg, 61%）を得た。
MS m/z 392 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物6は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 431 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物7は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 488 [M-H]-, ESI(-)
化合物8は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 444 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例５４
3-({2-クロロ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸

化合物1（3.50 g, 9.87 mmol）を四塩化炭素（20 mL）に溶かし、氷冷した。N-クロロ
スクシンイミド（1.45 g, 10.9 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（2.32 g, 60%）を得た。
MS m/z 389/391 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3は実施例21の化合物5と同様な方法で合成した。
MS m/z 503/505 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物4は実施例52の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 459/461 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物5は実施例52の化合物9と同様な方法で合成した。
MS m/z 429/431 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例５５
3-({2-ブロモ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アミノ)-3-オキソプロパン酸

化合物1（500 mg, 1.41 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶かし、氷
冷した。N-ブロモスクシンイミド（251 mg, 1.41 mmol）を加え、0℃で4時間攪拌した。
酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（555 mg, 91%）を得た。
MS m/z 433/435 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3は実施例21の化合物5と同様な方法で合成した。
MS m/z 547/549 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物4は実施例52の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 503/505 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物5は実施例52の化合物9と同様な方法で合成した。
MS m/z 473/475 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例５６
3-({4-[(6-sec-ブチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（508 mg, 1.22 mmol）、ヨウ化銅(I)（58.2 mg, 0.305 mmol）、ヨウ化カリウム（121 mg, 0.733 mmol）、[1,1-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（49.9 mg, 0.0611 mmol）をアルゴン置換し、N,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）を加えた。sec-ブチルジンクブロミド（0.5 M テトラヒド
ロフラン溶液, 4.88 mL, 2.44 mmol）を加え、60 ℃に加温した。1日後、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（333 mg, 62%）を得た。
MS m/z 438 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3は実施例4の化合物11および実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 387 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物4は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 444 [M-H]-, ESI(-)
化合物5は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例５７
3-{[2-フルオロ-4-({5-ヒドロキシ-6-[メチル(フェニル)アミノ]ピリジン-2-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェノキシ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（208 mg, 0.500 mmol）、N-メチルアニリン（80 mg, 0.75 mmol）、トリス（
ベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)（23 mg, 0.025 mmol）、4,5-ビス(ジフェニル
ホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（43 mg, 0.075 mmol）、ナトリウムt−ブトキシド（72 mg, 0. 75 mmol）をとり、アルゴン置換の後、トルエン（5 mL）を加えて1晩加熱還流した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加えて攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（223 mg, 91%）を得た。
MS m/z 487 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 397 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物4は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 436 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物5は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 493 [M-H]-, ESI(-)
化合物6は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 449 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例５８
3-({3,5-ジクロロ-4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ]フェニ
ル}アミノ)-3-オキソプロパン酸

化合物1（395 mg, 1.15 mmol）をジメチルスルホキシド（2 mL）に溶かし、化合物2（297 mg, 1.15 mmol）、ヨウ化銅（110 mg, 0.575 mmol）、炭酸カリウム（318 mg, 2.30 mmol）を加え、90 ℃に加温した。3時間攪拌した後、室温まで放冷し、酢酸エチル、水、
塩化アンモニウムを加え、激しく攪拌した。30分後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3を得た。
MS m/z 473/475 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3をジクロロメタン（10 mL）に溶かし、N,N’-ジメチルバルビツール酸（1.20 g, 7.68 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（148 mg, 0.128 mmol）を加え、40 ℃に加温した。6時間攪拌した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（148 mg, 0.128 mmol）を加えた。17時間攪拌した後、テトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム(0)（148 mg, 0.128 mmol）を加えた。4時間攪拌した後、室温まで放冷し、クロロホルムで希釈した。有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（201 mg, 49%, 2工程）を得た。
MS m/z 353/355 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4（198 mg, 0.561 mmol）をジクロロメタン（3 mL）とテトラヒドロフラン（3 mL）に溶かし、ピリジン（67 mg, 0.841 mmol）を加え、氷冷した。エチルマロニルクロリド（93 mg, 0.617 mmol）を滴下し、1時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（217 mg, 83%）を得た。
MS m/z 467/469 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物6は実施例52の化合物9と同様な方法で合成した。
MS m/z 437/439 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例５９
2-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル

化合物1（300 mg, 0.844 mmol）に水（3 mL）と濃塩酸（3 mL）を加え、氷冷した。亜
硝酸ナトリウム（72.8 mg, 1.05 mmol）の水溶液（1 mL）を滴下し、30分後、氷冷したN-シアノアセチルウレタン（145 mg, 0.928 mmol）とピリジン（3.0 mL, 38 mmol）の水溶
液（3 mL）を加えた。2時間後、析出した固体をろ過し、水で洗浄した後、乾燥した。得
られた個体に酢酸ナトリウム（350 mg, 4.27 mmol）と酢酸（8 mL）を加え、120 ℃に加
温した。3時間後、室温まで放冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をエーテル−エタノール混合溶媒で懸濁洗浄後、乾燥することにより、化合物2（78 mg, 21%）を得た。
MS m/z 432 [M+H]⁺, APCI(+)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例６０
3-[(2-フルオロ-4-{[6-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル]
メチル}-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（208 mg, 0.50 mmol）、2-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸（115 mg, 0.75 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（58 mg, 0.05 mmol）、炭
酸カリウム（207 mg, 1.50 mmol）をとり、アルゴン置換の後、水（0.7 mL）、1,4-ジオ
キサン（2.8 mL）に懸濁させ、90 ℃で1時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加えて攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、ケムエルートろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（233 mg, 95%）を得た。
MS m/z 490 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（232 mg, 0.47 mmol）をエタノール（4 mL）、酢酸（1 mL）に溶解し、5% Pd/C（90 mg）を加えた。水素置換後、4時間攪拌した。ろ過して濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（153 mg, 81%）を得た。
MS m/z 400 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（152 mg, 0.38 mmol）をアセトニトリル（4.5 mL）に溶かし、ブロモアセトニトリル（81 mg, 0.68 mmol）、炭酸セシウム（440 mg, 1.35 mmol）を加えて、室温で1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。ケムエルートろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物4（160 mg, 96%）を得た。
MS m/z 439 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4（158 mg, 0.36 mmol）をメタノール（1.5 mL）、テトラヒドロフラン（0.5 mL
）に溶かし、ヒドロキシアミン一塩酸塩（38 mg, 0.54 mmol）と炭酸水素ナトリウム（91
mg, 1.08 mmol）を加えた。1.5時間加熱還流後、室温まで放冷し、塩化アンモニウム水
溶液、酢酸エチルを加えて攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後、1,4-ジオキサン（3 ml）を加えた。1,1’-カルボニルジイミダゾール（88 mg, 0.54 mmol）を加えた。室温で1時間
攪拌後、2.5時間加熱還流した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加え、5％塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物5（163 mg, 91%）を得た。
MS m/z 496 [M-H]-, ESI(-)

化合物5（161 mg, 0.32 mmol）をテトラヒドロフラン（3.5 mL）に溶かし、6N 塩酸（0.75 mL）を加え、60 ℃、2時間攪拌した。室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム（2.25 mL）を加えて攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物6（135 mg, 92%）を得た。
MS m/z 452 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例６１
3-[(4-{[6-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イ
ル]メチル}-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（508 mg, 1.22 mmol）にヨウ化ナトリウム（366 mg, 2.44 mmol）とヨウ化銅
（I）（46.5 mg, 0.244 mmol）と(1R, 2R)-(-)-N, N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジ
アミン（69.5 mg, 0.489 mmol）を加え、ジオキサン（2.5 mL）に懸濁させた。アルゴン
置換した後、120 ℃に加温した。5日後、室温まで放冷し、ヨウ化ナトリウム（366 mg, 2.44 mmol）とヨウ化銅（I）（46.5 mg, 0.244 mmol）と(1R, 2R)-(-)-N, N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（69.5 mg, 0.489 mmol）を加え、120 ℃に加温した。1日後
、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、激しく攪拌した。得られる懸濁液をラヂオライトでろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（331 mg,
53%）を得た。
MS m/z 508 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（330 mg, 0.650 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）に溶かし、-78 ℃に冷
却して、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液, 0.49 mL, 0.78 mmol）をゆっくり滴下
し、1時間攪拌した。4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（122 mg, 0.911 mmol）のテトラ
ヒドロフラン溶液（3 mL）をゆっくり滴下し、1時間攪拌した後、室温まで昇温した。1時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（261 mg, 78%）を得た。
MS m/z 516 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4は実施例4の化合物11および実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 465 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物5は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 522 [M-H]-, ESI(-)
化合物6は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 478 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例６２
N-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}グリシン

化合物1（2.00 g, 3.99 mmol）をテトラヒドロフラン（18 mL）に溶かし、炭酸セシウ
ム（1.95 g, 5.98 mmol）、ベンゾフェノンイミン（867 mg, 4.79 mmol）、（R）-BINAP
（384 mg, 0.598 mmol）、酢酸パラジウム（89.5 mg, 0.399 mmol）を加え、アルゴン置
換した。加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（967 mg, 46%）を得た。
MS m/z 533 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（1.78 g, 3.35 mmol）をメタノール（18 mL）とN,N’-ジメチルホルムアミド
（18 mL）に溶かした。ヒドロキシアミン一塩酸塩（466 mg, 6.71 mmol）、酢酸ナトリウム（826 mg, 10.1 mmol）を加えた。一晩攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（1.18 g, 95%）を得た。
MS m/z 369 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（200 mg, 0.542 mmol）をアセトニトリル（4 mL）に溶かし、ブロモ酢酸エチ
ル（104 mg, 0.675 mmol）と炭酸セシウム（550 mg, 1.69 mmol）を加えた。7時間攪拌後、ブロモ酢酸エチル（104 mg, 0.675 mmol）と炭酸セシウム（550 mg, 1.69 mmol）を加
えた。一晩攪拌後、ブロモ酢酸エチル（104 mg, 0.675 mmol）を加え、加熱還流した。7
時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（147 mg, 59%）を得た。
MS m/z 441 [M+H]+, APCI(+)

化合物4（141 mg, 0.319 mmol）をメタノール（0.6 mL）とテトラヒドロフラン（0.6 mL）に溶かした。6N 塩酸（1.0 mL）を加え、60 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温まで放冷した。4N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をメタノール（2.8 mL）に溶かした。2N 水酸化ナトリウム（0.5 mL）を加え、60 ℃に加温し、一晩攪拌した。室温まで放冷し、4N 水酸化ナトリウム水溶液（3.0ml）を加え、濃縮後、残渣を酢酸エチルで洗浄した。1N 塩酸で中和し、析出した固体をろ取することにより、化合物5（91.5 mg, 75%）を得た。
MS m/z 381 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例６３
({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキ
シ}メチル)ホスホン酸

化合物1（300 mg, 0.844 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶かし、水
素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 40.5 mg, 1.01 mmol）を加えた。30分攪拌後
、ジエチルホスホノメチルトリフレート（104 mg, 0.675 mmol）を加えた。放温しながら3時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（364 mg, 85%）を得た。
MS m/z 506 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（363 mg, 0.718 mmol）をジクロロメタン（7.3 mL）に溶かし、トリメチルシ
リルブロミド（1.16 g, 7.180 mmol）を加えた。一晩攪拌後、水（4.0 mL）とアセトニトリル（4.0 mL）を加えた。一晩攪拌した後、1N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に調整
し、水層を酢酸エチルで洗浄した。1N 塩酸で中和し、析出した固体をろ取後、氷水で洗
浄した。また、ろ液を氷冷し、2時間放置し、析出した固体をろ取後、氷水で洗浄した。
得られた個体を混合し、6N 塩酸（9.7 mL）を加え、加熱還流した。30分攪拌後、4N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に調整し、水層を酢酸エチルで洗浄した。1N 塩酸で中和し
、氷冷した。30分放置後、析出した固体をろ取後、氷水で洗浄することにより、化合物3
（32.5 mg, 11%）を得た。
MS m/z 404 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例６４
N-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルベンゾイル}グリシン

化合物1（4.26 g, 8.74 mmol）をトルエン（90 mL）とアセトニトリル（45 mL）に溶かし、アルゴン置換した。モリブデンヘキサカルボニル（4.61 g, 17.5 mmol）、酢酸パラ
ジウム（0.392 g, 1.75 mmol）、BINAP（1.09 g, 1.75 mmol）、炭酸セシウム（3.13 g, 9.61 mmol）、メタノール（5.60 g, 175 mmol）を加え、90 ℃に加温した。16時間攪拌した後、室温まで放冷し、ヨウ素（4.44 g, 17.5 mmol）を加え、激しく攪拌した。2時間後、セライトろ過し、ろ液に酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、激しく攪拌した。30分後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（3.13 g, 90%）を得た。
MS m/z 398 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（1.12 g, 2.82 mmol）をメタノール（15 mL）とテトラヒドロフラン（15 mL）に溶かし、6N 塩酸（15 mL）を加え、50 ℃に加温した。22.5時間攪拌した後、60 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温まで放冷し、セライトろ過した。ろ液を2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（30 mL）に溶かし、2N 水酸化ナトリウム（14.1 mL, 28.2 mmol）を加え、60 ℃に加
温した。1.5時間攪拌した後、室温まで放冷し、6N 塩酸で中和した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−テトラヒドロフラン−メタノール混合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、化合物3（0.969 g, 100%）を得た。
MS m/z 338 [M-H]-, ESI(-)

化合物3（227 mg, 0.669 mmol）をジクロロメタン（7 mL）とN,N’-ジメチルホルムア
ミド（0.7 mL）に溶かし、グリシンメチルエステル塩酸塩（126 mg, 1.00 mmol）、1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（192 mg, 1.00 mmol）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾ−ル（137 mg, 1.00 mmol）を加え、氷冷した。Ｎ-メチ
ルモルホリン（135 mg, 1.34 mmol）を加え、10分攪拌した後、室温まで昇温した。18時
間攪拌した後、濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（183 mg, 67%）を得た。
MS m/z 411 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4（180 mg, 0.438 mmol）をメタノール（4 mL）に溶かし、1N 水酸化ナトリウム（0.877 mL, 0.877 mmol）を加えた。24時間攪拌した後、2N 塩酸で中和し、濃縮した。
残渣に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。得られた残渣をヘキサン−エ
ーテル混合溶媒で懸濁洗浄し、化合物5（176 mg, 100%）を得た。
MS m/z 395 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例６５
{4-[(6-シクロヘキシル-4-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリ
メチルフェノキシ}酢酸

化合物1（439 mg, 1.06 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液, 0.75 mL, 1.1 mmol）をゆっくり滴下し
、1時間攪拌した。N-フルオロベンゼンスルホンイミド（504 mg, 1.60 mmol）を加え、1
時間攪拌した後、室温まで昇温した。1時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（375 mg, 82%）を得た。
MS m/z 430/432 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3は実施例5の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 476 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物4は実施例2の化合物8と同様な方法で合成した。
MS m/z 460 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物5は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例６６
3-[(4-{[6-(3-エトキシフェニル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル]メチル}-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（6.24 g, 15.0 mmol）をテトラヒドロフラン（150 mL）に溶解し、5% Pd/C（1
.36 g）を加えて水素置換し、4時間攪拌した。ろ過して濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（170 mL）に溶かした。炭酸セシウム（8.48 g, 26 mmol）、ブロモアセトニトリ
ル（2.71 g, 23 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。酢酸エチル、水を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物2
（4.65 g, 85%）を得た。
MS m/z 365/367 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（128 mg, 0.35 mmol）、3-エトキシフェニルボロン酸（88 mg, 0.53 mmol）、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（29 mg, 0.04 mmol）、炭酸セシウム（342 mg, 1.05 mmol）をはかりとり、アル
ゴン置換の後、ジオキサン（3.5 mL）に懸濁させ、1晩加熱還流した。室温まで放冷し、
セライトろ過し、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。ケムエルートろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物3（132 mg, 82%）を得た。
MS m/z 451 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（129 mg, 0.29 mmol）をメタノール（1.5 mL）、テトラヒドロフラン（0.5 mL）に溶かし、ヒドロキシアミン一塩酸塩（30 mg, 0.43 mmol）と炭酸水素ナトリウム（227 mg, 0.86 mmol）を加えた。1.5時間加熱還流後、室温まで放冷し、塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えて攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後、1,4-ジオキサン（3 ml）を加えた。1,1’-カルボニルジイミダゾール（70 mg, 0.43 mmol）を加えた。室温で1時間
攪拌後、2.5時間加熱還流した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加え、5％塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物4（124 mg, 85%）を得た。
MS m/z 508 [M-H]-, ESI(-)

化合物4（123 mg, 0.24 mmol）をエタノール（3.5 mL）に溶かし、6N 塩酸（0.6 mL）
を加え、50 ℃、5時間攪拌した。室温まで放冷し、2N 水酸化ナトリウム（1.8 mL）を加
えて中和し、酢酸エチル、塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物5（75 mg, 67%）を得
た。
MS m/z 464 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例６７
N-{4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルベンジル}グリシン

アルゴン雰囲気下、化合物1（700 mg, 1.8 mmol）をトルエン（4 mL）に溶かし、氷冷
した。水素化ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（3.6 Ｍトルエン溶
液, 1.0 mL, 3.6 mmol）と1-メチルピペリジン（0.44 ml, 4.0 mmol）を混合した後、化
合物1のトルエン溶液に加えた。室温まで放温しながら1時間攪拌した後、水を加えラヂオライトでろ過した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（379 mg, 57%）を得た。
MS m/z368 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（100 mg, 0.27 mmol）をエタノール（1 mL）に溶かした。酢酸ナトリウム（90
mg, 1.1 mmol）とグリシンエチルエステル塩酸塩（175 mg, 1.3 mmol）とシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（27 mg, 0.43 mmol）を加え一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（61 mg, 50%）を得た。
MS m/z 455 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 381 [M-H]⁺, APCI(+)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例６８
3-[({4-[(5-ヒドロキシ-6-フェニルピリジン-2-イル)(メトキシ)メチル]-5-メチル-2,3-
ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル}オキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（3.22 g, 10.75 mmol）をトルエン共沸し、アルゴン置換した後、トルエン（90 mL）に溶かして-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（1.57 M ヘキサン溶液, 6.85 mL,
10.7 mmol）をゆっくり滴下し、30分攪拌した。化合物2（2.62 g, 9.77 mmol）のトルエン（10 mL）溶液を滴下し、室温まで放温しながら1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（3.75 g, 87%）を得た。
MS m/z 442/444 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（221 mg, 0.500 mmol）、フェニルボロン酸（91 mg, 0.75 mmol）、テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（58 mg, 0.05 mmol）、炭酸カリウム（207 mg,
1.5 mmol）をとり、アルゴン置換の後、ジオキサン（2.8 mL）、水（0.7 mL）を加え、90 ℃で1晩攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加えて攪拌し、セライトろ過し
た。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物4（231 mg, 96 %）を得た。
MS m/z 484 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4（85 mg, 0.18 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶かし、氷冷した。水
素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 7.7 mg, 0.19 mmol）を加えて10分攪拌した後、ヨウ化メチル（37 mg, 0.27 mmol）を加え、室温まで放温しながら2時間攪拌した。ヨ
ウ化メチル（19 mg, 0.13 mmol）、水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 3 mg, 0.07 mmol）を加えて、さらに1時間攪拌した。酢酸エチル、水を加えて攪拌し、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物5（76 mg, 86
%）を得た。
MS m/z 498 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物6は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 408 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物7は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 447 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物8は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 504 [M-H]-, ESI(-)
化合物9は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 460 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例６９
3-[({4-[[6-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル](ヒドロキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル}オキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（221 mg, 0.500 mmol）、2-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸（115 mg, 0.75 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（58 mg, 0.05 mmol）、炭酸カリウム（207 mg, 1.5 mmol）をとり、アルゴン置換の後、1,4-ジオキサン（2.8 mL）、水（0.7 mL）を加え、90 ℃で1晩攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル、水を加えて攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物2（246 mg, 95 %）を得た。
MS m/z 516 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 426 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物4は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 465 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物5は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 522 [M-H]-, ESI(-)
化合物6は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 478 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例７０
{3-ブロモ-2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-5-メチルフェノキシ}酢酸

化合物1（571 mg, 1.67 mmol）をテトラヒドロフラン（1.7 mL）に溶かし、氷冷した後、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム（1.3 M テトラヒドロフラン溶液, 1.29 mL, 1.67 mmol）を滴下した。1時間攪拌した後、イソプロピルマグネシウムクロリ
ド−塩化リチウム（1.3 M テトラヒドロフラン溶液, 0.64 mL, 0.835 mmol）を滴下した
。1時間攪拌した後、化合物2（457 mg, 1.67 mmol）を加えた。45分攪拌した後、室温ま
で昇温した。14時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3を得た。
MS m/z 488/490 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3をジクロロメタン（15 mL）に溶かし、トリエチルアミン（292 mg, 2.88 mmol
）を加え、氷冷した。メタンスルホニルクロリド（247 mg, 2.16 mmol）を滴下した後、
室温まで昇温した。1時間攪拌した後、トリエチルアミン（146 mg, 1.44 mmol）とメタンスルホニルクロリド（124 mg, 1.08 mmol）を加えた。30分攪拌した後、トリエチルアミ
ン（146 mg, 1.44 mmol）とメタンスルホニルクロリド（124 mg, 1.08 mmol）を加えた。30分攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をジクロロメタン（15 mL
）に溶かし、トリエチルシラン（201 mg, 1.73 mmol）を加え、氷冷した。トリフルオロ
メタンスルホン酸銀（444 mg, 1.73 mmol）を加え、45分攪拌した後、飽和重曹水と飽和
食塩水を加え、激しく攪拌した。15分後、セライトろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（389 mg, 49%, 2工程）
を得た。
MS m/z 472/474 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4（386 mg, 0.817 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶かし、N-メチルモ
ルホリン（107 mg, 1.23 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（47
mg, 0.0409 mmol）を加えた。30分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（317 mg, 90%）を得た。
MS m/z 432/434 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物6は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 504/506 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物7は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 444/446 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例７１
3-[(4-{[6-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル]メチル}-2-
フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（497 mg, 0.980 mmol）に4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（314 mg, 2.34 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（225 mg, 2.34 mmol）、酢酸パラジウム（26 mg, 0.12 mmol）、2-（ジシクロヘキシルホスフィノ）-2’-メチルビフェニル（85 mg, 0.23 mmol）を加えた。トルエン（12 mL）を加え、アルゴン置換し、80 ℃に加温した。18時間後
、室温まで放冷し、水と6N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（165 mg, 32%）を得た。
MS m/z 514 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（165 mg, 0.322 mmol）をメタノール（3 mL）に溶かし、水素化ホウ素ナトリ
ウム（24.4 mg, 0.644 mmol）を加えた。5時間後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、乾燥して得られる残渣にジクロロメタン（3 mL）を加え、トリエチルアミン（0.27 mL, 1.93 mmol）、トリメチルアミン塩酸塩（3 mg, 0.03 mmol）、メタンスルホニルクロリド（0.074 mL, 0.96 mmol）を加えた。15時間後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3のジアステレオマーをそれぞれ（61 mg, 32%,
36 mg, 19%）得た。
MS m/z 594 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（59 mg, 0.099 mmol）をN, N’-ジメチルホルムアミド（1.2 mL）に溶かし、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（0.030 mL, 0.20 mmol）を加えた。60 ℃に
加温し、3時間後、100 ℃に昇温した。1日後、室温まで放冷した後、1N 塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物4（31 mg, 63%）を得た。
MS m/z 498 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物5は実施例4の化合物11および実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 449 [M+H]⁺, ESI(+)
化合物6は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 506 [M-H]-, ESI(-)
化合物7は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 462 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例７２
3-({5-エチル-2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-3-メ
チルフェノキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（1.6 g, 3.4 mmol）をジクロロメタン（33 mL）に溶かし、氷冷した。塩化メ
タンスルホニル（0.78 mL, 10 mmol）とトリエチルアミン（1.9 mL, 14 mmol）を加えた
。室温まで放温した後さらに塩化メタンスルホニル（0.40 mL, 5.2 mmol）とトリエチル
アミン（0.95 mL, 6.8 mmol）を加え一晩攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、得られた残渣（1.7 g）をジクロロメタン（34 mL）に溶かし、氷冷した。アルゴン雰囲気下、トリエチルシラン（0.81 mL, 5.1 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸銀（1.3 g, 5.1 mmol）を加え1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ラ
ヂオライトでろ過した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（970 mg, 60%）を得た。
MS m/z 472/474 [M+H]⁺, APCI(+)

アルゴン雰囲気下、化合物2（970 mg, 2.10 mmol）をテトラヒドロフラン（21 mL）に
溶かし、モルホリン（0.28 mL, 3.2 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム(0)（119 mg, 0.11 mmol）を加えた。6時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（745 mg, 82%）を得た。
MS m/z 432/434 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4は実施例2の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 522/524 [M+H]⁺, APCI(+)

アルゴン雰囲気下、化合物4（630 mg, 1.2 mmol）をジメトキシエタン（13 mL）と水（1.3 mL）に溶かした。テトラキストリフェニルホスフィン(0)（139 mg, 0.12 mmol）とビニルボロン酸ピナコールエステル（462 mg, 3.0 mmol）と炭酸セシウム（1.1 g, 3.6 mmol）を加え90 ℃まで昇温し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5（457 mg, 81%）を得た。
MS m/z 470 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物6は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 382 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物7は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 421 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物8は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 478 [M-H]⁺, APCI(+)
化合物9は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 434 [M+H]⁺, APCI(+)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例７３
{4-[(6-シクロヘキシル-3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリ
メチルフェノキシ}酢酸

化合物1（880 mg, 7.78 mmol）を水（13 mL）に懸濁させ、氷冷した。水酸化ナトリウ
ム（560 mg, 14.0 mmol）を加えて溶液とした後、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（11.6
mL, 7.78 mmol）を5分かけて滴下した。10分攪拌した後、室温まで昇温した。20時間攪
拌した後、氷冷し、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（2.32 mL, 1.56 mmol）を滴下した
。10分攪拌した後、室温まで昇温した。72時間攪拌した後、6N 塩酸を加えてpH 2とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、化合物2を得た。
MS m/z 148/150 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2を水（7 mL）に懸濁させ、炭酸カリウム（2.01 g, 14.6 mmol）を加えて溶液とした。ヨウ素（1.06 g, 4.16 mmol）を加え、18時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液を加えた。6N 塩酸を加えてpH 2とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、化合物3を得た。
MS m/z 272/274 [M-H]-, ESI(-)

化合物3をアセトニトリル（20 mL）とテトラヒドロフラン（20 mL）に溶かし、炭酸セ
シウム（5.47 g, 16.8 mmol）とクロロメチルメチルエーテル（676 mg, 8.39 mmol）を加えた。14時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4を得た。
MS m/z 318/320 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4をトルエン（40 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却した。n-ブチルリチウム（1.67M ヘキサン溶液, 2.23 mL, 3.72 mmol）を5分かけて滴下し、25分攪拌した。化合物5（0.945 g, 3.72 mmol）をトルエン（5 mL）に溶かし、5分かけて滴下した。25分攪拌した後、
室温まで昇温した。1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（1.57 g, 45%, 4 工程）を得た。
MS m/z428/430 [M+H-H₂O]⁺, APCI(+)

化合物6（1.03 g, 2.31 mmol）を1,4-ジオキサン（16 mL）に溶かし、水（4 mL）、炭
酸カリウム（958 mg, 6.93 mmol）、1-シクロヘキセンボロン酸（440 mg, 3.46 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（80 mg, 0.0693 mmol）を加え、90 ℃に加温した。2時間攪拌した後、1-シクロヘキセンボロン酸（440 mg, 3.46 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（160 mg, 0.139
mmol）を加えた。1.5時間攪拌した後、室温まで放冷し、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7（963 mg, 84%）を得た。
MS m/z 492 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物7（960 mg, 1.95 mmol）をピリジン（3 mL）に溶かし、無水酢酸（3 mL）を加え、80 ℃に加温した。3時間攪拌した後、100 ℃に加温した。1時間攪拌した後、反応液を
濃縮し、トルエンで共沸した。残渣を酢酸（20 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、20%
水酸化パラジウム炭素（312 mg）を加えた。水素置換後、16時間攪拌し、20% 水酸化パ
ラジウム炭素（312 mg）を加えた。水素置換後、9時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸
エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮し、トルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（537 mg, 71%）を得た。
MS m/z 388 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物9は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 460 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物10は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 400 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例７４
3-[(5-エチル-4-{[6-(3-エチルフェニル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル]メチル}-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン

化合物1（206 mg, 0.464 mmol）を1,4-ジオキサン（4 mL）に溶かし、水（1 mL）、炭
酸カリウム（192 mg, 1.39 mmol）、3-エチルフェニルボロン酸（104 mg, 0.696 mmol）
を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（54 mg, 0.046 mmol）を加え、90 ℃に加温した。14時間攪拌した後、室温まで放冷した。飽和重
曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（88 mg, 37%）を得た。
MS m/z 514 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（86 mg, 0.167 mmol）をピリジン（1.5 mL）に溶かし、無水酢酸（1.5 mL）を加え、100 ℃に加温した。2時間攪拌した後、反応液を濃縮し、トルエンで共沸した。残
渣を酢酸（3 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、20% 水酸化パラジウム炭素（28 mg）
を加えた。水素置換後、5時間攪拌し、20% 水酸化パラジウム炭素（28 mg）を加えた。水素置換後、20時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルとメタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮し、トルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（53 mg, 78%）を得た。
MS m/z 410 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4は実施例27の化合物2と同様な方法で合成した。
MS m/z 449 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物5は実施例27の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 506 [M-H]-, ESI(-)
化合物6は実施例27の化合物4と同様な方法で合成した。
MS m/z 462 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例７５
[2-フルオロ-4-({5-ヒドロキシ-6-[1-(メトキシメチル)シクロヘキシル]ピリジン-2-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェノキシ]酢酸

化合物1（3.30 g, 7.93 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶かし、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（581 mg, 0.793 mmol）
を加えた。氷冷した後、tert-ブチルマグネシウムクロリド（1.02 M テトラヒドロフラン溶液, 23.3 mL, 23.8 mmol）を10分かけて滴下した。5分攪拌した後、室温まで昇温した
。20時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（2.33 g, 77%）を得た。
MS m/z 382 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（2.33 g, 6.11 mmol）をメタノール（30 mL）とテトラヒドロフラン（30 mL）に溶かし、6N 塩酸（30 mL）を加えた。20時間攪拌した後、4N 水酸化ナトリウム水溶液
で中和した。塩化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して濃縮し、化合物3（2.02 g, 98%）を得た。
MS m/z 338 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（2.06 g, 6.11 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶かし、氷
冷した後、水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 366 mg, 9.16 mmol）を加えた。2時間攪拌した後、室温まで昇温した。2時間攪拌した後、（2-ブロモエチリデン）シクロヘキサン（純度80%, 2.16 g, 9.16 mmol）を滴下した。18時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（2.40 g, 88%）を得た。
MS m/z 446 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4（850 mg, 1.92 mmol）を無水酢酸（4 mL）に溶かし、酢酸カリウム（567 mg, 5.77 mmol）を加えた。マイクロウェーブ反応装置で、200 ℃に加温した。2時間攪拌した後、室温まで放冷した。水を加え、トルエンで共沸した。残渣に酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（531 mg, 57%）を得た。
MS m/z 484 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物5（1.58 g, 3.24 mmol）をメタノール（16 mL）に溶かし、氷冷した。炭酸カリ
ウム（1.34 g, 9.72 mmol）を加えた後、室温まで昇温した。2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（1.15 g, 80%）を得た。
MS m/z 446 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物6（1.15 g, 2.58 mmol）をアセトニトリル（13 mL）に溶かし、炭酸セシウム（2.52 g, 7.74 mmol）とクロロメチルメチルエーテル（312 mg, 3.87 mmol）を加えた。30
分攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7（1.18 g, 94%）を得た。
MS m/z 490 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物7（200 mg, 0.408 mmol）をアセトン（4 mL）に溶かし、水（1 mL）とN-メチル
モルホリン-N-オキシド（96 mg, 0.817 mmol）を加え、氷冷した。四酸化オスミウム（2.5% tert-ブチルアルコール溶液, 42 mg, 0.00408 mmol）を加え、室温まで昇温した。1.5時間攪拌した後、四酸化オスミウム（2.5% tert-ブチルアルコール溶液, 42 mg, 0.00408
mmol）を加えた。3.5時間攪拌した後、N-メチルモルホリン-N-オキシド（144 mg, 1.23 mmol）を加えた。15時間攪拌した後、ピリジン（65 mg, 0.817 mmol）と四酸化オスミウ
ム（2.5% tert-ブチルアルコール溶液, 42 mg, 0.00408 mmol）を加えた。1.5時間攪拌した後、N-メチルモルホリン-N-オキシド（144 mg, 1.23 mmol）を加えた。3.5時間攪拌し
た後、四酸化オスミウム（2.5% tert-ブチルアルコール溶液, 42 mg, 0.00408 mmol）を
加えた。2.5時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン（4 mL）に溶かし、水（0.8 mL）を加えた。氷冷した後、過ヨウ素酸ナトリウム（131 mg, 0.613 mmol）を加えた。3.5時間攪拌した後、過ヨウ素酸
ナトリウム（44 mg, 0.204 mmol）を加えた。30分攪拌した後、室温まで昇温した。2時間攪拌した後、セライトろ過し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8（181 mg, 90%）を得た。
MS m/z 492 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物8（179 mg, 0.364 mmol）をメタノール（4 mL）とテトラヒドロフラン（1 mL）
に溶かし、氷冷した後、水素化ホウ素ナトリウム（21 mg, 0.546 mmol）を加えた。15分
攪拌した後、室温まで昇温した。30分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物9（171
mg, 95%）を得た。
MS m/z 494 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物9（169 g, 0.342 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）に溶かし、氷冷した後、水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 27 mg, 0.685 mmol）を加えた。30分攪拌した後、ヨードメタン（146 mg, 1.03 mmol）を滴下し、室温まで昇温した。2.5時間攪拌した後、水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 68 mg, 1.71 mmol）とヨードメタン
（292 mg, 2.05 mmol）を加えた。20時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物10（157 mg, 90%）を得た。
MS m/z 508 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物11は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 418 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物12は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 490 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物13は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 430 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例７６
(4-{[6-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-ヒドロキシピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸

化合物1（460 mg, 0.902 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）に溶かし、-78 ℃に冷
却して、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液, 0.79 mL, 1.2 mmol）をゆっくり滴下
し、30分攪拌した。4,4-ジフルオロシクロヘキサノン（193 mg, 1.44 mmol）のテトラヒ
ドロフラン溶液（2 mL）をゆっくり滴下した。30分攪拌した後、室温まで昇温した。1時
間後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2を得た。
MS m/z 512 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2をトルエン（2.6 mL）に溶かし、p-トルエンスルホン酸一水和物（164 mg, 0.864 mmol）とモレキュラーシブス4A（500 mg）を加え、加熱還流した。1日後、室温まで放冷し、ろ過した。ろ液を飽和重曹水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、乾燥後、得られた残渣にアセトニトリル（2.6 mL）とクロロメチルメチルエーテル（0.096 mL, 1.2 mmol）を加えた。炭酸セシウム（413 mg, 1.27 mmol）を加え、5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3を得た。
MS m/z 494 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3をエタノール（2 mL）と酢酸（1mL）に溶かし、20% 水酸化パラジウム/炭素（120 mg）を加えた。水素置換後、15時間攪拌した。ラヂオライトろ過し、酢酸エチルで洗
浄した。ろ液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（40 mg, 11%, 3工程）を得た。
MS m/z 406[M+H]⁺, APCI(+)

化合物5は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 478 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物6は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 418 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例７７
(2-フルオロ-4-{[5-ヒドロキシ-6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]メチル}-3,5-
ジメチルフェノキシ)酢酸

化合物1（4.15 g, 10 mmol）、シアン化亜鉛（705 mg, 6 mmol）、亜鉛粉末（392 mg, 6 mmol）、1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（1.1 g, 2 mmol）、ビス（
ベンジリデンアセトン）パラジウム(0)（575 mg, 1 mmol）を取り、アルゴン置換の後、N, N−ジメチルアセトアミド（25 mL）を加え、120 ℃で4時間攪拌した。室温まで放冷し
、酢酸エチル、塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌し、セライトろ過した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物2（2.24 g, 55 %）を得た。
MS m/z 407 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（250 mg, 0.62 mmol）をテトラヒドロフラン（2.5 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、氷冷した。メチルマグネシウムブロミド（3 M エーテル溶液, 0.7 ml, 2.1 mmol）を滴下し、室温まで放温し、3時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチル
を加えて攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物3（156 mg, 60 %）を得た。
MS m/z 424 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（144 mg, 0.34 mmol）をエタノール（2.8 mL）、酢酸（0.7 mL）に溶解し、5%
Pd/C（30 mg）を加えた。水素置換後、3時間攪拌した。ろ過して濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（103 mg, 90%）を得た。
MS m/z 336 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物5は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 408 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物6は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 348 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例７８
(4-{[5-ヒドロキシ-6-(3-メチルシクロヘキシル)-ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-トリ
メチルフェノキシ)酢酸

アルゴン雰囲気下、化合物1（226 mg, 0.45 mmol）をテトラヒドロフラン（0.5 mL）に溶かし氷冷した。イソプロピルマグネシウムブロミド・リチウムクロリド混合物（1.3 M
テトラヒドロフラン溶液, 0.52 mL, 0.68 mmol）を加え1時間攪拌した後、3-エトキシ-2-シクロヘキセノン（95 mg, 0.68 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液を加えた
。室温まで放温しながら2時間攪拌した。１N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（190 mg, 90%）を得た。
MS m/z 472 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 384 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物4は実施例2の化合物3と同様な方法で合成した。
MS m/z 474 [M+H]⁺, APCI(+)

メチルトリフェニルホスフィンブロミド（759 mg, 2.1 mmol）とtert-ブトキシカリウ
ム（238 mg, 2.1 mmol）をトルエン（12 mL）に懸濁させアルゴン雰囲下、100 ℃で加熱
攪拌した。室温まで放冷後6 mLとり、化合物4（100 mg, 0.21 mmol）のトルエン（3 mL）溶液に加え、30分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物5（89 mg, 90%）を得た。
MS m/z 472 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物6は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 384 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物7は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 456 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物8は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 396 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例７９
(4-{[5-ヒドロキシ-6-(3-メトキシシクロヘキシル)-ピリジン-2-イル]メチル}-2,3,5-ト
リメチルフェノキシ)酢酸

アルゴン雰囲気下、化合物1（133 mg, 0.28 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）に溶かし、-78℃に冷却した。水素化トリ（sec-ブチル）ホウ素カリウム（1 M テトラヒドロ
フラン溶液, 0.4 mL, 0.40 mmol）を加え30分攪拌した。室温まで放温した後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物2（82 mg, 62%）を得た。
MS m/z476 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（74 mg, 0.15 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）に溶かした。ヨードメ
タン（0.087 mL, 0.93 mmol）と水素化ナトリウム（ミネラルオイル60%分散, 12 mg, 0.30 mmol）を加え一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3（73 mg, 99%）を得た。
MS m/z 490 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4は実施例4の化合物11と同様な方法で合成した。
MS m/z 400 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物5は実施例4の化合物12と同様な方法で合成した。
MS m/z 472 [M+H]⁺, APCI(+)
化合物6は実施例4の化合物13と同様な方法で合成した。
MS m/z 412 [M-H]-, ESI(-)
本化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

実施例８０〜実施例３００の化合物は、製造方法１〜１４、上記実施例、参考例に準じて製造した。実施例８０〜実施例３００の化合物は、通常の造塩工程を経ることにより、臭化水素酸塩、塩酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを製造することができる。

式Iで示される化合物には以下の化合物が含まれ、製造方法１〜１４、上記実施例、参
考例に準じて製造することができる。
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリ
ジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピ
リジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピ
リジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリ
ジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピ
リジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピ
リジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピ
リジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
ジ[(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピ
リジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホネート；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピ
ルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロヘキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
N,N'-ビス[(エトキシカルボニル)メチル]({4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメチルフェノキシ}メチル) ホスホン酸ジアミド；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキ
シ}-2,6-ジメチルベンジル)-2-イソプロピルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキ
シ}-2,6-ジメチルベンジル)-2-シクロヘキシルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキ
シ}-2,6-ジメチルベンジル)-2-シクロへプチルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキ
シ}-2,3,6-トリメチルベンジル)-2-イソプロピルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキ
シ}-2,3,6-トリメチルベンジル)-2-シクロヘキシルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキ
シ}-2,3,6-トリメチルベンジル)-2-シクロへプチルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキ
シ}-3-フルオロ-2,6-ジメチルベンジル)-2-イソプロピルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキ
シ}-3-フルオロ-2,6-ジメチルベンジル)-2-シクロヘキシルピリジン-3-オール；
6-(4-{[4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル]メトキ
シ}-3-フルオロ-2,6-ジメチルベンジル)-2-シクロへプチルピリジン-3-オール；
3-{[4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}
メチル)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸；
3-{[4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}
メチル)-2,3,5-トリメチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸；
3-{[2-フルオロ-4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロパン酸；
{[4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}メ
チル)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸；
{[4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}メ
チル)-2,3,5-トリメチルフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸；
{[2-フルオロ-4-({6-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-ヒドロキシピリジン-2-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]アミノ}(オキソ)酢酸；
2-{4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{4-[(6-シクロへキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2,3,5-トリメチルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル；
2-{2-フルオロ-4-[(5-ヒドロキシ-6-イソプロピルピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジメチ
ルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル
；
2-{4-[(6-シクロへキシル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメ
チルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリ
ル；
2-{4-[(6-シクロへプチル-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチル]-2-フルオロ-3,5-ジメ
チルフェニル}-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリ
ル。

実施例２−１〜実施例２−１７の化合物は、製造方法１〜１４、上記実施例、参考例に準じて製造した。

参考例１
6-[(4-ベンジルオキシ-2,6-ジメチル)フェニルヒドロキシメチル]-2-クロロ-3-メトキシ
メトキシピリジン

化合物1（CAS No. 199168-10-0, 344 mg, 1.15 mmol）をトルエン（8 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.65 M ヘキサン溶液, 0.7 mL, 1.15 mmol）をゆ
っくり滴下し、30分攪拌した。化合物2（CAS No. 28924-92-7, 251 mg, 1.04 mmol）をトルエン（2 mL）に溶かし、5分かけて滴下した。30分攪拌した後、室温まで昇温した。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（308 mg, 71%）を得た。
MS m/z 414/416 [M+H]+, APCI(+)

参考例２
4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-2,6-ジメチルベンズアルデヒド

2−フルオロ−5−メチルアニソール（1.00 g, 7.14 mmol）とN,N,N’,N”,N”-ペンタ
メチルジエチレントリアミン（1.36 g, 7.85 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶かした。-78 ℃に冷却して、n-ブチルリチウム（1.20 Mヘキサン溶液, 6.55 mL, 7.86 mmol）をゆっくり滴下し、2時間攪拌した。テトラヒドロフラン（4 mL）に溶かしたヨウ素
（3.63 g, 14.3 mmol）をゆっくり滴下し、30分攪拌した後、室温に昇温した。飽和チオ
硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2 （1.68 g, 88%）を得た。化合物2（1.68 g, 6.31 mmol）、炭酸カ
リウム（2.20 g, 15.9 mmol）、トリメチルボロキシン（1.98 g, 15.8 mmol）をジオキサン（32 mL）に溶かし、アルゴン置換した。[1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（258 mg, 0.316 mmol）を加え、加熱
還流した。15時間攪拌した後、室温まで放冷し、ラヂオライトろ過した。濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（715 mg, 74%）を得た。
MS m/z 155 [M+H]+, APCI(+)

化合物3（714 mg, 4.63 mmol）を塩化メチレンに溶かし、0 ℃に冷却して、三臭化ホウ素（1.0 M塩化メチレン溶液, 9.30 mL, 9.30 mmol）を滴下した。１時間攪拌した後に室
温に昇温し、水を加え、クロロホルムで２回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4（434 mg, 69%）を得た。
MS m/z 139 [M-H]-, ESI(-)

化合物4（433 g, 3.09mmol）を塩化メチレン（6.5 mL）とメタノール（4.3 mL）に溶かし、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（1.56 g, 3.24 mmol）を加えた。2時間攪拌後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5（573 mg, 85%）を得た。
MS m/z 217/219 [M-H]-, ESI(-)

化合物5（571 mg, 2.61 mmol）をアセトニトリル（6.5 mL）に溶かし、ベンジルブロミド（491 mg, 2.87 mmol）と炭酸セシウム（1.28 g, 3.93 mmol）を加えた。2時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（783 mg, 97%）を得た。
MS m/z 326/328 [M+NH₄]+, APCI(+)

化合物6（782 mg, 2.53 mmol）をテトラヒドロフラン（13 mL）に溶かし、-78 ℃に冷
却して、n-ブチルリチウム（1.2 M ヘキサン溶液, 3.16 mL, 3.79 mmol）をゆっくり滴下し、10分間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミド（555 mg, 7.59 mmol）をゆっくり滴下し、10分間攪拌した後、室温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7（464 mg, 71%）を得た。
MS m/z 259 [M+H]+, APCI(+)

参考例３
6-(ベンジルオキシ)-2,4-ジメチルニコチンアルデヒド

化合物1（10.0 g, 49.5 mmol）と炭酸銀（27.3 g, 99.0 mmol）をN,N’-ジメチルホル
ムアミド（100 mL）に溶かし、ベンジルブロミド（8.89 g, 52.0 mmol）を加え、80 ℃に加温した。一晩攪拌後、セライトろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（12.5 g, 87%）を得た。
MS m/z 292/294 [M+H]+, APCI(+)

化合物2（5.00 g, 17.1 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶かし、-78℃に冷
却した。n-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液, 7.24 mL, 18.8 mmol）を10分かけて滴下し、15分攪拌した。N,N’-ジメチルホルムアミド（6.25 g, 85.6 mmol）を少しずつ滴
下し、1時間攪拌した後、室温まで放温した。2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（3.06 g, 74%）を得た。
MS m/z 242 [M+H]+, APCI(+)

参考例４
2,6-ジクロロ-4-(ジアリルアミノ)フェノール

化合物1（3.14 g, 17.6 mmol）をジクロロメタン（60 mL）に懸濁させ、氷冷した。ト
リエチルアミン（2.68 g, 26.5 mmol）を加えて溶液とした後、p-トルエンスルホニルク
ロリド（3.36 g, 17.6 mmol）を加えた。30分攪拌した後、飽和重曹水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（5.53 g, 94%）を得た。
MS m/z 332/334 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（5.53 g, 16.6 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶かし、炭
酸カリウム（6.90 g, 49.9 mmol）、ヨウ化ナトリウム（2.50 g, 16.6 mmol）、アリルブロミド（4.84 g, 40.0 mmol）を加え、50 ℃に加温した。6.5時間攪拌した後、アリルブ
ロミド（2.42 g, 20.0 mmol）を加えた。16.5時間攪拌した後、アリルブロミド（2.42 g,
20.0 mmol）を加え、70 ℃に加温した。16.5時間攪拌した後、炭酸カリウム（6.90 g, 49.9 mmol）とアリルブロミド（4.84 g, 40.0 mmol）を加えた。22時間攪拌した後、室温
まで放冷した。セライトろ過し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（4.71 g, 69%）を得た。
MS m/z 412/414 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（1.08 g, 2.62 mmol）をメタノール（9 mL）に溶かし、水酸化カリウム（1.47
g, 26.2 mmol）を加え、70 ℃に加温した。20分攪拌した後、室温まで放冷し、6N 塩酸
で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（575 mg, 85%）を得た。
MS m/z 258/260 [M+H]⁺, APCI(+)

参考例５
4-(アリルオキシ)-2,6-ジブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド

化合物1（5.00 g, 13.8 mmol）をアセトニトリル（25 mL）に溶かし、氷冷した硫酸（25 mL）と水（25 mL）の混合溶液に15分間かけて滴下した。20分攪拌した後、氷冷した亜
硝酸ナトリウム（1.71 g, 24.8 mmol）と水（15 mL）の混合溶液を7分かけて滴下した。15分攪拌した後、ヨウ化カリウム（8.00 g, 48.2 mmol）と水（25 mL）の混合溶液に加え
た。50分攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（5.60 g, 86%）を得た。
MS m/z490/492/494 [M+NH₄]⁺, APCI(+)

化合物2（5.08 g, 10.7 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かし、氷冷した後、5N 水酸化ナトリウム水溶液（6.43 mL, 32.2 mmol）を加え、室温まで昇温した。1時間攪拌した
後、濃縮し、残渣に1N 塩酸を加えて酸性にした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（4.04 g, 95%）を得た。
MS m/z393/395/397 [M-H]-, ESI(-)

化合物3（4.04 g, 10.2 mmol）をアセトニトリル（50 mL）に溶かし、炭酸セシウム（6.65 g, 20.4 mmol）とアリルブロミド（1.85 g, 15.3 mmol）を加えた。4時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4（3.92 g, 88%）を得た。

化合物4（3.92 g, 8.99 mmol）をN,N’-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶かし、シ
アン化銅（1.61 g, 18.0 mmol）とL-プロリン（1.04 g, 8.99 mmol）を加え、80 ℃に加
温した。24時間攪拌した後、室温まで放冷し、酢酸エチルとアンモニア水を加え、激しく攪拌した。30分後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（2.43 g, 81%）を得た。

化合物5（1.18 g, 3.53 mmol）をトルエン（20 mL）に溶かし、氷冷した後、ジイソブ
チルアルミニウムヒドリド（1M トルエン溶液, 5.28 mL, 5.28 mmol）を5分かけて滴下した。50分攪拌した後、メタノールを滴下し、室温まで放冷した。1M 硫酸（50 mL）と酢酸エチル（100 mL）を加え、激しく攪拌した。1時間後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水
、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（1.04 g, 87%）を得た。
MS m/z351/353/355 [M+H+MeOH-H₂O]⁺, APCI(+)

参考例６
2-シクロヘキシル-6-ヨード-3-(メトキシメトキシ)ピリジン

化合物1（8.52 g, 48.1 mmol）をアセトニトリル（160 mL）と水（30 mL）に懸濁させ
、ヨウ化ナトリウム（8.65 g, 57.7 mmol）を加えて氷冷した。水酸化ナトリウム（1.92 g, 48.1 mmol）を加えて溶液とした後、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（71.6 mL, 48.1
mmol）を15分かけて滴下した。10分攪拌した後、室温まで昇温した。50分攪拌した後、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（21.5 mL, 14.4 mmol）を5分かけて滴下した。15分攪拌
した後、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（21.5 mL, 14.4 mmol）を5分かけて滴下した。20分攪拌した後、ヨウ化ナトリウム（2.16 g, 14.4 mmol）を加え、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（21.5 mL, 14.4 mmol）を5分かけて滴下した。20分攪拌した後、5% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液（14.3 mL, 9.61 mmol）を5分かけて滴下した。15分攪拌した後、6N 塩酸で中和し、濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（9.46 g, 65%）を得た。
MS m/z 304 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（9.46 g, 31.2 mmol）をアセトニトリル（80 mL）とテトラヒドロフラン（80 mL）に溶かし、炭酸セシウム（15.3 g, 46.8 mmol）とクロロメチルメチルエーテル（3.01 g, 37.4 mmol）を加えた。14.5時間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル（1.00 g, 12.5 mmol）を加えた。1.5時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（10.2 g, 94%）を得た。
MS m/z 348 [M+H]⁺, APCI(+)

参考例７
4-(アリルオキシ)-2,6-ジクロロ-3-フルオロベンズアルデヒド

化合物1（431 mg, 2.10 mmol）をジクロロメタン（11 mL）に溶かし、氷冷した後、次
亜塩素酸tert-ブチル（456 mg, 4.20 mmol）を滴下した。30分攪拌した後、次亜塩素酸tert-ブチル（46 mg, 0.420 mmol）を滴下した。20分攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（475 mg, 82%）を得た。
MS m/z274/276/278 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物2（472 mg, 1.72 mmol）をアセトニトリル（3 mL）に溶かし、氷冷した硫酸（3 mL）と水（3 mL）の混合溶液に5分間かけて滴下した。10分攪拌した後、氷冷した亜硝酸
ナトリウム（214 mg, 3.10 mmol）と水（1.5 mL）の混合溶液を2分かけて滴下した。20分攪拌した後、氷冷したヨウ化カリウム（1.00 g, 6.03 mmol）と水（3 mL）の混合溶液に
一度に加えた。5分攪拌した後、室温まで昇温した。45分攪拌した後、水を加え、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（563 mg, 85%）を得た。

化合物3（560 mg, 1.45 mmol）をメタノール（7 mL）に溶かし、5N 水酸化ナトリウム
水溶液（1.45 mL, 7.27 mmol）を加えた。1時間攪拌した後、濃縮し、残渣を水に溶かし
た。6N 塩酸を加えてpH 2とし、生じた固体をろ取した。冷水で洗浄した後、乾燥し、化
合物4（434 mg, 97%）を得た。
MS m/z 305/307 [M-H]-, ESI(-)

化合物4（432 mg, 1.41 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶かし、炭酸セシウム（1.38 g, 4.22 mmol）とアリルブロミド（255 mg, 2.11 mmol）を加えた。6時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（458 mg, 94%）を得た。

化合物5（455 mg, 1.31 mmol）をトルエン（13 mL）に溶かし、-78 ℃に冷却した後、n
-ブチルリチウム（1.65 M ヘキサン溶液, 0.874 mL, 1.44 mmol）を3分かけて滴下した。15分攪拌した後、N,N’-ジメチルホルムアミド（0.479 g, 6.56 mmol）を滴下した。10分攪拌した後、室温まで昇温した。1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6（167 mg, 51%）を得た。
MS m/z263/265 [M+H+MeOH-H₂O]⁺, APCI(+)

参考例８
4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジエチル-3-フルオロベンズアルデヒド

化合物1（640 mg, 1.91 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶かし、N-メチルモ
ルホリン（250 mg, 2.87 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（110 mg, 0.0955 mmol）を加えた。20分攪拌した後、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした
。有機層を1N 塩酸、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過
して濃縮後、残渣をアセトニトリル（20 mL）に溶かし、炭酸セシウム（1.87 g, 5.73 mmol）とベンジルブロミド（490 mg, 2.87 mmol）を加えた。16時間攪拌した後、セライト
ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2（601 mg, 82%）を得た。

化合物2（299 mg, 0.777 mmol）をジメトキシエタン（8 mL）に溶かし、水（0.8 mL）
、炭酸セシウム（1.52 g, 4.66 mmol）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（598 mg, 3.88 mmol）を加え、アルゴン置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（179 mg, 0.155 mmol）を加え、90 ℃に加温した。16時間攪拌した後、水（0.8 mL）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（299 mg, 1.94 mmol）、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(0)（90 mg, 0.0777 mmol）を加えた。8時間攪拌した後、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3（129 mg, 59%）を得た。
MS m/z 280 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物3（126 mg, 0.451 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶かし、アルゴン置
換した後、パラジウム炭素−エチレンジアミン複合体（13 mg）を加えた。水素置換後、6時間攪拌した。セライトろ過し、酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶かし、アルゴン置換した後、パラジウム炭素−エチレンジアミン複合体（40 mg）を加えた。水素置換後、14時間攪拌した。セライトろ過し、酢
酸エチルでよく洗浄した。ろ液を濃縮した後、残渣をアセトニトリル（5 mL）に溶かし、炭酸セシウム（441 mg, 1.35 mmol）とベンジルブロミド（77 mg, 0.451 mmol）を加えた。4時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、化合物4（113 mg, 88%）を得た。
MS m/z 284 [M+H]⁺, APCI(+)

化合物4（214 mg, 0.755 mmol）をトルエン（4 mL）に溶かし、氷冷した後、ジイソブ
チルアルミニウムヒドリド（1 M トルエン溶液, 1.13 mL, 1.13 mmol）を3分かけて滴下
した。1時間攪拌した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（1 M トルエン溶液, 1.13 mL, 1.13 mmol）を3分かけて滴下した。25分攪拌した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（1 M トルエン溶液, 0.755 mL, 0.755 mmol）を滴下した。20分攪拌した後、メタノールを滴下し、室温まで放冷した。1M 硫酸と酢酸エチルを加え、激しく攪拌した。1時間後、50% 硫酸と6 N 塩酸を加え、激しく攪拌した。一晩後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5（54 mg, 25%）を得た
。
MS m/z 287 [M+H]⁺, APCI(+)

参考例９〜参考例２７の化合物は、製造方法１〜１４、実施例、及び参考例に準じて製造した。

実験例
ヒト甲状腺ホルモン受容体（Thyroid hormone receptor）α1（TRα1）及びβ1（TRβ1）に対する転写活性化試験
活性炭／デキストラン処理牛胎児血清（FBS）を10%含むダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）にて培養した293T細胞に、ヒト肝由来細胞からクローニングしたTR α1またはβ1
を発現するpcDNA3.1ベクター（invitrogen社製）およびレポーターとなる甲状腺ホルモン応答配列を有するホタルルシフェラーゼ発現ベクターpDR4-Luc（stratagene社製）をリポ
フェクトアミン2000（invitrogen社製）を用いてトランスフェクションした。16時間後、細胞を96ウェルプレートに播き直し、0.1% 活性炭／デキストラン処理FBSを含むDMEMに置換した。さらに3時間後、ジメチルスルホキシド溶液で希釈した化合物を添加し、24時間
後のルシフェラーゼ活性を測定した。
陽性対照として、生体内リガンドである3,3',5-トリヨード-L-サイロニン（T₃）を用いた。化合物のTRα1およびTRβ1に対する転写活性化作用は、T₃の最大ルシフェラーゼ活性値を100とした時の各EC₅₀値および最大ルシフェラーゼ活性値で表した。結果を下表に示
す。

選択性（TRα／TRβ）：
A：５＜（TRα／TRβ）
B：２＜（TRα／TRβ）＜５
C：２＞（TRα／TRβ）

本発明の複素環誘導体は、甲状腺ホルモンβ受容体作動作用を示し、当該作用に関与する疾患の予防又は治療に有効な医薬となりうる。

Claims

一般式［Ｉ］：

（式中、
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、又は置換されていてもよいカルバモイルをあらわし、
Ｘは、置換されていてもよいメチレン、−Ｏ−、または−Ｓ−をあらわし、
Ｑは、ＮまたはＣ−Ｒ^４をあらわし、
Ｌ^１は単結合、メチレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ^１１−、−ＮＲ^１１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^１１−、−ＣＨ_２ＮＲ^１１−又は−Ｓ−をあらわし、
Ｌ^２は単結合、−ＣＲ^６Ｒ^７−、又は２価の複素環式基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルケニルまたはハロゲンをあらわし、
Ｒ^３およびＲ^４は、同一又は異なって、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、またはハロゲンをあらわし、
Ｒ^１とＲ^３とが結合して、炭素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ^５は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はカルボキシル基の生物学的等価基をあらわし、
Ｒ^６およびＲ^７は、同一又は異なって、水素、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンをあらわし、
Ｒ^６とＲ^７とが結合して、シクロアルカン若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ^８は、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、若しくはアルキルスルホニルアミノをあらわし、
Ｒ^９およびＲ^１０は、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンをあらわし、Ｒ^１１は、水素またはアルキルをあらわす。）
で示される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する医薬。
Ａの置換されていてもよいアルキルの置換基が、それぞれ同一又は異なる１〜３の、
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいアリール；
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよい複素環式基；
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいヘテロアリール；
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、及びシアノから選ばれる１〜３の基に置換されていてもよいシクロアルキル；並びに、
ヒドロキシ；
アルコキシ；
ハロゲン；
１又は２のアルキルに置換されていてもよいアミノ基；並びに
オキソ
から選ばれる基であり、
Ａの置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていて
もよい複素環式基及び、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、それぞれ同一又は異なる１〜３の、
ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル；
アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル；
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル；アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルコキシ；
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキルオキシ；
ハロゲン；
シアノ；
ヒドロキシ；
オキソ；
複素環；
アルキルスルホニル；及び
モノ若しくはジアルキルカルバモイル
から選ばれる基であり、
Ａの置換されていてもよいアミノの置換基が、それぞれ同一又は異なる１または２の、
アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルキル；
アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアルケニル；
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいシクロアルキル；アルコキシ、シクロアルキル若しくはハロゲンに置換されていてもよいアルカノイル；又は
アルキル、アルコキシ若しくはシクロアルキルに置換されていてもよいアリールであり、Ａの置換されていてもよいカルバモイルの置換基が、それぞれ同一又は異なる１または２の、アリールに置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ^６とＲ^７の置換されていてもよいアルキルの置換基が、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、
Ｘの置換されていてもよいメチレンの置換基が、アルコキシ、またはヒドロキシである、請求項１記載の医薬。
Ａが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基又は、置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｑが、Ｃ−Ｒ^４であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、同一又は異なって、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンであり、
Ｘが、メチレン、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ^５が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はカルボキシル基の生物学的等価基であり、
Ｌ^１が単結合、メチレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−Ｓ−であり、
Ｌ^２が単結合、−ＣＲ^６Ｒ^７−、又は２価の複素環式基であり、
Ｒ^６およびＲ^７が、同一又は異なって、水素、アルキル、またはハロゲンであるか、Ｒ^６とＲ^７が隣接する炭素とともにシクロアルカン若しくは複素環を形成してもよく、
Ｒ^８がヒドロキシであり、
Ｒ^９およびＲ^１０が水素である、請求項１または２記載の医薬。
Ａが、置換されていてもよい炭素環式基である請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬。
Ａが、置換されていてもよいアリールである請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬。
置換されていてもよい炭素環式基が、置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項４記載の医薬。
Ａが、置換されていてもよいアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬。
Ａが、置換されていてもよい複素環基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬。
Ａが、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬。
Ｘが、メチレンである、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬。
Ｒ^１およびＲ^２が、同一の基である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬。
Ｒ^１およびＲ^２が、同一または異なってアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の医薬。
Ｒ^１とＲ^３とが結合して、炭素環または複素環を形成している、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬。
Ｒ^８がヒドロキシである請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬。
（４−｛［５−ヒドロキシ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸；
｛４−［（６−シクロペンチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸；
｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸；
｛２−ブロモ−４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェノキシ｝酢酸；
３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−６−フェニルピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸；
３−（｛４−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸；
３−［（４−｛［５−ヒドロキシ−６−（２−ナフチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［（４−｛［５−ヒドロキシ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（｛５−［（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル｝オキシ）酢酸；
３−（｛４−［（６−シクロへプチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸；
Ｎ−［２−クロロ−４−（６−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメ
チル）−３，５−ジメチル−フェニル］アミノ−３−オキソプロパン酸；
３−［（２−フルオロ−４−｛［６−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
｛４−［（６−シクロヘキシル−４−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸；
｛４−［（６−シクロヘキシル−３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸；
｛４−［（６−シクロへプチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２，３，５−トリメチルフェノキシ｝酢酸；
３−（｛４−［（６−シクロへプチル−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−２−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸；
｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル］−２，３，５−トリメチル−フェノキシ｝酢酸；
（４−｛［６−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−２，３，５−トリメチルフェノキシ）酢酸；
３−｛２−フルオロ−４−［５−ヒドロキシ−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−３，５−ジメチル−フェノキシメチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［（２−フルオロ−４−｛［５−ヒドロキシ−６−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−｛４−［（５−ヒドロキシ−６−フェニルピリジン−２−イル）メチル］−３，５−ジメチルフェニル｝−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル；
３−｛２−フルオロ−４−［５−ヒドロキシ−６−（３−プロポキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−３，５−ジメチル−フェノキシメチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
［３，５−ジブロモ−２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−フェノキシ］酢酸；あるいは
（５−エチル−４−｛［６−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル｝−２，３−ジメチルフェノキシ）酢酸、またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する医薬。
甲状腺ホルモンβ受容体作動薬である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の医薬。
高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症、及び／又は潜在性甲状腺機能低下症の治療又は予防薬である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の医薬。