JP2022521341A

JP2022521341A - 新規化合物及び甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのそれらの使用

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Publication number: JP2022521341A
Application number: JP2021549443A
Authority: JP
Inventors: チャン，ジュンボ; チー，シャオシン
Original assignee: Nanjing Ruijie Pharma Co Ltd
Current assignee: Nanjing Ruijie Pharma Co Ltd
Priority date: 2019-02-21
Filing date: 2020-02-20
Publication date: 2022-04-06
Anticipated expiration: 2040-02-20
Also published as: EP3927693A1; CN113474335A; WO2020169069A1; US20220162161A1; EP3927693A4; JP2024016100A; JP7445996B2

Abstract

式（Ｉ）又は（Ia）の化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩が提供される。式（II）～（Ｖ）の化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩もまた提供される。これらの化合物及びこれらを含有する医薬組成物は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病などの疾患、並びに他の関連する障害及び疾患の処置に有用であり、そしてＮＡＳＨ、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌などの他の疾患、並びにこれらに関連する他の障害及び疾患に有用である可能性がある。

Description

本発明は、新規な甲状腺ホルモン受容体アゴニストに関する。本発明はまた、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病などの代謝性疾患、並びにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、脂肪肝、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌のような他の障害及び疾患、並びに関連する障害及び疾患を処置するためのこのような化合物の使用法に関する。

関連技術の説明
甲状腺ホルモンは、甲状腺によって産生及び放出されるホルモンである。それらは主に代謝の調節に関与し、そして正常な成長及び発達に、並びに代謝恒常性の維持に極めて重要である。甲状腺ホルモンの循環レベルは、視床下部／下垂体／甲状腺（ＨＰＴ）軸のフィードバック機構によって厳密に調節されている。それらはまた、心機能、体重、代謝、代謝率、体温、コレステロール、骨、筋肉及び行動に重大な影響を及ぼす。

甲状腺ホルモンの生物活性には、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）が介在する。ＴＲは、核内受容体として知られるスーパーファミリーに属する。ＴＲは、リガンド誘導性転写因子として作用するレチノイド受容体とヘテロ二量体を形成する。ＴＲには、リガンド結合ドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、及びアミノ末端ドメインがある。ＴＲは、ＤＮＡ応答エレメントとの、並びに種々の核内コアクチベーター及びコリプレッサーとの相互作用を通じて遺伝子発現を調節する。ＴＲは、α及びβという２個の別々の遺伝子に由来し、そしてこれらは、ＴＲα１、ＴＲα２、ＴＲβ１及びＴＲβ２として更に分類できる。その中で、甲状腺ホルモン受容体α１、β１及びβ２は、甲状腺ホルモンに結合することができる。ＴＲの異なるサブタイプは、特定の生物学的反応への寄与が異なる可能性がある。例えば、ＴＲβ１は、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）の調節及び肝臓での甲状腺ホルモン作用の調節に重要な役割を果たし；ＴＲβ２は、ＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン）の調節に重要な役割を果たす（Abel et. al. J. Clin. Invest.,Vol 104: pp. 291-300 (1999)）。

最近の研究は、甲状腺ホルモンの合理的な使用によって幾つかの有益な治療効果を生み出せることを明らかにした。例えば、甲状腺ホルモンは、代謝率、酸素消費量及び熱産生を増加させ、それによって体重を減少させる。体重の減少は、肥満患者に有益な効果をもたらし、また２型糖尿病の肥満患者の血糖コントロールにも有益な効果をもたらす可能性がある。

甲状腺ホルモンの他の治療的有用性は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の低下、肝臓のＬＤＬ受容体発現の増加、コレステロールの胆汁酸への代謝の刺激、ＨＤＬコレステロールの増加及びＬＤＬ対ＨＤＬ比の改善を包含する。甲状腺ホルモンはまた、アテローム性動脈硬化症や他の心血管疾患のリスクを低下させる可能性がある。

肥満及びその併存疾患、糖尿病、メタボリック症候群、及びアテローム硬化性血管疾患の発生が流行病の速度で上昇するにつれ、これらの疾患を処置することができる化合物の実用化が極めて望まれよう。今まで、天然に存在する甲状腺ホルモンの治療的使用は、甲状腺機能亢進症に関連する有害な副作用、特に心血管系毒性によって制限されてきた。

したがって、ＴＲβ選択性及び／又は組織選択的作用の増加を示す甲状腺ホルモン類似体を合成するために努力されてきた。このような甲状腺ホルモン模倣物質は、視床下部／下垂体／甲状腺軸の心血管機能又は正常機能への影響を減らしながら、体重、脂質、コレステロール、及びリポタンパク質の望ましい減少をもたらす可能性がある。

例えば、WO2001060784A1は、下記式：

［式中、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ_２－、－ＣＯ－、又は－ＮＨ－であり；Ｙは、－（ＣＨ_２）_ｎ－（ここで、ｎは、１～５の整数である）、又はcis－若しくはtrans－エチレンであり；Ｒ_１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、又は１～６個の炭素のアルキル、又は３～７個の炭素のシクロアルキルであり；Ｒ_２及びＲ_３は、同一であるか又は異なって、水素、ハロゲン、１～４個の炭素のアルキル、又は３～６個の炭素のシクロアルキルであって、Ｒ_２及びＲ_３の少なくとも一方は、水素以外であり；Ｒ_４は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_５は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_６は、カルボン酸又はエステル又はプロドラッグであり；Ｒ_７は、水素又はアルカノイル又はアロイルである］で示される、甲状腺受容体のアニリン由来のリガンドを開示した。

WO2007009913A1は、甲状腺ホルモン受容体アゴニストとして、下記式：

［式中、Ａは、Ｏ、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２であり；Ｘ及びＹは、Ｂｒ、Ｃｌ及び－ＣＨ_３からなる群よりそれぞれ独立して選択され；Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ；－ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＯＯＨ；－ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ；下記式：

で示される基からなる群より選択され；Ｚは、Ｈ、又はＣ≡Ｎであり；Ｒ^２は、低級アルキルであり；Ｒ^３は、Ｈ又は低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；ｐは、１又は２である］で示されるピリダジノン誘導体、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを開示した。

WO2009037172A1は、甲状腺ホルモン類似体のプロドラッグとして、下記式：

［式中、Ｒ^１は、－ＯＨ、Ｏ－結合アミノ酸、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２又は－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^２であり；Ｒ^２は、低級アルキル、アルコキシ、アルキル酸、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールであり；そしてｎは、０又は１である］で示されるピリダジノン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルを開示した。

WO2010122980A1は、甲状腺ホルモン受容体アゴニストとして、下記式：

［式中、Ａは、場合により置換されたアルキル、場合により置換された炭素環基、場合により置換されたアリール、場合により置換された複素環基、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアミノ、又は場合により置換されたカルバモイルであり、Ｘは、場合により置換されたメチレン、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、Ｑは、Ｎ又はＣ－Ｒ^４であり、Ｌ^１は、単結合、メチレン、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＮＲ^１１－、－ＮＲ^１１ＣＯ－、－ＣＯＮＲ^１１－、－ＣＨ_２ＮＲ^１１－又は－Ｓ－であり、Ｌ^２は、単結合、－ＣＲ^６Ｒ^７－、又は二価複素環基であり、Ｒ^１及びＲ^２は、同一であるか又は異なって、それぞれは、水素、アルキル、アルケニル又はハロゲンであり、Ｒ^３及びＲ^４は、同一であるか又は異なって、それぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ又はハロゲンであり、Ｒ^１及びＲ^３は、場合により結合して炭素環又は複素環を形成し、Ｒ^５は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基の生物学的等価性基であり、Ｒ^６及びＲ^７は、同一であるか又は異なって、それぞれは、水素、場合により置換されたアルキル又はハロゲンであるか、あるいはＲ^６及びＲ^７は、結合してシクロアルカン又は複素環を形成し、Ｒ^８は、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ又はアルキルスルホニルアミノであり、Ｒ^９及びＲ^１０は、同一であるか又は異なって、それぞれは、水素、アルキル又はハロゲンであり、そしてＲ^１０は、水素又はアルキルである］又はその薬学的に許容し得る塩を開示した。

甲状腺ホルモンの有益な効果を維持しながら、甲状腺機能亢進症及び甲状腺機能低下症という望ましくない効果を回避する甲状腺ホルモン類似体の開発は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病などの代謝性疾患、並びに脂肪肝及びＮＡＳＨ、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、甲状腺疾患などの他の障害及び疾患、並びに関連する障害及び疾患を有する患者の処置の新しい道を開くであろう。

代謝性疾患の継続的かつ増大する問題、及びそれらを処置するための安全で有効な薬物が現在欠けていることは、それらの処置用の望ましくない作用のない新しいＴＨＲアゴニスト薬の圧倒的な必要性を強調する。

発明の要約
本発明によって解決されるべき技術的問題は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病などの代謝性疾患の処置に有用であり、そしてＮＡＳＨ、脂肪肝、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌などの他の障害及び疾患、並びに関連する障害及び疾患に有用である可能性がある、新規な甲状腺受容体アゴニストを提供することである。

上記の技術的問題を解決するために、本発明では以下の技術的解決策が採用される。

１つの態様において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）又は（Ia）：

［式中、
Ａは、Ｏ又はＣＨ_２であり；
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ^１又はＣＨＲ^１であり；
Ｒ^１は、結合又はＨ又は低級アルキルから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合しているＸ－Ｃ＝Ｃと一緒に５～９員の炭素又は複素環を形成し、複素環は、非置換であるか又はＲ^６及びＲ^７で置換されており、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ又は低級アルキルの群から独立して選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＨ_３からなる群より独立して選択され；
Ｒ^５は、下記式：

からなる群より選択される］で示される化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩である。

ＢがＣＨである、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物。

更に好ましくは、ＡがＣＨ_２である場合。

更に好ましくは、ＸがＯであり、Ｒ^２が低級アルキルである場合。

更に好ましくは、Ｒ^２がｉ－Ｐｒである場合。

更に好ましくは、Ｒ^３及びＲ^４が、Ｆ、Ｈ、Ｃｌ又はＣＨ_３からなる群より独立して選択される場合。

更に好ましくは、Ｒ^５が下記式：

で示される場合。

ＢがＣＨであり、ＡがＯである、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物。

更に好ましくは、Ｒ^５が下記式：

で示される場合。

更に好ましくは、Ｘが、ＮＲ^１又はＣＨＲ^１であり、Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合しているＸ－Ｃ＝Ｃと一緒に下記式：

で示される５員複素環を形成し；
Ｒ^６及びＲ^７が、Ｈ又はＭｅの群から独立して選択される場合。

更に好ましくは、Ｒ^３及びＲ^４が、Ｆ、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ_３からなる群より独立して選択される場合。

ＢがＮである、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物。

更に好ましくは、Ｒ^５が下記式：

で示される場合。

幾つかの実施態様において、ＡがＣＨ_２である場合。

更に好ましくは、ＸがＯである場合。

幾つかの実施態様において、ＡがＯである場合。

更に好ましくは、ＸがＯである場合。

更に好ましくは、Ｒ^２が、ｉ－Ｐｒ、Ｍｅ又はシクロプロピルである場合。

幾つかの実施態様において、ＡがＯであり、ＸがＮＲ^１である場合。

更に好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合しているＸ－Ｃ＝Ｃと一緒に下記式：

で示される、Ｒ^６により置換された５員複素環を形成する場合。

更に好ましくは、Ｒ^６が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ又はシクロプロピルである場合。

上記と同義の式（Ｉ）又は（Ia）の特に好ましい化合物は、式（I1）：

で示される。

上記と同義の式（Ｉ）又は（Ia）の別の特に好ましい化合物は、式（I2）：

で示される。

上記と同義の式（Ｉ）又は（Ia）の別の特に好ましい化合物は、式（I3）：

で示される。

上記と同義の式（Ｉ）又は（Ia）の特に好ましい化合物は、下記式（I4）～（I12）：

で示される構造の１つ、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩から選択されるものである。

上記と同義の式（Ｉ）又は（Ia）の特に好ましい化合物は、下記式（I13）～（I21）：

別の態様において、本明細書で提供されるのは、式（II）：

［式中、
Ｒ^１は、ＯＨ、Ｏ－結合アミノ酸、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９又はＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルコキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＨ_３からなる群より独立して選択される］で示される化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩である。

上記と同義の式（II）の特に好ましい化合物は、下記式（I22）～（I24）：

別の態様において、本明細書で提供されるのは、式（III）：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ－結合アミノ酸、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９又はＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルコキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＨ_３からなる群より独立して選択される］で示される化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩である。

上記と同義の式（III）の特に好ましい化合物は、下記式（I25）～（I26）：

別の態様において、本明細書で提供されるのは、式（IV）：

上記と同義の式（IV）の特に好ましい化合物は、式（I27）：

又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩である。

別の態様において、本明細書で提供されるのは、式（Ｖ）：

［式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）又はＣＨ_２であり；
Ｂは、１個又は２個のヘテロ原子を環上に有する置換又は非置換の単環式４～７員環又は二環式６～１１員環であり、置換基は、それぞれ場合により１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１から独立して選択され；
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＨ_３からなる群より独立して選択される］で示される化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩である。

Ａが、Ｏ又はＣＨ_２である、式（Ｖ）の化合物。

Ｂが、下記式：

から選択され；
Ｒ^４が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルから選択され；
Ｒ^５が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルから選択される、式（Ｖ）の化合物。

更に好ましくは、Ｒ^４が、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルである場合。

上記と同義の式（Ｖ）の特に好ましい化合物は、下記式（I28）～（I38）：

で示される構造の１つから選択されるものである。

本発明の一般式（Ｉ）若しくは（Ia）の化合物又は一般式（II）～（Ｖ）の化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻すことが可能な誘導体を提供し得ることが理解されよう。

上記のとおり、本発明の新規化合物は、甲状腺ホルモン類似体であることが見い出された。したがって、本発明の化合物は、甲状腺ホルモン類似体によって調節される疾患、特に肥満、高脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病などの代謝性疾患の処置及び／又は予防に使用することができ、そしてＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌などの他の疾患、並びに関連する障害及び疾患に有用な可能性がある。肥満患者とは、ＢＭＩ値（body mass index）が２５以上のヒトである。

したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。

本発明は同様に、治療活性物質として、特に甲状腺ホルモン類似体によって調節される疾患、特に肥満、高脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病などの代謝性疾患、並びにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌並びに関連する障害及び疾患の処置及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための上記の化合物を包含する。

別の好ましい例において、本発明は、甲状腺ホルモン類似体によって調節される疾患、特に肥満、高脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病などの代謝性疾患、並びにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌並びに関連する障害及び疾患の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。好ましくは、投与される化合物の量は、１日に約０．０１mg/kg～約５０mg/kg、更に好ましくは１日に約０．３mg/kg～約１０mg/kg、更により好ましくは１日に約０．７０mg/kg～約３．５mg/kgである。

本発明はまた、甲状腺ホルモン類似体によって調節される疾患、特に肥満、高脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病などの代謝性疾患、並びにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌並びに関連する障害及び疾患の治療的及び／又は予防的処置のための上記と同義の化合物の使用を包含する。

本発明はまた、甲状腺ホルモン類似体によって調節される疾患、特に肥満、高脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病などの代謝性疾患、並びにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌並びに関連する障害及び疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の調製のための上記と同義の化合物の使用に関する。このような医薬品は、上記の化合物を含む。

代謝性疾患の予防及び／又は処置は、好ましい適応症である。糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病（２型）は更に好ましい。肥満もまた更に好ましい。高脂血症、特に高コレステロール血症もまた更に好ましい。

本発明の化合物は、市販の出発材料から始めて、当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を利用して調製することができる。以下に概説するのは、そのような化合物を調製するのに適した反応スキームである。更なる例証は、以下に詳述する特定の実施例に見い出される。

ＢがＣであり、ＡがＣＨ_２であり、ＸがＯであり、Ｒ^２が低級アルキルであり、Ｒ^３及びＲ^４が、Ｆ、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ_３からなる群より独立して選択され、Ｒ^５が下記式：

で示される場合、式（Ｉ）又は式（Ia）の化合物は、スキーム１に略述される一連の反応である、方法Ａによって合成される。

方法Ａ

スキーム１

で示される場合、式（Ｉ）又は式（Ia）の化合物は、スキーム２に略述される一連の反応である、方法Ｂによって合成される。

方法Ｂ

スキーム２

ＢがＮであり、ＡがＣＨ_２であり、ＸがＯであり、Ｒ^２が低級アルキルであり、Ｒ^３及びＲ^４が、Ｆ、Ｈ、Ｃｌ又はＣＨ_３からなる群より独立して選択され、Ｒ^５が下記式：

で示される場合、式（Ｉ）又は式（Ia）の化合物は、スキーム３に略述される一連の反応である、方法Ｃによって合成される。

方法Ｃ

スキーム３

ＢがＮであり、ＡがＯであり、ＸがＯであり、Ｒ^２が低級アルキルであり、Ｒ^３及びＲ^４が、Ｆ、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ_３からなる群より独立して選択され、Ｒ^５が下記式：

で示される場合、式（Ｉ）又は式（Ia）の化合物は、スキーム４に略述される一連の反応である、方法Ｄによって合成される。

方法Ｄ

スキーム４

Ｂが、Ｎ又はＣであり、ＡがＯであり、ＸがＮＲ^１であり、Ｒ^５が下記式：

で示され、Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合しているＸ－Ｃ＝Ｃと一緒にＲ^６により置換された５員複素環を形成し、Ｒ^６が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ又はシクロ－Ｐｒから選択され、Ｒ^３及びＲ^４が、Ｆ、Ｈ、Ｃｌ又はＣＨ_３からなる群より独立して選択される場合、式（Ｉ）又は式（Ia）の化合物は、スキーム５に略述される一連の反応である、方法Ｅによって合成される。

方法Ｅ

スキーム５

定義
本発明の化合物は、一般に上記のものを包含し、そして本明細書に開示される分類、サブ分類、及び種類によって更に詳しく説明される。本明細書に使用されるとき、特に断りない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的には、化学元素は、元素の周期表（ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 75thEd.）により識別される。更に、有機化学の一般原則は、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び "March's Advanced Organic Chemistry", 5^thEd., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley &Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容が引用例として本明細書に取り込まれる。

本明細書に使用される用語は、特定の実施例を説明することを目的とするものであり、限定することを意図するものではないことを理解されたい。更には、本明細書に記載されたものと類似又は同等の任意の方法、装置及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法、装置及び材料を次に説明する。

本明細書に使用されるとき、「アルキル」という用語は、例えば、置換されていても又は非置換であってもよい、分岐又は非分岐の、環状又は非環状の、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル）のヒドロカルビル基を意味する。環状の場合、アルキル基は、好ましくはＣ_３～Ｃ_１２、更に好ましくはＣ_４～Ｃ_１０、更に好ましくはＣ_４～Ｃ_７である。非環状の場合、アルキル基は、好ましくはＣ_１～Ｃ_１０、更に好ましくはＣ_１～Ｃ_６、更に好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル又は第３級ブチル）又はペンチル（ｎ－ペンチル及びイソペンチルを含む）であり、更に好ましくはメチルである。したがって、本明細書に使用されるとき「アルキル」という用語は、アルキル（分岐又は非分岐）、置換アルキル（分岐又は非分岐）、アルケニル（分岐又は非分岐）、置換アルケニル（分岐又は非分岐）、アルキニル（分岐又は非分岐）、置換アルキニル（分岐又は非分岐）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニル及び置換シクロアルキニルを包含することが理解されよう。

本明細書に使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、例えば、分岐又は非分岐の、環状又は非環状の、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル）のヒドロカルビル基を意味し、ここで、前記環状低級アルキル基は、Ｃ_５、Ｃ_６又はＣ_７であり、そして、前記非環状低級アルキル基は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５又はＣ_６、好ましくは１～４個の炭素原子である。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル又は第３級ブチル）、ペンチル及びヘキシルを包含する。したがって、本明細書に使用されるとき「低級アルキル」という用語は、例えば、低級アルキル（分岐又は非分岐）、低級アルケニル（分岐又は非分岐）、低級アルキニル（分岐又は非分岐）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニル及びシクロ低級アルキニルを包含することが理解されよう。別の官能基に結合している場合、本明細書に使用される低級アルキルは、二価、例えば、－低級アルキル－ＣＯＯＨであってよい。非環状の、分岐又は非分岐の低級アルキル基が好ましい。

薬学的に許容し得る担体、賦形剤などの「薬学的に許容し得る」とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容し得、実質的に無毒であることを意味する。「薬学的に許容し得る塩」とは、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩のことをいう。見本となる酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものを包含する。見本となる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化第４級アンモニウム（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなど）に由来するものを包含する。医薬化合物（即ち、薬物）の塩への化学修飾は、化合物の物理的又は化学的安定性、例えば、吸湿性、流動性又は溶解性に関する性質を改善することを試みる際に使用される周知の技術である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。

発明の詳細な説明
略語：以下の略語は本明細書に使用され得る。

本発明は、以下の実施例により更に理解され得る。しかしながら、当業者であれば、実施例に記載されている内容が、特許請求の範囲に詳細に記載されている本発明を限定するのではなく、単に本発明を説明することを意図していることを理解するのは容易であろう。

特に断りない限り、本発明の化合物は、市販の出発材料から始めて、当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を利用して調製することができる。クロマトグラフィー用品及び機器は、例えば、AnaLogix, Inc, Burlington, WI；Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ；Teledyne Isco, Lincoln, NE；VWR International, Bridgeport, NJ；及びRainin Instrument Company, Woburn, MAなどの企業から購入することができる。化学物質は、例えば、Aldrich、Argonaut Technologies、VWR及びLancasterなどの企業から購入できる。

基質の調製
１．５－イソプロピル－６－メトキシピリジン－３－オールの合成
基質の５－イソプロピル－６－メトキシピリジン－３－オールを、スキーム６に従って市販の試薬２－メトキシピリジンから調製した。

スキーム６

工程１２－メトキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジンの合成

ＤＭＥと４０mLのＨ_２Ｏとの混合物（２００mL）中の２－メトキシピリジン（２０ｇ、０．１１mmol、１．０当量）、カリウムプロペン－２－トリフルオロボラート（２３．６１ｇ、０．１６mmol、１．５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（７３．５１ｇ、０．５３mmol、５．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２（８．６８ｇ、０．０１mmol、０．１当量）を加え、混合物を窒素下、９０℃で２時間撹拌した。出発物質が消失したことをＴＬＣが示した後に、混合物を室温に冷やし、そして水（１００ml）を加えた。混合物をＥＡ（４×１００mL）で抽出し、有機層を合わせ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、所望の生成物１２．５ｇを褐色の油状物として与えた、収率：７８．７７％。

工程２３－イソプロピル－２－メトキシピリジンの合成

ＭｅＯＨ（１６０mL）中の２－メトキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン（１２．５ｇ、８３．７９mmol、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．２５ｇ、１０w/w）を加え、混合物を水素下、室温で一晩撹拌した。出発物質が消失したことをＨＰＬＣが示した後に、沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮して、所望の生成物を褐色の油状物として与えた、収率：７６．５６％。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d₃) δ ppm: 7.94-7.93 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

工程３５－ブロモ－３－イソプロピル－２－メトキシピリジンの合成

ＭｅＣＮ（２００mL）中の３－イソプロピル－２－メトキシピリジン（９．６ｇ、６３．４９mmol、１．０当量）の合成に、ＮＢＳ（１４．６９ｇ、８２．５３mmol、１．３当量）を室温で加え、混合物を３時間還流した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかった後に、ＭｅＣＮを真空下で除去し、そして残留物を水（１００mL）で希釈し、ＥＡ（４×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、所望の生成物１０．２ｇを褐色の油状物として与えた、収率：６９．８２％。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d₃) δ ppm: 7.955 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.433 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.07-3.02 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

工程４（５－イソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸の合成

乾燥ＴＨＦ（３０mL）中の５－ブロモ－３－イソプロピル－２－メトキシピリジン（５ｇ、２１．７３mmol、１．０当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（９．０５mL、２１．７３mmol、２．４mol/L、１．０当量）を－７０℃で加え、出発物質が存在しないことをＨＰＬＣが示したとき、Ｂ（ｉ－ＰｒＯ）_３（６．１３ｇ、３２．５９mmol、１．５当量）を加え、－７０℃で１時間撹拌し、次に反応混合物を室温で撹拌した。次に、水（５０mL）を加え、反応混合物のｐＨ値を２ＮＨＣｌで３に調整した。ＥＡ（３×８０mL）で抽出した後、有機層を合わせ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、所望の生成物１．０５ｇを白色の固体として与えた、収率：２４．７８％。LCMS: [M+1] = 89.2

工程５５－イソプロピル－６－メトキシピリジン－３－オールの合成

ＴＨＦ（３０mL）中の（５－イソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（４．１ｇ、２０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（１１．９ｇ、１０５mmol、５．０当量）を０℃で加えた。次に、反応混合物を１０分間撹拌し、次にＡｃＯＨ（２．５２ｇ、４２mmol、２．０当量）を滴下し、混合物を室温まで温め、数分間撹拌した。次に、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３とＮａＨＣＯ_３との混合物の水溶液（３０mL）を加えて反応物をクエンチした。混合物をＥＡ（４×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（水：ＭｅＯＨ＝１：１）で精製して、所望の生成物１．１ｇを褐色の油状物として与えた、収率：３１．４３％。LCMS: [M+1] = 168.1

２．基質の４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノールを、スキーム７に従って市販の試薬２－メトキシピリジンから調製した。

スキーム７

工程１化合物２の合成

窒素雰囲気下、０℃で、ＤＭＦ（２００mL）中の化合物１（２０ｇ、１３３．２mmol、１．０当量）及びイミダゾール（１８．１ｇ、２６６．４mmol、２．０当量）の溶液に、tert－ブチルジメチルシリルクロリド（２４．１ｇ、１５９．８mmol、１．２当量）を数回に分けて加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次に水を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、移動相としてヘプタン／酢酸エチル（１００：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を除去して、化合物２を与えた（２３ｇ、淡赤色の液体、収率６５％）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 265.2; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 10.50 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 2.59 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.26 (s, 6H)。

工程２化合物４の合成

０℃で、ＭｅＣＮ（２００mL）中の化合物３（２０ｇ、１４６．８mmol、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（２８．８ｇ、１６１．６mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをヘキサンで洗浄し、乾燥して粗生成物の化合物４（２５ｇ）を与え、これをさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 215.0, 217.0。

工程３化合物５の合成

水素化ナトリウム（６０％、７ｇ、１７４．４mmol、１．５当量）を、アルゴン雰囲気下、０℃で無水ＴＨＦ（２００mL）に数回に分けて加え、次にＴＨＦ（１００mL）中の化合物４（２５ｇ、１１６．２mmol、１．０当量）の溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、ＭＯＭＣｌ（１８．７ｇ、２３２．４mmol、２．０当量）を０℃で滴下した。混合物を室温に温め、１５分間撹拌し、次に水により０℃で希釈した。水層をヘキサンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１００）により精製した。所望の無色透明な油性の化合物５（２０ｇ、６６％）を得た。

工程４化合物６の合成

アルゴン雰囲気下、－７８℃で、ＴＨＦ（１２０mL）中の化合物５（１３ｇ、５０mmol、１．２当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、２０．８ml、５０mmol、１．２当量）を滴下した。溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０mL）中の化合物２（１１．１ｇ、４２mmol、１．０当量）の溶液を、上記の混合物に３０分かけて滴下した。１時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ml）でクエンチした。層を分離した後、水相を酢酸エチル（２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４により乾燥した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１００）により精製した。所望の無色透明な油性の化合物６（１１．１ｇ、無色の液体、収率５０％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.00 (s, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 6.31 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 0.99-0.95 (m, 6H), 0.78 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。

工程５化合物７の合成

ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ＝１００（１５mL）中の化合物６（１１．１ｇ、２４．９mmol、１．０当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）を加え、次に水素で処理した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物の化合物７（７．５ｇ、無色の油状物、収率６７％）を与え、これをさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.93-6.88 (m, 2H), 6.68-6.66 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.18-1.16 (m, 6H), 1.00 (s, 9H), 0.21 (s, 6H)。

工程６化合物８の合成

０℃で、ＴＨＦ（１００mL）中の化合物７（７．５ｇ、１７．５mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、ＴＢＡＦ（６．９ｇ、２６．２mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ＥＡで希釈し、そして水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥＡ／ＰＥ（１：４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８（７．５ｇ、収率７５％）を油状物として与えた。LCMS: (ESI-MS): [M-H]⁺ = 313.2。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.83 (s, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.06-5.01 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.10-1.06 (m, 6H)。

実施例１
２－（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（Ｉ１）
工程１化合物９の合成

０℃で、ＤＭＦ（７mL）中の化合物８（６３０mg、２mmol、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（５５２mg、４mmol、２．０当量）の溶液に、臭化エチル（３６８mg、２．２mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、次に水（１０mL）で希釈し、ＥＡ（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン／ＥＡ（３：１）を用いたシリカカラムにより精製して、化合物９を与えた（７００mg、油性の液体、収率８７％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.93-6.87 (m, 2H), 6.64-6.62 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.33-1.28 (m, 3H), 1.21-1.16 (m, 6H)。

工程２化合物１０の合成

ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ＝１：１：１（１２mL）中の化合物９（７００mg、１．７５mmol、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２１０mg、５．２５mmol、３．０当量）を室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応物を２ＮＨＣｌで酸性化し、溶液として形成された沈殿物を室温に冷やした。次に、反応物を水（５mL）で希釈し、ＥＡ（１５mL×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望の生成物の化合物１０を与えた（５００mg、白色の固体、収率７７％）。LCMS: (ESI-MS): [M+Na]⁺= 395.1; ¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 6.96 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.60 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.16-1.12 (m, 6H)。

工程３化合物１１の合成

ＤＣＭ（２０mL）中の化合物１０（５００mg、１．３４mmol、１．０当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（３８４mg、２．０mmol、１．５当量）、メタンスルホンアミド（１４０mg、１．４７mmol、１．１当量）及びＤＭＡＰ（２４４mg、２mmol、１．５当量）を０℃で加え、得られた溶液を室温で更に４時間撹拌した。反応の完了後、次に１０％クエン酸水溶液（２０mL）で希釈し、ＤＣＭ（２０mL×２）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、化合物１１を与えた（３９０mg、油性の液体、収率６５％）。LCMS: (ESI-MS): [M+Na]⁺ = 472.1; ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.85-6.81 (m, 2H), 6.56-6.54 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.15-1.10 (m, 6H)。

工程４化合物Ｉ１の合成：

メタノール（２０ml）中の化合物１１（３９０mg、０．８７mmol、１．０当量）の溶液に、６ＮＨＣｌ（２０ml）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ml）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、pre-ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ１を与えた（８０mg、白色の固体、収率２３％）。LCMS: (ESI-MS): [M-H]⁺= 404.0; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 11.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.62-6.60 (m, 3H), 6.47-6.45 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.11-1.10 (m, 6H)。

実施例２
５－（（４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール－３－オール（Ｉ２）
工程１化合物１４の合成

０℃で、ＭｅＯＨ（７５mL）中の化合物１２（３．８ｇ、４９．３mmol、１．０当量）及びＤＢＵ（９ｇ、５９．１mmol、１．２当量）の溶液に、化合物１３（７ｇ、４９．３mmol、１．０当量）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５０mL）で希釈し、ＥＡ（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてヘプタン／ＥＡ（３：１）を用いたシリカカラムにより精製して、化合物１４を与えた（３ｇ、白色の固体、収率４２％）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 144.1; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 11.92 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)。

工程２化合物１５の合成

ＴＨＦ（２５mL）中の化合物１４（１ｇ、６．９９mmol、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．９１ml、１４mmol、２．０当量）、ＭＯＭＣｌ（０．６９ml、１４mmol、２．０当量）を℃で加え、得られた溶液を室温で更に２時間撹拌した。反応混合物を水（３０mL）で希釈し、ＥＡ（５０mL×２）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてヘプタン／ＥＡ（１０：１）を用いたシリカカラムにより精製して、化合物１５を与えた（１ｇ、油性の液体、収率７６％）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 188.1; ¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.57 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (s, 3H)。

工程３化合物１６の合成

ＴＨＦ（１５mL）中の化合物１５（１．０ｇ、５．３４mmol、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３０５mg、８．０１mmol、１．５当量）を０℃でゆっくりと加え、得られた溶液を室温で更に１時間攪拌した。反応混合物を水（４０mL）で注意深くクエンチし、ＥＡ（３０mL×２）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてヘプタン／ＥＡ（５：１）を用いたシリカカラムにより精製して、化合物１６を与えた（３８０mg、油性の液体、収率４５％）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺= 160.1; ¹HNMR (300MHz, CDCl₃) δppm: 5.97 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.53 (s, 3H)。

工程４化合物１７の合成

０℃で、ＤＣＭ（１０mL）中の化合物１６（３８０mg、２．４mmol、１．０当量）及びＰＰｈ_３（９４０mg、３．６mmol、１．５当量）の溶液に、ＣＢｒ_４（１．２ｇ、３．６mmol、１．５当量）を加え、次に反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、そしてヘプタン／ＥＡ（３：１）を用いたシリカカラムにより精製して、化合物１７を与えた（１２０mg 粗）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 222.0, 224.0; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.76 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)。

工程５化合物１８の合成

トルエン（３mL）中の化合物１７（１２０mg、０．５４mmol、１．５当量）及び化合物８（１１４mg、０．３６mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１１０mg、０．７９mmol、２．２当量）及びＴＢＡＩ（８mg、０．０２mmol、０．０６当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、ＥＡ（１０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン／ＥＡ（１：１）を用いたシリカカラムにより精製して、化合物１８を与えた（８０mg、油性の液体、収率３２％）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺= 456.2; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δppm: 6.86-6.81 (m, 2H), 6.58-6.52 (m, 3H), 5.77 (s, 1H), 5.12-5.08 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 6H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.12-1.10 (m, 6H)。

工程６化合物Ｉ２の合成

メタノール（２mL）中の化合物１８（８０mg、０．１７mmol、１．０当量）の溶液に、６ＮＨＣｌ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてpre-ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ_２を与えた（２４mg、白色の固体、収率４０％）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 368.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 11.31 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.61 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.10-1.09 (m, 6H)。

実施例３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ３）
工程１４－ブロモ－３，５－ジクロロアニリンの合成（２０）：

ＭｅＣＮ（１００mL）中のＮ－ブロモスクシンイミド（１４ｇ、２４７mmol）の溶液を、０℃で、ＭｅＣＮ（３００mL）中の３，５－ジクロロアニリン（４０ｇ、２４７mmol）の溶液に滴下した。次に、混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応の完了後、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００mL）を加え、１５分間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＥＡ（３×１００mL）で抽出し、有機層を合わせ、そして濃縮した。残留物を、ＰＥを用いたシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物の化合物２０を与えた（４５ｇ、白色の固体、収率７６％）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 239.9。

工程２化合物２１の合成

ＬｉＨＭＤＳ（５５mL、１３４mmol、２．４Ｍ）を、－７８℃で、ＴＨＦ（３００mL）中の４－ブロモ－３，５－ジクロロアニリン（２９ｇ、８７mmol）の溶液に滴下し、０．５時間撹拌した。次に、ＢｎＢｒ（３０ｇ、１７５mmol）を上記の溶液に滴下した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応の完了後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００mL）を加え、１５分間撹拌した。次に、ＥＡ（３×１００mL）で抽出し、有機層を合わせ、そして濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝３０／１を用いたシリカカラムにより精製して、所望の生成物２１を与えた（２５．７ｇ、白色の固体、収率５１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.13 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.28 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 6H), 6.79 (s, 2H), 4.88 (s, 4H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 420.0。

工程３化合物２２の合成

乾燥ＴＨＦ（２００mL）中の２１（２０ｇ、４７mmol、１．０当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３０mL、７０mmol、２．４mol/L、１．５当量）を－７８℃で加え、０．５時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３０mL）中のＮ－ホルミルモルホリン（１０．９ｇ、９５mmol、２．０当量）を－７８℃で加え、１時間撹拌した。次に、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応の完了後、水（１００mL）を加えた。混合物をＥＡ（３×１００mL）で抽出し、有機層を合わせ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、所望の生成物２２を与えた（１０．２ｇ、白色の固体、収率５１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.25 (s, 1H), 7.27 (dq, J = 14.3, 7.1 Hz, 6H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 6.62 (s, 2H), 4.60 (s, 4H)。

工程４化合物２３の合成

乾燥ＴＨＦ（９５mL）中の５－ブロモ－３－イソプロピル－２－メトキシピリジン（６．２ｇ、２５mmol、１．０当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１２．８mL、３０mmol、２．４mol/L、１．２当量）を－７８℃で加え、０．５時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２０mL）中の化合物２２（９．５ｇ、２５mmol、１．０当量）を加え、－７８℃で１時間撹拌した。次に、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応の完了後、水（１００mL）を加え、ＥＡ（３×１００mL）で抽出し、有機層を合わせ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、所望の生成物を与えた（５ｇ、白色の固体、収率３５％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 6.61 (s, 2H), 6.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.13 (dd, J = 6.8, 4.3 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 523.1。

工程５化合物２４の合成

乾燥ＴＨＦ（１０mL）中の化合物２３（１ｇ、１．９２mmol、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．１ｇ、９．６mmol、５当量）及びトリエチルシラン（１．１ｇ、９．６mmol、５当量）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。次に、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＥＡ（３×５０mL）で抽出し、有機層を合わせ、そして濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝１／５を用いたシリカカラムにより精製して、所望の生成物２４を与えた（７２０mg、白色の固体、収率７４％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 7H), 7.19 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 6.70 (s, 2H), 4.59 (s, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.9, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 507.1。

工程６化合物２５の合成

ＥｔＯＡｃ（１０mL）中の化合物２４（１．０ｇ、１．９８mmol、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、２０％ w/w）を加え、そして混合物を水素下、室温で撹拌した。出発物質が消失したことをＨＰＬＣが示した後に、固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝１／１を用いたシリカカラムにより精製して、所望の生成物２５を与えた（３５０mg、白色の固体、収率：５４．３％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 1.24 (d, J = 9.3, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺= 327.0。

工程７化合物２６の合成

４ＮＨＣｌ（５mL）中の化合物２５（３５０mg、１．０７mmol、１．０当量）の溶液に、水（１．０mL）中のＮａＮＯ_２（１０４mg、１．５mmol、１．４当量）の溶液を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＨ（３mL）中のエチル（２－シアノアセチル）カルバマート（２１０mg １．３４mmol、１．１２５当量）とＮａＯＡｃ（２９８mg、３．６３mmol、３．３７５当量）との混合物を加えた。４０分間撹拌した後、ＥｔＯＨを真空下で除去し、水（１０mL）及びＤＣＭ（２０mL）を加え、有機層を濃縮して、所望の生成物を与えた（１９０mg、黄色の固体、収率：３５．８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 13.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.02 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 3H), 1.16 - 1.02 (m, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 492.1。

工程８化合物２７の合成

ＡｃＯＨ（２mL）中の化合物２６（１９０mg、０．３８６mmol、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＮａ（１５８mg、１．９３mmol、５．０当量）を加え、混合物を１２０℃に加熱した。１．５時間後、混合物を０℃に冷却し、そして水（１０mL）で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、所望の生成物２７を与えた（１６０mg、白色の固体、収率９２．９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.06 (dp, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 446.3。

工程９化合物Ｉ３の合成

ジオキサン（２mL）中の２７（１６０mg、０．３６mmol、１．０当量）の溶液に、ＨＢｒ（３１９mg、１．７９mmol、５．０当量、４８％水溶液）を加え、６０℃に加熱し、そして３時間撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、水（１０mL）を加え、そして混合物をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤として水－０．１％ＴＦＡ中の６０％ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物Ｉ３を与えた（４４mg、白色の固体、収率：２８．４％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 7.72 (s, 2H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 432.1。

実施例４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ４）
工程１化合物２９の合成

ＴＨＦ（２０mL）中の５－イソプロピル－６－メトキシピリジン－３－オール（１．０ｇ、５．９８mmol、１．０当量）と２８（１．３５ｇ、５．９８mmol、１．０当量）との混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．３４ｇ、１１．９６mmol、２．０当量）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、水（５０mL）を加え、そしてＥＡ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨでスラリー化することにより精製して、１．５ｇの所望の生成物２９を黄色の固体として与えた、収率：７０％。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃-d₃) δ ppm: (s, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

工程２化合物３０の合成

ＭｅＯＨ（１５mL）中の２９（１．５ｇ、４．２mmol、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、２０％ w/w）を加え、混合物を水素下、室温で撹拌した。出発物質が消失したことをＨＰＬＣが示した後に、固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、５００mgの所望の生成物３０を白色の固体として与えた、収率：３６．３％。

工程３化合物３１の合成

濃ＨＣｌ（０．８４mL）及び水（２．１６mL）中の３０（４８０mg、１．４７mmol、１．０当量）の溶液に、水（１．０８mL）中のＮａＮＯ_２（１４１．４５mg、２．０２mmol、１．４当量）の溶液を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＨ（７．２mL）中のエチル（２－シアノアセチル）カルバマート（２５７．６３mg １．６５mmol、１．１２５当量）とＮａＯＡｃ（４０５．９９mg、４．９５mmol、３．３７５当量）との混合物を加えた。４０分間撹拌した後、ＥｔＯＨを真空下で除去し、水（１０mL）及びＤＣＭ（４０mL）を加え、有機層を濃縮して、６００mgの粗生成物３１を与え、これを精製することなく次の工程で使用することができる。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃-d₃) δ ppm: (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz,2H), 3.85 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz,3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

工程４化合物３２の合成

ＡｃＯＨ（１２mL）中の３１（６００mg、１．２mmol、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＮａ（４９７．７６mg、６．０７mmol、５．０当量）を加え、混合物を１２０℃に加熱した。１．５時間後、混合物を０℃に冷却し、そして水（３６mL）で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、４３０mgの所望の生成物３２を、白色の固体として、３０から２工程の収率：６５．３％を与えた。LCMS: [M-1] = 448.0。¹HNMR (400 MHz, CDCl3-d₃) δ ppm: 7.58 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.10-3.07 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

工程５化合物Ｉ４の合成

ジオキサン（６mL）中の３２（１７０mg、０．３８mmol、１．０当量）の溶液に、ＨＢｒ（３１９mg、１．８９mmol、５．０当量、６０％水溶液）を加え、６０℃に加熱し、そして３時間撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、水（１０mL）を加え、そしてＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤として０．１％ＴＦＡ及びＭｅＣＮ）により精製して、６２mgの所望の生成物Ｉ４を白色の固体として与えた、収率：３７．６％。LCMS: [M-1] = 434.0。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: (br, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.27 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 3 Hz, 1 H), 3.02-2.97 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。

実施例５
２－（３－クロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ５）
工程１化合物３３の合成

ＴＨＦ（２０mL）中の５－イソプロピル－６－メトキシピリジン－３－オール（１．０ｇ、５．９５mmol、１．０当量）と２－クロロ－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１．０５ｇ、５．９５mmol、１．０当量）との混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．３３ｇ、１１．９０mmol、２．０当量）を室温で加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。出発物質が存在しないことをＨＰＬＣが示したとき、混合物を室温に冷やし、水（５０mL）を加え、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１を用いたシリカカラムにより精製して、所望の生成物３３を与えた（８９０mg、黄色の固体、収率：４７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.14-3.11 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺= 322.8。

工程２化合物３４の合成

ＥｔＯＡｃ（１０mL）中の３３（８９０mg、２．８１mmol、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、２０％ w/w）を加え、混合物を水素下、室温で撹拌した。出発物質が消失したことをＨＰＬＣが示した後に、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、所望の生成物３４を与えた（７４５mg、黒色の油状物、収率：８６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.11-3.01 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 292.9。

工程３化合物３５の合成

４ＮＨＣｌ（１０mL）中の３４（７４５mg、２．５５mmol、１．０当量）の溶液に、水（２．０mL）中のＮａＮＯ_２（２４６．５mg、３．５７mmol、１．４当量）の溶液を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ピリジン（５mL）中のエチル（２－シアノアセチル）カルバマート（４４８．５mg，２．８７mmol、１．１２５当量）の混合物を加えた。４０分間撹拌した後、水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。有機層を乾燥し、濃縮して、所望の生成物３５（７８０mg、粗）を与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 459.8。

工程４化合物３６の合成

ＡｃＯＨ（１０mL）中の３５（７８０mg、１．７mmol、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＮａ（６９７mg、８．４９mmol、５．０当量）を加え、混合物を１２０℃に加熱した。１．５時間後、混合物を０℃に冷却し、水（１０mL）で希釈し、沈殿物を濾過により収集し、所望の生成物３６（５３０mg、粗）を与え、精製することなく次の工程にそのまま使用した。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 413.8。

工程５化合物Ｉ５の合成

ジオキサン（８mL）中の３６（５３０mg、１．２８mmol、１．０当量）の溶液に、ＨＢｒ（２ml、４８％水溶液）を加え、６０℃に加熱し、そして３時間撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、水（１０mL）を混合物に加え、そして混合物をＥＡ（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤として水－０．１％ＴＦＡ中の４０％ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物Ｉ５を与えた（２３．８mg、赤色の固体、３工程の収率：２．３％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD₄) δ ppm 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.15 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 8.2 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 399.8

実施例６
２－（４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ６）
工程１化合物３７の合成

ＴＨＦ（２０mL）中の５－イソプロピル－６－メトキシピリジン－３－オール（１．０ｇ、５．９８mmol、１．０当量）と２－フルオロ－１，３－ジメチル－５－ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．９８mmol、１．０当量）との混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．３３ｇ、１１．９０mmol、２．０当量）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、水（５０mL）を混合物に加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、シリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）により精製して、所望の生成物３７（６７０mg、収率：３６％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.94 (s, 2H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.18 - 2.97 (m, 1H), 2.16 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.13 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 316.9。

工程２化合物３８の合成

ＥｔＯＡｃ（１０mL）中の３７（８９０mg、２．８１mmol、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、２０％ w/w）を加え、混合物を水素下、室温で撹拌した。出発物質が消失したことをＨＰＬＣが示した後に、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、所望の生成物３８（５６０mg、収率：６９．５％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 10.0 Hz, 6H), 1.11 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 287.0。

工程３化合物３９の合成

４ＮＨＣｌ（５mL）中の３８（５５０mg、１．９２mmol、１．０当量）の溶液に、水（１mL）中のＮａＮＯ_２（１８５mg、２．６９mmol、１．４当量）の溶液を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ピリジン（３mL）中のエチル（２－シアノアセチル）カルバマート（３３８mg，２．１６mmol、１．１２５当量）の混合物を加えた。４０分間撹拌した後、水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。有機層を乾燥し、濃縮して、所望の生成物３９（８１０mg、粗）を与え、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 453.9。

工程４化合物４０の合成

ＡｃＯＨ（１０mL）中の３９（８１０mg、１．７９mmol、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＮａ（７３３mg、８．９３mmol、５．０当量）を加え、混合物を１２０℃に加熱した。１．５時間後、混合物を０℃に冷却し、そして水（１０mL）で希釈した。沈殿物を濾過により収集して、所望の生成物４０（６１０mg、粗）を与え、精製することなく次の工程にそのまま使用した。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 408.0。

工程５化合物Ｉ６の合成

ジオキサン（８mL）中の４０（６１０mg、１．４９mmol、１．０当量）の溶液に、ＨＢｒ（４８％水溶液、２mL）を加え、６０℃に加熱し、そして３時間撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、水（１０mL）を加え、そしてＥＡ（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤として水－０．１％ＴＦＡ中の４０％ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物Ｉ６（６２mg、３工程で８．２％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 13.03 (s, 1H), 11.10 (brs, 1H), 7.40-7.12 (m, 3H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.08-2.89 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 393.8

実施例７
２－（３，５－ジフルオロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ７）．
工程１化合物４１の合成

ＴＨＦ（２０mL）中の５－イソプロピル－６－メトキシピリジン－３－オール（５００mg、２．９９mmol、１．０当量）と１，２，３－トリフルオロ－５－ニトロベンゼン（５２９mg、２．９９mmol、１．０当量）との混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．７７ｇ、５．９８mmol、２．０当量）を加え、混合物を窒素下、５０℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、水（５０mL）を加え、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨでスラリー化することにより精製して、所望の生成物４１（３５０mg、収率：３６％）を黄色の固体として与えた。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺= 324.8。

工程２化合物４２の合成

ＥｔＯＡｃ（１０mL）中の４１（２００mg、０．６１７mmol、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０mg、２０％ w/w）を加え、そして混合物を水素下、室温で撹拌した。出発物質が消失したことをＨＰＬＣが示した後に、固体を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝１／１を用いたシリカカラムにより精製して、所望の生成物４２を与えた（１３０mg、白色の固体、収率：７１％）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺= 294.9。

工程３化合物４３の合成

４ＮＨＣｌ（３mL）中の４２（７０mg、０．２３８mmol、１．０当量）の溶液に、水（１．０mL）中のＮａＮＯ_２（２３mg、０．３３３mmol、１．４当量）の溶液を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＨ（２mL）中のエチル（２－シアノアセチル）カルバマート（４１．８mg ０．２６８mmol、１．１２５当量）とＮａＯＡｃ（６５．８８mg、０．８０mmol、３．３７５当量）との混合物を加えた。４０分間撹拌した後、ＥｔＯＨを真空下で除去し、水（１０mL）及びＤＣＭ（２０mL）を加え、有機層を濃縮して、所望の生成物４３を与えた（３９mg、黄色の固体、収率：３５．８％）。

工程４化合物４４の合成

ＡｃＯＨ（２mL）中の４３（７０mg、０．１５２mmol、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＮａ（６２．３２mg、０．７６mmol、５．０当量）を加え、混合物を１２０℃に加熱した。１．５時間後、混合物を０℃に冷却し、そして水（１０mL）で希釈し、沈殿物を濾過により収集して、所望の生成物４４を与えた（６０mg、白色の固体、収率９５％）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺= 415.8。

工程５化合物Ｉ７の合成

ジオキサン（２mL）中の４４（６０mg、０．１４４mmol、１．０当量）の溶液に、ＨＢｒ（１．２ml、０．７２mmol、５．０当量、４８％水溶液）を加え、６０℃に加熱し、そして３時間撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、水（１０mL）を加え、そしてＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤として水－０．１％ＴＦＡ中の４０％ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物Ｉ７を与えた（３．３mg、白色の固体、収率：６．５％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 402.1。

実施例８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ８）
工程１化合物４６の合成

ＴＨＦ（４００mL）中の４５（４０ｇ、１６０mmol、１当量）とｔ－ＢｕＯＫ（２６．８８ｇ、２４０mmol、１．５当量）との懸濁液を、室温で１時間撹拌し、次に臭化アリル（２１．１３ｇ、１７４．６７mmol、１．１当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが出発物質を示さなかったとき、水（５００mL）を加え、そしてＥｔＯＡｃ（３×５００mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）に付して、化合物４６（２４ｇ、５２％）を無色の液体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.11 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 292.7。

工程２化合物４７の合成

ＭｅＣＮ（２００ml）中の４６（１３ｇ、４４．８mmol、１当量）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５４２mg、２．２４mmol、０．０５当量）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（１．６４ｇ、５．３８mmol、０．１２当量）及びＴＥＡ（１３．６ｇ、１３４．４mmol、３当量）を加え、次に混合物を加熱還流し、そして５時間攪拌した。ＬＣＭＳが出発物質を示さなかったとき、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）により精製して、４７（４ｇ、４２％）を白色の固体として与えた。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 212.8;

工程３化合物４８の合成

ジクロロメタン（２０mL）中の４７（１．４ｇ、６．６７mmol、１当量）、ＤＭＡＰ（８１．４mg、０．６７mmol、０．１当量）及びＴＥＡ（１．３５ｇ、１３．３４mmol、２当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．７４ｇ、８mmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（５０mL）と水（５０mL）で分配した。有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して、４８（１．２ｇ、５８％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.58 (s, 9H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 313.0。

工程４化合物４９の合成

ジオキサン（４０mL）中の４８（３．５ｇ、１１．３mmol、１当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（３．３２mg、３３．８mmol、３当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．６ｇ、３３．８mmol、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４６１mg、５．６５mmol、０．０５当量）を加えた。混合物にＮ_２を３回入れ、８０℃で一晩撹拌した。次に、反応物を室温まで冷やし、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、さらに精製することなく粗生成物４９（５．５ｇ、粗）を得た。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 276.1。

工程５化合物５０の合成

Ｈ_２Ｏ（１００mL）中の過ホウ酸ナトリウム四水和物（８．３３ｇ、５４．２mmol、３当量）の懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０mL）中の４９の溶液に滴下した。２時間後、反応を完了し、セライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。有機相を濃縮して、粗生成物５０を与えた。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 248.9。

工程６化合物５１の合成

アセトン（２０mL）中の５０（１．７ｇ、６．８８mmol、１．０当量）と１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１．４５ｇ、６．８８mmol、１．０当量）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８９ｇ、１３．７６mmol、２．０当量）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、水（５０mL）を反応物に加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）に付して、所望の生成物５１（２．２ｇ、収率：７３％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 439.7。

工程７化合物５２の合成

ＥｔＯＡｃ（１５mL）中の５１（１ｇ、２．２９mmol、１当量）の溶液に、ＰｔＯ_２（０．１ｇ）を加え、混合物を水素下、室温で撹拌した。出発物質が消失したことをＨＰＬＣが示した後に、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、所望の生成物５２（９００mg、収率：９５％）を白色の固体として与えた。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺= 409.8;

工程８化合物５３の合成

４ＮＨＣｌ（１０mL）中の５２（４００mg、０．９８mmol、１．０当量）の溶液に、０℃で、水（１．０mL）中のＮａＮＯ_２（９４．７mg、１．３７mmol、１．４当量）の溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ピリジン（２．０mL）中のエチル（２－シアノアセチル）カルバマート（１７２mg，１．１０３mmol、１．１２５当量）の混合物を加えた。一晩撹拌した後、水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。有機層を乾燥し、濃縮して、所望の生成物５３（４００mg、粗）を与え、これを次の工程にそのまま使用した。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 476.7;

工程９化合物Ｉ８の合成

ＡｃＯＨ（１０mL）中の５３（４００mg、０．８４２mmol、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（３４５mg、４．２０mmol、５．０当量）を加え、混合物を１２０℃に加熱した。１．５時間後、混合物を０℃に冷却し、水（１０mL）で希釈し、沈殿物を濾過により収集して、粗生成物（３８０mg、粗）を与え、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤として水－０．１％ＴＦＡ中の３５％ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物Ｉ８（９１mg、収率：２５％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 13.30 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.02 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.41-7.21 (m, 2H), 2.17 (s, 3H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 428.9。

実施例９
２－（４－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ９）．
工程１化合物５５の合成

ＤＣＭ（５０．０mL）中の５４（４．８ｇ、３５．５mmol、１当量）及びＤＭＡＰ（４３３mg、３．５５mmol、０．１当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２３．２５ｇ、１０６．７mmol、３当量）を加え、続いてこれを室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１５０mL）に溶解し、炭酸カリウム（２４．５ｇ、１７７．５mmol、５当量）を加え、続いて室温で４時間撹拌した。混合物に酢酸（９．０mL）を加えて中和し、次に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、５５（４ｇ、４７％）を与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.29 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.89 (s, 9H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 235.1。

工程２化合物５６の合成

ＴＨＦ（４０mL）中の５５（２．０ｇ、８．５mmol、１．０当量）と１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１．７９ｇ、８．５mmol、１．０当量）との混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．９１ｇ、１７mmol、２．０当量）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、混合物に水（５０mL）を加え、次にＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、シリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）により精製して、所望の生成物５６を与えた（１．３ｇ、黄色の固体、収率：３６％）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 425.6。

工程３化合物５７の合成

ＥｔＯＡｃ（２５mL）中の５６（１．２ｇ、２．８３mmol、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、２０％ w/w）を加え、混合物を水素下、室温で撹拌した。出発物質が消失したことをＨＰＬＣが示した後に、沈殿物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物５７を与えた（１８０mg、白色の固体、収率：１６％）。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺= 395.8。

工程４化合物５８の合成

４ＮＨＣｌ（５mL）中の５７（１８０mg、０．４５６mmol、１．０当量）の溶液に、水（１．０mL）中のＮａＮＯ_２（４６mg、０．６６７mmol、１．４当量）の溶液を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ピリジン（１．５mL）中のエチル（２－シアノアセチル）カルバマート（８３．６７mg，０．５３６mmol、１．１２５当量）の混合物を加えた。４０分間撹拌した後、水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。有機層を乾燥し、濃縮して、所望の生成物（１００mg、粗）５８を与え、これを次の工程にそのまま使用した。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 462.9。

工程５化合物Ｉ９の合成

ＡｃＯＨ（１０mL）中の５８（１００mg、０．２１８mmol、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（８９．１３mg、１．０８mmol、５．０当量）を加え、混合物を１２０℃に加熱した。１．５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、水（３０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物（３０mg）を与え、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤として水－０．１％ＴＦＡ中の３５％ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物Ｉ９を与えた（１．９mg、白色の固体、収率：２．１％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.43 (d, J= 3.4 Hz, 1H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 414.7。

実施例１０
２－（３－クロロ－５－フルオロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ１０）
工程１化合物５９の合成

アセトン（１０mL）中の５－イソプロピル－６－メトキシピリジン－３－オール（５００mg、２．９７mmol、１．０当量）と１－クロロ－２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（５７４mg、２．９７mmol、１．０当量）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（８２１mg、５．９５mmol、２．０当量）を室温で加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳが出発物質を示さなかったとき、水（５０mL）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１を用いたシリカカラムにより精製して、所望の生成物５９を与えた（８３０mg、黄色の固体、収率：８２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.22-8.11 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (dt, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 340.8。

工程２化合物６０の合成

ＥｔＯＡｃ（１０mL）中の５９（８３０mg、２．４４mmol、１当量）の溶液に、ＰｔＯ_２（０．１６ｇ、２０％ w/w）を加え、混合物を水素下、室温で撹拌した。出発物質が消失したことをＬＣＭＳが示した後に、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、所望の生成物６０を与えた（６４０mg、黒色の油状物、収率：８４％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.52-6.43 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.13-2.98 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺= 311.0。

工程３化合物６１の合成

４ＮＨＣｌ（５mL）中の６０（３５０mg、１．１３mmol、１．０当量）の溶液に、水（２．０mL）中のＮａＮＯ_２（１０９mg，１．５８mmol、１．４当量）の溶液を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ピリジン（２mL）中のエチル（２－シアノアセチル）カルバマート（１９８．４mg，１．２７mmol、１．１２５当量）の混合物を加えた。４０分間撹拌した後、ＬＣＭＳは出発物質が消失したことを示した。混合物を水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈した。有機層を乾燥し、濃縮して、所望の生成物６１（４３０mg、粗）を与え、次の工程にそのまま使用した。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺= 478.0。

工程４化合物６２の合成

ＡｃＯＨ（５mL）中の６１（４３０mg、０．９mmol、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＮａ（３６９．６mg、４．５mmol、５．０当量）を加え、そして混合物を１２０℃に加熱した。１．５時間後、ＬＣＭＳは出発物質が消失したことを示した。混合物を０℃に冷却し、水（１０mL）で希釈し、沈殿物を濾過により収集して、所望の生成物６２（４６０mg、粗）を与え、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 431.8

工程５化合物Ｉ１０の合成

ジオキサン（８mL）中の６２（４６０mg、１．０６mmol、１．０当量）の溶液に、ＨＢｒ（２mL、４８％水溶液）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、５時間撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質の存在を示さなかったとき、混合物を水（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤として水－０．１％ＴＦＡ中の４０％ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物Ｉ１０を与えた（８１mg、赤色の固体、３工程で１７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 13.24 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 417.9。

実施例１１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ１１）
工程１化合物６３の合成

ＤＭＥ（２００mL）及びＨ_２Ｏ（４０mL）中の３－ブロモ－２－メトキシピリジン（２０ｇ、０．１１mmol、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（１３．７ｇ、０．１６mmol、１．５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（７３．４ｇ、０．５３mmol、５．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２（８．６８ｇ、０．０１mmol、０．１当量）を加え、そして混合物にＮ_２を３回入れ、窒素下、８０℃で一晩攪拌した。出発物質が消失したことをＴＬＣが示した後に、混合物を室温に冷やし、そして水（１００ml）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００mL）で抽出し、有機層を合わせ、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、所望の生成物６３（１１．８ｇ、収率：７４％）を褐色の油状物として与えた。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.89 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.99 (ddd, J = 8.4, 5.1, 3.2 Hz, 1H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.63-0.48 (m, 2H)。LCMS: [M+1] = 149.9。

工程２化合物６４の合成

ＡｃＯＨ（７０mL、２．２当量）中の６３（６．５ｇ、４３．６mmol、１．０当量）及びＮａＯＡｃ（７．８７ｇ、９５．９７mmol）の溶液に、Ｂｒ_２（６．２８ｇ，３９．２６mmol、０．９当量）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかった後に、水（３００mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００mL）で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液により洗浄した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製してpurificated、３．９ｇの所望の生成物６４を油状物として与えた、収率：３９％。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.09 - 0.90 (m, 2H), 0.75 - 0.59 (m, 2H)。LCMS: [M+1] = 227.8。

工程３化合物６５の合成

乾燥ジオキサン（２０mL）中の６４（２ｇ、８．７mmol、１．０当量）、ＫＯＡｃ（２．５８mL、２６．３mmol、３．０当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（６．６８ｇ、２６．３mmol、３．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５８mg、０．４４mmol、０．０５当量）を加えた。混合物をＮ_２下、８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが出発物質を示さなかった後に、固体を濾過により除去し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で洗浄し、有機層を合わせ、濃縮して、所望の生成物６５（２．４ｇ、粗）を与え、これを次の工程にそのまま使用した。LCMS: [M+1] = 276.1。

工程４化合物６６の合成

水（４０mL）中の過ホウ酸ナトリウム四水和物（４．１ｇ、２６．６４mmol、３．０当量）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（３０mL）中の６５（２．４ｇ、粗）の溶液を滴下した。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳが出発物質を示さなかった後に、固体を濾過により除去し、そして濾液をＥｔＯＡｃ（４×３０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水中５％～９０％ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物６６を与えた（１．０ｇ、褐色のガム状物、２工程で収率６９％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.06-1.87 (m, 1H), 0.96-0.81 (m, 2H), 0.64-0.48 (m, 2H)。LCMS: [M+1] = 165.9。

工程５化合物６７の合成

アセトン（２０mL）中の６６（１．０ｇ、６．０６mmol、１．０当量）と１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１．２７ｇ、６．０６mmol、１．０当量）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６７ｇ、１２．１２mmol、２．０当量）を室温で加えた。混合物を窒素下、５０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが出発物質を示さなかったとき、水（５０mL）加え、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、シリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）により精製して、所望の生成物６７を与えた（１．３ｇ、黄色の固体、収率：６１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.52 (s, 2H), 7.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.12-1.90 (m, 1H), 1.08-0.85 (m, 2H), 0.79-0.58 (m, 2H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 356.7。

工程６化合物６８の合成

ＥｔＯＡｃ（１０mL）中の６７（６２０mg、１．７５mmol、１当量）の溶液に、ＰｔＯ_２（０．１２ｇ、２０％ w/w）を加え、混合物を水素下、室温で撹拌した。出発物質が消失したことをＬＣＭＳが示した後に、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、所望の生成物６８を与えた（５３０mg 粗、黄色の固体）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.04 (dd, J= 9.4, 4.0 Hz, 1H), 1.05-0.88 (m, 2H), 0.78-0.61 (m, 2H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 327.0。

工程７化合物６９の合成

０℃で、４ＮＨＣｌ（１０mL）中の６８（５３０mg、１．６３mmol、１．０当量）の溶液に、水（１．０mL）中のＮａＮＯ_２（１５８mg、２．２９mmol、１．４当量）の溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ピリジン（３mL）中のエチル（２－シアノアセチル）カルバマート（２８７．５mg，１．８４mmol、１．１２５当量）の溶液を滴下した。４０分間撹拌した後、ＬＣＭＳは出発物質が消失したことを示した；混合物を水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈した。有機層を乾燥し、濃縮して、所望の生成物６９（３４０mg、粗）を与え、これを精製することなく次の工程にそのまま使用した。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 493.7。

工程８化合物７０の合成

ＡｃＯＨ（５mL）中の６９（３４０mg、０．６９１mmol、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＮａ（２８３mg、３．４５mmol、５．０当量）を加えた。混合物を１２０℃に加熱した。１．５時間後、ＬＣＭＳは出発物質が消失したことを示し、混合物を０℃に冷却し、そして水（１０mL）で希釈し、沈殿物を濾過により収集して、所望の生成物７０（４００mg、粗）を与え、精製することなく次の工程にそのまま使用した。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 447.7

工程９化合物Ｉ１１の合成

ジオキサン（８mL）中の７０（４００mg、０．９２８mmol、１．０当量）の溶液に、ＨＢｒ（２mL、４８％水溶液）を加え、６０℃に加熱し、そして３時間撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、水（１０mL）を加え、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（添加剤として水－０．１％ＴＦＡ中の６０％ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物Ｉ１１を与えた（４７mg、黄白色の固体、３工程で６．６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.26 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 0.96-0.78 (m, 2H), 0.72 (q, J = 6.0 Hz, 2H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 433.7

実施例１２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ１２）
工程１化合物７２の合成

塩化オキサリル（１２．１２ｇ、９５．５mmol、０．７１当量）を、０℃で撹拌しながらＤＭＦ（２００mL）に滴下法で加えた。混合物を室温まで放温し、１時間撹拌した。０℃まで冷却した後、ＤＭＦ（１５０mL）中の７１（３０ｇ、１３４．５mmol、１当量）の溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に水酸化ナトリウム溶液（２５mL）を加えた。反応混合物を１００℃で１０分間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、再結晶化（抽出剤として石油エーテル及び酢酸エチルを用いる）により精製して、アルデヒド生成物（１２ｇ、粗）を与えた。ＴＨＦ（６０mL）中の得られたアルデヒド生成物（１２ｇ、粗）の溶液を、乾燥した丸底フラスコ中で、再蒸留した乾燥ＴＨＦ（１５０mL）中のＬｉＡｌＨ_４（３．８ｇ、１０mmol）の混合物に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した後、水（３．８mL）を注意深く加え、そして反応混合物を５分間撹拌した。得られた固体を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、７２（５．２ｇ、１６．３％）を与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 10.2, 3.7 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 238.2。

工程２化合物７３の合成

ジクロロメタン（５０ml）中の７２（５．２ｇ、２１．９mmol、１当量）、ＤＭＡＰ（２６７mg、２．１９mmol、０．１当量）及びＴＥＡ（４．４３ｇ、４３．８８mmol、２当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（５．７３ｇ、２６．２８mmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ＤＣＭ（１００ml）と水（５０ml）で分配した。有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、７３（５．６ｇ、７５．７％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.98 - 6.81 (m, 2H), 5.04 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 338.1。

工程３化合物７４の合成

ＭｅＯＨ（５０mL）中の７３（５ｇ、１４．８mmol、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加え、混合物を水素下、室温で一晩撹拌した。出発物質が存在しないことをＨＰＬＣが示した後に、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、そして残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、所望の生成物７４（２ｇ、５４．５％）を灰色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.57 (s, 9H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 248.1。

工程４化合物７５の合成

アセトン（２０mL）中の７４（１．０ｇ、４mmol、１．０当量）と１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（８５０mg、４．０４mmol、１．０当量）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１２ｇ、８．１mmol、２．０当量）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質を示さなかったとき、水（５０mL）を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、所望の生成物７５（１．４ｇ、収率：７９．１％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.25 (s, 2H), 8.05-7.89 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.77 (dt, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 9H)。

工程５化合物７６の合成

ＥｔＯＡｃ（１０mL）中の７５（７００mg、１．６mmol、１当量）の溶液に、ＰｔＯ_２（７０mg）を加え、混合物を水素下、室温で撹拌した。出発物質が消失したことをＨＰＬＣが示した後に、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、所望の生成物７６を与えた（５５０mg、白色の固体、収率：８４％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.93 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 2.12 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 1.57 (d, J= 7.1 Hz, 9H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 407.0。

工程６化合物７７の合成

４ＮＨＣｌ（１０mL）中の７６（６７０mg、１．６４mmol、１．０当量）の溶液に、水（１．０mL）中のＮａＮＯ_２（１５９mg、２．３mmol、１．４当量）の溶液を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ピリジン（２mL）中のエチル（エチル（２－シアノアセチル）カルバマート（２８９．３mg，１．８５mmol、１．１２５当量）の混合物を加えた。一晩撹拌した後、水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。有機層を乾燥し、濃縮して、所望の生成物７７（５５０mg、粗）を与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.93 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 2.12 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 1.57 (d, J= 7.1 Hz, 9H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 571.7。

工程７化合物Ｉ１２の合成

ＡｃＯＨ（１０mL）中の７７（５５０mg、０．９６mmol、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（３９４mg、４．８mmol、５．０当量）を加え、混合物を１２０℃に加熱した。１．５時間後、混合物を０℃に冷却し、水（１０mL）で希釈し、沈殿物を濾過により収集して、粗生成物（７８０mg）を与え、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤として水－０．１％ＴＦＡ中の３０％ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物Ｉ１２を与えた（３５mg、赤色の固体、収率：５％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.78 (s, 2H), 7.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。LCMS: (ESI-MS): [M+H]⁺ = 427.7。

実施例１３
２－（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ１３）
化合物Ｉ１３は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例１４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ１４）
化合物Ｉ１４は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例１５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ１５）
工程１：Ｉ１５－２の合成：

ＤＣＭ（３０mL）中の化合物（３ｇ、２１．７４mmol）及びＥｔ_３Ｎ（３．３ｇ、３２．６７mmol）の溶液に、ＢＴＣ（６．５ｇ、２１．９０mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次に水で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨを８に調整し、ＥＡ（３０mL×２）で抽出し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物Ｉ１５－２（２ｇ、収率５６％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 164; MS 実測値: 165 [M+H]⁺。

工程２：Ｉ１５－３の合成：

ＤＣＭ（４０mL）中の化合物Ｉ１５－２（２ｇ、１２．２０mmol）の溶液に、ＢＢｒ_３（１５ｇ、５９．８８mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を４０℃で８時間撹拌し、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨを８に調整し、そして濃縮した。生成物をＴＨＦにより溶解し、濾過し、濃縮して、化合物Ｉ１５－３（１．７ｇ、収率９４％）を褐色の固体として与えた。MS 計算値: 150; MS 実測値: 151 [M+H]⁺。

工程３：Ｉ１５－４の合成：

ＤＭＦ（２０mL）中の化合物Ｉ１５－３（１．８ｇ、１２mmol）の溶液に、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２．５ｇ、１１．９０mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（２．５mg、１８．１２mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＥＡ（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物Ｉ１５－４（２．１ｇ、収率５２％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 339; MS 実測値: 340 [M+H]⁺。

工程４：Ｉ１５－５の合成：

ＭｅＯＨ（４０mL）及び水（５mL）中の化合物Ｉ１５－４（１．８ｇ，５．３mmol）の溶液に、Ｚｎ（３．５ｇ、５３．８５mmol）及びＮＨ_４Ｃｌ（２．８ｇ、５２．８３mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次に濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、化合物Ｉ１５－５（１．５ｇ、収率９１％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 309; MS 実測値: 310 [M+H]⁺。

工程５：Ｉ１５－６の合成：

ＨＯＡｃ／ＨＣｌ＝１８mL／３mL中の化合物Ｉ１５－５（５００mg、１．６２mmol）の溶液に、ＮａＮＯ_２（１６７mg、２．４２mmol）を５～１０℃で加えた。反応混合物を５～１０℃で３０分間撹拌した。次に、エチル（２－シアノアセチル）カルバマート（３７９mg、２．４２mmol）を加え、続いてＨ_２Ｏ中のＮａＯＡｃ（３９８mg、４．８５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を５～１０℃で３時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、２日間放置し、固体を沈殿させ、濾過し、濃縮して、化合物Ｉ１５－６（３８０mg、収率４９％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 476; MS 実測値: 477 [M+H]⁺。

工程６：Ｉ１５の合成：

ＤＭＦ（１５mL）中の化合物Ｉ１５－６（３００mg、０．６３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（１８５mg、１．８９mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次に濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ１５（５９．９mg、収率２２％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.27 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), MS 計算値: 430; MS 実測値: 431 [M+H]⁺。

実施例１６
２－（４－（（１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ１６）
化合物Ｉ１６は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例１７
２－（４－（（１Ｈ－インドール－６－イル）オキシ）－３，５－ジクロロフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ１７）
化合物Ｉ１７は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例１８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ１８）
化合物Ｉ１８は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例１９
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ１９）
化合物Ｉ１９は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例２０
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ２０）
工程１：Ｉ２０－２の合成：

ＴＨＦ（１０mL）中の化合物Ｉ２０－１（０．５０ｇ、３．１０mmol）の溶液に、ＣＤＩ（０．９９３ｇ、６．２mmol）及びＥｔ_３Ｎ（０．６２６ｇ、６．２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、化合物Ｉ２０－２（３５０mg、収率７６％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI-MS): [M-H]+ = 149.9。

工程２：Ｉ２０－３の合成：

ＤＭＦ（１０mL）中の化合物Ｉ２０－２（０．５０ｇ、３．３１mmol）の溶液に、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（０．６９５ｇ、３．３１mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（０．９１３ｇ、６．６２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２００mL）で希釈し、ＥＡ（２００mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、化合物Ｉ２０－３（７００mg、収率６２％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI-MS): [M-H]⁺= 339.0。

工程３：Ｉ２０－４の合成：

ＥｔＯＨ（２mL）及び水（１mL）中の化合物Ｉ２０－３（１００mg、０．２９mmol）の溶液に、Ｆｅ（１６４mg、２．９mmol）及びＮＨ_４Ｃｌ（１６０mg、２．９mmol）を加えた。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷やし、Ｈ_２Ｏ（１００mL）で希釈し、そしてＥＡ（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、化合物Ｉ２０－４（７０mg、収率７８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI-MS): [M-H]⁺= 309。

工程４：Ｉ２０の合成：

水（５mL）中の化合物Ｉ２０－４（４０mg、０．１２９mmol）の溶液に、ＨＣｌ（０．３mL、５％）及びＮａＮＯ_２（２７mg、０．３８７mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、エチル（２－シアノアセチル）カルバマート（５０mg）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（１００mL）で希釈し、ＥＡ（１３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＣＨ_３ＣＯＯＨ（２mL）に溶解し、ＣＨ_３ＣＯＯＮａ（１００mg）を加えた。得られた混合物を還流で２時間撹拌した。反応物を室温に冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０mL）で希釈し、そしてＥＡ（１５０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、pre-ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ２０（７．０mg、収率１２．７％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI-MS): [M-H]+ = 429.9。¹H NMR (400MHz, MeOH-d₄) δ ppm: 7.87 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H)。

実施例２１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ２１）
工程１：Ｉ２１－２の合成：

乾燥ジクロロメタン（２０mL）中のＩ２１－１（１．００ｇ、４．７９mmol）の溶液に、硫黄水素テトラブチルアンモニウム（１６３．８ｇ、０．４７９mmol）及び新たに微粉砕した水酸化ナトリウム（０．９６ｇ、２３．９５mmol）を連続して加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、塩化アセチル（１．６ml、２３．９５mmol）を１５分間かけて滴下した。得られたスラリーを２時間激しく撹拌し、水の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ／ＥＡ：９５／５）が、１－アセチル－３－メチルインドールを白色の固体としてもたらした（０．８１ｇ、６７．５％）。

工程２：Ｉ２１－３の合成：

１，４－ジオキサン（１０mL）中の化合物Ｉ２１－２（０．５０ｇ、１．９９mmol）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（７５８mg、２．９８mmol）、ＣＨ_３ＣＯＯＫ（０．３９０ｇ、３．９８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５０mg）を加えた。反応混合物をＮ_２下、１００℃に１０時間加熱した。反応物を室温に冷やし、Ｈ_２Ｏ（１００mL）で希釈し、そしてＥＡ（２００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）により精製して、化合物Ｉ２１－３（４００mg、収率６７％）を白色の固体として与えた。

工程３：Ｉ２１－４の合成：

ｔ－ＢｕＯＨ（１mL）及び１，４－ジオキサン（５mL）中の化合物Ｉ２１－０（５００mg、２．４３mmol）の溶液に、ＤＰＰＡ（１．９８ｇ、７．３mmol）を加えた。反応混合物を還流で１２時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０mL）で希釈し、そしてＥＡ（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、化合物Ｉ２１－４（４１０mg、収率６１％）を暗色の油状物として与えた。LC-MS (ESI-MS): [M-55]+ = 219.7。

工程４：Ｉ２１－５の合成：

ＣＣｌ_４（６mL）中の化合物Ｉ２１－４（５００mg、１．８１８mmol）の溶液に、ＮＢＳ（４９０mg、２．７２mmol）及びＢＰＯ（１００mg）を加えた。反応混合物を還流で３時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（１００mL）で希釈し、ＥＡ（２００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、化合物Ｉ２１－５（３００mg、収率４７％）を白色の固体として与えた。

工程５：Ｉ２１－６の合成：

Ｔｏｌ（２０mL）及びＥｔＯＨ（４mL）中の化合物Ｉ２１－３（０．７０ｇ、２．３４mmol）の溶液に、Ｉ２１－５（８２８mg、２．３４mmol）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４９６ｇ、４．６８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１００mg）を加えた。反応混合物をＮ_２下、１００℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷やし、Ｈ_２Ｏ（１００mL）で希釈し、そしてＥＡ（２００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、化合物Ｉ２１－６（４００mg、収率３８％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI-MS): [M-55]+ = 390.7。

工程６：Ｉ２１－７の合成：

ＤＣＭ（２mL）中の化合物Ｉ２１－６（１００mg、０．２２４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物Ｉ２１－７（７０mg、収率９０％）を暗色の固体として与えた。

工程７：Ｉ２１－８の合成：

水（３mL）中の化合物Ｉ２１－７（２００mg、０．５７８mmol）の溶液に、ＨＣｌ（０．５mL、５％）及びＮａＮＯ_２（８０mg、１．１５６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、エチル（２－シアノアセチル）カルバマート（２７０mg、１．７３mmol）を加え、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５０mL）で希釈し、ＥＡ（５０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＣＨ_３ＣＯＯＨ（２mL）に溶解し、ＣＨ_３ＣＯＯＮａ（３０mg）を加え、得られた混合物を還流で３時間撹拌した。反応物を室温に冷やし、Ｈ_２Ｏ（５０mL）で希釈し、そしてＥＡ（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、化合物Ｉ２１－８（１６０mg、収率５９％）を白色の固体として与えた。MS 計算値: 467; MS 実測値: 468 [M+H]⁺。

工程８：Ｉ２１の合成：

ＭｅＯＨ（２mL）中の化合物Ｉ２１－８（８０mg、０．１７mmol）の溶液に、ＤＢＵ（５１．７mg、０．３４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０mL）で希釈し、そしてＥＡ（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をpre-ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ２１（３１mg、収率６４％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ESI-MS): [M+H]+ = 426.0。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.2 (br, 1H), 10.67 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。

実施例２２
（５－（２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－２（３Ｈ）－イル）フェノキシ）－３－イソプロピル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチルバリナート（Ｉ２２）
化合物Ｉ２２は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例２３
ナトリウム（５－（２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－２（３Ｈ）－イル）フェノキシ）－３－イソプロピル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチルホスファート（Ｉ２３）
化合物Ｉ２３は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例２４
（５－（２，６－ジクロロ－４－（６－シアノ－３，５－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－２（３Ｈ）－イル）フェノキシ）－３－イソプロピル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチルアセタート（Ｉ２４）
化合物Ｉ２４は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例２５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－イソプロピル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ２５）
化合物Ｉ２５は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例２６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ２６）
化合物Ｉ２６は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例２７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（６－イソプロピル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ２７）
化合物Ｉ２７は、化合物Ｉ１２のそれと同様の方法で合成した。

実施例２８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ２８）
工程１：Ｉ２８－２の合成：

ＤＭＦ（４０mL）中の化合物Ｉ２８－１（２ｇ、１４．０８mmol）の溶液に、２－ヨードプロパン（４．８ｇ、２８．２３mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（３．９ｇ、２８．２３mmol）を加えた。得られた混合物を９０℃で２４時間撹拌した。次に、濾過し、ＤＭＦで洗浄し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、化合物Ｉ２８－２（３００mg、収率１２％）を白色の固体として与えた。MS 計算値: 184; MS 実測値: 185 [M+H]⁺。

工程２：Ｉ２８－３の合成：

ＤＣＭ（８mL）中の化合物Ｉ２８－２（３００mg、１．６３mmol）の溶液に、ＢＢｒ_３（２ｇ、７．９８mmol）を０℃で滴下し、４０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３でｐＨを８に調整し、濃縮した。生成物をＴＨＦにより溶解し、濾過し、濃縮して、化合物Ｉ２８－３（２７０mg、収率９７％）を白色の固体として与えた。MS 計算値: 170; MS 実測値: 171 [M+H]⁺。

工程３：Ｉ２８－４の合成：

ＤＭＦ（４０mL）中の化合物Ｉ２８－３（３２０mg、１．８８mmol）の溶液に、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（５９３mg、２．８２mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（５２０mg、３．７７mmol）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＥＡ（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、化合物Ｉ２８－４（２９０mg、収率４３％）を白色の固体として与えた。MS 計算値: 359; MS 実測値: 360 [M+H]⁺。

工程４：Ｉ２８－５の合成：

ＭｅＯＨ（１０mL）及び水（１mL）中の化合物Ｉ２８－５（３００mg、０．８４mmol）の溶液に、Ｚｎ（５４３mg、８．４mmol）及びＮＨ_４Ｃｌ（４４３mg、８．４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。次に、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、化合物Ｉ２８－５（２７０mg、収率９８％）を白色の固体として与えた。MS 計算値: 329; MS 実測値: 330 [M+H]⁺。

工程５：Ｉ２８－６の合成：

ＨＯＡｃ／ＨＣｌ＝６mL／１mL中の化合物Ｉ２８－５（３００mg、０．９１mmol）の溶液に、ＮａＮＯ_２（９４mg、１．３６mmol）を５～１０℃で加えた。反応混合物を５～１０℃で３０分間撹拌した。次に、エチル（２－シアノアセチル）カルバマート（２１３mg、１．３６mmol）を加え、続いてＨ_２Ｏ中のＮａＯＡｃ（２２４mg、２．７３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を５～１０℃で８時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＤＣＭ（３０mL×２）で抽出し、濃縮して、化合物Ｉ２８－６（３００mg、収率６６％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 496; MS 実測値: 497 [M+H]⁺。

工程６：Ｉ２８の合成：

ＤＭＦ（１５mL）中の化合物Ｉ２８－６（３００mg、０．６０mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（１７８mg、１．８０mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。次に、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ２８（３１．２mg、収率１１％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.25 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 4.69-4.62 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。MS 計算値: 450; MS 実測値: 451 [M+H]⁺。

実施例２９及び３０
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ２９）
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－４－オキソピリミジン－１（４Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ３０）
工程１：Ｉ３０－２の合成：

ＴＨＦ（５０mL）中のＩ３０－１（１０ｇ、７６．８２mmol）の溶液に、ＬＤＡ（５０mL、９９．８７mmol、２Ｍ／ＴＨＦ）を－５０℃で２分間加えた。２０分後、ギ酸エチル（８．５３ｇ、１１５．２mmol）をこの温度で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０mL）で希釈し、ＥＡ（５０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３０mL）に溶解し、チオ尿素（４．５５ｇ、５９．７４mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、化合物Ｉ３０－２（６．０ｇ、収率４６％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 170; MS 実測値: 171 [M+H]⁺。

工程２：Ｉ３０－３の合成：

ＭｅＯＨ（３０mL）中の化合物Ｉ３０－２（３．０ｇ、１７．６mmol）の溶液に、ラネーＮｉ（２mL、１０％）を加え、反応混合物をＨ_２のバルーン下、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０mL）で洗浄した。残留物を濃縮して、化合物Ｉ３０－３（１．４ｇ、収率５８％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 138; MS 実測値: 139 [M+H]⁺。

工程３：Ｉ３０－４及びＩ３０－４ａの合成：

ＤＭＦ（２０mL）中の化合物Ｉ３０－３（０．４ｇ、２．９mmol）の溶液に、４－（ブロモメチル）－３，５－ジクロロアニリン（１．０３ｇ、２．９mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、８．７mmol）を加えた。得られた混合物をＮ_２下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、Ｈ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、そしてＥＡ（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、逆相シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝５％～９５％、２５４nm、３０分）により精製して、化合物Ｉ３０－４（４５０mg、収率３８％）及び化合物Ｉ３０－４ａ（３５０mg、収率２９％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 412; MS 実測値: 413 [M+H]⁺。¹H NMR (I30-4,400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.92 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.06-1.03 (m, 6H)。¹H NMR (I30-4a, 400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.95-2.84 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

工程４：Ｉ３０－５の合成：

ＥＡ（２０mL）中の化合物Ｉ３０－４（４５０mg、１．１mmol）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（１０mL）で洗浄した。残留物を濃縮して、化合物Ｉ３０－５（３４０mg、収率１００％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 312; MS 実測値: 313 [M+H]⁺。

工程５：Ｉ３０の合成：

ＨＯＡｃ／ＨＣｌ（６mL／１mL）中の化合物Ｉ３０－５（３００mg、０．９６mmol）の溶液に、ＮａＮＯ_２（９９．４mg、１．４４mmol）を５～１０℃で加えた。反応混合物を５～１０℃で３０分間撹拌した。次に、エチル（２－シアノアセチル）カルバマート（２２５mg、１．４４mmol）を加え、続いてＨ_２Ｏ（２mL）中のＮａＯＡｃ（２３６．２mg、２．８８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＥＡ（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＤＭＦ（１５mL）に溶解し、ＫＯＡｃ（２８２．２mg、２．８８mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＥＡ（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ３０（３７mg、収率９％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 433; MS 実測値: 434 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

工程６：Ｉ３０－５ａの合成：

ＥＡ（２０mL）中の化合物Ｉ３０－４ａ（２６４mg、１．１mmol）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（１０mL）で洗浄した。残留物を濃縮して、化合物Ｉ３０－５ａ（２００mg、収率１００％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 312; MS 実測値: 313 [M+H]⁺。

工程５：Ｉ２９の合成：

ＨＯＡｃ／ＨＣｌ（６mL／１mL）中の化合物Ｉ３０－５ａ（２００mg、０．９６mmol）の溶液に、ＮａＮＯ_２（６６．２mg、０．９６mmol）を５～１０℃で加えた。反応混合物を５～１０℃で３０分間撹拌した。次に、エチル（２－シアノアセチル）カルバマート（１５０mg、０．９６mmol）を加え、続いてＨ_２Ｏ（２mL）中のＮａＯＡｃ（１５７．４４mg、１．９２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＥＡ（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＤＭＦ（１５mL）に溶解し、ＫＯＡｃ（１８８．１６mg、１．９２mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＥＡ（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ２９（１４mg、収率５％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 433; MS 実測値: 434 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.08 (brs, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

実施例３１：
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ３１）
工程１：Ｉ３１－０２の合成：

ＨＯＡｃ（１００mL）中の化合物Ｉ３１－０１（１０．０ｇ、７８．０６mmol）の溶液に、アセトン（５０mL）及びＰｔ／Ｃ（５．０ｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２下、室温で２日間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳにより検出して完成させた。固体を減圧下で濾過により除去し、濾液を濃縮して、化合物Ｉ３１－０２（１５．０ｇ、粗）を灰色の固体として与えた。粗生成物を、更に精製することなく続く反応に使用した。MS 計算値: 170.2; MS 実測値: 171.2 [M+H]+。

工程２：Ｉ３１－０３の合成：

ＰＯＣｌ_３（１３．７mL、１４７．００mmol）中の化合物Ｉ３１－０２（１．０ｇ、５．８８mmol）の溶液に、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリエチルアンモニウムクロリド（２．７ｇ、１１．７６mmol）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、７時間撹拌した。反応物を室温に冷やし、真空下で蒸発乾固した。残留物を、氷水（３０mL）を用いて０℃で注意深くクエンチし、スラリーを冷蔵庫中で７時間保持した。得られた白色の沈殿物を収集し、ヘキサン（３０mL×２）で十分に洗浄して、化合物Ｉ３１－０３（７７０．０mg、粗）を白色の固体として与えた。粗生成物を、更に精製することなく続く反応に使用した。MS 計算値: 188.6; MS 実測値: 189.6 [M+H]+。

工程３：Ｉ３１－０４の合成：

ＮａＯＨ（１００mL、２Ｎ水溶液）中の化合物Ｉ３１－０３（７７０．０mg、４．０９mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００mg）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気中で３時間、４０psiの初期圧力で振とうした。触媒を濾過により除去し、濾液を濃ＨＣ１でｐＨ＝２に酸性化した。得られた沈殿物を収集し、洗浄し、乾燥して、化合物Ｉ３１－０４（４１８．０mg、収率６６．５％）を与えた。MS 計算値: 154.2; MS 実測値: 155.2 [M+H]+。

工程４：Ｉ３１－０６の合成：

化合物Ｉ３１－０５（８．２ｇ、５９．８５mmol）、トリクロロイソシアヌル酸（１５．９ｇ、６５．８４mmol）及び濃硫酸（５０mL）の溶液を、６０℃で２０時間撹拌した。溶液を２５℃に冷却し、次に氷水（１００mL）に注いだ。得られた混合物をセライトパッド（２０ｇ）で濾過し、その後、このパッドをジエチルエーテル（５０mL）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（３０mL×２）で抽出した。収集した有機層をブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を微黄色の固体として与えた。粗生成物、銅（１２．０ｇ）及びクロロベンゼン（１５mL）の混合物を、２５℃で５分間撹拌し、次に酢酸（１０mL）をそれに加え、そして得られた溶液を２０時間還流した。２５℃に冷却した後、混合物をセライトパッドで濾過し、その後、このパッドをトルエン（５０mL）で洗浄した。濾液をブライン（２０mL×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、化合物Ｉ３１－０６（９．０ｇ、収率７３．０％）を黄色の固体として与えた。

工程５：Ｉ３１－０７の合成：

ＣＣｌ_４（５０mL）中の化合物Ｉ３１－０６（８．０ｇ、３８．８３mmol）の溶液に、ＮＢＳ（１０．４ｇ、５８．２５mmol）及びＢＰＯ（９３２．０mg、０．３９mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣ（ＰＥ）により検出して完成させた。混合物を水（１０mL）に注ぎ、生成物をＥＡ（１００mL×３）で抽出した。有機層を水（１００mL×２）及びブライン（５０mL）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、化合物Ｉ３１－０７（９．４ｇ、収率８４．９％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.37 (s, 2H), 4.83 (s, 2H)。

工程６：Ｉ３１－０８の合成：

ＤＭＦ（２０mL）中の化合物Ｉ３１－０７（７２２．０mg、２．５３mmol）の溶液に、化合物Ｉ３１－０４（３９０．０mg、２．５３mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（１．０５ｇ、７．６０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳにより検出して完成させた。混合物を水（５０mL）に注ぎ、生成物をＥＡ（５０mL×３）で抽出した。有機層を水（５０mL×２）及びブライン（５０mL）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、化合物Ｉ３１－０８（５５０．０mg、収率６０．６％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.26 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 1.08-1.03 (m, 6H)。MS 計算値: 358.2; MS 実測値: 360.2 [M+H]+。

工程７：Ｉ３１－０９の合成：

ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３０／５mL）中の化合物Ｉ３１－０８（５２０．０mg、１．４６mmol）の溶液に、亜鉛粉末（９４７．０mg、１４．５７mmol）及びＮＨ_４Ｃｌ（３８６．０mg、７．２８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳにより検出して完成させた。固体を減圧下で濾過により除去し、濾液を濃縮して、化合物Ｉ３１－０９（４３０．０mg、収率９０．３％）を黄色の固体として与えた。粗生成物を、更に精製することなく続く反応に使用した。MS 計算値: 328.2; MS 実測値: 330.3 [M+H]⁺

工程８：Ｉ３１－１１の合成：

ＨＯＡｃ／ＨＣｌ（６／１mL）中の化合物Ｉ３１－０９（３８０．０mg、１．１６mmol）の溶液に、ＮａＮＯ_２水溶液（１２０．０mg、１．７４mmol、１mL）を０℃で加えた。反応混合物を５～１０℃で３０分間撹拌した。次に、化合物Ｉ３１－１０（２７２．０mg、１．７４mmol）を加え、続いてＨ_２Ｏ中のＮａＯＡｃ（２８６．０mg、３．４９mmol、１mL）の溶液を加えた。反応混合物を５～１０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＤＣＭ（３０mL×２）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、化合物Ｉ３１－１１（３２０．０mg、収率５５．７％）を黄色の固体として与えた。粗生成物を、さらに精製することなく続く反応に使用した。MS 計算値: 495.3; MS 実測値: 496.8 [M+H]⁺。

工程９：Ｉ３１の合成：

ＤＭＦ（１５mL）中の化合物Ｉ３１－１１（３２０．０mg、０．６５mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（１９１．１mg、１．９５mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応物を水（２０mL）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２０mL×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ３１（４５．０mg、収率１５．４％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.71 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (brs, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。MS 計算値: 449.3; MS 実測値: 451.0 [M+H]⁺。

実施例３２
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ３２）
工程１：Ｉ３２－２の合成：

ＡＣＮ（５０mL）中の化合物Ｉ３２－１（７ｇ、０．０４mol）の溶液に、ＤＢＵ（７．３ｇ、０．０４８mol）及び２－ヨードプロパン（８．１６ｇ、０．０４８mol）を加えた。混合物を７０℃で８時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＥＡ（１００mL×５）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１０）により精製して、化合物Ｉ３２－２（４．５ｇ、収率５１．８％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 217; MS 実測値: 218 [M+H]⁺。

工程２：Ｉ３２－３の合成：

ＤＭＦ（２０mL）中の化合物Ｉ３２－２（１．５ｇ、６．９mmol）の溶液に、フェニルメタノール（１．５ｇ、１３．８mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８６ｇ、２０．７mmol）及びＫＩ（０．５７ｇ、３．５mmol）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡ（５０mL×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０mL）で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、化合物Ｉ３２－３（０．３８ｇ、収率２２．５％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 244; MS 実測値: 245 [M+H]⁺。

工程３：Ｉ３２－４の合成：

ＭｅＯＨ（１０mL）中の化合物Ｉ３２－３（３８０mg、１．５６mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０％湿潤、１０重量％、５０mg）を加えた。混合物をＨ_２下、室温で２時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、化合物Ｉ３２－４（２５０mg、収率＞１００％）を黄色の油状物として与えた。MS 計算値: 154; MS 実測値: 155 [M+H]⁺。

工程４：Ｉ３２－５の合成：

ＤＭＦ（５mL）中の化合物Ｉ３２－４（２２０mg、１．４３mmol）の溶液に、化合物Ｉ３２－Ａ（３００mg、１．４３mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（５９１．４mg、４．２９mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡ（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、化合物Ｉ３２－５（２５０mg、収率５１．０％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 344; MS 実測値: 345 [M+H]⁺。

工程５：Ｉ３２－６の合成：

ＥｔＯＨ（１０mL）及び水（１mL）中の化合物Ｉ３２－５（２５０mg、０．７３mmol）の溶液に、Ｚｎ（２３７mg、３．６４mmol）及びＮＨ_４Ｃｌ（１９５mg、３．６４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、化合物Ｉ３２－６（２００mg、収率８７．７％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 314; MS 実測値: 315 [M+H]⁺。

工程６：Ｉ３２の合成：

ＨＯＡｃ（６mL）及びＨＣｌ（１mL）中の化合物Ｉ３２－６（２００mg、０．６４mmol）の溶液に、ＮａＮＯ_２（６６．１mg、０．９６mmol）を５～１０℃で加えた。反応混合物を５～１０℃で３０分間撹拌した。次に、エチル（２－シアノアセチル）カルバマート（１４９．５mg、０．９６mmol）を加え、続いてＨ_２Ｏ中のＮａＯＡｃ（１５７．２mg、１．９２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を５～１０℃で５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（２０mL）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＭＦ（５mL）に溶解し、ＫＯＡｃ（１２８．６mg、１．３１mmol）を加えた。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。次に、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ３２（１４．５mg、収率７．６％）を黄色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 5.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), MS 計算値: 434; MS 実測値: 435 [M+H]⁺。

実施例３３
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ３３）

工程１：Ｉ３３－２の合成：

ＤＭＦ（１００mL）中の化合物Ｉ３３－１（２０ｇ、１４１mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（３９ｇ、２８３mmol）の溶液に、ＰＭＢＣｌ（２６ｇ、１６７mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌し、次に濾過し、ＤＭＦで洗浄し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、化合物Ｉ３３－２（４．６ｇ、収率１２％）を白色の固体として与えた。MS 計算値: 262; MS 実測値: 263 [M+H]⁺。

工程２：Ｉ３３－３の合成：

ＤＭＦ（５０mL）中の化合物Ｉ３３－２（４．６ｇ、１７．５６mmol）の溶液に、２－ヨードプロパン（７．５ｇ、４４．１２mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（６ｇ、４３．４８mmol）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌し、次に濾過し、ＤＭＦで洗浄し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、化合物Ｉ３３－３（３００mg、収率１２％）を白色の固体として与えた。MS 計算値: 304; MS 実測値: 305 [M+H]⁺。

工程３：Ｉ３３－４の合成：

ＤＣＭ（５０mL）中の化合物Ｉ３３－３（４．２ｇ、１３．８１mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２０mL）及びＴｆＯＨ（２mL）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に、濃縮し、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨを８に調整し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１）により精製して、化合物Ｉ３３－４（２ｇ、収率７９％）を白色の固体として与えた。MS 計算値: 184; MS 実測値: 185 [M+H]⁺。

工程４：Ｉ３３－５の合成：

ＤＣＭ（８mL）中の化合物Ｉ３３－４（２．６ｇ、１４．１３mmol）の溶液に、ＢＢｒ_３（１７．６ｇ、１７．７０mmol）を０℃で滴下し、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３でｐＨを８に調整し、濃縮した。生成物をＴＨＦにより溶解し、濾過し、濃縮して、化合物Ｉ３３－５（２ｇ、収率８３％）を白色の固体として与えた。MS 計算値: 170; MS 実測値: 171 [M+H]⁺。

工程５：Ｉ３３－６の合成：

ＤＭＦ（２０mL）中の化合物Ｉ３３－５（１．６mg、９．４１mmol）の溶液に、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２mg、９．５２mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（２．６mg、１８．８４mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＥＡ（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１）により精製して、化合物Ｉ３３－６（１．５ｇ、収率４４％）を白色の固体として与えた。MS 計算値: 359; MS 実測値: 360 [M+H]⁺。

工程６：Ｉ３３－７の合成：

ＭｅＯＨ（１０mL）及び水（１mL）中の化合物Ｉ３３－６（１．１mg、３．０６mmol）の溶液に、Ｚｎ（２ｇ、３０．７０mmol）及びＮＨ_４Ｃｌ（１．６ｇ、３０．１９mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次に濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、化合物Ｉ３３－７（０．９ｇ、収率９０％）を白色の固体として与えた。MS 計算値: 329; MS 実測値: 330 [M+H]⁺。

工程７：Ｉ３３－８の合成：

ＨＯＡｃ／ＨＣｌ＝１２mL／２mL中の化合物Ｉ３３－７（５００mg、１．５２mmol）の溶液に、ＮａＮＯ_２（１５７mg、２．２８mmol）を５～１０℃で加えた。反応混合物を５～１０℃で３０分間撹拌した。次に、エチル（２－シアノアセチル）カルバマート（３５６mg、２．２８mmol）を加え、続いてＨ_２Ｏ中のＮａＯＡｃ（３７４mg、４．５６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を５～１０℃で８時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０mL）で希釈し、ＤＣＭ（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、化合物Ｉ３３－８（７００mg、収率９３％）を黄色の固体として与えた。MS 計算値: 496; MS 実測値: 497 [M+H]⁺。

工程８：Ｉ３３の合成：

DＭＦ（１５mL）中の化合物Ｉ３３－８（７００mg、１．４１mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４１５mg、４．２３mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。次に、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ３３（７５．６mg、収率１２％）を白色の固体として与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.24 (s, 1H), 10.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。MS 計算値: 450; MS 実測値: 451 [M+H]⁺。

実施例３４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（１－（ヒドロキシメチル）－５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ３４）

実施例３５
２－（３，５－ジブロモ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ３５）

実施例３６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－シクロブチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ３６）

実施例３７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ３７）

実施例３８
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（Ｉ３８）

実施例３９
実施例の生物学的特性は、以下のアッセイ方法に基づいて調査された。

インビトロ甲状腺ホルモン受容体結合アッセイ
本発明の化合物とヒト甲状腺受容体（ＴＲ）との相互作用は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）競合アッセイによって評価される。ＦＲＥＴは、２つの発色団間の無放射エネルギー移動を表す：励起状態のドナーフルオロフォアは、近接した（典型的には＜１０nm）アクセプターフルオロフォアにエネルギーを移動させることができる。標準のＦＲＥＴとは対照的に、ＴＲ－ＦＲＥＴは時間分解蛍光（ＴＲＦ）とＦＲＥＴの原理とを合体させる。ＴＲＦは、ドナー種として長寿命のランタニドキレートを使用するが、ランタニドキレートは、励起状態の寿命が１ミリ秒以上ほどになり得るという点で独特である。ＦＲＥＴに適した隣接物は当技術分野で公知であり、入手することができる。このアッセイは、InvitrogenのLanthaScreen（商標）ＴＲ－ＦＲＥＴ甲状腺受容体βコアクチベーターアッセイキットのマニュアルから採用された。

アッセイは次の工程で実行される：最初に、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、５０mM ＫＦ、１mM ＤＴＴ、１mM ＭｇＣｌ_２、１０％グリセロール、０．０１％ＮＰ－４０、０．１％ＢＳＡを含む５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を含有する反応緩衝液を調製する。２番目に、この緩衝液を使用して、試験化合物及び対照化合物の適切な希釈系列を調製する。３，３’，５－トリヨードチロニン（Ｔ３）を陽性対照アゴニストとして使用した。３番目に、４×化合物の連続希釈液５μl及びＴＲα ＬＢＤ（４×、４nM）５μl（又はＴＲβ ＬＢＤ、４×、２nM ５μl）を３８４ウェルプレート（784075、Greiner）に加える。次に、１×反応緩衝液中の４００nMビオチン－ＳＲＣ２－２（２×）及び抗ＧＳＴＥｕ（１：２００、２×）並びに５０nM抗ビオチン－ｄ２（２×）からなる溶液１０μlを加えて反応を開始する。プレートを１０００ｇで１分間遠心分離し、次に遮光して室温で１時間インキュベートする。最後に、６６５nm及び６１５nmの波長でEnvision2104プレートリーダーでプレートを読み取る。

各ウェルの比率（比率_{６６５ｎｍ／６１５ｎｍ}－比率_{バックグラウンド}）を計算する。活性の割合、更にはＥＣ_５０を計算した。用量作用曲線をプロットした。相対選択性を、ＥＣ_５０ＴＲα／ＥＣ_５０ＴＲβの比率として計算した。

以下の結果が得られた：

インビトロ甲状腺ホルモントランス活性化アッセイ
ＴＲα－ＬＢＤ（又はＴＲβ－ＬＢＤ）及びＲＸＲα－ＬＢＤのコード配列をそれぞれｐＢＩＮＤ発現ベクター（Promega、E1581）に挿入して、ＴＲα－ＧＡＬ４（又はＴＲβ－ＧＡＬ４）及びＲＸＲα－ＧＡＬ４キメラ受容体を発現させた。２つの発現ベクター及びレポーターベクター（安定に組み込まれたＧＡＬ４プロモーター駆動ルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するｐＧＬ４．３５）をＨＥＫ２９３Ｔ宿主細胞にコトランスフェクトした。対応するＴＲα－ＧＡＬ４（又はＴＲβ－ＧＡＬ４）キメラ受容体にアゴニストが結合すると、キメラ受容体はＧＡＬ４結合部位に結合し、レポーター遺伝子を刺激する。ＴＲα（又はＴＲβ）トランス活性化活性を刺激する試験化合物の能力を、それぞれ決定した。

アッセイは次の工程で実行される：最初に、化合物のストック溶液を調製してＤＭＳＯで連続希釈する。２番目に、２．５×１０^６個ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を６０mmディッシュに播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で１６時間インキュベートする。３番目に、Opti-MEM（商標）培地でＤＮＡ及びLipo LTX試薬、並びに２．５μg ＴＲβ（又は２．５μg ＴＲα）プラスミド／２．５μg ＲＸＲαプラスミド／１μg ｐＧＬ４．３５ルシフェラーゼプラスミドを混合し、３７℃、５％ＣＯ_２で４～７時間インキュベートすることによって細胞トランスフェクションを実施した。４番目に、調製した細胞を１７，０００細胞／ウェルで播種して、希釈した化合物溶液を加えた。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で１６～２０時間インキュベートした。最後に、ルシフェラーゼ検出試薬（ＬＤＴ）２５μlを室温でアッセイプレートに加える。プレートを室温で少なくとも５分間振盪して、次にEvision2104プレートリーダーで発光の値を読み取る。Graphpad 5.0を使用して、％阻害値及び化合物濃度の対数を非線形回帰（用量反応－可変勾配）にフィッティングすることによりＥＣ_５０を計算する。本発明の試験では、Ｚ’値は＞０．５を示す。

以下の結果が得られた：

特定の実施態様の変形がなされても、添付の特許請求の範囲内にあるため、本発明は、上記の本発明の特定の実施態様に限定されないことを理解すべきである。

Claims

式（Ｉ）又は（Ia）：

［式中、
Ａは、Ｏ又はＣＨ_２であり；
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ^１又はＣＨＲ^１であり；
Ｒ^１は、結合又はＨ又は低級アルキルから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合しているＸ－Ｃ＝Ｃと一緒に５～９員の炭素又は複素環を形成し、複素環は、非置換であるか又はＲ^６及びＲ^７で置換されており、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ又は低級アルキルの群から独立して選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＨ_３からなる群より独立して選択され；
Ｒ^５は、下記式：

からなる群より選択される］で示される化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
ＢがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
ＡがＣＨ_２である、請求項２に記載の化合物。
ＸがＯであり、Ｒ^２が低級アルキルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^２がｉ－Ｐｒである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４が、Ｆ、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ_３からなる群より独立して選択される、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^５が、下記式：

で示される、請求項６に記載の化合物。
ＡがＯである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^５が下記式：

で示される、請求項８に記載の化合物。
Ｘが、ＮＲ^１又はＣＨＲ^１であり、Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合しているＸ－Ｃ＝Ｃと一緒に下記式：

で示される５員複素環を形成し；
Ｒ^６及びＲ^７が、Ｈ又はＭｅの群から独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４が、Ｆ、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ_３からなる群より独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
ＢがＮである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が下記式：

で示される、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４が、Ｆ、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ_３からなる群より独立して選択される、請求項１３に記載の化合物。
ＡがＣＨ_２である、請求項１４に記載の化合物。
ＸがＯである、請求項１５に記載の化合物。
ＡがＯである、請求項１４に記載の化合物。
ＸがＯである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ^２が、ｉ－Ｐｒ、Ｍｅ又はシクロプロピルである、請求項１８に記載の化合物。
ＸがＮＲ^１である、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合しているＸ－Ｃ＝Ｃと一緒に下記式：

で示される、Ｒ^６により置換された５員複素環を形成する、請求項２０に記載の化合物。
Ｒ^６が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ又はシクロプロピルである、請求項２０に記載の化合物。
式（I1）：

で示される、請求項１に記載の化合物。
式（I2）：

で示される、請求項１に記載の化合物。
式（I3）：

で示される、請求項１に記載の化合物。
下記式（I4）～（I12）：

で示される構造の１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
下記式（I13）～（I21）：

で示される構造の１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
式（II）：

［式中、
Ｒ^１は、ＯＨ、Ｏ－結合アミノ酸、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９又はＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルコキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＨ_３からなる群より独立して選択される］で示される化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
下記式（I22）～（I24）：

で示される構造の１つから選択される、請求項２８に記載の化合物。
式（III）：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ－結合アミノ酸、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９又はＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルコキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＨ_３からなる群より独立して選択される］で示される化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
下記式（I25）～（I26）：

で示される構造の１つから選択される、請求項３０に記載の化合物。
式（IV）：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｏ－結合アミノ酸、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９又はＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^９は、Ｈ、アルコキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＨ_３からなる群より独立して選択される］で示される化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
式（I27）：

で示される、請求項３２に記載の化合物。
式（Ｖ）：

［式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）又はＣＨ_２であり；
Ｂは、１個又は２個のヘテロ原子を環上に有する置換又は非置換の単環式４～７員環又は二環式６～１１員環であり、置換基は、それぞれ場合により１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１から独立して選択され；
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＨ_３からなる群より独立して選択される］で示される化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
Ａが、Ｏ又はＣＨ_２である、請求項３４に記載の化合物。
Ｂが、下記式：

から選択され；
Ｒ^４が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルから選択され；
Ｒ^５が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１０シクロアルキルから選択され；
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルから選択される、請求項３５に記載の化合物。
Ｒ^４が、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルである、請求項３６に記載の化合物。
下記式（I28）～（I38）：

で示される構造の１つから選択される、請求項３７に記載の化合物。
請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
治療活性物質として使用するための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
甲状腺ホルモン類似体によって調節される疾患の処置及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
甲状腺ホルモン類似体によって調節される疾患、特に肥満、高脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病などの代謝性疾患、並びにＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌並びに関連する障害及び疾患の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
甲状腺ホルモン類似体によって調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
代謝性疾患、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌並びに関連する障害及び疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
甲状腺ホルモン類似体によって調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の調製のための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
代謝性疾患、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌並びに関連する障害及び疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の調製のための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
本明細書に前記の発明。