JP2023548541A - オキシインドール及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
式I’の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、このような化合物を含む薬学的組成物、及び上述の化合物のうちの1つ以上を対象に投与するか、又は対象と接触させることによる、疾患を治療する方法が本明細書に開示される。【化1】TIFF2023548541000198.tif33162【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年11月6日に出願された米国仮特許出願第63/110,814号、及び2021年6月2日に出願された米国仮特許出願第63/195,969号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年11月6日に出願された米国仮特許出願第63/110,814号、及び2021年6月2日に出願された米国仮特許出願第63/195,969号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、疾患の治療における薬学的化合物、及びその調製、並びにその使用方法の分野に属する。具体的には、本開示は、THR-β調節剤及びその使用の分野に属する。
世界的な肥満の増加と並行して、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、世界中の慢性肝疾患及び肝移植の主要な原因となりつつある[1、2]。NAFLDは、成人人口の30%、及び肥満かつ糖尿病である個人の70~80%に影響を及ぼすと考えられている。NAFLDは、アルコール摂取以外の原因によって誘発される、5%を超える過剰な肝脂肪蓄積と定義される。NAFLDは、様々な割合の個人において、肝臓の炎症(非アルコール性脂肪性肝炎、NASH)及び線維症に進行し、最終的には影響を受けやすい個人において肝不全及び肝細胞がん(HCC)に至る[3]。
米国単独で、NASHは、肝移植のための3番目に一般的な適応症であり、最も一般的になるような軌道にのっている[4]。NAFLD及びNASHを有する患者における最も重要な医療ニーズは、肝疾患の進行の主な予測因子である、進行を止め、場合によっては線維症を逆転させるための効果的な治療法である[5、6]。
甲状腺ホルモン(TH)は、全ての脊椎動物の正常な発達、成長、及び代謝に不可欠である。その効果は、主にTH受容体(TR又はTHR)β1、β2、及びα1のためのリガンドとして作用するトリヨードチロニン(T3)を介して媒介される[7]。リガンドが存在しない場合、TRは、まず、標的遺伝子のプロモーター領域に位置するTH応答エレメント(TRE)上でヘテロ二量体又はホモ二量体として結合し、その場所でコリプレッサーと相互作用する。リガンドが結合すると、TRホモ二量体は、レチノイドX受容体(RXR)とのヘテロ二量体形成を選好して解離し、コリプレッサーを放出し、コアクチベーターを動員する。この新しい複合体は、標的化遺伝子の転写においてRNAポリメラーゼIIに関与する多数のタンパク質を引き付ける。
THRA及びTHRBと表記される2つの異なる遺伝子座は、異なる組織分布及び生物学的機能を有する複数の相互に関連するTRアイソフォームをコードすることに関与する。最も広いレベルの組織発現を有する2つの主要なアイソフォームは、TRα1及びTRβ1である[8]。TRα1は、胎児発生中に最初に発現し、成人組織で広く発現するが、TRβ1は、発生後期に現れ、成人肝臓、腎臓、及び肺で最も高い発現を示す[9]。TRα1は、心拍出量の重要な調節因子であり、一方で、TRβ1は、肝臓における代謝の制御に役立つ。重要なことに、天然の甲状腺ホルモンT3は、顕著な選択性なしに、TRα1及びTRβ1の両方を活性化する。
甲状腺模倣小分子剤の設計は、TRβ及びTRαについてのリガンド結合ドメイン間の高い構造的類似性にもかかわらず、様々なレベルのTRβ選択性を有するTR(又はTHR)アゴニストの特定をもたらした。これらの化合物のうちのいくつかによって達成されたTRβ選択性は、心拍数、心臓肥大、及び収縮性等の心臓効果と比較して、脂質低下のための治療指数の改善をもたらした[10~12]。
心臓組織におけるTRαの活性化を回避するための別の戦略は、肝臓において活性アゴニストに特異的に変換されるが、血液及び心臓を含む肝外組織において不活性プロドラッグとして安定した状態を維持するホスホネート含有TRアゴニストのプロドラッグを設計することである[13]。TRα及びTRβアゴニストはまた、当該技術分野で既知であるように、肝臓関連障害以外の適応症にも使用される。例えば、TRβ選択的アゴニストは、X連鎖性副腎白質ジストロフィーの治療に有用であり得る[14、15]。
一態様では、式Iの化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R7が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、F、又はC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
Q1、Q2、及びQ3が全てCHであり、R10及びR11が両方ともHではない場合、R6が、以下から選択され、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、F、又はC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
Q1、Q2、及びQ3が全てCHであり、R10及びR11が両方ともHではない場合、R6が、以下から選択され、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
別の態様では、式I’の化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R7が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
別の態様では、式IAの化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R7が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つが、Nである。いくつかの実施形態では、Q1は、Nである。いくつかの実施形態では、Q2は、Nである。いくつかの実施形態では、Q3は、Nである。いくつかの実施形態では、Q1は、CR12である。いくつかの実施形態では、Q1は、CR12であり、Q2及びQ3は、両方ともCR13である。いくつかの実施形態では、Q2は、CHである。いくつかの実施形態では、Q1、Q2、及びQ3は、全てCHである。いくつかの実施形態では、Q4は、Nである。いくつかの実施形態では、Q4は、CR13である。いくつかの実施形態では、Q4は、CHである。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、各々独立して、ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;ハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ;及びハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、各々独立して、ハロゲン及びC1~C3アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、両方ともハロゲンである。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、両方ともClである。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、R5は、H;ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C2アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;並びにハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシである。いくつかの実施形態では、R5は、水素、又はC1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R5は、水素である。いくつかの実施形態では、R6は、
である。いくつかの実施形態では、R6は、
である。いくつかの実施形態では、R8は、Hである。いくつかの実施形態では、R8は、C1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R8は、CH3である。いくつかの実施形態では、R6は、
である。いくつかの実施形態では、R9は、-CN、又は-NH2である。いくつかの実施形態では、R9は、-NH2である。いくつかの実施形態では、R9は、Hである。いくつかの実施形態では、R9は、CH3である。いくつかの実施形態では、R6は、
である。いくつかの実施形態では、R7は、Hである。いくつかの実施形態では、R12は、H、ハロゲン、又はC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は、H、F、又はC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は、Hである。いくつかの実施形態では、R12は、Fである。いくつかの実施形態では、R12は、Clである。いくつかの実施形態では、R12は、CH3である。いくつかの実施形態では、R12は、H、ハロゲン、-CN、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルであり、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルは、1~5個のハロゲンで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、R12は、任意選択的に1~3個のハロゲンで置換される、C1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は、CF3であるである。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4環式環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4環式環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成し、C3~C6環式環の単一の炭素は、1個以下のハロゲン原子を含有する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成し、C3~C6環式環の単一の炭素は、1個以下のハロゲン原子を含有する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、非置換C3~C6環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Q1は、CR12であり、R12、並びにR1及びR2のうちの1つは、それらが結合している炭素原子とともに、C5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Q1はCHであり、Q2及びQ3はNであり、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環は、C1~C3アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、R13は、独立して、H、F、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、R13は、Hである。いくつかの実施形態では、R13は、CH3である。いくつかの実施形態では、Xは、Oである。いくつかの実施形態では、Xは、CH2である。いくつかの実施形態では、化合物は、
の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で提供される。
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((1’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((1’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で提供される。
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
別の態様では、本明細書に開示される化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が本明細書で提供される。
別の態様では、障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又は治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を対象に投与することを含み、障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、本明細書に開示される化合物の使用が本明細書で提供される。
別の態様では、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、本明細書に開示される化合物が本明細書で提供される。
別の態様では、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、本明細書に開示される組成物が本明細書で提供される。
別の態様では、患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、本明細書に開示される化合物、又は治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモン受容体関連障害は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に開示される化合物と、甲状腺ホルモン受容体とを接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボである。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する際に使用するための、本明細書に開示される化合物が本明細書で提供される。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する際に使用するための、本明細書に開示される組成物が本明細書で提供される。
定義
以下に、様々な実施形態について説明する。特定の実施形態は、網羅的な説明として、又は本明細書で考察されるより広範な態様への限定として意図されないことに留意すべきである。特定の実施形態と併せて記載される一態様は、必ずしもその実施形態に限定されるものではなく、任意の他の実施形態とともに実施することができる。
以下に、様々な実施形態について説明する。特定の実施形態は、網羅的な説明として、又は本明細書で考察されるより広範な態様への限定として意図されないことに留意すべきである。特定の実施形態と併せて記載される一態様は、必ずしもその実施形態に限定されるものではなく、任意の他の実施形態とともに実施することができる。
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変動する。当業者には明らかでない用語の使用が存在する場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス10%までを意味する。
要素を記載する文脈(特に、次の特許請求の範囲の文脈において)における、「a」、「an」及び「the」という用語並びに同様の指示対象の使用は、本明細書中に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の言及は、本明細書中に別段の指示がない限り、単に、範囲に含まれる各個別の値を個々に参照する簡略方法として機能することを意図しており、各個別の値は本明細書に個別に言及されているかのように、本明細書に組み入れられる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書中で別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示的な用語(例えば、「~等」)の使用は、単に実施形態をよりよく示すことを意図しており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲の範囲の限定を提示するものではない。本明細書中のいかなる文言も、不可欠なものとして、特許請求されない要素を示すとして解釈されるべきではない。
化学置換基の定義において、Rx及びRyの各々は独立して、水素、アルキル、炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの全ては、水素を除いて、任意選択的に置換される。
別段の指示がない限り、「TR」及び「THR」という略語は、甲状腺ホルモン受容体を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、化合物が投与される患者に著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。薬学的塩は、本明細書に開示される化合物と酸又は塩基との反応によって得ることができる。塩基形成塩としては、限定されないが、アンモニウム塩(NH4
+);アルカリ金属塩、例えば限定されないが、ナトリウム又はカリウム塩;アルカリ土類塩、例えば限定されないが、カルシウム又はマグネシウム塩;有機塩基の塩、例えば限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン;並びにアミノ酸、例えば限定されないが、アルギニン及びリジン等のアミノ基との塩が挙げられる。有用な酸性塩としては、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、メタン-スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びサリチル酸塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」は、それが投与される患者に著しい刺激を引き起こさない化合物のエステルを指す。エステルを体内で代謝して、親化合物、例えば、特許請求の範囲に記載の化合物を生じさせる。したがって、エステルは、化合物の生物活性及び特性を無効にしない。薬学的エステルは、本明細書に開示される化合物とアルコールとの反応によって得ることができる。メチル、エチル、及びイソプロピルエステルは、調製される一般的なエステルのうちのいくつかである。他の好適なエステルは、当業者に周知である(例えば、Wuts,P.G.M.,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,5thEd.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,2014(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)を参照されたい)。
本明細書に開示される化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、それらは、ラセミ体又は個々の鏡像異性体として存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が、本開示の範囲に含まれることに留意すべきである。したがって、R又はSの指定がないキラル中心の例示は、本開示の範囲が、R異性体、S異性体、異性体のラセミ混合物、又は一方の異性体が他方よりも大きな存在量で存在する混合物を含むことを意味する。
本明細書に開示される化合物の調製のためのプロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、そのような異性体は、分取キラルクロマトグラフィー等の従来の技術によって分離され得る。化合物は、ラセミ形態で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体は、立体選択的合成によって、又は分割によって調製されてもよい。化合物は、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸等の光学的に活性な酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて遊離塩基の分別結晶化及び再生成等の標準的な技術によって、それらの構成要素の鏡像異性体に分割され得る。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続いてキラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去によっても分割され得る。
別段の指示がない限り、置換基が「任意選択的に置換される」とみなされる場合、置換基は、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバモイル、N-カルバモイル、O-チオカルバモイル、N-チオカルバモイル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、O-シアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、及び一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ(例えば、-NRxRy)、並びにそれらの保護された誘導体から個別に、かつ独立して選択される1個以上の(例えば、1~2個、又は1~3個、又は1~4個、又は1~5個、又は1~6個の)基で置換されてもよい基であることを意味する。上述の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に既知であり、上述のWuts等の参考文献に見出され得る。
本明細書で使用される場合、「炭素環式環」は、環内の全ての原子が炭素原子である芳香族又は非芳香族の環構造である。したがって、環構造は、完全に飽和、完全に不飽和、又は部分的に飽和であってもよい。環内の原子のいずれかが炭素原子以外のものである場合、環は、「ヘテロ環式環」である。環内にある原子の例としては、硫黄、酸素、及び窒素が挙げられる。炭素環式環又はヘテロ環式環は、多環式、例えば、縮合環系、スピロ環式環系、又は架橋環系であってもよい。これらの多環式環としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル(すなわち、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、ノルボルネニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル等が挙げられる。追加の非限定的な例としては、以下のような二環式環が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、完全に非局在化されたπ電子系を有する炭素環式(全ての炭素)環を指す。「アリール」基は、2つ以上の縮合環(2個の隣接する炭素原子を共有する環)で構成され得る。アリールが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、完全に非局在化されたπ電子系を有する。縮合環系内の他の環は、完全に非局在化されたπ電子系を有していても有していなくてもよい。更に、他の環は、1個以上のヘテロ原子(例えば、O、N、又はS)を含有してもしなくてもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンのラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。追加の非限定的な例としては、
が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、完全に非局在化されたπ電子系を有し、環内に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する環を指す。「ヘテロアリール」基は、2つ以上の縮合環(2個の隣接する炭素原子を共有する環)で構成され得る。ヘテロアリールが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、完全に非局在化されたπ電子系を有する。縮合環系内の他の環は、完全に非局在化されたπ電子系を有していても有していなくてもよい。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、フタラジノン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ」が使用される場合は、少なくとも1個の炭素原子が、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、アルキル又はアリール基等の特定の基を意味することが意図される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖が完全に飽和した(二重結合又は三重結合がない)炭化水素基を指す。本明細書に開示される化合物のアルキル基は、1~20個の炭素原子を含んでもよい。本明細書のアルキル基はまた、1~10個の炭素原子を有する中程度の大きさのものであってもよい。本明細書のアルキル基はまた、1~5個の炭素原子又は1~6個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、アミル、t-アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される化合物のアルキル基は、置換又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバモイル、N-カルバモイル、O-チオカルバモイル、N-チオカルバモイル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、保護されたC-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、アミノ(例えば、-NRxRy)、及び保護されたアミノから独立して選択される1個以上の基であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖に1つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。本明細書に開示される化合物のアルケニル基は、2~20個の炭素原子を含んでもよい。本明細書のアルケニル基はまた、2~10個の炭素原子を有する中程度の大きさのものであってもよい。本明細書のアルケニル基はまた、2~5個の炭素原子又は2~6個の炭素原子を有する低級アルケニルであってもよい。本明細書に開示される化合物のアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して、又は任意選択的な置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖に1つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。本明細書に開示される化合物のアルキニル基は、2~20個の炭素原子を含んでもよい。本明細書のアルキニル基はまた、2~10個の炭素原子を有する中程度の大きさのものであってもよい。本明細書のアルキニル基はまた、2~5個の炭素原子又は2~6個の炭素原子を有する低級アルキニルであってもよい。本明細書に開示される化合物のアルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して、又は任意選択的な置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、「-O-(アルキル)」基を指し、式中、「アルキル」は、上で定義される通りである。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、「R×C(=O)-」基を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和(二重結合なし)の炭化水素環を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、環内に完全に非局在化されたπ電子系を形成しないことを条件として、二重結合又は1つ以上の二重結合を含有しない炭化水素環を指す。本明細書に開示される化合物のシクロアルキル基は、C3~C8の範囲であってもよい。シクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基の置換に関して上に示されるものから選択され得る。「シクロアルキル」基は、2つ以上の縮合環(2個の隣接する炭素原子を共有する環)で構成され得る。シクロアルキルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義されるシクロアルキルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、環内に1つ以上の二重結合を含有するシクロアルキル基を指すが、1つを超えて存在する場合、それらは環内に完全に非局在化されたπ電子系を形成することはできない(そうでなければ、基は本明細書で定義される「アリール」である)。本明細書に開示される化合物のシクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、2つ以上の縮合環(2個の隣接する炭素原子を共有する環)で構成され得る。シクロアルケニルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義されるシクロアルケニルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであってもよい。
「アルキレン」という用語は、二ラジカルであり、他の2つの部分に接続されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。したがって、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、イソプロピレン(IUPAC:(メチル)エチレン)(-CH2-CH(CH3)-)、及びイソブチレン(IUPAC:2-(メチル)プロピレン)(-CH2-CH(CH3)-CH2-)は、アルキレン基の例であるが、これらに限定されない。同様に、「シクロアルキレン」という用語は、他の2つの部分に類似の方法で結合する、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基を指す。アルキル基及びシクロアルキル基が不飽和炭素を含有する場合、「アルケニレン」及び「シクロアルケニレン」という用語が使用される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ脂環式」、又は「ヘテロアリ-シクリル」は、環系内に、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を有する環を指す。環はまた、環内に完全に非局在化されたπ電子系を形成しないことを条件として、1つ以上の二重結合を含有してもよい。本明細書で定義される環は、炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子からなる安定な3員~18員の環であり得る。本明細書に開示される化合物のヘテロシクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保護されたアミノ、カルボキサミド、保護されたカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、及びトリフルオロメタン-スルホンアミドからなる群から独立して選択される1つ以上の基であってもよい。「ヘテロシクロアルキル」基は、2つ以上の縮合環(2個の隣接する炭素原子を共有する環)で構成され得る。ヘテロシクロアルキルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義されるヘテロシクロアルキルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであってもよい。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、「(炭素環式)アルキル」は、炭素環式基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、(ヘテロ環式)アルキル」は、ヘテロ環式基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、「(ヘテロアリール)アルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレンを指す。
「O-カルボキシ」基は、「RxC(=O)O-」基を指す。
「C-カルボキシ」基は、「-C(=O)ORx」基を指す。
「アセチル」基は、CH3C(=O)-基を指す。
「C-アミド」基は、「-C(=O)NRxRy」基を指す。
「N-アミド」基は、「RyC(=O)NRx-」基を指す。
「ペルハロアルキル」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。
当業者に周知の技術を使用して、本明細書の化合物上の任意の非置換又は一置換のアミン基をアミドに変換することができ、任意のヒドロキシ基をエステルに変換することができ、任意のカルボキシル基を、アミド又はエステルのいずれかに変換することができる(例えば、上述のWutsを参照されたい)。
1つ以上のキラル中心を有する本明細書に開示される化合物のうちの任意の化合物において、絶対的な立体化学が明示的に示されない場合、各中心は独立してR若しくはS、又はそれらの混合物であり得ることが理解される。加えて、E又はZとして定義され得る1つ以上の二重結合生成幾何異性体を有する本明細書に開示される化合物のうちの任意の化合物において、各二重結合は、独立して、E若しくはZ、又はそれらの混合物であり得ることが理解される。
本明細書における化合物の開示は、適用可能であれば、その互変異性体の開示を本質的に含むことが理解される。例えば、以下の開示:
(式中、Rxは、Hである)
はまた、以下の開示、
及びその逆を、たとえ2つの構造のうちの1つのみが開示されている場合であっても、含む。
はまた、以下の開示、
本開示全体を通して、化合物を例示又は命名する場合、その化合物の同位体的に濃縮された類似体も企図されることを理解されたい。例えば、化合物は、水素の代わりに組み込まれた重水素、又は天然の同位体分布を有する炭素の代わりに炭素-13を有し得る。同位体濃縮は、化合物上の1つの位置上にあってもよく、すなわち、1個の水素のみが重水素に置き換えられてもよく、又は1つより多い位置上にあってもよい。本開示はまた、全ての類似の原子がそれらのあまり一般的でない同位体によって置き換えられる化合物、例えば、全ての水素原子が重水素によって置き換えられたペル重水素化合物を包含する。同位体的に濃縮された化合物は、NMRスペクトルを得るとき、又は反応を受けた化合物の反応速度を管理する際に同位体効果を利用するときに有用である。
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に開示される1つ以上の化合物と、希釈剤又は担体等の他の化学構成要素との混合物を指す。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を促進する。経口、注射、エアロゾル、非経口、及び局所投与を含むが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在する。薬学的組成物は、化合物を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等と反応させることによっても得ることができる。
「担体」という用語は、化合物の細胞又は組織への取り込みを促進する化学化合物を定義する。例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)は、生物の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進するため、一般的に利用される担体である。
「希釈剤」という用語は、目的の化合物を溶解するとともに、化合物の生物活性形態を安定化する、水中で希釈される化学化合物を定義する。緩衝溶液に溶解した塩は、当該技術分野において希釈剤として利用される。一般的に使用される緩衝溶液の1つは、ヒト血液の塩条件を模倣するため、リン酸緩衝生理食塩水である。緩衝塩は、低濃度で溶液のpHを制御することができるため、緩衝希釈剤は、化合物の生物活性を改変することはほとんどない。
特定の実施形態において、同じ物質は、担体、希釈剤、若しくは賦形剤として作用し得るか、又は2つの役割のいずれかを有し得るか、又は3つ全ての役割を有し得る。したがって、薬学的組成物への単一の添加剤は、複数の機能を有することができる。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にしない担体又は希釈剤を定義する。
化合物
一態様では、式Iの化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R7が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、F、又はC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
Q1、Q2、及びQ3が全てCHであり、R10及びR11が両方ともHではない場合、R6が、以下から選択され、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一態様では、式Iの化合物、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、F、又はC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
Q1、Q2、及びQ3が全てCHであり、R10及びR11が両方ともHではない場合、R6が、以下から選択され、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
別の態様では、式I’の化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R7が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
別の態様では、式IAの化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R7が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、Q1は、Nである。いくつかの実施形態では、Q2は、Nである。いくつかの実施形態では、Q3は、Nである。いくつかの実施形態では、Q1、Q2、及びQ3のうちの1つのみが、Nである。いくつかの実施形態では、Q3は、Nである。いくつかの実施形態では、Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つが、Nである。
いくつかの実施形態では、Q1は、CR12である。いくつかの実施形態では、Q1は、CR12であり、Q2及びQ3は、両方ともCR13である。いくつかの実施形態では、Q1は、CHである。いくつかの実施形態では、Q1、Q2、及びQ3は、全てCHである。
いくつかの実施形態では、Q4は、Nである。いくつかの実施形態では、Q4は、CR13である。いくつかの実施形態では、Q4は、CHである。
いくつかの実施形態では、Q1は、CR12であり、Q2、Q3、及びQ4は、両方ともCR13である。いくつかの実施形態では、Q1、Q2、Q3、及びQ4は、全てCHである。
いくつかの実施形態では、R12は、H、ハロゲン、-CN、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は、H、F、又はC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は、H、又はC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は、Hである。いくつかの実施形態では、R12は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R12はFである。
いくつかの実施形態では、R13は、独立して、H、F、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、R13は、独立して、H、及びC1~C3アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、R13は、Hである。いくつかの実施形態では、R13は、C1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R13は、CH3である。
いくつかの実施形態では、R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、各々独立して、H;ハロゲン;ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル;並びにハロゲン、及びハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、ハロゲン、及びハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、ハロゲン、及びハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、多環式環は、スピロ環式環系である。いくつかの実施形態では、多環式環は、縮合環系である。いくつかの実施形態では、多環式環は、架橋環系である。
いくつかの実施形態では、R12、並びにR1及びR2のうちの1つは、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、多環式環は、スピロ環式環系である。いくつかの実施形態では、多環式環は、縮合環系である。いくつかの実施形態では、多環式環は、架橋環系である。
いくつかの実施形態では、R3及びR4は、各々独立して、ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;ハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ;及びハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、各々独立して、Cl;-CN;ハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;ハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ;及びハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、各々独立して、ハロゲン及びC1~C3アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、両方ともハロゲンである。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、両方ともClである。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、両方ともメチルである。
いくつかの実施形態では、R5は、H;ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C2アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;並びにハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシである。いくつかの実施形態では、R5は、水素、又はC1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R5は、水素である。
いくつかの実施形態では、R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換される4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換される4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC6~C10アリール環を形成する。いくつかの実施形態では、R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換される5若しくは6員の部分的にヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、R6は、
である。いくつかの実施形態では、R6は、
であり、R8はHである。いくつかの実施形態では、R6は、
であり、R8は、C1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R6は、
であり、R8は、CH3である。
いくつかの実施形態では、R8は、Hである。いくつかの実施形態では、R8は、C1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R8は、CH3である。
いくつかの実施形態では、R6は、
である。いくつかの実施形態では、R6は、
であり、R9は、-CN、又は-NH2である。いくつかの実施形態では、R6は、
であり、R9は、-NH2である。いくつかの実施形態では、R6は、
であり、R9はHである。いくつかの実施形態では、R6は、
であり、R9は、CH3である。
いくつかの実施形態では、R9は、-CN、又は-NH2である。いくつかの実施形態では、R9は、-NH2である。いくつかの実施形態では、R9は、Hである。いくつかの実施形態では、R9は、CH3である。
いくつかの実施形態では、R6は、
である。いくつかの実施形態では、R6は、
であり、R10及びR11は、各々独立して、F、又はC1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R6は、
であり、R10及びR11は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、R6は、
である。
いくつかの実施形態では、R7はHである。
いくつかの実施形態では、Q1は、CR12であり、R12、並びにR1及びR2のうちの1つは、それらが結合している炭素原子とともに、C5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、R12は、H、ハロゲン、又はC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は、Hである。いくつかの実施形態では、R12は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、R12は、Fである。いくつかの実施形態では、R12は、Clである。いくつかの実施形態では、R12は、又はC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は、CH3である。いくつかの実施形態では、R12は、H、ハロゲン、-CN、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルであり、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルは、1~5個のハロゲンで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、R12は、任意選択的に1~3個のハロゲンで置換される、C1~C3アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は、CF3であるである。
いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4環式環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4環式環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル;任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成し、C3~C6環式環の単一の炭素は、1個以下のハロゲン原子を含有する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成し、C3~C6環式環の単一の炭素は、1個以下のハロゲン原子を含有する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、非置換C3~C6環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Q1は、CR12であり、R12、並びにR1及びR2のうちの1つは、それらが結合している炭素原子とともに、C5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Q1はCHであり、Q2及びQ3はNであり、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環は、C1~C3アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Xは、Oである。いくつかの実施形態では、Xは、CH2である。
いくつかの実施形態では、式I、I’、又はIAの化合物は、
の化学構造を有し、
式中、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、ハロゲン、及びハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されるC3~C6環式環を形成するか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、ハロゲン、及びハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する。
式中、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、ハロゲン、及びハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されるC3~C6環式環を形成するか、又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、ハロゲン、及びハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で開示される。
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((1’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で開示される。
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、及び
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、及び
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で開示される。
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、及び
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、及び
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
化合物の合成
本明細書に開示される化合物を、以下のスキームに示される一般的な合成手順を使用して合成した。各々の個々の例示されるステップの実施は、本明細書に開示される全範囲の化合物を合成するために以下のスキームの合成手順をどのように改変するかも知っている当業者の技能の範囲内である。個々の化合物の合成手順は、以下の実施例のセクションに提供される。
本明細書に開示される化合物を、以下のスキームに示される一般的な合成手順を使用して合成した。各々の個々の例示されるステップの実施は、本明細書に開示される全範囲の化合物を合成するために以下のスキームの合成手順をどのように改変するかも知っている当業者の技能の範囲内である。個々の化合物の合成手順は、以下の実施例のセクションに提供される。
式Aのいくつかの化合物が市販されており、式Aの化合物を調製するための多くの方法が文献に記載されており、この多くの方法としては、以下の参考文献に見出されるか、又はその中で参照される方法が含まれるが、これらに限定されない。(a)Hajra,S.et al.Org.Lett.2018,20,4540-4544。(b)Zaytsev,S.et al.Journal of Organic Chemistry 2018,83,8695-8709。(c)Wu,C.et al.Organic Letters(2014),16(7),1960-1963。(d)Ye,N.et al.ACS Infect Dis.2016,2,p382-392(e)Chen,L.et al.Journal of Organic Chemistry 2020,85,p5203。式Aの化合物を反応させて、以下の一般的なスキームに従って最終生成物を形成することができる。
スキーム1は、文献(例えば、J.Org.Chem.2012,77,7223-7231)中に見出される条件を使用した、4,4,5,5-テトラメチル-2-[(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル]-1,3,2-ジオキサボロランとの鈴木・宮浦クロスカップリングにおける、式B1の化合物からの式B2の化合物の合成を記載する。Zは、好適な1つ以上の保護基(Pg)で官能化されたO又はNであり得る。
スキーム1.
スキーム2は、式A4の化合物の合成を記載する。式A1(式A1の化合物において「X」はハロゲン、例えば、Br又はIを表す)の化合物のトランスメタル化反応の後、一般式A2のアルデヒドに付加し、式A3のアルコール化合物が得られ、次いで、これを式A4の化合物へと還元する。式A4の化合物の保護基(Pg)の除去により、式A5の化合物が形成される。このスキームでは、アミド窒素が、任意選択的に後のステップで除去されるように、追加の、又はおそらくオルソゴナル(orthogonal)の保護基(任意選択的にR7)を必要とし得ることが理解される。
スキーム2.
スキーム3は、式B3の化合物の一般的な合成を記載する。式B1(X=ボロン酸)の化合物を、高温で、塩基(例えば、K2CO3)を含む極性非プロトン性溶媒中、Cu(I)媒介性カップリング反応下で、式B1aのフェノール化合物とカップリングさせ、B2型の中間体を得てもよい。代替的に、X=Br、又はヨウ素(式B1)である場合、カップリングを、塩基を含む適切な溶媒中、Pd触媒を用いて行ってもよい。その後の全体的な、又は段階的な保護基(Pg1及びPg)の脱保護により、B3の化合物が形成される。
スキーム3.
スキーム4には、塩基性条件下、好適な溶媒中、おそらく高温で、式C1の化合物と式C1aのニトロ芳香族化合物との反応により、式C2の化合物を得ることが記載されている。次いで、ニトロ基を、文献に記載される方法(例えば、Fe、NH4Cl)を使用して還元して、式C3の化合物を得ることができる。
スキーム4.
スキーム5に記載されるように、式D1の芳香族アミン化合物を、まず、対応するジアゾニウム塩を生成させ、続いてN-(2-シアノアセチル)-カルバメートと反応させ、次いでその後に環化させ、式D2の化合物を得ることによって、式D2のアザ-ウラシル化合物へと変換する。化学文献に記載された条件を用いる、式D2のニトリルから式D3のカルボン酸化合物にする、その後の加水分解。次いで、式D3の化合物は、アシルアジド中間体を形成してもよく、続いて、Curtius再配列によって式D4の化合物を形成してもよい。その後の脱保護(すなわち、保護基Pgの除去)により、式D5の化合物を得ることができる。
スキーム5.
スキーム6は、まず、ジアゾニウム塩を生成し、その後にテトラヒドロキシジボランと反応させることによって、式E2のボロン酸化合物へと変換することができる、式D1の芳香族アミン化合物を示す。代替的に、芳香族アミンは、サンドマイヤー反応を介してハロゲンへと変換することができる。次いで、ハロゲン化アリールを、例えば、B(IprO)3との反応において、ボロン酸へと変換し、次いで、HCl(水溶液)でクエンチし、式E2の化合物を得る。対応するボロン酸(式E2)を、好適に保護された(保護基「Pg)」式E1aのブロモ-アザウラシル化合物とカップリングさせることができる。得られた式E3の臭化アリール化合物は、置換反応によって、又は遷移金属触媒による変換のいずれかによって変換され、式E4の化合物を得ることができる。保護基(Pg)の除去により、式E5の化合物が形成される。
スキーム6.
スキーム7は、式E2のボロン酸化合物を、典型的な鈴木・宮浦クロスカップリング反応条件下で、臭素を有する式F1aの化合物にカップリングさせ、式F1の化合物を得ることを記載する。カップリングは、R8がHである場合に生じ得る。
スキーム7.
式G1の化合物は、スキーム8に記載されるように、式E2のボロン酸化合物を式G1aのアザ-ウラシル化合物とカップリングすることによって得られてもよい。次に、ベンジルオキシメチルアセタール保護基を、文献(例えば、Tetrahedron Letters 2012,53,pp 3758-3762)に記載される様々な方法を使用して脱保護することができる。
スキーム8.
式K1の化合物(スキーム9)は、芳香族アミンを、有機塩基の存在下、適切な有機溶媒中で、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチルと反応させることによって、形成することができる。標準的な加水分解条件を実施して、式K2の化合物を得る。また、式D1の化合物を、非極性有機溶媒中、塩基の存在下で、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボニルクロリドと反応させて、式K3の化合物を得てもよい。代替的に、式D1の化合物を、塩基及びカップリング剤の存在下で、極性非プロトン性溶媒中、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸と反応させて、式K3の化合物を得てもよい。式K4の化合物は、標準的な還元アミノ化条件下で、式D1の化合物を5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルバルデヒドと反応させることによって生成されてもよい。代替的に、式K4の化合物は、式D1の化合物を3-(ブロモメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(又は、例えば、3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン)と、任意選択的に加熱しつつ、塩基性条件下で反応させることによって生成してもよい。
スキーム9.
スキーム10は、式L3の化合物の合成を記載する。式L1のフェノール化合物を、ウィリアムソン型エーテル合成を介してアルキル化し、エーテルL2を形成することができる。例えば、クロロアセテートを好適な保護基(Pg=メチル、エチル、t-ブチル等)とともに使用すること。代替的に、ヒドロキシアセテート化合物を、典型的な光延条件下でフェノールL1と反応させて、L2の化合物を得ることができる。標準的な加水分解条件を使用して、エステル基を切断し、式L3の酸化合物を提供することができる。式L4の化合物は、文献(例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,14(18),4627-4631;2004)に記載されている方法を介して得られてもよく、この場合、酸素がブロモアセトニトリルでアルキル化され、次いでエーテル生成物が、ヒドロキシルアミンとの反応及びCDIとの環化によって式L4の化合物に環化される。
スキーム10.
スキーム11は、式M2の化合物の合成を記載する。ハロゲン化アリール化合物M1を、典型的な薗頭条件下でプロピオル酸メチルと反応させて、式M2の化合物を得る。式M3のヘテロ環に向けた環化は、文献(例えば、J.Med.Chem.2002,45,9,1785-1798、J.Med.Chem.2013,56,5,1894-1907)に記載されている条件下で生じる。代替的に、式M3の化合物は、他の記載された方法(例えば、J.Org.Chem.2000,65,4,1003-1007、J.Med.Chem.1989,32,9,2116-2128)によって生成することができる。
スキーム11.
スキーム12は、式M12の化合物の合成を記載する。アリールシアニド化合物M10は、ヒドロキシルアミンの添加によって式M11の化合物に変換することができる。式M12の化合物への更なる変換は、適切な溶媒中、塩基とともにカルボニルジイミダゾールの添加によって、多くの場合高温で進行する(例えば、Molecular Pharmaceutics,16(4),1489-1497;2019を参照されたい)。式M10の化合物は、銅触媒を使用して(ローゼンムント・フォンブラウン反応)、又は代替的にPd触媒(例えば、J.Am.Chem.Soc.,2011,133,10999-11005を参照されたい)を使用して、いくつかの記載された方法によって、ハロゲン化アリールM1から合成されてもよい。式M10のアリールシアニドはまた、サンドマイヤー反応を使用してアミンから生成されてもよい。
スキーム12.
式K3の化合物の代替的な合成は、有機溶媒(例えば、THF)中、LiHMDS(参考文献:J.Am.Chem.Soc.2019,141,11161-11172)中に見出される1つ以上の同等物の存在下で、アニリンD1と5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチルとを反応させるものであろう。
式Aの化合物の代替的な合成は、スキーム13に記載されている。Q1、Q2、及びQ3がC-アルキル又はC-ハロゲンである式N1のヒドラジン塩酸塩を、カルボン酸塩化物でアシル化するか、又は代替的には典型的なカップリング剤(例えば、HATU)を使用して、極性非プロトン性溶媒(例えば、DMF)中で、対応する酸とカップリングさせる。式N3のスピロオキシインドール(式中、R7はHである)を形成するための環化は、高温で高沸点溶媒(例えば、キノリン)中の酸化条件(例えば、CaO)下で進行する。次いで、式N3の特定の化合物を標準条件下で臭素化して、式Aの化合物(式中、X=Br)を得ることができる。代替的には、置換が可能な場合、化合物N3を酸化して、式Aの化合物(式中、X=O)を形成することができる(Brenner,Tetrahedron,42,p4267-4272,1996を参照されたい)。
スキーム13.
式Aの化合物を提供するための追加の方法は、スキーム14に記載されている。式N10のニトロ芳香族を、チオエステルと反応させ、文献(Bioorganic and Med.Chem.Letters,20(12),3526-3529;2010)に従ってオキシインドールN11を形成することができる。その後のステップでは、N11をアルキル化して式N12の化合物を形成し、ここでメトキシ基を後のステップで脱保護して、XがOHである式Aの化合物を得ることができる。
スキーム14.
薬学的組成物
別の態様では、本明細書に記載される化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる薬学的組成物が本明細書に開示される。
別の態様では、本明細書に記載される化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる薬学的組成物が本明細書に開示される。
別の態様では、本明細書に記載される式Iの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる薬学的組成物が本明細書に開示される。
本明細書に開示される薬学的組成物は、希釈剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、又は香味剤等の薬学的に許容される担体を含んでいてもよく、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、若しくはシロップ等の経口剤形、又は外部使用のための液体、外部使用のための懸濁液、外部使用のためのエマルション、ゲル(軟膏等)、吸入剤、散布剤、注射等の非経口剤形へと製剤化されてもよい。上述の剤形は、様々な形態、例えば、単回投与又は複数回投与のための剤形へと製剤化されてもよい。
本明細書に開示される薬学的組成物は、ラクトース、コーンスターチ等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の流動促進剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤、及び等張化剤等を含んでもよい。所望される場合、甘味剤及び/又は香味剤を添加してもよい。例示的な賦形剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油(HCO)、クレモフォール、炭水化物、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン)、無機塩、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤/充填剤、界面活性剤、潤滑剤(例えば、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウム)、タルク等の流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、酸、塩基、フィルムコート、これらの組み合わせ等が挙げられる。
具体的な炭水化物賦形剤としては、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボース等の単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース等の二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等の多糖類、及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール(グルシトール)、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール等のアルジトールが挙げられる。
無機塩又は緩衝剤としては、限定されないが、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
本開示で使用するのに好適な抗酸化剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
追加の例示的な賦形剤としては、界面活性剤、例えば、「Tween20」及び「Tween80」等のポリソルベート、及びF68及びF88(その両方がBASF、Mount Olive,N.J.から入手可能である)等のプルロニックス、ソルビタンエステル、脂質(例えば、リン脂質、例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリン、及びホスファチジルエタノールアミン)、脂肪酸及び脂肪族エステル、コレステロール等のステロイド、並びにEDTA、亜鉛及び他のこのような好適なカチオン等のキレート剤が挙げられる。
更に、本明細書に開示される組成物は、任意選択的に、1つ以上の酸又は塩基を含んでもよい。使用可能な酸の非限定的な例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。好適な塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられる。
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤構成要素の投与要件、及び組成物の特定の必要性に応じて変動することになる。しかしながら、一般に、賦形剤は、組成物中に、賦形剤の約1重量%~約99重量%、好ましくは約5重量%~約98重量%、より好ましくは約15重量%~約95重量%の量で存在する。一般に、本開示の組成物中に存在する賦形剤の量は、少なくとも約2重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、又は更に95重量%から選択される。
本明細書に記載の薬学的組成物は、ヒト患者自身に、又は併用療法におけるようにそれらが他の活性成分と混合されて、又は好適な担体若しくは賦形剤と混合されている薬学的組成物で投与され得る。本出願の化合物の製剤化及び投与のための技術は、”Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,18th edition,1990に見出され得る。
好適な投与経路は、例えば、経口、経皮、直腸、経粘膜、又は腸管投与を含んでもよく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射を含む非経口送達、並びに吸入、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射を含んでもよい。
本明細書に開示されている薬学的組成物は、それ自体が知られている形式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣剤作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスによって製造し得る。次いで、これらの薬学的組成物は、賦形剤及び/又は補助剤を含む1つ以上の既知の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化されてもよく、これは、活性化合物を、薬学的に使用可能な製剤へと加工するのを容易にする。周知の技術、担体及び賦形剤のいずれも、当該技術分野、例えば上のRemington’s Pharmaceutical Sciencesにおいて好適かつ理解されているように使用し得る。
本明細書に開示される製剤における使用に適した薬学的組成物は、活性成分が、その意図された目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。より具体的には、治療有効量とは、治療される対象の疾患を予防するか、その症状を緩和するか、又は改善するか、又は対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量とは、疾患の症状を緩和するか、又は改善するか、又は対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。
正確な投薬量は、薬物ごとに決定することができるが、ほとんどの場合、投薬量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人のヒト患者のための1日投薬量レジメンは、例えば、0.001mg~1000mg、好ましくは0.01mg~500mg、例えば、1~200mgの各成分、又は本明細書に開示される薬学的組成物の各活性成分、又は遊離塩基若しくは遊離酸として計算されるその薬学的に許容される塩の経口用量であってもよく、組成物は、1日に1~4回、又は1週間に1回投与される。代替的に、本明細書に開示される組成物は、持続放出、遅延放出、又は徐放性放出等の連続的な放出によって、好ましくは、1日当たり最大500mgの各成分の用量で投与されてもよい。したがって、各成分の経口投与による1日の総投薬量は、典型的には、0.1mg~2000mgの範囲である。
治療方法
別の態様では、患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、本明細書に記載される化合物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップとを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる方法が本明細書に開示される。
別の態様では、患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、本明細書に記載される化合物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップとを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる方法が本明細書に開示される。
別の態様では、患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、本明細書に記載される式Iの化合物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップとを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる方法が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、医師、医師の助手、看護師等の医療従事者は、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする個体、及び/又は本明細書に開示される化合物による治療の候補者を特定する。特定は、医学的試験結果、他の第一選択療法に対する非応答性、特定の肝臓障害の特定の性質等に基づいてもよい。
いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモン受容体関連障害は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される。
別の態様では、障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなり、障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、NASHを治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、肥満を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、高脂血症を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、高コレステロール血症を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、糖尿病を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、肝脂肪症を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される化合物と、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボであるが、一方で、他の実施形態では、接触させることは、インビボである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式I、I’、又はIAの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の薬学的組成物は、KHK阻害剤、FXRアゴニスト、SSAO阻害剤、FASN阻害剤、又はSCD1調節剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、KHK阻害剤は、PF-06835919であり、FXRアゴニストは、TERN-101(LY2562175)、トロピフェキソル、オベチコール酸(OCA)、又はASC42であり、SSAO阻害剤は、TERN-201であり、FASN阻害剤は、ASC40であり、SCD1調節剤は、アラムコールである。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される式Iの化合物と、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボであるが、一方で、他の実施形態では、接触させることは、インビボである。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される組成物と、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボであるが、一方で、他の実施形態では、接触させることは、インビボである。
実施例1。化合物1の調製
n-ブチルリチウム(6mL、ヘキサン中の2.5M、15.0mmol)を、テトラヒドロフラン(36mL)中の5-ブロモ-1H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(0.80g、3.76mmol)及びテトラメチルエチレンジアミン(1.75g、15.0mmol)の混合物に、窒素下、-78℃で滴下した。混合物を-78℃で1時間撹拌した後、CH3I(2.13g、15.02mmol)を5分間にわたって滴下した。混合物を室温まで加温し、5時間撹拌した。反応物を、NH4Cl(飽和水溶液)を用いて室温でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(17/83)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5-ブロモ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(350mg、39%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):241[M+H]+.
40mLのバイアルに、5-ブロモ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(0.35g、1.45mmol)、ジヒドロピラン(2.44g、29.0mmol)、p-トルエンスルホン酸(0.10g、0.57mmol)、CH2Cl2(7mL)を投入した。反応物を40℃で3日間撹拌した。反応物を、水(20mL)でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。所望の生成物を、石油エーテル/酢酸エチル(9/1)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5-ブロモ-3,3-ジメチル-1-(オキサン-2-イル)ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(210mg、40%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):325[M+H]+.
40mLのバイアルに、5-ブロモ-3,3-ジメチル-1-(オキサン-2-イル)ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(210mg、0.65mmol)、2-[2,3,5-トリメチル-4-[(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチル]フェノキシ]酢酸t-ブチル(277mg、0.711mmol)、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)(76.0mg、0.097mmol)、ジオキサン(7mL)、リン酸カリウム(411mg、1.94mmol)、及び水(0.7mL)を室温で投入した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、100℃で16時間撹拌した。反応物を、室温で水(20mL)を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(9/1)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(4-[[3,3-ジメチル-1-(オキサン-2-イル)-2-オキソピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸tert-ブチル(30mg、9%)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):509[M+H]+.
8mLのバイアルに、2-(4-[[3,3-ジメチル-1-(オキサン-2-イル)-2-オキソピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル]-2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸t-ブチル(30.0mg、0.059mmol)、HCl(濃、1mL)、ジオキサン(2mL)を投入した。反応物を50℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(カラム:XBridge Prep OBD C18、30×150mm5mm、移動相A:水(50mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN、流速:25mL/分、勾配:7分間で10%B~30%B、254nmで収集)を用いた分取HPLCによって精製し、4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸(8.7mg、40%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.39(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.45-6.50(m,2H),6.26(s,2H),4.00(s,2H),2.05-2.33(m,9H),1.24(s,6H).LC-MS方法A、Rt:0.595(ESI,m/z):369[M+H]+.
実施例2。化合物2の調製
5’-ブロモ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(740mg、3.11mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.61g、31.1mmol)、及びTsOH(53.5mg、0.311mmol)のDCM(15mL)溶液を、40℃で一晩撹拌し、水(80mL)をクエンチした。得られた混合物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(6:94)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5’-ブロモ-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(850mg、85%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):322[M+H]+.
5’-ブロモ-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(700mg、2.17mmol)、2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン(981mg、4.35mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(152mg、0.217mmol)及び酢酸カリウム(639mg、6.52mmol)のDMSO(20ml)溶液を、窒素下、60℃で一晩撹拌し、水(60mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(9/1)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(600mg、78%)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):356[M+H]+.
5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(600mg、1.69mmol)のTHF(10mL)溶液に、酢酸(2.53g、42.2mmol)及び過酸化水素(1.43g、42.2mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、NaHCO3(80mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、5’-ヒドロキシ-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(230mg、52.5%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):260[M+H]+.
5’-ヒドロキシ-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(230mg、0.887mmol)、2-フルオロ-1,3-ジメチル-5-ニトロベンゼン(300mg、1.77mmol)及び炭酸カリウム(245mg、1.77mmol)のDMF(10mL)溶液を、120℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水(50mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(7/93)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(210mg、58%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):409[M+H]+.
5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(180mg、0.441mmol)及びトリフルオロ酢酸(5mL)のDCM(5mL)溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をNaHCO3(40mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(150mg粗)を褐色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):325[M+H]+.
エタノール(6mL)及び水(3mL)中の5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(150mg、0.462mmol)、Fe(154mg、2.77mmol)及び塩化アンモニウム(197mg、3.70mmol)の溶液を、60℃で3時間撹拌した。得られた混合物を水(30ml)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(110mg粗)を褐色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):295[M+H]+.
5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(110mg、0.374mmol)の水(8mL)、HCl(濃、3mL)及び酢酸(12mL)中の溶液に、水(3mL)中の亜硝酸ナトリウム(51.6mg、0.748mmol)を0℃で滴下した。添加後、反応物を0℃で45分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水(16mL)及びピリジン(6mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(233mg、1.50mmol)の溶液に0℃で速やかに添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水(30mL)及び石油エーテル(30mL)で洗浄し、IRランプ下で乾燥させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(80mg粗)を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。LC-MS(ESI,m/z):462[M+H]+.
(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(80mg、0.173mmol)及び酢酸カリウム(85.1mg、0.865mmol)のDMA(3mL)溶液を、窒素雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。得られた溶液を、Pre-HPLC(YMC-Actus Triart C18、30mm×150mm、5μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:7分間で18Bから48B、254nm、RT1:6.05分)によって精製して、2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(37.4mg、21%)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.25(s,2H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.55-6.57(m,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),2.14(s,6H),1.60-1.63(m,2H),1.52-1.59(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):416[M+H]+.LC-MS方法A、Rt:0.686.
実施例3。化合物3の調製
n-BuLi(10mL、16mmol)を、5-ブロモインドリン-2-オン(1g、4.72mmol)の無水THF(63mL)溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、TMEDA(2.42mL、16mmol)及び1,3-ジヨードプロパン(0.54mL、4.72mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温まで加温した。反応混合物を、室温で28時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl(2回)で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0%~5%のCH3OH)によって精製し、5’-ブロモスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(268mg、23%)を橙色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):C11H10BrNO[M+H]+:252.1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.14-2.25(m,2H),2.27-2.42(m,4H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),7.33(dd,J=8.3Hz,1.9Hz,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),10.36(s,1H)ppm.
n-BuLi(10mL、16mmol)を、5-ブロモインドリン-2-オン(1g、4.72mmol)の無水THF(63mL)溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、TMEDA(2.42mL、16mmol)及び1,3-ジヨードプロパン(0.54mL、4.72mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温まで加温した。反応混合物を、室温で28時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl(2回)で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0%~5%のCH3OH)によって精製し、5’-ブロモスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(268mg、23%)を橙色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):C11H10BrNO[M+H]+:252.1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.14-2.25(m,2H),2.27-2.42(m,4H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),7.33(dd,J=8.3Hz,1.9Hz,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),10.36(s,1H)ppm.
5’-ブロモ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(1g、3.97mmol)、DHP(3.34g、39.7mmol)及びTsOH(70mg、0.397mmol)のDCM(10mL)溶液を、40℃で一晩撹拌し、水(50mL)をクエンチした。得られた混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(5/95)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、5’-ブロモ-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(800mg、60%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):336[M+H]+.
5’-ブロモ-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(800mg、2.38mmol)、2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン(1.07g、4.76mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(167mg、0.238mmol)及び酢酸カリウム(700mg、7.14mmol)のDMSO(15mL)溶液を、窒素下で60℃で一晩撹拌し、水(60mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(9/1)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(620mg、71%)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):370[M+H]+.
5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(620mg、1.68mmol)のTHF(10mL)溶液に、酢酸(2.52g、42.0mmol)及び過酸化水素(1.43g、42.0mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3(60mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(21/79)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、5’-ヒドロキシ-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(270mg、59%)を桃色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):274[M+H]+.
5’-ヒドロキシ-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(270mg、0.988mmol)、2-フルオロ-1,3-ジメチル-5-ニトロベンゼン(334mg、1.98mmol)及び炭酸カリウム(273mg、1.98mmol)のDMF(10mL)溶液を、120℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水(50mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(7/93)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(320mg、77%)を白色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):423[M+H]+.
5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(320mg、0.757mmol)及びトリフルオロ酢酸(6mL)のCH2Cl2(6mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム(40mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(310mg粗)を褐色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):339[M+H]+.
エタノール(8mL)及び水(4mL)中の5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(250mg、0.739mmol)、鉄粉(247mg、4.43mmol)及び塩化アンモニウム(316mg、5.91mmol)の溶液を、60℃で3時間撹拌した。得られた混合物を水(30mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(230mg粗)を褐色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):309[M+H]+.
5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(230mg、0.746mmol)の水(16mL)、HCl(濃、6mL)及び酢酸(24mL)中の溶液に、水(5mL)中の亜硝酸ナトリウム(103mg、1.49mmol)を0℃で滴下した。添加後、反応物を0℃で45分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水(16mL)及びピリジン(6mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(698mg、4.48mmol)の溶液に0℃で速やかに添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水(50mL)及び石油エーテル(50mL)で洗浄し、IRランプ下で乾燥させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(200mg粗)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):476[M+H]+.
N-[シアノ[2-(3,5-ジメチル-4-{1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オンオキシ}フェニル)ヒドラジン-1-イリデン]カルボニル]カルバミン酸エチル(200mg、0.421mmol)及び酢酸カリウム(206mg、2.11mmol)のDMA(8mL)溶液を、窒素雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。得られた溶液を、カラム:Kinetex EVO C18カラム、30×150、5μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:12%Bから42%Bを7分で、254nm、RT:6.53分)によって精製し、2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(60.2mg、33%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.30(s,2H),7.12(d,J=2.1Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.51-6.54(m,1H),2.50-2.69(m,2H),2.33-2.39(m,3H),2.14-2.26(m,7H).LC-MS(ESI,m/z):430[M+H]+.LC-MS方法A、Rt:0.708.
実施例4。化合物4の調製
4-ブロモ-3,5-ジメチルアニリン(10g、50.0mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(14.70g、70.0mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で2時間撹拌し、NaHCO3溶液でクエンチした。混合物をCH2Cl2(2×150mL)で抽出し、有機層を合わせ、NaHCO3溶液で洗浄し、ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、N-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(14g、90%)を灰色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):296[M+H]+.
4-ブロモ-3,5-ジメチルアニリン(10g、50.0mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(14.70g、70.0mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で2時間撹拌し、NaHCO3溶液でクエンチした。混合物をCH2Cl2(2×150mL)で抽出し、有機層を合わせ、NaHCO3溶液で洗浄し、ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、N-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(14g、90%)を灰色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):296[M+H]+.
N-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(7.00g、23.6mmol)のTHF(200mL)溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でCH3Li/LiBr(33.1mL、33.1mmol、ジエチルエーテル中の1M)を滴下した。混合物を-78℃で5分間撹拌した後、sec-BuLi(25.5mL、ヘキサン中の1.3M、33.1mmol)を滴下した。-78℃で5分間撹拌した後、DMF(12.1g、165mmol)を滴下した。添加が完了した後、混合物を周囲温度まで加温し、30分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ホルミル-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド(1.5g、23%)を橙色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):246[M+H]+.
5-ブロモ-1,3-ジヒドロインドール-2-オン(3.00g、14.1mmol)のTHF(60mL)溶液に、0℃でn-ブチルリチウム(3.08g、48.1mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、TMEDA(5.59g、48.1mmol)及び1,3-ジヨードプロパン(4.19g、14.1mmol)を添加し、反応物を室温まで加温した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、NH4Cl溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、5’-ブロモ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(600mg、16%)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.36(s,1H),7.74(s,1H),7.33-7.36(m,1H),6.73-6.76(m,1H),2.12-2.46(m,6H).LC-MS(ESI,m/z):252[M+H]+.
5’-ブロモ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(1.50g、5.95mmol)のTHF(30mL)溶液に、水素化ナトリウム(357mg、鉱物油中60%、8.92mmol)を0℃で添加した。次いで、反応物を室温で50分間撹拌し、-78℃まで冷却した。n-BuLi(5.2mL、ヘキサン中の2.5M、13.1mmol)を、-78℃で反応物に添加し、-78℃で1時間撹拌した。次いで、2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ホルミル-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド(1.46g、5.95mmol)のTHF(10mL)溶液を反応物に滴下した。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、室温で2時間撹拌し、NH4Cl溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、2,2,2-トリフルオロ-N-{4-[ヒドロキシ(2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アセトアミド(700mg、26%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):419[M+H]+.
2,2,2-トリフルオロ-N-{4-[ヒドロキシ(2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イル)メチル]-3,5-ジメチルフェニル}アセトアミド(700mg、1.67mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、トリエチルシラン(1.17g、10.0mmol)及びTBSOTf(97.3mg、0.368mmol)を0℃で添加した。反応物を、室温で2時間撹拌し、NaHCO3溶液でクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、N-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(660mg、88%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):403[M+H]+.
N-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(660mg、1.64mmol)のCH3OH(33mL)溶液に、H2O(6.6mL)中のNaOH(262mg、6.56mmol)を添加した。反応物を、60℃で一晩撹拌した。反応物に水(50mL)を添加し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(500mg、90%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):307[M+H]+.
酢酸(42mL)、HCl(濃、14mL)、及び水(34mL)中の5’-[(4-アミノ-2,6-ジメチルフェニル)メチル]-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(500mg、1.63mmol)の溶液に、水(3mL)中の亜硝酸ナトリウム(236mg、3.43mmol)を0℃で添加した。次いで、反応物を0℃で45分間撹拌した。次いで、反応混合物を、ピリジン(16mL)及び水(35mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(510mg、3.26mmol)の溶液に添加し、これを0℃で10分間撹拌した。次いで、得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、濾過した。沈殿をH2O(50mL)/PE(50mL)で洗浄し、IRランプ下で乾燥させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(580mg、71%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):474[M+H]+.
(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(480mg、1.01mmol)のDMA(10mL)溶液に、酢酸カリウム(497mg、5.07mmol)を添加した。反応物を、120℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(50mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(450mg、粗)を黄色油状物として得た。粗物質(250mg)を、分取HPLC(カラム:Kinetex EVO prep C18、30×150、5μm、移動相A:水(50mmol/L NH4HCO3)、移動相B:CH3CN、流速:60mL/分、勾配:5%Bから38%Bを9分で、254nm、RT:6.67分)によって精製し、2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(108.4mg、47.74%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ 7.30(s,1H),7.22(s,2H),6.70-6.77(m,2H),4.13(s,2H),2.49-2.57(m,2H),2.17-2.36(m,10H)。LC-MS(ESI,m/z):428[M+H]+.
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(150mg、0.324mmol)の酢酸(5mL)溶液に、HCl(濃、2.5mL)を添加した。反応物を、100℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、NaHCO3溶液(50mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、有機層を廃棄した。水層のPH値を、濃HClを用いて3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(80mg、48%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):447[M+H]+.
2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(100mg、0.224mmol)のt-ブタノール(5mL)溶液に、トリエチルアミン(1812mg、1.79mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(308mg、1.12mmol)を添加した。反応物を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル(100mL)に溶解し、有機層を合わせ、NaHCO3溶液(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、N-[2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-イル]カルバミン酸t-ブチル(110mg、85.40%)を黄色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):518[M+H]+.
N-[2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-イル]カルバミン酸t-ブチル(100mg、0.193mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。試料を、分取HPLC(カラム:XBridge Prep OBD C18カラム、30×150mm 5μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:CH3CN、流速:60mL/分、勾配:14%Bから40%Bを9分で、254nm、RT:8.50分)によって精製し、6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(4)(18.3mg、22%)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(br,1H),10.14(s,1H),7.35(s,1H),7.21(s,2H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.29(s,2H),4.00(s,2H),2.32-2.43(m,2H),2.12-2.25(m,10H).LC-MS(ESI,m/z):418[M+H]+.LC-MS方法B、Rt:0.925.
実施例5。化合物5の調製
シクロブタンカルボニルクロリド(23.7mL、207mmol)を、無水DMF(100mL)中のフェニルヒドラジニウムクロリド(30g、207mmol)及びピリジン(50mL、622mmol)の溶液に、N2下、-20℃で滴下した。反応混合物を-20℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(1.2L)中に注ぎ、沈殿を濾別し、水で洗浄し(3回)、減圧下、60℃で乾燥させて、N’-フェニルシクロブタンカルボヒドラジド(39g、99%)を白色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.73-1.83(m,1H),1.87-1.98(m,1H),2.02-2.22(m,4H),3.11(quint.,J=8.3Hz,1H),6.62-6.72(m,3H),7.08-7.17(m,2H),9.48(s,1H)ppm.LCMS:C11H14N2O[M+H]+:191
CaO(115g、2049mmol)を、N2下、N’-フェニルシクロブタンカルボヒドラジド(39g、205mmol)のキノリン(39mL)溶液に添加した。反応混合物を260℃で17時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、酸性pHに達するまで、37%のHClをゆっくりと添加することによってクエンチした。残渣をEtOAcで希釈し、沈殿を濾過によって除去した。有機相を分離し、37%HCl(2回)及びブライン(2回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中10%~30%のEtOAc)によって精製して、スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン3(4.6g、13%)を黄色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.15-2.32(m,4H),2.35-2.46(m,2H),6.78(d,J=7.4Hz,1H),6.99(t,J=7.4Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=7.4Hz,1H),10.20(s,1H)ppm.LCMS:C11H11NO[M+H]+:174
NBS(5.67g、31.9mmol)を、スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(4.6g、26.6mmol)のMeCN(48mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄した。沈殿をEtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-ブロモスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(6.3g、94%)をベージュ色生成物として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.11-2.24(m,2H),2.26-2.42(m,4H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),7.33(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),10.34(s,1H)ppm.LCMS:C11H10BrNO[M+H]+:252/254
3,4-ジヒドロ-2h-ピラン(45mL、497mmol)を、5’-ブロモスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(6.27g、24.9mmol)及びp-TsOH・H2O(1.89g、9.95mmol)の無水DCM(150mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を40℃で30時間撹拌した。追加の3,4-ジヒドロ-2h-ピラン(45mL、497mmol)及びp-TsOH・H2O(1.89g、9.95mmol)を添加し、反応混合物を40℃で10時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(200mL)でクエンチした。相を分離し、水相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中0%~20%のEtOAc)によって精製して、5’-ブロモ-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(5.21g、62%)を黄色油状物として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.44-1.68(m,5H),1.84-1.96(m,1H),2.12-2.26(m,2H),2.29-2.46(m,4H),3.58(t,J=11.0Hz,1H),4.00(d,J=11.1Hz,1H),5.36(d,J=11.1Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1H)ppm.LC-MS:C16H18BrNO2[M+H]+:336/338.
N2下、無水DMSO(103mL)中の5’-ブロモ-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(5.2g、15.5mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(10.5g、46.5mmol)、KOAc(4.56g、46.5mmol)及びPdCl2[P(o-Tol)3]2(0.12g、0.15mmol)の混合物を90℃で22時間撹拌した。追加のKOAc(6.96g、71.0mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(16.0g、71.0mmol)及びPdCl2[P(o-Tol)3]2(0.24g、0.30mmol)を添加し、反応混合物を90℃で20時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中0%~20%のEtOAc)によって精製して、5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(5.72g、定量的)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):0.97(s,6H),1.44-1.68(m,5H),1.87-1.95(m,1H),2.10-2.38(m,6H),3.59(t,J=11.0Hz,1H),3.76(s,4H),4.01(d,J=11.1Hz,1H),5.37(d,J=11.0Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.87(s,1H)ppm.
H2O230%(40mL、387mmol)及びAcOH(22mL、387mmol)を、5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(5.72g、15.5mmol)のTHF(97mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中15%~30%のEtOAc)によって精製して、5’-ヒドロキシ-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.65g、39%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.43-1.73(m,5H),1.85-1.96(m,1H),2.07-2.31(m,6H),3.55(t,J=10.6Hz,1H),3.98(d,J=11.2Hz,1H),5.32(d,J=10.7Hz,1H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),6.98-7.04(m,1H),9.15(br s,1H)ppm.LC-MS:C16H19NO3[M+H]+:274
5’-ヒドロキシ-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.65g、6.04mmol)、1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(1.27g、6.04mmol、CAS:3107-19-5)及びK2CO3(1.25g、9.055mmol)のDMF(44mL)中の混合物を、N2下、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中4%~10%のMeOH)によって精製して、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.96g、70%)を黄色油状物として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.38-1.74(m,5H),1.84-1.94(m,1H),2.08-2.22(m,2H),2.26-2.41(m,4H),3.51-3.62(m,1H),3.98(d,J=11.2Hz,1H),5.35(d,J=11.0Hz,1H),6.69(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),8.55(s,2H)ppm.LC-MS:C22H20Cl2N2O5[M+H]+:463/465
TFA(3mL、40.1mmol)を、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.86g、4.01mmol)の無水DCM(39mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加のTFA(3mL、40.1mmol)を添加し、反応混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、MeCNと共蒸発させ(3回)、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.52g、定量的)を暗緑色の固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.06-2.22(m,2H),2.27-2.39(m,4H),6.59(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.71(d,J=8.5Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),8.54(s,2H),10.19(s,1H)ppm.LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M-H]-:377/379
Fe(1.12g、20.0mmol)を、EtOH(27mL)及び水(14mL)中の5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.52g、4.01mmol)及びNH4Cl(2.14g、40.1mmol)の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.19g、85%)を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.05-2.32(m,4H),2.33-2.45(m,2H),5.62(br s,2H),6.42(d,J=8.1Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.71(s,2H),7.15(s,1H),10.10(s,1H)ppm.LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349/351.
NaNO2(402.5mg、5.83mmol)の水(58mL)溶液を、HCl37%(24mL)、AcOH(95mL)、及び水(58mL)中の5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(970mg、2.78mmol)の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。並行して、水(71mL)及びピリジン(24mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(650.6mg、4.17mmol)の溶液を0℃で15分間撹拌した。第1の反応混合物を第2の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、EtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(972mg、68%)を暗橙色の固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.27(t,J=7.1Hz,3H),2.07-2.31(m,4H),2.35-2.43(m,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),6.49(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=2.5Hz,1H),8.04(s,2H),10.15(s,1H),10.92(s,1H),12.15(br s,1H)ppm.LC-MS:C23H19Cl2N5O5[M+H]+:516/518.
N2下、DMA(31mL)中の(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(942mg、1.82mmol)及びKOAc(358.1mg、3.65mmol)の混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相をブライン(3回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させて、2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(856mg、定量的)を褐色油状物として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):2.10-2.24(m,2H),2.28-2.40(m,4H),6.49(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),7.33(d,J=2.7Hz,1H),7.80(s,2H),10.18(s,1H),13.26(br s,1H)ppm.LC-MS:C21H13Cl2N5O4[M-H]-:468/470.
N2下、2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(586mg、1.82mmol)のHCl(濃、1.4mL)及びAcOH(2.8mL)中の溶液を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)を添加した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、MeOHに溶解し、乾燥するまで蒸発させ、2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(890mg、99%)を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.09-2.23(m,2H),2.27-2.41(m,4H),6.48(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.84(s,2H),10.17(s,1H),12.69(br s,1H)ppm.LC-MS:C21H14Cl2N4O6[M-H]-:487/489.
N2下、2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(317mg、0.65mmol)のメルカプト酢酸(1.1mL)溶液を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、メタノールに溶解し、乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のメタノール)によって精製して、エタノール(3回)との共蒸発の後、2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(5)(162mg、76%)を黄色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):2.10-2.24(m,2H),2.27-2.35(m,2H),2.36-2.42(m,2H),6.46(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.83(s,2H),10.17(s,1H),12.50(br s,1H)ppm.LC-MS:C20H14Cl2N4O4[M+H]+:445/447.
実施例6。化合物6の調製
トリエチルアミン(0.41mL、2.94mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.48mL、2.21mmol)を、2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(360mg、0.74mmol)のt-ブタノール(10mL)溶液に、N2下で添加した。得られた混合物を、85℃で20時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~10%のMeOH)によって精製して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(76mg、18%)をベージュ色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.45(s,9H),2.07-2.24(m,2H),2.25-2.43(m,4H),6.47(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.91(s,2H),9.00(br s,1H),10.16(s,1H),12.61(br s,1H)ppm.LC-MS:C25H23Cl2N5O6[M+H]+:560/562.
N2下、1,4-ジオキサン中の4N HCl(0.68mL、2.71mmol)中の(2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(76mg、0.14mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%~10%のMeOH)によって精製して、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(6)(51mg、82%)を黄色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):2.06-2.24(m,2H),2.25-2.35(m,2H),2.35-2.43(m,2H),6.46(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.54(br s,2H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),7.28(d,J=2.7Hz,1H),7.90(s,2H),10.16(s,1H),12.28(s,1H)ppm.LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460/462.
実施例7。化合物7の調製
500mLの丸底フラスコに、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(27.0g、198mmol)、フェニルヒドラジンHCl(25.8g、238mmol)、DMAP(31.5g、258mmol)、DCM(300mL)及びEDCI(49.4g、258mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、室温で、水を用いてクエンチした。得られた混合物をDCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE(1/2)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、3,3-ジフルオロ-N’-フェニルシクロブタン-1-カルボヒドラジド(36g、80%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):227[M+H]+.
500mLの丸底フラスコに、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(27.0g、198mmol)、フェニルヒドラジンHCl(25.8g、238mmol)、DMAP(31.5g、258mmol)、DCM(300mL)及びEDCI(49.4g、258mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、室温で、水を用いてクエンチした。得られた混合物をDCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE(1/2)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、3,3-ジフルオロ-N’-フェニルシクロブタン-1-カルボヒドラジド(36g、80%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):227[M+H]+.
1Lの3つ口の丸底フラスコに、3,3-ジフルオロ-N’-フェニルシクロブタン-1-カルボヒドラジド(35g、155mmol)、キノリン(500mL)及びCaO(4.95g、88.5mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、230℃で3時間撹拌した。反応物を、室温でHCl(6M)を用いてクエンチした。得られた混合物を水(1L)で希釈し、EtOAc(3×1L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE(1/4)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(5g、15%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.59(s,1H),7.40(d,J=6.0Hz,1H),7.19-7.28(m,1H),7.01-7.09(m,1H),6.87(d,J=6.0Hz,1H),2.99-3.18(m,2H),2.80-2.95(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):210[M+H]+.
3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(4g、19.1mmol)のMeCN(60mL)溶液に、NBS(4.08g、22.9mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、形成された固体を濾過し、水(300mL)で洗浄した。得られた固体を高減圧下で乾燥させ、5’-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(4g、73%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.72(s,1H),7.51(s,1H),7.41-7.45(m,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),2.95-3.14(m,4H).LC-MS(ESI,m/z):286[M-H]-.
5’-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(1g、3.47mmol)のTHF(20mL)溶液に、NaH(0.208g、鉱物油中60%、5.21mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、N2下、室温で50分間撹拌した。次いで、上述の混合物に、n-BuLi(3.1mL、ヘキサン中2.5M、7.64mmol)を滴下した。混合物を、-78℃で1時間撹拌した。次いで、THF(10mL)中の2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ホルミル-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド(0.85g、3.47mmol)を、-78℃で5分間にわたって滴下した。得られた混合物を、室温で1時間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE(1/2)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、N-(4-{3,3-ジフルオロ-2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イル(ヒドロキシ)メチル}-3,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(450mg、29%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),10.53(s,1H),7.51(s,1H),7.31(s,2H),6.75-6.84(m,2H),6.10(d,J=3.0Hz,1H),5.88(d,J=6.0Hz,1H),2.25(s,6H),2.00(s,4H).LC-MS(ESI,m/z):455[M+H]+.
N-(4-{3,3-ジフルオロ-2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イル(ヒドロキシ)メチル}-3,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(450mg、0.99mmol)のDCM(20mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルシラン(691mg、5.94mmol)及びTBSOTf(57.6mg、0.22mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3(水溶液)でクエンチした。得られた混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、N-(4-{3,3-ジフルオロ-2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}-3,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(400mg粗)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):439[M+H]+.
40mLのバイアルに、水(2mL)中のN-(4-{3,3-ジフルオロ-2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}-3,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(210mg、0.48mmol)、メタノール(18mL)、及び水酸化ナトリウム(76.6mg、1.92mmol)を、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、60℃で2時間撹拌し、室温で、水でクエンチした。得られた混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA(1/3)での分取TLCによって精製し、5’-[(4-アミノ-2,6-ジメチルフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(150mg、91%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):343[M+H]+.
水(10mL)、濃HCl(10mL)、及び酢酸(15mL)中の5’-[(4-アミノ-2,6-ジメチルフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(150mg、0.438mmol)の溶液に、水(4mL)中のNaNO2(121mg、1.75mmol)を0℃で滴下した。添加後、反応物を0℃で45分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水(10mL)及びピリジン(8mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(171mg、1.09mmol)の溶液に0℃で速やかに添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水(100mL)及びPE(100mL)で洗浄し、IRランプ下で乾燥させ、(2-シアノ-2-(2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(150mg粗物質)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):510[M+H]+.
40mLのバイアルに、(2-シアノ-2-(2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(150mg、0.29mmol)、DMA(8mL)及び酢酸カリウム(144mg、1.47mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、120℃で2時間撹拌した。反応物を、室温で、水を用いてクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(7)(130mg粗物質)を黄色固体として得た。粗生成物(50mg)を、以下の条件(Xselect CSH OBDカラム 30×150mm 5μm、移動相A:水50MMOL/L NH4HCO3)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:18%Bから48%Bを9分で、48%B、波長:254nm、RT1(分):7.4)を用いた分取HPLCによって精製し、2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(7)(13.5mg、26%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.00(br,1H),10.52(s,1H),7.17-7.27(m,3H),6.67-6.76(m,2H),4.04(s,2H),3.01-3.12(m,2H),2.80-2.89(m,2H),2.26(s,6H).LC-MS(ESI,m/z):462[M-H]-.
実施例8。化合物8の合成
2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(80mg、0.173mmol)の酢酸(2mL)溶液に、濃HCl(1mL)を添加した。得られた混合物を120℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、得られた混合物をEA(2×15mL)で抽出し、有機層を廃棄した。水層のPH値を、濃塩酸を用いて5~6に調整した。得られた溶液をEA(3×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(4-{3,3-ジフルオロ-2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(70mg粗物質)を橙色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):483[M+H]+.
8mLのバイアルに、2-(4-{3,3-ジフルオロ-2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(80mg、0.17mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(137mg、0.498mmol)、トリエチルアミン(100mg、0.99mmol)、及びt-BuOH(3mL)を室温で添加した。得られた混合物を85℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた混合物をEtOAc(30mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ACN/H2O(6/4)を用いたC18カラムによって精製し、N-[2-(4-{3,3-ジフルオロ-2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-イル]カルバミン酸t-ブチル(15mg、16%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):554[M+H]+.
8mLのバイアルに、N-[2-(4-{3,3-ジフルオロ-2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-イル]カルバミン酸t-ブチル(10mg、0.02mmol)、DCM(2mL)、及びTFA(1mL)を室温で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物(10mg)を、以下の条件(YMC-Actus Triart C18 ExRS、30mm×150mm、5μm、移動相A:水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:23Bから43Bを7分で、43BからBを分で、254nm、RT1:5.62)を用いた分取HPLCによって精製し、6-アミノ-2-(4-{3,3-ジフルオロ-2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}-3,5-ジメチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(8)(3.6mg、43%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(br,1H),10.51(s,1H),7.22-7.26(m,3H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),6.27(br,2H),4.00(s,2H),2.95-3.18(m,2H),2.80-2.86(m,2H),2.23(s,6H).LC-MS(ESI,m/z):454[M+H]+.
実施例9。化合物9の調製
5’-ブロモ-3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(2.00g、6.94mmol)、2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン(3.14g、13.9mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.97g、1.39mmol)及び酢酸カリウム(2.04g、20.8mmol)のDMSO(30mL)溶液を、窒素雰囲気下、80℃で一晩撹拌し、水(200mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA(2/1)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(2g、90%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):322[M+H]+.
5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(2g、6.23mmol)及びH2O2(5.30g、156mmol)の酢酸(30mL)溶液を、室温で3時間撹拌し、水(200mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ACN/H2O(6/4)を用いたC18カラムによって精製し、3,3-ジフルオロ-5’-ヒドロキシ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(0.8g、57%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.30(s,1H),9.15(s,1H),6.89(d,J=4.0Hz,1H),6.60-6.69(m,2H),2.97-3.17(m,2H),2.74-2.91(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):226[M+H]+.
3,3-ジフルオロ-5’-ヒドロキシ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(800mg、3.55mmol)のMeCN(40mL)溶液に、t-BuOK(399mg、3.55mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。上の混合物に、室温でDMF(40mL)中の1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(821mg、3.91mmol)を添加した。得られた混合物を、110℃で更に3時間撹拌した。反応物を、水(200mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA(1:1)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(510mg、35%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.58(s,1H),8.56(s,2H),7.14(d,J=4.0Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.61-6.65(m,1H),3.03-3.14(m,2H),2.87-2.96(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):415[M+H]+.
水(11mL)及びエタノール(22mL)中の5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(510mg、1.23mmol)、NH4Cl(526mg、9.82mmol)、Fe(412mg、7.37mmol)の溶液を、60℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水(30mL)でクエンチした。得られた溶液をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(440mg粗物質)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):385[M+H]+.
5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-3,3-ジフルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(440mg、1.14mmol)の水(25mL)、濃HCl(12mL)、及び酢酸(30mL)中の溶液に、水(5mL)中のNaNO2(315mg、4.57mmol)を0℃で滴下した。添加後、反応物を0℃で45分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水(30mL)及びピリジン(15mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(446mg、2.86mmol)の溶液に0℃で速やかに添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水(30mL)及びPE(30mL)で洗浄し、IRランプ下で乾燥させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(515mg粗物質)を橙色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):552[M+H]+.
(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(500mg、0.90mmol)及び酢酸ナトリウム(371mg、4.52mmol)の酢酸(10mL)溶液を、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)に注ぎ、濾過によって単離した。沈殿を水(100mL)で洗浄し、IRランプで乾燥させて、2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(400mg、87.28%)を黄色固体として得た。粗生成物(15mg)を分取HPLC(Xselect CSH OBDカラム30×150mm×5μm、移動相A:水(50MMOL/L NH4HCO3)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:18%Bから48%Bを9分で、48%B、波長:254nm、RT1(分):7.40によって精製し、2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(9)(6.6mg、48%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.77(s,2H),7.18(s,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),6.60-6.63(m,1H),3.15-3.21(m,2H),2.84-2.86(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):506[M+H]+.
実施例11。化合物11の調製
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(400mg、0.79mmol)の濃HCl(3mL)及び酢酸(6mL)中の溶液を、120℃で2時間撹拌した。得られた液体を高減圧下で乾燥させた。NaHCO3(飽和、水溶液、50mL)を添加した。混合物をEA(3×50mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水相を、濃HClを用いてpH=3に中和した。得られた混合物をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(300mg粗物質)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):525[M+H]+.
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(300mg、0.57mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(472mg、1.71mmol)、トリエチルアミン(345mg、3.43mmol)のtert-ブタノール(10mL)溶液を85℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEA(100mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)に溶解した。得られた混合物をEA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(300mg粗物質)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):596[M+H]+.
(2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(300mg、0.50mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF(5mL)に溶解した。粗生成物(300mg)を、以下の条件(XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:14%Bから35%Bを7分で、35%B、波長:254nm、RT1(分):9.47)を用いた分取HPLCによって精製し、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(11)(56mg、22%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.33(s,1H),10.56(s,1H),7.91(s,2H),7.06(d,J=2.6Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),6.51-6.59(m,3H),3.02-3.15(m,2H),2.82-2.95(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):496[M+H]+.
実施例12。化合物12の調製
n-BuLi(722mg、11.3mmol)を、THF(10mL)中の5-ブロモ-1H,3H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(600mg、2.82mmol)及びTMEDA(1.31g、11.3mmol)の混合物に、-78℃で滴下した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、CH3I(1.60g、11.3mmol)を滴下した。混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE(18/82)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5-ブロモ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(380mg、56%)を白色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):241[M+H]+.
5-ブロモ-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(380mg、1.58mmol)のTHF(15mL)溶液に、水素化ナトリウム(94.5mg、鉱物油中60%、2.36mmol)を窒素雰囲気下、0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で50分間撹拌した。次いで、混合物を-78℃まで冷却し、n-BuLi(222mg、3.47mmol)を滴下し、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ホルミル-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド(386mg、1.58mmol)のTHF(10mL)溶液を、-78℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、100分間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(10mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA(63/37)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、N-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}(ヒドロキシ)メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(280mg、44%)を褐色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):408[M+H]+.
N-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}(ヒドロキシ)メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(100mg、0.245mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルシラン(171mg、1.47mmol)及びTBSOTf(129mg、0.490mmol)を窒素雰囲気下、0℃で添加した。得られた混合物を、50℃で一晩撹拌し、重炭酸ナトリウム(20mL)でクエンチした。この混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、N-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(70mg粗物質)を褐色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):392[M+H]+.
N-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(70mg、0.179mmol)及び水酸化ナトリウム(28.6mg、0.716mmol)のMeOH(11mL)及び水(1.1mL)中の溶液を、窒素雰囲気下、60℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水(20mL)でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLC石油エーテル/EA(3/1)によって精製し、5-[(4-アミノ-2,6-ジメチルフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(40mg粗物質)を褐色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):296[M+H]+.
5-[(4-アミノ-2,6-ジメチルフェニル)メチル]-3,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン(40mg、0.135mmol)の水(3mL)、HCl(濃、1mL)、及び酢酸(4mL)中の溶液に、水(1mL)中のNaNO2(18.7mg、0.270mmol)を0℃で滴下した。添加後、反応物を0℃で45分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水(6mL)及びピリジン(3mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(42.3mg、0.270mmol)の溶液に0℃で速やかに添加した。得られた混合物を、0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を、EA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(2-シアノ-2-(2-(4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(40mg粗物質)を褐色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):463[M+H]+.
(2-シアノ-2-(2-(4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(40mg、0.086mmol)及び酢酸カリウム(42.4mg、0.430mmol)のDMA(3mL)溶液を、120℃で2時間撹拌した。得られた混合物を水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をEA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(40mg粗物質)を褐色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):417[M+H]+.
2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(30mg、0.072mmol)の酢酸(2mL)溶液に、濃HCl(1mL)を添加した。得られた混合物を100℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、得られた混合物をEA(2×15mL)で抽出し、有機層を廃棄した。水層のpH値を、濃HClを用いて5~6に調整した。得られた溶液をEA(3×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(20mg粗物質)を褐色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):436[M+H]+.
2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(20mg、0.046mmol)のt-ブタノール(3mL)溶液に、トリエチルアミン(23.2mg、0.230mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(37.9mg、0.138mmol)を添加した。反応物を85℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEA(40mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(2×20mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、N-{2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-イル}カルバミン酸t-ブチル(10mg粗物質)を褐色油状物として得た。LC-MS(ESI,m/z):507[M+H]+.
N-{2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-3,5-ジオキソ-4H-1,2,4-トリアジン-6-イル}カルバミン酸t-ブチル(10mg、0.020mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)のジクロロメタン(2mL)溶液を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物(10mg)を、以下の条件(XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×250mm、10μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN、流速:25mL/分、勾配:10Bから30Bを9分で、254nm、RT1:7.31)を用いた分取HPLCによって精製し、6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(12)(0.3mg、4%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.43(s,1H),7.20(s,2H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),6.24(br,2H),4.09(s,2H),2.27(s,6H),1.25(s,6H).LC-MS(ESI,m/z):407[M+H]+.
実施例13。化合物13の調製
5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(60mg、0.17mmol)のDCM(15mL)溶液に、クロログリオキシレートエチル(28.2mg、0.21mmol)及びピリジン(27.2mg、0.34mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、水(15mL)でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(70mg、粗物質)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):449[M+H]+.
5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(60mg、0.17mmol)のDCM(15mL)溶液に、クロログリオキシレートエチル(28.2mg、0.21mmol)及びピリジン(27.2mg、0.34mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、水(15mL)でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(70mg、粗物質)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):449[M+H]+.
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(80mg、0.18mmol)のTHF(12mL)溶液に、水(12mL)中の水酸化ナトリウム(42.7mg、1.07mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、HClを用いてpH=3に酸性化した。得られた混合物をEA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物(80mg)を、以下の条件(XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:12%Bから42%Bを10分で、42%B、波長:254nm、Rt:5.82分を用いた分取HPLCによって精製し、2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸(13)(13.5mg、18%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.57(br,1H),10.15(s,1H),8.11(s,2H),7.23(s 2H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),6.43-6.45(m,1H),2.11-2.42(m,6H).LC-MS(ESI,m/z):421[M+H]+.
実施例14。化合物14の調製
エタノール(50mL)中のエチルカルボノシアニデート(5.00g、50.4mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(5.26g、75.7mmol)の撹拌混合物に、炭酸ナトリウム(5.3g、50.4mmol)を室温で何回かに分けて添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEA(6×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、t-ブチルメチルエーテル/PE(1/1、40mL)を用いて50℃で粉砕することによって精製して、2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(5.65g、80%)を白色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):133[M+H]+.
エタノール(50mL)中のエチルカルボノシアニデート(5.00g、50.4mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(5.26g、75.7mmol)の撹拌混合物に、炭酸ナトリウム(5.3g、50.4mmol)を室温で何回かに分けて添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をEA(6×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、t-ブチルメチルエーテル/PE(1/1、40mL)を用いて50℃で粉砕することによって精製して、2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(5.65g、80%)を白色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):133[M+H]+.
ジクロロメタン(150mL)中の2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(5.65g、42.8mmol)の撹拌混合物に、トリエチルアミン(13.0g、128mmol)及びクロロギ酸エチル(5.10g、47.0mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、PE(100mL)を用いて粉砕することによって精製した。得られた混合物をジクロロメタン(3×120mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-アミノ-2-(((エトキシカルボニル)オキシ)イミノ)酢酸エチル(8g、87%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):205[M+H]+.
2-アミノ-2-(((エトキシカルボニル)オキシ)イミノ)酢酸エチル(6.50g、31.8mmol)の酢酸(230mL)溶液を、120℃で6時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチル(4.92g、粗物質)を黄色油状物として得た。粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに直接使用した。LC-MS(ESI,m/z):157[M-H]-.
THF(20mL)及びジオキサン(20mL)中の5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチル(4.00g、25.3mmol)の撹拌混合物に、NaOH(2.00g、50.6mmol)(水10mL中)を室温で滴下した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、HCl(1M)を用いてpH=3に酸性化した。得られた混合物をEA(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸(1.2g、33%)を白色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):259[2M-H]-.
THF(20mL)中の5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸(500mg、3.80mmol)及びDMF(28mg、0.40mmol)の撹拌混合物に、塩化オキサリル(732mg、5.70mmol)を室温で滴下した。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボニルクロリド(600mg、粗物質)を褐色固体として得た。粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに直接使用した。
5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(100mg、0.29mmol)のDCM(20mL)溶液に、トリエチルアミン(232mg、2.29mmol)及び5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボニルクロリド(340mg、2.29mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、水(100mL)でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物(50mg)を、以下の条件(XBridge Shield RP18 OBD、19×250mm、10μm、移動相A:水(0.1%ギ酸)、移動相B:ACN、流速:25mL/分;勾配:52%Bから72%Bを7分で、72%B、波長:254nm、RT1(分):4.87)を用いた分取HPLCによって精製し、N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド(14)(5.3mg、4%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.29(s,1H),10.16(s,1H),8.06(s,2H),7.26(s,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.45-6.48(m,1H),2.29-2.42(m,4H),2.07-2.26(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):461[M+H]+.
実施例15。化合物15の調製
MeOH(40mL)、水(10mL)、酢酸(5mL)、及びHCl(5mL)中の5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(1g、2.86mmol)の溶液を、0℃で水(10mL)中のNaNO2(0.40g、5.73mmol)を滴下した。得られた混合物を、0℃で更に30分間撹拌した。次いで、テトラヒドロキシジボラン(2.05g、22.9mmol)を添加した。この反応物を、60℃で1.5時間撹拌し、水でクエンチした。得られた混合物をEA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、ACN/H2O(6/4)を用いたC18カラムによって精製し、(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(220mg、20%)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):378[M+H]+.
MeOH(40mL)、水(10mL)、酢酸(5mL)、及びHCl(5mL)中の5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(1g、2.86mmol)の溶液を、0℃で水(10mL)中のNaNO2(0.40g、5.73mmol)を滴下した。得られた混合物を、0℃で更に30分間撹拌した。次いで、テトラヒドロキシジボラン(2.05g、22.9mmol)を添加した。この反応物を、60℃で1.5時間撹拌し、水でクエンチした。得られた混合物をEA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、ACN/H2O(6/4)を用いたC18カラムによって精製し、(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(220mg、20%)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):378[M+H]+.
(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2-イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(85.0mg、0.23mmol)、6-ブロモ-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(51.8mg、0.27mmol)、Pd(PPh3)4(51.9mg、0.05mmol)及び炭酸カリウム(46.6mg、0.34mmol)のジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の溶液を、80℃、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を、水(50mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE(3/1)を用いたシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、粗物質を得た。粗生成物(40mg)を、以下の条件(XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:16%Bから46%Bを7分で、46%B、波長:254nm、Rt:6.3分)を用いた分取HPLCによって精製し、6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(15)(8mg、8%)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.94(br,2H),10.18(s,1H),8.12(s,2H),7.29(s,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.46-6.49(m,1H),2.30-2.43(m,4H),2.08-2.27(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):445[M+H]+.
実施例16。化合物16の調製
(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2-イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(85mg、0.225mmol)、6-ブロモ-2-メチル-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(55.6mg、0.27mmol)、Pd(PPh3)4(51.8mg、0.045mmol)、及びK2CO3(46.6mg、0.338mmol)のジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の溶液を、窒素雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。反応物を、室温で水(100mL)を用いてクエンチした。得られた混合物をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE(3/1)を用いたシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、粗生成物(40mg)を得て、これを以下の条件(XBridge Shield RP18 OBD、30×150mm、5μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:16%Bから46%Bを7分で、46%B、波長:254nm、RT1(分):6.3)を用いた分取HPLCによって更に精製し、6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(16)(6.6mg,6%)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.41(br,1H),10.18(s,1H),8.17(s,2H),7.28(s,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.47-6.50(m,1H),3.58(s,3H),2.33-2.43(m,2H),2.21-2.31(m,2H),2.14-2.19(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):459[M+H]+.
実施例17。化合物17の調製
(3-フルオロフェニル)ヒドラジン(10.0g、79.3mmol)のDMF(100mL)溶液に、ピリジン(18.8g、238mmol)を添加し、続いてシクロブタンカルボニルクロリド(9.40g、79.3mmol)を-30℃で滴下した。混合物を、-30℃で2時間撹拌した。混合物を氷冷水に注いだ。形成された固体を濾別し、水で洗浄し、IRランプ下で乾燥させ、N’-(3-フルオロフェニル)シクロブタンカルボヒドラジド(11.6g、63%)を褐色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):209[M+H]+.
N’-(3-フルオロフェニル)シクロブタンカルボヒドラジド(3.0g、14.4mmol)のキノリン(15mL)溶液に、CaO(8.07g、144mmol)を添加した。反応物を300℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。次いで、反応物を、HCl(6N)を用いてpH5に調整し、EA(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ACN/H2O(0.05%TFA溶液)(1/1)を用いたC18カラムによって精製し、4’-フルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(280mg、3%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ7.17-7.24(m,1H),6.69-6.80(m,2H),2.51-2.62(m,4H),2.26-2.40(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):192[M+H]+、及び6’-フルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(300mg、2.12%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ7.49-7.54(m,1H),6.74-6.81(m,1H),6.60-6.64(m,1H),2.52-2.61(m,4H),2.24-2.42(m,2H)。LC-MS(ESI,m/z):192[M+H]+.
4’-フルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(250mg、1.31mmol)のACN(5mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(244mg、1.37mmol)を添加した。反応物を、室温で2時間撹拌し、水(30mL)でクエンチした。沈殿を濾過し、水(50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、5’-ブロモ-4’-フルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(270mg、66%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):270[M+H]+.
5’-ブロモ-4’-フルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(200mg、0.740mmol)、2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン(334mg、1.48mmol)のDMSO(5mL)溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(104mg、0.148mmol)及び酢酸カリウム(218mg、2.22mmol)を窒素下で添加した。反応物を、80℃で15時間撹拌し、水(50mL)でクエンチした。得られた溶液をEA(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を残渣を、EA/PE(1/2)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-4’-フルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(210mg、80%)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):304[M+H]+.
5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-4’-フルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(200mg、0.660mmol)のTHF(6mL)溶液に、酢酸(990mg、16.5mmol)及びH2O2(112mg、3.30mmol、30%水溶液)を0℃で添加した。反応物を、室温で3時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物をEA(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ACN/水=1/3)によって精製し、4’-フルオロ-5’-ヒドロキシ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(105mg、73%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):208[M+H]+.
4’-フルオロ-5’-ヒドロキシ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(104mg、0.502mmol)のACN(3mL)溶液に、カリウムt-ブトキシド(56.3mg、0.502mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で20分間撹拌し、濃縮した。試料をDMF(3mL)に溶解し、1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(111mg、0.527mmol)を添加した。得られた溶液を、100℃で2.5時間撹拌し、水でクエンチした。混合物をEA(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE(1/3)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-4’-フルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(115mg、54%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):397[M+H]+.
5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-4’-フルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(115mg、0.290mmol)のEtOH(6mL)及びH2O(3mL)中の溶液に、NH4Cl(124mg、2.32mmol)及びFe(80.8mg、1.45mmol)を添加した。反応物を60℃で16時間撹拌し、濾過した。濾液に水(10mL)を添加し、EA(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-フルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(105mg、89%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):367[M+H]+.
5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-フルオロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(95.0mg、0.259mmol)の酢酸(8.3mL)、濃HCl(2.9mL)、及びH2O(7mL)中の溶液に、H2O(0.2mL)中のNaNO2(37.5mg、0.544mmol)を0℃で滴下した。反応物を0℃で30分間撹拌し、N-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(60.6mg、0.389mmol)のピリジン(3.1mL)及びH2O(8mL)中の溶液に0℃で注いだ。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水及びPEで洗浄し、IRランプ下で乾燥させて、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(100mg、65%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):534[M+H]+.
(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(100mg、0.187mmol)のDMA(5mL)溶液に、酢酸カリウム(91.8mg、0.935mmol)を添加した。反応物を、120℃で2時間撹拌した。反応物に水(30mL)を添加し、EA(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(100mg、93%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):488[M+H]+.
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(100mg、0.205mmol)の酢酸(5mL)溶液に、濃HCl(2.5mL)を添加した。反応物を、100℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、NaHCO3溶液(50mL)を添加した。混合物をEA(3×40mL)で抽出し、有機層を廃棄した。水層のpH値を、濃HClを用いて3に調整した。得られた溶液をEA(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(100mg、87%)を褐色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):507[M+H]+.
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(80.0mg、0.158mmol)のt-BuOH(4mL)溶液に、トリエチルアミン(95.8mg、0.948mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(174mg、0.632mmol)を添加した。反応物を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をEA(100mL)に溶解させ、有機層をNaHCO3溶液(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(100mg粗物質)を褐色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):578[M+H]+.
(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(100mg、0.173mmol)のDCM(5mL)溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応物を、室温で2時間撹拌し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLC(XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:17%Bから35%Bを10分で、波長:254nm、RT1(分):9.25)によって精製し、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(17)(22.6mg、27%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.22(br,1H),10.40(s,1H),7.92(s,2H),6.43-6.53(m,4H),2.46-2.49(m,4H),2.24-2.27(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):478[M+H]+.
実施例18。化合物18の調製
(3-メチルフェニル)ヒドラジン(8.00g、65.5mmol)のDMF(50mL)溶液に、ピリジン(15.5g、196mmol)及びシクロブタンカルボニルクロリド(7.76g、65.5mmol)を-30℃で添加した。得られた混合物を、-30℃で2時間撹拌した。反応物を、水(100mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA(3:1)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、N’-(3-メチルフェニル)シクロブタンカルボヒドラジド(10.5g、78%)を白色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):209[M+H]+.
(3-メチルフェニル)ヒドラジン(8.00g、65.5mmol)のDMF(50mL)溶液に、ピリジン(15.5g、196mmol)及びシクロブタンカルボニルクロリド(7.76g、65.5mmol)を-30℃で添加した。得られた混合物を、-30℃で2時間撹拌した。反応物を、水(100mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA(3:1)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、N’-(3-メチルフェニル)シクロブタンカルボヒドラジド(10.5g、78%)を白色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):209[M+H]+.
N’-(3-メチルフェニル)シクロブタンカルボヒドラジド(10.5g、51.4mmol)のキノリン(50mL)溶液に、CaO(28.2g、504mmol)を添加した。得られた混合物を、300℃で2時間撹拌した。反応物を、HCl(6M、400mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA(3/2)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン及び6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(4.8g、51%)の混合物を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):188[M+H]+.
4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(2.40g、12.8mmol)及び6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(2.40g、12.8mmol)の混合物のMeCN(50mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.51g、14.1mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、形成された固体を濾過によって単離し、水(300mL)で洗浄した。得られた固体を高減圧下で乾燥させ、5’-ブロモ-4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン及び5’-ブロモ-6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(2.20g、65%)の混合物を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):266[M+H]+.
40mLのバイアルに、5’-ブロモ-4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン及び5’-ブロモ-6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン、2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン(3.73g、16.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.580g、0.830mmol)、酢酸カリウム(2.43g、24.8mmol)、及びDMSO(20mL)の混合物を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、80℃で15時間撹拌した。反応物を、水でクエンチした。得られた混合物をEA(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA(2/1)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン及び5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(900mg、37%)の混合物を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):300[M+H]+.
5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン及び5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オンの混合物のTHF(30mL)溶液に、H2O2(1.02g、30.1mmol、30%水溶液)及び酢酸(2.89g、48.1mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で3時間撹拌し、水(100mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA(2/3)で溶出されるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、以下の条件(Viridis BEH 2-EP、100×4.6mm、5μm、移動相B:MeOH(1% 2M NH3-MeOH)、流速:4mL/分、勾配:均一濃度5%B、波長:220nm)を用いた分取HPLCによって精製し、5’-ヒドロキシ-6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(150mg、25%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(br,1H),6.99(s,1H),6.61(s,1H),2.57-2.72(m,2H),2.27-2.39(s,4H),2.02-2.19(m,3H).LC-MS(ESI,m/z):204[M+H]+.及び5’-ヒドロキシ-4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(100mg、23%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(br,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),2.67-2.78(m,4H),2.56-2.66(s,3H),2.23-2.36(m,2H).LC-MS(ESI,m/z):204[M+H]+.
5’-ヒドロキシ-4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(90.0mg、0.443mmol)のACN(3mL)溶液に、0℃でカリウムtert-ブトキシド(49.7mg、0.443mmol)を添加した。反応物を0℃で20分間撹拌し、減圧下で濃縮した。試料をDMF(3mL)に溶解し、1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(97.6mg、0.465mmol)を添加した。得られた溶液を、100℃で2.5時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEA(3×20mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE(1/2)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(56.0mg、30%)を褐色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):393[M+H]+.
5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(56.0mg、0.142mmol)のEtOH(2.8mL)及びH2O(1.4mL)中の溶液に、NH4Cl(60.9mg、1.14mmol)及びFe(39.8mg、0.710mmol)を添加した。反応物を60℃で16時間撹拌し、濾過した。濾液に水(10mL)を添加し、EA(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(53mg、97%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):363[M+H]+.
5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(53.0mg、0.146mmol)の酢酸(4.6mL)、濃HCl(1.6mL)、及びH2O(4mL)中の溶液に、H2O(0.2mL)中のNaNO2(21.1mg、0.307mmol)を0℃で滴下した。反応物を0℃で30分間撹拌し、N-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(34.2mg、0.219mmol)のピリジン(1.8mL)及びH2O(4.3mL)中の溶液に0℃で注いだ。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水及びPEで洗浄し、IRランプ下で乾燥させて、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(50.0mg、58%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):530[M+H]+.
(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(50.0mg、0.094mmol)のDMA(2.5mL)溶液に、酢酸カリウム(46.3mg、0.470mmol)を添加した。反応物を120℃で2時間撹拌し、水(30mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(45.0mg、89%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):484[M+H]+.
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(45.0mg、0.093mmol)の酢酸(1.8mL)及び濃HCl(0.9mL)中の溶液を100℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、NaHCO3溶液(50mL)を添加した。混合物をEA(3×40mL)で抽出し、有機層を廃棄した。水層のPH値を、濃塩酸を用いて3に調整した。得られた溶液をEA(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(33mg、63.51%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):503[M+H]+.
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(33.0mg、0.066mmol)のt-BuOH(2mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(72.2mg、0.264mmol)及びトリエチルアミン(39.8mg、0.396mmol)を添加した。反応物を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をEA(100mL)に溶解させ、有機層をNaHCO3溶液(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(40.0mg、90%)を褐色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):574[M+H]+.
(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(40.0mg、0.070mmol)のDCM(5mL)溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応物を、室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLC(XBridge Shield RP18 OBDカラム、19×250mm、10μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN、流速:25mL/分;勾配:30%Bから40%Bを10分で、波長:254nm、RT1(分):7.25)によって精製し、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(18)(7.4mg、22%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.22(br,1H),10.13(s,1H),7.90(s,2H),6.48-6.49(m,3H),6.14-6.16(m,1H),2.62-2.75(m,5H),2.20-2.42(m,4H).LC-MS(ESI,m/z):474[M+H]+.
実施例19。化合物19の調製
5’-ヒドロキシ-6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(150mg、0.740mmol)のACN(8mL)溶液に、0℃でカリウムt-ブトキシド(91.1mg、0.810mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。次に、DMF(8mL)中の1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(155mg、0.740mmol)を添加した。得られた混合物を、100℃で2.5時間撹拌した。反応物を、水(50mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PE/EA(1/1)で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(56.0mg、19%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):393[M+H]+.
5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(56.0mg、0.140mmol)のEtOH(8mL)及び水(4mL)中の溶液に、Fe(47.7mg、0.850mmol)及びNH4Cl(60.9mg、1.14mmol)を室温で添加した。得られた混合物を、60℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)でクエンチした。得られた溶液をEA(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(50mg粗物質)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):363[M+H]+.
5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-6’-メチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-オン(70.0mg、0.190mmol)の水(5mL)、酢酸(6mL)、及び濃HCl(2mL)中の溶液に、水(0.5mL)中のNaNO2(27.9mg、0.405mmol)を0℃で滴下した。添加後、反応物を0℃で45分間撹拌した。次いで、反応混合物を、N-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(45.1mg、0.290mmol)の水(6mL)及びピリジン(3.5mL)中の溶液に0℃で速やかに添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水(100mL)及びPE(100mL)で洗浄し、IRランプ下で乾燥させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(50.0mg粗物質)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):530[M+H]+.
(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((6’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(50.0mg、0.090mmol)のDMA(3mL)溶液に、酢酸カリウム(46.3mg、0.470mmol)を添加した。得られた混合物を、120℃で2時間撹拌した。反応物を、水(10mL)でクエンチした。得られた混合物をEA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、2-(3,5-ジクロロ-4-((6’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(45.0mg、粗物質)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):484[M+H]+.
8mLのバイアルに、2-(3,5-ジクロロ-4-((6’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(45mg、0.0899mmol)、HCl(1.5mL)及び酢酸(3mL)を室温で添加した。得られた混合物を100℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム(飽和、水溶液、10mL)で希釈し、得られた混合物をEA(2×15mL)で抽出し、有機層を廃棄した。水層のpH値を、濃HClを用いて5~6に調整した。得られた溶液をEA(3×15mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(3,5-ジクロロ-4-((6’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(33.0mg、粗物質)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):503[M+H]+.
8mLのバイアルに、2-(3,5-ジクロロ-4-((6’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(33.0mg、0.0687mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(72.2mg、0.260mmol)、トリエチルアミン(39.8mg、0.400mmol)、及びt-BuOH(3mL)を室温で添加した。得られた混合物を、85℃で一晩撹拌した。反応物を、室温で、水を用いてクエンチした。得られた混合物をEA(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((6’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(30.0mg、粗物質)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):574[M+H]+.
8mLのバイアルに、(2-(3,5-ジクロロ-4-((6’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(30.0mg、0.05mmol)、DCM(1.5mL)、及びTFA(0.6mL)を室温で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物(20mg)を、以下の条件(XBridge Shield RP18 OBD、30×150mm、5μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:14%Bから44%Bを7分で、44%B、波長:254nm、Rt:6.08分)を用いた分取HPLCによって精製し、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((6’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(19)(3.00mg、12%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(br,1H),10.14(s,1H),7.95(s,2H),6.72(s,1H),6.54(s,1H),6.48(s,2H),2.25-2.34(m,5H),2.10-2.19(m,3H),1.86-1.90(m,1H).LC-MS(ESI,m/z):474[M+H]+.
実施例20。化合物20の調製
4-ブロモ-2,3,5-トリメチルフェノール(2.60g、12.1mmol)、臭化ベンジル(2.17g、12.7mmol)、及び炭酸カリウム(5.01g、36.3mmol)のMeCN(30mL)溶液を、室温で一晩撹拌し、得られた混合物をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、PEで溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-2,3,5-トリメチルベンゼン(3.6g、98%)を白色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):305[M+H]+.
1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-2,3,5-トリメチルベンゼン(800mg、2.62mmol)のTHF(16mL)溶液に、n-BuLi(1.6mL、ヘキサン中2.5M、3.93mmol)を-78℃で滴下した。反応物を-78℃で30分間撹拌し、DMF(1.53g、20.9mmol)を-78℃で滴下した。次いで、反応物を、-78℃で1時間撹拌し、NH4Cl溶液でクエンチした。混合物をEA(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチルベンズアルデヒド(650mg、88%)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):255[M+H]+
5’-ブロモ-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(633mg、1.97mmol)のTHF(18mL)溶液に、n-BuLi(227mg、2.54mmol)を-78℃で滴下した。反応物を-78℃で40分間撹拌し、THF(2mL)中の4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチルベンズアルデヒド(500mg、1.97mmol)を添加した。次いで、反応物を、-78℃で1時間撹拌し、NH4Cl溶液でクエンチした。混合物をEA(3×80mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、EA/PE(1/1)でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、5’-{[4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチルフェニル](ヒドロキシ)メチル}-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(160mg、14%)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):498[M+H]+.
5’-{[4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチルフェニル](ヒドロキシ)メチル}-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(130mg、0.261mmol)のDCM(5.2mL)溶液に、トリエチルシラン(182mg、1.57mmol)及びTBSOTf(20.7mg、0.0780mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、NaHCO3溶液でクエンチした。混合物をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、5’-{[4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチルフェニル]メチル}-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(120mg、79%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):482[M+H]+.
5’-{[4-(ベンジルオキシ)-2,3,6-トリメチルフェニル]メチル}-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(125mg、0.260mmol)のEtOH(8mL)溶液に、Pd/C(100mg)を添加した。反応物を、水素下、室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、5’-[(4-ヒドロキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)メチル]-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(100mg、89%)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):392[M+H]+.
5’-[(4-ヒドロキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)メチル]-1’-(オキサン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(100mg、0.255mmol、)及び2-ブロモ酢酸tert-ブチル(74.7mg、0.383mmol)のACN(5mL)溶液に、炭酸カリウム(106mg、0.765mmol)を加えた。反応物を、60℃で一晩撹拌し、室温で、水(20mL)でクエンチした。混合物をEA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソ-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸tert-ブチル(120mg、74%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI,m/z):506[M+H]+.
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソ-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸t-ブチル(80mg、0.158mmol)のジオキサン(3mL)溶液に、濃HCl(3mL)を添加した。反応物を、室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。試料を、分取HPLC(XBridge Prep OBD C18カラム、30×150mm、5μm、移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN、流速:60mL/分、勾配:15%Bから35%Bを9分で、波長:254nm、Rt:7.45分)によって精製し、2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(20)(8.9mg、15%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.42(s,1H),6.72-6.74(m,2H),6.51-6.64(m,2H),4.37(s,2H),3.87(s,2H),2.04-2.13(m,9H),1.48-1.58(m,4H).LC-MS(ESI,m/z):366[M+H]+.
実施例21。化合物21の調製
SO2Cl2(4.7mL、58.0mmol)を、エチル(メチルチオ)アセテート(7.5mL、58.0mmol)の無水DCM(86mL)溶液に、N2下、-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、その後、2-フルオロ-4-メトキシアニリン(7.8g、55.3mmol)及びDIPEA(9mL、55.3mmol)の無水DCM(86mL)溶液を-78℃で45分間かけて添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、更にDIPEA(9mL、55.3mmol)を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、20時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をEtOAc(200mL)に溶解させた。1MのHCl(200mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。有機相を収集し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体を、EtOAc/CyH(3:7)を用いて粉砕して、7-フルオロ-5-メトキシ-3-(メチルチオ)インドリン-2-オン(7.81g、62%)を黒色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.95(s,3H),3.73(s,3H),4.57(s,1H),6.75(s,1H),6.80(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),10.83(s,1H)ppm.LC-MS:C10H10FNO2S[M+H]+:228
7-フルオロ-5-メトキシ-3-(メチルチオ)インドリン-2-オン(8.94g、39.3mmol)、Cu(0.25g、3.93mmol)及びZn(6.43g、98.4mmol)のAcOH(55mL)及びEtOAc(55mL)中の混合物を、N2下、60℃で19時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、セライト上で濾過し、乾燥するまで蒸発させ、CyHと共蒸発させた。得られた固体を、EtOAc/CyH(3:7)を用いて粉砕して、7-フルオロ-5-メトキシインドリン-2-オン(7.13g、定量的)を暗色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):3.51(s,2H),3.70(s,3H),6.68-6.78(m,2H),10.63(s,1H)ppm.LC-MS:C9H8FNO2[M+H]+:182
n-BuLi(81mL、129mmol、ヘキサン中の1.6M)を、7-フルオロ-5-メトキシインドリン-2-オン(6.9g、38.1mmol)の無水THF(500mL)溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。TMEDA(20mL、129mmol)及び1,3-ジヨードプロパン(4.4mL、38.1mmol)を0℃で滴下し、反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl(200mL)水溶液でクエンチした。THFを蒸発させ、残渣をEtOAcで抽出した。有機相を、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中0%~30%のEtOAc)によって精製して、7’-フルオロ-5’-メトキシスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(0.74g、9%)を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.12-2.24(m,2H),2.25-2.44(m,4H),3.76(s,3H),6.72(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.09(d,J=1.6Hz,1H),10.50(s,1H)ppm.LC-MS:C12H12FNO2[M+H]+:222
BBr3(23mL、23.4mmol、1M DCM)を、7’-フルオロ-5’-メトキシスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(0.74g、3.34mmol)の無水DCM(64mL)溶液に、N2下、0℃で滴下した。反応混合物を、室温で5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3(100mL)水溶液でクエンチし、30分間撹拌した。DCM層を収集し、水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中20%~50%のEtOAc)によって精製して、7’-フルオロ-5’-ヒドロキシスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(414mg、60%)を淡褐色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.18-2.29(m,4H),2.36-2.45(m,2H),6.46(d,J=11.9Hz,1H),6.85(d,J=1.6Hz,1H),9.44(br s,1H),10.39(s,1H)ppm.LC-MS:C11H10FNO2[M+H]+:208
DIPEA(1.0mL、6.16mmol)を、7’-フルオロ-5’-ヒドロキシスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(638.0mg、3.08mmol)及び1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(646.6mg、3.08mmol、CAS:3107-19-5)の無水DMF(31mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、室温で21時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、濾過した。沈殿を水(3回)で洗浄し、EtOAc/THF混合物に溶解し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-7’-フルオロスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(912mg、75%)を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.08-2.26(m,2H),2.27-2.42(m,4H),6.74(dd,J=10.9,2.0Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),8.55(s,2H),10.69(s,1H)ppm.LC-MS:C17H11Cl2FN2O4[M+H]+:397/399.
5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-7’-フルオロスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(912mg、2.3mmol)、NH4Cl(1.23g、23.0mmol)及びFe(641.2mg、11.5mmol)のEtOH(15mL)及び水(8mL)中の混合物を、N2下、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをEtOAcですすいだ。得られた溶液をブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-7’-フルオロスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(711mg、84%)を淡褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.08-2.50(m,6H),5.67(br s,2H),6.39(dd,J=11.1Hz,2.1Hz,1H),6.72(s,2H),7.03(d,J=2.1Hz,1H),10.61(s,1H)ppm。LC-MS:C17H13Cl2FN2O2[M+H]+:367/369.
NaNO2(278.1mg、4.03mmol)の水(38mL)溶液を、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-7’-フルオロスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(704.7mg、1.92mmol)の濃HCl(17mL)、AcOH(50mL)及び水(38mL)中の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。並行して、水(47mL)及びピリジン(17mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(449.5mg、2.88mmol)の溶液を0℃で15分間撹拌した。第1の反応混合物を第2の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、EtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバミン酸エチル(988mg、96%)を淡褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C23H18Cl2FN5O5[M+H]+:534/536
(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセチル)カルバミン酸エチル(988mg、1.85mmol)及びNaOAc(606.7mg、7.4mmol)のAcOH(19mL)中の混合物を、N2下、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(80mL)で希釈した。沈殿を濾過し、水(3回)で洗浄し、EtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~10%のMeOH)によって精製して、2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(499mg、55%)を橙色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.07-2.45(m,6H),6.62(dd,J=11.1Hz,2.1Hz,1H),7.18(d,J=2.1Hz,1H),7.81(s,2H),10.67(s,1H),13.24(br s,1H)ppm.LC-MS:C21H12Cl2FN5O4[M-H]-:486/488
N2下、2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(499mg、1.02mmol)のHCl37%(1.8mL)及びAcOH(4.6mL)中の溶液を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)を添加した。沈殿を濾過し、水(3回)で洗浄し、EtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(365mg、70%)を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.09-2.45(m,6H),6.61(dd,J=11.1Hz,2.1Hz,1H),7.17(d,J=2.1Hz,1H),7.85(s,2H),10.67(s,1H),12.78(br s,1H)ppm.LC-MS:C21H13Cl2FN4O6[M-H]-:505/507.
Et3N(0.40mL、2.88mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.47mL、2.16mmol)を、2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(365mg、0.72mmol)のt-BuOH(10mL)溶液に、N2下で添加した。得られた混合物を85℃で18時間撹拌した。追加のEt3N(0.40mL、2.88mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.47mL、2.16mmol)を添加し、反応混合物を85℃で6時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(10mL)水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NH4Cl水溶液及びブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~10%のMeOH)によって精製して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(303mg、73%)を淡褐色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.45(s,9H),2.07-2.43(m,6H),6.57(dd,J=11.2Hz,2.4Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),7.93(s,2H),9.11(s,1H),10.68(s,1H),12.62(br s,1H)ppm.LC-MS:C25H22Cl2FN5O6[M+H]+:578/580
N2下、1,4-ジオキサン中の4N HCl(4mL)中の(2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(303mg、0.52mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%~5%のMeOH)によって精製して、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(21)(51mg、82%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):2.04-2.16(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.27-2.35(m,2H),2.36-2.44(m,2H),6.50-6.59(m,3H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),7.93(s,2H),10.68(s,1H),12.30(br s,1H)ppm.LC-MS:C20H14Cl2FN5O4[M+H]+:478/480.
実施例22。化合物22の調製
PIFA(3.24g、7.53mmol)を、スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1g、6.28mmol)及びTFA(7.16g、4.67mL、62.82mmol)のクロロホルム(74mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%~5%のMeOH)によって精製して、5’-ヒドロキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.10g、100%)を褐色固体として得た。LC-MS:C10H9NO2[M+H]+:176.
DIPEA(1.62g、2.077mL、12.57mmol)を、与える5’-ヒドロキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.101g、6.28mmol)及び1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(1.32g、6.28mmol)の無水DMF(63mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、60℃で2日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水(300mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水(3回)で洗浄した。沈殿をEtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2.29g、100%)を黄色固体として得て、それを次のステップで更に何ら精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.43-1.49(m,2H),1.53-1.60(m,2H),6.59(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),6.75(d,J=2.4Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),8.51(s,2H),10.48(s,1H)ppm.LC-MS:C16H10Cl2N2O4[M+H]+:365.
Fe(1.75g、31.36mmol)を、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2.29g、6.27mmol)及びNH4Cl(3.35g、62.71mmol)のEtOH(42mL)及び水(21mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。温度を80℃まで上げ、撹拌を一晩追跡した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをEtOAcですすいだ。有機相を収集し、ブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のMeOH)によって精製して、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.16g、55%)を黄色固体として得た。LC-MS:C16H12Cl2N2O2[M+H]+:335.
LiHMDS(THF中の1M、5.97mL、5.97mmol)を、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチル(235.86mg、1.49mmol)及び5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(500mg、1.49mmol)の無水THF(7mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、室温で10分間撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%~50%のMeOH)によって精製した。得られた固体をEtOH中で粉砕した。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をMeCN中で粉砕し、高減圧下で乾燥させて、N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド(22)(102mg、15%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.41-1.47(m,2H),1.54-1.60(m,2H),6.45(dd,J=8.5Hz,2.8Hz,1H),6.71(d,J=2.8Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),8.11(s,2H),10.43(s,1H),10.49(s,1H)ppm.LC-MS:C19H12Cl2N4O5[M+H]+:447.
実施例23。化合物23の調製
エテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート(14.8g、40.8mmol)の無水DMF(51mL)溶液を、4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン(5g、34.0mmol、CAS:13220-46-7)及びZn(OTf)2(12.4g、34.0mmol)の無水DMF(154mL)溶液にN2下で添加した。2分間撹拌した後、DBU(15mL、102mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl(飽和、水溶液、100mL)でクエンチし、AcOEt(400mL)で希釈した。混合物をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体を、ペンタンを用いて粉砕して、4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(5.88g、定量的)をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.24-1.34(m,2H),1.87-1.96(m,2H),2.11(s,3H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.74(d,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=7.7Hz,1H),10.48(s,1H)ppm.LC-MS:C11H11NO[M+H]+:174.
PIFA(18.7g、43.4mmol)を、4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(6.27g、36.2mmol)及びTFA(27mL、362mmol)のクロロホルム(428mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、室温で22時間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3(200mL)水溶液でクエンチし、5分間撹拌した。有機層を収集し、EtOAc(400mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%~5%のMeOH)及びEtOH(3回)による粉砕によって精製し、5’-ヒドロキシ-4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(3.11g、45%)を橙色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.23-1.30(m,2H),1.81-1.87(m,2H),1.90(s,3H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=8.2Hz,1H),8.78(s,1H),10.17(s,1H)ppm.LC-MS:C11H11NO2[M+H]+:190.
DIPEA(5.4mL、32.9mmol)を、5’-ヒドロキシ-4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(3.11g、16.4mmol)及び1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(3.45g、16.4mmol)の無水DMF(163mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、60℃で21時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、濾過した。沈殿を水(3回)で洗浄し、次いで、EtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(4.81g、77%)を黄色固体として得て、それを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.35-1.42(m,2H),1.87-2.03(m,2H),2.18(s,3H),6.22(d,J=8.5Hz,1H),6.51(d,J=8.1Hz,1H),8.51(s,2H),10.47(s,1H)ppm.LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M+H]+:379.
N2下、EtOH(86mL)及び水(43mL)中の5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(4.81g、12.7mmol)、NH4Cl(6.79g、127mmol)及びFe(3.54g、63.4mmol)の混合物を、80℃で23時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、EtOAcで希釈した。得られた溶液をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(4.43g、定量的)を黄色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.31-1.37(m,2H),1.92-1.98(m,2H),2.12(s,3H),5.58(br s,2H),6.13(d,J=8.5Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,1H),6.70(s,2H),10.37(s,1H)ppm.LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349.
LiHMDS(THF中の1M、4.88mL、4.88mmol)を、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチル(192.88mg、1.22mmol)及び5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(426mg、1.22mmol)の無水THF(5.8mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物(reaction mxture)を、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%~50%のMeOH)によって精製した。得られた固体をEtOH中で粉砕し、高減圧下で乾燥させて、N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド(23)(225mg、40%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.32-1.39(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.15(s,3H),6.15(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),8.09(s,2H),10.42(s,1H),10.63(s,1H)ppm.LC-MS:C20H13Cl2N3O6[M+H]+:461.
実施例24。化合物24の調製
PIFA(22.3g、51.9mmol)及びTFA(32mL、433mmol)を、N2下、スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(7.5g、43.3mmol)のCHCl3(500mL)溶液に添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和Na2CO3水溶液で中和した。有機相を収集し、水相をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のMeOH)によって精製して、5’-ヒドロキシスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2.7g、33%)をベージュ色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.08-2.26(m,4H),2.34-2.42(m,2H),6.56(s,2H),6.96(s,1H),8.97(br s,1H),9.90(s,1H)ppm.LC-MS:C11H11NO[M+H]+:190.
5’-ヒドロキシスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(3.12g、16.5mmol)、2-フルオロ-1,3-ジメチル-5-ニトロベンゼン(2.79g、16.5mmol、CAS:1736-85-2)及びK2CO3(6.84g、49.46mmol)の無水DMF(100mL)中の混合物を、N2下、60℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(3.76g、67%)をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.19(s,6H),2.21-2.40(m,6H),6.44(dd,J=8.4,J=2.5Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=2.5Hz,1H),8.12(s,2H),10.14(br s,1H)ppm.LC-MS:C19H18N2O4[M+H]+:339.
Fe(6.21g、111mmol)を、5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(3.76g、11.1mmol)及びNH4Cl(11.88g、222mmol)のEtOH(75mL)及び水(38mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをEtOAcですすいだ。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2.02g、59%)をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.92(s,6H),2.05-2.27(m,4H),2.32-2.43(m,2H),4.82(br s,2H),6.32(s,2H),6.36(d,J=9.0Hz,1H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),7.06(d,J=2.3Hz,1H),10.04(br s,1H)ppm.LC-MS:C19H20N2O2[M+H]+:309.
NaNO2(437mg、6.33mmol)の水(60mL)溶液を、5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(930mg、3.02mmol)の濃HCl(26mL)、酢酸(78mL)、及び水(60mL)中の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。並行して、水(74mL)及びピリジン(26mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(650.2mg、4.16mmol)の溶液を0℃で15分間撹拌した。第1の反応混合物を第2の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、EtOAcに溶解させ、乾燥するまで蒸発させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(1.33g、93%)を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C25H25N5O5[M+H]+:476.
NaOAc(920mg、11.19mmol)を、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(1.33g、2.8mmol)のAcOH(27mL)溶液に、N2下で添加した。溶液を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(1.07g、89%)を黄色固体として得て、それを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.91-2.43(m,12H),6.37(d,J=8.8Hz,1H),6.67(d,J=8.5Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.29(s,2H),10.11(br s,1H)ppm.LC-MS:C23H19N5O4[M+H]+:430.
N2下、2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(1.07g、2.49mmol)、HCl37%(1.84mL、22.42mmol)、及びAcOH(3.71mL、64.78mmol)の混合物を、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、EtOAcに溶解し、乾燥するまで蒸発させ、2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(1.12g、定量的)を暗色固体として得て、次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):2.12(s,6H),2.24-2.34(m,4H),2.35-2.42(m,2H),6.37(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=2.7Hz,1H),7.31(s,2H),10.11(s,1H),12.55(br s,1H)ppm.LC-MS:C23H20N4O6[M+H]+:449.
Et3N(1.4mL、9.99mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(1.6mL、7.49mmol)を、2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(1.12g、7.49mmol)のt-BuOH(35mL)溶液に、N2下で添加した。得られた混合物を、85℃で5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~4%のMeOH)によって精製して、(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(383mg、30%)を橙色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.43(s,9H),2.11(s,6H),2.15-2.46(m,6H),6.37(dd,J=8.4Hz,J=2.1Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=2.1Hz,1H),7.32(s,2H),8.94(s,1H),10.11(s,1H),12.46(br s,1H)ppm.LC-MS:C27H29N5O6[M+H]+:520.
(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(283mg、0.54mmol)の1,4-ジオキサン中のHCl 4N(2.72mL、10.89mmol)中の溶液を、N2下、室温で3時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%のMeOH)によって精製して、6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(24)(146mg、64%)を黄色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):2.09(s,6H),2.12-2.33(m,4H),2.37-2.43(m,2H),6.32(br s,2H),6.36(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=2.6Hz,1H),7.31(s,2H),10.11(s,1H),12.11(br s,1H)ppm.LC-MS:C22H21N5O4[M+H]+:420.
実施例25。化合物25の調製
LiOH・H2O(546.5mg、13.0mmol)の水(17mL)溶液を、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチル(572mg、3.62mmol)のTHF(17mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、THFを蒸発させた。反応混合物を、1MのHClを用いてpH2に酸性化した。得られた溶液をEtOAc(3回)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸(97mg、21%)を白色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。
TCFH(330.9mg、1.18mmol)、5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(200mg、0.65mmol)及びN-メチルイミダゾール(0.23mL、2.95mmol)を、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸(76.7mg、0.59mmol)のMeCN(7mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、HCl 6Nを用いてpH2に酸性化し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相を水(4回)及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水(0.1%TFA)中の5%~100%MeCN)によって精製した。得られた溶液をEtOAc(3回)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をDMSO(6mg/mL)に溶解させ、HPLC(水(0.2%NH4OAc))中5%~100%MeCNによって精製して、N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド(25)(4.6mg、2%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):2.07(s,6H),2.09-2.22(m,2H),2.23-2.31(m,2H),2.36-2.43(m,2H),6.36(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=2.6Hz,1H),7.56(s,2H),10.09(s,1H),10.67(s,1H),13.26(br s,1H)ppm.LC-MS:C22H20N4O5[M+H]+:421.
実施例26。化合物26の調製
無水DMF(8mL)中の5’-ブロモ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドール]-2’-オン(1g、4.22mmol)、及びNaH60%(202mg、5.04mmol)の混合物を0℃で30分間撹拌した。MeI(0.29mL、4.62mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過し、水(3回)で洗浄し、EtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-ブロモ-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(907mg、86%)を淡桃色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.48-1.57(m,2H),1.65-1.75(m,2H),3.19(s,3H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=1.9Hz,1H),7.42(dd,J=8.3Hz,1.6Hz,1H)ppm.LC-MS:C11H10BrNO[M+H]+:252/254.
ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(2.4g、10.5mmol)、KOAc(1.0g、10.53mmol)及びPdCl2[P(o-Tol)3]2(27.6mg、0.035mmol)を、5’-ブロモ-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(885mg、3.51mmol)の無水DMSO(24mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を90℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相を水(3回)及びブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中10%~40%のEtOAc)によって精製して、5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(875mg、85%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):0.94(s,6H),1.44-1.51(m,2H),1.59-1.66(m,2H),3.21(s,3H),3.73(s,4H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H)ppm.LC-MS:C16H20BNO3[M+H]+:218.
ピリジン(0.22mL、2.78mmol)を、無水DMF(13mL)中の5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(900mg、3.16mmol)、(4-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(643mg、1.26mmol)及びCu(OTf)2(913mg、2.52mmol)の混合物に添加した。溶液を空気とともに散布し、反応混合物を70℃で21時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相を、飽和Na2CO3水溶液及びブライン(5回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中0%~40%のEtOAc)によって精製して、(4-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(3,5-ジクロロ-4-((1’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(426mg、50%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.46(s,9H),1.49-1.54(m,2H),1.61-1.67(m,2H),3.18(s,3H),4.64(s,2H),5.41(s,2H),6.55(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.37(m,5H),7.86(s,2H),9.35(s,1 H)ppm.LC-MS:C33H31Cl2N5O7[M+H]+:678.
BBr3(4.5mL、4.54mmol、DCM中1M)を、(4-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(3,5-ジクロロ-4-((1’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(386mg、0.57mmol)の無水DCM(200mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のMeOH)、続いて逆相クロマトグラフィー(水(0.1%TFA)中0~100%のMeCN)、及びEtOHを用いて粉砕することによって精製して、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((1’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(26)(4.68g、51%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.48-1.53(m,2H),1.60-1.66(m,2H),3.17(s,3H),6.48-6.55(m,3H),6.83(d,J=2.6Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),7.89(s,2H),12.29(s,1H)ppm.LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460.
実施例27。化合物27の調製
シクロブタンカルボニルクロリド(7.47g、63.04mmol)を、2-(2-メチルフェニル)ヒドラジニウムクロリド(10g、63.04mmol)及びピリジン(15mL、186.2mmol)の無水DMA(30mL)溶液に、N2下、-20℃で(シリンジポンプを介して20分間にわたって)滴下した。反応混合物を-20℃で2時間撹拌した。完了時に、反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿を濾過し、水(3回)で洗浄し、減圧下、60℃で乾燥させ、トルエンと共蒸発させて、N’-(o-トリル)シクロブタンカルボヒドラジド(8.2g、64%)を淡赤色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C12H16N2O[M+H]+:205.
CaO(22.51g、401.42mmol)を、N’-(o-トリル)シクロブタンカルボヒドラジド(8.2g、40.14mmol)のキノリン(9mL)溶液に添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。得られた混合物を0℃まで冷却し、HCl37%を用いてpH=1に酸性化した。相を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中10%~20%のEtOAc)によって精製して、7’-メチルスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(4.6g、61%)を橙色固体として得た。LC-MS:C12H13NO[M+H]+:188.
PIFA(10.74g、24.97mmol)及びTFA(23.75g、15.47mL、208.29mmol)を、N2下、7’-メチルスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(3.9g、20.83mmol)のクロロホルム(246mL)溶液に添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和Na2S2O3水溶液でクエンチした。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中25%のEtOAc)によって精製して、5’-ヒドロキシ-7’-メチルスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.60g、38%)を橙色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.98(s,3H),2.12-2.23(m,4H),2.36-2.42(m,2H),6.38(d,J=2.4Hz,1H),6.78(d,J=2.4Hz,1H),8.88(br s,1H),9.97(s,1H)ppm.LC-MS:C12H13NO2[M+H]+:204.
DMF(54mL)中の5’-ヒドロキシ-7’-メチルスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.6g、7.87mmol)、1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(1.65g、7.87mmol)及びK2CO3(1.63g、11.809mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水及びメタノールで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-7’-メチルスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.79g、58%)を黄色固体として得て、更に何ら精製することなく次のステップで使用した。LC-MS:C18H14Cl2N2O4[M+H]+:393.
Fe(177.52mg、3.18mmol)を、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-7’-メチルスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(250mg、0.64mmol)及びNH4Cl(340mg、6.36mmol)のEtOH(4.45mL)及び水(2.22mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOHで希釈し、セライトのパッド上で濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-7’-メチルスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(232mg、100%)を白色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。LC-MS:C18H16Cl2N2O2[M+H]+:363.
NaNO2(102mg、1.48mmol)の水(14mL)溶液を、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-7’-メチルスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(232.47mg、0.64mmol)のHCl37%(6.12mL、74.53mmol)、酢酸(19mL)、及び水(14mL)中の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。並行して、水(18mL)及びピリジン(6mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(165mg、1.057mmol)の溶液を0℃で15分間撹拌した。第1の反応混合物を第2の反応混合物に速やかに添加した。得られた反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、非常に高減圧下で乾燥させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(339mg、100%)を橙色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。LC-MS:C24H21Cl2N5O5[M-H]-:528.
酢酸ナトリウム(264mg、3.22mmol)を、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(339.43mg、0.64mmol)の酢酸(7.79mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を120℃で1時間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。水を添加し、混合物を30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させて、2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(309mg、100%)を橙色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。LC-MS:C22H15Cl2N5O4[M-H]-:482.
2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(309mg、0.64mmol)及びHCl37%(648mg、0.54mL、6.58mmol)のAcOH(1.08mL、18.85mmol)溶液を、N2下、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させて、2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(302mg、94%)を暗色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。LC-MS:C22H16Cl2N4O6[M+H]+:503.
トリエチルアミン(0.33mL、2.4mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(495.41mg、0.39mL、1.8mmol)を、2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(302mg、0.6001mmol)のt-ブタノール(9.25mL)溶液に、N2下で添加した。得られた混合物を85℃で5時間撹拌し、追加のジフェニルホスホリルアジド(495.41mg、0.39mL、1.8mmol)及びトリエチルアミン(0.33mL、2.4mmol)を添加し、85℃での撹拌を一晩追跡した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のMeOH)によって精製して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(51mg、15%)を白色固体として得た。LC-MS:C26H25Cl2N5O6[M+H]+:574.
ジオキサン中のHCl 4N(0.44mL、1.74mmol)を、(2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(50mg、0.087mmol)の無水DCM(2mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、次いで反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~10%のMeOH)によって精製して、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(27)(16mg、39%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):2.04-2.15(m,4H),2.16-2.31(m,3H),2.33-2.44(m,2H),6.33(d,J=2.3Hz,1H),6.53(s,2H),7.04(d,J=2.9Hz,1H),7.89(s,2H),10.22(s,1H),12.28(s,1H)ppm.LC-MS:C21H17Cl2N5O4[M+H]+:474.
実施例28。化合物28の調製
LiHMDS(83mL、82.6mmol、THF中の1M)を、N2下、-78℃で、オキシインドール(5g、37.6mmol)の無水THF(120mL)溶液に滴下した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、1,4-ジブロモブタン(4.5mL、37.6mmol)を滴下し、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、室温で27時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、EtOAcに溶解し、飽和NH4Cl水溶液(2回)で洗浄した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中10%~25%のEtOAc)によって精製して、スピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2g、29%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.71-1.75(m,2H),1.93-1.97(m,6H),6.81(d,J=7.7Hz,1H),6.93(t,J=7.5Hz,1H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),10.25(br s,1H)ppm.LC-MS:C12H13NO[M+H]+:188.
PIFA(5.23g、12.2mmol)及びTFA(7.5mL、101.47mmol)を、N2下、スピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.9g、10.2mmol)のクロロホルム(120mL)溶液に添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和Na2CO3水溶液で中和した。有機相を収集し、水相をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~3%のMeOH)によって精製して、5’-ヒドロキシスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.23g、60%)を褐色油状物として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.67-1.71(m,2H),1.86-1.95(m,6H),6.51-6.65(m,3H),8.92(s,1H),9.96(s,1H)ppm.LC-MS:C12H13NO2[M+H]+:204.
N2下、無水DMF(41mL)中の5’-ヒドロキシスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.23g、6.05mmol)、2-フルオロ-1,3-ジメチル-5-ニトロベンゼン(1.02g、6.05mmol)及びK2CO3(1.25g、9.08mmol)の混合物を、40℃で21時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.35g、63%)をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.71-1.76(m,2H),1.88-1.98(m,6H),2.17(s,6H),6.41(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.7(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=2.5Hz,1H),8.10(s,2H),10.18(br s,1H)ppm.LC-MS:C20H20N2O4[M+H]+:353.
Fe(1.07g、19.2mmol)を、5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.35g、3.83mmol)及びNH4Cl(2.05g、38.3mmol)のEtOH(27mL)及び水(14mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをEtOAcですすいだ。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)スピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(982mg、80%)をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.67-1.72(m,2H),1.80-1.97(m,12H),4.81(br s,2H),6.31(s,2H),6.36(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),10.08(br s,1H)ppm.LC-MS:C20H22N2O2[M+H]+:324.
NaNO2(402mg、5.83mmol)の水(53mL)溶液を、5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)スピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-2’-オン(895mg、2.78mmol)のHCl37%(24mL)、AcOH(70mL)、及び水(53mL)中の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。並行して、水(53mL)及びピリジン(24mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(650.2mg、4.16mmol)の溶液を0℃で15分間撹拌した。第1の反応混合物を第2の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、EtOAcに溶解させ、乾燥するまで蒸発させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(1.36g、定量的)を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C26H27N5O5[M+H]+:490
NaOAc(910mg、11.1mmol)を、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(1.36g、2.78mmol)のAcOH(26mL)溶液に、N2下で添加した。溶液を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(1.18g、96%)を黄色固体として得て、それを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.71-1.77(m,2H),1.86-1.97(m,6H),2.11(s,6H),6.35(d,J=8.4Hz,1H),6.7(d,J=8.4Hz,1H),6.90(s,1H),7.27(s,2H),10.16(s,1H),13.0(br s,1H)ppm.LC-MS:C24H21N5O4[M+H]+:444.
N2下、2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(1.18g、2.66mmol)、HCl37%(3.9mL)及びAcOH(4mL)の混合物を120℃で1日撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、EtOAcに溶解し、乾燥するまで蒸発させ、2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(959mg、78%)をベージュ色固体として得て、次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.71-1.78(m,2H),1.86-1.97(m,6H),2.11(s,6H),6.35(dd,J=9.3,2.0Hz,1H),6.7(d,J=9.0Hz,1H),6.91(d,J=2.5Hz,1H),7.30(s,2H),10.14(s,1H),12.53(br s,1H),13.55(br s,1H)ppm.LC-MS:C24H22N4O6[M+H]+:463.
Et3N(1.2mL、8.29mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(1.3mL、6.22mmol)を、2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(959mg、2.07mmol)のt-BuOH(30mL)溶液に、N2下で添加した。得られた混合物を、85℃で5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のMeOH)によって精製して、(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(680mg、61%)を黄色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.43(s,9H),1.69-1.78(m,2H),1.87-1.99(m,6H),2.09(s,6H),6.35(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.7(d,J=8.5Hz,1H),6.9(d,J=2.4Hz,1H),7.31(s,2H),8.94(s,1H),10.15(s,1H),12.45(br s,1H)ppm.LC-MS:C28H31N5O6[M+H]+:534.
(2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(680mg、1.27mmol)の1,4-ジオキサン中のHCl 4N(10mL、38.2mmol)溶液を、N2下、室温で28時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0%~6%のMeOH)によって精製して、6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(28)(225mg、41%)をベージュ色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.72-1.76(m,2H),1.86-1.98(m,6H),2.07(s,6H),6.33(br s,2H),6.34(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.7(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=2.6Hz,1H),7.30(s,2H),10.15(s,1H),12.11(br s,1H)ppm.LC-MS:C23H23N5O4[M+H]+:434.
実施例29。化合物29の調製
エテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート(12.97g、35.802mmol)を、4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン(5g、29.83mmol)及びトリフラート亜鉛(10.85g、29.83mmol)の無水DMF(135mL)溶液に添加した。2分間撹拌した後、DBU(13.37mL、89.504mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、ペンタンを用いて粉砕し、濾過し、ペンタンで洗浄して、4’-クロロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(5.52g、96%)を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.37-1.40(m,2H),2.04-2.08(m,2H),6.88-6.94(m,2H),7.15-7.20(m,1H),10.80(br s,1H)ppm.LC-MS:C10H8ClNO[M+H]+:194.
PIFA(13.85g、32.2mmol)を、4’-クロロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(5.2g、26.86mmol)及びTFA(20mL、268.55mmol)のクロロホルム(318mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を、ペンタンを用いて粉砕し、濾過して、4’-クロロ-5’-ヒドロキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2.50g、46%)を褐色固体として得た。NaHCO3水溶液をEtOAc/iPrOH(85:15)で再抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%~50%の[MeOH/NH4OH(9:1)])によって精製して、より多くの4’-クロロ-5’-ヒドロキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン3(1.52g、27%)を褐色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.31-1.35(m,2H),2.03-2.07(m,2H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),9.60(s,1H),10.43(br s,1H)ppm.LC-MS:C10H8ClNO2[M+H]+:210.
DIPEA(3.07g、3.93mL、23.76mmol)を、4’-クロロ-5’-ヒドロキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2.49g、11.88mmol)及び1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベン(2.49g、11.88mmol)の無水DMF(66mL)溶液に添加した。反応混合物をN2下、室温で4時間撹拌し、追加のDIPEA(3.07g、3.93mL、23.76mmol)を添加し、更に3時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、ペンタンを用いて粉砕し、濾過し、ペンタンで洗浄して、4’-クロロ-5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2.78g、59%)を緑色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.43-1.45(m,2H),2.17-2.20(m,2H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),8.55(s,2H),10.74(br s,1 H)ppm.LC-MS:C16H9Cl3N2O4[M-H]-:397.
Fe(2.42g、43.29mmol)を、4’-クロロ-5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(3.46g、8.66mmol)及びNH4Cl(4.63g、86.58mmol)のEtOH(60mL)及び水(30mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を70℃で17時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOH及び水で希釈し、セライトのパッド上で濾過した。濾液を濃縮し、EtOAc/iPrOH(85:15)中で再構成し、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-クロロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2.36g、74%)を白色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.39-1.42(m,2H),2.14-2.17(m,2H),5.67(s,2H),6.31(d,J=8.4Hz,1H),6.71(s,2H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),10.64(s,1H)ppm.LC-MS:C16H11Cl3N2O2[M+H]+:369.
THF中のLiHMDS 1M(5.41mL、5.41mmol)を、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチル(213.88mg、1.35mmol)及び5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-クロロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(500mg、1.35mmol)の無水THF(6mL)溶液に添加した。反応混合物を、N2下、室温で30分間撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~50%のMeOH)によって精製した。得られた固体を、CH3CNを用いて粉砕し、非常に高減圧下で乾燥させて、N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド(29)(285mg、44%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.39-1.46(m,2H),2.15-2.21(m,2H),6.37(d,J=8.8Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),8.13(s,2H),10.58-10.75(m,2H)ppm.LC-MS:C19H11Cl3N4O5[M+H]+:481.
実施例30。化合物30の調製
NaNO2(0.85g、12.27mmol)の水(116mL)溶液を、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-クロロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2.16g、5.84mmol)のHCl37%(51mL、617.6mmol)、酢酸(154mL)、及び水(115mL)中の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で40分間撹拌した。並行して、水(148mL)及びピリジン(51mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(1.37g、8.77mmol)の溶液を0℃で15分間撹拌した。第1の反応混合物を第2の反応混合物に速やかに添加した。得られた反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させて、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(2.75g、88%)を橙色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。LC-MS:C22H16Cl3N5O5[M+H]+:536.
酢酸ナトリウム(1.68g、0.0205mol)を、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(2.75g、0.005mol)の酢酸(50mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、120℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を、0℃まで冷却した。水を添加し、混合物を30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させて、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(2.40g、95%)を橙色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.43-1.46(m,2H),2.17-2.20(m,2H),6.42(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),7.82(s,2H),10.72(s,1H)ppm.LC-MS:C20H10Cl3N5O4[M+H]+:490
KOH(5.67g、101.058mmol)を、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(2.4g、4.89mmol)の水(48mL)及びEtOH(48mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、80℃で15分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、1NのHCl水溶液を用いてpH=1になるまで希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させて、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(2.49g、100%)を淡橙色固体として得て、次のステップでそのまま使用した。LC-MS:C20H11Cl3N4O6[M-H]-:509.
トリエチルアミン(1.59g、2.18mL、15.7mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(3.24g、2.54mL、11.77mmol)を、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(2g、3.92mmol)のt-ブタノール(60mL)溶液に、N2下で添加した。得られた混合物を、85℃で4時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のMeOH)によって精製して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(406mg、18%)を赤色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.43-1.45(m,2H),1.45(s,9H),2.17-2.20(m,2H),6.39(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),7.91(s,2H),9.13(s,1H),10.71(s,1H),12.58(br s,1H)ppm.LC-MS:C24H20Cl3N5O6[M+H]+:580.
TFA(0.94mL、12.67mmol)を、(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(368mg、0.63mmol)の無水DCM(9mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加のDCM(9mL)及びTFA(0.94mL、12.67mmol)を添加し、撹拌を室温で7時間追跡した。次いで、反応混合物をMeCNで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%~10%[MeOH/NH4OH(99:1)])によって精製した。得られた固体を、EtOHを用いて粉砕し、非常に高減圧下で乾燥させて、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(30)(111mg、36%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.40-1.48(m,2H),2.16-2.22(m,2H),6.36(d,J=8.4Hz,1H),6.55(s,2H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),7.92(s,2H),10,71(s,1H),12.28(s,1H)ppm.LC-MS:C19H12Cl3N5O4[M+H]+:480.
実施例31。化合物31の調製
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(900mg、1.77mmol)のメルカプト酢酸(2.70mL、38.89mmol)溶液を、N2下、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。次に、EtOAc/iPrOH(85:15)及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、相を分離した。水相をEtOAc/iPrOH(85:15)で再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%~5%のMeOH)によって精製して、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(31)(37mg、4%)を黄色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.41-1.48(m,2H),2.16-2.21(m,2H),6.39(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.84(s,2H),10.71(s,1H),12.49(s,1H)ppm.LC-MS:C19H11Cl3N4O4[M+H]+:465.
実施例32及び実施例33。化合物32及び33の調製
ピリジン(1.9mL、23.6mmol))及びアセトアルデヒド(1.4mL、25.0mmol)を、5-ブロモインドリン-2-オン(5g、23.6mmol)のMeOH(35mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を65℃で22時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、水(3回)で洗浄した。沈殿をEtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5-ブロモ-3-エチリデンインドリン-2-オン(5g、90%)を桃色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C10H8BrNO[M+H]+:238/240.
トリメチルスルホキソニウムクロリド(2.7g、21.0mmol)及びNaH60%(0.99g、24.8mmol)の無水DMSO(180mL)溶液を、N2下、5-ブロモ-3-エチリデンインドリン-2-オン(4.54g、19.1mmol)の無水DMSO(180mL)溶液に滴下した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、得られた溶液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~3%のMeOH)によって精製して、5’-ブロモ-2-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2.45g、25%)を褐色固体として得た。LC-MS:C11H10BrNO[M+H]+:252/254.
3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(8mL、88.9mmol)を、5’-ブロモ-2-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.12g、4.44mmol)及びp-TsOH・H2O(0.34g、1.78mmol)の無水DCM(25mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで40℃で20時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。有機相を収集し、水相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~2%のMeOH)によって精製して、5’-ブロモ-2-メチル-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(866mg、58%)を無色油状物として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。LC-MS:C16H18BrNO2[M+H]+:336/338.
無水DMSO(18mL)中の5’-ブロモ-2-メチル-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(866mg、2.58mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(1.74g、7.73mmol)、KOAc(758mg、7.73mmol)及びPdCl2[P(o-Tol)3]2(20mg、0.026mmol)の混合物を、N2下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中0%~30%のEtOAc)によって精製して、5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2-メチル-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(670mg、71%)を黄色固体として得た。LC-MS:C21H28BNO4[M+H]+:302.
H2O2(4.9mL、47.7mmol)及びAcOH(2.7mL、47.7mmol)を、5’-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2-メチル-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(705mg、1.91mmol)のTHF(12mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~2.5%のMeOH)によって精製して、5’-ヒドロキシ-2-メチル-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(429mg、82%)をベージュ色固体として得た。LC-MS:C16H19NO3[M+H]+:274.
無水DMF(8mL)中の5’-ヒドロキシ-2-メチル-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(325mg、1.19mmol)、1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(249.7mg、1.19mmol)及びK2CO3(246mg、1.78mmol)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メチル-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(550mg、定量的)を黄色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C22H20Cl2N2O5[M+H]+:463.
TFA(0.9mL、11.9mmol)を、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メチル-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(550mg、1.19mmol)の無水DCM(3mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を40℃で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、MeCN(5回)と共蒸発させて、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(450mg、定量的)を濃緑色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M+H]+:379.
Fe(331mg、5.93mmol)を、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(450mg、1.19mmol)及びNH4Cl(635mg、11.87mmol)のEtOH(8mL)及び水(4mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをEtOAcですすいだ。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(414mg、定量的)を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349.
NaNO2(217mg、3.15mmol)の水(30mL)溶液を、N2下、0℃で、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(524mg、1.5mmol)のHCl37%(13mL)、AcOH(40mL)、及び水(30mL)中の溶液に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。並行して、水(38mL)及びピリジン(13mL中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(351mg、2.25mmol)の溶液を0℃で15分間撹拌した。第1の反応混合物を第2の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。沈殿を水で洗浄し、EtOAcに溶解させ、乾燥するまで蒸発させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(775mg、定量的)を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C23H19Cl2N5O5[M+H]+:516
N2下、DMA(25mL)中の(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(774mg、1.5mmol)及びKOAc(294mg、3mmol)の混合物を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水で希釈し、濾過した。沈殿を水で洗浄し、EtOAcに溶解し、乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~10%のMeOH)によって精製して、2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(459mg、65%)を赤色固体として得た。LC-MS:C21H13Cl2N5O4[M+H]+:470
KOH(477mg、8.51mmol)を、2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(400mg、0.85mmol)の水(4mL)及びEtOH(4mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を80℃で20分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3回)で洗浄した。水相を、1NのHClを用いて酸性化し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を分取HPLC(水(0.1%ギ酸)中0%~100%のMeCN(0.1%ギ酸))によって精製して、2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(166mg、40%)を白色固体として得た。LC-MS:C21H14Cl2N4O6[M+H]+:489.
Et3N(0.132mL、0.95mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.153mL、0.71mmol)を、N2下、2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(116mg、0.24mmol)のt-BuOH(3.5mL)溶液に添加した。得られた混合物を、85℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のMeOH)によって精製して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(52mg、39%)をベージュ色固体として得た。LC-MS:C25H23Cl2N5O6[M+H]+:560.
TFA(0.23mL)を、(2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(86mg、0.15mmol)の無水DCM(2mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、室温で21時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、MeCN(3回)と共蒸発させた。粗混合物を分取HPLC(水(0.1%ギ酸)中0%~100%のMeCN(0.1%ギ酸))によって精製して、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンのジアステレオマーの2つの混合物を得た。(32)(3mg、4%)を白色固体として:1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.23(d,J=6.1Hz,3H),1.46(dd,J=7.4,2.8Hz,1H),1.65(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),1.66-1.73(m,1H),6.34(br s,2H),6.48(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.79-6.83(m,2H),7.92(s,2H),10.43(s,1H)ppm。LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460(33)(17mg、24%)を白色の固体として:1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.33(d,J=6.2Hz,3H),1.38-1.40(m,1H),1.79(dd,J=9.1,3.7Hz,1H),1.90-1.94(m,1H),6.39(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.47(br s,2H),6.68(d,J=2.5Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),7.88(s,2H),10.40(s,1H),12.27(br s,1H)ppm.LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460.
実施例34及び実施例35。化合物34及び35の調製
無水DMF(28mL)中の5’-ヒドロキシ-2-メチル-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.06g、3.88mmol)、1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(0.9g、4.27mmol)及びK2CO3(0.804g、5.82mmol)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(CyH中0%~20%のEtOAc)によって精製して、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メチル-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンのジアステレオマーの2つの別個の混合物を得た。(34-1)(856mg、48%)を黄色固体として得た。LC-MS:C22H20Cl2N2O5[M+H]+:463.(35-1)(466mg、26%)を黄色固体として得た。LC-MS:C22H20Cl2N2O5[M+H]+:463.
TFA(1.4mL、18.5mmol)を、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メチル-1’-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(34-1)(856mg、1.85mmol)の無水DCM(16mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を40℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、MeCN(3回)と共蒸発させ、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(34-2)(700mg、定量的)を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M+H]+:379.
35-1の保護基除去を、34-1と同じ方法で達成して、35-2(366mg、96%)を褐色固体として得て、次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M+H]+:379.
Fe(515.9mg、9.24mmol)を、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(34-2)(700.6mg、1.85mmol)及びNH4Cl(988.3mg、18.5mmol)のEtOH(12mL)及び水(6mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをEtOAcですすいだ。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(34-3)(645mg、定量的)を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349.
35-2を、34-2について説明したのと同じ反応条件下で還元して、35-3(265mg、79%)を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349.
エチルオキサリルモノクロリド(64μL、0.57mmol)、DIPEA(104μL、0.63mmol)及びDMAP(7.0mg、0.057mmol)を、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-2-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(34-3)(200mg、0.57mmol)の無水DCM(5.5mL)溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。追加のエチルオキサリルモノクロリド(64μL、0.57mmol)、DIPEA(104μL、0.63mmol)及びDMAP(7.0mg、0.057mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中0%~20%のEtOAc)によって精製して、2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(34-4)(145mg、56%)を褐色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.30-1.35(m,6H),1.38(dd,J=7.9,3.8Hz,1H),1.77(dd,J=8.9,3.8Hz,1H),1.86-1.94(m,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),6.40(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.65(d,J=2.6Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),8.03(s,2H),10.38(s,1H),11.14(br s,1H)ppm.LC-MS:C21H18Cl2N2O5[M+H]+:449.
35-3を、34-3について説明したのと同じ条件下でエチルオキサリルモノクロリドと反応させ、35-4(135mg、52%)を褐色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.21(d,J=6.1Hz,3H),1.32(d,J=7.1Hz,3H),1.46(dd,J=7.4,3.6Hz,1H),1.64(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),1.67-1.74(m,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),6.49(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.75(d,J=2.6Hz,1H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),8.03(s,2H),10.41(s,1H),11.36(br s,1H)ppm.LC-MS:C21H18Cl2N2O5[M+H]+:449.
LiOH・H2O(48.8mg、1.16mmol)の水(1.5mL)溶液を、2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(34-4)(145mg、0.32mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1MのHClを用いてpH2まで酸性化し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、EtOHと共蒸発させて、2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸(34)(117mg、86%)をベージュ色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.32(d,J=6.3Hz,3H),1.36-1.40(m,1H),1.77(dd,J=8.6,3.0Hz,1H),1.88-1.94(m,1H),6.40(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.64(d,J=2.6Hz,1H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),8.05(s,2H),10.38(s,1H),11.06(s,1H)ppm.LC-MS:C19H14Cl2N2O5[M+H]+:421.
35-4のエステル加水分解は、34-4について説明したものと同様の手順に従い、35(12mg、2%)をベージュ色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.21(d,J=6.5Hz,3H),1.43-1.47(m,1H),1.63(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),1.67-1.73(m,1H),6.47(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.73(d,J=2.6Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),8.08(s,2H),10.39(s,1H),10.56(s,1H)ppm.LC-MS:C19H14Cl2N2O5[M+H]+:421.
実施例36。化合物36の調製
DAST(2.14g、1.63mL、13.27mmol)を、無水DCM(40mL)中の5-ブロモイサチン(1g、4.42mmol)の溶液に、N2下、室温で滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し、MeOH(15mL)を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで水で希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中0%~50%のAcOEt)によって精製して、5-ブロモ-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン(790mg、72%)をベージュ色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):6.95(d,J=8.7Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.94(s,1H),13.32(br s,1H)ppm.LC-MS:C8H4BrF2NO[M-H]-:248.
無水DMSO(28.1mL)中の5-ブロモ-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン(1.2g、4.84mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(3.28g、14.51mmol)、KOAc(1.42g、14.51mmol)、及びPdCl2[P(o-Tol)3]2(0.38g、0.48mmol)の混合物を、N2下、90℃で18時間撹拌し、この時点で、追加のPdCl2[P(o-Tol)3]2(0.38g、0.48mmol)、KOAc(1.42g、14.51mmol)、及びビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(3.28g、14.51mmol)を添加し、完全に転化させるために、撹拌を90℃で1時間追跡した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中30%のAcOEt)によって精製して、5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン(1.30g、96%)を橙色固体として得た。LC-MS:C13H14BF2NO3[M(ボロン酸)-H]-:212.
H2O230%(11.8mL、115.63mmol)及びHOAc(6.94g、6.63mL、115.63mmol)を、N2下、5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン(1.3g、4.63mmol)のTHF(26.9mL)溶液に添加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中20%~50%のAcOEt)によって精製して、3,3-ジフルオロ-5-ヒドロキシインドリン-2-オン(332mg、39%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),6.99(s,1H),9.61(s,1H),10.87(br s,1H)ppm.LC-MS:C8H5F2NO2[M-H]-:185.
1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(183.75mg、0.88mmol)及びDIPEA(226.2mg、0.29mL、1.75mmol)を、N2下、3,3-ジフルオロ-5-ヒドロキシインドリン-2-オン(162mg、0.88mmol)の無水DMF(6.1mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中10%~50%のEtOAc)によって精製して、5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン(164mg、50%)を黄色粉末として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),7.40(s,1H),8.55(s,2H),11.15(br s,1H)ppm.LC-MS:C14H6Cl2F2N2O4[M-H]-:373.
Fe(122mg、2.19mmol)を、EtOH(2.87mL)及び水(1.44mL)中の5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン(164mg、0.44mmol)及びNH4Cl(233.86mg、4.37mmol)の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッド上で濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン(150mg、99%)を褐色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):5.69(br s,2H),6.72(s,2H),6.88-6.96(m,2H),7.16(s,1H),11.10(br s,1H)ppm.LC-MS:C14H8Cl2F2N2O2[M+H]+:345.
エチルオキサリルモノクロリド(30.07mg、0.025mL、0.22mmol)、DIPEA(31.307mg、0.04mL、0.24mmol)及びDMAP(2.69mg、0.022mmol)を、5-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-3,3-ジフルオロインドリン-2-オン(76mg、0.22mmol)の無水DCM(2.2mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2回)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中30%~50%のEtOAc)によって精製して、2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(31mg、32%)を白色粉末として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.33(t,J=6.9Hz,3H),4.33(q,J=6.9Hz,2H),6.95(s,2H),7.31(s,1H),8.06(s,2H),11.15(br s,2H)ppm.LC-MS:C18H12Cl2F2N2O5[M+H]+:445.
LiOH・H2O(8.48mg、0.202mmol)のH2O(0.26mL)溶液を、2-((3,5-ジクロロ-4-(3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(25mg、0.056mmol)のTHF(0.26mL)溶液に、N2下で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、水溶液をEtOAcで洗浄し、1NのHClを用いてpH=2まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体をEt2O中で粉砕して、2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸(36)(20mg、85%)を白色固体として得た。1H-NMR(CD3OD,400MHz):6.91-6.95(m,2H),7.08(s,1H),7.99(s,1H)ppm.LC-MS:C16H8Cl2F2N2O5[M-H]-:415.
実施例37。化合物37の調製
エテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート(14.8g、40.8mmol、CAS:247129-88-0)の無水DMF(51mL)溶液を、4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン(5g、34.0mmol)及びZnOTf2(12.4g、34.0mmol)の無水DMF(154mL)溶液に、N2下で添加した。2分間撹拌した後、DBU(15mL、102mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(100mL)水溶液でクエンチし、AcOEt(400mL)で希釈した。混合物をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体を、ペンタン(3回)を用いて粉砕して、4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(5.88g、定量的)をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.24-1.34(m,2H),1.87-1.96(m,2H),2.11(s,3H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.74(d,J=7.7Hz,1H),7.03(t,J=7.7Hz,1H),10.48(s,1H)ppm.LC-MS:C11H11NO[M+H]+:174.
PIFA(18.7g、43.4mmol)を、4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(6.27g、36.2mmol)及びTFA(27mL、362mmol)のクロロホルム(428mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、室温で22時間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3(200mL)水溶液でクエンチし、5分間撹拌した。有機層を収集し、EtOAc(400mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%~5%のMeOH)及びEtOHによる粉砕によって精製し、5’-ヒドロキシ-4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(3.11g、45%)を橙色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.23-1.30(m,2H),1.81-1.87(m,2H),1.90(s,3H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=8.2Hz,1H),8.78(s,1H),10.17(s,1H)ppm.LC-MS:C11H11NO2[M+H]+:190.
DIPEA(5.4mL、32.9mmol)を、5’-ヒドロキシ-4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(3.11g、16.4mmol)及び1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(3.45g、16.4mmol)の無水DMF(163mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、60℃で21時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、濾過した。沈殿を水(3回)で洗浄し、次いで、EtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(4.81g、77%)を黄色固体として得て、それを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.35-1.42(m,2H),1.87-2.03(m,2H),2.18(s,3H),6.22(d,J=8.5Hz,1H),6.51(d,J=8.1Hz,1H),8.51(s,2H),10.47(s,1H)ppm.LC-MS:C17H12Cl2N2O4[M+H]+:379.
N2下、EtOH(86mL)及び水(43mL)中の5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(4.81g、12.7mmol)、NH4Cl(6.79g、127mmol)及びFe(3.54g、63.4mmol)の混合物を、80℃で23時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、EtOAcで希釈した。得られた溶液をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(4.43g、定量的)を黄色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.31-1.37(m,2H),1.92-1.98(m,2H),2.12(s,3H),5.58(br s,2H),6.13(d,J=8.5Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,1H),6.70(s,2H),10.37(s,1H)ppm.LC-MS:C17H14Cl2N2O2[M+H]+:349.
NaNO2(0.4g、5.73mmol)の水(10mL)溶液を、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1g、2.86mmol)のMeOH(40mL)、水(10mL)、AcOH(5mL)、及びHCl37%(5mL)中の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。テトラヒドロキシジボロン(2.05g、22.9mmol)を添加し、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、濾過した。沈殿を水(3回)で洗浄し、EtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(906mg、84%)を黄色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。LC-MS:C17H14BCl2NO4[M+H]+:378.
N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(16mL、65.1mmol)を、6-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン(5g、26mmol)の無水MeCN(125mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を2時間還流させ、次いで室温まで冷却した。MeI(2.4mL、39.1mmol)を滴下し、反応混合物を22時間還流させた。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(4回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中10%~50%のEtOAc)によって精製して、6-ブロモ-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(4.25g、79%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):3.44(s,3H),12.48(br s,1H)ppm.LC-MS:C4H4BrN3O2[M+H]+:206/208.
Na2CO3(4.8mL、9.59mmol、水中2M)を、6-ブロモ-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(592.5mg、2.88mmol)、(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(906mg、2.4mmol)及びPd(dppf)Cl2(175.4mg、0.24mmol)の1,4-ジオキサン(18mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を100℃で90分間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%~4%のMeOH)によって精製し、EtOHを用いて粉砕して、6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(37)(173mg、16%)を淡黄色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.34-1.42(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.18(s,3H),3.58(s,3H),6.16(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),8.13(s,2H),10.44(s,1H),12.42(s,1H)ppm.LC-MS:C21H16Cl2N4O4[M+H]+:459.
実施例38。化合物38の調製
NaNO2(0.83g、12.0mmol)の水(115mL)溶液を、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2g、5.73mmol)のHCl37%(50mL)、AcOH(148mL)及び水(115mL)中の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。並行して、水(141mL)及びピリジン(49mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(1.34g、8.59mmol)の溶液を0℃で15分間撹拌した。第1の反応混合物を第2の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。沈殿を水で洗浄し、EtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(2.47g、84%)を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。LC-MS:C23H19Cl2N5O5[M+H]+:516.
NaOAc(1.57g、19.1mmol)を、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジニリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(2.47g、4.78mmol)のAcOH(48mL)溶液に、N2下で添加した。溶液を、120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、EtOAcに溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(2.08g、92%)を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.34-1.41(m,2H),1.99-2.04(m,2H),2.18(s,3H),6.19(d,J=8.5Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),7.79(s,2H),10.45(s,1H),13.26(br s,1H)ppm.LC-MS:C21H13Cl2N5O4[M-H]-:468.
KOH(2.48g、44.2mmol)の水(21mL)溶液を、N2下、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(2.08g、4.42mmol)のEtOH(21mL)溶液に添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2回)で洗浄した。水相を、HCl 6Nを用いてpH2に酸性化し、沈殿を濾過し、水(3回)で洗浄した。沈殿をEtOAc/MeOH(1:1)に溶解させ、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(1.42g、66%)を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C21H14Cl2N4O6[M-H]-:487.
Et3N(1.6mL、11.6mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(1.9mL、8.71mmol)を、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(1.42g、2.90mmol)のt-BuOH(42mL)溶液に、N2下で添加した。得られた混合物を、85℃で7時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を、飽和NaHCO3水溶液(2回)及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~4%のMeOH)によって精製して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(497mg、31%)を橙色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.34-1.40(m,2H),1.45(s,9H),1.97-2.03(m,2H),2.18(s,3H),6.17(d,J=8.5Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),7.88(s,2H),9.09(s,1H),10.45(s,1H),12.57(br s,1H)ppm.LC-MS:C25H23Cl2N5O6[M+H]+:560.
TFA(1.3mL、17.1mmol)を、(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(479.8mg、0.86mmol)の無水DCM(9mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をMeCNで希釈し、沈殿を濾過し、MeCN(3回)で洗浄した。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%~20%のMeOH(10%NH4OH))によって精製した。得られた残渣をDMF(12mL)に溶解させ、分取HPLC(水(2g/LのNH4HCO3)中2%~100%のMeCN)によって精製して、EtOH(3回)及びMeCN(3回)と共蒸発させた後、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(38)(65mg、16%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.33-1.40(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.17(s,3H),6.15(d,J=8.5Hz,1H),6.41(br s,2H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),7.90(s,2H),10.43(s,1H),12.22(br s,1H)ppm.LC-MS:C20H15Cl2N5O4[M+H]+:460.
実施例39。化合物39の調製
Cs2CO3(1860mg、5.71mmol)を、5’-ヒドロキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(500mg、2.85mmol)及び2-フルオロ-1,3-ジメチル-5-ニトロベンゼン(482.78mg、2.85mmol)の無水DMF(8mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を40℃で20時間撹拌した。次いで、水(15mL)を反応混合物に添加した。得られた沈殿を濾過し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中0%~40%のAcOEt)によって精製して、5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(564mg、37%)を黄色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.42-1.45(m,2H),1.53-1.56(m,2H),2.15(s,6H),6.43(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),8.10(s,2H),10.45(s,1H)ppm.LC-MS:C18H16N2O4[M+H]+:325.
Fe(0.49g、8.69mmol)を、5’-(2,6-ジメチル-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(0.56g、1.74mmol)及びNH4Cl(0.93g、17.39mmol)のEtOH(10mL)及び水(10mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を70℃で30分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、これをEtOH(3×30mL)ですすいだ。EtOHを濾液から蒸発させた。得られた沈殿を濾過し、5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(457mg、89%)を橙色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.40-1.45(m,2H),1.47-1.52(m,2H),1.90(s,6H),5.18(br s,2H),6.31-6.34(m,3H),6.53(d,J=2.4Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),10.35(s,1H)ppm.LC-MS:C18H18N2O2[M+H]+:295.
THF中のLiHMDS 1M(3.13mL、3.13mmol)を、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチル(123.55mg、0.78mmol)及び5’-(4-アミノ-2,6-ジメチルフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(230mg、0.78mmol)の無水THF(4mL)溶液に、N2下で添加した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~4%のMeOH)によって精製した。得られた固体を、EtOHを用いて粉砕して、N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド(39)(64mg、20%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.40-1.46(m,2H),1.50-1.58(m,2H),2.03(s,6H),6.34(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),7.53(s,2H),10.36(s,1H),10.39(s,1H),13.14(br s,1H)ppm.LC-MS:C21H18N4O5[M+H]+:407.
実施例40。化合物40の調製
エテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート(14.39g、39.7mmol)の無水DMF(50mL)溶液を、4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン(5g、33.082mmol)及びトリフラート亜鉛(12.026g、33.082mmol)の無水DMF(150mL)溶液に、N2下で添加した。2分間撹拌した後、DBU(11.5mL、76.97mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で加水分解し、AcOEt(2回)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CyH中20%~30%のAcOEt)によって精製して、4’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(4.79g、82%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.43-1.46(m,2H),1.74-1.77(m,2H),6.71-6.74(m,1H),6.77(d,J=6.8Hz,1H),7.15-7.21(m,1H),10.77(br s,1H)ppm.LC-MS:C10H8FNO[M+H]+:178
PIFA(13.95g、32.44mmol)及びTFA(20mL、270.35mmol)を、4’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(4.79g、27.035mmol)のCHCl3(287mL)溶液にN2下で添加した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のMeOH)によって精製して、4’-フルオロ-5’-ヒドロキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.90g、36%)をベージュ色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.39-1.43(m,2H),1.70-1.73(m,2H),6.53(d,J=8.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.4Hz,8.4Hz,1H),9.29(s,1H),10.43(br s,1H)ppm.LC-MS:C10H8FNO2[M+H]+:194
DIPEA(1.93mL、11.7mmol)を、4’-フルオロ-5’-ヒドロキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.13g、5.85mmol)及び1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(1.23g、5.85mmol)の無水DMF(55mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、室温で22時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(300mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄した。この固体をAcOEtに溶解し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)4’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2.02g、90%)を桃色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.49-1.53(m,2H),1.84-1.88(m,2H),6.53-6.63(m,2H),8.53(s,2H),10.72(br s,1H)ppm.LC-MS:C16H9Cl2FN2O4[M-H]-:381
Fe(4.71g、84.43mmol)を、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-4’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(6.47g、16.89mmol)及びNH4Cl(9.03g、168.86mmol)のEtOH(115mL)及び水(64mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を70℃で6時間撹拌した。次いで、加熱を停止し、反応混合物を室温で3日間撹拌した。完全に転化させるために、70℃での加熱を1時間再開した。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液をAcOEt(400mL)で希釈した。有機相をブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(5.8g、97%)をベージュ色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.46-1.49(m,2H),1.81-1.85(m,2H),5.65(br s,2H),6.35(dd,J=8.7Hz,8.7Hz,1H),6.59(d,J=8.7Hz,1H),6.70(s,2H),10.61(s,1H)ppm.LC-MS:C16H11Cl2FN2O2[M+H]+:353
THF中のLiHMDS 1M(3.4mL、3.4mmol)を、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチル(134.3mg、0.85mmol)及び5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(300mg、0.85mmol)の無水THF(4mL)溶液に、N2下、室温で添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いでMeOHで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~40%のMeOH)によって精製した。得られた固体を分取HPLC(水[0.2%v/vのNH3]中の25%~100%のMeOH)によって精製し、N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド(40)(197mg、50%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.47-1.50(m,2H),1.84-1.87(m,2H),6.42(dd,J=8.5Hz,8.5Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,1H),8.12(s,2H),10.62(br s,1H),10.66(s,1H)ppm.LC-MS:C19H11Cl2FN4O5[M+H]+:465.
実施例41。化合物41の調製
NaNO2(0.82g、11.89mmol)の水(115mL)溶液を、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(2g、5.66mmol)の濃HCl(50mL、598.51mmol)、酢酸(150mL)及び水(115mL)中の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。並行して、水(140mL)及びピリジン(48mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(1.33g、8.49mmol)の溶液を0℃で15分間撹拌した。第1の反応混合物を第2の反応混合物に速やかに添加し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、この時点で、水(110mL)及びピリジン(35mL)中の追加のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(0.97g、6.23mmol)を添加した。完全に転化させるために、0℃での撹拌を1時間追跡した。反応混合物をより多くの水で希釈した。沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥させて、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(2.95g、定量的)を淡橙色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。LC-MS:C22H16Cl2FN5O5[M+H]+:520.
酢酸ナトリウム(1.86g、0.023mol)を、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(2.95g、0.0057mol)の酢酸(50mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を120℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、水(500mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄して、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(2.43g、90%)を黄色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.48-1.53(m,2H),1.83-1.88(m,2H),6.50(dd,J=8.5Hz,8.5Hz,1H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),7.81(s,2H),10.69(s,1H),13.29(br s,1H)ppm.LC-MS:C20H10Cl2FN5O4[M-H]-:472.
KOH(2.87g、51.24mmol)を、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(2.43g、5.12mmol)の水(24mL)及びEtOH(24mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を80℃で45分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をHCl(1N、水溶液、50mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥させて、粗2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(2.54g)を得て、これをそのまま次のステップで使用した。LC-MS:C20H11FCl2N4O6[M-H]-:491
トリエチルアミン(1.3mL、9.33mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(1.92g、1.507mL、6.99mmol)を、2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(1.15g、2.33mmol)のtert-ブタノール(34mL)溶液に、N2下で添加した。得られた混合物を85℃で24時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチし、AcOEt(2回)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のMeOH)によって精製して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(0.76g、58%)を橙色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,300MHz):1.45(s,9H),1.48-1.51(m,2H),1.84-1.87(m,2H),6.46(dd,J=8.5Hz,8.5Hz,1H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),7.91(s,2H),9.04(s,1H),10.68(br s,1H),12.60(br s,1H)ppm.LC-MS:C24H20FCl2N5O6[M+H]+:564
TFA(2.00mL、26.93mmol)を、(2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(760mg、1.35mmol)の無水DCM(17mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、室温で5時間撹拌した。反応混合物を、飽和Na2CO3水溶液(200mL)でクエンチし、得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%~10%のMeOH)によって精製し、分取HPLC(水[0.2%v/vのNH3]中5%~100%のMeCN)によって精製し、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(41)(56mg、9%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.48-1.51(m,2H),1.84-1.87(m,2H),6.43(dd,J=8.5Hz,8.5Hz,1H),6.51(br s,2H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),7.91(s,2H),10.70(br s,1H)ppm.LC-MS:C19H12FCl2N5O4[M+H]+:464
実施例42。化合物42の調製
t-BuONO(0.44g、0.51mL、4.25mmol)を、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1g、2.83mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(0.79g、3.11mmol)の無水MeCN(9mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を60℃で3日間撹拌した。追加のビス(ピナコラト)ジボロン(0.79g、3.11mmol)t-BuONO(0.44g、0.509mL、4.25mmol)を添加し、60℃での加熱を20時間追跡した。次いで、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CyH中0%~100%のEA)によって精製して、5’-(2,6-ジクロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-4’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.02g、78%)を黄色油状物として得た。LC-MS:C16H9Cl2FNO2[M+H]+:464
Na2CO3 2M(4.4mL、8.79mmol)を、6-ブロモ-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(0.54g、2.64mmol)、5’-(2,6-ジクロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-4’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1.02g、2.2mmol)、及びPd(dppf)Cl2(0.16g、0.22mmol)の1,4-ジオキサン(16mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(80mL)で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のMeOH)によって精製した。得られた固体を、EtOHを用いて粉砕し、MeCNと共蒸発させて、6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(42)(133mg、13%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.49-1.51(m,2H),1.84-1.87(m,2H),3.58(s,3H),6.46(dd,J=8.5Hz,8.5Hz,1H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),8.13(s,2H),10.70(s,1H),12.44(br.s,1H)ppm.LC-MS:C20H13Cl2FN4O4[M+H]+:463.
実施例43。化合物43の調製
NaNO2(0.37g、5.41mmol)の水(9.4mL)溶液を、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)-4’-クロロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(1g、2.705mmol)のMeOH(40mL)、水(10mL)、酢酸(5mL)、及びHCl37%(5mL)中の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、テトラヒドロキシジボロン(1.94g、21.64mmol)を添加し、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈した。沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、AcOEtに溶解した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(1.08g、100%)を黄色固体として得て、これをそのまま使用した。LC-MS:C16H11BCl3NO4[M-H]-:396.
Na2CO3 2M(5.42mL、10.84mmol)を、6-ブロモ-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(0.67g、3.25mmol)、(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(1.08g、2.71mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.2g、0.27mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水及びAcOEtで希釈した。有機相を、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~7%のMeOH)によって精製した。得られた固体をEtOH中で粉砕し、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィー(水[0.1%TFA]中5%~100%のMeCN)によって精製した。生成物を含有する画分をAcOEt(3回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体をEtOH及びMeCNと共蒸発させて、6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(43)(69mg、5%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.42-1.45(m,2H),2.17-2.20(m,2H),3.48(s,3H),6.38(d,J=8.5Hz,1H),6.76(d,J=8.5Hz,1H),8.34(s,2H),10.70(s,1H)ppm.LC-MS:C20H13Cl3N4O4[M+H]+:479.
実施例44。化合物44の調製
DIPEA(0.94mL、5.71mmol)を、5’-ヒドロキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(500mg、2.85mmol)及び1-クロロ-2-フルオロ-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(695mg、2.85mmol)の無水DMF(8mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を40℃で20時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物に添加した。得られた沈殿を濾過によって収集し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CyH中0%~70%のAcOEt)によって精製して、5’-(2-クロロ-4-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(280mg、25%)を淡黄色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.44-1.49(m,2H),1.50-1.55(m,2H),6.62(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),6.77(d,J=2.4Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),8.53(d,J=2.8Hz,1H),8.81(d,J=2.8Hz,1H),10.51(s,1H)ppm.LC-MS:C17H10ClF3N2O4[M+H]+:399
鉄(0.49g、8.69mmol)を、5’-(2-クロロ-4-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(0.69g、1.74mmol)及びNH4Cl(0.93g、17.39mmol)のEtOH(10mL)及び水(10mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を70℃で18時間撹拌し、その時点で、追加のFe(0.49g、8.69mmol)及びNH4Cl(0.93g、17.39mmol)を反応混合物に添加し、70℃での撹拌を2時間追跡した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッド上で濾過し、EtOHですすいだ。濾液を減圧下で濃縮してEtOHを除去し、得られた沈殿を濾過によって収集して、5’-(4-アミノ-2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(359mg、56%)を橙色固体として得て、更に精製することなく次のステップで使用した。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.40-1.55(m,4H),5.79(br s,2H),6.37(d,J=6.8Hz,1H),6.62(s,1H),6.75(d,J=6.8Hz,1H),6.91-7.30(m,2H),10.40(s,1H)ppm.LC-MS:C17H12ClF3N2O2[M+H]+:369
LiHMDS(THF中の1M、2.17mL、2.17mmol)を、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸エチル(85.76mg、0.54mmol)及び5’-(4-アミノ-2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン(200mg、0.54mmol)の無水THF(3mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、乾燥するまで蒸発させ、次いで、シリカフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0%~20%のメタノール)によって精製し、分取HPLC(水[0.2%v/vのNH3]中の10%~100%のMeCN)によって精製し、N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド(44)(75mg、29%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.41-1.47(m,2H),1.51-1.58(m,2H),6.47(dd,J=8.4Hz,2.6Hz,1H),6.72(d,J=2.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),8.29(d,J=2.4Hz,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),10.45(s,1H),11.37(s,1H),13.44(br s,1H)ppm.LC-MS:C20H12ClF3N4O5[M+H]+:481
実施例45。化合物45の調製
ビス(ピナコラト)ジボロン(17.9g、70.49mmol)、酢酸カリウム(13.8g、140.61mmol)、及びPd(dppf)Cl2(3.43g、4.69mmol)を、5-ブロモ-1H,2H,3H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(10g、46.94mmol)の無水ジオキサン(250mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を、100℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を、乾燥するまで蒸発させた。残渣をペンタン中で粉砕して、紫色固体を得て、これをDCM/MeOH(5:1)中で粉砕した。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0%~5%のMeOH)によって精製して、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(7.85g、64%)を黄色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.28(s,12H),3.53(s,2H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.54(s,2H)11.14(s,1H)ppm.LC-MS:C13H17BN2O3[M+H]+:261
オキソ(ソジオペルオキシ)ボラン四水和物(6.093g、39.6mmol)のH2O(116mL)溶液を、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(5.15g、19.8mmol)のTHF(231mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を乾燥するまで蒸発させ、5-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.97g、100%)を濃褐色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。LC-MS:C7H6N2O2[M+H]+:151
1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(2.08g、9.9mmol)を、5-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(2.97g、19.8mmol)の無水DMF(110mL)溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その時点で追加の1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(1.04g、4.95mmol)を添加し、撹拌を0℃で4時間追跡した。1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(1.04g、4.95mmol)を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EA(3回)で抽出した。水相をEA/iPrOH(85:15)で2回再抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(DCM中0%~2%のMeOH)によって精製して、5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(3.16g、47%)を橙色の固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):3.56(s,2H),7.35(d,J=2.8Hz,1H),7.74(d,J=2.8Hz,1H),8.54(s,2H)11.00(s,1H)ppm.LC-MS:C13H7Cl2N3O4[M+H]+:340
エテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート(947mg、2.61mmol)を、5-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(741mg、2.18mmol)及びトリフラート亜鉛(792mg、2.18mmol)の無水DMF(10mL)溶液に添加した。2分間撹拌した後、DBU(995mg、6.54mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EA/iPrOH(85:15)で抽出した。有機層を水(3回)及びブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を、ペンタンを用いて粉砕してジフェニルスルフィドを除去し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(DCM中0~5%のMeOH)によって精製して、5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’(1’H)-オン(564mg、71%)を淡黄色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.50-1.55(m,2H),1.63-1.68(m,2H),7.25(d,J=2.8Hz,1H),7.70(d,J=2.8Hz,1H),8.54(s,2H)11.19(s,1H)ppm.LC-MS:C15H9Cl2N3O4[M+H]+:366
Fe(381mg、6.83mmol)を、EtOH(10mL)及び水(5mL)中の5’-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’(1’H)-オン(500mg、1.37mmol)及びNH4Cl(730.4mg、13.66mmol)の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をEA/iPrOH(85:15)中で再構成し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’(1’H)-オン(152mg、33%)を黄色固体として得て、次のステップでそのまま使用した。LC-MS:C15H11Cl2N3O2[M+H]+:336
NaNO2(65.51mg、0.95mmol)の水(9mL)溶液を、5’-(4-アミノ-2,6-ジクロロフェノキシ)スピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’(1’H)-オン(152mg、0.45mmol)のHCl37%(3.92mL、47.79mmol)、酢酸(12mL)、及び水(9mL)中の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で40分間撹拌した。並行して、水(11mL)及びピリジン(4mL)中のN-(2-シアノアセチル)カルバミン酸エチル(105.9mg、0.68mmol)の溶液を0℃で15分間撹拌した。第1の反応混合物を第2の反応混合物に速やかに添加した。得られた反応混合物を0℃で40分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥させて、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバミン酸エチル(221mg、97%)を黄色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。LC-MS:C21H16Cl2N6O5[M+H]+:503
酢酸ナトリウム(144mg、1.8mmol)を、(2-シアノ-2-(2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)ヒドラジンイリデン)アセチル)カルバメート(221mg、0.4mmol)の酢酸(4.2mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を120℃で1時間撹拌し、次いで0℃で冷却し、水を添加し、混合物を30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥させて、2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(115mg、57%)を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.50-1.55(m,2H),1.67-1.72(m,2H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.64(d,J=2.4Hz,1H),7.79(s,2H),11.17(s,1H),11.95(s,1H)ppm.LC-MS:C19H10Cl2N6O4[M+H]+:457
KOH(1202mg、21.43mmol)を、2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル(490mg、1.072mmol)の水(10mL)及びEtOH(10mL)中の溶液に、N2下で添加した。反応混合物を70℃で25分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をHCl37%でpH約6に中和し、pH6の緩衝液で希釈した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥させて、2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(459mg、90%)を淡橙色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。LC-MS:C19H11Cl2N5O6[M-H]-:474
Et3N(0.077mL、0.55mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(114.42mg、0.09mL、0.42mmol)を、2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’、2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(66mg、0.14mmol)のt-ブタノール(2mL)溶液に、N2下で添加した。反応混合物を85℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(DCM中0%~50%の[MeOH/NH4OH(9:1)])によって精製して、(2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(23mg、30%)を黄色固体として得た。LC-MS:C23H20Cl2N6O6[M+H]+:547
(2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルバミン酸t-ブチル(47mg、0.086mmol)及びTFA(0.26mL)の無水DCM(6mL)溶液を、N2下、室温で5日間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EA/iPrOH(85:15)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC(C18カラム、水[0.2%v/vのNH3]中10~100%のMeCN)によって精製し、6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン(7mg,18%)を白色固体として得た。1H-NMR(dMSO-d6,400MHz):1.49-1.55(m,2H),1.66-1.71(m,2H),6.43(s,2H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),7.57(d,J=3.2Hz,1H),7.92(s,2H),11.14(s,1H),12.17(br s,1H)ppm.LC-MS:C18H12Cl2N6O4[M+H]+:447
生物学的アッセイ
THR生化学アッセイ(アッセイ1)
TR-FRET甲状腺受容体ベータコアクチベーターアッセイを、製造業者のプロトコール(Invitrogen)をわずかに最適化して改変しつつ、使用した。このアッセイは、テルビウム標識抗GST抗体、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)タグ化ヒト甲状腺受容体、ベータ又はアルファ、リガンド結合ドメイン(LBD)、及びフルオレセイン標識SRC2-2コアクチベーターペプチドを使用する。抗体は、LBDと相互作用し、その場所でアゴニストも結合し、SRC2-2コアクチベーターペプチドに対する親和性が増加し、アクセプターフルオロフォアのエネルギー伝達及び495~520nmのFRET発光シフトを引き起こす。エネルギー伝達は、フルオレセインアクセプターの蛍光発光の増加、及びテルビウムドナーの蛍光発光の減少として検出された。20μLの最終体積で、384ウェルの黒色プレート中でアッセイを行った。様々な試験アゴニストの段階希釈をDMSO(1%最終DMSO濃度)中で実施し、試験プレートに添加した。甲状腺受容体ベータLBDを1nMの最終濃度でプレートに添加し、続いてフルオレセイン標識SRC2-2コアクチベーターペプチド、及びテルビウム標識抗GST抗体のそれぞれ200nM及び2nMの最終濃度の混合物を加えた。アッセイを、光から保護しながら室温で1時間インキュベートした。次いで、495nm及び520nmの発光フィルタを備えた340nmの励起波長を使用して、TR-FRETをVictorマルチラベルリーダー(Perkin Elmer)で測定した。アッセイを、強度の比(520:495)、及び得られた活性化曲線を表現することによって定量化し、EC50値を、GraphPad(商標)Prism8.0におけるシグモイド用量応答(可変勾配)方程式を使用して生成した。
THR生化学アッセイ(アッセイ1)
TR-FRET甲状腺受容体ベータコアクチベーターアッセイを、製造業者のプロトコール(Invitrogen)をわずかに最適化して改変しつつ、使用した。このアッセイは、テルビウム標識抗GST抗体、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)タグ化ヒト甲状腺受容体、ベータ又はアルファ、リガンド結合ドメイン(LBD)、及びフルオレセイン標識SRC2-2コアクチベーターペプチドを使用する。抗体は、LBDと相互作用し、その場所でアゴニストも結合し、SRC2-2コアクチベーターペプチドに対する親和性が増加し、アクセプターフルオロフォアのエネルギー伝達及び495~520nmのFRET発光シフトを引き起こす。エネルギー伝達は、フルオレセインアクセプターの蛍光発光の増加、及びテルビウムドナーの蛍光発光の減少として検出された。20μLの最終体積で、384ウェルの黒色プレート中でアッセイを行った。様々な試験アゴニストの段階希釈をDMSO(1%最終DMSO濃度)中で実施し、試験プレートに添加した。甲状腺受容体ベータLBDを1nMの最終濃度でプレートに添加し、続いてフルオレセイン標識SRC2-2コアクチベーターペプチド、及びテルビウム標識抗GST抗体のそれぞれ200nM及び2nMの最終濃度の混合物を加えた。アッセイを、光から保護しながら室温で1時間インキュベートした。次いで、495nm及び520nmの発光フィルタを備えた340nmの励起波長を使用して、TR-FRETをVictorマルチラベルリーダー(Perkin Elmer)で測定した。アッセイを、強度の比(520:495)、及び得られた活性化曲線を表現することによって定量化し、EC50値を、GraphPad(商標)Prism8.0におけるシグモイド用量応答(可変勾配)方程式を使用して生成した。
本明細書に記載の化合物は、表1に示すように、THR-ベータアゴニストとして活性であり、アッセイ1について、「A」は、EC50<50nMを示し、「B」は、50nm以上、250nM未満のEC50を示し、「C」は、250nM以上、1000nM未満のEC50を示し、「D」は、1000nM以上、25000nM未満のEC50を示し、「E」は、EC50>25000nMを示す。
NASHの食餌誘発性肥満(DIO)マウスモデル
C57BL/6Jマウスに、肥満を誘発するために10週間にわたって高脂肪餌を与え、更に4週間、四塩化炭素(CCl4)を週2回腹腔内注射して、線維症を誘発させる。正常なチャウ(chow)餌を与えられたマウスを、健康な対照として使用する。CCl4投与と同時に、マウスを、ビヒクル又は本明細書に開示される化合物で治療し、28日間にわたって1日1回、強制経口摂取によって投与する。痩せた雄C57BL/6Jマウスにおいて、薬物曝露を別個の実験で測定する。NASH試験においてマウスの肝臓を採取し、肝臓の組織学及びRNAシーケンシングを使用した全トランスクリプトーム分析によって、肝脂肪症及び線維症について評価する。ターゲットエンゲージメントは、TRβ調節遺伝子の発現をモニタリングすることによって確認される。
C57BL/6Jマウスに、肥満を誘発するために10週間にわたって高脂肪餌を与え、更に4週間、四塩化炭素(CCl4)を週2回腹腔内注射して、線維症を誘発させる。正常なチャウ(chow)餌を与えられたマウスを、健康な対照として使用する。CCl4投与と同時に、マウスを、ビヒクル又は本明細書に開示される化合物で治療し、28日間にわたって1日1回、強制経口摂取によって投与する。痩せた雄C57BL/6Jマウスにおいて、薬物曝露を別個の実験で測定する。NASH試験においてマウスの肝臓を採取し、肝臓の組織学及びRNAシーケンシングを使用した全トランスクリプトーム分析によって、肝脂肪症及び線維症について評価する。ターゲットエンゲージメントは、TRβ調節遺伝子の発現をモニタリングすることによって確認される。
ヒト臨床試験:NASH
無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、成人患者(NASH(線維症ステージ1~3)が確認された生検を有し、MRI-プロトン密度脂肪率測定(MRI-PDFF)によって評価される場合に、ベースライン時に少なくとも10%の肝臓脂肪率を有する)に、本明細書に開示される化合物又はプラセボを投与する。連続的な肝脂肪測定を12週目及び36週目に得て、2回目の肝臓生検を36週目に得る。主要評価項目は、ベースライン及び12週目のMRI-PDFFの両方を有する患者において、12週目のプラセボと比較した、MRI-PDFFで評価した肝脂肪の相対的変化である。
無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、成人患者(NASH(線維症ステージ1~3)が確認された生検を有し、MRI-プロトン密度脂肪率測定(MRI-PDFF)によって評価される場合に、ベースライン時に少なくとも10%の肝臓脂肪率を有する)に、本明細書に開示される化合物又はプラセボを投与する。連続的な肝脂肪測定を12週目及び36週目に得て、2回目の肝臓生検を36週目に得る。主要評価項目は、ベースライン及び12週目のMRI-PDFFの両方を有する患者において、12週目のプラセボと比較した、MRI-PDFFで評価した肝脂肪の相対的変化である。
参考文献:
1.Younossi,ZM,Koenig,AB,Abdelatif,D,Fazel,Y,Henry,L,Wymer,M.Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence,incidence,and outcomes.Hepatology,2016,64(1):73e84.
2.Gastroenterology.2012 Jun;142(7):1592-609.doi:10.1053/j.gastro.2012.04.001.Epub 2012 May 15.
3.Serfaty,L.,Lemoine,M.Definition and natural history of metabolic steatosis:clinical aspects of NAFLD,NASH and cirrhosis.Diabetes and Metabolism,2008,34(6 Pt 2):634e637.
4.Hepatology.2012 Oct;56(4):1580-1584.doi:10.1002/hep.26031
5.Dulai,PS,Singh,S,Patel,J,Soni,M,Prokop,LJ,Younossi,Z,et al..Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease:systematic review and meta-analysis.Hepatology,2017,65(5):1557e1565.
6.Younossi,ZM,Loomba,R,Rinella,ME,Bugianesi,E,Marchesini,G,Neuschwander-Tetri,BA,et al.Current and future therapeutic regimens for non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)and non-alcoholic steatohepatitis(NASH).Hepatology,2018,68(1):349e360.
7.Harvey CB,Williams GR.Mechanism of thyroid hormone action.Thyroid,2002 Jun;12(6):441-6.
8.Bookout AL,Jeong Y,Downes M,Yu RT,Evans RM,Mangelsdorf DJ.Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network.Cell,2006,126:789-799
9.Flamant F,Baxter JD,Forrest D,Refetoff S,Samuels HH,Scanlan TS,Vennstrom B,Samarut J.International union of pharmacology.LIX.The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily:thyroid hormone receptors.Pharmacol.Rev.,2006,58:705-711
10.Haning H,Woltering M,Mueller U,Schmidt G,Schmeck C,Voehringer V,Kretschmer A,Pernerstorfer J.Bioorg.Med Chem Lett.,2005 Apr 1,15(7):1835-40.Novel heterocyclic thyromimetics.
11.Hirano T,Kagechika H.Thyromimetics:a review of recent reports and patents(2004-2009).Expert Opin Ther Pat.,2010 Feb;20(2):213-28.doi:10.1517/13543770903567069.
12.Kowalik MA,Columbano A,Perra A.Thyroid Hormones,Thyromimetics and Their Metabolites in the Treatment of Liver Disease.Front Endocrinol(Lausanne),2018 Jul 10;9:382.doi:10.3389/fendo.2018.00382.eCollection 2018.
13.Erion MD,Cable EE,Ito BR,Jiang H,Fujitaki JM,Finn PD,Zhang BH,Hou J,Boyer SH,van Poelje PD,Linemeyer DL.Targeting thyroid hormone receptor-beta agonists to the liver reduces cholesterol and triglycerides and improves the therapeutic index.Proc Natl Acad Sci U S A.,2007 Sep 25;104(39):15490-5.Epub 2007 Sep 18.
14.Hartley MD,Kirkemo LL,Banerji T,Scanlan TS.A Thyroid Hormone-Based Strategy for Correcting the Biochemical Abnormality in X-Linked Adrenoleukodystrophy.Endocrinology 2017,158(5),p1328-1338.doi:10.1210/en.2016-1842.
15.Milanesi A,Brent GA.Beam Me In:Thyroid Hormone Analog Targets Alternative Transporter in Mouse Model of X-Linked Adrenoleukodystrophy.Endocrinology 2017,158,p1116-1119.doi:10.1210/en.2017-00206.
1.Younossi,ZM,Koenig,AB,Abdelatif,D,Fazel,Y,Henry,L,Wymer,M.Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence,incidence,and outcomes.Hepatology,2016,64(1):73e84.
2.Gastroenterology.2012 Jun;142(7):1592-609.doi:10.1053/j.gastro.2012.04.001.Epub 2012 May 15.
3.Serfaty,L.,Lemoine,M.Definition and natural history of metabolic steatosis:clinical aspects of NAFLD,NASH and cirrhosis.Diabetes and Metabolism,2008,34(6 Pt 2):634e637.
4.Hepatology.2012 Oct;56(4):1580-1584.doi:10.1002/hep.26031
5.Dulai,PS,Singh,S,Patel,J,Soni,M,Prokop,LJ,Younossi,Z,et al..Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease:systematic review and meta-analysis.Hepatology,2017,65(5):1557e1565.
6.Younossi,ZM,Loomba,R,Rinella,ME,Bugianesi,E,Marchesini,G,Neuschwander-Tetri,BA,et al.Current and future therapeutic regimens for non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)and non-alcoholic steatohepatitis(NASH).Hepatology,2018,68(1):349e360.
7.Harvey CB,Williams GR.Mechanism of thyroid hormone action.Thyroid,2002 Jun;12(6):441-6.
8.Bookout AL,Jeong Y,Downes M,Yu RT,Evans RM,Mangelsdorf DJ.Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network.Cell,2006,126:789-799
9.Flamant F,Baxter JD,Forrest D,Refetoff S,Samuels HH,Scanlan TS,Vennstrom B,Samarut J.International union of pharmacology.LIX.The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily:thyroid hormone receptors.Pharmacol.Rev.,2006,58:705-711
10.Haning H,Woltering M,Mueller U,Schmidt G,Schmeck C,Voehringer V,Kretschmer A,Pernerstorfer J.Bioorg.Med Chem Lett.,2005 Apr 1,15(7):1835-40.Novel heterocyclic thyromimetics.
11.Hirano T,Kagechika H.Thyromimetics:a review of recent reports and patents(2004-2009).Expert Opin Ther Pat.,2010 Feb;20(2):213-28.doi:10.1517/13543770903567069.
12.Kowalik MA,Columbano A,Perra A.Thyroid Hormones,Thyromimetics and Their Metabolites in the Treatment of Liver Disease.Front Endocrinol(Lausanne),2018 Jul 10;9:382.doi:10.3389/fendo.2018.00382.eCollection 2018.
13.Erion MD,Cable EE,Ito BR,Jiang H,Fujitaki JM,Finn PD,Zhang BH,Hou J,Boyer SH,van Poelje PD,Linemeyer DL.Targeting thyroid hormone receptor-beta agonists to the liver reduces cholesterol and triglycerides and improves the therapeutic index.Proc Natl Acad Sci U S A.,2007 Sep 25;104(39):15490-5.Epub 2007 Sep 18.
14.Hartley MD,Kirkemo LL,Banerji T,Scanlan TS.A Thyroid Hormone-Based Strategy for Correcting the Biochemical Abnormality in X-Linked Adrenoleukodystrophy.Endocrinology 2017,158(5),p1328-1338.doi:10.1210/en.2016-1842.
15.Milanesi A,Brent GA.Beam Me In:Thyroid Hormone Analog Targets Alternative Transporter in Mouse Model of X-Linked Adrenoleukodystrophy.Endocrinology 2017,158,p1116-1119.doi:10.1210/en.2017-00206.
実施形態
実施形態1。式I’の化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R7が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R10及びR11が存在する場合、R11及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態2。式IAの化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R7が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態3。Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つがNである、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態4。Q1がNである、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態5。Q2がNである、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態6。Q3がNである、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態7。Q1がCR12である、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態8。Q1が、CR12であり、Q2及びQ3が、両方ともCR13である、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態9。Q2がCHである、実施形態1、2、4、又は6~8のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態10。Q1、Q2、及びQ3が全てCHである、実施形態1、2、7、又は8のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態11。Q4がNである、実施形態1~10のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態12。Q4がCR13である、実施形態1~10のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態13。Q4がCHである、実施形態1~10のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態14。R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;ハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ;及びハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、実施形態1~13のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態15。R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン及びC1~C3アルキルから選択される、実施形態1~13のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態16。R3及びR4が両方ともハロゲンである、実施形態1~13のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態17。R3及びR4が両方とも-Clである、実施形態1~13のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態18。R3及びR4が両方ともメチルである、実施形態1~13のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態19。R5が、H;ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C2アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;並びにハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシである、実施形態1~19のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態20。R5が、水素、又はC1~C3アルキルである、実施形態1~19のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態21。R5が水素である、実施形態1~19のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態22。R6が、
である、実施形態1~21のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態23。R6が、
である、実施形態1~21のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態24。R8がHである、実施形態23の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態25。R8が、C1~C3アルキルである、実施形態23の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態26。R8が、CH3である、実施形態23の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態27。R6が、
である、実施形態1~21のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態28。R9が、-CN、又は-NH2である、実施形態27の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態29。R9が、-NH2である、実施形態27の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態30。R9がHである、実施形態27の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態31。R9が、CH3である、実施形態27の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態32。R6が、
である、実施形態1~22のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態33。R7がHである、実施形態1~32のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態34。R12が、H、ハロゲン、又はC1~C6アルキルである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態35。R12が、H、F、又はC1~C6アルキルである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態36。R12がHである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態37。R12がFである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態38。R12がClである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態39。R12がCH3である、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態40。R12が、H、ハロゲン、-CN、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルであり、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルが、1~5個のハロゲンで任意選択的に置換される、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態41。R12が、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換される、C1~C3アルキルである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態42。R12がCF3である、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態43。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4環式環を形成する、実施形態1~42のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態44。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成し、C3~C6環式環の単一の炭素が、1個以下のハロゲン原子を含有する、実施形態1~42のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態45。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、非置換C3~C6環式環を形成する、実施形態1~42のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態46。Q1がCR12であり、R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、C5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する、実施形態1、2、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態47。Q1がCHであり、Q2及びQ3がNであり、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される、実施形態1、2、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態48。R13が、独立して、H、F、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択される、実施形態1~2、4、7、8、12、又は14~47のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態49。R13がHである、実施形態1~2、4、7、8、12、又は14~47のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態50。R13がCH3である、実施形態1~2、4、7、8、12のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態51。XがOである、実施形態1~50のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態52。XがCH2である、実施形態1~50のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態53。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態54。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態55。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態56。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態57。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態58。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態59。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態60。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態61。Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つがNである、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態62。Q1がNである、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態63。Q2がNである、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態64。Q3がNである、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態65。Q1がCR12である、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態66。Q1が、CR12であり、Q2及びQ3が、両方ともCR13である、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態67。Q2がCHである、実施形態66の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態68。Q1、Q2、及びQ3が全てCHである、実施形態66の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態69。Q4がNである、実施形態53、55、57、59、又は61~68のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態70。Q4がCR13である、実施形態53、55、57、59、又は61~68のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態71。Q4がCHである、実施形態70の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態72。R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;ハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ;及びハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、実施形態53~71のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態73。R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン及びC1~C3アルキルから選択される、実施形態53~71のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態74。R3及びR4が両方ともハロゲンである、実施形態53~71のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態75。R3及びR4が両方とも-Clである、実施形態53~71のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態76。R3及びR4が両方ともメチルである、実施形態53~71のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態77。R5が、H;ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C2アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;並びにハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシである、実施形態53~76のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態78。R5が、水素、又はC1~C3アルキルである、実施形態53~76のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態79。R5が水素である、実施形態53~76のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態80。R7がHである、実施形態53~79のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態81。R12が、H、ハロゲン、又はC1~C6アルキルである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態82。R12が、H、F、又はC1~C6アルキルである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態83。R12がHである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態84。R12がFである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態85。R12がClである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態86。R12がCH3である、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態87。R12が、H、ハロゲン、-CN、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルであり、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルが、1~5個のハロゲンで任意選択的に置換される、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態88。R12が、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換される、C1~C3アルキルである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態89。R12がR12がCF3である、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態90。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4環式環を形成する、実施形態53~89のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態91。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成し、C3~C6環式環の単一の炭素が、1個以下のハロゲン原子を含有する、実施形態53~89のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態92。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、非置換C3~C6環式環を形成する、実施形態53~89のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態93。Q1がCR12であり、R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、C5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する、実施形態53、55、57、59、69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態94。Q1がCHであり、Q2及びQ3がNであり、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される、実施形態53、55、57、59、69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態95。R13が、独立して、H、F、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択される、実施形態53、55、57、59、又は62~93のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態96。R13がHである、実施形態53、55、57、59、又は62~93のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態97。R13がCH3である、実施形態53、55、57、59、又は62~93のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態98。XがOである、実施形態53~97のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態99。XがCH2である、実施形態53~97のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態100。以下からなる群から選択される化合物、
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((1’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態101。以下からなる群から選択される化合物、
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、及び
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態102。以下からなる群から選択される化合物、
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態103。実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態1。式I’の化合物、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R10及びR11が存在する場合、R11及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態2。式IAの化合物、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態3。Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つがNである、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態4。Q1がNである、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態5。Q2がNである、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態6。Q3がNである、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態7。Q1がCR12である、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態8。Q1が、CR12であり、Q2及びQ3が、両方ともCR13である、実施形態1又は実施形態2の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態9。Q2がCHである、実施形態1、2、4、又は6~8のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態10。Q1、Q2、及びQ3が全てCHである、実施形態1、2、7、又は8のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態11。Q4がNである、実施形態1~10のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態12。Q4がCR13である、実施形態1~10のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態13。Q4がCHである、実施形態1~10のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態14。R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;ハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ;及びハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、実施形態1~13のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態15。R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン及びC1~C3アルキルから選択される、実施形態1~13のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態16。R3及びR4が両方ともハロゲンである、実施形態1~13のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態17。R3及びR4が両方とも-Clである、実施形態1~13のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態18。R3及びR4が両方ともメチルである、実施形態1~13のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態19。R5が、H;ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C2アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;並びにハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシである、実施形態1~19のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態20。R5が、水素、又はC1~C3アルキルである、実施形態1~19のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態21。R5が水素である、実施形態1~19のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態22。R6が、
実施形態23。R6が、
実施形態24。R8がHである、実施形態23の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態25。R8が、C1~C3アルキルである、実施形態23の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態26。R8が、CH3である、実施形態23の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態27。R6が、
実施形態28。R9が、-CN、又は-NH2である、実施形態27の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態29。R9が、-NH2である、実施形態27の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態30。R9がHである、実施形態27の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態31。R9が、CH3である、実施形態27の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態32。R6が、
実施形態33。R7がHである、実施形態1~32のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態34。R12が、H、ハロゲン、又はC1~C6アルキルである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態35。R12が、H、F、又はC1~C6アルキルである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態36。R12がHである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態37。R12がFである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態38。R12がClである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態39。R12がCH3である、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態40。R12が、H、ハロゲン、-CN、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルであり、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルが、1~5個のハロゲンで任意選択的に置換される、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態41。R12が、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換される、C1~C3アルキルである、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態42。R12がCF3である、実施形態1~2、5~9、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態43。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4環式環を形成する、実施形態1~42のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態44。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成し、C3~C6環式環の単一の炭素が、1個以下のハロゲン原子を含有する、実施形態1~42のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態45。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、非置換C3~C6環式環を形成する、実施形態1~42のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態46。Q1がCR12であり、R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、C5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する、実施形態1、2、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態47。Q1がCHであり、Q2及びQ3がNであり、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される、実施形態1、2、又は11~33のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態48。R13が、独立して、H、F、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択される、実施形態1~2、4、7、8、12、又は14~47のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態49。R13がHである、実施形態1~2、4、7、8、12、又は14~47のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態50。R13がCH3である、実施形態1~2、4、7、8、12のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態51。XがOである、実施形態1~50のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態52。XがCH2である、実施形態1~50のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態53。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
実施形態54。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
実施形態55。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
実施形態56。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
実施形態57。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
実施形態58。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
実施形態59。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
実施形態60。以下の化学構造を有する、実施形態1又は実施形態2の化合物、
実施形態61。Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つがNである、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態62。Q1がNである、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態63。Q2がNである、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態64。Q3がNである、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態65。Q1がCR12である、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態66。Q1が、CR12であり、Q2及びQ3が、両方ともCR13である、実施形態53、55、57、又は59のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態67。Q2がCHである、実施形態66の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態68。Q1、Q2、及びQ3が全てCHである、実施形態66の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態69。Q4がNである、実施形態53、55、57、59、又は61~68のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態70。Q4がCR13である、実施形態53、55、57、59、又は61~68のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態71。Q4がCHである、実施形態70の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態72。R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;ハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ;及びハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、実施形態53~71のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態73。R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン及びC1~C3アルキルから選択される、実施形態53~71のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態74。R3及びR4が両方ともハロゲンである、実施形態53~71のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態75。R3及びR4が両方とも-Clである、実施形態53~71のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態76。R3及びR4が両方ともメチルである、実施形態53~71のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態77。R5が、H;ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C2アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;並びにハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシである、実施形態53~76のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態78。R5が、水素、又はC1~C3アルキルである、実施形態53~76のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態79。R5が水素である、実施形態53~76のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態80。R7がHである、実施形態53~79のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態81。R12が、H、ハロゲン、又はC1~C6アルキルである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態82。R12が、H、F、又はC1~C6アルキルである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態83。R12がHである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態84。R12がFである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態85。R12がClである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態86。R12がCH3である、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態87。R12が、H、ハロゲン、-CN、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルであり、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルが、1~5個のハロゲンで任意選択的に置換される、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態88。R12が、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換される、C1~C3アルキルである、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態89。R12がR12がCF3である、実施形態53、55、57、59、63~67、又は69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態90。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4環式環を形成する、実施形態53~89のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態91。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成し、C3~C6環式環の単一の炭素が、1個以下のハロゲン原子を含有する、実施形態53~89のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態92。R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、非置換C3~C6環式環を形成する、実施形態53~89のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態93。Q1がCR12であり、R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、C5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する、実施形態53、55、57、59、69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態94。Q1がCHであり、Q2及びQ3がNであり、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、C3~C6環式環及び多環式環が、C1~C3アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される、実施形態53、55、57、59、69~80のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態95。R13が、独立して、H、F、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択される、実施形態53、55、57、59、又は62~93のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態96。R13がHである、実施形態53、55、57、59、又は62~93のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態97。R13がCH3である、実施形態53、55、57、59、又は62~93のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態98。XがOである、実施形態53~97のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態99。XがCH2である、実施形態53~97のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態100。以下からなる群から選択される化合物、
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((1’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態101。以下からなる群から選択される化合物、
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)-3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、及び
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態102。以下からなる群から選択される化合物、
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態103。実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態104。障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態103の薬学的組成物を対象に投与することを含み、障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法。
実施形態105。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態106。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態107。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、実施形態103の組成物。
実施形態108。患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、
甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、
実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態103の薬学的組成物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップを含む、方法。
実施形態109。甲状腺ホルモン受容体関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、実施形態108の方法。
実施形態110。甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する方法であって、実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、甲状腺ホルモン受容体とを接触させることを含む、方法。
実施形態111。接触させることが、インビトロ又はエクスビボである、実施形態110の方法。
実施形態112。接触させることが、インビボである、実施形態110の方法。
実施形態113。甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する際に使用するための、実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態114。甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する際に使用するための、実施形態103の組成物。
実施形態115。実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態103の薬学的組成物が、KHK阻害剤、FXRアゴニスト、SSAO阻害剤、FASN阻害剤、又はSCD1調節剤と組み合わせて投与される、実施形態102、108、又は109の方法。
実施形態116。KHK阻害剤が、PF-06835919であり、FXRアゴニストが、TERN-101(LY2562175)、トロピフェキソル、オベチコール酸(OCA)、又はASC42であり、SSAO阻害剤が、TERN-201であり、FASN阻害剤が、ASC40であり、SCD1調節剤が、アラムコールである、実施形態115の方法。
実施形態105。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態106。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態107。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、実施形態103の組成物。
実施形態108。患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、
甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、
実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態103の薬学的組成物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップを含む、方法。
実施形態109。甲状腺ホルモン受容体関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、実施形態108の方法。
実施形態110。甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する方法であって、実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、甲状腺ホルモン受容体とを接触させることを含む、方法。
実施形態111。接触させることが、インビトロ又はエクスビボである、実施形態110の方法。
実施形態112。接触させることが、インビボである、実施形態110の方法。
実施形態113。甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する際に使用するための、実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態114。甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する際に使用するための、実施形態103の組成物。
実施形態115。実施形態1~102のうちのいずれか1つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態103の薬学的組成物が、KHK阻害剤、FXRアゴニスト、SSAO阻害剤、FASN阻害剤、又はSCD1調節剤と組み合わせて投与される、実施形態102、108、又は109の方法。
実施形態116。KHK阻害剤が、PF-06835919であり、FXRアゴニストが、TERN-101(LY2562175)、トロピフェキソル、オベチコール酸(OCA)、又はASC42であり、SSAO阻害剤が、TERN-201であり、FASN阻害剤が、ASC40であり、SCD1調節剤が、アラムコールである、実施形態115の方法。
特定の実施形態を示して説明してきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるそのより広い態様の技術から逸脱することなく、当業者によって変更及び修正を行うことができることを理解されたい。
本明細書に例示的に記載された実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は複数の要素、限定又は複数の限定がなくても好適に実施することができる。したがって、例えば、「含むこと(comprising)」、「含むこと(including)」、「含有すること(containing)」等の用語は、広義かつ限定されずに、読み取られるべきである。加えて、本明細書で使用されている用語及び表現は、限定ではなく、説明の用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用において、示され、説明された特徴又はその一部のいずれかの同等物を除外する意図はないが、特許請求される技術の範囲内で様々な修正が可能であると認識される。加えて、「~から本質的になる」という語句は、具体的に列挙された要素、及び特許請求される技術の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を与えない追加の要素を含むことが理解されるであろう。「~からなる」という語句は、指定されていないあらゆる要素を除外する。
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態の観点から限定されるべきではない。当業者には明らかなように、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの修正及び変形をなすことができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本開示の範囲内の機能的に均等な方法及び組成物は、前述の説明から当業者に明らかになるであろう。そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲に付与される権利と均等の範囲全体に加えて、特許請求の範囲の用語によってのみ制限されるべきである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、又は組成物に限定されず、これらは、当然、変更可能であることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するための目的のものにすぎず、限定することを意図しないことも理解されたい。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点から記載される場合、当業者は、本開示が、それによってマーカッシュ群のいずれかの個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点からも記載されることを認識するであろう。
当業者によって理解されるであろうように、いずれか及び全ての目的のために、特に書面による説明を提供するという観点から、本明細書に開示される全ての範囲はまた、いずれか及び全ての可能な部分範囲並びにそれらの部分範囲の組み合わせを包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲を、少なくとも等しい半分、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1等に分解することを十分に記載し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で考察される各範囲は、下側3分の1、中央の3分の1、及び上側3分の1等に容易に分解することができる。また、当業者に理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「~より大きい」、「~未満」等の全ての言語は、列挙される数を含み、後に上で考察されたように部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、登録された特許、及び他の文献は、各々、個々の刊行物、特許出願、登録された特許、又は他の文献が、その全体が、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれたテキストに含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する程度まで除外される。
Claims (114)
- 式I’の化合物、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される前記環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、前記C3~C6環式環及び前記多環式環が、C1~C3アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
前記化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、及び
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 式IAの化合物、
Q1が、N、又はCR12であり、
Q2、Q3、及びQ4が、各々独立して、N、又はCR13であり、
R1及びR2が、各々独立して、H、ハロゲン、任意選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C3アルキルから選択されるか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成するか、又は
R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
R3及びR4が、独立して、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ、任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
R5が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシから選択されるか、又は
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子とともに、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和の炭素環式環、4、5、若しくは6員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、C6~C10アリール環、又は5若しくは6員のヘテロアリール環を形成し、R4及びR5によって形成される前記環の各々が、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され、
R6が、以下から選択され、
R8が、H、又はC1~C3アルキルであり、
R9が、H、-CN、-CH3、及び-NH2から選択され、
R10及びR11が、各々独立して、H、F、若しくはC1~C3アルキルであるか、あるいは
R10及びR11が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びC1~C3アルキルから独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4非芳香族炭素環式環を形成し、
R12が、H、ハロゲン、-CN、任意選択的に置換されるC1~C3アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるC1~C6アルキルであるか、あるいは
R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、C1~C3アルキル、若しくはC1~C2アルコキシで任意選択的に置換されるC5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
R13が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択され、
Xが、O又はCH2であり、
1個以上の炭素原子に結合している0~10個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
R9がCNであり、Q1、Q2、Q3、及びQ4が全てCHである場合、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、前記C3~C6環式環及び前記多環式環が、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で置換され、
R10及びR11が存在する場合、R10、R11、及びR5は、全てがHであることはできず、
前記化合物が、
2-(3,5-ジクロロ-4-((5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-3-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3-イソプロピル-3-メチル-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロヘキサン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つがNである、請求項1又は2に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1がNである、請求項1又は2に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q2がNである、請求項1又は2に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q3がNである、請求項1又は2に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1が、CR12である、請求項1又は2に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1が、CR12であり、Q2及びQ3が、両方ともCR13である、請求項1又は2に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q2がCHである、請求項1、2、4、又は6~8のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1、Q2、及びQ3が全てCHである、請求項1、2、7、又は8のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q4がNである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q4がCR13である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q4がCHである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;ハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ;及びハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン及びC1~C3アルキルから選択される、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が両方ともハロゲンである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が両方とも-Clである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が両方ともメチルである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、H;ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C2アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;並びにハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、水素、又はC1~C3アルキルである、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R5が水素である、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R8がHである、請求項23に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R8が、C1~C3アルキルである、請求項23に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R8が、CH3である、請求項23に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R9が、-CN、又は-NH2である、請求項27に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R9が、-NH2である、請求項27に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R9がHである、請求項27に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R9が、CH3である、請求項27に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R7がHである、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12が、H、ハロゲン、又はC1~C6アルキルである、請求項1~2、5~9、又は11~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12が、H、F、又はC1~C6アルキルである、請求項1~2、5~9、又は11~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12がHである、請求項1~2、5~9、又は11~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12がFである、請求項1~2、5~9、又は11~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12がClである、請求項1~2、5~9、又は11~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12がCH3である、請求項1~2、5~9、又は11~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12が、H、ハロゲン、-CN、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルであり、前記C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルが、1~5個のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項1~2、5~9、又は11~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12が、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換される、C1~C3アルキルである、請求項1~2、5~9、又は11~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12がCF3である、請求項1~2、5~9、又は11~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4環式環を形成する、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成し、前記C3~C6環式環の単一の炭素が、1個以下のハロゲン原子を含有する、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、非置換C3~C6環式環を形成する、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1がCR12であり、R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、C5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する、請求項1、2、又は11~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1がCHであり、Q2及びQ3がNであり、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、前記C3~C6環式環及び前記多環式環が、C1~C3アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される、請求項1、2、又は11~33のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R13が、独立して、H、F、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択される、請求項1~2、4、7、8、12、又は14~47のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R13がHである、請求項1~2、4、7、8、12、又は14~47のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R13がCH3である、請求項1~2、4、7、8、12のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- XがOである、請求項1~50のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- XがCH2である、請求項1~50のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1、Q2、及びQ3のうちの少なくとも1つがNである、請求項53、55、57、又は59のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1がNである、請求項53、55、57、又は59のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q2がNである、請求項53、55、57、又は59のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q3がNである、請求項53、55、57、又は59のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1がCR12である、請求項53、55、57、又は59のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1が、CR12であり、Q2及びQ3が、両方ともCR13である、請求項53、55、57、又は59のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q2がCHである、請求項66に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1、Q2、及びQ3が全てCHである、請求項66に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q4がNである、請求項53、55、57、59、又は61~68のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q4がCR13である、請求項53、55、57、59、又は61~68のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q4がCHである、請求項70に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;ハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシ;及びハロゲン及びC1~C6アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC2~C3アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、請求項53~71のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、各々独立して、ハロゲン及びC1~C3アルキルから選択される、請求項53~71のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が両方ともハロゲンである、請求項53~71のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が両方とも-Clである、請求項53~71のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が両方ともメチルである、請求項53~71のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、H;ハロゲン;-CN;ハロゲン及びC1~C2アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C3アルキル;並びにハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC1~C2アルコキシである、請求項53~76のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、水素、又はC1~C3アルキルである、請求項53~76のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R5が水素である、請求項53~76のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R7がHである、請求項53~79のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12が、H、ハロゲン、又はC1~C6アルキルである、請求項53、55、57、59、63~67、又は69~80のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12が、H、F、又はC1~C6アルキルである、請求項53、55、57、59、63~67、又は69~80のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12がHである、請求項53、55、57、59、63~67、又は69~80のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12がFである、請求項53、55、57、59、63~67、又は69~80のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12がClである、請求項53、55、57、59、63~67、又は69~80のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12がCH3である、請求項53、55、57、59、63~67、又は69~80のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12が、H、ハロゲン、-CN、C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルであり、前記C1~C3アルコキシ、又はC1~C6アルキルが、1~5個のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項53、55、57、59、63~67、又は69~80のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12が、1~3個のハロゲンで任意選択的に置換される、C1~C3アルキルである、請求項53、55、57、59、63~67、又は69~80のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R12がCF3である、請求項53、55、57、59、63~67、又は69~80のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C4環式環を形成する、請求項53~89のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C1~C3アルキル及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換されるC3~C6環式環を形成し、前記C3~C6環式環の単一の炭素が、1個以下のハロゲン原子を含有する、請求項53~89のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、非置換C3~C6環式環を形成する、請求項53~89のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1がCR12であり、R12、並びにR1及びR2のうちの1つが、それらが結合している炭素原子とともに、C5~C7の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する、請求項53、55、57、59、69~80のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- Q1がCHであり、Q2及びQ3がNであり、R1及びR2が、それらが結合している炭素原子とともに、C3~C6環式環又は多環式環を形成し、前記C3~C6環式環及び前記多環式環が、C1~C3アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される1~3個の置換基で任意選択的に置換される、請求項53、55、57、59、69~80のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R13が、独立して、H、F、-CN、-OCH3、及びC1~C3アルキルから選択される、請求項53、55、57、59、又は62~93のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R13がHである、請求項53、55、57、59、又は62~93のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- R13がCH3である、請求項53、55、57、59、又は62~93のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- XがOである、請求項53~97のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- XがCH2である、請求項53~97のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- 以下からなる群から選択される化合物、
4-([3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]メチル)-2,3,5-トリメチルフェノキシ酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((4-メチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタン-2-イル)オキシ)酢酸、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジメチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソ-1’,2’-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3’-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(4,6-ジメチル-5-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-{2’-オキソ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-5’-イルメチル}フェニル)-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
2-(2,3,5-トリメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)メチル)フェノキシ)酢酸、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2,2-ジフルオロ-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
3-((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェノキシ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
3-(((3,5-ジクロロ-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロベンゾ[cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)アミノ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-オキソ-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロシクロプロパ[1,6]ベンゾ[1,2,3-cd]インドール-6-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[ビシクロ[2.1.0]ペンタン-2,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボニトリル、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2a-メチル-2-オキソ-1,2,2a,3,4,5-ヘキサヒドロ-3,5-メタノベンゾ[cd]インドール-6-イル)メチル)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-[4-({3,3-ジメチル-2-オキソ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル}メチル)-3,5-ジメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン、6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((7’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロペンタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
2-((3,5-ジクロロ-4-((3,3-ジフルオロ-2-オキソインドリン-5-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-メチル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3,5-ジメチル-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
N-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
6-アミノ-2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
6-(3,5-ジクロロ-4-((4’-クロロ-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-2-メチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
N-(3-クロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド、
2-((3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2-オキソ酢酸、及び
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-オキソスピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-5’-イル)オキシ)フェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~100のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1~100のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の請求項101に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項1~100のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、請求項1~100のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための請求項101に記載の組成物。
- 患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、前記方法が、
前記甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、
請求項1~100のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の請求項101に記載の薬学的組成物を前記患者に投与するか、又は前記患者と接触させるステップを含む、方法。 - 前記甲状腺ホルモン受容体関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、請求項106に記載の方法。
- 甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する方法であって、請求項1~100のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、前記甲状腺ホルモン受容体とを接触させることを含む、方法。
- 前記接触させることが、インビトロ又はエクスビボである、請求項108に記載の方法。
- 前記接触させることが、インビボである、請求項108に記載の方法。
- 甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する際に使用するための、請求項1~100のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- 甲状腺ホルモン受容体ベータ(THR-β)の活性を選択的に調節する際に使用するための、請求項101に記載の組成物。
- 請求項1~100のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の請求項101に記載の薬学的組成物が、KHK阻害剤、FXRアゴニスト、SSAO阻害剤、FASN阻害剤、又はSCD1調節剤と組み合わせて投与される、請求項102に記載の方法。
- 前記KHK阻害剤が、PF-06835919であり、前記FXRアゴニストが、TERN-101(LY2562175)、トロピフェキソル、オベチコール酸(OCA)、又はASC42であり、前記SSAO阻害剤が、TERN-201であり、前記FASN阻害剤が、ASC40であり、前記SCD1調節剤が、アラムコールである、請求項113に記載の方法。
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