JP2023548541A - オキシインドール及びその使用方法 - Google Patents

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クレイグ マクゴワン，デイヴィッド
ジャン－マリー ベルナール ラボワソン，ピエール
ヴァンディック，コーエン
デバル，ジェローム
ベイジェルマン，レオニド
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アリゴス セラピューティクス，インコーポレーテッド
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Abstract

式Ｉ’の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、このような化合物を含む薬学的組成物、及び上述の化合物のうちの１つ以上を対象に投与するか、又は対象と接触させることによる、疾患を治療する方法が本明細書に開示される。【化１】TIFF2023548541000198.tif33162【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６３／１１０，８１４号、及び２０２１年６月２日に出願された米国仮特許出願第６３／１９５，９６９号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、疾患の治療における薬学的化合物、及びその調製、並びにその使用方法の分野に属する。具体的には、本開示は、ＴＨＲ－β調節剤及びその使用の分野に属する。
世界的な肥満の増加と並行して、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、世界中の慢性肝疾患及び肝移植の主要な原因となりつつある［１、２］。ＮＡＦＬＤは、成人人口の３０％、及び肥満かつ糖尿病である個人の７０～８０％に影響を及ぼすと考えられている。ＮＡＦＬＤは、アルコール摂取以外の原因によって誘発される、５％を超える過剰な肝脂肪蓄積と定義される。ＮＡＦＬＤは、様々な割合の個人において、肝臓の炎症（非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）及び線維症に進行し、最終的には影響を受けやすい個人において肝不全及び肝細胞がん（ＨＣＣ）に至る［３］。
米国単独で、ＮＡＳＨは、肝移植のための３番目に一般的な適応症であり、最も一般的になるような軌道にのっている［４］。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨを有する患者における最も重要な医療ニーズは、肝疾患の進行の主な予測因子である、進行を止め、場合によっては線維症を逆転させるための効果的な治療法である［５、６］。
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、全ての脊椎動物の正常な発達、成長、及び代謝に不可欠である。その効果は、主にＴＨ受容体（ＴＲ又はＴＨＲ）β１、β２、及びα１のためのリガンドとして作用するトリヨードチロニン（Ｔ３）を介して媒介される［７］。リガンドが存在しない場合、ＴＲは、まず、標的遺伝子のプロモーター領域に位置するＴＨ応答エレメント（ＴＲＥ）上でヘテロ二量体又はホモ二量体として結合し、その場所でコリプレッサーと相互作用する。リガンドが結合すると、ＴＲホモ二量体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体形成を選好して解離し、コリプレッサーを放出し、コアクチベーターを動員する。この新しい複合体は、標的化遺伝子の転写においてＲＮＡポリメラーゼＩＩに関与する多数のタンパク質を引き付ける。
ＴＨＲＡ及びＴＨＲＢと表記される２つの異なる遺伝子座は、異なる組織分布及び生物学的機能を有する複数の相互に関連するＴＲアイソフォームをコードすることに関与する。最も広いレベルの組織発現を有する２つの主要なアイソフォームは、ＴＲα１及びＴＲβ１である［８］。ＴＲα１は、胎児発生中に最初に発現し、成人組織で広く発現するが、ＴＲβ１は、発生後期に現れ、成人肝臓、腎臓、及び肺で最も高い発現を示す［９］。ＴＲα１は、心拍出量の重要な調節因子であり、一方で、ＴＲβ１は、肝臓における代謝の制御に役立つ。重要なことに、天然の甲状腺ホルモンＴ３は、顕著な選択性なしに、ＴＲα１及びＴＲβ１の両方を活性化する。
甲状腺模倣小分子剤の設計は、ＴＲβ及びＴＲαについてのリガンド結合ドメイン間の高い構造的類似性にもかかわらず、様々なレベルのＴＲβ選択性を有するＴＲ（又はＴＨＲ）アゴニストの特定をもたらした。これらの化合物のうちのいくつかによって達成されたＴＲβ選択性は、心拍数、心臓肥大、及び収縮性等の心臓効果と比較して、脂質低下のための治療指数の改善をもたらした［１０～１２］。
心臓組織におけるＴＲαの活性化を回避するための別の戦略は、肝臓において活性アゴニストに特異的に変換されるが、血液及び心臓を含む肝外組織において不活性プロドラッグとして安定した状態を維持するホスホネート含有ＴＲアゴニストのプロドラッグを設計することである［１３］。ＴＲα及びＴＲβアゴニストはまた、当該技術分野で既知であるように、肝臓関連障害以外の適応症にも使用される。例えば、ＴＲβ選択的アゴニストは、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーの治療に有用であり得る［１４、１５］。
一態様では、式Ｉの化合物、
Figure 2023548541000002
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑ１が、Ｎ、又はＣＲ１２であり、
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、各々独立して、Ｎ、又はＣＲ１３であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、Ｒ４及びＲ５によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ６が、以下から選択され、
Figure 2023548541000003
 Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、Ｆ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４非芳香族炭素環式環を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
１個以上の炭素原子に結合している０～１０個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
Ｒ９がＣＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全てＣＨである場合、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が全てＣＨであり、Ｒ１０及びＲ１１が両方ともＨではない場合、Ｒ６が、以下から選択され、
Figure 2023548541000004
 化合物が、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－３－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
別の態様では、式Ｉ’の化合物、
Figure 2023548541000005
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑ１が、Ｎ、又はＣＲ１２であり、
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、各々独立して、Ｎ、又はＣＲ１３であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、Ｒ４及びＲ５によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ６が、以下から選択され、
Figure 2023548541000006
 Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４非芳香族炭素環式環を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
１個以上の炭素原子に結合している０～１０個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
Ｒ９がＣＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全てＣＨである場合、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１０及びＲ１１が存在する場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ５は、全てがＨであることはできず、
化合物が、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－３－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、及び
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
別の態様では、式ＩＡの化合物、
Figure 2023548541000007
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑ１が、Ｎ、又はＣＲ１２であり、
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、各々独立して、Ｎ、又はＣＲ１３であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、Ｒ４及びＲ５によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ６が、以下から選択され、
Figure 2023548541000008
 Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４非芳香族炭素環式環を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
１個以上の炭素原子に結合している０～１０個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
Ｒ９がＣＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全てＣＨである場合、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ１０及びＲ１１が存在する場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ５は、全てがＨであることはできず、
化合物が、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－３－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも１つが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｑ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｑ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＲ１２であり、Ｑ２及びＱ３は、両方ともＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｑ２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、全てＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ４は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｑ４は、ＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｑ４は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ；ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；並びにハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000009
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000010
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000011
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、－ＣＮ、又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000012
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルは、１～５個のハロゲンで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換される、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＣＦ３であるである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環の単一の炭素は、１個以下のハロゲン原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環の単一の炭素は、１個以下のハロゲン原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、非置換Ｃ３～Ｃ６環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＲ１２であり、Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つは、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２及びＱ３はＮであり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023548541000013
 の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023548541000014
 の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023548541000015
 の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023548541000016
 の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023548541000017
 の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023548541000018
 の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023548541000019
 の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023548541000020
 の化学構造を有するか、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で提供される。
４－（［３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル）－２，３，５－トリメチルフェノキシ酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）オキシ）酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジメチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（４，６－ジメチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェノキシ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
３－（（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［１，６］ベンゾ［１，２，３－ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、及び
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で提供される。
４－（［３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル）－２，３，５－トリメチルフェノキシ酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）オキシ）酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジメチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（４，６－ジメチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェノキシ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
３－（（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［１，６］ベンゾ［１，２，３－ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３－クロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
別の態様では、本明細書に開示される化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が本明細書で提供される。
別の態様では、障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又は治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を対象に投与することを含み、障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、本明細書に開示される化合物の使用が本明細書で提供される。
別の態様では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、本明細書に開示される化合物が本明細書で提供される。
別の態様では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、本明細書に開示される組成物が本明細書で提供される。
別の態様では、患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、本明細書に開示される化合物、又は治療有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモン受容体関連障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に開示される化合物と、甲状腺ホルモン受容体とを接触させることを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボである。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、本明細書に開示される化合物が本明細書で提供される。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、本明細書に開示される組成物が本明細書で提供される。
定義
以下に、様々な実施形態について説明する。特定の実施形態は、網羅的な説明として、又は本明細書で考察されるより広範な態様への限定として意図されないことに留意すべきである。特定の実施形態と併せて記載される一態様は、必ずしもその実施形態に限定されるものではなく、任意の他の実施形態とともに実施することができる。
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変動する。当業者には明らかでない用語の使用が存在する場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。
要素を記載する文脈（特に、次の特許請求の範囲の文脈において）における、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語並びに同様の指示対象の使用は、本明細書中に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の言及は、本明細書中に別段の指示がない限り、単に、範囲に含まれる各個別の値を個々に参照する簡略方法として機能することを意図しており、各個別の値は本明細書に個別に言及されているかのように、本明細書に組み入れられる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書中で別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示的な用語（例えば、「～等」）の使用は、単に実施形態をよりよく示すことを意図しており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲の範囲の限定を提示するものではない。本明細書中のいかなる文言も、不可欠なものとして、特許請求されない要素を示すとして解釈されるべきではない。
化学置換基の定義において、Ｒｘ及びＲｙの各々は独立して、水素、アルキル、炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの全ては、水素を除いて、任意選択的に置換される。
別段の指示がない限り、「ＴＲ」及び「ＴＨＲ」という略語は、甲状腺ホルモン受容体を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、化合物が投与される患者に著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。薬学的塩は、本明細書に開示される化合物と酸又は塩基との反応によって得ることができる。塩基形成塩としては、限定されないが、アンモニウム塩（ＮＨ４ ＋）；アルカリ金属塩、例えば限定されないが、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類塩、例えば限定されないが、カルシウム又はマグネシウム塩；有機塩基の塩、例えば限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン；並びにアミノ酸、例えば限定されないが、アルギニン及びリジン等のアミノ基との塩が挙げられる。有用な酸性塩としては、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、メタン－スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びサリチル酸塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」は、それが投与される患者に著しい刺激を引き起こさない化合物のエステルを指す。エステルを体内で代謝して、親化合物、例えば、特許請求の範囲に記載の化合物を生じさせる。したがって、エステルは、化合物の生物活性及び特性を無効にしない。薬学的エステルは、本明細書に開示される化合物とアルコールとの反応によって得ることができる。メチル、エチル、及びイソプロピルエステルは、調製される一般的なエステルのうちのいくつかである。他の好適なエステルは、当業者に周知である（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２０１４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。
本明細書に開示される化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは、ラセミ体又は個々の鏡像異性体として存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が、本開示の範囲に含まれることに留意すべきである。したがって、Ｒ又はＳの指定がないキラル中心の例示は、本開示の範囲が、Ｒ異性体、Ｓ異性体、異性体のラセミ混合物、又は一方の異性体が他方よりも大きな存在量で存在する混合物を含むことを意味する。
本明細書に開示される化合物の調製のためのプロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、そのような異性体は、分取キラルクロマトグラフィー等の従来の技術によって分離され得る。化合物は、ラセミ形態で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体は、立体選択的合成によって、又は分割によって調製されてもよい。化合物は、（－）－ジ－ｐ－トルオイル－ｄ－酒石酸及び／又は（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－ｌ－酒石酸等の光学的に活性な酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて遊離塩基の分別結晶化及び再生成等の標準的な技術によって、それらの構成要素の鏡像異性体に分割され得る。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続いてキラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去によっても分割され得る。
別段の指示がない限り、置換基が「任意選択的に置換される」とみなされる場合、置換基は、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバモイル、Ｎ－カルバモイル、Ｏ－チオカルバモイル、Ｎ－チオカルバモイル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－シアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、及び一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ（例えば、－ＮＲｘＲｙ）、並びにそれらの保護された誘導体から個別に、かつ独立して選択される１個以上の（例えば、１～２個、又は１～３個、又は１～４個、又は１～５個、又は１～６個の）基で置換されてもよい基であることを意味する。上述の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に既知であり、上述のＷｕｔｓ等の参考文献に見出され得る。
本明細書で使用される場合、「炭素環式環」は、環内の全ての原子が炭素原子である芳香族又は非芳香族の環構造である。したがって、環構造は、完全に飽和、完全に不飽和、又は部分的に飽和であってもよい。環内の原子のいずれかが炭素原子以外のものである場合、環は、「ヘテロ環式環」である。環内にある原子の例としては、硫黄、酸素、及び窒素が挙げられる。炭素環式環又はヘテロ環式環は、多環式、例えば、縮合環系、スピロ環式環系、又は架橋環系であってもよい。これらの多環式環としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等が挙げられる。追加の非限定的な例としては、以下のような二環式環が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2023548541000021
本明細書で使用される場合、「アリール」は、完全に非局在化されたπ電子系を有する炭素環式（全ての炭素）環を指す。「アリール」基は、２つ以上の縮合環（２個の隣接する炭素原子を共有する環）で構成され得る。アリールが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、完全に非局在化されたπ電子系を有する。縮合環系内の他の環は、完全に非局在化されたπ電子系を有していても有していなくてもよい。更に、他の環は、１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）を含有してもしなくてもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンのラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。追加の非限定的な例としては、
Figure 2023548541000022
 が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、完全に非局在化されたπ電子系を有し、環内に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する環を指す。「ヘテロアリール」基は、２つ以上の縮合環（２個の隣接する炭素原子を共有する環）で構成され得る。ヘテロアリールが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、完全に非局在化されたπ電子系を有する。縮合環系内の他の環は、完全に非局在化されたπ電子系を有していても有していなくてもよい。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、フタラジノン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ」が使用される場合は、少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、アルキル又はアリール基等の特定の基を意味することが意図される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖が完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）炭化水素基を指す。本明細書に開示される化合物のアルキル基は、１～２０個の炭素原子を含んでもよい。本明細書のアルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのものであってもよい。本明細書のアルキル基はまた、１～５個の炭素原子又は１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、アミル、ｔ－アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される化合物のアルキル基は、置換又は非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバモイル、Ｎ－カルバモイル、Ｏ－チオカルバモイル、Ｎ－チオカルバモイル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、保護されたＣ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、アミノ（例えば、－ＮＲｘＲｙ）、及び保護されたアミノから独立して選択される１個以上の基であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。本明細書に開示される化合物のアルケニル基は、２～２０個の炭素原子を含んでもよい。本明細書のアルケニル基はまた、２～１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのものであってもよい。本明細書のアルケニル基はまた、２～５個の炭素原子又は２～６個の炭素原子を有する低級アルケニルであってもよい。本明細書に開示される化合物のアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して、又は任意選択的な置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。本明細書に開示される化合物のアルキニル基は、２～２０個の炭素原子を含んでもよい。本明細書のアルキニル基はまた、２～１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのものであってもよい。本明細書のアルキニル基はまた、２～５個の炭素原子又は２～６個の炭素原子を有する低級アルキニルであってもよい。本明細書に開示される化合物のアルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して、又は任意選択的な置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、「－Ｏ－（アルキル）」基を指し、式中、「アルキル」は、上で定義される通りである。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、「Ｒ×Ｃ（＝Ｏ）－」基を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和（二重結合なし）の炭化水素環を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、環内に完全に非局在化されたπ電子系を形成しないことを条件として、二重結合又は１つ以上の二重結合を含有しない炭化水素環を指す。本明細書に開示される化合物のシクロアルキル基は、Ｃ３～Ｃ８の範囲であってもよい。シクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基の置換に関して上に示されるものから選択され得る。「シクロアルキル」基は、２つ以上の縮合環（２個の隣接する炭素原子を共有する環）で構成され得る。シクロアルキルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義されるシクロアルキルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、環内に１つ以上の二重結合を含有するシクロアルキル基を指すが、１つを超えて存在する場合、それらは環内に完全に非局在化されたπ電子系を形成することはできない（そうでなければ、基は本明細書で定義される「アリール」である）。本明細書に開示される化合物のシクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して上に開示されるのと同じ基から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、２つ以上の縮合環（２個の隣接する炭素原子を共有する環）で構成され得る。シクロアルケニルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義されるシクロアルケニルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであってもよい。
「アルキレン」という用語は、二ラジカルであり、他の２つの部分に接続されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。したがって、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピレン（ＩＵＰＡＣ：（メチル）エチレン）（－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－）、及びイソブチレン（ＩＵＰＡＣ：２－（メチル）プロピレン）（－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－）は、アルキレン基の例であるが、これらに限定されない。同様に、「シクロアルキレン」という用語は、他の２つの部分に類似の方法で結合する、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基を指す。アルキル基及びシクロアルキル基が不飽和炭素を含有する場合、「アルケニレン」及び「シクロアルケニレン」という用語が使用される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ脂環式」、又は「ヘテロアリ－シクリル」は、環系内に、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する環を指す。環はまた、環内に完全に非局在化されたπ電子系を形成しないことを条件として、１つ以上の二重結合を含有してもよい。本明細書で定義される環は、炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子からなる安定な３員～１８員の環であり得る。本明細書に開示される化合物のヘテロシクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保護されたアミノ、カルボキサミド、保護されたカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、及びトリフルオロメタン－スルホンアミドからなる群から独立して選択される１つ以上の基であってもよい。「ヘテロシクロアルキル」基は、２つ以上の縮合環（２個の隣接する炭素原子を共有する環）で構成され得る。ヘテロシクロアルキルが縮合環系である場合、分子の残りの部分に接続されている環は、上で定義されるヘテロシクロアルキルである。縮合環系内の他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであってもよい。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、「（炭素環式）アルキル」は、炭素環式基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、（ヘテロ環式）アルキル」は、ヘテロ環式基で置換されたアルキレンを指す。
本明細書で使用される場合、「（ヘテロアリール）アルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレンを指す。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲｘＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指す。
「Ｃ－カルボキシ」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ」基を指す。
「アセチル」基は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ」基を指す。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲｙＣ（＝Ｏ）ＮＲｘ－」基を指す。
「ペルハロアルキル」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。
当業者に周知の技術を使用して、本明細書の化合物上の任意の非置換又は一置換のアミン基をアミドに変換することができ、任意のヒドロキシ基をエステルに変換することができ、任意のカルボキシル基を、アミド又はエステルのいずれかに変換することができる（例えば、上述のＷｕｔｓを参照されたい）。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に開示される化合物のうちの任意の化合物において、絶対的な立体化学が明示的に示されない場合、各中心は独立してＲ若しくはＳ、又はそれらの混合物であり得ることが理解される。加えて、Ｅ又はＺとして定義され得る１つ以上の二重結合生成幾何異性体を有する本明細書に開示される化合物のうちの任意の化合物において、各二重結合は、独立して、Ｅ若しくはＺ、又はそれらの混合物であり得ることが理解される。
本明細書における化合物の開示は、適用可能であれば、その互変異性体の開示を本質的に含むことが理解される。例えば、以下の開示：
Figure 2023548541000023
 （式中、Ｒｘは、Ｈである）
はまた、以下の開示、
Figure 2023548541000024
 及びその逆を、たとえ２つの構造のうちの１つのみが開示されている場合であっても、含む。
本開示全体を通して、化合物を例示又は命名する場合、その化合物の同位体的に濃縮された類似体も企図されることを理解されたい。例えば、化合物は、水素の代わりに組み込まれた重水素、又は天然の同位体分布を有する炭素の代わりに炭素－１３を有し得る。同位体濃縮は、化合物上の１つの位置上にあってもよく、すなわち、１個の水素のみが重水素に置き換えられてもよく、又は１つより多い位置上にあってもよい。本開示はまた、全ての類似の原子がそれらのあまり一般的でない同位体によって置き換えられる化合物、例えば、全ての水素原子が重水素によって置き換えられたペル重水素化合物を包含する。同位体的に濃縮された化合物は、ＮＭＲスペクトルを得るとき、又は反応を受けた化合物の反応速度を管理する際に同位体効果を利用するときに有用である。
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の化合物と、希釈剤又は担体等の他の化学構成要素との混合物を指す。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を促進する。経口、注射、エアロゾル、非経口、及び局所投与を含むが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在する。薬学的組成物は、化合物を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等と反応させることによっても得ることができる。
「担体」という用語は、化合物の細胞又は組織への取り込みを促進する化学化合物を定義する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進するため、一般的に利用される担体である。
「希釈剤」という用語は、目的の化合物を溶解するとともに、化合物の生物活性形態を安定化する、水中で希釈される化学化合物を定義する。緩衝溶液に溶解した塩は、当該技術分野において希釈剤として利用される。一般的に使用される緩衝溶液の１つは、ヒト血液の塩条件を模倣するため、リン酸緩衝生理食塩水である。緩衝塩は、低濃度で溶液のｐＨを制御することができるため、緩衝希釈剤は、化合物の生物活性を改変することはほとんどない。
特定の実施形態において、同じ物質は、担体、希釈剤、若しくは賦形剤として作用し得るか、又は２つの役割のいずれかを有し得るか、又は３つ全ての役割を有し得る。したがって、薬学的組成物への単一の添加剤は、複数の機能を有することができる。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にしない担体又は希釈剤を定義する。
化合物
一態様では、式Ｉの化合物、
Figure 2023548541000025
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑ１が、Ｎ、又はＣＲ１２であり、
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、各々独立して、Ｎ、又はＣＲ１３であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、Ｒ４及びＲ５によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ６が、以下から選択され、
Figure 2023548541000026
 Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、Ｆ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４非芳香族炭素環式環を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
１個以上の炭素原子に結合している０～１０個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
Ｒ９がＣＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全てＣＨである場合、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が全てＣＨであり、Ｒ１０及びＲ１１が両方ともＨではない場合、Ｒ６が、以下から選択され、
Figure 2023548541000027
 化合物が、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－３－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
別の態様では、式Ｉ’の化合物、
Figure 2023548541000028
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑ１が、Ｎ、又はＣＲ１２であり、
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、各々独立して、Ｎ、又はＣＲ１３であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、Ｒ４及びＲ５によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ６が、以下から選択され、
Figure 2023548541000029
 Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４非芳香族炭素環式環を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
１個以上の炭素原子に結合している０～１０個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
Ｒ９がＣＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全てＣＨである場合、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１０及びＲ１１が存在する場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ５は、全てがＨであることはできず、
化合物が、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－３－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、及び
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
別の態様では、式ＩＡの化合物、
Figure 2023548541000030
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑ１が、Ｎ、又はＣＲ１２であり、
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、各々独立して、Ｎ、又はＣＲ１３であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、Ｒ４及びＲ５によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ６が、以下から選択され、
Figure 2023548541000031
 Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４非芳香族炭素環式環を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
１個以上の炭素原子に結合している０～１０個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
Ｒ９がＣＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全てＣＨである場合、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ１０及びＲ１１が存在する場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ５は、全てがＨであることはできず、
化合物が、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－３－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｑ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｑ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの１つのみが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｑ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも１つが、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＲ１２であり、Ｑ２及びＱ３は、両方ともＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、全てＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｑ４は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｑ４は、ＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｑ４は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＲ１２であり、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、両方ともＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、全てＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＦである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、独立して、Ｈ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル；並びにハロゲン、及びハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン、及びハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン、及びハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、多環式環は、スピロ環式環系である。いくつかの実施形態では、多環式環は、縮合環系である。いくつかの実施形態では、多環式環は、架橋環系である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つは、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、多環式環は、スピロ環式環系である。いくつかの実施形態では、多環式環は、縮合環系である。いくつかの実施形態では、多環式環は、架橋環系である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｃｌ；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、両方ともメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ；ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；並びにハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、Ｒ４及びＲ５によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換される４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換される４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ６～Ｃ１０アリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換される５若しくは６員の部分的にヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000032
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000033
 であり、Ｒ８はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000034
 であり、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000035
 であり、Ｒ８は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000036
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000037
 であり、Ｒ９は、－ＣＮ、又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000038
 であり、Ｒ９は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000039
 であり、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000040
 であり、Ｒ９は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、－ＣＮ、又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000041
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000042
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000043
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000044
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000045
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000046
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000047
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000048
 であり、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、Ｆ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000049
 であり、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４非芳香族炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2023548541000050
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＲ１２であり、Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つは、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルは、１～５個のハロゲンで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意選択的に１～３個のハロゲンで置換される、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＣＦ３であるである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル；任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環の単一の炭素は、１個以下のハロゲン原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環の単一の炭素は、１個以下のハロゲン原子を含有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、非置換Ｃ３～Ｃ６環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｑ１は、ＣＲ１２であり、Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つは、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２及びＱ３はＮであり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000051
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000052
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000053
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000054
 の化学構造を有し、
式中、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも１つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000055
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000056
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000057
 の化学構造を有し、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン、及びハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される１～３個の置換基で置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成するか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン、及びハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000058
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000059
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000060
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000061
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000062
 の化学構造を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物は、
Figure 2023548541000063
 の化学構造を有する。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で開示される。
Figure 2023548541000064
 ４－（［３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル）－２，３，５－トリメチルフェノキシ酢酸、
Figure 2023548541000065
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000066
 ６－アミノ－２－（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000067
 ２－（（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）オキシ）酢酸、
Figure 2023548541000068
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジメチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000069
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000070
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000071
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000072
 ２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
Figure 2023548541000073
 ２－（４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
Figure 2023548541000074
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000075
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000076
 ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000077
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000078
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000079
 ２－（４，６－ジメチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
Figure 2023548541000080
 ２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
Figure 2023548541000081
 ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
Figure 2023548541000082
 ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
Figure 2023548541000083
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000084
 ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
Figure 2023548541000085
 ２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
Figure 2023548541000086
 ２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸、
Figure 2023548541000087
 ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
Figure 2023548541000088
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000089
 ３－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
Figure 2023548541000090
 Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Figure 2023548541000091
 ２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
Figure 2023548541000092
 ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000093
 ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
Figure 2023548541000094
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000095
 ２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
Figure 2023548541000096
 ２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル、
Figure 2023548541000097
 Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Figure 2023548541000098
 ６－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000099
 ３－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェノキシ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
Figure 2023548541000100
 ３－（（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
Figure 2023548541000101
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［１，６］ベンゾ［１，２，３－ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000102
 ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Figure 2023548541000103
 ２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、及び
Figure 2023548541000104
 ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で開示される。
４－（［３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル）－２，３，５－トリメチルフェノキシ酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）オキシ）酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジメチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（４，６－ジメチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェノキシ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
３－（（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［１，６］ベンゾ［１，２，３－ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３－クロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、及び
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
別の態様では、以下からなる群から選択される化合物が本明細書で開示される。
４－（［３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル）－２，３，５－トリメチルフェノキシ酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）オキシ）酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジメチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（４，６－ジメチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェノキシ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
３－（（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［１，６］ベンゾ［１，２，３－ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３－クロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、及び
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
化合物の合成
本明細書に開示される化合物を、以下のスキームに示される一般的な合成手順を使用して合成した。各々の個々の例示されるステップの実施は、本明細書に開示される全範囲の化合物を合成するために以下のスキームの合成手順をどのように改変するかも知っている当業者の技能の範囲内である。個々の化合物の合成手順は、以下の実施例のセクションに提供される。
式Ａのいくつかの化合物が市販されており、式Ａの化合物を調製するための多くの方法が文献に記載されており、この多くの方法としては、以下の参考文献に見出されるか、又はその中で参照される方法が含まれるが、これらに限定されない。（ａ）Ｈａｊｒａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１８，２０，４５４０－４５４４。（ｂ）Ｚａｙｔｓｅｖ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，８３，８６９５－８７０９。（ｃ）Ｗｕ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１４），１６（７），１９６０－１９６３。（ｄ）Ｙｅ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．ＡＣＳ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１６，２，ｐ３８２－３９２（ｅ）Ｃｈｅｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０，８５，ｐ５２０３。式Ａの化合物を反応させて、以下の一般的なスキームに従って最終生成物を形成することができる。
Figure 2023548541000105
スキーム１は、文献（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２，７７，７２２３－７２３１）中に見出される条件を使用した、４，４，５，５－テトラメチル－２－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］－１，３，２－ジオキサボロランとの鈴木・宮浦クロスカップリングにおける、式Ｂ１の化合物からの式Ｂ２の化合物の合成を記載する。Ｚは、好適な１つ以上の保護基（Ｐｇ）で官能化されたＯ又はＮであり得る。
スキーム１．
Figure 2023548541000106
 スキーム２は、式Ａ４の化合物の合成を記載する。式Ａ１（式Ａ１の化合物において「Ｘ」はハロゲン、例えば、Ｂｒ又はＩを表す）の化合物のトランスメタル化反応の後、一般式Ａ２のアルデヒドに付加し、式Ａ３のアルコール化合物が得られ、次いで、これを式Ａ４の化合物へと還元する。式Ａ４の化合物の保護基（Ｐｇ）の除去により、式Ａ５の化合物が形成される。このスキームでは、アミド窒素が、任意選択的に後のステップで除去されるように、追加の、又はおそらくオルソゴナル（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）の保護基（任意選択的にＲ７）を必要とし得ることが理解される。
スキーム２．
Figure 2023548541000107
 スキーム３は、式Ｂ３の化合物の一般的な合成を記載する。式Ｂ１（Ｘ＝ボロン酸）の化合物を、高温で、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を含む極性非プロトン性溶媒中、Ｃｕ（Ｉ）媒介性カップリング反応下で、式Ｂ１ａのフェノール化合物とカップリングさせ、Ｂ２型の中間体を得てもよい。代替的に、Ｘ＝Ｂｒ、又はヨウ素（式Ｂ１）である場合、カップリングを、塩基を含む適切な溶媒中、Ｐｄ触媒を用いて行ってもよい。その後の全体的な、又は段階的な保護基（Ｐｇ１及びＰｇ）の脱保護により、Ｂ３の化合物が形成される。
スキーム３．
Figure 2023548541000108
 スキーム４には、塩基性条件下、好適な溶媒中、おそらく高温で、式Ｃ１の化合物と式Ｃ１ａのニトロ芳香族化合物との反応により、式Ｃ２の化合物を得ることが記載されている。次いで、ニトロ基を、文献に記載される方法（例えば、Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ）を使用して還元して、式Ｃ３の化合物を得ることができる。
スキーム４．
Figure 2023548541000109
 スキーム５に記載されるように、式Ｄ１の芳香族アミン化合物を、まず、対応するジアゾニウム塩を生成させ、続いてＮ－（２－シアノアセチル）－カルバメートと反応させ、次いでその後に環化させ、式Ｄ２の化合物を得ることによって、式Ｄ２のアザ－ウラシル化合物へと変換する。化学文献に記載された条件を用いる、式Ｄ２のニトリルから式Ｄ３のカルボン酸化合物にする、その後の加水分解。次いで、式Ｄ３の化合物は、アシルアジド中間体を形成してもよく、続いて、Ｃｕｒｔｉｕｓ再配列によって式Ｄ４の化合物を形成してもよい。その後の脱保護（すなわち、保護基Ｐｇの除去）により、式Ｄ５の化合物を得ることができる。
スキーム５．
Figure 2023548541000110
 スキーム６は、まず、ジアゾニウム塩を生成し、その後にテトラヒドロキシジボランと反応させることによって、式Ｅ２のボロン酸化合物へと変換することができる、式Ｄ１の芳香族アミン化合物を示す。代替的に、芳香族アミンは、サンドマイヤー反応を介してハロゲンへと変換することができる。次いで、ハロゲン化アリールを、例えば、Ｂ（ＩｐｒＯ）３との反応において、ボロン酸へと変換し、次いで、ＨＣｌ（水溶液）でクエンチし、式Ｅ２の化合物を得る。対応するボロン酸（式Ｅ２）を、好適に保護された（保護基「Ｐｇ）」式Ｅ１ａのブロモ－アザウラシル化合物とカップリングさせることができる。得られた式Ｅ３の臭化アリール化合物は、置換反応によって、又は遷移金属触媒による変換のいずれかによって変換され、式Ｅ４の化合物を得ることができる。保護基（Ｐｇ）の除去により、式Ｅ５の化合物が形成される。
スキーム６．
Figure 2023548541000111
 スキーム７は、式Ｅ２のボロン酸化合物を、典型的な鈴木・宮浦クロスカップリング反応条件下で、臭素を有する式Ｆ１ａの化合物にカップリングさせ、式Ｆ１の化合物を得ることを記載する。カップリングは、Ｒ８がＨである場合に生じ得る。
スキーム７．
Figure 2023548541000112
 式Ｇ１の化合物は、スキーム８に記載されるように、式Ｅ２のボロン酸化合物を式Ｇ１ａのアザ－ウラシル化合物とカップリングすることによって得られてもよい。次に、ベンジルオキシメチルアセタール保護基を、文献（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１２，５３，ｐｐ ３７５８－３７６２）に記載される様々な方法を使用して脱保護することができる。
スキーム８．
Figure 2023548541000113
 式Ｋ１の化合物（スキーム９）は、芳香族アミンを、有機塩基の存在下、適切な有機溶媒中で、２－クロロ－２－オキソ酢酸エチルと反応させることによって、形成することができる。標準的な加水分解条件を実施して、式Ｋ２の化合物を得る。また、式Ｄ１の化合物を、非極性有機溶媒中、塩基の存在下で、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリドと反応させて、式Ｋ３の化合物を得てもよい。代替的に、式Ｄ１の化合物を、塩基及びカップリング剤の存在下で、極性非プロトン性溶媒中、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸と反応させて、式Ｋ３の化合物を得てもよい。式Ｋ４の化合物は、標準的な還元アミノ化条件下で、式Ｄ１の化合物を５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルバルデヒドと反応させることによって生成されてもよい。代替的に、式Ｋ４の化合物は、式Ｄ１の化合物を３－（ブロモメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（又は、例えば、３－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン）と、任意選択的に加熱しつつ、塩基性条件下で反応させることによって生成してもよい。
スキーム９．
Figure 2023548541000114
 スキーム１０は、式Ｌ３の化合物の合成を記載する。式Ｌ１のフェノール化合物を、ウィリアムソン型エーテル合成を介してアルキル化し、エーテルＬ２を形成することができる。例えば、クロロアセテートを好適な保護基（Ｐｇ＝メチル、エチル、ｔ－ブチル等）とともに使用すること。代替的に、ヒドロキシアセテート化合物を、典型的な光延条件下でフェノールＬ１と反応させて、Ｌ２の化合物を得ることができる。標準的な加水分解条件を使用して、エステル基を切断し、式Ｌ３の酸化合物を提供することができる。式Ｌ４の化合物は、文献（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４（１８），４６２７－４６３１；２００４）に記載されている方法を介して得られてもよく、この場合、酸素がブロモアセトニトリルでアルキル化され、次いでエーテル生成物が、ヒドロキシルアミンとの反応及びＣＤＩとの環化によって式Ｌ４の化合物に環化される。
スキーム１０．
Figure 2023548541000115
 スキーム１１は、式Ｍ２の化合物の合成を記載する。ハロゲン化アリール化合物Ｍ１を、典型的な薗頭条件下でプロピオル酸メチルと反応させて、式Ｍ２の化合物を得る。式Ｍ３のヘテロ環に向けた環化は、文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，９，１７８５－１７９８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，５，１８９４－１９０７）に記載されている条件下で生じる。代替的に、式Ｍ３の化合物は、他の記載された方法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，４，１００３－１００７、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，９，２１１６－２１２８）によって生成することができる。
スキーム１１．
Figure 2023548541000116
 スキーム１２は、式Ｍ１２の化合物の合成を記載する。アリールシアニド化合物Ｍ１０は、ヒドロキシルアミンの添加によって式Ｍ１１の化合物に変換することができる。式Ｍ１２の化合物への更なる変換は、適切な溶媒中、塩基とともにカルボニルジイミダゾールの添加によって、多くの場合高温で進行する（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１６（４），１４８９－１４９７；２０１９を参照されたい）。式Ｍ１０の化合物は、銅触媒を使用して（ローゼンムント・フォンブラウン反応）、又は代替的にＰｄ触媒（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１１，１３３，１０９９９－１１００５を参照されたい）を使用して、いくつかの記載された方法によって、ハロゲン化アリールＭ１から合成されてもよい。式Ｍ１０のアリールシアニドはまた、サンドマイヤー反応を使用してアミンから生成されてもよい。
スキーム１２．
Figure 2023548541000117
 式Ｋ３の化合物の代替的な合成は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＬｉＨＭＤＳ（参考文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１９，１４１，１１１６１－１１１７２）中に見出される１つ以上の同等物の存在下で、アニリンＤ１と５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルとを反応させるものであろう。
式Ａの化合物の代替的な合成は、スキーム１３に記載されている。Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３がＣ－アルキル又はＣ－ハロゲンである式Ｎ１のヒドラジン塩酸塩を、カルボン酸塩化物でアシル化するか、又は代替的には典型的なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、対応する酸とカップリングさせる。式Ｎ３のスピロオキシインドール（式中、Ｒ７はＨである）を形成するための環化は、高温で高沸点溶媒（例えば、キノリン）中の酸化条件（例えば、ＣａＯ）下で進行する。次いで、式Ｎ３の特定の化合物を標準条件下で臭素化して、式Ａの化合物（式中、Ｘ＝Ｂｒ）を得ることができる。代替的には、置換が可能な場合、化合物Ｎ３を酸化して、式Ａの化合物（式中、Ｘ＝Ｏ）を形成することができる（Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２，ｐ４２６７－４２７２，１９９６を参照されたい）。
スキーム１３．
Figure 2023548541000118
 式Ａの化合物を提供するための追加の方法は、スキーム１４に記載されている。式Ｎ１０のニトロ芳香族を、チオエステルと反応させ、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０（１２），３５２６－３５２９；２０１０）に従ってオキシインドールＮ１１を形成することができる。その後のステップでは、Ｎ１１をアルキル化して式Ｎ１２の化合物を形成し、ここでメトキシ基を後のステップで脱保護して、ＸがＯＨである式Ａの化合物を得ることができる。
スキーム１４．
Figure 2023548541000119
 薬学的組成物
別の態様では、本明細書に記載される化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる薬学的組成物が本明細書に開示される。
別の態様では、本明細書に記載される式Ｉの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる薬学的組成物が本明細書に開示される。
本明細書に開示される薬学的組成物は、希釈剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、又は香味剤等の薬学的に許容される担体を含んでいてもよく、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、若しくはシロップ等の経口剤形、又は外部使用のための液体、外部使用のための懸濁液、外部使用のためのエマルション、ゲル（軟膏等）、吸入剤、散布剤、注射等の非経口剤形へと製剤化されてもよい。上述の剤形は、様々な形態、例えば、単回投与又は複数回投与のための剤形へと製剤化されてもよい。
本明細書に開示される薬学的組成物は、ラクトース、コーンスターチ等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の流動促進剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤、及び等張化剤等を含んでもよい。所望される場合、甘味剤及び／又は香味剤を添加してもよい。例示的な賦形剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水素化ヒマシ油（ＨＣＯ）、クレモフォール、炭水化物、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、無機塩、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウム）、タルク等の流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、酸、塩基、フィルムコート、これらの組み合わせ等が挙げられる。
具体的な炭水化物賦形剤としては、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボース等の単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース等の二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等の多糖類、及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール等のアルジトールが挙げられる。
無機塩又は緩衝剤としては、限定されないが、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
本開示で使用するのに好適な抗酸化剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
追加の例示的な賦形剤としては、界面活性剤、例えば、「Ｔｗｅｅｎ２０」及び「Ｔｗｅｅｎ８０」等のポリソルベート、及びＦ６８及びＦ８８（その両方がＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，Ｎ．Ｊ．から入手可能である）等のプルロニックス、ソルビタンエステル、脂質（例えば、リン脂質、例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリン、及びホスファチジルエタノールアミン）、脂肪酸及び脂肪族エステル、コレステロール等のステロイド、並びにＥＤＴＡ、亜鉛及び他のこのような好適なカチオン等のキレート剤が挙げられる。
更に、本明細書に開示される組成物は、任意選択的に、１つ以上の酸又は塩基を含んでもよい。使用可能な酸の非限定的な例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。好適な塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられる。
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤構成要素の投与要件、及び組成物の特定の必要性に応じて変動することになる。しかしながら、一般に、賦形剤は、組成物中に、賦形剤の約１重量％～約９９重量％、好ましくは約５重量％～約９８重量％、より好ましくは約１５重量％～約９５重量％の量で存在する。一般に、本開示の組成物中に存在する賦形剤の量は、少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、又は更に９５重量％から選択される。
本明細書に記載の薬学的組成物は、ヒト患者自身に、又は併用療法におけるようにそれらが他の活性成分と混合されて、又は好適な担体若しくは賦形剤と混合されている薬学的組成物で投与され得る。本出願の化合物の製剤化及び投与のための技術は、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０に見出され得る。
好適な投与経路は、例えば、経口、経皮、直腸、経粘膜、又は腸管投与を含んでもよく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射を含む非経口送達、並びに吸入、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射を含んでもよい。
本明細書に開示されている薬学的組成物は、それ自体が知られている形式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣剤作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスによって製造し得る。次いで、これらの薬学的組成物は、賦形剤及び／又は補助剤を含む１つ以上の既知の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化されてもよく、これは、活性化合物を、薬学的に使用可能な製剤へと加工するのを容易にする。周知の技術、担体及び賦形剤のいずれも、当該技術分野、例えば上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて好適かつ理解されているように使用し得る。
本明細書に開示される製剤における使用に適した薬学的組成物は、活性成分が、その意図された目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。より具体的には、治療有効量とは、治療される対象の疾患を予防するか、その症状を緩和するか、又は改善するか、又は対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量とは、疾患の症状を緩和するか、又は改善するか、又は対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。
正確な投薬量は、薬物ごとに決定することができるが、ほとんどの場合、投薬量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人のヒト患者のための１日投薬量レジメンは、例えば、０．００１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、１～２００ｍｇの各成分、又は本明細書に開示される薬学的組成物の各活性成分、又は遊離塩基若しくは遊離酸として計算されるその薬学的に許容される塩の経口用量であってもよく、組成物は、１日に１～４回、又は１週間に１回投与される。代替的に、本明細書に開示される組成物は、持続放出、遅延放出、又は徐放性放出等の連続的な放出によって、好ましくは、１日当たり最大５００ｍｇの各成分の用量で投与されてもよい。したがって、各成分の経口投与による１日の総投薬量は、典型的には、０．１ｍｇ～２０００ｍｇの範囲である。
治療方法
別の態様では、患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、本明細書に記載される化合物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップとを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる方法が本明細書に開示される。
別の態様では、患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、本明細書に記載される式Ｉの化合物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップとを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる方法が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、医師、医師の助手、看護師等の医療従事者は、甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする個体、及び／又は本明細書に開示される化合物による治療の候補者を特定する。特定は、医学的試験結果、他の第一選択療法に対する非応答性、特定の肝臓障害の特定の性質等に基づいてもよい。
いくつかの実施形態では、甲状腺ホルモン受容体関連障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される。
別の態様では、障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなり、障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、ＮＡＳＨを治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、肥満を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、高脂血症を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、高コレステロール血症を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、糖尿病を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、肝脂肪症を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される化合物と、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボであるが、一方で、他の実施形態では、接触させることは、インビボである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’、又はＩＡの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の薬学的組成物は、ＫＨＫ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＳＳＡＯ阻害剤、ＦＡＳＮ阻害剤、又はＳＣＤ１調節剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＫＨＫ阻害剤は、ＰＦ－０６８３５９１９であり、ＦＸＲアゴニストは、ＴＥＲＮ－１０１（ＬＹ２５６２１７５）、トロピフェキソル、オベチコール酸（ＯＣＡ）、又はＡＳＣ４２であり、ＳＳＡＯ阻害剤は、ＴＥＲＮ－２０１であり、ＦＡＳＮ阻害剤は、ＡＳＣ４０であり、ＳＣＤ１調節剤は、アラムコールである。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される式Ｉの化合物と、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボであるが、一方で、他の実施形態では、接触させることは、インビボである。
別の態様では、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、本明細書に記載される組成物と、甲状腺ホルモン受容体と接触させることを含むか、これらから本質的になるか、又はこれらからなる、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロ又はエクスビボであるが、一方で、他の実施形態では、接触させることは、インビボである。
Figure 2023548541000120
実施例１。化合物１の調製
Figure 2023548541000121
 ｎ－ブチルリチウム（６ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ、１５．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（０．８０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（１．７５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（２．１３ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。混合物を室温まで加温し、５時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を用いて室温でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１７／８３）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（３５０ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４０ｍＬのバイアルに、５－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（０．３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（２．４４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を投入した。反応物を４０℃で３日間撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。所望の生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（９／１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（２１０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４０ｍＬのバイアルに、５－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２－［２，３，５－トリメチル－４－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチル］フェノキシ］酢酸ｔ－ブチル（２７７ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７６．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７ｍＬ）、リン酸カリウム（４１１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及び水（０．７ｍＬ）を室温で投入した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温で水（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（９／１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－（４－［［３，３－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－２－オキソピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、９％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
８ｍＬのバイアルに、２－（４－［［３，３－ジメチル－１－（オキサン－２－イル）－２－オキソピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル］－２，３，５－トリメチルフェノキシ）酢酸ｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（濃、１ｍＬ）、ジオキサン（２ｍＬ）を投入した。反応物を５０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ５ｍｍ、移動相Ａ：水（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：７分間で１０％Ｂ～３０％Ｂ、２５４ｎｍで収集）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、４－（［３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル）－２，３，５－トリメチルフェノキシ酢酸（８．７ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．０５－２．３３（ｍ，９Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ方法Ａ、Ｒｔ：０．５９５（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２。化合物２の調製
Figure 2023548541000122
 ５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（７４０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．６１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、及びＴｓＯＨ（５３．５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、４０℃で一晩撹拌し、水（８０ｍＬ）をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（６：９４）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５’－ブロモ－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（８５０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－ブロモ－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（９８１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６３９ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液を、窒素下、６０℃で一晩撹拌し、水（６０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（９／１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（６００ｍｇ、７８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（２．５３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１．４３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５’－ヒドロキシ－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（２３０ｍｇ、５２．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－ヒドロキシ－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（２３０ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－１，３－ジメチル－５－ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（７／９３）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（２１０ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１８０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１５０ｍｇ粗）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
エタノール（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１５０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１５４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１９７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１１０ｍｇ粗）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１１０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）、ＨＣｌ（濃、３ｍＬ）及び酢酸（１２ｍＬ）中の溶液に、水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５１．６ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１６ｍＬ）及びピリジン（６ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（２３３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で速やかに添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（３０ｍＬ）及び石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（８０ｍｇ粗）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８５．１ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、Ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：７分間で１８Ｂから４８Ｂ、２５４ｎｍ、ＲＴ１：６．０５分）によって精製して、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（３７．４ｍｇ、２１％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．６０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ－ＭＳ方法Ａ、Ｒｔ：０．６８６．
実施例３。化合物３の調製
Figure 2023548541000123
ｎ－ＢｕＬｉ（１０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、５－ブロモインドリン－２－オン（１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＭＥＤＡ（２．４２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）及び１，３－ジヨードプロパン（０．５４ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温まで加温した。反応混合物を、室温で２８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０％～５％のＣＨ３ＯＨ）によって精製し、５’－ブロモスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２６８ｍｇ、２３％）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．１４－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．４２（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（３．３４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（７０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、４０℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５’－ブロモ－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（８００ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－ブロモ－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（８００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（１．０７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６７ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７００ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液を、窒素下で６０℃で一晩撹拌し、水（６０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（９／１）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（６２０ｍｇ、７１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（６２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（２．５２ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１．４３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２１／７９）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５’－ヒドロキシ－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（２７０ｍｇ、５９％）を桃色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－ヒドロキシ－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２７０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－１，３－ジメチル－５－ニトロベンゼン（３３４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（７／９３）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（３２０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（３２０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（３１０ｍｇ粗）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
エタノール（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２５０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、鉄粉（２４７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３１６ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２３０ｍｇ粗）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２３０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の水（１６ｍＬ）、ＨＣｌ（濃、６ｍＬ）及び酢酸（２４ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１０３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１６ｍＬ）及びピリジン（６ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（６９８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で速やかに添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（５０ｍＬ）及び石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（２００ｍｇ粗）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［シアノ［２－（３，５－ジメチル－４－｛１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オンオキシ｝フェニル）ヒドラジン－１－イリデン］カルボニル］カルバミン酸エチル（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２０６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、３０×１５０、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１２％Ｂから４２％Ｂを７分で、２５４ｎｍ、ＲＴ：６．５３分）によって精製し、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（６０．２ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３０（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．２６（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ－ＭＳ方法Ａ、Ｒｔ：０．７０８．
実施例４。化合物４の調製
Figure 2023548541000124
４－ブロモ－３，５－ジメチルアニリン（１０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１４．７０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－ブロモ－３，５－ジメチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１４ｇ、９０％）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－ブロモ－３，５－ジメチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（７．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃でＣＨ３Ｌｉ／ＬｉＢｒ（３３．１ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の１Ｍ）を滴下した。混合物を－７８℃で５分間撹拌した後、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ（２５．５ｍＬ、ヘキサン中の１．３Ｍ、３３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８℃で５分間撹拌した後、ＤＭＦ（１２．１ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、混合物を周囲温度まで加温し、３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（１．５ｇ、２３％）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－１，３－ジヒドロインドール－２－オン（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃でｎ－ブチルリチウム（３．０８ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＭＥＤＡ（５．５９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）及び１，３－ジヨードプロパン（４．１９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（６００ｍｇ、１６％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．７６（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．４６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１．５０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３５７ｍｇ、鉱物油中６０％、８．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温で５０分間撹拌し、－７８℃まで冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（５．２ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ、１３．１ｍｍｏｌ）を、－７８℃で反応物に添加し、－７８℃で１時間撹拌した。次いで、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（１．４６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を反応物に滴下した。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－｛４－［ヒドロキシ（２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝アセトアミド（７００ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－｛４－［ヒドロキシ（２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イル）メチル］－３，５－ジメチルフェニル｝アセトアミド（７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（１．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（９７．３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（６６０ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（６６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３３ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（６．６ｍＬ）中のＮａＯＨ（２６２ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６０℃で一晩撹拌した。反応物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５００ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
酢酸（４２ｍＬ）、ＨＣｌ（濃、１４ｍＬ）、及び水（３４ｍＬ）中の５’－［（４－アミノ－２，６－ジメチルフェニル）メチル］－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２３６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、ピリジン（１６ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（５１０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、これを０℃で１０分間撹拌した。次いで、得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、濾過した。沈殿をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）／ＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（５８０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（４８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（４９７ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４５０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。粗物質（２５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ ｐｒｅｐ Ｃ１８、３０×１５０、５μｍ、移動相Ａ：水（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：５％Ｂから３８％Ｂを９分で、２５４ｎｍ、ＲＴ：６．６７分）によって精製し、２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１０８．４ｍｇ、４７．７４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．７０－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．４９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．３６（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（濃、２．５ｍＬ）を添加した。反応物を、１００℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層のＰＨ値を、濃ＨＣｌを用いて３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（８０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８１２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（３０８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバミン酸ｔ－ブチル（１１０ｍｇ、８５．４０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバミン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。試料を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１４％Ｂから４０％Ｂを９分で、２５４ｎｍ、ＲＴ：８．５０分）によって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（４）（１８．３ｍｇ、２２％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９３（ｂｒ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．３２－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．２５（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ－ＭＳ方法Ｂ、Ｒｔ：０．９２５．
実施例５。化合物５の調製
Figure 2023548541000125
 シクロブタンカルボニルクロリド（２３．７ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のフェニルヒドラジニウムクロリド（３０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）及びピリジン（５０ｍＬ、６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－２０℃で滴下した。反応混合物を－２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１．２Ｌ）中に注ぎ、沈殿を濾別し、水で洗浄し（３回）、減圧下、６０℃で乾燥させて、Ｎ’－フェニルシクロブタンカルボヒドラジド（３９ｇ、９９％）を白色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．７３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．２２（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．７２（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．１７（ｍ，２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１
ＣａＯ（１１５ｇ、２０４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、Ｎ’－フェニルシクロブタンカルボヒドラジド（３９ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のキノリン（３９ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、酸性ｐＨに達するまで、３７％のＨＣｌをゆっくりと添加することによってクエンチした。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、沈殿を濾過によって除去した。有機相を分離し、３７％ＨＣｌ（２回）及びブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中１０％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン３（４．６ｇ、１３％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．１５－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．４６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７４
ＮＢＳ（５．６７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を、スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄した。沈殿をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－ブロモスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（６．３ｇ、９４％）をベージュ色生成物として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．１１－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．４２（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２／２５４
３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピラン（４５ｍＬ、４９７ｍｍｏｌ）を、５’－ブロモスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（６．２７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及びｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．８９ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を４０℃で３０時間撹拌した。追加の３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピラン（４５ｍＬ、４９７ｍｍｏｌ）及びｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．８９ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中０％～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５’－ブロモ－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５．２１ｇ、６２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４４－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．８４－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．４６（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６／３３８．
Ｎ２下、無水ＤＭＳＯ（１０３ｍＬ）中の５’－ブロモ－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１０．５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．５６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３］２（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２２時間撹拌した。追加のＫＯＡｃ（６．９６ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１６．０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３］２（０．２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中０％～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５．７２ｇ、定量的）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：０．９７（ｓ，６Ｈ），１．４４－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．３８（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
Ｈ２Ｏ２３０％（４０ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２２ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ）を、５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５．７２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９７ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中１５％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５’－ヒドロキシ－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．６５ｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４３－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．８５－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．３１（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－７．０４（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４
５’－ヒドロキシ－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．６５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１．２７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３１０７－１９－５）及びＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．９６ｇ、７０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３８－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．８４－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．４１（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３／４６５
ＴＦＡ（３ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．８６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３９ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のＴＦＡ（３ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＭｅＣＮと共蒸発させ（３回）、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．５２ｇ、定量的）を暗緑色の固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．０６－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３９（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ－Ｈ］－：３７７／３７９
Ｆｅ（１．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）中の５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．５２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．１４ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．１９ｇ、８５％）を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．０５－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．４５（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９／３５１．
ＮａＮＯ２（４０２．５ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の水（５８ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ３７％（２４ｍＬ）、ＡｃＯＨ（９５ｍＬ）、及び水（５８ｍＬ）中の５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（９７０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。並行して、水（７１ｍＬ）及びピリジン（２４ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（６５０．６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（９７２ｍｇ、６８％）を暗橙色の固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０７－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．４３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６／５１８．
Ｎ２下、ＤＭＡ（３１ｍＬ）中の（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（９４２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３５８．１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させて、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（８５６ｍｇ、定量的）を褐色油状物として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：２．１０－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４０（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），１３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ－Ｈ］－：４６８／４７０．
Ｎ２下、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（５８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（濃、１．４ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２．８ｍＬ）中の溶液を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＭｅＯＨに溶解し、乾燥するまで蒸発させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（８９０ｍｇ、９９％）を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．０９－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．４１（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６［Ｍ－Ｈ］－：４８７／４８９．
Ｎ２下、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３１７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメルカプト酢酸（１．１ｍＬ）溶液を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、メタノールに溶解し、乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のメタノール）によって精製して、エタノール（３回）との共蒸発の後、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（５）（１６２ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：２．１０－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４２（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５／４４７．
実施例６。化合物６の調製
Figure 2023548541000126
 トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．４８ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を、８５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６ｍｇ、１８％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），２．０７－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４３（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０／５６２．
Ｎ２下、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．６８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）中の（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（６）（５１ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：２．０６－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．４３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０／４６２．
実施例７。化合物７の調製
Figure 2023548541000127
５００ｍＬの丸底フラスコに、３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸（２７．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジンＨＣｌ（２５．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１．５ｇ、２５８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＥＤＣＩ（４９．４ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、室温で、水を用いてクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／２）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３，３－ジフルオロ－Ｎ’－フェニルシクロブタン－１－カルボヒドラジド（３６ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｌの３つ口の丸底フラスコに、３，３－ジフルオロ－Ｎ’－フェニルシクロブタン－１－カルボヒドラジド（３５ｇ、１５５ｍｍｏｌ）、キノリン（５００ｍＬ）及びＣａＯ（４．９５ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、２３０℃で３時間撹拌した。反応物を、室温でＨＣｌ（６Ｍ）を用いてクエンチした。得られた混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／４）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５ｇ、１５％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４．０８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、形成された固体を濾過し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を高減圧下で乾燥させ、５’－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（４ｇ、７３％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－３．１４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ－Ｈ］－．
５’－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．２０８ｇ、鉱物油中６０％、５．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、室温で５０分間撹拌した。次いで、上述の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、７．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（０．８５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、－７８℃で５分間にわたって滴下した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／２）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ－（４－｛３，３－ジフルオロ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イル（ヒドロキシ）メチル｝－３，５－ジメチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（４５０ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．７５－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．００（ｓ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（４－｛３，３－ジフルオロ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イル（ヒドロキシ）メチル｝－３，５－ジメチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でトリエチルシラン（６９１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（５７．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－｛３，３－ジフルオロ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝－３，５－ジメチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（４００ｍｇ粗）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
４０ｍＬのバイアルに、水（２ｍＬ）中のＮ－（４－｛３，３－ジフルオロ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝－３，５－ジメチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、メタノール（１８ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（７６．６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌し、室温で、水でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／３）での分取ＴＬＣによって精製し、５’－［（４－アミノ－２，６－ジメチルフェニル）メチル］－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１５０ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
水（１０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）、及び酢酸（１５ｍＬ）中の５’－［（４－アミノ－２，６－ジメチルフェニル）メチル］－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１５０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１２１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１０ｍＬ）及びピリジン（８ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（１７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で速やかに添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ）及びＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させ、（２－シアノ－２－（２－（４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（１５０ｍｇ粗物質）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
４０ｍＬのバイアルに、（２－シアノ－２－（２－（４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（８ｍＬ）及び酢酸カリウム（１４４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を、室温で、水を用いてクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２－（４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（７）（１３０ｍｇ粗物質）を黄色固体として得た。粗生成物（５０ｍｇ）を、以下の条件（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水５０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１８％Ｂから４８％Ｂを９分で、４８％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．４）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、２－（４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（７）（１３．５ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．００（ｂｒ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．６７－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．０１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ－Ｈ］－．
実施例８。化合物８の合成
Figure 2023548541000128
 ２－（４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層のＰＨ値を、濃塩酸を用いて５～６に調整した。得られた溶液をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－｛３，３－ジフルオロ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（７０ｍｇ粗物質）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
８ｍＬのバイアルに、２－（４－｛３，３－ジフルオロ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１３７ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６／４）を用いたＣ１８カラムによって精製し、Ｎ－［２－（４－｛３，３－ジフルオロ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバミン酸ｔ－ブチル（１５ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
８ｍＬのバイアルに、Ｎ－［２－（４－｛３，３－ジフルオロ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル］カルバミン酸ｔ－ブチル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１０ｍｇ）を、以下の条件（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：２３Ｂから４３Ｂを７分で、４３ＢからＢを分で、２５４ｎｍ、ＲＴ１：５．６２）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、６－アミノ－２－（４－｛３，３－ジフルオロ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝－３，５－ジメチルフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（８）（３．６ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０４（ｂｒ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．９５－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９。化合物９の調製
Figure 2023548541000129
 ５’－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（３．１４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．９７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．０４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（５．３０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６／４）を用いたＣ１８カラムによって精製し、３，３－ジフルオロ－５’－ヒドロキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（０．８ｇ、５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．６９（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．９１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
３，３－ジフルオロ－５’－ヒドロキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３９９ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。上の混合物に、室温でＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（８２１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１１０℃で更に３時間撹拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５１０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．６５（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．９６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
水（１１ｍＬ）及びエタノール（２２ｍＬ）中の５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５２６ｍｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（４１２ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（４４０ｍｇ粗物質）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３，３－ジフルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（４４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）、及び酢酸（３０ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３１５ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（３０ｍＬ）及びピリジン（１５ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（４４６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で速やかに添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（３０ｍＬ）及びＰＥ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（５１５ｍｇ粗物質）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３７１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、濾過によって単離した。沈殿を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＩＲランプで乾燥させて、２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４００ｍｇ、８７．２８％）を黄色固体として得た。粗生成物（１５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：水（５０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１８％Ｂから４８％Ｂを９分で、４８％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．４０によって精製し、２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（９）（６．６ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７７（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．６３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．８６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１。化合物１１の調製
Figure 2023548541000130
 ２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３ｍＬ）及び酢酸（６ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。得られた液体を高減圧下で乾燥させた。ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水相を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に中和した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３００ｍｇ粗物質）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（４７２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）溶液を８５℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（３００ｍｇ粗物質）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１４％Ｂから３５％Ｂを７分で、３５％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：９．４７）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１１）（５６ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．５９（ｍ，３Ｈ），３．０２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２。化合物１２の調製
Figure 2023548541000131
 ｎ－ＢｕＬｉ（７２２ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（６００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１．３１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＣＨ３Ｉ（１．６０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１８／８２）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（３８０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（３８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（９４．５ｍｇ、鉱物油中６０％、２．３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で５０分間撹拌した。次いで、混合物を－７８℃まで冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（２２２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェニル）アセトアミド（３８６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、－７８℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、１００分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（６３／３７）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝（ヒドロキシ）メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２８０ｍｇ、４４％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝（ヒドロキシ）メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（１７１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（１２９ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、５０℃で一晩撹拌し、重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（７０ｍｇ粗物質）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（７０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２８．６ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ石油エーテル／ＥＡ（３／１）によって精製し、５－［（４－アミノ－２，６－ジメチルフェニル）メチル］－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（４０ｍｇ粗物質）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－［（４－アミノ－２，６－ジメチルフェニル）メチル］－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）、ＨＣｌ（濃、１ｍＬ）、及び酢酸（４ｍＬ）中の溶液に、水（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１８．７ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（６ｍＬ）及びピリジン（３ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（４２．３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で速やかに添加した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２－シアノ－２－（２－（４－（（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（４０ｍｇ粗物質）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－シアノ－２－（２－（４－（（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４２．４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４０ｍｇ粗物質）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層のｐＨ値を、濃ＨＣｌを用いて５～６に調整した。得られた溶液をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（２０ｍｇ粗物質）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３．２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（３７．９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（４０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－｛２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル｝カルバミン酸ｔ－ブチル（１０ｍｇ粗物質）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－｛２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－３，５－ジオキソ－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－６－イル｝カルバミン酸ｔ－ブチル（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１０ｍｇ）を、以下の条件（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０Ｂから３０Ｂを９分で、２５４ｎｍ、ＲＴ１：７．３１）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、６－アミノ－２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（１２）（０．３ｍｇ、４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３。化合物１３の調製
Figure 2023548541000132
５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、クロログリオキシレートエチル（２８．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２７．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル（７０ｍｇ、粗物質）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、水（１２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４２．７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１２％Ｂから４２％Ｂを１０分で、４２％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：５．８２分を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸（１３）（１３．５ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５７（ｂｒ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ ２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．４５（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．４２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４。化合物１４の調製
Figure 2023548541000133
エタノール（５０ｍＬ）中のエチルカルボノシアニデート（５．００ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２６ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、炭酸ナトリウム（５．３ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を室温で何回かに分けて添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥＡ（６×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｔ－ブチルメチルエーテル／ＰＥ（１／１、４０ｍＬ）を用いて５０℃で粉砕することによって精製して、２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（５．６５ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（５．６５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（１３．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（５．１０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ（１００ｍＬ）を用いて粉砕することによって精製した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－アミノ－２－（（（エトキシカルボニル）オキシ）イミノ）酢酸エチル（８ｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－アミノ－２－（（（エトキシカルボニル）オキシ）イミノ）酢酸エチル（６．５０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の酢酸（２３０ｍＬ）溶液を、１２０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（４．９２ｇ、粗物質）を黄色油状物として得た。粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５７［Ｍ－Ｈ］－．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びジオキサン（２０ｍＬ）中の５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（４．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＯＨ（２．００ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）（水１０ｍＬ中）を室温で滴下した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１．２ｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５９［２Ｍ－Ｈ］－．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（５００ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化オキサリル（７３２ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（６００ｍｇ、粗物質）を褐色固体として得た。粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに直接使用した。
５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び５－オキソ－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニルクロリド（３４０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を、以下の条件（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分；勾配：５２％Ｂから７２％Ｂを７分で、７２％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：４．８７）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１４）（５．３ｍｇ、４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２９（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．４８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５。化合物１５の調製
Figure 2023548541000134
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）、及びＨＣｌ（５ｍＬ）中の５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．４０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、０℃で更に３０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロキシジボラン（２．０５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、６０℃で１．５時間撹拌し、水でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６／４）を用いたＣ１８カラムによって精製し、（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（２２０ｍｇ、２０％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（８５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（５１．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の溶液を、８０℃、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（３／１）を用いたシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、粗物質を得た。粗生成物（４０ｍｇ）を、以下の条件（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１６％Ｂから４６％Ｂを７分で、４６％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：６．３分）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１５）（８ｍｇ、８％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９４（ｂｒ，２Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．４９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６。化合物１６の調製
Figure 2023548541000135
 （３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（８５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（５５．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４６．６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応物を、室温で水（１００ｍＬ）を用いてクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（３／１）を用いたシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、粗生成物（４０ｍｇ）を得て、これを以下の条件（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１６％Ｂから４６％Ｂを７分で、４６％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．３）を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製し、６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１６）（６．６ｍｇ，６％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｂｒ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．５０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７。化合物１７の調製
Figure 2023548541000136
 （３－フルオロフェニル）ヒドラジン（１０．０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ピリジン（１８．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシクロブタンカルボニルクロリド（９．４０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を－３０℃で滴下した。混合物を、－３０℃で２時間撹拌した。混合物を氷冷水に注いだ。形成された固体を濾別し、水で洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させ、Ｎ’－（３－フルオロフェニル）シクロブタンカルボヒドラジド（１１．６ｇ、６３％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ’－（３－フルオロフェニル）シクロブタンカルボヒドラジド（３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のキノリン（１５ｍＬ）溶液に、ＣａＯ（８．０７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。次いで、反応物を、ＨＣｌ（６Ｎ）を用いてｐＨ５に調整し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ溶液）（１／１）を用いたＣ１８カラムによって精製し、４’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２８０ｍｇ、３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．１７－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．８０（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．４０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋、及び６’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（３００ｍｇ、２．１２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．４９－７．５４（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．４２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２４４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。沈殿を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５’－ブロモ－４’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２７０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－ブロモ－４’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（３３４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２１８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を、８０℃で１５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／２）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－４’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２１０ｍｇ、８０％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－４’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、酢酸（９９０ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（１１２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を０℃で添加した。反応物を、室温で３時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＝１／３）によって精製し、４’－フルオロ－５’－ヒドロキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１０５ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
４’－フルオロ－５’－ヒドロキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１０４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液に、カリウムｔ－ブトキシド（５６．３ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、濃縮した。試料をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１１１ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１００℃で２．５時間撹拌し、水でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／３）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１１５ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１１５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１２４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＦｅ（８０．８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１０５ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－フルオロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（９５．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の酢酸（８．３ｍＬ）、濃ＨＣｌ（２．９ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３７．５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、Ｎ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（６０．６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のピリジン（３．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に０℃で注いだ。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水及びＰＥで洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させて、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（１００ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（９１．８ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１００ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加した。反応物を、１００℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層のｐＨ値を、濃ＨＣｌを用いて３に調整した。得られた溶液をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１００ｍｇ、８７％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９５．８ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１７４ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解させ、有機層をＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ粗物質）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１７％Ｂから３５％Ｂを１０分で、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：９．２５）によって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１７）（２２．６ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２２（ｂｒ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），６．４３－６．５３（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８。化合物１８の調製
Figure 2023548541000137
（３－メチルフェニル）ヒドラジン（８．００ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１５．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）及びシクロブタンカルボニルクロリド（７．７６ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を－３０℃で添加した。得られた混合物を、－３０℃で２時間撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ’－（３－メチルフェニル）シクロブタンカルボヒドラジド（１０．５ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ’－（３－メチルフェニル）シクロブタンカルボヒドラジド（１０．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）のキノリン（５０ｍＬ）溶液に、ＣａＯ（２８．２ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３００℃で２時間撹拌した。反応物を、ＨＣｌ（６Ｍ、４００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／２）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン及び６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（４．８ｇ、５１％）の混合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２．４０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及び６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２．４０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．５１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、形成された固体を濾過によって単離し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を高減圧下で乾燥させ、５’－ブロモ－４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン及び５’－ブロモ－６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（２．２０ｇ、６５％）の混合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
４０ｍＬのバイアルに、５’－ブロモ－４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン及び５’－ブロモ－６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン、２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（３．７３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５８０ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の混合物を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌した。反応物を、水でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン及び５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（９００ｍｇ、３７％）の混合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン及び５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オンの混合物のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ２（１．０２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、３０％水溶液）及び酢酸（２．８９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／３）で溶出されるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、以下の条件（Ｖｉｒｉｄｉｓ ＢＥＨ ２－ＥＰ、１００×４．６ｍｍ、５μｍ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流速：４ｍＬ／分、勾配：均一濃度５％Ｂ、波長：２２０ｎｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、５’－ヒドロキシ－６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１５０ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｂｒ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），２．５７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３９（ｓ，４Ｈ），２．０２－２．１９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋．及び５’－ヒドロキシ－４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１００ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｂｒ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－ヒドロキシ－４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（９０．０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４９．７ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。試料をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（９７．６ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１００℃で２．５時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／２）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５６．０ｍｇ、３０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５６．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（６０．９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＦｅ（３９．８ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５３ｍｇ、９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５３．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の酢酸（４．６ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１．６ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２１．１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、Ｎ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（３４．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のピリジン（１．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．３ｍＬ）中の溶液に０℃で注いだ。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水及びＰＥで洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させて、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（５０．０ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（５０．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（４６．３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４５．０ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４５．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の酢酸（１．８ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．９ｍＬ）中の溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層のＰＨ値を、濃塩酸を用いて３に調整した。得られた溶液をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３３ｍｇ、６３．５１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３３．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（７２．２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９．８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解させ、有機層をＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、９０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂから４０％Ｂを１０分で、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．２５）によって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１８）（７．４ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２２（ｂｒ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），６．４８－６．４９（ｍ，３Ｈ），６．１４－６．１６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７５（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．４２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９。化合物１９の調製
Figure 2023548541000138
 ５’－ヒドロキシ－６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（１５０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔ－ブトキシド（９１．１ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。次に、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１５５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で２．５時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５６．０ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５６．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（４７．７ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６０．９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（５０ｍｇ粗物質）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－６’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－オン（７０．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）、酢酸（６ｍＬ）、及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２７．９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｎ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（４５．１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）及びピリジン（３．５ｍＬ）中の溶液に０℃で速やかに添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ）及びＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＩＲランプ下で乾燥させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（５０．０ｍｇ粗物質）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（５０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（４６．３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４５．０ｍｇ、粗物質）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
８ｍＬのバイアルに、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４５ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１．５ｍＬ）及び酢酸（３ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム（飽和、水溶液、１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層のｐＨ値を、濃ＨＣｌを用いて５～６に調整した。得られた溶液をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３３．０ｍｇ、粗物質）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
８ｍＬのバイアルに、２－（３，５－ジクロロ－４－（（６’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３３．０ｍｇ、０．０６８７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（７２．２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、８５℃で一晩撹拌した。反応物を、室温で、水を用いてクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、粗物質）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
８ｍＬのバイアルに、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（６’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．６ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２０ｍｇ）を、以下の条件（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１４％Ｂから４４％Ｂを７分で、４４％Ｂ、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：６．０８分）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（６’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１９）（３．００ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１０（ｂｒ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），２．２５－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．９０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０。化合物２０の調製
Figure 2023548541000139
 ４－ブロモ－２，３，５－トリメチルフェノール（２．６０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．１７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５．０１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌し、得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２，３，５－トリメチルベンゼン（３．６ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２，３，５－トリメチルベンゼン（８００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３．９３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１．５３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。次いで、反応物を、－７８℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（ベンジルオキシ）－２，３，６－トリメチルベンズアルデヒド（６５０ｍｇ、８８％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
５’－ブロモ－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（６３３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２２７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。反応物を－７８℃で４０分間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－２，３，６－トリメチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を、－７８℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／１）でシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５’－｛［４－（ベンジルオキシ）－２，３，６－トリメチルフェニル］（ヒドロキシ）メチル｝－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１６０ｍｇ、１４％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－｛［４－（ベンジルオキシ）－２，３，６－トリメチルフェニル］（ヒドロキシ）メチル｝－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１３０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．２ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（１８２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（２０．７ｍｇ、０．０７８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、５’－｛［４－（ベンジルオキシ）－２，３，６－トリメチルフェニル］メチル｝－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１２０ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－｛［４－（ベンジルオキシ）－２，３，６－トリメチルフェニル］メチル｝－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１２５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。反応物を、水素下、室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、５’－［（４－ヒドロキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）メチル］－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１００ｍｇ、８９％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
５’－［（４－ヒドロキシ－２，３，６－トリメチルフェニル）メチル］－１’－（オキサン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４．７ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、６０℃で一晩撹拌し、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソ－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソ－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸ｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。試料を、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１５％Ｂから３５％Ｂを９分で、波長：２５４ｎｍ、Ｒｔ：７．４５分）によって精製し、２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（２０）（８．９ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．０４－２．１３（ｍ，９Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１。化合物２１の調製
Figure 2023548541000140
 ＳＯ２Ｃｌ２（４．７ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を、エチル（メチルチオ）アセテート（７．５ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８６ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、その後、２－フルオロ－４－メトキシアニリン（７．８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８６ｍＬ）溶液を－７８℃で４５分間かけて添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、更にＤＩＰＥＡ（９ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させた。１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ（３：７）を用いて粉砕して、７－フルオロ－５－メトキシ－３－（メチルチオ）インドリン－２－オン（７．８１ｇ、６２％）を黒色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．９５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８
７－フルオロ－５－メトキシ－３－（メチルチオ）インドリン－２－オン（８．９４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（０．２５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びＺｎ（６．４３ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、６０℃で１９時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過し、乾燥するまで蒸発させ、ＣｙＨと共蒸発させた。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ（３：７）を用いて粉砕して、７－フルオロ－５－メトキシインドリン－２－オン（７．１３ｇ、定量的）を暗色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．６８－６．７８（ｍ，２Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ９Ｈ８ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：１８２
ｎ－ＢｕＬｉ（８１ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ）を、７－フルオロ－５－メトキシインドリン－２－オン（６．９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＭＥＤＡ（２０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）及び１，３－ジヨードプロパン（４．４ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液でクエンチした。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、７’－フルオロ－５’－メトキシスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（０．７４ｇ、９％）を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．１２－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２
ＢＢｒ３（２３ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ、１Ｍ ＤＣＭ）を、７’－フルオロ－５’－メトキシスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（０．７４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃で滴下した。反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液でクエンチし、３０分間撹拌した。ＤＣＭ層を収集し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中２０％～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、７’－フルオロ－５’－ヒドロキシスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４１４ｍｇ、６０％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．１８－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．４５（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１０ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８
ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を、７’－フルオロ－５’－ヒドロキシスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（６３８．０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（６４６．６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３１０７－１９－５）の無水ＤＭＦ（３１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、室温で２１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿を水（３回）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ混合物に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－７’－フルオロスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（９１２ｍｇ、７５％）を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．０８－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．４２（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７／３９９．
５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－７’－フルオロスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（９１２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．２３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）及びＦｅ（６４１．２ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをＥｔＯＡｃですすいだ。得られた溶液をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－７’－フルオロスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（７１１ｍｇ、８４％）を淡褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．０８－２．５０（ｍ，６Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７／３６９．
ＮａＮＯ２（２７８．１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の水（３８ｍＬ）溶液を、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－７’－フルオロスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（７０４．７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１７ｍＬ）、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。並行して、水（４７ｍＬ）及びピリジン（１７ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（４４９．５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル（９８８ｍｇ、９６％）を淡褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４／５３６
（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバミン酸エチル（９８８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（６０６．７ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１９ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過し、水（３回）で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４９９ｍｇ、５５％）を橙色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．０７－２．４５（ｍ，６Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１２Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４［Ｍ－Ｈ］－：４８６／４８８
Ｎ２下、２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４９９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ３７％（１．８ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４．６ｍＬ）中の溶液を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。沈殿を濾過し、水（３回）で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３６５ｍｇ、７０％）を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．０９－２．４５（ｍ，６Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ６［Ｍ－Ｈ］－：５０５／５０７．
Ｅｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．４７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３６５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を８５℃で１８時間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．４７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０３ｍｇ、７３％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），２．０７－２．４３（ｍ，６Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：５７８／５８０
Ｎ２下、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）中の（２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２１）（５１ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：２．０４－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４４（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．５９（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８／４８０．
実施例２２。化合物２２の調製
Figure 2023548541000141
 ＰＩＦＡ（３．２４ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を、スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７．１６ｇ、４．６７ｍＬ、６２．８２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、５’－ヒドロキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．１０ｇ、１００％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６．
ＤＩＰＥＡ（１．６２ｇ、２．０７７ｍＬ、１２．５７ｍｍｏｌ）を、与える５’－ヒドロキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．１０１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１．３２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、６０℃で２日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水（３回）で洗浄した。沈殿をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．２９ｇ、１００％）を黄色固体として得て、それを次のステップで更に何ら精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．６０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．
Ｆｅ（１．７５ｇ、３１．３６ｍｍｏｌ）を、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．２９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３．３５ｇ、６２．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４２ｍＬ）及び水（２１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。温度を８０℃まで上げ、撹拌を一晩追跡した。室温まで冷却した後、反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをＥｔＯＡｃですすいだ。有機相を収集し、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．１６ｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、５．９７ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（２３５．８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％～５０％のＭｅＯＨ）によって精製した。得られた固体をＥｔＯＨ中で粉砕した。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ中で粉砕し、高減圧下で乾燥させて、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２２）（１０２ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４１－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．６０（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．
実施例２３。化合物２３の調製
Figure 2023548541000142
 エテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート（１４．８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５１ｍＬ）溶液を、４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－オン（５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３２２０－４６－７）及びＺｎ（ＯＴｆ）２（１２．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５４ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。２分間撹拌した後、ＤＢＵ（１５ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（４００ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体を、ペンタンを用いて粉砕して、４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５．８８ｇ、定量的）をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．２４－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７４．
ＰＩＦＡ（１８．７ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（６．２７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２７ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４２８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、室温で２２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）水溶液でクエンチし、５分間撹拌した。有機層を収集し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％～５％のＭｅＯＨ）及びＥｔＯＨ（３回）による粉砕によって精製し、５’－ヒドロキシ－４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３．１１ｇ、４５％）を橙色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．２３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．
ＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を、５’－ヒドロキシ－４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３．１１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（３．４５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、６０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿を水（３回）で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．８１ｇ、７７％）を黄色固体として得て、それを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３５－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．８７－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．
Ｎ２下、ＥｔＯＨ（８６ｍＬ）及び水（４３ｍＬ）中の５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．８１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．７９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及びＦｅ（３．５４ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２３時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．４３ｇ、定量的）を黄色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、４．８８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（１９２．８８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４２６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍｘｔｕｒｅ）を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％～５０％のＭｅＯＨ）によって精製した。得られた固体をＥｔＯＨ中で粉砕し、高減圧下で乾燥させて、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２３）（２２５ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．
実施例２４。化合物２４の調製
Figure 2023548541000143
 ＰＩＦＡ（２２．３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３２ｍＬ、４３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（７．５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。有機相を収集し、水相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、５’－ヒドロキシスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．７ｇ、３３％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．０８－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．４２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．
５’－ヒドロキシスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３．１２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－１，３－ジメチル－５－ニトロベンゼン（２．７９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１７３６－８５－２）及びＫ２ＣＯ３（６．８４ｇ、４９．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３．７６ｇ、６７％）をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．１９（ｓ，６Ｈ），２．２１－２．４０（ｍ，６Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），１０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．
Ｆｅ（６．２１ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３．７６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１１．８８ｇ、２２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをＥｔＯＡｃですすいだ。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．０２ｇ、５９％）をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．９２（ｓ，６Ｈ），２．０５－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．４３（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．
ＮａＮＯ２（４３７ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を、５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（９３０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２６ｍＬ）、酢酸（７８ｍＬ）、及び水（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。並行して、水（７４ｍＬ）及びピリジン（２６ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（６５０．２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、乾燥するまで蒸発させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（１．３３ｇ、９３％）を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．
ＮａＯＡｃ（９２０ｍｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）を、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（１．３３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２７ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。溶液を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１．０７ｇ、８９％）を黄色固体として得て、それを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．９１－２．４３（ｍ，１２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），１０．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．
Ｎ２下、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１．０７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ３７％（１．８４ｍＬ、２２．４２ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（３．７１ｍＬ、６４．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥するまで蒸発させ、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１．１２ｇ、定量的）を暗色固体として得て、次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．１２（ｓ，６Ｈ），２．２４－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．４２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．
Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１．６ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１．１２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を、８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（３８３ｍｇ、３０％）を橙色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．１５－２．４６（ｍ，６Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），１２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．
（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（２８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン中のＨＣｌ ４Ｎ（２．７２ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）中の溶液を、Ｎ２下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２４）（１４６ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：２．０９（ｓ，６Ｈ），２．１２－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．４３（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．
実施例２５。化合物２５の調製
Figure 2023548541000144
 ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４６．５ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の水（１７ｍＬ）溶液を、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（５７２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを蒸発させた。反応混合物を、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（９７ｍｇ、２１％）を白色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。
ＴＣＦＨ（３３０．９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（０．２３ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（７６．７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ ６Ｎを用いてｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を水（４回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ）中の５％～１００％ＭｅＣＮ）によって精製した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（６ｍｇ／ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣ（水（０．２％ＮＨ４ＯＡｃ））中５％～１００％ＭｅＣＮによって精製して、Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２５）（４．６ｍｇ、２％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：２．０７（ｓ，６Ｈ），２．０９－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４３（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．
実施例２６。化合物２６の調製
Figure 2023548541000145
 無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５’－ブロモ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ６０％（２０２ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．２９ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過し、水（３回）で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－ブロモ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（９０７ｍｇ、８６％）を淡桃色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２／２５４．
ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３］２（２７．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、５’－ブロモ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（８８５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を水（３回）及びブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中１０％～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（８７５ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：０．９４（ｓ，６Ｈ），１．４４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０ＢＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８．
ピリジン（０．２２ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（９００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、（４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＴｆ）２（９１３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。溶液を空気とともに散布し、反応混合物を７０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブライン（５回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中０％～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（（１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２６ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．６７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｓ，１ Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋：６７８．
ＢＢｒ３（４．５ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を、（４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（３，５－ジクロロ－４－（（１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（３８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）、続いて逆相クロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ）中０～１００％のＭｅＣＮ）、及びＥｔＯＨを用いて粉砕することによって精製して、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２６）（４．６８ｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４８－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．６６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），６．４８－６．５５（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．
実施例２７。化合物２７の調製
Figure 2023548541000146
 シクロブタンカルボニルクロリド（７．４７ｇ、６３．０４ｍｍｏｌ）を、２－（２－メチルフェニル）ヒドラジニウムクロリド（１０ｇ、６３．０４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５ｍＬ、１８６．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、－２０℃で（シリンジポンプを介して２０分間にわたって）滴下した。反応混合物を－２０℃で２時間撹拌した。完了時に、反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿を濾過し、水（３回）で洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥させ、トルエンと共蒸発させて、Ｎ’－（ｏ－トリル）シクロブタンカルボヒドラジド（８．２ｇ、６４％）を淡赤色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５．
ＣａＯ（２２．５１ｇ、４０１．４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ’－（ｏ－トリル）シクロブタンカルボヒドラジド（８．２ｇ、４０．１４ｍｍｏｌ）のキノリン（９ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。得られた混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ３７％を用いてｐＨ＝１に酸性化した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中１０％～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、７’－メチルスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．６ｇ、６１％）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．
ＰＩＦＡ（１０．７４ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２３．７５ｇ、１５．４７ｍＬ、２０８．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、７’－メチルスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３．９ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２４６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５’－ヒドロキシ－７’－メチルスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．６０ｇ、３８％）を橙色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．９８（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．４２（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．
ＤＭＦ（５４ｍＬ）中の５’－ヒドロキシ－７’－メチルスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１．６５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１１．８０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水及びメタノールで洗浄し、高減圧下で乾燥させて、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－７’－メチルスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．７９ｇ、５８％）を黄色固体として得て、更に何ら精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．
Ｆｅ（１７７．５２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－７’－メチルスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３４０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．４５ｍＬ）及び水（２．２２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨで希釈し、セライトのパッド上で濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－７’－メチルスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２３２ｍｇ、１００％）を白色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３．
ＮａＮＯ２（１０２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の水（１４ｍＬ）溶液を、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－７’－メチルスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２３２．４７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ３７％（６．１２ｍＬ、７４．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（１９ｍＬ）、及び水（１４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。並行して、水（１８ｍＬ）及びピリジン（６ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（１６５ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加した。得られた反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、非常に高減圧下で乾燥させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（３３９ｍｇ、１００％）を橙色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５［Ｍ－Ｈ］－：５２８．
酢酸ナトリウム（２６４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（３３９．４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（７．７９ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。水を添加し、混合物を３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させて、２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（３０９ｍｇ、１００％）を橙色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ－Ｈ］－：４８２．
２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（３０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ３７％（６４８ｍｇ、０．５４ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．０８ｍＬ、１８．８５ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させて、２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３０２ｍｇ、９４％）を暗色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．
トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（４９５．４１ｍｇ、０．３９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（３０２ｍｇ、０．６００１ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（９．２５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を８５℃で５時間撹拌し、追加のジフェニルホスホリルアジド（４９５．４１ｍｇ、０．３９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃での撹拌を一晩追跡した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（５１ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．
ジオキサン中のＨＣｌ ４Ｎ（０．４４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２７）（１６ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：２．０４－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．４４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．
実施例２８。化合物２８の調製
Figure 2023548541000147
 ＬｉＨＭＤＳ（８３ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、Ｎ２下、－７８℃で、オキシインドール（５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、１，４－ジブロモブタン（４．５ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、室温で２７時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中１０％～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２ｇ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．７１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．９７（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．
ＰＩＦＡ（５．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７．５ｍＬ、１０１．４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。有機相を収集し、水相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～３％のＭｅＯＨ）によって精製して、５’－ヒドロキシスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．２３ｇ、６０％）を褐色油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．６７－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．９５（ｍ，６Ｈ），６．５１－６．６５（ｍ，３Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．
Ｎ２下、無水ＤＭＦ（４１ｍＬ）中の５’－ヒドロキシスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．２３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－１，３－ジメチル－５－ニトロベンゼン（１．０２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．３５ｇ、６３％）をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．７１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９８（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），１０．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．
Ｆｅ（１．０７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．３５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．０５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２７ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをＥｔＯＡｃですすいだ。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（９８２ｍｇ、８０％）をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．６７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９７（ｍ，１２Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．
ＮａＮＯ２（４０２ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の水（５３ｍＬ）溶液を、５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）スピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－２’－オン（８９５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ３７％（２４ｍＬ）、ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）、及び水（５３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。並行して、水（５３ｍＬ）及びピリジン（２４ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（６５０．２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、乾燥するまで蒸発させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（１．３６ｇ、定量的）を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０
ＮａＯＡｃ（９１０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（１．３６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２６ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。溶液を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１．１８ｇ、９６％）を黄色固体として得て、それを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．７１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．９７（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．
Ｎ２下、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１．１８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ３７％（３．９ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４ｍＬ）の混合物を１２０℃で１日撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥するまで蒸発させ、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（９５９ｍｇ、７８％）をベージュ色固体として得て、次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．７１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．９７（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．
Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１．３ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（９５９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を、８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（６８０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９９（ｍ，６Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．
（２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（６８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン中のＨＣｌ ４Ｎ（１０ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２下、室温で２８時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２８）（２２５ｍｇ、４１％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．７２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．９８（ｍ，６Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），６．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．
実施例２９。化合物２９の調製
Figure 2023548541000148
 エテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート（１２．９７ｇ、３５．８０２ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－オン（５ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）及びトリフラート亜鉛（１０．８５ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１３５ｍＬ）溶液に添加した。２分間撹拌した後、ＤＢＵ（１３．３７ｍＬ、８９．５０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、ペンタンを用いて粉砕し、濾過し、ペンタンで洗浄して、４’－クロロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５．５２ｇ、９６％）を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３７－１．４０（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４．
ＰＩＦＡ（１３．８５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、４’－クロロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５．２ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ、２６８．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３１８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を、ペンタンを用いて粉砕し、濾過して、４’－クロロ－５’－ヒドロキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．５０ｇ、４６％）を褐色固体として得た。ＮａＨＣＯ３水溶液をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（８５：１５）で再抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％～５０％の［ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１）］）によって精製して、より多くの４’－クロロ－５’－ヒドロキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン３（１．５２ｇ、２７％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３１－１．３５（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．０７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．
ＤＩＰＥＡ（３．０７ｇ、３．９３ｍＬ、２３．７６ｍｍｏｌ）を、４’－クロロ－５’－ヒドロキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．４９ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベン（２．４９ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をＮ２下、室温で４時間撹拌し、追加のＤＩＰＥＡ（３．０７ｇ、３．９３ｍＬ、２３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、更に３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、ペンタンを用いて粉砕し、濾過し、ペンタンで洗浄して、４’－クロロ－５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．７８ｇ、５９％）を緑色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４３－１．４５（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．２０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），１０．７４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ－Ｈ］－：３９７．
Ｆｅ（２．４２ｇ、４３．２９ｍｍｏｌ）を、４’－クロロ－５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３．４６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４．６３ｇ、８６．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を７０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＨ及び水で希釈し、セライトのパッド上で濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（８５：１５）中で再構成し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－クロロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．３６ｇ、７４％）を白色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９－１．４２（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．１７（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．
ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ １Ｍ（５．４１ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（２１３．８８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－クロロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、Ｎ２下、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５０％のＭｅＯＨ）によって精製した。得られた固体を、ＣＨ３ＣＮを用いて粉砕し、非常に高減圧下で乾燥させて、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２９）（２８５ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９－１．４６（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．２１（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），１０．５８－１０．７５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．
実施例３０。化合物３０の調製
Figure 2023548541000149
 ＮａＮＯ２（０．８５ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の水（１１６ｍＬ）溶液を、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－クロロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．１６ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ３７％（５１ｍＬ、６１７．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１５４ｍＬ）、及び水（１１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。並行して、水（１４８ｍＬ）及びピリジン（５１ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（１．３７ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加した。得られた反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させて、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（２．７５ｇ、８８％）を橙色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ３Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６．
酢酸ナトリウム（１．６８ｇ、０．０２０５ｍｏｌ）を、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（２．７５ｇ、０．００５ｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃まで冷却した。水を添加し、混合物を３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させて、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２．４０ｇ、９５％）を橙色固体として得て、これを何ら追加の精製をすることなく次のステップで使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４３－１．４６（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．２０（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１０Ｃｌ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０
ＫＯＨ（５．６７ｇ、１０１．０５８ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２．４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の水（４８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４８ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、８０℃で１５分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝１になるまで希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させて、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（２．４９ｇ、１００％）を淡橙色固体として得て、次のステップでそのまま使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ４Ｏ６［Ｍ－Ｈ］－：５０９．
トリエチルアミン（１．５９ｇ、２．１８ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（３．２４ｇ、２．５４ｍＬ、１１．７７ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を、８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（４０６ｍｇ、１８％）を赤色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４３－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．１７－２．２０（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．
ＴＦＡ（０．９４ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ）を、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（３６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のＤＣＭ（９ｍＬ）及びＴＦＡ（０．９４ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で７時間追跡した。次いで、反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％～１０％［ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９９：１）］）によって精製した。得られた固体を、ＥｔＯＨを用いて粉砕し、非常に高減圧下で乾燥させて、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（３０）（１１１ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４０－１．４８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），１０，７１（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．
実施例３１。化合物３１の調製
Figure 2023548541000150
 ２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（９００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のメルカプト酢酸（２．７０ｍＬ、３８．８９ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。次に、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（８５：１５）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（８５：１５）で再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（３１）（３７ｍｇ、４％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４１－１．４８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２１（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．
実施例３２及び実施例３３。化合物３２及び３３の調製
Figure 2023548541000151
 ピリジン（１．９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ））及びアセトアルデヒド（１．４ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を、５－ブロモインドリン－２－オン（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を６５℃で２２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、水（３回）で洗浄した。沈殿をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５－ブロモ－３－エチリデンインドリン－２－オン（５ｇ、９０％）を桃色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８／２４０．
トリメチルスルホキソニウムクロリド（２．７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ６０％（０．９９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１８０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、５－ブロモ－３－エチリデンインドリン－２－オン（４．５４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１８０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～３％のＭｅＯＨ）によって精製して、５’－ブロモ－２－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．４５ｇ、２５％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２／２５４．
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（８ｍＬ、８８．９ｍｍｏｌ）を、５’－ブロモ－２－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．１２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相を収集し、水相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～２％のＭｅＯＨ）によって精製して、５’－ブロモ－２－メチル－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（８６６ｍｇ、５８％）を無色油状物として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６／３３８．
無水ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中の５’－ブロモ－２－メチル－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（８６６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．７４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７５８ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３］２（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－２－メチル－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（６７０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２８ＢＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．
Ｈ２Ｏ２（４．９ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２．７ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を、５’－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－２－メチル－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（７０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～２．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、５’－ヒドロキシ－２－メチル－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４２９ｍｇ、８２％）をベージュ色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４．
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５’－ヒドロキシ－２－メチル－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３２５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２４９．７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチル－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５５０ｍｇ、定量的）を黄色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．
ＴＦＡ（０．９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチル－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を４０℃で１日間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＭｅＣＮ（５回）と共蒸発させて、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４５０ｍｇ、定量的）を濃緑色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．
Ｆｅ（３３１ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６３５ｍｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをＥｔＯＡｃですすいだ。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４１４ｍｇ、定量的）を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．
ＮａＮＯ２（２１７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、０℃で、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ３７％（１３ｍＬ）、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。並行して、水（３８ｍＬ）及びピリジン（１３ｍＬ中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（３５１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。沈殿を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、乾燥するまで蒸発させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（７７５ｍｇ、定量的）を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６
Ｎ２下、ＤＭＡ（２５ｍＬ）中の（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（７７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水で希釈し、濾過した。沈殿を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４５９ｍｇ、６５％）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０
ＫＯＨ（４７７ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を８０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で洗浄した。水相を、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％ギ酸）中０％～１００％のＭｅＣＮ（０．１％ギ酸））によって精製して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１６６ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．
Ｅｔ３Ｎ（０．１３２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．１５３ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｍｇ、３９％）をベージュ色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．
ＴＦＡ（０．２３ｍＬ）を、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、室温で２１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、ＭｅＣＮ（３回）と共蒸発させた。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（水（０．１％ギ酸）中０％～１００％のＭｅＣＮ（０．１％ギ酸））によって精製して、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンのジアステレオマーの２つの混合物を得た。（３２）（３ｍｇ、４％）を白色固体として：１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．７３（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．８３（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０（３３）（１７ｍｇ、２４％）を白色の固体として：１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．９４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．
実施例３４及び実施例３５。化合物３４及び３５の調製
Figure 2023548541000152
 無水ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の５’－ヒドロキシ－２－メチル－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．０６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（０．９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８０４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中０％～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチル－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンのジアステレオマーの２つの別個の混合物を得た。（３４－１）（８５６ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．（３５－１）（４６６ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．
ＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチル－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３４－１）（８５６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＭｅＣＮ（３回）と共蒸発させ、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３４－２）（７００ｍｇ、定量的）を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．
３５－１の保護基除去を、３４－１と同じ方法で達成して、３５－２（３６６ｍｇ、９６％）を褐色固体として得て、次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．
Ｆｅ（５１５．９ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－２－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３４－２）（７００．６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９８８．３ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、これをＥｔＯＡｃですすいだ。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３４－３）（６４５ｍｇ、定量的）を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．
３５－２を、３４－２について説明したのと同じ反応条件下で還元して、３５－３（２６５ｍｇ、７９％）を褐色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．
エチルオキサリルモノクロリド（６４μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－２－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３４－３）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。追加のエチルオキサリルモノクロリド（６４μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中０％～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル（３４－４）（１４５ｍｇ、５６％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３０－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．９４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．
３５－３を、３４－３について説明したのと同じ条件下でエチルオキサリルモノクロリドと反応させ、３５－４（１３５ｍｇ、５２％）を褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．７４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１１．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８．８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を、２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル（３４－４）（１４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＨと共蒸発させて、２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸（３４）（１１７ｍｇ、８６％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．９４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．
３５－４のエステル加水分解は、３４－４について説明したものと同様の手順に従い、３５（１２ｍｇ、２％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．７３（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．
実施例３６。化合物３６の調製
Figure 2023548541000153
 ＤＡＳＴ（２．１４ｇ、１．６３ｍＬ、１３．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５－ブロモイサチン（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、室温で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中０％～５０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して、５－ブロモ－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（７９０ｍｇ、７２％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ８Ｈ４ＢｒＦ２ＮＯ［Ｍ－Ｈ］－：２４８．
無水ＤＭＳＯ（２８．１ｍＬ）中の５－ブロモ－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（１．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（３．２８ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４２ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３］２（０．３８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１８時間撹拌し、この時点で、追加のＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３］２（０．３８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４２ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）、及びビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（３．２８ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、完全に転化させるために、撹拌を９０℃で１時間追跡した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中３０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して、５－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（１．３０ｇ、９６％）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１４ＢＦ２ＮＯ３［Ｍ（ボロン酸）－Ｈ］－：２１２．
Ｈ２Ｏ２３０％（１１．８ｍＬ、１１５．６３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（６．９４ｇ、６．６３ｍＬ、１１５．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、５－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（１．３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６．９ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中２０％～５０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して、３，３－ジフルオロ－５－ヒドロキシインドリン－２－オン（３３２ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ８Ｈ５Ｆ２ＮＯ２［Ｍ－Ｈ］－：１８５．
１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１８３．７５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２６．２ｍｇ、０．２９ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、３，３－ジフルオロ－５－ヒドロキシインドリン－２－オン（１６２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６．１ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中１０％～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（１６４ｍｇ、５０％）を黄色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），１１．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１４Ｈ６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ－Ｈ］－：３７３．
Ｆｅ（１２２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２．８７ｍＬ）及び水（１．４４ｍＬ）中の５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（１６４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２３３．８６ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッド上で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（１５０ｍｇ、９９％）を褐色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：５．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．８８－６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．
エチルオキサリルモノクロリド（３０．０７ｍｇ、０．０２５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１．３０７ｍｇ、０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．６９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、５－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２．２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中３０％～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル（３１ｍｇ、３２％）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），１１．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．４８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２６ｍＬ）溶液を、２－（（３，５－ジクロロ－４－（３，３－ジフルオロ－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２６ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、２－（（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸（３６）（２０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：６．９１－６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ－Ｈ］－：４１５．
実施例３７。化合物３７の調製
Figure 2023548541000154
 エテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート（１４．８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２４７１２９－８８－０）の無水ＤＭＦ（５１ｍＬ）溶液を、４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－オン（５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）及びＺｎＯＴｆ２（１２．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。２分間撹拌した後、ＤＢＵ（１５ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（４００ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体を、ペンタン（３回）を用いて粉砕して、４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５．８８ｇ、定量的）をベージュ色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．２４－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７４．
ＰＩＦＡ（１８．７ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（６．２７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２７ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４２８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、室温で２２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）水溶液でクエンチし、５分間撹拌した。有機層を収集し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％～５％のＭｅＯＨ）及びＥｔＯＨによる粉砕によって精製し、５’－ヒドロキシ－４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３．１１ｇ、４５％）を橙色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．２３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．
ＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を、５’－ヒドロキシ－４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３．１１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（３．４５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、６０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿を水（３回）で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．８１ｇ、７７％）を黄色固体として得て、それを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３５－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．８７－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．
Ｎ２下、ＥｔＯＨ（８６ｍＬ）及び水（４３ｍＬ）中の５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．８１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．７９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及びＦｅ（３．５４ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２３時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．４３ｇ、定量的）を黄色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．
ＮａＮＯ２（０．４ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）、及びＨＣｌ３７％（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。テトラヒドロキシジボロン（２．０５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿を水（３回）で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（９０６ｍｇ、８４％）を黄色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４ＢＣｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．
Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１６ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を２時間還流させ、次いで室温まで冷却した。ＭｅＩ（２．４ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２２時間還流させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中１０％～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－ブロモ－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（４．２５ｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：３．４４（ｓ，３Ｈ），１２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ４Ｈ４ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６／２０８．
Ｎａ２ＣＯ３（４．８ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）を、６－ブロモ－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（５９２．５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（９０６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を１００℃で９０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％～４％のＭｅＯＨ）によって精製し、ＥｔＯＨを用いて粉砕して、６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（３７）（１７３ｍｇ、１６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３４－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．
実施例３８。化合物３８の調製
Figure 2023548541000155
 ＮａＮＯ２（０．８３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の水（１１５ｍＬ）溶液を、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ３７％（５０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１４８ｍＬ）及び水（１１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。並行して、水（１４１ｍＬ）及びピリジン（４９ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（１．３４ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加し、得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。沈殿を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（２．４７ｇ、８４％）を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製せずに使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６．
ＮａＯＡｃ（１．５７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジニリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（２．４７ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２．０８ｇ、９２％）を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３４－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ－Ｈ］－：４６８．
ＫＯＨ（２．４８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の水（２１ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２．０８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２１ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄した。水相を、ＨＣｌ ６Ｎを用いてｐＨ２に酸性化し、沈殿を濾過し、水（３回）で洗浄した。沈殿をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１．４２ｇ、６６％）を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６［Ｍ－Ｈ］－：４８７．
Ｅｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１．９ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１．４２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（４２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を、８５℃で７時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９７ｍｇ、３１％）を橙色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９７－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．
ＴＦＡ（１．３ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（４７９．８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、沈殿を濾過し、ＭｅＣＮ（３回）で洗浄した。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％～２０％のＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ））によって精製した。得られた残渣をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（水（２ｇ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）中２％～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、ＥｔＯＨ（３回）及びＭｅＣＮ（３回）と共蒸発させた後、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（３８）（６５ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．
実施例３９。化合物３９の調製
Figure 2023548541000156
 Ｃｓ２ＣＯ３（１８６０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を、５’－ヒドロキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－１，３－ジメチル－５－ニトロベンゼン（４８２．７８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた沈殿を濾過し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中０％～４０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して、５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５６４ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．５６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．
Ｆｅ（０．４９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、５’－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（０．５６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．９３ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、これをＥｔＯＨ（３×３０ｍＬ）ですすいだ。ＥｔＯＨを濾液から蒸発させた。得られた沈殿を濾過し、５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４５７ｍｇ、８９％）を橙色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），５．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３１－６．３４（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．
ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ １Ｍ（３．１３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（１２３．５５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び５’－（４－アミノ－２，６－ジメチルフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。次いで、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～４％のＭｅＯＨ）によって精製した。得られた固体を、ＥｔＯＨを用いて粉砕して、Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（３９）（６４ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４０－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．５８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．
実施例４０。化合物４０の調製
Figure 2023548541000157
 エテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート（１４．３９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－オン（５ｇ、３３．０８２ｍｍｏｌ）及びトリフラート亜鉛（１２．０２６ｇ、３３．０８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。２分間撹拌した後、ＤＢＵ（１１．５ｍＬ、７６．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で加水分解し、ＡｃＯＥｔ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中２０％～３０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して、４’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．７９ｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４３－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７７（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２１（ｍ，１Ｈ），１０．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８
ＰＩＦＡ（１３．９５ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ、２７０．３５ｍｍｏｌ）を、４’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．７９ｇ、２７．０３５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２８７ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４’－フルオロ－５’－ヒドロキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．９０ｇ、３６％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．７３（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４
ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を、４’－フルオロ－５’－ヒドロキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．１３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１．２３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、室温で２２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄した。この固体をＡｃＯＥｔに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）４’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．０２ｇ、９０％）を桃色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４９－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８８（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．６３（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），１０．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４［Ｍ－Ｈ］－：３８１
Ｆｅ（４．７１ｇ、８４．４３ｍｍｏｌ）を、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－４’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（６．４７ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９．０３ｇ、１６８．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）及び水（６４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。次いで、加熱を停止し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。完全に転化させるために、７０℃での加熱を１時間再開した。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液をＡｃＯＥｔ（４００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５．８ｇ、９７％）をベージュ色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８５（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３
ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ １Ｍ（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（１３４．３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、室温で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～４０％のＭｅＯＨ）によって精製した。得られた固体を分取ＨＰＬＣ（水［０．２％ｖ／ｖのＮＨ３］中の２５％～１００％のＭｅＯＨ）によって精製し、Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４０）（１９７ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８７（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），１０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．
実施例４１。化合物４１の調製
Figure 2023548541000158
 ＮａＮＯ２（０．８２ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の水（１１５ｍＬ）溶液を、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ、５９８．５１ｍｍｏｌ）、酢酸（１５０ｍＬ）及び水（１１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。並行して、水（１４０ｍＬ）及びピリジン（４８ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（１．３３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、この時点で、水（１１０ｍＬ）及びピリジン（３５ｍＬ）中の追加のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（０．９７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。完全に転化させるために、０℃での撹拌を１時間追跡した。反応混合物をより多くの水で希釈した。沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥させて、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（２．９５ｇ、定量的）を淡橙色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．
酢酸ナトリウム（１．８６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（２．９５ｇ、０．００５７ｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄して、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２．４３ｇ、９０％）を黄色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４８－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），１３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１０Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４［Ｍ－Ｈ］－：４７２．
ＫＯＨ（２．８７ｇ、５１．２４ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（２．４３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の水（２４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を８０℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液、５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥させて、粗２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（２．５４ｇ）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１１ＦＣｌ２Ｎ４Ｏ６［Ｍ－Ｈ］－：４９１
トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１．９２ｇ、１．５０７ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（１．１５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（３４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２回）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（０．７６ｇ、５８％）を橙色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４８－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８７（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２０ＦＣｌ２Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４
ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）を、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（７６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（水［０．２％ｖ／ｖのＮＨ３］中５％～１００％のＭｅＣＮ）によって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（４１）（５６ｍｇ、９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４８－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８７（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），１０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１２ＦＣｌ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４
実施例４２。化合物４２の調製
Figure 2023548541000159
 ｔ－ＢｕＯＮＯ（０．４４ｇ、０．５１ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．７９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（９ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を６０℃で３日間撹拌した。追加のビス（ピナコラト）ジボロン（０．７９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）ｔ－ＢｕＯＮＯ（０．４４ｇ、０．５０９ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃での加熱を２０時間追跡した。次いで、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中０％～１００％のＥＡ）によって精製して、５’－（２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－４’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．０２ｇ、７８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ９Ｃｌ２ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４
Ｎａ２ＣＯ３ ２Ｍ（４．４ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．５４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、５’－（２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－４’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１．０２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製した。得られた固体を、ＥｔＯＨを用いて粉砕し、ＭｅＣＮと共蒸発させて、６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（４２）（１３３ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．
実施例４３。化合物４３の調製
Figure 2023548541000160
 ＮａＮＯ２（０．３７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の水（９．４ｍＬ）溶液を、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）－４’－クロロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（１ｇ、２．７０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）、及びＨＣｌ３７％（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロキシジボロン（１．９４ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、ＡｃＯＥｔに溶解した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（１．０８ｇ、１００％）を黄色固体として得て、これをそのまま使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１１ＢＣｌ３ＮＯ４［Ｍ－Ｈ］－：３９６．
Ｎａ２ＣＯ３ ２Ｍ（５．４２ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（０．６７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ボロン酸（１．０８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水及びＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～７％のＭｅＯＨ）によって精製した。得られた固体をＥｔＯＨ中で粉砕し、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィー（水［０．１％ＴＦＡ］中５％～１００％のＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をＡｃＯＥｔ（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体をＥｔＯＨ及びＭｅＣＮと共蒸発させて、６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（４３）（６９ｍｇ、５％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４２－１．４５（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．２０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．
実施例４４。化合物４４の調製
Figure 2023548541000161
 ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を、５’－ヒドロキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び１－クロロ－２－フルオロ－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（６９５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた沈殿を濾過によって収集し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ中０％～７０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して、５’－（２－クロロ－４－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）フェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２８０ｍｇ、２５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．５５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９
鉄（０．４９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、５’－（２－クロロ－４－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）フェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（０．６９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．９３ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、その時点で、追加のＦｅ（０．４９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．９３ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、７０℃での撹拌を２時間追跡した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッド上で濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。濾液を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去し、得られた沈殿を濾過によって収集して、５’－（４－アミノ－２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（３５９ｍｇ、５６％）を橙色固体として得て、更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４０－１．５５（ｍ，４Ｈ），５．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－７．３０（ｍ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．１７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（８５．７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び５’－（４－アミノ－２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）フェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、乾燥するまで蒸発させ、次いで、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％～２０％のメタノール）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（水［０．２％ｖ／ｖのＮＨ３］中の１０％～１００％のＭｅＣＮ）によって精製し、Ｎ－（３－クロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４４）（７５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４１－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．５８（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），１３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１
実施例４５。化合物４５の調製
Figure 2023548541000162
 ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．９ｇ、７０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．８ｇ、１４０．６１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．４３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（１０ｇ、４６．９４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、乾燥するまで蒸発させた。残渣をペンタン中で粉砕して、紫色固体を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）中で粉砕した。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（７．８５ｇ、６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２８（ｓ，１２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ）１１．１４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１
オキソ（ソジオペルオキシ）ボラン四水和物（６．０９３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１１６ｍＬ）溶液を、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（５．１５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を乾燥するまで蒸発させ、５－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（２．９７ｇ、１００％）を濃褐色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１
１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２．０８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、５－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（２．９７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その時点で追加の１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１．０４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で４時間追跡した。１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１．０４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥＡ（３回）で抽出した。水相をＥＡ／ｉＰｒＯＨ（８５：１５）で２回再抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～２％のＭｅＯＨ）によって精製して、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（３．１６ｇ、４７％）を橙色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：３．５６（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ）１１．００（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１３Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０
エテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート（９４７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、５－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（７４１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びトリフラート亜鉛（７９２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。２分間撹拌した後、ＤＢＵ（９９５ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ／ｉＰｒＯＨ（８５：１５）で抽出した。有機層を水（３回）及びブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物を、ペンタンを用いて粉砕してジフェニルスルフィドを除去し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン（５６４ｍｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．５０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ）１１．１９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１５Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６
Ｆｅ（３８１ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５’－（２，６－ジクロロ－４－ニトロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（７３０．４ｍｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をＥＡ／ｉＰｒＯＨ（８５：１５）中で再構成し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン（１５２ｍｇ、３３％）を黄色固体として得て、次のステップでそのまま使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６
ＮａＮＯ２（６５．５１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）溶液を、５’－（４－アミノ－２，６－ジクロロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン（１５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ３７％（３．９２ｍＬ、４７．７９ｍｍｏｌ）、酢酸（１２ｍＬ）、及び水（９ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。並行して、水（１１ｍＬ）及びピリジン（４ｍＬ）中のＮ－（２－シアノアセチル）カルバミン酸エチル（１０５．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。第１の反応混合物を第２の反応混合物に速やかに添加した。得られた反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥させて、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバミン酸エチル（２２１ｍｇ、９７％）を黄色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３
酢酸ナトリウム（１４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）ヒドラジンイリデン）アセチル）カルバメート（２２１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の酢酸（４．２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌し、次いで０℃で冷却し、水を添加し、混合物を３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥させて、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（１１５ｍｇ、５７％）を橙色固体として得て、これを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．５０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７
ＫＯＨ（１２０２ｍｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（４９０ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を７０℃で２５分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨＣｌ３７％でｐＨ約６に中和し、ｐＨ６の緩衝液で希釈した。得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥させて、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（４５９ｍｇ、９０％）を淡橙色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６［Ｍ－Ｈ］－：４７４
Ｅｔ３Ｎ（０．０７７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１１４．４２ｍｇ、０．０９ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’、２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で添加した。反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～５０％の［ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１）］）によって精製して、（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（２３ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７
（２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（４７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２６ｍＬ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、室温で５日間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ／ｉＰｒＯＨ（８５：１５）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水［０．２％ｖ／ｖのＮＨ３］中１０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製し、６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（７ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．７１（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７
ＬＣ－ＭＳ方法
Figure 2023548541000163
Figure 2023548541000164
生物学的アッセイ
ＴＨＲ生化学アッセイ（アッセイ１）
ＴＲ－ＦＲＥＴ甲状腺受容体ベータコアクチベーターアッセイを、製造業者のプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をわずかに最適化して改変しつつ、使用した。このアッセイは、テルビウム標識抗ＧＳＴ抗体、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ化ヒト甲状腺受容体、ベータ又はアルファ、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、及びフルオレセイン標識ＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチドを使用する。抗体は、ＬＢＤと相互作用し、その場所でアゴニストも結合し、ＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチドに対する親和性が増加し、アクセプターフルオロフォアのエネルギー伝達及び４９５～５２０ｎｍのＦＲＥＴ発光シフトを引き起こす。エネルギー伝達は、フルオレセインアクセプターの蛍光発光の増加、及びテルビウムドナーの蛍光発光の減少として検出された。２０μＬの最終体積で、３８４ウェルの黒色プレート中でアッセイを行った。様々な試験アゴニストの段階希釈をＤＭＳＯ（１％最終ＤＭＳＯ濃度）中で実施し、試験プレートに添加した。甲状腺受容体ベータＬＢＤを１ｎＭの最終濃度でプレートに添加し、続いてフルオレセイン標識ＳＲＣ２－２コアクチベーターペプチド、及びテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体のそれぞれ２００ｎＭ及び２ｎＭの最終濃度の混合物を加えた。アッセイを、光から保護しながら室温で１時間インキュベートした。次いで、４９５ｎｍ及び５２０ｎｍの発光フィルタを備えた３４０ｎｍの励起波長を使用して、ＴＲ－ＦＲＥＴをＶｉｃｔｏｒマルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。アッセイを、強度の比（５２０：４９５）、及び得られた活性化曲線を表現することによって定量化し、ＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍ８．０におけるシグモイド用量応答（可変勾配）方程式を使用して生成した。
本明細書に記載の化合物は、表１に示すように、ＴＨＲ－ベータアゴニストとして活性であり、アッセイ１について、「Ａ」は、ＥＣ５０＜５０ｎＭを示し、「Ｂ」は、５０ｎｍ以上、２５０ｎＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、２５０ｎＭ以上、１０００ｎＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｄ」は、１０００ｎＭ以上、２５０００ｎＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｅ」は、ＥＣ５０＞２５０００ｎＭを示す。
Figure 2023548541000165
ＮＡＳＨの食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスモデル
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、肥満を誘発するために１０週間にわたって高脂肪餌を与え、更に４週間、四塩化炭素（ＣＣｌ４）を週２回腹腔内注射して、線維症を誘発させる。正常なチャウ（ｃｈｏｗ）餌を与えられたマウスを、健康な対照として使用する。ＣＣｌ４投与と同時に、マウスを、ビヒクル又は本明細書に開示される化合物で治療し、２８日間にわたって１日１回、強制経口摂取によって投与する。痩せた雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて、薬物曝露を別個の実験で測定する。ＮＡＳＨ試験においてマウスの肝臓を採取し、肝臓の組織学及びＲＮＡシーケンシングを使用した全トランスクリプトーム分析によって、肝脂肪症及び線維症について評価する。ターゲットエンゲージメントは、ＴＲβ調節遺伝子の発現をモニタリングすることによって確認される。
ヒト臨床試験：ＮＡＳＨ
無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、成人患者（ＮＡＳＨ（線維症ステージ１～３）が確認された生検を有し、ＭＲＩ－プロトン密度脂肪率測定（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）によって評価される場合に、ベースライン時に少なくとも１０％の肝臓脂肪率を有する）に、本明細書に開示される化合物又はプラセボを投与する。連続的な肝脂肪測定を１２週目及び３６週目に得て、２回目の肝臓生検を３６週目に得る。主要評価項目は、ベースライン及び１２週目のＭＲＩ－ＰＤＦＦの両方を有する患者において、１２週目のプラセボと比較した、ＭＲＩ－ＰＤＦＦで評価した肝脂肪の相対的変化である。
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５．Ｄｕｌａｉ，ＰＳ，Ｓｉｎｇｈ，Ｓ，Ｐａｔｅｌ，Ｊ，Ｓｏｎｉ，Ｍ，Ｐｒｏｋｏｐ，ＬＪ，Ｙｏｕｎｏｓｓｉ，Ｚ，ｅｔ ａｌ．．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｂｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｓｔａｇｅ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１７，６５（５）：１５５７ｅ１５６５．
６．Ｙｏｕｎｏｓｓｉ，ＺＭ，Ｌｏｏｍｂａ，Ｒ，Ｒｉｎｅｌｌａ，ＭＥ，Ｂｕｇｉａｎｅｓｉ，Ｅ，Ｍａｒｃｈｅｓｉｎｉ，Ｇ，Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ－Ｔｅｔｒｉ，ＢＡ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｆｏｒ ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ａｎｄ ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＮＡＳＨ）．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１８，６８（１）：３４９ｅ３６０．
７．Ｈａｒｖｅｙ ＣＢ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＧＲ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｃｔｉｏｎ．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００２ Ｊｕｎ；１２（６）：４４１－６．
８．Ｂｏｏｋｏｕｔ ＡＬ，Ｊｅｏｎｇ Ｙ，Ｄｏｗｎｅｓ Ｍ，Ｙｕ ＲＴ，Ｅｖａｎｓ ＲＭ，Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ ＤＪ．Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｃｅｌｌ，２００６，１２６：７８９－７９９
９．Ｆｌａｍａｎｔ Ｆ，Ｂａｘｔｅｒ ＪＤ，Ｆｏｒｒｅｓｔ Ｄ，Ｒｅｆｅｔｏｆｆ Ｓ，Ｓａｍｕｅｌｓ ＨＨ，Ｓｃａｎｌａｎ ＴＳ，Ｖｅｎｎｓｔｒｏｍ Ｂ，Ｓａｍａｒｕｔ Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＬＩＸ．Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ：ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２００６，５８：７０５－７１１
１０．Ｈａｎｉｎｇ Ｈ，Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ Ｍ，Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｕ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｇ，Ｓｃｈｍｅｃｋ Ｃ，Ｖｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｖ，Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ Ａ，Ｐｅｒｎｅｒｓｔｏｒｆｅｒ Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，２００５ Ａｐｒ １，１５（７）：１８３５－４０．Ｎｏｖｅｌ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ．
１１．Ｈｉｒａｎｏ Ｔ，Ｋａｇｅｃｈｉｋａ Ｈ．Ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｒｅｃｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔｓ ａｎｄ ｐａｔｅｎｔｓ（２００４－２００９）．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．，２０１０ Ｆｅｂ；２０（２）：２１３－２８．ｄｏｉ：１０．１５１７／１３５４３７７０９０３５６７０６９．
１２．Ｋｏｗａｌｉｋ ＭＡ，Ｃｏｌｕｍｂａｎｏ Ａ，Ｐｅｒｒａ Ａ．Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ，Ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０１８ Ｊｕｌ １０；９：３８２．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｅｎｄｏ．２０１８．００３８２．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１８．
１３．Ｅｒｉｏｎ ＭＤ，Ｃａｂｌｅ ＥＥ，Ｉｔｏ ＢＲ，Ｊｉａｎｇ Ｈ，Ｆｕｊｉｔａｋｉ ＪＭ，Ｆｉｎｎ ＰＤ，Ｚｈａｎｇ ＢＨ，Ｈｏｕ Ｊ，Ｂｏｙｅｒ ＳＨ，ｖａｎ Ｐｏｅｌｊｅ ＰＤ，Ｌｉｎｅｍｅｙｅｒ ＤＬ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｅｔａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｒｅｄｕｃｅｓ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．，２００７ Ｓｅｐ ２５；１０４（３９）：１５４９０－５．Ｅｐｕｂ ２００７ Ｓｅｐ １８．
１４．Ｈａｒｔｌｅｙ ＭＤ，Ｋｉｒｋｅｍｏ ＬＬ，Ｂａｎｅｒｊｉ Ｔ，Ｓｃａｎｌａｎ ＴＳ．Ａ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ－Ｂａｓｅｄ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ ｉｎ Ｘ－Ｌｉｎｋｅｄ Ａｄｒｅｎｏｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１７，１５８（５），ｐ１３２８－１３３８．ｄｏｉ：１０．１２１０／ｅｎ．２０１６－１８４２．
１５．Ｍｉｌａｎｅｓｉ Ａ，Ｂｒｅｎｔ ＧＡ．Ｂｅａｍ Ｍｅ Ｉｎ：Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ａｎａｌｏｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｘ－Ｌｉｎｋｅｄ Ａｄｒｅｎｏｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１７，１５８，ｐ１１１６－１１１９．ｄｏｉ：１０．１２１０／ｅｎ．２０１７－００２０６．
実施形態
実施形態１。式Ｉ’の化合物、
Figure 2023548541000166
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑ１が、Ｎ、又はＣＲ１２であり、
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、各々独立して、Ｎ、又はＣＲ１３であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、Ｒ４及びＲ５によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ６が、以下から選択され、
Figure 2023548541000167
 Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４非芳香族炭素環式環を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
１個以上の炭素原子に結合している０～１０個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
Ｒ９がＣＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全てＣＨである場合、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１０及びＲ１１が存在する場合、Ｒ１１及びＲ５は、全てがＨであることはできず、
化合物が、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－３－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、及び
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２。式ＩＡの化合物、
Figure 2023548541000168
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑ１が、Ｎ、又はＣＲ１２であり、
Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、各々独立して、Ｎ、又はＣＲ１３であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、Ｒ４及びＲ５によって形成される上述の環の各々が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ６が、以下から選択され、
Figure 2023548541000169
 Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４非芳香族炭素環式環を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
１個以上の炭素原子に結合している０～１０個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
但し、
Ｒ９がＣＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全てＣＨである場合、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、
Ｒ１０及びＲ１１が存在する場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ５は、全てがＨであることはできず、
化合物が、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－３－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３。Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも１つがＮである、実施形態１又は実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４。Ｑ１がＮである、実施形態１又は実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５。Ｑ２がＮである、実施形態１又は実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６。Ｑ３がＮである、実施形態１又は実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７。Ｑ１がＣＲ１２である、実施形態１又は実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８。Ｑ１が、ＣＲ１２であり、Ｑ２及びＱ３が、両方ともＣＲ１３である、実施形態１又は実施形態２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９。Ｑ２がＣＨである、実施形態１、２、４、又は６～８のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０。Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が全てＣＨである、実施形態１、２、７、又は８のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１。Ｑ４がＮである、実施形態１～１０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２。Ｑ４がＣＲ１３である、実施形態１～１０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３。Ｑ４がＣＨである、実施形態１～１０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４。Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、実施形態１～１３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５。Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態１～１３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６。Ｒ３及びＲ４が両方ともハロゲンである、実施形態１～１３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７。Ｒ３及びＲ４が両方とも－Ｃｌである、実施形態１～１３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８。Ｒ３及びＲ４が両方ともメチルである、実施形態１～１３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９。Ｒ５が、Ｈ；ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；並びにハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシである、実施形態１～１９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０。Ｒ５が、水素、又はＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～１９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１。Ｒ５が水素である、実施形態１～１９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２。Ｒ６が、
Figure 2023548541000170
 である、実施形態１～２１のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３。Ｒ６が、
Figure 2023548541000171
 である、実施形態１～２１のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４。Ｒ８がＨである、実施形態２３の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５。Ｒ８が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態２３の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６。Ｒ８が、ＣＨ３である、実施形態２３の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７。Ｒ６が、
Figure 2023548541000172
 である、実施形態１～２１のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８。Ｒ９が、－ＣＮ、又は－ＮＨ２である、実施形態２７の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９。Ｒ９が、－ＮＨ２である、実施形態２７の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０。Ｒ９がＨである、実施形態２７の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１。Ｒ９が、ＣＨ３である、実施形態２７の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２。Ｒ６が、
Figure 2023548541000173
 である、実施形態１～２２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３。Ｒ７がＨである、実施形態１～３２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４。Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～２、５～９、又は１１～３３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５。Ｒ１２が、Ｈ、Ｆ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～２、５～９、又は１１～３３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６。Ｒ１２がＨである、実施形態１～２、５～９、又は１１～３３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７。Ｒ１２がＦである、実施形態１～２、５～９、又は１１～３３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８。Ｒ１２がＣｌである、実施形態１～２、５～９、又は１１～３３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９。Ｒ１２がＣＨ３である、実施形態１～２、５～９、又は１１～３３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０。Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルが、１～５個のハロゲンで任意選択的に置換される、実施形態１～２、５～９、又は１１～３３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１。Ｒ１２が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～２、５～９、又は１１～３３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２。Ｒ１２がＣＦ３である、実施形態１～２、５～９、又は１１～３３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４３。Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４環式環を形成する、実施形態１～４２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４。Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環の単一の炭素が、１個以下のハロゲン原子を含有する、実施形態１～４２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４５。Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、非置換Ｃ３～Ｃ６環式環を形成する、実施形態１～４２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４６。Ｑ１がＣＲ１２であり、Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する、実施形態１、２、又は１１～３３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４７。Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２及びＱ３がＮであり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される、実施形態１、２、又は１１～３３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４８。Ｒ１３が、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態１～２、４、７、８、１２、又は１４～４７のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４９。Ｒ１３がＨである、実施形態１～２、４、７、８、１２、又は１４～４７のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５０。Ｒ１３がＣＨ３である、実施形態１～２、４、７、８、１２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５１。ＸがＯである、実施形態１～５０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５２。ＸがＣＨ２である、実施形態１～５０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５３。以下の化学構造を有する、実施形態１又は実施形態２の化合物、
Figure 2023548541000174
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５４。以下の化学構造を有する、実施形態１又は実施形態２の化合物、
Figure 2023548541000175
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５５。以下の化学構造を有する、実施形態１又は実施形態２の化合物、
Figure 2023548541000176
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５６。以下の化学構造を有する、実施形態１又は実施形態２の化合物、
Figure 2023548541000177
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５７。以下の化学構造を有する、実施形態１又は実施形態２の化合物、
Figure 2023548541000178
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５８。以下の化学構造を有する、実施形態１又は実施形態２の化合物、
Figure 2023548541000179
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５９。以下の化学構造を有する、実施形態１又は実施形態２の化合物、
Figure 2023548541000180
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６０。以下の化学構造を有する、実施形態１又は実施形態２の化合物、
Figure 2023548541000181
 又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６１。Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも１つがＮである、実施形態５３、５５、５７、又は５９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６２。Ｑ１がＮである、実施形態５３、５５、５７、又は５９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６３。Ｑ２がＮである、実施形態５３、５５、５７、又は５９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６４。Ｑ３がＮである、実施形態５３、５５、５７、又は５９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６５。Ｑ１がＣＲ１２である、実施形態５３、５５、５７、又は５９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６６。Ｑ１が、ＣＲ１２であり、Ｑ２及びＱ３が、両方ともＣＲ１３である、実施形態５３、５５、５７、又は５９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６７。Ｑ２がＣＨである、実施形態６６の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６８。Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が全てＣＨである、実施形態６６の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６９。Ｑ４がＮである、実施形態５３、５５、５７、５９、又は６１～６８のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７０。Ｑ４がＣＲ１３である、実施形態５３、５５、５７、５９、又は６１～６８のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７１。Ｑ４がＣＨである、実施形態７０の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７２。Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、実施形態５３～７１のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７３。Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態５３～７１のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７４。Ｒ３及びＲ４が両方ともハロゲンである、実施形態５３～７１のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７５。Ｒ３及びＲ４が両方とも－Ｃｌである、実施形態５３～７１のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７６。Ｒ３及びＲ４が両方ともメチルである、実施形態５３～７１のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７７。Ｒ５が、Ｈ；ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；並びにハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシである、実施形態５３～７６のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７８。Ｒ５が、水素、又はＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態５３～７６のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７９。Ｒ５が水素である、実施形態５３～７６のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８０。Ｒ７がＨである、実施形態５３～７９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８１。Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８２。Ｒ１２が、Ｈ、Ｆ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８３。Ｒ１２がＨである、実施形態５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８４。Ｒ１２がＦである、実施形態５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８５。Ｒ１２がＣｌである、実施形態５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８６。Ｒ１２がＣＨ３である、実施形態５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８７。Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルが、１～５個のハロゲンで任意選択的に置換される、実施形態５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８８。Ｒ１２が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８９。Ｒ１２がＲ１２がＣＦ３である、実施形態５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９０。Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４環式環を形成する、実施形態５３～８９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９１。Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環の単一の炭素が、１個以下のハロゲン原子を含有する、実施形態５３～８９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９２。Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、非置換Ｃ３～Ｃ６環式環を形成する、実施形態５３～８９のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９３。Ｑ１がＣＲ１２であり、Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する、実施形態５３、５５、５７、５９、６９～８０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９４。Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２及びＱ３がＮであり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、Ｃ３～Ｃ６環式環及び多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される、実施形態５３、５５、５７、５９、６９～８０のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９５。Ｒ１３が、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態５３、５５、５７、５９、又は６２～９３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９６。Ｒ１３がＨである、実施形態５３、５５、５７、５９、又は６２～９３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９７。Ｒ１３がＣＨ３である、実施形態５３、５５、５７、５９、又は６２～９３のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９８。ＸがＯである、実施形態５３～９７のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９９。ＸがＣＨ２である、実施形態５３～９７のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１００。以下からなる群から選択される化合物、
４－（［３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル）－２，３，５－トリメチルフェノキシ酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）オキシ）酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジメチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（４，６－ジメチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェノキシ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
３－（（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［１，６］ベンゾ［１，２，３－ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、及び
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０１。以下からなる群から選択される化合物、
４－（［３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル）－２，３，５－トリメチルフェノキシ酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）オキシ）酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジメチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（４，６－ジメチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェノキシ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
３－（（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［１，６］ベンゾ［１，２，３－ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３－クロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、及び
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０２。以下からなる群から選択される化合物、
４－（［３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル）－２，３，５－トリメチルフェノキシ酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）オキシ）酢酸、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジメチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（４，６－ジメチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
３－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェノキシ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
３－（（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［１，６］ベンゾ［１，２，３－ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
Ｎ－（３－クロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０３。実施形態１～１０２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態１０４。障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、本方法が、治療有効量の実施形態１～１０２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態１０３の薬学的組成物を対象に投与することを含み、障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法。
実施形態１０５。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、実施形態１～１０２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態１０６。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、実施形態１～１０２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０７。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、実施形態１０３の組成物。
実施形態１０８。患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、本方法が、
甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、
実施形態１～１０２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態１０３の薬学的組成物を患者に投与するか、又は患者と接触させるステップを含む、方法。
実施形態１０９。甲状腺ホルモン受容体関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、実施形態１０８の方法。
実施形態１１０。甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、実施形態１～１０２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、甲状腺ホルモン受容体とを接触させることを含む、方法。
実施形態１１１。接触させることが、インビトロ又はエクスビボである、実施形態１１０の方法。
実施形態１１２。接触させることが、インビボである、実施形態１１０の方法。
実施形態１１３。甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、実施形態１～１０２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１４。甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、実施形態１０３の組成物。
実施形態１１５。実施形態１～１０２のうちのいずれか１つの化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の実施形態１０３の薬学的組成物が、ＫＨＫ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＳＳＡＯ阻害剤、ＦＡＳＮ阻害剤、又はＳＣＤ１調節剤と組み合わせて投与される、実施形態１０２、１０８、又は１０９の方法。
実施形態１１６。ＫＨＫ阻害剤が、ＰＦ－０６８３５９１９であり、ＦＸＲアゴニストが、ＴＥＲＮ－１０１（ＬＹ２５６２１７５）、トロピフェキソル、オベチコール酸（ＯＣＡ）、又はＡＳＣ４２であり、ＳＳＡＯ阻害剤が、ＴＥＲＮ－２０１であり、ＦＡＳＮ阻害剤が、ＡＳＣ４０であり、ＳＣＤ１調節剤が、アラムコールである、実施形態１１５の方法。
特定の実施形態を示して説明してきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるそのより広い態様の技術から逸脱することなく、当業者によって変更及び修正を行うことができることを理解されたい。
本明細書に例示的に記載された実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は複数の要素、限定又は複数の限定がなくても好適に実施することができる。したがって、例えば、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等の用語は、広義かつ限定されずに、読み取られるべきである。加えて、本明細書で使用されている用語及び表現は、限定ではなく、説明の用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用において、示され、説明された特徴又はその一部のいずれかの同等物を除外する意図はないが、特許請求される技術の範囲内で様々な修正が可能であると認識される。加えて、「～から本質的になる」という語句は、具体的に列挙された要素、及び特許請求される技術の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を与えない追加の要素を含むことが理解されるであろう。「～からなる」という語句は、指定されていないあらゆる要素を除外する。
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態の観点から限定されるべきではない。当業者には明らかなように、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの修正及び変形をなすことができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本開示の範囲内の機能的に均等な方法及び組成物は、前述の説明から当業者に明らかになるであろう。そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲に付与される権利と均等の範囲全体に加えて、特許請求の範囲の用語によってのみ制限されるべきである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、又は組成物に限定されず、これらは、当然、変更可能であることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するための目的のものにすぎず、限定することを意図しないことも理解されたい。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点から記載される場合、当業者は、本開示が、それによってマーカッシュ群のいずれかの個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点からも記載されることを認識するであろう。
当業者によって理解されるであろうように、いずれか及び全ての目的のために、特に書面による説明を提供するという観点から、本明細書に開示される全ての範囲はまた、いずれか及び全ての可能な部分範囲並びにそれらの部分範囲の組み合わせを包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲を、少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１等に分解することを十分に記載し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で考察される各範囲は、下側３分の１、中央の３分の１、及び上側３分の１等に容易に分解することができる。また、当業者に理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「～より大きい」、「～未満」等の全ての言語は、列挙される数を含み、後に上で考察されたように部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、登録された特許、及び他の文献は、各々、個々の刊行物、特許出願、登録された特許、又は他の文献が、その全体が、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれたテキストに含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する程度まで除外される。

Claims (114)

  1. 式Ｉ’の化合物、
    Figure 2023548541000182
     又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｑ１が、Ｎ、又はＣＲ１２であり、
    Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、各々独立して、Ｎ、又はＣＲ１３であり、
    Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又は
    Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成するか、又は
    Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
    Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
    Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
    Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、Ｒ４及びＲ５によって形成される前記環の各々が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｒ６が、以下から選択され、
    Figure 2023548541000183
     Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ８が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ９が、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択され、
    Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは
    Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４非芳香族炭素環式環を形成し、
    Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
    Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
    １個以上の炭素原子に結合している０～１０個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
    但し、
    Ｒ９がＣＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全てＣＨである場合、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、前記Ｃ３～Ｃ６環式環及び前記多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるシクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｒ１０及びＲ１１が存在する場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ５は、全てがＨであることはできず、
    前記化合物が、
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－３－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、及び
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式ＩＡの化合物、
    Figure 2023548541000184
     又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｑ１が、Ｎ、又はＣＲ１２であり、
    Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、各々独立して、Ｎ、又はＣＲ１３であり、
    Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキルから選択されるか、又は
    Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成するか、又は
    Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される多環式環を形成し、
    Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、及びシクロプロピルから選択され、
    Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、及び任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシから選択されるか、又は
    Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子とともに、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和の炭素環式環、４、５、若しくは６員の部分的に不飽和のヘテロ環式環、Ｃ６～Ｃ１０アリール環、又は５若しくは６員のヘテロアリール環を形成し、Ｒ４及びＲ５によって形成される前記環の各々が、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｒ６が、以下から選択され、
    Figure 2023548541000185
     Ｒ７が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ８が、Ｈ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ９が、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＮＨ２から選択され、
    Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは
    Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～５個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４非芳香族炭素環式環を形成し、
    Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルコキシ、若しくは任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルコキシで任意選択的に置換されるＣ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成し、
    Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり、
    １個以上の炭素原子に結合している０～１０個の水素原子が、重水素原子に置き換えられ、
    但し、
    Ｒ９がＣＮであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が全てＣＨである場合、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、前記Ｃ３～Ｃ６環式環及び前記多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で置換され、
    Ｒ１０及びＲ１１が存在する場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ５は、全てがＨであることはできず、
    前記化合物が、
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３－イソプロピル－３－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロヘキサン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、及び
    ２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンから選択されない、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｑ１がＮである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｑ２がＮである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｑ３がＮである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｑ１が、ＣＲ１２である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｑ１が、ＣＲ１２であり、Ｑ２及びＱ３が、両方ともＣＲ１３である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｑ２がＣＨである、請求項１、２、４、又は６～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が全てＣＨである、請求項１、２、７、又は８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｑ４がＮである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｑ４がＣＲ１３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｑ４がＣＨである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３及びＲ４が両方ともハロゲンである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３及びＲ４が両方とも－Ｃｌである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ３及びＲ４が両方ともメチルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ５が、Ｈ；ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；並びにハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ５が、水素、又はＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ５が水素である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ６が、
    Figure 2023548541000186
     である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ６が、
    Figure 2023548541000187
     である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ８がＨである、請求項２３に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ８が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項２３に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ８が、ＣＨ３である、請求項２３に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ６が、
    Figure 2023548541000188
     である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ９が、－ＣＮ、又は－ＮＨ２である、請求項２７に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ９が、－ＮＨ２である、請求項２７に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ９がＨである、請求項２７に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ９が、ＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ６が、
    Figure 2023548541000189
     である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ７がＨである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～２、５～９、又は１１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ１２が、Ｈ、Ｆ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～２、５～９、又は１１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ１２がＨである、請求項１～２、５～９、又は１１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ１２がＦである、請求項１～２、５～９、又は１１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ１２がＣｌである、請求項１～２、５～９、又は１１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ１２がＣＨ３である、請求項１～２、５～９、又は１１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルが、１～５個のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～２、５～９、又は１１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ１２が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～２、５～９、又は１１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ１２がＣＦ３である、請求項１～２、５～９、又は１１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４環式環を形成する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成し、前記Ｃ３～Ｃ６環式環の単一の炭素が、１個以下のハロゲン原子を含有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、非置換Ｃ３～Ｃ６環式環を形成する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  46. Ｑ１がＣＲ１２であり、Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する、請求項１、２、又は１１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  47. Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２及びＱ３がＮであり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、前記Ｃ３～Ｃ６環式環及び前記多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１、２、又は１１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ１３が、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、請求項１～２、４、７、８、１２、又は１４～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ１３がＨである、請求項１～２、４、７、８、１２、又は１４～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｒ１３がＣＨ３である、請求項１～２、４、７、８、１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  51. ＸがＯである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  52. ＸがＣＨ２である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  53. 以下の化学構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物、
    Figure 2023548541000190
     又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  54. 以下の化学構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物、
    Figure 2023548541000191
     又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  55. 以下の化学構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物、
    Figure 2023548541000192
     又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  56. 以下の化学構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物、
    Figure 2023548541000193
     又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  57. 以下の化学構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物、
    Figure 2023548541000194
     又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  58. 以下の化学構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物、
    Figure 2023548541000195
     又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  59. 以下の化学構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物、
    Figure 2023548541000196
     又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  60. 以下の化学構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物、
    Figure 2023548541000197
     又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  61. Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも１つがＮである、請求項５３、５５、５７、又は５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  62. Ｑ１がＮである、請求項５３、５５、５７、又は５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  63. Ｑ２がＮである、請求項５３、５５、５７、又は５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  64. Ｑ３がＮである、請求項５３、５５、５７、又は５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  65. Ｑ１がＣＲ１２である、請求項５３、５５、５７、又は５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  66. Ｑ１が、ＣＲ１２であり、Ｑ２及びＱ３が、両方ともＣＲ１３である、請求項５３、５５、５７、又は５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  67. Ｑ２がＣＨである、請求項６６に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  68. Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３が全てＣＨである、請求項６６に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  69. Ｑ４がＮである、請求項５３、５５、５７、５９、又は６１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  70. Ｑ４がＣＲ１３である、請求項５３、５５、５７、５９、又は６１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  71. Ｑ４がＣＨである、請求項７０に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  72. Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシ；及びハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ３アルケニル、並びにシクロプロピルから選択される、請求項５３～７１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  73. Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、請求項５３～７１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  74. Ｒ３及びＲ４が両方ともハロゲンである、請求項５３～７１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  75. Ｒ３及びＲ４が両方とも－Ｃｌである、請求項５３～７１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  76. Ｒ３及びＲ４が両方ともメチルである、請求項５３～７１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  77. Ｒ５が、Ｈ；ハロゲン；－ＣＮ；ハロゲン及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ３アルキル；並びにハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２アルコキシである、請求項５３～７６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  78. Ｒ５が、水素、又はＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項５３～７６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  79. Ｒ５が水素である、請求項５３～７６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  80. Ｒ７がＨである、請求項５３～７９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  81. Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  82. Ｒ１２が、Ｈ、Ｆ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  83. Ｒ１２がＨである、請求項５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  84. Ｒ１２がＦである、請求項５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  85. Ｒ１２がＣｌである、請求項５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  86. Ｒ１２がＣＨ３である、請求項５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  87. Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６アルキルが、１～５個のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  88. Ｒ１２が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  89. Ｒ１２がＣＦ３である、請求項５３、５５、５７、５９、６３～６７、又は６９～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  90. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ４環式環を形成する、請求項５３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  91. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ６環式環を形成し、前記Ｃ３～Ｃ６環式環の単一の炭素が、１個以下のハロゲン原子を含有する、請求項５３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  92. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、非置換Ｃ３～Ｃ６環式環を形成する、請求項５３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  93. Ｑ１がＣＲ１２であり、Ｒ１２、並びにＲ１及びＲ２のうちの１つが、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ５～Ｃ７の部分的に不飽和の炭素環式環、又は部分的に不飽和の多環式環を形成する、請求項５３、５５、５７、５９、６９～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  94. Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２及びＱ３がＮであり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３～Ｃ６環式環又は多環式環を形成し、前記Ｃ３～Ｃ６環式環及び前記多環式環が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シクロプロピル、及びハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換される、請求項５３、５５、５７、５９、６９～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  95. Ｒ１３が、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、請求項５３、５５、５７、５９、又は６２～９３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  96. Ｒ１３がＨである、請求項５３、５５、５７、５９、又は６２～９３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  97. Ｒ１３がＣＨ３である、請求項５３、５５、５７、５９、又は６２～９３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  98. ＸがＯである、請求項５３～９７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  99. ＸがＣＨ２である、請求項５３～９７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  100. 以下からなる群から選択される化合物、
    ４－（［３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル）－２，３，５－トリメチルフェノキシ酢酸、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ２－（（４－メチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）ビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）オキシ）酢酸、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジメチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ２－（４，６－ジメチル－５－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－｛２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－５’－イルメチル｝フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、
    ２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ２－（２，３，５－トリメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）メチル）フェノキシ）酢酸、
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ３－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
    ２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
    ２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル、
    Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
    ６－（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ３－（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェノキシ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    ３－（（（３，５－ジクロロ－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－オキソ－１，２，３，７，８，８ａ－ヘキサヒドロシクロプロパ［１，６］ベンゾ［１，２，３－ｃｄ］インドール－６－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２ａ－メチル－２－オキソ－１，２，２ａ，３，４，５－ヘキサヒドロ－３，５－メタノベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－［４－（｛３，３－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）－３，５－ジメチルフェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－３，５－ジオン、６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（７’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロペンタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
    ２－（（３，５－ジクロロ－４－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソインドリン－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、
    ６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    Ｎ－（３，５－ジメチル－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
    ６－アミノ－２－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    ６－（３，５－ジクロロ－４－（（４’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－２－メチル－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    Ｎ－（３－クロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
    ２－（（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸、及び
    ２－（３，５－ジクロロ－４－（（２’－オキソスピロ［シクロブタン－１，３’－インドリン］－５’－イル）オキシ）フェニル）－１，２，４－トリアジン－３，５（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン、
    又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  101. 請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  102. 障害又は疾患を治療することが必要な対象においてそれを行う方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の請求項１０１に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記障害又は疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、方法。
  103. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  104. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  105. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される障害又は疾患を治療する際に使用するための請求項１０１に記載の組成物。
  106. 患者において甲状腺ホルモン受容体関連障害を治療する方法であって、前記方法が、
    前記甲状腺ホルモン受容体関連障害の治療を必要とする患者を特定するステップと、
    請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の請求項１０１に記載の薬学的組成物を前記患者に投与するか、又は前記患者と接触させるステップを含む、方法。
  107. 前記甲状腺ホルモン受容体関連障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、肝脂肪症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、及び甲状腺がんから選択される、請求項１０６に記載の方法。
  108. 甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する方法であって、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、前記甲状腺ホルモン受容体とを接触させることを含む、方法。
  109. 前記接触させることが、インビトロ又はエクスビボである、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記接触させることが、インビボである、請求項１０８に記載の方法。
  111. 甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  112. 甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）の活性を選択的に調節する際に使用するための、請求項１０１に記載の組成物。
  113. 請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の請求項１０１に記載の薬学的組成物が、ＫＨＫ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＳＳＡＯ阻害剤、ＦＡＳＮ阻害剤、又はＳＣＤ１調節剤と組み合わせて投与される、請求項１０２に記載の方法。
  114. 前記ＫＨＫ阻害剤が、ＰＦ－０６８３５９１９であり、前記ＦＸＲアゴニストが、ＴＥＲＮ－１０１（ＬＹ２５６２１７５）、トロピフェキソル、オベチコール酸（ＯＣＡ）、又はＡＳＣ４２であり、前記ＳＳＡＯ阻害剤が、ＴＥＲＮ－２０１であり、前記ＦＡＳＮ阻害剤が、ＡＳＣ４０であり、前記ＳＣＤ１調節剤が、アラムコールである、請求項１１３に記載の方法。
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