EA047363B1 - МОДУЛЯТОРЫ THR-β И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents
МОДУЛЯТОРЫ THR-β И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- EA047363B1 EA047363B1 EA202192827 EA047363B1 EA 047363 B1 EA047363 B1 EA 047363B1 EA 202192827 EA202192827 EA 202192827 EA 047363 B1 EA047363 B1 EA 047363B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- formula
- alkyl
- independently selected
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 554
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 445
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 290
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 213
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 204
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 203
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 194
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 192
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 192
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 192
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 187
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 187
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 187
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 174
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 174
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 145
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 130
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 129
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 126
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 90
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 83
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- -1 pyrazolo[1,5-a]pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 73
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 40
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 13
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 102100033451 Thyroid hormone receptor beta Human genes 0.000 claims description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 7
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108091008762 thyroid hormone receptors ß Proteins 0.000 claims description 6
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FMMPBTZRNUSCCT-UHFFFAOYSA-N cinnoline;isoquinoline;quinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21.N1=NC=CC2=CC=CC=C21 FMMPBTZRNUSCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 143
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 66
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 65
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 53
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 46
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 45
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 37
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 35
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 31
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 26
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 5
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFQNEKHHAFIRRV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-5-propan-2-yl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(N)=CC=2Cl)Cl)=N1 PFQNEKHHAFIRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 4
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 101100011750 Mus musculus Hsp90b1 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150117196 tra-1 gene Proteins 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOJHSPNTJPMSGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dimethyl-4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(CB2OC(C(O2)(C)C)(C)C)C(=C1)C)C IOJHSPNTJPMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJIULYGLIRUFPE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(6-chloro-5-propan-2-ylpyridazin-3-yl)oxyaniline Chemical compound N1=C(Cl)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(N)=CC=2Cl)Cl)=N1 IJIULYGLIRUFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZPABUMBHDEDNL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(6-methoxy-5-propan-2-ylpyridazin-3-yl)oxyaniline Chemical compound NC1=CC(=C(C(Cl)=C1)OC1=CC(=C(N=N1)OC)C(C)C)Cl YZPABUMBHDEDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001845 4 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- PKINRQUMHUNBII-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound CN1N=C(Br)C(=O)NC1=O PKINRQUMHUNBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPKCVJPEORUZFK-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C Chemical compound BrC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C XPKCVJPEORUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPOLFBCWVUPFN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C CZPOLFBCWVUPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUIVNWOSZGXVOO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)CC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)CC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C MUIVNWOSZGXVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJAHQERFGOQKNE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C RJAHQERFGOQKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJJKIWOTCNCROY-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)I)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)I)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N SJJKIWOTCNCROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYRQOGXFNWFNQD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(N)C=C(C=1OC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(N)C=C(C=1OC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)Cl FYRQOGXFNWFNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWQNZQHQFPZGRH-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OC1=CC(=C(C(=C1)C)CC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)C)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CC(=C(C(=C1)C)CC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)C)(F)F WWQNZQHQFPZGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMQBMGZYQVLEDT-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-(6-methoxy-5-propan-2-ylpyridazin-3-yl)oxyphenyl]boronic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1N=NC(=C(C=1)C(C)C)OC)Cl)B(O)O XMQBMGZYQVLEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000716 hydrazinylidene group Chemical group [*]=NN([H])[H] 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichloro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDCVHPRVCHPRLB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-fluorophenyl)hexan-1-ol Chemical compound CCCCCC(O)C1=CC(Br)=CC=C1F WDCVHPRVCHPRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JRZDBBCBIQEJLA-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4-propan-2-ylpyridazine Chemical compound CC(C)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl JRZDBBCBIQEJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGUCHSMRRNZFRZ-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(C)C)=CNC2=C1 AGUCHSMRRNZFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CPBDEAZVPLXPRK-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-3-propan-2-yl-1h-indole Chemical compound C1=C2C(C(C)C)=CNC2=CC=C1OC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl CPBDEAZVPLXPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYDFXGKFLFXYRG-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-propan-2-yl-1h-indole Chemical compound C1=C2C(C(C)C)=CNC2=CC=C1OC1=C(C)C=C([N+]([O-])=O)C=C1C LYDFXGKFLFXYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BEPXKLWWOHCNOM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-ethyl-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound BrC=1C(NC(N(N=1)CC)=O)=O BEPXKLWWOHCNOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNTFEWXYAOATFA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2h-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound BrC1=NNC(=O)NC1=O VNTFEWXYAOATFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYBEONSDPILLO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-(phenylmethoxymethyl)-2h-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound O=C1C(Br)=NNC(=O)N1COCC1=CC=CC=C1 WVYBEONSDPILLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVOBQYLQOBCEDG-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(OC2=CC(=C(N=N2)OC)C(C)C)C(=C1)Cl)Cl Chemical compound BrC1=CC(=C(OC2=CC(=C(N=N2)OC)C(C)C)C(=C1)Cl)Cl JVOBQYLQOBCEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZZXLLWGUWZPFW-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C Chemical compound BrC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C IZZXLLWGUWZPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QULJIZGKEYENHF-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(=NNC2=CC=1)CCCCC Chemical compound BrC=1C=C2C(=NNC2=CC=1)CCCCC QULJIZGKEYENHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUFXDYNBDLFCOA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)CC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)CC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C VUFXDYNBDLFCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUEXAIRLTYRDTD-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C JUEXAIRLTYRDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIYPQVYODUCQAI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C=2C1=NC(=CC=2)CC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C=2C1=NC(=CC=2)CC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C GIYPQVYODUCQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBXYWIIGJKAUIU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(C)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(C)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C KBXYWIIGJKAUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGFHDVMQCMMOBR-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(=O)c1cc(Br)ccc1F Chemical compound CCCCCC(=O)c1cc(Br)ccc1F CGFHDVMQCMMOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOERTUZBJPSBHA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(C)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound ClC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(C)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl UOERTUZBJPSBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTIJURVHMXEVKM-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OC=2C=C3C=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound ClC1=C(OC=2C=C3C=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl PTIJURVHMXEVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQGICNFJKXOVPZ-AWQFTUOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=CC=C2C(=N1)C=CN2)Cl)/N=C/N(C)C Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=CC=C2C(=N1)C=CN2)Cl)/N=C/N(C)C XQGICNFJKXOVPZ-AWQFTUOYSA-N 0.000 description 2
- HYZNVDZIULDZIB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N HYZNVDZIULDZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIWIRPLZCCJZKO-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[(6-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]boronic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=NNC(C(=C1)C(C)C)=O)Cl)B(O)O MIWIRPLZCCJZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-cyanoacetyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)CC#N HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SKOWZLGOFVSKLB-UHFFFAOYSA-N hypodiboric acid Chemical compound OB(O)B(O)O SKOWZLGOFVSKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- KLRHPHDUDFIRKB-UHFFFAOYSA-M indium(i) bromide Chemical compound [Br-].[In+] KLRHPHDUDFIRKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-(methoxyamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CONC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Br)C=C1 NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGUAIIQEIRSNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[(6-oxo-5-propan-2-yl-1h-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)Cl)=N1 CJGUAIIQEIRSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWRVDAAKFPRDHP-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-6-bromo-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound CC(=O)N1N=C(Br)C(=O)NC1=O YWRVDAAKFPRDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXPOYZVSGGMEMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-phenylmethoxybenzene Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 LXPOYZVSGGMEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEBIHTVWPSCEM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1F VJEBIHTVWPSCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYZGGWWHUGYDR-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-[(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methyl]-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1CB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MQYZGGWWHUGYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2,6-dichlorophenolate Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOWNGCSUSKHQI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-chloropyridazin-3-amine Chemical compound NC1=NN=C(Cl)C=C1Br FGOWNGCSUSKHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- GVLJJTPNZDAXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1I GVLJJTPNZDAXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C=O MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBNRLQRIMLEPOY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-propan-2-yl-1h-indole Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(C)C)=CNC2=C1 FBNRLQRIMLEPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKJXGQJBIIWBN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-propan-2-yl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)N=C2C(C(C)C)=CNC2=C1 PCKJXGQJBIIWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GHSRMSJVYMITDX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O GHSRMSJVYMITDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N Azulene Natural products C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPNBMAQSUOTGSQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C=2C1=NC(=CC=2)CC1=C(C=C(C=C1C)O)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C=2C1=NC(=CC=2)CC1=C(C=C(C=C1C)O)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C FPNBMAQSUOTGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMUBAISVFWKUKP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C Chemical compound C(C)(C)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C FMUBAISVFWKUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVBMCCMVGZYEH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C(=C1)C)CC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C(=C1)C)CC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)C MGVBMCCMVGZYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBFIRFXQLRKHF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCN1C(N(N=C(C1=O)Br)C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OC1=NNC(C(=C1)C(C)C)=O)Cl)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCN1C(N(N=C(C1=O)Br)C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OC1=NNC(C(=C1)C(C)C)=O)Cl)=O ZLBFIRFXQLRKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIBZGAOGJHHEY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCN1C(NN=C(C1=O)C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OC=1N=NC(=C(C=1)C(C)C)OC)Cl)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCN1C(NN=C(C1=O)C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OC=1N=NC(=C(C=1)C(C)C)OC)Cl)=O SXIBZGAOGJHHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYBIRXBENQKCPH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CN(C2=C1C=C(OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl)C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound CC(C)C1=CN(C2=C1C=C(OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl)C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XYBIRXBENQKCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEXVPGGPAHMLX-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(N)C=C(C=1CC=1C=C2C(=NNC2=CC=1)CCCCC)C Chemical compound CC=1C=C(N)C=C(C=1CC=1C=C2C(=NNC2=CC=1)CCCCC)C WJEXVPGGPAHMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VAWOBVNOWDVHFN-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(=O)OC)C(=CC(=C1)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)Cl Chemical compound ClC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(=O)OC)C(=CC(=C1)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)Cl VAWOBVNOWDVHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTHKJLKVVBSCK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OC=2C=C3C(=CNC3=CC=2)C(=O)OC)C(=CC(=C1)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)Cl Chemical compound ClC1=C(OC=2C=C3C(=CNC3=CC=2)C(=O)OC)C(=CC(=C1)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)Cl DNTHKJLKVVBSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJWITXZVMRJIOG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C1=CC=CC=C1)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C1=CC=CC=C1)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N PJWITXZVMRJIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOSBNUQRXJJSPH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C(C)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C(C)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N MOSBNUQRXJJSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVLYFGOVNYYPF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C1CCCC1)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C1CCCC1)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N QEVLYFGOVNYYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZBSHWEEHTFQS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N CCZBSHWEEHTFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPORXEDEESKVLG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(N)C=C(C=1CC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(N)C=C(C=1CC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)Cl CPORXEDEESKVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQNLXDIOTDVCCS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(N)C=C(C=1OC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2)C(C)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(N)C=C(C=1OC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2)C(C)C)Cl DQNLXDIOTDVCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 101000837626 Homo sapiens Thyroid hormone receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000712600 Homo sapiens Thyroid hormone receptor beta Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(cyclopenta-2,4-dien-1-yl)phosphane;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCGUUQOQCVLGAG-SNCSUOKWSA-N ethyl N-[(2Z)-2-cyano-2-[[3,5-dichloro-4-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-5-yl]oxyphenyl]hydrazinylidene]acetyl]carbamate Chemical compound C(#N)/C(/C(=O)NC(OCC)=O)=N/NC1=CC(=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)Cl GCGUUQOQCVLGAG-SNCSUOKWSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MLXWMEFKFOSOCP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=C=N[CH]N21 MLXWMEFKFOSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010339 medical test Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DNPVHDXRUOOKIO-UHFFFAOYSA-N methyl n-(2-cyanoacetyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC(=O)CC#N DNPVHDXRUOOKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L potassium fumarate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- FZZIMJSZKISMSE-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=C[CH]N2N=C=CC2=C1 FZZIMJSZKISMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000929 thyromimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических соединений и препаратов и способу их применения для лечения заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к области модуляторов THR-β и их применению.
Уровень техники
Параллельно с глобальным ростом ожирения неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) становится ведущей причиной хронических заболеваний печени и трансплантации печени во всем мире [1, 2]. Считается, что NAFLD поражает 30% взрослого населения и 70-80% людей, страдающих ожирением и диабетом. NAFLD определяется как избыточное накопление жира в печени более 5%, вызванное причинами, не связанными с употреблением алкоголя. NAFLD прогрессирует до воспаления печени (неалкогольный стеатогепатит, NASH) и фиброза у различного количества людей, что в конечном итоге приводит к печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме (НСС) у восприимчивых людей [3].
Только в Соединенных Штатах NASH является третьим наиболее частым показанием к трансплантации печени и находится на пути к тому, чтобы стать наиболее распространенным [4]. Наиболее важной медицинской потребностью у пациентов с NAFLD и NASH является эффективное лечение для остановки прогрессирования и, возможно, обратного фиброза, который является основным предиктором развития заболевания печени [5, 6]. Тироидный гормон (ТН) необходим для нормального развития, роста и метаболизма всех позвоночных. Его эффекты опосредуются главным образом трийодтиронином (Т3), который действует как лиганд для рецепторов ТН (TR или THR) β1, β2 и α1 [7]. В отсутствие лиганда TR сначала связывается как гетеродимер или гомодимер с элементами ответа ТН (TRE), расположенными в промоторных областях генов-мишеней, где он взаимодействует с корепрессорами. После связывания лиганда гомодимеры TR диссоциируют в пользу образования гетеродимера с рецептором ретиноида-Х (RXR), что приводит к высвобождению корепрессоров и привлечению коактиваторов. Данный новый комплекс привлекает большое количество белков, которые задействуют РНК-полимеразу II в транскрипции генов-мишеней.
Два разных генетических локуса, обозначенные THRA и THRB, отвечают за кодирование множества взаимосвязанных изоформ TR, которые имеют различные тканевые распределения и биологические функции. Две основные изоформы с самым широким уровнем тканевой экспрессии представляют собой TRa1 и TRe1 [8]. В то время как TRa1 сначала экспрессируется во время внутриутробного развития и широко экспрессируется во взрослых тканях, TRe1 появляется позже в развитии и проявляет наибольшую экспрессию в печени, почках и легких взрослых [9]. TRa1 является ключевым регулятором сердечного выброса, тогда как TR[t1 помогает контролировать метаболизм в печени. Важно отметить, что природный тироидный гормон T3 активирует как TRa1, так и TRe1 без какой-либо значительной селективности.
Дизайн тиромиметических низкомолекулярных агентов привел к идентификации агонистов TR (или THR) с различными уровнями селективности TRe, несмотря на высокое структурное сходство между лиганд-связывающими доменами для TRe и TRa. Селективность TRe, достигаемая некоторыми из данных соединений, привела к улучшенному терапевтическому индексу снижения липидов по сравнению с сердечными эффектами, такими как частота сердечных сокращений, сердечная гипертрофия и сократимость [10-12].
Еще одна стратегия, позволяющая избежать активации TRa в сердечной ткани, заключается в разработке пролекарств фосфонатсодержащих агонистов TR, которые специфически превращаются в активный агонист в печени, но остаются стабильными как неактивное пролекарство в крови и внепеченочных тканях, включая сердце [13]. Агонисты TRa и TRe также используют при показаниях, отличных от заболеваний, связанных с печенью, как известно в данной области.
Сущность изобретения
В данном документе раскрыты соединения формулы (I') (Г) TL-Ln-CE-HD или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId);
ii) La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)n-; кислород; серу; -NRa-;
iii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV);
iv) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI);
где заместители являются такими, как определено в данном документе.
- 1 047363
Раскрыты также фармацевтические композиции, содержащие указанные выше соединения, и способы лечения заболевания путем введения пациенту или контакта с одним или более из указанных выше соединений.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 изображена химическая структура соединения 67, подтвержденная рентгеновской кристаллографией.
На фиг. 2 изображена химическая структура соединения 67-А, подтвержденная рентгеновской кристаллографией.
Подробное описание вариантов осуществления
В данном документе раскрыты новые соединения, которые являются эффективными модуляторами активности THR-β, которые можно использовать для лечения различных расстройств, связанных с THRβ. Соединения и способы их применения подробно обсуждаются ниже. Определенные из описанных в данном документе соединений являются агонистами, в то время как другие являются антагонистами рецепторов TRa и/или TRe и используются для лечения заболеваний, связанных с печенью, и других показаний, известных в данной области, которые опосредуются рецепторами TRa и/или TRe.
Определения
Ниже описаны разнообразные варианты осуществления. Следует отметить, что конкретные варианты осуществления не предназначены для исчерпывающего описания или ограничения более широких аспектов, обсуждаемых в данном документе. Один аспект, описанный в связи с конкретным вариантом осуществления, не обязательно ограничен данным вариантом осуществления и может быть применен на практике с любым другим вариантом осуществления(ями).
В контексте данного документа около будет понятно специалистам в данной области техники и будет варьироваться в некоторой степени в зависимости от контекста, в котором оно используется. Если есть варианты применения термина, которые не ясны специалистам в данной области техники, учитывая контекст, в котором он используется, около будет означать до плюс-минус 10% от конкретного термина.
Использование терминов в единственном числе и подобных ссылок в контексте описания элементов (особенно в контексте следующей формулы изобретения) должно толковаться как охватывающее как единственное, так и множественное число, если только иное указано в данном документе или явно противоречит контексту. Перечисление диапазонов значений в данном документе просто предназначено для использования в качестве сокращенного метода индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в этот диапазон, если иное не указано в данном документе, и каждое отдельное значение включено в спецификацию, как если бы оно было отдельно изложено в данном документе. Все способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное не указано в данном документе или иное явно не противоречит контексту. Применение любых и всех примеров или иллюстративного языка (например, такой как), представленных в данном документе, предназначено просто для лучшего освещения вариантов осуществления и не налагает ограничения на объем формулы изобретения, если не указано иное. Никакие формулировки в спецификации не должны толковаться как указывающие на какие-либо не заявленные элементы как существенные.
В определении химических заместителей каждый из Rx и Ry независимо представляет собой водород, алкил, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил, все из которых, кроме водорода, необязательно замещены. Если не указано иное, сокращения TR и THR относятся к рецепторам тироидных гормонов.
В контексте данного документа фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая не вызывает значительного раздражения у пациента, которому ее вводят, и не отменяет биологической активности и свойств соединения. Фармацевтические соли можно получить реакцией соединения, описанного в данном документе, с кислотой или основанием. Соли, образованные основанием, включают, без ограничения, соль аммония (NH4 +); щелочные металлы, такие как, без ограничения, соли натрия или калия; щелочноземельные элементы, такие как, без ограничения, соли кальция или магния; соли ор
- 2 047363 ганических оснований, такие как, без ограничения, дициклогексиламин, Н-метил-О-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин; и соли с аминогруппой аминокислот, такие как, без ограничения, аргинин и лизин. Подходящие соли на основе кислот включают, без ограничения, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, метансульфонаты, этансульфонаты, п-толуолсульфонаты и салицилаты.
В контексте данного документа фармацевтически приемлемый сложный эфир относится к сложному эфиру соединения, которое не вызывает значительного раздражения у пациента, которому его вводят. Сложный эфир метаболизируется в организме с образованием исходного соединения, например заявленного соединения. Соответственно, сложный эфир не отменяет биологической активности и свойств соединения. Фармацевтические сложные эфиры могут быть получены реакцией соединения, описанного в данном документе, со спиртом. Метиловый, этиловый и изопропиловый эфиры являются одними из самых распространенных сложных эфиров, которые нужно получить. Другие подходящие сложные эфиры хорошо известны специалистам в данной области (см., например, Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5е изд., John Wiley & Sons, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 2014, которая в полном объеме включена в данный документ посредством ссылки).
Если описанные в данном документе соединения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут существовать в виде рацемата или отдельных энантиомеров. Следует отметить, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего раскрытия. Таким образом, изображение хирального центра без обозначения R или S означает, что объем раскрытия включает R-изомер, S-изомер, рацемическую смесь изомеров или смеси, в которых один изомер присутствует в большем количестве, чем другие.
Если способы получения раскрытых в данном документе соединений приводят к образованию смесей стереоизомеров, такие изомеры могут быть разделены обычными методами, такими как препаративная хиральная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или индивидуальные энантиомеры могут быть получены стереоселективным синтезом или разделением. Соединения могут быть разделены на составляющие их энантиомеры стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-птолуоилД-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-1-винной кислоты с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества.
Если не указано иное, когда заместитель считается необязательно замещенным, это означает, что заместитель представляет собой группу, которая может быть замещена одной или более группами, индивидуально и независимо выбранными, без ограничения, из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонида, тиокарбонида, О-карбамоила, N-карбамоила, О-тиокарбамоила, N-тиокарбамоила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, О-цианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонила и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и их защищенные производные. Защитные группы, которые могут образовывать защитные производные вышеуказанных заместителей, известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены в ссылках, таких как Wuts, выше.
В контексте данного документа карбоциклическое кольцо означает кольцевую структуру, в которой все атомы в кольце являются атомами углерода. Если любой из атомов в кольце не является атомом углерода, тогда кольцо является гетероциклическим кольцом. Примеры атомов, находящихся внутри кольца, включают серу, кислород и азот. Карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо может быть полициклическим, например, конденсированная кольцевая система, спироциклическая кольцевая система или мостиковая кольцевая система. Данные полициклические кольца включают, например, адамантил, норборнил (т.е. бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил и т.п. Дополнительные неограничивающие примеры включают:
В контексте данного документа арил относится к карбоциклическому (полностью углеродному) кольцу, которое имеет полностью делокализованную систему пи-электронов. Арильная группа может состоять из двух или более конденсированных колец (колец, которые имеют два соседних атома углерода). Когда арил представляет собой конденсированную кольцевую систему, тогда кольцо, которое связано с остальной частью молекулы, имеет полностью делокализованную пи-электронную систему. Другое кольцо (а) в конденсированной кольцевой системе может иметь или не иметь полностью делокализованную пи-электронную систему. Примеры арильных групп включают, без ограничения, радикалы бензола, нафталина и азулена. Дополнительные неограничивающие примеры включают:
- 3 047363
В контексте данного документа гетероарил относится к кольцу, которое имеет полностью делокализованную пи-электронную систему и содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы в кольце. Гетероарильная группа может состоять из двух или более конденсированных колец (колец, которые имеют два соседних атома углерода). Когда гетероарил представляет собой конденсированную кольцевую систему, тогда кольцо, которое связано с остальной частью молекулы, имеет полностью делокализованную пи-электронную систему. Другое кольцо (а) в конденсированной кольцевой системе может иметь или не иметь полностью делокализованную пиэлектронную систему. Примеры гетероарильных колец включают, без ограничения, фуран, тиофен, фталазинон, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, триазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и триазин. Где бы ни использовался термин гетеро, он предназначен для обозначения указанной группы, такой как алкил или арил, в которой по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы.
В контексте данного документа алкил относится к полностью насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью (без двойных или тройных связей). Алкильная группа раскрытых в данном документе соединений может содержать от 1 до 20 атомов углерода. Алкильная группа в данном описании также может иметь средний размер, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа в данном описании также может являться низшим алкилом, имеющим от 1 до 5 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, м-бутил, втор-бутил, трет-бутил, амил, трет-амил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил. Алкильная группа раскрытых в данном документе соединений может быть замещенной или незамещенной. При замещении группа (группы) заместителя может представлять собой одну или более групп, независимо выбранных из циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклила, гидрокси, защищенного гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонида, тиокарбонида, О-карбамоила, N-карбамоила, О-тиокарбамоила, N-тиокарбамоила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, защищенного С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонила, -NRxRy и защищенного амино. В контексте данного документа алкенил относится к алкильной группе, которая содержит в прямой или разветвленной углеводородной цепи одну или более двойных связей. Алкенильная группа в раскрытых в данном документе соединений может быть незамещенной или замещенной. При замещении заместитель (и) может быть выбран из тех же групп, которые описаны выше в отношении замещения алкильной группы или в отношении необязательного замещения.
В контексте данного документа алкинил относится к алкильной группе, которая содержит в прямой или разветвленной углеводородной цепи одну или более тройных связей. Алкинильная группа в раскрытых в данном документе соединений может быть незамещенной или замещенной. При замещении заместитель (и) может быть выбран из тех же групп, которые описаны выше в отношении замещения алкильной группы или в отношении необязательного замещения.
В контексте данного документа ацил относится к группе RxC(=O)-.
В контексте данного документа циклоалкил относится к полностью насыщенному (без двойных связей) углеводородному кольцу. Циклоалкильные группы раскрытых в данном документе соединений могут варьироваться от С3 до C8. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если замещены, заместитель(и) может быть выбран из числа, указанного выше в отношении замещения алкильной группы. Циклоалкильная группа может состоять из двух или более конденсированных колец (колец, которые имеют два соседних атома углерода). Когда циклоалкил представляет собой конденсированную кольцевую систему, тогда кольцо, которое связано с остальной частью молекулы, представляет собой циклоалкил, как определено выше. Другое кольцо (а) в конденсированной кольцевой системе может являться циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом или гетероалициклом.
В контексте данного документа циклоалкенил относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или более двойных связей в кольце, хотя, если их больше одной, они не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему в кольце (в противном случае группа была бы арил, как определено в данном документе). Циклоалкенильная группа раскрытых в данном документе соединений может быть незамещенной или замещенной. При замещении заместитель (и) может быть выбран из тех же групп, которые описаны выше в отношении замещения алкильной группы. Циклоалкенильная группа может состоять из двух или более конденсированных колец (колец, которые имеют два соседних атома углерода). Когда циклоалкенил представляет собой конденсированную кольцевую систему, тогда кольцо, которое связано с остальной частью молекулы, представляет собой циклоалкенил, как определено выше. Другое кольцо (а) в конденсированной кольцевой системе может являться циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом или гетероалициклом.
Термин алкилен относится к алкильной группе, как в данном документе определено, которая яв- 4 047363 ляется бирадикалом и связана с двумя другими группами. Поэтому метилен (-CH2-), этилен (-CH2CH2-), пропилен (-CH2CH2CH2-), изопропилен (IUPAC: (метил)этилен) (-CH2-CH(CH3)-) и изобутилен (IUPAC: 2-(метил)пропилен) (-CH2-CH(CH3)-CH2-) представляют собой, без ограничения, примеры алкиленовой группы. Аналогично, термин циклоалкилен относится к циклоалкильной группе, как определено в данном документе, которая аналогичным образом связывается с двумя другими фрагментами. Если алкильная и циклоалкильная группы содержат ненасыщенные атомы углерода, используются термины алкенилен и циклоалкенилен.
В контексте данного документа гетероциклоалкил, гетероалициклический или гетероалициклил относится к кольцу, имеющему в кольцевой системе один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Кольцо может также содержать одну или более двойных связей при условии, что они не образуют полностью делокализованную пи-электронную систему в кольцах. Определенное в данном документе кольцо может быть стабильным 3-18-членным кольцом, которое состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Г етероалициклильные группы раскрытых в данном документе соединений могут быть незамещенными или замещенными. При замещении заместитель (заместители) может представлять собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, защищенного гидрокси, циано, нитро, алкила, алкокси, ацила, ацилокси, карбокси, защищенного карбокси, амино, защищенного амино, карбоксамида, защищенного карбоксамида, алкилсульфонамидо и трифторметансульфонамидо. Гетероциклоалкильная группа может состоять из двух или более конденсированных колец (колец, которые имеют два соседних атома углерода). Когда гетероциклоалкил представляет собой конденсированную кольцевую систему, тогда кольцо, которое связано с остальной частью молекулы, представляет собой гетероциклоалкил, как определено выше. Другое кольцо (а) в конденсированной кольцевой системе может являться циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом или гетероалициклом.
В контексте данного документа аралкил относится к алкилену, замещенному арильной группой.
В контексте данного документа карбоциклический алкил или (карбоциклический)алкил относится к алкилену, замещенному карбоциклической группой. В контексте данного документа гетероциклический алкил или (гетероциклический)алкил относится к алкилену, замещенному гетероциклической группой. Аналогичным образом, (гетероциклоалкил)алкил относится к алкилену, замещенному гетероциклоалкильной группой.
В контексте данного документа гетероарилалкил или (гетероарил)алкил относится к алкилену, замещенному гетероарильной группой:
О-карбокси группа относится к группе RxC(=O)O-,
С-карбокси группа относится к группе -C(=O)R, ацетильная группа относится к группе CH3C(=O)-,
С-амидо группа относится к группе -C(=O)NRxRy,
N-амидо группа относится к группе RC(=O)NRx-.
Термин пергалогеналкил относится к алкильной группе, в которой все атомы водорода заменены атомами галогена.
Любую незамещенную или монозамещенную аминогруппу в соединении по данному изобретению можно превратить в амид, любую гидрокси-группу можно превратить в сложный эфир, а любую карбоксильную группу можно превратить либо в амид, либо в сложный эфир, используя методы, хорошо известные специалистам в данной области (см., например, Wuts, выше).
Понятно, что в любом соединении из раскрытых в данном документе соединений, имеющем один или более хиральных центров, если абсолютная стереохимия явно не указана, то каждый центр может независимо иметь R или S конфигурацию или их смесь. Кроме того, понятно, что в любом соединении из раскрытых в данном документе соединений, имеющих одну или более двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть определены как E или Z, каждая двойная связь может независимо иметь E или Z конфигурацию или их смесь.
Понятно, что раскрытие соединения по данному изобретению по сути включает раскрытие его таутомера, если это применимо. Например, раскрытие ° также включает раскрытие: и наоборот, даже если раскрыта только одна из двух структур.
В контексте настоящего описания, когда соединение проиллюстрировано или названо, понятно, что также рассматриваются обогащенные изотопами аналоги соединения. Например, соединение может содержать дейтерий вместо водорода или углерод-13 вместо углерода с естественным изотопным распределением. Изотопное обогащение может происходить в одном месте соединения, т.е. только один водород заменен дейтерием, или более чем в одном месте. Настоящее раскрытие также включает соединения, в которых все аналогичные атомы заменены их менее распространенным изотопом, например пердейтеросоединение, в котором все атомы водорода заменены на дейтерий. Соединения, обогащенные изотопами, пригодны при получении спектров ЯМР или при использовании изотопного эффекта для управления кинетикой реакции, которой подвергается соединение. Термин фармацевтическая композиция от
- 5 047363 носится к смесям одного или более соединений, раскрытых в данном документе, с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В данной области существует множество способов введения соединения, включая, помимо прочего, пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение. Фармацевтические композиции также могут быть получены путем введения в реакцию соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
Термин носитель определяет химическое соединение, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) является широко используемым носителем, поскольку он способствует поглощению многих органических соединений клетками или тканями организма.
Термин разбавитель определяет химические соединения, разбавленные в воде, которые растворяют интересующее соединение, а также стабилизируют биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используют в качестве разбавителей в данной области техники. Один из часто используемых буферных растворов представляет собой забуференный фосфатом физиологический раствор, поскольку он имитирует солевые условия крови человека. Поскольку буферные соли могут контролировать pH раствора при низких концентрациях, забуференный разбавитель редко изменяет биологическую активность соединения.
В определенных вариантах осуществления одно и то же вещество может действовать как носитель, разбавитель или эксципиент, или выполнять любую из двух ролей, или выполнять все три роли. Таким образом, одна добавка к фармацевтической композиции может выполнять несколько функций.
Термин физиологически приемлемый определяет носитель или разбавитель, который не отменяет биологической активности и свойств соединения.
Соединения
В одном аспекте в данном документе раскрыты соединения формулы (I) (I) TL-La-CE-HD или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):
(Па) (Hb) (41a)
(IIIb) (Hie) (Hid) где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8 независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; и
- 6 047363
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца; и
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
ii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
(IV) r8 где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
iii) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):
где R9 выбран из водорода, -(CRdhVCRh, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, -(C(Rd)2)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)n-C^C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(RdE)n-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;
каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2;
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
HeAr представляет собой 5- или 6-членный гетероарил;
R10 представляет собой водород, -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил;
R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную низшим алкилом, галогеном, циклоалкилом; или бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы;
iv) La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)n-; кислород; серу; -NRa-; где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил и n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу и необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксильную группу. В некоторых из данных вариантов осуществления алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В определенных вариантах карбоциклическая группа представляет собой циклогексан или циклопентан. В различных вариантах осуществления арильная группа представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления С-карбоксигруппа представляет собой фрагмент формулы -C(=O)-O-R и фрагмент О-карбоксигруппы формулы -O-C(=O)-R, где R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.
В некоторых вариантах осуществления, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.
В некоторых вариантах осуществления Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой -CRb-, где каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.
В некоторых вариантах осуществления, где R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.
- 7 047363
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой гидрокси.
В некоторых вариантах осуществления TL представляет собой фрагмент, выбранный из:
В некоторых вариантах осуществления TL представляет собой фрагмент, выбранный из:
- 8 047363
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор, бром и йод. В других вариантах осуществления изобретения каждый из R6 и R7 независимо представляет собой -CN, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, где низший алкил и алкильная группа низшего алкокси независимо друг от друга выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R6 и R7 представляет собой H. В определенных вариантах осуществления каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор или метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R8 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления Rc представляет собой водород или метил.
В некоторых вариантах осуществления раскрыты в данном документе соединения формулы (I), где TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (ПГЬ), (IIIc) или (IIId):
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8 независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
Ri представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN,
- 9 047363 необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; и
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца; или когда Q6 представляет собой азот и R5 представляет собой гидрокси, тогда таутомер фрагмента формулы (III); и
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
(IV) RS где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):
где R9 представляет собой -NH2 и R10 представляет собой -CH3; и
La представляет собой кислород.
В других вариантах осуществления в настоящем документе раскрыты соединения формулы (I), где TL представляет собой фрагмент формулы (II)
где каждый из Q1, Q2, и Q3 независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
Ri представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необяза
- 10 047363 тельно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород;
СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
Q7 представляет собой азот или -CR-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V)
где R9 представляет собой водород, -CN или -C.=C-Rd. где Rd представляет собой водород или низший алкил; и
La представляет собой кислород.
В некоторых вариантах осуществления La представляет собой комбинацию двух или более связей; -(C(Ra)2)n-; кислород; серу или -NR-.
В другом аспекте в данном документе раскрыты соединения формулы (I') (Г) TL-La-CE-HD или его стереоизомер, или таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, не
- 11 047363 обязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; и
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца;
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил; и
R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и циклоалкила; или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и циклоалкила; или бициклическую кольцевую систему; или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему;
ii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
(IV) Re где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо
Q7 представляет собой азот или -CR-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
iii) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):
(V) Rc (VI) Rw где R9 выбран из водорода, -(C(Rd)2)n-C(Rdk -(C(RdE)n-ORd, -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, -(C(Rd)2)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)n-C^C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rd£)n-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;
каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2;
каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
HeAr представляет собой 5- или 6-членный гетероарил; и
R10 представляет собой водород или -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил; и
La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)z-; кислород; серу; или -NRa-; где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил; и z равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что:
(1) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4, Q5 и Q6 представляют собой -CHи R4 представляет собой необязательно замещенную ^В-алкильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой Н или -CN; и Q7 представляют собой -CH-, то
- 12 047363 гда R5 не может представлять собой гидрокси;
(2) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-, R1 представляют собой -CH3 и R2 представляет собой водород; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород; Q7 представляет собой -CH-; R6 представляет собой галоген или метил и R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать пятичленную гетероарильную группу;
(3) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой азот, Q5 и Q6 представляют собой -CH-, и R5 представляет собой -ОН; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; La представляет собой -CH2-, тогда R4 не может представлять собой циклогексил, циклогептил, изопропил или необязательно замещенный бензол;
(4) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород, -CN или -СО2Н; Q7 представляет собой -CH-; и R6 и R7 независимо представляют собой галоген или метил, или R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 не может представлять собой изопропил или 2-гидрокси-1-метилэтил;
(5) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CRc- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; и La представляет собой -О-, тогда (a) ни один из R6, R7 и R8 не может представлять собой дейтерий;
(b) Q4 не может представлять собой -CD-, где D представляет собой дейтерий; и (c) R4 не может представлять собой 3- или 5-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более атомами галогена; неароматический (карбоциклический)алкил, необязательно замещенный метилом или гидрокси; (1Н-пиразол-4-ил)метил; (3-метилизоксазол-5-ил)метил; фенил; бензил, необязательно замещенный метилом, галогеном, гидрокси или метокси; фенэтил, необязательно замещенный галогеном; б-^-алкил, необязательно замещенный от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, гидроксила и дейтерия; (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил; или 3- или 5-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный бензилом;
(6) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где (i) Q4 и Q5 представляют собой азот, (ii) Q4 и Q5 представляют собой -CRb- или (iii) Q4 представляет собой азот и Q5 представляют собой -CRc-; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляют собой -CH-; тогда R4 не может представлять собой -CH(CH3)2 или -CH(CD3)2;
(7) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 и Q6 представляют собой азот и R4 представляет собой изопропил; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CN; и Q7 представляет собой -CH-; тогда R5 не может представлять собой -NH2 или -NHCH3;
(8) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; и HD представляет собой фрагмент формулы (V), тогда R9 не может представлять собой метил;
(9) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 представляет собой азот и R4 представляет собой изопропил; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH- и HD представляет собой фрагмент формулы (V), тогда R9 не может представлять собой изопропил;
(10) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-; La представляет собой -O-; Q7 представляет собой -CH-; R<5 и R7 независимо представляют собой хлор или трифторметил и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN или метил, тогда R1 не может представлять собой изопропил, 4-тетрагидропиранил или -C(O)NH2;
(11) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1 и Q2 представляют собой -CH- и Q3 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN, тогда R1 не может представлять собой изопропил;
(12) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIb), где Q1, Q2, и Q3 представляют собой -CH-; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор; и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN, тогда R1 не может представлять собой изопропил;
(13) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор; и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н, Me, Et, изопропил, -CH2CF3 или -CH2CHF2, тогда R4 не может представлять собой ^-^-алкил или C1 -^-гидроксиалкил;
(14) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и
- 13 047363
Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор; и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н или Me, тогда R4 не может представлять собой циклопропил; и (15) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -CH2-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 оба представляют собой хлор или метил; и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н или Me, тогда R4 не может представлять собой изопропил.
В некоторых вариантах осуществления когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH-, и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CH2CN или -CbC’H; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 представляют собой хлор, тогда R4 не может представлять собой изопропил.
В другом аспекте в данном документе раскрыты соединения формулы (I') (Г) TL-La-CE-HD или его стереоизомер, или таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; и
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца;
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил; и
R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и циклоалкила; или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и циклоалкила; или бициклическую кольцевую
- 14 047363 систему; или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему; ii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
(IV) r8 где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
iii) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):
(V) R9 (VI) где R9 выбран из водорода, -(C(Rd)2)n-C(Rd)3, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, -(C(Rd)2)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C (R ) ). -C C-R , -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rd)2).-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;
каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2;
каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
HeAr представляет собой 5- или 6-членный гетероарил;
R10 представляет собой водород или -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил; и (iv) La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)z-; кислород; серу или -NRa-;
где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил и z равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; при условии, что:
(1) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4, Q5 и Q6 представляют собой -CHи R4 представляет собой необязательно замещенную C’i-CR-алкильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой Н или -CN; и Q7 представляет собой -CH-, тогда R5 не может представлять собой гидрокси;
(2) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-, R1 представляют собой -CH3 и R2 представляет собой водород; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород; Q7 представляет собой -CH-; R6 представляет собой галоген или метил и R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать пятичленную гетероарильную группу;
(3) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой азот, Q5 и Q6 представляют собой -CH- и R5 представляет собой -ОН; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; La представляет собой -CH2-, тогда R4 не может представлять собой циклогексил, циклогептил, изопропил или необязательно замещенный бензол;
(4) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород, -CN или -СО2Н; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 независимо представляют собой галоген или метил или R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 не может представлять собой изопропил или 2-гидрокси-1-метилэтил;
(5) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CRc- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; Q7 представляет собой -CH- и La представляет собой -О-, тогда:
(a) ни один из R6, R7 и R8 не может представлять собой дейтерий;
- 15 047363 (b) Q4 не может представлять собой -CD-, где D представляет собой дейтерий; и (c) R4 не может представлять собой трех- или пятичленное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более атомами галогена; неароматический (карбоциклический)алкил, необязательно замещенный метилом или гидрокси; (1Н-пиразол-4-ил)метил; (3-метилизоксазол-5-ил)метил; фенил; бензил, необязательно замещенный метилом, галогеном, гидрокси или метокси; фенэтил, необязательно замещенный галогеном; С-^-алкил, необязательно замещенный от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, гидроксила и дейтерия; (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил; или 3- или 5членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный бензилом;
(6) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где (i) Q4 и Q5 представляют собой азот, (ii) Q4 и Q5 представляют собой -CRb- или (iii) Q4 представляет собой азот и Q5 представляют собой -CRc-; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN и Q7 представляют собой -CH-; тогда R4 не может представлять собой -CH(CH3)2 или -CH(CD3)2;
(7) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 и Q6 представляют собой азот и R4 представляет собой изопропил; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляют собой -CH-; тогда R5 не может представлять собой -NH2 или -NHCH3;
(8) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH- и HD представляет собой фрагмент формулы (V), тогда R9 не может представлять собой метил;
(9) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 представляет собой азот и R4 представляет собой изопропил; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH- и HD представляет собой фрагмент формулы (V), тогда R9 не может представлять собой изопропил;
(10) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2, и Q3 представляют собой -CH-; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 независимо представляют собой хлор или трифторметил и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN или метил, тогда R1 не может представлять собой изопропил, 4-тетрагидропиранил или -C(O)NH2;
(11) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1 и Q2 представляют собой -CH- и Q3 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN, тогда R1 не может представлять собой изопропил;
(12) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIb), где Q1, Q2, и Q3 представляют собой -CH-; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN, тогда R1 не может представлять собой изопропил;
(13) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н, Me, Et, изопропил, -CH2CF3 или -CH2CHF2, тогда R4 не может представлять собой ^-^-алкил или C1 -^-гидроксиалкил;
(14) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н или Me, тогда R4 не может представлять собой циклопропил;
(15) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -CH2-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 оба представляют собой хлор или метил и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н или Me, тогда R4 не может представлять собой изопропил; и (16) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CH2CN или -СУСН; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 представляют собой хлор, тогда R4 не может представлять собой изопропил.
В другом аспекте в данном документе раскрыты соединения формулы (I') (Г) TL-La-CE-HD или его стереоизомер, или таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):
- 16 047363
(Ulb) (111c) (IIId) где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; и
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца;
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и циклоалкила; или бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы;
ii) CE представляет собой фрагмент формулы (IV)
(IV) r8 где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R5 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
- 17 047363 iii) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):
где R9 выбран из водорода, -(C(Rdh)n-C(Rd)3, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, -(C(Rdh)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)n-C-C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rdh)n-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;
каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2;
каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
HeAr представляет собой 5- или 6-членный гетероарил;
R10 представляет собой водород или -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил; и
La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)z-; кислород; серу; или -NRa-; где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил и z равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что:
(1) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4, Q5 и Q6 представляют собой -CHи R4 представляет собой необязательно замещенную C'i-C'3-а.лки.льную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой Н или -CN; и Q7 представляют собой -CH-, тогда R5 не может представлять собой гидрокси;
(2) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-, R1 представляет собой -CH3 и R2 представляет собой водород; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород; Q7 представляет собой -CH-; R6 представляет собой галоген или метил и R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать пятичленную гетероарильную группу;
(3) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой азот, Q5 и Q6 представляют собой -CH- и R5 представляет собой -ОН; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; La представляет собой -CH2-, тогда R4 не может представлять собой циклогексил, циклогептил, изопропил или необязательно замещенный бензол;
(4) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород, -CN или -СО2Н; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 независимо представляют собой галоген или метил или R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 не может представлять собой изопропил или 2-гидрокси-1-метилэтил;
(5) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CRc- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; и La представляет собой -О-, тогда:
(a) ни один из R6, R7 и R8 не может представлять собой дейтерий;
(b) Q4 не может представлять собой -CD-, где D представляет собой дейтерий;
(c) R4 не может представлять собой 3-5-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более галогенами; C1-C4 алкил, необязательно замещенный от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, гидроксила и дейтерия; или 3- или 5-членный гетероциклоалкил;
(6) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где (i) Q4 и Q5 представляют собой азот, (ii) Q4 и Q5 представляют собой -CRb- или (iii) Q4 представляет собой азот, и Q5 представляют собой -CRc-; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляют собой -CH-; тогда R4 не может представлять собой -CH(CH3)2 или -CH(CD3)2; и (7) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 и Q6 представляют собой азот, и R4 представляет собой изопропил; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляют собой -CH-; тогда R5 не может представлять собой -NH2 или -NHCH3.
В некоторых вариантах осуществления когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CH2CN или -С CH; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 представляют собой хлор, тогда R4 не может представлять собой изопропил.
В другом аспекте в данном документе раскрыты соединения формулы (I')
- 18 047363 или его стереоизомер, или таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; и
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца;
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
Rn представляет собой арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и циклоалкила; или бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы;
ii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R5 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое, гетероциклоалкильное, арильное или гетероа
- 19 047363 рильное кольцо;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
iii) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):
где R9 Выбран ИЗ ВОДОрОДа, -(C(Rd)2)n-C(Rd)3, -(C(Rdh)n-ORd, -(CXRbVNCRb,
-(C(Rd)2)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)n-C-C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rd)2)n-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил; каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2;
каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
HeAr представляет собой 5- или 6-членный гетероарил;
R10 представляет собой водород или -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил; и (iv) La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)z-; кислород; серу или -NRa-; где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил; и z равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что:
(1) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4, Q5 и Q6 представляют собой -CHи R4 представляет собой необязательно замещенную C1-C3-αлkильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой Н или -CN; и Q7 представляют собой -CH-, тогда R5 не может представлять собой гидрокси;
(2) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-, R1 представляют собой -CH3 и R2 представляет собой водород; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород; Q7 представляет собой -CH-; R6 представляет собой галоген или метил; и R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать пятичленную гетероарильную группу;
(3) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой азот, Q5 и Q6 представляют собой -CH- и R5 представляет собой -ОН; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; La представляет собой -CH2-, тогда R4 не может представлять собой циклогексил, циклогептил, изопропил или необязательно замещенный бензол;
(4) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород, -CN, -CH2CN, -C+CH или -СО2Н; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 независимо представляют собой галоген или метил или R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 не может представлять собой изопропил или 2-гидрокси-1-метилэтил;
(5) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CRc- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; Q7 представляет собой -CH- и La представляет собой -О-, тогда:
(a) ни один из R6, R7 и R8 не может представлять собой дейтерий;
(b) Q4 не может представлять собой -CD-, где D представляет собой дейтерий; и (c) R4 не может представлять собой 3-5-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более галогенами; C1-C4-αлkил, необязательно замещенный от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, гидроксила и дейтерия; или 3- или 5-членный гетероциклоалкил;
(6) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где (i) Q4 и Q5 представляют собой азот, (ii) Q4 и Q5 представляют собой -CRb- или (iii) Q4 представляет собой азот, и Q5 представляют собой -CRc-; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляют собой -CH-; тогда R4 не может представлять собой -CH(CH3)2 или -CH(CH3)2; и (7) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 и Q6 представляют собой азот и R4 представляет собой изопропил; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляет собой -CH-; тогда R5 не может пред
- 20 047363 ставлять собой -NH2 или -NHCH3.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId);
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; и
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино;
или R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца; и
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R5 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):
- 21 047363
где R9 выбран из -NH2, -CN, -CH2-S-CH3 или -CH2-S(=O)2-CH3;
R10 представляет собой -CH3;
La представляет собой кислород или -CH2-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'):
TL представляет собой фрагмент формулы (IIa)
HD представляет собой фрагмент формулы (V)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIa)
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIb)
HD представляет собой фрагмент формулы (V)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIb)
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa)
- 22 047363
HD представляет собой фрагмент формулы (V)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa):
r4 '
(Ша) Rs
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb)
HD представляет собой фрагмент формулы (V)
где R9 выбран из водорода, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rdh)n-N(Rd)2, -(C(Rd)2)„-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)„-C C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rd)2)n-HeAr или -(C(Rd)2)„-C(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный С1-С5-алкил;
каждый q независимо равно 0 или 2;
каждый n независимо равно 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'):
TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb)
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIIc)
HD представляет собой фрагмент формулы (V)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIIc)
- 23 047363
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIId)
HD представляет собой фрагмент формулы (V)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIId)
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (II)
где каждый из Q1, Q2 и Q3 независимо представляет собой азот или -CR|,-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород; СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
- 24 047363
(IV) Ra где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V)
(V) R9 где R9 представляет собой водород, -CN, -NH2, -C(Rd)2-S-Rd, -C(Rd)2-S(=O)2Rd или -C C-Rd, где каждый Rd независимо представляет собой водород или низший алкил; и
La представляет собой кислород или -CH2-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой -CRb-, где каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q1 представляет собой -CH- и Q2 и Q3 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q2 представляет собой -CH- и Q1 и Q3 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q3 представляют собой -CH- и Q1 и Q2 представляют собой азот.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q1 представляет собой азот и Q2 и Q3 представляют собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q2 представляет собой азот и Q1 и Q3 представляют собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q3 представляет собой азот и Q1 и Q2 представляют собой -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q4, Q5 и Q6 представляют собой -CRb-, где каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q4, Q5, и Q6 представляют собой -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q4 представляют собой -CH- и Q5 и Q6 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5 представляют собой -CH- и Q4 и Q6 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q6 представляют собой -CH- и Q4 и Q5 представляют собой азот.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q4 представляет собой азот и Q5 и Q6 представляют собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5 представляет собой азот и Q4 и Q6 представляют собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q6 представляет собой азот и Q4 и Q5 представляют собой -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q4 представляют собой -CH- и Q5 представляет собой азот.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5 и Q6 представляют собой азот.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5 представляет собой азот и Q8 представляют собой -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5, Q6 и Q8 представляют собой -CRb-, где каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5, Q6 и Q8 представляют собой -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5 представляют собой -CH- и Q6 и Q8 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q6 представляют собой -CH, и Q5 и Q8 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q8 представляют собой -CH- и Q5 и Q6 представляют собой азот.
- 25 047363
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу и необязательно замещенную С-карбоксильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') по меньшей мере один атом углерода перечисленных алкильных фрагментов является перфторированным. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') алкил замещен циклоалкилом или арилом. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') циклоалкил выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклопентила и циклогексила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') арил представляет собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') карбоциклическая группа представляет собой циклогексан или циклопентан. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') арильная группа представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') С-карбоксигруппа представляет собой фрагмент формулы -C(=O)-O-R, где R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутил, изобутила и третбутила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, С1-С6-алкил, неароматическую C3-C12-карбоциклическую группу, C6-C10-арильную группу, 3-6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5- или 10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, (карбоциклическую)алкильную группу, аралкильную группу, (гетероциклоалкил)алкильную группу, (гетероарил)алкильную группу, аминогруппу, С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN или карбамоильную группу; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, оксо, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C.'i-C.'6-алкокси. С.'6-С'|О-;-1Рилкокси. С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой -CN.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой С1-С6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rk, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную арильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, амино, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетеро
- 26 047363 циклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rk, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, C3-C9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную гетероарильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой 5- или 10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильная группа необязательно замещена от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C.'i-C.'6-алкила. C1-C6-гaлогенaлкилa, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой (циклопентил)С1-С6-алкил, (циклобутил)С1-С6-алкил, (циклопентил)С1-С6-алкил, (циклогексил)С1-С6-алкил, (циклогептил)С1-С6-алкил, (циклооктил)С1-С6-алкил или (циклононил)С1-С6-алкил, и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -СХ амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную аралкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rj представляет собой бензильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -СХ, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rk, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -С^ амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную аминогруппу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота,
- 27 047363
С6-С10-арила, С-карбокси, С-амидо, ВО2)(С1-С6-алкила), -С(О)О(С1-С6-алкила), -С(О)О(С1-С6-галогеналкила), -С(О)О(С3-С9-циклоалкила), -С(О)О(3-6-членного гетероциклоалкила), -С(О)О(5-10-членного гетероарила) и -С(О)О(С6-С10-арила). В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляют собой -NRmRn, где Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C.'i-C.'6-алкила. С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, С6-С10-арила, С-карбокси, С-амидо, ВО2(С1-С6-алкила), -С(О)О(С1-С6-алкила), -С(О)О(С3-С9-циклоалкила), -С(О)О(3-6-членного гетероциклоалкила), -С(О)О(5- или 10-членного гетероарила) и -С(О)О(С6-С10-арила); или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкила, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенный С-карбоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой -С(О)(С1-С6-алкил), -С(О)(С3-С9-циклоалкил), -С(О)(3-6-членный гетероциклоалкил), -С(О)(5-10-членный гетероарил) и -С(О)(С6-С10-арил); и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкила, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенный О-карбоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой -ОС(О)(С1-С6-алкил), -ОС(О)(С3-С9-циклоалкил),-ОС(О) (3-6-членный гетероциклоалкил), -ОС(О) (5- или 10-членный гетероарил) и -ОС(О)(С6-С10-арил); и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкила, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную карбамоильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой -C(O)NRmRn, где Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила; или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкила, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильнои группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенную неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную С6-С10-арильную группу и необязательно замещенную С-карбоксигруппу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенную неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную С-карбоксильную группу и необязательно замещенную карбамоильную группу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород; -CN; С1-С6-алкил; неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо; С6-С10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов,
- 28 047363 независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклнческую)алкильную группу; аралкильную группу; (гетероциклоалкил)алкильную группу; или -C(O)-Rj; где Rj представляют собой -NRmRn или -ORm; Rm представляет собой водород или С1-С6-алкнл; Rn представляет собой С1-С6-алкнл; или Rm и Rn, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцевую структуру; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6-алкнла, С1-С6-галогеналкнла, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, -CN, С1-С6-алкил; неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо; С6-С10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклическую)алкильную группу; аралкильную группу; (гетероциклоалкил)алкильную группу; или -C(O)-Rj; где Rj представляют собой -NRmRn или -ORm; Rm представляет собой водород или С1-С6-алкил; Rn представляет собой С1-С6-алкнл; или Rm и Rn, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцевую структуру; и R1 необязательно замещенный от одной до трех Rk независимо выбранных из фенила или галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, -CN, С1-С6-алкил, циклопентил, фенил, (циклопропил)алкил, бензил или -C(O)-Rj; где Rj представляют собой -NRmRn или -ORm; Rm представляет собой водород или С1-С6-алкнл; Rn представляет собой С1-С6-алкил; или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидроизохннолин; и R1 необязательно замещенный от одной до трех Rk, независимо выбранных из фенила или галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Ri представляет собой водород, -CN, С1-С6-алкнл, циклопентил, фенил, (циклопропил)алкил, бензил, изопропиламино или -C(O)-Rj; где Rj представляют собой -NRmRn или -ORm; Rm представляет собой водород или С1-С6-алкнл; Rn представляет собой С1-С6-алкнл; или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидроизохннолин; и R1, необязательно замещенный от одной до трех Rk независимо выбранных из фенила или галогеналкила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкнл, С3-С9-циклоалкил или -CN; и R2 необязательно замещен от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкнла, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкнльной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арнла.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляют собой -CN.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкнл. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой С1-С6-алкнл, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, C3-C8 циклоалкил, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой необязательно замещенный С3-С9-циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой С3-С8-циклоалкнл, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкнла, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкнльной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой С3-С9-циклоалкнл, необязательно замещенный от одного до десяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена и С1-С6-алкоксн.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой водород или необязательно замещенный C1 -С6-алкнл. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I')
- 29 047363
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой водород; галоген; С^Сз-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена и С1-С6-алкокси; С3-С9-циклоалкил, необязательно замещенный от одного до десяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена и С1-С6-алкокси; или -CN.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R3 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R3 представляет собой низший алкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу или необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С|-С6-алкил; C2-C10 алкенил; неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо; С6-С10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклическую)алкильную группу; аралкильную группу; или (гетероциклоалкил)алкильную группу; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил; С2-С10 алкенил; неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо; С6-С10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклическую)алкильную группу; аралкильную группу; или (гетероциклоалкил)алкильную группу; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил; С2-С10-алкенил; неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклическую)алкильную группу; аралкильную группу; или (гетероциклоалкил)алкильную группу; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил, С2-С10 алкенил, неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо, 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, (карбоциклическую)алкильную группу, аралкильную группу или (гетероциклоалкил)алкильную группу и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил, С2-С10-алкенильную, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, азетидинильную, пиридазин-3(2Н)-оновую, фенильную, нафтильную, пиридинильную, циннолинильную, изохинолинильную, хинолинильную, пиразоло[1,5а]пиридинильную, бензо[Ь]тиофенильную, (циклобутил)алкильную группу, (циклопентил)алкильную группу, бензильную группу, (тетрагидрофуранил)алкильную группу или (тетрагидропиранил)алкильную группу и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил,
- 30 047363
С2-С10-алкенильную, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, (циклобутил)алкильную группу, (циклопентил)алкильную группу, бензильную группу, (тетрагидрофуранил)алкильную группу или (тетрагидропиранил)алкильную группу; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C.'i-C.'6-алкила. С6-С10-арила, C.'i-C.'6-алкокси и C6-C10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С3-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С5-С6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный алкенил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный С2-С10-алкенил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С2-С10-алкенил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С6-С10-арил, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С2-С10-алкенил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необя
- 31 047363 зательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С-Сз-алкила, C6-C10-арила, G-Сб-алкокси и C6-C10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; при этом гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C.'i-C.'6-алкила. Е-Сггалогеналкила. С6-С10-арила, C.'i-C.'6-алкокси. С-Си-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; при этом гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; при этом гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; при этом гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (циклопропил)С1-С6-алкил, (циклобутил)С1-С6-алкил, (циклопентил)С1-С6-алкил, (циклогексил)С1-С6-алкил, (циклогептил)С1-С6-алкил, (циклооктил)С1-С6алкил или (циклононил)С1-С6-алкил и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (циклопропил)С1-С6-алкил, (циклобутил)С1-С6-алкил, (циклопентил)С1-С6-алкил, (циклогексил)С1-С6-алкил, (циклогептил)С1-С6-алкил, (циклооктил)С1-С6-алкил или (циклононил)С1-С6-алкил и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (циклопропил)С1-С6-алкил, (циклобутил)С1-С6-алкил, (циклопентил)С1-С6-алкил, (циклогексил)С1-С6-алкил, (циклогептил)С1-С6-алкил, (циклооктил)С1-С6-алкил или (циклононил)С1-С6-алкил и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.
- 32 047363
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную аралкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой бензильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C6-C10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой бензильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой бензильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой бензильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов,
- 33 047363 независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, C1-C6-алкuла, C6-C10-арила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C1-C6-алкuла, C6-Clo-арила, С-С^алкокси и С6-С10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой C6-Clo-арильную группу или 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, Х-С^алкила, С6-С10-арила, С-С^алкокси, Cl-C6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С6-С10-арильную группу или 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена,
С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную С6-С10-арильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, амино, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, амино, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 бензил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и С1-С6-галогеналкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой бензил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой нафтил, необязательно замещенный одним или пятью Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необяза
- 34 047363 тельно замещенную гетероарильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой 5- или 10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C6-C10-арила, С-С^алкокси, C1-C6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-Cl0-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой 5- или 10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C.'i-C.'6-алкила. С-С^галогеналкила, С6-С10-арила, C.'i-C.'6-алкокси. С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С1о-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой 5- или 10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой 5- или 10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную аминогруппу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, С6-С10-арила, С-карбокси, С-амидо, -(8О2)(С1-С6-алкила), -С(О)0(С1-С6-алкила), -С(О)О(С1-С6-галогеналкила), -С(О)О(С3-С9-циклоалкила), -С(О)О(3-6-членного гетероциклоалкила), -С(О)О(5-10-членного гетероарила) и -С(О)О(С6-С10-арила). В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляют собой -NRmRn, где Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, С6-С10-арила, С-карбокси, С-амидо, -(8О2)(С1-С6-алкила), -С(О)О(С1-С6-алкила), -С(О)О(С3-С9-циклоалкила), -С(О)О(3-6-членного гетероциклоалкила), -С(О)О(5- или 10-членного гетероарила) и -С(О)О(С6-С10-арила); или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкил, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную сульфамоильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой -SO2NRmRn, где Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила; или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R1 необязательно заме
- 35 047363 щен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, C1-C6-алкuла, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, C6-C10-арилкокси, C3-C9-циклоалкuла, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную карбамоильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой -C(O)NRmRn, где Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила; или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, C.'i-C.'6-алкила. О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой NH2.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой алкиламино. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляют собой -NRuRv, где Ru представляет собой водород или С1-С6-алкил и Rv представляет собой С1-С12-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкил, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой алканоиламино. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляют собой -NRuC(O)Rv, где Ru представляет собой водород или С1-С6-алкил и Rv представляет собой С1-С12-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкил, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой алкилсульфониламино. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляют собой -NRuSO2Rv, где Ru представляет собой водород или С1-С6-алкил и Rv представляет собой C1-C12 алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой гидрокси или NH2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой гидрокси, NH2, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алканоиламино или С1-С6-алкилсульфониламино.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную, необязательно замещенную, неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную гетероарильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, С6-С10-арильную группу, 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5- или 10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем карбоциклическая группа,
- 36 047363 арильная группа, гетероциклоалкильная группа и гетероарильная группа необязательно замещены от одного до пяти заместителями, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, ^-^-алкила, C1-C6-галогеналкила, ^-^-алкокси, ^-^^ρ^κοκ^, ^^-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют семи-11-членное спироциклическое кольцо или семи-11-членное спирогетероциклическое кольцо; и спироциклическое кольцо и спирогетероциклическое кольцо необязательно замещены от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C|-C6-;i.h<u.i, ^-^-галогеналкил, С-Оликокси. ^-^^ρ^κοκ^, ^^-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную неароматическую карбоциклическую группу; C6-C10-арuльную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; или 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; и причем карбоциклическая группа, арильная группа, гетероциклоалкильное кольцо и гетероарильное кольцо необязательно замещены от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ^-^-алкила, ^-^-алкокси и оксо, и/или необязательно два Rg вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-6-членную карбоциклическую группу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; и при этом гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg независимо выбрано из группы, состоящей из C1-C6-алкuла и оксо, и/или необязательно два Rg вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-6-членную неароматическую карбоциклическую группу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный от одного до пяти Rg независимо выбрано из группы, состоящей из ^^-алкила и оксо, и/или необязательно два Rg вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-6-членную неароматическую карбоциклическую группу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIIaa)
где каждый Rg независимо представляет собой ^-^-алкил; или два Rg вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют алкен, необязательно замещенный ^-^-алкилом; или два Rg вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членную неароматическую карбоциклическую группу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') два Rg вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIIaa)
- 37 047363 где каждый Rg независимо представляет собой С1-С6-алкил или два Rg вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-6-членную неароматическую карбоциклическую группу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') два Rg вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопентильную группу или циклогексильную группу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIIab):
где Rg представляет собой С1-С6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rg представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIIac)
где Rg представляет собой С1-С6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rg представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIIad)
где каждый Rg независимо представляет собой водород или С1-С6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; и R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'):
R4 представляет собой С1-С6-алкил; C2-C10-алкенил; неароматическое C3-C12-карбоциклическое кольцо, C6-C10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклической)алкильной группы; аралкильной группы; (гетероциклоалкил)алкильной группы; (гетероарил)алкильной группы или -C(O)NRmRn;
Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, C1-C6-гαлогенαлкила, С2-С6-алкокси, C6-C10-арильную группу; 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; пятидесятичленного гетероарильного кольца, содержащего от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклическая)алкильной группы; аралкильной группы; (гетероциклоалкил)алкильной группы; или (гетероарил)алкильной группы; или
Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и
R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C6-C10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси;
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'):
R4 представляет собой С1-С6-алкил; C2-C10 алкенил; неароматическое C3-C12-карбоциклическое кольцо, C6-C10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклической)алкильной группы; аралкильной группы; (гетероциклоалкил)алкильной группы; (гетероарил)алкильной группы или -C(O)NRmRn;
- 38 047363
Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, C2-C6 алкокси, С6-С10-арильную группу; 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членного гетероарильного кольца, содержащего от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклической)алкильной группы; аралкильной группы; (гетероциклоалкил)алкильной группы или (гетероарил)алкильной группы; или
Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и
R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси;
R5 представляет собой гидрокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Alk представляет собой водород или необязательно замещенный C1 -С6-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Alk представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Alk представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Alk представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Alk представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена и С1-С6-алкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и С3-С9-циклоалкила; или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и циклоалкила; или бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и С3-С9-циклоалкила; или бициклическая кольцевая система, содержащая ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и С3-С9-циклоалкила; или 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и С3-С9-циклоалкила; или 7-12-членной бициклической кольцевой системы, содержащей ароматические или насыщенные кольца; или 7-12-членного бициклического гетероцикла, содержащего ароматические или насыщенные кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и С3-С9-циклоалкила; или 7-12-членной бициклической кольцевой системы, содержащей ароматические или насыщенные кольца; или 7-12-членного бициклического гетероцикла, содержащего ароматические или насыщенные кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и C3-C9циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rn представляет собой C6Cio-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и С3-С9-циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой 5- или 10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителями, независимо вы
- 39 047363 бранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и С3-С9-циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rn представляет собой 7-12-членную бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой 7-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой бензил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из C.'i-C.'5-алкила. C.'i-C.'5-алкокси. C.'i-C.'5-галогеналкокси. галогена и ^-^-циклоалкила; пиридина, необязательно замещенного C.'rC.'5-алкилом; циннолина; изохинолина; хинолина; пиразоло[1,5-а]пиридина; имидазо[1,5-а]пиридина; бензо[Ь]тиофена; хромана; 1,2,3,4тетрагидронафталина; или нафталина. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой бензил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из ^-^-алкила, галогена и ^-^-циклоалкила; 1,2,3,4-тетрагидронафталина или нафталина.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый из R6 и R7 независимо представляет собой галоген или C1 -^-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена и Cj-Cg-алкокси; и R8 представляет собой водород; или R6 представляет собой галоген или и-^-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена и ^-^-алкокси; и R7 и R8 взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор, бром и йод. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый из R6 и R7 независимо представляет собой -CN, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, где низший алкил и алкильная группа низшего алкокси независимо друг от друга выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и третбутила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R6 и R7 являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор или метил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R6 представляет собой Cl, R7 представляет собой Cl и R8 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R6 представляет собой Cl, R7 представляет собой Cl и R8 представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R6 представляет собой галоген, и R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-членное карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой необязательно замещенный низший алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой низший алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, амино, -CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, ^-^-алкокси, ^-^-циклоалкила, 3-5-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой необязательно замещенный низший алкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 низший алкокси, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, амино, -CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, ^-^-алкокси, C3-C5 циклоалкила, 3-5-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой циано. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R7 и R8 взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный неароматический карбоциклический, 3-5-членный гетероциклоалкил, ^-^о-арил или 5-10-членное гетероарильное кольцо.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q7 представляет собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q7 представляет собой -CRc-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rc представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rc представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rc представляет собой низший алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rc представляет собой водород или метил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q7 представляют собой -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой водород, -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, -(C(Rd)2)n-CN или -(C(Rd)2)n-C=C-Rd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой водород, -(CH2)n-N(Rd)2, -(CH2)n-CN или -(CH2)n-C=C-Rd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 выбран из водорода, -N(Rd)2, -CN или -C.=C-R,|.
- 40 047363
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 выбран из водорода, -NH2, -CN или -С CH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-C(Rd)3. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-ORd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-N(Rd)2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -NH2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-S(=O)qRd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-CN. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -CN. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-C^C-Rd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -C.=C.'H. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-HeAr. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Rd независимо представляет собой водород или низший алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Rd представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Rd независимо представляет собой низший алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') q равно 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') q равно 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') q равно 2.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 3. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 4. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 5.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') HeAr представляет собой 5- или 6-членная гетероарильная группа, содержащая от одного до трех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R10 представляет собой водород или -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R10 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R10 представляет собой -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R10 представляет собой -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R10 представляет собой водород, -CHF2, -CH3 или этил.
- 41 047363
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой связь; -(C(Ra)2)z-; кислород; серу; или -NRa-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой -(C(Ra)2)z-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой кислород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой серу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой -NH2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Ra представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Ra независимо представляет собой низший алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 3. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 4. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 5.
В другом аспекте, раскрытом в данном документе, представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
- 42 047363
- 43 047363
- 44 047363
- 45 047363
- 46 047363
- 47 047363
- 48 047363
- 49 047363
- 50 047363
- 51 047363
Синтез соединений
Раскрытые в настоящее время соединения синтезировали с использованием общих синтетических методик, представленных на Схемах 1-10 ниже. Выполнение каждого отдельного проиллюстрированного этапа находится в пределах компетенции обычного специалиста в данной области, который также знает, как модифицировать синтетические процедуры по нижеприведенным схемам для синтеза полного объема соединений, раскрытых в данном документе. Синтетическая процедура для индивидуальных соединений представлена в разделе Примеры ниже.
Как описано на схеме 1, ароматическое аминосоединение формулы S-II превращается в соединение азаурацила формулы S-III сначала путем образования соответствующей соли диазония, а затем реакции с №(2-цианоацетил)карбамат и, наконец, циклизация, приводящая к образованию соединения формулы S-III. Затем нитрил формулы S-III гидролизуют до соединения карбоновой кислоты формулы S-IV. Затем соединение формулы S-IV подвергают введению в реакцию с дифенилфосфорилазидом (DPPA), что приводит к образованию соединения формулы S-V. Наконец, с соединения формулы S-V снимают защиту.
Схема 1
Как описано на Схеме 2, ароматическое аминосоединение формулы S-II можно превратить в соединение бороновой кислоты формулы S-VII сначала путем образования диазониевой соли, а затем реакции
- 52 047363 с тетрагидрокси-дибораном. Затем соответствующую бороновую кислоту связывают с соответствующим образом защищенным (с защитной группой PG) соединением бромазаурацила формулы Int-I. Полученное бромидное соединение формулы S-VIII затем дополнительно превращают либо реакцией замещения, либо превращениями, катализируемыми переходными металлами, как проиллюстрировано в разделе Примеры ниже. Удаление защитной группы PG приводит к соединению формулы S-X.
Схема 2
Синтез ароматического аминосоединения формулы S-XIV описан на Схеме 3.
Соединение формулы S-XI подвергают взаимодействию с соединением формулы S-XII (X представляет собой галоген, подобный F или Cl) с последующей защитой с помощью защитной группы PG, в результате чего получают соединение формулы S-XIII. Восстановление нитрофункциональной группы соединения формулы S-XIII приводит к образованию ароматического аминосоединения формулы S-XIV.
Схема 3
На Схеме 4 описан синтез соединения формулы S-XIX. За реакцией трансметаллирования соединения формулы S-XVT (X в структуре представляет галоген, например Br или I) следует добавление к альдегиду общей формулы S-XV с получением соединения спирта формулы S-XVII, которое затем восстанавливают до соединения формулы S-XVIII. Снятие защиты PG2 соединения формулы S-XVIII приводит к образованию соединения формулы S-XIX.
Схема 4
Как описано на Схеме 5, соединение формулы S-XX получают путем кросс-сочетания соединения формулы S-VII с соединением бромида формулы Int-II.
Схема 5
На Схеме 6а изображен альтернативный синтез соединений общей формулы S-XIX. Соединение
- 53 047363 формулы S-XXI (где структура представляет собой галоген, например Cl, Br или I) вводят в кросссочетание с соединением формулы S-XXII кросс-сочетанием типа Сузуки, что приводит к образованию соединения формулы S-XXIII. Защитная группа PG3, например, бензильный фрагмент, затем можно удалить с получением соединения формулы S-XXIV. Образовавшуюся фенольную функциональную группу затем можно заменить трифлатной группой, что приведет к соединению общей формулы S-XXV. Затем группу -OTf можно заменить на фрагмент -NH2 посредством реакции, катализируемой переходным металлом, такой как сочетание Бухвальда, например, с трет-бутилкарбаматом или бензофенонимином, с последующим снятием защиты с получением соединения общей формулы S-XIX. Метод, описанный на Схеме 6а, может также применяться, когда в качестве исходного материала используется галогенида индазола S-XXI. В качестве альтернативы галогенида индазола может подвергаться литиево-галогеновому обмену. Образующиеся ариллитиевые частицы могут вступать в реакцию с альдегидом типа S-XXVIII с образованием соединений формулы S-XXIX. Дальнейшая разработка структур формулы S-XXIX описана на Схеме 7.
Схема 6а
Схема 6b изображает синтез соединения формулы S-XXII из соединения формулы S-XXVI в реакции Сузуки с 4,4,5,5-тетраметил-2-[(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил]-1,3,2диоксаборолана.
Схема 6b
На Схеме 7 описан синтез соединения формулы S-XXXI. За реакцией трансметаллирования соединения формулы S-XXVII (X в структуре представляет галоген, например Br или I) следует присоединение к альдегиду общей формулы S-XXVIII с получением спиртового соединения формулы S- XXIX, который затем восстанавливают до соединения формулы S-XXX. Снятие защиты PG2 соединения формулы S-XXX приводит к образованию соединения формулы S-XXXI.
Схема 7
Схема 8 описывает общий синтез соединений формулы S-XXI и их продуктов.
Когда R1, например, представляет собой водород и Y представляет собой водород, тогда R1 может
- 54 047363 быть преобразован в соответствующую ацильную группу через хлорангидрид и кислоту Льюиса (например, InBr3) в неполярном апротонном растворителе (например, дихлорэтане). Новообразованная кетонная группа может быть частично восстановлена до спирта или полностью восстановлена до соответствующего алкана. Дальнейшие превращения кетонной группы очевидны для специалистов в данной области. Во втором примере, где Ri представляет собой водород и Y представляет собой подходящую защитную группу (например, тозил), тогда R1 может быть превращен в йодид с помощью йодирующего агента (например, NIS) с использованием доступных в литературе методик.
Схема 8
Схема 9 описывает общий синтез соединений формулы S-XXXIII. 4-Бром-6-хлорпиридазин-3-амин может быть превращен в соответствующий 4-арил-6-хлорпиридазин-3-амин (S-XXXII) с использованием, например, ArB(OH)2 (например, фенилбороновой кислоты) и палладиевый катализатор (например, PdCl2(PPh3)2) в типичных условиях реакции Сузуки-Мияура. Последующее превращение аминогруппы в Cl в типичных условиях реакции Зандмейера (например, CuCl2, трет-Bu-ONO, ацетонитрил, нагревание) дает соединения типа S-XXXIII.
Схема 9
Схема 10 описывает общий синтез соединений формулы S-XXXVI. Соединения формулы S-XXXIV могут быть введены в кросс-сочетание с фенолом HO-CE-HD посредством реакции кросс-сочетания, опосредованной Cu (I), в ДМСО с основанием (например, K2CO3) при повышенной температуре с получением промежуточных соединений типа S-XXXV. Последующий гидролиз хлорпиридазина с уксусной кислотой и ацетатной солью (например, NaOAc) дает продукты формулы S-XXXVI, из которых можно выделить желаемый региоизомер. В контексте Схемы 10 группа HD может содержать общую защитную группу, которая может быть отщеплена на стадии промежуточных соединений S-XXXV или в конце синтеза с получением соединения формулы S-XXXVI.
Схема 10
Синтез соединений формулы S-XXXVII можно проводить с использованием литературных методик. Например, сложный алкиниловый эфир может быть соединен с защищенным анилином с использованием катализатора Ru в условиях, описанных в Org. Lett. 2014, 16, 3568-3571 с получением 6-броминолонов. Альтернативно, соединения формулы S-XXXVII могут быть получены другими способами, описанными в литературе, включая, но не ограничиваясь следующими примерами: (a) Kadnikov, D.V.; et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 6772. (b) Manley, P.J.; et al., Org. Lett. 2004, 6, 2433. (c) Jia, C.; Piao, D.; et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7516. (d) Inamoto, K.; et al., J. Org. Chem. 2010, 75, 3900. (e) Ferguson, I.; et al., Org. Lett. 2013, 15, 1998. (f) Fan, H.; Org. Lett. 2018, 20, 7929-7932.
Альтернативно на Схеме 11 изображен синтез соединений формулы S-XXXVII, которые могут быть получены, исходя из дигалогенированного аминоарила (S-XXXVII-a). Затем амин защищают (например, триметилацетамид) с получением промежуточного амида (S-XXXVII-b). При сильно основных условиях (например, н-buLi, ТГ Ф) S-XXXVII-b вступает в реакцию с альдегидом, содержащим желаемое замещение Rg, с получением спиртового продукта S-XXXVI-c, который окисляют (обычным окислителем; например, реагентом Десса-Мартина) на последующей стадии с получением кетона S-XXXVII-d. Кетон подвергают реакции альдольного типа с защищенным сложным эфиром (например, трет-бутил) с получением промежуточного соединения S-XXXVII-e. На конечной стадии может происходить внутримолекулярная циклизация с получением соединения формулы S-XXXVII.
- 55 047363
Схема 11
Включение соединений формулы S-XXXVII с образованием конечных продуктов может происходить с использованием аналогичных методов, как описано на Схемах 6а и 6b.
Существует несколько методов доступа к соединениям формулы XXXVIII, и они включают, но не ограничиваются ими, методы, найденные в следующих ссылках или упомянутые в них: (a) Hajra, S.; et al., Org. Lett. 2018, 20, 4540-4544. (b) Zaytsev, S. et al., Journal of Organic Chemistry (2018), 83(15), 86958709. (c) Wu, C.; et al., Organic Letters (2014), 16(7), 1960-1963. (d) Ye, N.; et al., ACS Infect Dis. 2016, 2(6), 382-392. Включение соединений формулы S-XXXVIII с образованием конечных продуктов может происходить с использованием аналогичных методов, как описано на Схемах 6а и 6b.
Как описано на Схеме 12, соединение формулы S-XXXIX получают путем кросс-сочетания соединения формулы S-VII с азаурациловым соединением формулы Int-A. Затем с бензилоксиметилацеталя можно снять защиту с помощью различных методов, описанных в литературе.
Схема 12
Фармацевтические композиции
В другом аспекте в данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие, состоящие по существу из или состоящие из соединения, как описано в данном документе, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента.
В другом аспекте в данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), как описано в данном документе, и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. В некоторых вариантах осуществления раскрытые в данном документе фармацевтические композиции, содержащие, состоящие по существу из или состоящие из соединения формулы (I), как описано в данном документе, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого разбавителя, эксципиента или носителя. В другом аспекте в данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие, состоящие по существу из или состоящие из соединения формулы (I'), как описано в данном документе, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента. Раскрытая в данном документе фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый носитель, такой как разбавители, разрыхлители, подсластители, глиданты или ароматизаторы, и может быть приготовлена в виде пероральной лекарственной формы, такой как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, суспензии, эмульсии или сиропы; или парентеральная лекарственная форма, такая как жидкости для наружного применения, суспензии для наружного применения, эмульсии для наружного применения, гели (мази и т.п.), ингаляционные агенты, средства для распыления, инъекции и т.д. Указанные лекарственные формы могут быть составлены в различных формах, например в дозированной форме для однократного или многократного введения.
Раскрытая в данном документе фармацевтическая композиция может включать эксципиенты, такие
- 56 047363 как лактоза, кукурузный крахмал и т.п., глиданты, такие как стеарат магния и т.д., эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, стабилизаторы и изотонические агенты и т.д. при желании подслащивающий агент и/или может быть добавлен ароматизатор. Примеры эксципиентов включают, без ограничения, полиэтиленгликоль (PEG), гидрогенизированное касторовое масло (НСО), кремофоры, углеводы, крахмалы (например, кукурузный крахмал), неорганические соли, противомикробные агенты, антиоксиданты, связующие/наполнители, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества (например, стеарат кальция или магния), глиданты, такие как тальк, разрыхлители, разбавители, буферы, кислоты, основания, пленочные покрытия, их комбинации и т.п. Конкретные углеводные эксципиентов включают, например: моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и т.п.; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и т.п.; полисахариды, такие как рафиноза, мелецитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и т.п.; и альдиты, такие как маннит, ксилит, мальтит, лактит, ксилит, сорбит (глюцит), пиранозилсорбит, миоинозит и т.п. Неорганическая соль или буферы включают, но не ограничиваются ими, лимонную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, нитрат калия, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и их комбинации.
Подходящие антиоксиданты для использования в настоящем раскрытии включают, например, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокси-толуол, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия и их комбинации. Дополнительные иллюстративные эксципиенты включают поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты, например Твин 20 и Твин 80, и плюроники, такие как F68 и F88 (оба доступны от BASF, Маунт Олив Тауншип, Нью-Джерси), сложные эфиры сорбитана, липиды (например, фосфолипиды, такие как лецитин и другие фосфатидилхолины (и фосфатидилэтаноламины), жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, стероиды, такие как холестерин, и хелатирующие агенты, такие как ЭДТК, цинк и другие подходящие катионы.
Кроме того, раскрытая в данном документе композиция может необязательно включать одну или более кислот или оснований. Неограничивающие примеры кислот, которые можно использовать, включают кислоты, выбранные из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, муравьиной кислоты, трихлоруксусной кислоты, азотной кислоты, хлорной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты и их комбинации. Неограничивающие примеры подходящих оснований включают основания, выбранные из группы, состоящей из гидроксида натрия, ацетата натрия, гидроксида аммония, гидроксида калия, ацетата аммония, ацетата калия, фосфата натрия, фосфата калия, цитрата натрия, формиата натрия, сульфата натрия, сульфата калия, фумарат калия и их комбинации. Количество любого отдельного эксципиента в композиции будет варьироваться в зависимости от роли эксципиента, требований к дозировке компонентов активного агента и конкретных потребностей композиции. Однако обычно эксципиент будет присутствовать в композиции в количестве от около 1 до около 99% по массе, предпочтительно от около 5 до около 98% по массе, более предпочтительно от около 15 до около 95% по массе эксципиента. Как правило, количество эксципиента, присутствующего в композиции по настоящему раскрытию выбран из следующего: по меньшей мере около 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или даже 95% по массе.
Описанные в данном документе фармацевтические композиции могут вводить пациенту-человеку сами по себе или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии, или подходящими носителями или эксципиентом(ами). Способы приготовления и введения соединений по настоящему изобретению можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания, 18-е изд., 1990.
Подходящие пути введения могут, например, включать пероральное, трансдермальное, ректальное, трансмукозальное или введение через кишечник; парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также ингаляционные, интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Описанные в данном документе фармацевтические композиции могут быть изготовлены известным способом, например, с помощью обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или таблетирования. Данные фармацевтические композиции затем могут быть составлены обычным способом с использованием одного или более известных физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты и/или вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно использовать в фармацевтике. Любые из хорошо известных методик, носители и эксципиенты могут быть использованы как подходящие и как это понимается в данной области; например в Remington's Pharmaceutical Sciences, выше. Фармацевтические композиции, подходящие для использования в раскрытых в данном документе составах, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предполагаемой цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предотвращения, облегчения или облегчения симптомов заболевания или продления выживаемости субъекта, подвергаемого лечению. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество означает
- 57 047363 количество соединения, эффективное для облегчения или облегчения симптомов заболевания или продления выживаемости субъекта, подвергаемого лечению.
Хотя точную дозировку можно определить для каждого лекарства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения относительно дозировки. Режим суточной дозировки для взрослого пациента-человека может составлять, например, пероральную дозу от 0,001 до 1000 мг каждого ингредиента, предпочтительно от 0,01 до 500 мг, например от 1 до 200 мг, или каждого активного ингредиента раскрытых в данном документе фармацевтических композиций или их фармацевтически приемлемой соли, рассчитанной в виде свободного основания или свободной кислоты, причем композицию вводят от 1 до 4 раз в день или в неделю. Альтернативно, раскрытые в данном документе композиции можно вводить путем непрерывного, такого как замедленное, отсроченное или пролонгированное высвобождение, предпочтительно в дозе каждого ингредиента до 500 мг в день. Таким образом, общая суточная доза при пероральном введении каждого ингредиента обычно находится в диапазоне от 0,1 до 2000 мг.
Способы лечения
В другом аспекте в настоящем документе раскрыты способы лечения расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, у пациента, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из этапов идентификации пациента, нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, и введение пациенту или приведение пациента в контакт с описанным в данном документе соединением.
В другом аспекте в настоящем документе раскрыты способы лечения расстройства, связанного с рецептором тироидного гормона, у пациента, причем способ включает этапы выявления пациента, нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецептором тироидного гормона, и введения пациенту или приведение пациента в контакт с соединением формулы (I), как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ лечения расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, у пациента, состоящий по существу из или состоящий из этапов выявления пациента, нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, и введения пациенту или приведения пациента в контакт с соединение формулы (I), как описано в данном документе.
В другом аспекте в настоящем документе раскрыты способы лечения расстройства, связанного с рецептором тироидного гормона у пациента, причем способ включает, состоит по существу из или состоит из этапов выявления пациента, нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецептором тироидного гормона, и введение пациенту или приведение пациента в контакт с соединением формулы (I'), как описано в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления медицинский работник, такой как врач, фельдшер, практикующая медсестра и т.п., выявляет человека нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, и/или кандидата на лечение описанным в данном документе соединением. Выявление может быть основано на результатах медицинских тестов, невосприимчивости к другим препаратам первой линии, специфической природе конкретного заболевания печени и т.п.
В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с рецептором тироидного гормона, выбрано из неалкогольного стеатогепатита (NASH), ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета, стеатоза печени, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотиреоза и рака щитовидной железы.
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения расстройства или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, способ, включающий, по существу состоящий из или состоящий из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе, при этом расстройство или заболевание выбрано из неалкогольного стеатогепатита (NASH), ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета, стеатоза печени, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотиреоза и рака щитовидной железы.
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения NASH у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе.
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения ожирения у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе.
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения гиперлипидемии у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе.
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения гиперхолестеринемии у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе. В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения диабета у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе.
- 58 047363
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения стеатоза печени у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе.
В другом аспекте раскрытые в данном документе способы селективной модуляции активности рецептора тироидного гормона бета (THR-β) включают, состоят по существу из или состоят из приведения в контакт соединения, как описано в данном документе, с рецептором тироидного гормона. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vitro или ex vivo, тогда как в других вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vivo.
В другом аспекте раскрытые в данном документе способы селективной модуляции активности рецептора тироидного гормона бета (THR-β) включает приведение в контакт соединения формулы (I), как описано в данном документе, с рецептором тироидного гормона. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vitro или ex vivo, тогда как в других вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vivo. В некоторых вариантах осуществления способ избирательной модуляции активности рецептора тироидного гормона бета (THR-β) по существу состоит из или состоит из приведения в контакт соединения формулы (I), как описано в данном документе, с рецептором тироидного гормона.
В другом аспекте раскрытые в данном документе способы селективной модуляции активности рецептора тироидного гормона бета (THR-β) включают, по существу состоят из или состоят из приведения в контакт соединения формулы (I'), как описано в данном документе, с рецептором тироидного гормона. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vitro или ex vivo, тогда как в других вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vivo.
В другом аспекте раскрытые в данном документе способы селективной модуляции активности рецептора тироидного гормона бета (THR-β) включают, состоят по существу из или состоят из приведения в контакт композиции, описанной в данном документе, с рецептором тироидного гормона. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vitro или ex vivo, тогда как в других вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vivo.
Примеры
Следующие ниже примеры аспектов настоящего изобретения не ограничивают его объем. Представлены условия получения нескольких раскрытых в данном документе соединений. Методики синтеза общих промежуточных продуктов представлены только один раз. Химические названия были созданы с использованием Marvin 17.28.0 или Chemdraw 18.1.
Таблица условных сокращений.
В настоящем раскрытии используются следующие сокращения:
| Ас | Ацетат |
| ACN | Ацетонитрил |
| безводн. | Безводный |
| водн. | Водный |
| Ви | Бутил |
| CAN | Нитрат церия-аммония |
| КОНЦ. | Концентрированный |
| дхм | Дихлорметан |
| DIPEA | N.N-Диизопропилэтиламин |
| DMA | N.N-димстилацстамид |
| ДМФА | N .N -Диметилформамид |
| ДМСО | Димстилсульфоксид |
| DPPA | Дифсиилфосфорилазид |
| dppf | 1,1 ’-Бис(дифенилфосфино)ферроцен |
| EA=EtOAc | Этилацетат |
- 59 047363
| ECF | Этилхлороформиат |
| Et | Этил |
| EtOH | Этанол |
| FA | Муравьиная кислота |
| Г | Г рамм(ы) |
| ч | Час(ы) |
| Me | Метил |
| МеОН | Метанол |
| МИН | Митта (ы) |
| NIS | N -иодсукцинимид |
| РЕ | Петролейный эфир |
| комн. темп. | Комнатная температура |
| насыщ, | Насыщенный |
| Sclcctfluor™ | 1 -X лорметил-4-фтор-1,4диазониябицикло| 2.2.2 |октана бис(тетрафторборат) |
| TBAF | Фторид тетра-н-бутиламмония |
| TBSCL | /ирс/м-Бутилдимстилсилилхлорид |
| ТФУ | Трифторуксусная кислота |
| ТГФ | Тетрагидрофуран |
Синтез строительных блоков.
1. Синтез 3-изопропил-1Н-индол-5-ола
К перемешиваемой смеси (4-метоксифенил)гидразина (10,00 г, 72,375 ммоль, 1,0 экв.) в 100 мл АсОН добавляли изовалеральдегид (6,23 г, 0,072 ммоль, 1 экв.) по каплям при 80°С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводн. Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3-изопропил-5метокси-Ш-индола (2,6 г, 19%) в виде коричневого твердого вещества.
К раствору 3-изопропил-5-метокси-Ш-индола (9,03 г, 47,713 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (100,00 мл) добавляли трибромид бора (35,88 г, 143,217 ммоль, 3 экв.) по каплям в течение 1 ч при -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч при комн. темп. Реакционную смесь гасили добавлением H2O при 0°С. Полученную смесь экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3-изопропил-Ш-индол-5-ола (5,86 г, 56%) в виде черного масла.
2а. Синтез 5-бром-3-изопропил-Ш-индола
К перемешиваемому раствору 4-бромфенил-гидразина (50,00 г, 267,32 ммоль, 1,00 экв.) в АсОН (500 мл) добавляли изовалеральдегид (23,03 г, 267,37 ммоль, 1,00 экв.) по каплям при 80°С. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 120°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x300 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-бром-3-изопропил-Ш-индола (28 г, 44%) в виде коричневого твердого вещества.
2b. Синтез 5 -бром-3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3,2-b] пиридина:
Ts
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (2,0 г, 8,36 ммоль, 1 экв.), DMAP (20,44 мг, 167,29 цмоль, 0,02 экв.) и DIPEA (2,38 г, 18,40 ммоль, 2,2 экв.) в ДХМ (60 мл) добавляли TosCl (1,91 г, 10,04 ммоль, 1,2 экв.) при 20°С. Затем полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 5/1, УФ) показала, что исходный материал полностью поглотился. Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильт
- 60 047363 ровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Этилацетат в петролейном эфире = 0-10%) с получением 5-бром-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина (2,6 г, 5,61 ммоль, выход 67,0%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
2с. Синтез 5-бром-3-пентил-1 H-индазола
Η
К раствору 5-бром-2-фтор-бензальдегида (25 г, 123,15 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли бром(пентил)магний (1 М, 184,73 мл, 1,5 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. NH4Cl (50 мл) при 0°С, а затем разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Элюент 0-30% этилацетата/петролейного эфира) с получением 1-(5-бром-2-фтор-фенил)гексан-1-ола (9,5 г, 34,53 ммоль, выход 28%) в виде бесцветного масла.
К раствору 1-(5-бром-2-фтор-фенил)гексан-1-ола (9,5 г, 34,53 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (100 мл) добавляли 4А MS (10 г) и PDC (25,98 г, 69,05 ммоль, 2 экв.) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Элюент 0-30% этилацетата/петролейного эфира) с получением 1-(5-бром-2-фторфенил)гексан-1-она (8,2 г, 30,02 ммоль, выход 87%) в виде бледно-желтого твердого вещества. К раствору 1-(5-бром-2-фтор-фенил)гексан-1-она (5 г, 18,31 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли гидразин гидрат (2,16 г, 36,61 ммоль, 2,09 мл, чистота 85%, 2 экв.) при 20°С. Смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь добавляли к ледяной воде (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Элюент 0-20% этилацетата/петролейного эфира) с получением 5-бром-3-пентил-1Н-индазола (2 г, 7,49 ммоль, выход 41%) в виде белого твердого вещества.
3. Синтез 3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-карбальдегида
Ts
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-изопропил-1Н-индола (3,0 г, 12,6 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (50 мл) добавляли Bu4NHSO4 (0,43 г, 1,27 ммоль, 0,10 экв.) порциями при 0°С. TsCl (2,90 г, 15,26 ммоль, 1,2 экв.) добавляли по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x200 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-бром-3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индола (4,0 г, 67%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индола (4 г, 10,2 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ добавляли н-BuLi (31,2 мл, 51,0 ммоль, 5,0 экв., 1,6 М в гексане) по каплям при -78°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 40 мин при -78°С в атмосфере азота. ДМФА (3,70 г, 0,051 ммоль, 5,0 экв.) добавляли при -78°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь погасили водой (50 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x200 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-карбальдегида (1,1 г, 31%) в виде светло-желтого масла.
4. Синтез 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона о X . . .
HN N О У| X ЛуЧ U
Вг
6-Бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазин-3,5-дион (10,00 г, 52,091 ммоль, 1,00 экв.) помещали в уксусный ангидрид (50 мл) с обратным холодильником (140°С) на 5 ч. После концентрирования реакционной среды досуха выделяют осадок, а затем перекристаллизовывают из эфира с получением желаемого продук
- 61 047363 та. Желаемый продукт выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (11,6 г, чистота 95%, выход 90%). NaH (2,19 г, 54,755 ммоль, 1,10 экв., 60%) помещали в ДМФА (50 мл) в атмосфере азота. Раствор 2-ацетил-6-бром-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (11,60 г, 49,571 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (150 мл) выливали по каплям. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. а затем добавляли [(хлорметокси)метил]бензол (8,54 г, 54,53 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали, затем продолжали перемешивание в течение 18 ч при комн. темп. После концентрирования досуха полученный остаток обрабатывали H2O (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (ЕА) (3x500 мл). После сушки над Na2SO4 органическую фазу упаривают, полученное прозрачное масло очищают и выделяют 15 г кристаллов. Кристаллы помещали в EtOH (400 мл) в присутствии TsOH (100,0 мг, 0,581 ммоль, 0,01 экв.). Данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем концентрировали досуха. Остаток переносили в H2O, а затем экстрагировали ЕА. После сушки и упаривания органических фаз желаемый продукт получали в виде желтого масла (9,5 г, желтое масло, чистота 90%, выход 61%).
5а. Синтез 6-бром-2-метил-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона
Br
о
BSA, СН3|, ACN Вг д2°С, 20 ч н I
К перемешиваемому раствору 6-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазин-3,5-диона (200,0 мг, 1,04 ммоль, 1,0 экв.) в ACN (5 мл) добавляли BSA (529,8 мг, 2,61 ммоль, 2,5 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 82°С в атмосфере аргона, а затем добавляли CH3I (251,4 мг, 1,77 ммоль, 1,7 экв.) по каплям при 82°С, продолжали перемешивать 20 ч при 82°С. Смесь оставляли охлаждаться до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении, а затем растворяли в ДХМ, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 6-бром-2-метил-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (870 мг, 69%) в виде желтого твердого вещества.
5b. Синтез 6-бром-2-этил-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона.
6-Бром-2-этил-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-бром2-метил-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона, используя 2,5 экв. йодэтана вместо 1,7 экв. CH3I.
6. Синтез 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1H-индола
К перемешиваемому раствору 3-изопропил-1H-индол-5-ола (1,00 г, 5,71 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ добавляли трет-бутоксид калия (0,64 г, 5,70 ммоль, 1,0 экв.) по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комн. темп. После завершения реакции полученную смесь концентрировали под вакуумом и повторно растворяли в ДМФА. Вторая реакционная колба: К перемешиваемому раствору 1,2,3-трихлор-5-нитробензола (1,29 г, 5,70 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА добавляли содержимое первой реакционной колбы при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С, а затем нагревали до 100°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-изопропил1Н-индола (1,3 г, 55%) в виде желтого твердого вещества.
7. Синтез 5-(2,6-диметил-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1H-индола
К перемешиваемой смеси 3-изопропил-Ш-индол-5-ола (5,10 г, 29,10 ммоль, 1,0 экв.) в 50 мл ДМСО добавляли K2CO3 (4,42 г, 32,0 ммоль, 1,1 экв.) и 2-фтор-1,3-диметил-5-нитробензол (4,92 г, 29,1 ммоль, 1,0 экв.) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-(2,6-диметил-4нитрофенокси)-3-изопропил-Ш-индола (6 г, 64%) в виде светло-желтого твердого вещества.
8. Синтез 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола
- 62 047363
К раствору 5-гидроксииндола (16,0 г, 120,2 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (320 мл) добавляли трет-бутоксид калия (13,48 г, 120,2 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С. Через 20 мин смесь концентрировали для удаления ацетонитрила и растворяли в НХдиметилформамиде (320 мл). Затем 1,2,3-трихлор-5нитробензол (27,21 г, 120,2 ммоль, 1,00 экв.) добавляли при 0°С. Полученный раствор перемешивали при 100°С в течение ночи, а затем гасили водой (300 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x500 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 28 г (выход 68%) 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола в виде желтого твердого вещества.
9. Синтез 5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина
К перемешиваемому раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-изопропил-Ш-индола (1,29 г, 3,532 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (50,00 мл) добавляли TsCl (0,81 г, 4,239 ммоль, 1,2 экв.) в толуоле (10 мл), KOH (50%) (21,4 мл), Bu4NHSO4 (0,12 г, 0,353 ммоль, 0,1 экв.) по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при комн. темп. После завершения реакции полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индола (1,40 г, 75%) в виде желтого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индола (1,40 г, 2,73 ммоль, 1,0 экв.) и NH4Cl (1,16 г, 21,62 ммоль, 8,0 экв.) в EtOH (50 мл) и H2O (25 мл) добавляли порошок Fe (0,75 г, 13,514 ммоль, 5,00 экв.) порциями при комн. темп. в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С в атмосфере азота. Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали ЕА. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали ЕА, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина (1,11 г, 78%) в виде белого твердого вещества.
10. Синтез 4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметиланилина
ΥΧ
Ts
К перемешиваемой смеси 5-(2,6-диметил-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1Н-индола (5,00 г, 15,414 ммоль, 1,00 экв.) в 50 мл толуола добавляли TsCl (3,53 г, 0,018 ммоль, 1,2 экв.), Bu4NHSO4 (0,52 г, 0,002 ммоль, 0,1 экв.), KOH (50 мл) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и гасили водой (50 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем в гексане с получением 5-(2,6-диметил-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индола (5,8 г, 79%) в виде светло-желтого твердого вещества. К перемешиваемой смеси 5-(2,6-диметил-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индола (5,80 г, 12,120 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (70 мл) порциями добавляли Pd/C (1,74 г). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали, фильтрпрессную лепешку промывали MeOH (1x500 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметил-анилина (3,2 г, 59%) в виде светло-желтого твердого вещества.
11. Синтез 4-[[3-изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5 -ил] метил] -3,5-диметиланилина
К перемешиваемому раствору №(4-бром-3,5-диметилфенил)-2,2,2-трифтор-ацетамида (260,16 мг, 0,879 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота добавляли MeLi-LiBr (1,7 мл, 1,76 ммоль, 2,0 экв., 1 M в эфире) при -78°С. Затем t-BuLi (1,6 мл, 2,64 ммоль, 3,00 экв., 1,6 М в гексане) добавляли по каплям при -78°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С. 3-Изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-карбальдегид (300 мг, 0,879 ммоль, 1,0 экв.) добавляли при -78°С. Полученную смесь
- 63 047363 перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. Реакционный раствор гасили водой (10 мл) при комн. темп. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 2,2,2-трифтор-Х-(4-[гидрокси[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)ацетамида (300 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. Раствор 2,2,2-трифтор-№(4-[гидрокси[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)ацетамида (300,0 мг, 0,537 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (5 мл) перемешивали в атмосфере азота при 0°С. Затем раствор Et3SiH (374,7 мг, 3,22 ммоль, 6,0 экв.) в ДХМ (15 мл) и TMSOTf (7,16 мг, 0,032 ммоль, 0,06 экв.) в ДХМ (5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и 1,5 ч при комн. темп. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт, содержащий 2,2,2-трифтор-№(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)ацетамид выделяли в виде желтого твердого вещества (260 мг, чистота 85%, выход 76%). К раствору 2,2,2-трифтор-№(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)ацетамида (260,0 мг, 0,479 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (10 мл) и H2O (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при комн. темп. добавляли NaOH (76,66 мг, 1,917 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, содержащего 4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметиланилин (230 мг, чистота 90%, выход 97%).
12. Синтез 3,5-дихлор-4-[[1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5 -ил] окси] анилина
N
Ts nh2
К раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола (28,0 г, 86,65 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (720 мл) добавляли гидросульфат тетрабутиламмония (2,94 г, 8,665 ммоль, 0,10 экв.) и гидроксид калия (120,00 г, 2138,8 ммоль, 25,0 экв.) в воде (120 мл) при 0°С. 4-Толуолсульфонилхлорид (19,82 г, 103,98 ммоль, 1,20 экв.) в толуоле (720 мл) добавляли по каплям при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч и гасили водой (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x500 мл) и органические слои объединяли, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индола(34 г, выход 78%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индола (26,00 г, 54,47 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (500 мл) и воде (250 мл) добавляли пыль железа (15,21 г, 272,36 ммоль, 5,0 экв.) и хлорид аммония (23,31 г, 435,78 ммоль, 8,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали дихлорметаном (6x100 мл). Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (3x500 мл). Объединенные органические слои объединяли, промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина (23 г, выход 88%) в виде светло-желтого твердого вещества.
13а. Синтез 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2H-пиридазин-3-она
Ж ,Ν OZN Cl
NH2
К раствору 3,6-дихлорпиридазина (50,00 г, 335,64 ммоль, 1,0 экв.) в H2O (1,20 л) добавляли AgNO3 (57,02 г, 335,64 ммоль, 1,0 экв.), изомасляную кислоту (29,57 г, 335,64 ммоль, 1,0 экв.) порциями при комн. темп. в атмосфере воздуха, а затем перемешивали при 50°С в атмосфере азота. H2SO4 (98,76 г, 1006,9 ммоль, 3,0 экв.) добавляли порциями при 50°С и перемешивали при 60°С. Затем (NH4)2S2O8 (229,78 г, 1006,914 ммоль, 3,0 экв.) добавляли и перемешивали в течение 30 мин при 70°С в атмосфере азота. Смесь нейтрализовали до pH 9 раствором NaOH. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x1 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x1 л), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (30 г, 47%) в виде светло-желтого масла.
К раствору 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (20,00 г, 104,679 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (200 мл) порциями добавляли фенол, 4-амино-2,6-дихлор- (18,63 г, 104,68 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (58,16 г,
- 64 047363
420,81 ммоль, 4,02 экв.) и CuI (11,96 г, 62,81 ммоль, 0,60 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере азота. Смесь подкисляли до pH 8 конц. HCl. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x300 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропил-пиридазин-3ил)окси]-анилина (17 г, 49%) в виде зеленого твердого вещества. К раствору 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5изопропилпиридазин-3-ил)окси]анилина (17,00 г, 51,111 ммоль, 1,0 экв.) в НОАс (200 мл) добавляли NaOAc (24,33 г, 178,89 ммоль, 3,50 экв.) порциями. Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Смесь добавляли NaOH (12,27 г, 306,77 ммоль, 6,0 экв.) и MeOH (200 мл) порциями. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С в атмосфере азота. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x200 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4изопропил-2Н-пиридазин-3-она (11 г, 69%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
13b. Синтез 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3-ил)окси]анилина I С|
О Ν СГ ΝΗ2
Смесь 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (80,0 г, 419 ммоль, 1,00 экв.), 4-амино-2,6-дихлорфенола (74,5 г, 419 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (232 г, 1675 ммоль, 4,0 экв.) и CuI (47,9 г, 251 ммоль, 0,6 экв.) в ДМСО (800 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. После охлаждения до 25°С, затем раствор выливали в ледяную воду (3 л) и pH смеси доводили до 8 соляной кислотой (3н.). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x1 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x1 л), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя с соотношением петролейным эфира к этилацетату (РЕ:ЕА), равным 5:1) с получением 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3ил)окси]анилина (35,0 г, выход 24%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 332 [М+Н]+.
Смесь 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]-анилина (10,0 г, 30,1 ммоль, 1,00 экв.) и метоксида калия (21,1 г, 301 ммоль, 10,0 экв.) в MeOH (50 мл) перемешивали в течение 48 ч при 65°С. После охлаждения до 25°С значение pH смеси доводили до 6-7 с помощью соляной кислоты (1н.). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя РЕ:ЕА 5:1) с получением 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6метоксипиридазин-3-ил)окси]анилина (6,80 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 328 [М+Н]+.
14а. Синтез 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенилбороновой кислоты
В 1000 мл круглодонную колбу загружали 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2Hпиридазин-3-он (14,13 г, 44,98 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (200 мл). HCl (4,10 мл, 112,439 ммоль, 3 экв.) добавляли по каплям при 0°С. H2O (100 мл) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли NaNO2 (3,72 г, 53,971 ммоль, 1,20 экв.) и перемешивали в течение дополнительных 30 мин при 0°С. Добавляли тетрагидроксидиборан (40,32 г, 449,749 ммоль, 10,0 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Полученный раствор гасили водой (50 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x400 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка давала 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенилбороновую кислоту (6,3 г, 37%) в виде белого твердого вещества.
14b. Синтез 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3-ил)окси]фенилбороновой кислоты
К перемешиваемой смеси 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3-ил)окси]анилина (5,80 г, 17,7 ммоль, 1,00 экв.) и CuBr2 (7,89 г, 35,3 ммоль, 2,00 экв.) в ACN (40 мл) добавляли трет-бутилнитрит (4,24 мл, 35,4 ммоль, 2,0 экв.) по каплям при 0°С. Полученную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 3 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя РЕ:ЕА
- 65 047363
10:1) с получением 6-(4-бром-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-3-метоксипиридазина (3,50 г, выход 48%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 391 [М+Н]+.
Смесь 6-(4-бром-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-3-метоксипиридазина (1,00 г, 2,55 ммоль, 1,00 экв.), бис-(пинаколато)дибора (972 мг, 3,83 ммоль, 1,50 экв.), Pd(dppf)Cl2 (187 мг, 0,256 ммоль, 0,10 экв.) и KOAc (750 мг, 7,64 ммоль, 3,00 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. После охлаждения до 25°С твердые вещества фильтровали и фильтр-прессную лепешку промывали ЕА (3x20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращеннофазной хроматографией (колонка: силикагель С18; подвижная фаза, А: вода (содержащая 0,5% ТФУ) и В: ACN (20 до 95% в течение 20 мин) с получением 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3ил)окси]фенилбороновой кислоты (610 мг, выход 64%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 359 [М+Н]+.
15. Синтез 2-(3,5-дихлор-4-[[3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила 1 ?
/Ύ Ί П 0 < Ji J XIX
ΝΗ Ts γ Ο
CN
К раствору 3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина (15,00 г, 33,532 ммоль, 1,0 экв.) в воде (700 мл), концентрированной соляной кислоты (336 мл) и уксусной кислоты (942 мл) добавляли нитрит натрия (4,86 г, 70,418 ммоль, 2,1 экв.) в воде (50 мл) по каплям при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Затем реакционную смесь быстро выливали к раствору этил-№-(2-цианоацетил)карбамата (7,85 г, 50,30 ммоль, 1,5 экв.) в воде (600 мл) и пиридине (336 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и фильтровали. Фильтр-прессную лепешку промывали водой (100 мл) и петролейным эфиром (200 мл), сушили при пониженном давлении с получением этил-(Z)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Hиндол-5-ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата (18,4 г, выход 80%) в виде красного твердого вещества.
К раствору дгил-ХМ2-циано-2-(2-(3,5-ди\лор-4-((Гтозил-111-индол-5-ил)окси)фенил)1'идразинилиден)ацетил)карбамата (18,40 г, 29,95 ммоль, 1,0 экв.) в ХА-диметиланетамиде (300 мл) добавляли ацетат калия (11,76 г, 119,782 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (14 г, выход 80%) в виде коричневого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (7,0 г, 12,32 ммоль, 1,0 экв.) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,210 г, 1,232 ммоль, 0,1 экв.) в дихлорметане (300 мл) добавляли N-йодсукцинимид (4,16 г, 18,47 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 0°С и гасили водой (200 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл) и объединяли органические слои, промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (2x500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-карбонитрила (5,30 г, выход 43%) в виде коричневого твердого вещества.
16. Синтез 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрила
К раствору 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2H-пиридазин-3-она (500 мг, 1,591 ммоль, 1,0 экв.) в НОАс (43,8 мл, 764,03 ммоль) и HCl (15,3 мл, 503,55 ммоль) добавляли NaNO2 (230,59 мг, 3,34 ммоль, 2,1 экв.) в H2O (33,4 мл) по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С в атмосфере азота. Вышеуказанный раствор быстро выливали во вторую реакционную колбу, в которую помещали этил7Ы-(2-цианоацетил)карбамат (372,75 мг, 2,387 ммоль, 1,5 экв.) и H2O (40,9 мл) в пиридине (20 мл) при 0°С. Полученную смесь выдерживали в течение 30 мин при 0°С. Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали РЕ и H2O (3x300 мл) с получением этил№[^)-циано(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]гидразин-1-илиден)карбонид]карбамата, который также может быть назван этил-^)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5
- 66 047363 изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)-карбаматом (наименование генерировали с помощью Chemdraw) (640 мг, 84%) в виде оранжевого твердого вещества. К раствору этил-С-[(А)-циано('2-[3,5-дихлор-4-[('5-изопропил-6-оксо-1И-пиридазин-3-ил)окси|фенил|гидразин1-илиден)карбонид]карбамата, который также может быть назван этил-^)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбаматом (640,00 мг, 1,330 ммоль, 1,00 экв.), в DMA (13,36 мл) добавляли KOAc (261,01 мг, 2,660 ммоль, 2,00 экв.) порциями при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 120°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (4x100 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали. Это привело к образованию 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Ипиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4И-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (590 мг, 102%) в виде темнооранжевого твердого вещества.
17. Синтез 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1И-пиридазин-3ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона
Вг
К раствору 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1И-пиридазин-3-ил)окси]фенилбороновой кислоты (5,00 г, 11,663 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (200 мл) перемешивали при комн. темп. добавляли 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2И-1,2,4-триазин-3,5-дион (4,37 г, 13,995 ммоль, 1,2 экв.), Си(ОАс)2 (4,24 г, 23,326 ммоль, 2 экв.) и пиридин (1,85 г, 23,326 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комн. темп. в атмосфере кислорода, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка давала 4-[(бензилокси)метил|-6-бром-2-[3,5дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1И-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-дион (2,2 г, выход 28%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
18. Синтез ('Е)-И-[3,5-дихлор-4-('[3-йод-1И-пирроло[3,2-Ь|пиридин-5-ил|окси)фенил|-НС- диметилметанимидамида
CI
В 8 мл сосуд загружали 6-хлор-2-метил-3-нитропиридин (20,00 г, 115,895 ммоль, 1,0 экв.), фенол, 4-амино-2,6-дихлор- (24,76 г, 139,07 ммоль, 1,2 экв.), K2CO3 (48,05 г, 347,69 ммоль, 3,0 экв.) и ДМФА (200 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь гасили водой (400 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем и элюировали ЕА:РЕ (0-40% в течение 30 мин) с получением желаемого продукта 3,5-дихлор-4-[(6-метил-5-нитропиридин-2-ил)окси|анилина (36,4 г, 91%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 314 [М+Н|+.
К раствору 3,5-дихлор-4-[(6-метил-5-нитропиридин-2-ил)окси|анилина (36,40 г, 115,88 ммоль, 1,0 экв.) и (диметоксиметил)диметиламина (33,14 г, 278,1 ммоль, 2,4 экв.) в диметилформамиде (400 мл) добавляли TEA (11,73 г, 115,9 ммоль, 1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при 100°С. Смесь охлаждали до 60°С и концентрировали при пониженном давлении для удаления половины ДМФА. Полученный раствор пускали на следующую стадию без дополнительной обработки.
Раствор (Е)-№-(3,5-дихлор-4-((6-((Е)-2-(диметиламино)винил)-5-нитропиридин-2-ил)окси)фенил)Ν,Ν-диметилформимидамида (49,17 г, 115,89 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (200 мл) и MeOH (400 мл) добавляли Pd/C (10,0 г, 93,967 ммоль, 0,81 экв.) и NaOAc (9,51 г, 115,89 ммоль, 1,0 экв.) в атмосфере водорода. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через слой целита и промывали MeOH (50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем и элюировали ЕА:РЕ (0-70% в течение 30 мин) с получением желаемого продукта (E)-N'-(3,5дихлор-4-[1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-илокси]фенил)-N,N-диметилметанимидамида (21,5 г, 45%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 349 [М+Н|+.
Раствор (Е)-N'-(3,5-дихлор-4-[1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-илокси]фенил)-N,N-диметилметанимидамида (5,00 г, 14,32 ммоль, 1,0 экв.) и I2 (4,00 г, 15,75 ммоль, 1,1 экв.) в диметилформамиде (50 мл) добавляли KOH (3,21 г, 57,27 ммоль, 4,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили водой (80 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органи
- 67 047363 ческие слои объединяли, промывали солевым раствором (2x80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали с РЕ:ЕА 5:1 с получением желаемого продукта (E)-N'-[3,5дихлор-4-(|3-йод-1Н-пирроло|3,2-Ь|пиридин-5-ил|окси)фенил|-К,К-диметилметанимидамида (5,9 г, 78%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 475 [М+Н]+.
19. Синтез 3,5 -дихлор-4-( [3 -изопропил-1 Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-5 -ил]окси)анилина
К раствору (Е)-№-[3,5-дихлор-4-([3-йод-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси)фенил]^^диметилметанимидамида (3,0 г, 6,31 ммоль, 1,0 экв.), K3PO4 (2,01 г, 9,471 ммоль, 1,5 экв.) и 1,1'-бис-(дитрет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (0,410 г, 0,631 ммоль, 0,10 экв.) в диоксане (75 мл) и H2O (15 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (4,24 г, 25,26 ммоль, 4,0 экв.) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С и гасили водой (100 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x150 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колонкой и элюировали ЕА:РЕ (0-50% в течение 30 мин) с получением желаемого продукта (Е)-№-(3,5-дихлор-4-[[3-(проп-1-ен-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси]фенил)-^№диметилметанимидамида (430 мг, 14%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 389 [М+Н]+.
К раствору (Е)-№(3,5-дихлор-4-[[3-(проп-1-ен-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси]фенил)Ν,Ν-диметилметанимидамида (400,0 мг, 1,028 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (25 мл) добавляли Pd/C (250,0 мг, 2,349 ммоль, 2,3 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через слой целита и промывали MeOH (20 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (Е)-№-[3,5-дихлор-4-([3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси)фенил]-^№диметилметанимидамида (380 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 391 [М+Н]+.
К раствору (Е)-№-[3,5-дихлор-4-([3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси)фенил]-^№ диметилметанимидамида (380,0 мг, 0,97 ммоль, 1,0 экв.) в этиловом спирте (25 мл) добавляли этилендиамин (262,6 мг, 4,37 ммоль, 4,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 3,5-дихлор-4-([3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил|окси)анилина (350 мг, неочищенный) в виде желтого полутвердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 336 [М+Н]+.
20. Синтез 4-[(бензилокси)метил|-6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3-ил)окси|фенил]-2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона
Смесь 3,5-дихлор-4-[(5 -изопропил-6-метоксипиридазин-3 -ил)окси] фенилбороновой кислоты (400 мг, 1,12 ммоль, 1,0 экв.), 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (398 мг, 1,28 ммоль, 1,15 экв.), PdAmphos(Cl)2 (79,3 мг, 0,112 ммоль, 0,1 экв.) и K3PO4 (713 мг, 3,36 ммоль, 3,0 экв.) в 1,4-диоксане (8 мл)/воде (0,8 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. После охлаждения до 25°С твердые вещества фильтровали и фильтр-прессную лепешку промывали ЕА (3x15 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя РЕ:ЕА 1:1) с получением 4-[(бензил-окси)метил]-6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6метоксипиридазин-3-ил)окси]фенил]-2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (190 мг, выход 30%) в виде светло желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 544 [М+Н]+.
21. Методики синтеза 2-(4-(бензилокси)-2,6-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолана:
К раствору 5-бензилокси-2-бром-1,3-диметилбензола (1 г, 3,43 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2- 68 047363
[(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил]-1,3,2-диоксаборолана (1,84 г, 6,87 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 8н. водн. KOH (858,57 мкл, 6,86 ммоль) с последующим добавлением Pd[P(трет-Bu)3]2 (87,75 мг, 171,71 мкмоль) при комн. темп. (~15°С) под защитой в атмосфере N2. Затем смесь перемешивали при 30°С в течение 18 ч. ТСХ (РЕ:ЕА 10:1, проявленная I2) показала, что бромид полностью поглощен, и образовались два новых пятна. Смесь разбавляли водой (40 мл), экстрагировали этилацетатом (50x2 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией на силикагеле (Элюент 0-2% этилацетата/петролейного эфира) с получением желаемого 2-(4-(бензилокси)-2,6-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (870 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества.
22. Синтез [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5диметилфенил]трифторметансульфоната
К раствору 5-бром-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридина (1,0 г, 2,54 ммоль, 1 экв.) и 2-[(4-бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,79 г, 5,09 ммоль, 2 экв.) в диоксане (30 мл) и H2O (6 мл) добавляли дихлорпалладий; трис-о-толилфосфан (299,79 мг, 381,39 мкмоль, 0,15 экв.) и K3PO4 (1,62 г, 7,63 ммоль, 3 экв.) при 20°С под защитой в атмосфере N2. Затем полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере N2. Объединенную смесь (объединенную с загрузкой 300 мг) разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Этилацетат в петролейном эфире = 0-10%) с получением 5-[(4-бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридина (1,36 г, 2,44 ммоль, выход 74%, чистота 96,5%) в виде желтого твердого вещества. К раствору 5-[(4бензилокси-2,6-диметилфенил)метил] -3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3,2-Цпиридина (1,36 г, 2,52 ммоль, 1 экв.) в MeOH (20 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли Pd-C (10%, 1,07 г) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували H2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 (50 фунтов/кв. дюйм) при 35°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат в петролейном эфире) с получением 4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил]метил] -3,5-диметил-фенола (1 г, 2,23 ммоль, выход 88%) в виде белого твердого вещества. К раствору 4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметил-фенола (1 г, 2,23 ммоль, 1 экв.) и пиридина (440,84 мг, 5,57 ммоль, 2,5 экв.) в ДХМ (25 мл) при 0°С медленно добавляли по каплям Tf2O (754,76 мг, 2,68 ммоль, 441,38 мкл, 1,2 экв.). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между H2O (30 мл) и ДХМ (30 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (10 млх3), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]трифторметансульфоната (1,25 г, 2,15 ммоль, выход 97%) в виде бесцветной смолы.
23. Синтез 4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметиланилина:
Ts
К раствору [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5диметилфенил]трифторметансульфоната (300 мг, 516,67 мкмоль, 1 экв.) и трет-бутилкарбамата (121,05 мг, 1,03 ммоль, 2 экв.) в диоксане (8 мл) добавляли Pd2(dba)3 (47,31 мг, 51,67 мкмоль, 0,1 экв.), (5-дифенилфосфанил-9,9-диметилксантен-4-ил)дифенилфосфан (59,79 мг, 103,33 мкмоль, 0,2 экв.) и Cs2CO3 (505,03 мг, 1,55 ммоль, 3 экв.) при 20°С под защитой в атмосфере N2. Затем полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере N2. ЖХМС показал, что реакция завершилась. Смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (50x3 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (Этилацетат в петролейном эфире = 0-10%) с получением трет-бутил-N[4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил]метил] -3,5-диметилфенил]карбамата (200 мг, 350,19 мкмоль, выход 68%, чистота 95,9%) в виде светло-желтого твердого вещества. К раствору
- 69 047363 трет-бутил4-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)-пирроло[3,2-Ь]пирвдин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]карбамата (170 мг, 310,39 мкмоль, 1 экв.) в MeOH (3 мл) добавляли 4 М HCl газа в MeOH (8 мл) при 20°С. Затем полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. MeOH удаляли при пониженном давлении, и остаток разделяли между ЕА (50 мл) и H2O (50 мл). ЕА фазу снова промывали H2O (50 мл). Объединенные водные слои доводили до pH 7-8 насыщ. водн. NaHCO3, затем экстрагировали ЕА (50x2 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметил-анилина (120 мг, 261,40 мкмоль, выход 84%, чистота 97,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.
24. Синтез 2,2,2-трифтор-М(4-формил-3,5-диметилфенил)ацетамида
Трифторуксусный ангидрид (2 экв., 5,63 мл) добавляли к раствору 4-йод-3,5-диметиланилина (1 экв., 5 г, 20,24 ммоль) в безводном ДХМ (150 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХМ (2x150 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ) с получением 2,2,2-трифтор4-(4-йод-3,5-диметилфенил)ацетамида (6,35 г, 91%) в виде белого твердого вещества.
Безводный ТГФ (35 мл) добавляли к смеси 2,2,2-трифтор-М(4-йод-3,5-диметилфенил)ацетамида (1 экв., 2,40 г, 7 ммоль) и NaH 60% (1,5 экв., 420 мг) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч, затем охлаждали до -78°С и трет-BuLi (2,4 экв., 9,88 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Затем безводный ДМФА (5 экв., 2,71 мл) добавляли и реакционную смесь дополнительно перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гидролизовали насыщ. водн. NH4Cl (5 мл), выливали в ДХМ (250 мл) и промывали 4 раза солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь перекристаллизовывали из горячего EtOH с получением 2,2,2-трифтор-М(4-формил-3,5-диметилфенил)ацетамида (317 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества. Супернатант перекристаллизовывали из горячего толуола с получением еще порции 2,2,2-трифтор4(4-формил-3,5-диметилфенил)ацетамида (909 мг, 53%) в виде светло-желтого твердого вещества.
25. Синтез 3,5-диметил-4-((3-пентил-Ш-индазол-5-ил)метил)анилина
Безводный ТГФ (8,3 мл) добавляли к смеси 5-бром-3-пентил-Ш-индазола (1 экв., 668 мг, 2,5 ммоль) и NaH 60% (1,5 экв., 150 мг) при 0°С, в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до -78°С и н-BuLi (1,5 экв., 2,34 мл), добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Затем раствор 2,2,2-трифтор4-(4формил-3,5-диметилфенил)ацетамида (1 экв., 613 мг) в безводном ТГФ (8,3 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при -78°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при данной температуре в течение 1,75 ч и окончательно гидролизовали насыщ. водн. NH4Cl (5 мл), выливали в ДХМ (100 мл) и промывали 3 раза водой. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 20 до 40% ЕА в циклогексане) с получением 2,2,2-трифтор-N-(4-(гидрокси(3-пентил-1H-индαзол-5-ил)метил)-3,5диметилфенил)ацетамида (317 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. Раствор Et3SiH (6 экв. 0,71 мл) в безводном ДХМ (20 мл) с последущим добавлением раствора TMSOTf (0,075 экв., 0,01 мл) в безводном ДХМ (7 мл) по каплям добавляли раствор 2,2,2-трифтор4-(4-(гидрокси(3-пентил-Ш-индазол-5ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (1 экв., 317 мг, 0,73 ммоль) в безводном ДХМ (7 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, в этот момент ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при 25°С. Через 19 ч еще Et3SiH (6 экв., 0,71 мл) и TMSOTf (0,075 экв., 0,01 мл) добавляли и реакционную смесь дополнительно перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл), и водную фазу экстрагировали 3 раза ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 30% ЕА в циклогексане) с получением М(3,5-диметил-4-((3-пентил-Ш-индазол-5ил)метил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (144 мг, 47%) в виде белого твердого вещества.
NaOH (4 экв., 54 мг) добавляли к раствору М(3,5-диметил-4-((3-пентил-1Н-индазол-5-ил)метил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (1 экв., 141 мг, 0,34 ммоль) в MeOH (7 мл) и воде (1,4 мл) в атмосфере
- 70 047363
N2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 90 ч. Затем реакционную смесь гасили водой (30 мл). Полученный раствор экстрагировали ДХМ (3x20 мл) и объединяли органические слои промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,5-диметил-4-((3-пентил-1Н-индазол-5-ил)метил)анилина (105 мг, 97%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 1. Синтез соединения 1
К перемешиваемому раствору 3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]метил]анилина (1,11 г, 2,277 ммоль, 1,00 экв.) в HCl (21,90 мл), НОАс (62,50 мл) и Н2О (47,68 мл) добавляли NaNO2 (0,32 г, 4,566 ммоль, 2 экв.) в Н2О (4,2 мл) по каплям в течение 1 ч при 0°С. Во вторую реакционную колбу помещали этил-М-(2-цианоацетил)карбамат (0,53 г, 3,424 ммоль, 1,5 экв.) в H2O (58,41 мл) и пиридине (22,35 мл) в течение 10 мин при 0°С. Вышеуказанный раствор быстро выливали во вторую реакционную колбу в течение 30 мин при 0°С. Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и РЕ. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Это привело к образованию этил-Ы-[(2)-циано [2-(3,5-дихлор-4-[[3 -изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил] метил] фенил)гидразин-1-илиден]карбонид]карбамата, который также может быть назван этил-(2)-(2-циано-2(2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-1-тозил-1Н-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбаматом, в виде красного твердого вещества. К перемешиваемому раствору этил-М-[(2)-циано[2-(3,5-дихлор-4-[[3изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)гидразин-1-илиден]карбонил]карбамата, который также может быть назван этил-(2)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-1-тозил-1Ниндол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат (1,16 г, 1,773 ммоль, 1,00 экв.) в DMA (20,00 мл) добавляли KOAc (0,35 г, 3,546 ммоль, 2 экв.) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 120°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) при комн. темп.
Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой (3x10 мл). Твердое вещество сушили в течение ночи при комн. темп. с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (521,2 мг, 45%) в виде красного твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (521,20 мг, 0,854 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (20,00 мл) добавляли TBAF (20 мл) порциями при комн. темп. в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при 65°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили H2O. Полученную смесь экстрагировали ЕА, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (ДХМ:MeOH 16:1) с получением неочищенного продукта (200 мг). Неочищенный продукт (200 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-1Н-индол-5-ил)окси]фенил]3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (11,5 мг, 3%, соединение 1) в виде желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d;) δ м.д.: 10,67-10,60 (м, 1H), 7,77 (с, 2Н), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 1Н), 6,82 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 2,94 (п, J=7,0 Гц, 1Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 2. Синтез соединения 2
- 71 047363
В 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, поддерживая в инертной атмосфере азота, загружали 4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметиланилин (450,00 мг, 1,003 ммоль, 1,00 экв.) в конц. HCl (9,60 мл), АсОН (27,40 мл) и H2O (20,9 мл). К перемешиваемому раствору добавляли NaNO2 (145,35 мг, 2,107 ммоль, 2,1 экв.) в H2O (1,8 мл) и по каплям в течение 45 мин при 0°С. Во вторую реакционную колбу помещали метил-Ы-(2-цианоацетил)карбамат (213,85 мг, 1,505 ммоль, 1,50 экв.) в H2O (25,6 мл) и пиридине (9,80 мл) в течение 10 мин при 0°С. Вышеуказанный раствор быстро выливали во вторую реакционную колбу в течение 30 мин при 0°С. Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и РЕ. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Это привело к образованию этил-Ы-[(7)-циано[2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)гидразин-1-илиден]карбонид]карбаматом, который также может быть назван этил-(7)-(2-циано-2-(2-(4-((3-изопропил-1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)-3,5-диметилфенил)гидразинилиден)ацетил)карбаматом в виде красного твердого вещества. К перемешиваемому раствору этил-Ы-[(7)-циано[2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)гидразин-1-илиден]карбонид]карбамата, который также может быть назван этил-(7)-(2-циано-2-(2-(4-((3изопропил-1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)-3,5-диметилфенил)гидразинилиден)ацетил)карбаматом (наименование генерировали с помощью Chemdraw) (560,0 мг, 0,910 ммоль, 1,00 экв.) в DMA (10,00 мл) добавляли KOAc (178,52 мг, 1,819 ммоль, 2,0 экв.) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 120°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) при комн. темп. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (350 мг, 56%) в виде красного твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (330,00 мг, 1 экв.) в ТГФ добавляли TBAF (1 M в ТГФ) (8,00 мл) при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 48 ч при 65°С. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным N2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка позволила получить 2-[4-[(3-изопропил-1H-индол-5-ил)окси]-3,5-диметилфенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (132,3 мг, 54%) в виде желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ м.д.: 10,66 (с, 1Н), 7,29-7,20 (м, 3Н), 7,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 2,94 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,10 (с, 6Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 3. Синтез соединения 3
В первой реакционной колбе к раствору 4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]метил]-3,5-диметиланилина (480,00 мг, 1,075 ммоль, 1,00 экв.) в концентрированной HCl (9,60 мл), НОАс (28,80 мл) и H2O (22,4 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при 0°С, добавляли NaNO2 (155,72 мг, 2,257 ммоль, 2,1 экв.) в H2O (22,4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Во второй реакционной колбе раствор этил-Ы-(2-цианоацетил)карбамата (251,72 мг, 1,612 ммоль, 1,50 экв.) в H2O (27,2 мл) и пиридине (9,60 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Содержимое первой реакционной колбы быстро перелили во вторую реакционную колбу, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой (3x50 мл) и РЕ (3x50 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 520 мг, чистота 80%, выход 63%. К раствору этил-Ы-[(7)-циано[2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)гидразин-1-илиден]-карбонил]карбамата, который также может быть назван этил-(7)-(2-циано-2(2-(4-((3-изопропил-1-тозил-Ш-индол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)гидразинилиден)ацетил)карбаматом (350,00 мг, 0,570 ммоль, 1,0 экв.) в DMA (8,0 мл) перемешивали при комн. темп. добавляли KOAc (111,94 мг, 1,141 ммоль, 2,0 экв.).
Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) при комн. темп. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией и промы
- 72 047363 вали водой (3x10 мл). Твердое вещество сушили в вакууме в течение 2 ч при 60°С с получением 2-(4-[[3изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4триазин-6-карбонитрила. Желаемый продукт выделяли в виде темно-оранжевого твердого вещества, 250 мг, чистота 80%, выход 62%. К раствору 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]метил]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (200,00 мг, 0,352 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (5,00 мл) перемешивали в атмосфере азота при 0°С добавляли TBAF (10,57 мл, 10,570 ммоль, 30,00 экв., 1 M в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Образец очищали с получением 2-(4-((3-изопропил-Ш-индол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)-3,5диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества (соединение 3, 29,7 мг, чистота 99%, выход 20%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д.: 13,00 (шир., 1Н), 10,63 (с, 1H), 7,19-7,22 (м, 2Н), 7,14 (с, 2Н), 7,01 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,68-6,71 (м, 1H), 4,11 (с, 2Н), 3,00-3,04 (м, 1H), 2,27 (с, 6Н), 1,24-1,25 (м, 6Н).
Пример 4. Синтез соединения 4
В 50 мл автоклав загружали 2-(3,5-дихлор-4-[[3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбонитрил (1,00 г, 1,44 ммоль, 1,00 экв.), дихлор[1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (0,11 г, 0,144 ммоль, 0,10 экв.), триэтиламин (0,44 г, 4,32 ммоль, 3,00 экв.), метанол (10 мл).
Содержимое автоклава помещали в атмосферу оксида углерода (30 атм.). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 90°С. Катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 500 мг (выход 67%) метил-5-[2,6-дихлор-4-(6циaно-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триaзин-2-ил)фенокси]-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-кaрбоксилaтa в виде коричневого твердого вещества. В 40 мл сосуд загружали метил-5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5диоксо-4H-1,2,4-триαзин-2-ил)фенокси]-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-карбоксилат (400 мг, 0,639 ммоль, 1,00 экв.), тетрагидрофуран (5 мл), фторид тетрабутиламмония (6,39 мл, 1 M в тетрагидрофуране, 6,39 ммоль, 10,0 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 65°С и гасили водой (10 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 30,4 мг (выход 15%) метил-5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-1H-индол-3-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, метанол^) δ м.д.: 7,97 (с, 1H), 7,80 (с, 2Н), 7,41-7,44 (м, 2Н), 6,88-6,92 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н).
Пример 5. Синтез соединения 5
В 250 мл круглодонную колбу загружали 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-кaрбонитрил (1,00 г, 1,759 ммоль, 1,00 экв.), тетрагидрофуран (20 мл), фторид тетрабутиламмония (52,78 мл, 1 M в тетрагидрофуране, 52,78 ммоль, 30,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 65°С, а затем гасили водой (150 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетат (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 500 мг (69% выход) 2-[3,5-дихлор-4-(Ш-индол-5илокси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-(1H-индол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6
- 73 047363 карбонитрила (300 мг, 0,724 ммоль, 1,00 экв.), трихлоруксусной кислоты (355 мг, 2,17 ммоль, 3,00 экв.) и триэтилсилана (337 мг, 2,90 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле (10 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при 100°С, добавляли циклопентанон (366 мг, 4,35 ммоль, 6,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С и концентрировали при пониженном давлении. Очистка приводила к образованию 20,2 мг (выход 6%) 2-[3,5-дихлор-4-[(3-циклопентил-1H-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 10,77 (с, 1H), 7,81 (с, 2Н), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,13 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,64-6,68 (м, 1H), 3,06-3,14 (м, 1H), 1,99-2,03 (м, 2Н), 1,60-1,78 (м, 6Н).
Пример 6. Синтез соединения 6
В 50-мл круглодонную колбу загружали 2-[3,5-дихлор-4-(Ш-индол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (300 мг, 0,724 ммоль, 1,00 экв.), трихлоруксусную кислоту (355 мг, 2,17 ммоль, 3,00 экв.), толуол (10,00 мл), триэтилсилан (504,10 мг, 4,35 ммоль, 6,00 экв.) в атмосфере азота. Ацетофенон (261 мг, 2,17 ммоль, 3,00 экв.) добавляли при 100°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка давала 63,2 мг (выход 17%) 2-(3,5-дихлор-4-[[3-(1-фенилэтил)-Ш-индол5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонuтрил в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 10,88 (с, 1H), 7,75 (с, 2Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,13-7,21 (м, 4Н), 7,06-7,11 (м, 1H), 6,63-6,67 (м, 1H), 6,38-6,39 (м, 1Н), 4,11-4,18 (м, 1H), 1,56-1,59 (м, 3Н).
Пример 7. Синтез соединения 7
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-[[3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (400 мг, 0,576 ммоль, 1,00 экв.) и фенилбороновой кислоты (91,3 мг, 0,749 ммоль, 1,30 экв.) в диоксане (4 мл) и воде (0,8 мл) добавляли дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен]палладий(П) (42,2 мг, 0,0580 ммоль, 0,10 экв.) и карбонат калия (238,88 мг, 1,728 ммоль, 3,00 экв.) при комн. темп. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 170 мг (выход 42%) 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)-3-фенилиндол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде светло-коричневого твердого вещества. К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфон-ил)-3-фенилиндол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (160 мг, 0,248 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли фторида трет-бутиламмония (4,96 мл, 1 М в тетрагидрофуране, 4,96 ммоль, 20,00 экв.) при комн. темп. в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С и гасили водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и объединяли органические слои, промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистка давала 2-[3,5-дихлор-4-[(3-фенил-Шиндол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонuтрила (соединение 7, 39 мг, 32%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, метанол-ф) δ м.д.: 7,78 (с, 2Н), 7,50-7,56 (м, 2Н), 7,49 (с, 1H), 7,35-7,41 (м, 3Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 681-6,84 (м, 1H).
Пример 8. Синтез соединения 8
- 74 047363
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбонитрила (200,00 мг, 0,460 ммоль, 1,00 экв.) в НОАс (4,43 мл, 0,074 ммоль, 0,16 экв.) добавляли HCl (2,00 мл, 0,055 ммоль, 0,12 экв.) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С в атмосфере азота. Неочищенный продукт (160 мг) очищали с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6карбоновой кислоты (78,3 мг, 38%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.д.: 13,82 (с, 1Н), 12,70 (с, 1H), 12,19 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,44 (с, 1H), 3,05 (п, J=6,8 Гц, 1Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 9. Синтез соединения 9
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрила (200,00 мг, 0,460 ммоль, 1,00 экв.) в ДМСО (5 мл) добавляли K2CO3 (190,53 мг, 1,379 ммоль, 3,00 экв.) и Н2О2 (2 мл, 30% в воде) порциями при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при комн. темп. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na2S2O3 при комн. темп. И концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом обращеннофазной флэш-хроматографии в следующих условиях (колонка, С18; подвижная фаза, ACN в воде, градиент от 10 до 80% за 30 мин) с получением неочищенного продукта (150 мг), который затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Колонка: колонка XBridge Prep OBD С18, подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 20 до 33% В за 9 мин) с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо4H-1,2,4-триазин-6-карбоксамида (112,1 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,76 (с, 1H), 12,20 (с, 1H), 8,14 (шир., 1H), 7,85-7,90 (м, 3Н), 7,44 (с, 1H), 3,05 (п, J=6,8 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 10. Синтез соединения 10
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (200,00 мг, 0,440 ммоль, 1,00 экв.) в t-BuOH (20,00 мл, 210,465 ммоль) добавляли DPPA (375,64 мг, 1,365 ммоль, 3,10 экв.) и Et3N (138,12 мг, 1,365 ммоль, 3,10 экв.) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при 85°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали. Остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл), а затем промывали NH4Cl (4x200 мл), NaHCO3 и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали CH2Cl2:MeOH (50:1), с получением трет-бутил-Ы-(2-[3,5-дихлор-4[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)-карбамата (110 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 525 [М+Н]+.
Раствор трет-бутил-N-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата (90,0 мг, 1 экв.) в 4н. HCl в 1,4-диоксане (5,00 мл) перемешивали в течение ночи при комн. темп. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт (70 мг) очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: XBridge Prep OBD C18, подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3+0,1% NH3-H2O), подвижная фаза B:ACN; скорость потока:60 мл/мин; градиент: от 10 до 40 В за 8 мин) с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (18,8 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,26 (с, 1Н), 12,18 (с, 1H), 7,85 (с, 2Н), 7,41 (с, 1H), 6,45 (с, 2Н), 2,95-3,10 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
- 75 047363
Пример 11. Синтез соединения 11
К перемешиваемому раствору 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-ди-она (430,00 мг, 0,706 ммоль, 1,00 экв.) и триметилсилилацетилена (207,96 мг, 2,117 ммоль, 3,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли CuI (26,88 мг, 0,141 ммоль, 0,20 экв.), Et3N (214,25 мг, 2,117 ммоль, 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (103,28 мг, 0,141 ммоль, 0,20 экв.) порциями при комн. темп. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С и гасили водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1x100 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-[2-(триметилсилил)этинил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (260 мг, 52%) в виде белого твердого веще ства с металлическим оттенком.
К перемешиваемому раствору 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Шпиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-[2-(триметилсилил)этинил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (240,00 мг, 0,383 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (5 мл) добавляли BBr3 (383,84 мг, 1,532 ммоль, 4,00 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. и гасили MeOH (5 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 100 мг (неочищенный) 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-[2-(триметилсилил)этинил]-4H-1,2,4-триαзин-3,5-диона в виде светло-коричневого твердого вещества. К раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридαзин-3-ил)окси]фенил]-6-[2-(триметилсилил)этинил]-4H1,2,4-триазин-3,5-диона (100,00 мг, 0,197 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (10 мл) добавляли K2CO3 (109,16 мг, 0,790 ммоль, 4,00 экв.) перемешивали при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очистка давала 19,4 мг (выход 22%) 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-этинил-4H1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м.д.: 12,75 (с, 1H), 12,23 (с, 1Н), 7,77 (с, 2Н), 7,44 (с, 1H), 4,70 (с, 1H), 3,03-3,10 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 12. Синтез соединения 12
К раствору 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (300,00 мг, 0,492 ммоль, 1,00 экв.) и трет-бутил-2-цианоацетата (208,54 мг, 1,477 ммоль, 3,0 экв.) в ДМФА (5,00 мг), перемешиваемому при комн. темп., добавляли K2CO3 (272,21 мг, 1,970 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь гасили водой (30 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 190 мг (чистота 95%) трет-бутил-2-[4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксоШ-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]-2-цианоацетата (190 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества.
В 50-мл круглодонную колбу загружали трет-бутил-2-[4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил] -2-цианоацетат (190,00 мг, 0,284 ммоль, 1,00 экв.), TsOH (24,43 мг, 0,142 ммоль, 0,5 экв.) и толуол (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 90°С и гасили водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл),
- 76 047363 сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 190 мг неочищенного (чистота 70%) 2-[4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]ацетонитрила (190 мг, выход 82%) в виде желтого масла.
К раствору 2-[4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]ацетонитрила (190,00 мг, 0,334 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (3 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при -78°С, добавляли BBr3 (501,57 мг, 2,002 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка давала 24,9 мг (выход 16%) 2-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-ил)ацетонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,71 (с, 1Н), 12,20 (с, 1H), 7,81 (с, 2Н), 7,46 (с, 1H), 4,05 (с, 2Н), 3,03-3,07 (м, 1H), 1,11-1,31 (м, 6Н).
Пример 13. Синтез соединения 13
К раствору 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (350,00 мг, 0,574 ммоль, 1,00 экв.) и диэтилмалоната (184,02 мг, 1,149 ммоль, 2,00 экв.) в ДМСО (5 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при комн. темп., добавляли Cs2CO3 (561,52 мг, 1,723 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разбавляли дихлорметаном (50 мл) и получали суспензию с силикагелем 100-200 меш (2 г). Образец очищали и желаемый продукт выделяли в виде желтого масла, 270 мг, чистота 90%, выход 61%.
К раствору 1,3-диэтил-2-[4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Нпиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]пропандиоата (250,00 мг, 0,363 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (5,00 мл) перемешивали в атмосфере азота при 0°С добавляли BBr3 (363,86 мг, 1,452 ммоль, 4,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (15 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Дальнейшей очистки этого материала не проводили. Неочищенный продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 210 мг, чистота 70%, выход 71%.
К раствору 1,3-диэтил-2-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)пропандиоата (210,00 мг, 0,369 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (5,00 мл) и H2O (1,00 мл), перемешиваемому при комн. темп., добавляли NaOH (147,78 мг, 3,695 ммоль, 10,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Значение pH смеси доводили до ~5-6 с помощью соляной кислоты (1 М). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл) сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с получением 2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-1риазин-6-ил)уксусной кислоты. Желаемый продукт выделяли в виде белого твердого вещества (54,0 мг, чистота 99,5%, выход 31%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 7,82 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 3,44 (с, 2Н), 3,01-3,10 (м, 1Н), 1,191,24 (м, 6Н).
- 77 047363
Пример 14. Синтез соединения 14
CI
К перемешиваемому раствору 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-ди-она (400,00 мг, 0,657 ммоль, 1,00 экв.) в n-BuOH (5 мл) добавляли метиламин (3,3 мл, 6,565 ммоль, 10,00 экв., 2 M в ТГФ) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с получением 220 мг (выход 53%) 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(диметиламино)-1,2,4триазин-3,5-диона в виде светлого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Шпиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(метиламино)-1,2,4-триазин-3,5-диона (400,00 мг, 0,715 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ добавляли ВВгз (716,55 мг, 2,860 ммоль, 4,00 экв.) при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка давала 86,9 мг (выход 54%) 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(метиламино)-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,99 (с, 1H), 12,23 (с, 1H), 8,82 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,16 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 3,03-3,08 (м, 1H), 2,79 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 15. Синтез соединения 15
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-дион (400,00 мг, 0,657 ммоль, 1,00 экв.) в н-BuOH (8 мл) и диметиламине (3,3 мл, 6,565 ммоль, 10,00 экв., 2 M в ТГФ) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с получением 170 мг (выход 41%) 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)-окси]фенил]-6(диметиламино)-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде светло-розового твердого вещества.
В 50-мл круглодонную колбу загружали 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(диметил-амино)-1,2,4-триазин-3,5-дион (160,00 мг, 0,279 ммоль, 1,00 экв.), ДХМ (10,00 мл). ВВгз (279,61 мг, 1,116 ммоль, 4,00 экв.) добавляли при -78°С. Полученный раствор перемешивали 4 ч при комн. темп. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка давала 54,3 мг (выход 42%) 2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(диметиламино)-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7,91 (с, 2Н), 7,43 (с, 1H), 3,03-3,10 (м, 1Н), 2,99 (д, J=8,1 Гц, 6Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 16. Синтез соединений 16 и 23.
Соединение 16 о
- 78 047363
К перемешиваемой смеси 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенилбороновой кислоты (250,00 мг, 0,729 ммоль, 1,00 экв.), 6-бром-2-метил-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (180,19 мг, 0,875 ммоль, 1,20 экв.), K2CO3 (201,48 мг, 1,458 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (10 мл) и H2O (1 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (168,46 мг, 0,146 ммоль, 0,20 экв.) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере азота. Реакционный раствор гасили водой (15 мл) и экстрагировали ЕА (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали с ЕА:РЕ 1:5 и MeCN (5 мл), промывали эфиром (5 мл) с получением желаемого продукта 6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-2метил-4H-1,2,4-триαзин-3,5-диона (103,8 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОА) δ м.д.: 12,45 (шир., 1H), 12,21 (с, 1H), 8,10 (с, 2Н), 7,43 (с, 1H), 3,58 (с, 3Н), 3,11-2,97 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Соединение 23
I С| г ,N Ya. Jk Jk СГ γ ΝΗ H nL A N^O 23
Соединение 23 получали аналогично тому, как было описано для соединения 16, используя 6-бром2-этил-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион вместо 6-бром-2-метил-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 12,39 (с, 1H), 12,18 (с, 1Н), 8,09 (с, 2Н), 7,40-7,41 (м, 1H), 3,954,03 (м, 2Н), 3,00-3,07 (м, 1H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,28 (т, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 438 [М+Н]+.
Пример 17. Синтез соединения 17
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-(1Н-индол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6карбонитрила (250,0 мг, 0,604 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (4 мл) добавляли по каплям хлорсульфонилизоцианат (102,5 мг, 0,724 ммоль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (0,4 мл) при -45°С в атмосфере азота. В процессе добавления образовывался мелкодисперсный осадок. Смесь перемешивали при -45°С в атмосфере азота в течение 10 мин, N.N-диметилформамид (4 мл) затем медленно добавляли, смесь оставляли нагреваться до комн. темп. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды/льда (10 мл) при 0°С. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x10 мл), насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали препаративной ТСХ с дихлорметаном:метанолом (12:1) с получением неочищенного продукта (160 мг). Неочищенный продукт (160 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: колонка Kinetex EVO С18, 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% ТФУ), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 50 до 50% В за 8 мин) с получением 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-1Н-индол-3-карбонитрила (75,9 мг, выход 29%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОА) δ м.д.: 13,30 (с, 1Н), 12,28 (с, 1Н), 8,28 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,58 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,97-7,01 (м, 1Н), 6,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н).
Пример 18. Синтез соединений 18 и 19
0°С,30мин
С! .CI
ХСАе, ОМА N
120°С, втеченменочи < ΛΑ α ΑΑν' ‘f XAy ciАДчч' и А'й'*4’ В сА 18
NaNO2 (150,8 мг, 2,19 ммоль, 2,1 экв.) в Н2О (12 мл) добавляли по каплям к раствор 3,5-дихлор-4([3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси)анилина (350,0 мг, 1,04 ммоль, 1,0 экв.) в НС1 (5,5 мл, конц.), АсОН (16 мл) и Н2О (12 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем реак
- 79 047363 ционную смесь быстро выливали к раствору этил-Н-(2-цианоацетил)карбамата (243,8 мг, 1,56 ммоль, 1,5 экв.) в H2O (16 мл) и пиридине (5,5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и фильтровали. Фильтр-прессную лепешку промывали водой (2x15 мл) и петролейным эфиром (2x15 мл) сушили при пониженном давлении с получением (350 мг, неочищенный) этил-Ы-[(Е)-циано([2[3,5-дихлор-4-([3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]окси)фенил]гидразин-1-илиден])карбонид]карбамат в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 503 [М+Н]+.
К раствору этил-N-[(Е)-циано([2-[3,5-дихлор-4-([3-изоnропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил]окси)фенил]гидразин-1-илиден])карбонид]карбамата (350,00 мг, 0,695 ммоль, 1,00 экв.) в DMA (20 мл) добавляли KOAc (341,22 мг, 3,477 ммоль, 5,00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С и гасили водой (30 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x40 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали ТСХ (Подвижная фаза: MeOH/ДХМ = 1:7; Rf=0,4; детекция: УФ) с получением неочищенного продукта (180 мг). Продукт разделяли на препаративной хиральной колонке ВЭЖХ: CHIRALPAK IE, 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза A: Hex (0,1% FA)-ВЭЖХ, подвижная фаза В: EtOH-ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 10 до 10% В за 21 мин. Очистка давала желаемый продукт 2-[3,5-дихлор-4-([3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрил (86,3 мг, 26%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 13,25 (шир., 1H), 11,00 (с, 1Н), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,76 (с, 2Н), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,78-2,95 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 457,0 [М+Н]+.
В результате реакции также образуется побочный продукт 2-[3,5-дихлор-4-([3-пропил-Шпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (20,8 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 13,26 (шир., 1Н), 11,03 (с, 1Н), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (с, 2Н), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,42 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,45-1,58 (м, 2Н), 0,77 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 457,0 [М+Н]+.
Пример 19. Синтез соединений 20, 21 и 22.
Соединение 21
В 20 мл автоклав загружали 2-(3,5-дихлор-4-[[3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (600,00 мг, 0,864 ммоль, 1,00 экв.), диметиламин (2,59 мл, 2 M в тетрагидрофуране, 5,185 ммоль, 6,00 экв.), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (95,47 мг, 0,173 ммоль, 0,20 экв.), бис-(ацетонитрил)палладия(И) хлорид (22,42 мг, 0,0864 ммоль, 0,10 экв.), триэтиламин (262,35 мг, 2,593 ммоль, 3,00 экв.), толуол (15 мл). Содержимое автоклава помещали в атмосферу оксида углерода (20 атм.). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С и гасили водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетат (3x15 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3x15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колоночной хроматографии С18 с СН3,СН:Водой (3:2) с получением 300 мг (выход 49%) 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-N,N-диметил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-карбоксамида в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 637 [М-Н]-.
К перемешиваемому раствору 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2ил)фенокси]-Ы,№диметил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-карбоксамида (200,00 мг, 0,313 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,25 мл, 1 M в тетрагидрофуране, 1,251 ммоль, 4,00 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С и гасили водой (5 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (5x10 мл) и соляной кислотой (1 М), сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали
- 80 047363 при пониженном давлении. Неочищенный продукт (150 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 27 до 47% В за 7 мин) с получением 52 мг (34% выход) 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2ил)фенокси]-К,К-диметил-Ш-индол-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ м.д.: 7,76 (с, 1H), 7,68 (с, 2Н), 7,41 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,90-6,94 (м, 1Н), 3,13 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 485 [М+Н]+.
Соединение 20
Соединение 20 аналогично тому, как было описано для соединения 21, используя 2 экв. изопропиламина вместо 6 экв. диметиламина и вводя в реакцию в течение ночи при 80°С.
1Н ЯМР (300 МГц, метанол^) δ м.д.: 7,89 (с, 1H), 7,77 (с, 2Н), 7,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,87-6,91 (м, 1H), 4,12-4,16 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 499 [М+Н]+.
Соединение 22
Соединение 22 получали аналогично тому, как было описано для соединения 21, используя 1,5 экв. тетрагидроизохинолина вместо 6 экв. диметиламина.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д.: 7,70 (д, J=8,4 Гц, 3Н), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15-7,17 (м, 3Н), 7,07 (шир., 1H), 6,93-6,99 (м, 1Н), 6,91-6,92 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,86 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,87 (т, J=5,8 Гц, 2Н).
ЖХМС: 573 [М+Н]+.
Пример 20. Синтез соединений 24, 25 и 26.
Соединение 25
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5 -изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (500 мг, 1,101 ммоль, 1,00 экв.) и К,К-диизопропилэтиламина (298,77 мг, 2,312 ммоль, 2,10 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли этилхлороформиат (126,62 мг, 1,167 ммоль, 1,06 экв.) по каплям. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и обрабатывали по каплям раствором борогидрида натрия (124,94 мг, 3,302 ммоль, 3,00 экв.) в воде (2 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем медленно гасили насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Полученную смесь экстрагировали хлороформом/изопропанолом (3/1) (5x30 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (400 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 19 до 31% В за 8 мин), приводя к получению 2-[3,5-дихлор-4[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(гидроксиметил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (100,6 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 12,48 (шир., 1H), 12,22 (шир., 1Н), 7,86 (с, 2Н), 7,44 (с, 1H), 5,30 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 4,40 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,02-3,11 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 440 [М+Н]+.
- 81 047363
Соединение 24
I
В 50-мл круглодонную колбу загружали 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)окси]фенил]-6-(гидроксиметил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (1,60 г, 3,634 ммоль, 1,00 экв.), ацетонитрил (15 мл). Трибромид фосфора (0,3 мл) добавляли при 0°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 75°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем гасили насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,1 г (выход 39%) 6(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4-триазин3,5-диона в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 502 [М+Н]+.
В 50-мл круглодонную колбу загружали 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Нпиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (400 мг, 0,795 ммоль, 1,00 экв.), метиламин (1,2 мл, 2 M в тетрагидрофуране, 2,385 ммоль, 3,00 экв.) и N.N-диметилформамид (8 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (5 мл). В это время подкисляли добавлением 1н. соляной кислоты (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой отбрасывали. Водный слой подщелачивали добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали раствором смеси хлороформа:изопропанола 3:1 (5x30 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (300 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка XBridge Prep OBD C18, 30x150 мм 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 17 до 35% В за 8 мин. Очистка давала 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3 -ил)окси]фенил]-6-[(метиламино)метил]-4Н-1,2,4триазин-3,5-дион (64,8 мг, выход 18%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,23 (шир., 1H), 7,88 (с, 2Н), 7,43 (с, 1H), 3,83 (с, 2Н), 3,013,19 (м, 1H), 2,51 (с, 3Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 453 [М+Н]+.
Соединение 26
Соединение 26 получали аналогично тому, как было описано для соединения 24, используя димети ламин вместо метиламина и вводя в реакцию при 60°С в течение 1 ч.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,21 (шир., 1H), 7,80 (с, 2Н), 7,45 (с, 1H), 3,37 (шир., 2Н), 3,033,08 (м, 1H), 2,25 (с, 6Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 467 [М+Н]+.
Пример 21. Синтез соединения 27
В 100 мл круглодонную колбу загружали 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Нпиридазин-3-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (400,00 мг, 0,795 ммоль, 1,00 экв.), имидазол (64,95 мг, 0,954 ммоль, 1,20 экв.), карбонат калия (219,75 мг, 1,590 ммоль, 2,00 экв.) и Ν,Ν-диметилформамид (8 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С и последовательно охлажда
- 82 047363 ли до комнатной температуры и разбавляли водой (5 мл). В это время подкисляли добавлением 1н. соляной кислоты (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой отбрасывали. Водный слой подщелачивали добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали смесью хлороформа:изопропанола 3:1 (5x30 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (150 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка XBridge Prep OBD C18, 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 19 до 37% В за 8 мин; очистка давала 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)окси]фенил]-6-(имидазол-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (14,5 мг, выход 4%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 12,19 (с, 1H), 7,74 (с, 2Н), 7,69 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 5,15 (с, 2Н), 3,02-3,09 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 490 [М+Н]+.
Пример 22. Синтез соединения 28
F^F
В перемешиваемую смесь 4-[(бензилокси)метил]-6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6метоксипиридазин-3-ил)окси]фенил]-2H-1,2,4-триазин-3,5-диона (310 мг, 0,569 ммоль, 1,00 экв.) и K2CO3 (630 мг, 4,56 ммоль, 8,00 экв.) в ДМФА (20 мл) барботировали дифторхлорметан в течение 4 ч, и смесь перемешивали в течение 5 ч при 50°С. Реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя РЕ:ЕА 2:1) с получением 230 мг (выход 65%) 4-[(бензилокси)метил]-6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3-ил)окси]фенил]-2(дифторметил)-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 594 [М+Н]+.
4-[(Бензилокси)метил]-6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метокси-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-2(дифторметил)-1,2,4-триазин-3,5-дион (230 мг, 0,387 ммоль, 1,00 экв.) в раствор хлористого водорода (4 мл, 4М в 1,4-диоксане) перемешивали в течение 2 ч при 60°С. После охлаждения до 25°С, полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток затем разбавляли ДХМ (5 мл) и добавляли раствор BBr3 (1,5 мл, 1M в ДХМ) по каплям при 25°С. Конечную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 25°С. Реакционную смесь гасили добавлением воды (1 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка: Силикагель С18; подвижная фаза, А: вода (содержащая 10 мМ NH4HCO3) и В: ACN (от 0 до 50% за 15 мин); детектор: УФ 220/254 нм). Фракции продукта лиофилизировали с получением 113,4 мг (выход 63%) 6-[3,5дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -2-(дифторметил)-4H-1,2,4-триазин-3,5диона в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 12,78 (шир. с, 1H), 12,22 (шир. с, 1H), 7,99 (с, 2Н), 7,83 (т, J=57,2 Гц, 1H), 7,45 (с, 1Н), 3,13-2,98 (м, 1H), 1,20 (д, J=7,2 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 460 [М+Н]+.
Пример 23 Синтез соединения 29
В 50-мл круглодонную колбу загружали 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Hпиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (400 мг, 0,795 ммоль, 1,00 экв.), Н№диметилформамид (8 мл) в атмосфере азота. Метилат натрия (0,50 мл, 30% мас./мас., в метаноле) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Смесь подкисляли добавлением 1н. соляной кислоты (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при
- 83 047363 пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением неочищенного продукта (150 мг), а затем очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода (0,1% FA), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 31 до 51% В за 8 мин; очистка давала 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Шпиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(метоксиметил)-4H-1,2,4-mриазин-3,5-дион (26,2 мг, выход 7%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 12,53 (с, 1H), 12,22 (с, 1H), 7,80 (с, 2Н), 7,45 (с, 1H), 4,32 (с, 2Н), 3,03-3,07 (м, 1H), 2,48 (с, 3Н), 1,0 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 454 [М+Н]+.
Пример 24 Синтез соединения 30
В 100-мл круглодонную колбу загружали 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пuридазин-3ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (300,00 мг, 0,689 ммоль, 1,00 экв.), концентрированную соляную кислоту (2 мл), Pd/C (30,00 мг, 0,282 ммоль, 0,41 экв.), метанол (30,00 мл, 0,936 ммоль, 1,36 экв.) в атмосфере водорода. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем фильтровали через целит. Слой целита промывали метанолом (5x30 мл), фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали хлороформом:изопропанолом (3:1) (5x15 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (300 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка Kinetex EVO C18, 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В за 9 мин. Очистка давала 6-(аминометил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (29,6 мг, 10% выход) белое твердое вещество.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d;) δ м.д.: 7,93 (с, 2Н), 7,42 (с, 1H), 3,84 (шир., 2Н), 3,02-3,07 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 439 [М+Н]+.
Пример 25. Синтез соединения 31
К смеси 4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пuрроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметиланилина (70 мг, 156,39 мкмоль, 1 экв.), конц. HCl (87,97 мкл, 6,75 экв.) в H2O (1 мл) добавляли по каплям раствор к нитриту натрия (14,84 мг, 215,04 мкмоль, 1,38 экв.) в H2O (1 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь этил-К-(2-цианоацетил)карбамата (27,47 мг, 175,94 мкмоль, 1,13 экв.) и NaOAc (43,30 мг, 527,83 мкмоль, 3,38 экв.) в EtOH (3 мл) по каплям добавляли к полученному раствору диазониевой при ниже 0°С и перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь (объединенную с другой загрузкой 50 мг) разбавляли H2O (10 мл), доводили до pH 7-8 насыщ. водн. NaHCO3, затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Этилацетат в петролейном эфире = 0-35%) с получением этил-К-[(2Е)-2-циано-2-[[4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло [3,2-b] пиридин-5 -ил] метил] -3,5 -диметилфенил] гидразоно] ацетил] карбамата (75 мг, выход 31%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь этил-N-[(2Е)-2-циано-2-[[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5ил]метил]-3,5-диметилфенил]гидразоно]ацетил]карбамата (55 мг, 89,47 мкмоль, 1 экв.) и NaOAc (36,70 мг, 447,36 мкмоль, 5 экв.) в АсОН (5 мл) перемешивали при 130°С в течение 5 ч. АсОН удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли H2O (50 мл), доводили до pH 7~8 насыщ. водн. NaHCO3, затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пuрроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (65 мг) в виде желтого твердого вещества, которое ис
- 84 047363 пользовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5диметилфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (60 мг, 105,51 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляли TBAF (1M в ТГФ, 2,53 мл, 24 экв.) одной порцией при 20°С. Затем полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 8 ч в атмосфере N2. ЖХМС показал, что реакция завершилась. Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. NH4Cl (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали преп. ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate С18 150x30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: от 15% ACN в воде (0,225% FA) до 45% ACN в воде (0,225% FA)] с получением 2-[4-[(3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (25 мг, выход 56%, чистота 98,3%) в виде светложелтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, Д\1СО-с16) δ м.д.: 13,11-12,66 (м, 1H), 10,83 (шир. с, 1Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,24 (с, 2Н), 3,20 (тд, J=6,8, 13,7 Гц, 1H), 2,39 (с, 6Н), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 26. Синтез соединения 32 naOC0l а
П I I
CN
Раствор NaNO2 (2,1 экв., 45 мг) в воде (6,5 мл) добавляли к раствору 3,5-диметил-4-((3-пентил-Шиндазол-5-ил)метил)анилина (1 экв., 100 мг, 0,31 ммоль) в HCl 37% (106 экв., 2,7 мл), уксусной кислоте (8,3 мл) и воде (6,5 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Параллельно раствор этил^-(2-цианоацетил)карбамата (1,5 экв., 73 мг) в воде (7,8 мл) и пиридине (2,7 мл) перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Первую реакционную смесь быстро добавляли ко второй. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч.
Осадок фильтровали и промывали водой и петролейным эфиром с получением этил-(2-циано-2-(2(3,5-диметил-4-((3-пентил-1Н-индазол-5-ил)метил)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (13 мг) в виде желтого твердого вещества. Фильтрат экстрагировали ДХМ (3x50 мл) и объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5диметил-4-((3-пентил-Ш-индазол-5-ил)метил)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (225 мг) в виде желтого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали как таковое на следующей стадии.
Ацетат натрия (4 экв., 102 мг) добавляли к раствору этил-(2-циано-2-(2-(3,5-диметил-4-((3-пентилШ-индазол-5-ил)метил)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (1 экв., 152 мг, 0,31 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 4 ч, а затем охлаждали до 0°С, добавляли воду (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем осадок отфильтровали, промывали водой и петролейным эфиром и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в ДХМ) с получением 40 мг красного твердого вещества, которое дополнительно растирали в Et2O и iPr2O с получением соединения 32 (20 мг, 15%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 0,83 (т, J=2,5 Гц, 3Н); 1,27 (шир., s, 4H); 1,63-1,70 (квинт., J=7,7 Гц, 2Н); 2,28 (с, 6Н); 2,80 (т, J=7,2 Гц, 2Н); 4,15 (с, 2Н); 7,00 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,18 (с, 2Н); 7,27 (с, 1H); 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1H); 12,51 (с, 1H); 12,99 (с, 1Н).
Пример 27. Синтез соединения 33
В 50-мл круглодонную колбу загружали 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3ил)окси]фенил]-6-(гидроксиметил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (1,60 г, 3,63 ммоль), CH3CN (15 мл). PBr3 (0,3 мл) добавляли при 0°С в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 75°С. Смесь охлаждали до комн. темп., а затем гасили NaHCO3 (насыщ. водн., 10 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x15 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4триазин-3,5-диона в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 39%).
В 50-мл круглодонную колбу загружали 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш
- 85 047363 пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (300 мг, 0,60 ммоль), ДМФА (8 мл). NaSCH3 (125 мг, 1,79 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь подкисляли добавлением 1н. водн. HCl (5 мл) и экстрагировали ЕА (3x15 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (1:3) с получением неочищенного продукта (150 мг), а затем очищали препаративной ВЭЖХ. Очистка давала 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)окси]фенил]-6-[(метилсульфанил)метил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (32,9 мг, 12%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,55 (шир., 1H), 12,21 (с, 1H), 7,81 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 3,01-3,10 (м, 1H), 2,11 (с, 3Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 470 [М+Н]+.
Пример 28. Синтез соединения 34
I С1
A^y°yS °
O^N^CI^^^N^NH н 34 o'
В 50-мл круглодонную колбу загружали 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Нпиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (480 мг, 0,954 ммоль), ДМФА (8 мл), CH3SO2Na (292 мг, 2,86 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Смесь подкисляли добавлением HCl (водн., 1., 5 мл) и экстрагировали ЕА (3x15 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ДХМ:МеОН (10:1) с получением неочищенного продукта, а затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(метансульфонилметил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (70,8 мг, 15%).
1НЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,74 (шир., 1H), 12,22 (с, 1H), 7,84 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,01-3,11 (м, 4Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 502 [М+Н]+.
Пример 29. Синтез соединения 35
В 500 мл круглодонную колбу загружали 3-метил-4-нитрофенол (4,50 г, 29,4 ммоль), тетрахлориодат бензилтриметиламмония (24,6 г, 58,8 ммоль), АсОН (600 мл). Реакционную смесь перемешивали 18 ч при 70°С. Твердые вещества удаляли фильтрацией и промывали АсОН (300 мл). Органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕА:воде (500 мл:250 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (2x200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонку с силикагелем с ЕА:РЕ (4:94) с получением 2,6-дихлор-3-метил-4-нитрофенола в виде коричневого твердого вещества (4,9 г, 64%).
В 250 мл сосуд загружали 2,6-дихлор-3-метил-4-нитрофенол (5,00 г, 22,5 ммоль), порошок Fe (6,29 г, 113 ммоль), NH4C1 (9,64 г, 180 ммоль), EtOH (50 мл) и воду (25 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 50°С. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле с ЕА:РЕ (2:5) с получением 4-амино-2,6дихлор-3-метилфенола в виде светло-коричневого твердого вещества (3,45 г, 59%).
3,5- Дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]-2-метиланилин получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропил-пиридазин-3-ил)окси]анилина с получением коричневого твердого вещества (3,9 г, 73%), исходя из 4-амино-2,6-дихлор-3-метилфенола.
6-(4-Амино-2,6-дихлор-3-метилфенокси)-4-изопропил-2Н-пиридазин-3-он получали аналогично тому, как было описано для 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2Н-пиридазин-3-она, исходя из 4-амино-2,6-дихлор-3-метилфенола, с получением в виде белого твердого вещества с металлическом оттенком (2,5 г, 56%). Этил-(Е)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат получали аналогично тому, как было описано для этил(Е)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3 -изопропил-1 Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата с получением оранжевого твердого вещества (140 мг, 72%).
2-[3,5-Дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-3,5-диоксо-4Н- 86 047363
1,2,4-триазин-6-карбонитрил (соединение 35-А) получали аналогично тому, как было описано для 2- [4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3,2-b] пиридин-5 -ил] метил] -3,5-диметилфенил] -3,5диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила, с получением коричневого твердого вещества (2,1 г, 64%).
2-[3,5-Дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4[(5 -изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси]фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты с получением коричневого твердого вещества (1,0 г, 52%).
трет-Бутил-№(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-3,5диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамат получали аналогично тому, как было описано для трет-бутил N-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин6-ил)-карбамата с получением коричневого твердого вещества (600 мг, 71%).
В 100 мл круглодонную колбу загружали трет-бутил-№(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Нпиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамат (600 мг, 1,11 ммоль), ДХМ (15,0 мл). ТФУ (5 мл) добавляли по каплям при 0°С. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли ЕА (50 мл). pH раствора доводили до 8 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн.), затем экстрагировали ЕА (3x20 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (соединение 35) в виде белого твердого вещества (105 мг, 39%).
1HЯМР (300 МГц, ДМСОМб) δ м.д.: 12,18 (шир., 2Н), 7,72 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,39 (шир., 2Н), 3,013,10 (м, 1H), 2,20 (с, 3Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 439 [М+Н]+.
Пример 30. Синтез соединения 36
6-[(4-Амино-2,6-дихлорфенил)метил]-4-изопропил-2Н-пиридазин-3-он получали согласно литературной методике (J. Med. Chem. 2014, 57, 3912-3923) с получением желтого твердого вещества (1,9 г, 50%).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2(4-((3-изопропил-1 -тозил-1 Н-индол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата с получением желтого твердого вещества (659 мг, 86%).
2-[3,5-Дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)метил]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4триазин-6-карбонитрил получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил] окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6карбонитрила с получением белого твердого вещества с металлическим оттенком (1,3 г, 86%).
2-[3,5-Дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)метил]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4триазин-6-карбоновую кислоту получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-1 Н-пиридазин-3 -ил)окси]фенил] -3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты с получением желтого масла (800 мг, 48%).
трет-Бутил-№(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)метил]фенил]-3,5-диоксо4Н-1,2,4-триазин-6-ил)карбамат получали аналогично тому, как было описано для трет-бутил-Е-('2-|3,5дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата с получением желтого твердого вещества (600 мг, 65%).
6-Амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)метил]фенил]-4Н-1,2,4-триазин3,5-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона с получением белого твердого вещества (227 мг, 49%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 7,76 (с, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 6,52 (шир., 2Н), 4,24 (с, 2Н), 2,98-3,02 (м, 1Н), 1,15 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 423 [М+Н]+.
- 87 047363
Пример 31. Синтез соединения 37
4-Амино-2-хлор-6-метилфенол получали аналогично тому, как было описано в WO 2004/014382 с получением коричневого твердого вещества (10,8 г, 88%).
3-Хлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]-5-метиланилин получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]анилина с получением коричневого полутвердого вещества (9,5 г, 68%).
6-(4-Амино-2-хлор-6-метилфенокси)-4-изопропил-2H-пиридαзин-3-он получали аналогично тому, как было описано для 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2H-пиридaзин-3-она с получением розового твердого вещества (6,5 г, 68%).
Этил-(2-(2-(3-хлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)-5-метилфенил)гидразинилиден)-2-цианоацетил)карбамат получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(4-((3 -изопропил-1 -тозил-1 H-индол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)гидрαзинилиден)ацетил)карбамата с получением желтого твердого вещества (4,56 г, 75%).
2-[3-Хлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]-5-метилфенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-карбонитрил получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила с получением светло-желтого твердого вещества (2,3 г, 53%).
2-[3-Хлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]-5-метилфенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-карбоновая кислота получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-1H-пиридαзин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбоновой кислоты с получением белого твердого вещества (880 мг, 75%).
трет-Бутил-У-(2-[3-хлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]-5-метилфенил]-3,5диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)кaрбaмaт получали аналогично тому, как было описано для трет-бутил-N(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридαзин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6ил)-карбамата с получением белого твердого вещества (790 мг, 70%).
6-Амино-2-[3-хлор-4-[(5 -изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси] -5-метилфенил] -4H-1,2,4триазин-3,5-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона с получением белого твердого вещества (100 мг, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 12,18 (шир., 1H), 12,10 (с, 1H), 7,58-7,61 (м, 1H), 7,51-7,48 (м, 1H), 7,34-7,37 (м, 1H), 6,41 (с, 2Н), 3,08-2,99 (м, 1H), 2,18 (с, 3Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 405,0 [М+Н]+.
Пример 32. Синтез соединения 38
6-Амино-2-[4-[(5 -изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси] -3,5-диметилфенил] -4H-1,2,4-триазин3,5-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6оксо-1,6-дигидропиридαзин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона с получением белого твердого вещества (238 мг, 54%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДУСО-сЬ,) δ м.д.: 12,10 (шир., 1H), 12,00 (шир., 1H), 7,30 (с, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 6,32 (шир., 2Н), 3,01-3,09 (м, 1H), 2,10 (с, 6Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 385 [М+Н]+.
Пример 33. Синтез соединений 39-А и 39-В
3,6- Дихлор-4-(втор-бутил)пиридазин получали аналогично тому, как было описано для 3,6-дихлор4-изопропилпиридазин (см. также Samaritoni, J.G. Homolytic alkylation of 3,6-dichloropyridazine. Org. Prep. Proced. Int. 1988, 20, 117-121) с получением желтого масла (23,3 г, 79%).
К смеси 3,6-дихлор-4-(втор-бутил)пиридазина (7,00 г, 34,1 ммоль) и 4-амино-2,6-дихлорфенола
- 88 047363 (6,68 г, 37,6 ммоль) в ДМСО (70 мл) добавляли K2CO3 (14,2 г, 103 ммоль) и CuI (1,95 г, 10,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере N2. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат гасили NH4Cl (насыщ. водн., 150 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x150 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Образец очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали ЕА:РЕ (0-40% за 20 мин). Фракции собирали, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(втор-бутил)пиридазин-3-ил]окси]анилина в виде коричневого полутвердого вещества (10 г, 72%).
Смесь 3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(втор-бутил)пиридазин-3-ил]окси]анилина (10 г, 28,9 ммоль) и NaOAc (8,28 г, 101 ммоль) в АсОН (100 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления АсОН. Остаток разбавляли водой (100 мл) и pH доводили до 8 с помощью NaOH (водн., 1 М). Смесь экстрагировали ЕА (3x150 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH (100 мл) и NaOH (100 мл, 1 М водн.) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления MeOH. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x150 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Образец очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ = 0-70% в течение 20 мин). Фракции собирали, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-(втор-бутил)-2H-пиридазин-3-она в виде светло-желтого твердого вещества (5,95 г, 60%).
Этил-(2-(2-(4-((5-(втор-бутил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)гидразинилиден)-2-цианоацетил)карбамат, желтое твердое вещество (4,63 г, 77%), получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1H-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата.
Смесь этил-(2-(2-(4-((5-(втор-бутил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)гидразинилиден)-2-цианоацетил)карбамата (4,40 г, 8,88 ммоль) и NaOAc (3,64 г, 44,4 ммоль) в АсОН (50 мл) перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Смесь выливали в воду (100 мл) и неочищенный продукт получали фильтрацией. Образец очищали колоночной хроматографией (СН3ОН:ДХМ = 0-15% в течение 20 мин). Фракции собирали, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5-(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6карбонитрила в виде желтого твердого вещества (2,27 г, 52%).
Смесь 2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5-(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбонитрила (1,00 г, 2,23 ммоль) в конц. HCl (5 мл) и АсОН (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Смесь выливали в воду (20 мл), и желаемый продукт 2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты получали фильтрацией в виде белого твердого вещества (860 мг, 78%).
К смеси 2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5-(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (860 мг, 1,84 ммоль) в tBuOH (15,0 мл) добавляли DPPA (1,52 г, 5,52 ммоль) и NEt3 (743 мг, 7,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С в атмосфере N2, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ДХМ (50 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией и элюировали MeOH:ДХМ (0-7% в течение 20 мин). Фракции концентрировали при пониженном давлении с получением рацемического трет-бутил-Ы-[2-(3,5дихлор-4-[[6-оксо-5-(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6ил]карбамата в виде белого твердого вещества (700 мг, 67%).
трет-Бутил-Ы-[2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5-(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо4Н-1,2,4-триазин-6-ил]карбамат (500 мг, 0,927 ммоль) дополнительно очищали с помощью препаративной СФХ-ВЭЖХ (Колонка: Reg-AD, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: CO2, подвижная фаза В: EtOH (8 ммоль/л NH3·MeOH)-ВЭЖХ; скорость потока: 50 мл/мин; градиент: 50% В; 220 нм; впрыскиваемый объем: 4 мл; число прогонов: 11).
Очистка давала энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (130 мг, 26%, Rt: 5,79 мин), и энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (Rt: 6,97 мин, 190 мг, 37%).
Защиту из boc-групп с каждого энантиомера снимали отдельно в ДХМ (10 мл) и ТФУ (3 мл). Полученные смеси перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Растворитель удаляли при пониженном давлении, смеси разбавляли ЕА (30 мл), промывали NaHCO3 (насыщ. водн., 20 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта.
Соединение 39-А (соответствующее энантиомеру 1) очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: ко
- 89 047363 лонка Xselect CSH OBD 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 23 до 43 В за 7 мин; 220 нм; RT: 5,32 мин) с получением белого твердого вещества (49,6 мг, 46%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 11,95-12,52 (м, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,42 (с, 1H), 6,52 (с, 2Н), 2,862,94 (м, 1H), 1,64-1,74 (м, 1Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,17 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,86 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 439,0 [М+Н]+.
Соединение 39-В (соответствующее энантиомеру 2) растирали с ЕА:MeOH (5 мл:1 мл) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (67,5 мг, 42%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ м.д.: 12,19-12,28 (м, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,42 (с, 1H), 6,53 (с, 2Н), 2,832,94 (м, 1H), 1,61-1,77 (м, 1H), 1,43-1,58 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 439,0 [М+Н]+.
СФХ анализ на соединениях 39-А и 39-В:
Название колонки: Enantiocel C3-3, 4,6x100 мм, 3 мкм.
Сорастворитель: 20% EtOH (0,1% DEA).
Скорость потока (мл/мин): 4.
Температура: 35°С.
Детектор: 220 нм.
39-А: Rt=2,947 мин.
39-В: Rt=3,269 мин.
Пример 34. Синтез соединений 40-А и 40:
3,6-Дихлор-4-циклобутилпиридазин получали аналогично тому, как было описано для 3,6-дихлор4-изопропилпиридазина с получением бесцветного масла (12 г, 38%).
3,5- Дихлор-4-[(6-хлор-5-циклобутилпиридазин-3-ил)окси]анилин получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(втор-бутил)пиридазин-3-ил]окси]анилина с получением желтого твердого вещества (3,07 г, 34%).
Перемешиваемую смесь 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-циклобутилпиридазин-3-ил)окси]анилина (2,52 г, 7,31 ммоль), NaOAc (2,10 г, 25,6 ммоль) в АсОН (25 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления АсОН. Остаток разбавляли водой (30 мл) и pH доводили до 8 с помощью NaOH (водн., 1 М). Смесь экстрагировали ЕА (3x60 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH (25 мл) и растворе NaOH (25 мл, 1 М водн.) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x60 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-циклобутил-2H-пиридазин-3-она (2,27 г, неочищенный) в виде коричневого твердого вещества.
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат (2,61 г, неочищенное желтое твердое вещество) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата. К перемешиваемой смеси этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (2,50 г, 5,07 ммоль) в DMA (25 мл) добавляли KOAc (1,99 г, 20,3 ммоль) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при 120°С в атмосфере N2. Реакционный раствор гасили водой (200 мл) и экстрагировали ЕА (3x150 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали ДХМ:MeOH (9:1) с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклобутил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде коричневого твердого вещества (соединение 40-А, 2,1 г, 84%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 13,27 (шир., 1Н), 12,19 (с, 1H), 7,79 (с, 2Н), 7,49-7,51 (м, 1H), 3,50-3,62 (м, 1H), 1,93-2,34 (м, 5Н), 1,75-1,88 (м, 1H).
К перемешиваемой смеси 2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклобутил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (1,30 г, 2,91 ммоль) в АсОН (12 мл) добавляли HCl (6 мл) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления АсОН. pH смеси доводили до 8 с помо
- 90 047363 щью Na2CO3 (насыщ. водн.). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). pH смеси доводили до 5 с помощью HCl (1 М). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклобутил-6-оксо-Ш-пиридазин-3ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (1,0 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешиваемому раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклобутил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (800 мг, 1,72 ммоль) в трет-BuOH (30 мл) добавляли DPPA (1,42 г, 5,15 ммоль) и NEt3 (694 мг, 6,86 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕА (50 мл) и промывали солевым раствором (40 мл). Органические слои объединяли сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем РЕ:ЕА (4:1) с получением трет-бутил-№(2-[3,5-дихлор-4-[(5циkлобутил-6-оксо-1H-nиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата в виде желтого твердого вещества (518 мг, 53%). К перемешиваемому раствору трет-бутил-^(2-[3,5-дихлор-4[(5-циkлобутил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата (450 мг, 0,837 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (2,50 мл) по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ДХМ (30 мл), промывали NaHCO3 (насыщ. водн., 40 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклобутил-6-оксо1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (89,4 мг, 24%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12,27 (с, 1H), 12,15 (с, 1H), 7,85 (с, 2Н), 7,46-7,47 (м, 1H), 6,52 (с, 2Н), 3,50-3,62 (м, 1Н), 1,96-2,34 (м, 5Н), 1,80-1,87 (м, 1Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 459 [M+Na]+.
Пример 35. Синтез соединения 41
2-[3,5-Дихлор-4-[(3-изопропил-1 Н-индол-5-ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6карбоновую кислоту получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-1H-πиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты, за исключением того, что смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С с получением коричневого твердого вещества (200 мг, неочищенное).
трет-Бутил-N-(2-[3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-1H-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-ил)карбамат получали из 2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)-3,5диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты аналогично тому, как было описано для трет-бутил-N-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-πиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-ил)-карбамата (из 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты) с получением желтого твердого вещества (117 мг, неочищенное).
6-Амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-Ш-индол-5-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (соединение 41) получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона с получением белого твердого вещества (13 мг, 17%).
1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,88 (с, 2Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,01 (с, 1H), 6,85-6,86 (м, 1H), 6,73-6,77 (м, 1H), 2,98-3,08 (м, 1H), 1,28-1,36 (м, 6Н).
Пример 36. Синтез соединения 42
6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-циклопентил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2H,4H)-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона с получением белого твердого вещества (101 мг, 51%).
- 91 047363 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,21 (шир., 1H), 12,17 (шир., 1Н), 7,85 (с, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 6,52 (шир.,2Н), 3,03-3,33 (м, 1Н), 1,90-1,98 (м, 2Н), 1,50-1,78 (м, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 451 [М+Н]+.
Пример 3 7. Синтез соединения 43
6-(4-Амино-2,6-диметилбензил)-2-фенилпиридин-3-ол получали аналогично тому, как было описано в WO 2010/122980 и JP 2012106996.
6-Амино-2-[4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5дион получали из 6-(4-амино-2,6-диметилбензил)-2-фенилпиридин-3-ол аналогично тому, как описано в превращении 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2Н)-она с получением 6-амино-2(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)диона с получением белого твердого вещества (43,8 мг, 49%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 9,32-9,89 (м, 2Н), 7,99 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,31-7,43 (м, 3Н), 7,197,24 (м, 3Н), 6,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,21 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 2,11 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 416 [М+Н]+.
Пример 38. Синтез соединения 44
5-[2,6-Дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-№-метил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-карбоксамид получали аналогично тому, как было описано для 5-[2,6-дихлор-4-(6циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-2-ил)фенокси]-N,N-диметил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3карбоксамида с получением светло-коричневого твердого вещества (200 мг, 50%).
Последующее снятие защиты тозильной группы осуществляли аналогично тому, как описано для образования 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-N,N-диметил-1Hиндол-3-карбоксамид с получением 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2ил)фенокси]-N-метил-1H-индол-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (21,5 мг, 14%).
1HЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,85 (с, 1Н), 7,78 (с, 2Н), 7,52 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,91-6,94 (м, 1H), 2,87 (с, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 471 [М+Н]+.
Пример 39. Синтез соединения 45
колбу
В 50-мл круглодонную загружали 5-(2,6 -дихлор -4 -нитрофенокси) -1-(4 метилбензолсульфонил)индол (1,00 г, 2,10 ммоль), NIS (0,71 г, 3,14 ммоль), п-толуолсульфоновую кислоту (0,05 г, 0,314 ммоль), ДХМ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комн. темп., а затем гасили водой (150 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ЕА:РЕ (1:4) с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индола в виде желтого твердого вещества (580 мг, 41%).
В 50-мл круглодонную колбу загружали 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-йод-1-(4метилбензолсульфонил)индол (350 мг, 0,580 ммоль), 4,4,6-триметил-2-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)1,3,2-диоксаборинан (155 мг, 0,696 ммоль), PdCl2(dppf) (42,5 мг, 0,058 ммоль), K2CO3 (241 мг, 1,74 ммоль), диметиловый эфир этиленгликоля (10 мл) и воду (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи в атмосфере N2 при 80°С и гасили водой (10 мл), затем экстрагировали ЕА (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ЕА:РЕ (1:4) с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4метилбензолсульфонил)-3-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)индола в виде белого твердого вещества (220 мг, 53%).
- 92 047363
В 100 мл круглодонную колбу загружали 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)индол (210 мг, 0,368 ммоль), Pd/C (200 мг) и ЕА (20 мл) в атмосфере водорода. Смесь перемешивали в течение 3 ч при комн. темп. Реакционную смесь разбавляли ЕА (60 мл) и фильтровали через целит, слой целита промывали ЕА (2x10 мл), фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(1,1,1трифторпропан-2-ил)индол-5-ил]окси]анилина в виде желтого твердого вещества (155 мг, неочищенное).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5 -дихлор-4-(( 1 -тозил-3 -(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1 Н-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, оранжевое твердое вещество (110 мг, 54%) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата. 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)-3 -(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбонитрил, желтое твердое вещество (80 мг, 54%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбонитрила, за исключением того, что продолжительность реакции составляла 5 ч.
Последующее снятие защиты тозильной группы с TBAF с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[3-(1,1,1трифторпропан-2-ил)-1 Н-индол-5 -ил]окси]фенил)-3,5 -диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (18,9 мг, 26%) осуществляли аналогично тому, как было описано для 2-[4-[(3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ^-^пиридинА-и^метил] -3,5 -диметилфенил]-3,5 -диоксо-1,2,4-триазин6-карбонитрила.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 11,20 (шир., 1H), 7,81 (с, 2Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 7,04 (с, 1H), 6,69-6,72 (м, 1Н), 3,92-3,97 (м, 1Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 508[М-Н]-.
Пример 40. Синтез соединения 46
К раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола (3,00 г, 9,29 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли диэтилалюминийхлорид (15 мл, 0,9 М в толуоле, 13,5 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем бензоилхлорид (1,96 г, 13,9 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и гасили водой (25 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (4:1) с получением 3-бензоил-5-(2,6дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола в виде светло-коричневого твердого вещества (1,3 г, 26%). К раствору 3-бензоил-5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола (1,3 г, 3,04 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли LiAlH4 (462 мг, 12,2 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С и гасили водой (30 мл) при 0°С. К полученному раствору добавляли NaOH (1N, 30 мл) и с последующим добавлением воды (30 мл). Твердые вещества удаляли фильтрацией, и фильтр-прессную лепешку промывали водой (3x10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ РЕ:ЕА (1:1) с получением 4-[(3-бензил-Ш-индол-5-ил)окси]-3,5-дихлоранилина в виде светло-желтого твердого вещества (250 мг, 21%).
Этил-(2-(2-(4-((3-бензил-Ш-индол-5-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-гидразинилиден)-2-цианоацетил)карбамата (300 мг, 52%) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата.
2-[4-[(3 -Бензил-1 Н-индол-5-ил)окси] -3,5 -дихлорфенил]-3,5 -диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6карбонитрил, светло-коричневое твердое вещество получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3 -изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5 -ил]окси] -3,5 -диметилфенил)-3,5 -диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбонитрила за исключением того, что продолжительность реакции составляла 5 ч вместо 2 ч (13,3 мг, 7%).
1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,72 (с, 2Н), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,10-7,23 (м, 5Н), 7,03 (с, 1Н), 6,77-6,80 (м, 1H), 6,54 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,98 (с, 2Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 502 [M-H]-.
Пример 41. Синтез соединения 47
- 93 047363
2-[3,5-Дихлор-4-(1Н-индол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, желтое твердое вещество (120 мг, 32%).
1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,77 (с, 2H), 7,33-7,37 (м, 1H), 7,24 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,80-6,84 (м, 2H), 6,35-6,36 (м, 1H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 412 [М-Н]’.
Пример 42. Синтез соединения 48
В 50-мл круглодонную колбу загружали 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1Н-индол (2,00г, 6,19 ммоль), ДХМ (10,0 мл). SnCl4 (1,93 г, 7,42 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин. Добавляли пропаноилхлорид (1,14 г, 12,3 ммоль) с последующим добавлением CH3NO2 (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и гасили водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ЕА:РЕ (9:1) с получением 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1Н-индол-3-ил]пропан-1-она в виде желтого твердого вещества (1,6 г, 68,17%).
В 50-мл круглодонную колбу загружали 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1Н-индол-3-ил]пропан1-он (1,90 г, 5,01 ммоль), ТГФ (20 мл). NaH (0,802 г, 20,0 ммоль, 60% в минеральном масле) добавляли при 0°С. 4-Толуолсульфонилхлорид (1,91 г, 10,0 ммоль) добавляли при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч и гасили NaHCO3 (насыщ. водн., 30 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x80 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали на колонку с силикагелем с ЕА:РЕ (1:5) с получением 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]пропан-1-она в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 41%).
NBH4 (0,78 г, 20,6 ммоль) добавляли к ТФУ (10 мл) при 0°С в атмосфере N2. Затем раствор 1-[5(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]пропан-1-она (1,10 г, 2,06 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и гасили водой (50 мл), затем экстрагировали ДХМ (3x150 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[5-(2,6-дихлор-4нитрофенокси)-1Н-индол-3-ил]пропан-1-она в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 99%).
3,5-Дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)-3-пропилиндол-5-ил]окси]анилин, желтое твердое вещество (870 мг, 74%) получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3-пропил-1-тозил-1Н-индол-5ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, оранжевое твердое вещество (850 мг, 48%) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата.
2-(3,5-Дихлор-4-[ [ 1 -(4-метилбензолсульфонил)-3 -пропилиндол-5-ил] окси]фенил)-3,5 -диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбонитрил, белое твердое вещество (400 мг, 48%), получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3 -изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил] окси] -3,5-диметилфенил)-3,5диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила, за исключением того, что продолжительность реакции составляла 5 ч вместо 2 ч.
Последующее снятие защиты тозильной группы с TBAF с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(3-пропил1Н-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде оранжевого твердого вещества (51,7 мг, 20%) осуществляли аналогично тому, как было описано для 2-[4-[(3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь] пиридин-5 -ил)метил] -3,5-диметилфенил] -3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДУССХ) δ м.д.: 10,79 (с, 1H), 7,80 (с, 2Н), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,65-6,68 (м, 1H), 2,52-2,57 (м, 2Н), 1,54-1,64 (м, 2Н), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 454 [М-Н]-.
- 94 047363
Пример 43. Синтез соединения 49
К перемешиваемому раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола (2,00 г, 6,19 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) добавляли InBr3 (0,22 г, 0,619 ммоль) и изобутирилхлорид (0,99 г, 9,28 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 85°С, затем гасили водой (20 мл). Раствор экстрагировали ЕА (3x200 мл) и органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (3:1) с получением 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индол-3-ил]-2-метилпропан-1-она в виде светло-коричневого твердого вещества (1,5 г, 56%).
1-[5-(2,6-Дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]-2-метилпропан-1-он, светло-желтое твердое вещество (1,3 г, 70%), получали аналогично тому, как было описано для 1 -[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-3 -ил] пропан-1 -она.
5-(2,6-Дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(2-метилпропил)индол,светлокоричневое твердое вещество (1,2 г, 85%), получали аналогично тому, как было описано для 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индол-3-ил]пропан-1-она, за исключением того, что после гашения водой реакционную смесь нейтрализовали добавлением раствора NaOH при 0°С.
3,5-Дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(2-метилпропил)индол-5-ил]окси]анилин в виде светло-желтого твердого вещества (1,2 г, 95%) получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина.
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5 -дихлор-4-((3 -изобутил-1 -тозил-1 Н-индол-5 -ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, красное твердое вещество (860 мг, 48%), получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата.
2-(3,5 -Дихлор-4-[ [ 1 -(4-метилбензолсульфонил)-3 -(2-метилпропил)индол-5 -ил]окси]фенил)-3,5 диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбониΊрил, красное твердое вещество (600 мг, 56%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5диметилфенил)-3,5 -диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
Тозильную группу снимали с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[3-(2-метилпропил)-Ш-индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбониΊрила в виде оранжевого твердого вещества (51,2 мг, 22%), которое получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(Ш-индол-5илокси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,78 (с, 2Н), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,73-6,83 (м, 2Н), 2,51 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,83-1,92 (м, 1H), 0,90-1,00 (м, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 468 [М-Н]-.
Пример 44. Синтез соединения 50
К раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола (2,00 г, 6,19 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли SnCl4 (1,93 г, 7,43 ммоль) при 0°С. Раствор нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 30 мин, затем циклопропанкарбонилхлорид (0,78 г, 7,43 ммоль) добавляли небольшими порциями шприцем в суспензию с последующим добавлением нитрометана (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч, после чего медленно добавляли ледяную воду (40 мл). Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат экстрагировали ЕА (3x50 мл), органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с гексаном:ЕА (3:1) с получением 3-циклопропанкарбонил-5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола в виде желтого твердого вещества (1,3 г, 48%).
3-Циклопропанкарбонил-5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол, светло-коричневое твердое вещество (1,8 г, 70%) получали аналогично тому, как было описано для 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]пропан-1-она.
3-(Циклопропилметил)-5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол, светлокоричневое твердое вещество (1,6 г, 77%) получали аналогично тому, как было описано для 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индол-3-ил]пропан-1-она, за исключением того, что после гашения
- 95 047363 водой реакционную смесь нейтрализовали добавлением раствора NaOH при 0°С.
3,5 -Дихлор-4-[[3 -(циклопропилметил)-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5 -ил] окси] анилин, светло-желтое твердое вещество (1,3 г, 78%) получали аналогично тому, как было описано для 3,5 -дихлор-4-[[3 -изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси] анилина.
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3-(циклопропилметил)-1-тозил-1H-индол-5ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, красное твердое вещество (1,18 г, 62%) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил) карбамата.
2-(3,5-Дихлор-4-[[3-(циклопропилметил)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбонитрил, светло-коричневое твердое вещество (732 мг, 62%), очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с использованием колонки С18, получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5диметилфенил)-3,5 -диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
Тозильную группу снимали с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[3-(циклопропилметил)-Ш-индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбонитрила в виде оранжевого твердого вещества (121 мг, 22%) получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(Ш-индол-5илокси)фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,79 (с, 2Н), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,77-6,85 (м, 2Н), 2,57 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 0,95-1,02 (м, 1Н), 0,47-0,50 (м, 2Н), 0,13-0,16 (м, 2Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 466 [М-Н]-.
Пример 45. Синтез соединения 51
CN
К перемешиваемому раствору 2-бром-5H-пирроло[2,3-Ь]пирαзина (14,0 г, 70,7 ммоль), Cs2CO3 (34,7 г, 106 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляли [2-(хлорметокси)этил]триметилсилан (17,7 г, 106 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. и гасили водой (400 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (18:1) с получением 2-бром-5-[[2-(триметилсилилЦтокс^метил^ирролоРД-^пиразина в виде желтого твердого вещества (21 г, 86%).
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-Ь]пирαзина (20,0 г, 60,9 ммоль) и 4-амино-2,6-дихлорфенола (16,3 г, 91,4 ммоль) в ДМСО (200 мл) добавляли K2CO3 (25,3 г, 183 ммоль) и CuI (4,64 г, 24,4 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (водн.) и экстрагировали ЕА (3x800 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x600 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой, используя колонку С18 (ACN:H2O = 10-60% за 50 мин) с получением 3,5-дихлор-4-[(5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)окси]анилина в виде желтого твердого вещества (2,2 г, 8%).
К перемешиваемому раствору 3,5-дихлор-4-[(5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3Ь]пиразин-2-ил)окси]анилина (2,20 г, 5,17 ммоль) в CH3CN (30 мл) добавляли (диметоксиметил)диметиламин (1,54 г, 12,9 ммоль) по каплям при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, гасили водой (50 мл), затем экстрагировали ЕА (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (1:1) с получением ^^^-дихлор^-^-^-ЦриметилсилилЦтокс^метил^ирроло-РД-^пиразин^ил)окси]фенил]-№Х-диметилметанимидамида в виде коричневого масла (1,875 г, 72%). К перемешиваемому раствору N-[3,5-дихлор-4-[(5-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]пирроло[2,3-Ь]пирαзин-2ил)окси]фенил]-№Х-диметилметанимидамида (1,83 г, 3,81 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли NIS (1,11 г, 4,95 ммоль) и п-толуолсулъфоновую кислоту (0,20 г, 1,16 ммоль) порциями при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. и гасили водой (50 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (4:1) с получением ^^^-дихлор^-Ю-йод^-^-ЦриметилсилилЦтокс^метил^ирролоРД-^пиразин^-ил^кс^фенил]Х^диметилметанимидамида в виде коричневого масла (1,33 г, 55%).
К перемешиваемой смеси №[3,5-дихлор-4-[(7-йод-5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3^пиразин^-ил^кс^фенилЕХ^диметилметанимидамида (980 мг, 1,62 ммоль), PdCl2(dppf) (106 мг,
- 96 047363
0,162 ммоль) и K2PO3 (515 мг, 2,42 ммоль) в диоксане (33 мл) и воде (6 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,09 г, 6,47 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 55°С в атмосфере N2, затем гасили водой (60 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x60 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (7:1) с получением №(3,5-дихлор-4-[[7-(проп-1-ен-2-ил)-5-[[2(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]окси]фенил)-N,N-диметилметанимидамида в виде желтого твердого вещества (688 мг, 81%). К перемешиваемой смеси 2-(3,5-дихлор-4-[[3-(проп-1-ен2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (688 мг, 1,51 ммоль) в ЕА (24,0 мл) добавляли Pd/C (90,0 мг, 0,846 ммоль) при комн. темп. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. в атмосфере H2, твердые вещества удаляли фильтрацией через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3,5-дихлор-4-([3изопропил-1 H-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил]окси)фенил] -3 ,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого масла (670 мг, 93%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К перемешиваемому раствору (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(7-изопропил-5-[[2(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)окси]фенил]-N,N-диметилметанимидамида (670 мг, 1,28 ммоль) в этиловом спирте (15 мл) добавляли этилендиамин (347 мг, 5,77 ммоль) по каплям при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, затем концентрировали при пониженном давлении. Смесь разбавляли ЕА (40 мл), промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дихлор-4-[(7-изопропил-5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3^пиразин^-ил^кс^анилина в виде коричневого твердого вещества (700 мг, неочищенное).
Этил-(Z)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((7-изопропил-5-((2-(триметил-силил)этокси)метил)-5Hпирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, красное твердое вещество (800 мг, неочищенное) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)-гидразинил-иден)ацетил) карбамата.
2-[3,5-Дихлор-4-[(7-изопропил-5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло [2,3-Ь]пиразин-2-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбониmрил, коричневое твердое вещество (186 мг, 21%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол5 -ил]окси]-3,5 -диметилфенил)-3 ,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
Тозильную группу снимали с получением 2-[3,5-дихлор-4-([7-изопропил-5Н-пирроло[2,3b]пиразин-2-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде белого твердого вещества (25,5 мг, 17%) получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(Ш-индол-5илокси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ м.д.: 12,45 (шир., 1H), 12,21 (с, 1H), 8,10 (с, 2Н), 7,43 (с, 1H), 3,58 (с, 3Н), 3,11-2,97 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 456 [М-Н]+.
Пример 46. Синтез соединения 52
К перемешиваемому раствору 3-хлор-7H-пирроло[2,3-с]пиридазина (4,00 г, 26,1 ммоль) и NEt3 (3,96 г, 39,2 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли [2-(хлорметокси)этил]триметилсилан (13,02 г, 78,4 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и гасили водой (100 мл), затем экстрагировали ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали РЕ:ЕА (10:1) с получением 3-хлор-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-с]пиридазина в виде желтого твердого вещества (3,50 г, 47%).
К перемешиваемому раствору 3-хлор-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3с]пиридазина (3,20 г, 11,3 ммоль) и (Е)-№-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-Х^-диметилформимидамида (2,63 г, 11,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли аддукт Pd2(dba)3-хлорформ (1,17 г, 1,13 ммоль), JosiPhos (625 мг, 1,13 ммоль) и Cs2CO3 (7,35 г, 22,5 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 48 ч при 95°С в атмосфере N2 и гасили водой (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали РЕ:ЕА (1:2) с получением (Е)-Х'-(3,5-дихлор-4-((7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил)окси)фенил)-N,N-диметилформимидамида в виде желтого твердого вещества (2,2 г, неочищенное).
- 97 047363
К перемешиваемой смеси (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3с]11иридазин-3-ил)о1<си]фенил]-\,\-диметилметанимидамида (1,12 г, 2,33 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавляли NIS (0,68 г, 3,02 ммоль) и п-толуолсулъфоновую кислоту (0,12 г, 0,699 ммоль) порциями при 0°С. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. и гасили водой (30 мл) при комн. темп. Смесь экстрагировали ДХМ (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали РЕ:ЕА (4:1) с получением (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(5-йод-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3с]пиридазин-3-ил)окси]фенил]-Ы^-диметилметанимидамида в виде коричневого твердого вещества (600 мг, неочищенное). К перемешиваемой смеси (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(5-йод-7-[[2-(триметилсилил)этокси] метил] пирроло [2,3 -с] пиридазин-3 -ил)окси]фенил] -N,N-диметилметанимидамида (650 мг,
1,07 ммоль), 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлоридс (69,9 мг, 0,107 ммоль) и K2PO3 (341 мг, 1,61 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (721 мг, 4,29 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°С в атмосфере N2 и гасили водой (50 мл) при комн. темп., затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали РЕ:ЕА (3:1) с получением (Е)-Ы-(3,5-дихлор-4-[[5-(проп-1-ен-2-ил)-7-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]пирроло[2,3-с]пиридазин3-ил]окси]фенил)-Ы4Ы-диметилметанимидамида в виде коричневого твердого вещества (675 мг, неочищенное).
К перемешиваемой смеси (Е)-Ы-(3,5-дихлор-4-[[5-(проп-1-ен-2-ил)-7-[[2-(триметилсилил)этокси] метил] пирроло [2,3 -с] пиридазин-3 -ил] окси]фенил)-НХ -диметилметанимидамида (800 мг,
1,54 ммоль) в ЕА (10 мл) добавляли Pd:C (300 мг) при комн. темп. в атмосфере водорода. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комн. темп., затем фильтровали и фильтр-прессную лепешку промывали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил)окси]фенил]-Ы^Ы-диметилметанимидамида в виде желтого масла (1 г, неочищенное).
К перемешиваемому раствору (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил)окси]фенил]-НХ-диметил-метанимидамида (1,00 г, 1,92 ммоль) в EtOH (9 мл) добавляли NaOH (9 мл, 9,00 мкмоль, 1 М) по каплям при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С, затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ЕА (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x30 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил)окси]анилина в виде коричневого масла (900 мг, неочищенное). Этил-(2-циано-2-(2-(3,5 -дихлор-4-((5-изопропил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3 с]пиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, красное твердое вещество (920 мг) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил) карбамата, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-[3,5-Дихлор-4-[(5-изопропил-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрил в виде коричневого твердого вещества (690 мг, 69%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6карбонитрила.
Тозильную группу снимали с получением 2-[3,5-дихлор-4-([5-изопропил-7Н-пирроло[2,3с]пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества (24,8 мг, 31%), которое получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(1Ниндол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
1HЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 13,28 (с, 1H), 12,03-12,05 (м, 1Н), 7,83 (с, 1H), 7,79 (с, 2Н), 7,737,75 (м, 1H), 3,12-3,19 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 458[M+H]+.
Пример 47. Синтез соединения 53
53 nh2
Превращение соединения 52 в 53 аналогично методу получения 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси]фенил] -4H-1,2,4-триазин-3,5 -диона давало 2-[3,5 -дихлор-4
- 98 047363 ([5-изопропил-7Н-пирроло[2,3 -с] пиридазин-3 -ил] окси)фенил] -3,5 -диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (190 мг). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К перемешиваемому раствору 2-[3,5-дихлор-4-([5изопропил-7H-пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (150 мг, 0,314 ммоль) и DPPA (260 мг, 0,943 ммоль) в tBuOH (3 мл) добавляли NEt3 (127 мг, 1,26 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С, затем гасили водой (30 мл) при комн. темп. и экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали РЕ:ЕА (3:1) с получением трет-бутил-№[2-[3,5-дихлор-4-([5изопропил-7H-пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (130 мг, неочищенное).
К перемешиваемому раствору трет-бутил-N-[2-[3,5-дихлор-4-([5-изопропил-7H-пирроло[2,3с]пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (120 мг) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (2 мл) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. Na2CO3 (20 мл) при комн. темп. Полученную смесь экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[3,5 -дихлор-4-([5-изопропил-7Н-пирроло[2,3 -с] пиридазин-3 -ил] окси)фенил] -4H1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (44,8 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 11,41-12,07 (шир., 2Н), 7,85-7,92 (м, 2Н), 7,68-7,79 (м, 2Н), 6,41 (с, 2Н), 3,10-3,20 (м, 1H), 1,36-1,21 (м, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 448 [М+н]+.
Пример 48. Синтез соединения 54
К смеси [4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло[3 ,2-Ь]пиридин-5-ил] метил] -3,5 -диметилфенил]трифторметансульфоната (50 мг, 86,1 мкмоль), 2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (29,2 мг, 258 мкмоль), ди-трет-бутил-[2,3,4,5-тетраметил-6-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфана (8,28 мг, 17,2 мкмоль) и K2CO3 (35,7 мг, 258 мкмоль) в трет-BuOH (3 мл) добавляли Pd2(dba)3 (7,89 мг, 8,61 мкмоль) под защитой в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°С в течение 90 мин при облучении в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли H2O (5 мл) и экстрагировали ЕА (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (0-50% ЕА в РЕ) с получением 2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде желтого твердого вещества (60 мг, 98%, чистота 37%). Снятие защиты тозильной группы выполняли аналогично тому, как описано для 2-[3,5-дихлор-4-(1Н-индол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил с получением 2-[4-[(3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5диона в виде белого твердого вещества (5,88 мг, 15%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 10,81 (шир. с, 1Н), 8,23 (шир. с, 1Н), 7,59 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,16 (с, 2Н), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,20 (тд, J=6,8, 13,6 Гц, 1Н), 2,38 (с, 6Н), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 390,3 [М+Н]+.
Пример 49. Синтез соединения 55
5-[(4-Бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2Ь]пиридин, п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин, желтое твердое вещество (1,36 г, 73%) получали аналогично тому, как было описано для 5-[(4-бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина.
4-[[3-Изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметил-фенол, белое твердое вещество (1 г, 88%) получали аналогично тому, как было описано для 4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенола.
- 99 047363
Смесь [4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил] -3,5 -диметилфенил]трифторметансульфоната (600 мг, 1,03 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (525 мг, 2,07 ммоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (84,4 мг, 103 мкмоль), KOAc (304 мг, 3,10 ммоль) в ДМСО (10 мл) дегазировали и продували N2. Смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разделяли между H2O (30 мл) и ЕА (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (0-10% ЕА в РЕ) с получением 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-метил]-3изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина в виде желтого твердого вещества (340 мг, 59%).
К раствору 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-3изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина (290 мг, 519 мкмоль) в ацетоне (12 мл) и H2O (6 мл) добавляли NaIO4 (1,11 г, 5,19 ммоль, 287,71 мкл) и NH4OAc (400 мг, 5,19 ммоль) при 25°С. После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕА (3x10 мл). Органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем очищали препаративной ТСХ (SiO2, PE:EA = 1:1) с получением [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]бороновой кислоты в виде белого твердого вещества (190 мг, 76%).
Смесь 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2H-1,2,4-триазин-3,5-диона (252 мг, 1,02 ммоль), [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]бороновой кислоты (440 мг, 923 мкмоль), пиридина (146 мг, 1,85 ммоль, 149 мкл), 4А молекулярных сит (5 г) и Си(ОАс)2 (83,9 мг, 462 мкмоль) в ДМФА (15 мл) дегазировали и продували О2, затем смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере О2 (через баллон). Реакционную смесь охлаждали до 25°С и разбавляли ЕА (30 мл), затем твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали H2O (3x10 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (0-30% ЕА в РЕ) с получением 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2-[4-[[3-изопропил1-(п-толилсульфонил)-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде желтой смолы (140 мг, 20%).
Раствор 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2-[4-[[3 -изопропил-1 -(п-толил-сульфонил)пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (140 мг, 206 мкмоль) в ТФУ (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА (10 мл), а pH доводили до 7 NaHCO3 (насыщ. водн.). Органический слой отделяли, и водн. слой экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали препаративной ТСХ (SiO2, PE:EA = 1:2) с получением 6-амино-2-[4-[[3-изопропил1-(п-толилсульфонил)-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (45 мг, 39%).
Тозильную группу снимали с получением 6-амино-2-[4-[(3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона, белого твердого вещества (11,3 мг, 35%), который получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(1Н-индол-5-илокси)фенил]-3,5диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,07 (шир. с, 1Н), 10,80 (шир. с, 1Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 6,63 (д, J=8,4 Гц, 1Н),6,29 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,25-3,19 (м, 1Н), 2,34 (с, 6Н), 1,34 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 405,6 [М+Н]+.
Пример 50. Синтез соединения 56
2-(2,6-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-7-изопропил-5-тозил-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин, желтое твердое вещество (520 мг, 73%), получали аналогично тому, как было описано для 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил] -3-изопропил1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина, за исключением того, что реакционную смесь нагревали в течение 12 ч.
(4-((7-Изопропил-5-тозил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)метил)-3,5-диметилфенил)бороновую кислоту, желтое твердое вещество (670 мг, неочищенное) получали аналогично тому, как было описано для [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]бороновой кислоты.
- 100 047363
4-((Бензилокси)метил)-2-(4-((7-изопропил-5-тозил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)метил)-3,5диметилфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, светло-желтое твердое вещество (110 мг, 11%), получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2-[4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона.
Тозильную группу снимали с получением 2-(4-((7-изопропил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил)метил)-3,5-диметилфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, белого твердого вещества (20 мг, 80%), который получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(1Н-индол-5-илокси)фенил]3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д.: 12,48 (шир. с, 1Н), 11,54 (шир. с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,16 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,09-3,17 (м, 1Н), 2,40 (с, 6Н), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 391,6 [М+Н]+.
Пример 51. Синтез соединения 57
2,2,2-Трифтор-М-(4-(гидрокси(3-изопропил-1Н-индазол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамид, белое твердое вещество (294 мг, 36%), получали аналогично тому, как было описано для 2,2,2-трифторХ-(4-(гидрокси(3-пентил-1Н-индазол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида, за исключением того, что использовали трет-бутиллитий (2,2 экв.). 2,2,2-Трифтор-М-(4-((3-изопропил-1Н-индазол-5-ил)метил)3,5-диметилфенил)ацетамид (209 мг, 81%), белое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для 2,2,2-трифтор-М-(4-[[3-изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5диметилфенил)ацетамида.
Снятие трифторацетамидной защиты с получением 4-((3-изопропил-1Н-индазол-5-ил)метил)-3,5диметиланилина (141 мг, 96%) осуществляли аналогично тому, как было описано для 3,5-диметил-4-((3пентил-1Н-индазол-5-ил)метил)анилина. 2-(4-((3-Изопропил-1Н-индазол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, оранжевое твердое вещество (10 мг, 8%), получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)ин дол-5 -ил] окси] -3,5 -диметилфенил)-3,5 -диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
'Н ЯМР (ДМСО-с1б 400 МГц) : 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6Н); 2,28 (с, 6Н); 3,22-3,27 (м, 1Н); 4,15 (с, 2Н), 6,96 (д, J=8,3 Гц, 1Н); 7,18 (с, 2Н); 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 12,47 (с, 1Н); 12,99 (с, 1Н).
Пример 52. Синтез соединения 58
6-Амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклогексил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4триазин-3,5-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона с получением белого твердого вещества (101,1 мг, 40%).
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 12,18 (шир., 2Н), 7,83 (с, 2Н), 7,35-7,36 (м, 1Н), 6,47 (с, 2Н), 2,68-2,72 (м, 1Н), 1,21-1,84 (м, ЮН).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 465 [М+Н]+.
Пример 53. Синтез соединения 59
3,6- Дихлор-4-(тетрагидро-2Н-руран-4-ил)пиридазин получали аналогично тому, как было описано для 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (см. также Samaritoni, J.G. Homolytic alkylation of 3,6-dichloropyridazine. Org. Prep. Proced. Int. 1988, 20, 117-121) в виде белого твердого вещества (5,3 г, 68%).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, коричневое твердое вещество (42 г, неочищенный) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано2-(2-(3,5-дихлор-4-((1 -тозил-1Н-индол-5-ил)окси)фенил)-гидразинил-иден)ацетил) карбамата, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С.
К перемешиваемой смеси этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)гидразинилиден)
- 101 047363 ацетил)карбамата (41,0 г, 119 ммоль) в DMA (400 мл) добавляли KOAc (46,6 г, 475 ммоль) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 110°С и гасили водой (400 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x600 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3x400 мл), сушили над безводным Na2SO4 твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с ДХМ:MeOH (19:1) с получением 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6карбонитрила в виде желтого твердого вещества (24,3 г, 62%).
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6карбонитрила (20 г, 66,9 ммоль) в АсОН (200 мл) добавляли HCl (100 мл) при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при 110°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток доводили до pH 9 с помощью NaOH (1 M). Полученную смесь экстрагировали ЕА (2x80 мл). pH смеси доводили до 5 с помощью HCl (1 М), затем экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x60 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (19 г, неочищенное). К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (13,8 г, 43,4 ммоль) в tBuOH (150 мл) добавляли DPPA (29,9 г, 108 ммоль) и NEt3 (17,7 г, 174 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 85°С и концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x120 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 х 80 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с ДХМ:MeOH (40:1) с получением трет-бутил-N-(2-[3,5-дихлор-4-[(дифеноксифосфорил)-окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-ил)карбамата в виде желтого твердого вещества (16,0 г, 53%).
К перемешиваемой смеси трет-бутил-№(2-[3,5-дихлор-4-[(дифеноксифосфорил)окси]фенил]-3,5диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата (11,0 г, 17,7 ммоль) в трет-BuOH (200 мл) добавляли NaOH (25 мл, 2 М) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли до pH 6 с помощью HCl (1 М) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x70 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (1:1) с получением трет-бутил-N-[2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (6,0 г, 78%).
К перемешиваемой смеси 3,6-дихлор-4-(оксан-4-ил)пиридазина (300 мг, 1,29 ммоль) и трет-бутилN-[2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (501 мг, 1,29 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли K2CO3 (534 мг, 3,86 ммоль) и CuI (123 мг, 0,644 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С в атмосфере N2 и гасили водой (30 мл) при комн. темп. Смесь экстрагировали ЕА (3x40 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем ДХМ:MeOH (3:1) с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6хлор-5-(оксан-4-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде коричневого твердого вещества (280 мг, 36%).
К перемешиваемой смеси 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(оксан-4-ил)-пиридазин-3ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (250 мг, 0,515 ммоль) в АсОН (4 мл) добавляли NaOAc (169 мг, 2,06 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С, затем гасили водой (30 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x30 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с ДХМ:MeOH (20:1) с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5 -(оксан-4-ил)-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил] окси] фенил)-4Ы-1,2,4триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (23,3 мг, 10%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) 12,26-12,28 (м, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,44-7,46 (м, 1H), 6,54 (с, 2Н), 3,933,99 (м, 2Н), 3,41-3,49 (м, 2Н), 2,95- 3,05 (м, 1Н), 1,58-1,78 (м, 4Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 467 [М+Н]+.
Пример 54. Синтез соединений 60 и 60-А:
К смеси метил 3,6-дихлорпиридазин-4-карбоксилата (10,0 г, 48,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли
- 102 047363
NaOCH3 (9,57 г, 53,1 ммоль, 30% в MeOH) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С, затем гасили NH4Cl (насыщ. водн., 150 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x150 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x150 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образец очищали колоночной хроматографией (ЕА:РЕ = 0-30% в течение 30 мин) с получением метил-6-хлор-3-метоксипиридазин-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (7,3 г, 60%). Смесь метил-6-хлор-3метоксипиридазин-4-карбоксилата (9,00 г, 44,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям CH3MgBr (59,2 мл, 178 ммоль, 3 М в Et2O) при -50°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -50 до 0°С, затем гасили насыщ. водн. NH4Cl (150 мл) и экстрагировали ЕА (3x150 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x150 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ = 0-30% в течение 20 мин) с получением 2-(6-хлор-3-метоксипиридазин-4-ил)пропан-2-ола в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (2,35 г, 25%).
К смеси 2-(6-хлор-3-метоксипиридазин-4-ил)пропан-2-ола (2,90 г, 14,3 ммоль), (Е)-Ы'-(3,5-дихлор-4гидроксифенил)-^№диметилметанимидамида (3,67 г, 15,7 ммоль), Cs2CO3(9,33 г, 28,6 ммоль) и JosiPhos (0,85 г, 1,43 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли Pd2(dba)3-CHCl3 (1,48 г, 1,43 ммоль). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 95°С в атмосфере N2, затем гасили водой (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x80 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образец очищали колоночной хроматографией и элюировали ЕА:РЕ с получением (Е)-Н'-(3,5-дихлор-4-[[5-(2гидроксипропан-2-ил)-6-метоксипиридазин-3-ил]окси]фенил)-Н,№диметилметанимидамида в виде желтого твердого вещества (690 мг, 11%).
К смеси (Е)-Н'-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-метоксипиридазин-3-ил]окси]фенил)N.N-диметилметанимидамида (690 мг, 1,73 ммоль) и KI (861 мг, 5,18 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TMSCl (563 мг, 5,18 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (Е)-Ы'-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-гидроксипропан-2ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-Н,№диметилметанимидамида в виде желтого твердого вещества (670 мг, неочищенное).
Смесь (Е)-Ы'-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)КХ-диметилметанимидамида (670 мг, 1,74 ммоль) в этаноле (10 мл) и NaOH (10 мл, 1 М). Смесь перемешивали в течение ночи при 70°С, затем концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл).
Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-пиридазин-3-она в виде желтого твердого вещества (560 мг, 83%).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, желтое твердое вещество (500 мг, 55%), получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата.
2-(3,5-Дихлор-4-[[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрил в виде желтого твердого вещества (380 мг, 80%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.
Дальнейшие стадии в синтезе соединения 60 давали 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2гидроксипропан-2-ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион в виде белого твердого вещества (63,9 мг, 35%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО- d6) δ м.д.: 12,2-12,4 (м, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,53 (с, 1H), 6,53 (с, 2Н), 5,50 (с, 1H), 1,51 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 441 [М+Н]+.
Соединение 60-А, 6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)-1Н-пиридазин-3ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион получали в виде белого твердого вещества (13,8 мг, 8%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 12,0-12,5 (м, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,54 (с, 1H), 6,49 (с, 3Н), 5,57 (с, 1H), 2,12 (с, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 423 [М+Н]+.
- 103 047363
Пример 55. Синтез соединения 61
К раствору диизопропиламина (5,18 г, 51,2 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли по каплям н-buLi (19,5 мл, 2,5 М в гексане, 48,7 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при температуре от -78 до примерно -50°С в течение 0,5 ч. Метил-2-(3,3-дифторциклобутил)ацетат (получали в соответствии с методиками, подробно описанными в WO 2015/005901 и WO 2015/0023913), (4 г, 24,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям при -78°С. Раствор перемешивали при-78°С в течение 0,5 ч CH3I (4,50 г, 31,7 ммоль) добавляли при -78°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комн. темп. в течение 3 ч, затем гасили водой (30 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-(3,3-дифторциклобутил)пропаноата в виде желтого масла (3,9 г, неочищенное).
К раствору метил 2-(3,3-дифторциклобутил)пропаноата (3,8 г, 21,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) и MeOH (10 мл) добавляли раствор NaOH (10н., 20 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при комн. темп. pH доводили до 5 с помощью HCl (1н.). Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,3-дифторциклобутил)пропановая кислота в виде желтого масла (1,5 г, неочищенное).
3,6-Дихлор-4-[1-(3,3-дифторциклобутил)этил]пиридазин получали аналогично тому, как было описано для 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (см. также Samaritoni, J.G. Homolytic alkylation of 3,6-dichloropyridazine. Org. Prep. Proced. Int. 1988, 20, 117-121) с получением желтого масла (390 мг, 21%).
6-Амино-2-[3,5-дихлор-4-([6-хлор-5-[1-(3,3-дифторциклобутил)-этил]пиридазин-3-ил]окси)-фенил]4H-1,2,4-триазин-3,5-дион, желтое масло (280 мг, 33%) получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(оксан-4-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5диона.
К раствору 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-([6-хлор-5-[1-(3,3-дифтор-циклобутил)этил]пиридазин-3ил]окси)фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (280 мг, 0,539 ммоль) в АсОН (8 мл) добавляли NaOAc (221 мг, 2,69 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и гасили водой (50 мл).
Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, твердое вещество фильтровали и промывали водой (2x10 мл) и РЕ (2x5 мл), затем сушили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-([5-[1-(3,3дифторциклобутил)этил]-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (34,2 мг, 13%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 523 [M+Na]+.
Энантиомеры разделяли препаративной прехиральной ВЭЖХ с использованием следующих условий градиента: Колонка: CHIRALPAK IA, 3x25 см, 5 мкм; подвижная фаза А:Нех:ДХМ=3:1 (10 мМ КН3-СН3ОН)-ВЭЖХ, подвижная фаза В: EtOH-ВЭЖХ; скорость потока: 40 мл/мин; градиент: от 10 В до 10 В за 50 мин; 220/254 нм; впрыскиваемый объем: 1 мл; число прогонов: 14. Очистка давала (RT 1: 35,6 мин (соединение 61-А (RT 1=35,6 мин, 43,9 мг) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком, и соединение 61-В (RT 2=42,1 мин, 41,8 мг).
61-А: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,28 (шир., 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,52 (с, 1H), 6,54 (шир., 2Н), 2,99-3,04 (м, 1H), 2,73 (шир., 1H), 2,51-2,60 (м, 1H), 2,44-2,50 (м, 2Н), 2,12-2,24 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,9 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 501 [М+Н]+. [α]22,1 D=+18° (MeOH, С=1 мг/мл).
(RT 2: 42,1 мин (соединение 61-В), 41,8 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,27 (шир., 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 6,53 (шир., 2Н), 2,98-3,03 (м, 1Н), 2,69-2,74 (м, 1H), 2,52-2,54 (м, 1H), 2,44-2,50 (м, 2Н), 2,12-2,24 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,9 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 501 [М+Н]+. [α]22,1 D=-14° (MeOH, С=1 мг/мл).
Пример 56. Синтез соединения 62
К раствору 3,6-дихлорпиридазина (5,00 г, 33,6 ммоль) в воде (100 мл) добавляли нитрат серебра
- 104 047363 (2,85 г, 16,8 ммоль) и оксолан-3-карбоновую кислоту (3,90 г, 33,6 ммоль) порциями при комн. темп., а затем перемешивали при 50°С. К данной смеси добавляли серную кислоту (9,88 г, 101 ммоль) порциями при 50°С и перемешивали при 60°С. Затем добавляли персульфат аммония (23 г, 101 ммоль) в воде (50 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Смесь нейтрализовали до pH 9 раствором NaOH (2н.). Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (10:1) с получением 3,6-дихлор-4-(оксолан-3ил)пиридазина в виде светло-желтого масла (2,8 г, 36%).
К раствору 3,6-дихлор-4-(оксолан-3-ил)пиридазина (330 мг, 1,51 ммоль) и трет-бутил-№-[2-(3,5дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]-карбамата (586 мг, 1,51 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли K2CO3 (625 мг, 4,52 ммоль) и CuI (28,7 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере N2, затем гасили водой (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с MeOH:ДХМ (1:20) с получением трет-бутил-№-[2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(оксолан-3-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата в виде коричневого твердого вещества (600 мг, 49%). К раствору 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(оксолан-3-ил)-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н1,2,4-триазин-3,5-диона (420 мг, 0,89 ммоль) в АсОН (10 мл) добавляли NaOAc (292 мг, 3,56 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционный раствор выливали в воду (100 мл) и фильтровали. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4[[6-гидрокси-5-(оксолан-3-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (72,8 мг, 18%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,28-12,30 (м, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,50 (с, 1H), 6,54 (с, 2Н), 3,804,01 (м, 2Н), 3,75-3,78 (м, 1Н), 3,63-3,68 (м, 1H), 3,42-3,54 (м, 1Н), 2,18-2,29 (м, 1H), 1,98-2,10 (м, 1Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 453 [м+Н]+.
Пример 57. Синтез соединения 63 ,Ν (T N Cl Η
СТ Ν Η
К раствору 3,6-дихлор-пиридазина (5,00 г, 33,6 ммоль) и фенилбороновой кислоты (8,18 г, 67,1 ммоль) в воде (180 мл) и 1,2-дихлорэтане (180 мл) добавляли Selectfluor™ (23,8 г, 67,1 ммоль) и ТФУ (3,83 г, 33,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 мин и добавляли AgNO3 (1,14 г, 6,71 ммоль) в воде (20 мл). Затем реакционную смесь перемешивали 50°С в течение 16 ч. Раствор экстрагировали ДХМ (2x200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (25:1) с получением 3,6-дихлор-4фенилпиридазина в виде желтого твердого вещества (950 мг, 12%).
К раствору 3,6-дихлор-4-фенилпиридазина (338 мг, 1,50 ммоль) и трет-бутил-№[2-(3,5-дихлор-4гидроксифенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (585 мг, 1,50 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляли K2CO3 (623 мг, 4,50 ммоль) и CuI (143 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере N2, затем гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (2:3) с получением трет-бутил-№-(2-[3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-фенилпиридазин-3ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата в виде коричневого твердого вещества (350 мг, 32%).
К раствору 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-фенилпиридазин-3-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4триазин-3,5-диона (350 мг, 0,733 ммоль) и в АсОН (10 мл) добавляли NaOAc (240 мг, 2,93 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С и охлаждали до комн. темп. Реакционный раствор выливали в воду (100 мл) и фильтровали. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[3,5 -дихлор-4-[(6-гидрокси-5-фенилпиридазин-3 -ил)окси]фенил] -4Н-1,2,4-триазин-3,5 -диона в виде белого твердого вещества (30,4 мг, 9%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ м.д.: 12,48 (с, 1Н), 12,29 (с, 1Н), 7,95-7,98 (м, 2Н), 7,88 (с, 3Н), 7,497,52 (м, 3Н), 6,55 (с, 2Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 459 [М+Н]+.
- 105 047363
63-Α Η
Выделяли региоизомерный продукт 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (63-А).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 12,40 (с, 1H), 12,28 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,79-7,82 (м, 2Н), 7,557,59 (м, 3Н), 7,13 (с, 1H), 6,53 (с, 2Н).
Пример 58. Синтез соединения 64
INI 12
В 250 мл круглодонную колбу загружали Na2CO3 (6,00 г, 56,6 ммоль), диоксан (45,0 мл), воду (15 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комн. темп. Добавляли 4-бром-6хлорпиридазин-3-амин (5,90 г, 28,3 ммоль), 2-фтор-3-метилфенилбороновую кислоту (4,79 г, 31,1 ммоль), комплекс PdCl2(dppf)-ДХМ (2,31 г, 2,83 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере N2. Твердые вещества удаляли фильтрованием. Органические слои отделяли 400 мл ЕА:солевой раствор (1:1). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ЕА:РЕ (40:60) с получением 6-хлор-4-(2-фтор-3-метилфенил)пиридазин-3амина в виде коричневого твердого вещества (3 г, 37%).
В 100 мл круглодонную колбу загружали трет-бутилнитрит (3,38 г, 32,8 ммоль), хлорид меди(П) (1,77 г, 13,1 ммоль) в ACN (30,0 мл). 6-Хлор-4-(2-фтор-3-метилфенил)пиридазин-3-амин (2,60 г, 10,9 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С и гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли при пониженном давлении, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле с ЕА:РЕ (15:85) с получением 3,6-дихлор-4-(2-фтор-3-метилфенил)пиридазина в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (1,1 г, 37%).
В 40 мл сосуд загружали 3,6-дихлор-4-(2-фтор-3-метилфенил)-пиридазин (1,10 г, 4,28 ммоль), 4-амино-2,6-дихлорфенилоксиданил (0,98 г, 5,56 ммоль), K2CO3 (1,77 г, 12,8 ммоль), CuI (0,33 г, 1,71 ммоль), ДМСО (10 мл) в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч при 90°С и гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле с ЕА:РЕ (1:5) с получением 3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(2-фтор-3-метилфенил)пиридазин-3-ил]окси]анилина в виде коричневого твердого вещества (1,4 г, 78%).
В 40 мл сосуд загружали 3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(2-фтор-3-метилфенил)пиридазин-3ил]окси]анилин (1,40 г, 3,51 ммоль), NaOAc (1,73 г, 21,1 ммоль), АсОН (14 мл) в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционный раствор гасили водой (20 мл), экстрагировали ЕА (3x50 мл) и органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли NaOH (1,40 г, 35,1 ммоль)), MeOH (7 мл) и воду (7 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 120°С. Реакционную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли при пониженном давлении, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ЕА:РЕ (3:7) с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-(2-фтор-3-метилфенил)-2Hпиридазин-3-она в виде коричневого полутвердого вещества (950 мг, 57%).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-(2-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, коричневое твердое вещество (800 мг, 55%) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата. 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-фтор-3-метилфенил)-6-оксо1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, коричневое твердое вещество (400 мг, 64%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6карбонитрила.
В 100 мл круглодонную колбу загружали 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-Шпиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (250 мг, 0,499 ммоль), HCl
- 106 047363 (2 мл), АсОН (10 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при 120°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли наыщ. раствором NaHCO3 (20 мл), смесь экстрагировали ЕА (3x30 мл) и органические слои отбрасывали. pH водн. слоя доводили до 5~6 с помощью конц. HCl. Раствор экстрагировали СНС13:изопропанолом = 3:1) (3x40 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (110 мг, 41%). В 25 мл круглодонную колбу загружали 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2фтор-3-метилфенил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (110 мг, 0,211 ммоль), дифенилфосфорилазид (174 мг, 0,634 ммоль), NEt3 (85,6 мг, 0,846 ммоль), tBuOH (5 мл) в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 85°С и гасили водой (10 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x30 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ ЕА:РЕ (4:1) с получением трет-бутил-№-[2-(3,5дихлор-4-[ [ 5 -(2-фтор-3 -метилфенил)-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил] окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-ил]карбамата в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (80 мг, 46%).
В 50-мл круглодонную колбу загружали трет-бутил-У-[2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-фтор-3-метилфенил)-6оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамат (130 мг, 0,220 ммоль), ДХМ (5 мл), ТФУ (1 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. pH остатка доводили до 8 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн.). Раствор экстрагировали ЕА (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (10,3 мг, 9%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,52 (с, 0,3Н), 12,29 (с, 0,3 Н), 7,90 (с, 2Н), 7,78 (с, 1H), 7,427,44 (м, 2Н), 7,21 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,48-6,55 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 491 [М+Н]+.
Пример 59. Синтез соединения 65
CI
4-Бензил-3,6-дихлор-пиридазин, желтое масло (270 мг, 27%) получали аналогично 3,6-дихлор-4изопропилпиридазину.
К раствору 4-бензил-3,6-дихлорпиридазина (270 мг, 1,13 ммоль) и трет-бутил-№-[2-(3,5-дихлор-4гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (483 мг, 1,24 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли K2CO3 (468 мг, 3,39 ммоль) и CuI (215 мг, 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере N2 и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с MeOH:ДХМ (4:96) с получением трет-бутил-№-(2-[4-[(5-бензил6-хлорпиридазин-3-ил)окси]-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата в виде коричневого твердого вещества (400 мг, 36%).
К раствору 6-амино-2-[4-[(5-бензил-6-хлорпиридазин-3 -ил)окси]-3,5 -дихлорфенил] -4H-1,2,4триазин-3,5-диона (240 мг, 0,49 ммоль) в АсОН (6 мл) добавляли NaOAc (160 мг, 1,95 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С и охлаждали до комн. темп. Реакционный раствор выливали в воду (100 мл) и фильтровали.
Осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[4-[(5-бензил-6гидроксипиридазин-3-ил)окси]-3,5-дихлорфенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (56,6 мг, 24%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,27-12,30 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,24-7,37 (м, 6Н), 6,53 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 495 [M+Na]+.
Пример 60. Синтез соединения 66
- 107 047363
2-[(4-Бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3Ь]пиразин в виде желтого твердого вещества (770 мг, 70%) получали аналогично тому, как было описано для 5-[(4-бензилокси-2,6-диметилфенил)метил] -3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3,2Ь]пиридина. Смесь 2-[(4-бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-Ь]пиразина (610 мг, 1,13 ммоль) в ДХМ (20 мл) и добавляли BBr3 (1,42 г, 5,65 ммоль, 544,54 мкл). Реакционную смесь дегазировали и продували N2 3 раза, а затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением NaHCO3 (15 мл) при 0°С, а затем разбавляли H2O (25 мл) и экстрагировали ДХМ (3x45 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ = 0-10%) с получением 4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло-[2,3-Ь]пиразин-2-ил]метил]-3,5-диметил-фенола в виде желтого твердого вещества (400 мг, 79%).
[4-[[7 -Изопропил-5 -(п-толилсульфонил)пирроло [2,3-b] пиразин-2 -ил] метил] -3,5-диметилфенил] трифторметансульфонат, белое твердое вещество (430 мг, 83%) получали аналогично тому, как было описано для [4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3,2-b] пиридин-5 -ил] метил] -3,5 -диметилфенил]трифторметансульфоната.
Смесь [4-[[7 -изопропил-5 -(п-толилсульфонил)пирроло [2,3-b] пиразин-2-ил] метил] -3,5-диметилфенил]трифторметансульфоната (280 мг, 481 мкмоль), трет-бутилкарбамата (226 мг, 1,93 ммоль), XantPhos (68,9 мг, 144 мкмоль), Pd(OAc)2 (10,8 мг, 48,1 мкмоль) и Cs2CO3 (627 мг, 1,93 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазировали и продували N2, затем смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем остаток разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией с силикагелем (ЕА:РЕ = 0-15%) с получением трет-бутил-Н-[4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]метил]-3,5диметилфенил]карбамата в виде желтой смолы (290 мг, 76%).
К раствору трет-бутил-Н-[4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)-пирроло-[2,3-Ь]пиразин-2ил]метил]-3,5-диметилфенил]карбамата (356 мг, 454 мкмоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (518 мг, 4,54 ммоль, 336,27 мкл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 (5 мл) при 20°С, затем разбавляли H2O (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэшхроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ = 0-30%) с получением 4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]метил]-3,5-диметил-анилина в виде желтого твердого вещества (183 мг, 89%). Этил-Ы-[2-циано-2-[[4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло-[2,3-Ь]пиразин-2-ил]метил]-3,5-диметилфенил]гидразоно]ацетил]карбамат, желтое твердое вещество (90 мг, 47%), получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата К раствору этил-Ы-[2-циано-2-[[4-[[7-изопропил-5-(птолилсульфонил)пирроло [2,3-b] пиразин-2-ил] метил] -3,5-диметилфенил] гидразоно] асетрет-ил] карбамата (146 мг, 237 мкмоль) в АсОН (15 мл) добавляли NaOAc (97,3 мг, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, доводили до pH 7~8 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн. 5 мл), затем экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли при пониженном давлении и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-3,5диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества (100 мг, неочищенное).
Тозильную группу снимали с получением 2-[4-[(7-изопропил-5H-пирроло[2,3-b]пиразин-2ил)метил]-3,5-диметилфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила, желтого твердого вещества (34,8 мг, 48%), которое получали аналогично тому, как было описано для метил-5-[2,6-дихлор-4-(6циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-1H-индол-3-карбоксилата.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,98 (шир. с, 1H), 11,57 (шир. с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,53 (с, 1Н), 7,16 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 3,19-3,07 (м, 1Н), 2,43 (с, 6Н), 1,32 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 416,3 [М+Н]+.
- 108 047363
Пример 61. Синтез соединения 67 и 67-А:
он р, гм р·^ дГ ЦП
CuCI2, t-BuONO, MeCN
Pd(dppf)Cl2.. Na2CO диоксан, H2O
NaOAc, HOAc
100°C, в·
В 100 мл круглодонную колбу загружали карбонат натрия (2,03 г, 19,190 ммоль), диоксан (20 мл) и воду (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комн. темп. Добавляли 4-бром-6-хлорпиридазин3-амин (2 г, 9,595 ммоль), 2-нафталинбороновую кислоту (1,82 г, 10,555 ммоль) и PdCl2(dppf) (783,57 мг, 0,960 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 110°С в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли ЕА (20 мл) и фильтровали через слой целита, слой целита промывали ЕА (2x10 мл) и фильтрат промывали солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над безводн. сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (РЕ:ЕА = 10:1) с получением 6-хлор-4-(нафталин-1ил)пиридазин-3-амина в виде желтого твердого вещества (1,75 г, 68%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 256 [М+Н]+.
К раствору CuCl2 (1,10 г, 8,212 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавляли трет-бутилнитрит (2,12 г, 20,531 ммоль) при 0°С по каплям добавляли 6-хлор-4-(нафталин-2-ил)пиридазин-3-амин (1,75 г, 6,844 ммоль) в CH3CN (15 мл). Реакционную смесь перемешивали 18 ч при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через слой целита, слой целита промывали ЕА (3x10 мл), а затем гасили водой (10 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводн. сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:10) с получением 3,6-дихлор-4-(нафталин-2-ил)пиридазина в виде желтого твердого вещества (990 мг, 50%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 275 [М+Н]+.
К раствору 3,6-дихлор-4-(нафталин-2-ил)пиридазина (400,00 мг, 1,454 ммоль), трет-бутил-№-[2-(3,5дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (565,83 мг, 1,454 ммоль) и K2CO3 (602,79 мг, 4,362 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли CuI (83,07 мг, 0,436 ммоль) в атмосфере N2. Раствор перемешивали в течение ночи при 110°С, затем гасили водой (10 мл). Смесь подкисляли до pH ~5 с помощью HCl (1 М, водн.), затем экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x20 мл), сушили над безводн. сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:1) с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(нафталин-2ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде красного твердого вещества (300 мг, 37%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 527 [М+Н]+.
К раствору 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(нафталин-2-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H1,2,4-триазин-3,5-диона (300 мг, 0,568 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) добавляли NaOAc (233,16 мг, 2,842 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., гасили водой (20 мл), а затем перемешивали в течение 10 мин. Твердое вещество фильтровали и промывали водой (2x10 мл) и РЕ (2x5 мл), затем сушили при пониженном давлении затем очищали препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge Prep OBD C18, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05%ТФУ), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 49 до 69% В за 7 мин; 220 нм) с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(нафталин-2-ил)-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (40,4 мг, 14%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,55 (с, 1H), 12,29 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,97-8,07 (м, 5Н), 7,89 (с, 2Н), 7,57-7,64 (м, 2Н), 6,55 (шир., 2Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 509 [М+Н]+.
- 109 047363
6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(нафталин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион (67-А) выделяли во время синтеза 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(нафталин-2-ил)6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил] окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) 12,44 (шир., 1H), 12,27 (шир., 1H), 8,38 (шир., 1H), 8,03-8,11 (м, 3Н), 7,88-7,93 (м, 3Н), 7,60-7,66 (м, 2Н), 7,26 (с, 1H), 6,52 (шир., 2Н).
Соединения 68-72 получали аналогично тому, как было описано в примере 61. Также выделяли региоизомерные продукты 68-А, 69-А, 70-А, 71-А и 72-А.
| Структура | ЖХМС (ИЭР, m/z) | Η ЯМР |
| О 1' Ах А. -х η Ах CI σ П Л О СГ N Cl N NH н 68 NH2 6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(3хлорфенил)-6-оксо-1,6- дигидропиридазин-З-ил)окси(фенил)1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | 493 [Μ+ΗΓ | Ή (300 МГц, ДМСО-</б) δ 12,55 (шир., 1Η), 12,28 (шир., 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,88-7,94 (м, ЗН), 7,53 - 7,57 (м, 2Н), 6,53 (с, 2Н). |
| ν о, /| °yS ft H Yo 68-Α ΝΗ2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(3хлорфенил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)1,2,4-триазин-3,5(2/-/, 4Н)-дион | 493 [М+Н]* | JH ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/б) δ 12,45 (с, 1Н), 12,28 (с, 1Н), 7,85 - 7,88(м, ЗН), 7,77 (д, J = 6,6Гц, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 6,55 (с, 2Н). |
| Hi Ϊ1 oArNC|-AANANH н V 69 NH2 6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(3- фторфенил)-6-оксо-1,6- дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)- 1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | 477 [Μ+ΗΓ | *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-к) δ 12,46 (шир., 1Н), 12,28 (с, 1Н), 7,88 (с, 2Н), 7,61-7,68 (м, ЗН), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,54 (шир., 2Н). |
| Fv α /н °yS j? <А n'n ci 4<nh H Vo 69-A NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(3фторфенил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)1,2,4-триазин-3,5(2/-/,4Н)-дион | 477 [Μ+ΗΓ | 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- с/6) δ 12,46 (шир., 1Н), 12,28 (с, 1Н), 7,88 (с, 2Н),7,61 -7,68 (м, ЗН), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,54 (шир., 2Н). |
| О I1 jp* ιί^ ^Tl Ί θ Н Vo го NH2 | 473 [Μ+ΗΓ | JH ЯМР (300МГц, дмсо-су δ 12,28-12,45 (м, 2Н), 7,84 -7,88 (м, ЗН), 7,74-7,77 (м,2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 6,54 (с, 2Н), 2,08 (с, ЗН). |
- 110 047363
| 6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5(м-толил)-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион | ||
| Ό α Χλ,Υ,Λνη Н 70-А NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-4-(м- толил)-1,6-дигидропиридазин-3- ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион | 473 [М+Н]+ | ЯМР (300МГц, ДМСОА) δ 12,28- 12,38 (м, 2Н), 7,87 (с, 2Н),7,59 - 7,61 (м, 2Н), 7,42 - 7,47 (м, 2Н), 7,35 7,37 (м, 1Н), 7,10 (д, J = 2,1 ГЦ, 1Н), 6,54 (с, 2Н), 2,08 (с, ЗН). |
| О 1' А^ A. ,о. А. т Υί 0 ' NCI ΎΑ- ν Χν η Η νθ 71 ΝΗ2 6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(3этилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4- три азин-3,5(2Н,4Н)-дион YQ CI V°lS о o^n'nck 'Ο^ν'^'νη Н 71-А NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(3этилфенил)-6-оксо-1,6- дигидропири дазин-3-ил)окси (фенил )1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион ΓΎΊ Τ' ук о οΧν'Ν0|ΉΗ'νΑνη Н Vo 72 МН2 6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5(5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ил)- 1,6-дигидро-пиридазин-З- ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | 487 [М+НГ 487 [М+Н]+ 513 [М+Н]4 | ХН ЯМР (300МГц, ДМСО-с/6) S 12,29-12,45 (м, 2Н), 7,79 - 7,88 (м, ЗН), JJ1 - 7,79 (м, 2Н), 7,33-7,43 (м,2Н), 6,54 (шир., 2Н), 2,64-2,74 (м, 2Н), 1,23 (т, J= 7,5 Гц, ЗН). ХН ЯМР (300МГц, ДМСО- d6) 612,28-12,38 (м, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,61-7,65 (м, 2Н), 7,45 - 7,50 (м, 1Н), 7,38 7,41 (и, 1Н), 7,11 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 6,54 (с, 2Н), 2,672,74 (м,2Н), 1,19-1,26 (м, ЗН). гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-<У6) δ 12,23 - 12,41 (м, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,677,69 (м, 2Н), 7,14-7,17 (м, 1Н), 6,53 (шир., 2Н), 2,77 (шир., 4Н), 1,76 (шир., 4Н). |
| О ci ArV о οΑΛι-^ΎΑνη н V 72-А nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-4- (5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1Нп и ридазин-3-ил]окси] фен ил )-4/7-1,2,4триазин-3,5-дион | 513 [М+Н]4· | гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/б) δ 12,34-12,42 (м, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,48-7,52 (м, 2Н), 7,21-7,23 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,53 (шир., 2Н), 2,78 (шир., 4Н), 1,76 (шир., 4Н). |
Пример 62. Синтез соединения 73
NH2
6-Амино-2-(4-((5-(трет-бутил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5(оксан-4-ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3 -ил] окси] Фснил)-4Н- 1,2,4-триазин-3,5-диона.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,29 (с, 1Н), 12,13 (с, 1H), 7,86 (с, 2Н), 7,33 (с, 1H), 6,54 (с, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 439 [М+Н]+.
- 111 047363
Пример 63. Синтез соединения 74
3-Хлор-7-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-с]пиридазин-6-он получали согласно литературной методике (Tet. Lett. 2015, 56, 772-774). Смесь 3-хлор-7-[(4-метоксифенил)метил]5,5-диметилпирроло[2,3-с]пиридазин-6-она (6 г, 18,88 ммоль), \-(3,5-дихлор-4-1'идро1<сифенил)-\,\диметилформамидина (4,40 г, 18,88 ммоль), Pd(dbtpf)Cl2 (1,23 г, 1,89 ммоль), Cs2CO3 (18,46 г, 56,64 ммоль) в диоксане (100 мл) дегазировали и продували N2 3 раза. Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли H2O (200 мл) и экстрагировали ЕА (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ = 0-50%) с получением №[3,5-дихлор-4-[7-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметил-6-оксо-пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]оксифенил]-№,№диметил-формамидина в виде коричневого твердого вещества (6,5 г, 67%).
К раствору №[3,5-дихлор-4-[7-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметил-6-оксо-пирроло[2,3с]пиридазин-3-ил]оксифенил]-№,№диметил-формамидина (4,5 г, 8,75 ммоль) в 2-пропаноле (80 мл) добавляли NH2NH2 гидрат (4,38 г, 87,48 ммоль, 4,25 мл) при 20°С. После добавления смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили H2O (160 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕА в РЕ: 0-50%) с получением 3-(4-амино-2,6дихлорфенокси)-7-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирроло[2,3-с]пиридазин-6-она в виде белого твердого вещества (3,2 г, 80%).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((7-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразин-илиден)ацетил)карбамат (6,46 г, 5,16 ммоль, 74%, чистота 50% ), оранжевое твердое вещество получали аналогично тому, как было описано для этил-(2циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5-ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата.
К раствору этил-№-[2-циано-2-[[3,5-дихлор-4-[7-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметил-6-оксопирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]оксифенил]гидразоно]ацетил]карбамата (6,46 г, 5,16 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли Et3N (2,61 г, 25,78 ммоль, 3,59 мл) одной порцией при 20°С. Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (150 мл) и экстрагировали ЕА (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x100 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (МеОйДХМ = 0-5%) с получением 2-[3,5-дихлор-4-[7-[(4метоксифенил)метил]-5,5 -диметил-6-оксо-пирроло [2,3-с]пиридазин-3 -ил] оксифенил] -3,5 -диоксо-1,2,4триазин-6-карбонитрила в виде коричневого твердого вещества (4,1 г, 96%). К раствору 2-[3,5-дихлор-4[7-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметил-6-оксопирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]оксифенил]-3,5-диоксо1,2,4-триазин-6-карбонитрила (780 мг, 1,34 ммоль) в ACN (10 мл) и Н2О (10 мл) добавляли CAN (2,21 г, 4,03 ммоль, 2,01 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ ([Колонка: Welch Xtimate C18 150x30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: от 15% ACN в воде (0,225% NHyH^) до 45% ACN в воде (0,225% NH3-H2O)]) с получением 2-[3,5 -дихлор-4-[(5,5 -диметил-6-оксо-7H-пирроло [2,3-с]пиридазин-3 -ил)окси]фенил]-3,5 диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде белого твердого вещества (61,1 мг, 10%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 11,55 (шир. с, 1Н), 7,82 (с, 1H), 7,80 (с, 2Н), 7,09 (шир. с, 3Н), 1,39 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 460,1 [М+Н]+.
Пример 64. Синтез соединения 75
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (4,55 г, 32,22 ммоль, 5,47 мл) в ТГФ (20 мл) при -30°С добавляли по каплям н-BuLi (2,5 М, 11,28 мл) за 30 мин. После добавления смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин, а затем 3,6-дихлорпиридазин (3 г, 20,14 ммоль) и 2-метилпропаналь (1,60 г, 22,15 ммоль, 2,02 мл) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям при -65°С. Смесь перемешивали при -65°С в
- 112 047363 течение 1 ч. Реакционную смесь гасили NH4Cl (насыщ. водн., 10 мл) при -60°С. Смесь обрабатывали с предыдущей загрузкой, а затем разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией с силикагелем (ЕА:РЕ = 0-15%) с получением 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-2метилпропан-1-ола в виде желтой жидкости (3,34 г, 15%). К суспензии NaH (4,11 г, 102,68 ммоль, чистота 60%) в ТГФ (40 мл) добавляли 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-2-метилпропан-1-ол (2,27 г, 10,27 ммоль) и TBSCl (3,10 г, 20,54 ммоль, 2,52 мл) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили H2O (10 мл), затем разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-5% ЕА в РЕ) с получением 4-(1-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропил)-3,6-дихлорпиридазина в виде желтой жидкости (2,49 г, 72%).
К раствору 4-амино-2,6-дихлор-фенола (3 г, 16,85 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли ДМФА-DMA (2,21 г, 18,54 ммоль, 2,46 мл). После добавления смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением остатка, который растирали (РЕ:ЕА = 6:1) с получением Х'-(3,5-дихлор4-гидроксифенил)-Ы,№диметилформимидамида в виде коричневого твердого вещества (4,05 г).
№-(4-((5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропил)-6-хлорпиридазин-3-ил)окси)-3,5дихлорфенил)-Ы,№диметилформимидамид (3,86 г, 74%), желтое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]анилина, за исключением того, что реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при 90°С.
№-(4-((5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропил)-6-хлор-пиридазин-3-ил)окси)-3,5дихлорфенил)-Ы,№диметилформимидамид (3,85 г, 6,84 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли TBAF (1 М, 13,68 мл) при 25°С, и смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Смесь гасили NH4C1 (насыщ. водн., 50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением ^-(3,5-дихлор-4((6-хлор-5 -(1 -гидрокси-2-метилпропил)пиридазин-3 -ил)окси)фенил)-Ы,№диметилформимидамида (3,67 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.
№(3,5-Дихлор-4-((6-хлор-5 -(1 -гидрокси-2-метилпропил)пиридазин-3 -ил)окси)фенил)-Ы,№ диметилформимидамид (3,6 г, неочищенный) в ДХМ (40 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (6,84 г, 16,12 ммоль, 4,99 мл) при 25°С одной порцией и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли NaHCO3 (насыщ. водн., 50 мл) и экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали комбифлэш (ЕА:РЕ = 0-40%) с получением №(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5-изобутирилпиридазин-3ил)окси)фенил)-Ы,№диметилформимидамида в виде желтого масла (2,23 г, 53%).
К раствору №-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5-изобутирилпиридазин-3-ил)окси)фенил)-Н,№диметилформимидамида (1,3 г, 3,13 ммоль) в 2-пропаноле (20 мл) добавляли NH2NH2 гидрат (5,4 г, 107,87 ммоль, 5,24 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 72 ч в атмосфере N2. Смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА в РЕ: 0-40%) с получением 3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5ил)окси]анилина в виде желтого твердого вещества (435 мг, 40%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м.д.: 13,83 (с, 1Н), 8,03 (с, 1H), 6,71 (с, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 3,45-3,36 (м, 1H), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 338 [М+Н]+.
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат (960 мг), желтое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5-ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-(3,5-Дихлор-4-((3-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (соединение 75А, 910 мг, 76%), красное твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 12 ч и того, что использовали NaOAc.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 13,97 (с, 1H), 13,28 (шир. с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,82 (с, 2Н), 3,463,39 (м, 1H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 459 [М+Н]+.
2-(3,5-Дихлор-4-((3-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (415 мг, 37%), желтое твердое вещество, получали ана
- 113 047363 логично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 478 [М+Н]+.
К раствору 2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-Ш-пиразоло[3,4-с]пири1дазин-5-ил)окси)фенил)-3,5диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (410 мг, 0,857 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли Et3N (260 мг, 2,57 ммоль, 0,357 мл) при 0°С с последующим медленным добавлением DPPA (472 мг, 1,71 ммоль, 0,371 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Затем добавляли H2O (1 мл), и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение дополнительных 2 ч. Смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ [Phenomenex Luna C18 100x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 35% ACN в воде (0,225% FA) до 65% ACN в воде (0,225% FA)] с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридазин5-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона в виде белого твердого вещества (120 мг, 31%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 13,92 (с, 1H), 12,28 (шир. с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,89 (с, 2Н), 6,52 (с, 2Н), 3,47-3,38 (м, 1H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 449,1 [М+Н]+.
Пример 65. Синтез соединения 76
6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(2,2-диметилтетрагuдро-2H-пиран-4-ил)-6-оксо-1,6-дигuдропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион, белое твердое вещество (95,2 мг, 27%) получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(оксан-4-ил)-6-оксо-Шпиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 12,25-12,27 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 3,683,71 (м, 2Н), 3,13-3,20 (м, 1H), 1,68-1,74 (м, 2Н), 1,50-1,58 (м, 1h), 1,40 (т, J=12,6 Гц, 1Н), 1,25 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 495 [М+Н]+.
Пример 66. Синтез соединения 77
В 500 мл круглодонную колбу загружали 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (6,20 г, 43,9 ммоль) в ТГФ (60 мл) в атмосфере N2. n-BuLi (12,1 мл, 30,2 ммоль) добавляли по каплям при -75°С. Смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до -75°С и добавляли по каплям 3,6-дихлорпиридазин (3,00 г, 20,1 ммоль) в ТГФ (60 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -75°С. Циклопентанкарбоксальдегид (5,93 г, 60,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям. Реакционный раствор перемешивали в течение 90 мин при -75°С, затем гасили N'l l4C'l (насыщ. водн., 100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:вода + 0,05% ТФУ) = 85:15) с получением (6-хлор-3-метоксипиридазин-4ил)(циклопентил)метанола в виде желтого масла (1,7 г, 30%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 247 [М+Н]+.
В 100 мл круглодонную колбу загружали циклопентил(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)метанол (1,40 г, 5,66 ммоль), имидазол (1,54 г, 22,7 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,56 г, 17,0 ммоль), ДМФА (15 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Реакционный раствор гасили водой (10 мл), затем экстрагировали ЕА (3x30 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с (ЕА:РЕ = 3:97) с получением 4-[[(третбутилдиметилсилил)окси]-(циклопентил)метил]-3,6-дихлорпиридазина в виде бесцветного масла (1,3 г, 63%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 361 [М+Н]+.
- 114 047363
В 8 мл сосуд загружали 4-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси](циклопентил)метил]-3,6-дихлорпиридазин (1,30 г, 3,60 ммоль), трет-бутил-К-[2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4триазин-6-ил]карбамат (1,40 г, 3,60 ммоль), CuI (342 мг, 1,80 ммоль), K2CO3 (1,24 г, 9 ммоль), ДМСО (20 мл) в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 110°С и гасили водой (80 мл). Твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 15:85) с получением 6-амино-2-[4-[(5-[[(третбутилдиметилсилил)окси] (циклопентил)метил] -6-хлорпиридазин-3 -ил)окси] -3,5-дихлорфенил] -4H-1,2,4триазин-3,5-диона в виде коричневого твердого вещества (360 мг, 14%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 613 [М+Н]+.
В 40 мл сосуд загружали 6-амино-2-[4-[(5-[[(трет-бутил-диметилсилил)окси](циклопентил)метил]6-хлорпuридазин-3-uл)окси]-3,5-дuхлорфенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (170 мг, 0,277 ммоль), NaOAc (90,8 мг, 1,11 ммоль), CH3CO2H (5 мл) в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 110°С. Значение pH раствора доводили до 8,0 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн.). Раствор экстрагировали ДХМ (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт растворяли в CH3OH (2 мл). Добавляли NaOH (55,4 мг, 1,38 ммоль) в воде (2 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Реакционную смесь гасили H2O (10 мл), затем экстрагировали ЕА (3x20 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6-амино-2-[4-[(5-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси](ццклопентил)метил]-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]-3,5-дихлорфенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5диона в виде коричневого твердого вещества (150 мг, 57%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 595 [М+Н]+.
6-амино-2-[3,5-дихлор-4-([5-[цukлопентил(гидрокси)метuл]-6-оксо-1H-пuрuдазин-3-uл]окси)фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион, белое твердое вещество (3,4 мг) получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-1H-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазuн-6карбонитрила, за исключением того, что произошла реакция с TBAF при комн. темп.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 12,27 (шир., 1H), 7,88 (с, 2Н), 7,40 (с, 1H), 6,34 (шир., 2Н), 5,41 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,63 (шир., 1H), 2,22 (шир., 1H), 1,44-1,57 (м, 8Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 481 [М+Н]+.
Пример 67. Синтез соединений 78 и 79.
К раствору 1-(бензилокси)-2-бромбензола (10 г, 38,003 ммоль) и амида натрия (4,45 г, 114,010 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли 1,1-диэтоксиэтен (13,24 г, 114,010 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Раствор выливали в ледяную воду (100 мл), подкисляли концентрированной соляной кислотой (25 мл) и экстрагировали ЕА (2x200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:50) с получением 5-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-она в виде белого твердого вещества (3,3 г, 37%).
ГХМС (ИЭР, m/z): 224 [М].
К раствору 5-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-она (9 г, 40,132 ммоль) в CH3OH (250 мл) добавляли NaBH4 (3,036 г, 80,264 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч. Реакционный раствор гасили водой и экстрагировали ЕА (2x200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:15) с получением 5-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ола в виде белого твердого вещества. ГХМС (ИЭР, m/z): 226 [М]. (7,4 г, 77%). К раствору йода (11,41 г, 44,945 ммоль) в толуоле (90 мл) добавляли трифенилфосфин (10,22 г, 38,953 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 5 мин в атмосфере N2 и добавляли имидазол (6,12 г, 89,891 ммоль). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 10 мин и добавляли 5-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ол (3,39 г, 14,982 ммоль) в толуоле (30 мл). Раствор перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч и гасили сульфитом натрия (насыщ. водн., 100 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:50) с получением 2-(бензилокси)-8-йодбицикло[4.2.0]окта- 115 047363
1(6),2,4-триена в виде желтого масла.
ГХМС (ИЭР, m/z): 336 [М]. (4,46 г, 84%).
К раствору LiAlH4 (4,01 г, 105,601 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли 2-(бензилокси)-8йодбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен (14,20 г, 42,240 ммоль) в ТГФ (150 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин и гасили ледяной водой (200 мл) и доводили до pH=5 с помощью концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагировали ЕА (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл) сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта1(6),2,4-триена в виде бесцветного масла.
ГХМС (ИЭР, m/z): 210 [М]. (8,900 г, 90%).
Раствор 2-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триена (7 г, 33,290 ммоль) в метаноле (175 мл) добавляли Pd/C (3 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. в атмосфере водорода и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:20) с получением бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола в виде бесцветного масла.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 119 [М-Н]-. (1,66 г, 35%).
К раствору бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола (1 г, 8,323 ммоль) и диизопропиламина (84,22 мг, 0,832 ммоль) в ДХМ (37,50 мл) добавляли сульфонхлорид (1123,34 мг, 8,323 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (3x50 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:50) с получением 3-хлорбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола в виде желтого масла (760 мг, 51%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 153 [М-Н]-.
К раствору 3-хлорбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола (800 мг, 5,175 ммоль) в уксусной кислоте (22 мл) добавляли HNO3 (326,09 мг, 5,175 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и гасили водой (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с (ЕА:РЕ = 1:50) с получением 3-хлор-5-нитробицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола (500 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 198 [М-Н]-.
К раствору 3-хлор-5-нитробицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола (500,00 мг, 2,505 ммоль) в этаноле (20 мл) и H2O (10 мл) добавляли Fe (699,50 мг, 12,526 ммоль) и NH4Cl (1,072 г, 20,041 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали ДХМ (6x50 мл). Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводн. Na2SO4. Твердые вещества удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5-амино-3-хлорбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола (450 мг, 95%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 170 [М+Н]+.
4-Хлор-5-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-амин (640 мг, 72%), желтое масло, ЖХМС (ИЭР, m/z): 324 [М+Н]+, получали аналогично тому, как было описано для 3,5 -дихлор-4-[(6-хлор-5 -изопропилпиридазин-3 -ил)окси] анилина.
6-([5-Амино-3-хлорбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ил]окси)-4-изопропил-2H-пиридазин-3-он (300 мг, 52%), коричневое твердое вещество, ЖХМС (ИЭР, m/z): 306 [М+Н]+, получали аналогично тому, как было описано для 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2H-пиридазин-3-она.
Этил-(2-(2-(4-хлор-5-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)бицикло[4.2.0]окта1(6),2,4-триен-2-ил)гидразинилиден)-2-цианоацетил)карбамат (250 мг, 77%), желтое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1H-индол5-ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 473 [М+Н]+.
2-[4-Хлор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ил]3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонuтрил, соединение 78 получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрила и выделяли в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 7,56 (с, 1H), 7,37 (с, 1Н), 6,90-7,20 (шир., 2Н), 2,96-3,13 (м, 5Н), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 427 [М+Н]+).
2-[4-Хлор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]бицикло-[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2ил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота (180 мг, 82%), белое твердое вещество (ЖХМС (ИЭР, m/z): 446 [М+Н]+), получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(5
- 116 047363 изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты.
Х-(2-[4-Хлор-5-[(5-изопропил-6-окс.о-1Н-пиридазин-3-ил)окс.и|-бицикло[4.2.0|окта-1(6),2,4-триен-2ил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил)карбамат (200 мг, 81%), желтое масло (ЖХМС (ИЭР, m/z): 517 [М+Н]+) получали аналогично тому, как было описано для трет-бутил-Х-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил6-оксо-1 Н-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата.
6-Амино-2-[4-хлор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4триен-2-ил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (92,5 мг, 56%), белое твердое вещество, соединение 79 получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-1Н-индол-5ил)окси] фенил] -4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ м.д.: 12,20-12,27 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 6,46 (с, 2Н), 3,16 (шир., 2Н), 2,99-3,08 (м, 1Н), 2,95 (шир., 2Н), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 417 [M+H]+)
Пример 68. Синтез соединений 80 и 81.
Синтез 6-амино-2-(3-бром-5-хлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (белое твердое вещество, 203,7 мг, 57%) и 6-амино-2-(3,5-дибром-4-((5изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона выполняли аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, за исключением того, что 4-амино2-бром-6-хлорфенол использовали вместо 4-амино-2,6-дихлорфенола в синтезе соединения 80 и 4-амино-2,6-дибромфенол использовали вместо 4-амино-2,6-дихлорфенола в синтезе соединения 81.
Пример 69. Синтез соединения 82
NH2
5-Бром-3,3-диметил-1Н-индол-2-он (3,7 г, 67%), желтое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано в методиках WO 2000/066167 и WO 2000/066556.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 240 [М+Н]+.
В 50-мл круглодонную колбу загружали 5-бром-3,3-диметил-1Н-индол-2-он (1,50 г, 6,247 ммоль), 2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (4,23 г, 18,742 ммоль), ацетат калия (1,84 г, 18,742 ммоль), ДМСО (20 мл), PdCl2(PPh3)2 (438,50 мг, 0,625 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С в атмосфере N2. Раствор очищали обращенно-фазовой хроматографией С18 с получением 3,3-диметил-2-оксо-1Н-индол-5-илбороновой кислоты (1,2 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 206 [М+Н]+.
В 100 мл 3-горлую колбу загружали трет-бутил-№[4-[(бензилокси)метил]-2- (3,5-дихлор-4гидроксифенил)-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамат (1,20 г, 2,356 ммоль), 3,3-диметил-2-оксо-1Ниндол-5-илбороновую кислоту (2,42 г, 11,780 ммоль), Си(ОАс)2 (855,86 мг, 4,712 ммоль), пиридин (372,72 мг, 4,712 ммоль), дихлорметан (100 мл), 4А молекулярные сита (500 мг) в атмосфере О2. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 дней при комн. темп. Твердые вещества отфильтровали. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке
- 117 047363
С18 (CH3CN:H2O + 0,05% ТФУ = 7:3) с получением трет-бутил-У-[4-[(бензилокси)этил]-2-[3,5-дихлор-4[(3,3-диметил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (830 мг, 45%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 668 [М+Н]+.
В 50-мл круглодонную колбу загружали трет-бутил-Щ4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(3,3диметил-2-оксо-Ш-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (500 мг, 0,748 ммоль), ДХМ (10 мл) в атмосфере N2. BBr3 (1,499 г, 5,983 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям к метанолу (5 мл) при 0°С и концентрировали при пониженном давлении при 0°С. Неочищенное вещество растворяли в метаноле (5 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ используя следующие условия градиента: колонка XBridge Prep OBD C18, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0,1% ΝΗ3·Η2Ο), подвижная фаза B: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 20 В до 40 В за 7 мин; 220 нм; RT1: 6,42; впрыскиваемый объем: 6 мл; очистка позволила получить 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3,3-диметил-2-оксо-Ш-индол-5ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион в виде белого твердого вещества (59,4 мг, 18%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 12,25 (шир., 1Н), 10,27 (с, 1H), 7,90 (с, 2Н), 7,05 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (шир., 2Н), 6,45-6,49 (м, 1H), 1,25 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 448 [М+Н]+.
Пример 70. Синтез соединения 83
В 50-мл круглодонную колбу загружали 5'-бром-1Ή-спиро[циклопентан-1,3'-индол]-2'-он (полученный согласно методике в J. Med. Chem. 2008, 51, 1861-1873, 1 г, 3,757 ммоль), 2-(5,5-диметил-1,3,2диоксаборинан-2-ил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (2,55 г, 11,289 ммоль), ацетат калия (1,11 г, 11,272 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (263,8 мг, 0,375 ммоль), диметилсульфоксид (25 мл) в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 60°С. Раствор очищали обращенно-фазной колоночной хроматографией (С18, H2O:CH3CN = 13:87) с получением 2'-оксо-1Ή-спиро[циклопентан-1,3'-индол]-5'илбороновой кислоты в виде желтого твердого вещества (1,07 г, 74%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 232 [М+Н]+.
Последующую реакцию кросс-сочетания, снятие защиты и очистку проводили аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3,3-диметил-2-оксо-1H-индол-5-ил)окси]фенил]-4H1,2,4-триазин-3,5-диона с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[1 Ή-спиро[циклопентан-1,3'-индол]-2'онокси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (11,3 мг, 13%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,) δ м.д.: 10,23 (с, 1H), 7,91 (с, 2Н), 6,96 (с, 1H), 6,72-6,75 (м, 1H), 6,436,48 (м, 3Н), 1,89-2,01 (м, 6Н), 1,70-1,81 (м, 2Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 474 [М+Н]+.
Пример 71. Синтез соединения 84
3-Изопропил-3-метил-Ш-индол-2-он получали в виде желтого твердого вещества после следующего метода получения, описанного в Molecules, 2017, 22, 1-18.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 190 [М+Н]+.
В 40 мл сосуд загружали 3-изопропил-3-метил-Ш-индол-2-он (2,80 г, 14,8 ммоль), NaOAc (1,23 г, 14,9 ммоль), уксусную кислоту (30 мл). Добавляли по каплям Br2 (0,77 мл, 4,84 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 50 мин при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 25:75) с получением 5-бром-3-изопропил-3-метил-Ш-индол-2-она в виде белого твердого вещества (4 г, 95%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 268 [М+Н]+.
Последующее образование бороновой кислоты, реакцию кросс-сочетания, снятие защиты и очистку проводили аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3,3-диметил-2-оксо-Шиндол-5-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3изопропил-3-метил-2-оксо-1H-индол-5-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (52,8 мг, 29%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,) δ м.д.: 12,28 (с, 1H), 10,28 (с, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 6,86 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 -6,58 (м, 3Н), 1,91-2,00 (м, 1H), 1,23 (с, 3Н), 0,85 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 0,70 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
- 118 047363
ЖХМС (ИЭР, m/z): 476 [М+Н]+.
Пример 72. Синтез соединения 85
6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-[1'Н-спиро[циклогексан-1,3'-индол] -2'-онокси]фенил)-4H-1,2,4-триазин3,5-дион, белое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5дихлор-4-[1H-спиро[циклопентан-1,3'-индол]-2'-онокси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона.
1Н ЯМР (300 МГц, ДПСО-сЬ,) δ м.д.: 10,26 (с, 1H), 7,90 (с, 2Н), 7,12 (с, 1H), 6,76 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,49-6,53 (м, 3Н), 1,86 (шир., 2Н), 1,53 -1,62 (м, 8Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 488 [М+Н]+.
Пример 73. Синтез соединений от 86 до 89.
Соединение 86 получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, где
3-метилциклобутан-1-карбоновую кислоту использовали вместо циклобутанкарбоновой кислоты. Соединение 86 очищали СФХ-ВЭЖХ [Колонка: (R,R)-Whelk-01, 2,12x25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: Нех (0,1% FA)-ВЭЖХ, подвижная фаза В:ЕЮН-ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 20 до 20 В за 41 мин; 254/220 нм] с получением соединения 86-А (RT1=31,945, 10,8 мг, чистота 98%, аналитическая колонка COX:(R,R)-Whelk, 0,46x5 см; 3,5 мкм, Hex (0,1% FA):EtOH = 75:25, 1,0 мл/мин, Rt: 3,788 мин), и соединения 86-В (RT2=37,638, 7,1 мг, чистота 98%, СФХ колонка:(R,R)-Whelk, 0,46x5 см; 3,5 мкм, Hex (0,1% FA): EtOH = 75:25, 1,0 мл/мин, Rt: 4,378 мин), оба в виде белого твердых веществ.
Соединения 87-А и 87-В получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4((5-циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, за исключением того, что 3-(бензилокси)циклобутан-1-карбоновую кислоту использовали вместо циклобутанкарбоновой кислоты. 6-амино-2-(4-((5-(3-(бензилокси)циклобутил)-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион выделяли препаративной ВЭЖХ (Колонка: колонка Xcelect CSH F-pheny OBD, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза B:ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 26 до 46 В за 9 мин; 220 нм; RT: 8,85 мин). Затем проводили хиральную препаративную ВЭЖХ (Колонка: CHIRALPAK IC, 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза A:Hex (0,1% FA)-ВЭЖХ, подвижная фаза В: EtOH-ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 40 до 40 В за 25 мин; 220/254 нм; RT:10,881 мин; впрыскиваемый объем: 0,6 мл; число прогонов: 25) с получением соединения 87-А в виде белого твердого вещества (150 мг, 23%). Дополнительное разделение рацемической смеси потребовалось с помощью СФХ-препаративной ВЭЖХ (Колонка: CHIRALPAK IG, 20x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: CO2, подвижная фаза В: IPA (2 мМ NH3-MEOH); скорость потока: 40 мл/мин; градиент: 50% В; 220 нм; RT1: 7,1 мин; впрыскиваемый объем: 2 мл; число прогонов: 4) с получением 87-В в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (13,3 мг).
К соединению 87-А (130 мг, 0,239 ммоль) в ЕА (10 мл) добавляли Pd/C (100 мг).
Смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. в атмосфере H2. Смесь фильтровали через слой целита и промывали ЕА (20 мл) и CH3OH (20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge Prep OBD C18, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0,1%NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 10 до 30 В за 7 мин; 220 нм; RT: 6,13 мин) с получением 88-А в виде белого твердого вещества (52,5 мг, 48%).
6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(3,3-диметилциклобутил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5дихлор-4-((5-циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридaзин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)диона, исходя из 3,3-диметилциклобутан-1-карбоновой кислоты.
- 119 047363
| Структура | ЖХМС (ИЭР, m/z) | *Н ЯМР |
| 'ΎΛ Cl 0 0Nn-nC|AAnXnh H V° 86 NH2 6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3метилциклобутил)-6-оксо-1/7пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4/71,2,4-триазин-3,5-дион | 451[М+Н]* | Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 12,36 - 12,03 (м, 2Н), 7,84 -7,85 (м, 2Н), 7,40 -7,50 (м, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 3,60 -3,65 (м, 1Н), 2,24 - 2,46 (м, ЗН), 1,84 - 2,00(м, 1Н), 1,61 1,75 (м, 1Н), 1,19-1,20 (м, 1Н), 1,01 -1,09 (м, 2Н). |
| CI uty°yS ° Ο^νΛιΑΧΑνη Н Vo 86 A NH2 6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5((1г,3г)-3-метилциклобутил)-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин3,5(2/7,4/7)-дион | элюируемый изомер помечен 86А. 451 [М+Н]* | Н ЯМР(300 МГц, ДМСО-de) δ 12,13 - 12,27(м, 2Н), 7,84 (с, 2Н), 7,40 -7,41 (м, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 3,15 - 3,25 (м, 1Н), 2,29 - 2,45 (м, ЗН), 1,60 - 1,78 (м, 2Н), 0,98 (д, 7 = 6,0 Гц, ЗН). |
| Н Vo 86-В 6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5- ((15,35)-3-метилциклобутил)-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3- | 2* элюируемый изомер помечен 86В. 451 [М+Н]+ | ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 12,14-12,27 (м, 2Н), 7,84 (с, 2Н), 7,49 - 7,50 (м, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 3,59 - 3,65 (м, 1Н), 2,23 - 2,38 (м, ЗН), 1,88 - 1,98 (м, 2Н), 1,18 (д, 7 = 6,0 Гц, ЗН). |
- 120 047363
| ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | ||
| Βη^ν-Λ Cl Η S7'A nh2 6-Амино-2-(4-((5-((1г,Зг)-3(бензилокси)циклобутил)-6-оксо1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)3,5-дихлорфенил )-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион | 543 [М+Н]* | 7НЯМР (400МГц, ДМСО-ds) δ м. д.: 12,28 (с, 1Н), 12,19 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,44 - 7,47 (м, 1Н), 7,24-7,37 (м,5Н), 6,53 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,03-4,11 (м, 1Н), 2,99 - 3,06 (м, 1Н), 2,53 - 2,63 (м, 2Н), 1,93 - 2,05 (м, 2Н). |
| вп'°'а, о Oi^XN'NClxGGNANH н v° S7-B ΝΗ2 6-Amhho-2-(4-((5-((1s,3s)-3- (бензилокси)циклобутил)-6-оксо1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)3,5-дихлорфенил )-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион | 543 [М+Н]+ | 7НЯМР (400МГц, дмсо-de) δ 12,10 -12,40 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,24-7,38 (м, 5Н), 6,50 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 4,13 4,22 (м, 1Н), 3,47-3,57 (м, 1Н), 2,28- 2,45 (м, 4Н). |
| Η04γ—, Cl oXCV н v 88-А Νη2 θ_ Амино-2-[3,5-дихлор-4-([6-оксо-5[(1гЗг)-3-гидроксициклобутил]1Н-пиридазин-3-ил]окси)фенил]4W-1,2,4-триазин-З,5-дион | 453 [М+Н]+ | гНЯМР (400МГц, дмсо-de) δ 12,10 -12,42 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 6,51 (с, 2Н), 5,09 - 5,15 (м, 1Н), 4,06 - 4,13 (м, 1Н), 2,88 - 2,95 (м, 1Н), 2,50 - 2,60 (м, 2Н), 1,85-1,93 (м, 2Н). |
| —Va С1 0 O4-N-NC|AANANH Н 89 nh2 6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(3,3диметилциклобутил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3- ил)окси)фенил )-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион | 465 [М+ Н]+ | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-гД) δ 12,20 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,45(с, 1Н), 6,54 (с, 2Н),3,34 3,32 (м, 1Н), 2,08-2,06 (м, 2Н), 2,06- 1,93 (м, 2Н), 1,24 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН) |
| Следующие соединения получали аналогично тому, как описано для 6-амино-2-(3,5дихлор-4-((5-циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-диона. |
- 121 047363
| △гл Cl ^“yS ° o^n-nci'¥AnAnh H 93 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо5-(спиро[2.3]гексан-5-ил)-1,6- дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | 463 [М+Н]+ | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ 12,16 (с, 1Н), 7,86 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 6,46 (с, 2Н), 3,72 - 3,67 (м, 1Н), 2,34 (д, J = 8,4 Гц, 4Н), 0,54 0,41 (м, 4Н). |
| Ог\ С1 0^^01-^^^14^141-1 Н Vo 94 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо5-(спиро[3.3]гептан-2-ил)-1,6дигидропиридазин-3ил)окси )фенил )-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион | 477 [М+НГ | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сГ) δ 1,78-1,82 (м, 2Н), 1,88-1,92 (м, 2Н), 2,05-2,12 (м, 4Н), 2,32 (тд, 2Н, J = 9,3 Гц, 2,8 Гц), 3,36-3,38 (м, 1Н), 6,51 (шир. с, 2Н), 7,4 (д, 1Н, J = 1,5 Гц), 7,84 (с, 2Н), 12,13 (с, 1Н), 12,26 (шир. с, 1Н) |
| ΓΊ С| 0 Ο^νΎι-'^'^'ν'^ΝΗ Н V° 95 14Н2 6-амино-2-(4-((5- (бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | 449 [М+Н]+ | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сГ) δ 12,25 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 6,49 (с, 2Н), 2,56 (с, 1Н), 2,14 (с, 6Н) |
| 'V с| Vy°V о O'7'|4'NC|-^x=^N'^NH н v° 96 миг 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(1изопропилциклопропил)-6-оксо- 1,6-дигидропиридазин-З- ил)окси )фенил )-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | 463 [М-Н]- | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ 0,64 (т, J= 5,3 Гц, 2Н),0,77 (т, J= 5,1 Гц, 2Н),0,80 (д, J= 6,9 Гц, 6Н),1,94(п, 1=6,8Гц, 1Н),6,51 (с, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 12,14 (с, 1Н), 12,27 (с, шир., 1Н) |
- 122 047363
| F, _ ci ° N ' N С1 N N H H Vo 97 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(4,4дифторциклогексил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион | 501 [М+Н]+ | Я ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 7,85 (с, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 2,90 (т, J = 11,6 Гц, 1Н), 1,89 2,11 (м, 6Н), 1,62 - 1,68 (м, 2Н) |
| Q γη ci 0 o^n'nci'''^^n^nh Η Vo 98 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо5-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил )-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион | 513 [М+Н]+ | Я ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ 1,82-1,91 (м. 1Н). 2.03-2.08 (м. 1Н), 2,85-2,91 (м, ЗН), 2.97-3.04 (м, 1Н). 3.10-3,18 (м. Ш), 6,51 (с, 2Н). 7.08-7.16 (м, 4Н). 7,47 (с. 1Н), 7,86 (с, 2Н). 12.27 (шир. с. 1Н), 12.29 (с, 1H) |
| Cl J oXYi-XAAnh 99 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо5-((15,35)-3-фенилциклобутил)-1,6дигидропиридазин-3- ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | 513 [М+Н]+ | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ 12,11 -12,31 (м, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,32 - 7,37 (м, 4Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 3,58 - 3,66 (м, 2Н), 3,38 - 3,49 (м, 2Н), 2,53 - 2,63 (м, 2Н) |
| ph-r\ С| 0 Н Vo 100 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо5-((1г,Зг)-3-фенилциклобутил)-1,6дигидропиридазин-3- ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | 513 [М+Н]+ | ЯМР (400 МГц, ДМСО-cfc) δ 12,14 -12,34 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,29-7,33 (м, 4Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 6,54 (с, 2Н), 3,46 - 3,58 (м, 2Н), 2,63 - 2,70 (м, 2Н), 2,20 - 2,29 (м, 2Н). |
- 123 047363
| Д—1 Cl O^N'NCI'^Xi^N^4‘NH H Vo 101 nh2 6-амино-2-(4-((5(бицикло[2.1.1]гексан-1-ил)-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-1,2,4триазин-3,5(2/7,4/7)-ДИОН | 463 [М+Н]* | ЧН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ м. д.: 12,27 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 2,08 (с, 1Н), 1,71 -1,95 (м, 6Н), 1,47-1,55 (м, 2Н) |
| н 102 ΝΗ2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5- ((1г/3г)-3-метоксициклобутил)-6- оксо-1,6-дигидропиридазин-3- ил)окси)фенил )-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | 467 [М+Н]+ | LH ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 12,18-12,27 (м, 2Н), 7,85-7,86 (м, 2Н), 7,45-7,46 (м, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 3,85-3,93 (м, 1Н), 3,16-3,18 (м, ЗН), 2,98-3,10 (м, 1Н), 2,582,65(м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н) |
| С| οΑ'Να н V° юз νη2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5- ((15,35)-3-метоксициклобутил)-6- оксо-1,6-дигидропиридазин-3- ил)окси)фенил )-1,2,4-триазин- 3,5(2/7,4/7)-дион | 467 [М+Н]+ | ЧН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ 12,19-12,27 (м, 2Н), 7,85 -7,86(м, 2Н), 7,56-7,57 (м, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 3,96 - 4,00 (м, 1Н), 3,49-3,53(м, 1Н), 3,17-3,18 (м, ЗН), 2,36 -2,42 (м, 2Н), 2,24-2,32(м, 2Н) |
| CN ГА С| οΑ'ν'ΝΟ|ΆΧχ νΑνη Н Vo 104 NH2 гас-6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(2метилциклобутил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3ил)окси)фенил )-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион | 462 [М+НГ | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ 12,29 - 12,31 (м, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 3,78 - 3,97 (м, 2Н), 2,56 - 2,66 (м, 1Н), 2,10-2,32 (м, ЗН) |
- 124 047363
| CN г—\ trans 91 0<^'N'NCIxL==Xn-Anh H 105 NH2 транс-2-(6-(4-(6-амино-3,5диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин2(ЗН)-ил)-2,6-дихлорфенокси)-3оксо-2,3-дигидропиридазин-4ил)циклобутан-1-карбонитрил | 462 [М+НГ | ХН ЯМР (400 МГц, дмсо-de) δ 12,27 (с, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,59 (д, J = 1,3 Гц, 1Н), 6,44 (с, 2Н), 3,82 3,89 (м, 1Н), 3,57 - 3,65 (м, 1Н), 2,22 - 2,32 (м, 4Н) |
| Е fV ? CT^N CIZX/ N NH Н 106 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(3,3дифторциклобутил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3- ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4/-/)-дион | 473 [М+Н]+ | ХН ЯМР (400 МГц, дмсо-de) δ 12,31-12,28 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 6,53 (с, 2Н),3,39- 3,31 (м, 1Н), 2,94-2,86 (м, 4Н) |
| Ph Cl CX6a„ Н 107 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо5-(1-фенилциклопропил)-1,6- дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | 499 [М+Н]* | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 1,21-1,25 (м, 2Н), 1,37-1,43 (м, 2Н), 6,50 (с, 2Н), 7,17-7,27 (м, 1Н), 7,26-7,34 (м, 4Н), 7,58 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 12,17 (с, 1Н), 12,26 (шир. с, 1Н) м. д. |
| Со 9' А 3 AJL а O^N CI/XZN NH н V 155 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)-6-оксо1,6-дигидропиридазин-Зил)окси)фенил )-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион | 499 [М+НГ | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-(Уб) δ 3,1 (дд, 2Н, J = 15,5 Гц, 8,2 Гц), 3,25 (дд, 2Н, J = 15,5 Гц, 7,8 Гц), 3,72 (квинт., 1Н, J = 8,2 Гц), 6,49 (с, 2Н), 7,17 (дд, 2Н, J = 5,7 Гц, 3,0 Гц), 7,26 (дд, 2Н, J = 5,0 Гц, 2,8 Гц), 7,45 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 12,26 (шир. с, 1Н), 12,27 (с, 1Н) м. д. |
- 125 047363
| ГУ С1 tVAS 0 o^n'nci-^^'n^nh н νθ 15а νη2 6-амино-2-(4-((5(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4триен-7-ил)-6-оксо-1,6- дигидропиридазин-3-ил)окси )-3,5дихлорфени л)-1,2,4-триа Зин- 3,5(2Н,4Н)-дион | 485 [М+Н]+ | -Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ 12,25 -12,33 (м, 2Н), 7,82 (с, 2Н>, 7,20 -7,40 (м, 5Н), 6,52 (с, 2Н), 4,71 (с, 1Н), 3,63 - 3,69 (м, 1Н), 3,19 3,24 (м, 1Н) |
| 1 01 oX'nc|AA'nYNH2 н cAnAd 167 Н 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(1циклобутилэтил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3- ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | 465 [М+Н]+ | гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-cfe) δ 12,18 -12,28 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 3,03 2,90 (м, 1Н), 2,55 - 2,67 (м, 1Н), 2,02 - 2,13 (м, 1Н), 1,68 - 1,93 (м, 4Н), 1,53 - 1,66 (м, 1Н), 1,08 (д, >6,9Гц, ЗН) |
| ΑΧΛγ- Н θΑΑ> 16S н 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(1циклобутилэтил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин3,5(2Н,4Н)-дион | 465 [М+Н]+ | :Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/б) δ 12,18 -12,28 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н>, 7,38 (с, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 3,03 2,90 (м, 1Н), 2,55 - 2,67 (м, 1Н), 2,02 - 2,13 (м, 1Н), 1,68 - 1,93 (м, 4Н), 1,53 - 1,66 (м, 1Н), 1,08 (д, 1=6,9Гц, ЗН) |
| ΑχΑ-γ. н » 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(3метилбутан-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3- ил)окси)фени л)-1,2,4-триа Зин3,5(2Н,4Н)-дион | 465 [М+Н]* | -Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 12,19 (с, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 6,51 (с, 2Н), 2,78 - 2,87 (м, 1Н), 1,92 - 2,03 (м, 1Н), 1,23 (д, 1=7,5Гц, ЗН), 0,86 (д, J=6Гц, 6Н) |
| = CI MMn'V*12 н 1 1 OZW 170 н 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(3метилбутан-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3- ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | 465 [М+Н]+ | !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-<У6) δ 12,19 (с, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 6,51 (с, 2Н), 2,78 - 2,87 (м, 1Н), 1,92 - 2,03 (м, 1Н), 1,23 (д, 1=7,5Гц, ЗН), 0,86 (д, J =6Ги,, 6Н) |
Пример 74. Синтез соединения 90
Безводный ТГФ (5 мл) добавляли к смеси 6-бром-4-изопропилхинолин-2(1Н)-она (получали, как в Synthesis (6), 934-942; 2011 и International Journal of Chemical Sciences, 7(3), 1784-1792; 2009) (400 мг, 1,50 ммоль) и NaH 60% (90 мг) при 0°С, в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до -78°С и трет-BuLi (1,94 мл) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем раствор 2,2,2-трифтор-Х-(4-формил-3,5диметилфенил)ацетамида (368 мг) в безводн. ТГФ (5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при -78°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при данной температуре в течение 1,5 ч и в конце гидролизовали насыщ. водн. NH4Cl (8 мл) и выливали в ДХМ (50 мл). Органическую фазу промывали водой (3х), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле (от 20 до 85% ЕА в циклогексане) с получением 2,2,2-трифтор-Х-(4(гидрокси(4-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида в виде белого твердого вещества (162 мг, 25%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 433 [М+Н]+.
- 126 047363
Et3SiH (1,71 мл) и TMSOTf (0,039 мл) по каплям добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-№-(4(гидрокси(4-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (255 мг, 0,59 ммоль) в безводн. ДХМ (29 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, ледяную баню убирали, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Additional Et3SiH (0,57 мл) и добавляли TMSOTf (0,013 мл) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. Через 16, 36 и 42 ч добавляли дополнительную порцию Et3SiH (0,57 мл) и TMSOTf (0,013 мл) и смесь перемешивали в течение 64 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха. Добавляли NaHCO3 (насыщ. водн., 50 мл) и ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл), сушили над MgSO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали досуха с получением 2,2,2-трифтор-Х-(4-((4-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3,5диметилфенил)ацетамида (306 мг), который использовали без очистки на следующей стадии.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 3,20 (гепт., J=6,8 Гц, 1H), 4,06 (с, 2Н), 6,31 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (с, 2Н), 7,42 (с, 1H), 11,09 (шир. с, 1H), 11,52 (шир. с, 1Н).
ЖХМС: C23H23F3N2O2 [М+Н]+: 417.
NaOH (94 мг) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-Х-(4-((4-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин6-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (245 мг, 0,59 ммоль) в MeOH (25 мл) и воде (2,5 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 37 ч. Добавляли дополнительную порцию NaOH (23 мг) и нагревание продолжали в течение 24 ч. Затем реакционную смесь гасили водой (150 мл). Раствор экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (MeOH:ДХМ = 0-10%) с получением 6-(4-амино-2,6-диметил-бензил)-4-изопропилхинолин-2(1H)-она в виде белого твердого вещества (133 мг, 71%).
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ м.д.: 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 2,06 (с, 6Н), 3,17 (гепт., J=6,8 Гц, 1H), 3,89 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 6,29 (с, 2Н), 6,30 (с, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (с, 2Н), 11,50 (шир. с, 1H).
ЖХМС: C21H24N2O [М+Н]+: 321
2-(4-((4-Изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, соединение 90, получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбонитрила, исходя из 6-(4-амино-2,6-диметилбензил)-4-изопропилхинолин-2(1H)-она.
Пример 75. Синтез соединения 91 и 91-А:
Воду (17 мл) добавляли к раствору (5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бороновой кислоты (1 экв., 0,95 г, 5,4 ммоль), 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амина (1,12 г, 5,4 ммоль), Na2CO3 (1,14 г, 10,8 ммоль) и Pd(dppf)Cl2·ДХМ (0,37 г, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (51 мл). Реакционную смесь вакуумировали и обратно наполняли N2 (3x) и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в ЕА и промывали солевым раствором. Водную фазу экстрагировали ЕА (2x). Объединенные органические фазы сушили с Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% CH3OH в ДХМ) с получением 6-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридазин-3-амина (1,12 г, 80%) в виде бежевого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц ДМСО-dg) δ м.д.: 1,75-1,76 (м, 4Н), 2,76-2,77 (м, 4Н), 6,32 (шир. с, 2Н), 7,20-7,23 (м, 3Н), 7,30 (с, 1H).
трет-Бутилнитрит (1,05 мл, 8,78 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-4-(5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)пиридазин-3-амина (1,14 г, 4,39 ммоль) и CuCl (0,87 г, 8,78 ммоль) в безводном CH3CN (40 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в ЕА, промывали насыщ. водн. NaHCO3 (2x), промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 3% CH3OH в ДХМ) с получением 3,6-дихлор-4(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридазина (0,81 г, 66%) в виде желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц ДМСО-dg) δ м.д.: 1,77 (м, 4Н), 2,78 (м, 4Н), 7,21-7,35 (м, 3Н), 8,06 (с, 1H).
- 127 047363
Получение 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона.
Охлажденный раствор NaNO2 (3,88 г, 56,2 ммоль) в воде (6,5 мл) добавляли к раствору 4-амино-2,6дихлорфенола (10 г, 56,2 ммоль) в HCl 37% (23 мл, 281 ммоль) и воде (63 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Данную реакционную смесь медленно добавляли к смеси этил-Ы-(2-цианоацетил)карбамата (10,5 г, 67,4 ммоль), льда (20 г), воды (25 мл) и пиридина (225 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осадок фильтровали и промывали водой. Осадок растворяли в ДХМ и CH3OH и выпаривали досуха с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (11,94 г, 62%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. NaOAc (4 экв., 11,35 г, 0,14 моль) добавляли к раствору этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (11,94 г, 35 ммоль) в уксусной кислоте (330 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 3 ч, а затем охлаждали до 0°С, добавляли воду (400 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем осадок отфильтровали, промывали водой, растворяли в CH3OH и выпаривали досуха с получением 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (6,48 г, 63%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Смесь 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (1 экв., 6,48 г, 21,7 ммоль), HCl 37% (16 мл, 195 ммоль) и АсОН (33 мл, 580 ммоль) в атмосфере N2 перемешивали при 120°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде, и осадок фильтровали и промывали водой. Осадок растворяли в CH3OH и выпаривали досуха с получением 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (9,2 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
1Н-ЯМР (400 МГц ДМСО-de) δ м.д.: 7,57 (с, 2Н), 10,66 (с, 1H), 12,57 (шир. с, 1H).
Раствор 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетраги дро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (8,88 г, 27,9 ммоль) в меркаптоуксусной кислоте (14 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 170°С в течение 3 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде, и осадок фильтровали и промывали водой. Осадок растворяли в CH3OH и выпаривали досуха с получением 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (9,4 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ м.д.: 4,37 (с, 1H), 7,54 (с, 2Н), 7,61 (с, 1H).
Смесь 3,6-дихлор-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридазина (780 мг, 2,79 ммоль), 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (766 мг, 2,79 ммоль), K2CO3 (1,16 мг, 8,38 ммоль) и CuI (266 мг, 1,4 ммоль) в безводном ДМСО (13 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 120°С в течение 16 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в EtOAc и промывали насыщ. водн. NH4Cl (2х). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2х) и объединяли органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэшхроматографией на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в ДХМ) с получением смеси 2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона и 2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазинЗ^^Н^Щ-диою (65:35, 593 мг, 41%) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХМС: C23H16Cl3N5O3 [М+Н]+: 516/518.
Смесь региоизомеров соединения (560 мг, 1,08 ммоль) и NaOAc (533 мг, 6,50 ммоль) в АсОН (11 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 118°С в течение 4 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде, фильтровали, промывали водой (3х) и н-пентаном. Осадок растворяли в ЕЮАс, сушили с Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэшхроматографией на силикагеле (от 0 до 5% MeOH в ДХМ) с получением двух фракций. Первую фракцию очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3х) с получением 2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5-(5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (286 мг, 53%) в виде бежевого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц ДМСО-de) δ м.д.: 1,76 (шир. с, 4Н), 2,77 (шир. с, 4Н), 7,15-7,17 (м, 1Н), 7,68-7,71 (м, 3Н), 7,82 (с, 3Н), 12,41 (с, 1H), 12,49 (шир. с, 1Н).
ЖХМС: C23H16Cl3N5O3 [М+Н]+: 516/518.
Вторую фракцию очищали растиранием с Et2O (3х) с получением 2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-4(5,6,7,8-теmрагидронафталин-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)диона (64 мг, 12%) в виде бежевого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц ДМСО-de) δ м.д.: 1,77 (шир. с, 4Н), 2,78 (шир. с, 4Н), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,22
- 128 047363 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,48-7,52 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 12,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 12,49 (шир. с, 1Н).
ЖХМС: C23H16Cl3N5O3 [М+Н]+: 516/518.
Пример 76. Синтез соединений 92 и 92-А:
Указанные в заголовке соединения получали, используя метод, аналогичный описанному для 2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)1,2,4-триазин-3,5 (2Н,4Н)-диона и 2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, за исключением того, что 2-нафтилбороновую кислоту использовали в реакции арильного кросс-сочетания вместо (5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)бороновой кислоты.
92: 1Н-ЯМР (400 МГц ДМСО-dg) δ м.д.: 7,56-7,64 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,96-8,07 (м, 5Н), 8,68 (с, 1H), 12,51 (с, 1Н), 12,55 (с, 1H). ЖХМС: C23H13Cl2N5O4 [М+Н]+: 494/496.
92-А: 1Н-ЯМР (400 МГц ДМСО-dg) δ м.д.: 7,27 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,59-7,67 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,92 (дд, J=8,5 Гц, 1,9 Гц, 1H), 7,99-8,06 (м, 2Н), 8,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,2 Гц, 1H), 12,45 (д, J=1,9 Гц, 1H), 12,49 (с, 1H). ЖХМС: C23H13Cl2N5O4 [М+Н]+: 494/496.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5(нафталин-2-ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (соединение 67).
| Структура | ЖХМС (ИЭР, m/z) | ЯМР |
| N Yji ? Η 108 ΝΗ2 | [Μ+Η]+=511 | 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ 12,56 (Вг,2Н), 9,39(д, J = 3,0 Гц, 1Н), 8,71(с, 1Н), 8,49-8,46(м,1Н), 8,428,38(м,1Н), 8,32- |
- 129 047363
| 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(циннолин-6ил)-6-оксо-1?6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил )-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4^)’ ДИОН | 8,21(м,1Н),8,07 (с,1Н), 7,92(с, 2Н), 5,79 (Вг,2Н) | |
| н 109 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(циннолин-6ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил )-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион | [М+НГ=511 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/е) δ 12,54 (Βγ,ΙΗ), 12,30(с, 1Н), 9,49(д, J = 3,0 Гц, 1Н), 8,64 (д, J = 4,4 Гц, 1Н),8,52(с,1Н),8,358,31(м,2Н), 7,91(с, 2Н), 7,37(с, 1Н), 6,33 (Вг,2Н) |
| А JL 0 Μ ' N С1 Ν Ν Η Η Vo 110 νη2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(циннолин-7ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион | [М+Н]+=511 | Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ 12,41 (Βγ,ΙΗ), 9,45(д, J = 3,0 Гц, 1Н),9,21(с, 1Н), 8,39-8,37(м,1Н), 8,378,36(м,1Н), 8,28 (с,1Н), 8,23-8,17(м,1Н), 7,96(с,2Н), 6,10 (Вг,2Н) |
| ιΐ Α,ν ( J Cl fn °yS 0 A N ' N Cl ΆίΑ N JL N H H 111 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(циннолин-7ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил )-1,2,4-триазин-3,5(2/-/, 4Н)дион | [М+Н]*=511 | Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/е) δ 12,48 (Вг,2Н), 9,48(д, J = 3,0 Гц, 1Н), 8,91(с, 1Н), 8,34-8,32(м,1Н), 8,298,25(м,2Н), 7,94 (с,2Н), 7,43(с, 1Н), 6,18 (Вг,2Н) |
| ΎΊ1 ? 0 сА N ' N С1 Ν Ν Н н νθ 112 ΝΗ2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(3,4- диметилфенил)-6-оксо-1,6- дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4- триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]+=487 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/е) δ 12,40 (с, 1Н), 12,28 (с, 1Н), 7,72 - 7,87 (м, 5Н), 7,77 (д, J= 7,8Гц, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 2,29 (с, 6Н) |
- 130 047363
| ά α Η ν° 113 νη2 6-амино-2-(3,5-ДИХЛор-4-((4-(3,4диметилфенил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4^)-дион | [М+Н]+=487 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-(У6) δ 12,38 (с, 1Н), 12,27 (с, 1Н), 7,86 (с, 2Н), 7,51-7,57 (м, 2Н), 7,31 (д, J= 7,8Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,51 (с, 2Н), 2,29 (с, 6Н) |
| r°YQi ? O^N^CI-^^^N^NH Η νθ 114 ΝΗ2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(хроман-6-ил)6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион | [М+Н]*=515 | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ 12,37 С 12,29 (м, 2Н), 7,86 С 7,78 (м, 5Н), 6,83С 6,81 (м, 1Н),6,55 (с, 2Н), 4,21 С 4,19 (м, 2Н), 2,82 С 2,78 (м,2Н), 1,98С 1,95 (м, 6Н) |
| 4 f» А/ j? o<*'n'nci'x4^4n>4nh H Ao 115 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(хроман-6-ил)- 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион | [М+Н]+=515 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ 12,92 (с, 2Н), 7,86 (с, 2Н) , 7,56 С 7,54 (м, 2Н) , 7,03 (с, 1Н), 6,ЭОС 6,88 (м,1Н), 6,54 (с, 2Н), 4,21 С 4,19 (м, 2Н) , 2,83 С 2,80 (м, 2Н), 1,97С 1,94 (м, 2Н) |
| 0ΙΎΠι 1 o^n'Ai'Y^^n'^nh H Vo 116 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(4-хлор-3метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион | [М+Н]+=507 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,51 (шир., 1Н), 12,27 (шир., 1Н), 7,87-8,06 (м, 5Н), 7,53 (д, J = 8,1Гц, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН). |
- 131 047363
| Cl fy C! jHtS j? o^n-nci-x4^<n-><nh H yo 117 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(4-хлор-3метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион | [М+Н]+=507 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-(У6) 6 12,28 12,41 (м, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,597,67 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 6,54 (с, 2Н), 2,41 (с, ЗН) |
| О 1' F2HCO T % о J. JI 1 li H Vo 11tt 2 б-амино-2- (3,5-дихлор-4-((5-(3-дифторметоксифенил)- 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3- ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)- дион | [М+НГ=525 | гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ 12,2912,57 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82-7,90 (м,4Н), 7,53-7,60 (м, 1Н), 7,23 - 7,40 (м, 2Н), 6,55 (с, 2Н) |
| ^ЮСНР2 и с /н j? Н Vo 119 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(3(дифторметокси)фенил)-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+НГ=525 | гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ 12,2812,46 (м, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,59 С 7,72 (м, ЗН), 7,36-7,39 (м, 2Н), 7,217,23 (м, 1Н ),6,55 (с, 2Н) |
| СП Ϊ1 хнП ° СТ4 Ν ' N С1 Ν Ν Н н 120 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(2,3-дигидро- 1Н-инден-5-ил)-6-оксо-1,6- дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4- триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]+=525 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/е) δ 12,27 12,40 (м, 2Н), 7,727,87 (м,5Н ),7,33 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 2,50 (т, J = 1,8Гц, 4Н), 2,01-2,11 (м, 2Н) |
- 132 047363
| Cl /VyS о (A N ' N Cl ΆίΑ N 47 N H H Vo 121 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(2,3-дигидро- 1Н-инден-5-ил)-6-оксо-1,6- дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]+=525 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,26 12,33 (м, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,55 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 2,91 - 2,96 (м,4Н), 2,01 - 2,11 (м, 2Н) |
| Cl 0<!^N'NCI'x^si!4^N'44NH Н Vo 122 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5(пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]+=499 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,64 (с, 1Н), 12,29 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 8,09 - 8,18 (м, 2Н), 7,76-7,89 (М,4Н), 6,66-6,71 (м, 1Н), 6,53 (с, 2Н) |
| Λ о ci /y°yS ° Н Vo 123 NH2 6-амино-2-(3,5-ДИХЛор-4-((6-оксо-4(пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]+=499 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,44 (с, 1Н), 12,28 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,11-8,15 (м, 1Н), 7,82-7,89 (м, ЗН), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,70 - 6,74 (м, 1Н), 6,54 (с, 2Н) |
| Cl ° H v° 124 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]*=499 | ψ ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 12,60 (с, 1Н), 12,28 (с, 1Н), 8,70 - 8,77 (м, 2Н), 8,08 8,11 (м, 2Н), 7,88 (с, 2Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 6,82 (д, J = 1,8 Гц. 1Н), 6,54 (шир., 2Н) |
- 133 047363
| c? . f°yS S ο^νΛι-^'^ν-^'νη H v° 125 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-4(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]~=499 | гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) δ 0,85 (д, J = 7,2 Гц, 1Н), 8,11-8,18 (м, 2Н), 7,98 (с, 2Н), 8,27- 7,28 (м, 2Н), 6,82 (д, J = 1,5 Гц. 1Н), 5,87 (шир., 2Н) |
| 0<^N'NCI'z^x^Nx^NH Η 126 ΝΗ2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(имидазо[1,5- а]пиридин-7-ил)-6-оксо-1,6- дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4- триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]*=499 | ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 12,52 (с, 1Н), 8,80 С 8,81 (м, 1Н), 8,39 С 8,47 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,87 (с, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,25 С 7,29 (м, 1Н), 6,47 (с, 2Н). |
| /=\ σ о. °vS £ 127 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(имидазо[1,5а]пиридин-7-ил)-6-оксо-1,6- дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]*=499 | ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) δ 12,25 С 12,38 (м, 2Н), 8,42 С 8,53 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 7,88 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,03 С 7,07 (м, 1Н), 6,49 (с, 2Н) |
| {X -Ν χΧζΧ а 0 N Cl N NH H Vo 128 NH2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5(хинолин-6-ил)-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион | [М+Н]*=510 | 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) δ 12,52 (шир., 1Н), 8,97-8,94 (м, 1Н), 8,72- 8,71 (м, 1Н), 8,51-8,47 (м,1Н), 8,28 (д,1=1Гц, 1Н), 8,05-8,02 (м, 4Н), 7,627,60(м, 1Н),5,65(с, 2Н) |
- 134 047363
| η ci Ατ°γ\ о Ο^Ν'ΝΟΙ^^χΝ·^ΝΗ H ν° 129 ΝΗ2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-4- (хинолин-6-ил)-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион | [М+Н]+=510 | !н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dc) δ 9,01 С 8,99 (м, 1Н), 8,49 (д, J = 4,0 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,17 (с,2Н), 8,01 (с, 2Н), 7,65 - 7,62 (и, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 5,56(с, 2Н). |
| 4 /=Ч 01 Ν- A ,ο. 1 N yAf γη 0 oAn-nci AiANANH H v° 130 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]+=499 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,78 11,75 (м, 2Н), 8,79 С 8,72 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,92 С 7,74 (м, ЗН), 7,62 (д, J = 0,9 Гц, 1Н), 7,27-7,15(м, 1Н), 7,036,95 (м, 1Н), 6,49 (с, 2Н) |
| Λ νΑ ci /y°yS θ O^N^CI-^^N^NH Η Vo 131 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-4(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]*=499 | ЯМР (400 МГц, ДМСО-cfe) δ 8,84-8,82 (м, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 7,83 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,35 (д, J = 0,9 Гц, 1Н), 7,34-7,32 (м, 1Н), 7,08-7,03 (м, 1Н), 6,49 (с, 2Н). |
| γγΝι ? c>An-n C| ΑΑνΑνη Η V° 132 ΝΗ2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5- (хинолин-3-ил)-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион | [М+Н]*=510 | 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-de) δ 9,38 (с, 1Н), 9,04 (д, 1 = 2,0Гц, lh), 8,19 (с, 1Н), 8,088,11 (м, 2Н), 7,93 (с, 2Н), 7,84-7,88 (м, 1Н), 7,68 - 7,71 (м, 1Н), 6,32 (с, 2Н>. |
| '%. < fY j? o^nAi^V^n-^nh 133 nh2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-4(хинолин-3-ил)-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион | [М+Н]+=510 | Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-(У6) δ 12,25 (шир., 2Н), 9,28 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,81 (д,1 = 2,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,89-7,92 (м, ЗН), 7,71 - 7,75 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,51 (с, 2Н). |
| % . Ν - N С1 м ν н Η ν° 134 ΝΗ2 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(изохинолин-3ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дион | [М+НГ=510 | !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,53 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,26 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 8,15 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,80 7,93 (м, 4Н), 7,62 (с, 1Н), 6,33 (шир., 2Н). |
- 135 047363
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано для соединений 91 и 91-А.
| Структура | ЖХМС (ИЭР, m/z) | ХН ЯМР |
| s4 X О 1' ννΛ ° Ο^νΑι'ΥΥν'Υη Н 135 0 2-(4-((5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-6-оксо- 1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)- 3,5-дихлорфенил )-1,2,4-триазин- 3,5(2Н, 4Н)-дион | [М+Н]*=500 | Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,57 (д, 1Н, 1 = 5,4 Гц), 7,71 (с, 1Н), 7,83-7,86 (м, ЗН), 7,93 (дд, 1Н, J = 8,6 Гц, 1,8 Гц), 7,98 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н, J = 8,5 Гц), 8,59 (д, 1Н, J = 1,8 Гц), 12,50-12,52 (м, 2Н) |
| 13 ΓΥ yy С| Н Ά 136 2-(4-((4-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-6-оксо- 1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)- 3,5-дихлорфенил )-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]+=500 | Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,21 (д, 1Н, J = 2,1 Гц), 7,58 (д, 1Н, J = 5,5 Гц), 7,70 (шир. с, 1 Н), 7,77 (дд, 1Н, J = 8,6 Гц, 1,9 Гц), 7,82 (с, 2Н), 7,9 (д, 1Н, J = 5,5 Гц), 8,2 (д, 1Н, 1 = 8,7 Гц), 8,31 (д, 1Н, J = 1,6 Гц), 12,41 (шир. с, 1Н), 12,49 (шир. с, 1Н) |
| A 91 ιΓ^ Υ η θ O^Aci ΥΥ'Ν'Υη H n^A 137 2-(3,5-дихлор-4-((5-(5-метилпиридин- 3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин- 3-ил (окси)фенил )-1,2,4-триазин- 3,5(2Н, 4Н)-дион | [М+Н]+=459 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 2,37 (с, ЗН), 7,59 (шир. с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,17-8,19 (м, 1Н), 8,51 (д, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 8,91 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 12,50 (шир. с, 1Н), 12,57 (с, 1Н) |
| О 0. A0 A j? Н 138 ^^0 2-(3,5-дихлор-4-((4-(5-метилпиридин- 3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин3-ил)окси )фенил )-1,2,4-три азин3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]+=459 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 2,40 (с, ЗН), 7,27 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 8,008,04 (м, 1Н), 8,57 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 8,79 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 12,46 (д, J = 1,6 Гц, 1Н), 12,49 (с, 1Н) |
| А Ϊ1 0 Н n^A 139 2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5-(м-толил)- 1,6-дигидропиридазин-Зил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | [М+НГ=458 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 2,38 (с, ЗН), 7,31 (д, 1Н, J = 7,6 Гц), 7,38 (т, 1Н, J = 7,6 Гц), 7,71 (с, 1 Н), 7,75- 7,78 (м, 2Н), 7,82 (с, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 12,47 (с, 1Н), 12,50 (шир. с, 1Н) |
| Ά Cl о O^N'NCIXCAnYnh H Ν^Λ 140 2-(3,5-дихлор-4-((б-оксо-4-(м-толил)- 1,6-дигидропиридазин-Зил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]*=458 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 2,38 (с, ЗН), 7,1 (д, 1Н, J = 2,2 Гц), 7,36 (д, 1Н, J = 7,6 Гц), 7,44 (т, 1Н, J = 7,7 Гц), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 12,38 (шир. с, 1Н), 12,49 (шир. с, 1Н) |
- 136 047363
| Cl СТ N ' N С1 N N Н Н V 141 Xj 2-(3,5-дихлор-4-((5-(2-метилпиридин4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | [Μ+Η]ψ=459 | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 2,55 (с, ЗН), 7,72 (д, 1Н, J = 1,8 Гц), 7,75 (дд, 1Н, J = 5,0 Гц, J = 1,8 Гц), 7,82 (шир. с, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,57 (д, 1H,J = 5,3 Гц), 12,50 (шир. с, 1Н), 12,63 (с, 1Н). |
| Т j CI 0 н V 142 О 2-(3,5-дихлор-4-((4-(2-метилпиридин4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин- 3,5(2Н,4Н)-дион | [М+Н]*=459 | Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ 2,62 (с, ЗН), 7,32 (с, 1Н), 7,71 (д, 1H,J = 1,8 Гц), 7,73 (дд, 1 Н, J = 5,2 Гц, J = 1,8 Гц), 7,79 (шир. с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 8,72 (д, 1Н, J = 5,4 Гц), 12,49 (с, 1Н), 12,56 (шир. с, 1Н). |
Пример 77. Синтез соединения 143
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как было описано для соединения 82, за исключением того, что 5'-бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он использовали вместо 5-бром3,3-диметилиндолин-2-она.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,44-1,48 (м, 2Н), 1,55-1,60 (м, 2Н), 6,43 (дд, J=8,4 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 6,49 (шир. с, 2Н), 6,75 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (с, 2Н), 10,47 (с, 1Н), 12,26 (шир. с, 1H).
Пример 78. Синтез соединения 144
В 500 мл круглодонную колбу загружали 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (26 мл) в ТГФ (100 мл) в атмосфере N2. н-Бутиллитий (60,00 мл, 636,953 ммоль) добавляли по каплям при -78°С. Смесь нагревали до -45°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до -78°С и 3,6-дихлорпиридазин (10,00 г, 67,128 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Циклопентанон (60 мл) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям. Реакционный раствор перемешивали в течение 60 мин при -75°С. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (2/5) с получением 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)циклопентан-1-ола (5 г, 28,76%) в виде желтого масла.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 233 [М+Н]+.
В 100 мл круглодонную колбу загружали 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)циклопентан-1-ол (4,50 г, 19,306 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) в атмосфере N2. Трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (BAST) (12,81 г, 57,918 ммоль, 3,00 экв.) добавляли по каплям при 0°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и фильтровали через целит, слой целита промывали дихлорметаном (2x50 мл), фильтрат промывали солевым раствором (2x50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с РЕ/ЕА = 5/2 с получением 3,6-дихлор-4-(1-фторциклопентил)пиридазина (2,5 г, 44%) в виде желтого масла.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 235 [М+Н]+.
К раствору 3,6-дихлор-4-(1-фторциклопентил) пиридазина (500,00 мг, 2,127 ммоль), трет-бутил-N[2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (827,78 мг, 2,127 ммоль) и K2CO3 (881,86 мг, 6,381 ммоль, 3,00 экв.) в ДМСО (10 мл) добавляли CuI (81,01 мг, 0,425 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С, а затем гасили водой (20 мл). Смесь подкисляли до pH ~5 с помощью HCl (1 М, водн.). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл).
- 137 047363
Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали ЕА/ РЕ (1:1) с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(1фторциклопентил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (250 мг, 24%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 487 [М+Н]+.
К раствору 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(1-фторциклопентил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (200,00 мг, 0,410 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли ацетат натрия (168,21 мг, 2,050 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., а затем гасили водой (10 мл), а затем перемешивали в течение 10 мин, полученное твердое вещество промывали водой (2x10 мл) и петролейным эфиром (2x5 мл), затем сушили в высоком вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (100 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка XBridge Prep OBD С18, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3+0,1%NH3-H2O), подвижная фаза В: CH3CN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 29 до 49 В за 7 мин; 220 нм; RT1: 6,98; Очистка давала 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(1-фторциклопентил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4триазин-3,5-дион (4 мг, 2,06%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д.: 12,47 (с, 1H), 12,27 (с, 1H), 7,87 (с, 2Н), 7,53 (с, 1H), 6,50 (с, 2Н), 2,50-2,49 (м, 2Н), 1,87-1,85 (м, 6Н).
Пример 79. Синтез соединения 145
145 CN
Смесь 2-бром-5-гидроксибензонитрила (5 г, 25,25 ммоль), 1,2,3-трихлор-5- нитробензола (5,72 г, 25,25 ммоль) и K2CO3 (5,23 г, 37,88 ммоль) в ДМФА (185 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде и фильтровали. Осадок промывали водой и растворяли в ДХМ.
Раствор сушили с MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха, получая 2-бром-5-(2,6-дихлор-4нитрофенокси)бензонитрил (9,65 г, 98%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 7,36 (дд, J=8,9 Гц, 3,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,58 (с, 2Н).
Раствор гидразона бензофенона (1,89 г, 9,64 ммоль), Pd(OAc)2 (98 мг, 0,44 ммоль) и BINAP (300,1 мг, 0,48 ммоль) в толуоле (17 мл) вакуумировали и обратно наполняли N2 (3x) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 мин. После охлаждения до комн. темп. добавляли 2-бром-5-(2,6дихлор-4-нитрофенокси)бензонитрил (3,4 г, 8,76 ммоль), Cs2CO3 (4 г, 12,27 ммоль) и толуол (5,1 мл). Реакционный сосуд снова вакуумировали и обратно заполнили N2 (3 x) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до комн. темп. смесь отфильтровали через слой целита, целит промывали ДХМ и раствор выпаривали досуха, получая 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-2-(2(дифенилметилен)хидразинил)бензонитрил в виде темно-красного твердого вещества (4,41 г, колич.), которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ м.д.: 6,76 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=9,3 Гц, 2,9 Гц, 1H), 7,32-7,37 (м, 6Н), 7,59-7,63 (м, 4Н), 7,73 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,31 (с, 2Н).
Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,33 г, 17,5 ммоль) добавляли к раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-2-(2-(дифенилметилепе)гидразинил)бензонитрила (4,4 г, 8,74 ммоль) в MeOH (61 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 21 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. Na2CO3 и экстрагировали ЕА (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x) и водой, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (от 20 до 70% ЕА в ДХМ) с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1H-индазол-3-амина (1,45 г, 49%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДУСО-А,) δ м.д.: 5,20 (с, 2Н), 6,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,57 (с, 2Н), 11,40 (с, 1H).
Трифторуксусный ангидрид (0,36 мл, 2,57 ммоль) добавляли к раствору 5-(2,6-дихлор-4нитрофенокси)-1H-индазол-3-амина (435 мг, 1,28 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли в воде и экстрагировали ДХМ (3x). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, твердые вещества удаляли фильтрацией, и растворитель фильтрат выпаривали досуха. Неочищенную смесь очи
- 138 047363 щали флэш-хроматографией на силикагеле (от 20 до 60% ЕА в циклогексане) с получением N-(5-(2,6дихлор-4-нитрофенокси)-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (558 мг, колич.) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=9,1 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,56 (с, 2Н), 11,82 (с, 1H), 13,18 (с, 1H).
Раствор NH4Cl (685,9 мг, 12,82 ммоль) в воде (6,4 мл) добавляли к раствору \-(5-(2,6-ди\лор-4нитрофенокси)-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (558 мг, 1,28 ммоль) в этаноле (13 мл) в атмосфере N2. Fe (358,1 мг, 6,41 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до комн. темп. добавляли HCl 37% (1 мл), и реакционную смесь разбавляли в воде. Медленно добавляли K2CO3 до щелочного pH и полученный раствор экстрагировали ЕА (3х). Объединенные органические слои сушили с Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, получая №(5-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамид (365 мг, 70%) в виде зеленого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 5,60 (с, 2Н), 6,73 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,08 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 11,74 (с, 1Н), 13,01 (с, 1Н).
Раствор NaNO2 (94,8 мг, 1,37 ммоль) в воде (13,7 мл) добавляли к раствору \-(5-(4-амино-2,6дихлорфенокси)-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (265 мг, 0,65 ммоль) в HCl 37% (5,7 мл, 69,1 ммоль), уксусной кислоте (17,5 мл) и воде (13,7 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Параллельно раствор этил-Ы-(2-цианоацетил)карбамата (153,2 мг, 0,98 ммоль) в воде (16,5 мл) и пиридине (5,7 мл) перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Первую реакционную смесь быстро добавляли ко второй. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли в воде и фильтровали. Осадок промывали водой с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3-(2,2,2-трифторацетамидо)-1Н-индазол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (170 мг, 45%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Ацетат натрия (97,5 мг, 1,19 ммоль) добавляли к раствору этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3(2,2,2-трифторацетамидо)-1Н-индазол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (170 мг, 0,3 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С реакционную смесь разбавляли в воде, перемешивали в течение 30 мин при 0°С и фильтровали. Осадок промывали водой и пентаном. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в ДХМ) с получением №(5-(2,6-дихлор-4-(6циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенокси)-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (45 мг, 29%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХМС: C19H8Cl2F3N7O4 [М+Н]+: 525.
Раствор №(5-(2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенокси)-1Ниндазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (158 мг, 0,3 ммоль) в аммиаке (15 мл, 7 N в MeOH) в атмосфере N2 перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха с получением 2-(4-((3амино-1Н-индазол-5-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбонитрила (127 мг, 98%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 5,25 (шир. с, 2Н), 6,96 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=9,2 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 7,09 (шир. с, 1Н), 7,24 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 11,34 (шир. с, 1Н).
Ацетон (0,109 мл, 1,48 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-((3-амино-1Н-индазол-5-ил)окси)-3,5дихлорфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (127 мг, 0,3 ммоль) в этаноле (1,5 мл), ТГФ (1,5 мл) и уксусной кислоте (0,3 мл) в атмосфере N2. После охлаждения до 0°С добавляли NaCNBH3 (2 экв., 37,1 мг, 0,59 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли в воде и фильтровали. Осадок промывали водой. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в ДХМ) и полученный продукт растворяли в МТВЕ и фильтровали. Раствор выпаривали досуха с получением 2-(3,5-дихлор-4-((3-(изопропиламино)1Н-индазол-5-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (12 мг, 9%) в виде красного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,17 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 3,76 (шир. с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 6,98 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=2,5 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 11,34 (с, 1Н), 13,28 (шир. с, 1Н).
Пример 80. Синтез соединения 146 и 147:
Смесь 4-амино-2,6-дихлор-фенола (30 г, 168,52 ммоль) и Вос2О (91,95 г, 421,31 ммоль, 96,79 мл) в
- 139 047363
ТГФ (400 мл) нагревали до 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (элюент 0-15% ЕА/РЕ) с получением третбутил №(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)карбамата (35 г, 125,84 ммоль, выход 75%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,19 (с, 1H), 6,27 (шир. с, 1H), 5,55 (с, 1H), 1,44 (с, 10Н).
Смесь трет-бутил-Ы-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)карбамата (33,14 г, 119,15 ммоль) и 2-бром-4фтор-1-нитро-бензола (31,46 г, 142,98 ммоль) и Cs2CO3 (54,35 г, 166,81 ммоль) в CH3CN (500 мл) нагревали до 65°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали для удаления CH3CN и разбавляли ЕА (500 мл) и органический слой промывали H2O (200 млх2). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного вещества, очищали хроматографией с силикагелем (элюент 0-15% ЕА/РЕ) с получением трет-бутил-Ы-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]карбамата (20 г, 41,83 ммоль, выход 35%) получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,97 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,55 (с, 2Н), 7,18 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,88 (дд, J=2,6, 9,0 Гц, 1H), 6,60 (с, 1Н), 1,56 (с, 9Н).
Смесь трет-бутил-Н-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]карбамата (21,5 г, 44,97 ммоль) и ТФУ (51,27 г, 449,68 ммоль, 33,29 мл) в ДХМ (200 мл) перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали. NaHCO3 (насыщ. водн., 500 мл) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили. 4-(3-бром-4-нитрофенокси)3,5-дихлоранилин (16,1 г, 39,18 ммоль, выход 87%, чистота 92%) получали в виде желтого твердого вещества. К раствору 4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлоранилина (5 г, 13,23 ммоль) в АсОН (60 мл) добавляли HCl (12 М, 11,02 мл). Смесь охлаждали до 5°С на ледяной бане. Раствор NaNO2 (2,74 г, 39,68 ммоль) в H2O (30 мл) добавляли к вышеупомянутому суспендированному раствору, поддерживая температуру между 5-10°С. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин. Раствор этил-Ы-(2цианоацетил)карбамата (2,48 г, 15,87 ммоль) в пиридине (25 мл) медленно добавляли к светло-желтому прозрачному раствору. Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, а затем 20°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали, и отфильтрованное твердое вещество разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали H2O (200 млх2). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Этил-Ы-[2-[[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]гидразоно]-2-циано-ацетил]карбамат (6,7 г, 12,29 ммоль, выход 93%) получали в виде красного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 10,94 (с, 1H), 8,13-8,06 (м, 3Н), 7,51 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=2,7, 9,1 Гц, 1Н), 4,21 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Смесь этил-Н-[2-[[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]гидразоно]-2-циано-ацетил]карбамата (2 г, 3,67 ммоль) и Et3N (1,86 г, 18,34 ммоль, 2,55 мл) в ДМФА (30 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 18 ч в атмосфере N2. Смесь разбавляли ЕА (200 мл) и промывали H2O (3х 100 мл) и солевым раствором (3х 100 мл). Органический слой сушили над MgSO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент 0-100% ЕА/РЕ, затем 0-10% MeOH/ЕА). 2-[4-(3-бром4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (1,3 г, 2,60 ммоль, выход 61,74%) получали в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 8,10 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 7,61 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=2,8, 9,1 Гц, 1Н).
К раствору 2-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбонитрила (12,1 г, 24,25 ммоль) в АсОН (20 мл) добавляли HCl (70 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали для удаления HCl и АсОН. H2O (80 мл) добавляли и смесь охлаждали до 0°С. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрацией и сушили с получением 2-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (10,06 г, 19,42 ммоль, выход 80%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 13,19-12,22 (м, 1H), 8,09 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,91 (с, 2Н), 7,63 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=2,7, 9,1 Гц, 1H).
Смесь 2-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбоновой кислоты (9,06 г, 17,49 ммоль) и DPPA (7,22 г, 26,23 ммоль) и Et3N (7,08 г, 69,95 ммоль) в трет-BuOH (15 мл) нагревали до 85°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Смесь разбавляли ЕА (30 мл) и промывали H2O (10 млх2). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (элюент 0-50% ЕА/РЕ).
трет-Бутил-Н-[2-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6ил]карбамат (5,2 г, 8,83 ммоль, выход 45,47%) получали в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,66 (шир. с, 1H), 9,18 (с, 1Н), 8,10 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,98 (с, 2Н), 7,61-7,55 (м, 1H), 7,08 (дд, J=2,7, 9,1 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
К раствору трет-бутил-Н-[2-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4триазин-6-ил]карбамата (1 г, 1,70 ммоль) в ТГФ (20 мл), MeOH (10 мл) и H2O (5 мл) добавляли Fe
- 140 047363 (473,92 мг, 8,49 ммоль) и NH4Cl (453,95 мг, 8,49 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА (50 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-Н-|2-|4-(4-амино-3-бром-фенокси)-3.5-дихлорфенил|-3.5-диоксо1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (700 мг, 1,25 ммоль, выход 74%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,30 (шир. с, 1H), 9,15 (с, 1H), 7,88(с, 2Н), 6,87 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,71-6,64 (м,1Н), 5,10 (шир. с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
К раствору трет-бут-ил-Н-|2-|4-(4-амино-3-бром-фенокси)-3.5-дихлорфенил|-3.5-диоксо-1.2.4триазин-6-ил]карбамата (700 мг, 1,25 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли DIEA (485,35 мг, 3,76 ммоль) и 4-метилпент-2-еноилхлорид (199,17 мг, 1,50 ммоль, 11,69 мкл) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 0-35% ТГФ/РЕ) с получением трет-бутил-Ы-[2-[4[3-бром-4-[[4-метилпент-2-еноил]амино]фенокси]-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6ил]карбамата (370 мг, 564,61 мкмоль, выход 45,10%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ м.д.: 12,65 (шир. с, 1Н), 9,52 (с, 1H), 9,09 (шир. с, 1H), 7,97-7,94 (м, 2Н), 7,53 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,80 (дд, J=6,3, 15,4 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H),6,58 (с, 1Н), 6,18 (уш. д, J=15,1 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
К раствору трет-бутил-Ы-[2-[4-[3-бром-4-[[4-метилпент-2-еноил]амино]фенокси|-3,5-дихлорфенил]3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (320 мг, 488,31 мкмоль) в диоксане (2 мл) добавляли TEA (148,24 мг, 1,46 ммоль, 203,90 мкл) и три-трет-бутилфосфан палладия (24,96 мг, 48,83 мкмоль) при 25°С. Затем смесь перемешивали при 130°С в течение 1,5 ч. ЖХМС показал полное поглощение исходного материала и обнаружили масс-пик желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали ЕА (10 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate C18 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 50% CH3CN в воде (0,225% FA) до 80% CH3CN в воде (0,225% FA)] с получением трет-бутил-[2[3,5-дихлор-4-[(4-изопропил-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6ил]карбамата (20 мг, 34,82 мкмоль, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: (шир. с, 1Н), 11,66 (с, 1H), 9,15 (шир. с, 1H), 7,94 (с, 2Н), 7,35 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=2,6, 9,0 Гц, 1H),6,39 (с, 1H), 3,20 (уш. д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6Н)), в виде желтого твердого вещества и трет-бутил-Н-[2-[3,5-дихлор-4-[(32)-3-(2-метилпропилиден)-2-оксо-индолин-5-ил]оксифенил]-3,5диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (26 мг, 45,26 мкмоль, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,63 (с, 1H), 10,45 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 7,90 (с, 2Н), 7,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 6,55 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1Н), 3,14 (кд, J=6,7, 16,5 Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 6Н), в виде желтого твердого вещества.
К раствору трет-бутил-№[2-[3,5-дихлор-4-[(4-изопропил-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)окси|фенил]-3,5диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (20 мг, 34,40 мкмоль) в MeOH (1 мл) добавляли HCl/диоксан (4 М, 43,00 мкл) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate C18 150х30ммх5 мкм; подвижная фаза: от 30% CH3CN в воде (0,04% NH3H2O + 10 мМ NH4HCO3) до 60% CH3CN в воде (0,04% NH3H2O + 10 мМ NH4HCO3)] с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(4-изопропил-2-оксо-1Н-хинолин6-ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (1,95 мг, 4,07 мкмоль, выход 11,82%, чистота 99%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,30 (шир. с, 1H), 11,65 (с, 1H), 7,95 (с, 2Н), 7,34 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=2,7,8,9 Гц, 1H), 6,56 (шир. с, 2Н), 6,39 (сДН), 3,23-3,14 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
К раствору трет-бутил-Ы-[2-[3,5-дихлор-4-[(32)-3-(2-метилпропилиден)-2-оксо-индолин-5ил]оксифенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (26 мг, 45,26 мкмоль) в MeOH (1 мл) добавляли HCl/диоксан (4 М, 0,057 мл) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate C18 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 10% CH3CN в воде (0,2% FA) до 50% CH3CN в воде (0,2% FA) с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(32)-3-(2-метилпропилиден)-2оксоиндолин-5-ил]оксифенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (4,64 мг, 9,73 мкмоль, чистота 99,44%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 12,30 (шир. с, 1H), 10,44 (с, 1H), 7,91 (с, 2Н), 7,24 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,78(д, J=8,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,54 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,53-6,50 (м, 2Н), 3,14 (тд, J=6,5, 9,8 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 6Н).
- 141 047363
Пример 81. Синтез соединения 148
148 CN
Безводный ТГФ (20 мл) добавляли к смеси 5'-бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (400 мг, 1,68 ммоль) и NaH 60% (1,5 экв., 101 мг) при 0°С в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до -78°C и трет-BuLi (2,2 экв., 2,17 мл) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем раствор 2,2,2-трифтор-Ы-(4-формил-3,5-диметилфенил)ацетамида (1 экв., 412 мг) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при -78°С. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комн. темп. в течение 2 ч и в конце гасили NH4Cl (насыщ. водн., 4 мл) и выливали в CH2Cl2 (100 мл). Органическую фазу промывали водой (3x), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 50% ЕА в циклогексане) с получением 2,2,2-трифтор-Ы-(4-(гидрокси(2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (269 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 1,38-1,52 (м, 4Н), 2,20 (с, 6Н), 5,75 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,06 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 6,78 (с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 10,46 (с, 1Н), 11,06 (шир. с, 1H), Et3SiH (0,64 мл).
TMSOTf (0,027 мл) по каплям добавляли в раствор 2,2,2-трифтор-Ы-(4-(гидрокси(2'оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (268 мг, 0,66 ммоль) в безводном CH2Cl2 (30 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, в этот момент ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением №(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'ил)метил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (229 мг, 89%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,41-1,48 (м, 4Н), 2,18 (с, 6Н), 3,91 (с, 2Н), 6,58 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (с, 2Н), 10,43 (с, 1H), 11,06 (шир. с, 1Н).
NaOH (6 экв., 141 мг) добавляли к раствору №(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'индолин]-5'-ил)метил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (229 мг, 0,59 ммоль) в CH3OH (25 мл) и воде (2,5 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°С в течение 23 ч. Затем смесь гасили водой (100 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 5'-(4-амино-2,6-диметилбензил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (147 мг, 85%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) δ м.д.: 1,40-1,46 (м, 4Н), 2,02 (с, 6Н), 3,76 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,26 (с, 2Н), 6,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,39 (с, 1H).
трет-Бутилнитрит (0,090 мл) и пиридин (0,12 мл) добавляли к раствору 5'-(4-амино-2,6диметилбензил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (1 экв., 147 мг, 0,503 ммоль) и этил-Ы-(2цианоацетил)карбамата (118 мг) в безводном CH3CN (15,5 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комн. темп. добавляли NaOAc (6 экв., 248 мг), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Добавляли дполнительную порцию NaOAc (82 мг) и нагревание продолжали в течение 64 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли воду (50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и полученный раствор экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 7,5% CH3OH в CH2Cl2) с получением 2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан- 1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-3,5-диоксо2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (143 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,42-1,50 (м, 4Н), 2,24 (с, 6Н), 3,98 (с, 2Н), 6,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,78 (с, 1Н), 7,16 (с, 2Н), 10,45 (с, 1H), 12,98 (шир. с, 1H).
Пример 82. Синтез соединения 149
Безводный ТГФ (6 мл) добавляли к смеси 6-бром-1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензо^]имидазол-2она (полученный согласно Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(15), стр. 3600-3603, 300 мг,
- 142 047363
1,18 ммоль) и NaH 60% (70,6 мг, 1,76 ммоль) при 0°С, в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до -78°С и трет-BuLi (1,5 мл, 2,59 ммоль, 1,7 М в пентане) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем раствор 4-бром-2,6-диметилбензальдегида (250,6 мг, 1,18 ммоль) в безводном ТГФ (3,8 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при -78°С. Реакционную смесь нагревали до комн. темп. в течение 1 ч, а затем гасили насыщ. водн. NH4Cl и экстрагировали CH2Cl2 (3х). Объединенные органические фазы промывали водой (3х), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 60% AcOEt в циклогексане) с получением 6-((4-бром-2,6-диметилфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она (277 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,36-1,43 (м, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 4,53 (п, J=6,9 Гц, 1H), 5,85 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,12 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,21 (с, 2Н), 10,66 (с, 1H).
Et3SiH (0,69 мл, 4,27 ммоль) и TMSOTf (28,8 мкл, 0,16 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-((4-бром-2,6-диметилфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она (277 мг, 0,71 ммоль) в безводном CH2Cl2 (32,2 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, в этот момент ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2 (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, получая 6-(4-бром-2,6-диметилбензил)-1-изопропил-1,3-дигидро-2Нбензо^]имидазол-2-он (242 мг, 91%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 6-(4-бром-2,6-диметилбензил)-1 -изопропил-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она (195 мг, 0,52 ммоль), 6-амино-4-[(бензилокси)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3,5-диона (142,6 мг, 0,57 ммоль), K2CO3 (288,8 мг, 2,09 ммоль), CuBr (74,9 мг, 0,52 ммоль) и транс-№,№диметилциклогексан-1,2-диамина (74,3 мг, 0,52 ммоль) в безводном ДМСО (3,9 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 120°С в течение 4 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде и фильтровали. Осадок промывали водой и растворяли в CH2Cl2. Раствор сушили c Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 5% CH3OH в CH2Cl2) с получением 6-амино-4-((бензилокси)метил)-2-(4-((3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-1 H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)-3,5 -диметилфенил)-1,2,4-триазин-3,5 (2Н,4Н)-диона (81 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,39 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 2,25 (с, 6Н), 4,06 (с, 2Н), 4,51 (п, J=6,9 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 6,38 (с, 2Н), 6,46 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 7,26-7,35 (м, 5Н), 10,63 (с, 1H).
BBr3 (1,2 мл, 1,2 ммоль, 1 M в CH2Cl2) добавляли по каплям к раствору с получением 6-амино-4((бензилокси)метил)-2-(4-((3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо^]имидазол-5-ил)метил)-3,5диметилфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (81 мг, 0,15 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем по каплям добавляли холодный CH3OH при 0°С и реакционную смесь медленно нагревали до комн. темп. затем выпаривали досуха и неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% CH3OH в CH2Cl2). Полученный продукт очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией (от 5 до 100% CH3CN в воде (0,1% ТФУ)) с получением 6-амино-2-(4-((3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо^]имидазол-5-ил)метил)3,5-диметилфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (26 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 1,39 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 2,23 (с, 6Н), 4,04 (с, 2Н), 4,51 (гепт., J=7,0 Гц, 1H), 6,30 (с, 2Н), 6,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,20 (с, 2Н), 10,67 (с, 1H), 12,07 (с, 1Н).
Пример 83. Синтез соединения 150
6-Амино-2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион получали с использованием метода, аналогичного описанному для соединения 149, где 5'-бромспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-2'-он использовали на первой стадии вместо 6-бром-1 -изопропил-1,3 -дигидро-2Н-бензо ^]имидазол-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,65-1,73 (м, 2Н), 1,84-1,98 (м, 6Н), 2,21 (с, 6Н), 3,96 (с, 2Н), 6,29 (с, 2Н), 6,59 (дд, J=7,9 Гц, 1H); 6,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,19 (с, 2Н), 10,17 (с, 1H), 12,07 (с, 1H).
- 143 047363
Пример 84. Синтез соединения 151
6-Амино-2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион получали с использованием метода, аналогичного описанному для соединения 149, где 5'-бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он использовали на первой стадии вместо 6-бром-1изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензо^]имидазол-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^б) δ м.д.: 1,42-1,49 (м, 4Н), 2,20 (с, 6Н), 3,94 (с, 2Н), 6,30 (с, 2Н), 6,58 (дд, J=8,0 Гц, 1,9 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=5,2 Гц, 3,3 Гц, 2Н), 7,19 (с, 2Н), 10,44 (с, 1H), 12,08 (шир. с, 1Н).
Пример 85. Синтез соединения 152
KOH (10 экв., 140 мг, 2,49 ммоль) добавляли к раствору 2-(3,5-диметил-4-((2' оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбонитрила (103 мг, 0,25 ммоль) в воде (1,3 мл) и EtOH (1,3 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха, добавляли воду и 1н. водный раствор HCl добавляли до кислого pH. Затем водный слой экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, получая 2-(3,5-диметил-4((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4триазин-6-карбоновую кислоту (102 мг, 95%) в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки. Раствор 2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'ил)метил)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (1 экв., 69 мг, 0,16 ммоль) в меркаптоуксусной кислоте (25 экв., 276 мкл, 4 ммоль) быстро перемешивали и нагревали до 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде, фильтровали и промывали водой. Осадок растворяли в MeOH и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0 до 5% MeOH в ДХМ), растирали с MeCN (2x) и совместно выпаривали с EtOH (2x) с получением 2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'ил)метил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (11 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) δ м.д.: 1,43-1,48 (м, 4Н), 2,23 (с, 6Н), 3,96 (с, 2Н), 6,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,17 (с, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 10,44 (с, 1H), 12,30 (шир. с, 1H).
Пример 86. Синтез соединения 153
2-(3,5-Диметил-4-((2'-оксоспиро[циклобутан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил получали с использованием метода, аналогичного описанному для получения 2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-3,5диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила, где 5'-бромспиро[циклобутан-1,3'-индолин]-2'он использовали вместо 5'-бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она.
1Н-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) δ м.д.: 2,11-2,27 (м, 10Н), 2,37-2,43 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 6,60 (дд, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (с, 2Н), 7,37 (с, 1H), 10,13 (с, 1Н), 12,99 (шир. с, 1H).
Пример 87: Получение соединение 154
К раствору 6-бром-3-метил-1Н-хинолин-2-она (3 г, 12,60 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли NaH (2,02 г, 50,40 ммоль, 60% чистота) при 20°С. Смесь перемешивали при 40°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли SEM-Cl (4,20 г, 25,20 ммоль, 4,46 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением NH4Cl (насыщ. водн., 20 мл) при 10°С, а затем разбавляли H2O (60 мл) и экстрагировали ЕА (3x60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ = 0-10%) с получением 6-бром-3-метил
- 144 047363
1-(2-триметилсилилэтоксиметил)хинолин-2-она (3,25 г, 8,82 ммоль, выход 70%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,64 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,61-7,55 (м, 1H), 7,52-7,44 (м, 2Н), 5,79 (с, 2Н), 3,77-3,65 (м, 2Н), 2,29 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 1,03-0,89 (м, 2Н), 0,04-0,05 (м, 9Н).
Смесь 6-бром-3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)хинолин-2-она (3,25 г, 8,82 ммоль, 1 экв.), Pin2B2 (3,36 г, 13,24 ммоль, 1,5 экв.), KOAc (2,60 г, 26,47 ммоль), PdCl2(dppf) (720,55 мг, 882,34 мкмоль) в диоксане (60 мл) дегазировали и продували N2 3 раза, а затем смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 млх2), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (ЕА/РЕ = 0-10%) с получением 3-метил-6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)хинолин-2-она (4,1 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,99 (с, 1Н), 7,93 (дд, J=1,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,64-7,54 (м, 2Н), 5,83 (с, 2Н), 3,79-3,66 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,41 (с, 12Н), 1,02-0,89 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
К раствору 3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)хинолин-2-она (4,1 г, 9,87 ммоль) в ацетоне (60 мл) и H2O (30 мл) добавляли NaIO4 (21,11 г, 98,70 ммоль, 5,47 мл) и NH4OAc (7,61 г, 98,70 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (60 мл) и экстрагировали ЕА (3x60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли при пониженном давлении, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением [3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]бороновой кислоты (2,7 г, 7,38 ммоль, выход 75%, чистота 91%) в виде розового твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м.д.: 8,20 (с, 2Н), 8,09 (с, 1H), 8,03-7,95 (м, 1H), 7,90-7,81 (м, 1Н), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,79 (с, 2Н), 3,68 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 2,26-2,16 (м, 3Н), 0,94 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 0,05-0,05 (м, 9Н).
К раствору [3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]бороновой кислоты (500 мг, 1,50 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли 4 A MS (5 г, 1,50 ммоль), №(3,5-дихлор-4гидроксифенил)-№диметилформамидин (384,69 мг, 1,65 ммоль), бис-(трифторметилсульфонилокси)медь (542,64 мг, 1,50 ммоль) и триэтиламин (759,08 мг, 7,50 ммоль) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч в атмосфере О2. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ = 0-35%) с получением №-[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]окси]фенил]-Х№ диметилформамидина (250 мг, 480,29 мкмоль, выход 32%) в виде зеленого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,56 (с, 1Н), 7,53 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,43 (с, 1Н), 7,11 (дд, J=2,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,01 (с, 2Н), 6,81 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 3,73-3,66 (м, 2Н), 3,07 (уш. д, J=11,0 Гц, 6Н), 2,23 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 0,98-0,92 (м, 2Н), -0,01-0,04 (м, 8Н), -0,01-0,04 (м, 1H).
К раствору №[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]окси]фенил]-Х№диметил-формамидина (658 мг, 1,26 ммоль) в изопропаноле (20 мл) добавляли NH2NH2-H2O (630,76 мг, 12,60 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x30 мл). Водную фазу доводили до pH 7 с помощью 1 М водн. HCl. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (ЕА/РЕ = 0-30%) с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)хинолин2-она (387 мг, 831,46 мкмоль, выход 66%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м.д.: 7,77 (с, 1H), 7,48 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=2,9, 9,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,73 (с, 2Н), 5,67 (с, 4Н), 3,60-3,54 (м, 2Н), 2,08 (д, J=0,6 Гц, 3Н), 0,89-0,81 (м, 2Н), 0,04--0,15 (м, 9Н).
К смеси 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил) хинолин-2-она (387 мг, 665,17 мкмоль, чистота 80%) в АсОН (5 мл) добавляли HCl (12 М, 0,554 мл). Затем по каплям добавляли раствор NaNO2 (137,69 мг, 2,00 ммоль) в H2O (5 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь этил-№(2цианоацетил)карбамата (207,72 мг, 1,33 ммоль) в пиридине (2,5 мл) по каплям добавляли к полученному раствору диазониевой соли при ниже 0°С и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл), затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (ЕА в РЕ = 0-40%) с получением этил-№[2-циано-2-[[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]окси]фенил]гидразоно]ацетил]карбамата (315 мг,
- 145 047363
497,97 мкмоль, выход 74,8%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 10,93 (шир. с, 1H), 10,89 (с, 1H), 8,07 (с, 2Н), 7,77 (с, 1H), 7,51 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=3,0, 9,3 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,69 (с,2Н), 4,24-4,18 (м, 2Н), 3,58 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 2,08 (д, J=0,8 Гц, 3Н), 1,25- 1,19 (м, 3Н), 0,86 (т, J=7,9 Гц, 2Н), -0,05--0,12 (м, 9Н).
А[2-Циано-2-[[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил|окси]фенил]гидразоно]ацетил]карбамат (315 мг, 497,97 мкмоль) в АсОН (10 мл) добавляли NaOAc (204,25 мг, 2,49 ммоль). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем гасили добавлением насыщ. водн. NaHCO3 (15 мл), затем разбавляли H2O (25 мл) и экстрагировали ЕА (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2-оксо-1-(2триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (300 мг, 406,48 мкмоль, выход 81,6%, чистота 79%) в виде оранжевого твердого вещества.
Смесь 2-[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (265 мг, 359,06 мкмоль, чистота 79,5%), TBAF (1 М, 10,77 мл) в ТГФ (10 мл) дегазировали и продували N2 три раза, затем смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили NH4C1 (насыщ. водн., 20 мл) при 15°С, а затем разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. NH4C1 (30 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate C18 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 48% CH3CN в воде (0,225% FA) до 78% CH3CN в воде (0,225% FA)] с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(3-метил-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо1,2,4-триазин-6-карбонитрила (60,05 мг, 128,59 мкмоль, выход 35,8%, чистота 98%) в виде светложелтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 13,28 (шир. с, 1Н), 11,75 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,76 (с, 1H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=2,8, 8,9 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=2,8 Гц, 1H), 2,05 (с, 3Н).
Пример 88. Синтез соединения 156
В 40 мл сосуд загружали 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (10,3 г, 73,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере азота, н-бутиллитий (26,8 мл, 67,1 ммоль) добавляли по каплям при -75°С. Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. 3,6-Дихлорпиридазин (5 г, 33,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям при -75°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин. 2,3-Дигидро-1Н-инден-1-он (5,32 г, 40,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям при -75°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 90 мин при -75°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 90 мин при -75°С. Полученный раствор гасили NH4C1 (насыщ. водн., 100 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/4) с получением 2,28 г (выход 12%) 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-2,3-дигидроинден-1-ола в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ м.д.: 8,17 (с, 1H), 7,28-7,37 (м, 2Н), 7,14-7,19 (м, 1H), 6,41 (м, 1H), 3,21-3,32 (м, 1Н), 3,02-3,11 (м, 1Н), 2,70-2,81 (м, 1Н), 2,19-2,27 (м, 1Н).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 281 [М+Н]+.
В 40 мл сосуд загружали 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-2,3-дигидроинден-1-ол (800 мг, 2,85 ммоль), 4-метилбензолсульфоновую кислоту (245 мг, 1,42 ммоль), толуол (10 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученный раствор гасили водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/9) с получением 520 мг (выход 50%) 3,6-дихлор-4-(3Н-инден-1-ил)пиридазина в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,59-7,62 (м, 2Н), 733-7,40 (м, 2Н), 723-7,26 (м, 1Н), 6,92 (т, J=2,1 Гц, 1H), 3,68 (шир., 2Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z):263 [M+H]+.
В 100 мл круглодонную колбу загружали 3,6-дихлор-4-(3Н-инден-1-ил)пиридазин (800 мг, 0,380 ммоль), гидрат оксида платины (400 мг), ЕА (5 мл), этанол (5 мл). Содержимое колбы помещали в атмосферу водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Твердые веще
- 146 047363 ства отфильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (12/88) с получением 165 мг (выход 19%) 3,6-дихлор-4-(2,3дигидро-Ш-инден-1-ил)пиридазина в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,31-7,40 (м, 3Н), 7,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,74 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,05 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,74-2,86 (м, 1Н), 1,94-2,06 (м, 1H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 265 [М+Н]+.
В 40 мл сосуд загружали 3,6-дихлор-4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пиридазин (200 мг, 0,754 ммоль), трет-бутил-N-[2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамат (382 мг, 0,981 ммоль), карбонат калия (313 мг, 2,26 ммоль), CuI (57,5 мг, 0,302 ммоль), ДМСО (10 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч при 110°С. Реакционный раствор гасили водой (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем этилацетатом/петролейным эфиром (1/1) с получением 120 мг (выход 21%) 6-амино-2-(3,5дихлор-4-[[6-хлор-5-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5диона в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 517 [М+Н]+.
В 40 мл сосуд загружали 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(2,3-дигидро-1H-инден-1ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (120 мг, 0,232 ммоль, 1,00 экв.), ацетат натрия (114 мг, 1,39 ммоль), уксусную кислоту (5 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл). Твердые вещества собирали фильтрацией с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: XBridge Prep OBD C18, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05%ТФУ), подвижная фаза В: CH3CN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 48 до 68 В за 7 мин; 220 нм; RT1: 5,38; Очистка давала 26,6 мг (выход 31%) 6-амино-2-(3,5-дихлор-4[[5-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-Ίриазин-3,5-диона в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,27-12,36 (м, 2Н), 7,84 (с, 2Н), 7,33 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,167,26 (м, 3Н), 7,03 (с, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 4,55 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,88-3,09 (м, 2Н), 2,42-2,45 (м, 1H), 2,08-2,18 (м, 1Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 499 [М+Н]+.
Пример 89. Синтез соединения 157
н
К раствору 5-бром-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридина (1,9 г, 4,83 ммоль) в MeOH (20 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли Et3N (1,47 г, 14,49 ммоль, 2,02 мл, 3 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (706,97 мг, 0,966 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере СО (50 фунтов на кв. дюйм), затем разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (ЕА в РЕ 0-30%) с получением метил-3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (1,61 г, 4,29 ммоль, выход 88,77%, чистота 99,2%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,34 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,38 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,28-7,23 (м, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 3,14 (спт, J=6,8 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,35 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
К раствору метил 3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (1,0 г, 2,66 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли DIBAL-H (1 М, 7,99 мл) по каплям при -65°С. После добавления полученную смесь перемешивали при -65°С в течение 0,5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили метанолом (10 мл) и лимонной кислотой (насыщ. водн., 10 мл). Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент 0-15% ЕА/РЕ) с получением 3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-карбальдегида (807 мг, 2,28 ммоль, выход 85,61%, чистота 96,694%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 10,18 (с, 1H),9,42 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 3,16 (тд, J=6,8, 13,4 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
- 147 047363
К раствору 5-бром-2-йод-1,3-диметил-бензола (544,88 мг, 1,75 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям н-BuLi (2,5 М, 0,701 мл) при -70°С в течение 30 мин. После добавления смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, затем 3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-карбальдегид (200 мг, 584,09 мкмоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям при -70°С. Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Затем смесь перемешивали в течение 12 ч при 20°С. Реакционную смесь гасили добавлением NH4C1 (насыщ. водн., 80 мл) при 15°С, экстрагировали ЕА (3x40 мл). Объединенные органические слои объединяли с такими же предыдущими загрузками, промывали H2O (60 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 0-15% ЕА/РЕ) с получением (4-бром-2,6-диметилфенил)-[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5ил]метанола (341 мг, 646,48 мкмоль) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м.д.: 9,15 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,21 (s,2H), 7,09 (с, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 5,25 (с, 1Н), 2,85 (дд, J=6,0, 6,9 Гц, 1H), 2,31 (с, 3Н), 2,10 (с, 6Н), 1,13 (дд, J=1,9, 6,9 Гц, 6Н).
(4-Бром-2,6-диметилфенил)-[3 -изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло [2,3-с]пиридин-5 ил]метанол (1,11 г, 2,10 ммоль) и HI (1,47 г, 6,31 ммоль, 0,864 мл, чистота 55%) переносили в микроволновую пробирку в АсОН (24 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 140°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь гасили добавлением NaHCO3 (насыщ. водн., 50 мл) при 25°С, затем разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (элюент 0-15% ЕА/РЕ) с получением 5-[(4-бром-2,6-диметилфенил)метил]-3-изопропил-1-(и-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридина (920 мг, 1,80 ммоль, выход 85%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,12 (с, 1Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,20 (с, 1Н), 7,18 (с, 1H), 7,15 (с, 2Н), 6,75 (с, 1H), 4,16 (с, 2Н), 2,84 (спт, J=6,8 Гц, 1H), 2,33-2,26 (м, 3Н), 2,15 (с, 6Н), 1,13 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Смесь 5-[(4-бром-2,6-диметилфенил)метил] -3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [2,3с]пиридина (340 мг, 398,25 мкмоль), Pin2B2 (202,26 мг, 796,50 мкмоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (32,52 мг, 39,82 мкмоль), KOAc (97,71 мг, 995,62 мкмоль) в ДМСО (5 мл) дегазировали и продували N2 3 раза, а затем смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт объединяли с предыдущей загрузкой, затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя РЕ: ЕА (от 1/0 до 6/1) с получением 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридина (350 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,12 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 7,24 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,17 (с, 2Н), 6,71 (с, 1H), 4,23 (с, 2Н), 2,79 (тд, J=6,5, 13,4 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,17 (с, 6Н), 1,29 (с, 12Н), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Смесь 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-3-изопропил1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридина (680 мг, 1,22 ммоль), NaIO4 (781,21 мг, 3,65 ммоль, 202,39 мкл), NH4OAc (281,53 мг, 3,65 ммоль) в ацетоне (20 мл) и H2O (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 42 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали ЕА (30 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (SiO2, РЕ:ЕА = 1:2) с получением 4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]бороновой кислоты (380 мг, 785,31 мкмоль, выход 64,5%, чистота 98%) в виде белого твердого вещества. Смесь 6-амино-4(бензилоксиметил)-2H-1,2,4-триазин-3,5-дион (186,22 мг, 750,18 мкмоль), [4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]бороновой кислоты (330 мг, 681,98 мкмоль), пиридина (107,89 мг, 1,36 ммоль), 4 A MS (5 г, 681,98 мкмоль) и Си(ОАс)2 (61,93 мг, 340,99 мкмоль) в ДМФА (10 мл) дегазировали и продували О2 3 раза, а затем смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере О2. ЕА (60 мл) добавляли и перемешивали при 25°С в течение 10 мин. Затем фильтровали и фильтрат промывали H2O (3x20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (SiO2, РЕ:ЕА = 1:2) с получением 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2-[4-[[3-изопропил1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (120 мг, 138,10 мкмоль, выход 20%, чистота 78%) в виде желтой смолы.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м.д.: 9,12 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,3 Гц, 3Н), 7,35- 7,23 (м, 7Н), 7,18-7,13 (м, 4Н), 6,83 (с, 1H), 5,52 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 2,90-2,81 (м, 2Н), 2,30 (с, 4Н), 2,22 (с, 6Н), 1,13 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
- 148 047363
К раствору 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3с]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (120 мг, 138,10 мкмоль) в ДХМ (5 мл) добавляли BBr3 (276,79 мг, 1,10 ммоль, 0,106 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям к метанолу (5 мл) при 0°С и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-амино-2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (160 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 6-амино-2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-ил]метил]3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (160 мг, 286,40 мкмоль) в ТГФ (6 мл) добавляли TBAF (1 М, 5,73 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 65°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. NH4Cl (10 мл) при 25°С, затем разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate C18 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 15% CH3CN в воде (0,225% FA) до 45% CH3CN в воде (0,225% FA)] с получением 6-амино-2-[4-[(3-изопропил-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (12,34 мг, 30,30 мкмоль, выход 10,6%, чистота 99%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, Д\1СС)-с16) δ м.д.: 11,15 (шир. с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,18 (с, 2Н), 7,13 (с, 1H), 6,31 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,01 (тд, J=7,0, 13,7 Гц, 1H), 2,31 (с, 6Н), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 90. Синтез соединения 159
К перемешиваемой смеси 3,4,6-трихлорпиридазина (4,00 г, 21,808 ммоль) и 3,3-диметилазетидина (2,93 г, 23,989 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли K2CO3 (9,04 г, 65,424 ммоль) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 40°С и гасили водой (150 мл) при комн. темп. Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали водой (2x50 мл) и сушили под ИК-лампой с получением 3,6-дихлор-4-(3,3-диметилазетидин-1-ил)пиридазина (4,6 г, 88,15%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,21 (с, 1H), 4,00 (с, 4Н), 1,38 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 232 [М+Н]+.
К перемешиваемой смеси 3,6-дихлор-4-(3,3-диметилазетидин-1-ил)пиридазина (4,60 г, 19,818 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли NaOCH3 (1,28 г, 23,693 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С и концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли воду (60 мл). Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали водой (2x40 мл) и сушили под ИК-лампой с получением 6-хлор-4-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-3метоксипиридазина (4,22 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,02 (с, 1H), 4,03 (с, 3Н), 3,86 -3,91 (м, 4Н), 1,35 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 228 [М+Н]+.
К перемешиваемой смеси 6-хлор-4-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-3-метоксипиридазина (4,00 г, 17,568 ммоль), №-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)ЖХ-диметилметанимидамида (4,09 г, 17,568 ммоль), Pd2(dba)3 (2,73 г, 2,635 ммоль) и ^)-1-[^)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-третбутилфосфина (1,46 г, 2,631 ммоль) в диоксане (80 мл) добавляли Cs2CO3 (11,45 г, 35,135 ммоль) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (60 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x120 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с CH2Cl2/метанолом (40/1) с получением №(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6метоксипиридазин-3-ил]окси]фенил)-Х№диметилметанимидамида (6 г, 74,05%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dD δ м.д.: 7,90 (с, 1H), 7,07 (с, 2Н), 6,11 (с, 1H), 3,81-3,91 (м, 7Н), 2,903,05 (м, 6Н), 1,26-1,30 (м, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 424 [М+Н]+.
К перемешиваемой смеси №(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-метоксипиридазин-3ил]окси]фенил)-Х^диметилметанимидамида (2,00 г, 4,713 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляли TMSI (1,89 г, 9,446 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при
- 149 047363
70°С и гасили водой (50 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x60 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с CH2Cl2/метанолом (16:1) с получением №(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-НХ-диметилметанимидамида (950 мг, 44,70%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 11,62 (с, 1H), 7,85 (с, 1Н), 7,02 (с, 2Н), 5,80 (с, 1Н), 3,59-4,13 (м, 4Н), 3,01 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 1,24 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 410 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору №(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-Шпиридазин-3-ил]окси]фенил)-НХ-диметилметанимидамида (950,00 мг, 2,315 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этилендиамин (626,19 мг, 10,419 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с ОИАЬ/метанолом (49/1) с получением 6-(4-амино-2,6дихлорфенокси)-4-(3,3-диметилαзетидин-1-ил)-2H-пиридαзин-3-она (420 мг, 49,53%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dp δ м.д.: 11,59 (с, 1H), 6,60 (с, 2Н), 5,74 (с, 1H), 5,53 (с, 2Н), 3,86 (шир., 4Н), 1,24 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 355 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-(3,3-диметилaзетидин-1-ил)-2Hпиридазин-3-она (250,00 мг, 0,706 ммоль) в HCl (8,0 мл), уксусной кислоте (22 мл) и воде (16 мл) добавляли нитрит натрия (102,0 мг, 1,483 ммоль) в воде (2 мл), по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Этил-Ы-(2-цианоацетил)карбамат (165,0 мг, 1,059 ммоль) в воде (52 мл) и пиридине (8 мл) перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Добавляли указанный выше раствор в смесь, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали водой (2x10 мл) и сушили под ИК-лампой с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-(3,3-диметилазетидин-1 -ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (300 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ м.д.: 12,07-12,10 (м, 1H), 11,66 (с, 1Н), 10,90 (с, 1H), 7,93 (с, 2Н), 5,83 (с, 1H), 4,15- 4,22 (м, 2Н), 3,61-4,01 (м, 4Н), 1,26 (с, 9Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 522 [М+Н]+.
К перемешиваемой смеси этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (300 мг, 0,574 ммоль) в DMA (8 мл) добавляли KOAc (225,47 мг, 2,297 ммоль) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при 110°С и гасили водой (15 мл) при комн. темп. Смесь экстрагировали этилацетат (3x40 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрила (300 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 13,27 (с, 1Н), 11,70 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 5,91 (с, 1H), 3,92 (шир., 4Н), 1,27 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 476 [М+Н]+.
К перемешиваемой смеси 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-Ш-пиридазин-3ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (180,00 мг, 0,378 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли NaOH (8 мл, 2М) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 55°С и разбавляли водой (30 мл) при комн. темп. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (180 мг, неочищенная) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 495 [М+Н]+.
К перемешиваемой смеси 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-Ш-пиридазин-3ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (180,00 мг, 0,363 ммоль) и триэтиламина (147,11 мг, 1,454 ммоль) в трет-бутаноле (5 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (300,05 мг, 1,090 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали ЕА (3x40 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали дихлорметаном/метанолом (24/1) с получением трет-бутил-Н-[2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-Ш-пиридазин
- 150 047363
3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (48 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 12,79 (с, 1Н), 11,13 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,55 (с, 2Н), 5,72 (с, 1Н), 4,02 (с, 4Н), 1,51 (с, 9Н), 1,25 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 566 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору трет-бути.т-Х-[2-('3,5-дих.тор-4-[[5-('3,3-димети.тазетидин-1-и.т)-6оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (38,00 мг, 0,067 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли ТФУ (1 мл) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XBridge Prep Phenyl OBD, 19x150 мм, 5 мкм 13 нм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4CO3 + 0,1% NH4OH), подвижная фаза В: Ацетонитрил; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 20 В до 39 В за 8 мин; 254 нм; RT1:6,52) с получением 6-амино2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4триазин-3,5-диона (8,1 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 11,67 (шир., 2Н), 7,79 (с, 2Н), 6,44 (с, 2Н), 5,87 (с, 1H), 3,77 (шир., 4Н), 1,27 (с, 6Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 466 [М+Н]+.
Пример 91. Синтез соединения 160
В 500 мл автоклав загружали 3-хлор-6-метоксипиридазин (50,00 г, 345,877 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15,18 г, 20,753 ммоль), триэтиламин (12,25 г, 121,057 ммоль) и метанол (150 мл) и СО (30 атм.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 дней. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с РЕ/ЕА (3/1) с получением метил-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата (16,4 г, 27%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,10 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,25 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 169 [М+Н]+.
К раствору метил-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата (16,40 г, 97,531 ммоль) в метаноле (55 мл) и ТГФ (275 мл) добавляли NaBH4 (11,07 г, 292,592 ммоль) и CaCl2 (10,82 г, 97,531 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч и гасили водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с метанол/CH2Cl2 (1/17) с получением (6-метоксипиридазин-3-ил)метанола (10,5 г, 73%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, метанолЛ4) δ м.д.: 7,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,79 (с, 2Н), 4,10 (с, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 141 [М+Н]+.
К раствору (6-метоксипиридазин-3-ил)метанола (10,20 г, 72,783 ммоль) в дихлорметане (500 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (43,22 г, 101,897 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч и гасили водой (200 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/3) с получением 6-метоксипиридазин-3-карбальдегида (7,5 г, 67%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 10,27 (с, 1H), 7,97 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,29 (с, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 139 [М+Н]+.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (6,83 г, 48,332 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли нбутиллитий (17,7 мл, 2,5 М в гексане, 44,304 ммоль) при -85°С в атмосфере азота, а затем раствору давали нагреться до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор охлаждали до -85°С и добавляли раствор 3,6-дихлорпиридазина (6 г, 40,277 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при -85°С в течение 30 мин и добавляли раствор 6-метоксипиридазин-3-карбальдегида (6,12 г, 44,304 ммоль) в ТГФ (25 мл). Полученный раствор перемешивали при -85°С в течение 1 ч и гасили NH4Cl (водн., 100 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентри
- 151 047363 ровали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/ РЕ (2/3) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колонкой С18 (CH3CN/вода = 1/3) с получением (3,6-дихлорпиридазин-4-ил)(6-метоксипиридазин-3-ил)метанола (2,38 г, 18,52%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,94 (с, 1H), 7,52 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,76 (b, 1Н), 4,29 (с, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 287 [М+Н]+.
К раствору (3,6-дихлорпиридазин-4-ил)(6-метоксипиридазин-3-ил)метанола (4 г, 13,93 ммоль) в CH2Cl2 (160 мл) добавляли 2,6-лутидин (5,9718 г, 55,73 ммоль) и тионилхлорид (3,3151 г, 27,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч и гасили водой (100 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/3) с получением 3,6-дихлор-4-[хлор(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]пиридазин (2,6 г, 61,2%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,07 (с, 1H), 7,65 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,43 (с, 1Н), 4,16 (с, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 305 [М+Н]+.
К раствору 3,6-дихлор-4-[хлор(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]пиридазина (2,600 г, 8,510 ммоль) в толуоле (104 мл) добавляли трибутилоловогидрид (4954 мг, 17,019 ммоль) и 2,2'-азо-бис-(2метилпропионитрил) (279,47 мг, 1,702 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/2) с получением 3,6-дихлор-4-[(6-метоксипиридазин3-ил)метил]пиридазина (1,9 г, 76%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,55 (с, 1H), 7,41 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,35 (с, 2Н), 4,16 (с, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 271 [М+Н]+.
К раствору 3,6-дихлор-4-[(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]пиридазина (1,100 г, 4,058 ммоль) и 4-амино-2,6-дихлорфенола (866,74 мг, 4,869 ммоль) в ДМСО (22 мл) добавляли K2CO3 (1401,94 мг, 10,144 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 8 ч и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/2) с получением 3,5-дихлор-4-([6-хлор-5-[(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]пиридазин-3ил]окси)анилина (430 мг, 25%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 7,68-7,71 (м, 2Н), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,72 (с, 2Н), 4,97 (b, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 412 [М+Н]+.
К раствору 3,5-дихлор-4-([6-хлор-5-[(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]пиридазин-3-ил]окси)анилина (435,00 мг, 1,054 ммоль) в воде (32 мл), конц. HCl (12 мл) и уксусной кислоте (36 мл) добавляли нитрит натрия (152,73 мг, 2,214 ммоль) в воде (5 мл) по каплям при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Затем реакционную смесь медленно добавляли к раствору этил-Х-(2-цианоацетил)карбамата (246,89 мг, 1,581 ммоль) в воде (32 мл) и пиридина (14 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и фильтровали. Фильтр-прессную лепешку сушили под ИК-лампой с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5-((6-метоксипиридазин-3ил)метил)пиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден) ацетил)карбамата (410 мг, 62,01%) в виде желтокоричневого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 579 [М+Н]+.
К раствору этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5-((6-метоксипиридазин-3-ил)метил)пиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (410,00 мг, 0,707 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли ацетат натрия (290,3 мг, 3,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 4 ч и охлаждали до комн. темп. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и фильтровали. Фильтр-прессную лепешку растворяли в ДМФА и очищали колонкой С18 (CH3CN/вода = 2/3) с получением 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (270 мг, 67%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, меганол-ф) δ м.д.: 7,83-7,87 (м, 2Н), 7,78 (с, 2Н), 7,56 (с, 1H), 4,15 (с, 3Н), 2,05 (с, 2Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 515 [М+Н]+.
- 152 047363
Раствор 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (160,00 мг, 0,311 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) и конц. HCl (водн. 2,5 мл) перемешивали при 105°С в течение 3 ч. Значение pH реакционной смеси доводили до 10 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн.) и экстрагировали ЕА (2x20 мл) и органические слои отбрасывали. Значение pH водных слоев доводили до 4 с конц. HCl и экстрагировали изопропанолом/СНС13 (1/3) (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(6гидроксипиридазин-3 -ил)метил]-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил] окси)фенил]-3,5 -диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6карбоновой кислоты (120 мг, 66,8%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 520 [М+Н]+.
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-([6-оксо-5-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метил]-1H-пиридазин-3ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (110 мг, 0,211 ммоль) в третбутаноле (4 мл) добавляли DPPA (174,57 мг, 0,634 ммоль) и триэтиламин (85,58 мг, 0,846 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕА (50 мл). Полученную смесь промывали раствором гидрокарбоната натрия (3x30 мл) и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Ίрет-бутил-N-[2-[3,5-дихлор-4-([6-оксо-5-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метил]-1H-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (60 мг, 38%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 591 [М+Н]+.
К раствору Ίрет-бутил-N-[2-[3,5-дихлор-4-([6-оксо-5-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метил]-1Hпиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (60 мг, 0,101 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вВода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: CH3CN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 10 до 35 В за 7 мин; 220 нм; RT1:6,35) с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-([6-оксо-5-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метил]1H-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-4H-1,2,4-Ίриазин-3,5-диона (5,7 мг, 11,32%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 7,86 (с, 2Н), 7,56 (с, 1H), 7,47 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,48 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 491 [М+Н]+.
Пример 92. Синтез соединения 161
трет-Бутоксид калия (43,19 г, 384,869 ммоль) добавляли к 6-метилпиридин-3-олу (40,00 г, 366,542 ммоль) в ТГФ (1,6 л) при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин. CH3I (54,63 г, 384,869 ммоль) добавляли по каплям при 0°С и перемешивание продолжали при комн. темп. в течение ночи. Добавляли воду (500 мл) и смесь выпаривали до половины своего объема и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/3) с получением 5-метокси-2метилпиридина (17,5 г, 36,8%).
1H ЯМР (300 МГц, метанол^4) δ м.д.: 8,09 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,6, 3,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,86 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 124 [М+Н]+.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (13,76 г, 97,438 ммоль) в ТГФ (75 мл) добавляли нбутиллитий (39 мл, 2,5 М в гексане, 97,438 ммоль) при -75°С в атмосфере азота, а затем раствору давали нагреться до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор охлаждали до -75°С и добавляли раствор 5-метокси-2-метилпиридина (10,00 г, 81,198 ммоль) в ТГФ (75 мл). Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин и добавляли раствор 3,4,6-трихлорпиридазина (17,87 г, 97,438 ммоль) в ТГФ (50 мл). Полученный раствор перемешивали при -75°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили NH4C1 (водн., 100 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x300 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с
- 153 047363
ЕА/РЕ (1/3) с получением 3,6-дихлор-4-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]пиридазина (3,2 г, 13,8%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ м.д.: 8,19-8,20 (м, 1H), 7,67 (с, 1Н), 7,33-7,48 (м, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 270 [М+Н]+.
К раствору 3,6-дихлор-4-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]пиридазина (3,20 г, 11,847 ммоль) в ДМСО (90 мл) добавляли 4-амино-2,6-дихлорфенол (2,53 г, 14,216 ммоль) и карбонат калия (4,91 г, 35,541 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч и гасили водой (100 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке С18 с ацетонитрилом/водой (2/3) с получением 3,5-дихлор-4([6-хлор-5-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]пиридазин-3-ил]окси)анилина (1,51 г, 165,13%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 8,27 (с, 1Н), 7,55 (с, 1H), 7,39-7,52 (м, 2Н), 6,70 (с, 2Н), 4,80 (шир., 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 411 [М+Н]+.
К раствору 3,5-дихлор-4-([6-хлор-5-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]пиридазин-3-ил]окси)анилина (1,50 г, 3,635 ммоль) в уксусной кислоте (130 мл), концентрированной HCl (45 мл) и воде (100 мл) добавляли раствор нитрита натрия (0,53 г, 7,633 ммоль) в воде (10 мл) по каплям при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Затем реакционную смесь быстро добавляли к смеси этил-Ы-(2-цианоацетил)карбамата (0,85 г, 5,452 ммоль) в пиридине (50 мл) и воде (100 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и РЕ (50 мл) с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5((5-метоксипиридин-2-ил)метил)пиридазин-3 -ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (1,03 г, 45,5%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 578 [М+Н]+.
К раствору этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5-((5-метоксипиридин-2-ил)метил)пиридазин3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (1,00 г, 1,785 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли ацетат натрия (0,73 г, 8,923 ммоль). Смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч и гасили водой (100 мл). Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и РЕ (20 мл). Остаток хроматографировали на колонке С18 с СН3С№водой (2/3) с получением 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5метоксипиридин-2-ил)метил] -6-оксо-Ш-пиридазин-3 -ил]окси)фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6карбонитрила (200 мг, 20,27%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 514 [М+Н]+.
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (200,00 мг, 0,390 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч. pH реакционной смеси доводили до 10 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн.) и экстрагировали ЕА (2x20 мл) и органические слои отбрасывали. Значение pH водных слоев доводили до 4 с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагировали изопропанолом/хлороформом (1/3) (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5метоксипиридин-2-ил)метил] -6-оксо-Ш-пиридазин-3 -ил]окси)фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6карбоновой кислоты (200 мг, 77,15%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 533 [М+Н]+.
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (200 мг, 0,375 ммоль) в трет-бутиловом спирте (8 мл) добавляли DPPA (309,63 мг, 1,125 ммоль), триэтиламин (151,80 мг, 1,500 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕА (50 мл). Полученную смесь промывали раствором гидрокарбоната натрия (3x30 мл) и солевым раствором.
Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке С18 с СН3С№водой (1/2) с получением трет-бутил-Ы-[2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5метоксипиридин-2-ил)метил] -6-оксо-Ш-пиридазин-3 -ил]окси)фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6ил]карбамата (112 мг, 47,38%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 604 [М+Н]+.
К раствору трет-бутил-Н-[2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-6-оксо-Шпиридαзин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (50,00 мг, 0,083 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли BBr3 (414,50 мг, 1,655 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. В течение 2 дней. Реакционную смесь гасили метанолом и концентрировали при пониженном давлении.
- 154 047363
Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4CO3 + 0,1% NH4OH), подвижная фаза В: CH3CN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 10 до 30 В за 8 мин; 254 нм; RT1:6,65) с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-([5[(5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (8 мг, 19,41%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,26 (шир., 2Н), 9,82 (шир., 1H), 8,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,85 (с, 2Н), 7,13-7,28 (м, 3Н), 6,49 (шир., 2Н), 3,89 (с, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 490 [М+Н]+.
Пример 93. Синтез соединения 162
162 |
Смесь 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-3-изопропил^(п-толилсульфонил^ирроло^^-^пиридина (200 мг, 322,27 мкмоль, чистота 90%), 6-бром-2-метил1,2,4-триазин-3,5-диона (69,71 мг, 338,38 мкмоль), K2CO3 (89,08 мг, 644,54 мкмоль) и палладия;трифенилфосфана (74,48 мг, 64,45 мкмоль) в диоксане (8 мл) и H2O (1,6 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали ЕА (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (Элюент 0-50% ЕА/РЕ) с получением 6-[4-[[3изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-2-метил-1,2,4триазин-3,5-диона (96 мг, 106,73 мкмоль, выход 33,12%, чистота 62%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 6-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5диметил- фенил]-2-метил-1,2,4-триазин-3,5-диона (96 мг, 172,15 мкмоль) в ТГФ (8 мл) добавляли TBAF (1 М, 1,38 мл) при 20°С. После добавления смесь перемешивали при 65°С в течение 12 ч. ЖХМС показал полное поглощение исходного материала и обнаружили 29% желаемого масс-пика. Реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. NH4Cl (120 мл) и экстрагировали ЕА (30 млх2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Phenomenex luna C18 80x40 ммх3 мкм; подвижная фаза: от 15% CH3CN в воде (0,05% HCl) до 45% CH3CN в воде (0,05%НС1)] с получением 6-[4-[(3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-5ил)метил]-3,5-диметилфенил]-2-метил-1,2,4-триазин-3,5-диона], 6-[4-[(3-изопропил-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-2-метил-1,2,4-триазин-3,5-диона (14,07 мг, 33,87 мкмоль, выход 19,68%, чистота 97,13%) в виде белого твердого вещества.
Пример 94. Синтез соединений 163 и 164:
Синтез 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5-(1-фенилэтил)-1,6-диги дропиридазин-3-ил)окси)фенил)1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона 6-бром-4-изопропил-1,5-нафтиридин-2(1Н)-он синтезировали с использованием метода, аналогичного описанному для синтеза 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(2-фтор-3метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, где (1-фенилвинил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фтор-3-метилфенил)бороновой кислоты.
Неочищенный продукт (200 мг) очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: CHIRALPAK IE-3, 4,6x50 мм, 3 мкм, гексан (0,1% ТФУ):ЕЮН = 55:45, скорость потока: 1 мл/мин) с получением первого желаемого энантиомера (Rt: 2,340 мин), соединения 163 (37,9 мг, 19,69%), в виде белого твердого вещества. И второго элюируемого изомера (Rt: 2,903 мин), соединения 164 (41,5 мг, 21,65%) в виде белого твердого вещества.
1НЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,24-12,27 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,51 (с, 1H), 7,31-7,35 (м, 4Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 4,27-4,33 (м, 1Н), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 487 [М+Н]+.
- 155 047363
Пример 95. Синтез соединений 165 и 166:
Хиральное разделение выполняли на 6-амино-2-(4-((5-(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил)-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дионе с получением соединений 165 (Rt: 2,845 мин на хиральной ВЭЖХ) и 166 (Rt: 3,697 мин на хиральной ВЭЖХ) (Условия хиральной ВЭЖХ: название колонки: (R,R)-WHELK-O1 4,6x50 мм 3,5 мкм, подвижная фаза: Hex (0,1% DEA):этанол = 70:30, температура: 25°С, поток 1,000 мл/мин, прибор: Agilent 1260).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 12,33 (шир., 2Н), 7,84 (с, 2Н), 7,19-7,39 (м, 5Н), 6,50 (с, 2Н), 4,71 (с, 1H), 3,63-3,69 (м, 1H), 3,19-3,24 (м, 1H).
Пример 96. Синтез соединения 171
Смесь 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-3-изопропил1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина (320 мг, 0,516 ммоль, чистота 90%), 6-бром-2Н-1,2,4триазин-3,5-диона (148,48 мг, 0,773 ммоль), K2CO3 (142,53 мг, 1,03 ммоль) и палладия;трифенилфосфана (119,17 мг, 0,103 ммоль) в диоксане (10 мл) и H2O (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Элюент 0-50% ЕА/РЕ) с получением 6-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-2H-1,2,4-триазин-3,5-диона (246 мг, 0,453 ммоль, выход 88%) в виде бесцветного масла.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 544 [М+Н]+.
К раствору 6-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5диметил -фенил]-2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (200 мг, 0,368 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли TBAF (1 М, 1,84 мл) при 20°С. Смесь перемешивали при 65°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл), экстрагировали ЕА (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Phenomenex luna C18 80x40 ммх3 мкм; подвижная фаза: от 10% CH3CN в воде (0,05% HCl) до 40% CH3CN в воде (0,05% HCl)], затем растворяли в ЕА (20 мл), промывали NH4Cl (насыщ. водн., 20 мл), солевым раствором (20 мл) и концентрировали с получением 6-[4-[(3-изопропил1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-2-метил-1,2,4-триазин-3,5-диона (5 мг, 12,84 мкмоль, выход 3,5%, чистота 100% ) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ м.д.: 12,43 (д, J=1,8 Гц, 1H), 12,04 (с, 1H), 10,80 (шир. с, 1H), 7,587,52 (м, 3Н), 7,29 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,23 (с, 2Н), 3,24-3,16 (м, 1Н), 2,37 (с, 6Н), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 97. Синтез 6-бром-4-изопропил-1,5-нафтиридин-2(1Н)-она
К раствору 2,6-дибромпиридин-3-амина (30 г, 119,09 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляли Et3N (36,15 г, 357,27 ммоль, 49,73 мл) и 2,2-диметилпропаноилхлорид (28,72 г, 238,18 ммоль, 29,31 мл) при 0°С, и смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl (насыщ. водн., 100 мл), экстрагировали ДХМ (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (Элюент 0-20% ЕА/РЕ) с получением №(2,6-дибромпиридин-3ил)пиваламида (41,4 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ м.д.: 9,18 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 1,24 (с, 9Н).
К раствору №(2,6-дибромпиридин-3-ил)пиваламида (21 г, 62,50 ммоль) в толуоле (300 мл) добавляли по каплям н-BuLi (2,5 М, 62,50 мл) при -70°С в атмосфере N2, смесь перемешивали при-70°С в течение 2 ч. Затем к смеси добавляли 2-метилпропаналь (9,01 г, 124,99 ммоль, 11,41 мл), полученную смесь
- 156 047363 перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl (60 мл) при -70°С, затем нагревали до 10°С, разбавляли H2O (200 мл) и экстрагировали ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-10% ЕА в РЕ) с получением №(6-бром-2-(1-гидрокси-2-метилпропил)пиридин-3-ил)пиваламида (13 г, 37,71 ммоль, выход 30,17%, чистота 95,5%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 10,27 (с, 1Н), 8,50 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 4,45 (дд, J=4,6, 6,8 Гц, 1Н), 2,06-1,93 (м, 1H), 1,21 (с, 9Н), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
К раствору №(6-бром-2-(1-гидрокси-2-метилпропил)пиридин-3-ил)пиваламида (13 г, 39,49 ммоль) в ДХМ (350 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (50,24 г, 118,46 ммоль, 36,67 мл) порциями при 20°С. После добавления смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. ЖХМС показал полное поглощение исходного материала и 47,3% желаемого продукта образовалось при 220 нм. Смесь гасили добавлением насыщ. водн. Na2SO3 (100 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (200 мл), экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕА в РЕ=0-10%) с получением №(6-бром-2-изобутирилпиридин-3-ил)пиваламида (11 г, 33,48 ммоль, выход 84,80%, чистота 99,6%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ м.д.: 11,59 (с, 1H), 8,94 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,02 (спт, J=6,9 Гц, 1H), 1,26 (с, 9Н), 1,13 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
К раствору LDA (2 М, 35,30 мл) в ТГФ (250 мл) добавляли трет-бутилацетат (8,20 г, 70,60 ммоль, 9,47 мл) при -70°С, смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли №(6-бром-2-изобутирилпиридин-3-ил)пиваламид (11 г, 33,62 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -70°С, полученную смесь перемешивали при-70°С в течение 1 ч. Смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl (100 мл) при -70°С. Затем нагревали до 20°С, разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-10% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил-3-(6-бром-3-пиваламидопиридин-2-ил)-3-гидрокси-4-метилпентаноата (14,92 г, 26,55 ммоль, выход 78,98%, чистота 78,9%) в виде желтого масла. Реакцию поставили на 4 загрузки.
трет-Бутил 3-(6-бром-3-пиваламидопиридин-2-ил)-3-гидрокси-4-метилпентаноат (2 г, 3,56 ммоль, 78,9% pure) и HBr (18,42 ммоль, 5 мл, 20%) переносили в микроволновую пробирку в диоксане (1 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 160°С в течение 25 мин при облучении в микроволновом реакторе. Объединенную реакционную смесь разбавляли H2O (100 мл) и ЕА (100 мл). Суспензию фильтровали и фильтрат экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-70% ЕА в РЕ) с получением 6-бром-4изопропил-1,5-нафтиридин-2(Ш)-она (4,36 г, 15,64 ммоль, выход 60,60%, чистота 95,8%) в виде желтого твердого вещества
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ м.д.: 11,89 (шир. с, 1H), 7,75-7,66 (м, 1Н), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 3,70-3,56 (м, 1H), 1,23 (д, J=7,0 Гц, 6Н).
Пример 98. Методология ЖХМС.
1. Описание условий ЖХМС.
Несколько различных условий были использованы для оценки чистоты, времени удерживания и [М+Н]+ или [М-Н]- соединений, описанных в данном документе, с использованием методов ЖХМС. Условия перечислены в табл. 1 ниже. Все данные были получены с использованием прибора Shimadzu ЖХМС-2020, если не указано иное. Для всех условий температура колонки составляла 40°С, а время прогонки составляло 3 мин, за исключением случаев, когда указано иное. Скорость потока приведена в единицах мл/мин. С представляет собой числовой индикатор для перечисленного состояния ЖХМС, на которое затем ссылаются в табл. 2 ниже.
- 157 047363
Таблица 1
| С | Колонка | Подвижная фаза | Градиент | Поток |
| 1 | Asccntis Express С18 (2,7 мкм, 3,0x50 мм) темп, колонки: 40°С | А: Н2О +0,05% ТФУ В: CH3CN +0.05% ТФУ | От 95% А до 5% А за 1.99 мин, выдерживая в течение 0,6 мин. до 95% А за 0.15 мин, выдерживая в течение 0.25 мин | 1,5 |
| 2 | АСЕ Excel 3 Super (3,0 мкм, 3,0x50 мм) темп, колонки: 40°С | А: НО + 5 мМ Η Н .НСО, В: CHiCN | От 90% А до 5% А за 2,09 мин. выдерживая в течение 0.6 мин, до 90% А за 0,05 мин. выдерживая в течение 0,25 мин | 1.2 |
| 3 | YMC-Triart С18 (3,0 мкм, 3,0x50 мм) темп, колонки: 40°С | А: Н2О +0.04% NHjOH В: CH3CN | От 90% А до 5% А за 1.89 мин. выдерживая в течение 0,8 мин, до 90% А за 0,05 мин. выдерживая в течение 0.25 мин | 1.5 |
| 4 | Poroshell НРН-С18 (2,7 мкм. 3,0x50 мм) темп, колонки: 40°С | A:6.5mMNH4HCO.,+ NH3H2O В: CH3CN | От 90% А до 5% А за 1.99 мин, выдерживая в течение 0.6 мин, до 90% А за 0,15 мин. выдерживая в течение 0.25 мин | 1.2 |
| 5 | HALOCI8 (2,0 мкм, 3.0x30 мм) темп, колонки: 40°С | А: Н2О +0.05% ТФУ В: CH3CN +0,05% ТФУ | От 95% А до 50% А за 1,79 мин. до 5% А за 0,7 мин. выдерживая в течение 0,3 мин. до 95% А за 0,01 мин, выдерживая в течение 0,19 мин. Время прогонки 3 мин | 1.5 |
| 5А | HALOC18 (2.7 мкм, 3,0 х 50 мм), темп, колонки: 40°С | От 95% А до 0%Аза 1.99 мин. выдерживая в течение 0,7 мин, до 95% А за 0,05 мин. выдерживая в течение 0,15 мин. Время прогонки 2,9 мин | ||
| 5В | (2,7 мкм, 3,0x50 мм). темп, колонки: 45°С | От 70% А до 5% А за 3,99 мин, выдерживая в течение 0,8 мин, до 95% А за 0,2 мин, выдерживая в течение 0,2 мин. Время прогонки 5,2 мин | 1.5 | |
| 5С | От 95% А до 45% А за 2,99 мин, до 0% А за 1 мин. выдерживая в течение 0,6 мин. до 95% А за 0.1 мин. выдерживая в течение 0,5 мин. Время прогонки 5,2 мин |
- 158 047363
| 6 | Shim-pack XR-ODS (2.2 mkm, 3,0x50 mm) темп, колонки: 40°C | От 95% А до 0% А за 1,99 мин. выдерживая в течение 0,7 мин, до 95% А за 0,05 мин, выдерживая в течение 0,25 мин | 1.2 | |
| 7 | Xsclcct CSH C18 (2,5 mkm, 3,0x50 .mm) темп, колонки: 40°C | A: H;O /0.1% FA B: CHiCN/0,1% FA | От 95% А до 5% А за 2,09 мин. выдерживая в течение 0.6 мин, до 95% А за 0,05 мин, выдерживая в течение 0,25 мин | 1,2 |
| 8 | C0RTECSCI8 (2,7 mkm, 2,1x50 мм) темп, колонки: 40°C | A: H2O +0.05% ТФУ B: CH,CM +0,05% ТФУ | От 95% А до 0% А за 1,99 мин, выдерживая 0,8 мин, до 95% А за 0,1 мин. выдерживая в течение 0,1 мин. | 1.0 |
| 9 | Ascentis Express C18 (2,7 mkm, 3,0x50 mm) темп, колонки: 40°C | A: H:O +0,05% ТФУ B: CH,CN +0,05% ТФУ | От 95% А до 0% А за 1.99 мин. выдерживая 0,8 мин, до 95% А за 0,1 мин. выдерживая в течение 0,1 мин. | 1.5 |
| 10 | От 95% А до 5% А за 1,99 мин, выдерживая 0,7 мин, до 95% А за 0,1 мин, выдерживая в течение 0,2 мин. | 1,0 | ||
| 11 | Ascentis Express C18 (2,7 мкм,3.0х50 mm), темп, колонки: 45°C | A: H:O +0.05% ТФУ B: CH,CN +0.05% ТФУ | От 95% А до 60% А за 3,19 мин, до 0% А за 0,8 мин, выдерживая в течение 0,6 мин, до 95% А за 0,1 мин, выдерживая в течение 0,5 мин. Время прогонки: 5,2 мин | 1.5 |
| 12 | Kinctcx 2,6 mkm EVOCI8 Ι00Α (2,6 mkm, 3,0x50 mm), темп, колонки: 40°C | A: H2O + 5 мМ NH4HCO3 B: CH3CN | От 90% А до 5% А за 1.99 мин в течение 0,6 мин, до 90% А за 0,15 мин в течение 0,10 мин. Время прогонки: 2.85 мин | 1,2 |
| 12A | От 90% А до 5% А за 1,99 мин, выдерживая 0,7 мин. до 90% А за 0,05 мин, выдерживая в течение 0,10 мин. Время прогонки: 2,85 мин | |||
| 13 | Ascentis Express C18 (2,7 мкм.3.0х50 mm), темп, колонки: 40°C | A: H2O +0.05% ТФУ B: C1I.CN +0.05% ТФУ | От 95% А до 40% А за 3,19 мин, до 5% А за 0,9 мин, выдерживая в течение 0,9 мин, до 95% А за 0,1 мин. выдерживая в течение 0,2 мин. Время прогонки: 5.3 мин | 1,5 |
- 159 047363
| 13В | От 95% А до 30% А за 3,59 мин, до 5% А за 0,6 мин, выдерживая в течение 0,8 мин, до 95% А за 0,1 мин, выдерживая в течение 0,2 мин | |||
| 14А /В/F | Xlimalc C l 8 2,1x30 мм, 3 μΜ темп, колонки: 50°С | А: Н;О (4 л) +ТФУ (1.5мл) В: СН.СК (4 л)+ТФУ (0.75 мл) | От 90% А до 20% Аза 3 минут и выдерживая при 20% в течение 0,5 минут до 90% А за 0,01 мин. выдерживая до 0,49 мин. Время прогонки: A/B/F: 4 мин | 14А:0,8 14В: 1,2 14F: 1,0 |
| 14С | От 95% А до 5% А за 0.9 минут и выдерживая при 5% в течение 0,2 минут, до 95% А за 0,01 мин выдерживая в течение 0.49 мин. Время прогонки 2 мин | 1,2 | ||
| 14D | От 95% А до 5% А за 0.9 мин\т и выдерживая при 5% в течение 0,2 минут, до 95% А за 0,01 мин выдерживая в течение 0,49 мин. Время прогонки 2 мин | |||
| 14Е | От 10% В до 80% В за 0.9 минут и выдерживая при 80% в течение 0,6 минут до 10% В за 0,01 мин, выдерживая в течение 0,49 мин. Время прогонки 2 мин | |||
| 15 | Agilent Poroshell 120, ЕС-С18, 4.6x100 мм - 4 мкм темп, колонки: 30°С Agilent 1260 Infinity 11 ' | А: 0.1% FA г. 11-0 В: 0.05% FA в CH,CN | 2,0 мин 98% А, от 98% А до 0% А за 10 мин, выдерживая в течение 3.4 мин. Время прогонки: 15.4 мин | 1 |
| 16А | HALO 90АС18 (2.0 мкм. 2.1x30 мм) темп, колонки: 40°С | А: НЮ +0,05%ТФУ В: CH.1CN +0.05%ТФУ | От 95% А до 0% А за 2,19 мин, выдерживая в течение 0,5 мин, до 95% А за 0,05 мин. выдерживая в течение 0,25 мин. Время прогонки: 3 мг/мл | 1 |
| 16В | От 95% А до 50% А за 2.79 мин, до 0°/· А за 1 мин, выдерживая в течение 0,6 мин, до 95% А за 0.1 мин. выдерживая в течение 0.5 мин. Время прогонки: 5 мин | 1 |
- 160 047363
| 16C | От 95% А до 40% А за 2,79 мин. до 0% А за 1 мин. выдерживая в течение 0,6 мин, до 95% А за 0,1 мин, выдерживая в течение 0,5 мин. Время прогонки: 5 мин | 1 | ||
| 17 | Ascends Express С18 (2,7 мкм, 3,0x50 мм) Темп, колонки: 45°С | А: Н2О /0.05%ТФУ В: CH3CN /0.05%ТФУ Время прогонки: 5,2 мин | От 95% А до 50% А за 2,99 мин, до 0% А за 1,0 мин, выдерживая в течение 0,6 мин, до 95% А за 0,1 мин, выдерживая в течение 0,5 мин | 1.5 |
| 18 | Kinetex EVOC18 100А (2,6 мкм, 3,0x50 мм) темп, колонки: 40°С | A: IIO/5 mMNHjHCO, В: СПС\ | От 90% А до 5% А за 2.99 мин, выдерживая в течение 0.6 мин. до 90% А за 0,10 мин, выдерживая в течение 0,30 мин. Время прогонки: 4 мин | 1-2 |
| 18В | От 90% А до 60% А за 3.19 мин, до 5% за 0,8 мин, выдерживая в течение 0,9 мин, до 90% А за 0,2 мин, выдерживая в течение 0.20 мин. Время прогонки; 5.3 мин | |||
| 19 | Asccntis Express С18 (2,7 мкм, 3,0x50 мм), темп, колонки: 404' | А: Н;О/0,05%ТФУ В: СНзСЫ/0,05%ТФУ | От 95% А до 5% А за 1,99 мин. выдерживая в течение 0,7 мин, до 95% А за 0,05 мин. выдерживая в течение 0,25 мин | 1.5 |
| 19А | От 95% А до 0% А за 1,99 мин. выдерживая в течение 0,7 мин, до 95% А за 0,05 мин. выдерживая в течение 0,25 мин. Время прогонки 3 мин | |||
| 19В | От 95% А до 0%Аза 1.09 мин. выдерживая в течение 0.6 мин, до 95% А за 0.05 мин. выдерживая в течение 0,1 мин. Время прогонки 1,85 мин | |||
| 20 | HALO 90АС18 (2,0 мкм. 3,0 х 30 мм), темп, колонки: 40°С | А: Н20/0.05%ТФУ В: СН3СЫ/0,05%ТФУ | От 95% А до 50% А за 3.09 мин. до 5% А за 1,0 мин. выдерживая в течение 0.9 мин, до 95% А за 0,1 мин, выдерживая в течение 0,2 мин. Время прогонки: 5,3 мин | 1.5 |
- 161 047363
| 20А | От 95% А до 0% А за 1,99 мин. выдерживая в течение 0,7 мин, до 95% А за 0.05 мин. выдерживая в течение 0.25 мин. Время прогонки: 3 мин | |||
| 20В | От 95% Адо 0% А за 1.99 мин, выдерживая б течение 0.7 мин, до 95% А за 0,05 мин, выдерживая в течение 0,45 мин. Время прогонки 3.2 мин | |||
| 20С | От 95% А до 60% А за 3,09 мин, до 10% А за 1,0 мин, выдерживая в течение 0,9 мин, до 95% А за 0,1 мин, выдерживая в течение 0,2 мин. Время прогонки: 5,3 мин | |||
| 21 | Poroshell НРНС 18(2,7 мкм, 3,0x50 мм). Темп, колонки: 40 °C | А:6,5 мМ NH4HCO3+NH3H2O В: CHiCN | От 90% А до 5% А за 1,99 мин. выдерживая в течение 0,7 мин, до 90% А за 0,05 мин. выдерживая в течение 0,25 мин | 1,2 |
| 21А | От 90% А до 55% А за 2,99 мин. до 5% за 1 мин. выдерживая в течение 0,7 мин. до 90% А за 0.2 мин, выдерживая в течение 0,1 мин (Время прогонки 5 мин) | |||
| 21В | От 90% А до 60% А за 2,99 мин. до 5% за 1мин. выдерживая в течение 0,7 мин. до 90% А за 0,2 мин. выдерживая в течение 0,1 мин, Время прогонки 5 мин | |||
| 22 | Asccntis Express С18 (2,7 мкм,4,6x100 мм) Темп, колонки: 40 °C | А: Вода/0,05%ТФУ В: СН3СШ0,05%ТФУ | От 90% А до 5% А за 7,99 мин. выдерживая в течение 2,0 мин, до 90% А за 0,5 мин, выдерживая в течение 1,5 мин. Время прогонки: 12 мин | 1,5 |
| 23 | HALO С18 (2,7 мкм. 3,0x50 .мм) Темп, колонки: 40 °C | От 95% А до 0% А за 1,99 мин. выдерживая в течение 0,7 мин, до 95% А за 0,05 мин. выдерживая в течение 0,25 мин. Время прогонки: 3 мин | 1,5 | |
| 24 | НРН-С18 (2,7 мкм, 3,0*50 мм) | А:6,5 мМ NHjHCOj+NHjELO В: CHiCN | От 90% А до 50% А за 2.99 мин, до 5% А за 0,3 мин выдерживая в течение 0.45 | 1,2 |
| Темп, колонки: 35°С | мин. до 90% А за 0,05 мин. выдерживая в течение 0,2 мин. Время прогонки 4 мин |
2. Результаты ЖХМС.
Результаты характеризации ЖХМС и конкретный набор условий, используемых для раскрытых в данном документе соединений, представлены в табл. 2.
- 162 047363
| № соедин ения | Rt (мин) | [М+Н]+ или [М-Н] | Метод ЖХМС |
| 1 | 1,660 | [М-Н] =454 | 2 |
| 2 | 1,035 | [М-Н]‘=414 | 3 |
| 3 | 1,394 | [М+Н]*=414 | 4 |
| 4 | 1,217 | [М-Н] =470 | 4 |
| 5 | 1,461 | [М-Н] =480 | 4 |
| 6 | 1,428 | [М-Н] =516 | 4 |
| 7 | 1,429 | [М-Н] = 488 | 4 |
| 8 | 1,375 | [М+Н]’=454 | 5 |
| 9 | 0,734 | [М+Н]*=453 | 3 |
| 10 | 1,392 | [М+Н]’=425 | 6 |
| 11 | 1,379 | [М+Н]*=434 | 1 |
| 12 | 1,304 | [М+Н]’=449 | 8 |
| 13 | 0,808 | [М+Н]*=468 | 4 |
| 14 | 1,310 | [М+Н]*=439 | 1 |
| 15 | 1,489 | [М+Н]’=453 | 1 |
| 16 | 1,363 | [М+Н]*=424 | 8 |
| 17 | 1,131 | [М-Н]-= 437 | 4 |
| 18 | 1,592 | [М+Н]*=457 | 1 |
| 19 | 1,572 | [М+Н]*=457 | 1 |
| 20 | 2,692 | (М+Н]*=499 | 13 |
| 21 | 1,331 | [М+Н]*=485 | 1 |
| 22 | 1,536 | [М+Н]’=573 | 1 |
| 23 | 1,504 | [М+Н]*=438 | 1 |
| 24 | 2,246 | [М+Н]’=453 | 11 |
| 25 | 1,141 | [М+Н]*=440 | 9 |
| 26 | 1,234 | [М+Н]*=467 | 10 |
| 27 | 1,004 | [М+Н]*=490 | 9 |
| 28 | 1,133 | [М+Н]’=460 | 12 |
| 29 | 1,293 | [М+Н]*=454 | 9 |
| 30 | 0,950 | [М+Н]’=439 | 9 |
| 31 | 1,862 | [М+Н]+=415 | 14А |
| 32 | 10,91 | [М+Н]+=443 | 15 |
Таблица 2
| № соедин ения | Rt (мин) | [М+Н]* или [М-Н] | Метод ЖХМС |
| 33 | 1,427 | [М+Н]*=470 | 9 |
| 34 | 1,036 | [М+Н]*=502 | 4 |
| 35 | 1,237 | [М+Н]’=439 | 1 |
| 36 | 1,107 | [М+Н)+=423 | 16А |
| 37 | 1,099 | [М+И]*-405 | 16А |
| 38 | 1,075 | [М+Н]'=385 | 9 |
| 39-А | 2,295 | [М+Н]‘=439 | 16В |
| 39-В | 2,298 | [М+Н]+=439 | 16В |
| 40-А | 2,614 | [М+Н]+=447 | 16В |
| 40 | 1,229 | [M+Na]*=459 | 9 |
| 41 | 1,441 | [М+Н]‘=446 | 16А |
| 42 | 1,323 | [М+Н]+=451 | 9 |
| 43 | 0,865 | [М+Н]‘=416 | 4 |
| 44 | 1,193 | [М+Н]‘=471 | 16А |
| 45 | 1,348 | [М-Н]’=508 | 12 |
| 46 | 1,348 | [М-Н] = 502 | 4 |
| 47 | 1,199 | [М-Н] = 412 | 4 |
| 48 | 1,361 | [М-Н] = 454 | 4 |
| 49 | 1,394 | [М-Н] = 468 | 4 |
| 50 | 1,324 | [М-Н] = 466 | 4 |
| 51 | 1,182 | [М-Н]=456 | 4 |
| 52 | 2,541 | [М+Н]*=458 | 16С |
| 53 | 1,338 | [М+Н]’=448 | 9 |
| 54 | 0,992 | [M+Hf=390 | 14С |
| 55 | 1,144 | [М+Н]*=405 | 14С |
| 56 | 2,557 | [М+Н]*=391 | 14В |
| 57 | 10,149 | [М+Н]*=415 | 15 |
| 58 | 1,576 | [М+Н]*=465 | 18 |
| 59 | 0,796 | [М+Н]+=467 | 4 |
| 60 | 1,020 | [М+Н]*=441 | 1 |
| 60-А | 0,933 | [М+Н]+=423 | 4 |
| 61 | 1,191 | [M+Na]+=523 | 9 |
- 163 047363
| 62 | 1,042 | [М+Н)’=453 | 1 |
| 63 | 1,013 | [М+Н]4=459 | 4 |
| 63-А | 2,290 | [М+Н]4=459 | 11 |
| 64 | 1,410 | [М+Н]*=491 | 1 |
| 65 | 2,657 | [M+IM-4S5 | 17 |
| 66 | 1,195 | [М+Н]+-416 | 140 |
| 67 | 1,525 | [М+Н]4=509 | 19 |
| 67-А | 1,105 | [М+Н)4=509 | 21 |
| 68 | 1,452 | [М+Н]4-493 | 19 |
| 68-А | 1,340 | [М+Н]4=493 | 19 |
| 69 | 1,084 | [М+Н]’=477 | 21 |
| 69-А | 0,988 | [М+Н]4=477 | 21 |
| 70 | 1,428 | [М+НГ-473 | 19 |
| 70-А | 1,313 | [М+Н]4=473 | 19 |
| 71 | 1,518 | [М+Н]*=487 | 19 |
| 71-А | 1,392 | [М+НГ=487 | 19 |
| 72 | 1,286 | [М+Н]+-513 | 21 |
| 72-А | 2,349 | [М+Н]4=513 | 21 |
| 73 | 1,393 | [М+Н)4=439 | 1 |
| 74 | 0,849 | [М+НГ=460 | 14D |
| 75 | 2,167 | [М+Н]4=449 | 14В |
| 75А | 0,928 | [М+НГ-459 | 14D |
| 76 | 1,209 | [М+Н]4=495 | 19 |
| 77 | 2,348 | [М+Н]’=481 | 17 |
| 78 | 1,238 | [М+Н]+=427 | 9 |
| 79 | 0,977 | [М+НГ-417 | 21 |
| 80 | 1,019 | [М+Н]4=469 | 21 |
| 81 | 1,017 | [М+Н]4=513 | 21 |
| 82 | 1,223 | [M-IIJ--448 | 19 |
| 83 | 1,079 | [М+НГ=474 | 21 |
| 84 | 2,612 | [М+Н]4=476 | 17 |
| 85 | 2,864 | [М+Н]4=488 | 20 |
| 86 | 1,270 | [М+Н]4=451 | 19 |
| 86-А | 1,268 | [М+Н]4=451 | 19 |
| 86-В | 1,219 | [М+НГ-451 | 19 |
| 87-А | 1,462 | [М+Н]+=543 | 20 |
| 87-В | 1,453 | [М+Н]4=543 | 20 |
| 88-А | 0,910 | [М+Н]’=453 | 20 |
| 89 | 2,872 | [М+Н]4=465 | 13 |
| 90 | 9,502 | [М+Н]*=442 | 15 |
| 91 | 11,305 | [М+Н]4=498 | 15 |
| 92 | 10,622 | [М+Н]*-494 | 15 |
| 93 | 2,276 | [М+Н]—463 | 21А |
| 135 | 10,362 | [М+Н]+=500 | 15 |
| 136 | 9,674 | [М+Н]+=500 | 15 |
| 137 | 7,539 | [М+Н]+=459 | 15 |
| 138 | 7,52 | [М+Н]'-459 | 15 |
| 139 | 10,135 | [М+Н]'=458 | 15 |
| 140 | 9,48 | [М+Н]+-458 | 15 |
| 141 | 6,874 | [М+Н]'=459 | 15 |
| 142 | 6,669 | [М+Н] -459 | 15 |
| 143 | 8,458 | [М+Н] -446 | 15 |
| 144 | 1,124 | [М+Н]4=469 | 21 |
| 145 | 9,305 | [М+Н]'-472 | 15 |
| 146 | 0,831 | [М+Н]*=474 | 14D |
| 147 | 0,870 | [М+Н)’=474 | 14А |
| 148 | 9,338 | [М+Н)’=414 | 15 |
| 149 | 8,28 | [М+Н)*=421 | 15 |
| 150 | 8,915 | [М+Н]4-432 | 15 |
| 151 | 8,195 | [М+Н]*=404 | 15 |
| 152 | 8,695 | [М+Н]'-ЗЕ9 | 15 |
| 153 | 9,801 | [М+Н ]+=428 | 15 |
| 94 | 10,309 | [М+Н]’=477 | 15 |
| 95 | 1,231 | [М-Н['-449 | 12А |
| 96 | 9,653 | [М+Н]-463 | 15 |
| 97 | 1,352 | [М+Н]*=501 | 19 |
| 98 | 10,265 | [М+Н]4-513 | 15 |
| 99 | 1,195 | [М+Н]4=513 | 21 |
| 100 | 1,188 | [М+Н]4=513 | 21 |
| 101 | 1,448 | [М+Н]4=463 | 19 |
| 102 | 0,973 | fM-Hl-467 | 20В |
| 103 | 2,502 | [М+Н]4=467 | 20С |
| 104 | 1,647 | [М+Н]*=462 | 24 |
| 105 | 1,712 | [М+Н]4=462 | 24 |
| 106 | 1,416 | [М-Н[4-И73 | 19А |
| 107 | 9,809 | [М+Н]4=499 | 15 |
| 108 | 0,842 | [М+Н]4=511 | 21 |
| 109 | 0,727 | [М+Н]4=511 | 21 |
| 110 | 0,86 | [М+Н]4=511 | 21 |
| 111 | 0,751 | [М+Н]4=511 | 21 |
| 112 | 1,341 | [М+Н]4=487 | 5А |
| 113 | 1,34 | [М+Н]4=487 | 19А |
| 114 | 1,146 | [М+Н]4=515 | 5В |
| 115 | 1,023 | [М+Н]4=515 | 21 |
| 116 | 2,964 | [М+Н]4=507 | 13В |
| 117 | 2,709 | [М+Н]4=507 | 5С |
| 118 | 2,733 | [М+Н]4=525 | 13 |
| 119 | 1,257 | [М+Н]4=525 | 19А |
| 120 | 2,733 | [М+Н]4=525 | 13 |
| 121 | 1,257 | [М+Н]4=525 | 19А |
| 122 | 1,208 | [М+Н]4=499 | 19 |
| 123 | 1,098 | [М+Н]4=499 | 19 |
| 124 | 0,94 | [М+Н]4=499 | 21 |
| 125 | 1,941 | [М+Н]4-499 | 18В |
| 126 | 2,381 | [М+Н]4=499 | 22 |
| 127 | 0,731 | [М+Н]4=499 | 21 |
| 128 | 0,941 | [М+Н]4=510 | 21 |
| 129 | 0,844 | [М+Н]4=510 | 21 |
| 130 | 2,283 | [М+Н]4=499 | 21В |
| 131 | 1,842 | [М+Н]*=499 | 21В |
| 132 | 1,003 | [М+Н]1 =510 | 21 |
| 133 | 0,906 | [М+Н]+=5 10 | 21 |
| 134 | 1,196 | [М+Н]1 =510 | 19А |
| 154 | 1,963 | [М+Н]4=456 | 14А |
| 155 | 9,865 | |М+Н]--4Ч9 | 15 |
| 156 | 1,418 | [М+Н]-4Ч9 | 19А |
| 157 | 0,740 | [М+Н]4-405 | 14D |
| 158 | 1,239 | [М+Н]-485 | 23 |
| 159 | 1,533 | [М+Н]4=466 | 19А |
| 160 | 0,696 | [М+Н]4=491 | 21 |
| 161 | 0,705 | [М+Н]4=490 | 20А |
| 162 | 0,681 | [М+Н]4=404 | 14Е |
| 163 | 1,125 | [М+Н]-487 | 21 |
| 164 | 1,122 | [М+Н]--487 | 21 |
| 165 | 0,945 | [М+Н]4=485 | 19В |
| 166 | 1,373 | [М+Н]4=485 | 19А |
| 167 | 2,345 | [М+Н]4-465 | 21А |
| 168 | 1,092 | [М+Н]4=465 | 21 |
| 169 | 1,041 | [М+Н]4=453 | 21 |
| 170 | 1,046 | [М+Н]4=453 | 21 |
| 171 | 1,036 | [М+Н]4=390 | 14F |
Пример 99. Биологические исследования.
Биохимический анализ THR.
Использовали анализ коактиватора бета-рецептора тироидного рецептора
TR-FRET с небольшими оптимизированными модификациями протокола производителя (Invitrogen). В анализе используют меченное тербием антитело против GST, меченный глутатион-Sтрансферазой (GST) рецептор щитовидной железы человека, бета или альфа, лиганд-связывающий домен (LBD) и коактиваторный пептид SRC2-2, меченный флуоресцеином. Антитело взаимодействует с LBD, где агонист также связывается, что приводит к увеличению аффинности к пептиду-коактиватору SRC2-2, вызывая перенос энергии акцепторного флуорофора и сдвиг эмиссии FRET с 495 на 520 нм. Перенос энергии детектируют как увеличение излучения флуоресценции акцептора флуоресцеина и уменьшение
- 164 047363 излучения флуоресценции донора тербия. Анализ проводят в 384-луночном черном планшете в конечном объеме 20 мкл. Последовательное разведение различных тест-агонистов проводили в ДМСО (конечная концентрация ДМСО 1%) и добавляли в тестовый планшет. LBD бета тироидного рецептора добавляют в планшет в конечной концентрации 1 нМ, а затем смесь коактиваторного пептида SRC2-2, меченного флуоресцеином, и меченного тербием антитела против GST в конечных концентрациях 200 и 2 нМ соответственно. Инкубируют пробу 1 ч при комн. темп., защищенную от света. Затем TR-FRET измеряют на многоканальном планшет-ридере Victor (Perkin Elmer) с использованием длины волны возбуждения 340 нм с фильтрами излучения 495 и 520 нм. Количественный анализ выражается выражением отношения интенсивностей (520: 495) и полученных кривых активации; значения EC50 получали с использованием сигмоидального уравнения доза-ответ (переменный наклон) в GraphPad™ Prism 8.0.
Репортерный анализ НЕК293Т.
Репортерный анализ THR-альфα/бетα/RXR (анализ 2).
Цель данного анализа - оценить влияние соединений на путь ядерного рецептора тироидного гормона в клетках HEK293T. С данной целью клетки HEK293T временно трансфицируют репортером люциферазы под контролем элемента ответа щитовидной железы (TRE), плазмиды экспрессии RXR и плазмиды экспрессии THR альфа или THR бета. Трансфицированные клетки стимулируют тестируемыми соединениями в течение 18-24 ч, прежде чем активация пути тироидных гормонов измеряют с помощью считывания люциферазы.
Методика. За 24 ч до трансфекции приблизительно 7x105 HEK293T (АТСС, номер по каталогу CRL-3216) высевают в одну лунку 6-луночного планшета с использованием DMEM (Hyclone, номер по каталогу SH30022) с добавлением 10% FBS (Gibco, каталог № 16000-044) и инкубируют в течение ночи. Комплексы для трансфекции получают смешиванием 12 мкл липофектамина 2000 (каталог Invitrogen № 11668019) с 4 мкг смеси плазмид в соотношении 1:1:4 (TR-альфа или TR-бета: RXR: TRE-Luc) в 200 мкл OptiMem (номер по каталогу Invitrogen 11058-021) и добавляли в клетки. После инкубации в течение ночи трансфицированные клетки повторно засевают (1x104 клеток/лунка, 30 мкл/лунка) в микропланшет 384 и инкубируют в течение дополнительных 5-6 ч. Готовят десять пятикратных разведений исследуемых веществ в ДМСО и в клетки распределяют 30 нл. Чистый ДМСО служит отрицательным контролем, тогда как T3 (номер по каталогу MCE HY-A0070) и GC-1 (номер по каталогу MCE HY-14823) используют в качестве положительного контроля. Приблизительно через 18-24 ч после добавления соединения 384-луночным планшетам дают возможность приспособиться к комнатной температуре, 30 мкл One-Glo (номер по каталогу Promega E6120) добавляют в каждую лунку и измеряют люминесценцию на планшетридере Perkin Elmer Enspire. Процент агонизма рассчитывают с использованием следующего уравнения: 100x (образец - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль). Дифференциальная экспрессия гена Huh-7 (анализ 3).
Удаление сыворотки.
Анионообменную смолу AG® 1-X8 (аналитическая чистота, 200-400 меш, хлоридная форма; 1401451, Bio-Rad) предварительно промывали дистиллированной водой три раза; вода отделяли от смолы центрифугированием. Фетальную бычью сыворотку (FBS) инкубировали с промытой смолой (50 мг смолы/мл FBS; масса смолы представляет собой сухой вес смолы перед промывкой) в течение 5 ч при комнатной температуре на роторе. FBS отделяли от смолы центрифугированием и инкубировали с новой промытой смолой в течение 18 ч при комнатной температуре на роторе. Обработанный смолой FBS (rFBS) отделяли центрифугированием, а затем стерилизовали фильтрованием (0,22 мкМ PES мембрана).
Культура клеток и обработка лекарственными средствами.
Клетки Huh-7 культивировали в среде DMEM (10-013-CM, Corning) с добавлением 10% FBS и 1% Pen-Strep при 37°С и менее 5% СО2. Когда достигалось 70-80% конфлюентности, клетки удаляли трипсинизацией. Среду отсасывали из чашки для культивирования клеток, монослой клеток промывали 1x PBS и в чашку добавляли 0,05% раствор трипсина, 0,53 мМ EDTA (25-052-CV, Corning). После 3 мин инкубации клетки были полностью отделяли многократным пипетированием раствора на монослой. В чашку добавляли равный объем DMEM с добавлением 10% rFBS и 1% Pen-Strep (DMEM, обедненная ТН) для инактивации трипсина. Суспензию клеток центрифугировали при 350 х g при комнатной температуре в течение 3 мин. Супернатант аспирировали, а осадок клеток ресуспендировали в обедненной ТН DMEM. Плотность клеток определяли количественно с помощью анализатора жизнеспособности клеток Vi-CELL XR (Beckman Coulter) и клетки высевали на 96-луночные планшеты с коллагеном I (356407, Corning) из расчета 50000 клеток/лунку в 150 мкл DMEM, обедненной ТН; внешние лунки по периметру не использовали, чтобы избежать краевого эффекта. После 24-часовой инкубации среду заменили средой с лекарственным средством. Все соединения серийно разводили в ДМСО, и конечные концентрации достигали разбавлением в ТН-обедненной DMEM (0,1% ДМСО). Клетки инкубировали в среде с лекарственным средством в течение 24 ч. Обработку проводили в биологических дубликатах.
Лизис клеток и RT-qPCR.
Через 24 ч в среде с лекарственным средством клетки лизировали непосредственно на культуральных планшетах и получали кДНК с использованием набора TaqMan™ Fast Advanced Cells-to-CT™
- 165 047363 (A35374, Invitrogen) и следуя протоколу производителя. RT-qPCR для СРТ1А (Hs00912671_ml) и двух генов домашнего хозяйства, АСТВ (Hs01060665_gl) и TFG (Hs02832013_gl), выполняли с использованием TaqMan™ Fast Advanced Master Mix. Реакции RT-qPCR выполняли на qTOWER3 84 G (Analytik Jena) в технических дубликатах.
Данные анализа.
Значения ARn получали с помощью программного обеспечения qPCRsoft384 1.0, а экспрессию гена СРТ1А определяли количественно с помощью метода 2-AAC’L Кривые доза-ответ были построены с использованием GraphPad Prism 8 с использованием четырехпараметрического логистического уравнения без верхнего ограничения для получения ЕС50 и Emax.
Соединения формулы (I) активны как агонисты THR-бета, как проиллюстрировано в табл. 3, где:
для анализа 1: А указывает на ЕС50 <50 нМ, В указывает на EC50 >50 и <250 нМ, С указывает на EC50 > 250 и <1000 нМ, D указывает на EC50 >1000 и <25000 нМ, а буква Е указывает на EC50 >25000 нМ;
для анализа 2: А указывает на EC50 <50 нМ, В указывает на EC50 >50 и <250 нМ, С указывает на EC50 >250 и <1000 нМ, D указывает на EC50 >1000 и <10000 нМ, а буква Е указывает на EC50 >10000 нМ.
- 166 047363
| 17 | A | D |
| 18 | A | D |
| 19 | A | D |
| 20 | E | E |
| 21 | В | E |
| 22 | E | |
| 23 | D | |
| 24 | E | |
| 25 | D | |
| 26 | E | |
| 27 | E | |
| 28 | В | C |
| 29 | c | C |
| 30 | E | |
| 31 | A | c |
| 32 | A | в |
| 33 | C | |
| 34 | D | |
| 35 | D | D |
| 35-A | В | E |
| 36 | A | A |
| 37 | В | В |
| 38 | c | C |
| 39-A | A | В |
| 39-B | A | A |
| 40-A | C | D |
| 40 | A | В |
| 41 | A | A |
| 42 | A | В |
| 43 | A | |
| 44 | В | E |
| 45 | A | В |
| 46 | A | D |
| 47 | A | D |
| 48 | A | В |
| 49 | A | C |
| 50 | A | В |
| 51 | D | E |
| 52 | В | E |
| 53 | A | C |
| 54 | A | A |
| 55 | A | A |
| 56 | A | В |
| 57 | A | В |
| 58 | A | В |
- 167 047363
| 59 | D | D |
| 60 | C | D |
| 60-A | A | C |
| 61 | A | В |
| 61-A | A | A |
| 61-В | В | C |
| 62 | D | E |
| 63 | В | В |
| 63-A | E | E |
| 64 | A | В |
| 65 | A | В |
| 66 | В | D |
| 67 | В | В |
| 67-A | A | |
| 68 | A | A |
| 68-A | E | |
| 69 | В | В |
| 69-A | E | |
| 70 | A | A |
| 70-A | E | |
| 71 | A | A |
| 71-A | E | |
| 72 | В | В |
| 72-A | A | В |
| 73 | В | В |
| 74 | D | E |
| 75 | A | A |
| 75A | A | |
| 76 | D | C |
| 77 | В | В |
| 78 | C | |
| 79 | D | E |
| 80 | A | A |
| 81 | A | A |
| 82 | A | A |
| 83 | A | A |
| 84 | A | В |
| 85 | A | |
| 86-A | В | В |
| 86-B | В | С |
| 87-A | С | E |
| 87-B | E | |
| 88-A | D | E |
| 89 | A | |
| 90 | A | E |
- 168 047363
| 91 | A | В |
| 91-A | A | В |
| 92 | В | в |
| 92-A | A | с |
| 93 | В | с |
| 94 | В | в |
| 95 | В | в |
| 96 | A | А |
| 97 | С | D |
| 98 | в | В |
| 99 | в | Е |
| 100 | в | В |
| 101 | в | В |
| 102 | D | D |
| 103 | D | D |
| 104 | С | D |
| 105 | D | |
| 106 | С | D |
| 107 | А | В |
| 108 | Е | |
| 109 | Е | |
| 110 | Е | |
| 111 | Е | |
| 112 | В | В |
| 113 | В | С |
| 114 | В | с |
| 115 | в | с |
| 116 | в | в |
| 117 | в | Е |
| 118 | А | А |
| 119 | D | Е |
| 120 | А | В |
| 121 | В | В |
| 122 | D | |
| 123 | Е | |
| 124 | D | Е |
| 125 | D | |
| 126 | Е | |
| 127 | Е | |
| 128 | Е | Е |
| 129 | С | Е |
- 169 047363
| 130 | Е | |
| 131 | D | |
| 132 | Е | |
| 133 | С | |
| 134 | А | С |
| 135 | Е | |
| 136 | D | |
| 137 | D | |
| 138 | Е | |
| 139 | В | А |
| 140 | Е | |
| 141 | D | |
| 142 | Е | |
| 143 | А | А |
| 144 | В | С |
| 145 | А | D |
| 146 | А | А |
| 147 | А | А |
| 148 | А | D |
| 149 | А | А |
| 150 | А | А |
| 151 | А | А |
| 152 | А | А |
| 153 | А | |
| 154 | В | Е |
| 155 | В | С |
| 156 | А | В |
| 157 | А | А |
| 158 | А | В |
| 159 | В | В |
| 160 | D | Е |
| 161 | С | D |
| 162 | А | |
| 163 | Е | |
| 164 | А | |
| 165 | А | |
| 166 | В | |
| 167 | В | |
| 168 | А | |
| 169 | А | |
| 170 | В |
Соединения формулы (I) могут обладать активностью в качестве агонистов ТНЕ-альфа, как проиллюстрировано в табл. 4, где:
для анализа 1: А указывает на EC50 <50 нМ, В указывает на EC50 >50 и <250 нМ, С указывает на EC50 >250 и <1000 нМ, D указывает на EC50 >1000 и <25000 нМ, а буква Е указывает на EC50 >25000 нМ;
для анализа 2, А указывает на EC50 <50 нМ, В указывает на ЕС50 >50 и <250 нМ, С указывает на EC50 >250 и <1000 нМ, D указывает на EC50 >1000 и <10000 нМ, а буква Е указывает на EC50 >10000 нМ.
- 170 047363
Таблица 4
| Номер соединения | Категория активности | |
| Анализ 1 | Анализ 2 | |
| 1 | А | С |
| 2 | А | С |
| 3 | Е | С |
| 4 | Е | Е |
| 5 | Е | D |
| 6 | Е | |
| 7 | Е | |
| 8 | D | |
| 9 | Е | |
| 10 | С | В |
| И | В | С |
| 12 | D | D |
| 13 | С | D |
| 14 | Е | |
| 15 | Е | Е |
| 16 | С | С |
| 17 | Е | Е |
| 18 | Е | D |
| 19 | Е | D |
| 20 | Е | Е |
| 21 | Е | Е |
| 22 | Е | |
| 23 | D | |
| 24 | Е | |
| 25 | D | |
| 26 | Е | |
| 27 | Е | |
| 28 | С | D |
| 29 | D | С |
| 30 | Е | |
| 31 | А | D |
| 32 | А | В |
| 33 | С | |
| 34 | Е | |
| 35 | D | D |
| 35-А | С | В |
| 36 | В | А |
| 37 | С | В |
| 38 | D | Е |
| 39-А | С | В |
| 39-В | В | А |
| 40-А | С | D |
| 40 | В | С |
| 41 | А | А |
| 42 | С | С |
| 43 | А | А |
| 44 | Е | Е |
| 45 | А | С |
| 46 | Е | Е |
| 47 | А | D |
| 48 | А | С |
| 49 | А | С |
| 50 | А | С |
| 51 | Е | Е |
| 52 | D | Е |
| 53 | С | D |
| 54 | А | А |
| 55 | А | В |
| 56 | С | В |
| 57 | А | С |
| 58 | С | с |
| 59 | D | Е |
| 60 | D | D |
| 60-А | В | С |
- 171 047363
| 61 | C | C |
| 61-A | В | В |
| 61-В | D | C |
| 62 | D | E |
| 63 | C | C |
| 63-A | E | E |
| 64 | C | C |
| 65 | C | D |
| 66 | c | D |
| 67 | D | E |
| 67-A | E | D |
| 68 | В | В |
| 68-A | E | |
| 69 | C | В |
| 69-A | E | |
| 70 | В | В |
| 70-A | E | |
| 71 | В | в |
| 71-A | E | |
| 72 | E | Е |
| 72-A | В | Е |
| 73 | c | С |
| 74 | D | Е |
| 75 | В | С |
| 75-A | В | Е |
| 76 | E | Е |
| 77 | c | С |
| 78 | D | |
| 79 | D | D |
| 80 | В | В |
| 81 | A | А |
| 82 | A | А |
| 83 | A | А |
| 84 | A | В |
| 85 | A | А |
| 86-A | C | С |
| 86-B | D | D |
| 87-A | C | Е |
| 87-B | E | |
| 88-A | E | Е |
| 89 | C | D |
| 90 | В | Е |
| 91 | D | Е |
| 91-A | D | Е |
| 92 | D | Е |
- 172 047363
| 92-A | D | Е |
| 93 | С | D |
| 94 | С | D |
| 95 | С | С |
| 96 | В | В |
| 97 | D | Е |
| 98 | Е | Е |
| 99 | Е | Е |
| 100 | Е | Е |
| 101 | С | В |
| 102 | D | Е |
| 103 | Е | Е |
| 104 | D | Е |
| 105 | D | |
| 106 | D | D |
| 107 | D | С |
| 108 | Е | |
| 109 | Е | |
| НО | Е | |
| 111 | Е | |
| 112 | С | D |
| ИЗ | С | Е |
| 114 | Е | Е |
| 115 | Е | Е |
| 116 | Е | Е |
| 117 | Е | Е |
| 118 | В | В |
| 119 | Е | Е |
| 120 | Е | Е |
| 121 | С | Е |
| 122 | D | |
| 123 | Е | |
| 124 | D | Е |
| 125 | Е | |
| 126 | Е | |
| 127 | Е | |
| 128 | Е | Е |
| 129 | Е | Е |
| 130 | D | |
| 131 | D | |
| 132 | Е | |
| 133 | Е | |
| 134 | С | Е |
| 135 | Е | |
| 136 | D | |
| 137 | Е | |
| 138 | Е | |
| 139 | В | В |
| 140 | Е | |
| 141 | Е | |
| 142 | Е | |
| 143 | А | А |
| 144 | С | D |
| 145 | А | D |
| 146 | В | В |
| 147 | А | А |
| 148 | А | D |
| 149 | А | А |
| 150 | А | А |
| 151 | А | А |
| 152 | А | А |
| 153 | А |
- 173 047363
| 154 | Е | |
| 155 | Е | Е |
| 156 | В | D |
| 157 | С | В |
| 158 | с | D |
| 159 | с | D |
| 160 | D | Е |
| 161 | С | Е |
| 162 | В | |
| 163 | Е | |
| 164 | В | С |
| 165 | С | |
| 166 | Е | |
| 167 | D | |
| 168 | В | |
| 169 | С | |
| 170 | Е |
Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве агонистов THR-альфа/бета, как проиллюстрировано в табл. 5, где:
для анализов 1 и 2: С указывает на Emax <50%, В указывает на Emax >50 и <75%, А указывает на Emax >75%.
- 174 047363
| 36 | В | в | с | в |
| 37 | В | в | в | А |
| 38 | A | в | с | А |
| 39-A | В | с | А | А |
| 39-B | В | в | А | А |
| 40-A | с | с | с | А |
| 40 | в | в | А | А |
| 41 | в | в | в | А |
| 42 | с | в | А | А |
| 43 | А | А | А | А |
| 44 | С | с | с | С |
| 45 | с | с | А | А |
| 46 | с | с | с | в |
| 47 | с | с | А | А |
| 48 | в | в | А | А |
| 49 | с | с | С | А |
| 50 | в | в | А | А |
| 51 | А | с | С | С |
| 52 | С | с | В | А |
| 53 | с | в | А | А |
| 54 | с | в | В | А |
| 55 | в | в | А | А |
| 56 | с | с | В | А |
| 57 | с | с | А | А |
| 58 | с | с | В | А |
| 59 | с | с | В | А |
| 60 | с | с | А | А |
| 60-A | с | с | С | в |
| 61 | в | с | А | А |
| 61-A | в | в | В | А |
| 61-B | с | с | С | А |
| 62 | с | с | в | А |
| 63 | с | с | в | А |
| 63-A | с | с | с | С |
| 64 | с | с | с | в |
| 65 | с | с | с | А |
| 66 | с | в | в | А |
| 67 | с | с | с | В |
| 67-A | с | с | с | С |
| 68 | с | в | в | А |
| 68-A | с | с | ||
| 69 | с | с | в | В |
| 69-A | с | с | ||
| 70 | с | с | в | А |
| 70-A | с | с |
- 175 047363
| 71 | C | с | в | А |
| 71-A | C | с | ||
| 72 | C | с | с | в |
| 72-A | C | с | с | в |
| 73 | В | с | А | А |
| 74 | C | в | с | с |
| 75 | A | А | А | А |
| 75-A | C | в | с | В |
| 76 | C | с | с | В |
| 77 | В | с | А | А |
| 78 | c | с | ||
| 79 | c | в | в | А |
| 80 | в | в | А | А |
| 81 | в | в | А | А |
| 82 | A | А | А | А |
| 83 | В | в | А | В |
| 84 | в | с | А | А |
| 85 | с | с | в | А |
| 86-A | с | с | в | А |
| 86-B | с | с | с | А |
| 87-A | с | с | с | С |
| 87-B | с | с | ||
| 88-A | с | с | А | С |
| 89 | с | с | С | В |
| 90 | с | с | с | в |
| 91 | в | с | с | в |
| 91-A | с | с | с | в |
| 92 | с | с | с | с |
| 92-A | в | с | с | с |
| 93 | с | с | с | в |
| 94 | с | с | с | в |
| 95 | с | с | с | А |
| 96 | с | с | в | А |
| 97 | с | с | с | С |
| 98 | с | с | с | с |
| 99 | А | с | с | с |
| 100 | с | с | с | с |
| 101 | с | с | с | в |
| 102 | с | с | с | с |
| 103 | с | с | с | с |
| 104 | в | с | с | в |
| 105 | с | с | ||
| 106 | с | с | с | в |
| 107 | с | с | с | в |
| 108 | с | с |
- 176 047363
| 109 | С | с | ||
| 110 | С | с | ||
| 111 | с | с | ||
| 112 | с | с | с | с |
| ИЗ | с | с | с | с |
| 114 | с | с | с | с |
| 115 | с | с | с | с |
| 116 | с | с | с | с |
| 117 | с | с | с | с |
| 118 | с | в | в | в |
| 119 | с | с | с | с |
| 120 | с | с | с | в |
| 121 | с | с | с | в |
| 122 | с | с | ||
| 123 | с | с | ||
| 124 | с | с | с | с |
| 125 | с | с | ||
| 126 | с | с | ||
| 127 | с | с | ||
| 128 | с | с | с | с |
| 129 | с | с | с | с |
| 130 | с | с | ||
| 131 | с | с | ||
| 132 | с | с | ||
| 133 | с | с | ||
| 134 | с | с | с | в |
| 135 | с | с | ||
| 136 | с | с | ||
| 137 | с | с | ||
| 138 | с | с | ||
| 139 | с | с | с | в |
| 140 | с | с | ||
| 141 | с | с | ||
| 142 | с | с | ||
| 143 | А | в | А | А |
| 144 | с | с | в | в |
| 145 | в | с | в | в |
| 146 | с | с | с | в |
| 147 | с | в | А | А |
| 148 | в | с | с | в |
| 149 | с | с | А | А |
| 150 | с | с | в | в |
| 151 | А | в | в | в |
| 152 | в | с | в | в |
| 153 | с | с | ||
| 154 | с | с | с | |
| 155 | с | с | с | с |
| 156 | с | с | с | в |
| 157 | в | А | в | А |
| 158 | с | с | с | в |
| 159 | с | с | с | в |
| 160 | с | с | с | с |
| 161 | с | с | с | с |
| 162 | с | в | ||
| 163 | с | с | ||
| 164 | с | с | в | А |
| 165 | с | с | ||
| 166 | с | с | ||
| 167 | с | с | ||
| 168 | в | с | ||
| 169 | с | с | ||
| 170 | с | с |
Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве агонистов THE, как проиллюстрировано в табл. 6, где:
для анализа 3 в столбце EC50: А указывает на ЕС50 <100 нМ, В указывает на ЕС50 >100 и <1000 нМ, С указывает на ЕС50 >1000 нМ; в столбце Emax: С указывает на Emax >50%, В указывает на Emax >50 и <75%, А указывает на Emax >75%.
- 177 047363
Пример 100. Данные рентгеновской дифракции.
Химические структуры соединений 67 и 67-А подтверждали рентгеновской кристаллографией, как описано ниже.
Экспериментальные данные Одиночные бесцветные кристаллы соединения 67, перекристаллизовывали из смеси ТГФ и ацетонитрила медленным испарением. Выбирали подходящий кристалл размерами 0,39x0,20x0,10 мм3 и закрепляли на нейлоновой петле с паратонным маслом на дифрактометре Bruker APEX-II CCD. Кристалл держали про постоянной Т=173(2) К во время сбора данных. Структуру решили с помощью программы решения XT (Sheldrick, 2015) с использованием двойных методов и с использованием OLEX2 в качестве графического интерфейса. Модель уточняли с помощью ShelXL 2018/3 (Sheldrick, 2015) с использованием полной матричной минимизации методом наименьших квадратов на F2.
Кристаллографические данные C29H25Cl2N7O5, Mr=622,46, триклинная, Р-1 (No. 2), а=8,91530(10) А, b=10,93240(10) А, с=16,2174(2) А, α=75,7870(10)°, β=83,5020(10)°, γ=67,6090(10)°, V=1416,39(3) А3, T=173(2) К, Z=2, Z'=1, μ^πΚα)=2,518, 22070 измеренных отражений, 5231 уникальных (Rint=0,0434), которые использовали во всех расчетах. Конечный wR2 составлял 0,1228 (все данные) и R1 составлял 0,0445 (I>2(I)).
- 178 047363
Экспериментальные данные
Одиночные бесцветные блочные кристаллы соединения 67-А перекристаллизовывали из ТГФ медленным испарением. Выбирали подходящий кристалл размерами 0,14x0,07x0,04 мм3 и закрепляли на нейлоновой петле с паратонным маслом на дифрактометре Bruker APEX-II CCD. Кристалл держали про постоянной T=173(1) К во время сбора данных. Структуру решали с помощью ShelXT (Sheldrick, G.M. (2015). Acta Cryst. A71, 3-8) программы решения с использованием двойных методов и с использованием OLEX2 в качестве графического интерфейса. Модель уточняли ShelXL (Sheldrick, Acta Cryst. A64 2008, 112-122) с использованием полной матричной минимизации методом наименьших квадратов на F2.
Кристаллографические данные C27H22Cl2N6O5, Мг=581,40, моноклинная, С2/с (No. 15), а=38,956(17) А, b=8,001(3) А, с=23,093(13) А, β=125,580(12)°, α=γ=90°, V=5854(5) А3, T=173(1) K, Z=8, Z'=1, μ(ΓϊιΙ<α)=2,389. 44732 измеренных отражений, 5360 уникальных (Rint=0,1596), которые использовали во всех расчетах. Конечный wR2 составлял 0,3362 (все данные) и R7 составлял 0,1018 (I>2(I)).
Пример 101. Сравнение соединений 42, 40 и 10 с аналогами CN.
Соединения 42, 40 и 10 имеют R9=NH2. Эти соединения сравнивали с прямыми аналогами, где R9= CN, в репортере НЕК293Т репортерном анализе THR-альфа/бета/RXR.
Таблица 7
Репортерный анализ НЕК293Т Репортерный анализ __
| Соединение 42 | Аналог CN 1 | Соединение 40 | Аналог CN 2 | Соединение 10 | Аналог CN 3 | |
| ECso a (mkM) | 0,834 (87%) | >10 | 0,564 (95%) | 9,65 (35%) | 0,191 (79%) | 16,9 (62%) |
| Είίοβ(ΜκΜ) | 0,077 (94%) | >10 | 0,058 (92%) | 3,78 (81%) | 0,050 (91%) | 2,37 (93%) |
| Соотношение (α/β) | 11 (π = 5) | — | 10 (η = 3) | 2,5 (η = 1) | 4 (η = 7) | >4 (η =4) |
Ссылки:
1. Younossi, Z.M., Koenig, А.В., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., Wymer, M., 2016. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 64(1): 73e84.
2. Gastroenterology. 2012 Jun;142(7): 1592-609.
doi: 10.1053/j.gastro.2012.04.001. Epub 2012 May 15.
3. Serfaty, L., Lemoine, M , 2008. Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of NAFLD, NASH and cirrhosis. Diabetes and Metabolism 34 (6 Pt 2): 634e637.
4. Hepatology. 2012 Oct; 56(4): 1580-1 584. doi: 10.1002/hep.26031
5. Dulai, PS, Singh, S., Patel, J., Soni, M., Prokop, L.J., Younossi, Z., et al, 2017. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Hepatology 65(5): 1557el565.
6. Younossi, Z.M., Loomba, R, Rinella, M.E., Bugianesi, E, Marchesini, G., NeuschwanderTetri, B.A., et al., 2018. Current and future therapeutic regimens for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatology 68(1): 349e360.
7. Thyroid. 2002 Jun; 12(6): 441-6. Mechanism of thyroid hormone action. Harvey CB, Williams GR.
- 179 047363
8. A.L Bookout, Y. Jeong, M. Downes, R.T. Yu, R.M Evans, D.J. Mangelsdorf Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network. Cell, 126 (2006), pp. 789-799
9. F, Flamant, J.D, Baxter, D. Forrest, S. Refetoff, H.H. Samuels, T.S. Scanlan, B. Vennstrom, J. Samarut International union of pharmacology. LIX. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: thyroid hormone receptors. Pharmacol. Rev., 58 (2006), pp. 705-711
10. Bioorg Med Chem Lett. 2005 Apr 1;15(7): 1835-40. Novel heterocyclic thyromimetics. Haning Hl, Woltenng M, Mueller U, Schmidt G, Schmeck C, Voehrmger V, Kretschmer A, Pernerstorfer J.
11. Expert Opin Ther Pat. 2010 Feb;20(2): 213-28.
doi: 10,1517/13543770903567069. Thyromimetics: a review of recent reports and patents (2004 - 2009). Hirano Tl, Kagechika H.
12. Front Endocrinol (Lausanne) 2018 Jul 10;9: 382.
doi: 10.3389/fendo.2018.00382. eCollection 2018. Thyroid Hormones, Thyromimetics and Their Metabolites in the Treatment of Liver Disease. Kowalik MA, Columbano A, Perra A
13. Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Sep 25;104(39): 15490-5. Epub 2007 Sep 18.Targeting thyroid hormone receptor-beta agonists to the liver reduces cholesterol and triglycerides and improves the therapeutic index. Erion MD1, Cable EE, Ito BR, Jiang H, Fujitaki JM, Finn PD, Zhang BH, Hou J, Boyer SH, van Poelje PD, Linemeyer DL,
Вариант осуществления изобретения 1. Соединение формулы (I) (I) TL-La-CE-HD или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где: i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):
(IIIb) (IIIc) (Hid) где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8 независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
Ri представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно
- 180 047363 замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; и
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необяза тельно замещенного спирогетероциклического кольца; или когда Q6 представляет собой азот и R5 представляет собой гидрокси, тогда таутомер фрагмента формулы (III) и Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
ii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Re представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
iii ) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):
где R9 выбран из водорода, -(C(R)2)n-C(Rdb> -(C(R)2)n-ORd, -(C(R)2)n-N(Rd)2> -(C(Rdh)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)n-C^C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rdh)n-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;
каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2; и каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R10 представляет собой водород, -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил; и
R11 представляет собой арильную группу, предпочтительно замещенную низшим алкилом, галогеном, циклоалкилом; или бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы iv ) La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)n-; кислород; серу; -NRa-; где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил; и n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
Вариант осуществления изобретения 2. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу и необязательно замененную С-карбоксигруппу.
Вариант осуществления изобретения 3. Соединение по варианту осуществления изобретения 2, где алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.
Вариант осуществления изобретения 4. Соединение по варианту осуществления изобретения 3, где по меньшей мере один атом углерода перечисленных алкильных фрагментов является перфторированным.
Вариант осуществления изобретения 5. Соединение по варианту осуществления изобретения 3, где алкил замещен циклоалкилом или арилом.
- 181 047363
Вариант осуществления изобретения 6. Соединение по варианту осуществления изобретения 5, где циклоалкил выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклопентила и циклогексила.
Вариант осуществления изобретения 7. Соединение по варианту осуществления изобретения 5, где арил представляет собой необязательно замещенный фенил.
Вариант осуществления изобретения 8. Соединение по варианту осуществления изобретения 2, где карбоциклическая группа представляет собой циклогексан или циклопентан.
Вариант осуществления изобретения 9. Соединение по варианту осуществления изобретения 2, где арильная группа представляет собой фенил.
Вариант осуществления изобретения 10. Соединение по варианту осуществления изобретения 2, где С-карбоксигруппа представляет собой фрагмент формулы -C(=O)-O-R, где R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.
Вариант осуществления изобретения 11. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.
Вариант осуществления изобретения 12. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где Qi, Q2, Q3 и Q4 представляют собой -CRb-, где каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.
Вариант осуществления изобретения 13. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где каждый из Q5 и Q6 независимо представляет собой азот или -NH.
Вариант осуществления изобретения 14. Соединение по варианту осуществления изобретения 13, где Q5 представляет собой азот и Q6 представляет собой -NH.
Вариант осуществления изобретения 15. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и третбутила.
Вариант осуществления изобретения 16. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R5 представляет собой гидрокси.
Вариант осуществления изобретения 17. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор, бром и йод.
Вариант осуществления изобретения 18. Соединение по варианту осуществления изобретения 17, где каждый из R6 и R7 независимо представляет собой -CN, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, причем низший алкил и алкильная группа низшего алкокси независимо друг от друга выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и трет-бутила.
Вариант осуществления изобретения 19. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R6 и R7 являются одинаковыми.
Вариант осуществления изобретения 20. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор или метил.
Вариант осуществления изобретения 21. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R8 представляет собой водород.
Вариант осуществления изобретения 22. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где Rc представляет собой водород или метил.
Вариант осуществления изобретения 23. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где:
TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId);
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкиль
- 182 047363 ную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; и
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членную необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца; или когда Q6 представляет собой азот и R5 представляет собой гидрокси, тогда таутомер фрагмента формулы (III) и Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R» выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):
где R9 выбран из -NH2, -CN, -CH2-S-CH3 или -CH2-S(=O)2-CH3;
R10 представляет собой -CH3; и
La представляет собой кислород или -CH2-.
Вариант осуществления изобретения 24. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где:
TL представляет собой фрагмент формулы (II)
где каждый из Q1, Q2, и Q3 независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необяза
- 183 047363 тельно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;
R3 представляет собой водород;
СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
(IV) r8 где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V)
(V) R9 где R9 представляет собой водород, -CN, -C(Rd)2-S-Rd, -C(Rd)2-S(=O)2Rd или -C C-Rd, где каждый Rd независимо представляет собой водород или низший алкил; и
La представляет собой кислород или -CH2-.
Вариант осуществления изобретения 25. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
- 184 047363
- 185 047363
- 186 047363
- 187 047363
- 188 047363
Вариант осуществления изобретения 26. Способ лечения расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, у пациента, включающий следующие этапы: выявление пациента, нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, и введение пациенту или приведение в контакт пациента с соединением по варианту осуществления изобретения 1.
Вариант осуществления изобретения 27. Способ по варианту осуществления изобретения 26, отличающийся тем, что расстройство, связанное с рецептором тироидного гормона, выбрано из неалкогольного стеатогепатита (NASH), ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета, стеатоза печени, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотиреоза и рака щитовидной железы.
Вариант осуществления изобретения 28. Способ избирательной модуляции активности бетарецептора тироидного гормона (THR-β) включающий приведение в контакт соединения по варианту осуществления изобретения 1 с рецептором тироидного гормона.
Вариант осуществления изобретения 29. Способ по варианту осуществления изобретения 28, отличающийся тем, что приведение в контакт осуществляют in vitro или ex vivo.
Вариант осуществления изобретения 30. Способ по варианту осуществления изобретения 28, отличающийся тем, что приведение в контакт осуществляют in vivo. Хотя некоторые варианты осуществле
- 189 047363 ния изобретения были проиллюстрированы и описаны, следует понимать, что в них могут быть внесены изменения и модификации обычными специалистами в данной области техники, не отступая от технологии в ее более широких аспектах, как определено в следующей формуле изобретения.
Варианты осуществления, иллюстративно описанные в данном документе, могут подходящим образом применяться на практике при отсутствии какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не раскрытых в данном документе. Таким образом, например, термины содержащий, включающий, содержащий и т.д. следует читать широко и без ограничений. Кроме того, используемые в данном документе термины и выражения использовались как термины описания, а не ограничения, и при использовании таких терминов и выражений нет намерения исключать какие-либо эквиваленты проиллюстрированных и описанных функций или их частей, но это признано, что в рамках заявленной технологии возможны различные модификации. Кроме того, фраза по существу состоящий из будет пониматься как включающая в себя те элементы, которые конкретно перечисляются, и те дополнительные элементы, которые существенно не влияют на основные и новые характеристики заявленной технологии. Фраза состоящий из исключает любой неуказанный элемент.
Данное описание не должно быть ограничено в терминах конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных в данной заявке. Многие модификации и изменения могут быть сделаны без отклонения от его сущности и объема, как будет очевидно для специалистов в данной области техники. Функционально эквивалентные способы и композиции в объеме данного описания, в дополнение к тем, которые перечислены в данном документе, будут очевидны для специалистов в данной области техники из приведенных выше описаний. Такие модификации и варианты предназначены для попадания в объем прилагаемой формулы изобретения. Данное описание должно быть ограничено только условиями прилагаемой формулы изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, на которые имеют право такие пункты формулы изобретения. Следует понимать, что данное описание не ограничено конкретными способами, реагентами, соединениями или композициями, которые, конечно, могут варьироваться. Также понятно, что использованная в данном документе терминология предназначена исключительно для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения объема описания.
Кроме того, если особенности или аспекты по данному раскрытию описаны в терминах групп Маркуша, специалисты в данной области техники поймут, что данное раскрытие также таким образом описано в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, для любых и всех целей, в частности с точки зрения предоставления письменного описания, все диапазоны, раскрытые в данном документе, также охватывают любые и все возможные поддиапазоны и их комбинации. Любой перечисленный диапазон можно легко распознать как достаточно описывающий и позволяющий разбить один и тот же диапазон, по меньшей мере, на равные половины, трети, четверти, пятые, десятые и т.д. В качестве неограничивающего примера каждый обсуждаемый в данном документе диапазон может быть легко разбит на нижнюю треть, среднюю треть и верхнюю треть и т.д. Как также будет понятно специалисту в данной области техники, все выражения, такие как до, по меньшей мере, больше чем, меньше чем и например, включать указанное число и ссылаться на диапазоны, которые впоследствии могут быть разбиты на поддиапазоны, как описано выше. Наконец, как будет понятно специалисту в данной области техники, диапазон включает в себя каждый отдельный член.
Claims (16)
1. Соединение формулы (I') (Г) TL-La-CE-HD или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или С-^-алкил;
R1 представляет собой водород, -CN, С-^-алкил, циклопентил, фенил, (циклопропил^-^-алкил, бензил или -C(O)-Rj; где Rj представляет собой -NRmRn или -ORm; Rm представляет собой водород или
- 190 047363
С1-С6-алкил; Rn представляет собой С1-С6-алкил или Rm и Rn, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; и
R1 необязательно замещен одним-тремя Rk, независимо выбранными из фенила и С1-С6-галогеналкила;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или С1-С5-алкил;
R4 представляет собой С1-С6-алкил, C2-C10 алкенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пиридазин-3(2Н)-он, фенил, нафтил, пиридинил, циннолинил, изохинолинил, хинолинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил, бензо[Ь]тиофенил, (циклопропил) С1-С6-алкильную группу, (циклобутил) С1-С6-алкильную группу, (циклопентил) С1-С6-алкильную группу, бензильную группу, (тетрагидрофуранил) С1-С6-алкильную группу или (тетрагидропиранил) С1-С6-алкильную группу; и
R4 необязательно замещен одним-пятью Rg, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; и
R5 представляет собой гидрокси, NH2, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алканоиламино или С1-С6-алкилсульфониламино; или
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; и при этом указанное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено одним-пятью Rg, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN; С1-С6-алкила, необязательно замещённого фенилом или С3-С9-циклоалкилом; С1-С6-галогеналкила; С-карбокси; С-амидо; С3-С9-циклоалкила; фенила; амино; и оксо, и/или необязательно два Rg вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-6-членную неароматическую карбоциклическую группу;
Alk представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена и С1-С6-алкокси; и
R11 представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-С5-алкилом, С1-С5-алкокси, С1-С5-галогеналкокси, галогеном или С3-С9-циклоалкилом; пиридин, необязательно замещенный С1-С5-алкилом; циннолин; изохинолин; хинолин; пиразоло[1,5-а]пиридин; имидазо[1,5-а]пиридин; бензо[Ь]тиофен; хроман; 1,2,3,4-тетрагидронафталин или нафталин;
ii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)
где каждый из Rg и R7 независимо представляет собой галоген; -CN; С1-С5-алкил, необязательно замещенный одним-пятью заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена и С1-С6-алкокси; или циклопропил;
R8 представляет собой водород, C1-C5 алкил, циано или галоген;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое кольцо;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или С1-С-алкил;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;
iii) HD представляет собой фрагмент формулы (V)
где R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-N(Rd)2; где каждый Rd независимо представляет собой водород или С1-С5-алкил;
каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)z-; кислород; серу или -NRa-; где каждый Ra независимо представляет собой водород или С1-С5-алкил; и z равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
2. Соединение по п.1, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где:
TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb)
- 191 047363
3. Соединение по п.1 или 2, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R9 представляет собой -(CH2)n-N(Rd)2.
4. Соединение по любому из пп.1-3, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R9 представляет собой -(CH2)-N(Rd)2 или -N(Rd)2.
5. Соединение по любому из пп.1-4, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R9 представляет собой -NH2.
6. Соединение по любому из пп.1-5, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот.
7. Соединение по любому из пп.1-6, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Alk представляет собой водород.
8. Соединение по любому из пп.1-6, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Alk представляет собой C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним-пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена и П-Ц-алкокси.
9. Соединение по любому из пп.1-8, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой Q^-алкил.
10. Соединение по любому из пп.1-8, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-пятью Rg, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, C'i-C'6-алкила, C'i-C'6-алкокси и C1-C6-галогеналкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота.
11. Соединение по любому из пп.1-8, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой нафтил, необязательно замещенный одним-пятью Rg, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C'i-C'6-алкила и C'i-C'6-алкокси.
12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
- 192 047363
- 193 047363
- 194 047363
- 195 047363
- 196 047363
- 197 047363
198 047363
или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-12, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
14. Способ лечения расстройства или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.13, отличающийся тем, что нарушение или заболевание выбрано из неалкогольного стеатогепатита (NASH), ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета, стеатоза печени, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотиреоза и рака щитовидной железы.
15. Применение соединения по любому из пп.1-12, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания, выбранного из неалкогольного стеатогепатита (NASH), ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета, стеатоза печени, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотиреоза и рака щитовидной железы.
16. Способ избирательной модуляции активности бета-рецептора тироидного гормона (THR-β), включающий приведение в контакт соединения по любому из пп.1-12, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли с рецептором тироидного гормона, причем приведение в контакт осуществляют in vitro.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/845,252 | 2019-05-08 | ||
| US62/944,052 | 2019-12-05 | ||
| US63/005,661 | 2020-04-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA047363B1 true EA047363B1 (ru) | 2024-07-10 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11091467B2 (en) | Modulators of THR-β and methods of use thereof | |
| TWI674260B (zh) | 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物 | |
| TWI829676B (zh) | 噁二唑暫時受體電位通道抑制劑 | |
| US8952008B2 (en) | Chemical compounds | |
| JP2019513781A (ja) | アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤 | |
| EP2066673A2 (en) | Tricyclic compounds and its use as tyrosine kinase modulators | |
| KR20150002782A (ko) | Ampk를 활성화시키는 인돌 및 인다졸 화합물 | |
| TW201623250A (zh) | 作為ｔｒｐｍ８拮抗劑之氮雜螺衍生物 | |
| TW200909428A (en) | Heteroaryl substituted pyrazole derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis | |
| HUE035292T2 (en) | vegf-r2 inhibitor pyridyl oxindoles and their use in the treatment of disease | |
| JP2020203945A (ja) | それに関連する障害の治療または予防に有用なβ−３アドレナリン受容体調節剤 | |
| WO2018191146A1 (en) | Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof | |
| TW202317564A (zh) | Cdk2抑制劑及其製備方法和用途 | |
| TW201831477A (zh) | 噁二唑酮瞬時受體電位通道抑制劑 | |
| JP2018514537A (ja) | イミダゾピラジン及びピラゾロピリミジン、並びにａｍｐａ受容体調節物質としてのこれらの使用 | |
| TW202102505A (zh) | 吡咯并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| CN109071548A (zh) | 可用于治疗尤其是癌症的吡咯并咪唑衍生物或其类似物 | |
| WO2022272106A1 (en) | Cdk2 inhibitors and methods of using the same | |
| JP2020510031A (ja) | オキサジアゾール一過性受容器電位チャネル阻害剤 | |
| JP7043483B2 (ja) | 二環式プロリン化合物 | |
| US20180155344A1 (en) | Tricyclic piperidine compounds | |
| WO2021227906A1 (zh) | 一种作为cdk抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN113943275A (zh) | 嘧啶类化合物及其用途 | |
| KR20190104180A (ko) | 주혈흡충증의 치료에서 화합물 및 이들의 용도 | |
| EA047363B1 (ru) | МОДУЛЯТОРЫ THR-β И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |