EA047363B1 - THR-β MODULATORS AND METHODS OF THEIR APPLICATION - Google Patents
THR-β MODULATORS AND METHODS OF THEIR APPLICATION Download PDFInfo
- Publication number
- EA047363B1 EA047363B1 EA202192827 EA047363B1 EA 047363 B1 EA047363 B1 EA 047363B1 EA 202192827 EA202192827 EA 202192827 EA 047363 B1 EA047363 B1 EA 047363B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- formula
- alkyl
- independently selected
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 554
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 445
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 290
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 213
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 204
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 203
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 194
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 192
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 192
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 192
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 187
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 187
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 187
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 174
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 174
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 145
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 130
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 129
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 126
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 90
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 83
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- -1 pyrazolo[1,5-a]pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 73
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 40
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 13
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 102100033451 Thyroid hormone receptor beta Human genes 0.000 claims description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 7
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108091008762 thyroid hormone receptors ß Proteins 0.000 claims description 6
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FMMPBTZRNUSCCT-UHFFFAOYSA-N cinnoline;isoquinoline;quinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21.N1=NC=CC2=CC=CC=C21 FMMPBTZRNUSCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 143
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 66
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 65
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 53
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 46
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 45
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 37
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 35
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 31
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 26
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 5
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFQNEKHHAFIRRV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-5-propan-2-yl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(N)=CC=2Cl)Cl)=N1 PFQNEKHHAFIRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 4
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 101100011750 Mus musculus Hsp90b1 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150117196 tra-1 gene Proteins 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOJHSPNTJPMSGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dimethyl-4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(CB2OC(C(O2)(C)C)(C)C)C(=C1)C)C IOJHSPNTJPMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJIULYGLIRUFPE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(6-chloro-5-propan-2-ylpyridazin-3-yl)oxyaniline Chemical compound N1=C(Cl)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(N)=CC=2Cl)Cl)=N1 IJIULYGLIRUFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZPABUMBHDEDNL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(6-methoxy-5-propan-2-ylpyridazin-3-yl)oxyaniline Chemical compound NC1=CC(=C(C(Cl)=C1)OC1=CC(=C(N=N1)OC)C(C)C)Cl YZPABUMBHDEDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001845 4 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- PKINRQUMHUNBII-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound CN1N=C(Br)C(=O)NC1=O PKINRQUMHUNBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPKCVJPEORUZFK-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C Chemical compound BrC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C XPKCVJPEORUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPOLFBCWVUPFN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)C=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C CZPOLFBCWVUPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUIVNWOSZGXVOO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)CC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)CC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C MUIVNWOSZGXVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJAHQERFGOQKNE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C RJAHQERFGOQKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJJKIWOTCNCROY-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)I)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)I)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N SJJKIWOTCNCROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYRQOGXFNWFNQD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(N)C=C(C=1OC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(N)C=C(C=1OC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)Cl FYRQOGXFNWFNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWQNZQHQFPZGRH-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OC1=CC(=C(C(=C1)C)CC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)C)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CC(=C(C(=C1)C)CC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)C)(F)F WWQNZQHQFPZGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMQBMGZYQVLEDT-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-(6-methoxy-5-propan-2-ylpyridazin-3-yl)oxyphenyl]boronic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1N=NC(=C(C=1)C(C)C)OC)Cl)B(O)O XMQBMGZYQVLEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000716 hydrazinylidene group Chemical group [*]=NN([H])[H] 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichloro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDCVHPRVCHPRLB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-fluorophenyl)hexan-1-ol Chemical compound CCCCCC(O)C1=CC(Br)=CC=C1F WDCVHPRVCHPRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JRZDBBCBIQEJLA-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4-propan-2-ylpyridazine Chemical compound CC(C)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl JRZDBBCBIQEJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGUCHSMRRNZFRZ-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(C)C)=CNC2=C1 AGUCHSMRRNZFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CPBDEAZVPLXPRK-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-3-propan-2-yl-1h-indole Chemical compound C1=C2C(C(C)C)=CNC2=CC=C1OC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl CPBDEAZVPLXPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYDFXGKFLFXYRG-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-propan-2-yl-1h-indole Chemical compound C1=C2C(C(C)C)=CNC2=CC=C1OC1=C(C)C=C([N+]([O-])=O)C=C1C LYDFXGKFLFXYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BEPXKLWWOHCNOM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-ethyl-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound BrC=1C(NC(N(N=1)CC)=O)=O BEPXKLWWOHCNOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNTFEWXYAOATFA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2h-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound BrC1=NNC(=O)NC1=O VNTFEWXYAOATFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYBEONSDPILLO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-(phenylmethoxymethyl)-2h-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound O=C1C(Br)=NNC(=O)N1COCC1=CC=CC=C1 WVYBEONSDPILLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVOBQYLQOBCEDG-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(OC2=CC(=C(N=N2)OC)C(C)C)C(=C1)Cl)Cl Chemical compound BrC1=CC(=C(OC2=CC(=C(N=N2)OC)C(C)C)C(=C1)Cl)Cl JVOBQYLQOBCEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZZXLLWGUWZPFW-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C Chemical compound BrC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C IZZXLLWGUWZPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QULJIZGKEYENHF-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C(=NNC2=CC=1)CCCCC Chemical compound BrC=1C=C2C(=NNC2=CC=1)CCCCC QULJIZGKEYENHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUFXDYNBDLFCOA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)CC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)CC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C VUFXDYNBDLFCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUEXAIRLTYRDTD-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C JUEXAIRLTYRDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIYPQVYODUCQAI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C=2C1=NC(=CC=2)CC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C=2C1=NC(=CC=2)CC1=C(C=C(N)C=C1C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C GIYPQVYODUCQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBXYWIIGJKAUIU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(C)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(C)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C KBXYWIIGJKAUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGFHDVMQCMMOBR-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(=O)c1cc(Br)ccc1F Chemical compound CCCCCC(=O)c1cc(Br)ccc1F CGFHDVMQCMMOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOERTUZBJPSBHA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(C)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound ClC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(C)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl UOERTUZBJPSBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTIJURVHMXEVKM-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OC=2C=C3C=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound ClC1=C(OC=2C=C3C=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl PTIJURVHMXEVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQGICNFJKXOVPZ-AWQFTUOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=CC=C2C(=N1)C=CN2)Cl)/N=C/N(C)C Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=CC=C2C(=N1)C=CN2)Cl)/N=C/N(C)C XQGICNFJKXOVPZ-AWQFTUOYSA-N 0.000 description 2
- HYZNVDZIULDZIB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N HYZNVDZIULDZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIWIRPLZCCJZKO-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[(6-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]boronic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC1=NNC(C(=C1)C(C)C)=O)Cl)B(O)O MIWIRPLZCCJZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-cyanoacetyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)CC#N HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SKOWZLGOFVSKLB-UHFFFAOYSA-N hypodiboric acid Chemical compound OB(O)B(O)O SKOWZLGOFVSKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- KLRHPHDUDFIRKB-UHFFFAOYSA-M indium(i) bromide Chemical compound [Br-].[In+] KLRHPHDUDFIRKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-(methoxyamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CONC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Br)C=C1 NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGUAIIQEIRSNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[(6-oxo-5-propan-2-yl-1h-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)Cl)=N1 CJGUAIIQEIRSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWRVDAAKFPRDHP-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-6-bromo-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound CC(=O)N1N=C(Br)C(=O)NC1=O YWRVDAAKFPRDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXPOYZVSGGMEMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-phenylmethoxybenzene Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 LXPOYZVSGGMEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEBIHTVWPSCEM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1F VJEBIHTVWPSCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYZGGWWHUGYDR-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-[(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methyl]-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1CB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MQYZGGWWHUGYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2,6-dichlorophenolate Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOWNGCSUSKHQI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-chloropyridazin-3-amine Chemical compound NC1=NN=C(Cl)C=C1Br FGOWNGCSUSKHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- GVLJJTPNZDAXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1I GVLJJTPNZDAXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C=O MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBNRLQRIMLEPOY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-propan-2-yl-1h-indole Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(C)C)=CNC2=C1 FBNRLQRIMLEPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKJXGQJBIIWBN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-propan-2-yl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)N=C2C(C(C)C)=CNC2=C1 PCKJXGQJBIIWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GHSRMSJVYMITDX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O GHSRMSJVYMITDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N Azulene Natural products C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPNBMAQSUOTGSQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CN(C=2C1=NC(=CC=2)CC1=C(C=C(C=C1C)O)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CN(C=2C1=NC(=CC=2)CC1=C(C=C(C=C1C)O)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C FPNBMAQSUOTGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMUBAISVFWKUKP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C Chemical compound C(C)(C)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC1=C(C=C(C=C1C)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)C FMUBAISVFWKUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVBMCCMVGZYEH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C(=C1)C)CC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C(=C1)C)CC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)C MGVBMCCMVGZYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBFIRFXQLRKHF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCN1C(N(N=C(C1=O)Br)C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OC1=NNC(C(=C1)C(C)C)=O)Cl)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCN1C(N(N=C(C1=O)Br)C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OC1=NNC(C(=C1)C(C)C)=O)Cl)=O ZLBFIRFXQLRKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIBZGAOGJHHEY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCN1C(NN=C(C1=O)C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OC=1N=NC(=C(C=1)C(C)C)OC)Cl)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCN1C(NN=C(C1=O)C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OC=1N=NC(=C(C=1)C(C)C)OC)Cl)=O SXIBZGAOGJHHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYBIRXBENQKCPH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CN(C2=C1C=C(OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl)C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound CC(C)C1=CN(C2=C1C=C(OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl)C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XYBIRXBENQKCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEXVPGGPAHMLX-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(N)C=C(C=1CC=1C=C2C(=NNC2=CC=1)CCCCC)C Chemical compound CC=1C=C(N)C=C(C=1CC=1C=C2C(=NNC2=CC=1)CCCCC)C WJEXVPGGPAHMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VAWOBVNOWDVHFN-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(=O)OC)C(=CC(=C1)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)Cl Chemical compound ClC1=C(OC=2C=C3C(=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)C(=O)OC)C(=CC(=C1)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)Cl VAWOBVNOWDVHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTHKJLKVVBSCK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OC=2C=C3C(=CNC3=CC=2)C(=O)OC)C(=CC(=C1)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)Cl Chemical compound ClC1=C(OC=2C=C3C(=CNC3=CC=2)C(=O)OC)C(=CC(=C1)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N)Cl DNTHKJLKVVBSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJWITXZVMRJIOG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C1=CC=CC=C1)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C1=CC=CC=C1)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N PJWITXZVMRJIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOSBNUQRXJJSPH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C(C)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C(C)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N MOSBNUQRXJJSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVLYFGOVNYYPF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C1CCCC1)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C1CCCC1)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N QEVLYFGOVNYYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZBSHWEEHTFQS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)Cl)N1N=C(C(NC1=O)=O)C#N CCZBSHWEEHTFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPORXEDEESKVLG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(N)C=C(C=1CC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(N)C=C(C=1CC=1C=C2C(=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C(C)C)Cl CPORXEDEESKVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQNLXDIOTDVCCS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(N)C=C(C=1OC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2)C(C)C)Cl Chemical compound ClC=1C=C(N)C=C(C=1OC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2)C(C)C)Cl DQNLXDIOTDVCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 101000837626 Homo sapiens Thyroid hormone receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000712600 Homo sapiens Thyroid hormone receptor beta Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(cyclopenta-2,4-dien-1-yl)phosphane;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCGUUQOQCVLGAG-SNCSUOKWSA-N ethyl N-[(2Z)-2-cyano-2-[[3,5-dichloro-4-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-5-yl]oxyphenyl]hydrazinylidene]acetyl]carbamate Chemical compound C(#N)/C(/C(=O)NC(OCC)=O)=N/NC1=CC(=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)Cl GCGUUQOQCVLGAG-SNCSUOKWSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MLXWMEFKFOSOCP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=C=N[CH]N21 MLXWMEFKFOSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010339 medical test Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DNPVHDXRUOOKIO-UHFFFAOYSA-N methyl n-(2-cyanoacetyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC(=O)CC#N DNPVHDXRUOOKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L potassium fumarate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- FZZIMJSZKISMSE-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=C[CH]N2N=C=CC2=C1 FZZIMJSZKISMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000929 thyromimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических соединений и препаратов и способу их применения для лечения заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к области модуляторов THR-β и их применению.The present invention relates to the field of pharmaceutical compounds and preparations and a method of using them for the treatment of diseases. In particular, the present invention relates to the field of THR-β modulators and their use.
Уровень техникиState of the art
Параллельно с глобальным ростом ожирения неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) становится ведущей причиной хронических заболеваний печени и трансплантации печени во всем мире [1, 2]. Считается, что NAFLD поражает 30% взрослого населения и 70-80% людей, страдающих ожирением и диабетом. NAFLD определяется как избыточное накопление жира в печени более 5%, вызванное причинами, не связанными с употреблением алкоголя. NAFLD прогрессирует до воспаления печени (неалкогольный стеатогепатит, NASH) и фиброза у различного количества людей, что в конечном итоге приводит к печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме (НСС) у восприимчивых людей [3].In parallel with the global rise in obesity, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is emerging as a leading cause of chronic liver disease and liver transplantation worldwide [1, 2]. NAFLD is thought to affect 30% of the adult population and 70-80% of people with obesity and diabetes. NAFLD is defined as excess fat accumulation in the liver of more than 5% caused by causes other than alcohol consumption. NAFLD progresses to liver inflammation (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) and fibrosis in varying numbers of individuals, ultimately leading to liver failure and hepatocellular carcinoma (HCC) in susceptible individuals [3].
Только в Соединенных Штатах NASH является третьим наиболее частым показанием к трансплантации печени и находится на пути к тому, чтобы стать наиболее распространенным [4]. Наиболее важной медицинской потребностью у пациентов с NAFLD и NASH является эффективное лечение для остановки прогрессирования и, возможно, обратного фиброза, который является основным предиктором развития заболевания печени [5, 6]. Тироидный гормон (ТН) необходим для нормального развития, роста и метаболизма всех позвоночных. Его эффекты опосредуются главным образом трийодтиронином (Т3), который действует как лиганд для рецепторов ТН (TR или THR) β1, β2 и α1 [7]. В отсутствие лиганда TR сначала связывается как гетеродимер или гомодимер с элементами ответа ТН (TRE), расположенными в промоторных областях генов-мишеней, где он взаимодействует с корепрессорами. После связывания лиганда гомодимеры TR диссоциируют в пользу образования гетеродимера с рецептором ретиноида-Х (RXR), что приводит к высвобождению корепрессоров и привлечению коактиваторов. Данный новый комплекс привлекает большое количество белков, которые задействуют РНК-полимеразу II в транскрипции генов-мишеней.In the United States alone, NASH is the third most common indication for liver transplantation and is on track to become the most common [4]. The most important medical need in patients with NAFLD and NASH is effective treatment to arrest the progression and possibly reversal of fibrosis, which is a major predictor of the development of liver disease [5, 6]. Thyroid hormone (TH) is essential for normal development, growth and metabolism of all vertebrates. Its effects are mediated primarily by triiodothyronine (T3), which acts as a ligand for the TH receptors (TR or THR) β1, β2 and α1 [7]. In the absence of ligand, TR first binds as a heterodimer or homodimer to TH response elements (TREs) located in the promoter regions of target genes, where it interacts with corepressors. Upon ligand binding, TR homodimers dissociate in favor of forming a heterodimer with the retinoid-X receptor (RXR), resulting in the release of corepressors and recruitment of coactivators. This new complex recruits a large number of proteins that engage RNA polymerase II in the transcription of target genes.
Два разных генетических локуса, обозначенные THRA и THRB, отвечают за кодирование множества взаимосвязанных изоформ TR, которые имеют различные тканевые распределения и биологические функции. Две основные изоформы с самым широким уровнем тканевой экспрессии представляют собой TRa1 и TRe1 [8]. В то время как TRa1 сначала экспрессируется во время внутриутробного развития и широко экспрессируется во взрослых тканях, TRe1 появляется позже в развитии и проявляет наибольшую экспрессию в печени, почках и легких взрослых [9]. TRa1 является ключевым регулятором сердечного выброса, тогда как TR[t1 помогает контролировать метаболизм в печени. Важно отметить, что природный тироидный гормон T3 активирует как TRa1, так и TRe1 без какой-либо значительной селективности.Two distinct genetic loci, designated THRA and THRB, are responsible for encoding multiple interrelated TR isoforms that have distinct tissue distributions and biological functions. The two major isoforms with the broadest tissue expression levels are TRa1 and TRe1 [8]. While TRa1 is first expressed during fetal development and widely expressed in adult tissues, TRe1 appears later in development and exhibits greatest expression in the adult liver, kidney, and lung [9]. TRa1 is a key regulator of cardiac output, while TR[t1 helps control hepatic metabolism. It is important to note that natural thyroid hormone T3 activates both TRa1 and TRe1 without any significant selectivity.
Дизайн тиромиметических низкомолекулярных агентов привел к идентификации агонистов TR (или THR) с различными уровнями селективности TRe, несмотря на высокое структурное сходство между лиганд-связывающими доменами для TRe и TRa. Селективность TRe, достигаемая некоторыми из данных соединений, привела к улучшенному терапевтическому индексу снижения липидов по сравнению с сердечными эффектами, такими как частота сердечных сокращений, сердечная гипертрофия и сократимость [10-12].The design of thyromimetic small molecule agents has led to the identification of TR (or THR) agonists with varying levels of TRe selectivity, despite the high structural similarity between the ligand-binding domains for TRe and TRa. The TRe selectivity achieved by some of these compounds has resulted in an improved therapeutic index of lipid lowering compared to cardiac effects such as heart rate, cardiac hypertrophy and contractility [10-12].
Еще одна стратегия, позволяющая избежать активации TRa в сердечной ткани, заключается в разработке пролекарств фосфонатсодержащих агонистов TR, которые специфически превращаются в активный агонист в печени, но остаются стабильными как неактивное пролекарство в крови и внепеченочных тканях, включая сердце [13]. Агонисты TRa и TRe также используют при показаниях, отличных от заболеваний, связанных с печенью, как известно в данной области.Another strategy to avoid TRa activation in cardiac tissue is to develop prodrugs of phosphonate-containing TR agonists that are specifically converted to the active agonist in the liver but remain stable as an inactive prodrug in the blood and extrahepatic tissues, including the heart [13]. TRa and TRe agonists are also used for indications other than liver-related diseases, as is known in the art.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В данном документе раскрыты соединения формулы (I') (Г) TL-Ln-CE-HD или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:Disclosed herein are compounds of formula (I') (D) TL-Ln-CE-HD or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, amide or ester thereof, wherein:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId);i) TL is a fragment of formula (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) or (IIId);
ii) La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)n-; кислород; серу; -NRa-;ii) L a independently represents a bond; -(C(R a ) 2 )n-; oxygen; sulfur; -NR a -;
iii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV);iii) CE is a fragment of formula (IV);
iv) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI);iv) HD is a fragment of formula (V) or (VI);
где заместители являются такими, как определено в данном документе.wherein the substituents are as defined herein.
- 1 047363- 1 047363
Раскрыты также фармацевтические композиции, содержащие указанные выше соединения, и способы лечения заболевания путем введения пациенту или контакта с одним или более из указанных выше соединений.Also disclosed are pharmaceutical compositions containing the above compounds and methods for treating a disease by administering to or contacting a patient with one or more of the above compounds.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фиг. 1 изображена химическая структура соединения 67, подтвержденная рентгеновской кристаллографией.In fig. Figure 1 shows the chemical structure of compound 67, confirmed by X-ray crystallography.
На фиг. 2 изображена химическая структура соединения 67-А, подтвержденная рентгеновской кристаллографией.In fig. Figure 2 shows the chemical structure of compound 67-A, confirmed by X-ray crystallography.
Подробное описание вариантов осуществленияDetailed Description of Embodiments
В данном документе раскрыты новые соединения, которые являются эффективными модуляторами активности THR-β, которые можно использовать для лечения различных расстройств, связанных с THRβ. Соединения и способы их применения подробно обсуждаются ниже. Определенные из описанных в данном документе соединений являются агонистами, в то время как другие являются антагонистами рецепторов TRa и/или TRe и используются для лечения заболеваний, связанных с печенью, и других показаний, известных в данной области, которые опосредуются рецепторами TRa и/или TRe.Disclosed herein are novel compounds that are effective modulators of THR-β activity that can be used to treat various THRβ-related disorders. The compounds and their uses are discussed in detail below. Certain of the compounds described herein are agonists, while others are antagonists of TRa and/or TRe receptors and are used for the treatment of liver-related diseases and other indications known in the art that are mediated by TRa and/or TRe receptors .
ОпределенияDefinitions
Ниже описаны разнообразные варианты осуществления. Следует отметить, что конкретные варианты осуществления не предназначены для исчерпывающего описания или ограничения более широких аспектов, обсуждаемых в данном документе. Один аспект, описанный в связи с конкретным вариантом осуществления, не обязательно ограничен данным вариантом осуществления и может быть применен на практике с любым другим вариантом осуществления(ями).Various embodiments are described below. It should be noted that specific embodiments are not intended to be exhaustive or limiting to the broader aspects discussed herein. One aspect described in connection with a particular embodiment is not necessarily limited to that embodiment and may be practiced with any other embodiment(s).
В контексте данного документа около будет понятно специалистам в данной области техники и будет варьироваться в некоторой степени в зависимости от контекста, в котором оно используется. Если есть варианты применения термина, которые не ясны специалистам в данной области техники, учитывая контекст, в котором он используется, около будет означать до плюс-минус 10% от конкретного термина.As used herein, about will be understood by those skilled in the art and will vary to some extent depending on the context in which it is used. If there are uses of a term that are not clear to those skilled in the art, given the context in which it is used, about will mean up to plus or minus 10% of the specific term.
Использование терминов в единственном числе и подобных ссылок в контексте описания элементов (особенно в контексте следующей формулы изобретения) должно толковаться как охватывающее как единственное, так и множественное число, если только иное указано в данном документе или явно противоречит контексту. Перечисление диапазонов значений в данном документе просто предназначено для использования в качестве сокращенного метода индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в этот диапазон, если иное не указано в данном документе, и каждое отдельное значение включено в спецификацию, как если бы оно было отдельно изложено в данном документе. Все способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное не указано в данном документе или иное явно не противоречит контексту. Применение любых и всех примеров или иллюстративного языка (например, такой как), представленных в данном документе, предназначено просто для лучшего освещения вариантов осуществления и не налагает ограничения на объем формулы изобретения, если не указано иное. Никакие формулировки в спецификации не должны толковаться как указывающие на какие-либо не заявленные элементы как существенные.The use of singular terms and similar references in the context of the description of elements (especially in the context of the following claims) should be construed to cover both the singular and plural unless otherwise indicated herein or clearly contrary to the context. The listing of ranges of values in this document is simply intended to be used as a shorthand method for individually referring to each individual value falling within that range unless otherwise stated herein, and each individual value is included in the specification as if it were separately set forth in this document. All methods described herein may be performed in any suitable order, unless otherwise indicated herein or otherwise clearly inconsistent with the context. The use of any and all examples or illustrative language (eg, such as) presented herein is intended merely to better illuminate the embodiments and does not constitute a limitation on the scope of the claims unless otherwise indicated. No language in the specification should be construed to indicate any non-stated item is essential.
В определении химических заместителей каждый из Rx и Ry независимо представляет собой водород, алкил, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил, все из которых, кроме водорода, необязательно замещены. Если не указано иное, сокращения TR и THR относятся к рецепторам тироидных гормонов.In the definition of chemical substituents, R x and R y are each independently hydrogen, alkyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, aryl or heteroaryl, all of which except hydrogen are optionally substituted. Unless otherwise noted, the abbreviations TR and THR refer to thyroid hormone receptors.
В контексте данного документа фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая не вызывает значительного раздражения у пациента, которому ее вводят, и не отменяет биологической активности и свойств соединения. Фармацевтические соли можно получить реакцией соединения, описанного в данном документе, с кислотой или основанием. Соли, образованные основанием, включают, без ограничения, соль аммония (NH4 +); щелочные металлы, такие как, без ограничения, соли натрия или калия; щелочноземельные элементы, такие как, без ограничения, соли кальция или магния; соли орAs used herein, a pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound that does not cause significant irritation to the patient to whom it is administered and does not alter the biological activity and properties of the compound. Pharmaceutical salts can be prepared by reacting a compound described herein with an acid or base. Salts formed by the base include, but are not limited to, ammonium salt (NH 4 + ); alkali metals such as, without limitation, sodium or potassium salts; alkaline earth elements such as, without limitation, calcium or magnesium salts; salt or
- 2 047363 ганических оснований, такие как, без ограничения, дициклогексиламин, Н-метил-О-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин; и соли с аминогруппой аминокислот, такие как, без ограничения, аргинин и лизин. Подходящие соли на основе кислот включают, без ограничения, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, метансульфонаты, этансульфонаты, п-толуолсульфонаты и салицилаты.- 2 047363 ganic bases, such as, without limitation, dicyclohexylamine, N-methyl-O-glucamine, tris(hydroxymethyl)methylamine; and amino acid salts such as, but not limited to, arginine and lysine. Suitable acid salts include, but are not limited to, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, methanesulfonates, ethanesulfonates, p-toluenesulfonates and salicylates.
В контексте данного документа фармацевтически приемлемый сложный эфир относится к сложному эфиру соединения, которое не вызывает значительного раздражения у пациента, которому его вводят. Сложный эфир метаболизируется в организме с образованием исходного соединения, например заявленного соединения. Соответственно, сложный эфир не отменяет биологической активности и свойств соединения. Фармацевтические сложные эфиры могут быть получены реакцией соединения, описанного в данном документе, со спиртом. Метиловый, этиловый и изопропиловый эфиры являются одними из самых распространенных сложных эфиров, которые нужно получить. Другие подходящие сложные эфиры хорошо известны специалистам в данной области (см., например, Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5е изд., John Wiley & Sons, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 2014, которая в полном объеме включена в данный документ посредством ссылки).As used herein, a pharmaceutically acceptable ester refers to an ester of a compound that does not cause significant irritation to the patient to whom it is administered. The ester is metabolized in the body to form the parent compound, such as the claimed compound. Accordingly, the ester does not cancel the biological activity and properties of the compound. Pharmaceutical esters can be prepared by reacting a compound described herein with an alcohol. Methyl, ethyl and isopropyl esters are some of the most common esters to be prepared. Other suitable esters are well known to those skilled in the art (see, for example, Wuts, PGM, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th ed., John Wiley & Sons, New York, New York, 2014, which is complete is incorporated herein by reference).
Если описанные в данном документе соединения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут существовать в виде рацемата или отдельных энантиомеров. Следует отметить, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего раскрытия. Таким образом, изображение хирального центра без обозначения R или S означает, что объем раскрытия включает R-изомер, S-изомер, рацемическую смесь изомеров или смеси, в которых один изомер присутствует в большем количестве, чем другие.If the compounds described herein have at least one chiral center, they may exist as a racemate or individual enantiomers. It should be noted that all such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present disclosure. Thus, the depiction of a chiral center without the designation R or S means that the scope of the disclosure includes the R isomer, the S isomer, a racemic mixture of isomers, or mixtures in which one isomer is present in greater abundance than the others.
Если способы получения раскрытых в данном документе соединений приводят к образованию смесей стереоизомеров, такие изомеры могут быть разделены обычными методами, такими как препаративная хиральная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или индивидуальные энантиомеры могут быть получены стереоселективным синтезом или разделением. Соединения могут быть разделены на составляющие их энантиомеры стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-птолуоилД-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-1-винной кислоты с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества.If the methods for preparing the compounds disclosed herein result in the formation of mixtures of stereoisomers, such isomers can be separated by conventional methods, such as preparative chiral chromatography. The compounds can be obtained in racemic form or the individual enantiomers can be obtained by stereoselective synthesis or resolution. Compounds can be separated into their constituent enantiomers by standard methods, such as the formation of diastereomeric pairs by salt formation with an optically active acid such as (-)-di-ptoluoyl-D-tartaric acid and/or (+)-di-p-toluoyl-1 -tartaric acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base. Compounds can also be separated by formation of diastereomeric esters or amides followed by chromatographic separation and removal of the chiral auxiliary.
Если не указано иное, когда заместитель считается необязательно замещенным, это означает, что заместитель представляет собой группу, которая может быть замещена одной или более группами, индивидуально и независимо выбранными, без ограничения, из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонида, тиокарбонида, О-карбамоила, N-карбамоила, О-тиокарбамоила, N-тиокарбамоила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, О-цианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонила и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и их защищенные производные. Защитные группы, которые могут образовывать защитные производные вышеуказанных заместителей, известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены в ссылках, таких как Wuts, выше.Unless otherwise indicated, when a substituent is considered optionally substituted, it means that the substituent is a group that may be substituted by one or more groups individually and independently selected from, without limitation, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclic, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, cyano, halogen, carbonide, thiocarbonide, O-carbamoyl, N-carbamoyl, O-thiocarbamoyl, N-thiocarbamoyl, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxy, O-carboxy, O-cyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitro, silyl, trihalomethanesulfonyl and amino, including mono- and disubstituted amino groups, and their protected derivatives. Protecting groups that can form protecting derivatives of the above substituents are known to those skilled in the art and can be found in references such as Wuts, supra.
В контексте данного документа карбоциклическое кольцо означает кольцевую структуру, в которой все атомы в кольце являются атомами углерода. Если любой из атомов в кольце не является атомом углерода, тогда кольцо является гетероциклическим кольцом. Примеры атомов, находящихся внутри кольца, включают серу, кислород и азот. Карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо может быть полициклическим, например, конденсированная кольцевая система, спироциклическая кольцевая система или мостиковая кольцевая система. Данные полициклические кольца включают, например, адамантил, норборнил (т.е. бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил и т.п. Дополнительные неограничивающие примеры включают:As used herein, a carbocyclic ring means a ring structure in which all atoms in the ring are carbon atoms. If any of the atoms in the ring is not a carbon atom, then the ring is a heterocyclic ring. Examples of atoms found inside the ring include sulfur, oxygen, and nitrogen. The carbocyclic ring or heterocyclic ring may be polycyclic, for example, a fused ring system, a spirocyclic ring system, or a bridged ring system. These polycyclic rings include, for example, adamantyl, norbornyl (ie, bicyclo[2.2.1]heptanyl), norbornenyl, decalinyl, 7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]heptanyl, and the like. Additional non-limiting examples include:
В контексте данного документа арил относится к карбоциклическому (полностью углеродному) кольцу, которое имеет полностью делокализованную систему пи-электронов. Арильная группа может состоять из двух или более конденсированных колец (колец, которые имеют два соседних атома углерода). Когда арил представляет собой конденсированную кольцевую систему, тогда кольцо, которое связано с остальной частью молекулы, имеет полностью делокализованную пи-электронную систему. Другое кольцо (а) в конденсированной кольцевой системе может иметь или не иметь полностью делокализованную пи-электронную систему. Примеры арильных групп включают, без ограничения, радикалы бензола, нафталина и азулена. Дополнительные неограничивающие примеры включают:As used herein, aryl refers to a carbocyclic (all carbon) ring that has a fully delocalized pi electron system. An aryl group may consist of two or more fused rings (rings that have two adjacent carbon atoms). When aryl is a fused ring system, then the ring that is bonded to the rest of the molecule has a fully delocalized pi electron system. The other ring(s) in the fused ring system may or may not have a fully delocalized pi electron system. Examples of aryl groups include, but are not limited to, benzene, naphthalene and azulene radicals. Additional non-limiting examples include:
- 3 047363- 3 047363
В контексте данного документа гетероарил относится к кольцу, которое имеет полностью делокализованную пи-электронную систему и содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы в кольце. Гетероарильная группа может состоять из двух или более конденсированных колец (колец, которые имеют два соседних атома углерода). Когда гетероарил представляет собой конденсированную кольцевую систему, тогда кольцо, которое связано с остальной частью молекулы, имеет полностью делокализованную пи-электронную систему. Другое кольцо (а) в конденсированной кольцевой системе может иметь или не иметь полностью делокализованную пиэлектронную систему. Примеры гетероарильных колец включают, без ограничения, фуран, тиофен, фталазинон, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, триазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и триазин. Где бы ни использовался термин гетеро, он предназначен для обозначения указанной группы, такой как алкил или арил, в которой по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы.As used herein, heteroaryl refers to a ring that has a fully delocalized pi electron system and contains one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur in the ring. A heteroaryl group may consist of two or more fused rings (rings that have two adjacent carbon atoms). When heteroaryl is a fused ring system, then the ring that is bonded to the rest of the molecule has a fully delocalized pi electron system. The other ring(s) in the fused ring system may or may not have a fully delocalized pielectron system. Examples of heteroaryl rings include, but are not limited to, furan, thiophene, phthalazinone, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, isoxazole, isothiazole, triazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and triazine. Wherever the term hetero is used, it is intended to denote a specified group, such as alkyl or aryl, in which at least one carbon atom is replaced by a heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
В контексте данного документа алкил относится к полностью насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью (без двойных или тройных связей). Алкильная группа раскрытых в данном документе соединений может содержать от 1 до 20 атомов углерода. Алкильная группа в данном описании также может иметь средний размер, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа в данном описании также может являться низшим алкилом, имеющим от 1 до 5 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, м-бутил, втор-бутил, трет-бутил, амил, трет-амил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил. Алкильная группа раскрытых в данном документе соединений может быть замещенной или незамещенной. При замещении группа (группы) заместителя может представлять собой одну или более групп, независимо выбранных из циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклила, гидрокси, защищенного гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонида, тиокарбонида, О-карбамоила, N-карбамоила, О-тиокарбамоила, N-тиокарбамоила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, защищенного С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонила, -NRxRy и защищенного амино. В контексте данного документа алкенил относится к алкильной группе, которая содержит в прямой или разветвленной углеводородной цепи одну или более двойных связей. Алкенильная группа в раскрытых в данном документе соединений может быть незамещенной или замещенной. При замещении заместитель (и) может быть выбран из тех же групп, которые описаны выше в отношении замещения алкильной группы или в отношении необязательного замещения.As used herein, alkyl refers to a fully saturated straight or branched chain hydrocarbon group (no double or triple bonds). The alkyl group of the compounds disclosed herein may contain from 1 to 20 carbon atoms. The alkyl group as used herein may also have an average size of 1 to 10 carbon atoms. An alkyl group as used herein may also be a lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, m-butyl, sec-butyl, t-butyl, amyl, t-amyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl. The alkyl group of the compounds disclosed herein may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) may be one or more groups independently selected from cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclyl, hydroxy, protected hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, cyano, halogen, carbonide, thiocarbonide, O -carbamoyl, N-carbamoyl, O-thiocarbamoyl, N-thiocarbamoyl, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxy, protected C-carboxy, O-carboxy, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, nitro, silyl, trihalomethanesulfonyl, -NR x R y and protected amino. As used herein, alkenyl refers to an alkyl group that contains one or more double bonds in a straight or branched hydrocarbon chain. The alkenyl group in the compounds disclosed herein may be unsubstituted or substituted. When substituting, the substituent(s) may be selected from the same groups as described above with respect to alkyl group substitution or with respect to optional substitution.
В контексте данного документа алкинил относится к алкильной группе, которая содержит в прямой или разветвленной углеводородной цепи одну или более тройных связей. Алкинильная группа в раскрытых в данном документе соединений может быть незамещенной или замещенной. При замещении заместитель (и) может быть выбран из тех же групп, которые описаны выше в отношении замещения алкильной группы или в отношении необязательного замещения.As used herein, alkynyl refers to an alkyl group that contains one or more triple bonds in a straight or branched hydrocarbon chain. The alkynyl group in the compounds disclosed herein may be unsubstituted or substituted. When substituting, the substituent(s) may be selected from the same groups as described above with respect to alkyl group substitution or with respect to optional substitution.
В контексте данного документа ацил относится к группе RxC(=O)-.As used herein, acyl refers to the group R x C(=O)-.
В контексте данного документа циклоалкил относится к полностью насыщенному (без двойных связей) углеводородному кольцу. Циклоалкильные группы раскрытых в данном документе соединений могут варьироваться от С3 до C8. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если замещены, заместитель(и) может быть выбран из числа, указанного выше в отношении замещения алкильной группы. Циклоалкильная группа может состоять из двух или более конденсированных колец (колец, которые имеют два соседних атома углерода). Когда циклоалкил представляет собой конденсированную кольцевую систему, тогда кольцо, которое связано с остальной частью молекулы, представляет собой циклоалкил, как определено выше. Другое кольцо (а) в конденсированной кольцевой системе может являться циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом или гетероалициклом.As used herein, cycloalkyl refers to a fully saturated (no double bonds) hydrocarbon ring. The cycloalkyl groups of the compounds disclosed herein can range from C3 to C8. The cycloalkyl group may be unsubstituted or substituted. If substituted, the substituent(s) may be selected from those listed above with respect to alkyl group substitution. A cycloalkyl group may consist of two or more fused rings (rings that have two adjacent carbon atoms). When the cycloalkyl is a fused ring system, then the ring that is bonded to the rest of the molecule is a cycloalkyl as defined above. The other ring(s) in the fused ring system may be cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl or heteroalicyclic.
В контексте данного документа циклоалкенил относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или более двойных связей в кольце, хотя, если их больше одной, они не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему в кольце (в противном случае группа была бы арил, как определено в данном документе). Циклоалкенильная группа раскрытых в данном документе соединений может быть незамещенной или замещенной. При замещении заместитель (и) может быть выбран из тех же групп, которые описаны выше в отношении замещения алкильной группы. Циклоалкенильная группа может состоять из двух или более конденсированных колец (колец, которые имеют два соседних атома углерода). Когда циклоалкенил представляет собой конденсированную кольцевую систему, тогда кольцо, которое связано с остальной частью молекулы, представляет собой циклоалкенил, как определено выше. Другое кольцо (а) в конденсированной кольцевой системе может являться циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом или гетероалициклом.As used herein, cycloalkenyl refers to a cycloalkyl group that contains one or more double bonds on the ring, although if there is more than one they may not form a fully delocalized pi electron system on the ring (otherwise the group would be aryl as defined in this document). The cycloalkenyl group of the compounds disclosed herein may be unsubstituted or substituted. When substituting, the substituent(s) may be selected from the same groups as described above with respect to alkyl group substitution. A cycloalkenyl group may consist of two or more fused rings (rings that have two adjacent carbon atoms). When the cycloalkenyl is a fused ring system, then the ring that is bonded to the rest of the molecule is a cycloalkenyl as defined above. The other ring(s) in the fused ring system may be cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl or heteroalicyclic.
Термин алкилен относится к алкильной группе, как в данном документе определено, которая яв- 4 047363 ляется бирадикалом и связана с двумя другими группами. Поэтому метилен (-CH2-), этилен (-CH2CH2-), пропилен (-CH2CH2CH2-), изопропилен (IUPAC: (метил)этилен) (-CH2-CH(CH3)-) и изобутилен (IUPAC: 2-(метил)пропилен) (-CH2-CH(CH3)-CH2-) представляют собой, без ограничения, примеры алкиленовой группы. Аналогично, термин циклоалкилен относится к циклоалкильной группе, как определено в данном документе, которая аналогичным образом связывается с двумя другими фрагментами. Если алкильная и циклоалкильная группы содержат ненасыщенные атомы углерода, используются термины алкенилен и циклоалкенилен.The term alkylene refers to an alkyl group, as defined herein, that is a diradical and is bonded to two other groups. Therefore, methylene (-CH2-), ethylene (-CH2CH2-), propylene (-CH2CH2CH2-), isopropylene (IUPAC: (methyl)ethylene) (-CH2-CH(CH 3 )-) and isobutylene (IUPAC: 2-( methyl)propylene) (-CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 -) are, without limitation, examples of an alkylene group. Likewise, the term cycloalkylene refers to a cycloalkyl group, as defined herein, that similarly binds to two other moieties. When the alkyl and cycloalkyl groups contain unsaturated carbon atoms, the terms alkenylene and cycloalkenylene are used.
В контексте данного документа гетероциклоалкил, гетероалициклический или гетероалициклил относится к кольцу, имеющему в кольцевой системе один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Кольцо может также содержать одну или более двойных связей при условии, что они не образуют полностью делокализованную пи-электронную систему в кольцах. Определенное в данном документе кольцо может быть стабильным 3-18-членным кольцом, которое состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Г етероалициклильные группы раскрытых в данном документе соединений могут быть незамещенными или замещенными. При замещении заместитель (заместители) может представлять собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, защищенного гидрокси, циано, нитро, алкила, алкокси, ацила, ацилокси, карбокси, защищенного карбокси, амино, защищенного амино, карбоксамида, защищенного карбоксамида, алкилсульфонамидо и трифторметансульфонамидо. Гетероциклоалкильная группа может состоять из двух или более конденсированных колец (колец, которые имеют два соседних атома углерода). Когда гетероциклоалкил представляет собой конденсированную кольцевую систему, тогда кольцо, которое связано с остальной частью молекулы, представляет собой гетероциклоалкил, как определено выше. Другое кольцо (а) в конденсированной кольцевой системе может являться циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом или гетероалициклом.As used herein, heterocycloalkyl, heteroalicyclic or heteroalicyclyl refers to a ring having in the ring system one or more heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. The ring may also contain one or more double bonds, provided that they do not form a completely delocalized pi electron system in the rings. A ring as defined herein may be a stable 3- to 18-membered ring that consists of carbon atoms and one to five heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. The heteroalicyclyl groups of the compounds disclosed herein may be unsubstituted or substituted. When substituting, the substituent(s) may be one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, protected hydroxy, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, acyl, acyloxy, carboxy, protected carboxy, amino, protected amino, carboxamide, protected carboxamide, alkylsulfonamido and trifluoromethanesulfonamido. A heterocycloalkyl group may consist of two or more fused rings (rings that have two adjacent carbon atoms). When the heterocycloalkyl is a fused ring system, then the ring that is bonded to the rest of the molecule is a heterocycloalkyl as defined above. The other ring(s) in the fused ring system may be cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl or heteroalicyclic.
В контексте данного документа аралкил относится к алкилену, замещенному арильной группой.As used herein, aralkyl refers to an alkylene substituted with an aryl group.
В контексте данного документа карбоциклический алкил или (карбоциклический)алкил относится к алкилену, замещенному карбоциклической группой. В контексте данного документа гетероциклический алкил или (гетероциклический)алкил относится к алкилену, замещенному гетероциклической группой. Аналогичным образом, (гетероциклоалкил)алкил относится к алкилену, замещенному гетероциклоалкильной группой.As used herein, carbocyclic alkyl or (carbocyclic)alkyl refers to an alkylene substituted with a carbocyclic group. As used herein, heterocyclic alkyl or (heterocyclic)alkyl refers to an alkylene substituted with a heterocyclic group. Likewise, (heterocycloalkyl)alkyl refers to an alkylene substituted with a heterocycloalkyl group.
В контексте данного документа гетероарилалкил или (гетероарил)алкил относится к алкилену, замещенному гетероарильной группой:As used herein, heteroarylalkyl or (heteroaryl)alkyl refers to an alkylene substituted with a heteroaryl group:
О-карбокси группа относится к группе RxC(=O)O-,The O-carboxy group belongs to the R x C(=O)O- group,
С-карбокси группа относится к группе -C(=O)R, ацетильная группа относится к группе CH3C(=O)-,The C-carboxy group belongs to the -C(=O)R group, the acetyl group belongs to the CH3C(=O)- group,
С-амидо группа относится к группе -C(=O)NRxRy,The C-amido group belongs to the -C(=O)NR x R y group,
N-амидо группа относится к группе RC(=O)NRx-.The N-amido group belongs to the RC(=O)NR x - group.
Термин пергалогеналкил относится к алкильной группе, в которой все атомы водорода заменены атомами галогена.The term perhaloalkyl refers to an alkyl group in which all the hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms.
Любую незамещенную или монозамещенную аминогруппу в соединении по данному изобретению можно превратить в амид, любую гидрокси-группу можно превратить в сложный эфир, а любую карбоксильную группу можно превратить либо в амид, либо в сложный эфир, используя методы, хорошо известные специалистам в данной области (см., например, Wuts, выше).Any unsubstituted or monosubstituted amino group in a compound of this invention can be converted to an amide, any hydroxy group can be converted to an ester, and any carboxyl group can be converted to either an amide or an ester using methods well known to those skilled in the art ( see, for example, Wuts, supra).
Понятно, что в любом соединении из раскрытых в данном документе соединений, имеющем один или более хиральных центров, если абсолютная стереохимия явно не указана, то каждый центр может независимо иметь R или S конфигурацию или их смесь. Кроме того, понятно, что в любом соединении из раскрытых в данном документе соединений, имеющих одну или более двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть определены как E или Z, каждая двойная связь может независимо иметь E или Z конфигурацию или их смесь.It is understood that in any compound disclosed herein having one or more chiral centers, unless absolute stereochemistry is explicitly stated, each center may independently have an R or S configuration or a mixture thereof. It is further understood that in any of the compounds disclosed herein having one or more double bonds forming geometric isomers that may be defined as E or Z, each double bond may independently have the E or Z configuration or a mixture thereof.
Понятно, что раскрытие соединения по данному изобретению по сути включает раскрытие его таутомера, если это применимо. Например, раскрытие ° также включает раскрытие: и наоборот, даже если раскрыта только одна из двух структур.It will be understood that the disclosure of a compound of this invention essentially includes the disclosure of its tautomer, if applicable. For example, opening ° also includes opening: and vice versa, even if only one of the two structures is revealed.
В контексте настоящего описания, когда соединение проиллюстрировано или названо, понятно, что также рассматриваются обогащенные изотопами аналоги соединения. Например, соединение может содержать дейтерий вместо водорода или углерод-13 вместо углерода с естественным изотопным распределением. Изотопное обогащение может происходить в одном месте соединения, т.е. только один водород заменен дейтерием, или более чем в одном месте. Настоящее раскрытие также включает соединения, в которых все аналогичные атомы заменены их менее распространенным изотопом, например пердейтеросоединение, в котором все атомы водорода заменены на дейтерий. Соединения, обогащенные изотопами, пригодны при получении спектров ЯМР или при использовании изотопного эффекта для управления кинетикой реакции, которой подвергается соединение. Термин фармацевтическая композиция отIn the context of the present description, when a compound is illustrated or named, it is understood that isotopically enriched analogues of the compound are also contemplated. For example, a compound may contain deuterium instead of hydrogen or carbon-13 instead of carbon with a natural isotopic distribution. Isotopic enrichment can occur at one junction, i.e. only one hydrogen is replaced by deuterium, or in more than one place. The present disclosure also includes compounds in which all similar atoms are replaced by their less abundant isotope, such as a perdeuterium compound in which all hydrogen atoms are replaced by deuterium. Isotopically enriched compounds are useful when obtaining NMR spectra or using the isotope effect to control the reaction kinetics to which the compound undergoes. The term pharmaceutical composition from
- 5 047363 носится к смесям одного или более соединений, раскрытых в данном документе, с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В данной области существует множество способов введения соединения, включая, помимо прочего, пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение. Фармацевтические композиции также могут быть получены путем введения в реакцию соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.- 5 047363 refers to mixtures of one or more compounds disclosed herein with other chemical components, such as diluents or carriers. The pharmaceutical composition facilitates the administration of the compound into the body. There are many methods in the art for administering a compound, including, but not limited to, oral, injection, aerosol, parenteral, and topical administration. Pharmaceutical compositions can also be prepared by reacting compounds with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, etc. P.
Термин носитель определяет химическое соединение, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) является широко используемым носителем, поскольку он способствует поглощению многих органических соединений клетками или тканями организма.The term carrier defines a chemical compound that facilitates the incorporation of the compound into cells or tissues. For example, dimethyl sulfoxide (DMSO) is a widely used carrier because it promotes the uptake of many organic compounds into the body's cells or tissues.
Термин разбавитель определяет химические соединения, разбавленные в воде, которые растворяют интересующее соединение, а также стабилизируют биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используют в качестве разбавителей в данной области техники. Один из часто используемых буферных растворов представляет собой забуференный фосфатом физиологический раствор, поскольку он имитирует солевые условия крови человека. Поскольку буферные соли могут контролировать pH раствора при низких концентрациях, забуференный разбавитель редко изменяет биологическую активность соединения.The term diluent defines chemical compounds diluted in water that dissolve the compound of interest and also stabilize the biologically active form of the compound. Salts dissolved in buffer solutions are used as diluents in the art. One commonly used buffer solution is phosphate buffered saline because it mimics the salt conditions of human blood. Because buffer salts can control the pH of a solution at low concentrations, a buffered diluent rarely changes the biological activity of a compound.
В определенных вариантах осуществления одно и то же вещество может действовать как носитель, разбавитель или эксципиент, или выполнять любую из двух ролей, или выполнять все три роли. Таким образом, одна добавка к фармацевтической композиции может выполнять несколько функций.In certain embodiments, the same substance may act as a carrier, diluent, or excipient, or perform any of two roles, or perform all three roles. Thus, one additive to a pharmaceutical composition can perform several functions.
Термин физиологически приемлемый определяет носитель или разбавитель, который не отменяет биологической активности и свойств соединения.The term physiologically acceptable defines a carrier or diluent that does not interfere with the biological activity and properties of the compound.
СоединенияConnections
В одном аспекте в данном документе раскрыты соединения формулы (I) (I) TL-La-CE-HD или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:In one aspect, disclosed herein are compounds of formula (I) (I) TL-La-CE-HD or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, amide or ester thereof, wherein:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):i) TL is a fragment of formula (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) or (IIId):
(Па) (Hb) (41a)(Pa) (Hb) (41a)
(IIIb) (Hie) (Hid) где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8 независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;(IIIb) (Hie) (Hid) wherein each of Q1, Q2, Q3 , Q4 , Q5, Q6 and Q8 is independently nitrogen or -CR b -, wherein each R b is independently hydrogen, halogen or lower alkyl;
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;R1 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted carbocyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C-carboxy or O-carboxy group, -CN, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R 2 represents hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl or CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;R3 is hydrogen or lower alkyl;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; иR4 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted carbocyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted an amino group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure; And
- 6 047363- 6 047363
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; илиR5 is hydroxy, NH2, alkylamino, alkanoylamino or alkylsulfonylamino; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted heteroaryl group; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца; и R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 7 to 11-membered, optionally substituted spirocyclic ring or a 7 to 11-membered, optionally substituted spiroheterocyclic ring; And
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;Alk represents hydrogen or optionally substituted alkyl;
ii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)ii) CE is a fragment of formula (IV)
(IV) r8 где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;(IV) r 8 wherein each of R6 and R7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl, or cyclopropyl;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R8 is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо;optionally R 7 and R 8 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a 4-, 5- or 6-membered carbocyclic, heterocyclic, aryl or heteroaryl ring;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;Q 7 represents nitrogen or -CR c -, where R c represents hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
iii) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):iii) HD is a fragment of formula (V) or (VI):
где R9 выбран из водорода, -(CRdhVCRh, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, -(C(Rd)2)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)n-C^C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(RdE)n-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;where R9 is selected from hydrogen, -(CRdhVCRh, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, -(C(Rd)2)n-S(=O)qRd , -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)n-C^C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(RdE)n -HeAr or -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;each Rd independently represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl;
каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2;each q is independently selected from 0, 1 or 2;
каждый п независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;each n is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
HeAr представляет собой 5- или 6-членный гетероарил;HeAr is a 5- or 6-membered heteroaryl;
R10 представляет собой водород, -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил;R 10 represents hydrogen, -C(Re) 3 where each Re independently represents hydrogen, halogen or optionally substituted lower alkyl;
R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную низшим алкилом, галогеном, циклоалкилом; или бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы;R11 represents an aryl group, optionally substituted with lower alkyl, halogen, cycloalkyl; or a bicyclic ring system containing aromatic or saturated rings; or a bicyclic heterocycle containing aromatic or saturated ring systems;
iv) La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)n-; кислород; серу; -NRa-; где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил и n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.iv) L a independently represents a bond; -(C(R a )2) n -; oxygen; sulfur; -NR a -; where each R a is independently hydrogen or lower alkyl and n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу и необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксильную группу. В некоторых из данных вариантов осуществления алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В определенных вариантах карбоциклическая группа представляет собой циклогексан или циклопентан. В различных вариантах осуществления арильная группа представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления С-карбоксигруппа представляет собой фрагмент формулы -C(=O)-O-R и фрагмент О-карбоксигруппы формулы -O-C(=O)-R, где R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.In some embodiments, R1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted C-carboxy or O-carboxyl group. In some of these embodiments, alkyl is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and t-butyl. In certain embodiments, the carbocyclic group is cyclohexane or cyclopentane. In various embodiments, the aryl group is phenyl. In some embodiments, the C-carboxy group is a moiety of the formula -C(=O)-O-R and an O-carboxy moiety of the formula -O-C(=O)-R, wherein R is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl.
В некоторых вариантах осуществления, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.In some embodiments, wherein R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and tert-butyl.
В некоторых вариантах осуществления Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой -CRb-, где каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.In some embodiments, Q1, Q2, Q3, and Q4 are -CRb-, wherein each Rb is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and tert-butyl.
В некоторых вариантах осуществления, где R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.In some embodiments, wherein R4 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and t-butyl.
- 7 047363- 7 047363
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой гидрокси.In some embodiments, R5 is hydroxy.
В некоторых вариантах осуществления TL представляет собой фрагмент, выбранный из:In some embodiments, the TL is a fragment selected from:
В некоторых вариантах осуществления TL представляет собой фрагмент, выбранный из:In some embodiments, the TL is a fragment selected from:
- 8 047363- 8 047363
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор, бром и йод. В других вариантах осуществления изобретения каждый из R6 и R7 независимо представляет собой -CN, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, где низший алкил и алкильная группа низшего алкокси независимо друг от друга выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R6 и R7 представляет собой H. В определенных вариантах осуществления каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор или метил.In some embodiments of the compound of formula (I), R6 and R7 are each independently chlorine, bromine, and iodine. In other embodiments, R 6 and R 7 are each independently -CN, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted lower alkoxy, wherein the lower alkyl and the lower alkoxy alkyl group are independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl and tert-butyl. In some embodiments, R 6 and R 7 are each H. In certain embodiments, R 6 and R 7 are each independently chlorine or methyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R8 представляет собой водород.In some embodiments of the compound of Formula (I), R 8 is hydrogen.
В некоторых вариантах осуществления Rc представляет собой водород или метил.In some embodiments, R c is hydrogen or methyl.
В некоторых вариантах осуществления раскрыты в данном документе соединения формулы (I), где TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (ПГЬ), (IIIc) или (IIId):In some embodiments, compounds of formula (I) are disclosed herein, wherein TL is a moiety of formula (IIa), (IIb), (IIIa), (PGL), (IIIc) or (IIId):
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8 независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;wherein each of Q1, Q2, Q3 , Q4 , Q5, Q6 and Q8 is independently nitrogen or -CRb-, wherein each Rb is independently hydrogen, halogen or lower alkyl;
Ri представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN,Ri represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted carbocyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted an amino group, optionally substituted with a C-carboxy or O-carboxy group, -CN,
- 9 047363 необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;- 9 047363 an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoyl alkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoyl alkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R2 represents halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl or CN;
R3 представляет собой водород R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; иR3 is hydrogen R4 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted carbocyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted a heteroarylalkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted carbamoyl group, or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure; And
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; илиR5 is hydroxy, NH2, alkylamino, alkanoylamino or alkylsulfonylamino; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted heteroaryl group; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца; или когда Q6 представляет собой азот и R5 представляет собой гидрокси, тогда таутомер фрагмента формулы (III); и R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 7 to 11-membered, optionally substituted spirocyclic ring or a 7 to 11-membered, optionally substituted spiroheterocyclic ring; or when Q 6 represents nitrogen and R 5 represents hydroxy, then a tautomer of the fragment of formula (III); And
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;Alk represents hydrogen or optionally substituted alkyl;
СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)CE is a fragment of formula (IV)
(IV) RS где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;(IV) R S wherein each of R6 and R7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl, or cyclopropyl;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R8 is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;Q 7 represents nitrogen or -CR c -, where Rc represents hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):HD is a fragment of formula (V) or (VI):
где R9 представляет собой -NH2 и R10 представляет собой -CH3; иwhere R 9 represents -NH2 and R 10 represents -CH3; And
La представляет собой кислород.L a represents oxygen.
В других вариантах осуществления в настоящем документе раскрыты соединения формулы (I), где TL представляет собой фрагмент формулы (II)In other embodiments, compounds of formula (I) are disclosed herein, wherein TL is a moiety of formula (II)
где каждый из Q1, Q2, и Q3 независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;wherein each of Q1, Q2, and Q3 is independently nitrogen or -CRb-, wherein each Rb is independently hydrogen, halogen, or lower alkyl;
Ri представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязаRi represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted carbocyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, optional
- 10 047363 тельно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;- 10 047363 optionally substituted amino group, optionally substituted C-carboxy or O-carboxy group, -CN, optionally substituted carbamoyl group or optionally substituted carbamoyl alkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoyl alkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R2 represents halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl or CN;
R3 представляет собой водород;R3 represents hydrogen;
СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)CE is a fragment of formula (IV)
где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;wherein each of R 6 and R 7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl or cyclopropyl;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R 8 is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
Q7 представляет собой азот или -CR-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;Q7 is nitrogen or -CR-, where R c is hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V)HD is a fragment of formula (V)
где R9 представляет собой водород, -CN или -C.=C-Rd. где Rd представляет собой водород или низший алкил; иwhere R 9 represents hydrogen, -CN or -C.=CR d . where Rd represents hydrogen or lower alkyl; And
La представляет собой кислород.L a represents oxygen.
В некоторых вариантах осуществления La представляет собой комбинацию двух или более связей; -(C(Ra)2)n-; кислород; серу или -NR-.In some embodiments, L a is a combination of two or more bonds; -(C(Ra)2)n-; oxygen; sulfur or -NR-.
В другом аспекте в данном документе раскрыты соединения формулы (I') (Г) TL-La-CE-HD или его стереоизомер, или таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:In another aspect, disclosed herein are compounds of formula (I')(D) TL-La-CE-HD or a stereoisomer or tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, amide or ester, wherein:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):i) TL is a fragment of formula (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) or (IIId):
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;wherein each of Q1, Q2, Q3 , Q4 , Q5, Q6 and Q8 is independently nitrogen or -CRb-, wherein each Rb is independently hydrogen, halogen or lower alkyl;
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;R 1 is an optionally replaced alkyl, an optionally replaced non -armed carbocyclic group, an optionally replaced arial group, an optionally replaced heterocyclic group, an optionally replaced heteroaric group, an optionally replaced (carbocyclical) alcoholic group, an optionally detected arallit group, not mandatory Alquille) Alkyle group, an optionally substituted (heteroaryl)alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C-carboxy or O-carboxy group, -CN, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R 2 represents hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl or CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;R 3 represents hydrogen or lower alkyl;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, неR 4 represents optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, not
- 11 047363 обязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; и- 11 047363 optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted (carbocyclic)alkyl group, optionally substituted aralkyl group, optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl group, optionally substituted (heter oaryl) an alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted carbamoyl group, or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure; And
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; илиR5 is hydroxy, NH2, alkylamino, alkanoylamino or alkylsulfonylamino; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; илиR4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted heteroaryl group; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца;R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 7 to 11-membered, optionally substituted spirocyclic ring or a 7 to 11-membered, optionally substituted spiroheterocyclic ring;
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил; иAlk represents hydrogen or optionally substituted alkyl; And
R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и циклоалкила; или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и циклоалкила; или бициклическую кольцевую систему; или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему;R11 represents an aryl group, optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen and cycloalkyl; or a heteroaryl group optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen and cycloalkyl; or a bicyclic ring system; or a bicyclic heterocyclic ring system;
ii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)ii) CE is a fragment of formula (IV)
(IV) Re где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;(IV) R e wherein each of R6 and R7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl, or cyclopropyl;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R 8 is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцоoptionally R 7 and R 8 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a 4-, 5- or 6-membered non-aromatic carbocyclic, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring
Q7 представляет собой азот или -CR-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;Q7 is nitrogen or -CR-, where Rc is hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
iii) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):iii) HD is a fragment of formula (V) or (VI):
(V) Rc (VI) Rw где R9 выбран из водорода, -(C(Rd)2)n-C(Rdk -(C(RdE)n-ORd, -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, -(C(Rd)2)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)n-C^C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rd£)n-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;(V) Rc (VI) R w where R9 is selected from hydrogen, -(C(Rd)2)nC(Rdk -(C(RdE)n-ORd, -(C(Rd)2)nN(Rd)2, -(C(R d )2) n -S(=O) q R d , -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)nC^C-Rd, -(C( Rd)2)nC(=O)-ORd, -(C(Rd£)n-HeAr or -(C(Rd)2)nC(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;each Rd independently represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl;
каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2;each q is independently selected from 0, 1 or 2;
каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;each n is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
HeAr представляет собой 5- или 6-членный гетероарил; иHeAr is a 5- or 6-membered heteroaryl; And
R10 представляет собой водород или -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил; иR 10 represents hydrogen or -C(Re) 3 where each Re independently represents hydrogen, halogen or optionally substituted lower alkyl; And
La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)z-; кислород; серу; или -NRa-; где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил; и z равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;L a independently represents a bond; -(C(R a ) 2 ) z -; oxygen; sulfur; or -NRa-; wherein each Ra is independently hydrogen or lower alkyl; and z is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
при условии, что:provided that:
(1) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4, Q5 и Q6 представляют собой -CHи R4 представляет собой необязательно замещенную ^В-алкильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой Н или -CN; и Q7 представляют собой -CH-, то(1) when TL is a moiety of formula (IIIa) wherein Q 4 , Q 5 and Q 6 are -CH and R 4 is an optionally substituted N-alkyl group, an optionally substituted sulfamoyl group or an optionally substituted carbamoyl group; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents H or -CN; and Q7 represent -CH-, then
- 12 047363 гда R5 не может представлять собой гидрокси;- 12 047363 wherein R5 cannot be hydroxy;
(2) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-, R1 представляют собой -CH3 и R2 представляет собой водород; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород; Q7 представляет собой -CH-; R6 представляет собой галоген или метил и R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать пятичленную гетероарильную группу;(2) when TL is a moiety of formula (IIa) wherein Q1, Q2 and Q3 are -CH-, R1 is -CH3 and R2 is hydrogen; HD is a moiety of formula (V) wherein R 9 is hydrogen; Q7 is -CH-; R6 is halogen or methyl and R7 and R8 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5-membered non-aromatic carbocyclic ring, then R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, do not can form a five-membered heteroaryl group;
(3) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой азот, Q5 и Q6 представляют собой -CH-, и R5 представляет собой -ОН; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; La представляет собой -CH2-, тогда R4 не может представлять собой циклогексил, циклогептил, изопропил или необязательно замещенный бензол;(3) when TL is a moiety of formula (IIIa) wherein Q 4 is nitrogen, Q5 and Q 6 are -CH-, and R5 is -OH; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents -CN; Q7 is -CH-; L a represents -CH2-, then R4 cannot represent cyclohexyl, cycloheptyl, isopropyl or optionally substituted benzene;
(4) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород, -CN или -СО2Н; Q7 представляет собой -CH-; и R6 и R7 независимо представляют собой галоген или метил, или R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 не может представлять собой изопропил или 2-гидрокси-1-метилэтил;(4) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q 4 is -CH- and Q5 is nitrogen; HD is a moiety of formula (V) wherein R9 is hydrogen, -CN or -CO 2 H; Q7 is -CH-; and R 6 and R 7 independently represent halogen or methyl, or R 7 and R 8 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered non-aromatic carbocyclic ring, then R 4 cannot represent isopropyl or 2-hydroxy- 1-methylethyl;
(5) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CRc- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; и La представляет собой -О-, тогда (a) ни один из R6, R7 и R8 не может представлять собой дейтерий;(5) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q 4 is -CRc- and Q 5 is nitrogen; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represent -CN; Q7 is -CH-; and L a represents -O-, then (a) none of R 6 , R 7 and R 8 can represent deuterium;
(b) Q4 не может представлять собой -CD-, где D представляет собой дейтерий; и (c) R4 не может представлять собой 3- или 5-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более атомами галогена; неароматический (карбоциклический)алкил, необязательно замещенный метилом или гидрокси; (1Н-пиразол-4-ил)метил; (3-метилизоксазол-5-ил)метил; фенил; бензил, необязательно замещенный метилом, галогеном, гидрокси или метокси; фенэтил, необязательно замещенный галогеном; б-^-алкил, необязательно замещенный от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, гидроксила и дейтерия; (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил; или 3- или 5-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный бензилом;(b) Q4 cannot be -CD- where D is deuterium; and (c) R4 may not be a 3- or 5-membered cycloalkyl ring, optionally substituted with one or more halogen atoms; non-aromatic (carbocyclic)alkyl, optionally substituted with methyl or hydroxy; (1H-pyrazol-4-yl)methyl; (3-methylisoxazol-5-yl)methyl; phenyl; benzyl, optionally substituted with methyl, halogen, hydroxy or methoxy; phenethyl, optionally substituted with halogen; b-^-alkyl, optionally substituted with one to six substituents selected from halogen, hydroxyl and deuterium; (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl; or 3- or 5-membered heterocycloalkyl, optionally substituted with benzyl;
(6) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где (i) Q4 и Q5 представляют собой азот, (ii) Q4 и Q5 представляют собой -CRb- или (iii) Q4 представляет собой азот и Q5 представляют собой -CRc-; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляют собой -CH-; тогда R4 не может представлять собой -CH(CH3)2 или -CH(CD3)2;(6) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein (i) Q 4 and Q5 are nitrogen, (ii) Q 4 and Q5 are -CR b - or (iii) Q 4 is nitrogen and Q5 is itself -CRc-; HD is a moiety of formula (V) wherein R9 is -CN; and Q7 are -CH-; then R4 cannot be -CH(CH 3 ) 2 or -CH(CD 3 ) 2 ;
(7) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 и Q6 представляют собой азот и R4 представляет собой изопропил; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CN; и Q7 представляет собой -CH-; тогда R5 не может представлять собой -NH2 или -NHCH3;(7) when TL is a moiety of formula (IIIa) wherein Q 4 is -CH-, Q5 and Q6 are nitrogen and R4 is isopropyl; HD is a moiety of formula (V) wherein R9 is -CN; and Q7 is -CH-; then R5 cannot be -NH2 or -NHCH3;
(8) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; и HD представляет собой фрагмент формулы (V), тогда R9 не может представлять собой метил;(8) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q 4 is -CH- and Q5 is nitrogen; L a represents -O-; Q7 is -CH-; and HD is a moiety of formula (V), then R 9 cannot be methyl;
(9) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 представляет собой азот и R4 представляет собой изопропил; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH- и HD представляет собой фрагмент формулы (V), тогда R9 не может представлять собой изопропил;(9) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q 4 is -CH-, Q5 is nitrogen and R 4 is isopropyl; L a represents -O-; Q 7 represents -CH- and HD represents a fragment of formula (V), then R 9 cannot represent isopropyl;
(10) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-; La представляет собой -O-; Q7 представляет собой -CH-; R<5 и R7 независимо представляют собой хлор или трифторметил и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN или метил, тогда R1 не может представлять собой изопропил, 4-тетрагидропиранил или -C(O)NH2;(10) when TL is a moiety of formula (IIa) wherein Q1, Q2 and Q3 are -CH-; L a represents -O-; Q7 is -CH-; R<5 and R7 are independently chlorine or trifluoromethyl and HD is a moiety of formula (V) where R9 is -CN or methyl, then R1 cannot be isopropyl, 4-tetrahydropyranyl or -C(O) NH2 ;
(11) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1 и Q2 представляют собой -CH- и Q3 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN, тогда R1 не может представлять собой изопропил;(11) when TL is a moiety of formula (IIa) wherein Q 1 and Q 2 are -CH- and Q 3 is nitrogen; L a represents -O-; Q 7 represents -CH-; R 6 and R 7 are chlorine and HD is a fragment of formula (V) where R 9 is -CN, then R 1 cannot be isopropyl;
(12) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIb), где Q1, Q2, и Q3 представляют собой -CH-; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор; и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN, тогда R1 не может представлять собой изопропил;(12) when TL is a moiety of formula (IIb) wherein Q1, Q2, and Q3 are -CH-; L a represents -O-; Q 7 represents -CH-; R 6 and R 7 are chlorine; and HD is a moiety of formula (V) wherein R9 is -CN, then R1 cannot be isopropyl;
(13) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор; и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н, Me, Et, изопропил, -CH2CF3 или -CH2CHF2, тогда R4 не может представлять собой ^-^-алкил или C1 -^-гидроксиалкил;(13) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q 4 is -CH- and Q5 is nitrogen; La represents -O-; Q7 is -CH-; R6 and R7 are chlorine; and HD is a moiety of formula (VI) wherein R 10 is H, Me, Et, isopropyl, -CH2CF3 or -CH2CHF2, then R4 cannot be ^-^-alkyl or C 1 -^-hydroxyalkyl;
(14) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и(14) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q 4 is -CH- and
- 13 047363- 13 047363
Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор; и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н или Me, тогда R4 не может представлять собой циклопропил; и (15) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -CH2-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 оба представляют собой хлор или метил; и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н или Me, тогда R4 не может представлять собой изопропил.Q5 represents nitrogen; L a represents -O-; Q7 is -CH-; R6 and R7 are chlorine; and HD is a moiety of formula (VI) wherein R 10 is H or Me, then R 4 cannot be cyclopropyl; and (15) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q 4 is -CH- and Q5 is nitrogen; L a represents -CH2-; Q7 is -CH-; R6 and R7 are both chlorine or methyl; and HD is a moiety of formula (VI) wherein R 10 is H or Me, then R 4 cannot be isopropyl.
В некоторых вариантах осуществления когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH-, и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CH2CN или -CbC’H; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 представляют собой хлор, тогда R4 не может представлять собой изопропил.In some embodiments, when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CH- and Q5 is nitrogen; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents -CH2CN or -CbC'H; Q7 is -CH- and R6 and R7 are chlorine, then R4 cannot be isopropyl.
В другом аспекте в данном документе раскрыты соединения формулы (I') (Г) TL-La-CE-HD или его стереоизомер, или таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:In another aspect, disclosed herein are compounds of formula (I') (D) TL-L a -CE-HD, or a stereoisomer or tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, amide, or ester, wherein:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):i) TL is a fragment of formula (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) or (IIId):
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;wherein each of Q1, Q2, Q3 , Q4 , Q5 , Q6 and Q8 is independently nitrogen or -CR b -, wherein each R b is independently hydrogen, halogen or lower alkyl;
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;R 1 is an optionally replaced alkyl, an optionally replaced non -armed carbocyclic group, an optionally replaced arial group, an optionally replaced heterocyclic group, an optionally replaced heteroaric group, an optionally replaced (carbocyclical) alcoholic group, an optionally detected arallit group, not mandatory Alquille) Alkyle group, an optionally substituted (heteroaryl)alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C-carboxy or O-carboxy group, -CN, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R2 is hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, or CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;R 3 represents hydrogen or lower alkyl;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; иR 4 represents an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted (carbocyclic)alkyl group, optionally substituted aralkyl group, optionally substituted (heterocycloalkyl) )an alkyl group, an optionally substituted (heteroaryl)alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure; And
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; илиR5 is hydroxy, NH2, alkylamino, alkanoylamino or alkylsulfonylamino; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; илиR4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted heteroaryl group; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца;R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 7 to 11-membered, optionally substituted spirocyclic ring or a 7 to 11-membered, optionally substituted spiroheterocyclic ring;
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил; иAlk represents hydrogen or optionally substituted alkyl; And
R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и циклоалкила; или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и циклоалкила; или бициклическую кольцевуюR11 represents an aryl group, optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen and cycloalkyl; or a heteroaryl group optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen and cycloalkyl; or bicyclic ring
- 14 047363 систему; или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему; ii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)- 14 047363 system; or a bicyclic heterocyclic ring system; ii) CE is a fragment of formula (IV)
(IV) r8 где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;(IV) r 8 wherein each of R6 and R7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl or cyclopropyl;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R 8 is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;optionally R7 and R8 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 4-, 5- or 6-membered non-aromatic carbocyclic, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring Q7 is nitrogen or -CR c - where R c is is hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
iii) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):iii) HD is a fragment of formula (V) or (VI):
(V) R9 (VI) где R9 выбран из водорода, -(C(Rd)2)n-C(Rd)3, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, -(C(Rd)2)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C (R ) ). -C C-R , -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rd)2).-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;(V) R 9 (VI) where R9 is selected from hydrogen, -(C(Rd)2)nC(Rd)3, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rd)2)nN( Rd)2, -(C(Rd)2)nS(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C (R ) ). -C CR , -(C(Rd)2) n -C(=O)-ORd, -(C(Rd) 2 ).-HeAr or -(C(Rd) 2 )nC(=O)-N( Rd) 2 ;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;each R d independently represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl;
каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2;each q is independently selected from 0, 1 or 2;
каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;each n is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
HeAr представляет собой 5- или 6-членный гетероарил;HeAr is a 5- or 6-membered heteroaryl;
R10 представляет собой водород или -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил; и (iv) La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)z-; кислород; серу или -NRa-;R 10 represents hydrogen or -C(Re) 3 where each R e independently represents hydrogen, halogen or optionally substituted lower alkyl; and (iv) L a independently represents a bond; -(C(R a ) 2 ) z -; oxygen; sulfur or -NR a -;
где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил и z равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; при условии, что:wherein each R a is independently hydrogen or lower alkyl and z is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; provided that:
(1) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4, Q5 и Q6 представляют собой -CHи R4 представляет собой необязательно замещенную C’i-CR-алкильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой Н или -CN; и Q7 представляет собой -CH-, тогда R5 не может представлять собой гидрокси;(1) when TL is a moiety of formula (IIIa) wherein Q 4 , Q 5 and Q 6 are -CH and R 4 is an optionally substituted C'i-CR alkyl group, an optionally substituted sulfamoyl group or an optionally substituted carbamoyl group; HD is a moiety of formula (V) wherein R9 is H or -CN; and Q7 is -CH-, then R5 cannot be hydroxy;
(2) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-, R1 представляют собой -CH3 и R2 представляет собой водород; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород; Q7 представляет собой -CH-; R6 представляет собой галоген или метил и R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать пятичленную гетероарильную группу;(2) when TL is a moiety of formula (IIa) wherein Q 1 , Q2 and Q3 are -CH-, R 1 is -CH3 and R2 is hydrogen; HD is a moiety of formula (V) wherein R9 is hydrogen; Q7 is -CH-; R6 is halogen or methyl and R7 and R8 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5-membered non-aromatic carbocyclic ring, then R4 and R5 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, cannot form a five-membered heteroaryl group;
(3) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой азот, Q5 и Q6 представляют собой -CH- и R5 представляет собой -ОН; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; La представляет собой -CH2-, тогда R4 не может представлять собой циклогексил, циклогептил, изопропил или необязательно замещенный бензол;(3) when TL is a moiety of formula (IIIa) wherein Q4 is nitrogen, Q5 and Q6 are -CH- and R5 is -OH; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents -CN; Q7 is -CH-; L a represents -CH2-, then R 4 cannot represent cyclohexyl, cycloheptyl, isopropyl or optionally substituted benzene;
(4) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород, -CN или -СО2Н; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 независимо представляют собой галоген или метил или R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 не может представлять собой изопропил или 2-гидрокси-1-метилэтил;(4) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CH- and Q5 is nitrogen; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents hydrogen, -CN or -CO2H; Q7 is -CH- and R6 and R7 are independently halogen or methyl or R7 and R8 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered non-aromatic carbocyclic ring, then R4 cannot represent isopropyl or 2-hydroxy-1-methylethyl;
(5) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CRc- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; Q7 представляет собой -CH- и La представляет собой -О-, тогда:(5) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CRc- and Q5 is nitrogen; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represent -CN; Q7 is -CH- and L a is -O-, then:
(a) ни один из R6, R7 и R8 не может представлять собой дейтерий;(a) none of R 6 , R 7 and R 8 may be deuterium;
- 15 047363 (b) Q4 не может представлять собой -CD-, где D представляет собой дейтерий; и (c) R4 не может представлять собой трех- или пятичленное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более атомами галогена; неароматический (карбоциклический)алкил, необязательно замещенный метилом или гидрокси; (1Н-пиразол-4-ил)метил; (3-метилизоксазол-5-ил)метил; фенил; бензил, необязательно замещенный метилом, галогеном, гидрокси или метокси; фенэтил, необязательно замещенный галогеном; С-^-алкил, необязательно замещенный от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, гидроксила и дейтерия; (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил; или 3- или 5членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный бензилом;- 15 047363 (b) Q 4 cannot represent -CD-, where D represents deuterium; and (c) R 4 may not be a three- or five-membered cycloalkyl ring, optionally substituted with one or more halogen atoms; non-aromatic (carbocyclic)alkyl, optionally substituted with methyl or hydroxy; (1H-pyrazol-4-yl)methyl; (3-methylisoxazol-5-yl)methyl; phenyl; benzyl, optionally substituted with methyl, halogen, hydroxy or methoxy; phenethyl, optionally substituted with halogen; C-^-alkyl, optionally substituted with one to six substituents selected from halogen, hydroxyl and deuterium; (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl; or 3- or 5-membered heterocycloalkyl, optionally substituted with benzyl;
(6) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где (i) Q4 и Q5 представляют собой азот, (ii) Q4 и Q5 представляют собой -CRb- или (iii) Q4 представляет собой азот и Q5 представляют собой -CRc-; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN и Q7 представляют собой -CH-; тогда R4 не может представлять собой -CH(CH3)2 или -CH(CD3)2;(6) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein (i) Q 4 and Q 5 are nitrogen, (ii) Q 4 and Q5 are -CR b - or (iii) Q 4 is nitrogen and Q5 are -CRc-; HD is a moiety of formula (V) wherein R 9 is -CN and Q7 is -CH-; then R 4 cannot be -CH(CH 3 ) 2 or -CH(CD 3 ) 2 ;
(7) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 и Q6 представляют собой азот и R4 представляет собой изопропил; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляют собой -CH-; тогда R5 не может представлять собой -NH2 или -NHCH3;(7) when TL is a moiety of formula (IIIa) wherein Q4 is -CH-, Q5 and Q6 are nitrogen, and R4 is isopropyl; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represent -CN; and Q 7 are -CH-; then R 5 cannot be -NH 2 or -NHCH 3 ;
(8) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH- и HD представляет собой фрагмент формулы (V), тогда R9 не может представлять собой метил;(8) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CH- and Q5 is nitrogen; L a represents -O-; Q7 is -CH- and HD is a fragment of formula (V), then R 9 cannot be methyl;
(9) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 представляет собой азот и R4 представляет собой изопропил; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH- и HD представляет собой фрагмент формулы (V), тогда R9 не может представлять собой изопропил;(9) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CH-, Q5 is nitrogen and R4 is isopropyl; L a represents -O-; Q7 is -CH- and HD is a fragment of formula (V), then R 9 cannot be isopropyl;
(10) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2, и Q3 представляют собой -CH-; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 независимо представляют собой хлор или трифторметил и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN или метил, тогда R1 не может представлять собой изопропил, 4-тетрагидропиранил или -C(O)NH2;(10) when TL is a moiety of formula (IIa) wherein Q 1 , Q 2 , and Q 3 are -CH-; L a represents -O-; Q7 is -CH-; R6 and R7 are independently chlorine or trifluoromethyl and HD is a fragment of formula (V) where R9 is -CN or methyl, then R1 cannot be isopropyl, 4-tetrahydropyranyl or -C(O) NH2 ;
(11) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1 и Q2 представляют собой -CH- и Q3 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN, тогда R1 не может представлять собой изопропил;(11) when TL is a moiety of formula (IIa) wherein Q 1 and Q 2 are -CH- and Q 3 is nitrogen; L a represents -O-; Q 7 represents -CH-; R 6 and R 7 are chlorine and HD is a fragment of formula (V) where R 9 is -CN, then R 1 cannot be isopropyl;
(12) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIb), где Q1, Q2, и Q3 представляют собой -CH-; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор и HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN, тогда R1 не может представлять собой изопропил;(12) when TL is a moiety of formula (IIb) wherein Q1, Q2, and Q3 are -CH-; La represents -O-; Q7 is -CH-; R6 and R7 are chlorine and HD is a moiety of formula (V) where R9 is -CN, then R1 cannot be isopropyl;
(13) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н, Me, Et, изопропил, -CH2CF3 или -CH2CHF2, тогда R4 не может представлять собой ^-^-алкил или C1 -^-гидроксиалкил;(13) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CH- and Q5 is nitrogen; La represents -O-; Q7 is -CH-; R6 and R7 are chlorine and HD is a moiety of formula (VI) where R10 is H, Me, Et, isopropyl, -CH2CF3 or -CH2CHF2, then R4 cannot be ^-^-alkyl or C 1 - ^-hydroxyalkyl;
(14) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -О-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 представляют собой хлор и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н или Me, тогда R4 не может представлять собой циклопропил;(14) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q 4 is -CH- and Q 5 is nitrogen; L a represents -O-; Q 7 represents -CH-; R 6 and R 7 are chlorine and HD is a moiety of formula (VI) where R10 is H or Me, then R4 cannot be cyclopropyl;
(15) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; La представляет собой -CH2-; Q7 представляет собой -CH-; R6 и R7 оба представляют собой хлор или метил и HD представляет собой фрагмент формулы (VI), где R10 представляет собой Н или Me, тогда R4 не может представлять собой изопропил; и (16) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CH2CN или -СУСН; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 представляют собой хлор, тогда R4 не может представлять собой изопропил.(15) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CH- and Q5 is nitrogen; La represents -CH2-; Q7 is -CH-; R6 and R7 are both chlorine or methyl and HD is a moiety of formula (VI) where R10 is H or Me, then R4 cannot be isopropyl; and (16) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q 4 is -CH- and Q 5 is nitrogen; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents -CH2CN or -SUCH; Q7 is -CH- and R6 and R7 are chlorine, then R4 cannot be isopropyl.
В другом аспекте в данном документе раскрыты соединения формулы (I') (Г) TL-La-CE-HD или его стереоизомер, или таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:In another aspect, disclosed herein are compounds of formula (I') (D) TL-L a -CE-HD, or a stereoisomer or tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, amide, or ester, wherein:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):i) TL is a fragment of formula (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) or (IIId):
- 16 047363- 16 047363
(Ulb) (111c) (IIId) где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;(Ulb) (111c) (IIId) wherein each of Q1, Q2, Q3 , Q4, Q5, Q6 and Q8 is independently nitrogen or -CRb-, wherein each Rb is independently hydrogen, halogen or lower alkyl;
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;R 1 is an optionally replaced alkyl, an optionally replaced non -armed carbocyclic group, an optionally replaced arial group, an optionally replaced heterocyclic group, an optionally replaced heteroaric group, an optionally replaced (carbocyclical) alcoholic group, an optionally detected arallit group, not mandatory Alquille) Alkyle group, an optionally substituted (heteroaryl)alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C-carboxy or O-carboxy group, -CN, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R2 is hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, or CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;R 3 represents hydrogen or lower alkyl;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; иR 4 represents an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted (carbocyclic)alkyl group, optionally substituted aralkyl group, optionally substituted (heterocycloalkyl) )an alkyl group, an optionally substituted (heteroaryl)alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure; And
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; илиR5 is hydroxy, NH2, alkylamino, alkanoylamino or alkylsulfonylamino; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted heteroaryl group; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца;R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 7 to 11-membered, optionally substituted spirocyclic ring or a 7 to 11-membered, optionally substituted spiroheterocyclic ring;
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;Alk represents hydrogen or optionally substituted alkyl;
R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и циклоалкила; или бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы;R 11 represents an aryl group, optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, halogen and cycloalkyl; or a bicyclic ring system containing aromatic or saturated rings; or a bicyclic heterocycle containing aromatic or saturated ring systems;
ii) CE представляет собой фрагмент формулы (IV)ii) CE is a fragment of formula (IV)
(IV) r8 где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;(IV) r 8 wherein each of R 6 and R 7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl, or cyclopropyl;
R5 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R5 is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;optionally R 7 and R 8 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 4-, 5-, or 6-membered non-aromatic carbocyclic, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl ring Q7 is nitrogen or -CRc-, where Rc is hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
- 17 047363 iii) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):- 17 047363 iii) HD is a fragment of formula (V) or (VI):
где R9 выбран из водорода, -(C(Rdh)n-C(Rd)3, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, -(C(Rdh)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)n-C-C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rdh)n-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;where R9 is selected from hydrogen, -(C(Rdh)nC(Rd)3, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rd)2)nN(Rd)2, -(C(Rdh) nS(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2) n -CC-Rd, -(C(Rd)2) n -C(=O)-ORd , -(C(Rdh)n-HeAr or -(C(Rd)2)nC(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;each Rd independently represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl;
каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2;each q is independently selected from 0, 1 or 2;
каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;each n is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
HeAr представляет собой 5- или 6-членный гетероарил;HeAr is a 5- or 6-membered heteroaryl;
R10 представляет собой водород или -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил; иR 10 represents hydrogen or -C(Re) 3 where each Re independently represents hydrogen, halogen or optionally substituted lower alkyl; And
La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)z-; кислород; серу; или -NRa-; где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил и z равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;L a independently represents a bond; -(C(R a )2)z-; oxygen; sulfur; or -NRa-; wherein each Ra is independently hydrogen or lower alkyl and z is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
при условии, что:provided that:
(1) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4, Q5 и Q6 представляют собой -CHи R4 представляет собой необязательно замещенную C'i-C'3-а.лки.льную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой Н или -CN; и Q7 представляют собой -CH-, тогда R5 не может представлять собой гидрокси;(1) when TL is a moiety of formula (IIIa) wherein Q4 , Q5 and Q6 are -CH and R4 is an optionally substituted C'i-C'3-alkyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, or an optionally substituted sulfamoyl group a substituted carbamoyl group; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents H or -CN; and Q 7 are -CH-, then R 5 cannot be hydroxy;
(2) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-, R1 представляет собой -CH3 и R2 представляет собой водород; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород; Q7 представляет собой -CH-; R6 представляет собой галоген или метил и R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать пятичленную гетероарильную группу;(2) when TL is a moiety of formula (IIa) wherein Q 1 , Q 2 and Q 3 are -CH-, R 1 is -CH 3 and R 2 is hydrogen; HD is a moiety of formula (V) wherein R 9 is hydrogen; Q 7 represents -CH-; R6 is halogen or methyl and R7 and R8 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5-membered non-aromatic carbocyclic ring, then R4 and R5 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, do not can form a five-membered heteroaryl group;
(3) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой азот, Q5 и Q6 представляют собой -CH- и R5 представляет собой -ОН; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; La представляет собой -CH2-, тогда R4 не может представлять собой циклогексил, циклогептил, изопропил или необязательно замещенный бензол;(3) when TL is a moiety of formula (IIIa) wherein Q4 is nitrogen, Q5 and Q6 are -CH- and R5 is -OH; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents -CN; Q 7 represents -CH-; La is -CH2-, then R4 cannot be cyclohexyl, cycloheptyl, isopropyl or optionally substituted benzene;
(4) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород, -CN или -СО2Н; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 независимо представляют собой галоген или метил или R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 не может представлять собой изопропил или 2-гидрокси-1-метилэтил;(4) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CH- and Q5 is nitrogen; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents hydrogen, -CN or -CO 2 H; Q 7 represents -CH- and R6 and R 7 independently represent halogen or methyl or R 7 and R 8 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered non-aromatic carbocyclic ring, then R4 cannot represent isopropyl or 2-hydroxy-1-methylethyl;
(5) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CRc- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; и La представляет собой -О-, тогда:(5) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CRc- and Q5 is nitrogen; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represent -CN; Q 7 represents -CH-; and L a represents -O-, then:
(a) ни один из R6, R7 и R8 не может представлять собой дейтерий;(a) none of R 6 , R 7 and R 8 may be deuterium;
(b) Q4 не может представлять собой -CD-, где D представляет собой дейтерий;(b) Q4 cannot be -CD- where D is deuterium;
(c) R4 не может представлять собой 3-5-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более галогенами; C1-C4 алкил, необязательно замещенный от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, гидроксила и дейтерия; или 3- или 5-членный гетероциклоалкил;(c) R4 may not be a 3-5 membered cycloalkyl ring, optionally substituted with one or more halogens; C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted with one to six substituents selected from halogen, hydroxyl and deuterium; or 3- or 5-membered heterocycloalkyl;
(6) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где (i) Q4 и Q5 представляют собой азот, (ii) Q4 и Q5 представляют собой -CRb- или (iii) Q4 представляет собой азот, и Q5 представляют собой -CRc-; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляют собой -CH-; тогда R4 не может представлять собой -CH(CH3)2 или -CH(CD3)2; и (7) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 и Q6 представляют собой азот, и R4 представляет собой изопропил; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляют собой -CH-; тогда R5 не может представлять собой -NH2 или -NHCH3.(6) when TL is a fragment of formula (IIIb) wherein (i) Q4 and Q 5 are nitrogen, (ii) Q4 and Q 5 are -CR b - or (iii) Q4 is nitrogen, and Q 5 are -CRc-; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represent -CN; and Q 7 are -CH-; then R4 cannot be -CH(CH 3 ) 2 or -CH(CD 3 ) 2 ; and (7) when TL is a moiety of formula (IIIa) wherein Q4 is -CH-, Q5 and Q6 are nitrogen, and R4 is isopropyl; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represent -CN; and Q 7 are -CH-; then R5 cannot be -NH2 or -NHCH3.
В некоторых вариантах осуществления когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CH2CN или -С CH; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 представляют собой хлор, тогда R4 не может представлять собой изопропил.In some embodiments, when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CH- and Q5 is nitrogen; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents -CH2CN or -CCH; Q 7 is -CH- and R6 and R 7 are chlorine, then R 4 cannot be isopropyl.
В другом аспекте в данном документе раскрыты соединения формулы (I')In another aspect, this document discloses compounds of formula (I')
- 18 047363 или его стереоизомер, или таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где:- 18 047363 or its stereoisomer, or tautomer, or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, amide or ester, where:
i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):i) TL is a fragment of formula (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) or (IIId):
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;wherein each of Q1, Q2, Q3 , Q4 , Q5, Q6 and Q8 is independently nitrogen or -CRb-, wherein each Rb is independently hydrogen, halogen or lower alkyl;
R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;R1 is a hydrogen that is not necessarily replaced by a non -instrumental carbocyclic group, an optionally replaced arial group, an optionally replaced heterocyclic group, an optionally replaced heteroaric group, an optionally replaced (carbocyclical) alcoholic group, an optionally detected arallit group, which is not mandatory Alquille) Alkyle Group , an optionally substituted (heteroaryl)alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C-carboxy or O-carboxy group, -CN, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure ;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R 2 represents hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl or CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;R 3 represents hydrogen or lower alkyl;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; иR 4 represents an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted (carbocyclic)alkyl group, optionally substituted aralkyl group, optionally substituted (heterocycloalkyl) )an alkyl group, an optionally substituted (heteroaryl)alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure; And
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; илиR5 is hydroxy, NH2, alkylamino, alkanoylamino or alkylsulfonylamino; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; или R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted heteroaryl group; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца; R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 7 to 11-membered, optionally substituted spirocyclic ring or a 7 to 11-membered, optionally substituted spiroheterocyclic ring;
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;Alk represents hydrogen or optionally substituted alkyl;
Rn представляет собой арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и циклоалкила; или бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы;Rn represents an aryl group, optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, halogen and cycloalkyl; or a bicyclic ring system containing aromatic or saturated rings; or a bicyclic heterocycle containing aromatic or saturated ring systems;
ii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)ii) CE is a fragment of formula (IV)
где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;wherein each of R 6 and R 7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl, or cyclopropyl;
R5 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R 5 is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное неароматическое карбоциклическое, гетероциклоалкильное, арильное или гетероаoptionally R 7 and R 8 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a 4-, 5- or 6-membered non-aromatic carbocyclic, heterocycloalkyl, aryl or heteroa
- 19 047363 рильное кольцо;- 19 047363 rile ring;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;Q7 is nitrogen or -CRc-, where Rc is hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
iii) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):iii) HD is a fragment of formula (V) or (VI):
где R9 Выбран ИЗ ВОДОрОДа, -(C(Rd)2)n-C(Rd)3, -(C(Rdh)n-ORd, -(CXRbVNCRb,where R 9 SELECTED FROM HYDROGEN, -(C(R d )2) n -C(R d )3, -(C(Rdh)n-ORd, -(CXRbVNCRb,
-(C(Rd)2)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)n-C-C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rd)2)n-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;-(C(Rd)2)nS(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(R d )2)nCC-Rd, -(C(Rd)2)nC( =O)-ORd, -(C(Rd)2)n-HeAr or -(C(Rd)2)nC(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил; каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2;each Rd independently represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl; each q is independently selected from 0, 1 or 2;
каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;each n is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
HeAr представляет собой 5- или 6-членный гетероарил;HeAr is a 5- or 6-membered heteroaryl;
R10 представляет собой водород или -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил; и (iv) La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)z-; кислород; серу или -NRa-; где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил; и z равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;R 10 represents hydrogen or -C(R e ) 3 where each Re independently represents hydrogen, halogen or optionally substituted lower alkyl; and (iv) L a independently represents a bond; -(C(R a ) 2 ) z -; oxygen; sulfur or -NR a -; wherein each R a is independently hydrogen or lower alkyl; and z is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
при условии, что:provided that:
(1) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4, Q5 и Q6 представляют собой -CHи R4 представляет собой необязательно замещенную C1-C3-αлkильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой Н или -CN; и Q7 представляют собой -CH-, тогда R5 не может представлять собой гидрокси;(1) when TL is a fragment of formula (IIIa) wherein Q 4 , Q 5 and Q 6 represent -CH and R 4 represents an optionally substituted C 1 -C 3 -alkyl group, an optionally substituted sulfamoyl group or an optionally substituted carbamoyl group; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents H or -CN; and Q7 are -CH-, then R5 cannot be hydroxy;
(2) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), где Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-, R1 представляют собой -CH3 и R2 представляет собой водород; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород; Q7 представляет собой -CH-; R6 представляет собой галоген или метил; и R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, не могут образовывать пятичленную гетероарильную группу;(2) when TL is a moiety of formula (IIa) wherein Q1, Q2 and Q3 are -CH-, R1 is -CH3 and R2 is hydrogen; HD is a moiety of formula (V) wherein R 9 is hydrogen; Q 7 represents -CH-; R 6 represents halogen or methyl; and R7 and R8 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered non-aromatic carbocyclic ring, then R4 and R5 taken together with the carbon atoms to which they are attached cannot form a five-membered heteroaryl group;
(3) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой азот, Q5 и Q6 представляют собой -CH- и R5 представляет собой -ОН; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой -CN; Q7 представляет собой -CH-; La представляет собой -CH2-, тогда R4 не может представлять собой циклогексил, циклогептил, изопропил или необязательно замещенный бензол;(3) when TL is a moiety of formula (IIIa) wherein Q4 is nitrogen, Q5 and Q6 are -CH- and R5 is -OH; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents -CN; Q 7 represents -CH-; L a represents -CH 2 - then R 4 cannot represent cyclohexyl, cycloheptyl, isopropyl or optionally substituted benzene;
(4) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CH- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляет собой водород, -CN, -CH2CN, -C+CH или -СО2Н; Q7 представляет собой -CH- и R6 и R7 независимо представляют собой галоген или метил или R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное неароматическое карбоциклическое кольцо, тогда R4 не может представлять собой изопропил или 2-гидрокси-1-метилэтил;(4) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CH- and Q5 is nitrogen; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represents hydrogen, -CN, -CH2CN, -C+CH or -CO 2 H; Q7 is -CH- and R6 and R7 are independently halogen or methyl or R7 and R8 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a 5 membered non-aromatic carbocyclic ring then R4 cannot be isopropyl or 2 -hydroxy-1-methylethyl;
(5) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где Q4 представляет собой -CRc- и Q5 представляет собой азот; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; Q7 представляет собой -CH- и La представляет собой -О-, тогда:(5) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein Q4 is -CRc- and Q5 is nitrogen; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represent -CN; Q7 is -CH- and L a is -O-, then:
(a) ни один из R6, R7 и R8 не может представлять собой дейтерий;(a) none of R 6 , R 7 and R 8 may be deuterium;
(b) Q4 не может представлять собой -CD-, где D представляет собой дейтерий; и (c) R4 не может представлять собой 3-5-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более галогенами; C1-C4-αлkил, необязательно замещенный от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, гидроксила и дейтерия; или 3- или 5-членный гетероциклоалкил;(b) Q 4 cannot be -CD-, where D is deuterium; and (c) R4 may not be a 3-5 membered cycloalkyl ring, optionally substituted with one or more halogens; C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted with one to six substituents selected from halogen, hydroxyl and deuterium; or 3- or 5-membered heterocycloalkyl;
(6) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb), где (i) Q4 и Q5 представляют собой азот, (ii) Q4 и Q5 представляют собой -CRb- или (iii) Q4 представляет собой азот, и Q5 представляют собой -CRc-; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляют собой -CH-; тогда R4 не может представлять собой -CH(CH3)2 или -CH(CH3)2; и (7) когда TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa), где Q4 представляет собой -CH-, Q5 и Q6 представляют собой азот и R4 представляет собой изопропил; HD представляет собой фрагмент формулы (V), где R9 представляют собой -CN; и Q7 представляет собой -CH-; тогда R5 не может пред(6) when TL is a moiety of formula (IIIb) wherein (i) Q4 and Q5 are nitrogen, (ii) Q4 and Q5 are -CRb-, or (iii) Q4 is nitrogen and Q5 are -CRc-; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represent -CN; and Q7 are -CH-; then R4 cannot be -CH(CH 3 ) 2 or -CH(CH 3 ) 2 ; and (7) when TL is a moiety of formula (IIIa) wherein Q4 is -CH-, Q5 and Q6 are nitrogen, and R4 is isopropyl; HD is a fragment of formula (V), where R 9 represent -CN; and Q7 is -CH-; then R 5 cannot
- 20 047363 ставлять собой -NH2 или -NHCH3.- 20 047363 set as -NH2 or -NHCH3.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId);In some embodiments, a compound of formula (I') TL is a fragment of formula (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) or (IIId);
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;wherein each of Q1, Q2, Q3 , Q4, Q5, Q6 and Q8 , independently represents nitrogen or -CR b -, where each R b independently represents hydrogen, halogen or lower alkyl;
R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;R1 is an optionally replaced alkyl, not necessarily replaced by a non -armed carbocyclic group, an optionally replaced arial group, an optional heterocyloal group, an optionally replaced heteroiric group, an optionally replaced (carbocyclical) alkyl group, an optionally noticeable arallit group, which is not necessarily noticeable (heterocyl ) the alcoholic group, optional a substituted (heteroaryl)alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C-carboxy or O-carboxy group, -CN, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R 2 represents halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl or CN;
R3 представляет собой водород;R 3 represents hydrogen;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; иR 4 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted (carbocyclic)alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl group, an optionally substituted (heteroaryl)alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted carbamoyl group, or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure; And
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино;R 5 represents hydroxy, NH 2 , alkylamino, alkanoylamino or alkylsulfonylamino;
или R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; илиor R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, or an optionally substituted heteroaryl group; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца; иR4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 7 to 11-membered, optionally substituted spirocyclic ring or a 7 to 11-membered, optionally substituted spiroheterocyclic ring; And
Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;Alk represents hydrogen or optionally substituted alkyl;
СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)CE is a fragment of formula (IV)
где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;wherein each of R6 and R7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl, or cyclopropyl;
R5 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R5 is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;Q7 is nitrogen or -CRc-, where Rc is hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):HD is a fragment of formula (V) or (VI):
- 21 047363- 21 047363
где R9 выбран из -NH2, -CN, -CH2-S-CH3 или -CH2-S(=O)2-CH3;where R 9 is selected from -NH2, -CN, -CH2-S-CH3 or -CH 2 -S(=O)2-CH 3 ;
R10 представляет собой -CH3;R 10 represents -CH3;
La представляет собой кислород или -CH2-.L a represents oxygen or -CH2-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'):In some embodiments, compounds of formula (I'):
TL представляет собой фрагмент формулы (IIa)TL is a fragment of formula (IIa)
HD представляет собой фрагмент формулы (V)HD is a fragment of formula (V)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIa)In some embodiments, a compound of formula (I'): TL is a moiety of formula (IIa)
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)HD is a fragment of formula (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIb)In some embodiments, a compound of formula (I'): TL is a moiety of formula (IIb)
HD представляет собой фрагмент формулы (V)HD is a fragment of formula (V)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIb)In some embodiments, a compound of formula (I'): TL is a moiety of formula (IIb)
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)HD is a fragment of formula (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa)In some embodiments, a compound of formula (I'): TL is a moiety of formula (IIIa)
- 22 047363- 22 047363
HD представляет собой фрагмент формулы (V)HD is a fragment of formula (V)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIIa):In some embodiments, a compound of formula (I'): TL is a fragment of formula (IIIa):
r4 'r 4 '
(Ша) Rs(Sha) R s
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)HD is a fragment of formula (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb)In some embodiments, a compound of formula (I'): TL is a moiety of formula (IIIb)
HD представляет собой фрагмент формулы (V)HD is a fragment of formula (V)
где R9 выбран из водорода, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rdh)n-N(Rd)2, -(C(Rd)2)„-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)„-C C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rd)2)n-HeAr или -(C(Rd)2)„-C(=O)-N(Rd)2;where R9 is selected from hydrogen, -(C(Rd)2)n-ORd, -(C(Rdh)nN(Rd)2, -(C(Rd)2)„-S(=O)qRd, -(C (Rd)2)„-C C-Rd, -(C(Rd)2)nC(=O)-ORd, -(C(Rd)2)n-HeAr or -(C(R d )2)„ -C(=O)-N( Rd )2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный С1-С5-алкил;each R d independently represents hydrogen or optionally substituted C1-C5 alkyl;
каждый q независимо равно 0 или 2;each q is independently equal to 0 or 2;
каждый n независимо равно 0 или 1.each n is independently 0 or 1.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'):In some embodiments, compounds of formula (I'):
TL представляет собой фрагмент формулы (IIIb)TL is a fragment of formula (IIIb)
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)HD is a fragment of formula (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIIc)In some embodiments, a compound of formula (I'): TL is a moiety of formula (IIIc)
HD представляет собой фрагмент формулы (V)HD is a fragment of formula (V)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIIc)In some embodiments, a compound of formula (I'): TL is a moiety of formula (IIIc)
- 23 047363- 23 047363
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)HD is a fragment of formula (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIId)In some embodiments, a compound of formula (I'): TL is a moiety of formula (IIId)
HD представляет собой фрагмент формулы (V)HD is a fragment of formula (V)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (IIId)In some embodiments, a compound of formula (I'): TL is a moiety of formula (IIId)
HD представляет собой фрагмент формулы (VI)HD is a fragment of formula (VI)
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'): TL представляет собой фрагмент формулы (II)In some embodiments, a compound of formula (I'): TL is a moiety of formula (II)
где каждый из Q1, Q2 и Q3 независимо представляет собой азот или -CR|,-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;wherein each of Q1, Q2 and Q3 is independently nitrogen or -CR|,-, wherein each Rb is independently hydrogen, halogen or lower alkyl;
R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбокси группу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;R1 is an optionally replaced alkyl, not necessarily replaced by a non -armed carbocyclic group, an optionally replaced arial group, an optional heterocyloal group, an optionally replaced heteroiric group, an optionally replaced (carbocyclical) alkyl group, an optionally noticeable arallit group, which is not necessarily noticeable (heterocyl ) the alcoholic group, optional a substituted (heteroaryl)alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C-carboxy or O-carboxy group, -CN, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R 2 represents halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl or CN;
R3 представляет собой водород; СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)R3 represents hydrogen; CE is a fragment of formula (IV)
- 24 047363- 24 047363
(IV) Ra где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;(IV) R a where each of R6 and R7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl or cyclopropyl;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R 8 is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;Q 7 represents nitrogen or -CRc-, where Rc represents hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V)HD is a fragment of formula (V)
(V) R9 где R9 представляет собой водород, -CN, -NH2, -C(Rd)2-S-Rd, -C(Rd)2-S(=O)2Rd или -C C-Rd, где каждый Rd независимо представляет собой водород или низший алкил; и(V) R 9 where R9 is hydrogen, -CN, -NH2, -C(R d )2-SR d , -C(R d ) 2 -S(=O)2R d or -C CR d , where each Rd is independently hydrogen or lower alkyl; And
La представляет собой кислород или -CH2-.L a represents oxygen or -CH2-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой -CRb-, где каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.In some embodiments, the compounds of formula (I') Q1, Q2, Q3 and Q4 are -CRb-, wherein each Rb is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q1, Q2 и Q3 представляют собой -CH-.In some embodiments, the compounds of formula (I') Q1, Q2 and Q3 are -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q1 представляет собой -CH- и Q2 и Q3 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q2 представляет собой -CH- и Q1 и Q3 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q3 представляют собой -CH- и Q1 и Q2 представляют собой азот.In some embodiments of the compounds of formula (I'), Q 1 is -CH- and Q 2 and Q 3 are nitrogen. In some embodiments of the compounds of formula (I'), Q 2 is -CH- and Q1 and Q3 are nitrogen. In some embodiments, compounds of formula (I') Q3 are -CH- and Q1 and Q2 are nitrogen.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q1 представляет собой азот и Q2 и Q3 представляют собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q2 представляет собой азот и Q1 и Q3 представляют собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q3 представляет собой азот и Q1 и Q2 представляют собой -CH-.In some embodiments of the compounds of formula (I'), Q 1 is nitrogen and Q 2 and Q3 are -CH-. In some embodiments of the compounds of formula (I'), Q2 is nitrogen and Q1 and Q3 are -CH-. In some embodiments of the compounds of formula (I'), Q3 is nitrogen and Q1 and Q2 are -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q4, Q5 и Q6 представляют собой -CRb-, где каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q4, Q5, и Q6 представляют собой -CH-.In some embodiments, the compounds of formula (I') Q4, Q5 and Q 6 are -CR b -, wherein each R b is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl. In some embodiments, the compounds of formula (I') Q 4 , Q 5 , and Q 6 are -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q4 представляют собой -CH- и Q5 и Q6 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5 представляют собой -CH- и Q4 и Q6 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q6 представляют собой -CH- и Q4 и Q5 представляют собой азот.In some embodiments, the compounds of formula (I') Q4 are -CH- and Q5 and Q6 are nitrogen. In some embodiments, compounds of formula (I') Q 5 are -CH- and Q4 and Q6 are nitrogen. In some embodiments, compounds of formula (I') Q6 are -CH- and Q4 and Q5 are nitrogen.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q4 представляет собой азот и Q5 и Q6 представляют собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5 представляет собой азот и Q4 и Q6 представляют собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q6 представляет собой азот и Q4 и Q5 представляют собой -CH-.In some embodiments of the compounds of formula (I'), Q 4 is nitrogen and Q 5 and Q6 are -CH-. In some embodiments of the compounds of formula (I'), Q5 is nitrogen and Q4 and Q6 are -CH-. In some embodiments of the compounds of formula (I'), Q6 is nitrogen and Q4 and Q5 are -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q4 представляют собой -CH- и Q5 представляет собой азот.In some embodiments, compounds of formula (I') Q 4 are -CH- and Q 5 is nitrogen.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5 и Q6 представляют собой азот.In some embodiments, the compounds of formula (I') Q5 and Q6 are nitrogen.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5 представляет собой азот и Q8 представляют собой -CH-.In some embodiments, compounds of formula (I') Q 5 is nitrogen and Q 8 is -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5, Q6 и Q8 представляют собой -CRb-, где каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5, Q6 и Q8 представляют собой -CH-.In some embodiments, the compounds of formula (I') Q5, Q6 , and Q8 are -CRb-, wherein each Rb is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl. In some embodiments, the compounds of formula (I') Q 5 , Q 6 and Q 8 are -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q5 представляют собой -CH- и Q6 и Q8 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q6 представляют собой -CH, и Q5 и Q8 представляют собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q8 представляют собой -CH- и Q5 и Q6 представляют собой азот.In some embodiments, compounds of formula (I') Q5 are -CH- and Q6 and Q8 are nitrogen. In some embodiments, compounds of formula (I') Q 6 are -CH, and Q5 and Q8 are nitrogen. In some embodiments, compounds of formula (I') Q 8 are -CH- and Q 5 and Q 6 are nitrogen.
- 25 047363- 25 047363
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу и необязательно замещенную С-карбоксильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') по меньшей мере один атом углерода перечисленных алкильных фрагментов является перфторированным. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') алкил замещен циклоалкилом или арилом. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') циклоалкил выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклопентила и циклогексила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') арил представляет собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') карбоциклическая группа представляет собой циклогексан или циклопентан. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') арильная группа представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') С-карбоксигруппа представляет собой фрагмент формулы -C(=O)-O-R, где R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутил, изобутила и третбутила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted C-carboxyl group. In some embodiments of the compound of formula (I'), the alkyl is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and tert-butyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), at least one carbon atom of the listed alkyl moieties is perfluorinated. In some embodiments of the compound of formula (I'), the alkyl is substituted with cycloalkyl or aryl. In some embodiments of the compound of formula (I'), the cycloalkyl is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), aryl is optionally substituted phenyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), the carbocyclic group is cyclohexane or cyclopentane. In some embodiments of the compound of formula (I'), the aryl group is phenyl. In some embodiments of a compound of formula (I'), the C-carboxy group is a moiety of the formula -C(=O)-O-R, wherein R is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and tert-butyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, С1-С6-алкил, неароматическую C3-C12-карбоциклическую группу, C6-C10-арильную группу, 3-6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5- или 10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, (карбоциклическую)алкильную группу, аралкильную группу, (гетероциклоалкил)алкильную группу, (гетероарил)алкильную группу, аминогруппу, С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN или карбамоильную группу; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, оксо, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C.'i-C.'6-алкокси. С.'6-С'|О-;-1Рилкокси. С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 1 is hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl, a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic group, a C 6 -C 10 aryl group, a 3-6 membered heterocycloalkyl group, containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5- or 10-membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a (carbocyclic)alkyl group, an aralkyl group, (heterocycloalkyl)alkyl group, (heteroaryl)alkyl group, amino group, C-carboxy or O-carboxy group, -CN or carbamoyl group; and R1 is optionally substituted with one to five R k independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, oxo, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C.'iC. '6-alkoxy. WITH.' 6 -С'| O -;-1Rilkoxy. C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10-membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой -CN.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 1 is hydrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 1 is -CN.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой С1-С6-алкил.In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is an optionally substituted C1- C6 alkyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R1 is C1- C6 alkyl, optionally substituted with one to five Rk independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C -carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of the compounds of formula (I'), R1 is C1- C6 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rk, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 1 is an optionally substituted non-aromatic carbocyclic group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic group, optionally substituted with one to five R k independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, halogen, amino, O-carboxy , C-carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkyl, C1-C 6 -haloalkyl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную арильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, амино, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 1 is an optionally substituted aryl group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is a C 6 -C 10 aryl group, optionally substituted with one to five R k independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, O-carboxy, C -carboxy, C-amido, N-amido, amino, C1-C 6 -alkyl, C1-C 6 -haloalkyl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероIn some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is an optionally substituted heterocycloalkyl group. In some embodiments of the compound of formula (I'), R1 is a 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, wherein the hetero
- 26 047363 циклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rk, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, C3-C9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила.- 26 047363 the cycloalkyl ring is optionally substituted with one to five R k independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, halogen, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную гетероарильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой 5- или 10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильная группа необязательно замещена от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C.'i-C.'6-алкила. C1-C6-гaлогенaлкилa, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is an optionally substituted heteroaryl group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is a 5- or 10-membered heteroaryl group containing one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, or nitrogen, wherein the heteroaryl group is optionally substituted with one to five R k , independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C.'iC.'6-alkyl. C 1 -C 6 -haloalkyl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C1 0 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой (циклопентил)С1-С6-алкил, (циклобутил)С1-С6-алкил, (циклопентил)С1-С6-алкил, (циклогексил)С1-С6-алкил, (циклогептил)С1-С6-алкил, (циклооктил)С1-С6-алкил или (циклононил)С1-С6-алкил, и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -СХ амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is an optionally substituted (carbocyclic)alkyl group. In some embodiments of the compound of formula (I'), R1 is (cyclopentyl)C1-C 6 -alkyl, (cyclobutyl)C1-C 6 -alkyl, (cyclopentyl)C1-C 6 -alkyl, (cyclohexyl)C1-C 6 -alkyl, (cycloheptyl)C1-C 6 -alkyl, (cyclooctyl)C1-C 6 -alkyl or (cyclononyl)C1-C 6 -alkyl, and R1 is optionally substituted with one to five R k independently selected from the group consisting from hydroxy, halogen, -CX amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, oxo, C1-C 6 -alkyl, C1-C 6 -haloalkyl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10-membered heteroaryl group containing from one up to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C1 0 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную аралкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rj представляет собой бензильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -СХ, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of Formula (I'), R1 is an optionally substituted aralkyl group. In some embodiments of a compound of formula (I'), Rj is a benzyl group, optionally substituted with one to five Rk independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CX, amino, O-carboxy, C-carboxy, C -amido, N-amido, C1-C 6 -alkyl, C1-C 6 -haloalkyl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C1 0 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl a group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -arila.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rk, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is an optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is a (heterocycloalkyl)alkyl group, optionally substituted with one to five R k independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, halogen, amino, O-carboxy, C-carboxy , C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkyl, C1-C 6 -haloalkyl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6- a member heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 - From 10 -arila.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -С^ амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is an optionally substituted (heteroaryl)alkyl group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is a (heteroaryl)alkyl group, optionally substituted with one to five Rk independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -C^ amino, O-carboxy, C- carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkyl, C1-C 6 -haloalkyl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6 -membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -From 10 -arila.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную аминогруппу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота,In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is an optionally substituted amino group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is an amino group, optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of C1- C6 alkyl, C1- C6 haloalkyl, C3 - C9 cycloalkyl , a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen ,
- 27 047363- 27 047363
С6-С10-арила, С-карбокси, С-амидо, ВО2)(С1-С6-алкила), -С(О)О(С1-С6-алкила), -С(О)О(С1-С6-галогеналкила), -С(О)О(С3-С9-циклоалкила), -С(О)О(3-6-членного гетероциклоалкила), -С(О)О(5-10-членного гетероарила) и -С(О)О(С6-С10-арила). В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляют собой -NRmRn, где Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C.'i-C.'6-алкила. С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, С6-С10-арила, С-карбокси, С-амидо, ВО2(С1-С6-алкила), -С(О)О(С1-С6-алкила), -С(О)О(С3-С9-циклоалкила), -С(О)О(3-6-членного гетероциклоалкила), -С(О)О(5- или 10-членного гетероарила) и -С(О)О(С6-С10-арила); или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкила, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.C 6 -C 10 -aryl, C-carboxy, C-amido, VO 2 (C1-C 6 -alkyl), -C(O)O(C1-C 6 -alkyl), -C(O)O( C1-C 6 -haloalkyl), -C(O)O(C 3 -C 9 -cycloalkyl), -C(O)O(3-6-membered heterocycloalkyl), -C(O)O(5-10- member heteroaryl) and -C(O)O(C 6 -C 10 -aryl). In some embodiments, compounds of formula (I') R1 are -NR m R n , wherein R m and R n are independently selected from the group consisting of hydrogen, C.'iC.'6-alkyl. C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10-membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, C 6 -C 10 -aryl, C-carboxy, C-amido, BO 2 (C1-C 6 -alkyl), -C(O)O(C1-C 6 -alkyl), -C(O)O(C 3 -C 9 -cycloalkyl), -C(O)O(3-6-membered heterocycloalkyl), -C(O)O(5- or 10-membered heteroaryl) and -C( O)O(C 6 -C 10 -aryl); or R m and R n together with the nitrogen to which they are attached form a 3-18 membered heterocycloalkyl ring; and R1 is optionally substituted with one to five R k independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, C1- C6 alkyl, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5- A 10-membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенный С-карбоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой -С(О)(С1-С6-алкил), -С(О)(С3-С9-циклоалкил), -С(О)(3-6-членный гетероциклоалкил), -С(О)(5-10-членный гетероарил) и -С(О)(С6-С10-арил); и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкила, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 1 is an optionally substituted C-carboxy group. In some embodiments of the compound of formula (I'), R1 is -C(O)(C1-C 6 -alkyl), -C(O)(C 3 -C 9 -cycloalkyl), -C(O)(3- 6-membered heterocycloalkyl), -C(O)(5-10-membered heteroaryl) and -C(O)(C 6 -C 10 -aryl); and R1 is optionally substituted with one to five R k independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, C1- C6 alkyl, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5- A 10-membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенный О-карбоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой -ОС(О)(С1-С6-алкил), -ОС(О)(С3-С9-циклоалкил),-ОС(О) (3-6-членный гетероциклоалкил), -ОС(О) (5- или 10-членный гетероарил) и -ОС(О)(С6-С10-арил); и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкила, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 1 is an optionally substituted O-carboxy group. In some embodiments of the compound of formula (I'), R1 is -OC(O)(C1-C 6 -alkyl), -OC(O)(C 3 -C 9 -cycloalkyl), -OC(O) (3- 6-membered heterocycloalkyl), -OC(O) (5- or 10-membered heteroaryl) and -OC(O)(C 6 -C 10 -aryl); and R1 is optionally substituted with one to five R k independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, C1- C6 alkyl, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C1 0 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5- A 10-membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C1 0 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой необязательно замещенную карбамоильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой -C(O)NRmRn, где Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила; или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкила, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильнои группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 1 is an optionally substituted carbamoyl group. In some embodiments, the compounds of formula (I') R 1 is -C(O)NR m R n , where R m and R n are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C1 0 -aryl; or R m and R n together with the nitrogen to which they are attached form a 3-18 membered heterocycloalkyl ring; and R1 is optionally substituted with one to five Rk independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, C1- C6 alkyl, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1 -C 6 -alkoxy, C 6 -C1 0 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 -membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенную неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную С6-С10-арильную группу и необязательно замещенную С-карбоксигруппу.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 1 is hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl group, an optionally substituted non-aromatic C 3 -C 12 -carbocyclic group, an optionally substituted C 6 -C 10 -aryl group, and an optionally substituted C-carboxy group.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенную неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную С-карбоксильную группу и необязательно замещенную карбамоильную группу.In some embodiments of a compound of formula (I'), R1 is hydrogen, an optionally substituted C1- C6 alkyl group, an optionally substituted non-aromatic C3 - C12 carbocyclic group, an optionally substituted C6 - C10 aryl group, an optionally substituted C -carboxyl group and an optionally substituted carbamoyl group.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород; -CN; С1-С6-алкил; неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо; С6-С10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов,In some embodiments of the compounds of formula (I'), R1 is hydrogen; -CN; C1-C 6 -alkyl; non-aromatic C 3 -C 12 -carbocyclic ring; C 6 -C 10 -aryl group; 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms,
- 28 047363 независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклнческую)алкильную группу; аралкильную группу; (гетероциклоалкил)алкильную группу; или -C(O)-Rj; где Rj представляют собой -NRmRn или -ORm; Rm представляет собой водород или С1-С6-алкнл; Rn представляет собой С1-С6-алкнл; или Rm и Rn, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцевую структуру; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rk, независимо выбранными из гидрокси, галогена, С1-С6-алкнла, С1-С6-галогеналкнла, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.- 28 047363 independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; a 5-10 membered heteroaryl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; (carbocyclic)alkyl group; an aralkyl group; (heterocycloalkyl)alkyl group; or -C(O)-R j ; where R j represent -NRmRn or -ORm; Rm represents hydrogen or C1- C6 -alknl; Rn represents C1- C6 -alknl; or Rm and Rn, together with the nitrogen to which they are attached, form a ring structure; and R1 is optionally substituted with one to five R k independently selected from hydroxy, halogen, C1- C6 -alkyl, C1- C6 -haloalkyl, C1- C6 -alkoxy and C6 - C10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, -CN, С1-С6-алкил; неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо; С6-С10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклическую)алкильную группу; аралкильную группу; (гетероциклоалкил)алкильную группу; или -C(O)-Rj; где Rj представляют собой -NRmRn или -ORm; Rm представляет собой водород или С1-С6-алкил; Rn представляет собой С1-С6-алкнл; или Rm и Rn, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцевую структуру; и R1 необязательно замещенный от одной до трех Rk независимо выбранных из фенила или галогеналкила.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R1 is hydrogen, -CN, C1- C6 alkyl; non-aromatic C 3 -C 12 -carbocyclic ring; C 6 -C 10 -aryl group; a 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; a 5-10 membered heteroaryl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; (carbocyclic)alkyl group; an aralkyl group; (heterocycloalkyl)alkyl group; or -C(O)-Rj; where Rj represent -NRmRn or -ORm; Rm represents hydrogen or C1- C6 alkyl; Rn represents C1- C6 -alknl; or Rm and Rn, together with the nitrogen to which they are attached, form a ring structure; and R1 is optionally substituted with one to three R k independently selected from phenyl or haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R1 представляет собой водород, -CN, С1-С6-алкил, циклопентил, фенил, (циклопропил)алкил, бензил или -C(O)-Rj; где Rj представляют собой -NRmRn или -ORm; Rm представляет собой водород или С1-С6-алкнл; Rn представляет собой С1-С6-алкил; или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидроизохннолин; и R1 необязательно замещенный от одной до трех Rk, независимо выбранных из фенила или галогеналкила.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R1 is hydrogen, -CN, C1- C6 -alkyl, cyclopentyl, phenyl, (cyclopropyl)alkyl, benzyl, or -C(O)-Rj; where Rj represent -NRmRn or -ORm; Rm represents hydrogen or C1- C6 -alknl; Rn represents C1- C6 alkyl; or Rm and Rn together with the nitrogen to which they are attached form 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; and R1 is optionally substituted with one to three R k independently selected from phenyl or haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Ri представляет собой водород, -CN, С1-С6-алкнл, циклопентил, фенил, (циклопропил)алкил, бензил, изопропиламино или -C(O)-Rj; где Rj представляют собой -NRmRn или -ORm; Rm представляет собой водород или С1-С6-алкнл; Rn представляет собой С1-С6-алкнл; или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидроизохннолин; и R1, необязательно замещенный от одной до трех Rk независимо выбранных из фенила или галогеналкила.In some embodiments of the compounds of formula (I'), Ri is hydrogen, -CN, C1- C6 -alknl, cyclopentyl, phenyl, (cyclopropyl)alkyl, benzyl, isopropylamino, or -C(O)-Rj; where Rj represent -NRmRn or -ORm; Rm represents hydrogen or C1- C6 -alknl; Rn represents C1- C6 -alknl; or Rm and Rn together with the nitrogen to which they are attached form 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline; and R1, optionally substituted with one to three R k independently selected from phenyl or haloalkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкнл, С3-С9-циклоалкил или -CN; и R2 необязательно замещен от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкнла, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкнльной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арнла.In some embodiments of the compound of formula (I'), R2 is hydrogen, halogen, C1- C6alkyl , C3 - C9cycloalkyl , or -CN; and R2 is optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, C1-C6 -alknla , O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1 -C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 -membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -arnla.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляют собой -CN.In some embodiments of the compound of formula (I'), R 2 is hydrogen. In some embodiments of the compound of formula (I'), R2 is halogen. In some embodiments, compounds of formula (I') R2 are -CN.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкнл. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой С1-С6-алкнл, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, C3-C8 циклоалкил, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of the compound of formula (I'), R2 is an optionally substituted C1- C6 alkyl. In some embodiments of a compound of formula (I'), R2 is a C1- C6 alkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C- carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C3-C8 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen , sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой необязательно замещенный С3-С9-циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой С3-С8-циклоалкнл, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкнла, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкнльной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой С3-С9-циклоалкнл, необязательно замещенный от одного до десяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена и С1-С6-алкоксн.In some embodiments of a compound of formula (I'), R2 is an optionally substituted C 3 -C 9 -cycloalkyl. In some embodiments of a compound of formula (I'), R2 is a C 3 -C 8 -cycloalkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, C 1 -C 6 -alkyl , O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1- C6 -alkoxy, C6 - C10 -arylkoxy, C3 - C9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R2 is a C 3 -C 9 -cycloalkyl, optionally substituted with one to ten substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen and C1-C 6 -alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой водород или необязательно замещенный C1 -С6-алкнл. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I')In some embodiments of a compound of formula (I'), R 2 is hydrogen or an optionally substituted C1 -C 6 -alknl. In some embodiments, compounds of formula (I')
- 29 047363- 29 047363
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.R2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R2 представляет собой водород; галоген; С^Сз-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена и С1-С6-алкокси; С3-С9-циклоалкил, необязательно замещенный от одного до десяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена и С1-С6-алкокси; или -CN.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R2 is hydrogen; halogen; C^C3-alkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen and C 1 -C 6 -alkoxy; C 3 -C 9 -cycloalkyl, optionally substituted with one to ten substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen and C 1 -C 6 -alkoxy; or -CN.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R3 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R3 представляет собой низший алкил.In some embodiments of the compound of formula (I'), R 3 is hydrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), R3 is lower alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу или необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу.In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted (carbocyclic)alkyl group, an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl group.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С|-С6-алкил; C2-C10 алкенил; неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо; С6-С10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклическую)алкильную группу; аралкильную группу; или (гетероциклоалкил)алкильную группу; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 4 represents C|-C 6 -alkyl; C2-C10 alkenyl; non-aromatic C 3 -C12 carbocyclic ring; C 6 -C 10 -aryl group; a 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; a 5-10 membered heteroaryl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; (carbocyclic)alkyl group; an aralkyl group; or a (heterocycloalkyl)alkyl group; and R4 is optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 - C 6 -haloalkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy, or two Rg together with the atoms to which they are attached, form an aromatic or non-aromatic 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил; С2-С10 алкенил; неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо; С6-С10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклическую)алкильную группу; аралкильную группу; или (гетероциклоалкил)алкильную группу; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 4 represents C 1 -C 6 -alkyl; C2-C 10 alkenyl; non-aromatic C 3 -C 12 -carbocyclic ring; C 6 -C 10 -aryl group; a 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; a 5-10 membered heteroaryl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; (carbocyclic)alkyl group; an aralkyl group; or a (heterocycloalkyl)alkyl group; and R4 is optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy, or two Rgs, together with the atoms to which they are attached, form a ring.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил; С2-С10-алкенил; неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклическую)алкильную группу; аралкильную группу; или (гетероциклоалкил)алкильную группу; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R4 is C 1 -C 6 -alkyl; C 2 -C 10 -alkenyl; non-aromatic C 3 -C 12 -carbocyclic ring; a 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; (carbocyclic)alkyl group; an aralkyl group; or a (heterocycloalkyl)alkyl group; and R 4 is optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy, or two R g together with the atoms to which they are attached form an aromatic or non-aromatic 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил, С2-С10 алкенил, неароматическое С3-С12-карбоциклическое кольцо, 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, (карбоциклическую)алкильную группу, аралкильную группу или (гетероциклоалкил)алкильную группу и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, non-aromatic C 3 -C 12 -carbocyclic ring, 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a (carbocyclic)alkyl group, an aralkyl group or a (heterocycloalkyl)alkyl group, and R4 is optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил, С2-С10-алкенильную, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, азетидинильную, пиридазин-3(2Н)-оновую, фенильную, нафтильную, пиридинильную, циннолинильную, изохинолинильную, хинолинильную, пиразоло[1,5а]пиридинильную, бензо[Ь]тиофенильную, (циклобутил)алкильную группу, (циклопентил)алкильную группу, бензильную группу, (тетрагидрофуранил)алкильную группу или (тетрагидропиранил)алкильную группу и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота.In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyridazin-3(2H)-one , phenyl, naphthyl, pyridinyl, cinnolinyl, isoquinolinyl, quinolinyl, pyrazolo[1,5a]pyridinyl, benzo[b]thiophenyl, (cyclobutyl)alkyl group, (cyclopentyl)alkyl group, benzyl group, (tetrahydrofuranyl)alkyl group or (tetrahydropyranyl) )alkyl group and R4 is optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy, or two Rg together with the atoms to which they are attached, form an aromatic or non-aromatic 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил,In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is C 1 -C 6 -alkyl,
- 30 047363- 30 047363
С2-С10-алкенильную, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, (циклобутил)алкильную группу, (циклопентил)алкильную группу, бензильную группу, (тетрагидрофуранил)алкильную группу или (тетрагидропиранил)алкильную группу; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C.'i-C.'6-алкила. С6-С10-арила, C.'i-C.'6-алкокси и C6-C10-арилкокси.a C2-C 10 alkenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, (cyclobutyl)alkyl group, (cyclopentyl)alkyl group, benzyl group, (tetrahydrofuranyl)alkyl group or (tetrahydropyranyl)alkyl group; and R 4 is optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C.'iC.'6-alkyl. C 6 -C 10 -aryl, C.'iC.'6-alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С6-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С1-С3-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С5-С6-алкил.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is optionally substituted alkyl. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is an optionally substituted C1-C 6 alkyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 4 is C1- C6 alkyl, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C -carboxy, C-amido, N-amido, C 6 -C 10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C9-cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is C1- C6 alkyl, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C1- C6 alkyl, C6- C 10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy. In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is C1- C6 alkyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is C1- C3 alkyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is C 5 -C 6 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный алкенил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный С2-С10-алкенил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С2-С10-алкенил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С6-С10-арил, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С2-С10-алкенил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is optionally substituted alkenyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is an optionally substituted C2- C10 alkenyl. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is C2- C10 alkenyl, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C -carboxy, C-amido, N-amido, C 6 -C 10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group, containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10-membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl . In some embodiments of the compound of formula (I'), R 4 is a C 2 -C 10 -alkenyl, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необяIn some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is an optionally substituted non-aromatic carbocyclic group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is an optionally substituted non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic group, optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, halogen, CN, amino, O -carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 - C 6 -haloalkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10- member of a heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryls, or two Rg together with the atoms to which they are attached form an aromatic or non-aromatic 3-6- a ring member optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic group, optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, halogen, amino, O- carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic group, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, CN, C 1 -C 6 - alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy, or two Rg together with the atoms to which they are attached form an aromatic or non-aromatic A 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic group, optionally
- 31 047363 зательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С-Сз-алкила, C6-C10-арила, G-Сб-алкокси и C6-C10-арилкокси.- 31 047363 optionally substituted with one to five Rg, independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C-C3-alkyl, C 6 -C 10 -aryl, G-C-C-alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; при этом гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C.'i-C.'6-алкила. Е-Сггалогеналкила. С6-С10-арила, C.'i-C.'6-алкокси. С-Си-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; при этом гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; при этом гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; при этом гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is an optionally substituted heterocycloalkyl group. In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is an optionally substituted 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; wherein the heterocycloalkyl ring is optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, halogen, CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C.'iC. '6-alkyl. E-C-haloalkyl. C 6 -C 10 -aryl, C.'iC.'6-alkoxy. C-C-haloalkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 -membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl, or two R g together with the atoms to which they are attached form an aromatic or non-aromatic 3- A 6-membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 4 is an optionally substituted 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; wherein the heterocycloalkyl ring is optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, halogen, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkyl , C1-C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one up to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 4 is an optionally substituted 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; wherein the heterocycloalkyl ring is optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, CN, oxo, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy. In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 4 is an optionally substituted 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; wherein the heterocycloalkyl ring is optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy and C 6 - C 10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (циклопропил)С1-С6-алкил, (циклобутил)С1-С6-алкил, (циклопентил)С1-С6-алкил, (циклогексил)С1-С6-алкил, (циклогептил)С1-С6-алкил, (циклооктил)С1-С6алкил или (циклононил)С1-С6-алкил и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (циклопропил)С1-С6-алкил, (циклобутил)С1-С6-алкил, (циклопентил)С1-С6-алкил, (циклогексил)С1-С6-алкил, (циклогептил)С1-С6-алкил, (циклооктил)С1-С6-алкил или (циклононил)С1-С6-алкил и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (циклопропил)С1-С6-алкил, (циклобутил)С1-С6-алкил, (циклопентил)С1-С6-алкил, (циклогексил)С1-С6-алкил, (циклогептил)С1-С6-алкил, (циклооктил)С1-С6-алкил или (циклононил)С1-С6-алкил и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is an optionally substituted (carbocyclic)alkyl group. In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is (cyclopropyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclobutyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclopentyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclohexyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cycloheptyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclooctyl)C 1 -C 6 -alkyl or (cyclononyl)C 1 -C 6 -alkyl and R 4 is optionally substituted with one to five R g , independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, oxo, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl, or The two R gs , together with the atoms to which they are attached, form an aromatic or non-aromatic 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 4 is (cyclopropyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclobutyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclopentyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclohexyl) C 1 -C 6 -alkyl, (cycloheptyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclooctyl)C 1 -C 6 -alkyl or (cyclononyl)C 1 -C 6 -alkyl and R 4 is optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, oxo, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is (cyclopropyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclobutyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclopentyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclohexyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cycloheptyl)C 1 -C 6 -alkyl, (cyclooctyl)C 1 -C 6 -alkyl or (cyclononyl)C 1 -C 6 -alkyl and R 4 is optionally substituted with one to five R g , independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy.
- 32 047363- 32 047363
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную аралкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой бензильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C6-C10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой бензильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой бензильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой бензильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is an optionally substituted aralkyl group. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 4 is a benzyl group, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C -amido, N-amido, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy, C1-C 6 -haloalkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C9-cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms , independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryls, or two Rg together with the atoms to which they are attached, form an aromatic or non-aromatic 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is a benzyl group, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C- amido, N-amido, C1-C 6 -alkyl, C1-C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl , a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen , and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 4 is a benzyl group, optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy, C1-C 6 -haloalkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is a benzyl group, optionally substituted with one to five Rgs independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C1- C6 alkyl, C6 - C10 aryl, C1-C 6 -alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, галогена, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is an optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is a (heterocycloalkyl)alkyl group, optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, halogen, amino, CN, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkyl, C1-C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy, C1-C 6 -haloalkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10-membered heteroaryl group containing from one up to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl, or two Rg together with the atoms to which they are attached form an aromatic or non-aromatic 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is a (heterocycloalkyl)alkyl group, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, halogen, amino, O-carboxy, C-carboxy , C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkyl, C1-C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is a (heterocycloalkyl)alkyl group, optionally substituted with one to five Rgs independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C1- C6 alkyl, C6 - C10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов,In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is an optionally substituted (heteroaryl)alkyl group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is a (heteroaryl)alkyl group, optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C -carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkyl, C1-C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryls, or two Rg together with the atoms to which they are attached, form an aromatic or non-aromatic 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen , sulfur or nitrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is a (heteroaryl)alkyl group, optionally substituted with one to five Rgs independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy , C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkyl, C1-C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, a 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms,
- 33 047363 независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, C1-C6-алкuла, C6-C10-арила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой (гетероарил)алкильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C1-C6-алкuла, C6-Clo-арила, С-С^алкокси и С6-С10-арилкокси.- 33 047363 independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is a (heteroaryl)alkyl group, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is a (heteroaryl)alkyl group, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 6 - Clo-aryl, C-C^alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой C6-Clo-арильную группу или 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, Х-С^алкила, С6-С10-арила, С-С^алкокси, Cl-C6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С6-С10-арильную группу или 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; и R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена,In some embodiments of the compounds of formula (I'), R4 is a C 6 -Clo-aryl group or a 5-10 membered heteroaryl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; and R4 is optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, CN, X-C^alkyl, C6 - C10 -aryl, C-C^alkoxy, Cl- C6 -haloalkoxy and The C 6 -C 10 -arylkoxy, or two Rgs, together with the atoms to which they are attached, form an aromatic or non-aromatic 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments, the compounds of formula (I') R 4 represents a C 6 -C 10 -aryl group or a 5-10 membered heteroaryl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; and R 4 is optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen,
С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную С6-С10-арильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, амино, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, амино, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is an optionally substituted C 6 -C 10 aryl group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is a C 6 -C 10 aryl group, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, O-carboxy, C -carboxy, C-amido, N-amido, amino, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl, or two Rg together with the atoms to which they are attached, forming an aromatic or non-aromatic 3-6 membered ring , optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is a C 6 -C 10 aryl group, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, O-carboxy, C- carboxy, C-amido, N-amido, amino, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 - arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms , independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is a C 6 -C 10 aryl group, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, CN, C 1 -C 6 - alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy, or two Rg together with the atoms to which they are attached form an aromatic or non-aromatic A 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is a C 6 -C 10 aryl group, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 -alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 бензил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси и С1-С6-галогеналкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой бензил, необязательно замещенный от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо.In some embodiments, the compounds of formula (I') R 4 benzyl, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy and C 1 -C 6 -haloalkoxy, or two Rg together with the atoms to which they are attached, form an aromatic or non-aromatic 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is benzyl, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1 -C 6 -alkyl and C 1 -C 6 -alkoxy, or two Rgs together with the atoms to which they are attached form a ring.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой нафтил, необязательно замещенный одним или пятью Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси.In some embodiments of the compound of formula (I'), R4 is naphthyl, optionally substituted with one or five Rgs independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1 -C 6 -alkyl and C 1 -C 6 -alkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязаIn some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is an optional
- 34 047363 тельно замещенную гетероарильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой 5- или 10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C6-C10-арила, С-С^алкокси, C1-C6-галогеналкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-Cl0-арила, или два Rg вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ароматическое или неароматическое 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой 5- или 10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C.'i-C.'6-алкила. С-С^галогеналкила, С6-С10-арила, C.'i-C.'6-алкокси. С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С1о-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой 5- или 10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, CN, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси и С6-С10-арилкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой 5- или 10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси.- 34 047363 strongly substituted heteroaryl group. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 4 is a 5- or 10-membered heteroaryl ring containing one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, or nitrogen, wherein the heteroaryl ring is optionally substituted with one to five Rg , independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C-C^alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -Cl 0 -aryls, or two Rg together with the atoms to which they are attached form an aromatic or non-aromatic 3-6 membered ring, optionally containing one or two ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 4 is a 5- or 10-membered heteroaryl ring containing one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, or nitrogen, wherein the heteroaryl ring is optionally substituted with one to five Rg , independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C.'iC.'6-alkyl. C-C^haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C.'iC.'6-alkoxy. C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C1o-aryl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 4 is a 5- or 10-membered heteroaryl ring containing one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, or nitrogen, wherein the heteroaryl ring is optionally substituted with one to five Rg , independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, CN, C1- C6 -alkyl, C6 -C10-aryl, C1- C6 -alkoxy, C1- C6- haloalkoxy and C6- C10 -arylkoxy. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is a 5- or 10-membered heteroaryl ring containing one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, or nitrogen, wherein the heteroaryl ring is optionally substituted with one to five Rg, independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C1- C6 -alkyl, C6 -C10-aryl, C1- C6 -alkoxy and C6 - C10 -arylkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную аминогруппу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, С6-С10-арила, С-карбокси, С-амидо, -(8О2)(С1-С6-алкила), -С(О)0(С1-С6-алкила), -С(О)О(С1-С6-галогеналкила), -С(О)О(С3-С9-циклоалкила), -С(О)О(3-6-членного гетероциклоалкила), -С(О)О(5-10-членного гетероарила) и -С(О)О(С6-С10-арила). В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляют собой -NRmRn, где Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, С6-С10-арила, С-карбокси, С-амидо, -(8О2)(С1-С6-алкила), -С(О)О(С1-С6-алкила), -С(О)О(С3-С9-циклоалкила), -С(О)О(3-6-членного гетероциклоалкила), -С(О)О(5- или 10-членного гетероарила) и -С(О)О(С6-С10-арила); или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, С1-С6-алкил, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is an optionally substituted amino group. In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is an amino group, optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, C 6 -C 10 -aryl, C-carboxy, C-amido, -(8O2)(C1-C 6 -alkyl), -C(O)0(C 1 -C 6 -alkyl), -C (O)O(C 1 -C 6 -haloalkyl), -C(O)O(C 3 -C 9 -cycloalkyl), -C(O)O(3-6-membered heterocycloalkyl), -C(O) O(5-10-membered heteroaryl) and -C(O)O(C 6 -C 10 -aryl). In some embodiments, compounds of formula (I') R 4 are -NR m R n , wherein R m and R n are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 9 cycloalkyl , a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen , C 6 -C 10 -aryl, C-carboxy, C-amido, -(8O2)(C1-C 6 -alkyl), -C(O)O(C 1 -C 6 -alkyl), -C(O )O(C 3 -C 9 -cycloalkyl), -C(O)O(3-6-membered heterocycloalkyl), -C(O)O(5- or 10-membered heteroaryl) and -C(O)O( C 6 -C 10 -aryl); or R m and R n together with the nitrogen to which they are attached form a 3-18 membered heterocycloalkyl ring; and R 1 is optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, C 1 -C 6 -alkyl, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido , C 1 -C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, A 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную сульфамоильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой -SO2NRmRn, где Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила; или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R1 необязательно замеIn some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is an optionally substituted sulfamoyl group. In some embodiments, the compounds of formula (I') R4 is -SO 2 NR m R n , where R m and R n are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 9 - cycloalkyl, a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl; or R m and R n together with the nitrogen to which they are attached form a 3-18 membered heterocycloalkyl ring; and R 1 is optionally replaced
- 35 047363 щен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, C1-C6-алкuла, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, C6-C10-арилкокси, C3-C9-циклоалкuла, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила.- 35 047363 from one to five Rg, independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, C 1 -C 6 -alkyl, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1- C6 alkoxy, C6- C10 arylkoxy, C3 - C9 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 -membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенную карбамоильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой -C(O)NRmRn, где Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила; или Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R1 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, C.'i-C.'6-алкила. О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 4 is an optionally substituted carbamoyl group. In some embodiments, the compounds of formula (I') R 4 is -C(O)NRmRn, where Rm and Rn are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3 -6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl; or Rm and Rn together with the nitrogen to which they are attached form a 3-18 membered heterocycloalkyl ring; and R1 is optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, C.'iC.'6-alkyl. O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one up to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой NH2.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 5 is hydroxy. In some embodiments of the compounds of formula (I'), R5 is NH2.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой алкиламино. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляют собой -NRuRv, где Ru представляет собой водород или С1-С6-алкил и Rv представляет собой С1-С12-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкил, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of the compound of formula (I'), R5 is an alkylamino. In some embodiments, compounds of formula (I') R5 are -NR u R v where R u is hydrogen or C1- C6 alkyl and R v is C1- C12 alkyl optionally substituted from one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1- C6 -alkoxy, C6 - C10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10-membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой алканоиламино. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляют собой -NRuC(O)Rv, где Ru представляет собой водород или С1-С6-алкил и Rv представляет собой С1-С12-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкил, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of the compound of formula (I'), R5 is alkanoylamino. In some embodiments, compounds of formula (I') R5 are -NR u C(O)R v where Ru is hydrogen or C1- C6 alkyl and R v is C1- C12 alkyl, optionally substituted from one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1- C6 -alkoxy, C6 - C10- arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms , independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой алкилсульфониламино. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляют собой -NRuSO2Rv, где Ru представляет собой водород или С1-С6-алкил и Rv представляет собой C1-C12 алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 5 is alkylsulfonylamino. In some embodiments, compounds of formula (I') R 5 are -NRuSO2R v where Ru is hydrogen or C1-C 6 alkyl and R v is C1-C12 alkyl optionally substituted with one to five independently selected substituents from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1- C6 -alkoxy, C6- C10 - arylkoxy, C3 - C9 -cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой гидрокси или NH2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R5 представляет собой гидрокси, NH2, С1-С6-алкиламино, С1-С6-алканоиламино или С1-С6-алкилсульфониламино.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 5 is hydroxy or NH 2 . In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 5 is hydroxy, NH2, C1- C6- alkylamino, C1- C6- alkanoylamino, or C1- C6 -alkylsulfonylamino.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную, необязательно замещенную, неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, необязательно замещенную С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную гетероарильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную неароматическую С3-С12-карбоциклическую группу, С6-С10-арильную группу, 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5- или 10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем карбоциклическая группа,In some embodiments, compounds of formula (I') R 4 and R 5 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered, optionally substituted, non-aromatic C 3 -C 12 -carbocyclic group, optionally substituted A C 6 -C 10 aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted heteroaryl group. In some embodiments, the compounds of formula (I') R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic group, C 6 -C 10 aryl group , a 4- to 6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5- or 10-membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and the carbocyclic group,
- 36 047363 арильная группа, гетероциклоалкильная группа и гетероарильная группа необязательно замещены от одного до пяти заместителями, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, ^-^-алкила, C1-C6-галогеналкила, ^-^-алкокси, ^-^^ρ^κοκ^, ^^-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила.- 36 047363 aryl group, heterocycloalkyl group and heteroaryl group are optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido , ^-^-alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, ^-^-alkoxy, ^-^^ρ^κοκ^, ^^-cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms , independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 1 0-aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют семи-11-членное спироциклическое кольцо или семи-11-членное спирогетероциклическое кольцо; и спироциклическое кольцо и спирогетероциклическое кольцо необязательно замещены от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, C|-C6-;i.h<u.i, ^-^-галогеналкил, С-Оликокси. ^-^^ρ^κοκ^, ^^-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и C6-C10-арила.In some embodiments, compounds of formula (I') R4 and R5 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 7 to 11 membered, optionally substituted spirocyclic ring or a 7 to 11 membered, optionally substituted spiroheterocyclic ring . In some embodiments, the compounds of formula (I') R4 and R5 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a seven- to 11-membered spirocyclic ring or a seven- to 11-membered spiroheterocyclic ring; and the spirocyclic ring and the spiroheterocyclic ring are optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C|-C 6 -;ih<ui, ^-^-haloalkyl, C-Olicoxy. ^-^^ρ^κοκ^, ^^-cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, 5-10-membered heteroaryl group containing from one up to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 1 0-aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу.In some embodiments, the compounds of formula (I') R4 and R5 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, or an optionally substituted heteroaryl group.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную неароматическую карбоциклическую группу; C6-C10-арuльную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; или 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; и причем карбоциклическая группа, арильная группа, гетероциклоалкильное кольцо и гетероарильное кольцо необязательно замещены от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, ^-^-алкила, ^-^-алкокси и оксо, и/или необязательно два Rg вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-6-членную карбоциклическую группу.In some embodiments, the compounds of formula (I') R4 and R5 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered non-aromatic carbocyclic group; C 6 -C 1 0-aryl group; a 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; or a 5-10 membered heteroaryl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; and wherein the carbocyclic group, aryl group, heterocycloalkyl ring and heteroaryl ring are optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, ^-^-alkyl, ^-^-alkoxy and oxo, and/or optionally two Rgs together with the atom(s) to which they are attached form a 3-6 membered carbocyclic group.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; и при этом гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено от одного до пяти Rg независимо выбрано из группы, состоящей из C1-C6-алкuла и оксо, и/или необязательно два Rg вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-6-членную неароматическую карбоциклическую группу.In some embodiments, the compounds of formula (I') R4 and R5 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, or nitrogen; and wherein the heterocycloalkyl ring is optionally substituted with one to five Rgs independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and oxo, and/or optionally two Rgs together with the atom(s) to which they are attached form a 3- 6-membered non-aromatic carbocyclic group.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пирролидин, необязательно замещенный от одного до пяти Rg независимо выбрано из группы, состоящей из ^^-алкила и оксо, и/или необязательно два Rg вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-6-членную неароматическую карбоциклическую группу.In some embodiments, the compounds of formula (I') R4 and R5 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a pyrrolidine, optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of ^^-alkyl and oxo, and/or optionally two Rgs together with the atom(s) to which they are attached form a 3-6 membered non-aromatic carbocyclic group.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIIaa)In some embodiments, a compound of formula (I') TL is a moiety of formula (IIIaa)
где каждый Rg независимо представляет собой ^-^-алкил; или два Rg вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют алкен, необязательно замещенный ^-^-алкилом; или два Rg вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членную неароматическую карбоциклическую группу.where each Rg independently represents ^-^-alkyl; or two Rg together with the atom to which they are attached form an alkene, optionally substituted with ^-^-alkyl; or two Rgs together with the atom to which they are attached form a 3-6 membered non-aromatic carbocyclic group.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') два Rg вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу.In some embodiments of the compounds of formula (I'), two Rgs together with the atom to which they are attached form a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIIaa)In some embodiments, a compound of formula (I') TL is a moiety of formula (IIIaa)
- 37 047363 где каждый Rg независимо представляет собой С1-С6-алкил или два Rg вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-6-членную неароматическую карбоциклическую группу.- 37 047363 where each Rg independently represents a C1-C 6 -alkyl or two Rg together with the atom(s) to which they are attached form a 3-6 membered non-aromatic carbocyclic group.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') два Rg вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопентильную группу или циклогексильную группу.In some embodiments of the compounds of formula (I'), the two R gs together with the atom to which they are attached form a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIIab):In some embodiments of a compound of formula (I'), TL is a fragment of formula (IIIab):
где Rg представляет собой С1-С6-алкил.where Rg represents C1- C6 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rg представляет собой изопропил.In some embodiments of the compound of formula (I'), Rg is isopropyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIIac)In some embodiments, a compound of formula (I') TL is a moiety of formula (IIIac)
где Rg представляет собой С1-С6-алкил.where Rg represents C1- C6 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rg представляет собой метил.In some embodiments of the compound of formula (I'), Rg is methyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') TL представляет собой фрагмент формулы (IIIad)In some embodiments, a compound of formula (I') TL is a moiety of formula (IIIad)
где каждый Rg независимо представляет собой водород или С1-С6-алкил.where each Rg independently represents hydrogen or C1- C6 alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенную неароматическую карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную (карбоциклическую)алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную (гетероциклоалкил)алкильную группу, необязательно замещенную (гетероарил)алкильную группу или необязательно замещенную карбамоильную группу; и R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино.In some embodiments of a compound of formula (I'), R4 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted non-aromatic carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted (carbocyclic)alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl group, an optionally substituted (heteroaryl)alkyl group or an optionally substituted carbamoyl group; and R5 is hydroxy, NH2, alkylamino, alkanoylamino or alkylsulfonylamino.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'):In some embodiments, compounds of formula (I'):
R4 представляет собой С1-С6-алкил; C2-C10-алкенил; неароматическое C3-C12-карбоциклическое кольцо, C6-C10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклической)алкильной группы; аралкильной группы; (гетероциклоалкил)алкильной группы; (гетероарил)алкильной группы или -C(O)NRmRn;R4 is C1- C6 alkyl; C 2 -C 10 -alkenyl; non-aromatic C 3 -C 12 -carbocyclic ring, C 6 -C 10 -aryl group; a 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; a 5-10 membered heteroaryl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; (carbocyclic)alkyl group; aralkyl group; (heterocycloalkyl)alkyl group; (heteroaryl)alkyl group or -C(O)NRmRn;
Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, C1-C6-гαлогенαлкила, С2-С6-алкокси, C6-C10-арильную группу; 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; пятидесятичленного гетероарильного кольца, содержащего от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклическая)алкильной группы; аралкильной группы; (гетероциклоалкил)алкильной группы; или (гетероарил)алкильной группы; илиRm and Rn are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1- C6 alkyl, C1 - C6 haloalkyl, C2 - C6 alkoxy, C6 - C10 aryl group; a 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; a fifty-membered heteroaryl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; (carbocyclic)alkyl group; aralkyl group; (heterocycloalkyl)alkyl group; or (heteroaryl)alkyl group; or
Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; иRm and Rn, together with the nitrogen to which they are attached, form a 3-18 membered heterocycloalkyl ring; And
R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C6-C10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси;R 4 is optionally substituted with one to five R g independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, C 1 -C 6 - alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy;
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино.R 5 represents hydroxy, NH 2 , alkylamino, alkanoylamino or alkylsulfonylamino.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I'):In some embodiments, compounds of formula (I'):
R4 представляет собой С1-С6-алкил; C2-C10 алкенил; неароматическое C3-C12-карбоциклическое кольцо, C6-C10-арильную группу; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклической)алкильной группы; аралкильной группы; (гетероциклоалкил)алкильной группы; (гетероарил)алкильной группы или -C(O)NRmRn;R4 is C1- C6 alkyl; C2-C10 alkenyl; non-aromatic C 3 -C 12 -carbocyclic ring, C 6 -C 10 -aryl group; a 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; a 5-10 membered heteroaryl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; (carbocyclic)alkyl group; aralkyl group; (heterocycloalkyl)alkyl group; (heteroaryl)alkyl group or -C(O)NR m R n ;
- 38 047363- 38 047363
Rm и Rn независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, C2-C6 алкокси, С6-С10-арильную группу; 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; 5-10-членного гетероарильного кольца, содержащего от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота; (карбоциклической)алкильной группы; аралкильной группы; (гетероциклоалкил)алкильной группы или (гетероарил)алкильной группы; илиRm and Rn are independently selected from the group consisting of hydrogen, C1- C6 alkyl, C1- C6 haloalkyl, C2- C6 alkoxy, C6 - C10 aryl group; a 3-6 membered heterocycloalkyl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; a 5-10 membered heteroaryl ring containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen; (carbocyclic)alkyl group; aralkyl group; (heterocycloalkyl)alkyl group or (heteroaryl)alkyl group; or
Rm и Rn вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-18-членное гетероциклоалкильное кольцо; иRm and Rn, together with the nitrogen to which they are attached, form a 3-18 membered heterocycloalkyl ring; And
R4 необязательно замещен от одного до пяти Rg, независимо выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С6-С10-арила, С1-С6-алкокси и С6-С10-арилкокси;R4 is optionally substituted with one to five Rg independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C1- C6 -alkyl, C1-C6 - haloalkyl, C6 - C10 -aryl, C1- C6 -alkoxy and C 6 -C 10 -arylkoxy;
R5 представляет собой гидрокси.R 5 represents hydroxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Alk представляет собой водород или необязательно замещенный C1 -С6-алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Alk представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Alk представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Alk представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Alk представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена и С1-С6-алкокси.In some embodiments of the compound of formula (I'), Alk is hydrogen or optionally substituted C1 -C 6 -alkyl. In some embodiments of a compound of formula (I'), Alk is hydrogen or C1- C6 alkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms , independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of the compound of formula (I'), Alk is hydrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), Alk is C1- C6 alkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C- carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of the compound of formula (I'), Alk is C1- C6 alkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, and C1- C6 alkoxy.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и С3-С9-циклоалкила; или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним-пятью заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и циклоалкила; или бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и С3-С9-циклоалкила; или бициклическая кольцевая система, содержащая ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и С3-С9-циклоалкила; или 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и С3-С9-циклоалкила; или 7-12-членной бициклической кольцевой системы, содержащей ароматические или насыщенные кольца; или 7-12-членного бициклического гетероцикла, содержащего ароматические или насыщенные кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и С3-С9-циклоалкила; или 7-12-членной бициклической кольцевой системы, содержащей ароматические или насыщенные кольца; или 7-12-членного бициклического гетероцикла, содержащего ароматические или насыщенные кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой С6-С10-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и C3-C9циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rn представляет собой C6Cio-арильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и С3-С9-циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой 5- или 10-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, причем гетероарильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителями, независимо выIn some embodiments of the compound of formula (I'), R 11 represents an aryl group, optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen and C 3 -C 9 -cycloalkyl; or a heteroaryl group optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen and cycloalkyl; or a bicyclic ring system containing aromatic or saturated rings; or a bicyclic heterocycle containing aromatic or saturated ring systems. In some embodiments of the compound of formula (I'), R11 is an aryl group, optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, halogen and C 3 -C 9 -cycloalkyl; or a bicyclic ring system containing aromatic or saturated rings; or a bicyclic heterocycle containing aromatic or saturated ring systems. In some embodiments of the compound of formula (I'), R11 is a C 6 -C 10 aryl group, optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen and C 3 -C 9 cycloalkyl; or a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, wherein the heteroaryl group is optionally substituted by from one to five substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen and C 3 -C 9 -cycloalkyl; or a 7-12 membered bicyclic ring system containing aromatic or saturated rings; or a 7-12 membered bicyclic heterocycle containing aromatic or saturated ring systems. In some embodiments of the compound of formula (I'), R11 is a C 6 -C 10 aryl group, optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, halogen and C 3 -C 9 cycloalkyl; or a 7-12 membered bicyclic ring system containing aromatic or saturated rings; or a 7-12 membered bicyclic heterocycle containing aromatic or saturated ring systems. In some embodiments of the compound of formula (I'), R11 is a C 6 -C1 0 aryl group, optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen and C3-C9 cycloalkyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), Rn is a C 6 Cio-aryl group, optionally substituted with one to five substituents independently selected from lower alkyl, halogen and C 3 -C 9 -cycloalkyl. In some embodiments of a compound of formula (I'), R11 is a 5- or 10-membered heteroaryl group containing one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, wherein the heteroaryl group is optionally substituted with one to five substituents, whatever you are
- 39 047363 бранными из низшего алкила, алкокси, галогеналкокси, галогена и С3-С9-циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rn представляет собой 7-12-членную бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой 7-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой бензил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из C.'i-C.'5-алкила. C.'i-C.'5-алкокси. C.'i-C.'5-галогеналкокси. галогена и ^-^-циклоалкила; пиридина, необязательно замещенного C.'rC.'5-алкилом; циннолина; изохинолина; хинолина; пиразоло[1,5-а]пиридина; имидазо[1,5-а]пиридина; бензо[Ь]тиофена; хромана; 1,2,3,4тетрагидронафталина; или нафталина. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R11 представляет собой бензил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из ^-^-алкила, галогена и ^-^-циклоалкила; 1,2,3,4-тетрагидронафталина или нафталина.- 39 047363 branes of lower alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen and C 3 -C 9 -cycloalkyl. In some embodiments of the compounds of formula (I'), Rn is a 7-12 membered bicyclic ring system containing aromatic or saturated rings. In some embodiments of the compound of formula (I'), R11 is a 7-12 membered bicyclic heterocycle containing aromatic or saturated ring systems. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 11 is benzyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from C.'iC.'5-alkyl. C.'iC.'5-alkoxy. C.'iC.'5-haloalkoxy. halogen and ^-^-cycloalkyl; pyridine optionally substituted with C.'rC.'5-alkyl;cinnoline;isoquinoline;quinoline;pyrazolo[1,5-a]pyridine;imidazo[1,5-a]pyridine;benzo[b]thiophene;lame;1,2,3,4tetrahydronaphthalene; or naphthalene. In some embodiments of the compound of formula (I'), R11 is benzyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from ^-^-alkyl, halogen and ^-^-cycloalkyl; 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene or naphthalene.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый из R6 и R7 независимо представляет собой галоген или C1 -^-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена и Cj-Cg-алкокси; и R8 представляет собой водород; или R6 представляет собой галоген или и-^-алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена и ^-^-алкокси; и R7 и R8 взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 6 and R 7 are each independently halogen or C1 -^-alkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from hydroxy, halogen, and Cj-Cg-alkoxy; and R 8 represents hydrogen; or R 6 is halogen or n-^-alkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from hydroxy, halogen and n-^-alkoxy; and R 7 and R 8 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a 4-, 5- or 6-membered carbocyclic ring.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор, бром и йод. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый из R6 и R7 независимо представляет собой -CN, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, где низший алкил и алкильная группа низшего алкокси независимо друг от друга выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и третбутила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R6 и R7 являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор или метил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R6 представляет собой Cl, R7 представляет собой Cl и R8 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R6 представляет собой Cl, R7 представляет собой Cl и R8 представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R6 представляет собой галоген, и R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-членное карбоциклическое кольцо.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R6 and R7 are each independently chlorine, bromine, and iodine. In some embodiments of a compound of formula (I'), R6 and R7 are each independently -CN, an optionally substituted lower alkyl, or an optionally substituted lower alkoxy, wherein the lower alkyl and the lower alkoxy alkyl group are independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl and tert-butyl. In some embodiments, the compounds of formula (I') R 6 and R 7 are the same. In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 6 and R 7 are each independently chlorine or methyl. In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 6 is Cl, R 7 is Cl, and R 8 is hydrogen. In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 6 is Cl, R 7 is Cl, and R 8 is methyl. In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 6 is halogen, and R 7 and R 8, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 4-membered carbocyclic ring.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой необязательно замещенный низший алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой низший алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, амино, -CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, ^-^-алкокси, ^-^-циклоалкила, 3-5-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой необязательно замещенный низший алкокси. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 низший алкокси, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, амино, -CN, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, ^-^-алкокси, C3-C5 циклоалкила, 3-5-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой циано. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R8 представляет собой галоген.In some embodiments of the compound of formula (I'), R 8 is hydrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), R8 is an optionally substituted lower alkyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R8 is lower alkyl, optionally substituted with one to five substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, amino, -CN, O-carboxy, C-carboxy, C-amido , N-amido, ^-^-alkoxy, ^-^-cycloalkyl, 3-5 membered heterocycloalkyl group containing one heteroatom independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 8 is an optionally substituted lower alkoxy. In some embodiments, the compounds of formula (I') R 8 lower alkoxy, optionally substituted with one to five substituents selected from the group consisting of hydroxy, halogen, amino, -CN, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, ^-^-alkoxy, C3-C5 cycloalkyl, 3-5 membered heterocycloalkyl group containing one heteroatom independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen. In some embodiments of the compound of formula (I'), R8 is cyano. In some embodiments of the compound of formula (I'), R8 is halogen.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R7 и R8 взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный неароматический карбоциклический, 3-5-членный гетероциклоалкил, ^-^о-арил или 5-10-членное гетероарильное кольцо.In some embodiments, the compounds of formula (I') R7 and R8, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 4-, 5-, or 6-membered non-aromatic carbocyclic, 3-5-membered heterocycloalkyl, ^-^o-aryl or a 5-10 membered heteroaryl ring.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q7 представляет собой азот. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q7 представляет собой -CRc-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rc представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rc представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rc представляет собой низший алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Rc представляет собой водород или метил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') Q7 представляют собой -CH-.In some embodiments of the compound of formula (I'), Q7 is nitrogen. In some embodiments of the compound of formula (I'), Q7 is -CRc-. In some embodiments of the compound of formula (I'), Rc is hydrogen. In some embodiments of the compounds of formula (I'), R c is halogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), R c is lower alkyl. In some embodiments of the compound of formula (I'), Rc is hydrogen or methyl. In some embodiments, compounds of formula (I') Q7 are -CH-.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой водород, -(C(Rd)2)n-N(Rd)2, -(C(Rd)2)n-CN или -(C(Rd)2)n-C=C-Rd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой водород, -(CH2)n-N(Rd)2, -(CH2)n-CN или -(CH2)n-C=C-Rd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 выбран из водорода, -N(Rd)2, -CN или -C.=C-R,|.In some embodiments of the compound of formula (I'), R9 is hydrogen, -(C(R d ) 2 )nN(R d ) 2 , -(C(Rd) 2 )n-CN, or -(C(R d ) 2 )nC=C-Rd. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is hydrogen, -(CH 2 )nN(R d ) 2 , -(CH2)n-CN, or -(CH2)nC=CR d . In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is selected from hydrogen, -N(R d )2, -CN, or -C.=CR,|.
- 40 047363- 40 047363
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 выбран из водорода, -NH2, -CN или -С CH.In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 9 is selected from hydrogen, -NH2, -CN or -CCH.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-C(Rd)3. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-ORd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-N(Rd)2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -NH2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-S(=O)qRd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-CN. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -CN. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-C^C-Rd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -C.=C.'H. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-HeAr. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R9 представляет собой -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2.In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is hydrogen. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is -(C(R d )2) n -C(R d ) 3 . In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is -(C(R d )2) n -OR d . In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is -(C(R d ) 2 ) n -N(R d ) 2 . In some embodiments of a compound of formula (I'), R 9 is -NH 2 . In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is -(C(R d ) 2 ) n -S(=O) q Rd. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is -(C(R d ) 2 ) n -CN. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 9 is -CN. In some embodiments of the compound of formula (I'), R9 is -(C(Rd) 2 ) n -C^C-Rd. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is -C.=C.'H. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is -(C(Rd)2)nC(=O)-ORd. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is -(C(Rd) 2 ) n -HeAr. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 9 is -(C(Rd) 2 ) n -C(=O)-N(R d ) 2 .
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Rd независимо представляет собой водород или низший алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Rd представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Rd независимо представляет собой низший алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила.In some embodiments of a compound of formula (I'), each Rd is independently hydrogen or lower alkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C- carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms, independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of the compounds of formula (I'), each R d is hydrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), each Rd is independently lower alkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') q равно 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') q равно 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') q равно 2.In some embodiments of a compound of formula (I'), q is 0. In some embodiments of a compound of formula (I'), q is 1. In some embodiments of a compound of formula (I'), q is 2.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 3. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 4. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') n равно 5.In some embodiments of a compound of formula (I'), n is 0. In some embodiments of a compound of formula (I'), n is 1. In some embodiments of a compound of formula (I'), n is 2. In some embodiments of a compound of formula (I ') n is 3. In some embodiments of the compound of formula (I'), n is 4. In some embodiments of the compound of formula (I'), n is 5.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') HeAr представляет собой 5- или 6-членная гетероарильная группа, содержащая от одного до трех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота.In some embodiments of the compound of formula (I'), HeAr is a 5- or 6-membered heteroaryl group containing one to three ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R10 представляет собой водород или -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R10 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R10 представляет собой -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, -CN, амино, О-карбокси, С-карбокси, С-амидо, N-амидо, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилкокси, С3-С9-циклоалкила, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, 5-10-членной гетероарильной группы, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота, и С6-С10-арила. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R10 представляет собой -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') R10 представляет собой водород, -CHF2, -CH3 или этил.In some embodiments of a compound of formula (I'), R 10 is hydrogen or -C(Re) 3 , wherein each Re is independently hydrogen, halogen, or lower alkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of from hydroxy, halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3 -6-membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -C 10 -aryl. In some embodiments of the compound of formula (I'), R 10 is hydrogen. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 10 is -C(Re) 3 , wherein each Re is independently hydrogen, halogen, or lower alkyl, optionally substituted with one to five substituents independently selected from the group consisting of hydroxy , halogen, -CN, amino, O-carboxy, C-carboxy, C-amido, N-amido, C1-C 6 -alkoxy, C 6 -C 10 -arylkoxy, C 3 -C 9 -cycloalkyl, 3-6 -membered heterocycloalkyl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, a 5-10 membered heteroaryl group containing from one to four ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and C 6 -From 10 -arila. In some embodiments of a compound of formula (I'), R 10 is -C(Re) 3 wherein each Re is independently hydrogen, halogen, or lower alkyl. In some embodiments of the compounds of formula (I'), R 10 is hydrogen, -CHF2, -CH3 or ethyl.
- 41 047363- 41 047363
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой связь; -(C(Ra)2)z-; кислород; серу; или -NRa-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой -(C(Ra)2)z-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой кислород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой серу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') La представляет собой -NH2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Ra представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Ra независимо представляет собой низший алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил.In some embodiments of a compound of formula (I'), L a is a bond; -(C(R a )2) z -; oxygen; sulfur; or -NR a -. In some embodiments of a compound of formula (I'), L a is a bond. In some embodiments of the compound of formula (I'), L a is -(C(R a ) 2 ) z -. In some embodiments of the compounds of formula (I'), L a is -CH2-. In some embodiments of the compounds of formula (I'), L a is oxygen. In some embodiments of the compounds of formula (I'), L a is sulfur. In some embodiments of the compound of formula (I'), L a is -NH 2 . In some embodiments of the compounds of formula (I'), each R a is hydrogen. In some embodiments of the compounds of formula (I'), each R a is independently lower alkyl. In some embodiments of the compounds of formula (I'), each Ra is independently hydrogen or lower alkyl.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 0. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 1. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 2. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 3. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 4. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I') z равно 5.In some embodiments of a compound of formula (I'), z is 0. In some embodiments of a compound of formula (I'), z is 1. In some embodiments of a compound of formula (I'), z is 2. In some embodiments of a compound of formula (I ') z is 3. In some embodiments of the compound of formula (I'), z is 4. In some embodiments of the compound of formula (I'), z is 5.
В другом аспекте, раскрытом в данном документе, представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:In another aspect disclosed herein, is a compound selected from the group consisting of:
- 42 047363- 42 047363
- 43 047363- 43 047363
- 44 047363- 44 047363
- 45 047363- 45 047363
- 46 047363- 46 047363
- 47 047363- 47 047363
- 48 047363- 48 047363
- 49 047363- 49 047363
- 50 047363- 50 047363
- 51 047363- 51 047363
Синтез соединенийSynthesis of compounds
Раскрытые в настоящее время соединения синтезировали с использованием общих синтетических методик, представленных на Схемах 1-10 ниже. Выполнение каждого отдельного проиллюстрированного этапа находится в пределах компетенции обычного специалиста в данной области, который также знает, как модифицировать синтетические процедуры по нижеприведенным схемам для синтеза полного объема соединений, раскрытых в данном документе. Синтетическая процедура для индивидуальных соединений представлена в разделе Примеры ниже.The currently disclosed compounds were synthesized using the general synthetic procedures presented in Schemes 1-10 below. The performance of each individual step illustrated is within the skill of one of ordinary skill in the art, who also knows how to modify the synthetic procedures of the following schemes to synthesize the full range of compounds disclosed herein. The synthetic procedure for individual compounds is presented in the Examples section below.
Как описано на схеме 1, ароматическое аминосоединение формулы S-II превращается в соединение азаурацила формулы S-III сначала путем образования соответствующей соли диазония, а затем реакции с №(2-цианоацетил)карбамат и, наконец, циклизация, приводящая к образованию соединения формулы S-III. Затем нитрил формулы S-III гидролизуют до соединения карбоновой кислоты формулы S-IV. Затем соединение формулы S-IV подвергают введению в реакцию с дифенилфосфорилазидом (DPPA), что приводит к образованию соединения формулы S-V. Наконец, с соединения формулы S-V снимают защиту.As described in Scheme 1, the aromatic amino compound of formula S-II is converted to the azauracil compound of formula S-III, first by formation of the corresponding diazonium salt, followed by reaction with Na(2-cyanoacetyl)carbamate and finally cyclization resulting in the compound of formula S -III. The nitrile of formula S-III is then hydrolyzed to a carboxylic acid compound of formula S-IV. The compound of formula S-IV is then reacted with diphenylphosphoryl azide (DPPA) to form the compound of formula S-V. Finally, the compound of Formula S-V is deprotected.
Схема 1Scheme 1
Как описано на Схеме 2, ароматическое аминосоединение формулы S-II можно превратить в соединение бороновой кислоты формулы S-VII сначала путем образования диазониевой соли, а затем реакцииAs described in Scheme 2, an aromatic amino compound of formula S-II can be converted to a boronic acid compound of formula S-VII by first forming a diazonium salt and then reacting
- 52 047363 с тетрагидрокси-дибораном. Затем соответствующую бороновую кислоту связывают с соответствующим образом защищенным (с защитной группой PG) соединением бромазаурацила формулы Int-I. Полученное бромидное соединение формулы S-VIII затем дополнительно превращают либо реакцией замещения, либо превращениями, катализируемыми переходными металлами, как проиллюстрировано в разделе Примеры ниже. Удаление защитной группы PG приводит к соединению формулы S-X.- 52 047363 with tetrahydroxy-diborane. The appropriate boronic acid is then coupled to a suitably protected (PG protecting) bromosauracil compound of formula Int-I. The resulting bromide compound of formula S-VIII is then further converted either by a substitution reaction or by transition metal catalyzed reactions, as illustrated in the Examples section below. Removal of the PG protecting group results in a compound of formula S-X.
Схема 2Scheme 2
Синтез ароматического аминосоединения формулы S-XIV описан на Схеме 3.The synthesis of the aromatic amino compound of formula S-XIV is described in Scheme 3.
Соединение формулы S-XI подвергают взаимодействию с соединением формулы S-XII (X представляет собой галоген, подобный F или Cl) с последующей защитой с помощью защитной группы PG, в результате чего получают соединение формулы S-XIII. Восстановление нитрофункциональной группы соединения формулы S-XIII приводит к образованию ароматического аминосоединения формулы S-XIV.A compound of formula S-XI is reacted with a compound of formula S-XII (X is a halogen like F or Cl) followed by protection with a protecting group PG to produce a compound of formula S-XIII. Reduction of the nitrofunctional group of a compound of formula S-XIII results in the formation of an aromatic amino compound of formula S-XIV.
Схема 3Scheme 3
На Схеме 4 описан синтез соединения формулы S-XIX. За реакцией трансметаллирования соединения формулы S-XVT (X в структуре представляет галоген, например Br или I) следует добавление к альдегиду общей формулы S-XV с получением соединения спирта формулы S-XVII, которое затем восстанавливают до соединения формулы S-XVIII. Снятие защиты PG2 соединения формулы S-XVIII приводит к образованию соединения формулы S-XIX.Scheme 4 describes the synthesis of the compound of formula S-XIX. The transmetalation reaction of a compound of formula S-XVT (X in the structure is a halogen, such as Br or I) is followed by addition to an aldehyde of the general formula S-XV to produce an alcohol compound of formula S-XVII, which is then reduced to a compound of formula S-XVIII. Deprotection PG2 of a compound of formula S-XVIII results in the formation of a compound of formula S-XIX.
Схема 4Scheme 4
Как описано на Схеме 5, соединение формулы S-XX получают путем кросс-сочетания соединения формулы S-VII с соединением бромида формулы Int-II.As described in Scheme 5, a compound of formula S-XX is prepared by cross-coupling a compound of formula S-VII with a bromide compound of formula Int-II.
Схема 5Scheme 5
На Схеме 6а изображен альтернативный синтез соединений общей формулы S-XIX. СоединениеScheme 6a depicts an alternative synthesis of compounds of general formula S-XIX. Compound
- 53 047363 формулы S-XXI (где структура представляет собой галоген, например Cl, Br или I) вводят в кросссочетание с соединением формулы S-XXII кросс-сочетанием типа Сузуки, что приводит к образованию соединения формулы S-XXIII. Защитная группа PG3, например, бензильный фрагмент, затем можно удалить с получением соединения формулы S-XXIV. Образовавшуюся фенольную функциональную группу затем можно заменить трифлатной группой, что приведет к соединению общей формулы S-XXV. Затем группу -OTf можно заменить на фрагмент -NH2 посредством реакции, катализируемой переходным металлом, такой как сочетание Бухвальда, например, с трет-бутилкарбаматом или бензофенонимином, с последующим снятием защиты с получением соединения общей формулы S-XIX. Метод, описанный на Схеме 6а, может также применяться, когда в качестве исходного материала используется галогенида индазола S-XXI. В качестве альтернативы галогенида индазола может подвергаться литиево-галогеновому обмену. Образующиеся ариллитиевые частицы могут вступать в реакцию с альдегидом типа S-XXVIII с образованием соединений формулы S-XXIX. Дальнейшая разработка структур формулы S-XXIX описана на Схеме 7.- 53 047363 of formula S-XXI (where the structure is a halogen, for example Cl, Br or I) is cross-coupled with a compound of formula S-XXII by a Suzuki-type cross-coupling, resulting in the formation of a compound of formula S-XXIII. The PG3 protecting group, for example a benzyl moiety, can then be removed to give the compound of formula S-XXIV. The resulting phenolic functionality can then be replaced by a triflate group, resulting in a compound of general formula S-XXV. The -OTf group can then be replaced by an -NH2 moiety via a transition metal catalyzed reaction such as a Buchwald coupling with, for example, tert-butylcarbamate or benzophenone imine, followed by deprotection to give a compound of general formula S-XIX. The method described in Scheme 6a can also be applied when indazole halide S-XXI is used as the starting material. Alternatively, indazole halide can undergo lithium-halogen exchange. The resulting aryllithium species can react with an aldehyde of type S-XXVIII to form compounds of formula S-XXIX. Further development of the structures of formula S-XXIX is described in Scheme 7.
Схема 6аScheme 6a
Схема 6b изображает синтез соединения формулы S-XXII из соединения формулы S-XXVI в реакции Сузуки с 4,4,5,5-тетраметил-2-[(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил]-1,3,2диоксаборолана.Scheme 6b depicts the synthesis of a compound of formula S-XXII from a compound of formula S-XXVI in the Suzuki reaction with 4,4,5,5-tetramethyl-2-[(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane -2-yl)methyl]-1,3,2dioxaborolane.
Схема 6bScheme 6b
На Схеме 7 описан синтез соединения формулы S-XXXI. За реакцией трансметаллирования соединения формулы S-XXVII (X в структуре представляет галоген, например Br или I) следует присоединение к альдегиду общей формулы S-XXVIII с получением спиртового соединения формулы S- XXIX, который затем восстанавливают до соединения формулы S-XXX. Снятие защиты PG2 соединения формулы S-XXX приводит к образованию соединения формулы S-XXXI.Scheme 7 describes the synthesis of the compound of formula S-XXXI. The transmetalation reaction of a compound of formula S-XXVII (X in the structure is a halogen, such as Br or I) is followed by addition to an aldehyde of the general formula S-XXVIII to produce an alcohol compound of formula S-XXIX, which is then reduced to a compound of formula S-XXX. Deprotection PG2 of a compound of formula S-XXX results in the formation of a compound of formula S-XXXI.
Схема 7Scheme 7
Схема 8 описывает общий синтез соединений формулы S-XXI и их продуктов.Scheme 8 describes the general synthesis of compounds of formula S-XXI and their products.
Когда R1, например, представляет собой водород и Y представляет собой водород, тогда R1 можетWhen R 1 is, for example, hydrogen and Y is hydrogen, then R 1 can
- 54 047363 быть преобразован в соответствующую ацильную группу через хлорангидрид и кислоту Льюиса (например, InBr3) в неполярном апротонном растворителе (например, дихлорэтане). Новообразованная кетонная группа может быть частично восстановлена до спирта или полностью восстановлена до соответствующего алкана. Дальнейшие превращения кетонной группы очевидны для специалистов в данной области. Во втором примере, где Ri представляет собой водород и Y представляет собой подходящую защитную группу (например, тозил), тогда R1 может быть превращен в йодид с помощью йодирующего агента (например, NIS) с использованием доступных в литературе методик.- 54 047363 be converted to the corresponding acyl group via an acid chloride and a Lewis acid (eg InBr 3 ) in a non-polar aprotic solvent (eg dichloroethane). The newly formed ketone group can be partially reduced to an alcohol or completely reduced to the corresponding alkane. Further transformations of the ketone group are obvious to those skilled in the art. In the second example, where Ri is hydrogen and Y is a suitable protecting group (eg tosyl), then R1 can be converted to iodide by an iodinating agent (eg NIS) using techniques available in the literature.
Схема 8Scheme 8
Схема 9 описывает общий синтез соединений формулы S-XXXIII. 4-Бром-6-хлорпиридазин-3-амин может быть превращен в соответствующий 4-арил-6-хлорпиридазин-3-амин (S-XXXII) с использованием, например, ArB(OH)2 (например, фенилбороновой кислоты) и палладиевый катализатор (например, PdCl2(PPh3)2) в типичных условиях реакции Сузуки-Мияура. Последующее превращение аминогруппы в Cl в типичных условиях реакции Зандмейера (например, CuCl2, трет-Bu-ONO, ацетонитрил, нагревание) дает соединения типа S-XXXIII.Scheme 9 describes the general synthesis of compounds of formula S-XXXIII. 4-Bromo-6-chloropyridazin-3-amine can be converted to the corresponding 4-aryl-6-chloropyridazin-3-amine (S-XXXII) using, for example, ArB(OH)2 (e.g. phenylboronic acid) and palladium catalyst (eg PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ) under typical Suzuki-Miyaura reaction conditions. Subsequent conversion of the amino group to Cl under typical Sandmeyer reaction conditions (e.g. CuCl2, tert-Bu-ONO, acetonitrile, heat) produces compounds of type S-XXXIII.
Схема 9Scheme 9
Схема 10 описывает общий синтез соединений формулы S-XXXVI. Соединения формулы S-XXXIV могут быть введены в кросс-сочетание с фенолом HO-CE-HD посредством реакции кросс-сочетания, опосредованной Cu (I), в ДМСО с основанием (например, K2CO3) при повышенной температуре с получением промежуточных соединений типа S-XXXV. Последующий гидролиз хлорпиридазина с уксусной кислотой и ацетатной солью (например, NaOAc) дает продукты формулы S-XXXVI, из которых можно выделить желаемый региоизомер. В контексте Схемы 10 группа HD может содержать общую защитную группу, которая может быть отщеплена на стадии промежуточных соединений S-XXXV или в конце синтеза с получением соединения формулы S-XXXVI.Scheme 10 describes the general synthesis of compounds of formula S-XXXVI. Compounds of formula S-XXXIV can be cross-coupled with phenol HO-CE-HD via a Cu(I)-mediated cross-coupling reaction in DMSO with a base (eg K 2 CO 3 ) at elevated temperature to produce intermediates type S-XXXV. Subsequent hydrolysis of chloropyridazine with acetic acid and an acetate salt (eg NaOAc) gives products of formula S-XXXVI, from which the desired regioisomer can be isolated. In the context of Scheme 10, the HD group may contain a general protecting group, which can be cleaved at the step of intermediates S-XXXV or at the end of the synthesis to obtain a compound of formula S-XXXVI.
Схема 10Scheme 10
Синтез соединений формулы S-XXXVII можно проводить с использованием литературных методик. Например, сложный алкиниловый эфир может быть соединен с защищенным анилином с использованием катализатора Ru в условиях, описанных в Org. Lett. 2014, 16, 3568-3571 с получением 6-броминолонов. Альтернативно, соединения формулы S-XXXVII могут быть получены другими способами, описанными в литературе, включая, но не ограничиваясь следующими примерами: (a) Kadnikov, D.V.; et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 6772. (b) Manley, P.J.; et al., Org. Lett. 2004, 6, 2433. (c) Jia, C.; Piao, D.; et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7516. (d) Inamoto, K.; et al., J. Org. Chem. 2010, 75, 3900. (e) Ferguson, I.; et al., Org. Lett. 2013, 15, 1998. (f) Fan, H.; Org. Lett. 2018, 20, 7929-7932.The synthesis of compounds of formula S-XXXVII can be carried out using literature methods. For example, an alkynyl ester can be coupled to a protected aniline using a Ru catalyst under the conditions described in Org. Lett. 2014, 16, 3568-3571 with the production of 6-bromominolones. Alternatively, compounds of formula S-XXXVII can be prepared by other methods described in the literature, including, but not limited to the following examples: (a) Kadnikov, D.V.; et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 6772. (b) Manley, P.J.; et al., Org. Lett. 2004, 6, 2433. (c) Jia, C.; Piao, D.; et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7516. (d) Inamoto, K.; et al., J. Org. Chem. 2010, 75, 3900. (e) Ferguson, I.; et al., Org. Lett. 2013, 15, 1998. (f) Fan, H.; Org. Lett. 2018, 20, 7929-7932.
Альтернативно на Схеме 11 изображен синтез соединений формулы S-XXXVII, которые могут быть получены, исходя из дигалогенированного аминоарила (S-XXXVII-a). Затем амин защищают (например, триметилацетамид) с получением промежуточного амида (S-XXXVII-b). При сильно основных условиях (например, н-buLi, ТГ Ф) S-XXXVII-b вступает в реакцию с альдегидом, содержащим желаемое замещение Rg, с получением спиртового продукта S-XXXVI-c, который окисляют (обычным окислителем; например, реагентом Десса-Мартина) на последующей стадии с получением кетона S-XXXVII-d. Кетон подвергают реакции альдольного типа с защищенным сложным эфиром (например, трет-бутил) с получением промежуточного соединения S-XXXVII-e. На конечной стадии может происходить внутримолекулярная циклизация с получением соединения формулы S-XXXVII.Alternatively, Scheme 11 depicts the synthesis of compounds of formula S-XXXVII, which can be prepared starting from dihalogenated aminoaryl (S-XXXVII-a). The amine is then protected (eg, trimethylacetamide) to give the amide intermediate (S-XXXVII-b). Under strongly basic conditions (e.g., n-buLi, TG F), S-XXXVII-b reacts with an aldehyde containing the desired Rg substitution to give the alcohol product S-XXXVI-c, which is oxidized (with a conventional oxidizing agent; e.g., Dess's reagent -Martin) at the subsequent stage to obtain the ketone S-XXXVII-d. The ketone is subjected to an aldol reaction with a protected ester (eg, t-butyl) to yield intermediate S-XXXVII-e. In the final step, intramolecular cyclization may occur to give the compound of formula S-XXXVII.
- 55 047363- 55 047363
Схема 11Scheme 11
Включение соединений формулы S-XXXVII с образованием конечных продуктов может происходить с использованием аналогичных методов, как описано на Схемах 6а и 6b.Incorporation of compounds of formula S-XXXVII to form the final products can occur using similar methods as described in Schemes 6a and 6b.
Существует несколько методов доступа к соединениям формулы XXXVIII, и они включают, но не ограничиваются ими, методы, найденные в следующих ссылках или упомянутые в них: (a) Hajra, S.; et al., Org. Lett. 2018, 20, 4540-4544. (b) Zaytsev, S. et al., Journal of Organic Chemistry (2018), 83(15), 86958709. (c) Wu, C.; et al., Organic Letters (2014), 16(7), 1960-1963. (d) Ye, N.; et al., ACS Infect Dis. 2016, 2(6), 382-392. Включение соединений формулы S-XXXVIII с образованием конечных продуктов может происходить с использованием аналогичных методов, как описано на Схемах 6а и 6b.There are several methods for accessing compounds of formula XXXVIII, and these include, but are not limited to, the methods found in or referred to in the following references: (a) Hajra, S.; et al., Org. Lett. 2018, 20, 4540-4544. (b) Zaytsev, S. et al., Journal of Organic Chemistry (2018), 83(15), 86958709. (c) Wu, C.; et al., Organic Letters (2014), 16(7), 1960-1963. (d) Ye, N.; et al., ACS Infect Dis. 2016, 2(6), 382-392. Incorporation of compounds of formula S-XXXVIII to form the final products can occur using similar methods as described in Schemes 6a and 6b.
Как описано на Схеме 12, соединение формулы S-XXXIX получают путем кросс-сочетания соединения формулы S-VII с азаурациловым соединением формулы Int-A. Затем с бензилоксиметилацеталя можно снять защиту с помощью различных методов, описанных в литературе.As described in Scheme 12, the compound of formula S-XXXIX is prepared by cross-coupling the compound of formula S-VII with the azauracil compound of formula Int-A. The benzyloxymethyl acetal can then be deprotected using various methods described in the literature.
Схема 12Scheme 12
Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions
В другом аспекте в данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие, состоящие по существу из или состоящие из соединения, как описано в данном документе, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента.In another aspect, disclosed herein are pharmaceutical compositions containing, consisting essentially of, or consisting of a compound as described herein and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
В другом аспекте в данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), как описано в данном документе, и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. В некоторых вариантах осуществления раскрытые в данном документе фармацевтические композиции, содержащие, состоящие по существу из или состоящие из соединения формулы (I), как описано в данном документе, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого разбавителя, эксципиента или носителя. В другом аспекте в данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие, состоящие по существу из или состоящие из соединения формулы (I'), как описано в данном документе, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента. Раскрытая в данном документе фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый носитель, такой как разбавители, разрыхлители, подсластители, глиданты или ароматизаторы, и может быть приготовлена в виде пероральной лекарственной формы, такой как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, суспензии, эмульсии или сиропы; или парентеральная лекарственная форма, такая как жидкости для наружного применения, суспензии для наружного применения, эмульсии для наружного применения, гели (мази и т.п.), ингаляционные агенты, средства для распыления, инъекции и т.д. Указанные лекарственные формы могут быть составлены в различных формах, например в дозированной форме для однократного или многократного введения.In another aspect, disclosed herein are pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) as described herein and a pharmaceutically acceptable diluent, excipient or carrier. In some embodiments, pharmaceutical compositions disclosed herein contain, consist essentially of, or consist of a compound of formula (I) as described herein and at least one pharmaceutically acceptable diluent, excipient, or carrier. In another aspect, disclosed herein are pharmaceutical compositions containing, consisting essentially of, or consisting of a compound of formula (I'), as described herein, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. A pharmaceutical composition disclosed herein may include a pharmaceutically acceptable carrier such as diluents, disintegrants, sweeteners, glidants, or flavoring agents, and may be formulated in an oral dosage form such as tablets, capsules, powders, granules, suspensions, emulsions, or syrups; or parenteral dosage form such as topical liquids, topical suspensions, topical emulsions, gels (ointments, etc.), inhalants, nebulizers, injections, etc. These dosage forms can be formulated in various forms, for example in a dosage form for single or multiple administration.
Раскрытая в данном документе фармацевтическая композиция может включать эксципиенты, такиеThe pharmaceutical composition disclosed herein may include excipients such as
- 56 047363 как лактоза, кукурузный крахмал и т.п., глиданты, такие как стеарат магния и т.д., эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, стабилизаторы и изотонические агенты и т.д. при желании подслащивающий агент и/или может быть добавлен ароматизатор. Примеры эксципиентов включают, без ограничения, полиэтиленгликоль (PEG), гидрогенизированное касторовое масло (НСО), кремофоры, углеводы, крахмалы (например, кукурузный крахмал), неорганические соли, противомикробные агенты, антиоксиданты, связующие/наполнители, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества (например, стеарат кальция или магния), глиданты, такие как тальк, разрыхлители, разбавители, буферы, кислоты, основания, пленочные покрытия, их комбинации и т.п. Конкретные углеводные эксципиентов включают, например: моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и т.п.; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и т.п.; полисахариды, такие как рафиноза, мелецитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и т.п.; и альдиты, такие как маннит, ксилит, мальтит, лактит, ксилит, сорбит (глюцит), пиранозилсорбит, миоинозит и т.п. Неорганическая соль или буферы включают, но не ограничиваются ими, лимонную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, нитрат калия, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и их комбинации.- 56 047363 such as lactose, corn starch, etc., glidants such as magnesium stearate, etc., emulsifying agents, suspending agents, stabilizers and isotonic agents, etc. if desired, a sweetening agent and/or flavoring may be added. Examples of excipients include, but are not limited to, polyethylene glycol (PEG), hydrogenated castor oil (HCO), cremophores, carbohydrates, starches (eg, corn starch), inorganic salts, antimicrobial agents, antioxidants, binders/fillers, surfactants, lubricants (eg calcium or magnesium stearate), glidants such as talc, disintegrants, diluents, buffers, acids, bases, film coatings, combinations thereof, and the like. Specific carbohydrate excipients include, for example: monosaccharides such as fructose, maltose, galactose, glucose, D-mannose, sorbose and the like; disaccharides such as lactose, sucrose, trehalose, cellobiose and the like; polysaccharides such as raffinose, melecitose, maltodextrins, dextrans, starches and the like; and alditols such as mannitol, xylitol, maltitol, lactitol, xylitol, sorbitol (glucite), pyranosyl sorbitol, myoinositol and the like. Inorganic salt or buffers include, but are not limited to, citric acid, sodium chloride, potassium chloride, sodium sulfate, potassium nitrate, monobasic sodium phosphate, dibasic sodium phosphate, and combinations thereof.
Подходящие антиоксиданты для использования в настоящем раскрытии включают, например, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокси-толуол, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия и их комбинации. Дополнительные иллюстративные эксципиенты включают поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты, например Твин 20 и Твин 80, и плюроники, такие как F68 и F88 (оба доступны от BASF, Маунт Олив Тауншип, Нью-Джерси), сложные эфиры сорбитана, липиды (например, фосфолипиды, такие как лецитин и другие фосфатидилхолины (и фосфатидилэтаноламины), жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, стероиды, такие как холестерин, и хелатирующие агенты, такие как ЭДТК, цинк и другие подходящие катионы.Suitable antioxidants for use in the present disclosure include, for example, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, hypophosphorous acid, monothioglycerol, propyl gallate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite, and combinations thereof. Additional exemplary excipients include surfactants such as polysorbates, such as Tween 20 and Tween 80, and pluronics, such as F68 and F88 (both available from BASF, Mount Olive Township, NJ), sorbitan esters, lipids (eg , phospholipids such as lecithin and other phosphatidylcholines (and phosphatidylethanolamines), fatty acids and fatty acid esters, steroids such as cholesterol, and chelating agents such as EDTA, zinc and other suitable cations.
Кроме того, раскрытая в данном документе композиция может необязательно включать одну или более кислот или оснований. Неограничивающие примеры кислот, которые можно использовать, включают кислоты, выбранные из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, муравьиной кислоты, трихлоруксусной кислоты, азотной кислоты, хлорной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты и их комбинации. Неограничивающие примеры подходящих оснований включают основания, выбранные из группы, состоящей из гидроксида натрия, ацетата натрия, гидроксида аммония, гидроксида калия, ацетата аммония, ацетата калия, фосфата натрия, фосфата калия, цитрата натрия, формиата натрия, сульфата натрия, сульфата калия, фумарат калия и их комбинации. Количество любого отдельного эксципиента в композиции будет варьироваться в зависимости от роли эксципиента, требований к дозировке компонентов активного агента и конкретных потребностей композиции. Однако обычно эксципиент будет присутствовать в композиции в количестве от около 1 до около 99% по массе, предпочтительно от около 5 до около 98% по массе, более предпочтительно от около 15 до около 95% по массе эксципиента. Как правило, количество эксципиента, присутствующего в композиции по настоящему раскрытию выбран из следующего: по меньшей мере около 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или даже 95% по массе.In addition, the composition disclosed herein may optionally include one or more acids or bases. Non-limiting examples of acids that can be used include acids selected from the group consisting of hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, citric acid, malic acid, lactic acid, formic acid, trichloroacetic acid, nitric acid, perchloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, fumaric acid and combinations thereof. Non-limiting examples of suitable bases include bases selected from the group consisting of sodium hydroxide, sodium acetate, ammonium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium acetate, potassium acetate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium citrate, sodium formate, sodium sulfate, potassium sulfate, fumarate potassium and their combinations. The amount of any individual excipient in the composition will vary depending on the role of the excipient, the dosage requirements of the active agent components, and the specific needs of the composition. Typically, however, the excipient will be present in the composition in an amount of from about 1 to about 99% by weight, preferably from about 5 to about 98% by weight, more preferably from about 15 to about 95% by weight of the excipient. Typically, the amount of excipient present in the composition of the present disclosure is selected from the following: at least about 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 or even 95% by weight.
Описанные в данном документе фармацевтические композиции могут вводить пациенту-человеку сами по себе или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии, или подходящими носителями или эксципиентом(ами). Способы приготовления и введения соединений по настоящему изобретению можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания, 18-е изд., 1990.The pharmaceutical compositions described herein can be administered to a human patient alone or in pharmaceutical compositions where they are mixed with other active ingredients, as in combination therapy, or suitable carriers or excipient(s). Methods for the preparation and administration of the compounds of the present invention can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 18th ed., 1990.
Подходящие пути введения могут, например, включать пероральное, трансдермальное, ректальное, трансмукозальное или введение через кишечник; парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также ингаляционные, интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Описанные в данном документе фармацевтические композиции могут быть изготовлены известным способом, например, с помощью обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или таблетирования. Данные фармацевтические композиции затем могут быть составлены обычным способом с использованием одного или более известных физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты и/или вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно использовать в фармацевтике. Любые из хорошо известных методик, носители и эксципиенты могут быть использованы как подходящие и как это понимается в данной области; например в Remington's Pharmaceutical Sciences, выше. Фармацевтические композиции, подходящие для использования в раскрытых в данном документе составах, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предполагаемой цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предотвращения, облегчения или облегчения симптомов заболевания или продления выживаемости субъекта, подвергаемого лечению. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество означаетSuitable routes of administration may, for example, include oral, transdermal, rectal, transmucosal or intestinal administration; parenteral delivery, including intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as inhalation, intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intranasal or intraocular injections. The pharmaceutical compositions described herein can be manufactured in a known manner, for example, by conventional processes of mixing, dissolving, granulating, pilling, elutriating, emulsifying, encapsulating, entrapping or tabletting. These pharmaceutical compositions can then be formulated in a conventional manner using one or more known physiologically acceptable carriers containing excipients and/or excipients that facilitate processing of the active compounds into pharmaceutically usable preparations. Any of the well known techniques, carriers and excipients may be used as appropriate and as understood in the art; eg Remington's Pharmaceutical Sciences, supra. Pharmaceutical compositions suitable for use in the compositions disclosed herein include compositions in which the active ingredients are contained in an amount effective to achieve the intended purpose. More specifically, a therapeutically effective amount means an amount of a compound effective to prevent, alleviate, or ameliorate the symptoms of a disease or prolong the survival of a subject being treated. In some embodiments, a therapeutically effective amount means
- 57 047363 количество соединения, эффективное для облегчения или облегчения симптомов заболевания или продления выживаемости субъекта, подвергаемого лечению.- 57 047363 an amount of a compound effective to relieve or alleviate the symptoms of a disease or prolong the survival of a subject being treated.
Хотя точную дозировку можно определить для каждого лекарства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения относительно дозировки. Режим суточной дозировки для взрослого пациента-человека может составлять, например, пероральную дозу от 0,001 до 1000 мг каждого ингредиента, предпочтительно от 0,01 до 500 мг, например от 1 до 200 мг, или каждого активного ингредиента раскрытых в данном документе фармацевтических композиций или их фармацевтически приемлемой соли, рассчитанной в виде свободного основания или свободной кислоты, причем композицию вводят от 1 до 4 раз в день или в неделю. Альтернативно, раскрытые в данном документе композиции можно вводить путем непрерывного, такого как замедленное, отсроченное или пролонгированное высвобождение, предпочтительно в дозе каждого ингредиента до 500 мг в день. Таким образом, общая суточная доза при пероральном введении каждого ингредиента обычно находится в диапазоне от 0,1 до 2000 мг.Although the exact dosage can be determined for each medication, in most cases some generalizations can be made regarding dosage. A daily dosage regimen for an adult human patient may be, for example, an oral dose of 0.001 to 1000 mg of each ingredient, preferably 0.01 to 500 mg, such as 1 to 200 mg, or each active ingredient of the pharmaceutical compositions disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated as the free base or free acid, the composition being administered 1 to 4 times per day or per week. Alternatively, the compositions disclosed herein can be administered by continuous, such as sustained, delayed or extended release, preferably at a dose of each ingredient up to 500 mg per day. Thus, the total daily oral dose of each ingredient typically ranges from 0.1 to 2000 mg.
Способы леченияTreatment options
В другом аспекте в настоящем документе раскрыты способы лечения расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, у пациента, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из этапов идентификации пациента, нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, и введение пациенту или приведение пациента в контакт с описанным в данном документе соединением.In another aspect, disclosed herein are methods of treating a thyroid hormone receptor disorder in a patient, the method comprising, substantially consisting of, or consisting of the steps of identifying a patient in need of treatment for a thyroid hormone receptor disorder and administering to the patient or bringing a patient into contact with a compound described herein.
В другом аспекте в настоящем документе раскрыты способы лечения расстройства, связанного с рецептором тироидного гормона, у пациента, причем способ включает этапы выявления пациента, нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецептором тироидного гормона, и введения пациенту или приведение пациента в контакт с соединением формулы (I), как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ лечения расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, у пациента, состоящий по существу из или состоящий из этапов выявления пациента, нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, и введения пациенту или приведения пациента в контакт с соединение формулы (I), как описано в данном документе.In another aspect, disclosed herein are methods of treating a thyroid hormone receptor disorder in a patient, the method comprising the steps of identifying a patient in need of treatment for a thyroid hormone receptor disorder and administering or contacting the patient with a compound of formula ( I) as described in this document. In some embodiments, a method of treating a thyroid hormone receptor disorder in a patient, consisting essentially of or consisting of the steps of identifying a patient in need of treatment for a thyroid hormone receptor disorder and administering or bringing the patient into contact with a compound of formula (I) as described herein.
В другом аспекте в настоящем документе раскрыты способы лечения расстройства, связанного с рецептором тироидного гормона у пациента, причем способ включает, состоит по существу из или состоит из этапов выявления пациента, нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецептором тироидного гормона, и введение пациенту или приведение пациента в контакт с соединением формулы (I'), как описано в данном документе.In another aspect, disclosed herein are methods of treating a thyroid hormone receptor disorder in a patient, the method comprising, consisting essentially of, or consisting of the steps of identifying a patient in need of treatment for a thyroid hormone receptor disorder and administering to the patient or providing patient into contact with a compound of formula (I') as described herein.
В некоторых вариантах осуществления медицинский работник, такой как врач, фельдшер, практикующая медсестра и т.п., выявляет человека нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, и/или кандидата на лечение описанным в данном документе соединением. Выявление может быть основано на результатах медицинских тестов, невосприимчивости к другим препаратам первой линии, специфической природе конкретного заболевания печени и т.п.In some embodiments, a health care professional, such as a physician, physician assistant, nurse practitioner, and the like, identifies an individual in need of treatment for a thyroid hormone receptor disorder and/or a candidate for treatment with a compound described herein. Detection may be based on the results of medical tests, resistance to other first-line drugs, the specific nature of a particular liver disease, etc.
В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с рецептором тироидного гормона, выбрано из неалкогольного стеатогепатита (NASH), ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета, стеатоза печени, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотиреоза и рака щитовидной железы.In some embodiments, the thyroid hormone receptor disorder is selected from nonalcoholic steatohepatitis (NASH), obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, diabetes, hepatic steatosis, atherosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism, and thyroid cancer.
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения расстройства или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, способ, включающий, по существу состоящий из или состоящий из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе, при этом расстройство или заболевание выбрано из неалкогольного стеатогепатита (NASH), ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета, стеатоза печени, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотиреоза и рака щитовидной железы.In another aspect, disclosed herein are methods of treating a disorder or disease in a subject in need thereof, the method comprising, essentially consisting of, or consisting of administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or composition disclosed herein, wherein the disorder or disease is selected from non-alcoholic steatohepatitis (NASH), obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, diabetes, hepatic steatosis, atherosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism and thyroid cancer.
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения NASH у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе.In another aspect, disclosed herein are methods of treating NASH in a subject in need thereof, the method comprising, essentially consisting of, or consisting of administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or composition disclosed herein.
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения ожирения у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе.In another aspect, disclosed herein are methods of treating obesity in a subject in need thereof, the method comprising, essentially consisting of, or consisting of administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or composition disclosed herein.
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения гиперлипидемии у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе.In another aspect, disclosed herein are methods of treating hyperlipidemia in a subject in need thereof, the method comprising, essentially consisting of, or consisting of administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or composition disclosed herein.
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения гиперхолестеринемии у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе. В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения диабета у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе.In another aspect, disclosed herein are methods of treating hypercholesterolemia in a subject in need thereof, the method comprising, essentially consisting of, or consisting of administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or composition disclosed herein. In another aspect, disclosed herein are methods of treating diabetes in a subject in need thereof, the method comprising, essentially consisting of, or consisting of administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or composition disclosed herein.
- 58 047363- 58 047363
В другом аспекте в данном документе раскрыты способы лечения стеатоза печени у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает, по существу состоит из или состоит из введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, раскрытых в данном документе.In another aspect, disclosed herein are methods of treating hepatic steatosis in a subject in need thereof, the method comprising, essentially consisting of, or consisting of administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or composition disclosed herein.
В другом аспекте раскрытые в данном документе способы селективной модуляции активности рецептора тироидного гормона бета (THR-β) включают, состоят по существу из или состоят из приведения в контакт соединения, как описано в данном документе, с рецептором тироидного гормона. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vitro или ex vivo, тогда как в других вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vivo.In another aspect, methods disclosed herein for selectively modulating the activity of thyroid hormone receptor beta (THR-β) include, consist essentially of, or consist of contacting a compound as described herein with a thyroid hormone receptor. In some embodiments, contacting is carried out in vitro or ex vivo, while in other embodiments, contacting is carried out in vivo.
В другом аспекте раскрытые в данном документе способы селективной модуляции активности рецептора тироидного гормона бета (THR-β) включает приведение в контакт соединения формулы (I), как описано в данном документе, с рецептором тироидного гормона. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vitro или ex vivo, тогда как в других вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vivo. В некоторых вариантах осуществления способ избирательной модуляции активности рецептора тироидного гормона бета (THR-β) по существу состоит из или состоит из приведения в контакт соединения формулы (I), как описано в данном документе, с рецептором тироидного гормона.In another aspect, methods disclosed herein for selectively modulating the activity of thyroid hormone receptor beta (THR-β) include contacting a compound of formula (I) as described herein with a thyroid hormone receptor. In some embodiments, contacting is carried out in vitro or ex vivo, while in other embodiments, contacting is carried out in vivo. In some embodiments, a method of selectively modulating the activity of thyroid hormone receptor beta (THR-β) essentially consists of or consists of contacting a compound of formula (I) as described herein with a thyroid hormone receptor.
В другом аспекте раскрытые в данном документе способы селективной модуляции активности рецептора тироидного гормона бета (THR-β) включают, по существу состоят из или состоят из приведения в контакт соединения формулы (I'), как описано в данном документе, с рецептором тироидного гормона. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vitro или ex vivo, тогда как в других вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vivo.In another aspect, methods disclosed herein for selectively modulating the activity of thyroid hormone receptor beta (THR-β) include, essentially consist of, or consist of contacting a compound of formula (I') as described herein with a thyroid hormone receptor. In some embodiments, contacting is carried out in vitro or ex vivo, while in other embodiments, contacting is carried out in vivo.
В другом аспекте раскрытые в данном документе способы селективной модуляции активности рецептора тироидного гормона бета (THR-β) включают, состоят по существу из или состоят из приведения в контакт композиции, описанной в данном документе, с рецептором тироидного гормона. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vitro или ex vivo, тогда как в других вариантах осуществления приведение в контакт осуществляют in vivo.In another aspect, methods disclosed herein for selectively modulating the activity of thyroid hormone receptor beta (THR-β) include, consist essentially of, or consist of contacting a composition described herein with a thyroid hormone receptor. In some embodiments, contacting is carried out in vitro or ex vivo, while in other embodiments, contacting is carried out in vivo.
ПримерыExamples
Следующие ниже примеры аспектов настоящего изобретения не ограничивают его объем. Представлены условия получения нескольких раскрытых в данном документе соединений. Методики синтеза общих промежуточных продуктов представлены только один раз. Химические названия были созданы с использованием Marvin 17.28.0 или Chemdraw 18.1.The following examples of aspects of the present invention do not limit its scope. Conditions for the preparation of several compounds disclosed herein are presented. Methods for the synthesis of common intermediates are presented only once. Chemical names were generated using Marvin 17.28.0 or Chemdraw 18.1.
Таблица условных сокращений.Table of conditional abbreviations.
В настоящем раскрытии используются следующие сокращения:The following abbreviations are used in this disclosure:
- 59 047363- 59 047363
Синтез строительных блоков.Synthesis of building blocks.
1. Синтез 3-изопропил-1Н-индол-5-ола1. Synthesis of 3-isopropyl-1H-indol-5-ol
К перемешиваемой смеси (4-метоксифенил)гидразина (10,00 г, 72,375 ммоль, 1,0 экв.) в 100 мл АсОН добавляли изовалеральдегид (6,23 г, 0,072 ммоль, 1 экв.) по каплям при 80°С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводн. Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3-изопропил-5метокси-Ш-индола (2,6 г, 19%) в виде коричневого твердого вещества.To a stirred mixture of (4-methoxyphenyl)hydrazine (10.00 g, 72.375 mmol, 1.0 eq.) in 100 ml AcOH, isovaleraldehyde (6.23 g, 0.072 mmol, 1 eq.) was added dropwise at 80°C. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 120°C. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The resulting mixture was extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (1x100 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3-isopropyl-5-methoxy-N-indole (2.6 g, 19%) as a brown solid.
К раствору 3-изопропил-5-метокси-Ш-индола (9,03 г, 47,713 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (100,00 мл) добавляли трибромид бора (35,88 г, 143,217 ммоль, 3 экв.) по каплям в течение 1 ч при -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч при комн. темп. Реакционную смесь гасили добавлением H2O при 0°С. Полученную смесь экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3-изопропил-Ш-индол-5-ола (5,86 г, 56%) в виде черного масла.To a solution of 3-isopropyl-5-methoxy-N-indole (9.03 g, 47.713 mmol, 1.0 eq.) in DCM (100.00 mL) was added boron tribromide (35.88 g, 143.217 mmol, 3 eq. .) drop by drop for 1 hour at -78°C. The resulting mixture was stirred for an additional 3 hours at room temperature. pace. The reaction mixture was quenched by adding H2O at 0°C. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3-isopropyl-III-indol-5-ol (5.86 g, 56%) as a black oil.
2а. Синтез 5-бром-3-изопропил-Ш-индола2a. Synthesis of 5-bromo-3-isopropyl-III-indole
К перемешиваемому раствору 4-бромфенил-гидразина (50,00 г, 267,32 ммоль, 1,00 экв.) в АсОН (500 мл) добавляли изовалеральдегид (23,03 г, 267,37 ммоль, 1,00 экв.) по каплям при 80°С. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 120°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x300 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-бром-3-изопропил-Ш-индола (28 г, 44%) в виде коричневого твердого вещества.Isovaleraldehyde (23.03 g, 267.37 mmol, 1.00 eq) was added to a stirred solution of 4-bromophenylhydrazine (50.00 g, 267.32 mmol, 1.00 eq) in AcOH (500 mL). drop by drop at 80°C. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 120°C. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The resulting mixture was extracted with EA (3x500 ml). The combined organic layers were washed with brine (1x300 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 5-bromo-3-isopropyl-III-indole (28 g, 44%) as a brown solid.
2b. Синтез 5 -бром-3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3,2-b] пиридина:2b. Synthesis of 5-bromo-3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine:
TsTs
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (2,0 г, 8,36 ммоль, 1 экв.), DMAP (20,44 мг, 167,29 цмоль, 0,02 экв.) и DIPEA (2,38 г, 18,40 ммоль, 2,2 экв.) в ДХМ (60 мл) добавляли TosCl (1,91 г, 10,04 ммоль, 1,2 экв.) при 20°С. Затем полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 5/1, УФ) показала, что исходный материал полностью поглотился. Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтTo a stirred solution of 5-bromo-3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine (2.0 g, 8.36 mmol, 1 eq.), DMAP (20.44 mg, 167.29 cmol, 0.02 eq) and DIPEA (2.38 g, 18.40 mmol, 2.2 eq) in DCM (60 ml) was added TosCl (1.91 g, 10.04 mmol, 1.2 eq) at 20°C. The resulting mixture was then stirred at 20°C for 12 hours. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 5/1, UV) showed that the starting material was completely absorbed. The mixture was diluted with H2O (100 ml) and extracted with DCM (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (200 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filter
- 60 047363 ровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Этилацетат в петролейном эфире = 0-10%) с получением 5-бром-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина (2,6 г, 5,61 ммоль, выход 67,0%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.- 60 047363 was combined and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (Ethyl acetate in petroleum ether = 0-10%) to give 5-bromo-3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine (2.6 g, 5.61 mmol, yield 67.0%) as a white solid with a metallic tint.
2с. Синтез 5-бром-3-пентил-1 H-индазола2s. Synthesis of 5-bromo-3-pentyl-1 H-indazole
ΗΗ
К раствору 5-бром-2-фтор-бензальдегида (25 г, 123,15 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли бром(пентил)магний (1 М, 184,73 мл, 1,5 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. NH4Cl (50 мл) при 0°С, а затем разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Элюент 0-30% этилацетата/петролейного эфира) с получением 1-(5-бром-2-фтор-фенил)гексан-1-ола (9,5 г, 34,53 ммоль, выход 28%) в виде бесцветного масла.To a solution of 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde (25 g, 123.15 mmol, 1 eq.) in THF (100 mL) was added bromine(pentyl)magnesium (1 M, 184.73 mL, 1.5 eq. ) at 0°C. The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding sat. aq. NH 4 Cl (50 ml) at 0°C and then diluted with H2O (50 ml) and extracted with EA (2x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (Eluent 0-30% ethyl acetate/petroleum ether) to give 1 -(5-bromo-2-fluorophenyl)hexan-1-ol (9.5 g, 34.53 mmol, 28% yield) as a colorless oil.
К раствору 1-(5-бром-2-фтор-фенил)гексан-1-ола (9,5 г, 34,53 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (100 мл) добавляли 4А MS (10 г) и PDC (25,98 г, 69,05 ммоль, 2 экв.) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Элюент 0-30% этилацетата/петролейного эфира) с получением 1-(5-бром-2-фторфенил)гексан-1-она (8,2 г, 30,02 ммоль, выход 87%) в виде бледно-желтого твердого вещества. К раствору 1-(5-бром-2-фтор-фенил)гексан-1-она (5 г, 18,31 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли гидразин гидрат (2,16 г, 36,61 ммоль, 2,09 мл, чистота 85%, 2 экв.) при 20°С. Смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь добавляли к ледяной воде (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Элюент 0-20% этилацетата/петролейного эфира) с получением 5-бром-3-пентил-1Н-индазола (2 г, 7,49 ммоль, выход 41%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 1-(5-bromo-2-fluorophenyl)hexan-1-ol (9.5 g, 34.53 mmol, 1 eq.) in DCM (100 ml) was added 4A MS (10 g) and PDC (25.98 g, 69.05 mmol, 2 eq.) at 20°C. The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (Eluent 0-30% ethyl acetate/petroleum ether) to give 1-(5-bromo-2 -fluorophenyl)hexan-1-one (8.2 g, 30.02 mmol, 87% yield) as a pale yellow solid. To a solution of 1-(5-bromo-2-fluorophenyl)hexan-1-one (5 g, 18.31 mmol, 1 eq.) in NMP (2 ml) was added hydrazine hydrate (2.16 g, 36. 61 mmol, 2.09 ml, 85% purity, 2 eq.) at 20°C. The mixture was stirred at 100°C for 12 hours. The reaction mixture was added to ice water (50 ml) and extracted with EA (2x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (Eluent 0-20% ethyl acetate/petroleum ether) to give 5 -bromo-3-pentyl-1H-indazole (2 g, 7.49 mmol, 41% yield) as a white solid.
3. Синтез 3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-карбальдегида3. Synthesis of 3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole-5-carbaldehyde
TsTs
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-изопропил-1Н-индола (3,0 г, 12,6 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (50 мл) добавляли Bu4NHSO4 (0,43 г, 1,27 ммоль, 0,10 экв.) порциями при 0°С. TsCl (2,90 г, 15,26 ммоль, 1,2 экв.) добавляли по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x200 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-бром-3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индола (4,0 г, 67%) в виде светло-желтого твердого вещества.To a stirred solution of 5-bromo-3-isopropyl-1H-indole (3.0 g, 12.6 mmol, 1.00 eq.) in toluene (50 ml) was added Bu 4 NHSO 4 (0.43 g, 1.00 eq. 27 mmol, 0.10 eq.) portions at 0°C. TsCl (2.90 g, 15.26 mmol, 1.2 eq.) was added dropwise at 0°C. The resulting mixture was stirred overnight at room. pace. The resulting mixture was concentrated in vacuo. The resulting mixture was extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (1x200 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 5-bromo-3-isopropyl-1-(4methylbenzenesulfonyl)indole (4.0 g, 67%) as a light yellow solid.
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индола (4 г, 10,2 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ добавляли н-BuLi (31,2 мл, 51,0 ммоль, 5,0 экв., 1,6 М в гексане) по каплям при -78°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 40 мин при -78°С в атмосфере азота. ДМФА (3,70 г, 0,051 ммоль, 5,0 экв.) добавляли при -78°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь погасили водой (50 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x200 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-карбальдегида (1,1 г, 31%) в виде светло-желтого масла.To a stirred solution of 5-bromo-3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole (4 g, 10.2 mmol, 1.00 eq) in THF was added n-BuLi (31.2 mL, 51.0 mmol , 5.0 eq., 1.6 M in hexane) dropwise at -78°C in a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 40 minutes at -78°C under a nitrogen atmosphere. DMF (3.70 g, 0.051 mmol, 5.0 eq.) was added at -78°C under nitrogen. The resulting mixture was stirred for 1.5 hours at -78°C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with water (50 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (1x200 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole-5-carbaldehyde (1.1 g, 31%) as a light yellow oil.
4. Синтез 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона о X . . .4. Synthesis of 4-[(benzyloxy)methyl]-6-bromo-2H-1,2,4-triazine-3,5-dione o X. . .
HN N О У| X ЛуЧ UHN N O U| X BEAM U
ВгVg
6-Бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазин-3,5-дион (10,00 г, 52,091 ммоль, 1,00 экв.) помещали в уксусный ангидрид (50 мл) с обратным холодильником (140°С) на 5 ч. После концентрирования реакционной среды досуха выделяют осадок, а затем перекристаллизовывают из эфира с получением желаемого продук6-Bromo-2,4-dihydro-1,2,4-triazine-3,5-dione (10.00 g, 52.091 mmol, 1.00 eq.) was placed in acetic anhydride (50 ml) under reflux ( 140°C) for 5 hours. After concentrating the reaction medium to dryness, the precipitate is isolated and then recrystallized from ether to obtain the desired product
- 61 047363 та. Желаемый продукт выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (11,6 г, чистота 95%, выход 90%). NaH (2,19 г, 54,755 ммоль, 1,10 экв., 60%) помещали в ДМФА (50 мл) в атмосфере азота. Раствор 2-ацетил-6-бром-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (11,60 г, 49,571 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (150 мл) выливали по каплям. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. а затем добавляли [(хлорметокси)метил]бензол (8,54 г, 54,53 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали, затем продолжали перемешивание в течение 18 ч при комн. темп. После концентрирования досуха полученный остаток обрабатывали H2O (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (ЕА) (3x500 мл). После сушки над Na2SO4 органическую фазу упаривают, полученное прозрачное масло очищают и выделяют 15 г кристаллов. Кристаллы помещали в EtOH (400 мл) в присутствии TsOH (100,0 мг, 0,581 ммоль, 0,01 экв.). Данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем концентрировали досуха. Остаток переносили в H2O, а затем экстрагировали ЕА. После сушки и упаривания органических фаз желаемый продукт получали в виде желтого масла (9,5 г, желтое масло, чистота 90%, выход 61%).- 61 047363 ta. The desired product was isolated as a light yellow solid (11.6 g, 95% purity, 90% yield). NaH (2.19 g, 54.755 mmol, 1.10 eq., 60%) was placed in DMF (50 ml) under nitrogen atmosphere. A solution of 2-acetyl-6-bromo-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (11.60 g, 49.571 mmol, 1.0 eq.) in DMF (150 ml) was poured dropwise. The reaction medium was stirred for 1 hour at room. pace. and then [(chloromethoxy)methyl]benzene (8.54 g, 54.53 mmol, 1.1 eq.) was added and stirred, then stirring was continued for 18 hours at room temperature. pace. After concentration to dryness, the resulting residue was treated with H2O (200 ml) and extracted with ethyl acetate (EA) (3x500 ml). After drying over Na 2 SO 4 the organic phase is evaporated, the resulting clear oil is purified and 15 g of crystals are isolated. The crystals were placed in EtOH (400 mL) in the presence of TsOH (100.0 mg, 0.581 mmol, 0.01 eq.). This mixture was refluxed for 4 hours and then concentrated to dryness. The residue was transferred to H2O and then extracted with EA. After drying and evaporation of the organic phases, the desired product was obtained as a yellow oil (9.5 g, yellow oil, 90% purity, 61% yield).
5а. Синтез 6-бром-2-метил-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона5a. Synthesis of 6-bromo-2-methyl-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione
BrBr
оO
BSA, СН3|, ACN Вг д2°С, 20 ч н IBSA, CH 3 |, ACN Вг d2°С, 20 h n I
К перемешиваемому раствору 6-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазин-3,5-диона (200,0 мг, 1,04 ммоль, 1,0 экв.) в ACN (5 мл) добавляли BSA (529,8 мг, 2,61 ммоль, 2,5 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 82°С в атмосфере аргона, а затем добавляли CH3I (251,4 мг, 1,77 ммоль, 1,7 экв.) по каплям при 82°С, продолжали перемешивать 20 ч при 82°С. Смесь оставляли охлаждаться до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении, а затем растворяли в ДХМ, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 6-бром-2-метил-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (870 мг, 69%) в виде желтого твердого вещества.To a stirred solution of 6-bromo-2,4-dihydro-1,2,4-triazine-3,5-dione (200.0 mg, 1.04 mmol, 1.0 eq.) in ACN (5 ml) was added BSA (529.8 mg, 2.61 mmol, 2.5 equiv.) dropwise at 0°C under argon. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 82°C in an argon atmosphere, and then CH 3 I (251.4 mg, 1.77 mmol, 1.7 eq.) was added dropwise at 82°C, and continued stirring for 20 hours at 82°C. The mixture was left to cool to room. temp., concentrated under reduced pressure, and then dissolved in DCM, washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-bromo-2-methyl-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (870 mg, 69%) as a yellow solid.
5b. Синтез 6-бром-2-этил-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона.5b. Synthesis of 6-bromo-2-ethyl-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione.
6-Бром-2-этил-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-бром2-метил-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона, используя 2,5 экв. йодэтана вместо 1,7 экв. CH3I.6-Bromo-2-ethyl-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione was prepared in a manner similar to that described for 6-bromo2-methyl-4H-1,2,4-triazine-3,5 -dione using 2.5 eq. iodoethane instead of 1.7 eq. CH 3 I.
6. Синтез 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1H-индола6. Synthesis of 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-1H-indole
К перемешиваемому раствору 3-изопропил-1H-индол-5-ола (1,00 г, 5,71 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ добавляли трет-бутоксид калия (0,64 г, 5,70 ммоль, 1,0 экв.) по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комн. темп. После завершения реакции полученную смесь концентрировали под вакуумом и повторно растворяли в ДМФА. Вторая реакционная колба: К перемешиваемому раствору 1,2,3-трихлор-5-нитробензола (1,29 г, 5,70 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА добавляли содержимое первой реакционной колбы при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С, а затем нагревали до 100°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-изопропил1Н-индола (1,3 г, 55%) в виде желтого твердого вещества.To a stirred solution of 3-isopropyl-1H-indol-5-ol (1.00 g, 5.71 mmol, 1.00 eq) in THF was added potassium tert-butoxide (0.64 g, 5.70 mmol, .0 eq.) drop by drop at 0°C. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at room. pace. After completion of the reaction, the resulting mixture was concentrated in vacuo and redissolved in DMF. Second reaction flask: The contents of the first reaction flask were added to a stirred solution of 1,2,3-trichloro-5-nitrobenzene (1.29 g, 5.70 mmol, 1.0 eq.) in DMF at 0°C. The resulting mixture was stirred for 5 minutes at 0°C and then heated to 100°C and stirred for 1 hour. The resulting mixture was extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The residue was purified by silica gel column chromatography to give 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl1H-indole (1.3 g, 55%) as a yellow solid.
7. Синтез 5-(2,6-диметил-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1H-индола7. Synthesis of 5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-1H-indole
К перемешиваемой смеси 3-изопропил-Ш-индол-5-ола (5,10 г, 29,10 ммоль, 1,0 экв.) в 50 мл ДМСО добавляли K2CO3 (4,42 г, 32,0 ммоль, 1,1 экв.) и 2-фтор-1,3-диметил-5-нитробензол (4,92 г, 29,1 ммоль, 1,0 экв.) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении.To a stirred mixture of 3-isopropyl-III-indol-5-ol (5.10 g, 29.10 mmol, 1.0 eq.) in 50 ml DMSO was added K 2 CO 3 (4.42 g, 32.0 mmol , 1.1 eq.) and 2-fluoro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene (4.92 g, 29.1 mmol, 1.0 eq.) in portions at rt. pace. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 100°C. The resulting mixture was extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (3x50 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-(2,6-диметил-4нитрофенокси)-3-изопропил-Ш-индола (6 г, 64%) в виде светло-желтого твердого вещества.The residue was purified by silica gel column chromatography to give 5-(2,6-dimethyl-4nitrophenoxy)-3-isopropyl-N-indole (6 g, 64%) as a light yellow solid.
8. Синтез 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола8. Synthesis of 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-III-indole
- 62 047363- 62 047363
К раствору 5-гидроксииндола (16,0 г, 120,2 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (320 мл) добавляли трет-бутоксид калия (13,48 г, 120,2 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С. Через 20 мин смесь концентрировали для удаления ацетонитрила и растворяли в НХдиметилформамиде (320 мл). Затем 1,2,3-трихлор-5нитробензол (27,21 г, 120,2 ммоль, 1,00 экв.) добавляли при 0°С. Полученный раствор перемешивали при 100°С в течение ночи, а затем гасили водой (300 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x500 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 28 г (выход 68%) 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола в виде желтого твердого вещества.To a solution of 5-hydroxyindole (16.0 g, 120.2 mmol, 1.0 eq) in acetonitrile (320 ml) was added potassium tert-butoxide (13.48 g, 120.2 mmol, 1.0 eq) at 0°C. After 20 min, the mixture was concentrated to remove acetonitrile and dissolved in NXdimethylformamide (320 ml). Then 1,2,3-trichloro-5nitrobenzene (27.21 g, 120.2 mmol, 1.00 eq.) was added at 0°C. The resulting solution was stirred at 100°C overnight and then quenched with water (300 ml). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3x500 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified to give 28 g (68% yield) of 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-N-indole as a yellow solid.
9. Синтез 5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина9. Synthesis of 5-dichloro-4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]aniline
К перемешиваемому раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-изопропил-Ш-индола (1,29 г, 3,532 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (50,00 мл) добавляли TsCl (0,81 г, 4,239 ммоль, 1,2 экв.) в толуоле (10 мл), KOH (50%) (21,4 мл), Bu4NHSO4 (0,12 г, 0,353 ммоль, 0,1 экв.) по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при комн. темп. После завершения реакции полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индола (1,40 г, 75%) в виде желтого твердого вещества.TsCl ( 0.81 g, 4.239 mmol, 1.2 eq.) in toluene (10 ml), KOH (50%) (21.4 ml), Bu 4 NHSO 4 (0.12 g, 0.353 mmol, 0.1 eq. .) drop by drop at 0°C. The resulting mixture was stirred for 6 hours at room. pace. After completion of the reaction, the resulting mixture was extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole (1.40 g, 75%) as a yellow solid.
К перемешиваемому раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индола (1,40 г, 2,73 ммоль, 1,0 экв.) и NH4Cl (1,16 г, 21,62 ммоль, 8,0 экв.) в EtOH (50 мл) и H2O (25 мл) добавляли порошок Fe (0,75 г, 13,514 ммоль, 5,00 экв.) порциями при комн. темп. в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С в атмосфере азота. Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали ЕА. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали ЕА, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина (1,11 г, 78%) в виде белого твердого вещества.To a stirred solution of 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole (1.40 g, 2.73 mmol, 1.0 eq.) and NH 4 Cl (1.16 g, 21.62 mmol, 8.0 eq.) in EtOH (50 ml) and H 2 O (25 ml) was added Fe powder (0.75 g, 13.514 mmol, 5.00 eq.) in portions at room pace. in a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 50°C under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, and the filter-press cake was washed with EA. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was extracted with EA and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3,5-dichloro-4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]aniline (1.11 g, 78%) as white solid.
10. Синтез 4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметиланилина10. Synthesis of 4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3,5-dimethylaniline
ΥΧΥΧ
TsTs
К перемешиваемой смеси 5-(2,6-диметил-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1Н-индола (5,00 г, 15,414 ммоль, 1,00 экв.) в 50 мл толуола добавляли TsCl (3,53 г, 0,018 ммоль, 1,2 экв.), Bu4NHSO4 (0,52 г, 0,002 ммоль, 0,1 экв.), KOH (50 мл) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и гасили водой (50 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем в гексане с получением 5-(2,6-диметил-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индола (5,8 г, 79%) в виде светло-желтого твердого вещества. К перемешиваемой смеси 5-(2,6-диметил-4-нитрофенокси)-3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индола (5,80 г, 12,120 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (70 мл) порциями добавляли Pd/C (1,74 г). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали, фильтрпрессную лепешку промывали MeOH (1x500 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметил-анилина (3,2 г, 59%) в виде светло-желтого твердого вещества.To a stirred mixture of 5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-1H-indole (5.00 g, 15.414 mmol, 1.00 eq.) in 50 ml of toluene was added TsCl (3.53 g , 0.018 mmol, 1.2 eq.), Bu4NHSO 4 (0.52 g, 0.002 mmol, 0.1 eq.), KOH (50 ml) dropwise at 0°C. The mixture was stirred overnight at room. pace. and extinguished with water (50 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x200 ml). The combined organic layers were washed with brine (1x100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography in hexane to give 5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-1-(4methylbenzenesulfonyl)indole (5.8 g, 79%) as a light yellow solid substances. To a stirred mixture of 5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole (5.80 g, 12.120 mmol, 1.0 eq.) in MeOH (70 ml) Pd/C (1.74 g) was added in portions. The resulting mixture was stirred overnight at room. pace. in a hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (1x500 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography to give 4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3,5-dimethylaniline (3 .2 g, 59%) as a light yellow solid.
11. Синтез 4-[[3-изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5 -ил] метил] -3,5-диметиланилина11. Synthesis of 4-[[3-isopropyl-1 -(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5 -yl]methyl]-3,5-dimethylaniline
К перемешиваемому раствору №(4-бром-3,5-диметилфенил)-2,2,2-трифтор-ацетамида (260,16 мг, 0,879 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота добавляли MeLi-LiBr (1,7 мл, 1,76 ммоль, 2,0 экв., 1 M в эфире) при -78°С. Затем t-BuLi (1,6 мл, 2,64 ммоль, 3,00 экв., 1,6 М в гексане) добавляли по каплям при -78°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С. 3-Изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-карбальдегид (300 мг, 0,879 ммоль, 1,0 экв.) добавляли при -78°С. Полученную смесьTo a stirred solution of Na(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide (260.16 mg, 0.879 mmol, 1.0 eq.) in THF (5 ml) under nitrogen atmosphere was added MeLi-LiBr (1.7 ml, 1.76 mmol, 2.0 equiv., 1 M in ether) at -78°C. Then t-BuLi (1.6 ml, 2.64 mmol, 3.00 eq, 1.6 M in hexane) was added dropwise at -78°C. The mixture was stirred for 20 minutes at -78°C. 3-Isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole-5-carbaldehyde (300 mg, 0.879 mmol, 1.0 eq.) was added at -78°C. The resulting mixture
- 63 047363 перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. Реакционный раствор гасили водой (10 мл) при комн. темп. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 2,2,2-трифтор-Х-(4-[гидрокси[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)ацетамида (300 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. Раствор 2,2,2-трифтор-№(4-[гидрокси[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)ацетамида (300,0 мг, 0,537 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (5 мл) перемешивали в атмосфере азота при 0°С. Затем раствор Et3SiH (374,7 мг, 3,22 ммоль, 6,0 экв.) в ДХМ (15 мл) и TMSOTf (7,16 мг, 0,032 ммоль, 0,06 экв.) в ДХМ (5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и 1,5 ч при комн. темп. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт, содержащий 2,2,2-трифтор-№(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)ацетамид выделяли в виде желтого твердого вещества (260 мг, чистота 85%, выход 76%). К раствору 2,2,2-трифтор-№(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)ацетамида (260,0 мг, 0,479 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (10 мл) и H2O (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при комн. темп. добавляли NaOH (76,66 мг, 1,917 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, содержащего 4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметиланилин (230 мг, чистота 90%, выход 97%).- 63 047363 stirred for 1 hour at room. pace. The reaction solution was quenched with water (10 ml) at room. pace. The resulting mixture was extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified to give 2,2,2-trifluoro-X-(4-[hydroxy[3-isopropyl-1-(4methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl)acetamide (300 mg, 61 %) as a white solid. Solution of 2,2,2-trifluoro-N(4-[hydroxy[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl)acetamide (300.0 mg, 0.537 mmol, 1.00 eq.) in DCM (5 ml) was stirred under nitrogen atmosphere at 0°C. Then a solution of Et 3 SiH (374.7 mg, 3.22 mmol, 6.0 eq.) in DCM (15 ml) and TMSOTf (7.16 mg, 0.032 mmol, 0.06 eq.) in DCM (5 ml ) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0°C and 1.5 hours at room. pace. The reaction mixture was quenched with saturated NaHCO 3 solution (20 ml). The resulting solution was extracted with dichloromethane (3x50 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product containing 2,2,2-trifluoro-N(4-[[3-isopropyl-1-(4methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl)acetamide was isolated as a yellow solid ( 260 mg, purity 85%, yield 76%). To a solution of 2,2,2-trifluoro-N(4-[[3-isopropyl-1-(4methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl)acetamide (260.0 mg, 0.479 mmol, 1.0 eq.) in MeOH (10 ml) and H2O (2 ml) were stirred under nitrogen atmosphere at room. pace. NaOH (76.66 mg, 1.917 mmol, 4.0 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 60°C overnight. The reaction mixture was quenched with water (20 ml). The resulting solution was extracted with dichloromethane (3x50 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was isolated as a yellow solid containing 4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylaniline (230 mg, 90% purity, 97% yield ).
12. Синтез 3,5-дихлор-4-[[1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5 -ил] окси] анилина12. Synthesis of 3,5-dichloro-4-[[1 -(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]aniline
NN
Ts nh2 Ts nh 2
К раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола (28,0 г, 86,65 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (720 мл) добавляли гидросульфат тетрабутиламмония (2,94 г, 8,665 ммоль, 0,10 экв.) и гидроксид калия (120,00 г, 2138,8 ммоль, 25,0 экв.) в воде (120 мл) при 0°С. 4-Толуолсульфонилхлорид (19,82 г, 103,98 ммоль, 1,20 экв.) в толуоле (720 мл) добавляли по каплям при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч и гасили водой (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x500 мл) и органические слои объединяли, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индола(34 г, выход 78%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-N-indole (28.0 g, 86.65 mmol, 1.0 eq.) in toluene (720 ml) was added tetrabutylammonium hydrogen sulfate (2.94 g , 8.665 mmol, 0.10 eq.) and potassium hydroxide (120.00 g, 2138.8 mmol, 25.0 eq.) in water (120 ml) at 0°C. 4-Toluenesulfonyl chloride (19.82 g, 103.98 mmol, 1.20 eq.) in toluene (720 ml) was added dropwise at 0°C. The reaction mixture was then stirred at room. pace. for 3 hours and quenched with water (200 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (3x500 ml) and the organic layers were combined, concentrated under reduced pressure. The residue was purified to give 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole (34 g, 78% yield) as a yellow solid.
К раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индола (26,00 г, 54,47 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (500 мл) и воде (250 мл) добавляли пыль железа (15,21 г, 272,36 ммоль, 5,0 экв.) и хлорид аммония (23,31 г, 435,78 ммоль, 8,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали дихлорметаном (6x100 мл). Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (3x500 мл). Объединенные органические слои объединяли, промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина (23 г, выход 88%) в виде светло-желтого твердого вещества.To a solution of 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole (26.00 g, 54.47 mmol, 1.0 eq.) in ethanol (500 ml) and water ( 250 ml) iron dust (15.21 g, 272.36 mmol, 5.0 eq) and ammonium chloride (23.31 g, 435.78 mmol, 8.0 eq) were added. The resulting solution was stirred for 2 hours at 50°C. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with dichloromethane (6x100 ml). The filtrate was extracted with dichloromethane (3x500 ml). The combined organic layers were combined, washed with brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 3,5-dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy] aniline (23 g, 88% yield) as a light yellow solid.
13а. Синтез 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2H-пиридазин-3-она13a. Synthesis of 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4-isopropyl-2H-pyridazin-3-one
Ж ,Ν OZN ClF ,Ν O Z N Cl
NH2 NH 2
К раствору 3,6-дихлорпиридазина (50,00 г, 335,64 ммоль, 1,0 экв.) в H2O (1,20 л) добавляли AgNO3 (57,02 г, 335,64 ммоль, 1,0 экв.), изомасляную кислоту (29,57 г, 335,64 ммоль, 1,0 экв.) порциями при комн. темп. в атмосфере воздуха, а затем перемешивали при 50°С в атмосфере азота. H2SO4 (98,76 г, 1006,9 ммоль, 3,0 экв.) добавляли порциями при 50°С и перемешивали при 60°С. Затем (NH4)2S2O8 (229,78 г, 1006,914 ммоль, 3,0 экв.) добавляли и перемешивали в течение 30 мин при 70°С в атмосфере азота. Смесь нейтрализовали до pH 9 раствором NaOH. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x1 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x1 л), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (30 г, 47%) в виде светло-желтого масла.To a solution of 3,6-dichloropyridazine (50.00 g, 335.64 mmol, 1.0 eq.) in H2O (1.20 L) was added AgNO 3 (57.02 g, 335.64 mmol, 1.0 eq. .), isobutyric acid (29.57 g, 335.64 mmol, 1.0 eq.) in portions at room. pace. in an air atmosphere and then stirred at 50°C in a nitrogen atmosphere. H 2 SO 4 (98.76 g, 1006.9 mmol, 3.0 eq.) was added portionwise at 50°C and stirred at 60°C. Then ( NH4)2S2O8 ( 229.78 g, 1006.914 mmol, 3.0 eq.) was added and stirred for 30 min at 70°C under nitrogen atmosphere. The mixture was neutralized to pH 9 with NaOH solution. The resulting mixture was extracted with EA (3x1 l). The combined organic layers were washed with saline (2x1 L), dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3,6-dichloro-4-isopropylpyridazine (30 g, 47%) as a light yellow oil.
К раствору 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (20,00 г, 104,679 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (200 мл) порциями добавляли фенол, 4-амино-2,6-дихлор- (18,63 г, 104,68 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (58,16 г,Phenol, 4-amino-2,6-dichloro- (18.63 g, 104.68 mmol, 1.0 eq.), K 2 CO 3 (58.16 g,
- 64 047363- 64 047363
420,81 ммоль, 4,02 экв.) и CuI (11,96 г, 62,81 ммоль, 0,60 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере азота. Смесь подкисляли до pH 8 конц. HCl. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x300 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропил-пиридазин-3ил)окси]-анилина (17 г, 49%) в виде зеленого твердого вещества. К раствору 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5изопропилпиридазин-3-ил)окси]анилина (17,00 г, 51,111 ммоль, 1,0 экв.) в НОАс (200 мл) добавляли NaOAc (24,33 г, 178,89 ммоль, 3,50 экв.) порциями. Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Смесь добавляли NaOH (12,27 г, 306,77 ммоль, 6,0 экв.) и MeOH (200 мл) порциями. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С в атмосфере азота. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x200 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4изопропил-2Н-пиридазин-3-она (11 г, 69%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.420.81 mmol, 4.02 eq.) and CuI (11.96 g, 62.81 mmol, 0.60 eq.). The resulting mixture was stirred overnight at 90°C under a nitrogen atmosphere. The mixture was acidified to pH 8 conc. HCl. The resulting mixture was extracted with EA (3x500 ml). The combined organic layers were washed with brine (3x300 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3,5-dichloro-4-[(6-chloro-5-isopropyl-pyridazin-3yl)oxy]-aniline (17 g, 49%) as a green solid. NaOAc (24 .33 g, 178.89 mmol, 3.50 eq.) portions. The mixture was stirred overnight at 100°C under a nitrogen atmosphere. NaOH (12.27 g, 306.77 mmol, 6.0 eq) and MeOH (200 mL) were added to the mixture in portions. The resulting mixture was stirred overnight at 120°C under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with EA (3x500 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x200 ml), dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4isopropyl-2H-pyridazin-3-one (11 g, 69%) as a white metallic solid.
13b. Синтез 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3-ил)окси]анилина I С| 13b. Synthesis of 3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-methoxypyridazin-3-yl)oxy]aniline I C|
О Ν СГ ΝΗ2 About Ν SG ΝΗ 2
Смесь 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (80,0 г, 419 ммоль, 1,00 экв.), 4-амино-2,6-дихлорфенола (74,5 г, 419 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (232 г, 1675 ммоль, 4,0 экв.) и CuI (47,9 г, 251 ммоль, 0,6 экв.) в ДМСО (800 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. После охлаждения до 25°С, затем раствор выливали в ледяную воду (3 л) и pH смеси доводили до 8 соляной кислотой (3н.). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x1 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x1 л), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя с соотношением петролейным эфира к этилацетату (РЕ:ЕА), равным 5:1) с получением 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3ил)окси]анилина (35,0 г, выход 24%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.Mixture of 3,6-dichloro-4-isopropylpyridazine (80.0 g, 419 mmol, 1.00 eq), 4-amino-2,6-dichlorophenol (74.5 g, 419 mmol, 1.0 eq) , K 2 CO 3 (232 g, 1675 mmol, 4.0 eq.) and CuI (47.9 g, 251 mmol, 0.6 eq.) in DMSO (800 ml) were stirred overnight at 60°C. After cooling to 25°C, the solution was then poured into ice water (3 L) and the pH of the mixture was adjusted to 8 with hydrochloric acid (3N). The resulting mixture was extracted with EA (3x1 l). The combined organic layers were washed with saline (3x1 L), dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with 5:1 petroleum ether to ethyl acetate (PE:EA)) to give 3,5-dichloro-4-[(6-chloro-5-isopropylpyridazin-3yl)oxy] aniline (35.0 g, 24% yield) as a white solid with a metallic tint.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 332 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 332 [M+H]+.
Смесь 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]-анилина (10,0 г, 30,1 ммоль, 1,00 экв.) и метоксида калия (21,1 г, 301 ммоль, 10,0 экв.) в MeOH (50 мл) перемешивали в течение 48 ч при 65°С. После охлаждения до 25°С значение pH смеси доводили до 6-7 с помощью соляной кислоты (1н.). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя РЕ:ЕА 5:1) с получением 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6метоксипиридазин-3-ил)окси]анилина (6,80 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.A mixture of 3,5-dichloro-4-[(6-chloro-5-isopropylpyridazin-3-yl)oxy]-aniline (10.0 g, 30.1 mmol, 1.00 eq.) and potassium methoxide (21, 1 g, 301 mmol, 10.0 eq.) in MeOH (50 ml) was stirred for 48 h at 65°C. After cooling to 25°C, the pH of the mixture was adjusted to 6-7 using hydrochloric acid (1N). The resulting mixture was extracted with EA (3x500 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with PE:EA 5:1) to give 3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6methoxypyridazin-3-yl)oxy]aniline (6.80 g, 65% yield ) as a white solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 328 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 328 [M+H] + .
14а. Синтез 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенилбороновой кислоты14a. Synthesis of 3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenylboronic acid
В 1000 мл круглодонную колбу загружали 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2Hпиридазин-3-он (14,13 г, 44,98 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (200 мл). HCl (4,10 мл, 112,439 ммоль, 3 экв.) добавляли по каплям при 0°С. H2O (100 мл) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли NaNO2 (3,72 г, 53,971 ммоль, 1,20 экв.) и перемешивали в течение дополнительных 30 мин при 0°С. Добавляли тетрагидроксидиборан (40,32 г, 449,749 ммоль, 10,0 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Полученный раствор гасили водой (50 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x400 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка давала 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенилбороновую кислоту (6,3 г, 37%) в виде белого твердого вещества.A 1000 mL round bottom flask was charged with 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4-isopropyl-2Hpyridazin-3-one (14.13 g, 44.98 mmol, 1.0 eq.) in MeOH (200 ml). HCl (4.10 mL, 112.439 mmol, 3 equiv.) was added dropwise at 0°C. H2O (100 ml) was added at 0°C. The mixture was stirred for 10 minutes, then NaNO 2 (3.72 g, 53.971 mmol, 1.20 eq.) was added and stirred for an additional 30 minutes at 0°C. Tetrahydroxydiborane (40.32 g, 449.749 mmol, 10.0 eq) was added. The reaction solution was stirred for 1 hour at 60°C. The resulting solution was quenched with water (50 ml). The resulting solution was extracted with dichloromethane (3x400 ml) and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification gave 3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenylboronic acid (6.3 g, 37%) as a white solid.
14b. Синтез 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3-ил)окси]фенилбороновой кислоты14b. Synthesis of 3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-methoxypyridazin-3-yl)oxy]phenylboronic acid
К перемешиваемой смеси 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3-ил)окси]анилина (5,80 г, 17,7 ммоль, 1,00 экв.) и CuBr2 (7,89 г, 35,3 ммоль, 2,00 экв.) в ACN (40 мл) добавляли трет-бутилнитрит (4,24 мл, 35,4 ммоль, 2,0 экв.) по каплям при 0°С. Полученную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 3 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя РЕ:ЕАTo a stirred mixture of 3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-methoxypyridazin-3-yl)oxy]aniline (5.80 g, 17.7 mmol, 1.00 eq.) and CuBr 2 (7 .89 g, 35.3 mmol, 2.00 eq.) to ACN (40 mL), tert-butyl nitrite (4.24 mL, 35.4 mmol, 2.0 eq.) was added dropwise at 0°C. The resulting mixture was then warmed to room temperature and stirred for another 3 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with PE:EA
- 65 047363- 65 047363
10:1) с получением 6-(4-бром-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-3-метоксипиридазина (3,50 г, выход 48%) в виде желтого твердого вещества.10:1) to give 6-(4-bromo-2,6-dichlorophenoxy)-4-isopropyl-3-methoxypyridazine (3.50 g, 48% yield) as a yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 391 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
Смесь 6-(4-бром-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-3-метоксипиридазина (1,00 г, 2,55 ммоль, 1,00 экв.), бис-(пинаколато)дибора (972 мг, 3,83 ммоль, 1,50 экв.), Pd(dppf)Cl2 (187 мг, 0,256 ммоль, 0,10 экв.) и KOAc (750 мг, 7,64 ммоль, 3,00 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. После охлаждения до 25°С твердые вещества фильтровали и фильтр-прессную лепешку промывали ЕА (3x20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращеннофазной хроматографией (колонка: силикагель С18; подвижная фаза, А: вода (содержащая 0,5% ТФУ) и В: ACN (20 до 95% в течение 20 мин) с получением 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3ил)окси]фенилбороновой кислоты (610 мг, выход 64%) в виде коричневого твердого вещества.Mixture of 6-(4-bromo-2,6-dichlorophenoxy)-4-isopropyl-3-methoxypyridazine (1.00 g, 2.55 mmol, 1.00 eq.), bis-(pinacolato)diboron (972 mg, 3.83 mmol, 1.50 eq.), Pd(dppf)Cl 2 (187 mg, 0.256 mmol, 0.10 eq.) and KOAc (750 mg, 7.64 mmol, 3.00 eq.) in 1 ,4-dioxane (10 ml) was stirred for 2 hours at 90°C. After cooling to 25°C, the solids were filtered and the filter cake was washed with EA (3x20 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (column: C18 silica gel; mobile phase, A: water (containing 0.5% TFA) and B: ACN (20 to 95% for 20 min) to give 3,5-dichloro-4-[( 5-isopropyl-6-methoxypyridazin-3yl)oxy]phenylboronic acid (610 mg, 64% yield) as a brown solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 359 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 359 [M+H] + .
15. Синтез 2-(3,5-дихлор-4-[[3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила 1 ?15. Synthesis of 2-(3,5-dichloro-4-[[3-iodo-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]phenyl)-3,5dioxo-4H-1,2,4- triazine-6-carbonitrile 1 ?
/Ύ Ί П 0 < Ji J XIX/Ύ Ί P 0 < Ji J XIX
ΝΗ Ts γ ΟΝΗ Ts γ Ο
CNCN
К раствору 3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина (15,00 г, 33,532 ммоль, 1,0 экв.) в воде (700 мл), концентрированной соляной кислоты (336 мл) и уксусной кислоты (942 мл) добавляли нитрит натрия (4,86 г, 70,418 ммоль, 2,1 экв.) в воде (50 мл) по каплям при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Затем реакционную смесь быстро выливали к раствору этил-№-(2-цианоацетил)карбамата (7,85 г, 50,30 ммоль, 1,5 экв.) в воде (600 мл) и пиридине (336 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и фильтровали. Фильтр-прессную лепешку промывали водой (100 мл) и петролейным эфиром (200 мл), сушили при пониженном давлении с получением этил-(Z)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Hиндол-5-ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата (18,4 г, выход 80%) в виде красного твердого вещества.To a solution of 3,5-dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]aniline (15.00 g, 33.532 mmol, 1.0 eq.) in water (700 ml), concentrated hydrochloric acid (336 ml) and acetic acid (942 ml), sodium nitrite (4.86 g, 70.418 mmol, 2.1 eq.) in water (50 ml) was added dropwise at 0°C. After addition, the reaction mixture was stirred at 0°C for 45 minutes. The reaction mixture was then quickly poured into a solution of ethyl N-(2-cyanoacetyl)carbamate (7.85 g, 50.30 mmol, 1.5 eq.) in water (600 ml) and pyridine (336 ml) at 0°C . The resulting mixture was stirred at 0°C for 30 minutes and filtered. The filter cake was washed with water (100 ml) and petroleum ether (200 ml), dried under reduced pressure to obtain ethyl-(Z)-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-( (1-Tosyl-1Hindol-5-yl)oxy)phenyl)-hydrazinylidene)acetyl)carbamate (18.4 g, 80% yield) as a red solid.
К раствору дгил-ХМ2-циано-2-(2-(3,5-ди\лор-4-((Гтозил-111-индол-5-ил)окси)фенил)1'идразинилиден)ацетил)карбамата (18,40 г, 29,95 ммоль, 1,0 экв.) в ХА-диметиланетамиде (300 мл) добавляли ацетат калия (11,76 г, 119,782 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (14 г, выход 80%) в виде коричневого твердого вещества.To a solution of dgyl-CM2-cyano-2-(2-(3,5-di\lor-4-((Gtosyl-111-indol-5-yl)oxy)phenyl)1'idrazinilidene)acetyl)carbamate (18, 40 g, 29.95 mmol, 1.0 eq.) in CA-dimethylanetamide (300 ml) was added potassium acetate (11.76 g, 119.782 mmol, 4.0 eq.). The reaction mixture was stirred at 120°C for 2 hours and quenched with water (100 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (3x100 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified to give 2-(3,5-dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine -6-carbonitrile (14 g, 80% yield) as a brown solid.
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (7,0 г, 12,32 ммоль, 1,0 экв.) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,210 г, 1,232 ммоль, 0,1 экв.) в дихлорметане (300 мл) добавляли N-йодсукцинимид (4,16 г, 18,47 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 0°С и гасили водой (200 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл) и объединяли органические слои, промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (2x500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-карбонитрила (5,30 г, выход 43%) в виде коричневого твердого вещества.To a stirred solution of 2-(3,5-dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine- N-iodosuccinimide (4 .16 g, 18.47 mmol, 1.5 eq.) at 0°C in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 6 hours at 0°C and quenched with water (200 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (3x200 ml) and the organic layers were combined, washed with saturated sodium thiosulfate solution (2x500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified to give 2-(3,5-dichloro-4-[[3-iodo-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2 ,4triazine-6-carbonitrile (5.30 g, 43% yield) as a brown solid.
16. Синтез 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрила16. Synthesis of 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazine -6-carbonitrile
К раствору 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2H-пиридазин-3-она (500 мг, 1,591 ммоль, 1,0 экв.) в НОАс (43,8 мл, 764,03 ммоль) и HCl (15,3 мл, 503,55 ммоль) добавляли NaNO2 (230,59 мг, 3,34 ммоль, 2,1 экв.) в H2O (33,4 мл) по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С в атмосфере азота. Вышеуказанный раствор быстро выливали во вторую реакционную колбу, в которую помещали этил7Ы-(2-цианоацетил)карбамат (372,75 мг, 2,387 ммоль, 1,5 экв.) и H2O (40,9 мл) в пиридине (20 мл) при 0°С. Полученную смесь выдерживали в течение 30 мин при 0°С. Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали РЕ и H2O (3x300 мл) с получением этил№[^)-циано(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]гидразин-1-илиден)карбонид]карбамата, который также может быть назван этил-^)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5To a solution of 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4-isopropyl-2H-pyridazin-3-one (500 mg, 1.591 mmol, 1.0 eq.) in HOAc (43.8 ml, 764, 03 mmol) and HCl (15.3 ml, 503.55 mmol) added NaNO 2 (230.59 mg, 3.34 mmol, 2.1 eq.) in H2O (33.4 ml) dropwise at 0°C . The resulting mixture was stirred for 30 minutes at 0°C under a nitrogen atmosphere. The above solution was quickly poured into a second reaction flask into which ethyl 7N-(2-cyanoacetyl)carbamate (372.75 mg, 2.387 mmol, 1.5 eq.) and H2O (40.9 mL) in pyridine (20 mL) were placed at 0°C. The resulting mixture was kept for 30 min at 0°C. The precipitated solid was collected by filtration and washed with PE and H 2 O (3x300 ml) to give ethyl Na[^)-cyano(2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazine -3-yl)oxy]phenyl]hydrazin-1-ylidene)carbonide]carbamate, which can also be called ethyl-^)-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-(( 5
- 66 047363 изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)-карбаматом (наименование генерировали с помощью Chemdraw) (640 мг, 84%) в виде оранжевого твердого вещества. К раствору этил-С-[(А)-циано('2-[3,5-дихлор-4-[('5-изопропил-6-оксо-1И-пиридазин-3-ил)окси|фенил|гидразин1-илиден)карбонид]карбамата, который также может быть назван этил-^)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбаматом (640,00 мг, 1,330 ммоль, 1,00 экв.), в DMA (13,36 мл) добавляли KOAc (261,01 мг, 2,660 ммоль, 2,00 экв.) порциями при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 120°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (4x100 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали. Это привело к образованию 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Ипиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4И-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (590 мг, 102%) в виде темнооранжевого твердого вещества.- 66 047363 isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-hydrazinylidene)acetyl)-carbamate (name generated using Chemdraw) (640 mg, 84%) as an orange solid. To a solution of ethyl-C-[(A)-cyano('2-[3,5-dichloro-4-[('5-isopropyl-6-oxo-1I-pyridazin-3-yl)oxy|phenyl|hydrazine1- ylidene)carbonide]carbamate, which can also be called ethyl-^)-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin- 3-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (640.00 mg, 1.330 mmol, 1.00 eq.), in DMA (13.36 ml) was added KOAc (261.01 mg, 2.660 mmol, 2. 00 eq.) in portions at room. pace. The mixture was stirred for 3 hours at 120°C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with water. The resulting mixture was extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (4x100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated. This led to the formation of 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1Ipyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4I-1,2,4- triazine-6-carbonitrile (590 mg, 102%) as a dark orange solid.
17. Синтез 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1И-пиридазин-3ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона17. Synthesis of 4-[(benzyloxy)methyl]-6-bromo-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1I-pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-1, 2,4-triazine-3,5-dione
ВгVg
К раствору 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1И-пиридазин-3-ил)окси]фенилбороновой кислоты (5,00 г, 11,663 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (200 мл) перемешивали при комн. темп. добавляли 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2И-1,2,4-триазин-3,5-дион (4,37 г, 13,995 ммоль, 1,2 экв.), Си(ОАс)2 (4,24 г, 23,326 ммоль, 2 экв.) и пиридин (1,85 г, 23,326 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комн. темп. в атмосфере кислорода, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка давала 4-[(бензилокси)метил|-6-бром-2-[3,5дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1И-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-дион (2,2 г, выход 28%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of 3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1I-pyridazin-3-yl)oxy]phenylboronic acid (5.00 g, 11.663 mmol, 1.0 eq.) in DCM ( 200 ml) was stirred at room. pace. added 4-[(benzyloxy)methyl]-6-bromo-2I-1,2,4-triazine-3,5-dione (4.37 g, 13.995 mmol, 1.2 eq.), Cu(OAc) 2 (4.24 g, 23.326 mmol, 2 eq.) and pyridine (1.85 g, 23.326 mmol, 2 eq.). The reaction mixture was stirred for 2 days at room. pace. under an oxygen atmosphere and then concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. Purification gave 4-[(benzyloxy)methyl|-6-bromo-2-[3,5dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1I-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-1,2 ,4-triazine-3,5-dione (2.2 g, 28% yield) as a white metallic solid.
18. Синтез ('Е)-И-[3,5-дихлор-4-('[3-йод-1И-пирроло[3,2-Ь|пиридин-5-ил|окси)фенил|-НС- диметилметанимидамида18. Synthesis of ('E)-I-[3,5-dichloro-4-('[3-iodo-1I-pyrrolo[3,2-b|pyridin-5-yl|oxy)phenyl|-HC-dimethylmethanimidamide
CIC.I.
В 8 мл сосуд загружали 6-хлор-2-метил-3-нитропиридин (20,00 г, 115,895 ммоль, 1,0 экв.), фенол, 4-амино-2,6-дихлор- (24,76 г, 139,07 ммоль, 1,2 экв.), K2CO3 (48,05 г, 347,69 ммоль, 3,0 экв.) и ДМФА (200 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь гасили водой (400 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем и элюировали ЕА:РЕ (0-40% в течение 30 мин) с получением желаемого продукта 3,5-дихлор-4-[(6-метил-5-нитропиридин-2-ил)окси|анилина (36,4 г, 91%) в виде желтого твердого вещества.An 8 ml vessel was loaded with 6-chloro-2-methyl-3-nitropyridine (20.00 g, 115.895 mmol, 1.0 eq.), phenol, 4-amino-2,6-dichloro- (24.76 g, 139.07 mmol, 1.2 eq.), K 2 CO 3 (48.05 g, 347.69 mmol, 3.0 eq.) and DMF (200 ml). The resulting mixture was stirred overnight at 60°C. The reaction mixture was quenched with water (400 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x500 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x400 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography and eluted with EA:PE (0-40% for 30 min) to give the desired product 3,5-dichloro-4-[(6-methyl-5-nitropyridin-2-yl)oxy |aniline (36.4 g, 91%) as a yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 314 [М+Н|+.LCMS (ESI, m/z): 314 [M+H|+.
К раствору 3,5-дихлор-4-[(6-метил-5-нитропиридин-2-ил)окси|анилина (36,40 г, 115,88 ммоль, 1,0 экв.) и (диметоксиметил)диметиламина (33,14 г, 278,1 ммоль, 2,4 экв.) в диметилформамиде (400 мл) добавляли TEA (11,73 г, 115,9 ммоль, 1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при 100°С. Смесь охлаждали до 60°С и концентрировали при пониженном давлении для удаления половины ДМФА. Полученный раствор пускали на следующую стадию без дополнительной обработки.To a solution of 3,5-dichloro-4-[(6-methyl-5-nitropyridin-2-yl)oxy|aniline (36.40 g, 115.88 mmol, 1.0 eq.) and (dimethoxymethyl)dimethylamine ( 33.14 g, 278.1 mmol, 2.4 eq.) in dimethylformamide (400 ml) was added TEA (11.73 g, 115.9 mmol, 1.0 eq.). The resulting mixture was stirred for 4 hours at 100°C. The mixture was cooled to 60°C and concentrated under reduced pressure to remove half of the DMF. The resulting solution was allowed to proceed to the next stage without additional processing.
Раствор (Е)-№-(3,5-дихлор-4-((6-((Е)-2-(диметиламино)винил)-5-нитропиридин-2-ил)окси)фенил)Ν,Ν-диметилформимидамида (49,17 г, 115,89 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (200 мл) и MeOH (400 мл) добавляли Pd/C (10,0 г, 93,967 ммоль, 0,81 экв.) и NaOAc (9,51 г, 115,89 ммоль, 1,0 экв.) в атмосфере водорода. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через слой целита и промывали MeOH (50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем и элюировали ЕА:РЕ (0-70% в течение 30 мин) с получением желаемого продукта (E)-N'-(3,5дихлор-4-[1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-илокси]фенил)-N,N-диметилметанимидамида (21,5 г, 45%) в виде коричневого твердого вещества.Solution of (E)-N-(3,5-dichloro-4-((6-((E)-2-(dimethylamino)vinyl)-5-nitropyridin-2-yl)oxy)phenyl)N,N-dimethylformimidamide (49.17 g, 115.89 mmol, 1.0 eq.) in DMF (200 ml) and MeOH (400 ml) added Pd/C (10.0 g, 93.967 mmol, 0.81 eq.) and NaOAc (9.51 g, 115.89 mmol, 1.0 eq.) under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was filtered through a pad of celite and washed with MeOH (50 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography and eluted with EA:PE (0-70% for 30 min) to give the desired product (E)-N'-(3,5dichloro-4-[1H-pyrrolo[3,2- b]pyridin-5-yloxy]phenyl)-N,N-dimethylmethanimidamide (21.5 g, 45%) as a brown solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 349 [М+Н|+.LCMS (ESI, m/z): 349 [M+H| + .
Раствор (Е)-N'-(3,5-дихлор-4-[1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-илокси]фенил)-N,N-диметилметанимидамида (5,00 г, 14,32 ммоль, 1,0 экв.) и I2 (4,00 г, 15,75 ммоль, 1,1 экв.) в диметилформамиде (50 мл) добавляли KOH (3,21 г, 57,27 ммоль, 4,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили водой (80 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органиSolution of (E)-N'-(3,5-dichloro-4-[1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yloxy]phenyl)-N,N-dimethylmethanimidamide (5.00 g, 14, 32 mmol, 1.0 eq.) and I 2 (4.00 g, 15.75 mmol, 1.1 eq.) in dimethylformamide (50 ml) was added KOH (3.21 g, 57.27 mmol, 4. 0 eq.). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature and quenched with water (80 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x100 ml) and organic
- 67 047363 ческие слои объединяли, промывали солевым раствором (2x80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали с РЕ:ЕА 5:1 с получением желаемого продукта (E)-N'-[3,5дихлор-4-(|3-йод-1Н-пирроло|3,2-Ь|пиридин-5-ил|окси)фенил|-К,К-диметилметанимидамида (5,9 г, 78%) в виде желтого твердого вещества.- 67 047363 The chemical layers were combined, washed with brine (2x80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was triturated with PE:EA 5:1 to obtain the desired product (E)-N'-[3,5dichloro-4-(|3-iodo-1H-pyrrolo|3,2-b|pyridin-5-yl| hydroxy)phenyl|-K,K-dimethylmethanimidamide (5.9 g, 78%) as a yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 475 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
19. Синтез 3,5 -дихлор-4-( [3 -изопропил-1 Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-5 -ил]окси)анилина19. Synthesis of 3,5-dichloro-4-([3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]oxy)aniline
К раствору (Е)-№-[3,5-дихлор-4-([3-йод-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси)фенил]^^диметилметанимидамида (3,0 г, 6,31 ммоль, 1,0 экв.), K3PO4 (2,01 г, 9,471 ммоль, 1,5 экв.) и 1,1'-бис-(дитрет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (0,410 г, 0,631 ммоль, 0,10 экв.) в диоксане (75 мл) и H2O (15 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (4,24 г, 25,26 ммоль, 4,0 экв.) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С и гасили водой (100 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x150 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колонкой и элюировали ЕА:РЕ (0-50% в течение 30 мин) с получением желаемого продукта (Е)-№-(3,5-дихлор-4-[[3-(проп-1-ен-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси]фенил)-^№диметилметанимидамида (430 мг, 14%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of (E)-N-[3,5-dichloro-4-([3-iodo-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]oxy)phenyl]^^dimethylmethanimidamide (3.0 g, 6.31 mmol, 1.0 eq.), K 3 PO 4 (2.01 g, 9.471 mmol, 1.5 eq.) and 1,1'-bis(ditert-butylphosphino)ferrocene palladium dichloride (0.410 g, 0.631 mmol, 0.10 eq.) in dioxane (75 ml) and H2O (15 ml) was added 4,4,5,5-tetramethyl-2-(prop-1-en-2-yl)-1, 3,2-dioxaborolane (4.24 g, 25.26 mmol, 4.0 eq.) under nitrogen. The resulting mixture was stirred overnight at 60°C and quenched with water (100 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x150 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was column purified and eluted with EA:PE (0-50% for 30 min) to give the desired product (E)-N-(3,5-dichloro-4-[[3-(prop-1-ene-2 -yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]oxy]phenyl)-Ni-dimethylmethanimidamide (430 mg, 14%) as a yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 389 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 389 [M+H] + .
К раствору (Е)-№(3,5-дихлор-4-[[3-(проп-1-ен-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси]фенил)Ν,Ν-диметилметанимидамида (400,0 мг, 1,028 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (25 мл) добавляли Pd/C (250,0 мг, 2,349 ммоль, 2,3 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через слой целита и промывали MeOH (20 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (Е)-№-[3,5-дихлор-4-([3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси)фенил]-^№диметилметанимидамида (380 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.To a solution of (E)-N(3,5-dichloro-4-[[3-(prop-1-en-2-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]oxy] Phenyl)N,N-dimethylmethanimidamide (400.0 mg, 1.028 mmol, 1.0 eq.) in MeOH (25 mL) was added with Pd/C (250.0 mg, 2.349 mmol, 2.3 eq.). The resulting mixture was stirred for 1 hour at room temperature under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered through a pad of celite and washed with MeOH (20 ml). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give the crude product (E)-Ni-[3,5-dichloro-4-([3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]oxy) phenyl]-Ni-dimethylmethanimidamide (380 mg, crude) as a yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 391 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 391 [M+H] + .
К раствору (Е)-№-[3,5-дихлор-4-([3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси)фенил]-^№ диметилметанимидамида (380,0 мг, 0,97 ммоль, 1,0 экв.) в этиловом спирте (25 мл) добавляли этилендиамин (262,6 мг, 4,37 ммоль, 4,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 3,5-дихлор-4-([3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5ил|окси)анилина (350 мг, неочищенный) в виде желтого полутвердого вещества.To a solution of (E)-Ni-[3,5-dichloro-4-([3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]oxy)phenyl]-Nidimethylmethanimidamide (380, 0 mg, 0.97 mmol, 1.0 eq.) in ethyl alcohol (25 ml) was added ethylenediamine (262.6 mg, 4.37 mmol, 4.5 eq.). The resulting mixture was stirred at reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product 3,5-dichloro-4-([3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5yl|oxy)aniline (350 mg, crude) as yellow semi-solid substance.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 336 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 336 [M+H] + .
20. Синтез 4-[(бензилокси)метил|-6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3-ил)окси|фенил]-2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона20. Synthesis of 4-[(benzyloxy)methyl|-6-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-methoxypyridazin-3-yl)oxy|phenyl]-2H-1,2,4- triazine-3,5-dione
Смесь 3,5-дихлор-4-[(5 -изопропил-6-метоксипиридазин-3 -ил)окси] фенилбороновой кислоты (400 мг, 1,12 ммоль, 1,0 экв.), 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (398 мг, 1,28 ммоль, 1,15 экв.), PdAmphos(Cl)2 (79,3 мг, 0,112 ммоль, 0,1 экв.) и K3PO4 (713 мг, 3,36 ммоль, 3,0 экв.) в 1,4-диоксане (8 мл)/воде (0,8 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. После охлаждения до 25°С твердые вещества фильтровали и фильтр-прессную лепешку промывали ЕА (3x15 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя РЕ:ЕА 1:1) с получением 4-[(бензил-окси)метил]-6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6метоксипиридазин-3-ил)окси]фенил]-2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (190 мг, выход 30%) в виде светло желтого твердого вещества.Mixture of 3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-methoxypyridazin-3-yl)oxy]phenylboronic acid (400 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq.), 4-[(benzyloxy)methyl ]-6-bromo-2H-1,2,4-triazine-3,5-dione (398 mg, 1.28 mmol, 1.15 equiv.), PdAmphos(Cl) 2 (79.3 mg, 0.112 mmol , 0.1 eq.) and K 3 PO 4 (713 mg, 3.36 mmol, 3.0 eq.) in 1,4-dioxane (8 ml)/water (0.8 ml) was stirred for 2 h at 90°C. After cooling to 25°C, the solids were filtered and the filter cake was washed with EA (3x15 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with PE:EA 1:1) to give 4-[(benzyloxy)methyl]-6-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6methoxypyridazin-3- yl)oxy]phenyl]-2H-1,2,4-triazine-3,5-dione (190 mg, 30% yield) as a light yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 544 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H] + .
21. Методики синтеза 2-(4-(бензилокси)-2,6-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолана:21. Methods for the synthesis of 2-(4-(benzyloxy)-2,6-dimethylbenzyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane:
К раствору 5-бензилокси-2-бром-1,3-диметилбензола (1 г, 3,43 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2- 68 047363To a solution of 5-benzyloxy-2-bromo-1,3-dimethylbenzene (1 g, 3.43 mmol) and 4,4,5,5-tetramethyl-2- 68 047363
[(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил]-1,3,2-диоксаборолана (1,84 г, 6,87 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 8н. водн. KOH (858,57 мкл, 6,86 ммоль) с последующим добавлением Pd[P(трет-Bu)3]2 (87,75 мг, 171,71 мкмоль) при комн. темп. (~15°С) под защитой в атмосфере N2. Затем смесь перемешивали при 30°С в течение 18 ч. ТСХ (РЕ:ЕА 10:1, проявленная I2) показала, что бромид полностью поглощен, и образовались два новых пятна. Смесь разбавляли водой (40 мл), экстрагировали этилацетатом (50x2 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией на силикагеле (Элюент 0-2% этилацетата/петролейного эфира) с получением желаемого 2-(4-(бензилокси)-2,6-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (870 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества.[(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methyl]-1,3,2-dioxaborolane (1.84 g, 6.87 mmol) in dioxane (10 ml ) added 8n. aq. KOH (858.57 µl, 6.86 mmol) followed by the addition of Pd[P(tert-Bu) 3 ] 2 (87.75 mg, 171.71 µmol) at rt. pace. (~15°C) under protection in an N2 atmosphere. The mixture was then stirred at 30°C for 18 hours. TLC (PE:EA 10:1, developed I2) showed that the bromide was completely absorbed and two new spots formed. The mixture was diluted with water (40 ml), extracted with ethyl acetate (50x2 ml). The combined organic phases were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the crude product, which was purified by flash chromatography on silica gel (Eluent 0-2% ethyl acetate/petroleum ether) to give the desired 2-(4-(benzyloxy)-2 ,6-dimethylbenzyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (870 mg, 72% yield) as a white solid.
22. Синтез [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5диметилфенил]трифторметансульфоната22. Synthesis of [4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5dimethylphenyl]trifluoromethanesulfonate
К раствору 5-бром-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридина (1,0 г, 2,54 ммоль, 1 экв.) и 2-[(4-бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,79 г, 5,09 ммоль, 2 экв.) в диоксане (30 мл) и H2O (6 мл) добавляли дихлорпалладий; трис-о-толилфосфан (299,79 мг, 381,39 мкмоль, 0,15 экв.) и K3PO4 (1,62 г, 7,63 ммоль, 3 экв.) при 20°С под защитой в атмосфере N2. Затем полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере N2. Объединенную смесь (объединенную с загрузкой 300 мг) разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Этилацетат в петролейном эфире = 0-10%) с получением 5-[(4-бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридина (1,36 г, 2,44 ммоль, выход 74%, чистота 96,5%) в виде желтого твердого вещества. К раствору 5-[(4бензилокси-2,6-диметилфенил)метил] -3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3,2-Цпиридина (1,36 г, 2,52 ммоль, 1 экв.) в MeOH (20 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли Pd-C (10%, 1,07 г) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували H2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 (50 фунтов/кв. дюйм) при 35°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат в петролейном эфире) с получением 4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил]метил] -3,5-диметил-фенола (1 г, 2,23 ммоль, выход 88%) в виде белого твердого вещества. К раствору 4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметил-фенола (1 г, 2,23 ммоль, 1 экв.) и пиридина (440,84 мг, 5,57 ммоль, 2,5 экв.) в ДХМ (25 мл) при 0°С медленно добавляли по каплям Tf2O (754,76 мг, 2,68 ммоль, 441,38 мкл, 1,2 экв.). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между H2O (30 мл) и ДХМ (30 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (10 млх3), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]трифторметансульфоната (1,25 г, 2,15 ммоль, выход 97%) в виде бесцветной смолы.To a solution of 5-bromo-3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine (1.0 g, 2.54 mmol, 1 eq.) and 2-[(4-benzyloxy- 2,6-dimethylphenyl)methyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.79 g, 5.09 mmol, 2 eq.) in dioxane (30 ml) and H2O ( 6 ml) dichloropalladium was added; tris-o-tolylphosphane (299.79 mg, 381.39 µmol, 0.15 eq.) and K 3 PO 4 (1.62 g, 7.63 mmol, 3 eq.) at 20°C under atmospheric protection N2. The resulting mixture was then stirred at 100°C for 15 hours under N2 atmosphere. The combined mixture (combined with 300 mg load) was diluted with H2O (100 ml) and extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel flash chromatography (Ethyl acetate in petroleum ether = 0-10%) to give 5 -[(4-benzyloxy-2,6-dimethylphenyl)methyl]-3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine (1.36 g, 2.44 mmol, 74% yield , purity 96.5%) as a yellow solid. To a solution of 5-[(4benzyloxy-2,6-dimethylphenyl)methyl]-3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-Cpyridine (1.36 g, 2.52 mmol, 1 eq.) Pd-C (10%, 1.07 g) was added to MeOH (20 ml) and THF (10 ml) under N2 atmosphere. The suspension was degassed in vacuo and purged with H 2 several times. The reaction mixture was stirred under H 2 (50 psi) at 35°C for 18 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated and purified by flash silica gel chromatography (0-100% ethyl acetate in petroleum ether) to give 4- [[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenol (1 g, 2.23 mmol, 88% yield) as a white solid. To a solution of 4-[[3-isopropyl-1-(ptolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenol (1 g, 2.23 mmol, 1 eq. .) and pyridine (440.84 mg, 5.57 mmol, 2.5 eq.) in DCM (25 ml) at 0°C, Tf 2 O (754.76 mg, 2.68 mmol, 441 .38 µl, 1.2 eq.). After addition, the mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between H2O (30 ml) and DCM (30 ml). The organic phase was separated, washed with brine (10 mlx3), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated to give the crude product, which was purified by flash chromatography on silica gel (0-10% ethyl acetate in petroleum ether) to give [4-[[ 3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]trifluoromethanesulfonate (1.25 g, 2.15 mmol, 97% yield) in the form of a colorless resin.
23. Синтез 4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметиланилина:23. Synthesis of 4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylaniline:
TsTs
К раствору [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5диметилфенил]трифторметансульфоната (300 мг, 516,67 мкмоль, 1 экв.) и трет-бутилкарбамата (121,05 мг, 1,03 ммоль, 2 экв.) в диоксане (8 мл) добавляли Pd2(dba)3 (47,31 мг, 51,67 мкмоль, 0,1 экв.), (5-дифенилфосфанил-9,9-диметилксантен-4-ил)дифенилфосфан (59,79 мг, 103,33 мкмоль, 0,2 экв.) и Cs2CO3 (505,03 мг, 1,55 ммоль, 3 экв.) при 20°С под защитой в атмосфере N2. Затем полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере N2. ЖХМС показал, что реакция завершилась. Смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (50x3 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (Этилацетат в петролейном эфире = 0-10%) с получением трет-бутил-N[4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил]метил] -3,5-диметилфенил]карбамата (200 мг, 350,19 мкмоль, выход 68%, чистота 95,9%) в виде светло-желтого твердого вещества. К растворуTo a solution of [4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5dimethylphenyl]trifluoromethanesulfonate (300 mg, 516.67 µmol, 1 eq.) and tert-butylcarbamate (121.05 mg, 1.03 mmol, 2 eq.) in dioxane (8 ml) was added Pd 2 (dba) 3 (47.31 mg, 51.67 µmol, 0.1 eq. .), (5-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl)diphenylphosphane (59.79 mg, 103.33 µmol, 0.2 eq.) and Cs 2 CO 3 (505.03 mg, 1.55 mmol, 3 equiv.) at 20°C under protection in an atmosphere of N2. The resulting mixture was then stirred at 100°C for 15 hours under N2 atmosphere. LCMS indicated that the reaction was complete. The mixture was diluted with H 2 O (50 ml) and extracted with EA (50x3 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (Ethyl acetate in petroleum ether = 0-10%) to give tert-butyl-N[4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine-5 -yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]carbamate (200 mg, 350.19 µmol, 68% yield, 95.9% purity) as a light yellow solid. To the solution
- 69 047363 трет-бутил4-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)-пирроло[3,2-Ь]пирвдин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]карбамата (170 мг, 310,39 мкмоль, 1 экв.) в MeOH (3 мл) добавляли 4 М HCl газа в MeOH (8 мл) при 20°С. Затем полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. MeOH удаляли при пониженном давлении, и остаток разделяли между ЕА (50 мл) и H2O (50 мл). ЕА фазу снова промывали H2O (50 мл). Объединенные водные слои доводили до pH 7-8 насыщ. водн. NaHCO3, затем экстрагировали ЕА (50x2 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметил-анилина (120 мг, 261,40 мкмоль, выход 84%, чистота 97,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.- 69 047363 tert-butyl4-[4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)-pyrrolo[3,2-b]pyrrvdin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]carbamate (170 mg, 310.39 µmol, 1 eq.) in MeOH (3 ml) was added 4 M HCl gas in MeOH (8 ml) at 20°C. The resulting mixture was then stirred at 20°C for 12 hours. MeOH was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between EA (50 ml) and H 2 O (50 ml). The EA phase was washed again with H2O (50 ml). The combined aqueous layers were brought to pH 7-8 sat. aq. NaHCO 3 then extracted with EA (50x2 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine-5 -yl]methyl]-3,5-dimethyl-aniline (120 mg, 261.40 µmol, 84% yield, 97.5% purity) as a light yellow solid.
24. Синтез 2,2,2-трифтор-М(4-формил-3,5-диметилфенил)ацетамида24. Synthesis of 2,2,2-trifluoro-M(4-formyl-3,5-dimethylphenyl)acetamide
Трифторуксусный ангидрид (2 экв., 5,63 мл) добавляли к раствору 4-йод-3,5-диметиланилина (1 экв., 5 г, 20,24 ммоль) в безводном ДХМ (150 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХМ (2x150 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ) с получением 2,2,2-трифтор4-(4-йод-3,5-диметилфенил)ацетамида (6,35 г, 91%) в виде белого твердого вещества.Trifluoroacetic anhydride (2 eq., 5.63 mL) was added to a solution of 4-iodo-3,5-dimethylaniline (1 eq., 5 g, 20.24 mmol) in anhydrous DCM (150 mL) under N2 at 0°C WITH. The reaction mixture was then stirred at 25°C for 2.5 hours. Water (200 ml) was added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with DCM (2x150 ml). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash silica gel chromatography (DCM) to give 2,2,2-trifluoro4-(4-iodo-3,5-dimethylphenyl)acetamide (6.35 g, 91%) as a white solid.
Безводный ТГФ (35 мл) добавляли к смеси 2,2,2-трифтор-М(4-йод-3,5-диметилфенил)ацетамида (1 экв., 2,40 г, 7 ммоль) и NaH 60% (1,5 экв., 420 мг) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч, затем охлаждали до -78°С и трет-BuLi (2,4 экв., 9,88 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Затем безводный ДМФА (5 экв., 2,71 мл) добавляли и реакционную смесь дополнительно перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гидролизовали насыщ. водн. NH4Cl (5 мл), выливали в ДХМ (250 мл) и промывали 4 раза солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь перекристаллизовывали из горячего EtOH с получением 2,2,2-трифтор-М(4-формил-3,5-диметилфенил)ацетамида (317 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества. Супернатант перекристаллизовывали из горячего толуола с получением еще порции 2,2,2-трифтор4(4-формил-3,5-диметилфенил)ацетамида (909 мг, 53%) в виде светло-желтого твердого вещества.Anhydrous THF (35 ml) was added to a mixture of 2,2,2-trifluoro-M(4-iodo-3,5-dimethylphenyl)acetamide (1 eq., 2.40 g, 7 mmol) and NaH 60% (1. 5 equiv., 420 mg) in an N2 atmosphere at 0°C. The reaction mixture was stirred at 25°C for 1.5 hours, then cooled to -78°C and t-BuLi (2.4 eq., 9.88 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78°C for 40 minutes. Anhydrous DMF (5 eq., 2.71 mL) was then added and the reaction mixture was further stirred at -78°C for 1 hour. The reaction mixture was hydrolyzed sat. aq. NH 4 Cl (5 ml), poured into DCM (250 ml) and washed 4 times with saline. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was recrystallized from hot EtOH to give 2,2,2-trifluoro-M(4-formyl-3,5-dimethylphenyl)acetamide (317 mg, 19%) as a yellow solid. The supernatant was recrystallized from hot toluene to provide more 2,2,2-trifluoro4(4-formyl-3,5-dimethylphenyl)acetamide (909 mg, 53%) as a light yellow solid.
25. Синтез 3,5-диметил-4-((3-пентил-Ш-индазол-5-ил)метил)анилина25. Synthesis of 3,5-dimethyl-4-((3-pentyl-III-indazol-5-yl)methyl)aniline
Безводный ТГФ (8,3 мл) добавляли к смеси 5-бром-3-пентил-Ш-индазола (1 экв., 668 мг, 2,5 ммоль) и NaH 60% (1,5 экв., 150 мг) при 0°С, в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до -78°С и н-BuLi (1,5 экв., 2,34 мл), добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Затем раствор 2,2,2-трифтор4-(4формил-3,5-диметилфенил)ацетамида (1 экв., 613 мг) в безводном ТГФ (8,3 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при -78°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при данной температуре в течение 1,75 ч и окончательно гидролизовали насыщ. водн. NH4Cl (5 мл), выливали в ДХМ (100 мл) и промывали 3 раза водой. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 20 до 40% ЕА в циклогексане) с получением 2,2,2-трифтор-N-(4-(гидрокси(3-пентил-1H-индαзол-5-ил)метил)-3,5диметилфенил)ацетамида (317 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. Раствор Et3SiH (6 экв. 0,71 мл) в безводном ДХМ (20 мл) с последущим добавлением раствора TMSOTf (0,075 экв., 0,01 мл) в безводном ДХМ (7 мл) по каплям добавляли раствор 2,2,2-трифтор4-(4-(гидрокси(3-пентил-Ш-индазол-5ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (1 экв., 317 мг, 0,73 ммоль) в безводном ДХМ (7 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, в этот момент ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при 25°С. Через 19 ч еще Et3SiH (6 экв., 0,71 мл) и TMSOTf (0,075 экв., 0,01 мл) добавляли и реакционную смесь дополнительно перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл), и водную фазу экстрагировали 3 раза ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 30% ЕА в циклогексане) с получением М(3,5-диметил-4-((3-пентил-Ш-индазол-5ил)метил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (144 мг, 47%) в виде белого твердого вещества.Anhydrous THF (8.3 mL) was added to a mixture of 5-bromo-3-pentyl-III-indazole (1 eq., 668 mg, 2.5 mmol) and NaH 60% (1.5 eq., 150 mg) at 0°C, in N2 atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was then cooled to -78°C and n-BuLi (1.5 eq., 2.34 ml) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at -78°C C for 2 hours. Then a solution of 2,2,2-trifluoro4-(4formyl-3,5-dimethylphenyl)acetamide (1 equiv., 613 mg) in anhydrous THF (8.3 ml) was added dropwise to the reaction mixture at -78°C. The reaction mixture was further stirred at this temperature for 1.75 hours and finally hydrolyzed sat. aq. NH 4 Cl (5 ml), poured into DCM (100 ml) and washed 3 times with water. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (20 to 40% EA in cyclohexane) to give 2,2,2-trifluoro-N-(4-(hydroxy(3-pentyl-1H-inαzol-5-yl)methyl) -3,5dimethylphenyl)acetamide (317 mg, 29%) as a white solid. A solution of Et 3 SiH (6 eq. 0.71 mL) in anhydrous DCM (20 mL) followed by a solution of TMSOTf (0.075 eq., 0.01 mL) in anhydrous DCM (7 mL) was added dropwise with a solution of 2.2, 2-Trifluoro4-(4-(hydroxy(3-pentyl-III-indazol-5yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)acetamide (1 eq., 317 mg, 0.73 mmol) in anhydrous DCM (7 mL) at 0°C in an N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour, at which point the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at 25°C. After 19 hours, more Et 3 SiH (6 equiv., 0.71 ml) and TMSOTf (0.075 equiv., 0.01 ml) were added and the reaction mixture was further stirred at 25°C for 5 hours. The reaction mixture was then quenched with sat. aq. NaHCO3 (20 ml) and the aqueous phase was extracted 3 times with DCM (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (150 ml), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 30% EA in cyclohexane) to give M(3,5-dimethyl-4-((3-pentyl-III-indazol-5yl)methyl)phenyl)-2,2 ,2-trifluoroacetamide (144 mg, 47%) as a white solid.
NaOH (4 экв., 54 мг) добавляли к раствору М(3,5-диметил-4-((3-пентил-1Н-индазол-5-ил)метил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (1 экв., 141 мг, 0,34 ммоль) в MeOH (7 мл) и воде (1,4 мл) в атмосфереNaOH (4 eq., 54 mg) was added to a solution of M(3,5-dimethyl-4-((3-pentyl-1H-indazol-5-yl)methyl)phenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide (1 eq., 141 mg, 0.34 mmol) in MeOH (7 ml) and water (1.4 ml) in atmosphere
- 70 047363- 70 047363
N2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 90 ч. Затем реакционную смесь гасили водой (30 мл). Полученный раствор экстрагировали ДХМ (3x20 мл) и объединяли органические слои промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,5-диметил-4-((3-пентил-1Н-индазол-5-ил)метил)анилина (105 мг, 97%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.N 2 . The reaction mixture was stirred at 60°C for 90 hours. The reaction mixture was then quenched with water (30 ml). The resulting solution was extracted with DCM (3x20 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x20 ml), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to give 3,5-dimethyl-4-((3-pentyl-1H-indazole-5 -yl)methyl)aniline (105 mg, 97%) as a white solid, which was used without further purification.
Пример 1. Синтез соединения 1Example 1 Synthesis of Compound 1
К перемешиваемому раствору 3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]метил]анилина (1,11 г, 2,277 ммоль, 1,00 экв.) в HCl (21,90 мл), НОАс (62,50 мл) и Н2О (47,68 мл) добавляли NaNO2 (0,32 г, 4,566 ммоль, 2 экв.) в Н2О (4,2 мл) по каплям в течение 1 ч при 0°С. Во вторую реакционную колбу помещали этил-М-(2-цианоацетил)карбамат (0,53 г, 3,424 ммоль, 1,5 экв.) в H2O (58,41 мл) и пиридине (22,35 мл) в течение 10 мин при 0°С. Вышеуказанный раствор быстро выливали во вторую реакционную колбу в течение 30 мин при 0°С. Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и РЕ. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Это привело к образованию этил-Ы-[(2)-циано [2-(3,5-дихлор-4-[[3 -изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил] метил] фенил)гидразин-1-илиден]карбонид]карбамата, который также может быть назван этил-(2)-(2-циано-2(2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-1-тозил-1Н-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбаматом, в виде красного твердого вещества. К перемешиваемому раствору этил-М-[(2)-циано[2-(3,5-дихлор-4-[[3изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)гидразин-1-илиден]карбонил]карбамата, который также может быть назван этил-(2)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-1-тозил-1Ниндол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат (1,16 г, 1,773 ммоль, 1,00 экв.) в DMA (20,00 мл) добавляли KOAc (0,35 г, 3,546 ммоль, 2 экв.) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 120°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) при комн. темп.To a stirred solution of 3,5-dichloro-4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5yl]methyl]aniline (1.11 g, 2.277 mmol, 1.00 eq.) in HCl (21 .90 ml), HOAc (62.50 ml) and H 2 O (47.68 ml) added NaNO 2 (0.32 g, 4.566 mmol, 2 eq.) in H 2 O (4.2 ml) dropwise for 1 hour at 0°C. In the second reaction flask, ethyl M-(2-cyanoacetyl)carbamate (0.53 g, 3.424 mmol, 1.5 eq) was placed in H2O (58.41 ml) and pyridine (22.35 ml) for 10 min. at 0°C. The above solution was quickly poured into the second reaction flask for 30 min at 0°C. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water and PE. The resulting mixture was concentrated in vacuo. This led to the formation of ethyl-N-[(2)-cyano[2-(3,5-dichloro-4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]methyl]phenyl)hydrazine -1-ylidene]carbonide]carbamate, which may also be called ethyl-(2)-(2-cyano-2(2-(3,5-dichloro-4-((3-isopropyl-1-tosyl-1H- indol-5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate, as a red solid. To a stirred solution of ethyl-M-[(2)-cyano[2-(3,5-dichloro-4-[[3isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]phenyl)hydrazine-1- ylidene]carbonyl]carbamate, which may also be called ethyl-(2)-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((3-isopropyl-1-tosyl-1Nindol-5- yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (1.16 g, 1.773 mmol, 1.00 eq.) in DMA (20.00 mL) was added KOAc (0.35 g, 3.546 mmol, 2 eq.) in portions at room pace. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 120°C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched by adding water (10 ml) at room temperature. pace.
Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой (3x10 мл). Твердое вещество сушили в течение ночи при комн. темп. с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (521,2 мг, 45%) в виде красного твердого вещества.The precipitated solid was collected by filtration and washed with water (3x10 ml). The solid was dried overnight at room. pace. to give 2-(3,5-dichloro-4-[[3-isopropyl-1-(4methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine -6-carbonitrile (521.2 mg, 45%) as a red solid.
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (521,20 мг, 0,854 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (20,00 мл) добавляли TBAF (20 мл) порциями при комн. темп. в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при 65°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили H2O. Полученную смесь экстрагировали ЕА, промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (ДХМ:MeOH 16:1) с получением неочищенного продукта (200 мг). Неочищенный продукт (200 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-1Н-индол-5-ил)окси]фенил]3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (11,5 мг, 3%, соединение 1) в виде желтого твердого вещества.To a stirred solution of 2-(3,5-dichloro-4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4- triazine-6-carbonitrile (521.20 mg, 0.854 mmol, 1.00 eq.) in THF (20.00 ml) was added TBAF (20 ml) portionwise at room temperature. pace. in a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 20 hours at 65°C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O. The resulting mixture was extracted with EA, washed with saline, and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TLC (DCM:MeOH 16:1) to give the crude product (200 mg). The crude product (200 mg) was purified by preparative HPLC to give 2-[3,5-dichloro-4-[(3-isopropyl-1H-indol-5-yl)oxy]phenyl]3,5-dioxo-4H-1, 2,4-triazine-6-carbonitrile (11.5 mg, 3%, compound 1) as a yellow solid.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d;) δ м.д.: 10,67-10,60 (м, 1H), 7,77 (с, 2Н), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 1Н), 6,82 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 2,94 (п, J=7,0 Гц, 1Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6Н).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d;) δ ppm: 10.67-10.60 (m, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.30 (d, J=8, 7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.82 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H) , 2.94 (p, J=7.0 Hz, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Пример 2. Синтез соединения 2Example 2 Synthesis of Compound 2
- 71 047363- 71 047363
В 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, поддерживая в инертной атмосфере азота, загружали 4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметиланилин (450,00 мг, 1,003 ммоль, 1,00 экв.) в конц. HCl (9,60 мл), АсОН (27,40 мл) и H2O (20,9 мл). К перемешиваемому раствору добавляли NaNO2 (145,35 мг, 2,107 ммоль, 2,1 экв.) в H2O (1,8 мл) и по каплям в течение 45 мин при 0°С. Во вторую реакционную колбу помещали метил-Ы-(2-цианоацетил)карбамат (213,85 мг, 1,505 ммоль, 1,50 экв.) в H2O (25,6 мл) и пиридине (9,80 мл) в течение 10 мин при 0°С. Вышеуказанный раствор быстро выливали во вторую реакционную колбу в течение 30 мин при 0°С. Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и РЕ. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Это привело к образованию этил-Ы-[(7)-циано[2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)гидразин-1-илиден]карбонид]карбаматом, который также может быть назван этил-(7)-(2-циано-2-(2-(4-((3-изопропил-1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)-3,5-диметилфенил)гидразинилиден)ацетил)карбаматом в виде красного твердого вещества. К перемешиваемому раствору этил-Ы-[(7)-циано[2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)гидразин-1-илиден]карбонид]карбамата, который также может быть назван этил-(7)-(2-циано-2-(2-(4-((3изопропил-1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)-3,5-диметилфенил)гидразинилиден)ацетил)карбаматом (наименование генерировали с помощью Chemdraw) (560,0 мг, 0,910 ммоль, 1,00 экв.) в DMA (10,00 мл) добавляли KOAc (178,52 мг, 1,819 ммоль, 2,0 экв.) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 120°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) при комн. темп. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (350 мг, 56%) в виде красного твердого вещества.4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3,5-dimethylaniline (450.00 mg, 1.003 mmol, 1.00 eq.) in conc. HCl (9.60 ml), AcOH (27.40 ml) and H2O (20.9 ml). NaNO2 (145.35 mg, 2.107 mmol, 2.1 eq) in H2O (1.8 mL) was added dropwise to the stirred solution over 45 min at 0°C. In the second reaction flask, methyl N-(2-cyanoacetyl)carbamate (213.85 mg, 1.505 mmol, 1.50 eq.) was placed in H2O (25.6 ml) and pyridine (9.80 ml) for 10 min. at 0°C. The above solution was quickly poured into the second reaction flask for 30 min at 0°C. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water and PE. The resulting mixture was concentrated in vacuo. This led to the formation of ethyl-N-[(7)-cyano[2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3,5-dimethylphenyl)hydrazine- 1-ylidene]carbonide]carbamate, which can also be called ethyl-(7)-(2-cyano-2-(2-(4-((3-isopropyl-1-tosyl-III-indol-5-yl) oxy)-3,5-dimethylphenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate as a red solid. To a stirred solution of ethyl-N-[(7)-cyano[2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3,5-dimethylphenyl)hydrazine-1 -ylidene]carbonide]carbamate, which can also be called ethyl-(7)-(2-cyano-2-(2-(4-((3isopropyl-1-tosyl-III-indol-5-yl)oxy)- KOAc (178.52 mg, 1.819 mmol, 2.0 eq.) in portions at room. pace. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 120°C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched by adding water (10 ml) at room temperature. pace. The resulting mixture was extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x100 ml), dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3,5-dimethylphenyl)3,5-dioxo-4H- 1,2,4-triazine-6-carbonitrile (350 mg, 56%) as a red solid.
К перемешиваемому раствору 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (330,00 мг, 1 экв.) в ТГФ добавляли TBAF (1 M в ТГФ) (8,00 мл) при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 48 ч при 65°С. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным N2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка позволила получить 2-[4-[(3-изопропил-1H-индол-5-ил)окси]-3,5-диметилфенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (132,3 мг, 54%) в виде желтого твердого вещества.To a stirred solution of 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4- triazine-6-carbonitrile (330.00 mg, 1 eq.) in THF was added TBAF (1 M in THF) (8.00 ml) at room. pace. The resulting mixture was stirred for 48 hours at 65°C. The resulting mixture was diluted with water (100 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x100 ml), dried over anhydrous N2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Purification allowed us to obtain 2-[4-[(3-isopropyl-1H-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6- carbonitrile (132.3 mg, 54%) as a yellow solid.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ м.д.: 10,66 (с, 1Н), 7,29-7,20 (м, 3Н), 7,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 2,94 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,10 (с, 6Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6Н). 1H -NMR (300 MHz, DMSO^ 6 ) δ ppm: 10.66 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.04 (d, J=2, 2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.94 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Пример 3. Синтез соединения 3Example 3 Synthesis of Compound 3
В первой реакционной колбе к раствору 4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]метил]-3,5-диметиланилина (480,00 мг, 1,075 ммоль, 1,00 экв.) в концентрированной HCl (9,60 мл), НОАс (28,80 мл) и H2O (22,4 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при 0°С, добавляли NaNO2 (155,72 мг, 2,257 ммоль, 2,1 экв.) в H2O (22,4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Во второй реакционной колбе раствор этил-Ы-(2-цианоацетил)карбамата (251,72 мг, 1,612 ммоль, 1,50 экв.) в H2O (27,2 мл) и пиридине (9,60 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Содержимое первой реакционной колбы быстро перелили во вторую реакционную колбу, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой (3x50 мл) и РЕ (3x50 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 520 мг, чистота 80%, выход 63%. К раствору этил-Ы-[(7)-циано[2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)гидразин-1-илиден]-карбонил]карбамата, который также может быть назван этил-(7)-(2-циано-2(2-(4-((3-изопропил-1-тозил-Ш-индол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)гидразинилиден)ацетил)карбаматом (350,00 мг, 0,570 ммоль, 1,0 экв.) в DMA (8,0 мл) перемешивали при комн. темп. добавляли KOAc (111,94 мг, 1,141 ммоль, 2,0 экв.).In the first reaction flask to a solution of 4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5yl]methyl]-3,5-dimethylaniline (480.00 mg, 1.075 mmol, 1.00 eq.) in concentrated HCl (9.60 ml), HOAc (28.80 ml) and H 2 O (22.4 ml), stirred under nitrogen at 0° C., NaNO 2 (155.72 mg, 2.257 mmol, 2.1 eq.) in H 2 O (22.4 ml). The reaction mixture was stirred for 45 min at 0°C. In the second reaction flask, a solution of ethyl N-(2-cyanoacetyl)carbamate (251.72 mg, 1.612 mmol, 1.50 eq.) in H 2 O (27.2 ml) and pyridine (9.60 ml) was stirred at 0°C for 10 min. The contents of the first reaction flask were quickly poured into the second reaction flask, and the reaction mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water (3x50 ml) and PE (3x50 ml). The resulting mixture was concentrated in vacuo. The crude product was isolated as a yellow solid, 520 mg, 80% purity, 63% yield. To a solution of ethyl-N-[(7)-cyano[2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl)hydrazine-1- ylidene]-carbonyl]carbamate, which may also be called ethyl-(7)-(2-cyano-2(2-(4-((3-isopropyl-1-tosyl-III-indol-5-yl)methyl) -3,5-dimethylphenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (350.00 mg, 0.570 mmol, 1.0 eq.) in DMA (8.0 ml) was stirred at room. pace. KOAc (111.94 mg, 1.141 mmol, 2.0 eq.) was added.
Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) при комн. темп. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией и промыThe reaction mixture was stirred at 120°C for 3 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (10 ml) at room temperature. pace. The precipitated solid was collected by filtration and washing.
- 72 047363 вали водой (3x10 мл). Твердое вещество сушили в вакууме в течение 2 ч при 60°С с получением 2-(4-[[3изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4триазин-6-карбонитрила. Желаемый продукт выделяли в виде темно-оранжевого твердого вещества, 250 мг, чистота 80%, выход 62%. К раствору 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]метил]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (200,00 мг, 0,352 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (5,00 мл) перемешивали в атмосфере азота при 0°С добавляли TBAF (10,57 мл, 10,570 ммоль, 30,00 экв., 1 M в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Образец очищали с получением 2-(4-((3-изопропил-Ш-индол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)-3,5диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества (соединение 3, 29,7 мг, чистота 99%, выход 20%).- 72 047363 add water (3x10 ml). The solid was dried in vacuo for 2 hours at 60°C to give 2-(4-[[3isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl)-3,5 -dioxo-4H-1,2,4triazine-6-carbonitrile. The desired product was isolated as a dark orange solid, 250 mg, 80% purity, 62% yield. To a solution of 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine- 6-carbonitrile (200.00 mg, 0.352 mmol, 1.00 eq.) in THF (5.00 mL) was stirred under nitrogen at 0° C. TBAF (10.57 mL, 10.570 mmol, 30.00 eq.) was added. , 1 M in THF). The reaction mixture was stirred at 65°C for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The sample was purified to give 2-(4-((3-isopropyl-III-indol-5-yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)-3,5dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2 ,4-triazine-6-carbonitrile as a yellow solid (compound 3, 29.7 mg, 99% purity, 20% yield).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д.: 13,00 (шир., 1Н), 10,63 (с, 1H), 7,19-7,22 (м, 2Н), 7,14 (с, 2Н), 7,01 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,68-6,71 (м, 1H), 4,11 (с, 2Н), 3,00-3,04 (м, 1H), 2,27 (с, 6Н), 1,24-1,25 (м, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ph) δ ppm: 13.00 (br, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7 .14 (s, 2H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.00- 3.04 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.24-1.25 (m, 6H).
Пример 4. Синтез соединения 4Example 4 Synthesis of Compound 4
В 50 мл автоклав загружали 2-(3,5-дихлор-4-[[3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбонитрил (1,00 г, 1,44 ммоль, 1,00 экв.), дихлор[1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (0,11 г, 0,144 ммоль, 0,10 экв.), триэтиламин (0,44 г, 4,32 ммоль, 3,00 экв.), метанол (10 мл).2-(3,5-dichloro-4-[[3-iodo-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2 was loaded into a 50 ml autoclave. 4-triαzine-6-carbonitrile (1.00 g, 1.44 mmol, 1.00 eq.), dichloro[1,1'bis-(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(P) (0.11 g, 0.144 mmol , 0.10 eq.), triethylamine (0.44 g, 4.32 mmol, 3.00 eq.), methanol (10 ml).
Содержимое автоклава помещали в атмосферу оксида углерода (30 атм.). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 90°С. Катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 500 мг (выход 67%) метил-5-[2,6-дихлор-4-(6циaно-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триaзин-2-ил)фенокси]-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-кaрбоксилaтa в виде коричневого твердого вещества. В 40 мл сосуд загружали метил-5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5диоксо-4H-1,2,4-триαзин-2-ил)фенокси]-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-карбоксилат (400 мг, 0,639 ммоль, 1,00 экв.), тетрагидрофуран (5 мл), фторид тетрабутиламмония (6,39 мл, 1 M в тетрагидрофуране, 6,39 ммоль, 10,0 экв.). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 65°С и гасили водой (10 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 30,4 мг (выход 15%) метил-5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-1H-индол-3-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.The contents of the autoclave were placed in an atmosphere of carbon monoxide (30 atm.). The reaction solution was stirred overnight at 90°C. The catalyst was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified to give 500 mg (67% yield) methyl 5-[2,6-dichloro-4-(6cyano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-yl)phenoxy]- 1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole-3-carboxylate as a brown solid. A 40 ml vessel was loaded with methyl 5-[2,6-dichloro-4-(6-cyano-3,5dioxo-4H-1,2,4-triαzin-2-yl)phenoxy]-1-(4-methylbenzenesulfonyl )indole-3-carboxylate (400 mg, 0.639 mmol, 1.00 eq.), tetrahydrofuran (5 mL), tetrabutylammonium fluoride (6.39 mL, 1 M in tetrahydrofuran, 6.39 mmol, 10.0 eq.) . The reaction solution was stirred overnight at 65°C and quenched with water (10 ml). The resulting solution was extracted with dichloromethane (3x20 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified to give 30.4 mg (15% yield) methyl 5-[2,6-dichloro-4-(6-cyano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-yl )phenoxy]-1H-indole-3-carboxylate as a yellow solid.
1Н ЯМР (300 МГц, метанол^) δ м.д.: 7,97 (с, 1H), 7,80 (с, 2Н), 7,41-7,44 (м, 2Н), 6,88-6,92 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н). 1H NMR (300 MHz, methanol^) δ ppm: 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 6.88 -6.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H).
Пример 5. Синтез соединения 5Example 5 Synthesis of Compound 5
В 250 мл круглодонную колбу загружали 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-кaрбонитрил (1,00 г, 1,759 ммоль, 1,00 экв.), тетрагидрофуран (20 мл), фторид тетрабутиламмония (52,78 мл, 1 M в тетрагидрофуране, 52,78 ммоль, 30,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 65°С, а затем гасили водой (150 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетат (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 500 мг (69% выход) 2-[3,5-дихлор-4-(Ш-индол-5илокси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества.2-(3,5-dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine was loaded into a 250 ml round bottom flask -6-carbonitrile (1.00 g, 1.759 mmol, 1.00 eq.), tetrahydrofuran (20 mL), tetrabutylammonium fluoride (52.78 mL, 1 M in tetrahydrofuran, 52.78 mmol, 30.00 eq.) . The resulting solution was stirred overnight at 65°C and then quenched with water (150 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x200 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (3x200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified to give 500 mg (69% yield) of 2-[3,5-dichloro-4-(III-indol-5yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6- carbonitrile as a yellow solid.
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-(1H-индол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6To a solution of 2-[3,5-dichloro-4-(1H-indol-5-yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triαzine-6
- 73 047363 карбонитрила (300 мг, 0,724 ммоль, 1,00 экв.), трихлоруксусной кислоты (355 мг, 2,17 ммоль, 3,00 экв.) и триэтилсилана (337 мг, 2,90 ммоль, 4,0 экв.) в толуоле (10 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при 100°С, добавляли циклопентанон (366 мг, 4,35 ммоль, 6,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С и концентрировали при пониженном давлении. Очистка приводила к образованию 20,2 мг (выход 6%) 2-[3,5-дихлор-4-[(3-циклопентил-1H-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества.- 73 047363 carbonitrile (300 mg, 0.724 mmol, 1.00 eq.), trichloroacetic acid (355 mg, 2.17 mmol, 3.00 eq.) and triethylsilane (337 mg, 2.90 mmol, 4.0 eq. .) in toluene (10 ml), stirred under nitrogen at 100° C., cyclopentanone (366 mg, 4.35 mmol, 6.00 eq.) was added. The reaction mixture was stirred overnight at 100°C and concentrated under reduced pressure. Purification resulted in the formation of 20.2 mg (6% yield) of 2-[3,5-dichloro-4-[(3-cyclopentyl-1H-indol-5-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H1 ,2,4-triazine-6-carbonitrile as a yellow solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 10,77 (с, 1H), 7,81 (с, 2Н), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,13 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,64-6,68 (м, 1H), 3,06-3,14 (м, 1H), 1,99-2,03 (м, 2Н), 1,60-1,78 (м, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm: 10.77 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.13 (d , J=1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 2H), 1.60-1.78 (m, 6H).
Пример 6. Синтез соединения 6Example 6 Synthesis of Compound 6
В 50-мл круглодонную колбу загружали 2-[3,5-дихлор-4-(Ш-индол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (300 мг, 0,724 ммоль, 1,00 экв.), трихлоруксусную кислоту (355 мг, 2,17 ммоль, 3,00 экв.), толуол (10,00 мл), триэтилсилан (504,10 мг, 4,35 ммоль, 6,00 экв.) в атмосфере азота. Ацетофенон (261 мг, 2,17 ммоль, 3,00 экв.) добавляли при 100°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка давала 63,2 мг (выход 17%) 2-(3,5-дихлор-4-[[3-(1-фенилэтил)-Ш-индол5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонuтрил в виде желтого твердого вещества.2-[3,5-dichloro-4-(III-indol-5-yloxy)phenyl]-3,5-dioxo4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (300 mg) was loaded into a 50-ml round-bottom flask , 0.724 mmol, 1.00 eq.), trichloroacetic acid (355 mg, 2.17 mmol, 3.00 eq.), toluene (10.00 ml), triethylsilane (504.10 mg, 4.35 mmol, 6 .00 eq.) in a nitrogen atmosphere. Acetophenone (261 mg, 2.17 mmol, 3.00 eq.) was added at 100°C. The resulting solution was stirred overnight at 100°C and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (20 ml) and extracted with dichloromethane (3x50 ml). The organic layers were combined, washed with brine (2x10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification gave 63.2 mg (17% yield) 2-(3,5-dichloro-4-[[3-(1-phenylethyl)-III-indol5-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H -1,2,4-triazine-6-carbonitrile as a yellow solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 10,88 (с, 1H), 7,75 (с, 2Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,13-7,21 (м, 4Н), 7,06-7,11 (м, 1H), 6,63-6,67 (м, 1H), 6,38-6,39 (м, 1Н), 4,11-4,18 (м, 1H), 1,56-1,59 (м, 3Н).1H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm: 10.88 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.13-7, 21 (m, 4H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.63-6.67 (m, 1H), 6.38-6.39 (m, 1H), 4.11- 4.18 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 3H).
Пример 7. Синтез соединения 7Example 7 Synthesis of Compound 7
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-[[3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (400 мг, 0,576 ммоль, 1,00 экв.) и фенилбороновой кислоты (91,3 мг, 0,749 ммоль, 1,30 экв.) в диоксане (4 мл) и воде (0,8 мл) добавляли дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен]палладий(П) (42,2 мг, 0,0580 ммоль, 0,10 экв.) и карбонат калия (238,88 мг, 1,728 ммоль, 3,00 экв.) при комн. темп. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 170 мг (выход 42%) 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)-3-фенилиндол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде светло-коричневого твердого вещества. К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфон-ил)-3-фенилиндол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (160 мг, 0,248 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли фторида трет-бутиламмония (4,96 мл, 1 М в тетрагидрофуране, 4,96 ммоль, 20,00 экв.) при комн. темп. в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С и гасили водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и объединяли органические слои, промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистка давала 2-[3,5-дихлор-4-[(3-фенил-Шиндол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонuтрила (соединение 7, 39 мг, 32%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.To a stirred solution of 2-(3,5-dichloro-4-[[3-iodo-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4- triazine-6-carbonitrile (400 mg, 0.576 mmol, 1.00 eq.) and phenylboronic acid (91.3 mg, 0.749 mmol, 1.30 eq.) in dioxane (4 ml) and water (0.8 ml) added dichloro[1,G-bis-(diphenylphosphino)-ferrocene]palladium(P) (42.2 mg, 0.0580 mmol, 0.10 eq.) and potassium carbonate (238.88 mg, 1.728 mmol, 3. 00 eq.) at room. pace. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight at 90°C and concentrated under reduced pressure. The residue was purified to give 170 mg (42% yield) 2-(3,5-dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfonyl)-3-phenylindol-5yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H -1,2,4-triazine-6-carbonitrile as a light brown solid. To a stirred solution of 2-(3,5-dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfon-yl)-3-phenylindol-5yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4 -triazine-6-carbonitrile (160 mg, 0.248 mmol, 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (4 ml) was added tert-butylammonium fluoride (4.96 ml, 1 M in tetrahydrofuran, 4.96 mmol, 20.00 eq. .) at room pace. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then stirred overnight at 65°C and quenched with water (10 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x10 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (3x20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Purification gave 2-[3,5-dichloro-4-[(3-phenyl-Shindol-5-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile ( compound 7, 39 mg, 32%) as a light orange solid.
1Н ЯМР (300 МГц, метанол-ф) δ м.д.: 7,78 (с, 2Н), 7,50-7,56 (м, 2Н), 7,49 (с, 1H), 7,35-7,41 (м, 3Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 681-6,84 (м, 1H).1H NMR (300 MHz, methanol-f) δ ppm: 7.78 (s, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 -7.41 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 2H), 681-6.84 (m, 1H).
Пример 8. Синтез соединения 8Example 8 Synthesis of Compound 8
- 74 047363- 74 047363
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбонитрила (200,00 мг, 0,460 ммоль, 1,00 экв.) в НОАс (4,43 мл, 0,074 ммоль, 0,16 экв.) добавляли HCl (2,00 мл, 0,055 ммоль, 0,12 экв.) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С в атмосфере азота. Неочищенный продукт (160 мг) очищали с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6карбоновой кислоты (78,3 мг, 38%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.To a solution of 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazin- 6-carbonitrile (200.00 mg, 0.460 mmol, 1.00 eq.) to HOAc (4.43 mL, 0.074 mmol, 0.16 eq.) was added HCl (2.00 mL, 0.055 mmol, 0.12 eq. .) in portions at room. pace. The resulting mixture was stirred overnight at 120°C under a nitrogen atmosphere. The crude product (160 mg) was purified to give 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H -1,2,4-triazine-6carboxylic acid (78.3 mg, 38%) as a white solid with a metallic tint.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.д.: 13,82 (с, 1Н), 12,70 (с, 1H), 12,19 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,44 (с, 1H), 3,05 (п, J=6,8 Гц, 1Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-06): δ ppm: 13.82 (s, 1H), 12.70 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 7.82 (s , 2H), 7.44 (s, 1H), 3.05 (p, J=6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H).
Пример 9. Синтез соединения 9Example 9 Synthesis of Compound 9
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрила (200,00 мг, 0,460 ммоль, 1,00 экв.) в ДМСО (5 мл) добавляли K2CO3 (190,53 мг, 1,379 ммоль, 3,00 экв.) и Н2О2 (2 мл, 30% в воде) порциями при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при комн. темп. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na2S2O3 при комн. темп. И концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом обращеннофазной флэш-хроматографии в следующих условиях (колонка, С18; подвижная фаза, ACN в воде, градиент от 10 до 80% за 30 мин) с получением неочищенного продукта (150 мг), который затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Колонка: колонка XBridge Prep OBD С18, подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 20 до 33% В за 9 мин) с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо4H-1,2,4-триазин-6-карбоксамида (112,1 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isonropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazin- 6-carbonitrile (200.00 mg, 0.460 mmol, 1.00 eq.) in DMSO (5 ml) was added K2CO3 (190.53 mg, 1.379 mmol, 3.00 eq.) and H 2 O 2 (2 ml, 30% in water) in portions at 0°C. The resulting mixture was stirred for 5 hours at room. pace. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of Na 2 S 2 O 3 at room temperature. pace. And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash chromatography under the following conditions (column, C18; mobile phase, ACN in water, gradient from 10 to 80% over 30 min) to give the crude product (150 mg), which was then purified by preparative HPLC (Column : XBridge Prep OBD C18 column, mobile phase A: water (10 mM NH4HCO3), mobile phase B: ACN; flow rate: 60 ml/min; gradient: from 20 to 33% B in 9 min) to obtain 2-[3 ,5-dichloro-4-[(5-isonropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo4H-1,2,4-triazine-6-carboxamide (112, 1 mg, 54%) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,76 (с, 1H), 12,20 (с, 1H), 8,14 (шир., 1H), 7,85-7,90 (м, 3Н), 7,44 (с, 1H), 3,05 (п, J=6,8 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 12.76 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 8.14 (br, 1H), 7.85-7 .90 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 3.05 (p, J=6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Пример 10. Синтез соединения 10Example 10 Synthesis of Compound 10
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (200,00 мг, 0,440 ммоль, 1,00 экв.) в t-BuOH (20,00 мл, 210,465 ммоль) добавляли DPPA (375,64 мг, 1,365 ммоль, 3,10 экв.) и Et3N (138,12 мг, 1,365 ммоль, 3,10 экв.) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при 85°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали. Остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл), а затем промывали NH4Cl (4x200 мл), NaHCO3 и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали CH2Cl2:MeOH (50:1), с получением трет-бутил-Ы-(2-[3,5-дихлор-4[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)-карбамата (110 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isonropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazin- 6-carboxylic acid (200.00 mg, 0.440 mmol, 1.00 eq.) in t-BuOH (20.00 mL, 210.465 mmol), DPPA (375.64 mg, 1.365 mmol, 3.10 eq.) was added and Et 3 N (138.12 mg, 1.365 mmol, 3.10 eq.) in portions at rt. pace. The resulting mixture was stirred for 24 hours at 85°C under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (100 ml) and then washed with NH 4 Cl (4x200 ml), NaHCO 3 and brine. The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with CH 2 Cl 2 : MeOH (50:1), to obtain tert-butyl-N-(2-[3,5-dichloro-4[(5-isonropyl-6-oxo- 1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl)-carbamate (110 mg, 48%) as a white solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 525 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 525 [M+H]+.
Раствор трет-бутил-N-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата (90,0 мг, 1 экв.) в 4н. HCl в 1,4-диоксане (5,00 мл) перемешивали в течение ночи при комн. темп. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт (70 мг) очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: XBridge Prep OBD C18, подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3+0,1% NH3-H2O), подвижная фаза B:ACN; скорость потока:60 мл/мин; градиент: от 10 до 40 В за 8 мин) с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (18,8 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.A solution of tert-butyl-N-(2-[3,5-dichloro-4-[(5-isonropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5dioxo-4H-1, 2,4-triazin-6-yl)carbamate (90.0 mg, 1 eq.) in 4N. HCl in 1,4-dioxane (5.00 ml) was stirred overnight at room temperature. pace. The resulting mixture was concentrated. The crude product (70 mg) was purified by preparative HPLC (Column: XBridge Prep OBD C18, mobile phase A: water (10 mmol/l NH 4 HCO 3 +0.1% NH3-H2O), mobile phase B: ACN; flow rate: 60 ml/min; gradient: from 10 to 40 V in 8 min) to obtain 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-III-pyridazin-3-yl )oxy]phenyl]4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (18.8 mg, 26%) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,26 (с, 1Н), 12,18 (с, 1H), 7,85 (с, 2Н), 7,41 (с, 1H), 6,45 (с, 2Н), 2,95-3,10 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 12.26 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.41 (s, 1H ), 6.45 (s, 2H), 2.95-3.10 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6H).
- 75 047363- 75 047363
Пример 11. Синтез соединения 11Example 11 Synthesis of Compound 11
К перемешиваемому раствору 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-ди-она (430,00 мг, 0,706 ммоль, 1,00 экв.) и триметилсилилацетилена (207,96 мг, 2,117 ммоль, 3,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли CuI (26,88 мг, 0,141 ммоль, 0,20 экв.), Et3N (214,25 мг, 2,117 ммоль, 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (103,28 мг, 0,141 ммоль, 0,20 экв.) порциями при комн. темп. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С и гасили водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1x100 мл), сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-[2-(триметилсилил)этинил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (260 мг, 52%) в виде белого твердого веще ства с металлическим оттенком.To a stirred solution of 4-[(benzyloxy)methyl]-6-bromo-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-1, 2,4-triazine-3,5-di-one (430.00 mg, 0.706 mmol, 1.00 eq.) and trimethylsilylacetylene (207.96 mg, 2.117 mmol, 3.0 eq.) in DMF (10 ml ) CuI (26.88 mg, 0.141 mmol, 0.20 eq.), Et 3 N (214.25 mg, 2.117 mmol, 3.00 eq.) and Pd(dppf)Cl 2 (103.28 mg, 0.141 mmol, 0.20 eq.) in portions at room room. pace. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight at 80°C and quenched with water (10 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x40 ml). The combined organic layers were washed with water (1x100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-III-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl ]-6-[2-(trimethylsilyl)ethynyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione (260 mg, 52%) as a white metallic solid.
К перемешиваемому раствору 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Шпиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-[2-(триметилсилил)этинил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (240,00 мг, 0,383 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (5 мл) добавляли BBr3 (383,84 мг, 1,532 ммоль, 4,00 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. и гасили MeOH (5 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 100 мг (неочищенный) 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-[2-(триметилсилил)этинил]-4H-1,2,4-триαзин-3,5-диона в виде светло-коричневого твердого вещества. К раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридαзин-3-ил)окси]фенил]-6-[2-(триметилсилил)этинил]-4H1,2,4-триазин-3,5-диона (100,00 мг, 0,197 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (10 мл) добавляли K2CO3 (109,16 мг, 0,790 ммоль, 4,00 экв.) перемешивали при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очистка давала 19,4 мг (выход 22%) 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изоnропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-этинил-4H1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества.To a stirred solution of 4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-Spyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-6-[2-( trimethylsilyl)ethynyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione (240.00 mg, 0.383 mmol, 1.00 eq.) in DCM (5 ml) was added BBr 3 (383.84 mg, 1.532 mmol , 4.00 eq.) dropwise at 0°C in a nitrogen atmosphere. The reaction solution was stirred for 4 hours at room. pace. and quenched with MeOH (5 ml). The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 100 mg (crude) 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-N-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-6-[ 2-(trimethylsilyl)ethynyl]-4H-1,2,4-triαzine-3,5-dione as a light brown solid. To a solution of 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isonropyl-6-oxo-1H-pyridαzin-3-yl)oxy]phenyl]-6-[2-(trimethylsilyl)ethynyl]-4H1,2 ,4-triazine-3,5-dione (100.00 mg, 0.197 mmol, 1.00 eq.) in MeOH (10 ml) was added K 2 CO 3 (109.16 mg, 0.790 mmol, 4.00 eq. ) stirred at room. pace. The reaction mixture was stirred overnight at room. pace. and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Purification gave 19.4 mg (22% yield) 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isonropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-6-ethynyl-4H1 ,2,4-triazine-3,5-dione as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м.д.: 12,75 (с, 1H), 12,23 (с, 1Н), 7,77 (с, 2Н), 7,44 (с, 1H), 4,70 (с, 1H), 3,03-3,10 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSOO δ ppm: 12.75 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Пример 12. Синтез соединения 12Example 12 Synthesis of Compound 12
К раствору 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (300,00 мг, 0,492 ммоль, 1,00 экв.) и трет-бутил-2-цианоацетата (208,54 мг, 1,477 ммоль, 3,0 экв.) в ДМФА (5,00 мг), перемешиваемому при комн. темп., добавляли K2CO3 (272,21 мг, 1,970 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь гасили водой (30 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с получением 190 мг (чистота 95%) трет-бутил-2-[4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксоШ-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]-2-цианоацетата (190 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of 4-[(benzyloxy)methyl]-6-bromo-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-III-pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-1,2 ,4-triazine-3,5-dione (300.00 mg, 0.492 mmol, 1.00 eq.) and tert-butyl-2-cyanoacetate (208.54 mg, 1.477 mmol, 3.0 eq.) in DMF (5.00 mg), stirred at room. temp., K2CO3 (272.21 mg, 1.970 mmol, 4.0 eq.) was added. The reaction mixture was stirred overnight at 90°C. The reaction mixture was quenched with water (30 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (3x50 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified to give 190 mg (95% purity) tert-butyl-2-[4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxoIII-pyridazin- 3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-yl]-2-cyanoacetate (190 mg, 58%) as a yellow solid.
В 50-мл круглодонную колбу загружали трет-бутил-2-[4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил] -2-цианоацетат (190,00 мг, 0,284 ммоль, 1,00 экв.), TsOH (24,43 мг, 0,142 ммоль, 0,5 экв.) и толуол (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 90°С и гасили водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл),Tert-butyl-2-[4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-III-pyridazin-3-yl) was loaded into a 50-ml round-bottom flask. oxy]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-yl]-2-cyanoacetate (190.00 mg, 0.284 mmol, 1.00 eq.), TsOH (24.43 mg, 0.142 mmol, 0.5 eq.) and toluene (5 ml). The resulting solution was stirred for 4 hours at 90°C and quenched with water (10 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (3x50 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x30 ml),
- 76 047363 сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 190 мг неочищенного (чистота 70%) 2-[4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]ацетонитрила (190 мг, выход 82%) в виде желтого масла.- 76 047363 dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 190 mg of crude (purity 70%) 2-[4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[( 5-isopropyl-6-oxo-III-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-yl]acetonitrile (190 mg, 82% yield) as a yellow oil .
К раствору 2-[4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]ацетонитрила (190,00 мг, 0,334 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (3 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при -78°С, добавляли BBr3 (501,57 мг, 2,002 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка давала 24,9 мг (выход 16%) 2-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-ил)ацетонитрила в виде белого твердого вещества.To a solution of 2-[4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-3,5- dioxo-1,2,4-triazin-6-yl]acetonitrile (190.00 mg, 0.334 mmol, 1.00 eq.) in DCM (3 ml), stirred under nitrogen at -78°C, added BBr 3 (501.57 mg, 2.002 mmol, 6.0 eq.). The reaction mixture was stirred at room. pace. for 4 hours. The reaction mixture was quenched with water (10 ml). The resulting solution was extracted with dichloromethane (3x20 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. Purification gave 24.9 mg (16% yield) 2-(2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3, 5-dioxo-4H1,2,4-triazin-6-yl)acetonitrile as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,71 (с, 1Н), 12,20 (с, 1H), 7,81 (с, 2Н), 7,46 (с, 1H), 4,05 (с, 2Н), 3,03-3,07 (м, 1H), 1,11-1,31 (м, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSOD6 ) δ ppm: 12.71 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.46 (s, 1H ), 4.05 (s, 2H), 3.03-3.07 (m, 1H), 1.11-1.31 (m, 6H).
Пример 13. Синтез соединения 13Example 13 Synthesis of Compound 13
К раствору 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (350,00 мг, 0,574 ммоль, 1,00 экв.) и диэтилмалоната (184,02 мг, 1,149 ммоль, 2,00 экв.) в ДМСО (5 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при комн. темп., добавляли Cs2CO3 (561,52 мг, 1,723 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разбавляли дихлорметаном (50 мл) и получали суспензию с силикагелем 100-200 меш (2 г). Образец очищали и желаемый продукт выделяли в виде желтого масла, 270 мг, чистота 90%, выход 61%.To a solution of 4-[(benzyloxy)methyl]-6-bromo-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-1,2 ,4-triazine-3,5-dione (350.00 mg, 0.574 mmol, 1.00 eq.) and diethyl malonate (184.02 mg, 1.149 mmol, 2.00 eq.) in DMSO (5 ml), stirring in a nitrogen atmosphere at room. temp., Cs 2 CO 3 (561.52 mg, 1.723 mmol, 3.0 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 110°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water (20 ml). The resulting solution was extracted with dichloromethane (3x50 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was diluted with dichloromethane (50 ml) to give a suspension with 100-200 mesh silica gel (2 g). The sample was purified and the desired product was isolated as a yellow oil, 270 mg, 90% purity, 61% yield.
К раствору 1,3-диэтил-2-[4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Нпиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]пропандиоата (250,00 мг, 0,363 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (5,00 мл) перемешивали в атмосфере азота при 0°С добавляли BBr3 (363,86 мг, 1,452 ммоль, 4,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (15 мл). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Дальнейшей очистки этого материала не проводили. Неочищенный продукт выделяли в виде желтого твердого вещества, 210 мг, чистота 70%, выход 71%.To a solution of 1,3-diethyl-2-[4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1Hpyridazin-3-yl)oxy]phenyl ]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-yl]propanedioate (250.00 mg, 0.363 mmol, 1.00 eq.) in DCM (5.00 ml) was stirred under nitrogen at 0 °C BBr3 (363.86 mg, 1.452 mmol, 4.00 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at room. pace. for 3 hours. The reaction mixture was quenched with water (15 ml). The resulting solution was extracted with dichloromethane (3x30 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. This material was not further purified. The crude product was isolated as a yellow solid, 210 mg, 70% purity, 71% yield.
К раствору 1,3-диэтил-2-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)пропандиоата (210,00 мг, 0,369 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (5,00 мл) и H2O (1,00 мл), перемешиваемому при комн. темп., добавляли NaOH (147,78 мг, 3,695 ммоль, 10,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Значение pH смеси доводили до ~5-6 с помощью соляной кислоты (1 М). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл) сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с получением 2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-1риазин-6-ил)уксусной кислоты. Желаемый продукт выделяли в виде белого твердого вещества (54,0 мг, чистота 99,5%, выход 31%).To a solution of 1,3-diethyl-2-(2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]3,5-dioxo- 4H-1,2,4-triazin-6-yl)propanedioate (210.00 mg, 0.369 mmol, 1.00 eq.) in MeOH (5.00 mL) and H2O (1.00 mL) stirring at room temperature . temp., NaOH (147.78 mg, 3.695 mmol, 10.00 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 60°C for 4 hours. The pH of the mixture was adjusted to ~5-6 using hydrochloric acid (1 M). The resulting solution was extracted with dichloromethane (3x30 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified to give 2-(2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2, 3,4,5-tetrahydro-1,2,4-1riazin-6-yl)acetic acid. The desired product was isolated as a white solid (54.0 mg, 99.5% purity, 31% yield).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 7,82 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 3,44 (с, 2Н), 3,01-3,10 (м, 1Н), 1,191,24 (м, 6Н).1H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm: 7.82 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.01-3.10 (m, 1H), 1.191.24 (m, 6H).
- 77 047363- 77 047363
Пример 14. Синтез соединения 14Example 14 Synthesis of Compound 14
CIC.I.
К перемешиваемому раствору 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-ди-она (400,00 мг, 0,657 ммоль, 1,00 экв.) в n-BuOH (5 мл) добавляли метиламин (3,3 мл, 6,565 ммоль, 10,00 экв., 2 M в ТГФ) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с получением 220 мг (выход 53%) 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(диметиламино)-1,2,4триазин-3,5-диона в виде светлого твердого вещества.To a stirred solution of 4-[(benzyloxy)methyl]-6-bromo-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-1, 2,4-triazine-3,5-di-one (400.00 mg, 0.657 mmol, 1.00 eq.) in n-BuOH (5 ml) was added methylamine (3.3 ml, 6.565 mmol, 10.00 eq., 2 M in THF) at room. pace. The reaction mixture was stirred overnight at 110°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified to give 220 mg (53% yield) 4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-III-pyridazin-3-yl)oxy ]phenyl]-6-(dimethylamino)-1,2,4triazine-3,5-dione as a light solid.
К перемешиваемому раствору 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Шпиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(метиламино)-1,2,4-триазин-3,5-диона (400,00 мг, 0,715 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ добавляли ВВгз (716,55 мг, 2,860 ммоль, 4,00 экв.) при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка давала 86,9 мг (выход 54%) 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(метиламино)-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион в виде белого твердого вещества.To a stirred solution of 4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-Spiridazin-3-yl)oxy]phenyl]-6-(methylamino)- 1,2,4-triazine-3,5-dione (400.00 mg, 0.715 mmol, 1.00 eq.) in DCM was added BBgs (716.55 mg, 2.860 mmol, 4.00 eq.) at -78 °C. The resulting solution was stirred for 4 hours at room. pace. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. Purification gave 86.9 mg (54% yield) 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-6-(methylamino)-4H -1,2,4-triazine-3,5-dione as a white solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,99 (с, 1H), 12,23 (с, 1H), 8,82 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,16 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 3,03-3,08 (м, 1H), 2,79 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-0 6 ) δ ppm: 12.99 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H ), 8.16 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.79 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1 .20 (d, J=6.9 Hz, 6H).
Пример 15. Синтез соединения 15Example 15 Synthesis of Compound 15
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-[(бензилокси)метил]-6-бром-2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-дион (400,00 мг, 0,657 ммоль, 1,00 экв.) в н-BuOH (8 мл) и диметиламине (3,3 мл, 6,565 ммоль, 10,00 экв., 2 M в ТГФ) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с получением 170 мг (выход 41%) 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)-окси]фенил]-6(диметиламино)-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде светло-розового твердого вещества.4-[(benzyloxy)methyl]-6-bromo-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-III-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl was added to a 50 ml round bottom flask. ]-1,2,4-triazine-3,5-dione (400.00 mg, 0.657 mmol, 1.00 eq.) in n-BuOH (8 ml) and dimethylamine (3.3 ml, 6.565 mmol, 10 .00 eq., 2 M in THF) at room. pace. The reaction mixture was stirred overnight at 110°C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified to give 170 mg (41% yield) 4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-III-pyridazin-3-yl)- oxy]phenyl]-6(dimethylamino)-1,2,4-triazine-3,5-dione as a light pink solid.
В 50-мл круглодонную колбу загружали 4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(диметил-амино)-1,2,4-триазин-3,5-дион (160,00 мг, 0,279 ммоль, 1,00 экв.), ДХМ (10,00 мл). ВВгз (279,61 мг, 1,116 ммоль, 4,00 экв.) добавляли при -78°С. Полученный раствор перемешивали 4 ч при комн. темп. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка давала 54,3 мг (выход 42%) 2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(диметиламино)-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион.4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6oxo-III-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-6- was loaded into a 50-ml round-bottom flask. (dimethyl-amino)-1,2,4-triazine-3,5-dione (160.00 mg, 0.279 mmol, 1.00 eq.), DCM (10.00 ml). BBgz (279.61 mg, 1.116 mmol, 4.00 eq.) was added at -78°C. The resulting solution was stirred for 4 hours at room. pace. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. Purification gave 54.3 mg (42% yield) 2-[3,5-dichloro-4-[(5isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-6-(dimethylamino)-4H -1,2,4-triazine-3,5-dione.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7,91 (с, 2Н), 7,43 (с, 1H), 3,03-3,10 (м, 1Н), 2,99 (д, J=8,1 Гц, 6Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-a 6 ) δ ppm: 7.91 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2 .99 (d, J=8.1 Hz, 6H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H).
Пример 16. Синтез соединений 16 и 23.Example 16. Synthesis of compounds 16 and 23.
Соединение 16 оConnection 16 o
- 78 047363- 78 047363
К перемешиваемой смеси 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенилбороновой кислоты (250,00 мг, 0,729 ммоль, 1,00 экв.), 6-бром-2-метил-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (180,19 мг, 0,875 ммоль, 1,20 экв.), K2CO3 (201,48 мг, 1,458 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (10 мл) и H2O (1 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (168,46 мг, 0,146 ммоль, 0,20 экв.) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере азота. Реакционный раствор гасили водой (15 мл) и экстрагировали ЕА (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали с ЕА:РЕ 1:5 и MeCN (5 мл), промывали эфиром (5 мл) с получением желаемого продукта 6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-2метил-4H-1,2,4-триαзин-3,5-диона (103,8 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.To a stirred mixture of 3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenylboronic acid (250.00 mg, 0.729 mmol, 1.00 eq.), 6 -bromo-2-methyl-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (180.19 mg, 0.875 mmol, 1.20 eq.), K 2 CO 3 (201.48 mg, 1.458 mmol , 2.00 eq.) in dioxane (10 ml) and H2O (1 ml) was added Pd(PPh 3 ) 4 (168.46 mg, 0.146 mmol, 0.20 eq.) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred overnight at 90°C under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was quenched with water (15 ml) and extracted with EA (3x15 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was triturated with EA:PE 1:5 and MeCN (5 ml), washed with ether (5 ml) to obtain the desired product 6-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H- pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-2methyl-4H-1,2,4-triαzine-3,5-dione (103.8 mg, 34%) as a white solid.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОА) δ м.д.: 12,45 (шир., 1H), 12,21 (с, 1H), 8,10 (с, 2Н), 7,43 (с, 1H), 3,58 (с, 3Н), 3,11-2,97 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DMSOA) δ ppm: 12.45 (br, 1H), 12.21 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.43 (s, 1H ), 3.58 (s, 3H), 3.11-2.97 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H).
Соединение 23Connection 23
I С| г ,N Ya. Jk Jk СГ γ ΝΗ H nL A N^O 23I C| g ,N Ya. Jk Jk SG γ ΝΗ H nL AN^O 23
Соединение 23 получали аналогично тому, как было описано для соединения 16, используя 6-бром2-этил-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион вместо 6-бром-2-метил-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона.Compound 23 was prepared similarly to that described for compound 16, using 6-bromo2-ethyl-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione instead of 6-bromo-2-methyl-4H-1,2. 4-triazine-3,5-dione.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 12,39 (с, 1H), 12,18 (с, 1Н), 8,09 (с, 2Н), 7,40-7,41 (м, 1H), 3,954,03 (м, 2Н), 3,00-3,07 (м, 1H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,28 (т, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm: 12.39 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 3.954.03 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J=6 .9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 438 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 438 [M+H]+.
Пример 17. Синтез соединения 17Example 17 Synthesis of Compound 17
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-(1Н-индол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6карбонитрила (250,0 мг, 0,604 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (4 мл) добавляли по каплям хлорсульфонилизоцианат (102,5 мг, 0,724 ммоль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (0,4 мл) при -45°С в атмосфере азота. В процессе добавления образовывался мелкодисперсный осадок. Смесь перемешивали при -45°С в атмосфере азота в течение 10 мин, N.N-диметилформамид (4 мл) затем медленно добавляли, смесь оставляли нагреваться до комн. темп. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды/льда (10 мл) при 0°С. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x10 мл), насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали препаративной ТСХ с дихлорметаном:метанолом (12:1) с получением неочищенного продукта (160 мг). Неочищенный продукт (160 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: (Колонка: колонка Kinetex EVO С18, 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% ТФУ), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 50 до 50% В за 8 мин) с получением 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-1Н-индол-3-карбонитрила (75,9 мг, выход 29%) в виде светло-желтого твердого вещества.To a solution of 2-[3,5-dichloro-4-(1H-indol-5-yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6carbonitrile (250.0 mg, 0.604 mmol , 1.00 eq.) in acetonitrile (4 ml) was added dropwise chlorosulfonyl isocyanate (102.5 mg, 0.724 mmol, 1.2 eq.) in acetonitrile (0.4 ml) at -45°C under nitrogen atmosphere. During the addition, a fine precipitate formed. The mixture was stirred at -45°C under nitrogen for 10 min, NN-dimethylformamide (4 ml) was then added slowly, the mixture was allowed to warm to room. pace. and stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched by adding water/ice (10 ml) at 0°C. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x15 ml). The combined organic layers were washed with water (3x10 ml), saturated NaHCO 3 and brine, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by preparative TLC with dichloromethane:methanol (12:1) to give the crude product (160 mg). The crude product (160 mg) was purified by preparative HPLC under the following conditions: (Column: Kinetex EVO C18 column, 30x150 mm, 5 µm; mobile phase A: water (0.05% TFA), mobile phase B: ACN; flow rate: 60 ml/min; gradient: 50 to 50% B over 8 min) to give 5-[2,6-dichloro-4-(6-cyano-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazine-2- yl)phenoxy]-1H-indole-3-carbonitrile (75.9 mg, 29% yield) as a light yellow solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОА) δ м.д.: 13,30 (с, 1Н), 12,28 (с, 1Н), 8,28 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,58 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,97-7,01 (м, 1Н), 6,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н).1H NMR (300 MHz, DMSOA) δ ppm: 13.30 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.28 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7, 84 (s, 2H), 7.58 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.86 (d, J=2.4 Hz, 1H ).
Пример 18. Синтез соединений 18 и 19Example 18 Synthesis of compounds 18 and 19
0°С,30мин0°C,30min
С! .CIWITH! .CI
ХСАе, ОМА N HCAe, OMA N
120°С, втеченменочи < ΛΑ α ΑΑν' ‘f XAy ciАДчч' и А'й'*4’ В сА 18120°С, during the night < ΛΑ α ΑΑν''f XAy ciADchch' and А'й'* 4 ' V сА 18
NaNO2 (150,8 мг, 2,19 ммоль, 2,1 экв.) в Н2О (12 мл) добавляли по каплям к раствор 3,5-дихлор-4([3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]окси)анилина (350,0 мг, 1,04 ммоль, 1,0 экв.) в НС1 (5,5 мл, конц.), АсОН (16 мл) и Н2О (12 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем реакNaNO 2 (150.8 mg, 2.19 mmol, 2.1 eq.) in H 2 O (12 ml) was added dropwise to a solution of 3,5-dichloro-4([3-isopropyl-1H-pyrrolo[3 ,2-b]pyridin-5-yl]oxy)aniline (350.0 mg, 1.04 mmol, 1.0 eq.) in HCl (5.5 mL, conc.), AcOH (16 mL) and H 2 O (12 ml). The mixture was stirred for 30 minutes at 0°C. Then react
- 79 047363 ционную смесь быстро выливали к раствору этил-Н-(2-цианоацетил)карбамата (243,8 мг, 1,56 ммоль, 1,5 экв.) в H2O (16 мл) и пиридине (5,5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и фильтровали. Фильтр-прессную лепешку промывали водой (2x15 мл) и петролейным эфиром (2x15 мл) сушили при пониженном давлении с получением (350 мг, неочищенный) этил-Ы-[(Е)-циано([2[3,5-дихлор-4-([3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]окси)фенил]гидразин-1-илиден])карбонид]карбамат в виде желтого твердого вещества.- 79 047363 tion mixture was quickly poured into a solution of ethyl N-(2-cyanoacetyl)carbamate (243.8 mg, 1.56 mmol, 1.5 eq.) in H2O (16 ml) and pyridine (5.5 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 30 minutes and filtered. The filter cake was washed with water (2x15 ml) and petroleum ether (2x15 ml) and dried under reduced pressure to give (350 mg, crude) ethyl-N-[(E)-cyano([2[3,5-dichloro-4 -([3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]oxy)phenyl]hydrazin-1-ylidene])carbonide]carbamate as a yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 503 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 503 [M+H]+.
К раствору этил-N-[(Е)-циано([2-[3,5-дихлор-4-([3-изоnропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5ил]окси)фенил]гидразин-1-илиден])карбонид]карбамата (350,00 мг, 0,695 ммоль, 1,00 экв.) в DMA (20 мл) добавляли KOAc (341,22 мг, 3,477 ммоль, 5,00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С и гасили водой (30 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x40 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали ТСХ (Подвижная фаза: MeOH/ДХМ = 1:7; Rf=0,4; детекция: УФ) с получением неочищенного продукта (180 мг). Продукт разделяли на препаративной хиральной колонке ВЭЖХ: CHIRALPAK IE, 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза A: Hex (0,1% FA)-ВЭЖХ, подвижная фаза В: EtOH-ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 10 до 10% В за 21 мин. Очистка давала желаемый продукт 2-[3,5-дихлор-4-([3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрил (86,3 мг, 26%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of ethyl-N-[(E)-cyano([2-[3,5-dichloro-4-([3-isonropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5yl]oxy)phenyl]hydrazine -1-ylidene])carbonide]carbamate (350.00 mg, 0.695 mmol, 1.00 eq.) in DMA (20 ml) was added KOAc (341.22 mg, 3.477 mmol, 5.00 eq.). The resulting mixture was stirred overnight at 120°C and quenched with water (30 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x40 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by TLC (Mobile phase: MeOH/DCM = 1:7; Rf = 0.4; detection: UV) to obtain the crude product (180 mg). The product was separated on a preparative chiral HPLC column: CHIRALPAK IE, 2x25 cm, 5 µm; mobile phase A: Hex (0.1% FA)-HPLC, mobile phase B: EtOH-HPLC; flow rate: 20 ml/min; gradient: from 10 to 10% B in 21 min. Purification gave the desired product 2-[3,5-dichloro-4-([3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H1, 2,4-triazine-6-carbonitrile (86.3 mg, 26%) as a yellow solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 13,25 (шир., 1H), 11,00 (с, 1Н), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,76 (с, 2Н), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,78-2,95 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 6Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm: 13.25 (br, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7 .76 (s, 2H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.78-2.95 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 457,0 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 457.0 [M+H]+.
В результате реакции также образуется побочный продукт 2-[3,5-дихлор-4-([3-пропил-Шпирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (20,8 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества.The reaction also produces the byproduct 2-[3,5-dichloro-4-([3-propyl-Spyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H -1,2,4-triazine-6-carbonitrile (20.8 mg, 6%) as a yellow solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 13,26 (шир., 1Н), 11,03 (с, 1Н), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (с, 2Н), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,42 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,45-1,58 (м, 2Н), 0,77 (т, J=7,5 Гц, 3Н).1H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm: 13.26 (br, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7, 76 (s, 2H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.45-1.58 (m, 2H), 0.77 (t, J=7.5 Hz, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 457,0 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 457.0 [M+H]+.
Пример 19. Синтез соединений 20, 21 и 22.Example 19. Synthesis of compounds 20, 21 and 22.
Соединение 21Connection 21
В 20 мл автоклав загружали 2-(3,5-дихлор-4-[[3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (600,00 мг, 0,864 ммоль, 1,00 экв.), диметиламин (2,59 мл, 2 M в тетрагидрофуране, 5,185 ммоль, 6,00 экв.), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (95,47 мг, 0,173 ммоль, 0,20 экв.), бис-(ацетонитрил)палладия(И) хлорид (22,42 мг, 0,0864 ммоль, 0,10 экв.), триэтиламин (262,35 мг, 2,593 ммоль, 3,00 экв.), толуол (15 мл). Содержимое автоклава помещали в атмосферу оксида углерода (20 атм.). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С и гасили водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетат (3x15 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3x15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колоночной хроматографии С18 с СН3,СН:Водой (3:2) с получением 300 мг (выход 49%) 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-N,N-диметил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-карбоксамида в виде светло-коричневого твердого вещества.2-(3,5-dichloro-4-[[3-iodo-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2 was loaded into a 20 ml autoclave. 4-triazine-6-carbonitrile (600.00 mg, 0.864 mmol, 1.00 eq.), dimethylamine (2.59 ml, 2 M in tetrahydrofuran, 5.185 mmol, 6.00 eq.), 1,1'- bis-(diphenylphosphino)ferrocene (95.47 mg, 0.173 mmol, 0.20 eq.), bis-(acetonitrile) palladium(I) chloride (22.42 mg, 0.0864 mmol, 0.10 eq.), triethylamine (262.35 mg, 2.593 mmol, 3.00 eq.), toluene (15 ml). The contents of the autoclave were placed in an atmosphere of carbon monoxide (20 atm.). The reaction solution was stirred overnight at 100°C and quenched with water (10 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x15 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (3x15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a C18 column chromatography with CH3 ,CH:Water (3:2) to give 300 mg (49% yield) of 5-[2,6-dichloro-4-(6-cyano-3,5-dioxo-4H -1,2,4-triazin-2-yl)phenoxy]-N,N-dimethyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole-3-carboxamide as a light brown solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 637 [М-Н]-.LCMS (ESI, m/z): 637 [M-H] - .
К перемешиваемому раствору 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2ил)фенокси]-Ы,№диметил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-карбоксамида (200,00 мг, 0,313 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,25 мл, 1 M в тетрагидрофуране, 1,251 ммоль, 4,00 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С и гасили водой (5 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (5x10 мл) и соляной кислотой (1 М), сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировалиTo a stirred solution of 5-[2,6-dichloro-4-(6-cyano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2yl)phenoxy]-N,Ndimethyl-1-(4- methylbenzenesulfonyl)indole-3-carboxamide (200.00 mg, 0.313 mmol, 1.00 eq.) in tetrahydrofuran (10 ml) was added tetrabutylammonium fluoride (1.25 ml, 1 M in tetrahydrofuran, 1.251 mmol, 4.00 eq. ) at room temperature in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight at 65°C and quenched with water (5 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (3x20 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (5x10 ml) and hydrochloric acid (1 M), dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated
- 80 047363 при пониженном давлении. Неочищенный продукт (150 мг) очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 27 до 47% В за 7 мин) с получением 52 мг (34% выход) 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2ил)фенокси]-К,К-диметил-Ш-индол-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.- 80 047363 at reduced pressure. The crude product (150 mg) was purified by preparative HPLC under the following conditions (Column: XBridge Shield RP18 OBD column, 19x250 mm, 10 µm; mobile phase A: water (10 mM NH4HCO3), mobile phase B: ACN; flow rate: 25 ml/ min; gradient: from 27 to 47% B in 7 min) to obtain 52 mg (34% yield) 5-[2,6-dichloro-4-(6-cyano-3,5-dioxo-4H-1,2 ,4-triazin-2yl)phenoxy]-K,K-dimethyl-III-indole-3-carboxamide as a light yellow solid.
1H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ м.д.: 7,76 (с, 1H), 7,68 (с, 2Н), 7,41 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,90-6,94 (м, 1Н), 3,13 (с, 6Н). 1 H NMR (300 MHz, methanol^) δ ppm: 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 3.13 (s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 485 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 485 [M+H]+.
Соединение 20Connection 20
Соединение 20 аналогично тому, как было описано для соединения 21, используя 2 экв. изопропиламина вместо 6 экв. диметиламина и вводя в реакцию в течение ночи при 80°С.Compound 20 is similar to that described for compound 21 using 2 eq. isopropylamine instead of 6 eq. dimethylamine and reacting overnight at 80°C.
1Н ЯМР (300 МГц, метанол^) δ м.д.: 7,89 (с, 1H), 7,77 (с, 2Н), 7,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,87-6,91 (м, 1H), 4,12-4,16 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,6 Гц, 6Н).1H NMR (300 MHz, methanol^) δ ppm: 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7 .38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 1.21 (d, J=6 ,6 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 499 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.
Соединение 22Connection 22
Соединение 22 получали аналогично тому, как было описано для соединения 21, используя 1,5 экв. тетрагидроизохинолина вместо 6 экв. диметиламина.Compound 22 was prepared similarly to that described for compound 21 using 1.5 eq. tetrahydroisoquinoline instead of 6 eq. dimethylamine.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д.: 7,70 (д, J=8,4 Гц, 3Н), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15-7,17 (м, 3Н), 7,07 (шир., 1H), 6,93-6,99 (м, 1Н), 6,91-6,92 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,86 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,87 (т, J=5,8 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol^) δ ppm: 7.70 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 -7.17 (m, 3H), 7.07 (lat, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 4.78 ( s, 2H), 3.86 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J=5.8 Hz, 2H).
ЖХМС: 573 [М+Н]+.LCMS: 573 [M+H]+.
Пример 20. Синтез соединений 24, 25 и 26.Example 20. Synthesis of compounds 24, 25 and 26.
Соединение 25Connection 25
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5 -изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (500 мг, 1,101 ммоль, 1,00 экв.) и К,К-диизопропилэтиламина (298,77 мг, 2,312 ммоль, 2,10 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли этилхлороформиат (126,62 мг, 1,167 ммоль, 1,06 экв.) по каплям. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и обрабатывали по каплям раствором борогидрида натрия (124,94 мг, 3,302 ммоль, 3,00 экв.) в воде (2 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем медленно гасили насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Полученную смесь экстрагировали хлороформом/изопропанолом (3/1) (5x30 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (400 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 19 до 31% В за 8 мин), приводя к получению 2-[3,5-дихлор-4[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(гидроксиметил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (100,6 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazine -6-carboxylic acid (500 mg, 1.101 mmol, 1.00 eq.) and K,K-diisopropylethylamine (298.77 mg, 2.312 mmol, 2.10 eq.) in tetrahydrofuran (30 ml) at 0°C in under nitrogen atmosphere, ethyl chloroformate (126.62 mg, 1.167 mmol, 1.06 eq.) was added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature and treated dropwise with a solution of sodium borohydride (124.94 mg, 3.302 mmol, 3.00 eq.) in water (2 ml) at 0°C. The resulting solution was stirred overnight at room temperature and then slowly quenched with saturated NaHCO 3 solution (10 ml). The resulting mixture was extracted with chloroform/isopropanol (3/1) (5x30 ml) and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product (400 mg) was purified by preparative HPLC using the following gradient conditions: Column: XSelect CSH Prep C18 OBD column, 5 µm, 19x150 mm; mobile phase A: water (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3-H2O), mobile phase B: ACN; flow rate: 25 ml/min; gradient: 19 to 31% B in 8 min), resulting in 2-[3,5-dichloro-4[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-6 -(hydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (100.6 mg, 21% yield) as a white solid.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 12,48 (шир., 1H), 12,22 (шир., 1Н), 7,86 (с, 2Н), 7,44 (с, 1H), 5,30 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 4,40 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,02-3,11 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm: 12.48 (br, 1H), 12.22 (br, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.44 (s, 1H) , 5.30 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.02-3.11 (m, 1H), 1.20 ( d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 440 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
- 81 047363- 81 047363
Соединение 24Connection 24
II
В 50-мл круглодонную колбу загружали 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)окси]фенил]-6-(гидроксиметил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (1,60 г, 3,634 ммоль, 1,00 экв.), ацетонитрил (15 мл). Трибромид фосфора (0,3 мл) добавляли при 0°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 75°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем гасили насыщенным водным NaHCO3 (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,1 г (выход 39%) 6(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4-триазин3,5-диона в виде желтого твердого вещества.2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-6-(hydroxymethyl)-4H-1,2 was loaded into a 50-ml round-bottom flask ,4-triazine-3,5-dione (1.60 g, 3.634 mmol, 1.00 eq.), acetonitrile (15 ml). Phosphorus tribromide (0.3 ml) was added at 0°C under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred for 1 hour at 75°C. The mixture was cooled to room temperature and then quenched with saturated aqueous NaHCO 3 (10 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x15 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (1x30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 1.1 g (39% yield) 6(bromomethyl)-2 -[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-III-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4-triazine3,5-dione as a yellow solid substances.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 502 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 502 [M+H]+.
В 50-мл круглодонную колбу загружали 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Нпиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (400 мг, 0,795 ммоль, 1,00 экв.), метиламин (1,2 мл, 2 M в тетрагидрофуране, 2,385 ммоль, 3,00 экв.) и N.N-диметилформамид (8 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (5 мл). В это время подкисляли добавлением 1н. соляной кислоты (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой отбрасывали. Водный слой подщелачивали добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали раствором смеси хлороформа:изопропанола 3:1 (5x30 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (300 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка XBridge Prep OBD C18, 30x150 мм 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 17 до 35% В за 8 мин. Очистка давала 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3 -ил)окси]фенил]-6-[(метиламино)метил]-4Н-1,2,4триазин-3,5-дион (64,8 мг, выход 18%) в виде белого твердого вещества.6-(bromomethyl)-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1Hpyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2 was loaded into a 50-ml round-bottom flask ,4-triazine-3,5-dione (400 mg, 0.795 mmol, 1.00 eq.), methylamine (1.2 mL, 2 M in tetrahydrofuran, 2.385 mmol, 3.00 eq.) and NN-dimethylformamide ( 8 ml). The mixture was stirred for 1 hour at 70°C. The mixture was cooled to room temperature and diluted with water (5 ml). At this time, acidified by adding 1N. hydrochloric acid (5 ml) and extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The organic layer was discarded. The aqueous layer was made basic by adding saturated NaHCO 3 solution (15 ml) and extracted with a chloroform:isopropanol 3:1 solution (5x30 ml) and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product (300 mg) was purified by preparative HPLC using the following gradient conditions: Column: XBridge Prep OBD C18 column, 30x150 mm 5 µm; mobile phase A: water (10 mM NH 4 HCO 3 + 0.1% NH3-H2O), mobile phase B: ACN; flow rate: 60 ml/min; gradient: from 17 to 35% B in 8 minutes. Purification gave 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-6-[(methylamino)methyl]-4H-1,2 ,4triazine-3,5-dione (64.8 mg, 18% yield) as a white solid.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,23 (шир., 1H), 7,88 (с, 2Н), 7,43 (с, 1H), 3,83 (с, 2Н), 3,013,19 (м, 1H), 2,51 (с, 3Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (300 MHz, DMSOD6 ) δ ppm: 12.23 (br, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 3.83 (s, 2H ), 3.013.19 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 453 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 453 [M+H] + .
Соединение 26Connection 26
Соединение 26 получали аналогично тому, как было описано для соединения 24, используя димети ламин вместо метиламина и вводя в реакцию при 60°С в течение 1 ч.Compound 26 was prepared similarly to that described for compound 24, using dimethyl lamine instead of methylamine and reacting at 60°C for 1 hour.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,21 (шир., 1H), 7,80 (с, 2Н), 7,45 (с, 1H), 3,37 (шир., 2Н), 3,033,08 (м, 1H), 2,25 (с, 6Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 12.21 (br, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 3.37 (br. , 2H), 3.033.08 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 467 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 467 [M+H] + .
Пример 21. Синтез соединения 27Example 21 Synthesis of compound 27
В 100 мл круглодонную колбу загружали 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Нпиридазин-3-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (400,00 мг, 0,795 ммоль, 1,00 экв.), имидазол (64,95 мг, 0,954 ммоль, 1,20 экв.), карбонат калия (219,75 мг, 1,590 ммоль, 2,00 экв.) и Ν,Ν-диметилформамид (8 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С и последовательно охлажда6-(bromomethyl)-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1Hpyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2 was loaded into a 100 ml round bottom flask. 4-triazine-3,5-dione (400.00 mg, 0.795 mmol, 1.00 eq.), imidazole (64.95 mg, 0.954 mmol, 1.20 eq.), potassium carbonate (219.75 mg, 1.590 mmol, 2.00 eq.) and N,N-dimethylformamide (8 ml). The mixture was stirred for 1 hour at 70°C and subsequently cooled
- 82 047363 ли до комнатной температуры и разбавляли водой (5 мл). В это время подкисляли добавлением 1н. соляной кислоты (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой отбрасывали. Водный слой подщелачивали добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали смесью хлороформа:изопропанола 3:1 (5x30 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (150 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка XBridge Prep OBD C18, 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 19 до 37% В за 8 мин; очистка давала 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)окси]фенил]-6-(имидазол-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (14,5 мг, выход 4%) в виде белого твердого вещества.- 82 047363 brought to room temperature and diluted with water (5 ml). At this time, acidified by adding 1N. hydrochloric acid (5 ml) and extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The organic layer was discarded. The aqueous layer was made basic by adding saturated NaHCO3 solution (15 ml) and extracted with chloroform:isopropanol 3:1 (5x30 ml) and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The crude product (150 mg) was purified by preparative HPLC using the following gradient conditions: Column: XBridge Prep OBD C18 column, 30x150 mm, 5 µm; mobile phase A: water (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3-H2O), mobile phase B: ACN; flow rate: 60 ml/min; gradient: from 19 to 37% B in 8 minutes; purification gave 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-6-(imidazol-1-ylmethyl)-4H-1,2, 4-triazine-3,5-dione (14.5 mg, 4% yield) as a white solid.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 12,19 (с, 1H), 7,74 (с, 2Н), 7,69 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 5,15 (с, 2Н), 3,02-3,09 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO^) δ ppm: 12.19 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H ), 7.21 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.02-3.09 (m, 1H), 1.19 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 490 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 490 [M+H] + .
Пример 22. Синтез соединения 28Example 22 Synthesis of compound 28
F^FF^F
В перемешиваемую смесь 4-[(бензилокси)метил]-6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6метоксипиридазин-3-ил)окси]фенил]-2H-1,2,4-триазин-3,5-диона (310 мг, 0,569 ммоль, 1,00 экв.) и K2CO3 (630 мг, 4,56 ммоль, 8,00 экв.) в ДМФА (20 мл) барботировали дифторхлорметан в течение 4 ч, и смесь перемешивали в течение 5 ч при 50°С. Реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя РЕ:ЕА 2:1) с получением 230 мг (выход 65%) 4-[(бензилокси)метил]-6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метоксипиридазин-3-ил)окси]фенил]-2(дифторметил)-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде светло-желтого твердого вещества.Into the stirred mixture 4-[(benzyloxy)methyl]-6-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6methoxypyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-2H-1,2,4-triazine- 3,5-Dione (310 mg, 0.569 mmol, 1.00 eq.) and K2CO3 (630 mg, 4.56 mmol, 8.00 eq.) in DMF (20 mL) were bubbled with difluorochloromethane for 4 h, and the mixture stirred for 5 hours at 50°C. The reaction mixture was quenched by adding water (50 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x30 ml). The combined organic layers were washed with water (150 ml), dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with PE:EA 2:1) to give 230 mg (65% yield) of 4-[(benzyloxy)methyl]-6-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl -6-methoxypyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-2(difluoromethyl)-1,2,4-triazine-3,5-dione as a light yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 594 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H] + .
4-[(Бензилокси)метил]-6-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-метокси-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-2(дифторметил)-1,2,4-триазин-3,5-дион (230 мг, 0,387 ммоль, 1,00 экв.) в раствор хлористого водорода (4 мл, 4М в 1,4-диоксане) перемешивали в течение 2 ч при 60°С. После охлаждения до 25°С, полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток затем разбавляли ДХМ (5 мл) и добавляли раствор BBr3 (1,5 мл, 1M в ДХМ) по каплям при 25°С. Конечную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 25°С. Реакционную смесь гасили добавлением воды (1 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка: Силикагель С18; подвижная фаза, А: вода (содержащая 10 мМ NH4HCO3) и В: ACN (от 0 до 50% за 15 мин); детектор: УФ 220/254 нм). Фракции продукта лиофилизировали с получением 113,4 мг (выход 63%) 6-[3,5дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -2-(дифторметил)-4H-1,2,4-триазин-3,5диона в виде белого твердого вещества.4-[(Benzyloxy)methyl]-6-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-methoxy-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-2(difluoromethyl)-1,2, 4-triazine-3,5-dione (230 mg, 0.387 mmol, 1.00 eq.) into a solution of hydrogen chloride (4 ml, 4 M in 1,4-dioxane) was stirred for 2 hours at 60°C. After cooling to 25°C, the resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was then diluted with DCM (5 ml) and a solution of BBr3 (1.5 ml, 1M in DCM) was added dropwise at 25°C. The final reaction mixture was stirred for 45 minutes at 25°C. The reaction mixture was quenched by adding water (1 ml). The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (column: Silica gel C18; mobile phase, A: water (containing 10 mM NH4HCO3) and B: ACN (0 to 50% in 15 min); detector: UV 220/254 nm). Product fractions were lyophilized to yield 113.4 mg (63% yield) 6-[3,5dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-2-( difluoromethyl)-4H-1,2,4-triazine-3,5dione as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 12,78 (шир. с, 1H), 12,22 (шир. с, 1H), 7,99 (с, 2Н), 7,83 (т, J=57,2 Гц, 1H), 7,45 (с, 1Н), 3,13-2,98 (м, 1H), 1,20 (д, J=7,2 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO^) δ ppm: 12.78 (br s, 1H), 12.22 (br s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.83 ( t, J=57.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.13-2.98 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.2 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 460 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 460 [M+H] + .
Пример 23 Синтез соединения 29Example 23 Synthesis of Compound 29
В 50-мл круглодонную колбу загружали 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Hпиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (400 мг, 0,795 ммоль, 1,00 экв.), Н№диметилформамид (8 мл) в атмосфере азота. Метилат натрия (0,50 мл, 30% мас./мас., в метаноле) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Смесь подкисляли добавлением 1н. соляной кислоты (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при6-(bromomethyl)-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1Hpyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2 was loaded into a 50-ml round-bottom flask ,4-triazine-3,5-dione (400 mg, 0.795 mmol, 1.00 eq.), HNdimethylformamide (8 ml) under nitrogen atmosphere. Sodium methoxide (0.50 ml, 30% w/w, in methanol) was added at 0°C. The mixture was stirred for 1 hour at 0°C. The mixture was acidified by adding 1N. hydrochloric acid (5 ml) and extracted with ethyl acetate (3x15 ml). The organic layer was washed with brine (2x30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated at
- 83 047363 пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением неочищенного продукта (150 мг), а затем очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода (0,1% FA), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 31 до 51% В за 8 мин; очистка давала 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Шпиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(метоксиметил)-4H-1,2,4-mриазин-3,5-дион (26,2 мг, выход 7%) в виде белого твердого вещества.- 83 047363 low pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with dichloromethane/methanol (10/1) to give the crude product (150 mg) and then purified by preparative HPLC using the following gradient conditions: Column: XSelect CSH Prep C18 OBD column, 5 µm, 19x150 mm; mobile phase A: water (0.1% FA), mobile phase B: ACN; flow rate: 25 ml/min; gradient: from 31 to 51% B in 8 minutes; purification gave 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-Spiridazin-3-yl)oxy]phenyl]-6-(methoxymethyl)-4H-1,2,4-mriazin- 3,5-dione (26.2 mg, 7% yield) as a white solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 12,53 (с, 1H), 12,22 (с, 1H), 7,80 (с, 2Н), 7,45 (с, 1H), 4,32 (с, 2Н), 3,03-3,07 (м, 1H), 2,48 (с, 3Н), 1,0 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO^) δ ppm: 12.53 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.45 (s, 1H ), 4.32 (s, 2H), 3.03-3.07 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.0 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 454 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
Пример 24 Синтез соединения 30Example 24 Synthesis of Compound 30
В 100-мл круглодонную колбу загружали 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пuридазин-3ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (300,00 мг, 0,689 ммоль, 1,00 экв.), концентрированную соляную кислоту (2 мл), Pd/C (30,00 мг, 0,282 ммоль, 0,41 экв.), метанол (30,00 мл, 0,936 ммоль, 1,36 экв.) в атмосфере водорода. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем фильтровали через целит. Слой целита промывали метанолом (5x30 мл), фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали хлороформом:изопропанолом (3:1) (5x15 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (300 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка Kinetex EVO C18, 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В за 9 мин. Очистка давала 6-(аминометил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (29,6 мг, 10% выход) белое твердое вещество.2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2 was loaded into a 100-ml round bottom flask ,4-triazine-6-carbonitrile (300.00 mg, 0.689 mmol, 1.00 eq.), concentrated hydrochloric acid (2 ml), Pd/C (30.00 mg, 0.282 mmol, 0.41 eq.) , methanol (30.00 mL, 0.936 mmol, 1.36 eq.) under hydrogen atmosphere. The resulting solution was stirred overnight at room temperature and then filtered through celite. The celite layer was washed with methanol (5x30 ml), the filtrate was collected and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with saturated NaHCO 3 solution (10 ml) and extracted with chloroform:isopropanol (3:1) (5x15 ml) and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product (300 mg) was purified by preparative HPLC using the following gradient conditions: Column: Kinetex EVO C18 column, 30x150 mm, 5 µm; mobile phase A: water (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3-H2O), mobile phase B: ACN; flow rate: 25 ml/min; gradient: from 5 to 30% B in 9 minutes. Purification gave 6-(aminomethyl)-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4-triazine- 3,5-dione (29.6 mg, 10% yield) white solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d;) δ м.д.: 7,93 (с, 2Н), 7,42 (с, 1H), 3,84 (шир., 2Н), 3,02-3,07 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-d;) δ ppm: 7.93 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.84 (br, 2H), 3.02-3 .07 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 439 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 439 [M+H] + .
Пример 25. Синтез соединения 31Example 25 Synthesis of Compound 31
К смеси 4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пuрроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметиланилина (70 мг, 156,39 мкмоль, 1 экв.), конц. HCl (87,97 мкл, 6,75 экв.) в H2O (1 мл) добавляли по каплям раствор к нитриту натрия (14,84 мг, 215,04 мкмоль, 1,38 экв.) в H2O (1 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь этил-К-(2-цианоацетил)карбамата (27,47 мг, 175,94 мкмоль, 1,13 экв.) и NaOAc (43,30 мг, 527,83 мкмоль, 3,38 экв.) в EtOH (3 мл) по каплям добавляли к полученному раствору диазониевой при ниже 0°С и перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь (объединенную с другой загрузкой 50 мг) разбавляли H2O (10 мл), доводили до pH 7-8 насыщ. водн. NaHCO3, затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Этилацетат в петролейном эфире = 0-35%) с получением этил-К-[(2Е)-2-циано-2-[[4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло [3,2-b] пиридин-5 -ил] метил] -3,5 -диметилфенил] гидразоно] ацетил] карбамата (75 мг, выход 31%) в виде желтого твердого вещества.To a mixture of 4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylaniline (70 mg, 156.39 µmol, 1 equiv .), conc. HCl (87.97 µl, 6.75 eq.) in H2O (1 ml) was added dropwise to sodium nitrite (14.84 mg, 215.04 µmol, 1.38 eq.) in H2O (1 ml), maintaining the temperature below 0°C. After addition was complete, the reaction mixture was stirred for 0.5 h. A mixture of ethyl K-(2-cyanoacetyl)carbamate (27.47 mg, 175.94 µmol, 1.13 eq.) and NaOAc (43.30 mg, 527 .83 µmol, 3.38 eq.) in EtOH (3 ml) was added dropwise to the resulting diazonium solution at below 0°C and stirred for another 2 hours. The reaction mixture (combined with another 50 mg batch) was diluted with H2O (10 ml), adjusted to pH 7-8 sat. aq. NaHCO 3 then extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (Ethyl acetate in petroleum ether = 0-35%) to give ethyl-K-[ (2E)-2-cyano-2-[[4-[[3-isopropyl-1-(ptolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]hydrazono] acetyl]carbamate (75 mg, 31% yield) as a yellow solid.
Смесь этил-N-[(2Е)-2-циано-2-[[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5ил]метил]-3,5-диметилфенил]гидразоно]ацетил]карбамата (55 мг, 89,47 мкмоль, 1 экв.) и NaOAc (36,70 мг, 447,36 мкмоль, 5 экв.) в АсОН (5 мл) перемешивали при 130°С в течение 5 ч. АсОН удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли H2O (50 мл), доводили до pH 7~8 насыщ. водн. NaHCO3, затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пuрроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (65 мг) в виде желтого твердого вещества, которое исA mixture of ethyl-N-[(2E)-2-cyano-2-[[4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5yl]methyl]-3, 5-dimethylphenyl]hydrazono]acetyl]carbamate (55 mg, 89.47 µmol, 1 eq.) and NaOAc (36.70 mg, 447.36 µmol, 5 eq.) in AcOH (5 ml) were stirred at 130°C for 5 hours. AcOH was removed under reduced pressure, the residue was diluted with H2O (50 ml), adjusted to pH 7~8 sat. aq. NaHCO 3 then extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-[4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2 -b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrile (65 mg) as a yellow solid, which is
- 84 047363 пользовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.- 84 047363 was used directly in the next step without additional purification.
К раствору 2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5диметилфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (60 мг, 105,51 мкмоль, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляли TBAF (1M в ТГФ, 2,53 мл, 24 экв.) одной порцией при 20°С. Затем полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 8 ч в атмосфере N2. ЖХМС показал, что реакция завершилась. Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. NH4Cl (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали преп. ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate С18 150x30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: от 15% ACN в воде (0,225% FA) до 45% ACN в воде (0,225% FA)] с получением 2-[4-[(3-изопропил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (25 мг, выход 56%, чистота 98,3%) в виде светложелтого твердого вещества.To a solution of 2-[4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5dimethylphenyl]-3,5-dioxo-1, 2,4-triazine-6-carbonitrile (60 mg, 105.51 µmol, 1 eq.) in THF (5 ml) was added with TBAF (1M in THF, 2.53 ml, 24 eq.) in one portion at 20°C . The resulting mixture was then stirred at 65°C for 8 hours under N2 atmosphere. LCMS indicated that the reaction was complete. The mixture was diluted with H2O (100 ml) and extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with sat. aq. NH4Cl (3x100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified by Rev. HPLC [Column: Welch Xtimate C18 150x30 mm, 5 µm; mobile phase: 15% ACN in water (0.225% FA) to 45% ACN in water (0.225% FA)] to give 2-[4-[(3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine -5-yl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrile (25 mg, 56% yield, 98.3% purity) as a light yellow solid substances.
1Н ЯМР (400 МГц, Д\1СО-с16) δ м.д.: 13,11-12,66 (м, 1H), 10,83 (шир. с, 1Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,24 (с, 2Н), 3,20 (тд, J=6,8, 13,7 Гц, 1H), 2,39 (с, 6Н), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, D\1CO-s16) δ ppm: 13.11-12.66 (m, 1H), 10.83 (br s, 1H), 7.57 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.20 (td, J=6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.33 (d, J=6.9 Hz , 6H).
Пример 26. Синтез соединения 32 naOC0l аExample 26. Synthesis of compound 32 n aOC0l a
П I IP I I
CNCN
Раствор NaNO2 (2,1 экв., 45 мг) в воде (6,5 мл) добавляли к раствору 3,5-диметил-4-((3-пентил-Шиндазол-5-ил)метил)анилина (1 экв., 100 мг, 0,31 ммоль) в HCl 37% (106 экв., 2,7 мл), уксусной кислоте (8,3 мл) и воде (6,5 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Параллельно раствор этил^-(2-цианоацетил)карбамата (1,5 экв., 73 мг) в воде (7,8 мл) и пиридине (2,7 мл) перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Первую реакционную смесь быстро добавляли ко второй. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч.A solution of NaNO 2 (2.1 eq., 45 mg) in water (6.5 ml) was added to a solution of 3,5-dimethyl-4-((3-pentyl-Shindazol-5-yl)methyl)aniline (1 eq. ., 100 mg, 0.31 mmol) in HCl 37% (106 eq., 2.7 ml), acetic acid (8.3 ml) and water (6.5 ml) at 0°C in an atmosphere of N 2 . The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. In parallel, a solution of ethyl N-(2-cyanoacetyl)carbamate (1.5 eq., 73 mg) in water (7.8 ml) and pyridine (2.7 ml) was stirred at 0°C for 15 minutes. The first reaction mixture was quickly added to the second. The resulting reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours.
Осадок фильтровали и промывали водой и петролейным эфиром с получением этил-(2-циано-2-(2(3,5-диметил-4-((3-пентил-1Н-индазол-5-ил)метил)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (13 мг) в виде желтого твердого вещества. Фильтрат экстрагировали ДХМ (3x50 мл) и объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5диметил-4-((3-пентил-Ш-индазол-5-ил)метил)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (225 мг) в виде желтого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали как таковое на следующей стадии.The precipitate was filtered and washed with water and petroleum ether to give ethyl (2-cyano-2-(2(3,5-dimethyl-4-((3-pentyl-1H-indazol-5-yl)methyl)phenyl)hydrazinylidene) acetyl)carbamate (13 mg) as a yellow solid. The filtrate was extracted with DCM (3x50 ml) and the combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to give ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5dimethyl-4-((3-pentyl-III-indazole -5-yl)methyl)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (225 mg) as a yellow solid. The crude material was used as such in the next step.
Ацетат натрия (4 экв., 102 мг) добавляли к раствору этил-(2-циано-2-(2-(3,5-диметил-4-((3-пентилШ-индазол-5-ил)метил)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (1 экв., 152 мг, 0,31 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 4 ч, а затем охлаждали до 0°С, добавляли воду (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем осадок отфильтровали, промывали водой и петролейным эфиром и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в ДХМ) с получением 40 мг красного твердого вещества, которое дополнительно растирали в Et2O и iPr2O с получением соединения 32 (20 мг, 15%) в виде оранжевого твердого вещества.Sodium acetate (4 eq., 102 mg) was added to the solution of ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dimethyl-4-((3-pentylIII-indazol-5-yl)methyl)phenyl) hydrazinylidene)acetyl)carbamate (1 eq., 152 mg, 0.31 mmol) in acetic acid (5 ml) under N 2 atmosphere. The reaction mixture was heated to boiling for 4 hours and then cooled to 0°C, water (10 ml) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitate was then filtered, washed with water and petroleum ether and purified by flash silica gel chromatography (0 to 10% MeOH in DCM) to give 40 mg of a red solid, which was further triturated in Et 2 O and iPr 2 O to give compound 32 ( 20 mg, 15%) as an orange solid.
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 0,83 (т, J=2,5 Гц, 3Н); 1,27 (шир., s, 4H); 1,63-1,70 (квинт., J=7,7 Гц, 2Н); 2,28 (с, 6Н); 2,80 (т, J=7,2 Гц, 2Н); 4,15 (с, 2Н); 7,00 (д, J=8,8 Гц, 1H); 7,18 (с, 2Н); 7,27 (с, 1H); 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1H); 12,51 (с, 1H); 12,99 (с, 1Н). 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ ppm: 0.83 (t, J=2.5 Hz, 3H); 1.27 (lat, s, 4H); 1.63-1.70 (quint., J=7.7 Hz, 2H); 2.28 (s, 6H); 2.80 (t, J=7.2 Hz, 2H); 4.15 (s, 2H); 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.18 (s, 2H); 7.27 (s, 1H); 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H); 12.51 (s, 1H); 12.99 (s, 1H).
Пример 27. Синтез соединения 33Example 27 Synthesis of compound 33
В 50-мл круглодонную колбу загружали 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3ил)окси]фенил]-6-(гидроксиметил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (1,60 г, 3,63 ммоль), CH3CN (15 мл). PBr3 (0,3 мл) добавляли при 0°С в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 75°С. Смесь охлаждали до комн. темп., а затем гасили NaHCO3 (насыщ. водн., 10 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x15 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4триазин-3,5-диона в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 39%).2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-N-pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-6-(hydroxymethyl)-4H-1,2 was loaded into a 50-ml round-bottom flask ,4-triazine-3,5-dione (1.60 g, 3.63 mmol), CH 3 CN (15 ml). PBr 3 (0.3 ml) was added at 0°C under N 2 atmosphere. The resulting solution was stirred for 1 hour at 75°C. The mixture was cooled to room. temp., and then quenched with NaHCO 3 (saturated aq., 10 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x15 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (1x30 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give 6-(bromomethyl)-2-[3,5- dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4triazine-3,5-dione as a yellow solid (1.1 g , 39%).
В 50-мл круглодонную колбу загружали 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш6-(bromomethyl)-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-III) was loaded into a 50-ml round bottom flask
- 85 047363 пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (300 мг, 0,60 ммоль), ДМФА (8 мл). NaSCH3 (125 мг, 1,79 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь подкисляли добавлением 1н. водн. HCl (5 мл) и экстрагировали ЕА (3x15 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (1:3) с получением неочищенного продукта (150 мг), а затем очищали препаративной ВЭЖХ. Очистка давала 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)окси]фенил]-6-[(метилсульфанил)метил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (32,9 мг, 12%).- 85 047363 pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (300 mg, 0.60 mmol), DMF (8 ml). NaSCH 3 (125 mg, 1.79 mmol) was added at 0°C. The mixture was acidified by adding 1N. aq. HCl (5 ml) and extracted with EA (3x15 ml). The organic layers were combined, washed with brine (2x50 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with PE:EA (1:3) to give the crude product (150 mg) and then purified by preparative HPLC. Purification gave 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-6-[(methylsulfanyl)methyl]-4H-1,2,4 -triazine-3,5-dione as a white solid with a metallic tint (32.9 mg, 12%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,55 (шир., 1H), 12,21 (с, 1H), 7,81 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 3,01-3,10 (м, 1H), 2,11 (с, 3Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 12.55 (br, 1H), 12.21 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.45 (s , 1H), 3.54 (s, 2H), 3.01-3.10 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 6H) .
ЖХМС (ИЭР, m/z): 470 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 470 [M+H]+.
Пример 28. Синтез соединения 34Example 28 Synthesis of Compound 34
I С1 I C1
A^y°yS °A^y°yS °
O^N^CI^^^N^NH н 34 o'O^N^CI^^^N^NH n 34 o'
В 50-мл круглодонную колбу загружали 6-(бромметил)-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Нпиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (480 мг, 0,954 ммоль), ДМФА (8 мл), CH3SO2Na (292 мг, 2,86 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Смесь подкисляли добавлением HCl (водн., 1., 5 мл) и экстрагировали ЕА (3x15 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ДХМ:МеОН (10:1) с получением неочищенного продукта, а затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-6-(метансульфонилметил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (70,8 мг, 15%).6-(bromomethyl)-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1Hpyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2 was loaded into a 50-ml round-bottom flask ,4-triazine-3,5-dione (480 mg, 0.954 mmol), DMF (8 ml), CH 3 SO 2 Na (292 mg, 2.86 mmol). The mixture was stirred for 1 hour at 60°C. The mixture was acidified by adding HCl (aq, 1.5 ml) and extracted with EA (3x15 ml). The organic layers were combined, washed with brine (2x50 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with DCM:MeOH (10:1) to give the crude product and then purified by preparative HPLC to give 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo1H-pyridazin- 3-yl)oxy]phenyl]-6-(methanesulfonylmethyl)-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione as a white solid (70.8 mg, 15%).
1НЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,74 (шир., 1H), 12,22 (с, 1H), 7,84 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,01-3,11 (м, 4Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1 NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 12.74 (br, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.01-3.11 (m, 4H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 502 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 502 [M+H]+.
Пример 29. Синтез соединения 35Example 29 Synthesis of compound 35
В 500 мл круглодонную колбу загружали 3-метил-4-нитрофенол (4,50 г, 29,4 ммоль), тетрахлориодат бензилтриметиламмония (24,6 г, 58,8 ммоль), АсОН (600 мл). Реакционную смесь перемешивали 18 ч при 70°С. Твердые вещества удаляли фильтрацией и промывали АсОН (300 мл). Органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕА:воде (500 мл:250 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (2x200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонку с силикагелем с ЕА:РЕ (4:94) с получением 2,6-дихлор-3-метил-4-нитрофенола в виде коричневого твердого вещества (4,9 г, 64%).A 500 ml round bottom flask was charged with 3-methyl-4-nitrophenol (4.50 g, 29.4 mmol), benzyltrimethylammonium tetrachloriodate (24.6 g, 58.8 mmol), AcOH (600 ml). The reaction mixture was stirred for 18 hours at 70°C. Solids were removed by filtration and washed with AcOH (300 ml). The organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in EA:water (500 ml:250 ml). The organic layer was separated, washed with brine (2x200 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified on a silica gel column with EA:PE (4:94) to give 2,6-dichloro-3-methyl-4-nitrophenol as a brown solid (4.9 g, 64%).
В 250 мл сосуд загружали 2,6-дихлор-3-метил-4-нитрофенол (5,00 г, 22,5 ммоль), порошок Fe (6,29 г, 113 ммоль), NH4C1 (9,64 г, 180 ммоль), EtOH (50 мл) и воду (25 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 50°С. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле с ЕА:РЕ (2:5) с получением 4-амино-2,6дихлор-3-метилфенола в виде светло-коричневого твердого вещества (3,45 г, 59%).A 250 ml vessel was loaded with 2,6-dichloro-3-methyl-4-nitrophenol (5.00 g, 22.5 mmol), Fe powder (6.29 g, 113 mmol), NH4C1 (9.64 g, 180 mmol), EtOH (50 ml) and water (25 ml). The reaction solution was stirred overnight at 50°C. Solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel with EA:PE (2:5) to give 4-amino-2,6dichloro-3-methylphenol as a light brown solid (3.45 g, 59%).
3,5- Дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]-2-метиланилин получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропил-пиридазин-3-ил)окси]анилина с получением коричневого твердого вещества (3,9 г, 73%), исходя из 4-амино-2,6-дихлор-3-метилфенола.3,5-Dichloro-4-[(6-chloro-5-isopropylpyridazin-3-yl)oxy]-2-methylaniline was prepared in the same way as described for 3,5-dichloro-4-[(6-chloro- 5-isopropyl-pyridazin-3-yl)oxy]aniline to give a brown solid (3.9 g, 73%) starting from 4-amino-2,6-dichloro-3-methylphenol.
6-(4-Амино-2,6-дихлор-3-метилфенокси)-4-изопропил-2Н-пиридазин-3-он получали аналогично тому, как было описано для 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2Н-пиридазин-3-она, исходя из 4-амино-2,6-дихлор-3-метилфенола, с получением в виде белого твердого вещества с металлическом оттенком (2,5 г, 56%). Этил-(Е)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат получали аналогично тому, как было описано для этил(Е)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3 -изопропил-1 Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата с получением оранжевого твердого вещества (140 мг, 72%).6-(4-Amino-2,6-dichloro-3-methylphenoxy)-4-isopropyl-2H-pyridazin-3-one was prepared in the same manner as described for 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy) -4-isopropyl-2H-pyridazin-3-one from 4-amino-2,6-dichloro-3-methylphenol to give a metallic white solid (2.5 g, 56%). Ethyl-(E)-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl )carbamate was prepared in a similar manner as described for ethyl(E)-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b ]pyridin-5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate to give an orange solid (140 mg, 72%).
2-[3,5-Дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-3,5-диоксо-4Н- 86 0473632-[3,5-Dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]-2-methylphenyl]-3,5-dioxo-4H- 86 047363
1,2,4-триазин-6-карбонитрил (соединение 35-А) получали аналогично тому, как было описано для 2- [4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3,2-b] пиридин-5 -ил] метил] -3,5-диметилфенил] -3,5диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила, с получением коричневого твердого вещества (2,1 г, 64%).1,2,4-triazine-6-carbonitrile (compound 35-A) was prepared in a manner similar to that described for 2-[4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b ]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitrile to give a brown solid (2.1 g, 64%).
2-[3,5-Дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4[(5 -изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси]фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты с получением коричневого твердого вещества (1,0 г, 52%).2-[3,5-Dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]-2-methylphenyl]-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazine -6-Carboxylic acid was prepared in a manner similar to that described for 2-[3,5-dichloro-4[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5 -dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid to give a brown solid (1.0 g, 52%).
трет-Бутил-№(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-3,5диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамат получали аналогично тому, как было описано для трет-бутил N-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин6-ил)-карбамата с получением коричневого твердого вещества (600 мг, 71%).tert-Butyl-No(2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]-2-methylphenyl]-3,5dioxo-4H-1 ,2,4-triazin-6-yl)carbamate was prepared in a manner similar to that described for tert-butyl N-(2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazine -3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin6-yl)-carbamate to give a brown solid (600 mg, 71%).
В 100 мл круглодонную колбу загружали трет-бутил-№(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Нпиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамат (600 мг, 1,11 ммоль), ДХМ (15,0 мл). ТФУ (5 мл) добавляли по каплям при 0°С. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли ЕА (50 мл). pH раствора доводили до 8 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн.), затем экстрагировали ЕА (3x20 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (соединение 35) в виде белого твердого вещества (105 мг, 39%).A 100 ml round bottom flask was loaded with tert-butyl-N(2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1Hpyridazin-3-yl)oxy]-2-methylphenyl]-3,5 -dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl)carbamate (600 mg, 1.11 mmol), DCM (15.0 ml). TFA (5 ml) was added dropwise at 0°C. The reaction solution was stirred overnight at room. pace. and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved with EA (50 ml). The solution was adjusted to pH 8 with NaHCO 3 (sat. aq.), then extracted with EA (3 x 20 ml), the organic layers were combined, washed with brine (2 x 10 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC to give 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]-2-methylphenyl]-4H-1, 2,4-triazine-3,5-dione (compound 35) as a white solid (105 mg, 39%).
1HЯМР (300 МГц, ДМСОМб) δ м.д.: 12,18 (шир., 2Н), 7,72 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,39 (шир., 2Н), 3,013,10 (м, 1H), 2,20 (с, 3Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (300 MHz, DMSOMb) δ ppm: 12.18 (br, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.39 (br, 2H) , 3.013.10 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 439 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
Пример 30. Синтез соединения 36Example 30 Synthesis of compound 36
6-[(4-Амино-2,6-дихлорфенил)метил]-4-изопропил-2Н-пиридазин-3-он получали согласно литературной методике (J. Med. Chem. 2014, 57, 3912-3923) с получением желтого твердого вещества (1,9 г, 50%).6-[(4-Amino-2,6-dichlorophenyl)methyl]-4-isopropyl-2H-pyridazin-3-one was prepared according to the literature method (J. Med. Chem. 2014, 57, 3912-3923) to obtain yellow solid (1.9 g, 50%).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2(4-((3-изопропил-1 -тозил-1 Н-индол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата с получением желтого твердого вещества (659 мг, 86%).Ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)methyl)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate was prepared in a similar manner as described for ethyl-(2-cyano-2-(2(4-((3-isopropyl-1-tosyl-1H-indol-5-yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl) hydrazinylidene)acetyl)carbamate to give a yellow solid (659 mg, 86%).
2-[3,5-Дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)метил]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4триазин-6-карбонитрил получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил] окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6карбонитрила с получением белого твердого вещества с металлическим оттенком (1,3 г, 86%).2-[3,5-Dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4triazin-6- carbonitrile was prepared in a manner similar to that described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1 ,2,4-triazine-6carbonitrile to give a white metallic solid (1.3 g, 86%).
2-[3,5-Дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)метил]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4триазин-6-карбоновую кислоту получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-1 Н-пиридазин-3 -ил)окси]фенил] -3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты с получением желтого масла (800 мг, 48%).2-[3,5-Dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4triazin-6- carboxylic acid was prepared in the same manner as described for 2-[3,5-dichloro-4-[(5isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid to give a yellow oil (800 mg, 48%).
трет-Бутил-№(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)метил]фенил]-3,5-диоксо4Н-1,2,4-триазин-6-ил)карбамат получали аналогично тому, как было описано для трет-бутил-Е-('2-|3,5дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата с получением желтого твердого вещества (600 мг, 65%).tert-Butyl-No(2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]phenyl]-3,5-dioxo4H-1,2, 4-triazin-6-yl)carbamate was prepared in a manner similar to that described for tert-butyl-E-('2-|3,5dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3- yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl)carbamate to give a yellow solid (600 mg, 65%).
6-Амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)метил]фенил]-4Н-1,2,4-триазин3,5-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона с получением белого твердого вещества (227 мг, 49%).6-Amino-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]phenyl]-4H-1,2,4-triazine3,5- The dione was prepared in a manner similar to that described for 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]-2-methylphenyl]-4H- 1,2,4-triazine-3,5-dione to give a white solid (227 mg, 49%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 7,76 (с, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 6,52 (шир., 2Н), 4,24 (с, 2Н), 2,98-3,02 (м, 1Н), 1,15 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 7.76 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (br, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.98-3.02 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 423 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
- 87 047363- 87 047363
Пример 31. Синтез соединения 37Example 31 Synthesis of compound 37
4-Амино-2-хлор-6-метилфенол получали аналогично тому, как было описано в WO 2004/014382 с получением коричневого твердого вещества (10,8 г, 88%).4-Amino-2-chloro-6-methylphenol was prepared similarly to that described in WO 2004/014382 to give a brown solid (10.8 g, 88%).
3-Хлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]-5-метиланилин получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]анилина с получением коричневого полутвердого вещества (9,5 г, 68%).3-Chloro-4-[(6-chloro-5-isopropylpyridazin-3-yl)oxy]-5-methylaniline was prepared in the same manner as described for 3,5-dichloro-4-[(6-chloro-5- isopropylpyridazin-3-yl)oxy]aniline to give a brown semi-solid (9.5 g, 68%).
6-(4-Амино-2-хлор-6-метилфенокси)-4-изопропил-2H-пиридαзин-3-он получали аналогично тому, как было описано для 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2H-пиридaзин-3-она с получением розового твердого вещества (6,5 г, 68%).6-(4-Amino-2-chloro-6-methylphenoxy)-4-isopropyl-2H-pyridαzin-3-one was prepared in a manner similar to that described for 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4 -isopropyl-2H-pyridazin-3-one to give a pink solid (6.5 g, 68%).
Этил-(2-(2-(3-хлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)-5-метилфенил)гидразинилиден)-2-цианоацетил)карбамат получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(4-((3 -изопропил-1 -тозил-1 H-индол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)гидрαзинилиден)ацетил)карбамата с получением желтого твердого вещества (4,56 г, 75%).Ethyl (2-(2-(3-chloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)-5-methylphenyl)hydrazinylidene)-2-cyanoacetyl)carbamate was prepared in a similar manner as described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(4-((3-isopropyl-1-tosyl-1H-indol-5-yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl )hydrαzinylidene)acetyl)carbamate to give a yellow solid (4.56 g, 75%).
2-[3-Хлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]-5-метилфенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-карбонитрил получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила с получением светло-желтого твердого вещества (2,3 г, 53%).2-[3-Chloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]-5-methylphenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4triazin-6 -carbonitrile was prepared in a manner similar to that described for 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl6-oxo-III-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H- 1,2,4-triazine-6-carbonitrile to give a light yellow solid (2.3 g, 53%).
2-[3-Хлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]-5-метилфенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-карбоновая кислота получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-1H-пиридαзин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбоновой кислоты с получением белого твердого вещества (880 мг, 75%).2-[3-Chloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]-5-methylphenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4triazin-6 -carboxylic acid was prepared in a manner similar to that described for 2-[3,5-dichloro-4-[(5isopropyl-6-oxo-1H-pyridαzin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H -1,2,4-triαzine-6-carboxylic acid to give a white solid (880 mg, 75%).
трет-Бутил-У-(2-[3-хлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]-5-метилфенил]-3,5диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)кaрбaмaт получали аналогично тому, как было описано для трет-бутил-N(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридαзин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6ил)-карбамата с получением белого твердого вещества (790 мг, 70%).tert-Butyl-U-(2-[3-chloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-III-pyridazin-3-yl)oxy]-5-methylphenyl]-3,5dioxo-4H-1, 2,4-triazin-6-yl)carbamate was prepared in a manner similar to that described for tert-butyl-N(2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridαzin- 3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triαzin-6yl)-carbamate to give a white solid (790 mg, 70%).
6-Амино-2-[3-хлор-4-[(5 -изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси] -5-метилфенил] -4H-1,2,4триазин-3,5-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона с получением белого твердого вещества (100 мг, 50%).6-Amino-2-[3-chloro-4-[(5 -isopropyl-6-oxo-1 H-pyridazin-3 -yl)oxy]-5-methylphenyl]-4H-1,2,4triazine-3, 5-dione was prepared in a manner similar to that described for 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(5isopropyl-6-oxo-N-pyridazin-3-yl)oxy]-2-methylphenyl]- 4H-1,2,4-triazine-3,5-dione to give a white solid (100 mg, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 12,18 (шир., 1H), 12,10 (с, 1H), 7,58-7,61 (м, 1H), 7,51-7,48 (м, 1H), 7,34-7,37 (м, 1H), 6,41 (с, 2Н), 3,08-2,99 (м, 1H), 2,18 (с, 3Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dQ δ ppm: 12.18 (br, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.51 -7.48 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.18 (s , 3H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 405,0 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 405.0 [M+H]+.
Пример 32. Синтез соединения 38Example 32 Synthesis of compound 38
6-Амино-2-[4-[(5 -изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси] -3,5-диметилфенил] -4H-1,2,4-триазин3,5-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6оксо-1,6-дигидропиридαзин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона с получением белого твердого вещества (238 мг, 54%).6-Amino-2-[4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl]-4H-1,2,4-triazine3,5- The dione was prepared in a manner similar to that described for 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6oxo-1,6-dihydropyridαzin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2 ,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione to give a white solid (238 mg, 54%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДУСО-сЬ,) δ м.д.: 12,10 (шир., 1H), 12,00 (шир., 1H), 7,30 (с, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 6,32 (шир., 2Н), 3,01-3,09 (м, 1H), 2,10 (с, 6Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DUSO-sb,) δ ppm: 12.10 (br, 1H), 12.00 (br, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.32 (lat, 2H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.20 (d, J=6.6 Hz , 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 385 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
Пример 33. Синтез соединений 39-А и 39-ВExample 33. Synthesis of compounds 39-A and 39-B
3,6- Дихлор-4-(втор-бутил)пиридазин получали аналогично тому, как было описано для 3,6-дихлор4-изопропилпиридазин (см. также Samaritoni, J.G. Homolytic alkylation of 3,6-dichloropyridazine. Org. Prep. Proced. Int. 1988, 20, 117-121) с получением желтого масла (23,3 г, 79%).3,6-Dichloro-4-(sec-butyl)pyridazine was prepared in a manner similar to that described for 3,6-dichloro4-isopropylpyridazine (see also Samaritoni, J.G. Homolytic alkylation of 3,6-dichloropyridazine. Org. Prep. Proceded Int. 1988, 20, 117-121) to obtain a yellow oil (23.3 g, 79%).
К смеси 3,6-дихлор-4-(втор-бутил)пиридазина (7,00 г, 34,1 ммоль) и 4-амино-2,6-дихлорфенолаTo a mixture of 3,6-dichloro-4-(sec-butyl)pyridazine (7.00 g, 34.1 mmol) and 4-amino-2,6-dichlorophenol
- 88 047363 (6,68 г, 37,6 ммоль) в ДМСО (70 мл) добавляли K2CO3 (14,2 г, 103 ммоль) и CuI (1,95 г, 10,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере N2. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат гасили NH4Cl (насыщ. водн., 150 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x150 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Образец очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали ЕА:РЕ (0-40% за 20 мин). Фракции собирали, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(втор-бутил)пиридазин-3-ил]окси]анилина в виде коричневого полутвердого вещества (10 г, 72%).- 88 047363 (6.68 g, 37.6 mmol) K2CO 3 (14.2 g, 103 mmol) and CuI (1.95 g, 10.2 mmol) were added to DMSO (70 ml). The resulting mixture was stirred overnight at 90°C under N 2 atmosphere. Solids were removed by filtration and the filtrate was quenched with NH 4 Cl (sat. aq., 150 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x200 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x150 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product. The sample was purified by column chromatography on silica gel, eluted with EA:PE (0-40% for 20 min). Fractions were collected, combined and concentrated under reduced pressure to give 3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(sec-butyl)pyridazin-3-yl]oxy]aniline as a brown semi-solid (10 g, 72%).
Смесь 3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(втор-бутил)пиридазин-3-ил]окси]анилина (10 г, 28,9 ммоль) и NaOAc (8,28 г, 101 ммоль) в АсОН (100 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления АсОН. Остаток разбавляли водой (100 мл) и pH доводили до 8 с помощью NaOH (водн., 1 М). Смесь экстрагировали ЕА (3x150 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH (100 мл) и NaOH (100 мл, 1 М водн.) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления MeOH. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x150 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Образец очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ = 0-70% в течение 20 мин). Фракции собирали, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-(втор-бутил)-2H-пиридазин-3-она в виде светло-желтого твердого вещества (5,95 г, 60%).A mixture of 3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(sec-butyl)pyridazin-3-yl]oxy]aniline (10 g, 28.9 mmol) and NaOAc (8.28 g, 101 mmol ) in AcOH (100 ml) was stirred overnight at 100°C. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove AcOH. The residue was diluted with water (100 ml) and the pH was adjusted to 8 with NaOH (aq, 1 M). The mixture was extracted with EA (3x150 ml) and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (100 ml) and NaOH (100 ml, 1 M aq.) and the resulting mixture was stirred overnight at 100°C. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove MeOH. The resulting mixture was extracted with EA (3x150 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The sample was purified by column chromatography on silica gel (EA:PE = 0-70% for 20 min). The fractions were collected, combined and concentrated under reduced pressure to give 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4-(sec-butyl)-2H-pyridazin-3-one as a light yellow solid (5. 95 g, 60%).
Этил-(2-(2-(4-((5-(втор-бутил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)гидразинилиден)-2-цианоацетил)карбамат, желтое твердое вещество (4,63 г, 77%), получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1H-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата.Ethyl-(2-(2-(4-((5-(sec-butyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)-3,5-dichlorophenyl)hydrazinylidene)-2-cyanoacetyl )carbamate, a yellow solid (4.63 g, 77%), was prepared similarly to that described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((1-tosyl -1H-indol-5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate.
Смесь этил-(2-(2-(4-((5-(втор-бутил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)гидразинилиден)-2-цианоацетил)карбамата (4,40 г, 8,88 ммоль) и NaOAc (3,64 г, 44,4 ммоль) в АсОН (50 мл) перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Смесь выливали в воду (100 мл) и неочищенный продукт получали фильтрацией. Образец очищали колоночной хроматографией (СН3ОН:ДХМ = 0-15% в течение 20 мин). Фракции собирали, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5-(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6карбонитрила в виде желтого твердого вещества (2,27 г, 52%).A mixture of ethyl-(2-(2-(4-((5-(sec-butyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)-3,5-dichlorophenyl)hydrazinylidene)-2- Cyanoacetyl)carbamate (4.40 g, 8.88 mmol) and NaOAc (3.64 g, 44.4 mmol) in AcOH (50 ml) were stirred for 2 h at 120°C. The mixture was poured into water (100 ml) and the crude product was obtained by filtration. The sample was purified by column chromatography (CH 3 OH:DCM = 0-15% for 20 min). Fractions were collected, combined and concentrated under reduced pressure to give 2-(3,5-dichloro-4-[[6-oxo-5-(sec-butyl)-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3 ,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6carbonitrile as a yellow solid (2.27 g, 52%).
Смесь 2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5-(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбонитрила (1,00 г, 2,23 ммоль) в конц. HCl (5 мл) и АсОН (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Смесь выливали в воду (20 мл), и желаемый продукт 2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты получали фильтрацией в виде белого твердого вещества (860 мг, 78%).A mixture of 2-(3,5-dichloro-4-[[6-oxo-5-(sec-butyl)-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H1,2,4 -triazine-6-carbonitrile (1.00 g, 2.23 mmol) in conc. HCl (5 ml) and AcOH (10 ml) were stirred for 2 hours at 120°C. The mixture was poured into water (20 ml), and the desired product was 2-(3,5-dichloro-4-[[6-oxo-5(sec-butyl)-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3 ,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid was obtained by filtration as a white solid (860 mg, 78%).
К смеси 2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5-(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (860 мг, 1,84 ммоль) в tBuOH (15,0 мл) добавляли DPPA (1,52 г, 5,52 ммоль) и NEt3 (743 мг, 7,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С в атмосфере N2, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ДХМ (50 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией и элюировали MeOH:ДХМ (0-7% в течение 20 мин). Фракции концентрировали при пониженном давлении с получением рацемического трет-бутил-Ы-[2-(3,5дихлор-4-[[6-оксо-5-(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6ил]карбамата в виде белого твердого вещества (700 мг, 67%).To a mixture of 2-(3,5-dichloro-4-[[6-oxo-5-(sec-butyl)-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H1,2, 4-triazine-6-carboxylic acid (860 mg, 1.84 mmol) in tBuOH (15.0 ml) was added with DPPA (1.52 g, 5.52 mmol) and NEt 3 (743 mg, 7.35 mmol) . The resulting mixture was stirred overnight at 85°C under N2, then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM (50 ml), washed with brine (30 ml), dried over anhydrous. Na2SO4, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by column chromatography and eluted with MeOH:DCM (0-7% for 20 min). Fractions were concentrated under reduced pressure to give racemic tert-butyl-N-[2-(3,5dichloro-4-[[6-oxo-5-(sec-butyl)-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl) -3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6yl]carbamate as a white solid (700 mg, 67%).
трет-Бутил-Ы-[2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5-(втор-бутил)-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо4Н-1,2,4-триазин-6-ил]карбамат (500 мг, 0,927 ммоль) дополнительно очищали с помощью препаративной СФХ-ВЭЖХ (Колонка: Reg-AD, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: CO2, подвижная фаза В: EtOH (8 ммоль/л NH3·MeOH)-ВЭЖХ; скорость потока: 50 мл/мин; градиент: 50% В; 220 нм; впрыскиваемый объем: 4 мл; число прогонов: 11).tert-Butyl-N-[2-(3,5-dichloro-4-[[6-oxo-5-(sec-butyl)-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo4H -1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (500 mg, 0.927 mmol) was further purified by preparative SFC-HPLC (Column: Reg-AD, 30x250 mm, 5 µm; mobile phase A: CO2, mobile phase B: EtOH (8 mmol/l NH 3 ·MeOH)-HPLC; flow rate: 50 ml/min; gradient: 220 nm; injection volume: 4 ml; number of runs: 11).
Очистка давала энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (130 мг, 26%, Rt: 5,79 мин), и энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (Rt: 6,97 мин, 190 мг, 37%).Purification provided enantiomer 1 as a white solid (130 mg, 26%, Rt: 5.79 min), and enantiomer 2 as a white solid (Rt: 6.97 min, 190 mg, 37%).
Защиту из boc-групп с каждого энантиомера снимали отдельно в ДХМ (10 мл) и ТФУ (3 мл). Полученные смеси перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Растворитель удаляли при пониженном давлении, смеси разбавляли ЕА (30 мл), промывали NaHCO3 (насыщ. водн., 20 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта.The boc groups were deprotected from each enantiomer separately in DCM (10 ml) and TFA (3 ml). The resulting mixtures were stirred for 4 hours at room. pace. and concentrated under reduced pressure. The solvent was removed under reduced pressure, the mixtures were diluted with EA (30 ml), washed with NaHCO 3 (sat. aq., 20 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product.
Соединение 39-А (соответствующее энантиомеру 1) очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: коCompound 39-A (corresponding to enantiomer 1) was purified by preparative HPLC (Column: co
- 89 047363 лонка Xselect CSH OBD 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 23 до 43 В за 7 мин; 220 нм; RT: 5,32 мин) с получением белого твердого вещества (49,6 мг, 46%).- 89 047363 Xselect CSH OBD 30x150 mm, 5 µm; mobile phase A: water (10 mmol/l NH 4 HCO 3 + 0.1% NH 3 -H2O), mobile phase B: ACN; flow rate: 60 ml/min; gradient: from 23 to 43 V in 7 minutes; 220 nm; RT: 5.32 min) to give a white solid (49.6 mg, 46%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 11,95-12,52 (м, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,42 (с, 1H), 6,52 (с, 2Н), 2,862,94 (м, 1H), 1,64-1,74 (м, 1Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,17 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,86 (т, J=7,5 Гц, 3Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 11.95-12.52 (m, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 6, 52 (s, 2H), 2.862.94 (m, 1H), 1.64-1.74 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.17 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 439,0 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 439.0 [M+H] + .
Соединение 39-В (соответствующее энантиомеру 2) растирали с ЕА:MeOH (5 мл:1 мл) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (67,5 мг, 42%).Compound 39-B (corresponding to enantiomer 2) was triturated with EA:MeOH (5 mL:1 mL) to obtain the desired product as a white metallic solid (67.5 mg, 42%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ м.д.: 12,19-12,28 (м, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,42 (с, 1H), 6,53 (с, 2Н), 2,832,94 (м, 1H), 1,61-1,77 (м, 1H), 1,43-1,58 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSOL6) δ ppm: 12.19-12.28 (m, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.53 ( s, 2H), 2.832.94 (m, 1H), 1.61-1.77 (m, 1H), 1.43-1.58 (m, 1H), 1.18 (d, J=6, 9 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 439,0 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 439.0 [M+H] + .
СФХ анализ на соединениях 39-А и 39-В:SFC analysis on compounds 39-A and 39-B:
Название колонки: Enantiocel C3-3, 4,6x100 мм, 3 мкм.Column name: Enantiocel C3-3, 4.6x100 mm, 3 µm.
Сорастворитель: 20% EtOH (0,1% DEA).Co-solvent: 20% EtOH (0.1% DEA).
Скорость потока (мл/мин): 4.Flow rate (ml/min): 4.
Температура: 35°С.Temperature: 35°C.
Детектор: 220 нм.Detector: 220 nm.
39-А: Rt=2,947 мин.39-A: Rt=2.947 min.
39-В: Rt=3,269 мин.39-B: Rt=3.269 min.
Пример 34. Синтез соединений 40-А и 40:Example 34. Synthesis of compounds 40-A and 40:
3,6-Дихлор-4-циклобутилпиридазин получали аналогично тому, как было описано для 3,6-дихлор4-изопропилпиридазина с получением бесцветного масла (12 г, 38%).3,6-Dichloro-4-cyclobutylpyridazine was prepared similarly to that described for 3,6-dichloro4-isopropylpyridazine to give a colorless oil (12 g, 38%).
3,5- Дихлор-4-[(6-хлор-5-циклобутилпиридазин-3-ил)окси]анилин получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(втор-бутил)пиридазин-3-ил]окси]анилина с получением желтого твердого вещества (3,07 г, 34%).3,5-Dichloro-4-[(6-chloro-5-cyclobutylpyridazin-3-yl)oxy]aniline was prepared in the same manner as described for 3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-( sec-butyl)pyridazin-3-yl]oxy]aniline to give a yellow solid (3.07 g, 34%).
Перемешиваемую смесь 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-циклобутилпиридазин-3-ил)окси]анилина (2,52 г, 7,31 ммоль), NaOAc (2,10 г, 25,6 ммоль) в АсОН (25 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления АсОН. Остаток разбавляли водой (30 мл) и pH доводили до 8 с помощью NaOH (водн., 1 М). Смесь экстрагировали ЕА (3x60 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH (25 мл) и растворе NaOH (25 мл, 1 М водн.) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x60 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-циклобутил-2H-пиридазин-3-она (2,27 г, неочищенный) в виде коричневого твердого вещества.Stirred mixture of 3,5-dichloro-4-[(6-chloro-5-cyclobutylpyridazin-3-yl)oxy]aniline (2.52 g, 7.31 mmol), NaOAc (2.10 g, 25.6 mmol ) in AcOH (25 ml) was stirred overnight at 100°C. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to remove AcOH. The residue was diluted with water (30 ml) and the pH was adjusted to 8 with NaOH (aq, 1 M). The mixture was extracted with EA (3x60 ml) and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (25 ml) and NaOH solution (25 ml, 1 M aq.) and the resulting mixture was stirred overnight at 120°C. The mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was extracted with EA (3x60 ml), the organic layers were combined, washed with saline (2x40 ml), dried over anhydrous. Na2SO4, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4-cyclobutyl-2H-pyridazin-3-one (2.27 g, crude) as brown solid matter.
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат (2,61 г, неочищенное желтое твердое вещество) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата. К перемешиваемой смеси этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (2,50 г, 5,07 ммоль) в DMA (25 мл) добавляли KOAc (1,99 г, 20,3 ммоль) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при 120°С в атмосфере N2. Реакционный раствор гасили водой (200 мл) и экстрагировали ЕА (3x150 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали ДХМ:MeOH (9:1) с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклобутил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде коричневого твердого вещества (соединение 40-А, 2,1 г, 84%).Ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((5-cyclobutyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (2.61 g, crude yellow solid) was prepared in a manner similar to that described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((1-tosyl-III-indol- 5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate. To a stirred mixture of ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((5cyclobutyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl) carbamate (2.50 g, 5.07 mmol) in DMA (25 ml) was added KOAc (1.99 g, 20.3 mmol) in portions at room temperature. pace. The resulting mixture was stirred for 5 hours at 120°C under N 2 atmosphere. The reaction solution was quenched with water (200 ml) and extracted with EA (3x150 ml) and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM:MeOH (9:1) to give 2-[3,5-dichloro-4-[(5-cyclobutyl-6-oxo-N-pyridazin-3-yl)oxy] phenyl]3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile as a brown solid (compound 40-A, 2.1 g, 84%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 13,27 (шир., 1Н), 12,19 (с, 1H), 7,79 (с, 2Н), 7,49-7,51 (м, 1H), 3,50-3,62 (м, 1H), 1,93-2,34 (м, 5Н), 1,75-1,88 (м, 1H).1H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 13.27 (br, 1H), 12.19 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.49-7, 51 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 1.93-2.34 (m, 5H), 1.75-1.88 (m, 1H).
К перемешиваемой смеси 2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклобутил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (1,30 г, 2,91 ммоль) в АсОН (12 мл) добавляли HCl (6 мл) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления АсОН. pH смеси доводили до 8 с помоTo a stirred mixture of 2-[3,5-dichloro-4-[(5-cyclobutyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]3,5-dioxo-4H-1,2,4- triazine-6-carbonitrile (1.30 g, 2.91 mmol) in AcOH (12 ml) was added dropwise with HCl (6 ml) at room temperature. pace. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 120°C. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to remove AcOH. The pH of the mixture was adjusted to 8 with
- 90 047363 щью Na2CO3 (насыщ. водн.). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). pH смеси доводили до 5 с помощью HCl (1 М). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклобутил-6-оксо-Ш-пиридазин-3ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (1,0 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.- 90 047363 Na2CO 3 (saturated aq.). The resulting mixture was extracted with EA (3x50 ml). The pH of the mixture was adjusted to 5 with HCl (1 M). The resulting mixture was extracted with EA (3x50 ml) and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na2SO4, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-[3,5-dichloro-4-[(5-cyclobutyl-6-oxo -III-pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (1.0 g, crude) as a yellow solid. The crude product was used in the next step without further purification.
К перемешиваемому раствору 2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклобутил-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (800 мг, 1,72 ммоль) в трет-BuOH (30 мл) добавляли DPPA (1,42 г, 5,15 ммоль) и NEt3 (694 мг, 6,86 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕА (50 мл) и промывали солевым раствором (40 мл). Органические слои объединяли сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем РЕ:ЕА (4:1) с получением трет-бутил-№(2-[3,5-дихлор-4-[(5циkлобутил-6-оксо-1H-nиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата в виде желтого твердого вещества (518 мг, 53%). К перемешиваемому раствору трет-бутил-^(2-[3,5-дихлор-4[(5-циkлобутил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата (450 мг, 0,837 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (2,50 мл) по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ДХМ (30 мл), промывали NaHCO3 (насыщ. водн., 40 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклобутил-6-оксо1H-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (89,4 мг, 24%).To a stirred solution of 2-[3,5-dichloro-4-[(5-cyclobutyl-6-oxo-III-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4 -triazine-6-carboxylic acid (800 mg, 1.72 mmol) in tert-BuOH (30 ml) was added with DPPA (1.42 g, 5.15 mmol) and NEt 3 (694 mg, 6.86 mmol) at drops at room pace. The resulting mixture was stirred overnight at 85°C and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EA (50 ml) and washed with saline (40 ml). The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography PE:EA (4:1) to give tert-butyl-N(2-[3,5-dichloro-4-[(5cyclobutyl-6-oxo-1H-niridazin-3-yl) oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl)carbamate as a yellow solid (518 mg, 53%). To a stirred solution of tert-butyl-^(2-[3,5-dichloro-4[(5-cyclobutyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H- 1,2,4-triazin-6-yl)carbamate (450 mg, 0.837 mmol) in DCM (5 ml) was added dropwise with TFA (2.50 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred for 3 hours at room. pace. and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM (30 ml), washed with NaHCO 3 (sat. aq., 40 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC to give 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(5-cyclobutyl-6-oxo1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4 -triazine-3,5-dione as a white solid (89.4 mg, 24%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12,27 (с, 1H), 12,15 (с, 1H), 7,85 (с, 2Н), 7,46-7,47 (м, 1H), 6,52 (с, 2Н), 3,50-3,62 (м, 1Н), 1,96-2,34 (м, 5Н), 1,80-1,87 (м, 1Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO-a6) δ ppm: 12.27 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.46-7, 47 (m, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.50-3.62 (m, 1H), 1.96-2.34 (m, 5H), 1.80-1.87 ( m, 1H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 459 [M+Na]+.LCMS (ESI, m/z): 459 [M+Na]+.
Пример 35. Синтез соединения 41Example 35 Synthesis of compound 41
2-[3,5-Дихлор-4-[(3-изопропил-1 Н-индол-5-ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6карбоновую кислоту получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-1H-πиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты, за исключением того, что смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С с получением коричневого твердого вещества (200 мг, неочищенное).2-[3,5-Dichloro-4-[(3-isopropyl-1H-indol-5-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6carboxylic acid was prepared similar to that described for 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6oxo-1H-πpyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2 ,4-triazine-6-carboxylic acid, except that the mixture was stirred for 2 hours at 100°C to obtain a brown solid (200 mg, crude).
трет-Бутил-N-(2-[3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-1H-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-ил)карбамат получали из 2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)-3,5диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты аналогично тому, как было описано для трет-бутил-N-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1H-πиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-ил)-карбамата (из 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты) с получением желтого твердого вещества (117 мг, неочищенное).tert-Butyl-N-(2-[3,5-dichloro-4-[(3-isopropyl-1H-indol-5-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4triazine -6-yl)carbamate was obtained from 2-(3,5-dichloro-4-((3-isopropyl-III-indol-5-yl)oxy)phenyl)-3,5dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid as described for tert-butyl-N-(2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H -πpyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazin-6-yl)-carbamate (from 2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl -6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid) to give yellow solid (117 mg, crude).
6-Амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-Ш-индол-5-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (соединение 41) получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6оксо-Ш-пиридазин-3-ил)окси]-2-метилфенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона с получением белого твердого вещества (13 мг, 17%).6-Amino-2-[3,5-dichloro-4-[(3-isopropyl-III-indol-5-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione ( compound 41) was prepared in the same way as described for 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6oxo-III-pyridazin-3-yl)oxy]-2-methylphenyl]- 4H-1,2,4-triazine-3,5-dione to give a white solid (13 mg, 17%).
1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,88 (с, 2Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,01 (с, 1H), 6,85-6,86 (м, 1H), 6,73-6,77 (м, 1H), 2,98-3,08 (м, 1H), 1,28-1,36 (м, 6Н).1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm: 7.88 (s, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6, 85-6.86 (m, 1H), 6.73-6.77 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 6H).
Пример 36. Синтез соединения 42Example 36 Synthesis of compound 42
6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-циклопентил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2H,4H)-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона с получением белого твердого вещества (101 мг, 51%).6-Amino-2-(3,5-dichloro-4-((5-cyclopentyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4triazine-3,5( 2H,4H)-dione was prepared in a manner similar to that described for 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-((5cyclobutyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl )-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione to give a white solid (101 mg, 51%).
- 91 047363 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,21 (шир., 1H), 12,17 (шир., 1Н), 7,85 (с, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 6,52 (шир.,2Н), 3,03-3,33 (м, 1Н), 1,90-1,98 (м, 2Н), 1,50-1,78 (м, 6Н).- 91 047363 1H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 12.21 (br, 1H), 12.17 (br, 1H), 7.85 (s, 2H), 7 .44 (s, 1H), 6.52 (broad, 2H), 3.03-3.33 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.50-1, 78 (m, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 451 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 451 [M+H]+.
Пример 3 7. Синтез соединения 43Example 3 7. Synthesis of compound 43
6-(4-Амино-2,6-диметилбензил)-2-фенилпиридин-3-ол получали аналогично тому, как было описано в WO 2010/122980 и JP 2012106996.6-(4-Amino-2,6-dimethylbenzyl)-2-phenylpyridin-3-ol was prepared in a similar manner as described in WO 2010/122980 and JP 2012106996.
6-Амино-2-[4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5дион получали из 6-(4-амино-2,6-диметилбензил)-2-фенилпиридин-3-ол аналогично тому, как описано в превращении 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2Н)-она с получением 6-амино-2(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)диона с получением белого твердого вещества (43,8 мг, 49%).6-Amino-2-[4-[(5-hydroxy-6-phenylpyridin-2-yl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-4H-1,2,4-triazine-3,5dione was prepared from 6- (4-amino-2,6-dimethylbenzyl)-2-phenylpyridin-3-ol similar to that described in the conversion of 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4-isopropylpyridazin-3(2H)-one to give 6-amino-2(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazine-3 ,5(2H,4H)dione to give a white solid (43.8 mg, 49%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 9,32-9,89 (м, 2Н), 7,99 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,31-7,43 (м, 3Н), 7,197,24 (м, 3Н), 6,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,21 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 2,11 (с, 6Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 9.32-9.89 (m, 2H), 7.99 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.31- 7.43 (m, 3H), 7.197.24 (m, 3H), 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.09 (s, 2H ), 2.11 (s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 416 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 416 [M+H]+.
Пример 38. Синтез соединения 44Example 38 Synthesis of Compound 44
5-[2,6-Дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-№-метил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-карбоксамид получали аналогично тому, как было описано для 5-[2,6-дихлор-4-(6циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-2-ил)фенокси]-N,N-диметил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3карбоксамида с получением светло-коричневого твердого вещества (200 мг, 50%).5-[2,6-Dichloro-4-(6-cyano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-yl)phenoxy]-N-methyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl) indole-3-carboxamide was prepared in a manner similar to that described for 5-[2,6-dichloro-4-(6cyano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triαzin-2-yl)phenoxy]- N,N-dimethyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole-3carboxamide to give a light brown solid (200 mg, 50%).
Последующее снятие защиты тозильной группы осуществляли аналогично тому, как описано для образования 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-N,N-диметил-1Hиндол-3-карбоксамид с получением 5-[2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2ил)фенокси]-N-метил-1H-индол-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (21,5 мг, 14%).Subsequent deprotection of the tosyl group was carried out similarly to that described for the formation of 5-[2,6-dichloro-4-(6-cyano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-yl)phenoxy ]-N,N-dimethyl-1Hindole-3-carboxamide to give 5-[2,6-dichloro-4-(6-cyano-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-2yl)phenoxy ]-N-methyl-1H-indole-3-carboxamide as a yellow solid (21.5 mg, 14%).
1HЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,85 (с, 1Н), 7,78 (с, 2Н), 7,52 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,91-6,94 (м, 1H), 2,87 (с, 3Н). 1 HNMR (300 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm: 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.52 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 2.87 (s, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 471 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 471 [M+H]+.
Пример 39. Синтез соединения 45Example 39 Synthesis of compound 45
колбуflask
В 50-мл круглодонную загружали 5-(2,6 -дихлор -4 -нитрофенокси) -1-(4 метилбензолсульфонил)индол (1,00 г, 2,10 ммоль), NIS (0,71 г, 3,14 ммоль), п-толуолсульфоновую кислоту (0,05 г, 0,314 ммоль), ДХМ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комн. темп., а затем гасили водой (150 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ЕА:РЕ (1:4) с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-йод-1-(4-метилбензолсульфонил)индола в виде желтого твердого вещества (580 мг, 41%).5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4 methylbenzenesulfonyl)indole (1.00 g, 2.10 mmol), NIS (0.71 g, 3.14 mmol) was loaded into a 50-ml round bottom ), p-toluenesulfonic acid (0.05 g, 0.314 mmol), DCM (30 ml). The reaction mixture was stirred for 5 hours at room. temp., and then extinguished with water (150 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (3x200 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (1x200 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with EA:PE (1:4) to give 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-3-iodo-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole as a yellow solid (580 mg, 41%).
В 50-мл круглодонную колбу загружали 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-3-йод-1-(4метилбензолсульфонил)индол (350 мг, 0,580 ммоль), 4,4,6-триметил-2-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)1,3,2-диоксаборинан (155 мг, 0,696 ммоль), PdCl2(dppf) (42,5 мг, 0,058 ммоль), K2CO3 (241 мг, 1,74 ммоль), диметиловый эфир этиленгликоля (10 мл) и воду (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи в атмосфере N2 при 80°С и гасили водой (10 мл), затем экстрагировали ЕА (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ЕА:РЕ (1:4) с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4метилбензолсульфонил)-3-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)индола в виде белого твердого вещества (220 мг, 53%).A 50 mL round bottom flask was charged with 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-3-iodo-1-(4methylbenzenesulfonyl)indole (350 mg, 0.580 mmol), 4,4,6-trimethyl-2-( 3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)1,3,2-dioxaborinan (155 mg, 0.696 mmol), PdCl 2 (dppf) (42.5 mg, 0.058 mmol), K 2 CO 3 (241 mg, 1.74 mmol), ethylene glycol dimethyl ether (10 ml) and water (2 ml). The resulting solution was stirred overnight under N2 at 80°C and quenched with water (10 ml), then extracted with EA (3x30 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x10 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with EA:PE (1:4) to give 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4methylbenzenesulfonyl)-3-(3,3,3-trifluoroprop-1- en-2-yl)indole as a white solid (220 mg, 53%).
- 92 047363- 92 047363
В 100 мл круглодонную колбу загружали 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)индол (210 мг, 0,368 ммоль), Pd/C (200 мг) и ЕА (20 мл) в атмосфере водорода. Смесь перемешивали в течение 3 ч при комн. темп. Реакционную смесь разбавляли ЕА (60 мл) и фильтровали через целит, слой целита промывали ЕА (2x10 мл), фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(1,1,1трифторпропан-2-ил)индол-5-ил]окси]анилина в виде желтого твердого вещества (155 мг, неочищенное).5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl)indole (210) was loaded into a 100 ml round bottom flask mg, 0.368 mmol), Pd/C (200 mg) and EA (20 ml) in a hydrogen atmosphere. The mixture was stirred for 3 hours at room. pace. The reaction mixture was diluted with EA (60 ml) and filtered through celite, the celite layer was washed with EA (2x10 ml), the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3,5-dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfonyl)-3-( 1,1,1trifluoropropan-2-yl)indol-5-yl]oxy]aniline as a yellow solid (155 mg, crude).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5 -дихлор-4-(( 1 -тозил-3 -(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1 Н-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, оранжевое твердое вещество (110 мг, 54%) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата. 2-(3,5-дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)-3 -(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбонитрил, желтое твердое вещество (80 мг, 54%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбонитрила, за исключением того, что продолжительность реакции составляла 5 ч.Ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5 -dichloro-4-(( 1 -tosyl-3 -(1,1,1 -trifluoropropan-2-yl)-1 H-indol-5- yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate, orange solid (110 mg, 54%) was prepared as described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4 -((1-tosyl-III-indol-5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate. 2-(3,5-dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfonyl)-3 -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)indol-5-yl]oxy]phenyl)-3,5 -Dioxo-4H-1,2,4-triαzine-6-carbonitrile, yellow solid (80 mg, 54%) was prepared as described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4methylbenzenesulfonyl )indol-5-yl]oxy]-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triαzine-6-carbonitrile, except that the reaction time was 5 hours.
Последующее снятие защиты тозильной группы с TBAF с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[3-(1,1,1трифторпропан-2-ил)-1 Н-индол-5 -ил]окси]фенил)-3,5 -диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (18,9 мг, 26%) осуществляли аналогично тому, как было описано для 2-[4-[(3 -изопропил-1 Н-пирроло[3 ^-^пиридинА-и^метил] -3,5 -диметилфенил]-3,5 -диоксо-1,2,4-триазин6-карбонитрила.Subsequent deprotection of the tosyl group from TBAF to yield 2-(3,5-dichloro-4-[[3-(1,1,1trifluoropropan-2-yl)-1 H-indol-5-yl]oxy]phenyl)- 3,5-Dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile as a light yellow solid (18.9 mg, 26%) was carried out in the same manner as described for 2-[4-[( 3-isopropyl-1H-pyrrolo[3-^pyridinA-i^methyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine6-carbonitrile.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 11,20 (шир., 1H), 7,81 (с, 2Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 7,04 (с, 1H), 6,69-6,72 (м, 1Н), 3,92-3,97 (м, 1Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 3Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dQ δ ppm: 11.20 (br, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7. 04 (s, 1H), 6.69-6.72 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 1.46 (d, J=7.2 Hz, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 508[М-Н]-.LCMS (IER, m/z): 508[M-N] - .
Пример 40. Синтез соединения 46Example 40 Synthesis of Compound 46
К раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола (3,00 г, 9,29 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли диэтилалюминийхлорид (15 мл, 0,9 М в толуоле, 13,5 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем бензоилхлорид (1,96 г, 13,9 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и гасили водой (25 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (4:1) с получением 3-бензоил-5-(2,6дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола в виде светло-коричневого твердого вещества (1,3 г, 26%). К раствору 3-бензоил-5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола (1,3 г, 3,04 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли LiAlH4 (462 мг, 12,2 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С и гасили водой (30 мл) при 0°С. К полученному раствору добавляли NaOH (1N, 30 мл) и с последующим добавлением воды (30 мл). Твердые вещества удаляли фильтрацией, и фильтр-прессную лепешку промывали водой (3x10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ РЕ:ЕА (1:1) с получением 4-[(3-бензил-Ш-индол-5-ил)окси]-3,5-дихлоранилина в виде светло-желтого твердого вещества (250 мг, 21%).To a solution of 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-N-indole (3.00 g, 9.29 mmol) in DCM (25 mL) was added diethylaluminum chloride (15 mL, 0.9 M in toluene, 13 .5 mmol) dropwise at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 30 minutes, then benzoyl chloride (1.96 g, 13.9 mmol) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 3 hours and quenched with water (25 ml). The resulting mixture was extracted with DCM (3x20 ml). The organic layers were combined, washed with saline (3x20 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with PE:EA (4:1) to give 3-benzoyl-5-(2,6dichloro-4-nitrophenoxy)-III-indole as a light brown solid (1.3 g, 26 %). To a solution of 3-benzoyl-5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-III-indole (1.3 g, 3.04 mmol) in THF (30 ml) was added LiAlH4 (462 mg, 12.2 mmol ) at 0°C in an N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight at 60°C and quenched with water (30 ml) at 0°C. NaOH (1N, 30 ml) was added to the resulting solution, followed by the addition of water (30 ml). Solids were removed by filtration and the filter cake was washed with water (3x10 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TLC with PE:EA (1:1) to give 4-[(3-benzyl-III-indol-5-yl)oxy]-3,5-dichloroaniline as a light yellow solid (250 mg, 21 %).
Этил-(2-(2-(4-((3-бензил-Ш-индол-5-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-гидразинилиден)-2-цианоацетил)карбамата (300 мг, 52%) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата.Ethyl (2-(2-(4-((3-benzyl-III-indol-5-yl)oxy)-3,5-dichlorophenyl)-hydrazinylidene)-2-cyanoacetyl)carbamate (300 mg, 52%) was prepared in a similar manner as described for ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5dichloro-4-((1-tosyl-III-indol-5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate .
2-[4-[(3 -Бензил-1 Н-индол-5-ил)окси] -3,5 -дихлорфенил]-3,5 -диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6карбонитрил, светло-коричневое твердое вещество получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3 -изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5 -ил]окси] -3,5 -диметилфенил)-3,5 -диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбонитрила за исключением того, что продолжительность реакции составляла 5 ч вместо 2 ч (13,3 мг, 7%).2-[4-[(3-Benzyl-1H-indol-5-yl)oxy]-3,5-dichlorophenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6carbonitrile, light a brown solid was prepared in a manner similar to that described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo -4H1,2,4-triazine-6-carbonitrile except that the reaction time was 5 hours instead of 2 hours (13.3 mg, 7%).
1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,72 (с, 2Н), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,10-7,23 (м, 5Н), 7,03 (с, 1Н), 6,77-6,80 (м, 1H), 6,54 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,98 (с, 2Н).1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm: 7.72 (s, 2H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.10-7.23 ( m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.54 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H ).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 502 [M-H]-.LCMS (ESI, m/z): 502 [MH] - .
Пример 41. Синтез соединения 47Example 41 Synthesis of compound 47
- 93 047363- 93 047363
2-[3,5-Дихлор-4-(1Н-индол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, желтое твердое вещество (120 мг, 32%).2-[3,5-Dichloro-4-(1H-indol-5-yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile, yellow solid (120 mg, 32%).
1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,77 (с, 2H), 7,33-7,37 (м, 1H), 7,24 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,80-6,84 (м, 2H), 6,35-6,36 (м, 1H).1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm: 7.77 (s, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.24 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.35-6.36 (m, 1H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 412 [М-Н]’.LCMS (ESI, m/z): 412 [M-H]’.
Пример 42. Синтез соединения 48Example 42 Synthesis of compound 48
В 50-мл круглодонную колбу загружали 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1Н-индол (2,00г, 6,19 ммоль), ДХМ (10,0 мл). SnCl4 (1,93 г, 7,42 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин. Добавляли пропаноилхлорид (1,14 г, 12,3 ммоль) с последующим добавлением CH3NO2 (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и гасили водой (10 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ЕА:РЕ (9:1) с получением 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1Н-индол-3-ил]пропан-1-она в виде желтого твердого вещества (1,6 г, 68,17%).A 50 mL round bottom flask was charged with 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1H-indole (2.00 g, 6.19 mmol), DCM (10.0 mL). SnCl 4 (1.93 g, 7.42 mmol) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at room. pace. within 30 min. Propanoyl chloride (1.14 g, 12.3 mmol) was added followed by CH3NO2 (15 ml). The reaction mixture was stirred overnight at room. pace. and quenched with water (10 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x200 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with EA:PE (9:1) to give 1-[5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1H-indol-3-yl]propan-1-one as yellow solids (1.6 g, 68.17%).
В 50-мл круглодонную колбу загружали 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1Н-индол-3-ил]пропан1-он (1,90 г, 5,01 ммоль), ТГФ (20 мл). NaH (0,802 г, 20,0 ммоль, 60% в минеральном масле) добавляли при 0°С. 4-Толуолсульфонилхлорид (1,91 г, 10,0 ммоль) добавляли при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч и гасили NaHCO3 (насыщ. водн., 30 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x80 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали на колонку с силикагелем с ЕА:РЕ (1:5) с получением 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]пропан-1-она в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 41%).A 50 mL round bottom flask was charged with 1-[5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1H-indol-3-yl]propan1-one (1.90 g, 5.01 mmol), THF (20 ml). NaH (0.802 g, 20.0 mmol, 60% in mineral oil) was added at 0°C. 4-Toluenesulfonyl chloride (1.91 g, 10.0 mmol) was added at 0°C. The resulting solution was stirred at room. pace. for 2 hours and quenched with NaHCO 3 (saturated aq., 30 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x80 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x40 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude material was purified on a silica gel column with EA:PE (1:5) to give 1-[5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-3-yl]propan- 1-one as a yellow solid (1.1 g, 41%).
NBH4 (0,78 г, 20,6 ммоль) добавляли к ТФУ (10 мл) при 0°С в атмосфере N2. Затем раствор 1-[5(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]пропан-1-она (1,10 г, 2,06 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и гасили водой (50 мл), затем экстрагировали ДХМ (3x150 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[5-(2,6-дихлор-4нитрофенокси)-1Н-индол-3-ил]пропан-1-она в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 99%).NBH4 (0.78 g, 20.6 mmol) was added to TFA (10 ml) at 0°C under N 2 atmosphere. Then a solution of 1-[5(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-3-yl]propan-1-one (1.10 g, 2.06 mmol) in DCM ( 30 ml) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred overnight at room. pace. and quenched with water (50 ml), then extracted with DCM (3x150 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (1x100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1- [5-(2,6-dichloro-4nitrophenoxy)-1H-indol-3-yl]propan-1-one as a yellow solid (1.1 g, 99%).
3,5-Дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)-3-пропилиндол-5-ил]окси]анилин, желтое твердое вещество (870 мг, 74%) получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3-пропил-1-тозил-1Н-индол-5ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, оранжевое твердое вещество (850 мг, 48%) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата.3,5-Dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfonyl)-3-propylindol-5-yl]oxy]aniline, yellow solid (870 mg, 74%) was prepared as described for 3. 5-dichloro-4-[[3-isopropyl-1-(4methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]aniline, except that the reaction mixture was stirred overnight at 50°C. Ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((3-propyl-1-tosyl-1H-indol-5yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate, orange solid (850 mg, 48%) was prepared similarly to that described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((1-tosyl-1H-indol-5yl)oxy) phenyl)-hydrazinylidene)acetyl)carbamate.
2-(3,5-Дихлор-4-[ [ 1 -(4-метилбензолсульфонил)-3 -пропилиндол-5-ил] окси]фенил)-3,5 -диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбонитрил, белое твердое вещество (400 мг, 48%), получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3 -изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил] окси] -3,5-диметилфенил)-3,5диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила, за исключением того, что продолжительность реакции составляла 5 ч вместо 2 ч.2-(3,5-Dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfonyl)-3-propylindol-5-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazine-6- Carbonitrile, a white solid (400 mg, 48%), was prepared in a manner similar to that described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3. 5-dimethylphenyl)-3,5dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile, except that the reaction time was 5 hours instead of 2 hours.
Последующее снятие защиты тозильной группы с TBAF с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(3-пропил1Н-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде оранжевого твердого вещества (51,7 мг, 20%) осуществляли аналогично тому, как было описано для 2-[4-[(3-изопропил-1Нпирроло[3,2-Ь] пиридин-5 -ил)метил] -3,5-диметилфенил] -3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.Subsequent deprotection of the tosyl group from TBAF to yield 2-[3,5-dichloro-4-[(3-propyl1H-indol-5-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4 -triazine-6-carbonitrile as an orange solid (51.7 mg, 20%) was carried out in a manner similar to that described for 2-[4-[(3-isopropyl-1Hpyrrolo[3,2-b]pyridine-5 -yl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile.
1Н ЯМР (400 МГц, ДУССХ) δ м.д.: 10,79 (с, 1H), 7,80 (с, 2Н), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,65-6,68 (м, 1H), 2,52-2,57 (м, 2Н), 1,54-1,64 (м, 2Н), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, DUSSH) δ ppm: 10.79 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7, 14 (s, 1H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 2H), 1 .54-1.64 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 454 [М-Н]-.LCMS (ESI, m/z): 454 [M-N] - .
- 94 047363- 94 047363
Пример 43. Синтез соединения 49Example 43 Synthesis of compound 49
К перемешиваемому раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола (2,00 г, 6,19 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) добавляли InBr3 (0,22 г, 0,619 ммоль) и изобутирилхлорид (0,99 г, 9,28 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 85°С, затем гасили водой (20 мл). Раствор экстрагировали ЕА (3x200 мл) и органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (3:1) с получением 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индол-3-ил]-2-метилпропан-1-она в виде светло-коричневого твердого вещества (1,5 г, 56%).InBr 3 (0.22 g, 0.619 mmol) and isobutyryl chloride (0.99 g, 9.28 mmol) at 0°C in an N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 85°C, then quenched with water (20 ml). The solution was extracted with EA (3x200 ml) and the organic layers were combined, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with PE:EA (3:1) to give 1-[5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-III-indol-3-yl]-2-methylpropan-1-one as a light brown solid (1.5 g, 56%).
1-[5-(2,6-Дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]-2-метилпропан-1-он, светло-желтое твердое вещество (1,3 г, 70%), получали аналогично тому, как было описано для 1 -[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-3 -ил] пропан-1 -она.1-[5-(2,6-Dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-3-yl]-2-methylpropan-1-one, light yellow solid (1.3 g, 70%), was obtained in a manner similar to that described for 1 -[5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1 -(4-methylbenzenesulfonyl)indol-3 -yl]propan-1 -one.
5-(2,6-Дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(2-метилпропил)индол,светлокоричневое твердое вещество (1,2 г, 85%), получали аналогично тому, как было описано для 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индол-3-ил]пропан-1-она, за исключением того, что после гашения водой реакционную смесь нейтрализовали добавлением раствора NaOH при 0°С.5-(2,6-Dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)-3-(2-methylpropyl)indole, light brown solid (1.2 g, 85%), was prepared in the same manner as described for 1-[5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-III-indol-3-yl]propan-1-one, except that after quenching with water, the reaction mixture was neutralized by adding NaOH solution at 0° WITH.
3,5-Дихлор-4-[[1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(2-метилпропил)индол-5-ил]окси]анилин в виде светло-желтого твердого вещества (1,2 г, 95%) получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]анилина.3,5-Dichloro-4-[[1-(4-methylbenzenesulfonyl)-3-(2-methylpropyl)indol-5-yl]oxy]aniline as a light yellow solid (1.2 g, 95%) was prepared in a similar manner as described for 3,5-dichloro-4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]aniline.
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5 -дихлор-4-((3 -изобутил-1 -тозил-1 Н-индол-5 -ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, красное твердое вещество (860 мг, 48%), получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата.Ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((3-isobutyl-1-tosyl-1 H-indol-5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate, a red solid (860 mg, 48%) was prepared in a manner similar to that described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((1-tosyl-III-indol- 5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate.
2-(3,5 -Дихлор-4-[ [ 1 -(4-метилбензолсульфонил)-3 -(2-метилпропил)индол-5 -ил]окси]фенил)-3,5 диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбониΊрил, красное твердое вещество (600 мг, 56%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5диметилфенил)-3,5 -диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила.2-(3,5 -Dichloro-4-[ [ 1 -(4-methylbenzenesulfonyl)-3 -(2-methylpropyl)indol-5 -yl]oxy]phenyl)-3,5 dioxo-4H-1,2, 4-Triazine-6-carbonyl, red solid (600 mg, 56%) was prepared as described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl] oxy]-3,5dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile.
Тозильную группу снимали с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[3-(2-метилпропил)-Ш-индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбониΊрила в виде оранжевого твердого вещества (51,2 мг, 22%), которое получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(Ш-индол-5илокси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.The tosyl group was removed to give 2-(3,5-dichloro-4-[[3-(2-methylpropyl)-III-indol-5yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4 -triazine-6-carbonylyl as an orange solid (51.2 mg, 22%), which was prepared in the same manner as described for 2-[3,5-dichloro-4-(III-indol-5yloxy)phenyl] -3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile.
H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,78 (с, 2Н), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,73-6,83 (м, 2Н), 2,51 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,83-1,92 (м, 1H), 0,90-1,00 (м, 6Н).H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 7.78 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.73-6.83 (m, 2H), 2.51 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.83-1.92 (m, 1H), 0.90-1.00 ( m, 6H).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 468 [М-Н]-.LC-MS (ESI, m/z): 468 [M-H] - .
Пример 44. Синтез соединения 50Example 44 Synthesis of Compound 50
К раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола (2,00 г, 6,19 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли SnCl4 (1,93 г, 7,43 ммоль) при 0°С. Раствор нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 30 мин, затем циклопропанкарбонилхлорид (0,78 г, 7,43 ммоль) добавляли небольшими порциями шприцем в суспензию с последующим добавлением нитрометана (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч, после чего медленно добавляли ледяную воду (40 мл). Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат экстрагировали ЕА (3x50 мл), органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с гексаном:ЕА (3:1) с получением 3-циклопропанкарбонил-5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индола в виде желтого твердого вещества (1,3 г, 48%).To a solution of 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-N-indole (2.00 g, 6.19 mmol) in DCM (50 ml) was added SnCl 4 (1.93 g, 7.43 mmol) at 0°C. The solution was heated to room. pace. and stirred for 30 min, then cyclopropanecarbonyl chloride (0.78 g, 7.43 mmol) was added in small portions by syringe to the suspension, followed by the addition of nitromethane (40 ml). The reaction mixture was stirred at room. pace. for 2 hours, after which ice water (40 ml) was slowly added. Solids were removed by filtration and the filtrate was extracted with EA (3x50 ml), the organic layers were combined, dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with hexane:EA (3:1) to give 3-cyclopropanecarbonyl-5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-N-indole as a yellow solid (1.3 g, 48 %).
3-Циклопропанкарбонил-5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол, светло-коричневое твердое вещество (1,8 г, 70%) получали аналогично тому, как было описано для 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]пропан-1-она.3-Cyclopropanecarbonyl-5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole, light brown solid (1.8 g, 70%) was prepared as described for 1 -[5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-3-yl]propan-1-one.
3-(Циклопропилметил)-5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол, светлокоричневое твердое вещество (1,6 г, 77%) получали аналогично тому, как было описано для 1-[5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-Ш-индол-3-ил]пропан-1-она, за исключением того, что после гашения3-(Cyclopropylmethyl)-5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole, light brown solid (1.6 g, 77%) was prepared as described for 1 -[5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-III-indol-3-yl]propan-1-one, except that after quenching
- 95 047363 водой реакционную смесь нейтрализовали добавлением раствора NaOH при 0°С.- 95 047363 water, the reaction mixture was neutralized by adding NaOH solution at 0°C.
3,5 -Дихлор-4-[[3 -(циклопропилметил)-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5 -ил] окси] анилин, светло-желтое твердое вещество (1,3 г, 78%) получали аналогично тому, как было описано для 3,5 -дихлор-4-[[3 -изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси] анилина.3,5-Dichloro-4-[[3-(cyclopropylmethyl)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]aniline, light yellow solid (1.3 g, 78%) was prepared similarly , as described for 3,5-dichloro-4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]aniline.
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3-(циклопропилметил)-1-тозил-1H-индол-5ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, красное твердое вещество (1,18 г, 62%) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил) карбамата.Ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((3-(cyclopropylmethyl)-1-tosyl-1H-indol-5yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate, red solid (1.18 g, 62%) was prepared in a manner similar to that described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((1-tosyl-III-indol- 5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate.
2-(3,5-Дихлор-4-[[3-(циклопропилметил)-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]фенил)-3,5диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбонитрил, светло-коричневое твердое вещество (732 мг, 62%), очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с использованием колонки С18, получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5диметилфенил)-3,5 -диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила.2-(3,5-Dichloro-4-[[3-(cyclopropylmethyl)-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]phenyl)-3,5dioxo-4H-1,2,4-triαzine -6-carbonitrile, light brown solid (732 mg, 62%), purified by reverse phase chromatography using a C18 column, was prepared as described for 2-(4-[[3-isopropyl-1 -(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3,5dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrile.
Тозильную группу снимали с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[3-(циклопропилметил)-Ш-индол-5ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6-карбонитрила в виде оранжевого твердого вещества (121 мг, 22%) получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(Ш-индол-5илокси)фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила.The tosyl group was removed to obtain 2-(3,5-dichloro-4-[[3-(cyclopropylmethyl)-III-indol-5yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triαzine -6-carbonitrile as an orange solid (121 mg, 22%) was prepared in a manner similar to that described for 2-[3,5-dichloro-4-(III-indol-5yloxy)phenyl]-3,5-dioxo -4H- 1,2,4-triazine-6-carbonitrile.
1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ м.д.: 7,79 (с, 2Н), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,77-6,85 (м, 2Н), 2,57 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 0,95-1,02 (м, 1Н), 0,47-0,50 (м, 2Н), 0,13-0,16 (м, 2Н). 1 H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm: 7.79 (s, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6 .77-6.85 (m, 2H), 2.57 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.95-1.02 (m, 1H), 0.47-0.50 (m , 2H), 0.13-0.16 (m, 2H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 466 [М-Н]-.LCMS (ESI, m/z): 466 [M-N] - .
Пример 45. Синтез соединения 51Example 45 Synthesis of Compound 51
CNCN
К перемешиваемому раствору 2-бром-5H-пирроло[2,3-Ь]пирαзина (14,0 г, 70,7 ммоль), Cs2CO3 (34,7 г, 106 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляли [2-(хлорметокси)этил]триметилсилан (17,7 г, 106 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. и гасили водой (400 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x500 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (18:1) с получением 2-бром-5-[[2-(триметилсилилЦтокс^метил^ирролоРД-^пиразина в виде желтого твердого вещества (21 г, 86%).To a stirred solution of 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine (14.0 g, 70.7 mmol), Cs 2 CO 3 (34.7 g, 106 mmol) in DMF (200 ml) was added [2-(chloromethoxy)ethyl]trimethylsilane (17.7 g, 106 mmol) dropwise at 0°C. The mixture was stirred for 2 hours at room. pace. and extinguished with water (400 ml). The mixture was extracted with EA (3x500 ml) and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with PE:EA (18:1) to give 2-bromo-5-[[2-(trimethylsilylCtox^methyl^irroloRD-^pyrazine as a yellow solid (21 g, 86%).
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-Ь]пирαзина (20,0 г, 60,9 ммоль) и 4-амино-2,6-дихлорфенола (16,3 г, 91,4 ммоль) в ДМСО (200 мл) добавляли K2CO3 (25,3 г, 183 ммоль) и CuI (4,64 г, 24,4 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl (водн.) и экстрагировали ЕА (3x800 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x600 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.To a stirred solution of 2-bromo-5-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3-b]pyrazine (20.0 g, 60.9 mmol) and 4-amino-2,6-dichlorophenol (16.3 g, 91.4 mmol) in DMSO (200 ml) was added K 2 CO 3 (25.3 g, 183 mmol) and CuI (4.64 g, 24.4 mmol) at room. pace. The mixture was stirred overnight at 90°C under N 2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with sat. NH 4 Cl (aq) and extracted with EA (3x800 ml). The organic layers were combined, washed with saline (2x600 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой, используя колонку С18 (ACN:H2O = 10-60% за 50 мин) с получением 3,5-дихлор-4-[(5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)окси]анилина в виде желтого твердого вещества (2,2 г, 8%).The residue was purified by reverse phase column chromatography using a C18 column (ACN:H 2 O = 10-60% in 50 min) to give 3,5-dichloro-4-[(5-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy ]methyl]pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl)oxy]aniline as a yellow solid (2.2 g, 8%).
К перемешиваемому раствору 3,5-дихлор-4-[(5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3Ь]пиразин-2-ил)окси]анилина (2,20 г, 5,17 ммоль) в CH3CN (30 мл) добавляли (диметоксиметил)диметиламин (1,54 г, 12,9 ммоль) по каплям при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, гасили водой (50 мл), затем экстрагировали ЕА (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (1:1) с получением ^^^-дихлор^-^-^-ЦриметилсилилЦтокс^метил^ирроло-РД-^пиразин^ил)окси]фенил]-№Х-диметилметанимидамида в виде коричневого масла (1,875 г, 72%). К перемешиваемому раствору N-[3,5-дихлор-4-[(5-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]пирроло[2,3-Ь]пирαзин-2ил)окси]фенил]-№Х-диметилметанимидамида (1,83 г, 3,81 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли NIS (1,11 г, 4,95 ммоль) и п-толуолсулъфоновую кислоту (0,20 г, 1,16 ммоль) порциями при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. и гасили водой (50 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (4:1) с получением ^^^-дихлор^-Ю-йод^-^-ЦриметилсилилЦтокс^метил^ирролоРД-^пиразин^-ил^кс^фенил]Х^диметилметанимидамида в виде коричневого масла (1,33 г, 55%).To a stirred solution of 3,5-dichloro-4-[(5-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3b]pyrazin-2-yl)oxy]aniline (2.20 g, 5.17 mmol) in CH3CN (30 ml) was added dropwise (dimethoxymethyl)dimethylamine (1.54 g, 12.9 mmol) at room temperature. pace. The mixture was stirred overnight at 80°C, quenched with water (50 ml), then extracted with EA (3x50 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x40 ml), dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with PE:EA (1:1) to obtain ^^^-dichloro^-^-^-CrimethylsilylCtox^methyl^irrolo-RD-^pyrazin^yl)oxy]phenyl]-Ni-X- dimethylmethanimidamide as a brown oil (1.875 g, 72%). To a stirred solution of N-[3,5-dichloro-4-[(5-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]-methyl]pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2yl)oxy]phenyl]-NaX- dimethylmethanimidamide (1.83 g, 3.81 mmol) in DCM (20 ml) was added portionwise with NIS (1.11 g, 4.95 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0.20 g, 1.16 mmol) at 0 °C. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room. pace. and extinguished with water (50 ml). The mixture was extracted with DCM (3x50 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x40 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with PE:EA (4:1) to obtain ^^^-dichloro^-1-iodine^-^-CrimethylsilylCtox^methyl^irroloRD-^pyrazin^-yl^x^phenyl]X^ dimethylmethanimidamide as a brown oil (1.33 g, 55%).
К перемешиваемой смеси №[3,5-дихлор-4-[(7-йод-5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3^пиразин^-ил^кс^фенилЕХ^диметилметанимидамида (980 мг, 1,62 ммоль), PdCl2(dppf) (106 мг,To a stirred mixture of Na[3,5-dichloro-4-[(7-iodo-5-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3^pyrazin^-yl^x^phenylEX^dimethylmethanimidamide (980 mg, 1.62 mmol), PdCl 2 (dppf) (106 mg,
- 96 047363- 96 047363
0,162 ммоль) и K2PO3 (515 мг, 2,42 ммоль) в диоксане (33 мл) и воде (6 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,09 г, 6,47 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 55°С в атмосфере N2, затем гасили водой (60 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x60 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (7:1) с получением №(3,5-дихлор-4-[[7-(проп-1-ен-2-ил)-5-[[2(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил]окси]фенил)-N,N-диметилметанимидамида в виде желтого твердого вещества (688 мг, 81%). К перемешиваемой смеси 2-(3,5-дихлор-4-[[3-(проп-1-ен2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (688 мг, 1,51 ммоль) в ЕА (24,0 мл) добавляли Pd/C (90,0 мг, 0,846 ммоль) при комн. темп. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. в атмосфере H2, твердые вещества удаляли фильтрацией через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3,5-дихлор-4-([3изопропил-1 H-пирроло [3 ,2-Ь]пиридин-5 -ил]окси)фенил] -3 ,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого масла (670 мг, 93%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К перемешиваемому раствору (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(7-изопропил-5-[[2(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)окси]фенил]-N,N-диметилметанимидамида (670 мг, 1,28 ммоль) в этиловом спирте (15 мл) добавляли этилендиамин (347 мг, 5,77 ммоль) по каплям при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, затем концентрировали при пониженном давлении. Смесь разбавляли ЕА (40 мл), промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дихлор-4-[(7-изопропил-5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3^пиразин^-ил^кс^анилина в виде коричневого твердого вещества (700 мг, неочищенное).0.162 mmol) and K 2 PO 3 (515 mg, 2.42 mmol) in dioxane (33 ml) and water (6 ml) was added 4,4,5,5-tetramethyl2-(prop-1-en-2-yl )-1,3,2-dioxaborolane (1.09 g, 6.47 mmol) at room. pace. The mixture was stirred overnight at 55°C under N2, then quenched with water (60 ml). The mixture was extracted with EA (3x60 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (3x50 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with PE:EA (7:1) to give N(3,5-dichloro-4-[[7-(prop-1-en-2-yl)-5-[[2( trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl]oxy]phenyl)-N,N-dimethylmethanimidamide as a yellow solid (688 mg, 81%). To a stirred mixture of 2-(3,5-dichloro-4-[[3-(prop-1-en2-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]oxy]phenyl)-3 ,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (688 mg, 1.51 mmol) in EA (24.0 ml) was added Pd/C (90.0 mg, 0.846 mmol) at room . pace. in an N2 atmosphere. The mixture was stirred for 1 hour at room. pace. under H 2 atmosphere, solids were removed by filtration through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-[3,5-dichloro-4-([3isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-5 - yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile as a yellow oil (670 mg, 93%). The crude product was used in the next step without further purification. To a stirred solution of (E)-N-[3,5-dichloro-4-[(7-isopropyl-5-[[2(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl) oxy]phenyl]-N,N-dimethylmethanimidamide (670 mg, 1.28 mmol) in ethyl alcohol (15 ml) was added ethylenediamine (347 mg, 5.77 mmol) dropwise at room temperature. pace. The mixture was stirred overnight at 80°C, then concentrated under reduced pressure. The mixture was diluted with EA (40 ml), washed with brine (2x30 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3,5-dichloro-4-[(7-isopropyl- 5-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3^pyrazin^-yl^x^aniline as a brown solid (700 mg, crude).
Этил-(Z)-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((7-изопропил-5-((2-(триметил-силил)этокси)метил)-5Hпирроло[2,3-b]пиразин-2-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, красное твердое вещество (800 мг, неочищенное) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор4-((1-тозил-Ш-индол-5-ил)окси)фенил)-гидразинил-иден)ацетил) карбамата.Ethyl-(Z)-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((7-isopropyl-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5Hpyrrolo[2 ,3-b]pyrazin-2-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate, red solid (800 mg, crude) was prepared as described for ethyl-(2-cyano-2-(2- (3,5-dichloro4-((1-tosyl-III-indol-5-yl)oxy)phenyl)-hydrazinyl-idene)acetyl) carbamate.
2-[3,5-Дихлор-4-[(7-изопропил-5-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло [2,3-Ь]пиразин-2-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбониmрил, коричневое твердое вещество (186 мг, 21%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол5 -ил]окси]-3,5 -диметилфенил)-3 ,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6-карбонитрила.2-[3,5-Dichloro-4-[(7-isopropyl-5-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl)oxy]phenyl]-3 ,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile, a brown solid (186 mg, 21%) was prepared as described for 2-(4-[[3-isopropyl-1- (4-methylbenzenesulfonyl)indol5 -yl]oxy]-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-carbonitrile.
Тозильную группу снимали с получением 2-[3,5-дихлор-4-([7-изопропил-5Н-пирроло[2,3b]пиразин-2-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде белого твердого вещества (25,5 мг, 17%) получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(Ш-индол-5илокси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.The tosyl group was removed to give 2-[3,5-dichloro-4-([7-isopropyl-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-2-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1 ,2,4-triazine-6-carbonitrile as a white solid (25.5 mg, 17%) was prepared as described for 2-[3,5-dichloro-4-(III-indol-5yloxy) phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ м.д.: 12,45 (шир., 1H), 12,21 (с, 1H), 8,10 (с, 2Н), 7,43 (с, 1H), 3,58 (с, 3Н), 3,11-2,97 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO-a b ) δ ppm: 12.45 (br, 1H), 12.21 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.43 ( s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.11-2.97 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 456 [М-Н]+.LCMS (ESI, m/z): 456 [M-H] + .
Пример 46. Синтез соединения 52Example 46 Synthesis of compound 52
К перемешиваемому раствору 3-хлор-7H-пирроло[2,3-с]пиридазина (4,00 г, 26,1 ммоль) и NEt3 (3,96 г, 39,2 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли [2-(хлорметокси)этил]триметилсилан (13,02 г, 78,4 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и гасили водой (100 мл), затем экстрагировали ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали РЕ:ЕА (10:1) с получением 3-хлор-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-с]пиридазина в виде желтого твердого вещества (3,50 г, 47%).To a stirred solution of 3-chloro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazine (4.00 g, 26.1 mmol) and NEt 3 (3.96 g, 39.2 mmol) in DCM (50 ml) was added [2-(chloromethoxy)ethyl]trimethylsilane (13.02 g, 78.4 mmol) dropwise at 0°C. The mixture was stirred overnight at room. pace. and quenched with water (100 ml), then extracted with DCM (3x150 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE:EA (10:1) to give 3-chloro-7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3-c]pyridazine as a yellow solid. (3.50 g, 47%).
К перемешиваемому раствору 3-хлор-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3с]пиридазина (3,20 г, 11,3 ммоль) и (Е)-№-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-Х^-диметилформимидамида (2,63 г, 11,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли аддукт Pd2(dba)3-хлорформ (1,17 г, 1,13 ммоль), JosiPhos (625 мг, 1,13 ммоль) и Cs2CO3 (7,35 г, 22,5 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 48 ч при 95°С в атмосфере N2 и гасили водой (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали РЕ:ЕА (1:2) с получением (Е)-Х'-(3,5-дихлор-4-((7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил)окси)фенил)-N,N-диметилформимидамида в виде желтого твердого вещества (2,2 г, неочищенное).To a stirred solution of 3-chloro-7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3c]pyridazine (3.20 g, 11.3 mmol) and (E)-N-(3,5- dichloro-4-hydroxyphenyl)-X^-dimethylformimidamide (2.63 g, 11.3 mmol) in THF (40 ml) was added Pd 2 (dba) 3 -chloroform adduct (1.17 g, 1.13 mmol), JosiPhos (625 mg, 1.13 mmol) and Cs 2 CO 3 (7.35 g, 22.5 mmol) at room. pace. The mixture was stirred for 48 h at 95°C under N2 and quenched with water (50 ml). The mixture was extracted with EA (3x60 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x50 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE:EA (1:2) to give (E)-X'-(3,5-dichloro-4-((7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl) -7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-N,N-dimethylformimidamide as a yellow solid (2.2 g, crude).
- 97 047363- 97 047363
К перемешиваемой смеси (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3с]11иридазин-3-ил)о1<си]фенил]-\,\-диметилметанимидамида (1,12 г, 2,33 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавляли NIS (0,68 г, 3,02 ммоль) и п-толуолсулъфоновую кислоту (0,12 г, 0,699 ммоль) порциями при 0°С. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. и гасили водой (30 мл) при комн. темп. Смесь экстрагировали ДХМ (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали РЕ:ЕА (4:1) с получением (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(5-йод-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3с]пиридазин-3-ил)окси]фенил]-Ы^-диметилметанимидамида в виде коричневого твердого вещества (600 мг, неочищенное). К перемешиваемой смеси (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(5-йод-7-[[2-(триметилсилил)этокси] метил] пирроло [2,3 -с] пиридазин-3 -ил)окси]фенил] -N,N-диметилметанимидамида (650 мг,To the stirred mixture (E)-N-[3,5-dichloro-4-[(7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3c]11iridazin-3-yl)o1<ci]phenyl ]-\,\-dimethylmethanimidamide (1.12 g, 2.33 mmol) in DCM (12 ml) was added NIS (0.68 g, 3.02 mmol) and p-toluenesulfonic acid (0.12 g, 0.699 mmol ) in portions at 0°C. The mixture was stirred for 4 hours at room. pace. and quenched with water (30 ml) at room. pace. The mixture was extracted with DCM (3x40 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x30 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE:EA (4:1) to give (E)-N-[3,5-dichloro-4-[(5-iodo-7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy ]methyl]pyrrolo[2,3c]pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-N^-dimethylmethanimidamide as a brown solid (600 mg, crude). To the stirred mixture (E)-N-[3,5-dichloro-4-[(5-iodo-7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl )oxy]phenyl]-N,N-dimethylmethanimidamide (650 mg,
1,07 ммоль), 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлоридс (69,9 мг, 0,107 ммоль) и K2PO3 (341 мг, 1,61 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (721 мг, 4,29 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°С в атмосфере N2 и гасили водой (50 мл) при комн. темп., затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали РЕ:ЕА (3:1) с получением (Е)-Ы-(3,5-дихлор-4-[[5-(проп-1-ен-2-ил)-7-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]пирроло[2,3-с]пиридазин3-ил]окси]фенил)-Ы4Ы-диметилметанимидамида в виде коричневого твердого вещества (675 мг, неочищенное).1.07 mmol), 1,1'-bis-(di-tert-butylphosphino)ferrocene palladium dichlorides (69.9 mg, 0.107 mmol) and K2PO3 (341 mg, 1.61 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) and water (2 ml) was added 4,4,5,5-tetramethyl-2-(prop-1en-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane (721 mg, 4.29 mmol) at room. pace. The mixture was stirred for 4 hours at 50°C under N2 and quenched with water (50 ml) at room. temp., then extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x40 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE:EA (3:1) to give (E)-N-(3,5-dichloro-4-[[5-(prop-1-en-2-yl)- 7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3-c]pyridazin3-yl]oxy]phenyl)-N4N-dimethylmethanimidamide as a brown solid (675 mg, crude).
К перемешиваемой смеси (Е)-Ы-(3,5-дихлор-4-[[5-(проп-1-ен-2-ил)-7-[[2-(триметилсилил)этокси] метил] пирроло [2,3 -с] пиридазин-3 -ил] окси]фенил)-НХ -диметилметанимидамида (800 мг,To the stirred mixture of (E)-N-(3,5-dichloro-4-[[5-(prop-1-en-2-yl)-7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo [2 ,3-c]pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-HX-dimethylmethanimidamide (800 mg,
1,54 ммоль) в ЕА (10 мл) добавляли Pd:C (300 мг) при комн. темп. в атмосфере водорода. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комн. темп., затем фильтровали и фильтр-прессную лепешку промывали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил)окси]фенил]-Ы^Ы-диметилметанимидамида в виде желтого масла (1 г, неочищенное).1.54 mmol) in EA (10 ml) was added Pd:C (300 mg) at room. pace. in a hydrogen atmosphere. The mixture was stirred for 1 hour at room. temp., then filtered and the filter cake was washed with EA (3x20 ml). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give (E)-N-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3-c ]pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-N^N-dimethylmethanimidamide as a yellow oil (1 g, crude).
К перемешиваемому раствору (Е)-Ы-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил)окси]фенил]-НХ-диметил-метанимидамида (1,00 г, 1,92 ммоль) в EtOH (9 мл) добавляли NaOH (9 мл, 9,00 мкмоль, 1 М) по каплям при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С, затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ЕА (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x30 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил)окси]анилина в виде коричневого масла (900 мг, неочищенное). Этил-(2-циано-2-(2-(3,5 -дихлор-4-((5-изопропил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3 с]пиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, красное твердое вещество (920 мг) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил) карбамата, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.To a stirred solution of (E)-N-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl )oxy]phenyl]-HX-dimethylmethanimidamide (1.00 g, 1.92 mmol) in EtOH (9 ml) was added NaOH (9 ml, 9.00 µmol, 1 M) dropwise at room temperature. pace. The mixture was stirred for 3 hours at 80°C, then diluted with water (30 ml) and extracted with EA (3x40 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x30 ml), filtered and concentrated under reduced pressure to give 3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2. 3-c]pyridazin-3-yl)oxy]aniline as a brown oil (900 mg, crude). Ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2.3 c] pyridazin-3-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate, red solid (920 mg) was prepared similarly to that described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro- 4-((1-tosyl-1H-indol-5yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate, except that the reaction mixture was stirred for 10 minutes at 0°C. The crude product was used in the next step without further purification.
2-[3,5-Дихлор-4-[(5-изопропил-7-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрил в виде коричневого твердого вещества (690 мг, 69%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6карбонитрила.2-[3,5-Dichloro-4-[(5-isopropyl-7-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrrolo[2,3-c]pyridazin-3yl)oxy]phenyl]-3,5 -Dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile as a brown solid (690 mg, 69%) was prepared as described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-( 4methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6carbonitrile.
Тозильную группу снимали с получением 2-[3,5-дихлор-4-([5-изопропил-7Н-пирроло[2,3с]пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества (24,8 мг, 31%), которое получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(1Ниндол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.The tosyl group was removed to give 2-[3,5-dichloro-4-([5-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3c]pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1 ,2,4-triazine-6-carbonitrile as a yellow solid (24.8 mg, 31%), which was prepared in a manner similar to that described for 2-[3,5-dichloro-4-(1Nindol-5- yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile.
1HЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 13,28 (с, 1H), 12,03-12,05 (м, 1Н), 7,83 (с, 1H), 7,79 (с, 2Н), 7,737,75 (м, 1H), 3,12-3,19 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 13.28 (s, 1H), 12.03-12.05 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 ( s, 2H), 7.737.75 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 458[M+H]+.LCMS (ESI, m/z): 458[M+H]+.
Пример 47. Синтез соединения 53Example 47 Synthesis of compound 53
53 nh2 53 nh 2
Превращение соединения 52 в 53 аналогично методу получения 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5изопропил-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил)окси]фенил] -4H-1,2,4-триазин-3,5 -диона давало 2-[3,5 -дихлор-4The conversion of compound 52 to 53 is similar to the method for the preparation of 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(5isopropyl-6-oxo-1 H-pyridazin-3 -yl)oxy]phenyl]-4H-1,2 ,4-triazine-3,5-dione gave 2-[3,5-dichloro-4
- 98 047363 ([5-изопропил-7Н-пирроло[2,3 -с] пиридазин-3 -ил] окси)фенил] -3,5 -диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (190 мг). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К перемешиваемому раствору 2-[3,5-дихлор-4-([5изопропил-7H-пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (150 мг, 0,314 ммоль) и DPPA (260 мг, 0,943 ммоль) в tBuOH (3 мл) добавляли NEt3 (127 мг, 1,26 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С, затем гасили водой (30 мл) при комн. темп. и экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали РЕ:ЕА (3:1) с получением трет-бутил-№[2-[3,5-дихлор-4-([5изопропил-7H-пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (130 мг, неочищенное).- 98 047363 ([5-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6carboxylic acid in the form yellow solid (190 mg). The crude product was used in the next step without further purification. To a stirred solution of 2-[3,5-dichloro-4-([5isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2 ,4-triazine-6-carboxylic acid (150 mg, 0.314 mmol) and DPPA (260 mg, 0.943 mmol) in tBuOH (3 ml) was added dropwise NEt 3 (127 mg, 1.26 mmol) at room temperature. pace. The resulting mixture was stirred overnight at 85°C, then quenched with water (30 ml) at room. pace. and extracted with EA (3x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x20 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE:EA (3:1) to give tert-butyl-N[2-[3,5-dichloro-4-([5isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-c] pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate as a yellow solid (130 mg, crude).
К перемешиваемому раствору трет-бутил-N-[2-[3,5-дихлор-4-([5-изопропил-7H-пирроло[2,3с]пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (120 мг) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (2 мл) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. Na2CO3 (20 мл) при комн. темп. Полученную смесь экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[3,5 -дихлор-4-([5-изопропил-7Н-пирроло[2,3 -с] пиридазин-3 -ил] окси)фенил] -4H1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (44,8 мг).To a stirred solution of tert-butyl-N-[2-[3,5-dichloro-4-([5-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3c]pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5- Dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (120 mg) in DCM (1 ml) was added dropwise with TFA (2 ml) at room temperature. pace. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room. pace. and concentrated under reduced pressure. The reaction mixture was quenched with sat. aq. Na 2 CO 3 (20 ml) at room. pace. The resulting mixture was extracted with DCM (3x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x20 ml), dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC to give 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-([5-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-4H1 ,2,4-triazine-3,5-dione as a white solid (44.8 mg).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 11,41-12,07 (шир., 2Н), 7,85-7,92 (м, 2Н), 7,68-7,79 (м, 2Н), 6,41 (с, 2Н), 3,10-3,20 (м, 1H), 1,36-1,21 (м, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 11.41-12.07 (br, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.68-7, 79 (m, 2H), 6.41 (s, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 1.36-1.21 (m, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 448 [М+н]+.LCMS (ESI, m/z): 448 [M+n] + .
Пример 48. Синтез соединения 54Example 48 Synthesis of Compound 54
К смеси [4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло[3 ,2-Ь]пиридин-5-ил] метил] -3,5 -диметилфенил]трифторметансульфоната (50 мг, 86,1 мкмоль), 2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (29,2 мг, 258 мкмоль), ди-трет-бутил-[2,3,4,5-тетраметил-6-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфана (8,28 мг, 17,2 мкмоль) и K2CO3 (35,7 мг, 258 мкмоль) в трет-BuOH (3 мл) добавляли Pd2(dba)3 (7,89 мг, 8,61 мкмоль) под защитой в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°С в течение 90 мин при облучении в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли H2O (5 мл) и экстрагировали ЕА (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (0-50% ЕА в РЕ) с получением 2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде желтого твердого вещества (60 мг, 98%, чистота 37%). Снятие защиты тозильной группы выполняли аналогично тому, как описано для 2-[3,5-дихлор-4-(1Н-индол-5-илокси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил с получением 2-[4-[(3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5диона в виде белого твердого вещества (5,88 мг, 15%).To a mixture of [4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]trifluoromethanesulfonate (50 mg, 86.1 µmol ), 2H-1,2,4-triazine-3,5-dione (29.2 mg, 258 µmol), di-tert-butyl-[2,3,4,5-tetramethyl-6-(2,4 ,6-triisopropylphenyl)phenyl]phosphane (8.28 mg, 17.2 µmol) and K2CO3 (35.7 mg, 258 µmol) in tert-BuOH (3 ml) was added Pd 2 (dba) 3 (7.89 mg , 8.61 µmol) under protection in an N 2 atmosphere. The mixture was stirred at 110°C for 90 minutes under irradiation in a microwave reactor. The reaction mixture was diluted with H2O (5 ml) and extracted with EA (3x5 ml). The combined organic layers were washed with brine (5 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated to give a residue, which was purified by chromatography on silica gel (0-50% EA in PE) to give 2-[4 -[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione in as a yellow solid (60 mg, 98%, 37% purity). Deprotection of the tosyl group was performed similarly to that described for 2-[3,5-dichloro-4-(1H-indol-5-yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin- 6-carbonitrile to give 2-[4-[(3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-1,2,4-triazin- 3.5dione as a white solid (5.88 mg, 15%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 10,81 (шир. с, 1Н), 8,23 (шир. с, 1Н), 7,59 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,16 (с, 2Н), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,20 (тд, J=6,8, 13,6 Гц, 1Н), 2,38 (с, 6Н), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 10.81 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7. 56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4, 23 (s, 2H), 3.20 (td, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 6H ).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 390,3 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 390.3 [M+H]+.
Пример 49. Синтез соединения 55Example 49 Synthesis of compound 55
5-[(4-Бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2Ь]пиридин, п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин, желтое твердое вещество (1,36 г, 73%) получали аналогично тому, как было описано для 5-[(4-бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина.5-[(4-Benzyloxy-2,6-dimethylphenyl)methyl]-3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2b]pyridine, p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine, a yellow solid (1.36 g, 73%) was prepared in a manner similar to that described for 5-[(4-benzyloxy-2,6-dimethylphenyl)methyl]-3-isopropyl-1-(ptolylsulfonyl)pyrrolo[3, 2-b]pyridine.
4-[[3-Изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметил-фенол, белое твердое вещество (1 г, 88%) получали аналогично тому, как было описано для 4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенола.4-[[3-Isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenol, white solid (1 g, 88%) was prepared in a similar manner as described for 4-[[3-isopropyl-1-(ptolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenol.
- 99 047363- 99 047363
Смесь [4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил] -3,5 -диметилфенил]трифторметансульфоната (600 мг, 1,03 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (525 мг, 2,07 ммоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (84,4 мг, 103 мкмоль), KOAc (304 мг, 3,10 ммоль) в ДМСО (10 мл) дегазировали и продували N2. Смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разделяли между H2O (30 мл) и ЕА (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (0-10% ЕА в РЕ) с получением 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-метил]-3изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина в виде желтого твердого вещества (340 мг, 59%).Mixture of [4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]trifluoromethanesulfonate (600 mg, 1.03 mmol) , bis-(pinacolato)diboron (525 mg, 2.07 mmol), Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 (84.4 mg, 103 μmol), KOAc (304 mg, 3.10 mmol) in DMSO (10 ml) was degassed and purged with N2. The mixture was stirred at 130°C for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was partitioned between H2O (30 ml) and EA (50 ml). The organic phase was separated, washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to leave a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (0-10% EA in PE) to give 5-[[2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl )phenyl]-methyl]-3isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine as a yellow solid (340 mg, 59%).
К раствору 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-3изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина (290 мг, 519 мкмоль) в ацетоне (12 мл) и H2O (6 мл) добавляли NaIO4 (1,11 г, 5,19 ммоль, 287,71 мкл) и NH4OAc (400 мг, 5,19 ммоль) при 25°С. После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕА (3x10 мл). Органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем очищали препаративной ТСХ (SiO2, PE:EA = 1:1) с получением [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]бороновой кислоты в виде белого твердого вещества (190 мг, 76%).To a solution of 5-[[2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]-3isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl )pyrrolo[3,2-b]pyridine (290 mg, 519 µmol) in acetone (12 ml) and H2O (6 ml) added NaIO 4 (1.11 g, 5.19 mmol, 287.71 µl) and NH 4 OAc (400 mg, 5.19 mmol) at 25°C. After addition, the mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was extracted with EA (3x10 ml). The organic layers were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure, then purified by preparative TLC (SiO 2 , PE:EA = 1:1) to give [4-[ [3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]boronic acid as a white solid (190 mg, 76%).
Смесь 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2H-1,2,4-триазин-3,5-диона (252 мг, 1,02 ммоль), [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]бороновой кислоты (440 мг, 923 мкмоль), пиридина (146 мг, 1,85 ммоль, 149 мкл), 4А молекулярных сит (5 г) и Си(ОАс)2 (83,9 мг, 462 мкмоль) в ДМФА (15 мл) дегазировали и продували О2, затем смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере О2 (через баллон). Реакционную смесь охлаждали до 25°С и разбавляли ЕА (30 мл), затем твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали H2O (3x10 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (0-30% ЕА в РЕ) с получением 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2-[4-[[3-изопропил1-(п-толилсульфонил)-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде желтой смолы (140 мг, 20%).A mixture of 6-amino-4-(benzyloxymethyl)-2H-1,2,4-triazine-3,5-dione (252 mg, 1.02 mmol), [4-[[3-isopropyl-1-(p- tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]boronic acid (440 mg, 923 µmol), pyridine (146 mg, 1.85 mmol, 149 µl), 4A molecular sieves (5 g) and Cu(OAc) 2 (83.9 mg, 462 µmol) in DMF (15 ml) were degassed and purged with O 2 , then the mixture was stirred at 60°C for 16 hours in an O2 atmosphere (through a balloon ). The reaction mixture was cooled to 25°C and diluted with EA (30 ml), then the solid was removed by filtration. The filtrate was washed with H 2 O (3x10 ml), brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (0-30% EA in PE) to give 6-amino-4-(benzyloxymethyl)-2-[4-[[3-isopropyl1-(p-tolylsulfonyl)-pyrrolo[3,2-b ]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione as a yellow resin (140 mg, 20%).
Раствор 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2-[4-[[3 -изопропил-1 -(п-толил-сульфонил)пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (140 мг, 206 мкмоль) в ТФУ (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА (10 мл), а pH доводили до 7 NaHCO3 (насыщ. водн.). Органический слой отделяли, и водн. слой экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали препаративной ТСХ (SiO2, PE:EA = 1:2) с получением 6-амино-2-[4-[[3-изопропил1-(п-толилсульфонил)-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (45 мг, 39%).A solution of 6-amino-4-(benzyloxymethyl)-2-[4-[[3-isopropyl-1-(p-tolyl-sulfonyl)pyrrolo[3,2b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5- dimethylphenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione (140 mg, 206 µmol) in TFA (5 ml) was stirred at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with EA (10 ml) and pH brought to 7 NaHCO 3 (sat. aq.). The organic layer was separated and aq. the layer was extracted with EA (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by preparative TLC (SiO 2 , PE:EA = 1:2) to give 6-amino-2-[4-[[3-isopropyl1-(p-tolylsulfonyl)-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]-1,2,4 -triazine-3,5-dione as a white solid (45 mg, 39%).
Тозильную группу снимали с получением 6-амино-2-[4-[(3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона, белого твердого вещества (11,3 мг, 35%), который получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(1Н-индол-5-илокси)фенил]-3,5диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.The tosyl group was removed to obtain 6-amino-2-[4-[(3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin5-yl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-1,2,4- triazin-3,5-dione, a white solid (11.3 mg, 35%), which was prepared in a manner similar to that described for 2-[3,5-dichloro-4-(1H-indol-5-yloxy) phenyl]-3,5dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,07 (шир. с, 1Н), 10,80 (шир. с, 1Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 6,63 (д, J=8,4 Гц, 1Н),6,29 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,25-3,19 (м, 1Н), 2,34 (с, 6Н), 1,34 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 12.07 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz , 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 405,6 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 405.6 [M+H]+.
Пример 50. Синтез соединения 56Example 50 Synthesis of Compound 56
2-(2,6-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-7-изопропил-5-тозил-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин, желтое твердое вещество (520 мг, 73%), получали аналогично тому, как было описано для 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил] -3-изопропил1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина, за исключением того, что реакционную смесь нагревали в течение 12 ч.2-(2,6-Dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-7-isopropyl-5-tosyl-5Hpyrrolo[2,3 -b]pyrazine, yellow solid (520 mg, 73%), was prepared similarly to that described for 5-[[2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]-3-isopropyl1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine, except that the reaction mixture was heated for 12 hours.
(4-((7-Изопропил-5-тозил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)метил)-3,5-диметилфенил)бороновую кислоту, желтое твердое вещество (670 мг, неочищенное) получали аналогично тому, как было описано для [4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]бороновой кислоты.(4-((7-Isopropyl-5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)boronic acid, yellow solid (670 mg, crude) was prepared in a similar manner as described for [4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]boronic acid.
- 100 047363- 100 047363
4-((Бензилокси)метил)-2-(4-((7-изопропил-5-тозил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)метил)-3,5диметилфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион, светло-желтое твердое вещество (110 мг, 11%), получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2-[4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона.4-((Benzyloxy)methyl)-2-(4-((7-isopropyl-5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl)methyl)-3,5dimethylphenyl)-1, 2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione, light yellow solid (110 mg, 11%), was prepared similarly to that described for 6-amino-4-(benzyloxymethyl)-2- [4-[[3-isopropyl-1-(ptolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]-1,2,4-triazine-3,5- diona.
Тозильную группу снимали с получением 2-(4-((7-изопропил-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил)метил)-3,5-диметилфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, белого твердого вещества (20 мг, 80%), который получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-(1Н-индол-5-илокси)фенил]3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.The tosyl group was removed to obtain 2-(4-((7-isopropyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)-1,2,4-triazine-3, 5(2H,4H)-dione, a white solid (20 mg, 80%), which was prepared in a manner similar to that described for 2-[3,5-dichloro-4-(1H-indol-5-yloxy)phenyl ]3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д.: 12,48 (шир. с, 1Н), 11,54 (шир. с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,16 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,09-3,17 (м, 1Н), 2,40 (с, 6Н), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6Н). X H NMR (400 MHz, DMSO-sc) δ ppm: 12.48 (br s, 1H), 11.54 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7. 58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 391,6 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 391.6 [M+H] + .
Пример 51. Синтез соединения 57Example 51 Synthesis of Compound 57
2,2,2-Трифтор-М-(4-(гидрокси(3-изопропил-1Н-индазол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамид, белое твердое вещество (294 мг, 36%), получали аналогично тому, как было описано для 2,2,2-трифторХ-(4-(гидрокси(3-пентил-1Н-индазол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида, за исключением того, что использовали трет-бутиллитий (2,2 экв.). 2,2,2-Трифтор-М-(4-((3-изопропил-1Н-индазол-5-ил)метил)3,5-диметилфенил)ацетамид (209 мг, 81%), белое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для 2,2,2-трифтор-М-(4-[[3-изопропил-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]метил]-3,5диметилфенил)ацетамида.2,2,2-Trifluoro-M-(4-(hydroxy(3-isopropyl-1H-indazol-5-yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)acetamide, white solid (294 mg, 36%), was prepared similarly to that described for 2,2,2-trifluoroX-(4-(hydroxy(3-pentyl-1H-indazol-5-yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)acetamide, except that tert-butyllithium (2.2 eq.) was used. 2,2,2-Trifluoro-M-(4-((3-isopropyl-1H-indazol-5-yl)methyl)3,5-dimethylphenyl)acetamide (209 mg, 81%), white solid, prepared similarly as described for 2,2,2-trifluoro-M-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]methyl]-3,5dimethylphenyl)acetamide.
Снятие трифторацетамидной защиты с получением 4-((3-изопропил-1Н-индазол-5-ил)метил)-3,5диметиланилина (141 мг, 96%) осуществляли аналогично тому, как было описано для 3,5-диметил-4-((3пентил-1Н-индазол-5-ил)метил)анилина. 2-(4-((3-Изопропил-1Н-индазол-5-ил)метил)-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, оранжевое твердое вещество (10 мг, 8%), получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)ин дол-5 -ил] окси] -3,5 -диметилфенил)-3,5 -диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.Deprotection of trifluoroacetamide to obtain 4-((3-isopropyl-1H-indazol-5-yl)methyl)-3,5dimethylaniline (141 mg, 96%) was carried out in a manner similar to that described for 3,5-dimethyl-4- ((3pentyl-1H-indazol-5-yl)methyl)aniline. 2-(4-((3-Isopropyl-1H-indazol-5-yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4 -triazine-6-carbonitrile, orange solid (10 mg, 8%), was prepared in a manner similar to that described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)in dol-5-yl ]oxy]-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile.
'Н ЯМР (ДМСО-с1б 400 МГц) : 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6Н); 2,28 (с, 6Н); 3,22-3,27 (м, 1Н); 4,15 (с, 2Н), 6,96 (д, J=8,3 Гц, 1Н); 7,18 (с, 2Н); 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 12,47 (с, 1Н); 12,99 (с, 1Н).'H NMR (DMSO-c1 b 400 MHz): 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H); 2.28 (s, 6H); 3.22-3.27 (m, 1H); 4.15 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.18 (s, 2H); 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.38 (s, 1H); 12.47 (s, 1H); 12.99 (s, 1H).
Пример 52. Синтез соединения 58Example 52 Synthesis of Compound 58
6-Амино-2-[3,5-дихлор-4-[(5-циклогексил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4триазин-3,5-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона с получением белого твердого вещества (101,1 мг, 40%).6-Amino-2-[3,5-dichloro-4-[(5-cyclohexyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4triazine-3,5- The dione was prepared in a manner similar to that described for 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-((5cyclobutyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2 ,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione to give a white solid (101.1 mg, 40%).
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 12,18 (шир., 2Н), 7,83 (с, 2Н), 7,35-7,36 (м, 1Н), 6,47 (с, 2Н), 2,68-2,72 (м, 1Н), 1,21-1,84 (м, ЮН). XH NMR (400 MHz, DMSO- s16 ) 12.18 (br, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.35-7.36 (m, 1H), 6.47 (s, 2H), 2.68-2.72 (m, 1H), 1.21-1.84 (m, JN).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 465 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 465 [M+H] + .
Пример 53. Синтез соединения 59Example 53 Synthesis of Compound 59
3,6- Дихлор-4-(тетрагидро-2Н-руран-4-ил)пиридазин получали аналогично тому, как было описано для 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (см. также Samaritoni, J.G. Homolytic alkylation of 3,6-dichloropyridazine. Org. Prep. Proced. Int. 1988, 20, 117-121) в виде белого твердого вещества (5,3 г, 68%).3,6-Dichloro-4-(tetrahydro-2H-ruran-4-yl)pyridazine was prepared in a manner similar to that described for 3,6-dichloro-4-isopropylpyridazine (see also Samaritoni, J.G. Homolytic alkylation of 3,6 -dichloropyridazine. Prep. Int. 1988, 20, 117-121) as a white solid (5.3 g, 68%).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, коричневое твердое вещество (42 г, неочищенный) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано2-(2-(3,5-дихлор-4-((1 -тозил-1Н-индол-5-ил)окси)фенил)-гидразинил-иден)ацетил) карбамата, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С.Ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate, brown solid (42 g, crude) was prepared in a manner similar to that described for ethyl-(2 -cyano2-(2-(3,5-dichloro-4-((1-tosyl-1H-indol-5-yl)oxy)phenyl)hydrazinyl-idene)acetyl)carbamate, except that the reaction mixture was stirred for 10 minutes at 0°C.
К перемешиваемой смеси этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)гидразинилиден)To the stirred mixture of ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)hydrazinylidene)
- 101 047363 ацетил)карбамата (41,0 г, 119 ммоль) в DMA (400 мл) добавляли KOAc (46,6 г, 475 ммоль) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 110°С и гасили водой (400 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x600 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3x400 мл), сушили над безводным Na2SO4 твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с ДХМ:MeOH (19:1) с получением 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6карбонитрила в виде желтого твердого вещества (24,3 г, 62%).- 101 047363 acetyl)carbamate (41.0 g, 119 mmol) in DMA (400 ml) was added KOAc (46.6 g, 475 mmol) in portions at room temperature. pace. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 110°C and quenched with water (400 ml). The resulting mixture was extracted with EA (3x600 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (3x400 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 the solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with DCM:MeOH (19:1) to give 2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triαzine-6carbonitrile in as a yellow solid (24.3 g, 62%).
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триαзин-6карбонитрила (20 г, 66,9 ммоль) в АсОН (200 мл) добавляли HCl (100 мл) при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при 110°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток доводили до pH 9 с помощью NaOH (1 M). Полученную смесь экстрагировали ЕА (2x80 мл). pH смеси доводили до 5 с помощью HCl (1 М), затем экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x60 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (19 г, неочищенное). К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (13,8 г, 43,4 ммоль) в tBuOH (150 мл) добавляли DPPA (29,9 г, 108 ммоль) и NEt3 (17,7 г, 174 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 85°С и концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x120 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 х 80 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с ДХМ:MeOH (40:1) с получением трет-бутил-N-(2-[3,5-дихлор-4-[(дифеноксифосфорил)-окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-ил)карбамата в виде желтого твердого вещества (16,0 г, 53%).To a stirred solution of 2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triαzine-6carbonitrile (20 g, 66.9 mmol) in AcOH (200 ml) was added HCl (100 ml) at room. pace. The resulting mixture was stirred for 5 hours at 110°C and concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted to pH 9 with NaOH (1 M). The resulting mixture was extracted with EA (2x80 ml). The mixture was adjusted to pH 5 with HCl (1 M), then extracted with EA (3x100 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x60 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give 2-( 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6carboxylic acid as a yellow solid (19 g, crude). To a stirred solution of 2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (13.8 g, 43.4 mmol) in tBuOH (150 ml) DPPA (29.9 g, 108 mmol) and NEt 3 (17.7 g, 174 mmol) were added at room. pace. The mixture was stirred overnight at 85°C and concentrated under reduced pressure, diluted with water (100 ml) and extracted with EA (3x120 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 x 80 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with DCM:MeOH (40:1) to give tert-butyl-N-(2-[3,5-dichloro-4-[(diphenoxyphosphoryl)oxy]phenyl]-3,5- dioxo-4H-1,2,4triazin-6-yl)carbamate as a yellow solid (16.0 g, 53%).
К перемешиваемой смеси трет-бутил-№(2-[3,5-дихлор-4-[(дифеноксифосфорил)окси]фенил]-3,5диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата (11,0 г, 17,7 ммоль) в трет-BuOH (200 мл) добавляли NaOH (25 мл, 2 М) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли до pH 6 с помощью HCl (1 М) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x70 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (1:1) с получением трет-бутил-N-[2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (6,0 г, 78%).To a stirred mixture of tert-butyl-N(2-[3,5-dichloro-4-[(diphenoxyphosphoryl)oxy]phenyl]-3,5dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl)carbamate (11 .0 g, 17.7 mmol) to tert-BuOH (200 ml) was added NaOH (25 ml, 2 M) dropwise at room temperature. pace. The resulting mixture was stirred for 4 hours at room. pace. and concentrated under reduced pressure. The mixture was diluted with water (50 ml), acidified to pH 6 with HCl (1 M) and extracted with EA (3x100 ml). The organic layers were combined, washed with brine (2x70 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with PE:EA (1:1) to give tert-butyl-N-[2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2 ,4triazin-6-yl]carbamate as a yellow solid (6.0 g, 78%).
К перемешиваемой смеси 3,6-дихлор-4-(оксан-4-ил)пиридазина (300 мг, 1,29 ммоль) и трет-бутилN-[2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (501 мг, 1,29 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли K2CO3 (534 мг, 3,86 ммоль) и CuI (123 мг, 0,644 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С в атмосфере N2 и гасили водой (30 мл) при комн. темп. Смесь экстрагировали ЕА (3x40 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем ДХМ:MeOH (3:1) с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6хлор-5-(оксан-4-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде коричневого твердого вещества (280 мг, 36%).To a stirred mixture of 3,6-dichloro-4-(oxan-4-yl)pyridazine (300 mg, 1.29 mmol) and tert-butylN-[2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3, 5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (501 mg, 1.29 mmol) in DMSO (10 ml) was added K 2 CO 3 (534 mg, 3.86 mmol) and CuI (123 mg, 0.644 mmol) at room. pace. The mixture was stirred for 16 hours at 110°C in an atmosphere of N 2 and quenched with water (30 ml) at room. pace. The mixture was extracted with EA (3x40 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x30 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography DCM:MeOH (3:1) to give 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[6chloro-5-(oxan-4-yl)pyridazin-3-yl ]oxy]phenyl)-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione as a brown solid (280 mg, 36%).
К перемешиваемой смеси 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(оксан-4-ил)-пиридазин-3ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (250 мг, 0,515 ммоль) в АсОН (4 мл) добавляли NaOAc (169 мг, 2,06 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С, затем гасили водой (30 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x30 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с ДХМ:MeOH (20:1) с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5 -(оксан-4-ил)-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил] окси] фенил)-4Ы-1,2,4триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (23,3 мг, 10%).To a stirred mixture of 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(oxan-4-yl)-pyridazin-3yl]oxy]phenyl)-4H-1,2,4 -triazine-3,5-dione (250 mg, 0.515 mmol) in AcOH (4 ml) was added NaOAc (169 mg, 2.06 mmol) at room. pace. The mixture was stirred overnight at 100°C, then quenched with water (30 ml). The mixture was extracted with EA (3x30 ml), the organic layers were combined, washed with brine (2x30 ml), dried over anhydrous. Na2SO4, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with DCM:MeOH (20:1) to give the crude product, which was purified by preparative HPLC to give 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[5-(oxane-4 -yl)-6-oxo-1 H-pyridazin-3 -yl]oxy]phenyl)-4N-1,2,4triazine-3,5-dione as a white solid (23.3 mg, 10%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) 12,26-12,28 (м, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,44-7,46 (м, 1H), 6,54 (с, 2Н), 3,933,99 (м, 2Н), 3,41-3,49 (м, 2Н), 2,95- 3,05 (м, 1Н), 1,58-1,78 (м, 4Н).1H NMR (300 MHz, DMSO^ 6 ) 12.26-12.28 (m, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 6.54 (s , 2H), 3.933.99 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 1.58-1.78 (m, 4H ).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 467 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
Пример 54. Синтез соединений 60 и 60-А:Example 54. Synthesis of compounds 60 and 60-A:
К смеси метил 3,6-дихлорпиридазин-4-карбоксилата (10,0 г, 48,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавлялиTo a mixture of methyl 3,6-dichloropyridazine-4-carboxylate (10.0 g, 48.4 mmol) in THF (100 ml) was added
- 102 047363- 102 047363
NaOCH3 (9,57 г, 53,1 ммоль, 30% в MeOH) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С, затем гасили NH4Cl (насыщ. водн., 150 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x150 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x150 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образец очищали колоночной хроматографией (ЕА:РЕ = 0-30% в течение 30 мин) с получением метил-6-хлор-3-метоксипиридазин-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (7,3 г, 60%). Смесь метил-6-хлор-3метоксипиридазин-4-карбоксилата (9,00 г, 44,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям CH3MgBr (59,2 мл, 178 ммоль, 3 М в Et2O) при -50°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при -50 до 0°С, затем гасили насыщ. водн. NH4Cl (150 мл) и экстрагировали ЕА (3x150 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x150 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ = 0-30% в течение 20 мин) с получением 2-(6-хлор-3-метоксипиридазин-4-ил)пропан-2-ола в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (2,35 г, 25%).NaOCH 3 (9.57 g, 53.1 mmol, 30% in MeOH) dropwise at 0°C. The mixture was stirred for 0.5 h at 0°C, then quenched with NH 4 Cl (sat. aq., 150 ml). The mixture was extracted with EA (3x150 ml), the organic layers were combined, washed with brine (2x150 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The sample was purified by column chromatography (EA:PE = 0-30% for 30 min) to obtain methyl 6-chloro-3-methoxypyridazine-4-carboxylate as a yellow solid (7.3 g, 60%). A mixture of methyl 6-chloro-3methoxypyridazine-4-carboxylate (9.00 g, 44.4 mmol) in THF (100 ml) was added dropwise with CH 3 MgBr (59.2 ml, 178 mmol, 3 M in Et 2 O ) at -50°C. The mixture was stirred for 2 hours at -50 to 0°C, then quenched with sat. aq. NH 4 Cl (150 ml) and extracted with EA (3x150 ml). The organic layers were combined, washed with saline (2x150 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (EA:PE = 0-30% for 20 min) to give 2-(6-chloro-3 -methoxypyridazin-4-yl)propan-2-ol as a white metallic solid (2.35 g, 25%).
К смеси 2-(6-хлор-3-метоксипиридазин-4-ил)пропан-2-ола (2,90 г, 14,3 ммоль), (Е)-Ы'-(3,5-дихлор-4гидроксифенил)-^№диметилметанимидамида (3,67 г, 15,7 ммоль), Cs2CO3(9,33 г, 28,6 ммоль) и JosiPhos (0,85 г, 1,43 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли Pd2(dba)3-CHCl3 (1,48 г, 1,43 ммоль). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 95°С в атмосфере N2, затем гасили водой (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x80 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образец очищали колоночной хроматографией и элюировали ЕА:РЕ с получением (Е)-Н'-(3,5-дихлор-4-[[5-(2гидроксипропан-2-ил)-6-метоксипиридазин-3-ил]окси]фенил)-Н,№диметилметанимидамида в виде желтого твердого вещества (690 мг, 11%).To a mixture of 2-(6-chloro-3-methoxypyridazin-4-yl)propan-2-ol (2.90 g, 14.3 mmol), (E)-N'-(3,5-dichloro-4hydroxyphenyl) -^Ndimethylmethanimidamide (3.67 g, 15.7 mmol), Cs 2 CO 3 (9.33 g, 28.6 mmol) and JosiPhos (0.85 g, 1.43 mmol) in THF (30 ml) Pd 2 (dba) 3 -CHCl 3 (1.48 g, 1.43 mmol) was added. The mixture was stirred for 48 hours at 95°C under N2, then quenched with water (50 ml). The mixture was extracted with EA (3x80 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x50 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The sample was purified by column chromatography and eluted with EA:PE to give (E)-H'-(3,5-dichloro-4-[[5-(2hydroxypropan-2-yl)-6-methoxypyridazin-3-yl]oxy]phenyl )-H,Ni-dimethylmethanimidamide as a yellow solid (690 mg, 11%).
К смеси (Е)-Н'-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-метоксипиридазин-3-ил]окси]фенил)N.N-диметилметанимидамида (690 мг, 1,73 ммоль) и KI (861 мг, 5,18 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TMSCl (563 мг, 5,18 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. и гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (Е)-Ы'-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-гидроксипропан-2ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-Н,№диметилметанимидамида в виде желтого твердого вещества (670 мг, неочищенное).To a mixture of (E)-H'-(3,5-dichloro-4-[[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-6-methoxypyridazin-3-yl]oxy]phenyl)NN-dimethylmethanimidamide (690 mg , 1.73 mmol) and KI (861 mg, 5.18 mmol) in DCM (10 ml) was added TMSCl (563 mg, 5.18 mmol) at 0°C. The mixture was stirred overnight at room. pace. and extinguished with water (20 ml). The mixture was extracted with DCM (3x30 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x20 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (E)-N'-(3, 5-dichloro-4-[[5-(2-hydroxypropan-2yl)-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-H,Ndimethylmethanimidamide as a yellow solid (670 mg, crude) .
Смесь (Е)-Ы'-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)КХ-диметилметанимидамида (670 мг, 1,74 ммоль) в этаноле (10 мл) и NaOH (10 мл, 1 М). Смесь перемешивали в течение ночи при 70°С, затем концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл).Mixture of (E)-N'-(3,5-dichloro-4-[[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)CH-dimethylmethanimidamide (670 mg, 1.74 mmol) in ethanol (10 ml) and NaOH (10 ml, 1 M). The mixture was stirred overnight at 70°C, then concentrated under reduced pressure, diluted with water (50 ml) and extracted with EA (3x50 ml).
Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2Н-пиридазин-3-она в виде желтого твердого вещества (560 мг, 83%).The organic layers were combined, washed with saline (2x30 ml), dried over anhydrous. Na2SO4, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2H-pyridazin-3-one as yellow solids (560 mg, 83%).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, желтое твердое вещество (500 мг, 55%), получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата.Ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((5-(2-hydroxypropan-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3yl)oxy)phenyl )hydrazinylidene)acetyl)carbamate, yellow solid (500 mg, 55%), was prepared similarly to that described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((1 -tosyl-1H-indol-5yl)oxy)phenyl)-hydrazinylidene)acetyl)carbamate.
2-(3,5-Дихлор-4-[[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрил в виде желтого твердого вещества (380 мг, 80%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила.2-(3,5-Dichloro-4-[[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo4H-1, 2,4-triazine-6-carbonitrile as a yellow solid (380 mg, 80%) was prepared in a manner similar to that described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indole-5 -yl]oxy]-3,5dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile.
Дальнейшие стадии в синтезе соединения 60 давали 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2гидроксипропан-2-ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион в виде белого твердого вещества (63,9 мг, 35%).Further steps in the synthesis of compound 60 yielded 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[5-(2hydroxypropan-2-yl)-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl) -4H-1,2,4-triazine-3,5-dione as a white solid (63.9 mg, 35%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО- d6) δ м.д.: 12,2-12,4 (м, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,53 (с, 1H), 6,53 (с, 2Н), 5,50 (с, 1H), 1,51 (с, 6Н).1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm: 12.2-12.4 (m, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 6, 53 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 1.51 (s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 441 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
Соединение 60-А, 6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)-1Н-пиридазин-3ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион получали в виде белого твердого вещества (13,8 мг, 8%).Compound 60-A, 6-Amino-2-(3,5-dichloro-4-[[6-oxo-5-(prop-1-en-2-yl)-1H-pyridazin-3yl]oxy]phenyl) -4H-1,2,4-triazine-3,5-dione was obtained as a white solid (13.8 mg, 8%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 12,0-12,5 (м, 2Н), 7,87 (с, 2Н), 7,54 (с, 1H), 6,49 (с, 3Н), 5,57 (с, 1H), 2,12 (с, 3Н).1H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm: 12.0-12.5 (m, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.49 (s, 3H), 5.57 (s, 1H), 2.12 (s, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 423 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
- 103 047363- 103 047363
Пример 55. Синтез соединения 61Example 55 Synthesis of compound 61
К раствору диизопропиламина (5,18 г, 51,2 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли по каплям н-buLi (19,5 мл, 2,5 М в гексане, 48,7 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при температуре от -78 до примерно -50°С в течение 0,5 ч. Метил-2-(3,3-дифторциклобутил)ацетат (получали в соответствии с методиками, подробно описанными в WO 2015/005901 и WO 2015/0023913), (4 г, 24,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям при -78°С. Раствор перемешивали при-78°С в течение 0,5 ч CH3I (4,50 г, 31,7 ммоль) добавляли при -78°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комн. темп. в течение 3 ч, затем гасили водой (30 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-(3,3-дифторциклобутил)пропаноата в виде желтого масла (3,9 г, неочищенное).To a solution of diisopropylamine (5.18 g, 51.2 mmol) in THF (60 ml) was added n-buLi (19.5 ml, 2.5 M in hexane, 48.7 mmol) dropwise at -78°C in atmosphere N2. The solution was stirred at -78 to about -50° C. for 0.5 hours. Methyl 2-(3,3-difluorocyclobutyl) acetate (prepared according to the procedures detailed in WO 2015/005901 and WO 2015/ 0023913), (4 g, 24.4 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise at -78°C. The solution was stirred at -78°C for 0.5 h CH 3 I (4.50 g, 31.7 mmol) was added at -78°C. The reaction mixture was slowly warmed to room. pace. for 3 h, then quenched with water (30 ml) and extracted with EA (3x50 ml). The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give methyl 2-(3,3-difluorocyclobutyl)propanoate as a yellow oil (3.9 g, crude).
К раствору метил 2-(3,3-дифторциклобутил)пропаноата (3,8 г, 21,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) и MeOH (10 мл) добавляли раствор NaOH (10н., 20 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при комн. темп. pH доводили до 5 с помощью HCl (1н.). Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,3-дифторциклобутил)пропановая кислота в виде желтого масла (1,5 г, неочищенное).To a solution of methyl 2-(3,3-difluorocyclobutyl)propanoate (3.8 g, 21.3 mmol) in THF (40 ml) and MeOH (10 ml) was added a solution of NaOH (10N, 20 ml). The solution was stirred overnight at room. pace. The pH was adjusted to 5 with HCl (1N). The mixture was extracted with EA (3x50 ml). The organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-(3,3-difluorocyclobutyl)propanoic acid as a yellow oil (1.5 g, crude).
3,6-Дихлор-4-[1-(3,3-дифторциклобутил)этил]пиридазин получали аналогично тому, как было описано для 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (см. также Samaritoni, J.G. Homolytic alkylation of 3,6-dichloropyridazine. Org. Prep. Proced. Int. 1988, 20, 117-121) с получением желтого масла (390 мг, 21%).3,6-Dichloro-4-[1-(3,3-difluorocyclobutyl)ethyl]pyridazine was prepared in a manner similar to that described for 3,6-dichloro-4-isopropylpyridazine (see also Samaritoni, J.G. Homolytic alkylation of 3, 6-dichloropyridazine. Org. Proced. 1988, 20, 117-121) to obtain a yellow oil (390 mg, 21%).
6-Амино-2-[3,5-дихлор-4-([6-хлор-5-[1-(3,3-дифторциклобутил)-этил]пиридазин-3-ил]окси)-фенил]4H-1,2,4-триазин-3,5-дион, желтое масло (280 мг, 33%) получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(оксан-4-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5диона.6-Amino-2-[3,5-dichloro-4-([6-chloro-5-[1-(3,3-difluorocyclobutyl)-ethyl]pyridazin-3-yl]oxy)-phenyl]4H-1 ,2,4-triazine-3,5-dione, yellow oil (280 mg, 33%) was prepared as described for 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[6-chloro -5-(oxan-4-yl)pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-4H-1,2,4-triazin-3,5dione.
К раствору 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-([6-хлор-5-[1-(3,3-дифтор-циклобутил)этил]пиридазин-3ил]окси)фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (280 мг, 0,539 ммоль) в АсОН (8 мл) добавляли NaOAc (221 мг, 2,69 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и гасили водой (50 мл).To a solution of 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-([6-chloro-5-[1-(3,3-difluorocyclobutyl)ethyl]pyridazin-3yl]oxy)phenyl]-4H- 1,2,4-triazine-3,5-dione (280 mg, 0.539 mmol) in AcOH (8 ml) was added NaOAc (221 mg, 2.69 mmol). The mixture was stirred overnight at 100°C. The reaction mixture was cooled to room. pace. and extinguished with water (50 ml).
Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, твердое вещество фильтровали и промывали водой (2x10 мл) и РЕ (2x5 мл), затем сушили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-([5-[1-(3,3дифторциклобутил)этил]-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (34,2 мг, 13%).The reaction mixture was stirred for 10 min, the solid was filtered and washed with water (2x10 ml) and PE (2x5 ml), then dried under reduced pressure to give the crude product, which was purified by preparative HPLC to give 6-amino-2-[3, 5-dichloro-4-([5-[1-(3,3difluorocyclobutyl)ethyl]-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-4H-1,2,4-triazine-3, 5-dione as a white solid (34.2 mg, 13%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 523 [M+Na]+.LCMS (ESI, m/z): 523 [M+Na]+.
Энантиомеры разделяли препаративной прехиральной ВЭЖХ с использованием следующих условий градиента: Колонка: CHIRALPAK IA, 3x25 см, 5 мкм; подвижная фаза А:Нех:ДХМ=3:1 (10 мМ КН3-СН3ОН)-ВЭЖХ, подвижная фаза В: EtOH-ВЭЖХ; скорость потока: 40 мл/мин; градиент: от 10 В до 10 В за 50 мин; 220/254 нм; впрыскиваемый объем: 1 мл; число прогонов: 14. Очистка давала (RT 1: 35,6 мин (соединение 61-А (RT 1=35,6 мин, 43,9 мг) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком, и соединение 61-В (RT 2=42,1 мин, 41,8 мг).Enantiomers were separated by preparative prechiral HPLC using the following gradient conditions: Column: CHIRALPAK IA, 3x25 cm, 5 µm; mobile phase A:Hex:DCM=3:1 (10 mM KH 3 -CH 3 OH)-HPLC, mobile phase B: EtOH-HPLC; flow rate: 40 ml/min; gradient: from 10 V to 10 V in 50 minutes; 220/254 nm; injected volume: 1 ml; number of runs: 14. Purification gave (RT 1: 35.6 min) (compound 61-A (RT 1=35.6 min, 43.9 mg) as a white solid with a metallic tint, and compound 61-B (RT 2=42.1 min, 41.8 mg).
61-А: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,28 (шир., 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,52 (с, 1H), 6,54 (шир., 2Н), 2,99-3,04 (м, 1H), 2,73 (шир., 1H), 2,51-2,60 (м, 1H), 2,44-2,50 (м, 2Н), 2,12-2,24 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,9 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 501 [М+Н]+. [α]22,1 D=+18° (MeOH, С=1 мг/мл).61-A: 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 12.28 (br, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 6 .54 (broad, 2H), 2.99-3.04 (m, 1H), 2.73 (broad, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.44-2 .50 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 501 [M+H]+. [α] 22.1 D=+18° (MeOH, C=1 mg/ml).
(RT 2: 42,1 мин (соединение 61-В), 41,8 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,27 (шир., 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 6,53 (шир., 2Н), 2,98-3,03 (м, 1Н), 2,69-2,74 (м, 1H), 2,52-2,54 (м, 1H), 2,44-2,50 (м, 2Н), 2,12-2,24 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,9 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 501 [М+Н]+. [α]22,1 D=-14° (MeOH, С=1 мг/мл).(RT 2: 42.1 min (compound 61-B), 41.8 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 12.27 (br, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.53 (br ., 2H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 1H), 2.52-2.54 (m, 1H), 2.44-2, 50 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 501 [M+H]+. [α] 22.1 D=-14° (MeOH, C=1 mg/ml).
Пример 56. Синтез соединения 62Example 56 Synthesis of compound 62
К раствору 3,6-дихлорпиридазина (5,00 г, 33,6 ммоль) в воде (100 мл) добавляли нитрат серебраSilver nitrate was added to a solution of 3,6-dichloropyridazine (5.00 g, 33.6 mmol) in water (100 ml).
- 104 047363 (2,85 г, 16,8 ммоль) и оксолан-3-карбоновую кислоту (3,90 г, 33,6 ммоль) порциями при комн. темп., а затем перемешивали при 50°С. К данной смеси добавляли серную кислоту (9,88 г, 101 ммоль) порциями при 50°С и перемешивали при 60°С. Затем добавляли персульфат аммония (23 г, 101 ммоль) в воде (50 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Смесь нейтрализовали до pH 9 раствором NaOH (2н.). Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (10:1) с получением 3,6-дихлор-4-(оксолан-3ил)пиридазина в виде светло-желтого масла (2,8 г, 36%).- 104 047363 (2.85 g, 16.8 mmol) and oxolane-3-carboxylic acid (3.90 g, 33.6 mmol) in portions at room. temp., and then stirred at 50°C. To this mixture was added sulfuric acid (9.88 g, 101 mmol) in portions at 50°C and stirred at 60°C. Ammonium persulfate (23 g, 101 mmol) in water (50 ml) was then added and stirred for 1 hour at 70°C. The mixture was neutralized to pH 9 with NaOH solution (2N). The mixture was extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with PE:EA (10:1) to give 3,6-dichloro-4-(oxolan-3yl)pyridazine as a light yellow oil (2.8 g, 36%).
К раствору 3,6-дихлор-4-(оксолан-3-ил)пиридазина (330 мг, 1,51 ммоль) и трет-бутил-№-[2-(3,5дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]-карбамата (586 мг, 1,51 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли K2CO3 (625 мг, 4,52 ммоль) и CuI (28,7 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере N2, затем гасили водой (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с MeOH:ДХМ (1:20) с получением трет-бутил-№-[2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(оксолан-3-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата в виде коричневого твердого вещества (600 мг, 49%). К раствору 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(оксолан-3-ил)-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н1,2,4-триазин-3,5-диона (420 мг, 0,89 ммоль) в АсОН (10 мл) добавляли NaOAc (292 мг, 3,56 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционный раствор выливали в воду (100 мл) и фильтровали. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4[[6-гидрокси-5-(оксолан-3-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (72,8 мг, 18%).To a solution of 3,6-dichloro-4-(oxolan-3-yl)pyridazine (330 mg, 1.51 mmol) and tert-butyl-N-[2-(3,5dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5 -dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]-carbamate (586 mg, 1.51 mmol) in DMSO (10 ml) was added K 2 CO 3 (625 mg, 4.52 mmol) and CuI (28.7 mg, 0.15 mmol). The reaction mixture was stirred at 110°C for 16 hours under N 2 atmosphere, then quenched with water (50 ml). The mixture was extracted with EA (3x50 ml), washed with brine (30 ml), dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with MeOH:DCM (1:20) to give tert-butyl-N-[2-(3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(oxolan-3-yl) pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate as a brown solid (600 mg, 49%). To a solution of 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(oxolan-3-yl)-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-4H1,2,4- triazine-3,5-dione (420 mg, 0.89 mmol) in AcOH (10 ml) was added NaOAc (292 mg, 3.56 mmol). The reaction solution was stirred overnight at 100°C. The reaction solution was poured into water (100 ml) and filtered. The precipitate was purified by preparative HPLC to obtain 6-amino-2-(3,5-dichloro-4[[6-hydroxy-5-(oxolan-3-yl)pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-4H-1, 2,4-triazine-3,5-dione as a white solid (72.8 mg, 18%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,28-12,30 (м, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,50 (с, 1H), 6,54 (с, 2Н), 3,804,01 (м, 2Н), 3,75-3,78 (м, 1Н), 3,63-3,68 (м, 1H), 3,42-3,54 (м, 1Н), 2,18-2,29 (м, 1H), 1,98-2,10 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 12.28-12.30 (m, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 6, 54 (s, 2H), 3.804.01 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.42-3.54 ( m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 453 [м+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 453 [m+H] + .
Пример 57. Синтез соединения 63 ,Ν (T N Cl ΗExample 57. Synthesis of compound 63 ,N (T N Cl Η
СТ Ν ΗST Ν Η
К раствору 3,6-дихлор-пиридазина (5,00 г, 33,6 ммоль) и фенилбороновой кислоты (8,18 г, 67,1 ммоль) в воде (180 мл) и 1,2-дихлорэтане (180 мл) добавляли Selectfluor™ (23,8 г, 67,1 ммоль) и ТФУ (3,83 г, 33,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 мин и добавляли AgNO3 (1,14 г, 6,71 ммоль) в воде (20 мл). Затем реакционную смесь перемешивали 50°С в течение 16 ч. Раствор экстрагировали ДХМ (2x200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (25:1) с получением 3,6-дихлор-4фенилпиридазина в виде желтого твердого вещества (950 мг, 12%).To a solution of 3,6-dichloropyridazine (5.00 g, 33.6 mmol) and phenylboronic acid (8.18 g, 67.1 mmol) in water (180 ml) and 1,2-dichloroethane (180 ml) Selectfluor™ (23.8 g, 67.1 mmol) and TFA (3.83 g, 33.6 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room. pace. for 2 min and add AgNO 3 (1.14 g, 6.71 mmol) in water (20 ml). The reaction mixture was then stirred at 50°C for 16 hours. The solution was extracted with DCM (2x200 ml). The organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with PE:EA (25:1) to give 3,6-dichloro-4phenylpyridazine as a yellow solid (950 mg, 12%).
К раствору 3,6-дихлор-4-фенилпиридазина (338 мг, 1,50 ммоль) и трет-бутил-№[2-(3,5-дихлор-4гидроксифенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (585 мг, 1,50 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляли K2CO3 (623 мг, 4,50 ммоль) и CuI (143 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере N2, затем гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с РЕ:ЕА (2:3) с получением трет-бутил-№-(2-[3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-фенилпиридазин-3ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата в виде коричневого твердого вещества (350 мг, 32%).To a solution of 3,6-dichloro-4-phenylpyridazine (338 mg, 1.50 mmol) and tert-butyl-N[2-(3,5-dichloro-4hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2 ,4-triazin-6-yl]carbamate (585 mg, 1.50 mmol) in DMSO (15 ml) was added K2CO3 (623 mg, 4.50 mmol) and CuI (143 mg, 0.75 mmol). The reaction mixture was stirred at 110°C for 16 hours under N 2 atmosphere, then quenched with water (100 ml). The mixture was extracted with EA (3x100 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with PE:EA (2:3) to give tert-butyl-N-(2-[3,5-dichloro-4-[(6-chloro-5-phenylpyridazin-3yl)oxy]phenyl ]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl)carbamate as a brown solid (350 mg, 32%).
К раствору 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-фенилпиридазин-3-ил)окси]фенил]-4Н-1,2,4триазин-3,5-диона (350 мг, 0,733 ммоль) и в АсОН (10 мл) добавляли NaOAc (240 мг, 2,93 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С и охлаждали до комн. темп. Реакционный раствор выливали в воду (100 мл) и фильтровали. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[3,5 -дихлор-4-[(6-гидрокси-5-фенилпиридазин-3 -ил)окси]фенил] -4Н-1,2,4-триазин-3,5 -диона в виде белого твердого вещества (30,4 мг, 9%).To a solution of 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(6-chloro-5-phenylpyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4triazin-3,5-dione ( 350 mg, 0.733 mmol) and NaOAc (240 mg, 2.93 mmol) was added to AcOH (10 ml). The reaction solution was stirred overnight at 100°C and cooled to room. pace. The reaction solution was poured into water (100 ml) and filtered. The residue was purified by preparative HPLC to give 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(6-hydroxy-5-phenylpyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4-triazin- 3,5-Dione as a white solid (30.4 mg, 9%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ м.д.: 12,48 (с, 1Н), 12,29 (с, 1Н), 7,95-7,98 (м, 2Н), 7,88 (с, 3Н), 7,497,52 (м, 3Н), 6,55 (с, 2Н).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm: 12.48 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.88 (s , 3H), 7.497.52 (m, 3H), 6.55 (s, 2H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 459 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H] + .
- 105 047363- 105 047363
63-Α Η63-Α Η
Выделяли региоизомерный продукт 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (63-А).The regioisomeric product 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-((6-oxo-4-phenyl-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazine was isolated -3,5(2H,4H)-dione (63-A).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 12,40 (с, 1H), 12,28 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,79-7,82 (м, 2Н), 7,557,59 (м, 3Н), 7,13 (с, 1H), 6,53 (с, 2Н).Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm: 12.40 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.557.59 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.53 (s, 2H).
Пример 58. Синтез соединения 64Example 58 Synthesis of Compound 64
INI 12INI 12
В 250 мл круглодонную колбу загружали Na2CO3 (6,00 г, 56,6 ммоль), диоксан (45,0 мл), воду (15 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комн. темп. Добавляли 4-бром-6хлорпиридазин-3-амин (5,90 г, 28,3 ммоль), 2-фтор-3-метилфенилбороновую кислоту (4,79 г, 31,1 ммоль), комплекс PdCl2(dppf)-ДХМ (2,31 г, 2,83 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере N2. Твердые вещества удаляли фильтрованием. Органические слои отделяли 400 мл ЕА:солевой раствор (1:1). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ЕА:РЕ (40:60) с получением 6-хлор-4-(2-фтор-3-метилфенил)пиридазин-3амина в виде коричневого твердого вещества (3 г, 37%).A 250 ml round bottom flask was charged with Na 2 CO 3 (6.00 g, 56.6 mmol), dioxane (45.0 ml), water (15 ml) under N2 atmosphere. The mixture was stirred for 10 minutes at room. pace. Add 4-bromo-6chloropyridazin-3-amine (5.90 g, 28.3 mmol), 2-fluoro-3-methylphenylboronic acid (4.79 g, 31.1 mmol), PdCl 2 (dppf)-DCM complex (2.31 g, 2.83 mmol). The reaction solution was stirred overnight at 110°C under N2 atmosphere. Solids were removed by filtration. The organic layers were separated with 400 ml EA:saline (1:1). The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with EA:PE (40:60) to give 6-chloro-4-(2-fluoro-3-methylphenyl)pyridazin-3amine as a brown solid (3 g, 37%).
В 100 мл круглодонную колбу загружали трет-бутилнитрит (3,38 г, 32,8 ммоль), хлорид меди(П) (1,77 г, 13,1 ммоль) в ACN (30,0 мл). 6-Хлор-4-(2-фтор-3-метилфенил)пиридазин-3-амин (2,60 г, 10,9 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С и гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли при пониженном давлении, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле с ЕА:РЕ (15:85) с получением 3,6-дихлор-4-(2-фтор-3-метилфенил)пиридазина в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (1,1 г, 37%).A 100 mL round bottom flask was charged with tert-butyl nitrite (3.38 g, 32.8 mmol), copper(II) chloride (1.77 g, 13.1 mmol) in ACN (30.0 mL). 6-Chloro-4-(2-fluoro-3-methylphenyl)pyridazin-3-amine (2.60 g, 10.9 mmol) was added dropwise at 0°C. The reaction solution was stirred overnight at 60°C and quenched with water (20 ml). The mixture was extracted with EA (3x50 ml), washed with brine (50 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed under reduced pressure, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel with EA:PE (15:85) to give 3,6-dichloro-4-(2-fluoro-3-methylphenyl)pyridazine as a white metallic solid (1.1 g, 37%) .
В 40 мл сосуд загружали 3,6-дихлор-4-(2-фтор-3-метилфенил)-пиридазин (1,10 г, 4,28 ммоль), 4-амино-2,6-дихлорфенилоксиданил (0,98 г, 5,56 ммоль), K2CO3 (1,77 г, 12,8 ммоль), CuI (0,33 г, 1,71 ммоль), ДМСО (10 мл) в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч при 90°С и гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле с ЕА:РЕ (1:5) с получением 3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(2-фтор-3-метилфенил)пиридазин-3-ил]окси]анилина в виде коричневого твердого вещества (1,4 г, 78%).A 40 ml vessel was loaded with 3,6-dichloro-4-(2-fluoro-3-methylphenyl)-pyridazine (1.10 g, 4.28 mmol), 4-amino-2,6-dichlorophenyloxidanyl (0.98 g , 5.56 mmol), K 2 CO 3 (1.77 g, 12.8 mmol), CuI (0.33 g, 1.71 mmol), DMSO (10 ml) under N2 atmosphere. The reaction solution was stirred for 16 hours at 90°C and quenched with water (20 ml). The mixture was extracted with EA (3x50 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on silica gel with EA:PE (1:5) to give 3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(2-fluoro-3-methylphenyl)pyridazin-3-yl]oxy]aniline in as a brown solid (1.4 g, 78%).
В 40 мл сосуд загружали 3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(2-фтор-3-метилфенил)пиридазин-3ил]окси]анилин (1,40 г, 3,51 ммоль), NaOAc (1,73 г, 21,1 ммоль), АсОН (14 мл) в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционный раствор гасили водой (20 мл), экстрагировали ЕА (3x50 мл) и органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли NaOH (1,40 г, 35,1 ммоль)), MeOH (7 мл) и воду (7 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 120°С. Реакционную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли при пониженном давлении, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с ЕА:РЕ (3:7) с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-(2-фтор-3-метилфенил)-2Hпиридазин-3-она в виде коричневого полутвердого вещества (950 мг, 57%).A 40 ml vessel was loaded with 3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(2-fluoro-3-methylphenyl)pyridazin-3yl]oxy]aniline (1.40 g, 3.51 mmol), NaOAc (1.73 g, 21.1 mmol), AcOH (14 ml) under N2. The reaction solution was stirred overnight at 100°C. The reaction solution was quenched with water (20 ml), extracted with EA (3x50 ml) and the organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. NaOH (1.40 g, 35.1 mmol)), MeOH (7 ml) and water (7 ml) were added. The reaction solution was stirred overnight at 120°C. The reaction mixture was extracted with EA (3x50 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (50 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed under reduced pressure, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with EA:PE (3:7) to give 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4-(2-fluoro-3-methylphenyl)-2Hpyridazin-3-one as brown semi-solid (950 mg, 57%).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-(2-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат, коричневое твердое вещество (800 мг, 55%) получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-Ш-индол-5ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата. 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-фтор-3-метилфенил)-6-оксо1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, коричневое твердое вещество (400 мг, 64%) получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6карбонитрила.Ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((5-(2-fluoro-3-methylphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3yl)oxy)phenyl )hydrazinylidene)acetyl)carbamate, a brown solid (800 mg, 55%) was prepared similarly to that described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((1- tosyl-III-indol-5yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate. 2-(3,5-dichloro-4-[[5-(2-fluoro-3-methylphenyl)-6-oxo1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1, 2,4-triazine-6-carbonitrile, brown solid (400 mg, 64%) was prepared as described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl] oxy]-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6carbonitrile.
В 100 мл круглодонную колбу загружали 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-Шпиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (250 мг, 0,499 ммоль), HClA 100 ml round bottom flask was loaded with 2-(3,5-dichloro-4-[[5-(2-fluoro-3-methylphenyl)-6-oxo-Spiridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5- dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (250 mg, 0.499 mmol), HCl
- 106 047363 (2 мл), АсОН (10 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при 120°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли наыщ. раствором NaHCO3 (20 мл), смесь экстрагировали ЕА (3x30 мл) и органические слои отбрасывали. pH водн. слоя доводили до 5~6 с помощью конц. HCl. Раствор экстрагировали СНС13:изопропанолом = 3:1) (3x40 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (110 мг, 41%). В 25 мл круглодонную колбу загружали 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2фтор-3-метилфенил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (110 мг, 0,211 ммоль), дифенилфосфорилазид (174 мг, 0,634 ммоль), NEt3 (85,6 мг, 0,846 ммоль), tBuOH (5 мл) в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 85°С и гасили водой (10 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x30 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ ЕА:РЕ (4:1) с получением трет-бутил-№-[2-(3,5дихлор-4-[ [ 5 -(2-фтор-3 -метилфенил)-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил] окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4триазин-6-ил]карбамата в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (80 мг, 46%).- 106 047363 (2 ml), AcOH (10 ml). The reaction solution was stirred for 2 hours at 120°C and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with sat. NaHCO 3 solution (20 ml), the mixture was extracted with EA (3x30 ml) and the organic layers were discarded. pH aq. layer was adjusted to 5~6 using conc. HCl. The solution was extracted with CHC1 3 :isopropanol = 3:1) (3x40 ml), the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-(3,5-dichloro-4 -[[5-(2-fluoro-3-methylphenyl)-6-oxo-1H-pyridazin-3yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid as a white solid with a metallic tint (110 mg, 41%). A 25 ml round bottom flask was loaded with 2-(3,5-dichloro-4-[[5-(2fluoro-3-methylphenyl)-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5- dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (110 mg, 0.211 mmol), diphenylphosphoryl azide (174 mg, 0.634 mmol), NEt 3 (85.6 mg, 0.846 mmol), tBuOH (5 ml) in an N2 atmosphere. The reaction solution was stirred overnight at 85°C and quenched with water (10 ml). The mixture was extracted with EA (3x30 ml), washed with brine (20 ml), dried over anhydrous Na2SO4, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TLC EA:PE (4:1) to obtain tert-butyl-N-[2-(3,5dichloro-4-[ [ 5 -(2-fluoro-3-methylphenyl)-6-oxo-1H -pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4triazin-6-yl]carbamate as a white metallic solid (80 mg, 46%).
В 50-мл круглодонную колбу загружали трет-бутил-У-[2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-фтор-3-метилфенил)-6оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамат (130 мг, 0,220 ммоль), ДХМ (5 мл), ТФУ (1 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. pH остатка доводили до 8 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн.). Раствор экстрагировали ЕА (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(2-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (10,3 мг, 9%).A 50-ml round-bottom flask was loaded with tert-butyl-U-[2-(3,5-dichloro-4-[[5-(2-fluoro-3-methylphenyl)-6oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy ]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (130 mg, 0.220 mmol), DCM (5 ml), TFA (1 ml). The reaction solution was stirred overnight at room. pace. and concentrated under reduced pressure. The pH of the residue was adjusted to 8 with NaHCO3 (sat. aq.). The solution was extracted with EA (3x30 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (30 ml), dried over anhydrous Na2SO4, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC to give 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[5-(2-fluoro-3-methylphenyl)-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy] phenyl)-4H-1,2,4triazine-3,5-dione as a white solid (10.3 mg, 9%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,52 (с, 0,3Н), 12,29 (с, 0,3 Н), 7,90 (с, 2Н), 7,78 (с, 1H), 7,427,44 (м, 2Н), 7,21 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,48-6,55 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 12.52 (s, 0.3H), 12.29 (s, 0.3H), 7.90 (s, 2H), 7 .78 (s, 1H), 7.427.44 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.48-6.55 (m, 2H), 2.31 ( s, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 491 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 491 [M+H]+.
Пример 59. Синтез соединения 65Example 59 Synthesis of compound 65
CIC.I.
4-Бензил-3,6-дихлор-пиридазин, желтое масло (270 мг, 27%) получали аналогично 3,6-дихлор-4изопропилпиридазину.4-Benzyl-3,6-dichloro-pyridazine, yellow oil (270 mg, 27%) was prepared analogously to 3,6-dichloro-4-isopropylpyridazine.
К раствору 4-бензил-3,6-дихлорпиридазина (270 мг, 1,13 ммоль) и трет-бутил-№-[2-(3,5-дихлор-4гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (483 мг, 1,24 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли K2CO3 (468 мг, 3,39 ммоль) и CuI (215 мг, 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере N2 и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с MeOH:ДХМ (4:96) с получением трет-бутил-№-(2-[4-[(5-бензил6-хлорпиридазин-3-ил)окси]-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата в виде коричневого твердого вещества (400 мг, 36%).To a solution of 4-benzyl-3,6-dichloropyridazine (270 mg, 1.13 mmol) and tert-butyl-N-[2-(3,5-dichloro-4hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4H-1, 2,4-triazin-6-yl]carbamate (483 mg, 1.24 mmol) in DMSO (10 ml) was added K2CO3 (468 mg, 3.39 mmol) and CuI (215 mg, 1.13 mmol). The reaction mixture was stirred at 110°C for 16 h under N2 atmosphere and quenched with water (100 ml). The mixture was extracted with EA (3x100 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column with MeOH:DCM (4:96) to give tert-butyl-N-(2-[4-[(5-benzyl6-chloropyridazin-3-yl)oxy]-3,5-dichlorophenyl] -3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl)carbamate as a brown solid (400 mg, 36%).
К раствору 6-амино-2-[4-[(5-бензил-6-хлорпиридазин-3 -ил)окси]-3,5 -дихлорфенил] -4H-1,2,4триазин-3,5-диона (240 мг, 0,49 ммоль) в АсОН (6 мл) добавляли NaOAc (160 мг, 1,95 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С и охлаждали до комн. темп. Реакционный раствор выливали в воду (100 мл) и фильтровали.To a solution of 6-amino-2-[4-[(5-benzyl-6-chloropyridazin-3-yl)oxy]-3,5-dichlorophenyl]-4H-1,2,4triazin-3,5-dione (240 mg, 0.49 mmol) NaOAc (160 mg, 1.95 mmol) was added to AcOH (6 ml). The reaction solution was stirred overnight at 100°C and cooled to room. pace. The reaction solution was poured into water (100 ml) and filtered.
Осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-амино-2-[4-[(5-бензил-6гидроксипиридазин-3-ил)окси]-3,5-дихлорфенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (56,6 мг, 24%).The residue was purified by preparative HPLC to give 6-amino-2-[4-[(5-benzyl-6hydroxypyridazin-3-yl)oxy]-3,5-dichlorophenyl]-4H-1,2,4-triazine-3,5 -dione as a white solid (56.6 mg, 24%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,27-12,30 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,24-7,37 (м, 6Н), 6,53 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 12.27-12.30 (m, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.24-7.37 (m, 6H) , 6.53 (s, 2H), 3.87 (s, 2H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 495 [M+Na]+.LCMS (ESI, m/z): 495 [M+Na]+.
Пример 60. Синтез соединения 66Example 60 Synthesis of Compound 66
- 107 047363- 107 047363
2-[(4-Бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3Ь]пиразин в виде желтого твердого вещества (770 мг, 70%) получали аналогично тому, как было описано для 5-[(4-бензилокси-2,6-диметилфенил)метил] -3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3,2Ь]пиридина. Смесь 2-[(4-бензилокси-2,6-диметилфенил)метил]-7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-Ь]пиразина (610 мг, 1,13 ммоль) в ДХМ (20 мл) и добавляли BBr3 (1,42 г, 5,65 ммоль, 544,54 мкл). Реакционную смесь дегазировали и продували N2 3 раза, а затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением NaHCO3 (15 мл) при 0°С, а затем разбавляли H2O (25 мл) и экстрагировали ДХМ (3x45 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ = 0-10%) с получением 4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло-[2,3-Ь]пиразин-2-ил]метил]-3,5-диметил-фенола в виде желтого твердого вещества (400 мг, 79%).2-[(4-Benzyloxy-2,6-dimethylphenyl)methyl]-7-isopropyl-5-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3b]pyrazine as a yellow solid (770 mg, 70%) was prepared similarly , as described for 5-[(4-benzyloxy-2,6-dimethylphenyl)methyl]-3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2b]pyridine. A mixture of 2-[(4-benzyloxy-2,6-dimethylphenyl)methyl]-7-isopropyl-5-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-b]pyrazine (610 mg, 1.13 mmol) in DCM ( 20 ml) and BBr3 (1.42 g, 5.65 mmol, 544.54 µl) was added. The reaction mixture was degassed and purged with N2 3 times and then the mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding NaHCO 3 (15 ml) at 0°C and then diluted with H2O (25 ml) and extracted with DCM (3x45 ml). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel (EA:PE = 0-10%) to give 4-[[7-isopropyl-5-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo-[2,3-b]pyrazin-2-yl] methyl]-3,5-dimethylphenol as a yellow solid (400 mg, 79%).
[4-[[7 -Изопропил-5 -(п-толилсульфонил)пирроло [2,3-b] пиразин-2 -ил] метил] -3,5-диметилфенил] трифторметансульфонат, белое твердое вещество (430 мг, 83%) получали аналогично тому, как было описано для [4-[[3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [3,2-b] пиридин-5 -ил] метил] -3,5 -диметилфенил]трифторметансульфоната.[4-[[7-Isopropyl-5-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]trifluoromethanesulfonate, white solid (430 mg, 83% ) was prepared in a manner similar to that described for [4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]trifluoromethanesulfonate.
Смесь [4-[[7 -изопропил-5 -(п-толилсульфонил)пирроло [2,3-b] пиразин-2-ил] метил] -3,5-диметилфенил]трифторметансульфоната (280 мг, 481 мкмоль), трет-бутилкарбамата (226 мг, 1,93 ммоль), XantPhos (68,9 мг, 144 мкмоль), Pd(OAc)2 (10,8 мг, 48,1 мкмоль) и Cs2CO3 (627 мг, 1,93 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазировали и продували N2, затем смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем остаток разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией с силикагелем (ЕА:РЕ = 0-15%) с получением трет-бутил-Н-[4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]метил]-3,5диметилфенил]карбамата в виде желтой смолы (290 мг, 76%).Mixture of [4-[[7-isopropyl-5-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]trifluoromethanesulfonate (280 mg, 481 µmol), tert -butylcarbamate (226 mg, 1.93 mmol), XantPhos (68.9 mg, 144 µmol), Pd(OAc) 2 (10.8 mg, 48.1 µmol) and Cs 2 CO 3 (627 mg, 1. 93 mmol) in dioxane (10 ml) was degassed and purged with N2, then the mixture was stirred at 100°C for 4 hours under N2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then the residue was diluted with H 2 O (20 ml) and extracted with EA (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography (EA:PE = 0-15%) to give tert-butyl- H-[4-[[7-isopropyl-5-(p-tolylsulfonyl)-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl]methyl]-3,5dimethylphenyl]carbamate as a yellow resin (290 mg, 76 %).
К раствору трет-бутил-Н-[4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)-пирроло-[2,3-Ь]пиразин-2ил]метил]-3,5-диметилфенил]карбамата (356 мг, 454 мкмоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (518 мг, 4,54 ммоль, 336,27 мкл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 (5 мл) при 20°С, затем разбавляли H2O (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэшхроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ = 0-30%) с получением 4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]метил]-3,5-диметил-анилина в виде желтого твердого вещества (183 мг, 89%). Этил-Ы-[2-циано-2-[[4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло-[2,3-Ь]пиразин-2-ил]метил]-3,5-диметилфенил]гидразоно]ацетил]карбамат, желтое твердое вещество (90 мг, 47%), получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата К раствору этил-Ы-[2-циано-2-[[4-[[7-изопропил-5-(птолилсульфонил)пирроло [2,3-b] пиразин-2-ил] метил] -3,5-диметилфенил] гидразоно] асетрет-ил] карбамата (146 мг, 237 мкмоль) в АсОН (15 мл) добавляли NaOAc (97,3 мг, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, доводили до pH 7~8 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн. 5 мл), затем экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли при пониженном давлении и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[4-[[7-изопропил-5-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-3,5диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде желтого твердого вещества (100 мг, неочищенное).To a solution of tert-butyl-H-[4-[[7-isopropyl-5-(p-tolylsulfonyl)-pyrrolo-[2,3-b]pyrazin-2yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]carbamate (356 mg, 454 µmol) TFA (518 mg, 4.54 mmol, 336.27 µl) was added to DCM (3 ml). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NaHCO 3 (5 ml) at 20°C, then diluted with H2O (5 ml) and extracted with DCM (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (EA:PE = 0-30%) to give 4-[[7-isopropyl -5-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl]methyl]-3,5-dimethylaniline as a yellow solid (183 mg, 89%). Ethyl-N-[2-cyano-2-[[4-[[7-isopropyl-5-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo-[2,3-b]pyrazin-2-yl]methyl]-3,5- Dimethylphenyl]hydrazono]acetyl]carbamate, yellow solid (90 mg, 47%), was prepared as described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-(( 1-tosyl-1H-indol-5yl)oxy)phenyl)-hydrazinylidene)acetyl)carbamate To a solution of ethyl-N-[2-cyano-2-[[4-[[7-isopropyl-5-(ptolylsulfonyl)pyrrolo [ 2,3-b]pyrazin-2-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]hydrazono]acetret-yl]carbamate (146 mg, 237 µmol) in AcOH (15 ml) was added NaOAc (97.3 mg, 1 .19 mmol). The mixture was stirred at 130°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, adjusted to pH 7~8 with NaHCO 3 (sat. aq. 5 ml), then extracted with EA (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed under reduced pressure and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-[4-[[7-isopropyl-5-(p-tolylsulfonyl )pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile as a yellow solid (100 mg, crude ).
Тозильную группу снимали с получением 2-[4-[(7-изопропил-5H-пирроло[2,3-b]пиразин-2ил)метил]-3,5-диметилфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила, желтого твердого вещества (34,8 мг, 48%), которое получали аналогично тому, как было описано для метил-5-[2,6-дихлор-4-(6циано-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-2-ил)фенокси]-1H-индол-3-карбоксилата.The tosyl group was removed to give 2-[4-[(7-isopropyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2yl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-3,5-dioxo-1,2, 4-triazine-6-carbonitrile, a yellow solid (34.8 mg, 48%), which was prepared in a manner similar to that described for methyl 5-[2,6-dichloro-4-(6cyano-3,5- dioxo-4H-1,2,4-triazin-2-yl)phenoxy]-1H-indole-3-carboxylate.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,98 (шир. с, 1H), 11,57 (шир. с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,53 (с, 1Н), 7,16 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 3,19-3,07 (м, 1Н), 2,43 (с, 6Н), 1,32 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSOD6) δ ppm: 12.98 (br s, 1H), 11.57 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s , 1H), 7.16 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 416,3 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 416.3 [M+H]+.
- 108 047363- 108 047363
Пример 61. Синтез соединения 67 и 67-А:Example 61. Synthesis of compounds 67 and 67-A:
он р, гм р·^ дГ ЦПhe r, um r·^ dG CP
CuCI2, t-BuONO, MeCNCuCI 2 , t-BuONO, MeCN
Pd(dppf)Cl2.. Na2CO диоксан, H2OPd(dppf)Cl2.. Na 2 CO dioxane, H 2 O
NaOAc, HOAcNaOAc, HOAc
100°C, в·100°C, in
В 100 мл круглодонную колбу загружали карбонат натрия (2,03 г, 19,190 ммоль), диоксан (20 мл) и воду (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комн. темп. Добавляли 4-бром-6-хлорпиридазин3-амин (2 г, 9,595 ммоль), 2-нафталинбороновую кислоту (1,82 г, 10,555 ммоль) и PdCl2(dppf) (783,57 мг, 0,960 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 110°С в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли ЕА (20 мл) и фильтровали через слой целита, слой целита промывали ЕА (2x10 мл) и фильтрат промывали солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над безводн. сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (РЕ:ЕА = 10:1) с получением 6-хлор-4-(нафталин-1ил)пиридазин-3-амина в виде желтого твердого вещества (1,75 г, 68%).A 100 mL round bottom flask was charged with sodium carbonate (2.03 g, 19.190 mmol), dioxane (20 mL) and water (4 mL). The mixture was stirred for 10 minutes at room. pace. 4-Bromo-6-chloropyridazin3-amine (2 g, 9.595 mmol), 2-naphthaleneboronic acid (1.82 g, 10.555 mmol) and PdCl 2 (dppf) (783.57 mg, 0.960 mmol) were added. The mixture was stirred for 2 hours at 110°C under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with EA (20 ml) and filtered through a pad of celite, the celite pad was washed with EA (2x10 ml) and the filtrate was washed with brine (20 ml). The organic layer was dried over anhydrous. sodium sulfate, the solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (PE:EA = 10:1) to give 6-chloro-4-(naphthalene-1yl)pyridazin-3-amine as a yellow solid (1.75 g, 68%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 256 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 256 [M+H]+.
К раствору CuCl2 (1,10 г, 8,212 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавляли трет-бутилнитрит (2,12 г, 20,531 ммоль) при 0°С по каплям добавляли 6-хлор-4-(нафталин-2-ил)пиридазин-3-амин (1,75 г, 6,844 ммоль) в CH3CN (15 мл). Реакционную смесь перемешивали 18 ч при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через слой целита, слой целита промывали ЕА (3x10 мл), а затем гасили водой (10 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводн. сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:10) с получением 3,6-дихлор-4-(нафталин-2-ил)пиридазина в виде желтого твердого вещества (990 мг, 50%).To a solution of CuCl 2 (1.10 g, 8.212 mmol) in CH 3 CN (5 ml) was added tert-butyl nitrite (2.12 g, 20.531 mmol) at 0° C. 6-chloro-4-(naphthalene- 2-yl)pyridazin-3-amine (1.75 g, 6.844 mmol) in CH 3 CN (15 ml). The reaction mixture was stirred for 18 hours at 60°C. The reaction mixture was cooled to room. pace. and filtered through a pad of celite, the celite layer was washed with EA (3x10 ml) and then quenched with water (10 ml) and extracted with EA (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous. sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA:PE = 1:10) to give 3,6-dichloro-4-(naphthalene-2-yl)pyridazine as a yellow solid (990 mg, 50%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 275 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 275 [M+H]+.
К раствору 3,6-дихлор-4-(нафталин-2-ил)пиридазина (400,00 мг, 1,454 ммоль), трет-бутил-№-[2-(3,5дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (565,83 мг, 1,454 ммоль) и K2CO3 (602,79 мг, 4,362 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли CuI (83,07 мг, 0,436 ммоль) в атмосфере N2. Раствор перемешивали в течение ночи при 110°С, затем гасили водой (10 мл). Смесь подкисляли до pH ~5 с помощью HCl (1 М, водн.), затем экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x20 мл), сушили над безводн. сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:1) с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(нафталин-2ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде красного твердого вещества (300 мг, 37%).To a solution of 3,6-dichloro-4-(naphthalene-2-yl)pyridazine (400.00 mg, 1.454 mmol), tert-butyl-N-[2-(3,5dichloro-4-hydroxyphenyl)-3.5 -dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (565.83 mg, 1.454 mmol) and K2CO3 (602.79 mg, 4.362 mmol) in DMSO (8 ml) was added CuI (83.07 mg, 0.436 mmol) in an N2 atmosphere. The solution was stirred overnight at 110°C, then quenched with water (10 ml). The mixture was acidified to pH ~5 with HCl (1 M, aq), then extracted with EA (3x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (1x20 ml), dried over anhydrous. sodium sulfate, the solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA:PE = 1:1) to give 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(naphthalene-2yl)pyridazin-3- yl]oxy]phenyl)-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione as a red solid (300 mg, 37%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 527 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 527 [M+H]+.
К раствору 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(нафталин-2-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H1,2,4-триазин-3,5-диона (300 мг, 0,568 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) добавляли NaOAc (233,16 мг, 2,842 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., гасили водой (20 мл), а затем перемешивали в течение 10 мин. Твердое вещество фильтровали и промывали водой (2x10 мл) и РЕ (2x5 мл), затем сушили при пониженном давлении затем очищали препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge Prep OBD C18, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05%ТФУ), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 49 до 69% В за 7 мин; 220 нм) с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(нафталин-2-ил)-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (40,4 мг, 14%).To a solution of 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(naphthalene-2-yl)pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-4H1,2,4-triazine -3,5-dione (300 mg, 0.568 mmol) in acetic acid (6 ml) was added to NaOAc (233.16 mg, 2.842 mmol). The mixture was stirred overnight at 100°C. The reaction mixture was cooled to room. temp., quenched with water (20 ml), and then stirred for 10 minutes. The solid was filtered and washed with water (2x10 ml) and PE (2x5 ml), then dried under reduced pressure then purified by preparative HPLC (XBridge Prep OBD C18 column, 19x250 mm, 5 µm; mobile phase A: water (0.05% TFA ), mobile phase B: ACN; flow rate: 25 ml/min; gradient: 49 to 69% B in 7 min; 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[ 5-(naphthalene-2-yl)-6-oxo-III-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-4H-1,2,4-triazin-3,5-dione as a white solid (40, 4 mg, 14%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,55 (с, 1H), 12,29 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,97-8,07 (м, 5Н), 7,89 (с, 2Н), 7,57-7,64 (м, 2Н), 6,55 (шир., 2Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 12.55 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97-8, 07 (m, 5H), 7.89 (s, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 6.55 (lat, 2H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 509 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 509 [M+H]+.
- 109 047363- 109 047363
6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((4-(нафталин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион (67-А) выделяли во время синтеза 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(нафталин-2-ил)6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил] окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона.6-Amino-2-(3,5-dichloro-4-((4-(naphthalene-2-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2, 4triazine-3,5(2H,4H)-dione (67-A) was isolated during the synthesis of 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[5-(naphthalene-2-yl)6-oxo -1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-4H-1,2,4-triazin-3,5-dione.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) 12,44 (шир., 1H), 12,27 (шир., 1H), 8,38 (шир., 1H), 8,03-8,11 (м, 3Н), 7,88-7,93 (м, 3Н), 7,60-7,66 (м, 2Н), 7,26 (с, 1H), 6,52 (шир., 2Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO-06) 12.44 (br, 1H), 12.27 (br, 1H), 8.38 (br, 1H), 8.03-8.11 (m , 3H), 7.88-7.93 (m, 3H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.52 (br, 2H).
Соединения 68-72 получали аналогично тому, как было описано в примере 61. Также выделяли региоизомерные продукты 68-А, 69-А, 70-А, 71-А и 72-А.Compounds 68-72 were prepared similarly to those described in Example 61. Regioisomeric products 68-A, 69-A, 70-A, 71-A and 72-A were also isolated.
- 110 047363- 110 047363
Пример 62. Синтез соединения 73Example 62 Synthesis of compound 73
NH2 NH 2
6-Амино-2-(4-((5-(трет-бутил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5(оксан-4-ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3 -ил] окси] Фснил)-4Н- 1,2,4-триазин-3,5-диона.6-Amino-2-(4-((5-(tert-butyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)-3,5-dichlorophenyl)-1,2,4triazin-3 ,5(2H,4H)-dione was prepared in the same way as described for 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[5(oxan-4-yl)-6-oxo-1H-pyridazine -3-yl]oxy]Fsnyl)-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,29 (с, 1Н), 12,13 (с, 1H), 7,86 (с, 2Н), 7,33 (с, 1H), 6,54 (с, 2Н), 1,35 (с, 9Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 12.29 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.33 (s, 1H ), 6.54 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 439 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
- 111 047363- 111 047363
Пример 63. Синтез соединения 74Example 63 Synthesis of compound 74
3-Хлор-7-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-с]пиридазин-6-он получали согласно литературной методике (Tet. Lett. 2015, 56, 772-774). Смесь 3-хлор-7-[(4-метоксифенил)метил]5,5-диметилпирроло[2,3-с]пиридазин-6-она (6 г, 18,88 ммоль), \-(3,5-дихлор-4-1'идро1<сифенил)-\,\диметилформамидина (4,40 г, 18,88 ммоль), Pd(dbtpf)Cl2 (1,23 г, 1,89 ммоль), Cs2CO3 (18,46 г, 56,64 ммоль) в диоксане (100 мл) дегазировали и продували N2 3 раза. Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли H2O (200 мл) и экстрагировали ЕА (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ = 0-50%) с получением №[3,5-дихлор-4-[7-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметил-6-оксо-пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]оксифенил]-№,№диметил-формамидина в виде коричневого твердого вещества (6,5 г, 67%).3-Chloro-7-(4-methoxybenzyl)-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin-6-one was prepared according to the literature method (Tet. Lett. 2015, 56, 772-774). A mixture of 3-chloro-7-[(4-methoxyphenyl)methyl]5,5-dimethylpyrrolo[2,3-c]pyridazin-6-one (6 g, 18.88 mmol), \-(3,5-dichloro -4-1'hydro1<siphenyl)-\,\dimethylformamidine (4.40 g, 18.88 mmol), Pd(dbtpf)Cl 2 (1.23 g, 1.89 mmol), Cs 2 CO 3 (18 .46 g, 56.64 mmol) in dioxane (100 ml) was degassed and purged with N2 3 times. The mixture was stirred at 100°C for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (200 ml) and extracted with EA (3x150 ml). The combined organic layers were washed with brine (200 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (EA:PE = 0-50%) to give Na[3,5-dichloro-4-[7-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethyl-6-oxo- pyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl]oxyphenyl]-N,Ndimethylformamidine as a brown solid (6.5 g, 67%).
К раствору №[3,5-дихлор-4-[7-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметил-6-оксо-пирроло[2,3с]пиридазин-3-ил]оксифенил]-№,№диметил-формамидина (4,5 г, 8,75 ммоль) в 2-пропаноле (80 мл) добавляли NH2NH2 гидрат (4,38 г, 87,48 ммоль, 4,25 мл) при 20°С. После добавления смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили H2O (160 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕА в РЕ: 0-50%) с получением 3-(4-амино-2,6дихлорфенокси)-7-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирроло[2,3-с]пиридазин-6-она в виде белого твердого вещества (3,2 г, 80%).To a solution of No.[3,5-dichloro-4-[7-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethyl-6-oxo-pyrrolo[2,3c]pyridazin-3-yl]oxyphenyl]-No. ,Ni-dimethylformamidine (4.5 g, 8.75 mmol) in 2-propanol (80 ml) was added NH2NH2 hydrate (4.38 g, 87.48 mmol, 4.25 ml) at 20°C. After addition, the mixture was stirred at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched with H2O (160 ml) and extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (3x50 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (EA in PE: 0-50%) to give 3-(4-amino-2,6dichlorophenoxy)-7-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolo[2 ,3-c]pyridazin-6-one as a white solid (3.2 g, 80%).
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((7-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразин-илиден)ацетил)карбамат (6,46 г, 5,16 ммоль, 74%, чистота 50% ), оранжевое твердое вещество получали аналогично тому, как было описано для этил-(2циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5-ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата.Ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((7-(4-methoxybenzyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2 ,3-c]pyridazin-3-yl)oxy)phenyl)hydrazin-ylidene)acetyl)carbamate (6.46 g, 5.16 mmol, 74%, 50% purity), an orange solid was obtained in the same manner as described for ethyl-(2cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((1-tosyl-1H-indol-5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate.
К раствору этил-№-[2-циано-2-[[3,5-дихлор-4-[7-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметил-6-оксопирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]оксифенил]гидразоно]ацетил]карбамата (6,46 г, 5,16 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли Et3N (2,61 г, 25,78 ммоль, 3,59 мл) одной порцией при 20°С. Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (150 мл) и экстрагировали ЕА (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x100 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (МеОйДХМ = 0-5%) с получением 2-[3,5-дихлор-4-[7-[(4метоксифенил)метил]-5,5 -диметил-6-оксо-пирроло [2,3-с]пиридазин-3 -ил] оксифенил] -3,5 -диоксо-1,2,4триазин-6-карбонитрила в виде коричневого твердого вещества (4,1 г, 96%). К раствору 2-[3,5-дихлор-4[7-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметил-6-оксопирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]оксифенил]-3,5-диоксо1,2,4-триазин-6-карбонитрила (780 мг, 1,34 ммоль) в ACN (10 мл) и Н2О (10 мл) добавляли CAN (2,21 г, 4,03 ммоль, 2,01 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ ([Колонка: Welch Xtimate C18 150x30 мм, 5 мкм; подвижная фаза: от 15% ACN в воде (0,225% NHyH^) до 45% ACN в воде (0,225% NH3-H2O)]) с получением 2-[3,5 -дихлор-4-[(5,5 -диметил-6-оксо-7H-пирроло [2,3-с]пиридазин-3 -ил)окси]фенил]-3,5 диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила в виде белого твердого вещества (61,1 мг, 10%).To a solution of ethyl-N-[2-cyano-2-[[3,5-dichloro-4-[7-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethyl-6-oxopyrrolo[2,3-c ]pyridazin-3-yl]oxyphenyl]hydrazono]acetyl]carbamate (6.46 g, 5.16 mmol) in DMF (60 ml) was added Et 3 N (2.61 g, 25.78 mmol, 3.59 ml ) in one portion at 20°C. The mixture was stirred at 90°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (150 ml) and extracted with EA (3x150 ml). The combined organic layers were washed with brine (3x100 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (MeOHDCM = 0-5%) to give 2-[3,5-dichloro-4-[7-[(4methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethyl-6-oxo-pyrrolo [2 ,3-c]pyridazin-3-yl]oxyphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4triazine-6-carbonitrile as a brown solid (4.1 g, 96%). To a solution of 2-[3,5-dichloro-4[7-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethyl-6-oxopyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl]oxyphenyl]-3 ,5-dioxo1,2,4-triazine-6-carbonitrile (780 mg, 1.34 mmol) in ACN (10 ml) and H 2 O (10 ml) was added CAN (2.21 g, 4.03 mmol, 2.01 ml) at 0°C. The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (20 ml) and extracted with EA (3x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (3x20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to leave a residue. The residue was purified by preparative HPLC ([Column: Welch Xtimate C18 150x30 mm, 5 µm; mobile phase: 15% ACN in water (0.225% NHyH^) to 45% ACN in water (0.225% NH3-H2O)]) to give 2 -[3,5-dichloro-4-[(5,5-dimethyl-6-oxo-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5 dioxo-1, 2,4-triazine-6-carbonitrile as a white solid (61.1 mg, 10%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 11,55 (шир. с, 1Н), 7,82 (с, 1H), 7,80 (с, 2Н), 7,09 (шир. с, 3Н), 1,39 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 11.55 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.09 (br .s, 3H), 1.39 (s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 460,1 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 460.1 [M+H]+.
Пример 64. Синтез соединения 75Example 64 Synthesis of compound 75
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (4,55 г, 32,22 ммоль, 5,47 мл) в ТГФ (20 мл) при -30°С добавляли по каплям н-BuLi (2,5 М, 11,28 мл) за 30 мин. После добавления смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин, а затем 3,6-дихлорпиридазин (3 г, 20,14 ммоль) и 2-метилпропаналь (1,60 г, 22,15 ммоль, 2,02 мл) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям при -65°С. Смесь перемешивали при -65°С вn-BuLi (2.5 M, 11.28 ml) in 30 min. After addition, the mixture was stirred at -30°C for 30 min, and then 3,6-dichloropyridazine (3 g, 20.14 mmol) and 2-methylpropanal (1.60 g, 22.15 mmol, 2.02 ml) in THF (20 ml) was added dropwise at -65°C. The mixture was stirred at -65°C in
- 112 047363 течение 1 ч. Реакционную смесь гасили NH4Cl (насыщ. водн., 10 мл) при -60°С. Смесь обрабатывали с предыдущей загрузкой, а затем разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией с силикагелем (ЕА:РЕ = 0-15%) с получением 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-2метилпропан-1-ола в виде желтой жидкости (3,34 г, 15%). К суспензии NaH (4,11 г, 102,68 ммоль, чистота 60%) в ТГФ (40 мл) добавляли 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-2-метилпропан-1-ол (2,27 г, 10,27 ммоль) и TBSCl (3,10 г, 20,54 ммоль, 2,52 мл) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили H2O (10 мл), затем разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-5% ЕА в РЕ) с получением 4-(1-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропил)-3,6-дихлорпиридазина в виде желтой жидкости (2,49 г, 72%).- 112 047363 for 1 hour. The reaction mixture was quenched with NH 4 Cl (saturated aq., 10 ml) at -60°C. The mixture was processed with the previous load and then diluted with H2O (100 ml) and extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (80 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (EA:PE = 0-15%) to give 1-(3,6-dichloropyridazin-4-yl)-2methylpropan-1-ol as a yellow liquid (3.34 g, 15%) . To a suspension of NaH (4.11 g, 102.68 mmol, 60% purity) in THF (40 ml) was added 1-(3,6-dichloropyridazin-4-yl)-2-methylpropan-1-ol (2.27 g, 10.27 mmol) and TBSCl (3.10 g, 20.54 mmol, 2.52 ml) in THF (10 ml) at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched with H 2 O (10 ml), then diluted with H 2 O (50 ml) and extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (3x50 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (0-5% EA in PE) to give 4-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-methylpropyl)- 3,6-dichloropyridazine as a yellow liquid (2.49 g, 72%).
К раствору 4-амино-2,6-дихлор-фенола (3 г, 16,85 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли ДМФА-DMA (2,21 г, 18,54 ммоль, 2,46 мл). После добавления смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением остатка, который растирали (РЕ:ЕА = 6:1) с получением Х'-(3,5-дихлор4-гидроксифенил)-Ы,№диметилформимидамида в виде коричневого твердого вещества (4,05 г).To a solution of 4-amino-2,6-dichlorophenol (3 g, 16.85 mmol) in toluene (30 ml) was added DMF-DMA (2.21 g, 18.54 mmol, 2.46 ml). After addition, the mixture was stirred at 100°C for 2 hours. The mixture was concentrated to obtain a residue, which was triturated (PE:EA = 6:1) to obtain X'-(3,5-dichloro4-hydroxyphenyl)-N,Ni-dimethylformimidamide in as a brown solid (4.05 g).
№-(4-((5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропил)-6-хлорпиридазин-3-ил)окси)-3,5дихлорфенил)-Ы,№диметилформимидамид (3,86 г, 74%), желтое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для 3,5-дихлор-4-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]анилина, за исключением того, что реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при 90°С.N-(4-((5-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-2-methylpropyl)-6-chloropyridazin-3-yl)oxy)-3,5dichlorophenyl)-N,Ni-dimethylformimidamide (3.86 g, 74%), a yellow solid, was prepared in a manner similar to that described for 3,5-dichloro-4-[(6-chloro-5-isopropylpyridazin-3-yl)oxy]aniline, except that the reaction the mixture was heated for 16 hours at 90°C.
№-(4-((5-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропил)-6-хлор-пиридазин-3-ил)окси)-3,5дихлорфенил)-Ы,№диметилформимидамид (3,85 г, 6,84 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли TBAF (1 М, 13,68 мл) при 25°С, и смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Смесь гасили NH4C1 (насыщ. водн., 50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением ^-(3,5-дихлор-4((6-хлор-5 -(1 -гидрокси-2-метилпропил)пиридазин-3 -ил)окси)фенил)-Ы,№диметилформимидамида (3,67 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.N-(4-((5-(1-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-2-methylpropyl)-6-chloro-pyridazin-3-yl)oxy)-3,5dichlorophenyl)-N,Ni-dimethylformimidamide (3 .85 g, 6.84 mmol) in THF (30 mL), TBAF (1 M, 13.68 mL) was added at 25°C and the mixture was stirred at 25°C for 6 hours. The mixture was quenched with NH4C1 (sat. aq. ., 50 ml) and extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to obtain N-(3,5-dichloro-4((6-chloro-5 -(1-hydroxy-2-methylpropyl)pyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-N, Ndimethylformimidamide (3.67 g, crude) as a yellow solid.
№(3,5-Дихлор-4-((6-хлор-5 -(1 -гидрокси-2-метилпропил)пиридазин-3 -ил)окси)фенил)-Ы,№ диметилформимидамид (3,6 г, неочищенный) в ДХМ (40 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (6,84 г, 16,12 ммоль, 4,99 мл) при 25°С одной порцией и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли NaHCO3 (насыщ. водн., 50 мл) и экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали комбифлэш (ЕА:РЕ = 0-40%) с получением №(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5-изобутирилпиридазин-3ил)окси)фенил)-Ы,№диметилформимидамида в виде желтого масла (2,23 г, 53%).N(3,5-Dichloro-4-((6-chloro-5 -(1-hydroxy-2-methylpropyl)pyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-N,N dimethylformimidamide (3.6 g, crude) in DCM (40 ml), Dess-Martin reagent (6.84 g, 16.12 mmol, 4.99 ml) was added at 25°C in one portion and the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was diluted with NaHCO 3 ( sat. aq., 50 ml) and extracted with DCM (2x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by combi-flash (EA:PE = 0-40%) to give Na(3,5-dichloro-4-((6-chloro- 5-isobutyrylpyridazin-3yl)oxy)phenyl)-N,Ni-dimethylformimidamide as a yellow oil (2.23 g, 53%).
К раствору №-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5-изобутирилпиридазин-3-ил)окси)фенил)-Н,№диметилформимидамида (1,3 г, 3,13 ммоль) в 2-пропаноле (20 мл) добавляли NH2NH2 гидрат (5,4 г, 107,87 ммоль, 5,24 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 72 ч в атмосфере N2. Смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА в РЕ: 0-40%) с получением 3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5ил)окси]анилина в виде желтого твердого вещества (435 мг, 40%).To a solution of Na-(3,5-dichloro-4-((6-chloro-5-isobutyrylpyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-H,Nadimethylformimidamide (1.3 g, 3.13 mmol) in 2- propanol (20 ml), NH2NH2 hydrate (5.4 g, 107.87 mmol, 5.24 ml) was added and the mixture was stirred at 90°C for 72 hours under N2 atmosphere. The mixture was diluted with H2O (50 ml) and extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous. Na2SO4, the solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (EA in PE: 0-40%) to give 3,5-dichloro-4-[(3-isopropyl-1H- pyrazolo[3,4-c]pyridazin-5yl)oxy]aniline as a yellow solid (435 mg, 40%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м.д.: 13,83 (с, 1Н), 8,03 (с, 1H), 6,71 (с, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 3,45-3,36 (м, 1H), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSOO δ ppm: 13.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 3 .45-3.36 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 338 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 338 [M+H]+.
Этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамат (960 мг), желтое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1Н-индол-5-ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.Ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((3-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridazin-5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl )carbamate (960 mg), a yellow solid, was prepared in a manner similar to that described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((1-tosyl-1H-indol- 5-yl)oxy)phenyl)-hydrazinylidene)acetyl)carbamate, and was used in the next step without further purification.
2-(3,5-Дихлор-4-((3-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (соединение 75А, 910 мг, 76%), красное твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 12 ч и того, что использовали NaOAc.2-(3,5-Dichloro-4-((3-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridazin-5-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4, 5tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (compound 75A, 910 mg, 76%), red solid, was prepared in the same manner as described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-( 4-methylbenzenesulfonyl)indol-5yl]oxy]-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile, except that the reaction mixture was heated at 120°C for 12 hours and that NaOAc was used.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 13,97 (с, 1H), 13,28 (шир. с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,82 (с, 2Н), 3,463,39 (м, 1H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSOD6 ) δ ppm: 13.97 (s, 1H), 13.28 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 3.463.39 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 459 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
2-(3,5-Дихлор-4-((3-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновую кислоту (415 мг, 37%), желтое твердое вещество, получали ана2-(3,5-Dichloro-4-((3-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridazin-5-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4, 5tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (415 mg, 37%), yellow solid, gave ana
- 113 047363 логично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.- 113 047363 is logical as described for 2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo- 4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid, which was used in the next step without further purification.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 478 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 478 [M+H]+.
К раствору 2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-Ш-пиразоло[3,4-с]пири1дазин-5-ил)окси)фенил)-3,5диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (410 мг, 0,857 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли Et3N (260 мг, 2,57 ммоль, 0,357 мл) при 0°С с последующим медленным добавлением DPPA (472 мг, 1,71 ммоль, 0,371 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Затем добавляли H2O (1 мл), и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение дополнительных 2 ч. Смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ [Phenomenex Luna C18 100x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 35% ACN в воде (0,225% FA) до 65% ACN в воде (0,225% FA)] с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((3-изопропил-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридазин5-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона в виде белого твердого вещества (120 мг, 31%).To a solution of 2-(3,5-dichloro-4-((3-isopropyl-III-pyrazolo[3,4-c]pyri 1 dazin-5-yl)oxy)phenyl)-3,5dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (410 mg, 0.857 mmol) in DMF (8 ml) was added Et 3 N (260 mg, 2.57 mmol, 0.357 ml) at 0° C followed by slow addition of DPPA (472 mg, 1.71 mmol, 0.371 ml) under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at 25°C for 3 hours. Then H 2 O (1 ml) was added and the reaction mixture was heated at 100° C for an additional 2 hours. The mixture was diluted with H 2 O (50 ml) and extracted with EA (3x30 ml ). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude substance was purified by preparative HPLC [Phenomenex Luna C18 100x30 mmx5 µm; mobile phase: 35% ACN in water (0.225% FA) to 65% ACN in water (0.225% FA)] to give 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-((3-isopropyl-III -pyrazolo[3,4-c]pyridazin5-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione as a white solid (120 mg, 31%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 13,92 (с, 1H), 12,28 (шир. с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,89 (с, 2Н), 6,52 (с, 2Н), 3,47-3,38 (м, 1H), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dQ δ ppm: 13.92 (s, 1H), 12.28 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (s , 2H), 6.52 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 449,1 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 449.1 [M+H] + .
Пример 65. Синтез соединения 76Example 65 Synthesis of compound 76
6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(2,2-диметилтетрагuдро-2H-пиран-4-ил)-6-оксо-1,6-дигuдропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион, белое твердое вещество (95,2 мг, 27%) получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(оксан-4-ил)-6-оксо-Шпиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона.6-Amino-2-(3,5-dichloro-4-((5-(2,2-dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy )phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione, white solid (95.2 mg, 27%) was prepared similarly as described for 6-amino-2-( 3,5-dichloro-4-[[5-(oxan-4-yl)-6-oxo-Spiridazin-3-yl]oxy]phenyl)-4H-1,2,4-triazin-3,5-dione .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 12,25-12,27 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 3,683,71 (м, 2Н), 3,13-3,20 (м, 1H), 1,68-1,74 (м, 2Н), 1,50-1,58 (м, 1h), 1,40 (т, J=12,6 Гц, 1Н), 1,25 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dQ δ ppm: 12.25-12.27 (m, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.52 ( s, 2H), 3.683.71 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 1H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 1h), 1.40 (t, J=12.6 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 495 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 495 [M+H] + .
Пример 66. Синтез соединения 77Example 66 Synthesis of compound 77
В 500 мл круглодонную колбу загружали 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (6,20 г, 43,9 ммоль) в ТГФ (60 мл) в атмосфере N2. n-BuLi (12,1 мл, 30,2 ммоль) добавляли по каплям при -75°С. Смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до -75°С и добавляли по каплям 3,6-дихлорпиридазин (3,00 г, 20,1 ммоль) в ТГФ (60 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -75°С. Циклопентанкарбоксальдегид (5,93 г, 60,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям. Реакционный раствор перемешивали в течение 90 мин при -75°С, затем гасили N'l l4C'l (насыщ. водн., 100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:вода + 0,05% ТФУ) = 85:15) с получением (6-хлор-3-метоксипиридазин-4ил)(циклопентил)метанола в виде желтого масла (1,7 г, 30%).A 500 mL round bottom flask was charged with 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (6.20 g, 43.9 mmol) in THF (60 mL) under N 2 atmosphere. n-BuLi (12.1 ml, 30.2 mmol) was added dropwise at -75°C. The mixture was heated to 0°C and stirred for 30 minutes. The mixture was then cooled to -75°C and 3,6-dichloropyridazine (3.00 g, 20.1 mmol) in THF (60 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes at -75°C. Cyclopentanecarboxaldehyde (5.93 g, 60.4 mmol) in THF (30 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred for 90 min at -75°C, then quenched with N'l l4C'l (saturated aq, 100 ml) and extracted with EA (3x100 ml), the combined organic layers were washed with brine (2x50 ml), dried over the abyss Na2SO4, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography on a C18 column (MeCN:water + 0.05% TFA) = 85:15) to give (6-chloro-3-methoxypyridazin-4yl)(cyclopentyl)methanol as a yellow oil (1.7 g, 30%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 247 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 247 [M+H] + .
В 100 мл круглодонную колбу загружали циклопентил(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)метанол (1,40 г, 5,66 ммоль), имидазол (1,54 г, 22,7 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,56 г, 17,0 ммоль), ДМФА (15 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Реакционный раствор гасили водой (10 мл), затем экстрагировали ЕА (3x30 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с (ЕА:РЕ = 3:97) с получением 4-[[(третбутилдиметилсилил)окси]-(циклопентил)метил]-3,6-дихлорпиридазина в виде бесцветного масла (1,3 г, 63%).A 100 ml round bottom flask was charged with cyclopentyl (3,6-dichloropyridazin-4-yl)methanol (1.40 g, 5.66 mmol), imidazole (1.54 g, 22.7 mmol), tert-butyldimethylsilyl chloride (2, 56 g, 17.0 mmol), DMF (15 ml) under N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight at room. pace. The reaction solution was quenched with water (10 ml), then extracted with EA (3x30 ml), washed with saline (30 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with (EA:PE = 3:97) to give 4-[[(tertbutyldimethylsilyl)oxy]-(cyclopentyl)methyl]-3,6-dichloropyridazine as a colorless oil (1.3 g, 63 %).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 361 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H] + .
- 114 047363- 114 047363
В 8 мл сосуд загружали 4-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси](циклопентил)метил]-3,6-дихлорпиридазин (1,30 г, 3,60 ммоль), трет-бутил-К-[2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4триазин-6-ил]карбамат (1,40 г, 3,60 ммоль), CuI (342 мг, 1,80 ммоль), K2CO3 (1,24 г, 9 ммоль), ДМСО (20 мл) в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 110°С и гасили водой (80 мл). Твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 15:85) с получением 6-амино-2-[4-[(5-[[(третбутилдиметилсилил)окси] (циклопентил)метил] -6-хлорпиридазин-3 -ил)окси] -3,5-дихлорфенил] -4H-1,2,4триазин-3,5-диона в виде коричневого твердого вещества (360 мг, 14%).An 8 ml vessel was loaded with 4-[[(tert-butyldimethylsilyl)oxy](cyclopentyl)methyl]-3,6-dichloropyridazine (1.30 g, 3.60 mmol), tert-butyl-K-[2-(3 ,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4triazin-6-yl]carbamate (1.40 g, 3.60 mmol), CuI (342 mg, 1.80 mmol ), K 2 CO 3 (1.24 g, 9 mmol), DMSO (20 ml) under N2 atmosphere. The reaction solution was stirred overnight at 110°C and quenched with water (80 ml). Solids were removed by filtration. The filtrate was extracted with EA (3x100 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x50 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (EA:PE = 15:85) to give 6-amino-2-[4-[(5-[[(t-butyldimethylsilyl)oxy](cyclopentyl)methyl]-6-chloropyridazin-3-yl )oxy]-3,5-dichlorophenyl]-4H-1,2,4triazine-3,5-dione as a brown solid (360 mg, 14%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 613 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 613 [M+H]+.
В 40 мл сосуд загружали 6-амино-2-[4-[(5-[[(трет-бутил-диметилсилил)окси](циклопентил)метил]6-хлорпuридазин-3-uл)окси]-3,5-дuхлорфенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион (170 мг, 0,277 ммоль), NaOAc (90,8 мг, 1,11 ммоль), CH3CO2H (5 мл) в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 110°С. Значение pH раствора доводили до 8,0 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн.). Раствор экстрагировали ДХМ (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт растворяли в CH3OH (2 мл). Добавляли NaOH (55,4 мг, 1,38 ммоль) в воде (2 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Реакционную смесь гасили H2O (10 мл), затем экстрагировали ЕА (3x20 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6-амино-2-[4-[(5-[[(трет-бутилдиметилсилил)окси](ццклопентил)метил]-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]-3,5-дихлорфенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5диона в виде коричневого твердого вещества (150 мг, 57%).A 40 ml vessel was loaded with 6-amino-2-[4-[(5-[[(tert-butyl-dimethylsilyl)oxy](cyclopentyl)methyl]6-chloropyridazin-3-ul)oxy]-3,5-dichlorophenyl ]-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (170 mg, 0.277 mmol), NaOAc (90.8 mg, 1.11 mmol), CH3CO2H (5 ml) under N2 atmosphere. The reaction solution was stirred overnight at 110°C. The pH of the solution was adjusted to 8.0 with NaHCO 3 (sat. aq.). The solution was extracted with DCM (3x20 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x10 ml), dried over anhydrous. Na2SO4, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The product was dissolved in CH3OH (2 ml). NaOH (55.4 mg, 1.38 mmol) in water (2 ml) was added. The reaction solution was stirred for 2 hours at 50°C. The reaction mixture was quenched with H2O (10 ml), then extracted with EA (3x20 ml). The organic layers were combined, washed with saline (2x10 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 6-amino-2-[4-[(5-[[(tert-butyldimethylsilyl)oxy](clopentyl)methyl]-6-oxo-1H -pyridazin-3-yl)oxy]-3,5-dichlorophenyl]-4H-1,2,4-triazine-3,5dione as a brown solid (150 mg, 57%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 595 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 595 [M+H] + .
6-амино-2-[3,5-дихлор-4-([5-[цukлопентил(гидрокси)метuл]-6-оксо-1H-пuрuдазин-3-uл]окси)фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион, белое твердое вещество (3,4 мг) получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-1H-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазuн-6карбонитрила, за исключением того, что произошла реакция с TBAF при комн. темп.6-amino-2-[3,5-dichloro-4-([5-[tsuklopentyl(hydroxy)methyl]-6-oxo-1H-pyridazin-3-ul]oxy)phenyl]-4H-1,2, 4-triazine-3,5-dione, a white solid (3.4 mg) was prepared in a manner similar to that described for 2-[3,5-dichloro-4-[(3-isopropyl-1H-indole-5- yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6carbonitrile, except that the reaction with TBAF occurred at room. pace.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 12,27 (шир., 1H), 7,88 (с, 2Н), 7,40 (с, 1H), 6,34 (шир., 2Н), 5,41 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,63 (шир., 1H), 2,22 (шир., 1H), 1,44-1,57 (м, 8Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO^) δ ppm: 12.27 (br, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.34 (br. , 2H), 5.41 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.63 (lat, 1H), 2.22 (lat, 1H), 1.44-1.57 (m, 8H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 481 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 481 [M+H]+.
Пример 67. Синтез соединений 78 и 79.Example 67. Synthesis of compounds 78 and 79.
К раствору 1-(бензилокси)-2-бромбензола (10 г, 38,003 ммоль) и амида натрия (4,45 г, 114,010 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли 1,1-диэтоксиэтен (13,24 г, 114,010 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Раствор выливали в ледяную воду (100 мл), подкисляли концентрированной соляной кислотой (25 мл) и экстрагировали ЕА (2x200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:50) с получением 5-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-она в виде белого твердого вещества (3,3 г, 37%).To a solution of 1-(benzyloxy)-2-bromobenzene (10 g, 38.003 mmol) and sodium amide (4.45 g, 114.010 mmol) in THF (150 ml) was added 1,1-diethoxyethene (13.24 g, 114.010 mmol ) in an N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 70°C for 16 hours. The solution was poured into ice water (100 ml), acidified with concentrated hydrochloric acid (25 ml) and extracted with EA (2x200 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (EA:PE = 1:50) to obtain 5-(benzyloxy)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-one as a white solid ( 3.3 g, 37%).
ГХМС (ИЭР, m/z): 224 [М].GCMS (IER, m/z): 224 [M].
К раствору 5-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-она (9 г, 40,132 ммоль) в CH3OH (250 мл) добавляли NaBH4 (3,036 г, 80,264 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч. Реакционный раствор гасили водой и экстрагировали ЕА (2x200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:15) с получением 5-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ола в виде белого твердого вещества. ГХМС (ИЭР, m/z): 226 [М]. (7,4 г, 77%). К раствору йода (11,41 г, 44,945 ммоль) в толуоле (90 мл) добавляли трифенилфосфин (10,22 г, 38,953 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 5 мин в атмосфере N2 и добавляли имидазол (6,12 г, 89,891 ммоль). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 10 мин и добавляли 5-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ол (3,39 г, 14,982 ммоль) в толуоле (30 мл). Раствор перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч и гасили сульфитом натрия (насыщ. водн., 100 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл), сушили над безводн. Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:50) с получением 2-(бензилокси)-8-йодбицикло[4.2.0]окта- 115 047363To a solution of 5-(benzyloxy)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-one (9 g, 40.132 mmol) in CH3OH (250 ml) was added NaBH4 (3.036 g, 80.264 mmol ). The reaction mixture was stirred at room. pace. for 4 hours. The reaction solution was quenched with water and extracted with EA (2x200 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous. Na 2 SO 4 was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (EA:PE = 1:15) to obtain 5-(benzyloxy)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ol as a white solid. GCMS (IER, m/z): 226 [M]. (7.4 g, 77%). To a solution of iodine (11.41 g, 44.945 mmol) in toluene (90 ml) was added triphenylphosphine (10.22 g, 38.953 mmol). The reaction mixture was stirred at room. pace. for 5 min under N 2 and imidazole (6.12 g, 89.891 mmol) was added. The mixture was stirred at room. pace. for 10 min and 5-(benzyloxy)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ol (3.39 g, 14.982 mmol) in toluene (30 ml) was added. The solution was stirred at room. pace. for 1 hour and quenched with sodium sulfite (saturated aq., 100 ml). The mixture was extracted with EA (3x100 ml), dried over anhydrous. Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (EA:PE = 1:50) to obtain 2-(benzyloxy)-8-iodobicyclo[4.2.0]octa- 115 047363
1(6),2,4-триена в виде желтого масла.1(6),2,4-triene as a yellow oil.
ГХМС (ИЭР, m/z): 336 [М]. (4,46 г, 84%).GCMS (IER, m/z): 336 [M]. (4.46 g, 84%).
К раствору LiAlH4 (4,01 г, 105,601 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли 2-(бензилокси)-8йодбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен (14,20 г, 42,240 ммоль) в ТГФ (150 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин и гасили ледяной водой (200 мл) и доводили до pH=5 с помощью концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагировали ЕА (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл) сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта1(6),2,4-триена в виде бесцветного масла.To a solution of LiAlH 4 (4.01 g, 105.601 mmol) in THF (100 ml) was added 2-(benzyloxy)-8iodobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene (14.20 g, 42.240 mmol) in THF (150 ml) dropwise. The reaction mixture was stirred at room. pace. for 30 min and quenched with ice water (200 ml) and adjusted to pH=5 with concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted with EA (3x200 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (100 ml) and dried over anhydrous. Na 2 SO 4 was filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-(benzyloxy)bicyclo[4.2.0]octa1(6),2,4-triene as a colorless oil.
ГХМС (ИЭР, m/z): 210 [М]. (8,900 г, 90%).GCMS (IER, m/z): 210 [M]. (8,900 g, 90%).
Раствор 2-(бензилокси)бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триена (7 г, 33,290 ммоль) в метаноле (175 мл) добавляли Pd/C (3 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. в атмосфере водорода и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:20) с получением бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола в виде бесцветного масла.A solution of 2-(benzyloxy)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene (7 g, 33.290 mmol) in methanol (175 ml) was added with Pd/C (3 g). The reaction solution was stirred for 16 hours at room. pace. under a hydrogen atmosphere and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (EA:PE = 1:20) to obtain bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol as a colorless oil.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 119 [М-Н]-. (1,66 г, 35%).LCMS (ESI, m/z): 119 [M-N] - . (1.66 g, 35%).
К раствору бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола (1 г, 8,323 ммоль) и диизопропиламина (84,22 мг, 0,832 ммоль) в ДХМ (37,50 мл) добавляли сульфонхлорид (1123,34 мг, 8,323 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (3x50 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 1:50) с получением 3-хлорбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола в виде желтого масла (760 мг, 51%).To a solution of bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol (1 g, 8.323 mmol) and diisopropylamine (84.22 mg, 0.832 mmol) in DCM (37.50 ml) added sulfone chloride (1123.34 mg, 8.323 mmol) in DCM (10 ml) dropwise at 0°C. The reaction mixture was stirred at room. pace. for 16 hours and quenched with water (100 ml). The mixture was extracted with DCM (3x50 ml), washed with brine, dried over anhydrous. Na 2 SO 4 was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (EA:PE = 1:50) to give 3-chlorobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol as a yellow oil (760 mg, 51 %).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 153 [М-Н]-.LCMS (ESI, m/z): 153 [M-N] - .
К раствору 3-хлорбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола (800 мг, 5,175 ммоль) в уксусной кислоте (22 мл) добавляли HNO3 (326,09 мг, 5,175 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и гасили водой (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с (ЕА:РЕ = 1:50) с получением 3-хлор-5-нитробицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола (500 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества.HNO 3 (326.09 mg, 5.175 mmol) in acetic acid (2 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room. pace. overnight and extinguished with water (100 ml). The reaction mixture was extracted with EA (3x50 ml), washed with saline, dried over anhydrous. Na 2 SO 4 was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with (EA:PE = 1:50) to obtain 3-chloro-5-nitrobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol (500 mg, 41%) as a yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 198 [М-Н]-.LCMS (ESI, m/z): 198 [M-N] - .
К раствору 3-хлор-5-нитробицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола (500,00 мг, 2,505 ммоль) в этаноле (20 мл) и H2O (10 мл) добавляли Fe (699,50 мг, 12,526 ммоль) и NH4Cl (1,072 г, 20,041 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали ДХМ (6x50 мл). Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводн. Na2SO4. Твердые вещества удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5-амино-3-хлорбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ола (450 мг, 95%) в виде коричневого твердого вещества.To a solution of 3-chloro-5-nitrobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol (500.00 mg, 2.505 mmol) in ethanol (20 ml) and H2O (10 ml ) Fe (699.50 mg, 12.526 mmol) and NH 4 Cl (1.072 g, 20.041 mmol) were added. The mixture was stirred for 5 hours at 60°C. The mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (6x50 ml). The filtrate was extracted with dichloromethane (3x300 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous. Na 2 SO 4 . Solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 5-amino-3-chlorobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ol (450 mg, 95%) as brown solid matter.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 170 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 170 [M+H]+.
4-Хлор-5-[(6-хлор-5-изопропилпиридазин-3-ил)окси]бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-амин (640 мг, 72%), желтое масло, ЖХМС (ИЭР, m/z): 324 [М+Н]+, получали аналогично тому, как было описано для 3,5 -дихлор-4-[(6-хлор-5 -изопропилпиридазин-3 -ил)окси] анилина.4-Chloro-5-[(6-chloro-5-isopropylpyridazin-3-yl)oxy]bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine (640 mg, 72% ), yellow oil, LCMS (ESI, m/z): 324 [M+H]+, was prepared in the same way as described for 3,5-dichloro-4-[(6-chloro-5-isopropylpyridazine-3 - yl)oxy]aniline.
6-([5-Амино-3-хлорбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ил]окси)-4-изопропил-2H-пиридазин-3-он (300 мг, 52%), коричневое твердое вещество, ЖХМС (ИЭР, m/z): 306 [М+Н]+, получали аналогично тому, как было описано для 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропил-2H-пиридазин-3-она.6-([5-Amino-3-chlorobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl]oxy)-4-isopropyl-2H-pyridazin-3-one (300 mg , 52%), brown solid, LCMS (ESI, m/z): 306 [M+H]+, was prepared as described for 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4- isopropyl-2H-pyridazin-3-one.
Этил-(2-(2-(4-хлор-5-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)бицикло[4.2.0]окта1(6),2,4-триен-2-ил)гидразинилиден)-2-цианоацетил)карбамат (250 мг, 77%), желтое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((1-тозил-1H-индол5-ил)окси)фенил)-гидразинилиден)ацетил)карбамата.Ethyl-(2-(2-(4-chloro-5-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)bicyclo[4.2.0]octa1(6),2, 4-trien-2-yl)hydrazinylidene)-2-cyanoacetyl)carbamate (250 mg, 77%), yellow solid, was prepared in a manner similar to that described for ethyl-(2-cyano-2-(2-(3 ,5-dichloro-4-((1-tosyl-1H-indol5-yl)oxy)phenyl)-hydrazinylidene)acetyl)carbamate.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 473 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
2-[4-Хлор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2-ил]3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонuтрил, соединение 78 получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрила и выделяли в виде желтого твердого вещества.2-[4-Chloro-5-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2- yl]3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonutrile, compound 78 was prepared in the same way as described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl) indol-5-yl]oxy]-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazine-6-carbonitrile and isolated as a yellow solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 7,56 (с, 1H), 7,37 (с, 1Н), 6,90-7,20 (шир., 2Н), 2,96-3,13 (м, 5Н), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm: 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90-7.20 (br, 2H), 2.96- 3.13 (m, 5H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 427 [М+Н]+).LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+).
2-[4-Хлор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)окси]бицикло-[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-2ил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота (180 мг, 82%), белое твердое вещество (ЖХМС (ИЭР, m/z): 446 [М+Н]+), получали аналогично тому, как было описано для 2-[3,5-дихлор-4-[(52-[4-Chloro-5-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]bicyclo-[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2yl ]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (180 mg, 82%), white solid (LCMS (ESI, m/z): 446 [M+H]+ ), were prepared in a similar manner as described for 2-[3,5-dichloro-4-[(5
- 116 047363 изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты.- 116 047363 isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3 -yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid.
Х-(2-[4-Хлор-5-[(5-изопропил-6-окс.о-1Н-пиридазин-3-ил)окс.и|-бицикло[4.2.0|окта-1(6),2,4-триен-2ил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил)карбамат (200 мг, 81%), желтое масло (ЖХМС (ИЭР, m/z): 517 [М+Н]+) получали аналогично тому, как было описано для трет-бутил-Х-(2-[3,5-дихлор-4-[(5-изопропил6-оксо-1 Н-пиридазин-3 -ил)окси] фенил] -3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил)карбамата.X-(2-[4-Chloro-5-[(5-isopropyl-6-ox.o-1H-pyridazin-3-yl)ox.i|-bicyclo[4.2.0|octa-1(6), 2,4-trien-2yl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl)carbamate (200 mg, 81%), yellow oil (LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+) was obtained in the same way as described for tert-butyl-X-(2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl6-oxo-1 H-pyridazin-3 -yl )oxy]phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl)carbamate.
6-Амино-2-[4-хлор-5-[(5-изопропил-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)окси]-бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4триен-2-ил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (92,5 мг, 56%), белое твердое вещество, соединение 79 получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3-изопропил-1Н-индол-5ил)окси] фенил] -4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона.6-Amino-2-[4-chloro-5-[(5-isopropyl-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)oxy]-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4triene -2-yl]-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (92.5 mg, 56%), white solid, compound 79 was prepared in a manner similar to that described for 6-amino-2 -[3,5-dichloro-4-[(3-isopropyl-1H-indol-5yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ м.д.: 12,20-12,27 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 6,46 (с, 2Н), 3,16 (шир., 2Н), 2,99-3,08 (м, 1Н), 2,95 (шир., 2Н), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DMSOL 6 ) δ ppm: 12.20-12.27 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.16 (lat, 2H), 2.99-3.08 (m, 1H), 2.95 (lat, 2H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 417 [M+H]+)LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H] + )
Пример 68. Синтез соединений 80 и 81.Example 68. Synthesis of compounds 80 and 81.
Синтез 6-амино-2-(3-бром-5-хлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (белое твердое вещество, 203,7 мг, 57%) и 6-амино-2-(3,5-дибром-4-((5изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона выполняли аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, за исключением того, что 4-амино2-бром-6-хлорфенол использовали вместо 4-амино-2,6-дихлорфенола в синтезе соединения 80 и 4-амино-2,6-дибромфенол использовали вместо 4-амино-2,6-дихлорфенола в синтезе соединения 81.Synthesis of 6-amino-2-(3-bromo-5-chloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)1,2,4-triazine- 3,5(2H,4H)-dione (white solid, 203.7 mg, 57%) and 6-amino-2-(3,5-dibromo-4-((5isopropyl-6-oxo-1,6 -dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione was performed in a manner similar to that described for 6-amino-2-(3,5-dichloro -4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione, except that 4-amino2-bromo-6-chlorophenol was used instead of 4-amino-2,6-dichlorophenol in the synthesis of compound 80 and 4-amino-2,6-dibromophenol was used instead of 4-amino-2,6-dichlorophenol in the synthesis of compound 81.
Пример 69. Синтез соединения 82Example 69 Synthesis of compound 82
NH2 NH 2
5-Бром-3,3-диметил-1Н-индол-2-он (3,7 г, 67%), желтое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано в методиках WO 2000/066167 и WO 2000/066556.5-Bromo-3,3-dimethyl-1H-indol-2-one (3.7 g, 67%), a yellow solid, was prepared in a manner similar to that described in WO 2000/066167 and WO 2000/066556.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 240 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 240 [M+H] + .
В 50-мл круглодонную колбу загружали 5-бром-3,3-диметил-1Н-индол-2-он (1,50 г, 6,247 ммоль), 2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (4,23 г, 18,742 ммоль), ацетат калия (1,84 г, 18,742 ммоль), ДМСО (20 мл), PdCl2(PPh3)2 (438,50 мг, 0,625 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С в атмосфере N2. Раствор очищали обращенно-фазовой хроматографией С18 с получением 3,3-диметил-2-оксо-1Н-индол-5-илбороновой кислоты (1,2 г, 89%) в виде белого твердого вещества.A 50 mL round bottom flask was charged with 5-bromo-3,3-dimethyl-1H-indol-2-one (1.50 g, 6.247 mmol), 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan -2-yl)-5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan (4.23 g, 18.742 mmol), potassium acetate (1.84 g, 18.742 mmol), DMSO (20 ml), PdCl 2 ( PPh 3 ) 2 (438.50 mg, 0.625 mmol) in an N2 atmosphere. The mixture was stirred for 2 hours at 60°C under N2 atmosphere. The solution was purified by C18 reverse phase chromatography to give 3,3-dimethyl-2-oxo-1H-indol-5-ylboronic acid (1.2 g, 89%) as a white solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 206 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 206 [M+H] + .
В 100 мл 3-горлую колбу загружали трет-бутил-№[4-[(бензилокси)метил]-2- (3,5-дихлор-4гидроксифенил)-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамат (1,20 г, 2,356 ммоль), 3,3-диметил-2-оксо-1Ниндол-5-илбороновую кислоту (2,42 г, 11,780 ммоль), Си(ОАс)2 (855,86 мг, 4,712 ммоль), пиридин (372,72 мг, 4,712 ммоль), дихлорметан (100 мл), 4А молекулярные сита (500 мг) в атмосфере О2. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 дней при комн. темп. Твердые вещества отфильтровали. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонкеA 100 ml 3-neck flask was loaded with tert-butyl-N[4-[(benzyloxy)methyl]-2-(3,5-dichloro-4hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6 -yl]carbamate (1.20 g, 2.356 mmol), 3,3-dimethyl-2-oxo-1Nindol-5-ylboronic acid (2.42 g, 11.780 mmol), Cu(OAc) 2 (855.86 mg , 4.712 mmol), pyridine (372.72 mg, 4.712 mmol), dichloromethane (100 ml), 4A molecular sieves (500 mg) in an O 2 atmosphere. The reaction solution was stirred for 3 days at room. pace. Solids were filtered. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a column
- 117 047363- 117 047363
С18 (CH3CN:H2O + 0,05% ТФУ = 7:3) с получением трет-бутил-У-[4-[(бензилокси)этил]-2-[3,5-дихлор-4[(3,3-диметил-2-оксо-1Н-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества (830 мг, 45%).C18 (CH 3 CN:H2O + 0.05% TFA = 7:3) to give tert-butyl-U-[4-[(benzyloxy)ethyl]-2-[3,5-dichloro-4[(3, 3-dimethyl-2-oxo-1H-indol-5-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate as a yellow solid (830 mg, 45 %).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 668 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 668 [M+H] + .
В 50-мл круглодонную колбу загружали трет-бутил-Щ4-[(бензилокси)метил]-2-[3,5-дихлор-4-[(3,3диметил-2-оксо-Ш-индол-5-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (500 мг, 0,748 ммоль), ДХМ (10 мл) в атмосфере N2. BBr3 (1,499 г, 5,983 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям к метанолу (5 мл) при 0°С и концентрировали при пониженном давлении при 0°С. Неочищенное вещество растворяли в метаноле (5 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ используя следующие условия градиента: колонка XBridge Prep OBD C18, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0,1% ΝΗ3·Η2Ο), подвижная фаза B: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 20 В до 40 В за 7 мин; 220 нм; RT1: 6,42; впрыскиваемый объем: 6 мл; очистка позволила получить 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3,3-диметил-2-оксо-Ш-индол-5ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион в виде белого твердого вещества (59,4 мг, 18%).Tert-butyl-N4-[(benzyloxy)methyl]-2-[3,5-dichloro-4-[(3,3dimethyl-2-oxo-N-indol-5-yl)oxy was loaded into a 50-ml round-bottom flask ]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (500 mg, 0.748 mmol), DCM (10 ml) under N 2 atmosphere. BBr 3 (1.499 g, 5.983 mmol) was added dropwise at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction mixture was added dropwise to methanol (5 ml) at 0°C and concentrated under reduced pressure at 0°C. The crude substance was dissolved in methanol (5 ml) and purified by preparative HPLC using the following gradient conditions: XBridge Prep OBD C18 column, 19x250 mm, 5 µm; mobile phase A: water (10 mmol/l NH 4 HCO 3 + 0.1% ΝΗ 3 Η 2 Ο), mobile phase B: ACN; flow rate: 25 ml/min; gradient: from 20 V to 40 V in 7 minutes; 220 nm; RT1: 6.42; injected volume: 6 ml; purification made it possible to obtain 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(3,3-dimethyl-2-oxo-III-indol-5yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4-triazine -3,5-dione as a white solid (59.4 mg, 18%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 12,25 (шир., 1Н), 10,27 (с, 1H), 7,90 (с, 2Н), 7,05 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (шир., 2Н), 6,45-6,49 (м, 1H), 1,25 (с, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dQ δ ppm: 12.25 (br, 1H), 10.27 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.54 (lat, 2H), 6.45-6.49 (m, 1H), 1 .25 (s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 448 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 448 [M+H] + .
Пример 70. Синтез соединения 83Example 70 Synthesis of compound 83
В 50-мл круглодонную колбу загружали 5'-бром-1Ή-спиро[циклопентан-1,3'-индол]-2'-он (полученный согласно методике в J. Med. Chem. 2008, 51, 1861-1873, 1 г, 3,757 ммоль), 2-(5,5-диметил-1,3,2диоксаборинан-2-ил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан (2,55 г, 11,289 ммоль), ацетат калия (1,11 г, 11,272 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (263,8 мг, 0,375 ммоль), диметилсульфоксид (25 мл) в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 60°С. Раствор очищали обращенно-фазной колоночной хроматографией (С18, H2O:CH3CN = 13:87) с получением 2'-оксо-1Ή-спиро[циклопентан-1,3'-индол]-5'илбороновой кислоты в виде желтого твердого вещества (1,07 г, 74%).A 50 ml round bottom flask was charged with 5'-bromo-1Ή-spiro[cyclopentane-1,3'-indole]-2'-one (prepared according to the method in J. Med. Chem. 2008, 51, 1861-1873, 1 g, 3.757 mmol), 2-(5,5-dimethyl-1,3,2dioxaborinan-2-yl)-5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan (2.55 g, 11.289 mmol), acetate potassium (1.11 g, 11.272 mmol), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (263.8 mg, 0.375 mmol), dimethyl sulfoxide (25 ml) under N2 atmosphere. The resulting solution was stirred for 3 hours at 60°C. The solution was purified by reverse phase column chromatography (C18, H 2 O:CH 3 CN = 13:87) to give 2'-oxo-1Ή-spiro[cyclopentane-1,3'-indole]-5'ylboronic acid as yellow solids (1.07 g, 74%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 232 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 232 [M+H] + .
Последующую реакцию кросс-сочетания, снятие защиты и очистку проводили аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3,3-диметил-2-оксо-1H-индол-5-ил)окси]фенил]-4H1,2,4-триазин-3,5-диона с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[1 Ή-спиро[циклопентан-1,3'-индол]-2'онокси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона в виде белого твердого вещества (11,3 мг, 13%).The subsequent cross-coupling reaction, deprotection and purification were carried out similarly to those described for 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1H-indole-5 -yl)oxy]phenyl]-4H1,2,4-triazine-3,5-dione to give 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[1 Ή-spiro[cyclopentane-1,3' -indole]-2'onoxy]phenyl)-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione as a white solid (11.3 mg, 13%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,) δ м.д.: 10,23 (с, 1H), 7,91 (с, 2Н), 6,96 (с, 1H), 6,72-6,75 (м, 1H), 6,436,48 (м, 3Н), 1,89-2,01 (м, 6Н), 1,70-1,81 (м, 2Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-d,) δ ppm: 10.23 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.72-6, 75 (m, 1H), 6.436.48 (m, 3H), 1.89-2.01 (m, 6H), 1.70-1.81 (m, 2H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 474 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 474 [M+H] + .
Пример 71. Синтез соединения 84Example 71 Synthesis of compound 84
3-Изопропил-3-метил-Ш-индол-2-он получали в виде желтого твердого вещества после следующего метода получения, описанного в Molecules, 2017, 22, 1-18.3-Isopropyl-3-methyl-III-indol-2-one was obtained as a yellow solid following the following preparation method described in Molecules, 2017, 22, 1-18.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 190 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 190 [M+H] + .
В 40 мл сосуд загружали 3-изопропил-3-метил-Ш-индол-2-он (2,80 г, 14,8 ммоль), NaOAc (1,23 г, 14,9 ммоль), уксусную кислоту (30 мл). Добавляли по каплям Br2 (0,77 мл, 4,84 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 50 мин при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (ЕА:РЕ = 25:75) с получением 5-бром-3-изопропил-3-метил-Ш-индол-2-она в виде белого твердого вещества (4 г, 95%).A 40 ml vessel was loaded with 3-isopropyl-3-methyl-N-indol-2-one (2.80 g, 14.8 mmol), NaOAc (1.23 g, 14.9 mmol), acetic acid (30 ml ). Br 2 (0.77 ml, 4.84 mmol) in acetic acid (10 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred for 50 min at room. pace. and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (EA:PE = 25:75) to obtain 5-bromo-3-isopropyl-3-methyl-N-indol-2-one as a white solid (4 g, 95%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 268 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 268 [M+H] + .
Последующее образование бороновой кислоты, реакцию кросс-сочетания, снятие защиты и очистку проводили аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3,3-диметил-2-оксо-Шиндол-5-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-дион с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(3изопропил-3-метил-2-оксо-1H-индол-5-ил)окси]фенил]-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (52,8 мг, 29%).Subsequent boronic acid formation, cross-coupling reaction, deprotection and purification were carried out similarly to those described for 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(3,3-dimethyl-2-oxo-Shindol -5-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione to give 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(3isopropyl-3-methyl- 2-oxo-1H-indol-5-yl)oxy]phenyl]-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (52.8 mg, 29%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,) δ м.д.: 12,28 (с, 1H), 10,28 (с, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 6,86 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 -6,58 (м, 3Н), 1,91-2,00 (м, 1H), 1,23 (с, 3Н), 0,85 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 0,70 (д, J=6,8 Гц, 3Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d,) δ ppm: 12.28 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 6.86 (d , J=2.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.54 -6.58 (m, 3H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.85 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.70 (d, J=6.8 Hz, 3H).
- 118 047363- 118 047363
ЖХМС (ИЭР, m/z): 476 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]+.
Пример 72. Синтез соединения 85Example 72 Synthesis of compound 85
6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-[1'Н-спиро[циклогексан-1,3'-индол] -2'-онокси]фенил)-4H-1,2,4-триазин3,5-дион, белое твердое вещество, получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5дихлор-4-[1H-спиро[циклопентан-1,3'-индол]-2'-онокси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5-диона.6-Amino-2-(3,5-dichloro-4-[1'H-spiro[cyclohexane-1,3'-indole]-2'-onoxy]phenyl)-4H-1,2,4-triazine3, 5-Dione, a white solid, was prepared in a manner similar to that described for 6-amino-2-(3,5dichloro-4-[1H-spiro[cyclopentane-1,3'-indole]-2'-onoxy]phenyl )-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione.
1Н ЯМР (300 МГц, ДПСО-сЬ,) δ м.д.: 10,26 (с, 1H), 7,90 (с, 2Н), 7,12 (с, 1H), 6,76 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,49-6,53 (м, 3Н), 1,86 (шир., 2Н), 1,53 -1,62 (м, 8Н).1H NMR (300 MHz, DPSO-sb,) δ ppm: 10.26 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.49-6.53 (m, 3H), 1.86 (lat, 2H), 1.53 -1.62 (m, 8H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 488 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 488 [M+H] + .
Пример 73. Синтез соединений от 86 до 89.Example 73. Synthesis of compounds 86 to 89.
Соединение 86 получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, гдеCompound 86 was prepared in a manner similar to that described for 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-((5cyclobutyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1, 2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione, where
3-метилциклобутан-1-карбоновую кислоту использовали вместо циклобутанкарбоновой кислоты. Соединение 86 очищали СФХ-ВЭЖХ [Колонка: (R,R)-Whelk-01, 2,12x25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: Нех (0,1% FA)-ВЭЖХ, подвижная фаза В:ЕЮН-ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 20 до 20 В за 41 мин; 254/220 нм] с получением соединения 86-А (RT1=31,945, 10,8 мг, чистота 98%, аналитическая колонка COX:(R,R)-Whelk, 0,46x5 см; 3,5 мкм, Hex (0,1% FA):EtOH = 75:25, 1,0 мл/мин, Rt: 3,788 мин), и соединения 86-В (RT2=37,638, 7,1 мг, чистота 98%, СФХ колонка:(R,R)-Whelk, 0,46x5 см; 3,5 мкм, Hex (0,1% FA): EtOH = 75:25, 1,0 мл/мин, Rt: 4,378 мин), оба в виде белого твердых веществ.3-methylcyclobutane-1-carboxylic acid was used instead of cyclobutanecarboxylic acid. Compound 86 was purified by SFC-HPLC [Column: (R,R)-Whelk-01, 2.12 x 25 cm, 5 µm; mobile phase A: Hex (0.1% FA)-HPLC, mobile phase B: EUN-HPLC; flow rate: 20 ml/min; gradient: from 20 to 20 V in 41 minutes; 254/220 nm] to obtain compound 86-A (RT1=31.945, 10.8 mg, 98% purity, analytical column COX:(R,R)-Whelk, 0.46x5 cm; 3.5 µm, Hex (0 ,1% FA):EtOH = 75:25, 1.0 ml/min, Rt: 3.788 min), and compound 86-B (RT2 = 37.638, 7.1 mg, purity 98%, SFC column: (R, R)-Whelk, 0.46x5 cm; 3.5 µm, Hex (0.1% FA): EtOH = 75:25, 1.0 ml/min, Rt: 4.378 min), both as white solids.
Соединения 87-А и 87-В получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4((5-циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, за исключением того, что 3-(бензилокси)циклобутан-1-карбоновую кислоту использовали вместо циклобутанкарбоновой кислоты. 6-амино-2-(4-((5-(3-(бензилокси)циклобутил)-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион выделяли препаративной ВЭЖХ (Колонка: колонка Xcelect CSH F-pheny OBD, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза B:ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 26 до 46 В за 9 мин; 220 нм; RT: 8,85 мин). Затем проводили хиральную препаративную ВЭЖХ (Колонка: CHIRALPAK IC, 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза A:Hex (0,1% FA)-ВЭЖХ, подвижная фаза В: EtOH-ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 40 до 40 В за 25 мин; 220/254 нм; RT:10,881 мин; впрыскиваемый объем: 0,6 мл; число прогонов: 25) с получением соединения 87-А в виде белого твердого вещества (150 мг, 23%). Дополнительное разделение рацемической смеси потребовалось с помощью СФХ-препаративной ВЭЖХ (Колонка: CHIRALPAK IG, 20x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: CO2, подвижная фаза В: IPA (2 мМ NH3-MEOH); скорость потока: 40 мл/мин; градиент: 50% В; 220 нм; RT1: 7,1 мин; впрыскиваемый объем: 2 мл; число прогонов: 4) с получением 87-В в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (13,3 мг).Compounds 87-A and 87-B were prepared in a manner similar to that described for 6-amino-2-(3,5-dichloro-4((5-cyclobutyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) oxy)phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione, except that 3-(benzyloxy)cyclobutane-1-carboxylic acid was used instead of cyclobutanecarboxylic acid. 6-amino-2-(4-((5-(3-(benzyloxy)cyclobutyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3yl)oxy)-3,5-dichlorophenyl)-1,2, 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione was isolated by preparative HPLC (Column: Xcelect CSH F-pheny OBD column, 19x250 mm, 5 µm; mobile phase A: water (10 mmol/l NH4HCO3), mobile phase B :ACN; flow rate: 25 ml/min; gradient: 26 to 46 V in 9 min; RT: 8.85 min). Chiral preparative HPLC was then performed (Column: CHIRALPAK IC, 2x25 cm, 5 µm; mobile phase A: Hex (0.1% FA)-HPLC, mobile phase B: EtOH-HPLC; flow rate: 20 ml/min; gradient: 40 to 40 V for 25 min; RT: 10.881 min; injection volume: 0.6 ml; number of runs: 25) to obtain compound 87-A as a white solid (150 mg, 23%) . Additional separation of the racemic mixture was required using SFC-preparative HPLC (Column: CHIRALPAK IG, 20x250 mm, 5 µm; mobile phase A: CO2, mobile phase B: IPA (2 mM NH3-MEOH); flow rate: 40 ml/min; gradient: 50% B; 220 nm; RT1: 7.1 min; injection volume: 2 ml; number of runs: 4) to obtain 87-B as a white solid with a metallic tint (13.3 mg).
К соединению 87-А (130 мг, 0,239 ммоль) в ЕА (10 мл) добавляли Pd/C (100 мг).Pd/C (100 mg) was added to compound 87-A (130 mg, 0.239 mmol) in EA (10 mL).
Смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. в атмосфере H2. Смесь фильтровали через слой целита и промывали ЕА (20 мл) и CH3OH (20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge Prep OBD C18, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0,1%NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 10 до 30 В за 7 мин; 220 нм; RT: 6,13 мин) с получением 88-А в виде белого твердого вещества (52,5 мг, 48%).The mixture was stirred for 2 hours at room. pace. in an H2 atmosphere. The mixture was filtered through a pad of celite and washed with EA (20 ml) and CH3OH (20 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (XBridge Prep OBD C18 column, 19x250 mm, 5 µm; mobile phase A: water (10 mmol/l NH4HCO3 + 0.1% NH 3 -H 2 O), mobile phase B: ACN; flow rate : 25 ml/min; gradient: 10 to 30 V in 7 min; RT: 6.13 min) to obtain 88-A as a white solid (52.5 mg, 48%).
6-Амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(3,3-диметилциклобутил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дион получали аналогично тому, как было описано для 6-амино-2-(3,5дихлор-4-((5-циклобутил-6-оксо-1,6-дигидропиридaзин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)диона, исходя из 3,3-диметилциклобутан-1-карбоновой кислоты.6-Amino-2-(3,5-dichloro-4-((5-(3,3-dimethylcyclobutyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2, 4-triazine-3,5(2H,4H)-dione was prepared in a manner similar to that described for 6-amino-2-(3,5dichloro-4-((5-cyclobutyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine -3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)dione, starting from 3,3-dimethylcyclobutane-1-carboxylic acid.
- 119 047363- 119 047363
- 120 047363- 120 047363
- 121 047363- 121 047363
- 122 047363- 122 047363
- 123 047363- 123 047363
- 124 047363- 124 047363
- 125 047363- 125 047363
Пример 74. Синтез соединения 90Example 74 Synthesis of Compound 90
Безводный ТГФ (5 мл) добавляли к смеси 6-бром-4-изопропилхинолин-2(1Н)-она (получали, как в Synthesis (6), 934-942; 2011 и International Journal of Chemical Sciences, 7(3), 1784-1792; 2009) (400 мг, 1,50 ммоль) и NaH 60% (90 мг) при 0°С, в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до -78°С и трет-BuLi (1,94 мл) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем раствор 2,2,2-трифтор-Х-(4-формил-3,5диметилфенил)ацетамида (368 мг) в безводн. ТГФ (5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при -78°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при данной температуре в течение 1,5 ч и в конце гидролизовали насыщ. водн. NH4Cl (8 мл) и выливали в ДХМ (50 мл). Органическую фазу промывали водой (3х), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле (от 20 до 85% ЕА в циклогексане) с получением 2,2,2-трифтор-Х-(4(гидрокси(4-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида в виде белого твердого вещества (162 мг, 25%).Anhydrous THF (5 ml) was added to a mixture of 6-bromo-4-isopropylquinolin-2(1H)-one (prepared as in Synthesis (6), 934-942; 2011 and International Journal of Chemical Sciences, 7(3), 1784-1792; 2009) (400 mg, 1.50 mmol) and NaH 60% (90 mg) at 0°C, in an N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was then cooled to -78°C and tert-BuLi (1.94 ml) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at -78°C for 30 minutes. Then a solution of 2,2,2-trifluoro-X-(4-formyl-3,5dimethylphenyl)acetamide (368 mg) in anhydrous. THF (5 ml) was added dropwise to the reaction mixture at -78°C. The reaction mixture was further stirred at this temperature for 1.5 hours and finally hydrolyzed sat. aq. NH 4 Cl (8 ml) and poured into DCM (50 ml). The organic phase was washed with water (3x), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by chromatography on silica gel (20 to 85% EA in cyclohexane) to give 2,2,2-trifluoro-X-(4(hydroxy(4-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl )methyl)-3,5-dimethylphenyl)acetamide as a white solid (162 mg, 25%).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 433 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 433 [M+H]+.
- 126 047363- 126 047363
Et3SiH (1,71 мл) и TMSOTf (0,039 мл) по каплям добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-№-(4(гидрокси(4-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (255 мг, 0,59 ммоль) в безводн. ДХМ (29 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, ледяную баню убирали, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Additional Et3SiH (0,57 мл) и добавляли TMSOTf (0,013 мл) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. Через 16, 36 и 42 ч добавляли дополнительную порцию Et3SiH (0,57 мл) и TMSOTf (0,013 мл) и смесь перемешивали в течение 64 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха. Добавляли NaHCO3 (насыщ. водн., 50 мл) и ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл), сушили над MgSO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали досуха с получением 2,2,2-трифтор-Х-(4-((4-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3,5диметилфенил)ацетамида (306 мг), который использовали без очистки на следующей стадии.Et 3 SiH (1.71 ml) and TMSOTf (0.039 ml) were added dropwise to the solution of 2,2,2-trifluoro-N-(4(hydroxy(4-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-6 -yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)acetamide (255 mg, 0.59 mmol) in anhydrous. DCM (29 ml) at 0°C under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at 25°C for 6 hours. Additional Et 3 SiH (0.57 ml) and TMSOTf (0.013 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room pace. After 16, 36 and 42 hours, additional Et 3 SiH (0.57 ml) and TMSOTf (0.013 ml) were added and the mixture was stirred for 64 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness. NaHCO 3 (saturated aq, 50 ml) and EA (3x50 ml) were added. The combined organic layers were washed with brine (150 ml), dried over MgSO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness to give 2,2,2-trifluoro-X-(4-((4-isopropyl-2-oxo-1 ,2-dihydroquinolin-6-yl)methyl)-3,5dimethylphenyl)acetamide (306 mg), which was used without purification in the next step.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 3,20 (гепт., J=6,8 Гц, 1H), 4,06 (с, 2Н), 6,31 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (с, 2Н), 7,42 (с, 1H), 11,09 (шир. с, 1H), 11,52 (шир. с, 1Н). 1 H NMR (DMSO, 400 MHz) δ ppm: 1.19 (d, J=6.8 Hz, 6H), 2.22 (s, 6H), 3.20 (hept., J=6 .8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8 .4 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 11.09 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H).
ЖХМС: C23H23F3N2O2 [М+Н]+: 417.LCMS: C 23 H 23 F 3 N 2 O 2 [M+H]+: 417.
NaOH (94 мг) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-Х-(4-((4-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин6-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (245 мг, 0,59 ммоль) в MeOH (25 мл) и воде (2,5 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 37 ч. Добавляли дополнительную порцию NaOH (23 мг) и нагревание продолжали в течение 24 ч. Затем реакционную смесь гасили водой (150 мл). Раствор экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (MeOH:ДХМ = 0-10%) с получением 6-(4-амино-2,6-диметил-бензил)-4-изопропилхинолин-2(1H)-она в виде белого твердого вещества (133 мг, 71%).NaOH (94 mg) was added to a solution of 2,2,2-trifluoro-X-(4-((4-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin6-yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)acetamide ( 245 mg, 0.59 mmol) in MeOH (25 ml) and water (2.5 ml) under N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 60°C for 37 hours. An additional portion of NaOH (23 mg) was added and heating was continued for 24 hours. The reaction mixture was then quenched with water (150 ml). The solution was extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over MgSO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness. The crude product was purified by silica gel chromatography (MeOH:DCM = 0-10%) to give 6-(4-amino-2,6-dimethylbenzyl)-4-isopropylquinolin-2(1H)-one as a white solid ( 133 mg, 71%).
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ м.д.: 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 2,06 (с, 6Н), 3,17 (гепт., J=6,8 Гц, 1H), 3,89 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 6,29 (с, 2Н), 6,30 (с, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (с, 2Н), 11,50 (шир. с, 1H). 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ ppm: 1.19 (d, J=6.8 Hz, 6H), 2.06 (s, 6H), 3.17 (hept., J =6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.13 (d , J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 11.50 (br s, 1H).
ЖХМС: C21H24N2O [М+Н]+: 321LCMS: C 21 H 24 N 2 O [M+H]+: 321
2-(4-((4-Изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил)-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил, соединение 90, получали аналогично тому, как было описано для 2-(4-[[3-изопропил-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-5-ил]окси]-3,5-диметилфенил)-3,5-диоксо-4Н1,2,4-триазин-6-карбонитрила, исходя из 6-(4-амино-2,6-диметилбензил)-4-изопропилхинолин-2(1H)-она.2-(4-((4-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5tetrahydro-1 ,2,4-triazine-6-carbonitrile, compound 90, was prepared in a manner similar to that described for 2-(4-[[3-isopropyl-1-(4-methylbenzenesulfonyl)indol-5-yl]oxy]-3 ,5-dimethylphenyl)-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazin-6-carbonitrile, starting from 6-(4-amino-2,6-dimethylbenzyl)-4-isopropylquinolin-2(1H)-one .
Пример 75. Синтез соединения 91 и 91-А:Example 75. Synthesis of compounds 91 and 91-A:
Воду (17 мл) добавляли к раствору (5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)бороновой кислоты (1 экв., 0,95 г, 5,4 ммоль), 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амина (1,12 г, 5,4 ммоль), Na2CO3 (1,14 г, 10,8 ммоль) и Pd(dppf)Cl2·ДХМ (0,37 г, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (51 мл). Реакционную смесь вакуумировали и обратно наполняли N2 (3x) и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в ЕА и промывали солевым раствором. Водную фазу экстрагировали ЕА (2x). Объединенные органические фазы сушили с Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% CH3OH в ДХМ) с получением 6-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридазин-3-амина (1,12 г, 80%) в виде бежевого твердого вещества.Water (17 ml) was added to a solution of (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)boronic acid (1 eq., 0.95 g, 5.4 mmol), 4-bromo-6-chloropyridazin-3 -amine (1.12 g, 5.4 mmol), Na 2 CO 3 (1.14 g, 10.8 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 DCM (0.37 g, 0.46 mmol) in 1,4-dioxane (51 ml). The reaction mixture was evacuated and backfilled with N 2 (3x) and stirred at 110°C for 1 hour. After cooling to room. pace. the reaction mixture was diluted in EA and washed with saline. The aqueous phase was extracted with EA (2x). The combined organic phases were dried with Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 10% CH 3 OH in DCM) to give 6-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl)pyridazin-3-amine (1 .12 g, 80%) as a beige solid.
1Н-ЯМР (300 МГц ДМСО-dg) δ м.д.: 1,75-1,76 (м, 4Н), 2,76-2,77 (м, 4Н), 6,32 (шир. с, 2Н), 7,20-7,23 (м, 3Н), 7,30 (с, 1H).1H-NMR (300 MHz DMSO-dg) δ ppm: 1.75-1.76 (m, 4H), 2.76-2.77 (m, 4H), 6.32 (br. s, 2H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.30 (s, 1H).
трет-Бутилнитрит (1,05 мл, 8,78 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-4-(5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)пиридазин-3-амина (1,14 г, 4,39 ммоль) и CuCl (0,87 г, 8,78 ммоль) в безводном CH3CN (40 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в ЕА, промывали насыщ. водн. NaHCO3 (2x), промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 3% CH3OH в ДХМ) с получением 3,6-дихлор-4(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридазина (0,81 г, 66%) в виде желтого твердого вещества.tert-Butylnitrite (1.05 ml, 8.78 mmol) was added to a solution of 6-chloro-4-(5,6,7,8tetrahydronaphthalene-2-yl)pyridazin-3-amine (1.14 g, 4.39 mmol) and CuCl (0.87 g, 8.78 mmol) in anhydrous CH 3 CN (40 ml) under N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 60°C for 24 hours. After cooling to room. pace. the reaction mixture was diluted in EA, washed with sat. aq. NaHCO 3 (2x), washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 3% CH 3 OH in DCM) to give 3,6-dichloro-4(5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl)pyridazine (0.81 g , 66%) as a yellow solid.
1Н-ЯМР (300 МГц ДМСО-dg) δ м.д.: 1,77 (м, 4Н), 2,78 (м, 4Н), 7,21-7,35 (м, 3Н), 8,06 (с, 1H).1H-NMR (300 MHz DMSO-dg) δ ppm: 1.77 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 7.21-7.35 (m, 3H), 8.06 (s, 1H).
- 127 047363- 127 047363
Получение 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона.Preparation of 2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione.
Охлажденный раствор NaNO2 (3,88 г, 56,2 ммоль) в воде (6,5 мл) добавляли к раствору 4-амино-2,6дихлорфенола (10 г, 56,2 ммоль) в HCl 37% (23 мл, 281 ммоль) и воде (63 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Данную реакционную смесь медленно добавляли к смеси этил-Ы-(2-цианоацетил)карбамата (10,5 г, 67,4 ммоль), льда (20 г), воды (25 мл) и пиридина (225 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осадок фильтровали и промывали водой. Осадок растворяли в ДХМ и CH3OH и выпаривали досуха с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (11,94 г, 62%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. NaOAc (4 экв., 11,35 г, 0,14 моль) добавляли к раствору этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (11,94 г, 35 ммоль) в уксусной кислоте (330 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 3 ч, а затем охлаждали до 0°С, добавляли воду (400 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем осадок отфильтровали, промывали водой, растворяли в CH3OH и выпаривали досуха с получением 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (6,48 г, 63%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.A cooled solution of NaNO 2 (3.88 g, 56.2 mmol) in water (6.5 ml) was added to a solution of 4-amino-2,6dichlorophenol (10 g, 56.2 mmol) in HCl 37% (23 ml, 281 mmol) and water (63 ml) at 0°C in an N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. This reaction mixture was slowly added to a mixture of ethyl N-(2-cyanoacetyl)carbamate (10.5 g, 67.4 mmol), ice (20 g), water (25 ml) and pyridine (225 ml) at 0°C. The resulting reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The precipitate was filtered and washed with water. The residue was dissolved in DCM and CH 3 OH and evaporated to dryness to give ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (11.94 g, 62%) as a yellow solid, which was used without further purification in the next step. NaOAc (4 eq., 11.35 g, 0.14 mol) was added to the solution of ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (11, 94 g, 35 mmol) in acetic acid (330 ml) under N2. The reaction mixture was heated to boiling for 3 hours and then cooled to 0°C, water (400 ml) was added and the mixture was stirred for 2 hours. The precipitate was then filtered, washed with water, dissolved in CH 3 OH and evaporated to dryness to obtain 2 -(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (6.48 g, 63%) as beige solid, which was used without further purification in the next step.
Смесь 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (1 экв., 6,48 г, 21,7 ммоль), HCl 37% (16 мл, 195 ммоль) и АсОН (33 мл, 580 ммоль) в атмосфере N2 перемешивали при 120°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде, и осадок фильтровали и промывали водой. Осадок растворяли в CH3OH и выпаривали досуха с получением 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (9,2 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.A mixture of 2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (1 eq., 6.48 g, 21.7 mmol), HCl 37% (16 ml, 195 mmol) and AcOH (33 ml, 580 mmol) in an atmosphere of N2 were stirred at 120°C for 2.5 hours. After cooling to room. pace. the reaction mixture was diluted in water, and the precipitate was filtered and washed with water. The residue was dissolved in CH3OH and evaporated to dryness to give 2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid acid (9.2 g) as a yellow solid, which was used without further purification in the next step.
1Н-ЯМР (400 МГц ДМСО-de) δ м.д.: 7,57 (с, 2Н), 10,66 (с, 1H), 12,57 (шир. с, 1H). 1 H-NMR (400 MHz DMSO-de) δ ppm: 7.57 (s, 2H), 10.66 (s, 1H), 12.57 (br s, 1H).
Раствор 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетраги дро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (8,88 г, 27,9 ммоль) в меркаптоуксусной кислоте (14 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 170°С в течение 3 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде, и осадок фильтровали и промывали водой. Осадок растворяли в CH3OH и выпаривали досуха с получением 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (9,4 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.Solution of 2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (8.88 g, 27.9 mmol) in mercaptoacetic acid (14 ml) under N2 atmosphere was stirred at 170°C for 3 hours. After cooling to room. pace. the reaction mixture was diluted in water, and the precipitate was filtered and washed with water. The residue was dissolved in CH 3 OH and evaporated to dryness to give 2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione (9.4 g) in as a yellow solid, which was used without further purification in the next step.
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ м.д.: 4,37 (с, 1H), 7,54 (с, 2Н), 7,61 (с, 1H).Ή-NMR (DMSO, 300 MHz): δ ppm: 4.37 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.61 (s, 1H).
Смесь 3,6-дихлор-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридазина (780 мг, 2,79 ммоль), 2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (766 мг, 2,79 ммоль), K2CO3 (1,16 мг, 8,38 ммоль) и CuI (266 мг, 1,4 ммоль) в безводном ДМСО (13 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 120°С в течение 16 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в EtOAc и промывали насыщ. водн. NH4Cl (2х). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2х) и объединяли органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэшхроматографией на силикагеле (от 0 до 3% MeOH в ДХМ) с получением смеси 2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона и 2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазинЗ^^Н^Щ-диою (65:35, 593 мг, 41%) в виде бежевого твердого вещества.Mixture of 3,6-dichloro-4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl)pyridazine (780 mg, 2.79 mmol), 2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1 ,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione (766 mg, 2.79 mmol), K 2 CO 3 (1.16 mg, 8.38 mmol) and CuI (266 mg, 1. 4 mmol) in anhydrous DMSO (13 ml) under N2 atmosphere was stirred at 120°C for 16 hours. After cooling to room. pace. the reaction mixture was diluted in EtOAc and washed with sat. aq. NH 4 Cl (2x). The aqueous phase was extracted with EtOAc (2x) and the organic layers were combined, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 3% MeOH in DCM) to give a mixture of 2-(3,5-dichloro-4-((6-chloro5-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl )pyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione and 2-(3,5-dichloro-4-((6-chloro-4- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl)pyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazine 3^^H^SH-dioju (65:35, 593 mg, 41% ) as a beige solid.
ЖХМС: C23H16Cl3N5O3 [М+Н]+: 516/518.LCMS: C 23 H 16 Cl 3 N 5 O 3 [M+H]+: 516/518.
Смесь региоизомеров соединения (560 мг, 1,08 ммоль) и NaOAc (533 мг, 6,50 ммоль) в АсОН (11 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 118°С в течение 4 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде, фильтровали, промывали водой (3х) и н-пентаном. Осадок растворяли в ЕЮАс, сушили с Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэшхроматографией на силикагеле (от 0 до 5% MeOH в ДХМ) с получением двух фракций. Первую фракцию очищали растиранием с диэтиловым эфиром (3х) с получением 2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5-(5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-диона (286 мг, 53%) в виде бежевого твердого вещества.A mixture of regioisomers of the compound (560 mg, 1.08 mmol) and NaOAc (533 mg, 6.50 mmol) in AcOH (11 ml) under N 2 was stirred at 118°C for 4 hours. After cooling to room. pace. the reaction mixture was diluted in water, filtered, washed with water (3x) and n-pentane. The precipitate was dissolved in ESA, dried with Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 5% MeOH in DCM) to obtain two fractions. The first fraction was purified by trituration with diethyl ether (3x) to obtain 2-(3,5-dichloro-4-((6-oxo-5-(5,6,7,8tetrahydronaphthalene-2-yl)-1,6-dihydropyridazine -3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione (286 mg, 53%) as a beige solid.
1Н-ЯМР (400 МГц ДМСО-de) δ м.д.: 1,76 (шир. с, 4Н), 2,77 (шир. с, 4Н), 7,15-7,17 (м, 1Н), 7,68-7,71 (м, 3Н), 7,82 (с, 3Н), 12,41 (с, 1H), 12,49 (шир. с, 1Н). 1 H-NMR (400 MHz DMSO-de) δ ppm: 1.76 (br s, 4H), 2.77 (br s, 4H), 7.15-7.17 (m, 1H ), 7.68-7.71 (m, 3H), 7.82 (s, 3H), 12.41 (s, 1H), 12.49 (br s, 1H).
ЖХМС: C23H16Cl3N5O3 [М+Н]+: 516/518.LCMS: C 23 H 16 Cl 3 N 5 O 3 [M+H]+: 516/518.
Вторую фракцию очищали растиранием с Et2O (3х) с получением 2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-4(5,6,7,8-теmрагидронафталин-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)диона (64 мг, 12%) в виде бежевого твердого вещества.The second fraction was purified by trituration with Et 2 O (3x) to obtain 2-(3,5-dichloro-4-((6-oxo-4(5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl)-1,6 -dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)dione (64 mg, 12%) as a beige solid.
1Н-ЯМР (400 МГц ДМСО-de) δ м.д.: 1,77 (шир. с, 4Н), 2,78 (шир. с, 4Н), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,22 1 H-NMR (400 MHz DMSO-de) δ ppm: 1.77 (br s, 4H), 2.78 (br s, 4H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22
- 128 047363 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,48-7,52 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 12,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 12,49 (шир. с, 1Н).- 128 047363 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 12.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 12.49 (br s, 1H).
ЖХМС: C23H16Cl3N5O3 [М+Н]+: 516/518.LCMS: C 23 H 16 Cl 3 N 5 O 3 [M+H]+: 516/518.
Пример 76. Синтез соединений 92 и 92-А:Example 76. Synthesis of compounds 92 and 92-A:
Указанные в заголовке соединения получали, используя метод, аналогичный описанному для 2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)1,2,4-триазин-3,5 (2Н,4Н)-диона и 2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1,6дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, за исключением того, что 2-нафтилбороновую кислоту использовали в реакции арильного кросс-сочетания вместо (5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)бороновой кислоты.The title compounds were prepared using a method similar to that described for 2-(3,5-dichloro-4-((6-oxo-5-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl)-1,6 -dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)1,2,4-triazine-3,5 (2H,4H)-dione and 2-(3,5-dichloro-4-((6-oxo-4-( 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl)-1,6dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione, except that 2-naphthylboronic acid was used in the aryl cross-coupling reaction instead of (5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yl)boronic acid.
92: 1Н-ЯМР (400 МГц ДМСО-dg) δ м.д.: 7,56-7,64 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,96-8,07 (м, 5Н), 8,68 (с, 1H), 12,51 (с, 1Н), 12,55 (с, 1H). ЖХМС: C23H13Cl2N5O4 [М+Н]+: 494/496.92: 1 H-NMR (400 MHz DMSO-dg) δ ppm: 7.56-7.64 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.96-8.07 (m, 5H), 8.68 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 12.55 (s, 1H). LCMS: C 23 H 13 Cl 2 N 5 O 4 [M+H]+: 494/496.
92-А: 1Н-ЯМР (400 МГц ДМСО-dg) δ м.д.: 7,27 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,59-7,67 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,92 (дд, J=8,5 Гц, 1,9 Гц, 1H), 7,99-8,06 (м, 2Н), 8,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,2 Гц, 1H), 12,45 (д, J=1,9 Гц, 1H), 12,49 (с, 1H). ЖХМС: C23H13Cl2N5O4 [М+Н]+: 494/496.92-A: 1H-NMR (400 MHz DMSO-dg) δ ppm: 7.27 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7 .70 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.92 (dd, J=8.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H) , 8.09 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.2 Hz, 1H), 12.45 (d, J=1.9 Hz, 1H), 12 .49 (s, 1H). LCMS: C 23 H 13 Cl 2 N 5 O 4 [M+H]+: 494/496.
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано для 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5(нафталин-2-ил)-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (соединение 67).The following compounds were prepared in the same manner as described for 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[5(naphthalene-2-yl)-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl )-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (compound 67).
- 129 047363- 129 047363
- 130 047363- 130 047363
- 131 047363- 131 047363
- 132 047363- 132 047363
- 133 047363- 133 047363
- 134 047363- 134 047363
- 135 047363- 135 047363
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано для соединений 91 и 91-А.The following compounds were prepared similarly to those described for compounds 91 and 91-A.
- 136 047363- 136 047363
Пример 77. Синтез соединения 143Example 77 Synthesis of compound 143
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как было описано для соединения 82, за исключением того, что 5'-бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он использовали вместо 5-бром3,3-диметилиндолин-2-она.The title compound was prepared similarly to that described for compound 82, except that 5'-bromospiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one was used instead of 5-bromo3,3-dimethylindolin-2 -she.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,44-1,48 (м, 2Н), 1,55-1,60 (м, 2Н), 6,43 (дд, J=8,4 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 6,49 (шир. с, 2Н), 6,75 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (с, 2Н), 10,47 (с, 1Н), 12,26 (шир. с, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-0 6 ) δ ppm: 1.44-1.48 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 6.43 (dd, J =8.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 6.49 (br. s, 2H), 6.75 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8 .4 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 10.47 (s, 1H), 12.26 (br s, 1H).
Пример 78. Синтез соединения 144Example 78 Synthesis of Compound 144
В 500 мл круглодонную колбу загружали 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (26 мл) в ТГФ (100 мл) в атмосфере N2. н-Бутиллитий (60,00 мл, 636,953 ммоль) добавляли по каплям при -78°С. Смесь нагревали до -45°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до -78°С и 3,6-дихлорпиридазин (10,00 г, 67,128 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Циклопентанон (60 мл) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям. Реакционный раствор перемешивали в течение 60 мин при -75°С. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (2/5) с получением 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)циклопентан-1-ола (5 г, 28,76%) в виде желтого масла.A 500 ml round bottom flask was charged with 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (26 ml) in THF (100 ml) under N 2 atmosphere. n-Butyllithium (60.00 ml, 636.953 mmol) was added dropwise at -78°C. The mixture was heated to -45°C and stirred for 30 minutes. The mixture was then cooled to -78°C and 3,6-dichloropyridazine (10.00 g, 67.128 mmol) in THF (100 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes at -78°C. Cyclopentanone (60 ml) in THF (50 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred for 60 minutes at -75°C. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride (100 ml) and extracted with EA (3x100 ml), the combined organic layers were washed with brine (2x100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with EA/PE (2/5) to give 1-(3,6-dichloropyridazin-4-yl)cyclopentan-1-ol (5 g, 28.76%) as a yellow oil.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 233 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 233 [M+H]+.
В 100 мл круглодонную колбу загружали 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)циклопентан-1-ол (4,50 г, 19,306 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) в атмосфере N2. Трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (BAST) (12,81 г, 57,918 ммоль, 3,00 экв.) добавляли по каплям при 0°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и фильтровали через целит, слой целита промывали дихлорметаном (2x50 мл), фильтрат промывали солевым раствором (2x50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с РЕ/ЕА = 5/2 с получением 3,6-дихлор-4-(1-фторциклопентил)пиридазина (2,5 г, 44%) в виде желтого масла.A 100 mL round bottom flask was charged with 1-(3,6-dichloropyridazin-4-yl)cyclopentan-1-ol (4.50 g, 19.306 mmol) in CH 2 Cl 2 (50 mL) under N2 atmosphere. Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (BAST) (12.81 g, 57.918 mmol, 3.00 eq.) was added dropwise at 0°C. The reaction solution was stirred for 16 hours at room. pace. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and filtered through celite, the celite layer was washed with dichloromethane (2x50 ml), the filtrate was washed with brine (2x50 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a PE/EA = 5/2 silica gel column to give 3,6-dichloro-4-(1-fluorocyclopentyl)pyridazine (2.5 g, 44%) as a yellow oil.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 235 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 235 [M+H]+.
К раствору 3,6-дихлор-4-(1-фторциклопентил) пиридазина (500,00 мг, 2,127 ммоль), трет-бутил-N[2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (827,78 мг, 2,127 ммоль) и K2CO3 (881,86 мг, 6,381 ммоль, 3,00 экв.) в ДМСО (10 мл) добавляли CuI (81,01 мг, 0,425 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С, а затем гасили водой (20 мл). Смесь подкисляли до pH ~5 с помощью HCl (1 М, водн.). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл).To a solution of 3,6-dichloro-4-(1-fluorocyclopentyl)pyridazine (500.00 mg, 2.127 mmol), tert-butyl-N[2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5- dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (827.78 mg, 2.127 mmol) and K 2 CO 3 (881.86 mg, 6.381 mmol, 3.00 eq.) in DMSO (10 ml) CuI (81.01 mg, 0.425 mmol) was added under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 16 hours at 110°C and then quenched with water (20 ml). The mixture was acidified to pH ~5 with HCl (1 M, aq). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x30 ml).
- 137 047363- 137 047363
Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали ЕА/ РЕ (1:1) с получением 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(1фторциклопентил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (250 мг, 24%) в виде желтого твердого вещества.The combined organic layers were washed with brine (2x20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA/PE (1:1) to give 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(1fluorocyclopentyl)pyridazin-3-yl ]oxy]phenyl)-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (250 mg, 24%) as a yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 487 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 487 [M+H]+.
К раствору 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(1-фторциклопентил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)4H-1,2,4-триазин-3,5-диона (200,00 мг, 0,410 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли ацетат натрия (168,21 мг, 2,050 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., а затем гасили водой (10 мл), а затем перемешивали в течение 10 мин, полученное твердое вещество промывали водой (2x10 мл) и петролейным эфиром (2x5 мл), затем сушили в высоком вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (100 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: колонка XBridge Prep OBD С18, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3+0,1%NH3-H2O), подвижная фаза В: CH3CN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 29 до 49 В за 7 мин; 220 нм; RT1: 6,98; Очистка давала 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[5-(1-фторциклопентил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4триазин-3,5-дион (4 мг, 2,06%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(1-fluorocyclopentyl)pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)4H-1,2,4-triazin- 3,5-dione (200.00 mg, 0.410 mmol) in acetic acid (5 ml) was added with sodium acetate (168.21 mg, 2.050 mmol). The mixture was stirred overnight at 100°C. The reaction mixture was cooled to room. temp., and then quenched with water (10 ml) and then stirred for 10 min, the resulting solid was washed with water (2x10 ml) and petroleum ether (2x5 ml), then dried under high vacuum to obtain the crude product. The crude product (100 mg) was purified by preparative HPLC using the following gradient conditions: Column: XBridge Prep OBD C18 column, 19x250 mm, 5 µm; mobile phase A: water (10 mmol/l NH 4 HCO 3 +0.1% NH 3 -H 2 O), mobile phase B: CH3CN; flow rate: 25 ml/min; gradient: from 29 to 49 V in 7 minutes; 220 nm; RT1: 6.98; Purification gave 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[5-(1-fluorocyclopentyl)-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-4H-1,2, 4triazine-3,5-dione (4 mg, 2.06%) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д.: 12,47 (с, 1H), 12,27 (с, 1H), 7,87 (с, 2Н), 7,53 (с, 1H), 6,50 (с, 2Н), 2,50-2,49 (м, 2Н), 1,87-1,85 (м, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 12.47 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.53 (s, 1H) , 6.50 (s, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 6H).
Пример 79. Синтез соединения 145Example 79 Synthesis of Compound 145
145 CN145CN
Смесь 2-бром-5-гидроксибензонитрила (5 г, 25,25 ммоль), 1,2,3-трихлор-5- нитробензола (5,72 г, 25,25 ммоль) и K2CO3 (5,23 г, 37,88 ммоль) в ДМФА (185 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде и фильтровали. Осадок промывали водой и растворяли в ДХМ.A mixture of 2-bromo-5-hydroxybenzonitrile (5 g, 25.25 mmol), 1,2,3-trichloro-5-nitrobenzene (5.72 g, 25.25 mmol) and K 2 CO 3 (5.23 g , 37.88 mmol) in DMF (185 ml) under N2 atmosphere was stirred at 60°C for 1 hour. After cooling to room. pace. the reaction mixture was diluted in water and filtered. The precipitate was washed with water and dissolved in DCM.
Раствор сушили с MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха, получая 2-бром-5-(2,6-дихлор-4нитрофенокси)бензонитрил (9,65 г, 98%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.The solution was dried with MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to give 2-bromo-5-(2,6-dichloro-4nitrophenoxy)benzonitrile (9.65 g, 98%) as a yellow solid, which was used without further purification.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 7,36 (дд, J=8,9 Гц, 3,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,58 (с, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 7.36 (dd, J=8.9 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H).
Раствор гидразона бензофенона (1,89 г, 9,64 ммоль), Pd(OAc)2 (98 мг, 0,44 ммоль) и BINAP (300,1 мг, 0,48 ммоль) в толуоле (17 мл) вакуумировали и обратно наполняли N2 (3x) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 мин. После охлаждения до комн. темп. добавляли 2-бром-5-(2,6дихлор-4-нитрофенокси)бензонитрил (3,4 г, 8,76 ммоль), Cs2CO3 (4 г, 12,27 ммоль) и толуол (5,1 мл). Реакционный сосуд снова вакуумировали и обратно заполнили N2 (3 x) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до комн. темп. смесь отфильтровали через слой целита, целит промывали ДХМ и раствор выпаривали досуха, получая 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-2-(2(дифенилметилен)хидразинил)бензонитрил в виде темно-красного твердого вещества (4,41 г, колич.), которое использовали без дополнительной очистки.A solution of benzophenone hydrazone (1.89 g, 9.64 mmol), Pd(OAc) 2 (98 mg, 0.44 mmol) and BINAP (300.1 mg, 0.48 mmol) in toluene (17 ml) was evacuated and backfilled with N 2 (3x) and the reaction mixture was heated at 100°C for 3 min. After cooling to room. pace. added 2-bromo-5-(2,6dichloro-4-nitrophenoxy)benzonitrile (3.4 g, 8.76 mmol), Cs 2 CO 3 (4 g, 12.27 mmol) and toluene (5.1 ml) . The reaction vessel was again evacuated and backfilled with N2 (3x) and the reaction mixture was heated at 100°C for 5 hours. After cooling to room. pace. the mixture was filtered through a pad of celite, the celite was washed with DCM and the solution was evaporated to dryness to give 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-2-(2(diphenylmethylene)hydrazinyl)benzonitrile as a dark red solid (4.41 g, quantity), which was used without additional purification.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ м.д.: 6,76 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=9,3 Гц, 2,9 Гц, 1H), 7,32-7,37 (м, 6Н), 7,59-7,63 (м, 4Н), 7,73 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,31 (с, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO^ 6 ) δ ppm: 6.76 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.3 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 6H), 7.59-7.63 (m, 4H), 7.73 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.08 (s , 1H), 8.31 (s, 2H).
Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,33 г, 17,5 ммоль) добавляли к раствору 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-2-(2-(дифенилметилепе)гидразинил)бензонитрила (4,4 г, 8,74 ммоль) в MeOH (61 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 21 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. Na2CO3 и экстрагировали ЕА (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x) и водой, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (от 20 до 70% ЕА в ДХМ) с получением 5-(2,6-дихлор-4-нитрофенокси)-1H-индазол-3-амина (1,45 г, 49%) в виде желтого твердого вещества.p-toluenesulfonic acid monohydrate (3.33 g, 17.5 mmol) was added to a solution of 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-2-(2-(diphenylmethylepe)hydrazinyl)benzonitrile (4.4 g, 8.74 mmol) in MeOH (61 ml) under N 2 atmosphere. The reaction mixture was refluxed for 21 hours. After cooling to room temperature. pace. the reaction mixture was diluted with sat. aq. Na 2 CO 3 and extracted with EA (3x). The combined organic layers were washed with brine (3x) and water, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude product was purified by silica gel chromatography (20 to 70% EA in DCM) to give 5-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-1H-indazol-3-amine (1.45 g, 49%) as yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДУСО-А,) δ м.д.: 5,20 (с, 2Н), 6,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,57 (с, 2Н), 11,40 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, DUSO-A,) δ ppm: 5.20 (s, 2H), 6.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 11.40 (s, 1H).
Трифторуксусный ангидрид (0,36 мл, 2,57 ммоль) добавляли к раствору 5-(2,6-дихлор-4нитрофенокси)-1H-индазол-3-амина (435 мг, 1,28 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли в воде и экстрагировали ДХМ (3x). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, твердые вещества удаляли фильтрацией, и растворитель фильтрат выпаривали досуха. Неочищенную смесь очиTrifluoroacetic anhydride (0.36 ml, 2.57 mmol) was added to a solution of 5-(2,6-dichloro-4nitrophenoxy)-1H-indazol-3-amine (435 mg, 1.28 mmol) in anhydrous DCM (10 ml ) at 0°C in an N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at room. pace. for 1 hour. The reaction mixture was then diluted in water and extracted with DCM (3x). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , solids were removed by filtration, and the solvent filtrate was evaporated to dryness. Unrefined ochi mixture
- 138 047363 щали флэш-хроматографией на силикагеле (от 20 до 60% ЕА в циклогексане) с получением N-(5-(2,6дихлор-4-нитрофенокси)-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (558 мг, колич.) в виде желтого твердого вещества.- 138 047363 flash chromatography on silica gel (from 20 to 60% EA in cyclohexane) to obtain N-(5-(2,6dichloro-4-nitrophenoxy)-1H-indazol-3-yl)-2,2,2 -trifluoroacetamide (558 mg, quant.) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=9,1 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,56 (с, 2Н), 11,82 (с, 1H), 13,18 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=9.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 2H), 11.82 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
Раствор NH4Cl (685,9 мг, 12,82 ммоль) в воде (6,4 мл) добавляли к раствору \-(5-(2,6-ди\лор-4нитрофенокси)-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (558 мг, 1,28 ммоль) в этаноле (13 мл) в атмосфере N2. Fe (358,1 мг, 6,41 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до комн. темп. добавляли HCl 37% (1 мл), и реакционную смесь разбавляли в воде. Медленно добавляли K2CO3 до щелочного pH и полученный раствор экстрагировали ЕА (3х). Объединенные органические слои сушили с Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, получая №(5-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамид (365 мг, 70%) в виде зеленого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.A solution of NH 4 Cl (685.9 mg, 12.82 mmol) in water (6.4 ml) was added to a solution of \-(5-(2,6-di\lor-4nitrophenoxy)-1H-indazol-3-yl )-2,2,2-trifluoroacetamide (558 mg, 1.28 mmol) in ethanol (13 ml) under N 2 atmosphere. Fe (358.1 mg, 6.41 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 70°C for 3 hours. After cooling to room. pace. HCl 37% (1 ml) was added and the reaction mixture was diluted in water. K2CO3 was slowly added until the pH was alkaline and the resulting solution was extracted with EA (3x). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness to give N(5-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-1H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide (365 mg, 70%) as a green solid, which was used without further purification.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 5,60 (с, 2Н), 6,73 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,08 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 11,74 (с, 1Н), 13,01 (с, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-0 6 ) δ ppm: 5.60 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.08 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 11.74 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
Раствор NaNO2 (94,8 мг, 1,37 ммоль) в воде (13,7 мл) добавляли к раствору \-(5-(4-амино-2,6дихлорфенокси)-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (265 мг, 0,65 ммоль) в HCl 37% (5,7 мл, 69,1 ммоль), уксусной кислоте (17,5 мл) и воде (13,7 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Параллельно раствор этил-Ы-(2-цианоацетил)карбамата (153,2 мг, 0,98 ммоль) в воде (16,5 мл) и пиридине (5,7 мл) перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Первую реакционную смесь быстро добавляли ко второй. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли в воде и фильтровали. Осадок промывали водой с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3-(2,2,2-трифторацетамидо)-1Н-индазол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (170 мг, 45%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.A solution of NaNO 2 (94.8 mg, 1.37 mmol) in water (13.7 ml) was added to a solution of \-(5-(4-amino-2,6dichlorophenoxy)-1H-indazol-3-yl)-2 ,2,2-trifluoroacetamide (265 mg, 0.65 mmol) in HCl 37% (5.7 ml, 69.1 mmol), acetic acid (17.5 ml) and water (13.7 ml) at 0° C in N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. In parallel, a solution of ethyl N-(2-cyanoacetyl)carbamate (153.2 mg, 0.98 mmol) in water (16.5 ml) and pyridine (5.7 ml ) was stirred at 0°C for 15 min. The first reaction mixture was quickly added to the second. The resulting reaction mixture was stirred at 0°C for 1.5 hours. The reaction mixture was then diluted in water and filtered. The precipitate was washed with water to give ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((3-(2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-indazol-5-yl)oxy) phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (170 mg, 45%) as a beige solid, which was used without further purification.
Ацетат натрия (97,5 мг, 1,19 ммоль) добавляли к раствору этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((3(2,2,2-трифторацетамидо)-1Н-индазол-5-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (170 мг, 0,3 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С реакционную смесь разбавляли в воде, перемешивали в течение 30 мин при 0°С и фильтровали. Осадок промывали водой и пентаном. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в ДХМ) с получением №(5-(2,6-дихлор-4-(6циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенокси)-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (45 мг, 29%) в виде оранжевого твердого вещества.Sodium acetate (97.5 mg, 1.19 mmol) was added to a solution of ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((3(2,2,2-trifluoroacetamido)- 1H-Indazol-5-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (170 mg, 0.3 mmol) in acetic acid (10 ml) under N2. The reaction mixture was stirred at 120°C for 3 hours. After cooling to 0°C, the reaction mixture was diluted in water, stirred for 30 minutes at 0°C and filtered. The precipitate was washed with water and pentane. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 10% MeOH in DCM) to give N(5-(2,6-dichloro-4-(6cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-2(3H)-yl)phenoxy)-1H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide (45 mg, 29%) as an orange solid.
ЖХМС: C19H8Cl2F3N7O4 [М+Н]+: 525.LCMS: C 19 H 8 Cl 2 F 3 N 7 O 4 [M+H]+: 525.
Раствор №(5-(2,6-дихлор-4-(6-циано-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3Н)-ил)фенокси)-1Ниндазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (158 мг, 0,3 ммоль) в аммиаке (15 мл, 7 N в MeOH) в атмосфере N2 перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха с получением 2-(4-((3амино-1Н-индазол-5-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбонитрила (127 мг, 98%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.Solution No. (5-(2,6-dichloro-4-(6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenoxy)-1 Nindazole -3-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide (158 mg, 0.3 mmol) in ammonia (15 ml, 7 N in MeOH) under N 2 was stirred at 60°C for 3 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness to give 2-(4-((3amino-1H-indazol-5-yl)oxy)-3,5-dichlorophenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2, 4-triazine-6carbonitrile (127 mg, 98%) as an orange solid, which was used without further purification.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 5,25 (шир. с, 2Н), 6,96 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=9,2 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 7,09 (шир. с, 1Н), 7,24 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 11,34 (шир. с, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 5.25 (br s, 2H), 6.96 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J =9.2 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (br. s, 1H), 7.24 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 11.34 (br. s, 1H).
Ацетон (0,109 мл, 1,48 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-((3-амино-1Н-индазол-5-ил)окси)-3,5дихлорфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (127 мг, 0,3 ммоль) в этаноле (1,5 мл), ТГФ (1,5 мл) и уксусной кислоте (0,3 мл) в атмосфере N2. После охлаждения до 0°С добавляли NaCNBH3 (2 экв., 37,1 мг, 0,59 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли в воде и фильтровали. Осадок промывали водой. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в ДХМ) и полученный продукт растворяли в МТВЕ и фильтровали. Раствор выпаривали досуха с получением 2-(3,5-дихлор-4-((3-(изопропиламино)1Н-индазол-5-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (12 мг, 9%) в виде красного твердого вещества.Acetone (0.109 ml, 1.48 mmol) was added to a solution of 2-(4-((3-amino-1H-indazol-5-yl)oxy)-3,5dichlorophenyl)-3,5-dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (127 mg, 0.3 mmol) in ethanol (1.5 ml), THF (1.5 ml) and acetic acid (0.3 ml ) in an N2 atmosphere. After cooling to 0°C, NaCNBH 3 (2 eq., 37.1 mg, 0.59 mmol) was added and the mixture was stirred at 0°C for 1.5 hours. The reaction mixture was then diluted in water and filtered. The precipitate was washed with water. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 10% MeOH in DCM) and the resulting product was dissolved in MTBE and filtered. The solution was evaporated to dryness to give 2-(3,5-dichloro-4-((3-(isopropylamino)1H-indazol-5-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (12 mg, 9%) as a red solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,17 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 3,76 (шир. с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 6,98 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=2,5 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 11,34 (с, 1Н), 13,28 (шир. с, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6H), 3.76 (br s, 1H), 5.67 (s, 1H ), 6.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2.5 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 11.34 (s, 1H), 13.28 (br s, 1H).
Пример 80. Синтез соединения 146 и 147:Example 80 Synthesis of compounds 146 and 147:
Смесь 4-амино-2,6-дихлор-фенола (30 г, 168,52 ммоль) и Вос2О (91,95 г, 421,31 ммоль, 96,79 мл) вA mixture of 4-amino-2,6-dichlorophenol (30 g, 168.52 mmol) and Boc 2 O (91.95 g, 421.31 mmol, 96.79 ml) in
- 139 047363- 139 047363
ТГФ (400 мл) нагревали до 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (элюент 0-15% ЕА/РЕ) с получением третбутил №(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)карбамата (35 г, 125,84 ммоль, выход 75%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.THF (400 ml) was heated to 80°C for 2 hours. The mixture was concentrated to give the crude product. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent 0-15% EA/PE) to give tert-butyl N(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)carbamate (35 g, 125.84 mmol, 75% yield) as light yellow solid matter.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,19 (с, 1H), 6,27 (шир. с, 1H), 5,55 (с, 1H), 1,44 (с, 10Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.19 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.55 (s, 1H), 1.44 (s , 10H).
Смесь трет-бутил-Ы-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)карбамата (33,14 г, 119,15 ммоль) и 2-бром-4фтор-1-нитро-бензола (31,46 г, 142,98 ммоль) и Cs2CO3 (54,35 г, 166,81 ммоль) в CH3CN (500 мл) нагревали до 65°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали для удаления CH3CN и разбавляли ЕА (500 мл) и органический слой промывали H2O (200 млх2). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного вещества, очищали хроматографией с силикагелем (элюент 0-15% ЕА/РЕ) с получением трет-бутил-Ы-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]карбамата (20 г, 41,83 ммоль, выход 35%) получали в виде белого твердого вещества.A mixture of tert-butyl-N-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)carbamate (33.14 g, 119.15 mmol) and 2-bromo-4fluoro-1-nitro-benzene (31.46 g, 142, 98 mmol) and Cs 2 CO 3 (54.35 g, 166.81 mmol) in CH3CN (500 ml) was heated to 65°C for 18 hours. The mixture was concentrated to remove CH3CN and diluted with EA (500 ml) and organic layer washed with H2O (200 mlx2). The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated to give the crude material, purified by silica gel chromatography (eluent 0-15% EA/PE) to give tert-butyl-N-[4-(3-bromo-4-nitrophenoxy)-3, 5-Dichlorophenyl]carbamate (20 g, 41.83 mmol, 35% yield) was obtained as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,97 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,55 (с, 2Н), 7,18 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,88 (дд, J=2,6, 9,0 Гц, 1H), 6,60 (с, 1Н), 1,56 (с, 9Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.18 (d, J=2 .6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 1.56 (s, 9H).
Смесь трет-бутил-Н-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]карбамата (21,5 г, 44,97 ммоль) и ТФУ (51,27 г, 449,68 ммоль, 33,29 мл) в ДХМ (200 мл) перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали. NaHCO3 (насыщ. водн., 500 мл) добавляли к смеси. Смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили. 4-(3-бром-4-нитрофенокси)3,5-дихлоранилин (16,1 г, 39,18 ммоль, выход 87%, чистота 92%) получали в виде желтого твердого вещества. К раствору 4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлоранилина (5 г, 13,23 ммоль) в АсОН (60 мл) добавляли HCl (12 М, 11,02 мл). Смесь охлаждали до 5°С на ледяной бане. Раствор NaNO2 (2,74 г, 39,68 ммоль) в H2O (30 мл) добавляли к вышеупомянутому суспендированному раствору, поддерживая температуру между 5-10°С. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин. Раствор этил-Ы-(2цианоацетил)карбамата (2,48 г, 15,87 ммоль) в пиридине (25 мл) медленно добавляли к светло-желтому прозрачному раствору. Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, а затем 20°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали, и отфильтрованное твердое вещество разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали H2O (200 млх2). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Этил-Ы-[2-[[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]гидразоно]-2-циано-ацетил]карбамат (6,7 г, 12,29 ммоль, выход 93%) получали в виде красного твердого вещества.Mixture of tert-butyl-H-[4-(3-bromo-4-nitrophenoxy)-3,5-dichlorophenyl]carbamate (21.5 g, 44.97 mmol) and TFA (51.27 g, 449.68 mmol , 33.29 ml) in DCM (200 ml) was stirred at 20°C for 4 hours. The mixture was concentrated. NaHCO 3 (sat. aq., 500 ml) was added to the mixture. The mixture was stirred at 20°C for 4 hours. The precipitated solid was filtered and dried. 4-(3-bromo-4-nitrophenoxy)3,5-dichloroaniline (16.1 g, 39.18 mmol, 87% yield, 92% purity) was obtained as a yellow solid. HCl (12 M, 11.02 mL) was added to a solution of 4-(3-bromo-4-nitrophenoxy)-3,5-dichloroaniline (5 g, 13.23 mmol) in AcOH (60 mL). The mixture was cooled to 5°C in an ice bath. A solution of NaNO 2 (2.74 g, 39.68 mmol) in H 2 O (30 ml) was added to the above suspended solution, maintaining the temperature between 5-10°C. The mixture was stirred at 5°C for 30 minutes. A solution of ethyl N-(2cyanoacetyl)carbamate (2.48 g, 15.87 mmol) in pyridine (25 ml) was slowly added to the light yellow clear solution. The mixture was stirred at 5°C for 1 hour and then 20°C for 1 hour. The mixture was filtered and the filtered solid was diluted with ethyl acetate (500 ml) and washed with H2O (200 mlx2). The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated to obtain the crude product. The crude product was used in the next step without further purification. Ethyl N-[2-[[4-(3-bromo-4-nitrophenoxy)-3,5-dichlorophenyl]hydrazono]-2-cyano-acetyl]carbamate (6.7 g, 12.29 mmol, yield 93 %) was obtained as a red solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 10,94 (с, 1H), 8,13-8,06 (м, 3Н), 7,51 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=2,7, 9,1 Гц, 1Н), 4,21 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3Н). 1H NMR (400 MHz, DMSOD6) δ ppm: 10.94 (s, 1H), 8.13-8.06 (m, 3H), 7.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2.7, 9.1 Hz, 1H), 4.21 (k, J=7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Смесь этил-Н-[2-[[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]гидразоно]-2-циано-ацетил]карбамата (2 г, 3,67 ммоль) и Et3N (1,86 г, 18,34 ммоль, 2,55 мл) в ДМФА (30 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 18 ч в атмосфере N2. Смесь разбавляли ЕА (200 мл) и промывали H2O (3х 100 мл) и солевым раствором (3х 100 мл). Органический слой сушили над MgSO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент 0-100% ЕА/РЕ, затем 0-10% MeOH/ЕА). 2-[4-(3-бром4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (1,3 г, 2,60 ммоль, выход 61,74%) получали в виде желтого твердого вещества.Mixture of ethyl H-[2-[[4-(3-bromo-4-nitrophenoxy)-3,5-dichlorophenyl]hydrazono]-2-cyano-acetyl]carbamate (2 g, 3.67 mmol) and Et 3 N (1.86 g, 18.34 mmol, 2.55 ml) in DMF (30 ml) was heated to 100°C and stirred for 18 hours under N 2 atmosphere. The mixture was diluted with EA (200 ml) and washed with H 2 O (3x 100 ml) and saline (3x 100 ml). The organic layer was dried over MgSO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel (eluent 0-100% EA/PE, then 0-10% MeOH/EA). 2-[4-(3-bromo4-nitrophenoxy)-3,5-dichlorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (1.3 g, 2.60 mmol, yield 61 .74%) was obtained as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 8,10 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 7,61 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=2,8, 9,1 Гц, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSOD6) δ ppm: 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.61 (d, J=2, 8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H).
К раствору 2-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбонитрила (12,1 г, 24,25 ммоль) в АсОН (20 мл) добавляли HCl (70 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали для удаления HCl и АсОН. H2O (80 мл) добавляли и смесь охлаждали до 0°С. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрацией и сушили с получением 2-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (10,06 г, 19,42 ммоль, выход 80%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of 2-[4-(3-bromo-4-nitrophenoxy)-3,5-dichlorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (12.1 g, 24.25 mmol) in AcOH (20 ml) was added HCl (70 ml) and the mixture was stirred at 120°C for 16 hours. The mixture was concentrated to remove HCl and AcOH. H2O (80 ml) was added and the mixture was cooled to 0°C. The precipitated solid was isolated by filtration and dried to give 2-[4-(3-bromo-4-nitrophenoxy)-3,5-dichlorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid ( 10.06 g, 19.42 mmol, 80% yield) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 13,19-12,22 (м, 1H), 8,09 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,91 (с, 2Н), 7,63 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=2,7, 9,1 Гц, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-b6) δ ppm: 13.19-12.22 (m, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.91 ( s, 2H), 7.63 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=2.7, 9.1 Hz, 1H).
Смесь 2-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6- карбоновой кислоты (9,06 г, 17,49 ммоль) и DPPA (7,22 г, 26,23 ммоль) и Et3N (7,08 г, 69,95 ммоль) в трет-BuOH (15 мл) нагревали до 85°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Смесь разбавляли ЕА (30 мл) и промывали H2O (10 млх2). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (элюент 0-50% ЕА/РЕ).Mixture of 2-[4-(3-bromo-4-nitrophenoxy)-3,5-dichlorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (9.06 g, 17.49 mmol) and DPPA (7.22 g, 26.23 mmol) and Et 3 N (7.08 g, 69.95 mmol) in t-BuOH (15 ml) were heated to 85°C for 16 h under nitrogen . The mixture was diluted with EA (30 ml) and washed with H2O (10 mlx2). The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated to obtain the crude product. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent 0-50% EA/PE).
трет-Бутил-Н-[2-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6ил]карбамат (5,2 г, 8,83 ммоль, выход 45,47%) получали в виде желтого твердого вещества.tert-Butyl-H-[2-[4-(3-bromo-4-nitrophenoxy)-3,5-dichlorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6yl]carbamate (5.2 g, 8.83 mmol, 45.47% yield) was obtained as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,66 (шир. с, 1H), 9,18 (с, 1Н), 8,10 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,98 (с, 2Н), 7,61-7,55 (м, 1H), 7,08 (дд, J=2,7, 9,1 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н). 1H NMR (400 MHz, DMSOD6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 7.98 (s, 2H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.08 (dd, J=2.7, 9.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H ).
К раствору трет-бутил-Н-[2-[4-(3-бром-4-нитрофенокси)-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4триазин-6-ил]карбамата (1 г, 1,70 ммоль) в ТГФ (20 мл), MeOH (10 мл) и H2O (5 мл) добавляли FeTo a solution of tert-butyl-H-[2-[4-(3-bromo-4-nitrophenoxy)-3,5-dichlorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4triazin-6-yl]carbamate (1 g, 1.70 mmol) in THF (20 ml), MeOH (10 ml) and H2O (5 ml) added Fe
- 140 047363 (473,92 мг, 8,49 ммоль) и NH4Cl (453,95 мг, 8,49 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА (50 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-Н-|2-|4-(4-амино-3-бром-фенокси)-3.5-дихлорфенил|-3.5-диоксо1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (700 мг, 1,25 ммоль, выход 74%) в виде желтого твердого вещества.- 140 047363 (473.92 mg, 8.49 mmol) and NH 4 Cl (453.95 mg, 8.49 mmol). The mixture was stirred at 80°C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with EA (50 ml), filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl-H-|2-|4-(4-amino-3-bromo- phenoxy)-3.5-dichlorophenyl|-3.5-dioxo1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (700 mg, 1.25 mmol, 74% yield) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,30 (шир. с, 1H), 9,15 (с, 1H), 7,88(с, 2Н), 6,87 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,71-6,64 (м,1Н), 5,10 (шир. с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 12.30 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 6.87 (d , J=2.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.10 (lat s, 2H) , 1.45 (s, 9H).
К раствору трет-бут-ил-Н-|2-|4-(4-амино-3-бром-фенокси)-3.5-дихлорфенил|-3.5-диоксо-1.2.4триазин-6-ил]карбамата (700 мг, 1,25 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли DIEA (485,35 мг, 3,76 ммоль) и 4-метилпент-2-еноилхлорид (199,17 мг, 1,50 ммоль, 11,69 мкл) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 0-35% ТГФ/РЕ) с получением трет-бутил-Ы-[2-[4[3-бром-4-[[4-метилпент-2-еноил]амино]фенокси]-3,5-дихлорфенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6ил]карбамата (370 мг, 564,61 мкмоль, выход 45,10%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of tert-but-yl-H-|2-|4-(4-amino-3-bromo-phenoxy)-3.5-dichlorophenyl|-3.5-dioxo-1.2.4triazin-6-yl]carbamate (700 mg, 1.25 mmol) in THF (20 ml) was added DIEA (485.35 mg, 3.76 mmol) and 4-methylpent-2-enoyl chloride (199.17 mg, 1.50 mmol, 11.69 μl) at 25 °C. The mixture was stirred at 25°C for 3 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (50 ml) and extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride (60 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to leave a residue. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent 0-35% THF/PE) to give tert-butyl-[2-[4[3-bromo-4-[[4-methylpent-2-enoyl]amino]phenoxy ]-3,5-dichlorophenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6yl]carbamate (370 mg, 564.61 µmol, 45.10% yield) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ м.д.: 12,65 (шир. с, 1Н), 9,52 (с, 1H), 9,09 (шир. с, 1H), 7,97-7,94 (м, 2Н), 7,53 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,80 (дд, J=6,3, 15,4 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H),6,58 (с, 1Н), 6,18 (уш. д, J=15,1 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSOA) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 7.97-7 .94 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6 .80 (dd, J=6.3, 15.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H),6.58 (s, 1H), 6.18 (br.d, J=15.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 6H).
К раствору трет-бутил-Ы-[2-[4-[3-бром-4-[[4-метилпент-2-еноил]амино]фенокси|-3,5-дихлорфенил]3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (320 мг, 488,31 мкмоль) в диоксане (2 мл) добавляли TEA (148,24 мг, 1,46 ммоль, 203,90 мкл) и три-трет-бутилфосфан палладия (24,96 мг, 48,83 мкмоль) при 25°С. Затем смесь перемешивали при 130°С в течение 1,5 ч. ЖХМС показал полное поглощение исходного материала и обнаружили масс-пик желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали ЕА (10 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate C18 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 50% CH3CN в воде (0,225% FA) до 80% CH3CN в воде (0,225% FA)] с получением трет-бутил-[2[3,5-дихлор-4-[(4-изопропил-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6ил]карбамата (20 мг, 34,82 мкмоль, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: (шир. с, 1Н), 11,66 (с, 1H), 9,15 (шир. с, 1H), 7,94 (с, 2Н), 7,35 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=2,6, 9,0 Гц, 1H),6,39 (с, 1H), 3,20 (уш. д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6Н)), в виде желтого твердого вещества и трет-бутил-Н-[2-[3,5-дихлор-4-[(32)-3-(2-метилпропилиден)-2-оксо-индолин-5-ил]оксифенил]-3,5диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (26 мг, 45,26 мкмоль, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,63 (с, 1H), 10,45 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 7,90 (с, 2Н), 7,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 6,55 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1Н), 3,14 (кд, J=6,7, 16,5 Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 6Н), в виде желтого твердого вещества.To a solution of tert-butyl-N-[2-[4-[3-bromo-4-[[4-methylpent-2-enoyl]amino]phenoxy|-3,5-dichlorophenyl]3,5-dioxo-1, 2,4-triazin-6-yl]carbamate (320 mg, 488.31 µmol) in dioxane (2 ml) added TEA (148.24 mg, 1.46 mmol, 203.90 µl) and tri-tert-butylphosphane palladium (24.96 mg, 48.83 µmol) at 25°C. The mixture was then stirred at 130°C for 1.5 hours. LCMS showed complete uptake of the starting material and a mass peak of the desired product was detected. The reaction mixture was diluted with H 2 O (10 ml) and extracted with EA (10 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to leave a residue. The residue was purified by preparative HPLC [Column: Welch Xtimate C18 150x30 mmx5 µm; mobile phase: 50% CH3CN in water (0.225% FA) to 80% CH3CN in water (0.225% FA)] to give tert-butyl-[2[3,5-dichloro-4-[(4-isopropyl -2-oxo-1H-quinolin-6-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6yl]carbamate (20 mg, 34.82 µmol, 1H NMR (400 MHz, DMSOD 6 ) δ ppm: (br s, 1H), 11.66 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.35 ( d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H),6, 39 (s, 1H), 3.20 (br.d, J=6.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 6H)) , as a yellow solid and tert-butyl-H-[2-[3,5-dichloro-4-[(32)-3-(2-methylpropylidene)-2-oxo-indolin-5-yl]oxyphenyl] -3,5dioxo-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (26 mg, 45.26 µmol, 1H NMR (400 MHz, DMSOD6 ) δ ppm: 12.63 (s, 1H) , 10.45 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 3.14 ( cd, J=6.7, 16.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 6H), as a yellow solid.
К раствору трет-бутил-№[2-[3,5-дихлор-4-[(4-изопропил-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)окси|фенил]-3,5диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (20 мг, 34,40 мкмоль) в MeOH (1 мл) добавляли HCl/диоксан (4 М, 43,00 мкл) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate C18 150х30ммх5 мкм; подвижная фаза: от 30% CH3CN в воде (0,04% NH3H2O + 10 мМ NH4HCO3) до 60% CH3CN в воде (0,04% NH3H2O + 10 мМ NH4HCO3)] с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(4-изопропил-2-оксо-1Н-хинолин6-ил)окси]фенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (1,95 мг, 4,07 мкмоль, выход 11,82%, чистота 99%) в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl-N[2-[3,5-dichloro-4-[(4-isopropyl-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)oxy|phenyl]-3,5dioxo-1,2, 4-triazin-6-yl]carbamate (20 mg, 34.40 µmol) in MeOH (1 ml) was added with HCl/dioxane (4 M, 43.00 µl) at 15°C. The mixture was stirred at 15°C for 6 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC [Column: Welch Xtimate C18 150x30mmx5 µm; mobile phase: 30% CH3CN in water (0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3) to 60% CH3CN in water (0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)] to give 6-amino-2-[3.5 -dichloro-4-[(4-isopropyl-2-oxo-1H-quinolin6-yl)oxy]phenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione (1.95 mg, 4.07 µmol, yield 11.82%, purity 99%) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 12,30 (шир. с, 1H), 11,65 (с, 1H), 7,95 (с, 2Н), 7,34 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=2,7,8,9 Гц, 1H), 6,56 (шир. с, 2Н), 6,39 (сДН), 3,23-3,14 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSOD6 ) δ ppm: 12.30 (br s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.7,8.9 Hz, 1H), 6.56 ( lat. s, 2H), 6.39 (sDN), 3.23-3.14 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 6H).
К раствору трет-бутил-Ы-[2-[3,5-дихлор-4-[(32)-3-(2-метилпропилиден)-2-оксо-индолин-5ил]оксифенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (26 мг, 45,26 мкмоль) в MeOH (1 мл) добавляли HCl/диоксан (4 М, 0,057 мл) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate C18 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 10% CH3CN в воде (0,2% FA) до 50% CH3CN в воде (0,2% FA) с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-[(32)-3-(2-метилпропилиден)-2оксоиндолин-5-ил]оксифенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (4,64 мг, 9,73 мкмоль, чистота 99,44%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of tert-butyl-N-[2-[3,5-dichloro-4-[(32)-3-(2-methylpropylidene)-2-oxo-indolin-5yl]oxyphenyl]-3,5-dioxo- 1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (26 mg, 45.26 µmol) in MeOH (1 ml) was added HCl/dioxane (4 M, 0.057 ml) at 15°C. The mixture was stirred at 15°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain the crude product, which was purified by preparative HPLC [Column: Welch Xtimate C18 150x30 mmx5 μm; mobile phase: 10% CH3CN in water (0.2% FA) to 50% CH3CN in water (0.2% FA) to give 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(32) -3-(2-methylpropylidene)-2oxoindolin-5-yl]oxyphenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione (4.64 mg, 9.73 µmol, purity 99.44%) as yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 12,30 (шир. с, 1H), 10,44 (с, 1H), 7,91 (с, 2Н), 7,24 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,78(д, J=8,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,54 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,53-6,50 (м, 2Н), 3,14 (тд, J=6,5, 9,8 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO^) δ ppm: 12.30 (br s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.53-6.50 (m, 2H), 3.14 (td, J=6.5, 9.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6 .5 Hz, 6H).
- 141 047363- 141 047363
Пример 81. Синтез соединения 148Example 81 Synthesis of compound 148
148 CN148CN
Безводный ТГФ (20 мл) добавляли к смеси 5'-бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (400 мг, 1,68 ммоль) и NaH 60% (1,5 экв., 101 мг) при 0°С в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до -78°C и трет-BuLi (2,2 экв., 2,17 мл) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем раствор 2,2,2-трифтор-Ы-(4-формил-3,5-диметилфенил)ацетамида (1 экв., 412 мг) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при -78°С. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комн. темп. в течение 2 ч и в конце гасили NH4Cl (насыщ. водн., 4 мл) и выливали в CH2Cl2 (100 мл). Органическую фазу промывали водой (3x), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 50% ЕА в циклогексане) с получением 2,2,2-трифтор-Ы-(4-(гидрокси(2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (269 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.Anhydrous THF (20 ml) was added to a mixture of 5'-bromospiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one (400 mg, 1.68 mmol) and NaH 60% (1.5 eq., 101 mg ) at 0°C in an N2 atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was then cooled to -78°C and t-BuLi (2.2 eq., 2.17 ml) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at -78°C in for 30 minutes. Then, a solution of 2,2,2-trifluoro-N-(4-formyl-3,5-dimethylphenyl)acetamide (1 equiv., 412 mg) in anhydrous THF (5 ml) was added dropwise to the reaction mixture at -78°C . The reaction mixture was then left to warm to room. pace. for 2 hours and finally quenched with NH 4 Cl (saturated aq., 4 ml) and poured into CH 2 Cl 2 (100 ml). The organic phase was washed with water (3x), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 50% EA in cyclohexane) to give 2,2,2-trifluoro-N-(4-(hydroxy(2'-oxospiro[cyclopropane-1,3'-indoline] -5'-yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)acetamide (269 mg, 40%) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 1,38-1,52 (м, 4Н), 2,20 (с, 6Н), 5,75 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,06 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 6,78 (с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 10,46 (с, 1Н), 11,06 (шир. с, 1H), Et3SiH (0,64 мл). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.38-1.52 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 5.75 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 10, 46 (s, 1H), 11.06 (br s, 1H), Et 3 SiH (0.64 ml).
TMSOTf (0,027 мл) по каплям добавляли в раствор 2,2,2-трифтор-Ы-(4-(гидрокси(2'оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (268 мг, 0,66 ммоль) в безводном CH2Cl2 (30 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, в этот момент ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением №(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'ил)метил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (229 мг, 89%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.TMSOTf (0.027 ml) was added dropwise to the solution of 2,2,2-trifluoro-N-(4-(hydroxy(2'oxospiro[cyclopropan-1,3'-indolin]-5'-yl)methyl)-3, 5-dimethylphenyl)acetamide (268 mg, 0.66 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (30 ml) at 0° C. under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour, at which point the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NaHCO 3 (20 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3x40 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to give N(3,5-dimethyl-4-((2'-oxospiro[cyclopropane-1,3'-indoline]-5 'yl)methyl)phenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide (229 mg, 89%) as a white solid, which was used without further purification.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,41-1,48 (м, 4Н), 2,18 (с, 6Н), 3,91 (с, 2Н), 6,58 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (с, 2Н), 10,43 (с, 1H), 11,06 (шир. с, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 1.41-1.48 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 3.91 (s, 2H), 6.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 10.43 (s, 1H), 11.06 (br s, 1H).
NaOH (6 экв., 141 мг) добавляли к раствору №(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'индолин]-5'-ил)метил)фенил)-2,2,2-трифторацетамида (229 мг, 0,59 ммоль) в CH3OH (25 мл) и воде (2,5 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°С в течение 23 ч. Затем смесь гасили водой (100 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 5'-(4-амино-2,6-диметилбензил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (147 мг, 85%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.NaOH (6 eq., 141 mg) was added to a solution of Na(3,5-dimethyl-4-((2'-oxospiro[cyclopropan-1,3'indolin]-5'-yl)methyl)phenyl)-2, 2,2-trifluoroacetamide (229 mg, 0.59 mmol) in CH 3 OH (25 ml) and water (2.5 ml) under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at 60°C for 23 hours. The mixture was then quenched with water (100 ml). The resulting solution was extracted with CH 2 Cl 2 (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (300 ml), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to give 5'-(4-amino-2,6-dimethylbenzyl)spiro[cyclopropane-1,3'-indoline]-2' -one (147 mg, 85%) as a white solid, which was used without further purification.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) δ м.д.: 1,40-1,46 (м, 4Н), 2,02 (с, 6Н), 3,76 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,26 (с, 2Н), 6,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,39 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-е 6 ) δ ppm: 1.40-1.46 (m, 4H), 2.02 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 4, 71 (s, 2H), 6.26 (s, 2H), 6.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.73 (d, J=8 .0 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H).
трет-Бутилнитрит (0,090 мл) и пиридин (0,12 мл) добавляли к раствору 5'-(4-амино-2,6диметилбензил)спиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она (1 экв., 147 мг, 0,503 ммоль) и этил-Ы-(2цианоацетил)карбамата (118 мг) в безводном CH3CN (15,5 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комн. темп. добавляли NaOAc (6 экв., 248 мг), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Добавляли дполнительную порцию NaOAc (82 мг) и нагревание продолжали в течение 64 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли воду (50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и полученный раствор экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 7,5% CH3OH в CH2Cl2) с получением 2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан- 1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-3,5-диоксо2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (143 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.tert-Butylnitrite (0.090 ml) and pyridine (0.12 ml) were added to a solution of 5'-(4-amino-2,6dimethylbenzyl)spiro[cyclopropan-1,3'-indolin]-2'-one (1 eq. , 147 mg, 0.503 mmol) and ethyl N-(2cyanoacetyl)carbamate (118 mg) in anhydrous CH 3 CN (15.5 ml) under N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 60°C for 1.5 hours. After cooling to room. pace. NaOAc (6 eq., 248 mg) was added and the reaction mixture was heated at 80°C for 3 hours. Additional NaOAc (82 mg) was added and heating was continued for 64 hours. The reaction mixture was cooled to 0°C and water was added. (50 ml). The mixture was stirred for 30 min at 0°C and the resulting solution was extracted with EA (3x20 ml). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 7.5% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ) to give 2-(3,5-dimethyl-4-((2'-oxospiro[cyclopropane-1,3 '-indolin]-5'-yl)methyl)phenyl)-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carbonitrile (143 mg, 69%) as white solid matter.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,42-1,50 (м, 4Н), 2,24 (с, 6Н), 3,98 (с, 2Н), 6,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,78 (с, 1Н), 7,16 (с, 2Н), 10,45 (с, 1H), 12,98 (шир. с, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 1.42-1.50 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 3.98 (s, 2H), 6.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 10.45 (s, 1H), 12.98 (br s, 1H).
Пример 82. Синтез соединения 149Example 82 Synthesis of compound 149
Безводный ТГФ (6 мл) добавляли к смеси 6-бром-1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензо^]имидазол-2она (полученный согласно Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(15), стр. 3600-3603, 300 мг,Anhydrous THF (6 ml) was added to a mixture of 6-bromo-1-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzo^]imidazol-2one (prepared according to Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(15), p. 3600- 3603, 300 mg,
- 142 047363- 142 047363
1,18 ммоль) и NaH 60% (70,6 мг, 1,76 ммоль) при 0°С, в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до -78°С и трет-BuLi (1,5 мл, 2,59 ммоль, 1,7 М в пентане) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем раствор 4-бром-2,6-диметилбензальдегида (250,6 мг, 1,18 ммоль) в безводном ТГФ (3,8 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при -78°С. Реакционную смесь нагревали до комн. темп. в течение 1 ч, а затем гасили насыщ. водн. NH4Cl и экстрагировали CH2Cl2 (3х). Объединенные органические фазы промывали водой (3х), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 60% AcOEt в циклогексане) с получением 6-((4-бром-2,6-диметилфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она (277 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.1.18 mmol) and NaH 60% (70.6 mg, 1.76 mmol) at 0°C, in an N2 atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at room. pace. for 1 hour. The mixture was then cooled to -78°C and t-BuLi (1.5 ml, 2.59 mmol, 1.7 M in pentane) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at -78°C for 1 hour. Then, a solution of 4-bromo-2,6-dimethylbenzaldehyde (250.6 mg, 1.18 mmol) in anhydrous THF (3.8 ml) was added dropwise to the reaction mixture at -78°C. The reaction mixture was heated to room. pace. for 1 hour, and then extinguished sat. aq. NH 4 Cl and extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The combined organic phases were washed with water (3x), dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 60% AcOEt in cyclohexane) to give 6-((4-bromo-2,6-dimethylphenyl)(hydroxy)methyl)-1-isopropyl-1,3-dihydro- 2H-benzo[d]imidazol-2-one (277 mg, 61%) as a white solid.
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,36-1,43 (м, 6Н), 2,22 (с, 6Н), 4,53 (п, J=6,9 Гц, 1H), 5,85 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,12 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,21 (с, 2Н), 10,66 (с, 1H).H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 1.36-1.43 (m, 6H), 2.22 (s, 6H), 4.53 (p, J=6.9 Hz , 1H), 5.85 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 10.66 (s, 1H).
Et3SiH (0,69 мл, 4,27 ммоль) и TMSOTf (28,8 мкл, 0,16 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-((4-бром-2,6-диметилфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она (277 мг, 0,71 ммоль) в безводном CH2Cl2 (32,2 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, в этот момент ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2 (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, получая 6-(4-бром-2,6-диметилбензил)-1-изопропил-1,3-дигидро-2Нбензо^]имидазол-2-он (242 мг, 91%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.Et 3 SiH (0.69 mL, 4.27 mmol) and TMSOTf (28.8 μL, 0.16 mmol) were added dropwise to the 6-((4-bromo-2,6-dimethylphenyl)(hydroxy)methyl solution )-1-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one (277 mg, 0.71 mmol) in anhydrous CH2Cl2 (32.2 ml) at 0°C under N2. The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 minutes, at which point the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature. pace. for 2 hours. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NaHCO3 and extracted with CH 2 Cl 2 (3x). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness to give 6-(4-bromo-2,6-dimethylbenzyl)-1-isopropyl-1,3-dihydro-2Hbenzo^]imidazole-2 -one (242 mg, 91%) as a white solid, which was used in the next step without further purification.
Раствор 6-(4-бром-2,6-диметилбензил)-1 -изопропил-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она (195 мг, 0,52 ммоль), 6-амино-4-[(бензилокси)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3,5-диона (142,6 мг, 0,57 ммоль), K2CO3 (288,8 мг, 2,09 ммоль), CuBr (74,9 мг, 0,52 ммоль) и транс-№,№диметилциклогексан-1,2-диамина (74,3 мг, 0,52 ммоль) в безводном ДМСО (3,9 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 120°С в течение 4 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде и фильтровали. Осадок промывали водой и растворяли в CH2Cl2. Раствор сушили c Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 5% CH3OH в CH2Cl2) с получением 6-амино-4-((бензилокси)метил)-2-(4-((3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-1 H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)-3,5 -диметилфенил)-1,2,4-триазин-3,5 (2Н,4Н)-диона (81 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.Solution of 6-(4-bromo-2,6-dimethylbenzyl)-1-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one (195 mg, 0.52 mmol), 6-amino- 4-[(benzyloxy)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione (142.6 mg, 0.57 mmol), K 2 CO 3 (288 .8 mg, 2.09 mmol), CuBr (74.9 mg, 0.52 mmol) and trans-N,Ndimethylcyclohexane-1,2-diamine (74.3 mg, 0.52 mmol) in anhydrous DMSO ( 3.9 ml) under N2 atmosphere was stirred at 120°C for 4 hours. After cooling to room. pace. the reaction mixture was diluted in water and filtered. The precipitate was washed with water and dissolved in CH 2 Cl 2 . The solution was dried with Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 5% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ) to give 6-amino-4-((benzyloxy)methyl)-2-(4-((3-isopropyl-2 -oxo-2,3dihydro-1 H-benzo[d]imidazol-5-yl)methyl)-3,5-dimethylphenyl)-1,2,4-triazine-3,5 (2H,4H)-dione (81 mg, 29%) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,39 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 2,25 (с, 6Н), 4,06 (с, 2Н), 4,51 (п, J=6,9 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 6,38 (с, 2Н), 6,46 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 7,26-7,35 (м, 5Н), 10,63 (с, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 1.39 (d, J=6.9 Hz, 6H), 2.25 (s, 6H), 4.06 (s, 2H) , 4.51 (p, J=6.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.26-7, 35 (m, 5H), 10.63 (s, 1H).
BBr3 (1,2 мл, 1,2 ммоль, 1 M в CH2Cl2) добавляли по каплям к раствору с получением 6-амино-4((бензилокси)метил)-2-(4-((3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо^]имидазол-5-ил)метил)-3,5диметилфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (81 мг, 0,15 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем по каплям добавляли холодный CH3OH при 0°С и реакционную смесь медленно нагревали до комн. темп. затем выпаривали досуха и неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% CH3OH в CH2Cl2). Полученный продукт очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией (от 5 до 100% CH3CN в воде (0,1% ТФУ)) с получением 6-амино-2-(4-((3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо^]имидазол-5-ил)метил)3,5-диметилфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (26 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.BBr 3 (1.2 ml, 1.2 mmol, 1 M in CH 2 Cl 2 ) was added dropwise to the solution to give 6-amino-4((benzyloxy)methyl)-2-(4-((3-isopropyl -2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo^]imidazol-5-yl)methyl)-3,5dimethylphenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione (81 mg, 0.15 mmol) in CH 2 Cl 2 (50 ml) at 0°C in an N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours. Then cold CH 3 OH was added dropwise at 0°C and the reaction mixture was slowly warmed to room. pace. then evaporated to dryness and the crude mixture was purified by chromatography on silica gel (0 to 10% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ). The resulting product was purified by reverse phase flash chromatography (5 to 100% CH 3 CN in water (0.1% TFA)) to give 6-amino-2-(4-((3-isopropyl-2-oxo-2 ,3-dihydro-1H-benzo^]imidazol-5-yl)methyl)3,5-dimethylphenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione (26 mg, 41%) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 1,39 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 2,23 (с, 6Н), 4,04 (с, 2Н), 4,51 (гепт., J=7,0 Гц, 1H), 6,30 (с, 2Н), 6,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,20 (с, 2Н), 10,67 (с, 1H), 12,07 (с, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dQ δ ppm: 1.39 (d, J=6.9 Hz, 6H), 2.23 (s, 6H), 4.04 (s, 2H), 4 .51 (hept., J=7.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7 .9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 10.67 (s, 1H), 12.07 (s, 1H).
Пример 83. Синтез соединения 150Example 83 Synthesis of Compound 150
6-Амино-2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион получали с использованием метода, аналогичного описанному для соединения 149, где 5'-бромспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-2'-он использовали на первой стадии вместо 6-бром-1 -изопропил-1,3 -дигидро-2Н-бензо ^]имидазол-2-она.6-Amino-2-(3,5-dimethyl-4-((2'-oxospiro[cyclopentane-1,3'-indolin]-5'-yl)methyl)phenyl)-1,2,4triazine-3, 5(2H,4H)-dione was prepared using a method similar to that described for compound 149, where 5'-bromospiro[cyclopentane-1,3'-indolin]-2'-one was used in the first step instead of 6-bromo-1 - isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzo[^]imidazol-2-one.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 1,65-1,73 (м, 2Н), 1,84-1,98 (м, 6Н), 2,21 (с, 6Н), 3,96 (с, 2Н), 6,29 (с, 2Н), 6,59 (дд, J=7,9 Гц, 1H); 6,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,19 (с, 2Н), 10,17 (с, 1H), 12,07 (с, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 1.65-1.73 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 6H), 2.21 (s, 6H) , 3.96 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 6.59 (dd, J=7.9 Hz, 1H); 6.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 10.17 (s, 1H), 12.07 (s, 1H ).
- 143 047363- 143 047363
Пример 84. Синтез соединения 151Example 84 Synthesis of compound 151
6-Амино-2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-1,2,4триазин-3,5(2Н,4Н)-дион получали с использованием метода, аналогичного описанному для соединения 149, где 5'-бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он использовали на первой стадии вместо 6-бром-1изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензо^]имидазол-2-она.6-Amino-2-(3,5-dimethyl-4-((2'-oxospiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-5'-yl)methyl)phenyl)-1,2,4triazine-3, 5(2H,4H)-dione was prepared using a method similar to that described for compound 149, where 5'-bromospiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one was used in the first step instead of 6-bromo-1isopropyl- 1,3-dihydro-2H-benzo^]imidazol-2-one.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^б) δ м.д.: 1,42-1,49 (м, 4Н), 2,20 (с, 6Н), 3,94 (с, 2Н), 6,30 (с, 2Н), 6,58 (дд, J=8,0 Гц, 1,9 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=5,2 Гц, 3,3 Гц, 2Н), 7,19 (с, 2Н), 10,44 (с, 1H), 12,08 (шир. с, 1Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO^b) δ ppm: 1.42-1.49 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 3.94 (s, 2H), 6, 30 (s, 2H), 6.58 (dd, J=8.0 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=5.2 Hz, 3.3 Hz, 2H), 7 .19 (s, 2H), 10.44 (s, 1H), 12.08 (br s, 1H).
Пример 85. Синтез соединения 152Example 85 Synthesis of compound 152
KOH (10 экв., 140 мг, 2,49 ммоль) добавляли к раствору 2-(3,5-диметил-4-((2' оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6карбонитрила (103 мг, 0,25 ммоль) в воде (1,3 мл) и EtOH (1,3 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха, добавляли воду и 1н. водный раствор HCl добавляли до кислого pH. Затем водный слой экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, получая 2-(3,5-диметил-4((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4триазин-6-карбоновую кислоту (102 мг, 95%) в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки. Раствор 2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'ил)метил)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (1 экв., 69 мг, 0,16 ммоль) в меркаптоуксусной кислоте (25 экв., 276 мкл, 4 ммоль) быстро перемешивали и нагревали до 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли в воде, фильтровали и промывали водой. Осадок растворяли в MeOH и выпаривали досуха. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0 до 5% MeOH в ДХМ), растирали с MeCN (2x) и совместно выпаривали с EtOH (2x) с получением 2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'ил)метил)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона (11 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.KOH (10 eq., 140 mg, 2.49 mmol) was added to the solution of 2-(3,5-dimethyl-4-((2'oxospiro[cyclopropan-1,3'-indolin]-5'-yl)methyl )phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6carbonitrile (103 mg, 0.25 mmol) in water (1.3 ml) and EtOH (1 .3 ml) in an N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 80°C for 2 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness, water and 1N were added. aqueous HCl solution was added until the pH was acidic. The aqueous layer was then extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were dried with Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness to give 2-(3,5-dimethyl-4((2'-oxospiro[cyclopropan-1,3'-indolin]-5'-yl)methyl)phenyl )-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4triazine-6-carboxylic acid (102 mg, 95%) as a brown oil, which was used without further purification. A solution of 2-(3,5-dimethyl-4-((2'-oxospiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-5'yl)methyl)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4, 5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (1 eq., 69 mg, 0.16 mmol) in mercaptoacetic acid (25 eq., 276 μl, 4 mmol) was quickly stirred and heated to 100° C for 3 hours. After cooling to room. pace. the reaction mixture was diluted in water, filtered and washed with water. The precipitate was dissolved in MeOH and evaporated to dryness. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel (0 to 5% MeOH in DCM), triturated with MeCN (2x) and co-evaporated with EtOH (2x) to give 2-(3,5-dimethyl-4-((2'- Oxospiro[cyclopropan-1,3'-indolin]-5'yl)methyl)phenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione (11 mg, 18%) as a yellow solid substances.
1Н-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) δ м.д.: 1,43-1,48 (м, 4Н), 2,23 (с, 6Н), 3,96 (с, 2Н), 6,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,17 (с, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 10,44 (с, 1H), 12,30 (шир. с, 1H).1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ ppm: 1.43-1.48 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 3.96 (s, 2H), 6. 59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 10, 44 (s, 1H), 12.30 (br. s, 1H).
Пример 86. Синтез соединения 153Example 86 Synthesis of compound 153
2-(3,5-Диметил-4-((2'-оксоспиро[циклобутан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил получали с использованием метода, аналогичного описанному для получения 2-(3,5-диметил-4-((2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-5'-ил)метил)фенил)-3,5диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила, где 5'-бромспиро[циклобутан-1,3'-индолин]-2'он использовали вместо 5'-бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она.2-(3,5-Dimethyl-4-((2'-oxospiro[cyclobutan-1,3'-indolin]-5'-yl)methyl)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4, 5tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile was prepared using a method similar to that described for the preparation of 2-(3,5-dimethyl-4-((2'-oxospiro[cyclopropane-1,3'-indoline]- 5'-yl)methyl)phenyl)-3,5dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carbonitrile, where 5'-bromospiro[cyclobutane-1,3'-indoline ]-2'one was used instead of 5'-bromospiro[cyclopropane-1,3'-indolin]-2'-one.
1Н-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) δ м.д.: 2,11-2,27 (м, 10Н), 2,37-2,43 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 6,60 (дд, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (с, 2Н), 7,37 (с, 1H), 10,13 (с, 1Н), 12,99 (шир. с, 1H). 1 H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ ppm: 2.11-2.27 (m, 10H), 2.37-2.43 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.60 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7 .37 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.99 (br s, 1H).
Пример 87: Получение соединение 154Example 87: Receiving connection 154
К раствору 6-бром-3-метил-1Н-хинолин-2-она (3 г, 12,60 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли NaH (2,02 г, 50,40 ммоль, 60% чистота) при 20°С. Смесь перемешивали при 40°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли SEM-Cl (4,20 г, 25,20 ммоль, 4,46 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением NH4Cl (насыщ. водн., 20 мл) при 10°С, а затем разбавляли H2O (60 мл) и экстрагировали ЕА (3x60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ = 0-10%) с получением 6-бром-3-метилTo a solution of 6-bromo-3-methyl-1H-quinolin-2-one (3 g, 12.60 mmol) in THF (50 ml) was added NaH (2.02 g, 50.40 mmol, 60% purity) at 20°C. The mixture was stirred at 40°C for 0.5 h. Then SEM-Cl (4.20 g, 25.20 mmol, 4.46 ml) was added. The mixture was stirred at 40°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched by adding NH4Cl (saturated aq, 20 ml) at 10°C and then diluted with H2O (60 ml) and extracted with EA (3x60 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography (EA/PE = 0-10%) to give 6-bromo -3-methyl
- 144 047363- 144 047363
1-(2-триметилсилилэтоксиметил)хинолин-2-она (3,25 г, 8,82 ммоль, выход 70%) в виде желтого масла.1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)quinolin-2-one (3.25 g, 8.82 mmol, 70% yield) as a yellow oil.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,64 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,61-7,55 (м, 1H), 7,52-7,44 (м, 2Н), 5,79 (с, 2Н), 3,77-3,65 (м, 2Н), 2,29 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 1,03-0,89 (м, 2Н), 0,04-0,05 (м, 9Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.52-7, 44 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 2.29 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.03-0 .89 (m, 2H), 0.04-0.05 (m, 9H).
Смесь 6-бром-3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)хинолин-2-она (3,25 г, 8,82 ммоль, 1 экв.), Pin2B2 (3,36 г, 13,24 ммоль, 1,5 экв.), KOAc (2,60 г, 26,47 ммоль), PdCl2(dppf) (720,55 мг, 882,34 мкмоль) в диоксане (60 мл) дегазировали и продували N2 3 раза, а затем смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 млх2), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (ЕА/РЕ = 0-10%) с получением 3-метил-6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)хинолин-2-она (4,1 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества.Mixture of 6-bromo-3-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)quinolin-2-one (3.25 g, 8.82 mmol, 1 eq.), Pin 2 B 2 (3.36 g, 13.24 mmol, 1.5 eq), KOAc (2.60 g, 26.47 mmol), PdCl 2 (dppf) (720.55 mg, 882.34 µmol) in dioxane (60 ml) degassed and purged with N2 3 times , and then the mixture was stirred at 100°C for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (100 ml) and extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 mlx2), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to leave a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (EA/PE = 0-10%) to give 3-methyl-6(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-(2 -trimethylsilylethoxymethyl)quinolin-2-one (4.1 g, crude) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,99 (с, 1Н), 7,93 (дд, J=1,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,64-7,54 (м, 2Н), 5,83 (с, 2Н), 3,79-3,66 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,41 (с, 12Н), 1,02-0,89 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.99 (s, 1H), 7.93 (dd, J=1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.64-7, 54 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.41 (s, 12H), 1.02 -0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
К раствору 3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)хинолин-2-она (4,1 г, 9,87 ммоль) в ацетоне (60 мл) и H2O (30 мл) добавляли NaIO4 (21,11 г, 98,70 ммоль, 5,47 мл) и NH4OAc (7,61 г, 98,70 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (60 мл) и экстрагировали ЕА (3x60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли при пониженном давлении, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением [3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]бороновой кислоты (2,7 г, 7,38 ммоль, выход 75%, чистота 91%) в виде розового твердого вещества.To a solution of 3-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)quinolin-2-one (4.1 g, 9.87 mmol) in acetone (60 ml) and H2O (30 ml) added NaIO 4 (21.11 g, 98.70 mmol, 5.47 ml) and NH 4 OAc (7.61 g, 98.70 mmol ) at 20°C. The mixture was stirred at 20°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (60 ml) and extracted with EA (3x60 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na2SO4, solids were removed under reduced pressure, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give [3-methyl-2-oxo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-6- quinolinyl]boronic acid (2.7 g, 7.38 mmol, 75% yield, 91% purity) as a pink solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м.д.: 8,20 (с, 2Н), 8,09 (с, 1H), 8,03-7,95 (м, 1H), 7,90-7,81 (м, 1Н), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,79 (с, 2Н), 3,68 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 2,26-2,16 (м, 3Н), 0,94 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 0,05-0,05 (м, 9Н).1H NMR (400 MHz, DMSOO δ ppm: 8.20 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.90-7, 81 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.68 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2, 26-2.16 (m, 3H), 0.94 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.05-0.05 (m, 9H).
К раствору [3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]бороновой кислоты (500 мг, 1,50 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли 4 A MS (5 г, 1,50 ммоль), №(3,5-дихлор-4гидроксифенил)-№диметилформамидин (384,69 мг, 1,65 ммоль), бис-(трифторметилсульфонилокси)медь (542,64 мг, 1,50 ммоль) и триэтиламин (759,08 мг, 7,50 ммоль) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч в атмосфере О2. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ = 0-35%) с получением №-[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]окси]фенил]-Х№ диметилформамидина (250 мг, 480,29 мкмоль, выход 32%) в виде зеленого твердого вещества.To a solution of [3-methyl-2-oxo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-6-quinolinyl]boronic acid (500 mg, 1.50 mmol) in DMF (20 ml) was added 4 A MS (5 g, 1.50 mmol). 50 mmol), N(3,5-dichloro-4hydroxyphenyl)-Ndimethylformamidine (384.69 mg, 1.65 mmol), bis-(trifluoromethylsulfonyloxy) copper (542.64 mg, 1.50 mmol) and triethylamine (759 .08 mg, 7.50 mmol) at 15°C. The mixture was stirred at 15°C for 16 hours under an O 2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (50 ml) and extracted with EA (2x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x50 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to leave a residue. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA/PE = 0-35%) to give Na-[3,5-dichloro-4-[[3-methyl-2-oxo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-6- quinolinyl]oxy]phenyl]-XNi of dimethylformamidine (250 mg, 480.29 µmol, 32% yield) as a green solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,56 (с, 1Н), 7,53 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,43 (с, 1Н), 7,11 (дд, J=2,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,01 (с, 2Н), 6,81 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 3,73-3,66 (м, 2Н), 3,07 (уш. д, J=11,0 Гц, 6Н), 2,23 (д, J=0,9 Гц, 3Н), 0,98-0,92 (м, 2Н), -0,01-0,04 (м, 8Н), -0,01-0,04 (м, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7 .11 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.81 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.07 (br.d, J=11.0 Hz, 6H), 2.23 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.98-0.92 (m, 2H), -0.01-0.04 (m, 8H), -0.01-0.04 (m, 1H).
К раствору №[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]окси]фенил]-Х№диметил-формамидина (658 мг, 1,26 ммоль) в изопропаноле (20 мл) добавляли NH2NH2-H2O (630,76 мг, 12,60 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x30 мл). Водную фазу доводили до pH 7 с помощью 1 М водн. HCl. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (ЕА/РЕ = 0-30%) с получением 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)хинолин2-она (387 мг, 831,46 мкмоль, выход 66%) в виде белого твердого вещества.To a solution of Na[3,5-dichloro-4-[[3-methyl-2-oxo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-6-quinolinyl]oxy]phenyl]-XNadimethylformamidine (658 mg, 1. 26 mmol) in isopropanol (20 ml) was added NH2NH2-H2O (630.76 mg, 12.60 mmol) at 20°C. The mixture was stirred at 80°C for 12 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (50 ml) and extracted with EA (2x30 ml). The aqueous phase was brought to pH 7 with 1 M aq. HCl. The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to leave a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (EA/PE = 0-30%) to give 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-3-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)quinolin2-one (387 mg, 831 .46 µmol, 66% yield) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м.д.: 7,77 (с, 1H), 7,48 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=2,9, 9,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,73 (с, 2Н), 5,67 (с, 4Н), 3,60-3,54 (м, 2Н), 2,08 (д, J=0,6 Гц, 3Н), 0,89-0,81 (м, 2Н), 0,04--0,15 (м, 9Н).1H NMR (400 MHz, DMSOO δ ppm: 7.77 (s, 1H), 7.48 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=2.9, 9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.67 (s, 4H), 3.60-3.54 ( m, 2H), 2.08 (d, J=0.6 Hz, 3H), 0.89-0.81 (m, 2H), 0.04--0.15 (m, 9H).
К смеси 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-3-метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил) хинолин-2-она (387 мг, 665,17 мкмоль, чистота 80%) в АсОН (5 мл) добавляли HCl (12 М, 0,554 мл). Затем по каплям добавляли раствор NaNO2 (137,69 мг, 2,00 ммоль) в H2O (5 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь этил-№(2цианоацетил)карбамата (207,72 мг, 1,33 ммоль) в пиридине (2,5 мл) по каплям добавляли к полученному раствору диазониевой соли при ниже 0°С и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл), затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (ЕА в РЕ = 0-40%) с получением этил-№[2-циано-2-[[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]окси]фенил]гидразоно]ацетил]карбамата (315 мг,To a mixture of 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-3-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)quinolin-2-one (387 mg, 665.17 µmol, 80% purity) in AcOH (5 ml ) HCl (12 M, 0.554 ml) was added. A solution of NaNO 2 (137.69 mg, 2.00 mmol) in H2O (5 ml) was then added dropwise, maintaining the temperature below 0°C. After addition was complete, the reaction mixture was stirred for 0.5 hours. A mixture of ethyl N(2cyanoacetyl)carbamate (207.72 mg, 1.33 mmol) in pyridine (2.5 ml) was added dropwise to the resulting solution of diazonium salt at below 0°C and stirred for an additional 2 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (50 ml), then extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (60 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EA in PE = 0-40%) to give ethyl-N[2-cyano-2-[[3,5-dichloro-4-[[3-methyl-2oxo-1-(2- trimethylsilylethoxymethyl)-6-quinolinyl]oxy]phenyl]hydrazono]acetyl]carbamate (315 mg,
- 145 047363- 145 047363
497,97 мкмоль, выход 74,8%) в виде желтого твердого вещества.497.97 µmol, 74.8% yield) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 10,93 (шир. с, 1H), 10,89 (с, 1H), 8,07 (с, 2Н), 7,77 (с, 1H), 7,51 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=3,0, 9,3 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,69 (с,2Н), 4,24-4,18 (м, 2Н), 3,58 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 2,08 (д, J=0,8 Гц, 3Н), 1,25- 1,19 (м, 3Н), 0,86 (т, J=7,9 Гц, 2Н), -0,05--0,12 (м, 9Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 10.93 (br s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.77 (s , 1H), 7.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=3.0, 9.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3, 0 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.58 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.08 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.25-1.19 (m, 3H), 0.86 (t, J=7.9 Hz, 2H), -0.05--0.12 (m , 9H).
А[2-Циано-2-[[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил|окси]фенил]гидразоно]ацетил]карбамат (315 мг, 497,97 мкмоль) в АсОН (10 мл) добавляли NaOAc (204,25 мг, 2,49 ммоль). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем гасили добавлением насыщ. водн. NaHCO3 (15 мл), затем разбавляли H2O (25 мл) и экстрагировали ЕА (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2-оксо-1-(2триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (300 мг, 406,48 мкмоль, выход 81,6%, чистота 79%) в виде оранжевого твердого вещества.A[2-Cyano-2-[[3,5-dichloro-4-[[3-methyl-2-oxo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-6-quinolinyl|oxy]phenyl]hydrazono]acetyl]carbamate ( 315 mg, 497.97 µmol) to AcOH (10 ml) was added NaOAc (204.25 mg, 2.49 mmol). The reaction mixture was concentrated in vacuo, then quenched by adding sat. aq. NaHCO 3 (15 ml), then diluted with H2O (25 ml) and extracted with EA (3x25 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-[3,5-dichloro-4-[[3-methyl-2-oxo-1-( 2trimethylsilylethoxymethyl)-6-quinolinyl]oxy]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (300 mg, 406.48 µmol, 81.6% yield, 79% purity) as orange solid.
Смесь 2-[3,5-дихлор-4-[[3-метил-2-оксо-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6-хинолинил]окси]фенил]-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (265 мг, 359,06 мкмоль, чистота 79,5%), TBAF (1 М, 10,77 мл) в ТГФ (10 мл) дегазировали и продували N2 три раза, затем смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили NH4C1 (насыщ. водн., 20 мл) при 15°С, а затем разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. NH4C1 (30 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate C18 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 48% CH3CN в воде (0,225% FA) до 78% CH3CN в воде (0,225% FA)] с получением 2-[3,5-дихлор-4-[(3-метил-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)окси]фенил]-3,5-диоксо1,2,4-триазин-6-карбонитрила (60,05 мг, 128,59 мкмоль, выход 35,8%, чистота 98%) в виде светложелтого твердого вещества.A mixture of 2-[3,5-dichloro-4-[[3-methyl-2-oxo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-6-quinolinyl]oxy]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4 -triazine-6-carbonitrile (265 mg, 359.06 µmol, purity 79.5%), TBAF (1 M, 10.77 ml) in THF (10 ml) was degassed and purged with N2 three times, then the mixture was stirred at 90 °C for 16 hours in N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with NH4C1 (saturated aq, 20 ml) at 15°C and then diluted with H2O (10 ml) and extracted with EA (3x20 ml). The combined organic layers were washed with sat. NH4C1 (30 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC [Column: Welch Xtimate C18 150x30 mmx5 µm; mobile phase: 48% CH 3 CN in water (0.225% FA) to 78% CH 3 CN in water (0.225% FA)] to give 2-[3,5-dichloro-4-[(3-methyl-2 -oxo-1H-quinolin-6-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo1,2,4-triazine-6-carbonitrile (60.05 mg, 128.59 µmol, yield 35.8%, purity 98 %) as a light yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 13,28 (шир. с, 1Н), 11,75 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,76 (с, 1H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=2,8, 8,9 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=2,8 Гц, 1H), 2,05 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 13.28 (br s, 1H), 11.75 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.76 (s , 1H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2, 8 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
Пример 88. Синтез соединения 156Example 88 Synthesis of compound 156
В 40 мл сосуд загружали 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (10,3 г, 73,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере азота, н-бутиллитий (26,8 мл, 67,1 ммоль) добавляли по каплям при -75°С. Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. 3,6-Дихлорпиридазин (5 г, 33,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям при -75°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин. 2,3-Дигидро-1Н-инден-1-он (5,32 г, 40,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям при -75°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 90 мин при -75°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 90 мин при -75°С. Полученный раствор гасили NH4C1 (насыщ. водн., 100 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/4) с получением 2,28 г (выход 12%) 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-2,3-дигидроинден-1-ола в виде желтого твердого вещества.A 40 ml vessel was charged with 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (10.3 g, 73.2 mmol) in THF (100 ml) under a nitrogen atmosphere, n-butyllithium (26.8 ml, 67.1 mmol) was added drop by drop at -75°C. The reaction mixture was heated to 0°C and stirred for 30 minutes. 3,6-Dichloropyridazine (5 g, 33.6 mmol) in THF (100 ml) was added dropwise at -75°C. The reaction solution was stirred for 30 minutes. 2,3-Dihydro-1H-inden-1-one (5.32 g, 40.3 mmol) in THF (50 ml) was added dropwise at -75°C. The reaction solution was stirred for 90 minutes at -75°C. The reaction solution was stirred for 90 minutes at -75°C. The resulting solution was quenched with NH4C1 (saturated aq., 100 ml). The resulting solution was extracted with EA (3x100 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with EA/PE (1/4) to obtain 2.28 g (yield 12%) of 1-(3,6-dichloropyridazin-4-yl)-2,3-dihydroinden-1-ol in as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ м.д.: 8,17 (с, 1H), 7,28-7,37 (м, 2Н), 7,14-7,19 (м, 1H), 6,41 (м, 1H), 3,21-3,32 (м, 1Н), 3,02-3,11 (м, 1Н), 2,70-2,81 (м, 1Н), 2,19-2,27 (м, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm: 8.17 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2 .19-2.27 (m, 1H).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 281 [М+Н]+.LC-MS (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
В 40 мл сосуд загружали 1-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-2,3-дигидроинден-1-ол (800 мг, 2,85 ммоль), 4-метилбензолсульфоновую кислоту (245 мг, 1,42 ммоль), толуол (10 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. Полученный раствор гасили водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/9) с получением 520 мг (выход 50%) 3,6-дихлор-4-(3Н-инден-1-ил)пиридазина в виде желтого твердого вещества.A 40 ml vessel was loaded with 1-(3,6-dichloropyridazin-4-yl)-2,3-dihydroinden-1-ol (800 mg, 2.85 mmol), 4-methylbenzenesulfonic acid (245 mg, 1.42 mmol ), toluene (10 ml). The reaction solution was stirred overnight at 60°C. The resulting solution was quenched with water (20 ml). The resulting solution was extracted with EA (3x20 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with EA/PE (1/9) to obtain 520 mg (50% yield) of 3,6-dichloro-4-(3H-inden-1-yl)pyridazine as a yellow solid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,59-7,62 (м, 2Н), 733-7,40 (м, 2Н), 723-7,26 (м, 1Н), 6,92 (т, J=2,1 Гц, 1H), 3,68 (шир., 2Н).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.59-7.62 (m, 2H), 733-7.40 (m, 2H), 723-7.26 (m, 1H), 6.92 (t, J=2.1 Hz, 1H), 3.68 (br, 2H).
ЖХМС (ИЭР, m/z):263 [M+H]+.LCMS (ESI, m/z): 263 [M+H]+.
В 100 мл круглодонную колбу загружали 3,6-дихлор-4-(3Н-инден-1-ил)пиридазин (800 мг, 0,380 ммоль), гидрат оксида платины (400 мг), ЕА (5 мл), этанол (5 мл). Содержимое колбы помещали в атмосферу водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Твердые вещеA 100 ml round bottom flask was charged with 3,6-dichloro-4-(3H-inden-1-yl)pyridazine (800 mg, 0.380 mmol), platinum oxide hydrate (400 mg), EA (5 ml), ethanol (5 ml ). The contents of the flask were placed in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight at room. pace. Solid things
- 146 047363 ства отфильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (12/88) с получением 165 мг (выход 19%) 3,6-дихлор-4-(2,3дигидро-Ш-инден-1-ил)пиридазина в виде белого твердого вещества.- 146 047363 stva filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with EA/PE (12/88) to obtain 165 mg (yield 19%) of 3,6-dichloro-4-(2,3dihydro-N-inden-1-yl)pyridazine as a white solid substances.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,31-7,40 (м, 3Н), 7,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,74 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,05 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,74-2,86 (м, 1Н), 1,94-2,06 (м, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.31-7.40 (m, 3H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.01 (s , 1H), 4.74 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.05 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.74-2.86 (m, 1H), 1 .94-2.06 (m, 1H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 265 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 265 [M+H]+.
В 40 мл сосуд загружали 3,6-дихлор-4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пиридазин (200 мг, 0,754 ммоль), трет-бутил-N-[2-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамат (382 мг, 0,981 ммоль), карбонат калия (313 мг, 2,26 ммоль), CuI (57,5 мг, 0,302 ммоль), ДМСО (10 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч при 110°С. Реакционный раствор гасили водой (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем этилацетатом/петролейным эфиром (1/1) с получением 120 мг (выход 21%) 6-амино-2-(3,5дихлор-4-[[6-хлор-5-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-триазин-3,5диона в виде коричневого твердого вещества.A 40 ml vessel was loaded with 3,6-dichloro-4-(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)pyridazine (200 mg, 0.754 mmol), tert-butyl-N-[2-(3.5 -dichloro-4-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (382 mg, 0.981 mmol), potassium carbonate (313 mg, 2.26 mmol), CuI (57.5 mg, 0.302 mmol), DMSO (10 ml) under nitrogen atmosphere. The reaction solution was stirred for 16 hours at 110°C. The reaction solution was quenched with water (10 ml). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3x20 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with ethyl acetate/petroleum ether (1/1) to obtain 120 mg (21% yield) of 6-amino-2-(3,5dichloro-4-[[6-chloro-5-(2,3- dihydro-1H-inden-1-yl)pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-4H-1,2,4-triazin-3,5dione as a brown solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 517 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H] + .
В 40 мл сосуд загружали 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-[[6-хлор-5-(2,3-дигидро-1H-инден-1ил)пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4Н-1,2,4-триазин-3,5-дион (120 мг, 0,232 ммоль, 1,00 экв.), ацетат натрия (114 мг, 1,39 ммоль), уксусную кислоту (5 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл). Твердые вещества собирали фильтрацией с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих градиентных условий: Колонка: XBridge Prep OBD C18, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05%ТФУ), подвижная фаза В: CH3CN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 48 до 68 В за 7 мин; 220 нм; RT1: 5,38; Очистка давала 26,6 мг (выход 31%) 6-амино-2-(3,5-дихлор-4[[5-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4-Ίриазин-3,5-диона в виде светло-желтого твердого вещества.A 40 ml vessel was loaded with 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-[[6-chloro-5-(2,3-dihydro-1H-inden-1yl)pyridazin-3-yl]oxy]phenyl )-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (120 mg, 0.232 mmol, 1.00 eq.), sodium acetate (114 mg, 1.39 mmol), acetic acid (5 ml) in nitrogen atmosphere. The reaction solution was stirred overnight at 100°C. The reaction mixture was poured into water (5 ml). The solids were collected by filtration to obtain the crude product. The crude product was purified by preparative HPLC using the following gradient conditions: Column: XBridge Prep OBD C18, 19x250 mm, 5 µm; mobile phase A: water (0.05% TFA), mobile phase B: CH3CN; flow rate: 25 ml/min; gradient: from 48 to 68 V in 7 minutes; 220 nm; RT1: 5.38; Purification gave 26.6 mg (31% yield) 6-amino-2-(3,5-dichloro-4[[5-(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-6-oxo-1H -pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-4H-1,2,4-Ίriazin-3,5-dione as a light yellow solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 12,27-12,36 (м, 2Н), 7,84 (с, 2Н), 7,33 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,167,26 (м, 3Н), 7,03 (с, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 4,55 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,88-3,09 (м, 2Н), 2,42-2,45 (м, 1H), 2,08-2,18 (м, 1Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 12.27-12.36 (m, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.33 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.167.26 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.55 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2, 88-3.09 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 499 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H] + .
Пример 89. Синтез соединения 157Example 89 Synthesis of compound 157
нn
К раствору 5-бром-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридина (1,9 г, 4,83 ммоль) в MeOH (20 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли Et3N (1,47 г, 14,49 ммоль, 2,02 мл, 3 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (706,97 мг, 0,966 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере СО (50 фунтов на кв. дюйм), затем разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (ЕА в РЕ 0-30%) с получением метил-3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (1,61 г, 4,29 ммоль, выход 88,77%, чистота 99,2%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 5-bromo-3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-c]pyridine (1.9 g, 4.83 mmol) in MeOH (20 ml) and THF (5 ml) was added Et 3 N (1.47 g, 14.49 mmol, 2.02 ml, 3 eq.) and Pd(dppf)Cl 2 (706.97 mg, 0.966 mmol) and the mixture was stirred at 80°C for 12 hours under CO atmosphere (50 psi), then diluted with H2O (100 ml) and extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel (EA in PE 0-30%) to give methyl 3-isopropyl-1-(ptolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carboxylate (1.61 g, 4.29 mmol, yield 88.77%, purity 99.2%) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,34 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,38 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,28-7,23 (м, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 3,14 (спт, J=6,8 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,35 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 9.34 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 4.02 (s, 3H) , 3.14 (spt, J=6.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 6H).
К раствору метил 3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-карбоксилата (1,0 г, 2,66 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли DIBAL-H (1 М, 7,99 мл) по каплям при -65°С. После добавления полученную смесь перемешивали при -65°С в течение 0,5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили метанолом (10 мл) и лимонной кислотой (насыщ. водн., 10 мл). Смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент 0-15% ЕА/РЕ) с получением 3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-карбальдегида (807 мг, 2,28 ммоль, выход 85,61%, чистота 96,694%) в виде белого твердого вещества.DIBAL-H (1 M, 7.99 ml) drop by drop at -65°C. After addition, the resulting mixture was stirred at -65°C for 0.5 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with methanol (10 ml) and citric acid (sat. aq., 10 ml). The mixture was diluted with H2O (100 ml) and extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (eluent 0-15% EA/PE) to give 3-isopropyl- 1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carbaldehyde (807 mg, 2.28 mmol, 85.61% yield, 96.694% purity) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 10,18 (с, 1H),9,42 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 3,16 (тд, J=6,8, 13,4 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 10.18 (s, 1H), 9.42 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=0, 9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz , 2H), 3.16 (td, J=6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.9 Hz, 6H).
- 147 047363- 147 047363
К раствору 5-бром-2-йод-1,3-диметил-бензола (544,88 мг, 1,75 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям н-BuLi (2,5 М, 0,701 мл) при -70°С в течение 30 мин. После добавления смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, затем 3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-карбальдегид (200 мг, 584,09 мкмоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям при -70°С. Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Затем смесь перемешивали в течение 12 ч при 20°С. Реакционную смесь гасили добавлением NH4C1 (насыщ. водн., 80 мл) при 15°С, экстрагировали ЕА (3x40 мл). Объединенные органические слои объединяли с такими же предыдущими загрузками, промывали H2O (60 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 0-15% ЕА/РЕ) с получением (4-бром-2,6-диметилфенил)-[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5ил]метанола (341 мг, 646,48 мкмоль) в виде белого твердого вещества.To a solution of 5-bromo-2-iodo-1,3-dimethylbenzene (544.88 mg, 1.75 mmol) in THF (20 ml) was added dropwise n-BuLi (2.5 M, 0.701 ml) at -70°C for 30 minutes. After addition, the mixture was stirred at -70°C for 1 hour, then 3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-c]pyridine-5-carbaldehyde (200 mg, 584.09 µmol) in THF (2 ml) was added dropwise at -70°C. The resulting mixture was stirred at -70°C for 1 hour. The mixture was then stirred for 12 hours at 20°C. The reaction mixture was quenched by adding NH4C1 (saturated aq., 80 ml) at 15°C, extracted with EA (3x40 ml). The combined organic layers were combined with the same previous charges, washed with H2O (60 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to leave a residue. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent 0-15% EA/PE) to give (4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-c ]pyridin-5yl]methanol (341 mg, 646.48 µmol) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м.д.: 9,15 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,21 (s,2H), 7,09 (с, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 5,25 (с, 1Н), 2,85 (дд, J=6,0, 6,9 Гц, 1H), 2,31 (с, 3Н), 2,10 (с, 6Н), 1,13 (дд, J=1,9, 6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 9.15 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5 .25 (s, 1H), 2.85 (dd, J=6.0, 6.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.13 ( dd, J=1.9, 6.9 Hz, 6H).
(4-Бром-2,6-диметилфенил)-[3 -изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло [2,3-с]пиридин-5 ил]метанол (1,11 г, 2,10 ммоль) и HI (1,47 г, 6,31 ммоль, 0,864 мл, чистота 55%) переносили в микроволновую пробирку в АсОН (24 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 140°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь гасили добавлением NaHCO3 (насыщ. водн., 50 мл) при 25°С, затем разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (элюент 0-15% ЕА/РЕ) с получением 5-[(4-бром-2,6-диметилфенил)метил]-3-изопропил-1-(и-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридина (920 мг, 1,80 ммоль, выход 85%) в виде коричневого твердого вещества.(4-Bromo-2,6-dimethylphenyl)-[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-5yl]methanol (1.11 g, 2.10 mmol) and HI (1.47 g, 6.31 mmol, 0.864 mL, 55% purity) was transferred into a microwave tube in AcOH (24 mL). The hermetically sealed tube was heated at 140°C for 1 hour in a microwave reactor. The reaction mixture was quenched by adding NaHCO 3 (sat. aq., 50 ml) at 25°C, then diluted with H2O (20 ml) and extracted with EA (2x40 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to leave a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent 0-15% EA/PE) to give 5-[(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)methyl]-3-isopropyl-1-(i-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3 -c]pyridine (920 mg, 1.80 mmol, 85% yield) as a brown solid.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,12 (с, 1Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,20 (с, 1Н), 7,18 (с, 1H), 7,15 (с, 2Н), 6,75 (с, 1H), 4,16 (с, 2Н), 2,84 (спт, J=6,8 Гц, 1H), 2,33-2,26 (м, 3Н), 2,15 (с, 6Н), 1,13 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 9.12 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=0 .9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.16 (s, 2H ), 2.84 (spt, J=6.8 Hz, 1H), 2.33-2.26 (m, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.13 (d, J=6, 9 Hz, 6H).
Смесь 5-[(4-бром-2,6-диметилфенил)метил] -3 -изопропил-1 -(п-толилсульфонил)пирроло [2,3с]пиридина (340 мг, 398,25 мкмоль), Pin2B2 (202,26 мг, 796,50 мкмоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (32,52 мг, 39,82 мкмоль), KOAc (97,71 мг, 995,62 мкмоль) в ДМСО (5 мл) дегазировали и продували N2 3 раза, а затем смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт объединяли с предыдущей загрузкой, затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя РЕ: ЕА (от 1/0 до 6/1) с получением 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридина (350 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества.Mixture of 5-[(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)methyl]-3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3c]pyridine (340 mg, 398.25 µmol), Pin 2 B 2 (202.26 mg, 796.50 µmol), Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 (32.52 mg, 39.82 µmol), KOAc (97.71 mg, 995.62 µmol) in DMSO ( 5 ml) was degassed and purged with N2 3 times, and then the mixture was stirred at 130°C for 16 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20 ml) and extracted with EA (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to leave a residue. The crude product was combined with the previous batch, then purified by silica gel chromatography eluting with PE:EA (1/0 to 6/1) to give 5-[[2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5- tetramethyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]-3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-c]pyridine (350 mg, crude) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,12 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 7,24 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,17 (с, 2Н), 6,71 (с, 1H), 4,23 (с, 2Н), 2,79 (тд, J=6,5, 13,4 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,17 (с, 6Н), 1,29 (с, 12Н), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 6Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 9.12 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7, 45 (s, 2H), 7.24 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.79 (td, J=6.5, 13.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.29 (s, 12H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Смесь 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-3-изопропил1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридина (680 мг, 1,22 ммоль), NaIO4 (781,21 мг, 3,65 ммоль, 202,39 мкл), NH4OAc (281,53 мг, 3,65 ммоль) в ацетоне (20 мл) и H2O (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 42 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали ЕА (30 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x20 мл), сушили над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (SiO2, РЕ:ЕА = 1:2) с получением 4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]бороновой кислоты (380 мг, 785,31 мкмоль, выход 64,5%, чистота 98%) в виде белого твердого вещества. Смесь 6-амино-4(бензилоксиметил)-2H-1,2,4-триазин-3,5-дион (186,22 мг, 750,18 мкмоль), [4-[[3-изопропил-1-(птолилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]бороновой кислоты (330 мг, 681,98 мкмоль), пиридина (107,89 мг, 1,36 ммоль), 4 A MS (5 г, 681,98 мкмоль) и Си(ОАс)2 (61,93 мг, 340,99 мкмоль) в ДМФА (10 мл) дегазировали и продували О2 3 раза, а затем смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере О2. ЕА (60 мл) добавляли и перемешивали при 25°С в течение 10 мин. Затем фильтровали и фильтрат промывали H2O (3x20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (SiO2, РЕ:ЕА = 1:2) с получением 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2-[4-[[3-изопропил1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (120 мг, 138,10 мкмоль, выход 20%, чистота 78%) в виде желтой смолы.Mixture of 5-[[2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]-3-isopropyl1-(p-tolylsulfonyl) pyrrolo[2,3-c]pyridine (680 mg, 1.22 mmol), NaIO 4 (781.21 mg, 3.65 mmol, 202.39 μl), NH 4 OAc (281.53 mg, 3.65 mmol) in acetone (20 ml) and H2O (10 ml) was stirred at 25°C for 42 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (30 ml) and extracted with EA (30 mlx3). The combined organic layers were washed with brine (3x20 ml), dried over Na 2 SO 4 , solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude substance was purified by preparative TLC (SiO 2 , PE:EA = 1:2) to obtain 4-[[3-isopropyl-1-(ptolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl]methyl]-3 ,5-dimethylphenyl]boronic acid (380 mg, 785.31 µmol, 64.5% yield, 98% purity) as a white solid. A mixture of 6-amino-4(benzyloxymethyl)-2H-1,2,4-triazine-3,5-dione (186.22 mg, 750.18 µmol), [4-[[3-isopropyl-1-(ptolylsulfonyl )pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]boronic acid (330 mg, 681.98 µmol), pyridine (107.89 mg, 1.36 mmol), 4 A MS (5 g, 681.98 µmol) and Cu(OAc) 2 (61.93 mg, 340.99 µmol) in DMF (10 ml) were degassed and purged with O 2 3 times, and then the mixture was stirred at 60°C for 16 hours in an O 2 atmosphere. EA (60 ml) was added and stirred at 25°C for 10 minutes. Then filtered and the filtrate was washed with H2O (3x20 ml), brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude substance was purified by preparative TLC (SiO 2 , PE:EA = 1:2) to obtain 6-amino-4-(benzyloxymethyl)-2-[4-[[3-isopropyl1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3 -c]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione (120 mg, 138.10 µmol, 20% yield, 78% purity) in in the form of a yellow resin.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м.д.: 9,12 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,3 Гц, 3Н), 7,35- 7,23 (м, 7Н), 7,18-7,13 (м, 4Н), 6,83 (с, 1H), 5,52 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 2,90-2,81 (м, 2Н), 2,30 (с, 4Н), 2,22 (с, 6Н), 1,13 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 9.12 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 3H), 7.35-7.23 (m, 7H ), 7.18-7.13 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.22 (s, 2H) , 2.90-2.81 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.22 (s, 6H), 1.13 (d, J=6.9 Hz, 6H).
- 148 047363- 148 047363
К раствору 6-амино-4-(бензилоксиметил)-2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3с]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (120 мг, 138,10 мкмоль) в ДХМ (5 мл) добавляли BBr3 (276,79 мг, 1,10 ммоль, 0,106 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям к метанолу (5 мл) при 0°С и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-амино-2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5ил]метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (160 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.To a solution of 6-amino-4-(benzyloxymethyl)-2-[4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3c]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl ]-1,2,4-triazine-3,5-dione (120 mg, 138.10 µmol) in DCM (5 ml) was added BBr 3 (276.79 mg, 1.10 mmol, 0.106 ml) at 0° WITH. The mixture was stirred at 0°C for 2 hours. The reaction mixture was added dropwise to methanol (5 ml) at 0°C and concentrated under reduced pressure to give 6-amino-2-[4-[[3-isopropyl-1- (p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-5yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione (160 mg, crude) as a yellow solid substances.
К раствору 6-амино-2-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-с]пиридин-5-ил]метил]3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (160 мг, 286,40 мкмоль) в ТГФ (6 мл) добавляли TBAF (1 М, 5,73 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 65°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. NH4Cl (10 мл) при 25°С, затем разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Welch Xtimate C18 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 15% CH3CN в воде (0,225% FA) до 45% CH3CN в воде (0,225% FA)] с получением 6-амино-2-[4-[(3-изопропил-1Hпирроло[2,3-с]пиридин-5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-1,2,4-триазин-3,5-диона (12,34 мг, 30,30 мкмоль, выход 10,6%, чистота 99%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 6-amino-2-[4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl]methyl]3,5-dimethylphenyl]-1,2 ,4-triazine-3,5-dione (160 mg, 286.40 µmol) in THF (6 ml) was added TBAF (1 M, 5.73 ml) under N2. The mixture was stirred at 65°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched by adding sat. aq. NH4Cl (10 ml) at 25°C, then diluted with H2O (10 ml) and extracted with EA (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC [Column: Welch Xtimate C18 150x30 mmx5 µm; mobile phase: 15% CH3CN in water (0.225% FA) to 45% CH3CN in water (0.225% FA)] to give 6-amino-2-[4-[(3-isopropyl-1Hpyrrolo[2,3-c ]pyridin-5-yl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione (12.34 mg, 30.30 µmol, 10.6% yield, 99% purity ) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, Д\1СС)-с16) δ м.д.: 11,15 (шир. с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,18 (с, 2Н), 7,13 (с, 1H), 6,31 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,01 (тд, J=7,0, 13,7 Гц, 1H), 2,31 (с, 6Н), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, D\1SS)-s16) δ ppm: 11.15 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7 .27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.18 (s, 2H) , 3.01 (td, J=7.0, 13.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 6H).
Пример 90. Синтез соединения 159Example 90 Synthesis of compound 159
К перемешиваемой смеси 3,4,6-трихлорпиридазина (4,00 г, 21,808 ммоль) и 3,3-диметилазетидина (2,93 г, 23,989 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли K2CO3 (9,04 г, 65,424 ммоль) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 40°С и гасили водой (150 мл) при комн. темп. Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали водой (2x50 мл) и сушили под ИК-лампой с получением 3,6-дихлор-4-(3,3-диметилазетидин-1-ил)пиридазина (4,6 г, 88,15%) в виде белого твердого вещества.To a stirred mixture of 3,4,6-trichloropyridazine (4.00 g, 21.808 mmol) and 3,3-dimethylazetidine (2.93 g, 23.989 mmol) in DMF (50 ml) was added K2CO3 (9.04 g , 65.424 mmol) in portions at room. pace. The resulting mixture was stirred for 3 hours at 40°C and quenched with water (150 ml) at room. pace. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with water (2x50 ml) and dried under an IR lamp to obtain 3,6-dichloro-4-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)pyridazine (4.6 g, 88, 15%) as a white solid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,21 (с, 1H), 4,00 (с, 4Н), 1,38 (с, 6Н).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 6.21 (s, 1H), 4.00 (s, 4H), 1.38 (s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 232 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 232 [M+H]+.
К перемешиваемой смеси 3,6-дихлор-4-(3,3-диметилазетидин-1-ил)пиридазина (4,60 г, 19,818 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли NaOCH3 (1,28 г, 23,693 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С и концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли воду (60 мл). Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали водой (2x40 мл) и сушили под ИК-лампой с получением 6-хлор-4-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-3метоксипиридазина (4,22 г, 87%) в виде белого твердого вещества.To a stirred mixture of 3,6-dichloro-4-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)pyridazine (4.60 g, 19.818 mmol) in methanol (30 ml) was added NaOCH 3 (1.28 g, 23.693 mmol) drop by drop at room pace. The resulting mixture was stirred overnight at 60°C and concentrated under reduced pressure. Then water (60 ml) was added. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with water (2x40 ml) and dried under IR lamp to obtain 6-chloro-4-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-3methoxypyridazine (4.22 g, 87%) as a white solid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,02 (с, 1H), 4,03 (с, 3Н), 3,86 -3,91 (м, 4Н), 1,35 (с, 6Н).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 6.02 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 -3.91 (m, 4H), 1.35 ( s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 228 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
К перемешиваемой смеси 6-хлор-4-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-3-метоксипиридазина (4,00 г, 17,568 ммоль), №-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)ЖХ-диметилметанимидамида (4,09 г, 17,568 ммоль), Pd2(dba)3 (2,73 г, 2,635 ммоль) и ^)-1-[^)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-третбутилфосфина (1,46 г, 2,631 ммоль) в диоксане (80 мл) добавляли Cs2CO3 (11,45 г, 35,135 ммоль) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (60 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x120 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с CH2Cl2/метанолом (40/1) с получением №(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6метоксипиридазин-3-ил]окси]фенил)-Х№диметилметанимидамида (6 г, 74,05%) в виде коричневого твердого вещества.To a stirred mixture of 6-chloro-4-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-3-methoxypyridazine (4.00 g, 17.568 mmol), Na-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)LC-dimethylmethanimidamide (4.09 g, 17.568 mmol), Pd 2 (dba) 3 (2.73 g, 2.635 mmol) and ^)-1-[^)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-tert-butylphosphine (1.46 g , 2.631 mmol) in dioxane (80 ml) was added Cs 2 CO 3 (11.45 g, 35.135 mmol) in portions at room temperature. pace. The resulting mixture was stirred overnight at 110°C under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with water (60 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x120 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with CH 2 Cl 2 /methanol (40/1) to give N(3,5-dichloro-4-[[5-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-6methoxypyridazin-3 -yl]oxy]phenyl)-XNi-dimethylmethanimidamide (6 g, 74.05%) as a brown solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dD δ м.д.: 7,90 (с, 1H), 7,07 (с, 2Н), 6,11 (с, 1H), 3,81-3,91 (м, 7Н), 2,903,05 (м, 6Н), 1,26-1,30 (м, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dD δ ppm: 7.90 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 3.81-3.91 ( m, 7H), 2.903.05 (m, 6H), 1.26-1.30 (m, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 424 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 424 [M+H]+.
К перемешиваемой смеси №(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-метоксипиридазин-3ил]окси]фенил)-Х^диметилметанимидамида (2,00 г, 4,713 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляли TMSI (1,89 г, 9,446 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи приTo a stirred mixture of Na(3,5-dichloro-4-[[5-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-6-methoxypyridazin-3yl]oxy]phenyl)-X^dimethylmethanimidamide (2.00 g, 4.713 mmol) in CH 3 CN (20 ml) was added TMSI (1.89 g, 9.446 mmol) dropwise at room temperature. pace. The resulting mixture was stirred overnight at
- 149 047363- 149 047363
70°С и гасили водой (50 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x60 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с CH2Cl2/метанолом (16:1) с получением №(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-НХ-диметилметанимидамида (950 мг, 44,70%) в виде желтого твердого вещества.70°C and quenched with water (50 ml). The resulting solution was extracted with EA (3x60 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with CH 2 Cl 2 /methanol (16:1) to give N(3,5-dichloro-4-[[5-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-6-oxo -III-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-HX-dimethylmethanimidamide (950 mg, 44.70%) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 11,62 (с, 1H), 7,85 (с, 1Н), 7,02 (с, 2Н), 5,80 (с, 1Н), 3,59-4,13 (м, 4Н), 3,01 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 1,24 (с, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 11.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 3.59-4.13 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 410 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 410 [M+H]+.
К перемешиваемому раствору №(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-Шпиридазин-3-ил]окси]фенил)-НХ-диметилметанимидамида (950,00 мг, 2,315 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этилендиамин (626,19 мг, 10,419 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с ОИАЬ/метанолом (49/1) с получением 6-(4-амино-2,6дихлорфенокси)-4-(3,3-диметилαзетидин-1-ил)-2H-пиридαзин-3-она (420 мг, 49,53%) в виде желтого твердого вещества.To a stirred solution of Na(3,5-dichloro-4-[[5-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-6-oxo-Spiridazin-3-yl]oxy]phenyl)-HX-dimethylmethanimidamide (950, 00 mg, 2.315 mmol) in ethanol (10 ml), ethylenediamine (626.19 mg, 10.419 mmol) was added dropwise at room. pace. The resulting mixture was stirred overnight at 70°C and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with GIAB/methanol (49/1) to give 6-(4-amino-2,6dichlorophenoxy)-4-(3,3-dimethylαzetidin-1-yl)-2H-pyridαzin-3- it (420 mg, 49.53%) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dp δ м.д.: 11,59 (с, 1H), 6,60 (с, 2Н), 5,74 (с, 1H), 5,53 (с, 2Н), 3,86 (шир., 4Н), 1,24 (с, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dp δ ppm: 11.59 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.53 (s, 2H ), 3.86 (br, 4H), 1.24 (s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 355 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 355 [M+H]+.
К перемешиваемому раствору 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-(3,3-диметилaзетидин-1-ил)-2Hпиридазин-3-она (250,00 мг, 0,706 ммоль) в HCl (8,0 мл), уксусной кислоте (22 мл) и воде (16 мл) добавляли нитрит натрия (102,0 мг, 1,483 ммоль) в воде (2 мл), по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Этил-Ы-(2-цианоацетил)карбамат (165,0 мг, 1,059 ммоль) в воде (52 мл) и пиридине (8 мл) перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Добавляли указанный выше раствор в смесь, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали водой (2x10 мл) и сушили под ИК-лампой с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-(3,3-диметилазетидин-1 -ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (300 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.To a stirred solution of 6-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-4-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-2Hpyridazin-3-one (250.00 mg, 0.706 mmol) in HCl (8, 0 ml), acetic acid (22 ml) and water (16 ml), sodium nitrite (102.0 mg, 1.483 mmol) in water (2 ml) was added dropwise at 0°C. The resulting mixture was stirred for 45 minutes at 0°C. Ethyl N-(2-cyanoacetyl)carbamate (165.0 mg, 1.059 mmol) in water (52 ml) and pyridine (8 ml) was stirred for 10 min at 0°C. The above solution was added to the mixture, and the resulting mixture was stirred for 1 hour at 0°C. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with water (2x10 ml) and dried under an IR lamp to obtain ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((5-(3, 3-Dimethylazetidin-1-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3 yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (300 mg, crude) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ м.д.: 12,07-12,10 (м, 1H), 11,66 (с, 1Н), 10,90 (с, 1H), 7,93 (с, 2Н), 5,83 (с, 1H), 4,15- 4,22 (м, 2Н), 3,61-4,01 (м, 4Н), 1,26 (с, 9Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSOHO δ ppm: 12.07-12.10 (m, 1H), 11.66 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.93 (s , 2H), 5.83 (s, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 3.61-4.01 (m, 4H), 1.26 (s, 9H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 522 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
К перемешиваемой смеси этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (300 мг, 0,574 ммоль) в DMA (8 мл) добавляли KOAc (225,47 мг, 2,297 ммоль) порциями при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при 110°С и гасили водой (15 мл) при комн. темп. Смесь экстрагировали этилацетат (3x40 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбонитрила (300 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.To a stirred mixture of ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((5-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-6-oxo1,6-dihydropyridazin-3- yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (300 mg, 0.574 mmol) in DMA (8 ml) was added KOAc (225.47 mg, 2.297 mmol) portionwise at room temperature. pace. The resulting mixture was stirred for 6 hours at 110°C and quenched with water (15 ml) at room. pace. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x40 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-(3,5-dichloro-4-[[5-( 3,3-dimethylazetidin-1-yl)-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazin-6-carbonitrile (300 mg, crude ) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д.: 13,27 (с, 1Н), 11,70 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 5,91 (с, 1H), 3,92 (шир., 4Н), 1,27 (с, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO^) δ ppm: 13.27 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 5.91 (s, 1H ), 3.92 (br, 4H), 1.27 (s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 476 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]+.
К перемешиваемой смеси 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-Ш-пиридазин-3ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (180,00 мг, 0,378 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли NaOH (8 мл, 2М) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 55°С и разбавляли водой (30 мл) при комн. темп. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (180 мг, неочищенная) в виде желтого твердого вещества.To a stirred mixture of 2-(3,5-dichloro-4-[[5-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-6-oxo-III-pyridazin-3yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo -4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (180.00 mg, 0.378 mmol) in methanol (4 ml) was added dropwise NaOH (8 ml, 2M) at room temperature. pace. The resulting mixture was stirred for 30 min at 55°C and diluted with water (30 ml) at room. pace. The resulting mixture was extracted with EA (3x50 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-(3,5-dichloro-4-[[5- (3,3-dimethylazetidin-1-yl)-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (180 mg , crude) as a yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 495 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 495 [M+H]+.
К перемешиваемой смеси 2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-Ш-пиридазин-3ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (180,00 мг, 0,363 ммоль) и триэтиламина (147,11 мг, 1,454 ммоль) в трет-бутаноле (5 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (300,05 мг, 1,090 ммоль) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали ЕА (3x40 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали дихлорметаном/метанолом (24/1) с получением трет-бутил-Н-[2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-Ш-пиридазинTo a stirred mixture of 2-(3,5-dichloro-4-[[5-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-6-oxo-III-pyridazin-3yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo -4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (180.00 mg, 0.363 mmol) and triethylamine (147.11 mg, 1.454 mmol) in tert-butanol (5 ml) was added diphenylphosphoryl azide (300.05 mg , 1.090 mmol) drop by drop at room. pace. The resulting mixture was stirred overnight at 85°C. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with EA (3x40 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane/methanol (24/1) to give tert-butyl-H-[2-(3,5-dichloro-4-[[5-(3,3-dimethylazetidine-1- yl)-6-oxo-III-pyridazine
- 150 047363- 150 047363
3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (48 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.3-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (48 mg, 18%) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 12,79 (с, 1Н), 11,13 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,55 (с, 2Н), 5,72 (с, 1Н), 4,02 (с, 4Н), 1,51 (с, 9Н), 1,25 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 12.79 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 2H) , 5.72 (s, 1H), 4.02 (s, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 566 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
К перемешиваемому раствору трет-бути.т-Х-[2-('3,5-дих.тор-4-[[5-('3,3-димети.тазетидин-1-и.т)-6оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (38,00 мг, 0,067 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли ТФУ (1 мл) по каплям при комн. темп. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Колонка: XBridge Prep Phenyl OBD, 19x150 мм, 5 мкм 13 нм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4CO3 + 0,1% NH4OH), подвижная фаза В: Ацетонитрил; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 20 В до 39 В за 8 мин; 254 нм; RT1:6,52) с получением 6-амино2-(3,5-дихлор-4-[[5-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси]фенил)-4H-1,2,4триазин-3,5-диона (8,1 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.To a stirred solution of tert-buty.t-X-[2-('3,5-dih.tor-4-[[5-('3,3-dimethy.tazetidine-1-i.t)-6oxo-1H -pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (38.00 mg, 0.067 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 ml ) TFA (1 ml) was added dropwise at room. pace. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room. pace. and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC under the following conditions (Column: XBridge Prep Phenyl OBD, 19x150 mm, 5 µm 13 nm; mobile phase A: water (10 mmol/l NH4CO 3 + 0.1% NH4OH), mobile phase B: Acetonitrile; speed flow: 25 ml/min; gradient: from 20 V to 39 V in 8 min; RT1: 6.52) to obtain 6-amino2-(3,5-dichloro-4-[[5-(3, 3-dimethylazetidin-1-yl)-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy]phenyl)-4H-1,2,4triazin-3,5-dione (8.1 mg, 26%) as white solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 11,67 (шир., 2Н), 7,79 (с, 2Н), 6,44 (с, 2Н), 5,87 (с, 1H), 3,77 (шир., 4Н), 1,27 (с, 6Н). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm: 11.67 (br, 2H), 7.79 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 5.87 (s , 1H), 3.77 (br, 4H), 1.27 (s, 6H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 466 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 466 [M+H] + .
Пример 91. Синтез соединения 160Example 91 Synthesis of Compound 160
В 500 мл автоклав загружали 3-хлор-6-метоксипиридазин (50,00 г, 345,877 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15,18 г, 20,753 ммоль), триэтиламин (12,25 г, 121,057 ммоль) и метанол (150 мл) и СО (30 атм.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 дней. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с РЕ/ЕА (3/1) с получением метил-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата (16,4 г, 27%) в виде белого твердого вещества.A 500 ml autoclave was loaded with 3-chloro-6-methoxypyridazine (50.00 g, 345.877 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (15.18 g, 20.753 mmol), triethylamine (12.25 g, 121.057 mmol) and methanol (150 ml) and CO (30 atm.). The reaction mixture was stirred at 60°C for 3 days. The resulting solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was chromatographed on a PE/EA (3/1) silica gel column to give methyl 6-methoxypyridazine-3-carboxylate (16.4 g, 27%) as a white solid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,10 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,25 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (s, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 169 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
К раствору метил-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата (16,40 г, 97,531 ммоль) в метаноле (55 мл) и ТГФ (275 мл) добавляли NaBH4 (11,07 г, 292,592 ммоль) и CaCl2 (10,82 г, 97,531 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч и гасили водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с метанол/CH2Cl2 (1/17) с получением (6-метоксипиридазин-3-ил)метанола (10,5 г, 73%) в виде коричневого масла.To a solution of methyl 6-methoxypyridazine-3-carboxylate (16.40 g, 97.531 mmol) in methanol (55 ml) and THF (275 ml) was added NaBH 4 (11.07 g, 292.592 mmol) and CaCl 2 (10. 82 g, 97.531 mmol) portions. The reaction mixture was stirred at room. pace. for 1 hour and quenched with water and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with methanol/CH 2 Cl 2 (1/17) to give (6-methoxypyridazin-3-yl)methanol (10.5 g, 73%) as a brown oil.
1Н ЯМР (300 МГц, метанолЛ4) δ м.д.: 7,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,79 (с, 2Н), 4,10 (с, 3Н).1H NMR (300 MHz, methanolL 4 ) δ ppm: 7.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.10 (s, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 141 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 141 [M+H]+.
К раствору (6-метоксипиридазин-3-ил)метанола (10,20 г, 72,783 ммоль) в дихлорметане (500 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (43,22 г, 101,897 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч и гасили водой (200 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/3) с получением 6-метоксипиридазин-3-карбальдегида (7,5 г, 67%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of (6-methoxypyridazin-3-yl)methanol (10.20 g, 72.783 mmol) in dichloromethane (500 ml) was added Dess-Martin periodinane (43.22 g, 101.897 mmol). The reaction mixture was stirred at room. pace. for 16 hours and quenched with water (200 ml). The resulting solution was extracted with CH 2 Cl 2 (3x200 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with EA/PE (1/3) to give 6-methoxypyridazine-3-carbaldehyde (7.5 g, 67%) as a yellow solid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 10,27 (с, 1H), 7,97 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,29 (с, 3Н).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 10.27 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9, 0 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 139 [М+Н]+.LC-MS (ESI, m/z): 139 [M+H]+.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (6,83 г, 48,332 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли нбутиллитий (17,7 мл, 2,5 М в гексане, 44,304 ммоль) при -85°С в атмосфере азота, а затем раствору давали нагреться до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор охлаждали до -85°С и добавляли раствор 3,6-дихлорпиридазина (6 г, 40,277 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при -85°С в течение 30 мин и добавляли раствор 6-метоксипиридазин-3-карбальдегида (6,12 г, 44,304 ммоль) в ТГФ (25 мл). Полученный раствор перемешивали при -85°С в течение 1 ч и гасили NH4Cl (водн., 100 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентриTo a solution of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (6.83 g, 48.332 mmol) in THF (100 ml) was added nbutyllithium (17.7 ml, 2.5 M in hexane, 44.304 mmol) at -85°C in nitrogen atmosphere, and then the solution was allowed to warm to 0°C and stirred for 30 minutes. The solution was then cooled to -85°C and a solution of 3,6-dichloropyridazine (6 g, 40.277 mmol) in THF (25 ml) was added. The reaction mixture was stirred at -85°C for 30 minutes and a solution of 6-methoxypyridazine-3-carbaldehyde (6.12 g, 44.304 mmol) in THF (25 ml) was added. The resulting solution was stirred at -85°C for 1 hour and quenched with NH 4 Cl (aq, 100 ml). The resulting solution was extracted with EA (3x100 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (1x100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated
- 151 047363 ровали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/ РЕ (2/3) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колонкой С18 (CH3CN/вода = 1/3) с получением (3,6-дихлорпиридазин-4-ил)(6-метоксипиридазин-3-ил)метанола (2,38 г, 18,52%) в виде коричневого твердого вещества.- 151 047363 were carried out at reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with EA/PE (2/3) to obtain the crude product. The crude product was purified by a C18 column (CH 3 CN/water = 1/3) to give (3,6-dichloropyridazin-4-yl)(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol (2.38 g, 18.52%) as a brown solid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,94 (с, 1H), 7,52 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,76 (b, 1Н), 4,29 (с, 3Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.94 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=9 .0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.76 (b, 1H), 4.29 (s, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 287 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 287 [M+H]+.
К раствору (3,6-дихлорпиридазин-4-ил)(6-метоксипиридазин-3-ил)метанола (4 г, 13,93 ммоль) в CH2Cl2 (160 мл) добавляли 2,6-лутидин (5,9718 г, 55,73 ммоль) и тионилхлорид (3,3151 г, 27,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч и гасили водой (100 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/3) с получением 3,6-дихлор-4-[хлор(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]пиридазин (2,6 г, 61,2%) в виде желтого масла.2,6-lutidine ( 5 , 9718 g, 55.73 mmol) and thionyl chloride (3.3151 g, 27.86 mmol). The reaction mixture was stirred at room. pace. for 16 hours and quenched with water (100 ml). The resulting solution was extracted with CH 2 Cl 2 (3x100 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (2x100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with EA/PE (1/3) to give 3,6-dichloro-4-[chloro(6-methoxypyridazin-3-yl)methyl]pyridazine (2.6 g, 61.2%) in the form of a yellow oil.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,07 (с, 1H), 7,65 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,43 (с, 1Н), 4,16 (с, 3Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 8.07 (s, 1H), 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9 .0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.16 (s, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 305 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H] + .
К раствору 3,6-дихлор-4-[хлор(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]пиридазина (2,600 г, 8,510 ммоль) в толуоле (104 мл) добавляли трибутилоловогидрид (4954 мг, 17,019 ммоль) и 2,2'-азо-бис-(2метилпропионитрил) (279,47 мг, 1,702 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/2) с получением 3,6-дихлор-4-[(6-метоксипиридазин3-ил)метил]пиридазина (1,9 г, 76%) в виде желтого масла.To a solution of 3,6-dichloro-4-[chloro(6-methoxypyridazin-3-yl)methyl]pyridazine (2.600 g, 8.510 mmol) in toluene (104 ml) was added tributyltin hydride (4954 mg, 17.019 mmol) and 2.2 '-azo-bis-(2methylpropionitrile) (279.47 mg, 1.702 mmol). The reaction mixture was stirred at 100°C for 16 hours and quenched with water (100 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (3x100 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with EA/PE (1/2) to give 3,6-dichloro-4-[(6-methoxypyridazin3-yl)methyl]pyridazine (1.9 g, 76%) as a yellow oil.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,55 (с, 1H), 7,41 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,35 (с, 2Н), 4,16 (с, 3Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=6 .0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.16 (s, 3H).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 271 [М+Н]+.LC-MS (ESI, m/z): 271 [M+H]+.
К раствору 3,6-дихлор-4-[(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]пиридазина (1,100 г, 4,058 ммоль) и 4-амино-2,6-дихлорфенола (866,74 мг, 4,869 ммоль) в ДМСО (22 мл) добавляли K2CO3 (1401,94 мг, 10,144 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 8 ч и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/2) с получением 3,5-дихлор-4-([6-хлор-5-[(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]пиридазин-3ил]окси)анилина (430 мг, 25%) в виде коричневого твердого вещества.To a solution of 3,6-dichloro-4-[(6-methoxypyridazin-3-yl)methyl]pyridazine (1.100 g, 4.058 mmol) and 4-amino-2,6-dichlorophenol (866.74 mg, 4.869 mmol) in DMSO (22 ml) was added K 2 CO 3 (1401.94 mg, 10.144 mmol). The reaction mixture was stirred at 90°C for 8 hours and quenched with water (100 ml). The mixture was extracted with EA (3x100 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (1x50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with EA/PE (1/2) to give 3,5-dichloro-4-([6-chloro-5-[(6-methoxypyridazin-3-yl)methyl]pyridazin-3yl]oxy )aniline (430 mg, 25%) as a brown solid.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 7,68-7,71 (м, 2Н), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,72 (с, 2Н), 4,97 (b, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н). 1H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm: 7.68-7.71 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H ), 4.97 (b, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 412 [М+Н]+.LC-MS (ESI, m/z): 412 [M+H]+.
К раствору 3,5-дихлор-4-([6-хлор-5-[(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]пиридазин-3-ил]окси)анилина (435,00 мг, 1,054 ммоль) в воде (32 мл), конц. HCl (12 мл) и уксусной кислоте (36 мл) добавляли нитрит натрия (152,73 мг, 2,214 ммоль) в воде (5 мл) по каплям при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Затем реакционную смесь медленно добавляли к раствору этил-Х-(2-цианоацетил)карбамата (246,89 мг, 1,581 ммоль) в воде (32 мл) и пиридина (14 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и фильтровали. Фильтр-прессную лепешку сушили под ИК-лампой с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5-((6-метоксипиридазин-3ил)метил)пиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден) ацетил)карбамата (410 мг, 62,01%) в виде желтокоричневого твердого вещества.To a solution of 3,5-dichloro-4-([6-chloro-5-[(6-methoxypyridazin-3-yl)methyl]pyridazin-3-yl]oxy)aniline (435.00 mg, 1.054 mmol) in water (32 ml), conc. HCl (12 ml) and acetic acid (36 ml) were added dropwise to sodium nitrite (152.73 mg, 2.214 mmol) in water (5 ml) at 0°C. After addition, the reaction mixture was stirred at 0°C for 45 minutes. The reaction mixture was then slowly added to a solution of ethyl X-(2-cyanoacetyl)carbamate (246.89 mg, 1.581 mmol) in water (32 ml) and pyridine (14 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 1 hour and filtered. The filter cake was dried under an IR lamp to obtain ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((6-chloro-5-((6-methoxypyridazin-3yl)methyl) pyridazin-3-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene) acetyl)carbamate (410 mg, 62.01%) as a tan solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 579 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 579 [M+H]+.
К раствору этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5-((6-метоксипиридазин-3-ил)метил)пиридазин-3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (410,00 мг, 0,707 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли ацетат натрия (290,3 мг, 3,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 4 ч и охлаждали до комн. темп. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и фильтровали. Фильтр-прессную лепешку растворяли в ДМФА и очищали колонкой С18 (CH3CN/вода = 2/3) с получением 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (270 мг, 67%) в виде коричневого твердого вещества.To a solution of ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((6-chloro-5-((6-methoxypyridazin-3-yl)methyl)pyridazin-3-yl)oxy )phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (410.00 mg, 0.707 mmol) in acetic acid (10 ml) was added sodium acetate (290.3 mg, 3.54 mmol). The reaction mixture was stirred at 105°C for 4 hours and cooled to room. pace. The reaction mixture was poured into water (100 ml) and filtered. The filter cake was dissolved in DMF and purified with a C18 column (CH 3 CN/water = 2/3) to give 2-[3,5-dichloro-4-([5-[(6-methoxypyridazin-3-yl)methyl ]-6-oxo-III-pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (270 mg, 67%) as a brown solid .
1Н ЯМР (300 МГц, меганол-ф) δ м.д.: 7,83-7,87 (м, 2Н), 7,78 (с, 2Н), 7,56 (с, 1H), 4,15 (с, 3Н), 2,05 (с, 2Н). 1H NMR (300 MHz, meganol-f) δ ppm: 7.83-7.87 (m, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 4, 15 (s, 3H), 2.05 (s, 2H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 515 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 515 [M+H]+.
- 152 047363- 152 047363
Раствор 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(6-метоксипиридазин-3-ил)метил]-6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4Н-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (160,00 мг, 0,311 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) и конц. HCl (водн. 2,5 мл) перемешивали при 105°С в течение 3 ч. Значение pH реакционной смеси доводили до 10 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн.) и экстрагировали ЕА (2x20 мл) и органические слои отбрасывали. Значение pH водных слоев доводили до 4 с конц. HCl и экстрагировали изопропанолом/СНС13 (1/3) (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(6гидроксипиридазин-3 -ил)метил]-6-оксо-1 H-пиридазин-3 -ил] окси)фенил]-3,5 -диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6карбоновой кислоты (120 мг, 66,8%) в виде коричневого твердого вещества.A solution of 2-[3,5-dichloro-4-([5-[(6-methoxypyridazin-3-yl)methyl]-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5- dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (160.00 mg, 0.311 mmol) in acetic acid (5 ml) and conc. HCl (2.5 ml aq) was stirred at 105°C for 3 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 10 with NaHCO 3 (sat aq) and extracted with EA (2x20 ml) and the organic layers were discarded. The pH of the aqueous layers was adjusted to 4 with conc. HCl and extracted with isopropanol/CHC1 3 (1/3) (2x50 ml). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-[3,5-dichloro-4-([5-[(6hydroxypyridazin-3-yl)methyl]-6-oxo-1H -pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6carboxylic acid (120 mg, 66.8%) as a brown solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 520 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 520 [M+H]+.
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-([6-оксо-5-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метил]-1H-пиридазин-3ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (110 мг, 0,211 ммоль) в третбутаноле (4 мл) добавляли DPPA (174,57 мг, 0,634 ммоль) и триэтиламин (85,58 мг, 0,846 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕА (50 мл). Полученную смесь промывали раствором гидрокарбоната натрия (3x30 мл) и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Ίрет-бутил-N-[2-[3,5-дихлор-4-([6-оксо-5-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метил]-1H-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (60 мг, 38%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 2-[3,5-dichloro-4-([6-oxo-5-[(6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-1H-pyridazin-3yl]oxy)phenyl]-3 ,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (110 mg, 0.211 mmol) in tert-butanol (4 ml) was added with DPPA (174.57 mg, 0.634 mmol) and triethylamine (85.58 mg , 0.846 mmol). The reaction mixture was stirred at 80°C for 16 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in EA (50 ml). The resulting mixture was washed with sodium bicarbonate solution (3x30 ml) and saline. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give Ίret-butyl-N-[2-[3,5-dichloro-4-([6-oxo-5-[(6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl ]-1H-pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (60 mg, 38%) as a white solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 591 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 591 [M+H] + .
К раствору Ίрет-бутил-N-[2-[3,5-дихлор-4-([6-оксо-5-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метил]-1Hпиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (60 мг, 0,101 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вВода (10 ммоль/л NH4HCO3 + 0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: CH3CN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 10 до 35 В за 7 мин; 220 нм; RT1:6,35) с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-([6-оксо-5-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метил]1H-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-4H-1,2,4-Ίриазин-3,5-диона (5,7 мг, 11,32%) в виде белого твердого вещества.To a solution of Ίret-butyl-N-[2-[3,5-dichloro-4-([6-oxo-5-[(6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]-1Hpyridazin-3-yl ]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (60 mg, 0.101 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 ml) was added TFA (2 ml). The reaction mixture was stirred at room. pace. for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (Column: XBridge Shield RP18 OBD column, 19x250 mm, 10 µm; mobile phase A: inWater (10 mmol/l NH4HCO3 + 0.1% NH3-H2O), mobile phase B: CH3CN; flow rate: 25 ml/min; gradient: from 10 to 35 V in 7 min; RT1:6.35) to obtain 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-([6-oxo-5-[ (6-oxo-1H-pyridazin-3-yl)methyl]1H-pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-4H-1,2,4-Ίriazin-3,5-dione (5.7 mg, 11 .32%) as a white solid.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 7,86 (с, 2Н), 7,56 (с, 1H), 7,47 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,48 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-06) δ ppm: 7.86 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 3.83 (s, 2H).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 491 [М+Н]+.LC-MS (ESI, m/z): 491 [M+H] + .
Пример 92. Синтез соединения 161Example 92 Synthesis of compound 161
трет-Бутоксид калия (43,19 г, 384,869 ммоль) добавляли к 6-метилпиридин-3-олу (40,00 г, 366,542 ммоль) в ТГФ (1,6 л) при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин. CH3I (54,63 г, 384,869 ммоль) добавляли по каплям при 0°С и перемешивание продолжали при комн. темп. в течение ночи. Добавляли воду (500 мл) и смесь выпаривали до половины своего объема и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с ЕА/РЕ (1/3) с получением 5-метокси-2метилпиридина (17,5 г, 36,8%).Potassium tert-Butoxide (43.19 g, 384.869 mmol) was added to 6-methylpyridin-3-ol (40.00 g, 366.542 mmol) in THF (1.6 L) at 0°C. The mixture was stirred at room. pace. within 30 min. CH 3 I (54.63 g, 384.869 mmol) was added dropwise at 0° C. and stirring was continued at room temperature. pace. during the night. Water (500 ml) was added and the mixture was evaporated to half its volume and extracted with ethyl acetate (3x500 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with EA/PE (1/3) to give 5-methoxy-2methylpyridine (17.5 g, 36.8%).
1H ЯМР (300 МГц, метанол^4) δ м.д.: 8,09 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,6, 3,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,86 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н).1H NMR (300 MHz, methanol^ 4 ) δ ppm: 8.09 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1H ), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 124 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 124 [M+H] + .
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (13,76 г, 97,438 ммоль) в ТГФ (75 мл) добавляли нбутиллитий (39 мл, 2,5 М в гексане, 97,438 ммоль) при -75°С в атмосфере азота, а затем раствору давали нагреться до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор охлаждали до -75°С и добавляли раствор 5-метокси-2-метилпиридина (10,00 г, 81,198 ммоль) в ТГФ (75 мл). Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 30 мин и добавляли раствор 3,4,6-трихлорпиридазина (17,87 г, 97,438 ммоль) в ТГФ (50 мл). Полученный раствор перемешивали при -75°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили NH4C1 (водн., 100 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x300 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем сTo a solution of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (13.76 g, 97.438 mmol) in THF (75 ml) was added nbutyllithium (39 ml, 2.5 M in hexane, 97.438 mmol) at -75°C under nitrogen atmosphere , and then the solution was allowed to warm to 0°C and stirred for 30 minutes. The solution was then cooled to -75°C and a solution of 5-methoxy-2-methylpyridine (10.00 g, 81.198 mmol) in THF (75 ml) was added. The reaction mixture was stirred at -75°C for 30 minutes and a solution of 3,4,6-trichloropyridazine (17.87 g, 97.438 mmol) in THF (50 ml) was added. The resulting solution was stirred at -75°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched with NH4C1 (aq, 100 ml). The resulting solution was extracted with EA (3x300 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (1x100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column with
- 153 047363- 153 047363
ЕА/РЕ (1/3) с получением 3,6-дихлор-4-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]пиридазина (3,2 г, 13,8%) в виде светло-коричневого твердого вещества.EA/PE (1/3) to give 3,6-dichloro-4-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]pyridazine (3.2 g, 13.8%) as a light brown solid.
1H ЯМР (300 МГц, метанол^) δ м.д.: 8,19-8,20 (м, 1H), 7,67 (с, 1Н), 7,33-7,48 (м, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н). 1H NMR (300 MHz, methanol^) δ ppm: 8.19-8.20 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 2H) , 4.26 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 270 [М+Н]+.LC-MS (ESI, m/z): 270 [M+H]+.
К раствору 3,6-дихлор-4-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]пиридазина (3,20 г, 11,847 ммоль) в ДМСО (90 мл) добавляли 4-амино-2,6-дихлорфенол (2,53 г, 14,216 ммоль) и карбонат калия (4,91 г, 35,541 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч и гасили водой (100 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке С18 с ацетонитрилом/водой (2/3) с получением 3,5-дихлор-4([6-хлор-5-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]пиридазин-3-ил]окси)анилина (1,51 г, 165,13%) в виде коричневого твердого вещества.4-Amino-2,6-dichlorophenol (2 .53 g, 14.216 mmol) and potassium carbonate (4.91 g, 35.541 mmol). The mixture was stirred at 90°C for 2 hours and quenched with water (100 ml). The resulting solution was extracted with EA (3x200 ml) and the organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a C18 column with acetonitrile/water (2/3) to give 3,5-dichloro-4([6-chloro-5-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]pyridazin-3-yl]oxy )aniline (1.51 g, 165.13%) as a brown solid.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ м.д.: 8,27 (с, 1Н), 7,55 (с, 1H), 7,39-7,52 (м, 2Н), 6,70 (с, 2Н), 4,80 (шир., 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSOO δ ppm: 8.27 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 2H), 6.70 (s , 2H), 4.80 (br, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 411 [М+Н]+.LC-MS (ESI, m/z): 411 [M+H]+.
К раствору 3,5-дихлор-4-([6-хлор-5-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]пиридазин-3-ил]окси)анилина (1,50 г, 3,635 ммоль) в уксусной кислоте (130 мл), концентрированной HCl (45 мл) и воде (100 мл) добавляли раствор нитрита натрия (0,53 г, 7,633 ммоль) в воде (10 мл) по каплям при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Затем реакционную смесь быстро добавляли к смеси этил-Ы-(2-цианоацетил)карбамата (0,85 г, 5,452 ммоль) в пиридине (50 мл) и воде (100 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и РЕ (50 мл) с получением этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5((5-метоксипиридин-2-ил)метил)пиридазин-3 -ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (1,03 г, 45,5%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of 3,5-dichloro-4-([6-chloro-5-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]pyridazin-3-yl]oxy)aniline (1.50 g, 3.635 mmol) in acetic acid acid (130 ml), concentrated HCl (45 ml) and water (100 ml), a solution of sodium nitrite (0.53 g, 7.633 mmol) in water (10 ml) was added dropwise at 0°C. The reaction mixture was then stirred at 0°C for 45 minutes. The reaction mixture was then quickly added to a mixture of ethyl N-(2-cyanoacetyl)carbamate (0.85 g, 5.452 mmol) in pyridine (50 ml) and water (100 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at 0°C. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water and PE (50 ml) to give ethyl (2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((6-chloro-5((5-methoxypyridinium- 2-yl)methyl)pyridazin-3-yl)oxy)phenyl)hydrazinylidene)acetyl)carbamate (1.03 g, 45.5%) as a yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 578 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 578 [M+H]+.
К раствору этил-(2-циано-2-(2-(3,5-дихлор-4-((6-хлор-5-((5-метоксипиридин-2-ил)метил)пиридазин3-ил)окси)фенил)гидразинилиден)ацетил)карбамата (1,00 г, 1,785 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли ацетат натрия (0,73 г, 8,923 ммоль). Смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч и гасили водой (100 мл). Осажденные твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и РЕ (20 мл). Остаток хроматографировали на колонке С18 с СН3С№водой (2/3) с получением 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5метоксипиридин-2-ил)метил] -6-оксо-Ш-пиридазин-3 -ил]окси)фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6карбонитрила (200 мг, 20,27%) в виде коричневого твердого вещества.To a solution of ethyl-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((6-chloro-5-((5-methoxypyridin-2-yl)methyl)pyridazin3-yl)oxy)phenyl )hydrazinylidene)acetyl)carbamate (1.00 g, 1.785 mmol) in acetic acid (30 ml) was added sodium acetate (0.73 g, 8.923 mmol). The mixture was stirred at 105°C for 3 hours and quenched with water (100 ml). The precipitated solid was collected by filtration and washed with water and PE (20 ml). The residue was chromatographed on a C18 column with CH 3 C Na water (2/3) to obtain 2-[3,5-dichloro-4-([5-[(5methoxypyridin-2-yl)methyl]-6-oxo-III- pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6carbonitrile (200 mg, 20.27%) as a brown solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 514 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 514 [M+H]+.
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбонитрила (200,00 мг, 0,390 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали при 105°С в течение 3 ч. pH реакционной смеси доводили до 10 с помощью NaHCO3 (насыщ. водн.) и экстрагировали ЕА (2x20 мл) и органические слои отбрасывали. Значение pH водных слоев доводили до 4 с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагировали изопропанолом/хлороформом (1/3) (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5метоксипиридин-2-ил)метил] -6-оксо-Ш-пиридазин-3 -ил]окси)фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6карбоновой кислоты (200 мг, 77,15%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of 2-[3,5-dichloro-4-([5-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]-6-oxo-III-pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5 -dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carbonitrile (200.00 mg, 0.390 mmol) in acetic acid (4 ml) was added with concentrated hydrochloric acid (2 ml). The mixture was stirred at 105°C for 3 hours. The pH of the reaction mixture was adjusted to 10 with NaHCO 3 (sat. aq.) and extracted with EA (2x20 ml) and the organic layers were discarded. The pH of the aqueous layers was adjusted to 4 with concentrated hydrochloric acid and extracted with isopropanol/chloroform (1/3) (2x50 ml). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, solids were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-[3,5-dichloro-4-([5-[(5methoxypyridin-2-yl)methyl]-6- oxo-III-pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazine-6carboxylic acid (200 mg, 77.15%) as a yellow solid.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 533 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 533 [M+H]+.
К раствору 2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-6-оксо-Ш-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (200 мг, 0,375 ммоль) в трет-бутиловом спирте (8 мл) добавляли DPPA (309,63 мг, 1,125 ммоль), триэтиламин (151,80 мг, 1,500 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕА (50 мл). Полученную смесь промывали раствором гидрокарбоната натрия (3x30 мл) и солевым раствором.To a solution of 2-[3,5-dichloro-4-([5-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]-6-oxo-III-pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5 -dioxo-4H-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid (200 mg, 0.375 mmol) in tert-butyl alcohol (8 ml) was added DPPA (309.63 mg, 1.125 mmol), triethylamine (151.80 mg, 1,500 mmol). The mixture was stirred at 85°C overnight and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in EA (50 ml). The resulting mixture was washed with sodium bicarbonate solution (3x30 ml) and saline.
Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке С18 с СН3С№водой (1/2) с получением трет-бутил-Ы-[2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5метоксипиридин-2-ил)метил] -6-оксо-Ш-пиридазин-3 -ил]окси)фенил] -3,5-диоксо-4Н- 1,2,4-триазин-6ил]карбамата (112 мг, 47,38%) в виде коричневого твердого вещества.The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. Solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a C18 column with CH3CNO2 water (1/2) to obtain tert-butyl-N-[2-[3,5-dichloro-4-([5-[(5methoxypyridin-2-yl)methyl] -6-oxo-III-pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6yl]carbamate (112 mg, 47.38%) as a brown solid substances.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 604 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 604 [M+H]+.
К раствору трет-бутил-Н-[2-[3,5-дихлор-4-([5-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-6-оксо-Шпиридαзин-3-ил]окси)фенил]-3,5-диоксо-4H-1,2,4-триазин-6-ил]карбамата (50,00 мг, 0,083 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли BBr3 (414,50 мг, 1,655 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. В течение 2 дней. Реакционную смесь гасили метанолом и концентрировали при пониженном давлении.To a solution of tert-butyl-H-[2-[3,5-dichloro-4-([5-[(5-methoxypyridin-2-yl)methyl]-6-oxo-Spiridαzin-3-yl]oxy)phenyl ]-3,5-dioxo-4H-1,2,4-triazin-6-yl]carbamate (50.00 mg, 0.083 mmol) in CH 2 Cl 2 (3 ml) was added BBr 3 (414.50 mg, 1.655 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at room. pace. Within 2 days. The reaction mixture was quenched with methanol and concentrated under reduced pressure.
- 154 047363- 154 047363
Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4CO3 + 0,1% NH4OH), подвижная фаза В: CH3CN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 10 до 30 В за 8 мин; 254 нм; RT1:6,65) с получением 6-амино-2-[3,5-дихлор-4-([5[(5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-6-оксо-1H-пиридазин-3-ил]окси)фенил]-4Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (8 мг, 19,41%) в виде белого твердого вещества.The residue was purified by preparative HPLC (Column: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19x250 mm, 5 µm; mobile phase A: water (10 mmol/l NH4CO3 + 0.1% NH4OH), mobile phase B: CH3CN; flow rate: 25 ml/ min; gradient: 10 to 30 V in 8 min; RT1:6.65) to give 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-([5[(5-hydroxypyridine-2- yl)methyl]-6-oxo-1H-pyridazin-3-yl]oxy)phenyl]-4H-1,2,4-triazine-3,5-dione (8 mg, 19.41%) as a white solid substances.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,26 (шир., 2Н), 9,82 (шир., 1H), 8,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,85 (с, 2Н), 7,13-7,28 (м, 3Н), 6,49 (шир., 2Н), 3,89 (с, 2Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 12.26 (br, 2H), 9.82 (br, 1H), 8.07 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.13-7.28 (m, 3H), 6.49 (br, 2H), 3.89 (s, 2H).
ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 490 [М+Н]+.LC-MS (ESI, m/z): 490 [M+H] + .
Пример 93. Синтез соединения 162Example 93 Synthesis of compound 162
162 |162 |
Смесь 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-3-изопропил^(п-толилсульфонил^ирроло^^-^пиридина (200 мг, 322,27 мкмоль, чистота 90%), 6-бром-2-метил1,2,4-триазин-3,5-диона (69,71 мг, 338,38 мкмоль), K2CO3 (89,08 мг, 644,54 мкмоль) и палладия;трифенилфосфана (74,48 мг, 64,45 мкмоль) в диоксане (8 мл) и H2O (1,6 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали ЕА (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией с силикагелем (Элюент 0-50% ЕА/РЕ) с получением 6-[4-[[3изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-2-метил-1,2,4триазин-3,5-диона (96 мг, 106,73 мкмоль, выход 33,12%, чистота 62%) в виде желтого твердого вещества.A mixture of 5-[[2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]-3-isopropyl^(p-tolylsulfonyl^ irrolo^^-^pyridine (200 mg, 322.27 µmol, 90% purity), 6-bromo-2-methyl1,2,4-triazine-3,5-dione (69.71 mg, 338.38 µmol) , K2CO3 (89.08 mg, 644.54 µmol) and palladium;triphenylphosphane (74.48 mg, 64.45 µmol) in dioxane (8 ml) and H2O (1.6 ml) were stirred at 110°C for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled, diluted with H2O (30 ml) and extracted with EA (2x30 ml), washed with brine (30 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain. The residue was purified by silica gel chromatography (Eluent 0-50% EA/PE) to give 6-[4-[[3isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl. ]-3,5-dimethylphenyl]-2-methyl-1,2,4triazine-3,5-dione (96 mg, 106.73 µmol, 33.12% yield, 62% purity) as a yellow solid.
К раствору 6-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил]метил]-3,5диметил- фенил]-2-метил-1,2,4-триазин-3,5-диона (96 мг, 172,15 мкмоль) в ТГФ (8 мл) добавляли TBAF (1 М, 1,38 мл) при 20°С. После добавления смесь перемешивали при 65°С в течение 12 ч. ЖХМС показал полное поглощение исходного материала и обнаружили 29% желаемого масс-пика. Реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. NH4Cl (120 мл) и экстрагировали ЕА (30 млх2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Phenomenex luna C18 80x40 ммх3 мкм; подвижная фаза: от 15% CH3CN в воде (0,05% HCl) до 45% CH3CN в воде (0,05%НС1)] с получением 6-[4-[(3-изопропил-1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-5ил)метил]-3,5-диметилфенил]-2-метил-1,2,4-триазин-3,5-диона], 6-[4-[(3-изопропил-1Н-пирроло[3,2b]пиридин-5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-2-метил-1,2,4-триазин-3,5-диона (14,07 мг, 33,87 мкмоль, выход 19,68%, чистота 97,13%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 6-[4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5dimethylphenyl]-2-methyl-1, 2,4-triazine-3,5-dione (96 mg, 172.15 µmol) in THF (8 ml) was added with TBAF (1 M, 1.38 ml) at 20°C. After addition, the mixture was stirred at 65°C for 12 hours. LCMS showed complete uptake of the starting material and detected 29% of the desired mass peak. The reaction mixture was diluted with sat. aq. NH4Cl (120 ml) and extracted with EA (30 mlx2). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC [Column: Phenomenex luna C18 80x40 mmx3 µm; mobile phase: from 15% CH3CN in water (0.05% HCl) to 45% CH3CN in water (0.05%HC1)] to give 6-[4-[(3-isopropyl-1H-pyrrolo[3,2 -b]pyridin-5yl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-2-methyl-1,2,4-triazine-3,5-dione], 6-[4-[(3-isopropyl-1H-pyrrolo [3,2b]pyridin-5-yl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-2-methyl-1,2,4-triazine-3,5-dione (14.07 mg, 33.87 µmol, yield 19.68%, purity 97.13%) as a white solid.
Пример 94. Синтез соединений 163 и 164:Example 94. Synthesis of compounds 163 and 164:
Синтез 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((6-оксо-5-(1-фенилэтил)-1,6-диги дропиридазин-3-ил)окси)фенил)1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона 6-бром-4-изопропил-1,5-нафтиридин-2(1Н)-он синтезировали с использованием метода, аналогичного описанному для синтеза 6-амино-2-(3,5-дихлор-4-((5-(2-фтор-3метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-диона, где (1-фенилвинил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фтор-3-метилфенил)бороновой кислоты.Synthesis of 6-amino-2-(3,5-dichloro-4-((6-oxo-5-(1-phenylethyl)-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)1,2,4 -triazin-3,5(2H,4H)-dione 6-bromo-4-isopropyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one was synthesized using a method similar to that described for the synthesis of 6-amino-2-(3 ,5-dichloro-4-((5-(2-fluoro-3methylphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-1,2,4-triazine-3,5( 2H,4H)-dione, where (1-phenylvinyl)boronic acid was used instead of (2-fluoro-3-methylphenyl)boronic acid.
Неочищенный продукт (200 мг) очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: CHIRALPAK IE-3, 4,6x50 мм, 3 мкм, гексан (0,1% ТФУ):ЕЮН = 55:45, скорость потока: 1 мл/мин) с получением первого желаемого энантиомера (Rt: 2,340 мин), соединения 163 (37,9 мг, 19,69%), в виде белого твердого вещества. И второго элюируемого изомера (Rt: 2,903 мин), соединения 164 (41,5 мг, 21,65%) в виде белого твердого вещества.The crude product (200 mg) was purified by preparative HPLC (Column: CHIRALPAK IE-3, 4.6x50 mm, 3 µm, hexane (0.1% TFA): EUN = 55:45, flow rate: 1 ml/min) to obtain the first desired enantiomer (Rt: 2.340 min), compound 163 (37.9 mg, 19.69%), as a white solid. And the second eluting isomer (Rt: 2.903 min), compound 164 (41.5 mg, 21.65%) as a white solid.
1НЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.: 12,24-12,27 (м, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,51 (с, 1H), 7,31-7,35 (м, 4Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 4,27-4,33 (м, 1Н), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3Н). 1 NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 12.24-12.27 (m, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.31 -7.35 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.27-4.33 (m, 1H), 1.55 (d , J=7.2 Hz, 3H).
ЖХМС (ИЭР, m/z): 487 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 487 [M+H] + .
- 155 047363- 155 047363
Пример 95. Синтез соединений 165 и 166:Example 95. Synthesis of compounds 165 and 166:
Хиральное разделение выполняли на 6-амино-2-(4-((5-(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил)-6оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)-3,5-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-дионе с получением соединений 165 (Rt: 2,845 мин на хиральной ВЭЖХ) и 166 (Rt: 3,697 мин на хиральной ВЭЖХ) (Условия хиральной ВЭЖХ: название колонки: (R,R)-WHELK-O1 4,6x50 мм 3,5 мкм, подвижная фаза: Hex (0,1% DEA):этанол = 70:30, температура: 25°С, поток 1,000 мл/мин, прибор: Agilent 1260).Chiral separation was performed on 6-amino-2-(4-((5-(bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-yl)-6oxo-1,6-dihydropyridazin- 3-yl)oxy)-3,5-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione to give compounds 165 (Rt: 2.845 min on chiral HPLC) and 166 (Rt: 3.697 min on chiral HPLC) (Chiral HPLC conditions: column name: (R,R)-WHELK-O1 4.6x50 mm 3.5 µm, mobile phase: Hex (0.1% DEA): ethanol = 70:30, temperature: 25°C, flow 1,000 ml/min, instrument: Agilent 1260).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ м.д.: 12,33 (шир., 2Н), 7,84 (с, 2Н), 7,19-7,39 (м, 5Н), 6,50 (с, 2Н), 4,71 (с, 1H), 3,63-3,69 (м, 1H), 3,19-3,24 (м, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-dQ δ ppm: 12.33 (br, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.19-7.39 (m, 5H), 6.50 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H).
Пример 96. Синтез соединения 171Example 96 Synthesis of compound 171
Смесь 5-[[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-3-изопропил1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридина (320 мг, 0,516 ммоль, чистота 90%), 6-бром-2Н-1,2,4триазин-3,5-диона (148,48 мг, 0,773 ммоль), K2CO3 (142,53 мг, 1,03 ммоль) и палладия;трифенилфосфана (119,17 мг, 0,103 ммоль) в диоксане (10 мл) и H2O (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Элюент 0-50% ЕА/РЕ) с получением 6-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5-диметилфенил]-2H-1,2,4-триазин-3,5-диона (246 мг, 0,453 ммоль, выход 88%) в виде бесцветного масла.Mixture of 5-[[2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]-3-isopropyl1-(p-tolylsulfonyl) pyrrolo[3,2-b]pyridine (320 mg, 0.516 mmol, 90% purity), 6-bromo-2H-1,2,4triazine-3,5-dione (148.48 mg, 0.773 mmol), K 2 CO 3 (142.53 mg, 1.03 mmol) and palladium; triphenylphosphane (119.17 mg, 0.103 mmol) in dioxane (10 ml) and H 2 O (1 ml) were stirred at 100°C for 12 hours in atmosphere N 2 . The reaction mixture was diluted with H 2 O (20 ml) and extracted with EA (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the crude product, which was purified by flash chromatography on silica gel (Eluent 0-50% EA/PE) to give 6-[4 -[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5-dimethylphenyl]-2H-1,2,4-triazine-3,5- dione (246 mg, 0.453 mmol, 88% yield) as a colorless oil.
ЖХМС (ИЭР, m/z): 544 [М+Н]+.LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.
К раствору 6-[4-[[3-изопропил-1-(п-толилсульфонил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил]метил]-3,5диметил -фенил]-2Н-1,2,4-триазин-3,5-диона (200 мг, 0,368 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли TBAF (1 М, 1,84 мл) при 20°С. Смесь перемешивали при 65°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл), экстрагировали ЕА (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Колонка: Phenomenex luna C18 80x40 ммх3 мкм; подвижная фаза: от 10% CH3CN в воде (0,05% HCl) до 40% CH3CN в воде (0,05% HCl)], затем растворяли в ЕА (20 мл), промывали NH4Cl (насыщ. водн., 20 мл), солевым раствором (20 мл) и концентрировали с получением 6-[4-[(3-изопропил1H-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)метил]-3,5-диметилфенил]-2-метил-1,2,4-триазин-3,5-диона (5 мг, 12,84 мкмоль, выход 3,5%, чистота 100% ) в виде белого твердого вещества.To a solution of 6-[4-[[3-isopropyl-1-(p-tolylsulfonyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]methyl]-3,5dimethyl-phenyl]-2H-1,2, 4-triazine-3,5-dione (200 mg, 0.368 mmol) in THF (8 ml) was added with TBAF (1 M, 1.84 ml) at 20°C. The mixture was stirred at 65°C for 12 hours. The reaction mixture was diluted with H 2 O (50 ml), extracted with EA (100 ml). The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC [Column: Phenomenex luna C18 80x40 mmx3 µm; mobile phase: from 10% CH3CN in water (0.05% HCl) to 40% CH3CN in water (0.05% HCl)], then dissolved in EA (20 ml), washed with NH 4 Cl (saturated aq. 20 ml), saline (20 ml) and concentrated to give 6-[4-[(3-isopropyl1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl]-3,5-dimethylphenyl]-2 -methyl-1,2,4-triazine-3,5-dione (5 mg, 12.84 µmol, 3.5% yield, 100% purity) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ м.д.: 12,43 (д, J=1,8 Гц, 1H), 12,04 (с, 1H), 10,80 (шир. с, 1H), 7,587,52 (м, 3Н), 7,29 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,23 (с, 2Н), 3,24-3,16 (м, 1Н), 2,37 (с, 6Н), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-f,) δ ppm: 12.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 12.04 (s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 7.587.52 (m, 3H), 7.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 6H).
Пример 97. Синтез 6-бром-4-изопропил-1,5-нафтиридин-2(1Н)-онаExample 97 Synthesis of 6-bromo-4-isopropyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
К раствору 2,6-дибромпиридин-3-амина (30 г, 119,09 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляли Et3N (36,15 г, 357,27 ммоль, 49,73 мл) и 2,2-диметилпропаноилхлорид (28,72 г, 238,18 ммоль, 29,31 мл) при 0°С, и смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl (насыщ. водн., 100 мл), экстрагировали ДХМ (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (Элюент 0-20% ЕА/РЕ) с получением №(2,6-дибромпиридин-3ил)пиваламида (41,4 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.To a solution of 2,6-dibromopyridin-3-amine (30 g, 119.09 mmol) in DCM (500 ml) was added Et 3 N (36.15 g, 357.27 mmol, 49.73 ml) and 2,2 -dimethylpropanoyl chloride (28.72 g, 238.18 mmol, 29.31 ml) at 0°C, and the mixture was stirred at 15°C for 12 hours. The mixture was quenched with sat. aq. NH 4 Cl (sat. aq., 100 ml), extracted with DCM (3x200 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x100 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give a residue which was purified by chromatography on silica gel (Eluent 0-20% EA/PE) to give N(2,6-dibromopyridin-3yl) pivalamide (41.4 g, crude) as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ м.д.: 9,18 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 1,24 (с, 9Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-f,) δ ppm: 9.18 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J =8.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H).
К раствору №(2,6-дибромпиридин-3-ил)пиваламида (21 г, 62,50 ммоль) в толуоле (300 мл) добавляли по каплям н-BuLi (2,5 М, 62,50 мл) при -70°С в атмосфере N2, смесь перемешивали при-70°С в течение 2 ч. Затем к смеси добавляли 2-метилпропаналь (9,01 г, 124,99 ммоль, 11,41 мл), полученную смесьTo a solution of Na(2,6-dibromopyridin-3-yl)pivalamide (21 g, 62.50 mmol) in toluene (300 ml) was added dropwise n-BuLi (2.5 M, 62.50 ml) at -70 °C under N 2 atmosphere, the mixture was stirred at -70°C for 2 hours. Then 2-methylpropanal (9.01 g, 124.99 mmol, 11.41 ml) was added to the mixture, the resulting mixture
- 156 047363 перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl (60 мл) при -70°С, затем нагревали до 10°С, разбавляли H2O (200 мл) и экстрагировали ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-10% ЕА в РЕ) с получением №(6-бром-2-(1-гидрокси-2-метилпропил)пиридин-3-ил)пиваламида (13 г, 37,71 ммоль, выход 30,17%, чистота 95,5%) в виде желтого твердого вещества.- 156 047363 was stirred at -70°C for 2 hours. The mixture was quenched with sat. aq. NH 4 Cl (60 ml) at -70°C, then warmed to 10°C, diluted with H 2 O (200 ml) and extracted with EA (3x200 ml). The combined organic layers were washed with brine (300 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (0-10% EA in PE) to give Na(6-bromo- 2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)pyridin-3-yl)pivalamide (13 g, 37.71 mmol, 30.17% yield, 95.5% purity) as a yellow solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д.: 10,27 (с, 1Н), 8,50 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 4,45 (дд, J=4,6, 6,8 Гц, 1Н), 2,06-1,93 (м, 1H), 1,21 (с, 9Н), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 10.27 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8 .8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=4.6, 6.8 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.77 (d, J=6.8 Hz, 3H).
К раствору №(6-бром-2-(1-гидрокси-2-метилпропил)пиридин-3-ил)пиваламида (13 г, 39,49 ммоль) в ДХМ (350 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (50,24 г, 118,46 ммоль, 36,67 мл) порциями при 20°С. После добавления смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. ЖХМС показал полное поглощение исходного материала и 47,3% желаемого продукта образовалось при 220 нм. Смесь гасили добавлением насыщ. водн. Na2SO3 (100 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (200 мл), экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ЕА в РЕ=0-10%) с получением №(6-бром-2-изобутирилпиридин-3-ил)пиваламида (11 г, 33,48 ммоль, выход 84,80%, чистота 99,6%) в виде бесцветного масла.To a solution of Na(6-bromo-2-(1-hydroxy-2-methylpropyl)pyridin-3-yl)pivalamide (13 g, 39.49 mmol) in DCM (350 ml) was added Dess-Martin reagent (50.24 g, 118.46 mmol, 36.67 ml) in portions at 20°C. After addition, the mixture was stirred at 20°C for 3 hours. LCMS showed complete absorption of the starting material and 47.3% of the desired product formed at 220 nm. The mixture was quenched by adding sat. aq. Na 2 SO 3 (100 ml) and sat. aq. NaHCO 3 (200 ml), extracted with DCM (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (200 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (EA in PE=0-10%) to give Na(6-bromo-2 -isobutyrylpyridin-3-yl)pivalamide (11 g, 33.48 mmol, 84.80% yield, 99.6% purity) as a colorless oil.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ м.д.: 11,59 (с, 1H), 8,94 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,02 (спт, J=6,9 Гц, 1H), 1,26 (с, 9Н), 1,13 (д, J=6,9 Гц, 6Н). 1H NMR (400 MHz, DMSOHO δ ppm: 11.59 (s, 1H), 8.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.02 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.9 Hz, 6H).
К раствору LDA (2 М, 35,30 мл) в ТГФ (250 мл) добавляли трет-бутилацетат (8,20 г, 70,60 ммоль, 9,47 мл) при -70°С, смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли №(6-бром-2-изобутирилпиридин-3-ил)пиваламид (11 г, 33,62 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -70°С, полученную смесь перемешивали при-70°С в течение 1 ч. Смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl (100 мл) при -70°С. Затем нагревали до 20°С, разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-10% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил-3-(6-бром-3-пиваламидопиридин-2-ил)-3-гидрокси-4-метилпентаноата (14,92 г, 26,55 ммоль, выход 78,98%, чистота 78,9%) в виде желтого масла. Реакцию поставили на 4 загрузки.To a solution of LDA (2 M, 35.30 ml) in THF (250 ml) was added tert-butyl acetate (8.20 g, 70.60 mmol, 9.47 ml) at -70°C, the mixture was stirred at -70° C for 30 min. Na(6-bromo-2-isobutyrylpyridin-3-yl)pivalamide (11 g, 33.62 mmol) in THF (50 ml) was then added to the mixture at -70°C, and the resulting mixture was stirred at -70°C for 1 hour. The mixture was quenched with sat. aq. NH 4 Cl (100 ml) at -70°C. Then heated to 20°C, diluted with H2O (100 ml) and extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (200 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (0-10% EA in PE) to give tert-butyl-3-(6 -bromo-3-pivalamidopyridin-2-yl)-3-hydroxy-4-methylpentanoate (14.92 g, 26.55 mmol, 78.98% yield, 78.9% purity) as a yellow oil. The reaction was set to 4 loads.
трет-Бутил 3-(6-бром-3-пиваламидопиридин-2-ил)-3-гидрокси-4-метилпентаноат (2 г, 3,56 ммоль, 78,9% pure) и HBr (18,42 ммоль, 5 мл, 20%) переносили в микроволновую пробирку в диоксане (1 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 160°С в течение 25 мин при облучении в микроволновом реакторе. Объединенную реакционную смесь разбавляли H2O (100 мл) и ЕА (100 мл). Суспензию фильтровали и фильтрат экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-70% ЕА в РЕ) с получением 6-бром-4изопропил-1,5-нафтиридин-2(Ш)-она (4,36 г, 15,64 ммоль, выход 60,60%, чистота 95,8%) в виде желтого твердого веществаtert-Butyl 3-(6-bromo-3-pivalamidopyridin-2-yl)-3-hydroxy-4-methylpentanoate (2 g, 3.56 mmol, 78.9% pure) and HBr (18.42 mmol, 5 ml, 20%) was transferred into a microwave tube in dioxane (1 ml). The hermetically sealed tube was heated at 160°C for 25 min under irradiation in a microwave reactor. The combined reaction mixture was diluted with H 2 O (100 ml) and EA (100 ml). The suspension was filtered and the filtrate was extracted with EA (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel (0-70% EA in PE) to give 6-bromo-4isopropyl-1, 5-naphthyridin-2(III)-one (4.36 g, 15.64 mmol, 60.60% yield, 95.8% purity) as a yellow solid
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ м.д.: 11,89 (шир. с, 1H), 7,75-7,66 (м, 1Н), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 3,70-3,56 (м, 1H), 1,23 (д, J=7,0 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSOHO δ ppm: 11.89 (br s, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.70-3.56 (m, 1H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 6H).
Пример 98. Методология ЖХМС.Example 98: LCMS methodology.
1. Описание условий ЖХМС.1. Description of LCMS conditions.
Несколько различных условий были использованы для оценки чистоты, времени удерживания и [М+Н]+ или [М-Н]- соединений, описанных в данном документе, с использованием методов ЖХМС. Условия перечислены в табл. 1 ниже. Все данные были получены с использованием прибора Shimadzu ЖХМС-2020, если не указано иное. Для всех условий температура колонки составляла 40°С, а время прогонки составляло 3 мин, за исключением случаев, когда указано иное. Скорость потока приведена в единицах мл/мин. С представляет собой числовой индикатор для перечисленного состояния ЖХМС, на которое затем ссылаются в табл. 2 ниже.Several different conditions were used to evaluate the purity, retention time and [M+H]+ or [M-H] - compounds described herein using LCMS methods. The conditions are listed in table. 1 below. All data were obtained using a Shimadzu LCMS-2020 instrument unless otherwise noted. For all conditions, the column temperature was 40°C and the run time was 3 min, except where otherwise noted. Flow rate is given in units of ml/min. C is a numerical indicator for the listed LCMS condition, which is then referenced in the table. 2 below.
- 157 047363- 157 047363
Таблица 1Table 1
- 158 047363- 158 047363
- 159 047363- 159 047363
- 160 047363- 160 047363
- 161 047363- 161 047363
2. Результаты ЖХМС.2. LCMS results.
Результаты характеризации ЖХМС и конкретный набор условий, используемых для раскрытых в данном документе соединений, представлены в табл. 2.The LCMS characterization results and the specific set of conditions used for the compounds disclosed herein are presented in Table. 2.
- 162 047363- 162 047363
Таблица 2table 2
- 163 047363- 163 047363
Пример 99. Биологические исследования.Example 99. Biological research.
Биохимический анализ THR.Biochemical analysis of THR.
Использовали анализ коактиватора бета-рецептора тироидного рецептораThyroid receptor beta coactivator assay was used
TR-FRET с небольшими оптимизированными модификациями протокола производителя (Invitrogen). В анализе используют меченное тербием антитело против GST, меченный глутатион-Sтрансферазой (GST) рецептор щитовидной железы человека, бета или альфа, лиганд-связывающий домен (LBD) и коактиваторный пептид SRC2-2, меченный флуоресцеином. Антитело взаимодействует с LBD, где агонист также связывается, что приводит к увеличению аффинности к пептиду-коактиватору SRC2-2, вызывая перенос энергии акцепторного флуорофора и сдвиг эмиссии FRET с 495 на 520 нм. Перенос энергии детектируют как увеличение излучения флуоресценции акцептора флуоресцеина и уменьшениеTR-FRET with minor optimized modifications to the manufacturer's protocol (Invitrogen). The assay uses terbium-labeled anti-GST antibody, glutathione Stransferase (GST)-labeled human thyroid receptor beta or alpha, ligand binding domain (LBD), and fluorescein-labeled SRC2-2 coactivator peptide. The antibody interacts with the LBD, where the agonist also binds, resulting in increased affinity for the SRC2-2 coactivator peptide, causing an energy transfer of the acceptor fluorophore and a shift in FRET emission from 495 to 520 nm. Energy transfer is detected as an increase in the fluorescence emission of the fluorescein acceptor and a decrease
- 164 047363 излучения флуоресценции донора тербия. Анализ проводят в 384-луночном черном планшете в конечном объеме 20 мкл. Последовательное разведение различных тест-агонистов проводили в ДМСО (конечная концентрация ДМСО 1%) и добавляли в тестовый планшет. LBD бета тироидного рецептора добавляют в планшет в конечной концентрации 1 нМ, а затем смесь коактиваторного пептида SRC2-2, меченного флуоресцеином, и меченного тербием антитела против GST в конечных концентрациях 200 и 2 нМ соответственно. Инкубируют пробу 1 ч при комн. темп., защищенную от света. Затем TR-FRET измеряют на многоканальном планшет-ридере Victor (Perkin Elmer) с использованием длины волны возбуждения 340 нм с фильтрами излучения 495 и 520 нм. Количественный анализ выражается выражением отношения интенсивностей (520: 495) и полученных кривых активации; значения EC50 получали с использованием сигмоидального уравнения доза-ответ (переменный наклон) в GraphPad™ Prism 8.0.- 164 047363 fluorescence emission from terbium donor. The assay is performed in a 384-well black plate in a final volume of 20 µl. Serial dilutions of the various test agonists were carried out in DMSO (final DMSO concentration 1%) and added to the test plate. Thyroid receptor beta LBD is added to the plate at a final concentration of 1 nM, followed by a mixture of fluorescein-labeled SRC2-2 coactivator peptide and terbium-labeled anti-GST antibody at final concentrations of 200 and 2 nM, respectively. Incubate the sample for 1 hour at room. temp., protected from light. TR-FRET is then measured on a Victor multichannel plate reader (Perkin Elmer) using an excitation wavelength of 340 nm with emission filters of 495 and 520 nm. Quantitative analysis is expressed by expressing the intensity ratio (520:495) and the resulting activation curves; EC 50 values were obtained using the sigmoidal dose-response equation (variable slope) in GraphPad™ Prism 8.0.
Репортерный анализ НЕК293Т.Reporter analysis HEK293T.
Репортерный анализ THR-альфα/бетα/RXR (анализ 2).THR-alpha/beta/RXR reporter assay (assay 2).
Цель данного анализа - оценить влияние соединений на путь ядерного рецептора тироидного гормона в клетках HEK293T. С данной целью клетки HEK293T временно трансфицируют репортером люциферазы под контролем элемента ответа щитовидной железы (TRE), плазмиды экспрессии RXR и плазмиды экспрессии THR альфа или THR бета. Трансфицированные клетки стимулируют тестируемыми соединениями в течение 18-24 ч, прежде чем активация пути тироидных гормонов измеряют с помощью считывания люциферазы.The purpose of this assay is to evaluate the effects of compounds on the nuclear thyroid hormone receptor pathway in HEK293T cells. To this end, HEK293T cells were transiently transfected with a thyroid response element (TRE) luciferase reporter, an RXR expression plasmid, and a THR alpha or THR beta expression plasmid. Transfected cells are stimulated with test compounds for 18-24 h before activation of the thyroid hormone pathway is measured using a luciferase readout.
Методика. За 24 ч до трансфекции приблизительно 7x105 HEK293T (АТСС, номер по каталогу CRL-3216) высевают в одну лунку 6-луночного планшета с использованием DMEM (Hyclone, номер по каталогу SH30022) с добавлением 10% FBS (Gibco, каталог № 16000-044) и инкубируют в течение ночи. Комплексы для трансфекции получают смешиванием 12 мкл липофектамина 2000 (каталог Invitrogen № 11668019) с 4 мкг смеси плазмид в соотношении 1:1:4 (TR-альфа или TR-бета: RXR: TRE-Luc) в 200 мкл OptiMem (номер по каталогу Invitrogen 11058-021) и добавляли в клетки. После инкубации в течение ночи трансфицированные клетки повторно засевают (1x104 клеток/лунка, 30 мкл/лунка) в микропланшет 384 и инкубируют в течение дополнительных 5-6 ч. Готовят десять пятикратных разведений исследуемых веществ в ДМСО и в клетки распределяют 30 нл. Чистый ДМСО служит отрицательным контролем, тогда как T3 (номер по каталогу MCE HY-A0070) и GC-1 (номер по каталогу MCE HY-14823) используют в качестве положительного контроля. Приблизительно через 18-24 ч после добавления соединения 384-луночным планшетам дают возможность приспособиться к комнатной температуре, 30 мкл One-Glo (номер по каталогу Promega E6120) добавляют в каждую лунку и измеряют люминесценцию на планшетридере Perkin Elmer Enspire. Процент агонизма рассчитывают с использованием следующего уравнения: 100x (образец - отрицательный контроль)/(положительный контроль - отрицательный контроль). Дифференциальная экспрессия гена Huh-7 (анализ 3).Methodology. 24 hours prior to transfection, approximately 7x105 HEK293T (ATCC, part number CRL-3216) are seeded into one well of a 6-well plate using DMEM (Hyclone, part number SH30022) supplemented with 10% FBS (Gibco, part number 16000-044 ) and incubate overnight. Transfection complexes are prepared by mixing 12 μl of Lipofectamine 2000 (Invitrogen catalog no. 11668019) with 4 μg of a 1:1:4 plasmid mixture (TR-alpha or TR-beta: RXR: TRE-Luc) in 200 μl of OptiMem (cat. no. Invitrogen 11058-021) and added to the cells. After overnight incubation, transfected cells are reseeded (1x104 cells/well, 30 μl/well) into a 384 microplate and incubated for an additional 5-6 hours. Ten five-fold dilutions of the test substances are prepared in DMSO and 30 nl is dispensed into the cells. Pure DMSO serves as a negative control, while T3 (MCE part number HY-A0070) and GC-1 (MCE part number HY-14823) are used as positive controls. Approximately 18-24 hours after addition of compound, the 384-well plates are allowed to adjust to room temperature, 30 μl of One-Glo (Promega part number E6120) is added to each well and luminescence is measured on a Perkin Elmer Enspire plate reader. The percentage of agonism is calculated using the following equation: 100x (sample - negative control)/(positive control - negative control). Differential expression of the Huh-7 gene (analysis 3).
Удаление сыворотки.Removing whey.
Анионообменную смолу AG® 1-X8 (аналитическая чистота, 200-400 меш, хлоридная форма; 1401451, Bio-Rad) предварительно промывали дистиллированной водой три раза; вода отделяли от смолы центрифугированием. Фетальную бычью сыворотку (FBS) инкубировали с промытой смолой (50 мг смолы/мл FBS; масса смолы представляет собой сухой вес смолы перед промывкой) в течение 5 ч при комнатной температуре на роторе. FBS отделяли от смолы центрифугированием и инкубировали с новой промытой смолой в течение 18 ч при комнатной температуре на роторе. Обработанный смолой FBS (rFBS) отделяли центрифугированием, а затем стерилизовали фильтрованием (0,22 мкМ PES мембрана).AG® 1-X8 anion exchange resin (analytical grade, 200-400 mesh, chloride form; 1401451, Bio-Rad) was pre-washed with distilled water three times; water was separated from the resin by centrifugation. Fetal bovine serum (FBS) was incubated with washed resin (50 mg resin/ml FBS; resin weight is the dry weight of the resin before washing) for 5 h at room temperature on a rotor. FBS was separated from the resin by centrifugation and incubated with new washed resin for 18 h at room temperature on a rotor. Resin-treated FBS (rFBS) was separated by centrifugation and then filter sterilized (0.22 μM PES membrane).
Культура клеток и обработка лекарственными средствами.Cell culture and drug treatment.
Клетки Huh-7 культивировали в среде DMEM (10-013-CM, Corning) с добавлением 10% FBS и 1% Pen-Strep при 37°С и менее 5% СО2. Когда достигалось 70-80% конфлюентности, клетки удаляли трипсинизацией. Среду отсасывали из чашки для культивирования клеток, монослой клеток промывали 1x PBS и в чашку добавляли 0,05% раствор трипсина, 0,53 мМ EDTA (25-052-CV, Corning). После 3 мин инкубации клетки были полностью отделяли многократным пипетированием раствора на монослой. В чашку добавляли равный объем DMEM с добавлением 10% rFBS и 1% Pen-Strep (DMEM, обедненная ТН) для инактивации трипсина. Суспензию клеток центрифугировали при 350 х g при комнатной температуре в течение 3 мин. Супернатант аспирировали, а осадок клеток ресуспендировали в обедненной ТН DMEM. Плотность клеток определяли количественно с помощью анализатора жизнеспособности клеток Vi-CELL XR (Beckman Coulter) и клетки высевали на 96-луночные планшеты с коллагеном I (356407, Corning) из расчета 50000 клеток/лунку в 150 мкл DMEM, обедненной ТН; внешние лунки по периметру не использовали, чтобы избежать краевого эффекта. После 24-часовой инкубации среду заменили средой с лекарственным средством. Все соединения серийно разводили в ДМСО, и конечные концентрации достигали разбавлением в ТН-обедненной DMEM (0,1% ДМСО). Клетки инкубировали в среде с лекарственным средством в течение 24 ч. Обработку проводили в биологических дубликатах.Huh-7 cells were cultured in DMEM (10-013-CM, Corning) supplemented with 10% FBS and 1% Pen-Strep at 37°C and less than 5% CO 2 . When 70–80% confluency was reached, cells were removed by trypsinization. The medium was aspirated from the cell culture dish, the cell monolayer was washed with 1x PBS, and 0.05% trypsin solution, 0.53 mM EDTA (25-052-CV, Corning) was added to the dish. After 3 min of incubation, the cells were completely separated by repeated pipetting of the solution onto the monolayer. An equal volume of DMEM supplemented with 10% rFBS and 1% Pen-Strep (TH-depleted DMEM) was added to the plate to inactivate trypsin. The cell suspension was centrifuged at 350 x g at room temperature for 3 min. The supernatant was aspirated, and the cell pellet was resuspended in TH-depleted DMEM. Cell density was quantified using a Vi-CELL XR Cell Viability Analyzer (Beckman Coulter), and cells were seeded onto 96-well collagen I plates (356407, Corning) at 50,000 cells/well in 150 μl TH-depleted DMEM; external holes along the perimeter were not used to avoid edge effects. After 24-hour incubation, the medium was replaced with drug-containing medium. All compounds were serially diluted in DMSO, and final concentrations were achieved by dilution in TH-depleted DMEM (0.1% DMSO). Cells were incubated in drug-containing medium for 24 hours. Treatment was carried out in biological duplicates.
Лизис клеток и RT-qPCR.Cell lysis and RT-qPCR.
Через 24 ч в среде с лекарственным средством клетки лизировали непосредственно на культуральных планшетах и получали кДНК с использованием набора TaqMan™ Fast Advanced Cells-to-CT™After 24 h in drug media, cells were lysed directly on culture plates and cDNA was prepared using the TaqMan™ Fast Advanced Cells-to-CT™ kit
- 165 047363 (A35374, Invitrogen) и следуя протоколу производителя. RT-qPCR для СРТ1А (Hs00912671_ml) и двух генов домашнего хозяйства, АСТВ (Hs01060665_gl) и TFG (Hs02832013_gl), выполняли с использованием TaqMan™ Fast Advanced Master Mix. Реакции RT-qPCR выполняли на qTOWER3 84 G (Analytik Jena) в технических дубликатах.- 165 047363 (A35374, Invitrogen) and following the manufacturer's protocol. RT-qPCR for CPT1A (Hs00912671_ml) and two housekeeping genes, ACTB (Hs01060665_gl) and TFG (Hs02832013_gl), was performed using TaqMan™ Fast Advanced Master Mix. RT-qPCR reactions were performed on qTOWER 3 84 G (Analytik Jena) in technical duplicates.
Данные анализа.Analysis data.
Значения ARn получали с помощью программного обеспечения qPCRsoft384 1.0, а экспрессию гена СРТ1А определяли количественно с помощью метода 2-AAC’L Кривые доза-ответ были построены с использованием GraphPad Prism 8 с использованием четырехпараметрического логистического уравнения без верхнего ограничения для получения ЕС50 и Emax.ARn values were obtained using qPCRsoft384 1.0 software and CPT1A gene expression was quantified using the 2-AAC'L method. Dose-response curves were generated using GraphPad Prism 8 using a four-parameter logistic equation with no upper limit to obtain EC 50 and E max .
Соединения формулы (I) активны как агонисты THR-бета, как проиллюстрировано в табл. 3, где:The compounds of formula (I) are active as THR-beta agonists, as illustrated in table. 3, where:
для анализа 1: А указывает на ЕС50 <50 нМ, В указывает на EC50 >50 и <250 нМ, С указывает на EC50 > 250 и <1000 нМ, D указывает на EC50 >1000 и <25000 нМ, а буква Е указывает на EC50 >25000 нМ;for assay 1: A indicates EC50 <50 nM, B indicates EC50 >50 and <250 nM, C indicates EC50 >250 and <1000 nM, D indicates EC50 >1000 and <25000 nM, and E indicates EC50 >25,000 nM;
для анализа 2: А указывает на EC50 <50 нМ, В указывает на EC50 >50 и <250 нМ, С указывает на EC50 >250 и <1000 нМ, D указывает на EC50 >1000 и <10000 нМ, а буква Е указывает на EC50 >10000 нМ.for assay 2: A indicates EC 50 <50 nM, B indicates EC 50 >50 and <250 nM, C indicates EC 50 >250 and <1000 nM, D indicates EC 50 >1000 and <10000 nM, and the letter E indicates EC 50 >10,000 nM.
- 166 047363- 166 047363
- 167 047363- 167 047363
- 168 047363- 168 047363
- 169 047363- 169 047363
Соединения формулы (I) могут обладать активностью в качестве агонистов ТНЕ-альфа, как проиллюстрировано в табл. 4, где:The compounds of formula (I) may have activity as THE-alpha agonists, as illustrated in table. 4, where:
для анализа 1: А указывает на EC50 <50 нМ, В указывает на EC50 >50 и <250 нМ, С указывает на EC50 >250 и <1000 нМ, D указывает на EC50 >1000 и <25000 нМ, а буква Е указывает на EC50 >25000 нМ;for assay 1: A indicates EC50 <50 nM, B indicates EC50 >50 and <250 nM, C indicates EC 50 >250 and <1000 nM, D indicates EC 50 >1000 and <25000 nM, and E indicates EC 50 >25,000 nM;
для анализа 2, А указывает на EC50 <50 нМ, В указывает на ЕС50 >50 и <250 нМ, С указывает на EC50 >250 и <1000 нМ, D указывает на EC50 >1000 и <10000 нМ, а буква Е указывает на EC50 >10000 нМ.for assay 2, A indicates EC 50 <50 nM, B indicates EC 50 >50 and <250 nM, C indicates EC 50 >250 and <1000 nM, D indicates EC 50 >1000 and <10000 nM, and the letter E indicates EC 50 >10,000 nM.
- 170 047363- 170 047363
Таблица 4Table 4
- 171 047363- 171 047363
- 172 047363- 172 047363
- 173 047363- 173 047363
Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве агонистов THR-альфа/бета, как проиллюстрировано в табл. 5, где:The compounds of formula (I) have activity as THR-alpha/beta agonists, as illustrated in table. 5, where:
для анализов 1 и 2: С указывает на Emax <50%, В указывает на Emax >50 и <75%, А указывает на Emax >75%.for analyzes 1 and 2: C indicates Emax <50%, B indicates Emax >50 and <75%, A indicates Emax >75%.
- 174 047363- 174 047363
- 175 047363- 175 047363
- 176 047363- 176 047363
Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве агонистов THE, как проиллюстрировано в табл. 6, где:The compounds of formula (I) have activity as THE agonists, as illustrated in table. 6, where:
для анализа 3 в столбце EC50: А указывает на ЕС50 <100 нМ, В указывает на ЕС50 >100 и <1000 нМ, С указывает на ЕС50 >1000 нМ; в столбце Emax: С указывает на Emax >50%, В указывает на Emax >50 и <75%, А указывает на Emax >75%.for assay 3 in the EC50 column: A indicates EC50 <100 nM, B indicates EC50 >100 and <1000 nM, C indicates EC50 >1000 nM; in the Emax column: C indicates Emax >50%, B indicates Emax >50 and <75%, A indicates Emax >75%.
- 177 047363- 177 047363
Пример 100. Данные рентгеновской дифракции.Example 100: X-ray diffraction data.
Химические структуры соединений 67 и 67-А подтверждали рентгеновской кристаллографией, как описано ниже.The chemical structures of compounds 67 and 67-A were confirmed by X-ray crystallography as described below.
Экспериментальные данные Одиночные бесцветные кристаллы соединения 67, перекристаллизовывали из смеси ТГФ и ацетонитрила медленным испарением. Выбирали подходящий кристалл размерами 0,39x0,20x0,10 мм3 и закрепляли на нейлоновой петле с паратонным маслом на дифрактометре Bruker APEX-II CCD. Кристалл держали про постоянной Т=173(2) К во время сбора данных. Структуру решили с помощью программы решения XT (Sheldrick, 2015) с использованием двойных методов и с использованием OLEX2 в качестве графического интерфейса. Модель уточняли с помощью ShelXL 2018/3 (Sheldrick, 2015) с использованием полной матричной минимизации методом наименьших квадратов на F2.Experimental data Single colorless crystals of compound 67 were recrystallized from a mixture of THF and acetonitrile by slow evaporation. A suitable crystal with dimensions of 0.39x0.20x0.10 mm 3 was selected and mounted on a nylon loop with paraton oil on a Bruker APEX-II CCD diffractometer. The crystal was kept at a constant T=173(2) K during data collection. The structure was solved using the XT solver (Sheldrick, 2015) using dual methods and using OLEX2 as the GUI. The model was refined using ShelXL 2018/3 (Sheldrick, 2015) using full least squares matrix minimization on F2.
Кристаллографические данные C29H25Cl2N7O5, Mr=622,46, триклинная, Р-1 (No. 2), а=8,91530(10) А, b=10,93240(10) А, с=16,2174(2) А, α=75,7870(10)°, β=83,5020(10)°, γ=67,6090(10)°, V=1416,39(3) А3, T=173(2) К, Z=2, Z'=1, μ^πΚα)=2,518, 22070 измеренных отражений, 5231 уникальных (Rint=0,0434), которые использовали во всех расчетах. Конечный wR2 составлял 0,1228 (все данные) и R1 составлял 0,0445 (I>2(I)).Crystallographic data C 29 H 25 Cl 2 N 7 O 5 , M r = 622.46, triclinic, P-1 (No. 2), a = 8.91530 (10) A, b = 10.93240 (10) A , с=16.2174(2) А, α=75.7870(10)°, β=83.5020(10)°, γ=67.6090(10)°, V=1416.39(3) А 3 , T=173(2) K, Z=2, Z'=1, μ^πΚα)=2.518, 22070 measured reflections, 5231 unique (Rint=0.0434), which were used in all calculations. The final wR2 was 0.1228 (all data) and R1 was 0.0445 (I>2(I)).
- 178 047363- 178 047363
Экспериментальные данныеExperimental data
Одиночные бесцветные блочные кристаллы соединения 67-А перекристаллизовывали из ТГФ медленным испарением. Выбирали подходящий кристалл размерами 0,14x0,07x0,04 мм3 и закрепляли на нейлоновой петле с паратонным маслом на дифрактометре Bruker APEX-II CCD. Кристалл держали про постоянной T=173(1) К во время сбора данных. Структуру решали с помощью ShelXT (Sheldrick, G.M. (2015). Acta Cryst. A71, 3-8) программы решения с использованием двойных методов и с использованием OLEX2 в качестве графического интерфейса. Модель уточняли ShelXL (Sheldrick, Acta Cryst. A64 2008, 112-122) с использованием полной матричной минимизации методом наименьших квадратов на F2.Single colorless block crystals of compound 67-A were recrystallized from THF by slow evaporation. A suitable crystal with dimensions of 0.14x0.07x0.04 mm 3 was selected and mounted on a nylon loop with paraton oil on a Bruker APEX-II CCD diffractometer. The crystal was kept at a constant T=173(1) K during data collection. The structure was solved using ShelXT (Sheldrick, GM (2015). Acta Cryst. A71, 3-8) dual method solver using OLEX2 as the GUI. The model was refined by ShelXL (Sheldrick, Acta Cryst. A64 2008, 112-122) using full matrix least squares minimization on F2.
Кристаллографические данные C27H22Cl2N6O5, Мг=581,40, моноклинная, С2/с (No. 15), а=38,956(17) А, b=8,001(3) А, с=23,093(13) А, β=125,580(12)°, α=γ=90°, V=5854(5) А3, T=173(1) K, Z=8, Z'=1, μ(ΓϊιΙ<α)=2,389. 44732 измеренных отражений, 5360 уникальных (Rint=0,1596), которые использовали во всех расчетах. Конечный wR2 составлял 0,3362 (все данные) и R7 составлял 0,1018 (I>2(I)).Crystallographic data C 27 H 22 Cl 2 N 6 O 5 , M g = 581.40, monoclinic, C2/c (No. 15), a = 38.956 (17) A, b = 8.001 (3) A, c = 23.093 (13) A, β=125.580(12)°, α=γ=90°, V=5854(5) A 3 , T=173(1) K, Z=8, Z'=1, μ(ΓϊιΙ< α)=2.389. 44732 measured reflections, 5360 unique (Rint=0.1596), which were used in all calculations. The final wR2 was 0.3362 (all data) and R7 was 0.1018 (I>2(I)).
Пример 101. Сравнение соединений 42, 40 и 10 с аналогами CN.Example 101 Comparison of compounds 42, 40 and 10 with CN analogues.
Соединения 42, 40 и 10 имеют R9=NH2. Эти соединения сравнивали с прямыми аналогами, где R9= CN, в репортере НЕК293Т репортерном анализе THR-альфа/бета/RXR.Compounds 42, 40 and 10 have R 9 =NH 2 . These compounds were compared with direct analogues, where R 9 = CN, in the HEK293T THR-alpha/beta/RXR reporter assay.
Таблица 7Table 7
Репортерный анализ НЕК293Т Репортерный анализ __Reporter analysis HEK293T Reporter analysis __
Ссылки:Links:
1. Younossi, Z.M., Koenig, А.В., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., Wymer, M., 2016. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 64(1): 73e84.1. Younossi, Z.M., Koenig, A.V., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., Wymer, M., 2016. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 64(1): 73e84.
2. Gastroenterology. 2012 Jun;142(7): 1592-609.2. Gastroenterology. 2012 Jun;142(7): 1592-609.
doi: 10.1053/j.gastro.2012.04.001. Epub 2012 May 15.doi: 10.1053/j.gastro.2012.04.001. Epub 2012 May 15.
3. Serfaty, L., Lemoine, M , 2008. Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of NAFLD, NASH and cirrhosis. Diabetes and Metabolism 34 (6 Pt 2): 634e637.3. Serfaty, L., Lemoine, M, 2008. Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of NAFLD, NASH and cirrhosis. Diabetes and Metabolism 34 (6 Pt 2): 634e637.
4. Hepatology. 2012 Oct; 56(4): 1580-1 584. doi: 10.1002/hep.260314. Hepatology. Oct 2012; 56(4): 1580-1 584. doi: 10.1002/hep.26031
5. Dulai, PS, Singh, S., Patel, J., Soni, M., Prokop, L.J., Younossi, Z., et al, 2017. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Hepatology 65(5): 1557el565.5. Dulai, P.S., Singh, S., Patel, J., Soni, M., Prokop, L.J., Younossi, Z., et al, 2017. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Hepatology 65(5): 1557el565.
6. Younossi, Z.M., Loomba, R, Rinella, M.E., Bugianesi, E, Marchesini, G., NeuschwanderTetri, B.A., et al., 2018. Current and future therapeutic regimens for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatology 68(1): 349e360.6. Younossi, Z.M., Loomba, R, Rinella, M.E., Bugianesi, E, Marchesini, G., NeuschwanderTetri, B.A., et al., 2018. Current and future therapeutic regimens for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) -alcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatology 68(1): 349e360.
7. Thyroid. 2002 Jun; 12(6): 441-6. Mechanism of thyroid hormone action. Harvey CB, Williams GR.7. Thyroid. 2002 Jun; 12(6): 441-6. Mechanism of thyroid hormone action. Harvey CB, Williams GR.
- 179 047363- 179 047363
8. A.L Bookout, Y. Jeong, M. Downes, R.T. Yu, R.M Evans, D.J. Mangelsdorf Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network. Cell, 126 (2006), pp. 789-7998. A.L Bookout, Y. Jeong, M. Downes, R.T. Yu, R.M. Evans, D.J. Mangelsdorf Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network. Cell, 126 (2006), pp. 789-799
9. F, Flamant, J.D, Baxter, D. Forrest, S. Refetoff, H.H. Samuels, T.S. Scanlan, B. Vennstrom, J. Samarut International union of pharmacology. LIX. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: thyroid hormone receptors. Pharmacol. Rev., 58 (2006), pp. 705-7119. F, Flamant, J.D., Baxter, D. Forrest, S. Refetoff, H.H. Samuels, T.S. Scanlan, B. Vennstrom, J. Samarut International union of pharmacology. LIX. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: thyroid hormone receptors. Pharmacol. Rev., 58 (2006), pp. 705-711
10. Bioorg Med Chem Lett. 2005 Apr 1;15(7): 1835-40. Novel heterocyclic thyromimetics. Haning Hl, Woltenng M, Mueller U, Schmidt G, Schmeck C, Voehrmger V, Kretschmer A, Pernerstorfer J.10. Bioorg Med Chem Lett. 2005 Apr 1;15(7): 1835-40. Novel heterocyclic thyromimetics. Haning Hl, Woltenng M, Mueller U, Schmidt G, Schmeck C, Voehrmger V, Kretschmer A, Pernerstorfer J.
11. Expert Opin Ther Pat. 2010 Feb;20(2): 213-28.11. Expert Opin Ther Pat. 2010 Feb;20(2): 213-28.
doi: 10,1517/13543770903567069. Thyromimetics: a review of recent reports and patents (2004 - 2009). Hirano Tl, Kagechika H.doi: 10.1517/13543770903567069. Thyromimetics: a review of recent reports and patents (2004 - 2009). Hirano Tl, Kagechika H.
12. Front Endocrinol (Lausanne) 2018 Jul 10;9: 382.12. Front Endocrinol (Lausanne) 2018 Jul 10;9: 382.
doi: 10.3389/fendo.2018.00382. eCollection 2018. Thyroid Hormones, Thyromimetics and Their Metabolites in the Treatment of Liver Disease. Kowalik MA, Columbano A, Perra Adoi: 10.3389/fendo.2018.00382. eCollection 2018. Thyroid Hormones, Thyromimetics and Their Metabolites in the Treatment of Liver Disease. Kowalik MA, Columbano A, Perra A
13. Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Sep 25;104(39): 15490-5. Epub 2007 Sep 18.Targeting thyroid hormone receptor-beta agonists to the liver reduces cholesterol and triglycerides and improves the therapeutic index. Erion MD1, Cable EE, Ito BR, Jiang H, Fujitaki JM, Finn PD, Zhang BH, Hou J, Boyer SH, van Poelje PD, Linemeyer DL,13. Proc Natl Acad Sci USA. 2007 Sep 25;104(39): 15490-5. Epub 2007 Sep 18.Targeting thyroid hormone receptor-beta agonists to the liver reduces cholesterol and triglycerides and improves the therapeutic index. Erion MD1, Cable EE, Ito BR, Jiang H, Fujitaki JM, Finn PD, Zhang BH, Hou J, Boyer SH, van Poelje PD, Linemeyer DL,
Вариант осуществления изобретения 1. Соединение формулы (I) (I) TL-La-CE-HD или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, амид или сложный эфир, где: i) TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):Embodiment 1. Compound of formula (I) (I) TL-L a -CE-HD or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, amide or ester thereof, where: i) TL is a fragment of formula (IIa), (IIb) , (IIIa), (IIIb), (IIIc) or (IIId):
(IIIb) (IIIc) (Hid) где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8 независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;(IIIb) (IIIc) (Hid) wherein each of Q1, Q2, Q3 , Q4, Q5, Q6 and Q8 is independently nitrogen or -CR b -, wherein each R b is independently hydrogen, halogen or lower alkyl;
Ri представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;Ri represents hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted carbocyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C-carboxy or O-carboxy group, -CN, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure;
R2 представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R 2 represents hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl or CN;
R3 представляет собой водород или низший алкил;R 3 represents hydrogen or lower alkyl;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательноR 4 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted carbocyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, optional substituted amino group, optionally substituted sulfamoyl group, optionally
- 180 047363 замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; и- 180 047363 a substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoyl alkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoyl alkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure; And
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; илиR5 is hydroxy, NH2, alkylamino, alkanoylamino or alkylsulfonylamino; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; илиR4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted heteroaryl group; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необяза тельно замещенного спирогетероциклического кольца; или когда Q6 представляет собой азот и R5 представляет собой гидрокси, тогда таутомер фрагмента формулы (III) и Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил; R4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 7 to 11 membered, optionally substituted spirocyclic ring or a 7 to 11 membered, optionally substituted spiroheterocyclic ring; or when Q6 is nitrogen and R5 is hydroxy, then the tautomer of the moiety of formula (III) and Alk is hydrogen or optionally substituted alkyl;
ii) СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)ii) CE is a fragment of formula (IV)
где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;wherein each of R6 and R7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl, or cyclopropyl;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R 8 is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
необязательно R7 и R8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное карбоциклическое, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо;optionally R 7 and R 8 taken together with the carbon atoms to which they are attached form a 4-, 5- or 6-membered carbocyclic, heterocyclic, aryl or heteroaryl ring;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Re представляет собой водород, галоген или низший алкил;Q 7 represents nitrogen or -CRc-, where Re represents hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
iii ) HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):iii) HD is a fragment of formula (V) or (VI):
где R9 выбран из водорода, -(C(R)2)n-C(Rdb> -(C(R)2)n-ORd, -(C(R)2)n-N(Rd)2> -(C(Rdh)n-S(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(Rd)2)n-C^C-Rd, -(C(Rd)2)n-C(=O)-ORd, -(C(Rdh)n-HeAr или -(C(Rd)2)n-C(=O)-N(Rd)2;where R9 is selected from hydrogen, -(C(R)2)nC(Rdb> -(C(R)2)n-ORd, -(C(R)2)nN(Rd)2> -(C(Rdh) nS(=O)qRd, -(C(Rd)2)n-CN, -(C(R d )2) n -C^CR d , -(C(Rd)2) n -C(=O) -OR d , -(C(Rdh)n-HeAr or -(C(Rd)2)nC(=O)-N(Rd)2;
каждый Rd независимо представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;each R d independently represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl;
каждый q независимо выбран из 0, 1 или 2; и каждый n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;each q is independently selected from 0, 1 or 2; and each n is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
R10 представляет собой водород, -C(Re)3, где каждый Re независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный низший алкил; иR 10 represents hydrogen, -C(Re) 3 where each Re independently represents hydrogen, halogen or optionally substituted lower alkyl; And
R11 представляет собой арильную группу, предпочтительно замещенную низшим алкилом, галогеном, циклоалкилом; или бициклическую кольцевую систему, содержащую ароматические или насыщенные кольца; или бициклический гетероцикл, содержащий ароматические или насыщенные кольцевые системы iv ) La независимо представляет собой связь; -(C(Ra)2)n-; кислород; серу; -NRa-; где каждый Ra независимо представляет собой водород или низший алкил; и n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.R11 represents an aryl group, preferably substituted with lower alkyl, halogen, cycloalkyl; or a bicyclic ring system containing aromatic or saturated rings; or a bicyclic heterocycle containing aromatic or saturated ring systems iv) La independently represents a bond; -(C(Ra)2) n -; oxygen; sulfur; -NRa-; wherein each Ra is independently hydrogen or lower alkyl; and n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
Вариант осуществления изобретения 2. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R1 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу и необязательно замененную С-карбоксигруппу.Embodiment 2. The compound of Embodiment 1, wherein R 1 is hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted C-carboxy group.
Вариант осуществления изобретения 3. Соединение по варианту осуществления изобретения 2, где алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.Embodiment 3. The compound of Embodiment 2, wherein the alkyl is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl.
Вариант осуществления изобретения 4. Соединение по варианту осуществления изобретения 3, где по меньшей мере один атом углерода перечисленных алкильных фрагментов является перфторированным.Embodiment 4. The compound of Embodiment 3, wherein at least one carbon atom of the listed alkyl moieties is perfluorinated.
Вариант осуществления изобретения 5. Соединение по варианту осуществления изобретения 3, где алкил замещен циклоалкилом или арилом.Embodiment 5. The compound of Embodiment 3 wherein the alkyl is substituted with cycloalkyl or aryl.
- 181 047363- 181 047363
Вариант осуществления изобретения 6. Соединение по варианту осуществления изобретения 5, где циклоалкил выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклопентила и циклогексила.Embodiment 6. The compound of Embodiment 5, wherein the cycloalkyl is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Вариант осуществления изобретения 7. Соединение по варианту осуществления изобретения 5, где арил представляет собой необязательно замещенный фенил.Embodiment 7. The compound of Embodiment 5, wherein aryl is an optionally substituted phenyl.
Вариант осуществления изобретения 8. Соединение по варианту осуществления изобретения 2, где карбоциклическая группа представляет собой циклогексан или циклопентан.Embodiment 8. The compound of Embodiment 2, wherein the carbocyclic group is cyclohexane or cyclopentane.
Вариант осуществления изобретения 9. Соединение по варианту осуществления изобретения 2, где арильная группа представляет собой фенил.Embodiment 9. The compound of Embodiment 2, wherein the aryl group is phenyl.
Вариант осуществления изобретения 10. Соединение по варианту осуществления изобретения 2, где С-карбоксигруппа представляет собой фрагмент формулы -C(=O)-O-R, где R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.Embodiment 10. The compound of Embodiment 2, wherein the C-carboxy group is a fragment of the formula -C(=O)-O-R, wherein R is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl and tert-butyl.
Вариант осуществления изобретения 11. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.Embodiment 11. The compound of Embodiment 1, wherein R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl.
Вариант осуществления изобретения 12. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где Qi, Q2, Q3 и Q4 представляют собой -CRb-, где каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила.Embodiment 12. The compound of Embodiment 1, wherein Qi, Q2, Q3 and Q4 are -CRb-, wherein each Rb is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl and tert-butyl.
Вариант осуществления изобретения 13. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где каждый из Q5 и Q6 независимо представляет собой азот или -NH.Embodiment 13. The compound of Embodiment 1, wherein Q5 and Q6 are each independently nitrogen or -NH.
Вариант осуществления изобретения 14. Соединение по варианту осуществления изобретения 13, где Q5 представляет собой азот и Q6 представляет собой -NH.Embodiment 14. The compound of Embodiment 13, wherein Q5 is nitrogen and Q6 is -NH.
Вариант осуществления изобретения 15. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и третбутила.Embodiment 15. The compound of Embodiment 1, wherein R 4 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl.
Вариант осуществления изобретения 16. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R5 представляет собой гидрокси.Embodiment 16. The compound of Embodiment 1, wherein R5 is hydroxy.
Вариант осуществления изобретения 17. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор, бром и йод.Embodiment 17. The compound of Embodiment 1, wherein R6 and R7 are each independently chlorine, bromine and iodine.
Вариант осуществления изобретения 18. Соединение по варианту осуществления изобретения 17, где каждый из R6 и R7 независимо представляет собой -CN, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, причем низший алкил и алкильная группа низшего алкокси независимо друг от друга выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и трет-бутила.Embodiment 18. The compound of Embodiment 17, wherein R6 and R7 are each independently -CN, an optionally substituted lower alkyl, or an optionally substituted lower alkoxy, wherein the lower alkyl and the lower alkoxy alkyl group are independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl and tert-butyl.
Вариант осуществления изобретения 19. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R6 и R7 являются одинаковыми.Embodiment 19. The compound of Embodiment 1, wherein R6 and R7 are the same.
Вариант осуществления изобретения 20. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где каждый из R6 и R7 независимо представляет собой хлор или метил.Embodiment 20. The compound of Embodiment 1, wherein R6 and R7 are each independently chlorine or methyl.
Вариант осуществления изобретения 21. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где R8 представляет собой водород.Embodiment 21. The compound of Embodiment 1, wherein R 8 is hydrogen.
Вариант осуществления изобретения 22. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где Rc представляет собой водород или метил.Embodiment 22. The compound of Embodiment 1, wherein Rc is hydrogen or methyl.
Вариант осуществления изобретения 23. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где:Embodiment 23. The compound of Embodiment 1, wherein:
TL представляет собой фрагмент формулы (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId);TL is a fragment of formula (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IIIc) or (IIId);
где каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q8, независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;wherein each of Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Q5 , Q 6 and Q 8 is independently nitrogen or -CRb-, wherein each R b is independently hydrogen, halogen or lower alkyl;
R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильR 1 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted carbocyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, optional a substituted amino group, an optionally substituted C-carboxy or O-carboxy group, -CN, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group
- 182 047363 ную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;- 182 047363 ny group, where the nitrogen of the carbamoyl or carbamoyl alkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R 2 represents halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl or CN;
R3 представляет собой водород;R 3 represents hydrogen;
R4 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре; иR4 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted carbocyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted an amino group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted carbamoylalkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoylalkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure; And
R5 представляет собой гидрокси, NH2, алкиламино, алканоиламино или алкилсульфониламино; илиR5 is hydroxy, NH2, alkylamino, alkanoylamino or alkylsulfonylamino; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6членную необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную гетероарильную группу; илиR4 and R5, taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted heteroaryl group; or
R4 и R5, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спироциклического кольца или от 7 до 11-членного, необязательно замещенного спирогетероциклического кольца; или когда Q6 представляет собой азот и R5 представляет собой гидрокси, тогда таутомер фрагмента формулы (III) и Alk представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;R4 and R5 , taken together with the carbon atoms to which they are attached, form a 7 to 11-membered, optionally substituted spirocyclic ring or a 7 to 11-membered, optionally substituted spiroheterocyclic ring; or when Q 6 is nitrogen and R 5 is hydroxy, then the tautomer of the moiety of formula (III) and Alk is hydrogen or optionally substituted alkyl;
СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)CE is a fragment of formula (IV)
где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;wherein each of R6 and R7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl, or cyclopropyl;
R» выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R" is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;Q7 is nitrogen or -CRc-, where Rc is hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V) или (VI):HD is a fragment of formula (V) or (VI):
где R9 выбран из -NH2, -CN, -CH2-S-CH3 или -CH2-S(=O)2-CH3;where R 9 is selected from -NH2, -CN, -CH2-S-CH3 or -CH2-S(=O)2-CH 3 ;
R10 представляет собой -CH3; иR 10 represents -CH3; And
La представляет собой кислород или -CH2-.La represents oxygen or -CH2-.
Вариант осуществления изобретения 24. Соединение по варианту осуществления изобретения 1, где:Embodiment 24. The compound of Embodiment 1, wherein:
TL представляет собой фрагмент формулы (II)TL is a fragment of formula (II)
где каждый из Q1, Q2, и Q3 независимо представляет собой азот или -CRb-, где каждый Rb независимо представляет собой водород, галоген или низший алкил;wherein each of Q1, Q2, and Q3 is independently nitrogen or -CRb-, wherein each Rb is independently hydrogen, halogen, or lower alkyl;
R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную карбоциклическую алкильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, необязаR1 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted carbocyclic alkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, optional
- 183 047363 тельно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную С-карбокси или О-карбоксигруппу, -CN, необязательно замещенную карбамоильную группу или необязательно замещенную карбамоилалкильную группу, где азот карбамоильной или карбамоилалкильной группы необязательно представляет собой гетероатом в кольцевой структуре;- 183 047363 optionally substituted amino group, optionally substituted C-carboxy or O-carboxy group, -CN, optionally substituted carbamoyl group or optionally substituted carbamoyl alkyl group, wherein the nitrogen of the carbamoyl or carbamoyl alkyl group is optionally a heteroatom in the ring structure;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или CN;R2 represents halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl or CN;
R3 представляет собой водород;R3 represents hydrogen;
СЕ представляет собой фрагмент формулы (IV)CE is a fragment of formula (IV)
(IV) r8 где каждый из R6 и R7 независимо выбран из галогена, -CN, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, необязательно замещенного низшего алкенила или циклопропила;(IV) r 8 wherein each of R6 and R7 is independently selected from halogen, -CN, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkenyl, or cyclopropyl;
R8 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, циано или галогена;R8 is selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, cyano or halogen;
Q7 представляет собой азот или -CRc-, где Rc представляет собой водород, галоген или низший алкил;Q 7 represents nitrogen or -CRc-, where Rc represents hydrogen, halogen or lower alkyl;
(TL) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с TL-La-; и (HD) обозначает точку, где фрагмент формулы (IV) соединяется с -HD;(TL) denotes the point where a fragment of formula (IV) connects to TL-L a -; and (HD) denotes the point where a moiety of formula (IV) joins -HD;
HD представляет собой фрагмент формулы (V)HD is a fragment of formula (V)
(V) R9 где R9 представляет собой водород, -CN, -C(Rd)2-S-Rd, -C(Rd)2-S(=O)2Rd или -C C-Rd, где каждый Rd независимо представляет собой водород или низший алкил; и(V) R 9 where R 9 represents hydrogen, -CN, -C(R d )2-SR d , -C(R d ) 2 -S(=O)2R d or -C CR d , where each R d independently represents hydrogen or lower alkyl; And
La представляет собой кислород или -CH2-.La represents oxygen or -CH2-.
Вариант осуществления изобретения 25. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:Embodiment 25. A compound selected from the group consisting of:
- 184 047363- 184 047363
- 185 047363- 185 047363
- 186 047363- 186 047363
- 187 047363- 187 047363
- 188 047363- 188 047363
Вариант осуществления изобретения 26. Способ лечения расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, у пациента, включающий следующие этапы: выявление пациента, нуждающегося в лечении расстройства, связанного с рецепторами тироидного гормона, и введение пациенту или приведение в контакт пациента с соединением по варианту осуществления изобретения 1.Embodiment 26. A method for treating a thyroid hormone receptor disorder in a patient, comprising the steps of identifying a patient in need of treatment for a thyroid hormone receptor disorder and administering or exposing the patient to a compound of an embodiment of the invention. 1.
Вариант осуществления изобретения 27. Способ по варианту осуществления изобретения 26, отличающийся тем, что расстройство, связанное с рецептором тироидного гормона, выбрано из неалкогольного стеатогепатита (NASH), ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета, стеатоза печени, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотиреоза и рака щитовидной железы.Embodiment 27. The method of Embodiment 26, wherein the thyroid hormone receptor disorder is selected from non-alcoholic steatohepatitis (NASH), obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, diabetes, hepatic steatosis, atherosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism and thyroid cancer.
Вариант осуществления изобретения 28. Способ избирательной модуляции активности бетарецептора тироидного гормона (THR-β) включающий приведение в контакт соединения по варианту осуществления изобретения 1 с рецептором тироидного гормона.Embodiment 28. A method for selectively modulating the activity of a thyroid hormone receptor beta (THR-β), comprising contacting a compound of Embodiment 1 with a thyroid hormone receptor.
Вариант осуществления изобретения 29. Способ по варианту осуществления изобретения 28, отличающийся тем, что приведение в контакт осуществляют in vitro или ex vivo.Embodiment 29. The method according to Embodiment 28, characterized in that the contacting is carried out in vitro or ex vivo.
Вариант осуществления изобретения 30. Способ по варианту осуществления изобретения 28, отличающийся тем, что приведение в контакт осуществляют in vivo. Хотя некоторые варианты осуществлеEmbodiment 30. The method according to Embodiment 28, characterized in that the contacting is carried out in vivo. Although some options have been implemented
- 189 047363 ния изобретения были проиллюстрированы и описаны, следует понимать, что в них могут быть внесены изменения и модификации обычными специалистами в данной области техники, не отступая от технологии в ее более широких аспектах, как определено в следующей формуле изобретения.- 189 047363 While the invention has been illustrated and described, it is understood that changes and modifications may be made thereto by those of ordinary skill in the art without departing from the technology in its broader aspects as defined in the following claims.
Варианты осуществления, иллюстративно описанные в данном документе, могут подходящим образом применяться на практике при отсутствии какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не раскрытых в данном документе. Таким образом, например, термины содержащий, включающий, содержащий и т.д. следует читать широко и без ограничений. Кроме того, используемые в данном документе термины и выражения использовались как термины описания, а не ограничения, и при использовании таких терминов и выражений нет намерения исключать какие-либо эквиваленты проиллюстрированных и описанных функций или их частей, но это признано, что в рамках заявленной технологии возможны различные модификации. Кроме того, фраза по существу состоящий из будет пониматься как включающая в себя те элементы, которые конкретно перечисляются, и те дополнительные элементы, которые существенно не влияют на основные и новые характеристики заявленной технологии. Фраза состоящий из исключает любой неуказанный элемент.The embodiments illustratively described herein may be suitably practiced in the absence of any element or elements, limitation or limitations not specifically disclosed herein. Thus, for example, the terms containing, including, containing, etc. should be read widely and without restrictions. In addition, the terms and expressions used herein are used as terms of description and not limitation, and in the use of such terms and expressions it is not intended to exclude any equivalents of the illustrated and described functions or portions thereof, but it is recognized that within the scope of the claimed technology Various modifications are possible. In addition, the phrase essentially consisting of will be understood to include those elements specifically enumerated and those additional elements that do not materially affect the essential and novel characteristics of the claimed technology. The phrase consisting of excludes any unspecified element.
Данное описание не должно быть ограничено в терминах конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных в данной заявке. Многие модификации и изменения могут быть сделаны без отклонения от его сущности и объема, как будет очевидно для специалистов в данной области техники. Функционально эквивалентные способы и композиции в объеме данного описания, в дополнение к тем, которые перечислены в данном документе, будут очевидны для специалистов в данной области техники из приведенных выше описаний. Такие модификации и варианты предназначены для попадания в объем прилагаемой формулы изобретения. Данное описание должно быть ограничено только условиями прилагаемой формулы изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, на которые имеют право такие пункты формулы изобретения. Следует понимать, что данное описание не ограничено конкретными способами, реагентами, соединениями или композициями, которые, конечно, могут варьироваться. Также понятно, что использованная в данном документе терминология предназначена исключительно для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения объема описания.This description should not be limited in terms of the specific embodiments of the invention described in this application. Many modifications and changes can be made without departing from its spirit and scope, as will be apparent to those skilled in the art. Functionally equivalent methods and compositions within the scope of this specification, in addition to those listed herein, will be apparent to those skilled in the art from the above descriptions. Such modifications and variations are intended to fall within the scope of the appended claims. This description is to be limited only by the terms of the appended claims together with the full scope of equivalents to which such claims are entitled. It should be understood that this description is not limited to specific methods, reagents, compounds or compositions, which, of course, may vary. It is also understood that the terminology used herein is intended solely to describe specific embodiments of the invention and is not intended to limit the scope of the description.
Кроме того, если особенности или аспекты по данному раскрытию описаны в терминах групп Маркуша, специалисты в данной области техники поймут, что данное раскрытие также таким образом описано в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша.Moreover, if features or aspects of this disclosure are described in terms of Markush groups, those skilled in the art will understand that this disclosure is also thus described in terms of any individual member or subset of members of a Markush group.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, для любых и всех целей, в частности с точки зрения предоставления письменного описания, все диапазоны, раскрытые в данном документе, также охватывают любые и все возможные поддиапазоны и их комбинации. Любой перечисленный диапазон можно легко распознать как достаточно описывающий и позволяющий разбить один и тот же диапазон, по меньшей мере, на равные половины, трети, четверти, пятые, десятые и т.д. В качестве неограничивающего примера каждый обсуждаемый в данном документе диапазон может быть легко разбит на нижнюю треть, среднюю треть и верхнюю треть и т.д. Как также будет понятно специалисту в данной области техники, все выражения, такие как до, по меньшей мере, больше чем, меньше чем и например, включать указанное число и ссылаться на диапазоны, которые впоследствии могут быть разбиты на поддиапазоны, как описано выше. Наконец, как будет понятно специалисту в данной области техники, диапазон включает в себя каждый отдельный член.As will be appreciated by one skilled in the art, for any and all purposes, particularly in terms of providing a written description, all ranges disclosed herein also include any and all possible sub-ranges and combinations thereof. Any range listed can be easily recognized as sufficiently descriptive to allow the same range to be broken down into at least equal halves, thirds, quarters, fifths, tenths, etc. By way of non-limiting example, each range discussed herein can be easily broken down into a lower third, a middle third, and an upper third, etc. As will also be understood by one skilled in the art, all expressions such as up to, at least more than, less than, and for example, include the specified number and refer to ranges that can subsequently be broken down into subranges as described above. Finally, as one skilled in the art will appreciate, the range includes each individual term.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/845,252 | 2019-05-08 | ||
US62/944,052 | 2019-12-05 | ||
US63/005,661 | 2020-04-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA047363B1 true EA047363B1 (en) | 2024-07-10 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11091467B2 (en) | Modulators of THR-β and methods of use thereof | |
CN106103416B (en) | Azaspiro derivatives as TRPM8 antagonists | |
TWI674260B (en) | Aryl hydrocarbon receptor (ahr) modulator compounds | |
WO2018149284A1 (en) | Kinase inhibitor and preparation method therefor and use thereof | |
JP2019513781A (en) | Inhibitors of activin receptor like kinase | |
US8952008B2 (en) | Chemical compounds | |
TWI829676B (en) | Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors | |
KR20150002782A (en) | Indole and indazole compounds that activate ampk | |
WO2008021369A2 (en) | Tricyclic compounds and its use as tyrosine kinase modulators | |
TW200909428A (en) | Heteroaryl substituted pyrazole derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis | |
HUE035292T2 (en) | Pyridyloxyindoles inhibitors of vegf-r2 and use thereof for treatment of disease | |
JP2020203945A (en) | MODULATORS OF β-3 ADRENERGIC RECEPTOR USEFUL FOR TREATMENT OR PREVENTION OF DISORDERS RELATED THERETO | |
WO2018191146A1 (en) | Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof | |
JP2018514537A (en) | Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as AMPA receptor modulators | |
TW201831477A (en) | Oxadiazolone transient receptor potential channel inhibitors | |
TW202102505A (en) | A pyrroloheterocyclic derivative and preparation method and medical use thereof | |
TW202317564A (en) | Cdk2 inhibitor, a preparation method and a use thereof | |
JP2020510031A (en) | Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitor | |
JP7043483B2 (en) | Bicyclic proline compound | |
US20180155344A1 (en) | Tricyclic piperidine compounds | |
WO2021227906A1 (en) | Pyridine acetamide derivative serving as cdk inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
KR20190104180A (en) | Compounds and their use in the treatment of schistosomiasis | |
EA047363B1 (en) | THR-β MODULATORS AND METHODS OF THEIR APPLICATION | |
WO2021227904A1 (en) | Polycyclic amide derivative as cdk9 inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
CN113943275A (en) | Pyrimidine compound and application thereof |