KR20150002782A - Ampk를 활성화시키는 인돌 및 인다졸 화합물 - Google Patents

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다니엘 웨이 셩 쿵
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Abstract

본 발명은 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK)를 활성화시키는 하기 화학식 I의 인돌 및 인다졸 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00214

또한, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 AMPK의 활성화에 의해 개선된 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.

Description

AMPK를 활성화시키는 인돌 및 인다졸 화합물{INDOLE AND INDAZOLE COMPOUNDS THAT ACTIVATE AMPK}
본 발명은 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK)를 활성화시키는 인돌 및 인다졸 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 AMPK의 활성화에 의해 개선된 질병, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 이의 증가하는 유병률 및 관련 건강 위험 때문에 주요한 공중 건강 관심이다. 이 질병은 인슐린 생산, 인슐린 작용 또는 둘다의 결함에 기인한 고수준의 혈당에 의해 특징화된다. 2개의 주요 당뇨병 형태, 즉 제1형 및 제2형 당뇨병이 알려져 있다. 제1형 당뇨병은 신체의 면역 시스템이 혈당을 조절하는 호르몬 인슐린을 생산하는 유일한 세포인 췌장 베타 세포를 파괴하는 경우 발생한다. 생존을 위해, 제1형 당뇨병을 앓는 사람은 주사 또는 펌프로 인슐린을 전달받아야 한다. 제2형 당뇨병은 모든 진단된 당뇨병의 경우의 약 90 내지 95%를 차지한다. 제2형 당뇨병은 일반적으로 세포가 인슐린을 적절하게 사용하지 못하는 장애인 인슐린 저항으로서 시작한다. 간, 근육 및 지방 조직을 포함하는 주요 표적 조직은 글루코스 및 지질 대사를 자극하는 것에서 인슐린의 효과에 대한 저항성을 갖는다. 인슐린에 대한 필요가 증가함에 따라, 췌장은 점진적으로 이의 인슐린 생산 능력을 잃는다. 투약으로 제2형 당뇨병을 조절하는 것이 필수적이다; 그렇지 않으면 완전한 인슐린 의존성을 요구하는 췌장 베타 세포 기능 부전으로 진행될 수 있다.
비만은 제2형 당뇨병뿐만 아니라 관상 동맥 심장병, 뇌졸중 및 고혈압을 포함하는 기타 많은 질환의 위험을 증가시킨다. 미국 성인의 3분의 1 이상 및 미국 어린이 17%가 비만이다. 1980년 내지 2008년 동안, 비만율이 성인에서 2배, 어린이에서 3배가 되었다. 지난 수십년 동안, 나이, 성별, 인종, 민족성, 사회경제적 지위, 교육 수준 또는 지리구에 관계없는 모든 인구 집단의 비만율이 현저하게 증가하였다.
연구는 세포 및 전신 에너지 항상성의 조절자로서 효소 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK)를 발견하였다. AMPK는 ATP의 보존 또는 발생을 제공하는 다운스트림 이벤트를 야기하는 세포 스트레스에 의해 활성화된다. AMPK는 3개의 별개의 하위유닛로 구성되고, 총 12개의 가능한 이종삼량체 아형을 갖기 위해, 각각은 다수의 아형을 갖는다: 알파 하위유닛(알파 1 또는 2); 베타 하위유닛(베타 1 또는 2); 및 감마 하위유닛(감마 1, 2 또는 3).
간에서, 활성화된 AMPK는 각각 콜레스테롤 생합성을 억제하고 지방산 합성을 감소시키는, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 리덕타제(문헌[Clarke, P.R. & Hardie, D.G., EMBO J 9, 2439-2446 (1990)]) 및 아세틸-CoA 카복시라제(문헌[Carling, D. et al. FEBS Letters 223, 217-222 (1987)])를 포함하는 여러 기질을 인산화시킨다. 따라서, AMPK의 활성화는 트라이글리세리드 및 콜레스테롤의 수준의 감소를 야기해야 한다. 또한, AMPK는 주요 유전자 생성물의 하향조절 후 CRTC2의 인산화를 통해 간의 글루코스신생합성을 감소시킴으로써 혈장 글루코스 수준을 조절하는 것으로 생각된다(문헌[Koo S.H. et. Al., Nature 437, 1109-1111 (2005)]). 근육 및 심근 조직에서, AMPK는 글루코스의 세포 흡수를 증가시켜 혈장 글루코스를 감소시기기 위한 추가적 방안을 생산하는 글루코스 운반체 4(GLUT4)의 운반 활성을 활성화시킨다(문헌[Kurth-Kraczek, E.J. et. al., Diabetes 48, 1667-1671 (1999)]). 또한, AMPK의 활성화는 지방산 산화를 증가시키고 순환 지질의 감소시키는 미토콘드리아의 생합성을 강화하는 것으로 나타났다(문헌[Merrill, G.M. et. al., Am. J. Physiol. 273, E1107-E1112 (1997)]). AICAR(5-아미노이미다졸-4-카복스아미드 리보시드)을 사용하는 AMPK의 직접 활성화는 개선된 글루코스 처리, 감소된 간 글루코스 생산량 및 혈장 트라이글리세리드 및 유리 지방산의 감소를 포함하는 여러 대사성 종발점에 유리한 효과를 야기하는 것으로 나타났다(문헌[Song, X.M. et. al., Diabetologia 45, 56-65 (2002)]; [Bergeron, R. et. al., Diabetes 50, 1076-1082 (2001)]; [Buhl, E.S.et. al., Diabetes 50, 12-17 (2001)]; [Iglesias, M.A. et. al., Diabetes 51, 2886-2894 (2002)]; [Fogarty, S. & Hardie, D.G., Biochim et Biophys Acta 1804, 581-591 (2010)]). 탄수화물, 지질 및 콜레스테롤 대사 및 생합성에 대한 AMPK의 다능성 영향 때문에, AMPK를 활성화시키는 제제는 신진 대사 장애, 예컨대 당뇨병, 비만 및 이상지질혈증을 치료하기 위한 매력적 치료적 표적이다.
신장의 AMPK의 활성화 감소가 당뇨병성 신장증, 급성 신부전(AKI) 및 다낭성 신장병(PKD)을 포함하는 신장병의 원인임을 시사했다; 호르몬(아디포넥틴)에 의한 또는 약리학적(AICAR) 메커니즘을 통한 AMPK의 활성화는 이러한 질병의 설치류 모델에서 방지되는 것으로 나타났다. 당뇨병성 신장증에서, 족세포의 감소된 AMPK의 활성화는 질병 초기에 발생하고, 증가된 NADPH-옥시다제 단백질 Nox4의 발현 및 증가된 단백뇨과 관련이 있다. 이러한 효과는 AMPK 활성자 AICAR, 메트포민 및 아디포넥틴의 투여에 따라 감소되었다(문헌[Lee, MJ. et.al. American Journal of Physiology - Renal Physiology. 292. F617-F627 (2007)]; [Sharma, K. et.al. Journal of Clinical Investigation.118. 1645-1656. (2008)]). AKI의 허혈/재관류 모델에서, AMPK 활성자 메트포민 및 AICAR은 후속 단백뇨, 산화 조직 손상 및 신장 대식세포 침투를 투여-의존적으로 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[Lempiainen, J. et.al. British Journal of Pharmacology 166. 1905-1915 (2012)]; [Seo-Mayer, P.W. et.al. American Journal of Physiology - Renal Physiology, 301, F1346-F1357 (2011)]). PKD의 2개의 설치류 모델에서, AMPK 활성자 메트포민은 신장 낭종 확대를 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[Takiar, V. et. al. PNAS 108, 2462-2467 (2011)]). 이러한 연구는 다수의 신장병에서 AMPK 활성자의 광대한 이익을 시사한다.
본 발명의 화합물은 AMPK를 활성화시키고, 그에 따라 대사성 장애, 예컨대 당뇨병, 비만, 및 이상지질혈증, 뿐만 아니라 만성 신장병, 당뇨병성 신장증, 급성 신부전 및 다낭성 신장병을 포함하는 신장병의 치료에 유용하다.
본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제를 활성화시키고 AMPK의 활성화에 의해 개선된 장애의 치료 또는 예방에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고;
RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고;
RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고;
RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고;
A는 페닐, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신일, 2,3-다이하이드로벤조푸란일, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일, 이미다졸릴, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일 또는 티아졸릴이되, 각각은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 카복시, 카복시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK, (NRJRK)카보닐, -NRMRN, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 할로(C1-C6)알킬은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)헤테로사이클옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설폰일, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, (NRMRN)카보닐 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
RM 및 RN은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN은 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하되;
화학식 I은 5-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스아미드; 5-(2',6'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드; 및 5-(2',6'-다이메톡시-[1,1]바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드를 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 대사성 장애의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 대사성 장애는 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지질혈증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 신장병은 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병성 신장증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병성 급성 신부전의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 다낭성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
도 1a는 글루코스 미함유하거나, 비히클, 1 mM AICAR 또는 실시예 1에 30 mM 글루코스를 추가로 함유하는 배지에서 48시간 후에 족세포 세포사멸을 측정한 것을 나타낸다. 세포사멸은 시판중인 셀 데스 ELISA(cell death ELISA, 로슈(Roche))를 사용하여 정량화함으로써 측정하였다.
도 1b는 비히클, 1 mM AICAR 또는 실시예 1에 30 mM 글루코스를 추가하여 처리하여 48시간 후에 족세포에서 전체 및 인산화된 AMPK 및 ACC의 웨스턴 블롯(Western blot) 분석을 나타낸다.
도 1c 및 1d는 인산화된 AMPK /전체 ACC 비에 대한 웨스턴 블롯으로부터 3개의 샘플의 정량화를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고;
A는
Figure pct00003
이고;
R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고;
RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고;
RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고;
RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고;
RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R8은 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 카복시, 카복시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이고; 여기서 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 할로(C1-C6)알킬은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고 ; 여기서 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)헤테로사이클옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설폰일, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, (NRMRN)카보닐 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
RM 및 RN은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN은 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하되;
화학식 I은 5-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스아미드; 5-(2',6'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드; 및 5-(2',6'-다이메톡시-[1,1]바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드를 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N 또는 CH이고; L이 결합 또는 (C2-C6)알킨일렌이고; A가
Figure pct00004
이고; R1이 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이고; R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 아릴, 카복시(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클옥시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시는 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; (C3-C7)헤테로사이클 및 (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시는 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고; R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R8은 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 카복시, 카복시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이고; 여기서 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 할로(C1-C6)알킬은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)헤테로사이클옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설폰일, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, (NRMRN)카보닐 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; RM 및 RN은 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하되; 화학식 II는 5-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스아미드; 5-(2',6'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드; 및 5-(2',6'-다이메톡시-[1,1]바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드를 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH 또는 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 카복시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, -NRMRN(C1-C6)알콕시, -NRMRN(C1-C6)알킬, (NRMRN)카보닐, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 하이드록시(C1-C6)알콕시인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 H 또는 (C1-C6)알콕시 이고; R8이 하이드록시(C1-C6)알콕시인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 메톡시이고; R8이 하이드록시(C1-C6)알콕시인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C1-C6)알콕시인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 (C1-C6)알콕시인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 메톡시이고; R8이 (C1-C6)알콕시인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; 또는 RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 H 또는 메톡시이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 H 또는 메톡시이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이고; 여기서 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD 가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; R8이 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 카복시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH 또는 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R8이 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐 또는 아릴옥시이되, 각각은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하되; 화학식 II가 5-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스아미드; 5-(2',6'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드; 및 5-(2',6'-다이메톡시-[1,1]바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드를 포함하지 않는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4 및 R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4, R5, R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은(C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이고, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이고, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3 가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH 또는 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, 각각은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설폰일, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, (NRMRN)카보닐 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인, 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클 또는 (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클 또는 (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3 가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이-C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)헤테로사이클옥시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH 또는 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R8이 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐 또는 헤테로아릴옥시이되, 각각은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 헤테로아릴(C1-C6)알콕시이되, 헤테로아릴은 피리딘일인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH 또는 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, 각각은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 H 또는 메톡시이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노 Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 H 또는 메톡시이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 H 또는 메톡시이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 메톡시이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬이되, (C3-C8)사이클로알킬은 하이드록시(C1-C6)알킬로 치환된, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 메톡시이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 H 또는 메톡시이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬이되, (C3-C8)사이클로알킬은 하이드록시(C1-C6)알킬로 치환된, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬이되, (C3-C8)사이클로알킬은 하이드록시로 치환된 사이클로부틸인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 H 또는 메톡시이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬이되, (C3-C8)사이클로알킬 은 하이드록시로 치환된 사이클로부틸인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 H 또는 메톡시이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 H 또는 메톡시이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R9 및 R10이 H이고; R7이 H 또는 메톡시이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 , 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)NRBRC이고; RB가 H이고; RC가 -S(O2)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -S(O2)NHC(O)RD이고; RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고;R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 1H-테트라아졸-5-일이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고; R9 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬옥시이되, (C3-C8)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 각각은 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN이 H인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대사성 장애의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료 또는 예방을 제공하되, 대사성 장애는 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지질혈증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 신장병은 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병성 신장증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 당뇨병성 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 신부전의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 다낭성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00006
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고; R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6, R7 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R8은 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 카복시, 카복시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이고, 여기서 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 할로(C1-C6)알킬은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)헤테로사이클옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설폰일, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, (NRMRN)카보닐 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; RM 및 RN은 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클이되, (C3-C7)헤테로사이클은 모폴린일인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클이되, (C3-C7)헤테로사이클은 모폴린일인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 H이고; R10이 (C1-C6)알콕시이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 H이고; R10이 H 또는 (C1-C6)알콕시이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클이되, (C3-C7)헤테로사이클은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 피롤리딘일인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R7이 H이고; R10이 H 또는 (C1-C6)알콕시이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클이되, (C3-C7)헤테로사이클은 모폴린일 또는 피롤리딘일이되, 피롤리딘일은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시로 임의적으로 치환되는, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대사성 장애의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 대사성 장애는 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지질혈증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 신장병은 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 신부전의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 다낭성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 III의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 III의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 III의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 III의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 III의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00007
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고; R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R8은 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 카복시, 카복시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이고; 여기서 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 할로(C1-C6)알킬은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)헤테로사이클옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설폰일, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, (NRMRN)카보닐 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RM 및 RN은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; RM 및 RN은 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 -NRMRN이고; RM 및 RN이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 -NRMRN이고; RM 및 RN이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 -NRMRN이고; RM 및 RN이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 -NRMRN이고; RM 및 RN이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 -NRMRN이고; RM 및 RN이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 -NRMRN이고; RM 및 RN이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클이되, (C3-C7)헤테로사이클은 모폴린일인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R10이 H이고; R8이 (C3-C7)헤테로사이클이되, (C3-C7)헤테로사이클은 모폴린일인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대사성 장애의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 대사성 장애는 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지질혈증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 신장병은 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병성 신장증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 신부전의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 다낭성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 에방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 에방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 에방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IV의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IV의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IV의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IV의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IV의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00008
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고; R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6 및 R9은 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R8은 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 카복시, 카복시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이고; 여기서 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 할로(C1-C6)알킬은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)헤테로사이클옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설폰일, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, (NRMRN)카보닐 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;RM 및 RN은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN은 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R9이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 페닐인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R9이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 페닐인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R9이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 페닐인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R9이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 페닐인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R9이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 페닐인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6 및 R9이 H이고; R8이 아릴이되, 아릴은 페닐인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대사성 장애의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 대사성 장애는 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지질혈증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 신장병은 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병성 신장증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 신부전의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 다낭성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 V의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 V의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 V의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 V의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 V의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 VI]
Figure pct00009
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고; R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R9이 H 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R9이 H 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R9이 하이드록시(C1-C6)알킬인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R9이 H 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R9이 H 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7 및 R10이 H이고; R9이 하이드록시(C1-C6)알킬인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R1이 H인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대사성 장애의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 대사성 장애는 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지질혈증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 신장병은 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병성 신장증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 신부전의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 다낭성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VI의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VI의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VI의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VI의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VI의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00010
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고; R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5 는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 대사성 장애의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 대사성 장애는 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 비만의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 이상지질혈증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 대사성 장애는 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 만성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 당뇨병성 신장증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 급성 신부전의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 다낭성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VII의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VII의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VII의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VII의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VII의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 VIII]
Figure pct00011
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고; R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD,5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대사성 장애의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 대사성 장애는 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지질혈증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 신장병은 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병성 신장증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 급선 신부전의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 급선 신부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 다낭성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VIII의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VIII의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VIII의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VIII의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 VIII의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 IX]
Figure pct00012
X는 N 또는 CH이고; L 은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고; R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고; RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고; RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고; RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고; RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
또다른 실시양태에서, X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 본 발명은 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 CH이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 할로겐이고; R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -C(O)ORA이고; RA가 H이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 메틸, 시아노, Cl 또는 F이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고; L이 결합이고; R1이 -(CH2)nC(O)ORA이고; RA가 H이고; n이 0이고; R2가 H 또는 F이고; R3가 Cl, F 또는 CN이고; R4가 H이고; R5가 H이고; R6, R7, R9 및 R10이 H인, 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 대사성 장애의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 대사성 장애는 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 비만의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 이상지질혈증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공하되, 신장병은 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제의 활성화에 의해 개선된다.
또다른 실시양태에서, 만성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 당뇨병성 신장증의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 급성 신부전의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 다낭성 신장병의 치료가 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 대사성 장애의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 신장병의 치료를 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IX의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 만성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IX의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 당뇨병성 신장증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IX의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 급성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IX의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 다낭성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한 화학식 IX의 화합물의 용도를 제공한다.
정의
본원 및 첨부된 청구항에 걸쳐 사용된 바와 같이, 하기 용어는 하기 의미를 가진다.
용어 "(C2-C8)알켄일렌"은 하나 이상의 이중결합을 함유하는 2 내지 8개의 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 2가의 기를 의미한다. 알켄일렌의 대표적인 예는 비제한적으로 -CH=CH-, -CH=CH2CH2- 및 -CH=C(CH3)CH2-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 의미한다. 대표적인 (C1-C6)알콕시의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시"는 본원에 정의된 또다른 (C1-C6)알콕시 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C1-C6)알콕시 기를 의미한다. 대표적인 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시의 예는 비제한적으로 3급-부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 및 메톡시메톡시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C1-C6)알콕시 기를 의미한다. 대표적인 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬의 예는 비제한적으로 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C1-C6)알콕시 기를 의미한다. 대표적인 (C1-C6)알콕시카보닐의 예는 비제한적으로 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시설폰일"은 본원에 정의된 설폰일 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C1-C6)알콕시 기를 의미한다. 대표적인 (C1-C6)알콕시설폰일의 예는 비제한적으로 메톡시설폰일, 에톡시설폰일 및 프로폭시설폰일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 (C1-C6)알킬의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알킬카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 의미한다. 대표적인 (C1-C6)알킬카보닐의 예는 비제한적으로 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-다이메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함한다.
용어 "(C1-C6)알킬렌"은1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 기를 의미한다. 대표적인 (C1-C8)알킬렌의 예는 비제한적으로 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알킬설폰일"은 본원에 정의된 설폰일 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 의미한다. 대표적인 (C1-C6)알킬설폰일의 예는 메틸설폰일 및 에틸설폰일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알킬티오"는 본원에 정의된 황산 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 의미한다. 대표적인 (C1-C6)알킬티오의 예는 비제한적으로 메틸티오, 에틸티오, 3급-부틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴(C1-C6)알콕시"는 본원에 정의된 (C1-C6)알콕시 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 아릴 기를 의미한다. 대표적인 아릴(C1-C6)알킬의 예는 비제한적으로 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 아릴 기를 의미한다. 아릴카보닐의 예는 벤조일 및 나프토일이다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 아릴 기를 의미한다. 아릴옥시의 예는 페녹시 및 나프탈렌일옥시이다.
본원에 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 -C(O)OH 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카복시(C1-C6)알콕시"는 본원에 정의된 (C1-C6)알콕시를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 카복시 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카복시(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 카복시 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C8)사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 포화 환형 탄화수소 기를 의미하고, (C3-C8)사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시"는 본원에 정의된 (C1-C6)알콕시 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C3-C8)사이클로알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C3-C6)사이클로알킬 기를 의미한다. 대표적인 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬의 예는 비제한적으로 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 4-사이클로헵틸부틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C8)사이클로알킬카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C3-C8)사이클로알킬 기를 의미한다. 대표적인 (C3-C8)사이클로알킬카보닐의 예는 비제한적으로 사이클로프로필카보닐, 2-사이클로부틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C8)사이클로알킬옥시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (C3-C8)사이클로알킬 기를 의미한다. 대표적인 (C3-C8)사이클로알킬옥시의 예는 비제한적으로 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I 내지 IX"는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-C6)알콕시"는 본원에 정의횐 (C1-C6)알콕시 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 대표적인 할로(C1-C6)알콕시의 예는 비제한적으로 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트라이플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 대표적인 할로(C1-C6)알킬의 예는 비제한적으로 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 일환형 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴을 의미한다. 일환형 헤테로아릴은 5원 또는 6원 고리를 의미한다. 5원 고리는 2개의 이중결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및/또는 임의적으로 1개의 산소 또는 황 원자로 구성된다. 6원 고리는 3개의 이중결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자로 구성된다. 5원 또는 6원 헤테로아릴은 헤테로아릴에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 연결된다. 대표적인 일환형 헤테로아릴의 예는 비제한적으로 푸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트라이아졸릴 및 트라이아진일을 포함한다. 이환형 헤테로아릴은 페닐에 융합된 일환형 헤테로아릴 또는 사이클로알킬에 융합된 일환형 헤테로아릴 또는 사이클로알?일에 융합된 일환형 헤테로아릴 또는 일환형 헤테로아릴에 융합된 일환형 헤테로아릴로 구성된다. 이환형 헤테로아릴은 이환형 헤테로아릴에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 연결된다. 대표적인 이환형 헤테로아릴의 예는 비제한적으로 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 벤조옥사다이아졸릴, 시놀린일, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 푸로피리딘일, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀린일, 나프티리딘일, 퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 티에노피리딘일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴(C1-C6)알콕시"는 본원에 정의된 (C1-C6)알콕시 기를 통해 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 헤테로아릴 기를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴(C1-C6)알콕시의 예는 비제한적으로 푸르-3-일메톡시, 1H-이미다졸-2-일메톡시, 1H-이미다졸-4-일메톡시, 1-(피리딘-4-일)에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 6-클로로피리딘-3-일메톡시, 피리딘-4-일메톡시, (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시, (6-(시아노)피리딘-3-일)메톡시, (2-(시아노)피리딘-4-일)메톡시, (5-(시아노)피리딘-2-일)메톡시, (2-(클로로)피리딘-4-일)메톡시, 피리미딘-5-일메톡시, 2-(피리미딘-2-일)프로폭시, 티엔-2-일메톡시 및 티엔-3-일메톡시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 헤테로아릴를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴(C1-C6)알킬의 예는 비제한적으로 푸르-3-일메틸, 1H-이미다졸-2-일메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸, 1-(피리딘-4-일)에틸, 피리딘-3-일메틸, 6-클로로피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸, (6-(시아노)피리딘-3-일)메틸, (2-(시아노)피리딘-4-일)메틸, (5-(시아노)피리딘-2-일)메틸, (2-(클로로)피리딘-4-일)메틸, 피리미딘-5-일메틸, 2-(피리미딘-2-일)프로필, 티엔-2-일메틸 및 티엔-3-일메틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 헤테로아릴 기를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴카보닐의 예는 비제한적으로 푸르-3-일카보닐, 1H-이미다졸-2-일카보닐, 1H-이미다졸-4-일카보닐, 피리딘-3-일카보닐, 6-클로로피리딘-3-일카보닐, 피리딘-4-일카보닐, (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)카보닐, (6-(시아노)피리딘-3-일)카보닐, (2-(시아노)피리딘-4-일)카보닐, (5-(시아노)피리딘-2-일)카보닐, (2-(클로로)피리딘-4-일)카보닐, 피리미딘-5-일카보닐, 피리미딘-2-일카보닐, 티엔-2-일카보닐 및 티엔-3-일카보닐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 헤테로아릴 기를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴옥시의 예는 비제한적으로 푸르-3-일옥시, 1H-이미다졸-2-일옥시, 1H-이미다졸-4-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 6-클로로피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, (6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일) oxy, (6-(시아노)피리딘-3-일)옥시, (2-(시아노)피리딘-4-일)옥시, (5-(시아노)피리딘-2-일)옥시, (2-(클로로)피리딘-4-일)옥시, 피리미딘-5-일옥시, 피리미딘-2-일옥시, 티엔-2-일옥시 및 티엔-3-일옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C7)헤테로사이클" 또는 "(C3-C7)헤테로사이클릭"은 O, N 및 S로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 의미한다. 3원 또는 4원 고리는 O, N 및 S로 이루어진 기로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5원 고리는 0 또는 1개의 이중결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6원 또는 7원 고리는 0, 1 또는 2개의 이중결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클은 헤테로사이클에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 연결된다. 대표적인 헤테로사이클의 예는 비제한적으로 아제티딘일, 아제판일, 아지리딘일, 다이아제판일, 1,3-다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올란일, 1,3-다이티안일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 이소티아졸린일, 이소티아졸리딘일, 이소옥사졸린일, 이소옥사졸리딘일, 모폴린일, 옥사다이아졸린일, 옥사다이아졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 피페린딘일, 피란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 피롤린일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 티아다이아졸린일, 티아다이아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥시도티오모폴린일 (티오모폴린 설폰), 티오피란일 및 트라이티안일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시"는본원에 정의된 (C1-C6)알콕시 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 3원 내지 7원 헤테로사이클 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 ""(C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 3원 내지 7원 헤테로사이클을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C7)헤테로사이클카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 3원 내지 7원 헤테로사이클을 의미한다.
본원에 사용된 "(C3-C7)헤테로사이클옥시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 3원 내지 7원 헤테로사이클을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시(C1-C6)알콕시"는 본원에 정의된 (C1-C6)알콕시 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 하나 이상의 하이드록시 기를 의미한다. 대표적인 하이드록시(C1-C6)알콕시 의 예는 비제한적으로 하이드록시메톡시, 2-하이드록시에톡시, 3-하이드록시프로폭시, 2,3-다이하이드록시펜톡시 및 2-에틸-4-하이드록시헵톡시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시(C1-C6)알킬"는 본원에 정의된 (C1-C6)알킬시 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 하나 이상의 하이드록시 기를 의미한다. 대표적인 하이드록시(C1-C6)알킬 의 예는 비제한적으로 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-다이하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "메르캅토"는 -SH 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "질소 보호기"는 합성 절차시 바람직하지 않은 반응에 대해 아미노 기를 보호하도록 의도된 기를 의미한다. 대표적인 질소 보호기의 예는 비제한적으로 아세틸, 벤조일, 벤질 벤질옥시카보닐(Cbz), 포밀, 페닐설폰일, 피바로일, 3급-부톡시카보닐(Boc), 3급-부틸아세틸, 에틸옥시카보닐, 트라이플루오로아세틸, 트라이페닐메틸(트라이틸), 3급-부틸다이메틸실란 및 트라이이소프로필실란을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "NRERF"는 2개의 기, RE 및 RF를 의미하고, 이는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된다. RE 및 RF가 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다. 대표적인 NRERF의 예는 비제한적으로 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노 및 에틸메틸아미노를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(NRERF)카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 NRERF 기를 의미한다. 대표적인 (NRERF)카보닐의 예는 비제한적으로 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (다이메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "NRGRH"는 2개의 기, RG 및 RH를 의미하고, 이는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된다. 대표적인 NRGRH의 예는 비제한적으로 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸메틸아미노, 아세트아미도, 프로피온아미노 및 이소부티르아미도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(NRGRH)카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 NRGRH 기를 의미한다. 대표적인 (NRGRH)카보닐의 예는 비제한적으로 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (다이메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "NRJRK"는 2개의 기, RJ 및 RK를 의미하고, 이는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된다. RJ 및 RK는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다. 대표적인 NRJRK의 예는 비제한적으로 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노 및 에틸메틸아미노를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(NRJRK)카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 NRJRK 기를 의미한다. 대표적인 (NRJRK)카보닐의 예는 비제한적으로 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (다이메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "NRMRN"은 2개의 기 RM 및 RN을 의미하고, 이는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된다. RM 및 RN은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN은 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성한다. 대표적인 NRMRN의 예는 비제한적으로 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸메틸아미노, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페린딘일, 아제판일 및 아조산일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "NRMRN(C1-C6)알콕시"는 본원에 정의된 (C1-C6)알콕시 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 NRMRN 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "NRMRN(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 NRMRN 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(NRMRN)카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 NRMRN 기를 의미한다. 대표적인 (NRMRN)카보닐의 예는 비제한적으로 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (다이메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시"는 본원에 정의된 (C1-C6)알콕시 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (NRMRN)카보닐 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬" 은 본원에 정의된 (C1-C6)알킬 기를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 (NRMRN)카보닐 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 분자의 하나의 원자에서 동일한 분자의 또다른 원자로의 양성자 이동을 의미하되, 여기서 2개 이상의 구조적으로 구별되는 화합물은 서로 균형 상태에 있다. 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 서로 평형상태에 있는 2개 이상의 구별되는 화합물을 생성하는 동일한 분자의 하나의 원자에서 또다른 원자로의 양성자 이동 때문에 본 발명은 호변이성질체를 고려한다.
용어 "치료적 유효량"은 (i) 특정 질병, 질환 또는 장애를 치료, (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 개시된 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은 온전한 의료적 판단의 범위내에서 지나친 독성, 과민증, 알레르기 반응이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적절하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 주지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19]에 약학적으로 허용가능한 염을 개시하였다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제시 제자리에 제조될 수 있거나, 개별적으로 유리 염기(염기성 질소)와 적절한 유기산 또는 무기산을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 비제한적으로 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 다이글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피바레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이스, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 다이알킬 설페이트, 예컨대 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 및 다른 제제를 사용하여 사차화반응시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 센터가 존재하는 입체이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주변의 치환기의 배열에 따라 "R" 및 "S"이다. 본원에 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30]에 정의된 배열이다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고 본 발명의 범위 내에 명확하게 포함된다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 센터를 함유하는 시판중인 출발 물질로부터 합성적으로 제조하거나 라세미체 혼합물의 제조 후에 당업자에게 주지된 분할에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분할의 방법은 비제한적으로 (1) 거울상이성질체의 혼합물에 키랄 보조제의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성 부분입체이성질체의 혼합물의 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼상에 광학적 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리를 포함한다.
본 발명의 화합물은 분리될 수 있는 상이한 안정한 형태이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 스트레인(ring strain)으로 인한 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용한다. 본 발명의 화합물은 각각의 화학식 I의 화합물의 형태이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
호변이성질체는 본 발명의 화합물에 존재할 수 있고 본 발명의 범위 내에 명확하게 포함된다. 본 발명은 서로 평형인 2개 이상의 화합물을 생성하는 동일한 분자의 하나의 원자에서 또다른 원자로의 양성자 이동으로 인한 호변이성질체를 고려한다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 단리 및 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, 다수의 염기성 질소 원자를 갖는 화합물은 산의 다양한 수의 당량("eq.")을 갖는염을 형성할 수 있다. 전문가에 의해 모든 이러한 염은 본 발명의 범위 내에 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 이의 염의 다형체(용매화물 및 수화물 포함)는 본 발명의 일부를 형성하고, 상이한 조건하에 본 발명의 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 재결정화를 위한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물을 사용; 상이한 온도에서 결정화; 결정화 동안 매우 빠름 내지 매우 느림의 다양한 다양한 냉각 방식. 또한, 다형체는 본 발명의 화합물의 가열 또는 용융 후에 점진적인 또는 빠른 냉각에 의해 수득될 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 핵자기공명(NMR), 분광법, 적외선(IR) 분광법, 시차주사 열량법, 분말 X-선 회절 또는 다른 기술에 의해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은 동위원소-표지된 화합물을 포함하고, 이는 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수화 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것만 제외하고 화학식 I 내지 IX로 개시된 것과 동일하다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황 및 불소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, 125I, 129I 및 18F를 포함한다. 특정한 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 포함된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C), 동위원소는 제조 및 검출성의 용이함에 대해 특히 바람직하다. 또한, 중동위원소, 예컨대 중소소(즉, 2H)로 치환은 큰 대사성 안정성, 예를 들어 증가된 체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구에 기인한 특정 치료적 장점을 가지고, 그러므로 일부 순환에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 비-동위원소-표지된 시약에 대해 시판중인 동위원소-표지된 시약을 치환함으로써 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 AMPK의 활성화를 통해 개선된 질병, 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물이다. 또한, 본 발명의 화합물(본원에 사용된 조성물 및 방법 포함)은 본원에 개시된 치료적 용도를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물, 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고, 물질, 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함한다. 사용된 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 수단, 및 본 발명의 화합물이 적용될 목적에 의존적일 것이다. 용매는 포유동물에게 투여될 때 일반적으로 당업자에게 안전하다고 판단된 용매(GRAS)를 기준으로 선택된다. 일반적으로 안전한 용매는 비-독성 수성 용매, 예컨대 물 및, 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG400, PEG300) 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 우수한 표상을 제공하거나 약학적 제품을 보조하기 위해(즉 약제의 제조에서 용도), 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 방부제, 항산화제, 오페이크제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제 및 다른 공지된 첨가제를 포함한다.
제형은 종래의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌그 약물 물질(즉 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체와의 복합체 또는 다른 공지된 복합화제))이 상기에 개시된 부형제 중 하나 이상의 존재하에 적합한 용매에 용해된다. 양호하지 않은 수용성 화합물의 용해 속도는 분사-건조된 분산, 예컨대 본원에 참고로 포함된, 타케우치(Takeuchi) 등의 문헌[Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants" J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987)]; 및 EP0901786 B1(US2002/009494)에 개시된 것의 사용에 의해 강화될 수 있다.
또한, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 용매화물 및 수화물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화학식 I 내지 IX로 나타낸 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 의미한다. 이러한 용매 분자는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것이고, 이는 수용자에게 무해한 것으로 공지된 것으로 예를 들어 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 의미한다. 용매화물 및/또는 수화물은 바람직하게 결정형 형태로 존재한다. 다른 용매, 예컨대 메탄올, 메틸 3급-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜, 1,4-부틴-다이올 등은 보다 바람직한 용매화물의 제조에서 중간체 용매화물로서 사용될 수 있다.
적용을 위한 약학적 조성물(또는 제형)은 약물의 투여를 위해 사용되는 방법에 따라 다양한 방법으로 패키징될 수 있다. 일반적으로, 분산을 위한 물품은 이에 증착된 적절한 형태의 약학적 제형을 갖는 컨테이너를 포함한다. 적합한 컨테이너는 당업자에게 주지되어 있고, 물질, 예컨대 병(플라스틱 및 유리), 사세, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 또한, 컨테이너는 패키지의 내용물에 부주의한 접근을 예방하기 쉽게 변경할 수 없는 집합체를 포함할 수 있다. 또한, 컨테이너 상에 컨테이너의 내용물을 기재한 라벨 라벨이 증착되었다. 또한, 라벨은 적절한 경고를 포함할 수 있다.
본 발명은 동물, 특히 인간에서 AMPK의 활성화에 의해 활성화된 질병, 질환 및/또는 장애의 치료 방법을 제공하고, 이는 이러한 치료가 필요한 동물 또는 인간에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 특히 AMPK의 활성화로부터 유익한 질병, 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 한 양상은 비만, 및 비만-관련 장애(예를 들어, 과체중, 체중 증가 또는 체중 유지)의 치료이다. 비만 및 과체중은 일반적으로 신체 질량 지수(BMI)에 의해 정의되고, 이는 총 신체 지방에 연관성이 있고 질병의 상대적 위험을 추정한다. BMI는 체중(kg)을 키의 제곱(m2)으로 나눠 계산된다(kg/m2). 과체중은 전형적으로 25 내지 29.9 kg/m2의 BMI로 정의되고, 비만은 전형적으로 30 kg/m2의 BMI로 정의된다. 예를 들어, 문헌[National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998)] 참조.
본 발명의 또다른 양상은 당뇨병, 또는 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 저항력, 인슐린 저항성, 고혈당증 및 당뇨병 합병증, 예컨대 죽상경화증, 관상 동맥 심장병, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 신증, 고혈압, 신경병증, 망막증을 포함하는 당뇨병-관련 장애의 치료(진행 또는 개시를 지연)를 위한 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 비만 공이환(co-morbidity), 예컨대 대사 증후군의 치료이다. 대사 증후군은 질병, 질환 또는 장애, 예컨대 이상지질혈증, 고혈압, 인슐린 저항, 당뇨병(예를 들어 제2형 당뇨병), 관상동맥질환 및 심부전을 포함한다. 대사 증후군에 대한 보다 상세한 정보를 위해, 문헌[Zimmet, P.Z., et al., ?he Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005)]; 및 [Alberti, K.G., et al., "The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005)]을 참조하십시오. 바람직하게, 본 발명의 화합물의 투여는 통계적으로 의미 있는(p<0.05) 하나 이상의 심혈관계 질병 위험 인자 감소, 예컨대 약물을 함유하지 않은 비히클 대조군과 비교하여 혈장 렙틴, C-반응성 단백질(CRP) 및/또는 콜레스테롤의 감소를 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물의 투여는 통계적으로 의미 있는(p<0.05) 글루코스 혈청 수준의 감소를 제공한다.
본 발명의 또다른 양상은 비알콜성 지방간 질병(NAFLD) 및 간장 인슐린 저항의 치료이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 비-독성 약학적으로 허용가능한 담체화 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 특히 고체 또는 액체 형태로 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 경구, 직장, 비경구, 대조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 드롭으로), 구강으로, 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 인간 및 다른 포유동물에게 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구적으로"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여의 방식을 의미한다.
비경구적 주사용 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 주사가능한 용액 또는 분산액에 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이의 절합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용, 분산의 경우에서 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
또한, 이러한 조성물은 보조게, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유한다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항생제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장된다. 또한, 등장제, 예를 들어, 설탕, 염화 나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약학적 형태의 장기적 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에의해 초래된다.
일부 경우에서, 약물의 효과의 지속을 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 양호하지 않은 수용성을 갖는 결정형 또는 다형체 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 또한, 약물의 흡수의 속도는 결국 결정 크기 및 결정형 형태에 의해 결정될 수 있는 이의 용해의 속도에 결정된다. 또는, 비경구적 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해 또는 현탁화함으로써 달성될 수 있다.
현탁액은 활성 화합물뿐만 아니라 현탁제를, 예를 들어 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트라칸트 및 이들의 혼합물로서 함유할 수 있다.
약 100 kg의 체중을 갖는 정상 성인 인간에 대해, 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 10 mg 범위의 투여량이 전형적으로 충분하고, 바람직하게 약 0.01 내지 약 5.0 mg/kg, 보다 바람직하게 약 0.01 내지 약 1 mg/kg이다. 그러나, 일반적 투여량 범위에서 일부 가변성이 치료받을 개체의 나이 및 체중, 투여의 의도된 경로, 투여될 특정 화합물 등에 따라 요구될 수 있다. 투여량 범위 및 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 본 발명의 이점을 갖는 당업자의 능력 내에 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 지효성, 방출 조절 및 지연된 조절 제형에 사용될 수 있고, 또한 형태는 당업자에 공지되어 있다는 것을 주목해야 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 질병, 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 다른 약학적 제제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 다른 약학적 제제와 조합으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 적합한 약학적 제제는 항-비만제(식욕 억제제 포함), 항-당뇨병제, 항-고혈당제, 지질 감소제 및 항-고혈압제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 적합한 지질 감소제는 예를 들어, WO 2011005611, 30면 20행 내지 31면 30행에 개시된 것을 포함한다. 지질 감소제는 담즙산 금속 이온 봉쇄제, HMG-CoA 리덕타제 억제자, HMG-CoA 신타제 억제자, 콜레스테롤 흡수 억제자, 아실 조효소 A-콜레스테롤 아실 트렌스퍼라제(ACAT) 억제자, CETP 억제자, 스쿠알렌 신타제 억제자, PPAR 작용제, FXR 수용자 조절자, LXR 수용자 조절자, 리포단백질 신타제 억제자, 렌닌 앤지오텐신 시스템 억제자, PPAR d 부분 작용제, 담즙산 재흡수 억제자, PPAR γ 작용제, 트라이글리세리드 신타제 억제자, 마이크로솜 트라이글리세리드 운송 억제자, 전사 조절자, 스쿠알렌 에폭시다제 억제자, 저밀도 리포단백질 수용자 유도물질, 혈소판 응집 억제자, 5-LO 또는 FLAP억제자, 니아신 결합 그롬 및 지질 조성물에 영향을 미치는 다른 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 적합한 항-고혈압제는 예를 들어 WO 2011005611, 30면 31행 내지 32면 38행에 개시된 것을 포함한다. 항-고혈압제는 이뇨제, 베타-아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제, 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 억제자, 중성 엔도펩티다제 억제자, 엔도텔린 길항제, 혈관확장제, 앤지오텐신 II 수용자 길항제, α/β 아드레날린 차단제, 알파 1 차단제, 알파 2 작용제, 알도스테론 억제자, 무기질코르티코이드 수용자 억제자, 레닌 억제자 및 앤지오포이에틴-2-결합제를 포함한다.
적합한 항-당뇨병제는 아세틸-CoA 카복시라제-(ACC) 억제자, 예컨대 WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 및 WO2008065508에 개시된 것, 다이아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제1(DGAT-1) 억제자, 예컨대 WO09016462 또는 WO2010086820에 개시된 것, AZD7687 또는 LCQ908, 다이아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제2(DGAT-2) 억제자, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제자, 포스포다이에스테라제(PDE)-10 억제자, AMPK 활성자, 설폰일우레아(예를 들어 , 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아빈즈, 글리벤클라미드 , 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리소라미드, 토라자미드 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제자(예를 들어, 텐다미스태트, 트레스태틴 및 AL-3688), α-글루코시드 하이드로라제 억제자(예를 들어, 아카보스), α-글루코시다제 억제자(예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q 및 살보스태틴), PPAR γ 작용제(예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존), PPAR α/γ 작용제(예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 and SB-219994), 비구아니드(예를 들어, 메트포민), 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 조절자, 예컨대 작용제(예를 들어, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 리라글루, 알비글루티드, 엑세나티드(바이에타(Byetta, 등록상표)), 알비글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924,TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제자(예를 들어, 트로두스쿼민, 하이르티오살 추출물, 및 문헌[Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007))]에 개시된 화합물, SIRT-1 억제자(예를 들어, 레스베라톨, GSK2245840 또는 GSK184072), 다이펩티딜 펩티드아제 IV(DPP-IV) 억제자(예를 들어 WO2005116014에 개시된 것, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제자, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제(JNK) 억제자, 글루코키나제 활성자(GKa), 예컨대 WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482에 개시된 것, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 미메틱, 글루코겐 포스포릴라제 억제자(예를 들어 GSK1362885), VPAC2 수용자 작용제, SGLT2 억제자, 예컨대 댑아글리플로진, 칸아글리플로진, BI-10733, 토포글리프로진(CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211을 포함하는 문헌[E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010)]에 개시된 것, WO2010023594에 개시된 것, 글루카곤 수용자 조절자, 예컨대 문헌[Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 개시된 것, GPR119 조절자, 특히 작용제, 예컨대 WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, 문헌[Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 개시된 것(예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체, 예컨대 문헌[Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 개시된 것, TGR5(GPBAR1로도 칭함) 수용자 조절자, 특히 작용제, 예컨대 문헌[Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 개시된 것 및 INT777, GPR40 작용제,예컨대 비제한적으로 TAK-875를 포함하는 문헌[Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 개시된 것, GPR120 조절자, 특히 작용제, 고친화성 니코틴산 수용자(HM74A) 활성자, 및 SGLT1 억제자, 예컨대 GSK1614235를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항-당뇨병제의 추가적 대표적인 목록은 예를 들어 WO2011005611, 28면 35행 내지 30면 19행에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 항-당뇨병제는 메트포민 및 DPP-IV 억제자(예를 들어 시타 글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴)이다. 다른 항-당뇨병제는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소 억제자 또는 조절자, 프룩토스 1,6-다이포스파타제 억제자, 알도스 리덕타제 억제자, 무기질코르티코이드 수용자 억제자, TORC2 억제자, CCR2 및/또는 CCR5 억제자, PKC 아형(예를 들어 PKCa, PKCb, PKCg) 억제자, 지방산 신타제 억제자, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제 억제자, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 당질코르티코이드 수용자, 소마토스테인 수용자(예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5) 조절자, PDHK2 또는 PDHK4 억제자 또는 조절자, MAP4K4의 억제자, IL1베타를 포함하는 IL1 패밀리 조절자, RXR알파 조절자를 포함할 수 있다. 또한, 적합한 항-당뇨병제는 문헌[Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 나열된 메커니즘을 포함한다.
적합한 항-비만제(이의 일부는 항-당뇨병제로도 작용할 수 있음)는 11b-하이드록시 스테로이드 디하이드로게나제-1 (11b-HSD type 1) 억제자, 스테아로일-CoA 디세츄라제-1(SCD-1) 억제자, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제자(예컨대 시부트라민), 교감신경 흥분제, β3 아드레날린 작용제, 도파민 작용제(예컨대 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라닌 응집 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제자(예컨대 테트라하이드로핍스태틴, 즉 오를리스태트), 식욕감퇴제(예컨대 봄베신 작용제), 뉴로펩티드 -Y 길항제(예를 들어, NPY Y5 길항제, 예컨대 벨네페릿), PYY3 -36 (이의 유사체 포함), BRS3 조절자, 오피오드 수용자 아류형의 혼합된 길항제, 티로미메틱제, 디하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 당질코르티코이드 작용제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제, 섬모 신경영양 인자(예컨대 리제네론 파마슈티컬스 인코로레이티드(Regeneron Pharmaceuticals, Inc., 미국 뉴욕주 테리타운 소재) 및 프록터 앤드 갬블 컴파니(Procter & Gamble Company, 미국 오하이오주 신시태티 소재)에서 시판중인 악소카인(Axokine, 상표명)), 인간 아구티-관련 단백질(AGRP) 억제자, 히스타민 3 길항제 또는 역의 작용제, 뉴로메딘 U 작용제, MTP/ApoB 억제자(예를 들어 장-선택적(gut-selective) MTP 억제자, 예컨대 딜로타피드, JTT130, 우시스타피드, SLx4090), 오피오드 길항제, 비제한적으로 GSK1521498을 포함하는 뮤 오피오이드 수용자 조절자, 비제한적으로 ZGN-433을 포함하는 MetAp2 억제자, 글루카콘 중 2개 이상에서 조절 활동과 혼합된 제제, GIP 및 GLP1 수용자, 예컨대 MAR-701 또는 ZP2929, 노르에피네프린 운반체 억제자, 칸나비노이드 -1-수용자 길항제/역의 작용제, 그렐린 작용제/길항제, 옥신토모듈린 및 유사체, 모노아민 흡수 억제자, 예컨대 비제한적으로 테소펜신, 오렉신 길항제, 조합제(예컨대 부프로피온 + 조니사미드, 프람린티드 + 메트레렙틴, 부프로피온 + 날트렉손, 펜터민 + 토피라메이트) 등을 포함한다.
본 발명의 양상과 조합으로 사용하기 위한 바람직한 항-비만제는 장-선택적 MTP 억제자(예를 들어, 일로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드, R56918(CAS 번호 403987) 및 CAS 번호 913541-47-6), CCKa 작용제(예를 들어, PCT 특허공개 번호 WO　2005/116034 또는US 특허 제2005-0267100 A1호에 개시된 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-다이하이드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드), 5HT2c 작용제(예를 들어, 로르카세린), MCR4 작용제(예를 들어 US 6,818,658에 개시된 ), 리파제 억제자(예를 들어, 세틸리스태트), PYY3 -36 (본원에 사용된 바와 같이 "PYY3 -36"는 유사체, 예컨대 PEG화된 PYY3 -36, 예를 들어 US 특허공개 제2006/0178501호에 개시된 것을 포함한다), 오피오이드 길항제(예를 들어, 날트렉손, 올레오일-에스트론(CAS 번호 180003-17-2), 오비네피티드(TM30338), 프람린티드(심린(Symlin, 등록상표)), 네소펜신(NS2330), 렙틴, 브로모프립틴, 올리스태트, AOD-9604(CAS 번호 221231-10-3) 및 시부트라민을 포함한다. 바람직하게 본 발명의 화합물 및 복합 치료법은 운동 및 실용적 식단과 함께 투여된다.
모든 인용된 미국특허 및 특허공개(실시예에 참고된 모든 기술적 공고를 포함)는 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
하기 반응식의 설명 및 실시예에 사용된 약어: n-BuLi: n-부틸 리튬; DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘; DME: 다이메톡시에탄; DMF: N,N-다이메틸폼아미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; LAH: 리튬 알루미늄 수소화물; MeOH: 메탄올; TFA: 트라이플루오로아세트산; 및 THF: 테트라하이드로푸란.
합성 과정 또는 대사 과정에 의해 제조되는 경우, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 화합물을 포함한다. 대사 과정에 의한 본 발명의 화합물의 제조는 인간 또는 동물 신체(체내)에서 발생하는 것 또는 체외에서 발생하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 화학분야, 특히 본원에 포함된 광의 설명에 주지된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 공급자, 예컨대 알드리치 케미컬즈(Aldrich Chemicals, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)에서 시판중이거나 당업자에 주지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예를 들어 일반적으로 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements] (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)에 개시된 방법에 의해 제조됨).
예시적 목적을 위해, 하기에 나타낸 반응식은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체의 합성을 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개별적인 반응 단계의 보다 상세한 설명을 위해, 하기 실시예 부분을 참조하십시오. 당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 나타나고 하기에 논의되었더라도, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약이 치환될 수 있다. 또한 하기에 개시된 방법으로 제조된 많은 화합물은 당업자에게 주지된 종래의 화학을 사용하여 본원의 관점에서 수정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 먼 작용기, 예컨대 카복시산, 아민 및/또는 하이드록시 기의 보호가 필요될 수 있다. 이러한 보호의 필요는 먼 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 변할 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-PG)는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 3급-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)를 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단 또는 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 의미한다. 적합한 하이드록시-보호기(O-PG)는 예를 들어 알릴 , 아세틸, 실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 트라이틸 등을 포함한다. 카복시산 보호기는 알킬 에스테르, 예컨데 메틸, 에틸, 프로필 및 3급-부틸을 포함한다. 이러한 보호의 필요는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 용도의 일반적인 설명을 위해 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조하십시오.
반응식 1 내지 10은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 일반적 절차를 간략히 설명한다. 그러나, 본원에 상세하게 설명되고 특허청구범위에 개시된 본 발명은 하기 반응식 또는 제조 방식의 세부 사항에 의해 제한되지 않는다.
반응식 1
Figure pct00013
화학식 6의 인돌산(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 1에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. Z가 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트인 화학식 1의 인돌(이는 구입하거나 문헌[Chem. Rev. 2006, 106, 2875]에 공지된 유사한 합성 방법을 사용하여 제조된 것임)을 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(이는 구입하거나 -78 내지 120℃ 범위의 온도에서 옥시클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 활성화제 및 다이메틸폼아마이드를 사용하여 동일 반응계 내에서 제조된 것임)와 같은 시약으로 포밀화하여 화학식 2의 화합물을 제공할 수 있다. 구입하거나 공지의 방법을 사용하여 합성된 화학식 3(이때, Z는 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트임)의 아릴 및 헤테로아릴 화합물을 적절한 활성화제 예를 들어 다이알콕시보란, 비스보론 화합물, 트라이부틸주석 할라이드, 이소프로필마그네슘 할라이드 또는 아연 분말 및 염 등으로 활성화시켜 화학식 4의 화합물(이때, M은 보론, 아연, 주석, 마그네슘, 인듐 또는 규소임)을 제공할 수 있다. 15분 내지 24시간 동안 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열하에 25 내지 120℃ 범위의 온도에서 여러 가지 리간드를 갖거나 갖지 않는 다양한 팔라듐 및 니켈 촉매(예컨대, PddppfCl2, 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐, 팔라듐(II) 아세테이트, Pd2dba3 등)를 사용하여 화학식 2와 4의 화합물을 커플링시킬 수 있다. 아염소산 나트륨, 과망간산 칼륨 등 또는 클로로늄 이온 소거제 예를 들어 2-메틸-2-부텐으로 화학식 5의 화합물을 산화시켜 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00014
다르게는 반응식 2에서는, 반응식 1에 개시된 반응의 순서를 변경함으로써 화학식 6의 화합물(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있다. 화학식 1의 인돌을 화학식 4의 아릴 또는 헤테로아릴 화합물과 커플링시켜 화학식 7의 인돌을 제공하고, 이를 반응식 1에 기재한 바와 같이 포밀화하고 산화시켜 화학식 6의 인돌을 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00015
화학식 6의 인돌산(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 3에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 1과 4의 화합물을 반응식 1에 기재한 것과 유사한 방식으로 커플링시켜 화학식 7의 인돌을 제공할 수 있다. 화학식 7의 인돌을 예를 들어 트라이클로로아세틸 클로라이드 또는 트라이플루오로아세트산 무수물을 비롯한 다양한 시약으로 아실화시켜 화학식 8의 인돌을 제공할 수 있다. 트라이할로메탄 기를 수용액 중의 알칼리 금속 하이드록사이드(칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드) 또는 카보네이트 염기(칼륨 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 세슘 카보네이트)로 가수분해시켜 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00016
화학식 6의 인돌(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 4에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 9의 니트로 화합물(이때, Z는 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트임)을 반응식 1에 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 화학식 4의 화합물과 커플링시켜 화학식 10의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 10의 니트로 화합물을 다이메틸폼아마이드-다이메틸아세탈로 처리한 후 환원제 예를 들어 팔라듐 및 수소, 산성 매질 중의 철, 주석(II) 클로라이드 등으로 처리하여 화학식 7의 인돌을 제공할 수 있다. 화학식 7의 인돌을 반응식 1에 기재한 바와 같이 포밀화하고 산화시켜 화학식 6의 인돌을 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00017
화학식 6의 인돌(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 5에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 금속 촉매(트라이페닐포스핀, 트라이사이클로헥실포스핀 및 다른 트라이알킬포스핀 및 트라이아릴포스핀과 같은 리간드를 갖는 팔라듐 또는 니켈-계 시약 예를 들어 PddppfCl2, 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀, Pd2dba3 또는 팔라듐(II) 아세테이트)의 존재하에 화학식 11의 인돌(이때, Z는 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트임)을 화학식 12의 알킬-금속 시약(이때, M은 보론, 규소, 주석, 아연 등임)으로 처리하여 화학식 5의 인돌을 제공할 수 있다. 화학식 5의 인돌을 반응식 1에 기재한 바와 같이 산화시켜 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00018
화학식 6의 인돌(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 6에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 1의 인돌(이때, Z는 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트임)을 트라이클로로아세틸클로라이드 또는 트라이플루오로아세트산 무수물 같은 아실화 시약으로 처리하여 화학식 12의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 12의 화합물을 염기 예를 들어 칼륨 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 하이드라이드, 나트륨 금속 등의 존재하에 알코올 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3급-부탄올 또는 벤질 알코올로 처리하여 화학식 13의 에스테르를 제공할 수 있다. 화학식 13의 에스테르를 활성화 시약 예를 들어 비-제한적으로 다이알콕시보란, 비스보로네이트 화합물, 트라이부틸주석 할라이드, 이소프로필마그네슘 할라이드 또는 아연 분말 및 염 등으로 처리하여 화학식 14의 인돌(이때, M은 보론, 아연, 주석, 마그네슘, 인듐 또는 규소임)을 제공할 수 있다. 전형적으로 15분 내지 24시간 동안 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사하에 25 내지 120℃ 범위의 온도에서 여러 가지 리간드를 갖거나 갖지 않는 다양한 팔라듐 및 니켈 촉매(예컨대, PddppfCl2, 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐, 팔라듐(II) 아세테이트, Pd2dba3 등)를 사용하여 화학식 3과 14의 화합물을 커플링시켜 화학식 15의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 15의 화합물을 25 내지 100℃ 범위의 온도에서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 다이옥산 또는 테트라하이드로푸란 같은 용매 중의 수성 염기성 시약 예를 들어 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드로 처리하여 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다. R이 3급-부틸인 경우, 염산 또는 트라이플루오로아세트산 같은 시약을 사용하여 가수분해하고 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00019
화학식 6의 인돌(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 7에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 12의 인돌(이때, Z는 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트임)을 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 다이에틸에테르 또는 다이클로로메탄 같은 용매 중의 수성 염기 예를 들어 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드로 처리하여 화학식 16의 인돌산을 제공할 수 있다. 반응식 1 내지 6에 기재된 조건/시약을 사용하여 화학식 16의 화합물을 화학식 4의 화합물에 커플링시켜 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00020
화학식 6의 인돌(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 8에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 1의 인돌(이때, Z는 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트임)을 다이알콕시보란, 비스보로네이트 화합물, 트라이부틸주석 할라이드, 이소프로필마그네슘 할라이드, 아연 분말 및 염 등으로 처리하여 활성화된 화학식 17의 인돌(이때, M은 보론, 아연, 주석, 마그네슘, 인듐 또는 규소임)을 제공할 수 있다. 화학식 17의 인돌을 포밀화시키고, 화학식 3의 화합물(이때, Z는 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트임)에 커플링시키고, 반응식 1 내지 7에 기재된 조건/시약을 사용하여 산화시켜 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00021
화학식 6의 인돌(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 9에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 2의 인돌(이때, Z는 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트임)을 반응식 6에 기재한 조건하에 처리하여 활성화된 화학식 18의 인돌을 제공할 수 있다. 화학식 18과 3의 화합물을 반응식 1에 기재한 커플링 조건으로 처리한 후, 반응식 1에 기재한 바와 같이 산화시켜 화학식 6의 인돌을 제공할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00022
화학식 22의 인돌(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 10에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 13의 인돌(이때, Z는 Cl, Br, I, 트라이플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트임)을 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘 및 염기(트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민)의 존재하에 질소 보호 시약으로 처리하여 화학식 18의 인돌(여기서, PG는 질소 보호기 예를 들면 비-제한적으로 3급-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 에틸옥시카보닐 또는 다른 카바메이트 형성 보호기, 아세테이트, 피발로일 또는 다른 아마이드, 3급-부틸다이메틸실란, 트라이이소프로필실란 또는 다른 규소-계 보호기임)을 제공할 수 있다. 보호된 화학식 18의 인돌을 반응식 1 내지 8에 기재된 조건/시약을 사용하여 화학식 19의 화합물과 커플링시킴으로써 화학식 20의 인돌을 제공할 수 있다. 화학식 20의 화합물을 25 내지 100℃의 온도에서 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에 THF, 다이옥산 또는 1,2-다이-메톡시에탄 같은 용매 중의 (중합체-지지체 상의 또는 용액 중의) 알코올, 아조다이카복시레이트 예컨대 다이에틸 아조다이카복시레이트, 다이이소프로필 아조다이카복시레이트, 다이-3급-부틸 아조다이카복시레이트 또는 다이-2-메톡시에틸 아조다이카복시레이트 및 트라이알킬 또는 트라이아릴포스핀 예컨대 트라이부틸포스핀 또는 트라이페닐포스핀으로 처리하여 알킬화시켜 화학식 21의 화합물을 제공할 수 있다. 다르게는, 화학식 20의 화합물을 염기(나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 세슘 카보네이트, 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민)의 존재하에 알킬화 시약으로 처리하여 알킬화시킴으로써 화학식 21의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 21의 화합물을 반응식 7에 기재된 가수분해 조건으로 처리하여 화학식 22의 인돌을 제공할 수 있다.
반응식 11
Figure pct00023
화학식 26의 인다졸(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 11에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 시판중인 화학식 23의 이사틴을 다이메틸폼아마이드 등의 다양한 용매 중의 할로겐화 시약 예컨대 브롬, N-브로모석신이미드, 피리디늄 트라이브로마이드, 요오드, N-요오도석신이미드, 염소, N-클로로석신이미드로 처리하여 화학식 24의 할로겐화된 인다졸을 제공할 수 있다. 이어서, 문헌[Synth. Comm. 2005, 35, 2681-2684]에서 확인된 절차와 유사하게 4-단계 합성 순서를 수행하여 화학식 25의 인다졸을 제공할 수 있다. 이러한 4-단계를 0℃ 내지 상온에서 순차적으로 수행하거나 단계별로 각각의 단계 후 단리하면서 수행할 수 있다. 화학식 25의 인다졸을 반응식 1에 기재된 절차를 사용하여 화학식 4의 화합물(이때, M은 보론, 아연, 주석, 마그네슘, 인듐 또는 규소임)과 커플링시킴으로써 화학식 26의 인다졸을 제공할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00024
화학식 26의 인다졸(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 12에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 시판중인 화학식 27의 인다졸을 보호 시약 예컨대 트라이메틸실릴옥시에톡시메틸 클로라이드(SEM) 등으로 처리하여 화학식 28의 인다졸을 제공할 수 있다. 금속화 시약 예컨대 n-부틸 리튬, 3급-부틸 리튬, s-부틸 리튬 등으로 처리하여 3번 위치에 에스테르 기를 도입한 다음, 시약 예컨대 에틸 클로로포메이트, 이산화탄소 또는 다른 이산화탄소 발생 시약을 도입하여 화학식 29의 인다졸을 제공할 수 있다. 화학식 29의 화합물을 반응식 1에 기재된 절차를 사용하여 화학식 4의 화합물과 커플링시킴으로써 화학식 30의 인다졸을 제공할 수 있다. 보호기의 탈보호는 다양한 산성 및 염기성 시약 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 다른 용매 중의 수소 클로라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등으로 수행하여 화학식 31의 인다졸을 제공할 수 있다. 에스테르의 가수분해는 반응식 6에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하여 화학식 26의 인다졸을 제공할 수 있다.
반응식 13
Figure pct00025
화학식 26의 화합물(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 13에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 27의 화합물을 반응식 1에 기재된 것과 같은 화학식 4의 화합물과 커플링시켜 화학식 32의 인다졸을 제공할 수 있다. 인다졸의 3번 위치에서의 할로겐화는 다이메틸폼아마이드를 비롯한 다양한 용매 중의 염기 예컨대 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 또는 나트륨 하이드라이드의 존재하에 할로겐 공급원 예컨대 브롬, N-브로모석신이미드, 피리디늄 트라이브로마이드, 요오드, N-요오도석신이미드, 염소, N-클로로석신이미드 등으로 처리하여 수행함으로써 화학식 33의 할라이드를 제공할 수 있다. 화학식 33의 할라이드를 일산화탄소 또는 일산화탄소 함유 공급원 예컨대 몰리브덴 헥사카보닐 분위기에서 무기 또는 유기 염기 예컨대 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 아세테이트, 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등의 존재하에 알코올 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올 함유 용매 또는 용매 혼합물 중의 트라이아릴(트라이페닐포스핀) 및 트라이알킬포스핀(dppf) 같은 다양한 리간드를 갖는 팔라듐 촉매 예컨대 테트라키스트라이페닐 포스핀 팔라듐, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PddppfCl2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2dba3) 또는 팔라듐(II) 아세테이트로 처리하여 화학식 31의 인다졸을 제공할 수 있다. 화학식 31의 에스테르를 반응식 6에 기재된 것과 같이 가수분해하여 화학식 26의 인다졸을 제공할 수 있다.
반응식 14
Figure pct00026
화학식 34의 인돌-3-설폰산(이때, R2, R3, R4 및 A는 본원의 발명의 내용 섹션의 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 반응식 14에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 7의 인돌을 아세트산 무수물 등의 존재하에 삼산화황 공급원 예컨대 삼산화황-피리딘, 클로로황산, 삼산화황(g) 또는 황산으로 처리하여 화학식 34의 인돌-3-설폰산을 제공할 수 있다.
실시예
실시예 1
6-클로로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00027
단계 1
5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드
환저 플라스크를 DMF(54 mL)로 충전시켰다. 인 옥시클로라이드(6.21 mL, 66.8 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 5분 더 실온에서 교반하였다. DMF(7 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌(7700 mg, 33.41 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하여 침전물을 형성하였다. 　이어서, 반응 혼합물을 95℃로 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(170 mL) 및 물(170 mL)로 처리하였다. 　반응 혼합물을 95℃에서 11분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 　고체를 물(50 mL) 및 다이에틸 에테르(50 mL)로 세척하고, 65℃에서 16시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물(7.77 g, 90%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(AP+) 257.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
단계 2
1-(4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐)사이클로부탄올
1,4-다이옥산(120 mL) 중의 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(16.50 g, 48.33 mmol), 오븐 건조된 아세트산 칼륨(20.03 g, 204.1 mmol) 및 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄올(10.00 g, 44.03 mmol)의 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(2.44 g, 2.99 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, N2하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 용리되는 셀라이트를 통해 여과하였다. 　여액을 증발시켜 흑색 오일을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 3회 정제하여 표제 화합물(8.68 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. 　GC/MS:　259. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.83 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 3.78 (s, 4 H), 2.65-2.52 (m, 2 H), 2.38-2.42 (m, 2 H), 1.98-2.03 (m, 1 H), 1.72-1.80 (m, 1 H), 1.03 (s, 6 H).
단계 3
6-클로로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드
EtOH(33 mL) 및 톨루엔(86 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(6.15 g, 23.8 mmol), 1-[4-(5,5-다이메틸-[1,3,2]다이옥사보리난-2-일)-페닐]-사이클로부탄올(8.35 g, 32.1 mmol), 2 M 수성　칼륨 카보네이트(47.5 mL, 95.0 mmol)의 혼합물을 25분 동안 N2로 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(1.93 g, 2.64 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액/물(450 mL)의 3:1 혼합물에 붓고, EtOAc(10x150 mL)로 추출한 다음 9:1 CH2Cl2/i-PrOH(4x100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헵탄, 0.03% 폼산 개질제)로 정제하여 표제 화합물(4.98 g, 64%)을 적색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 326.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s., 1 H), 9.91 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.54 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 5.50 (s, 1 H), 2.36-2.45 (m, 2 H), 2.22-2.33 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 1.61-1.71 (m, 1 H).
단계 4
6-클로로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
0℃에서 MeCN(212 mL) 및 3급-부탄올(212 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(4.88 g, 15.0 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(120 mL, 1.15 mol)을 가한 후, 물(212 mL) 중의 아염소산 나트륨(25.5 g, 300 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(42.5 g, 308 mmol)의 용액을 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 13시간 후, 추가적인 2-메틸-2-부텐(50 mL, 480 mmol)을 가한 후, 아염소산 나트륨(10.6 g, 125 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(17.7 g, 125 mmol)을 고체로서 가했다. 반응 혼합물을 5시간 더 실온에서 교반하고, 추가적인 2-메틸-2-부텐(25 mL, 240 mmol), 고체 아염소산 나트륨(5.3 g, 73 mmol) 및 고체 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(8.8 g, 73 mmol)로 처리하였다. 추가 4시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액/물(500 mL)의 4:1 혼합물에 붓고, EtOAc(3x400 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성 물질을 실리카 겔 플러그 상에 로딩하고, 먼저 헵탄/EtOAc(4:1, 1.5 L)로 용리시킨 후, 1:4 헵탄/EtOAc(3 L)에 이어서 EtOAc(1 L)로 용리시켰다. 　두 번째 및 세 번째 용리 여액을 합치고 진공 농축시켰다. 생성 황갈색 고체를 4:1 DMF/DCM에 부분적으로 용해시키고, 이스코(Isco) 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피(20 내지 80% EtOAc/헵탄, 0.2% 폼산 개질제)로 정제하여 표제 화합물(3.65 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 340.2 (M-H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1 H), 11.95 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.57 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 2.48 - 2.40 (m, 2 H), 2.35 - 2.26 (m, 2 H), 1.97 - 1.90 (m, 1 H), 1.76 - 1.62 (m, 1 H).
다르게는, 실시예 1은 다음과 같이 제조할 수 있다.
실시예 1
단계 1
메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트
5-브로모-6-클로로-1H-인돌(60 g, 260 mmol), N,N-다이메틸아미노피리딘(3.21 g, 26.0 mmol), 피리딘(56.5 mL, 703 mmol) 및 테트라하이드로푸란(400 mL)의 교반된 혼합물에 순수한 트라이클로로아세틸 클로라이드(70.1 mL, 625 mmol)를 0℃에서 적가했다. 　얻어진 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온하고(침전물이 형성되기 시작하였다), 3일 동안 실온에서 교반하였다. 　0 내지 10℃에서 메탄올(110 mL)을 적가한 후, 0℃에서 메탄올(680 mmol) 중의 25% 나트륨 메톡사이드(70 mL)를 적가했다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 45℃에서 교반하였다. 　이어서, 물(250 mL) 및　MTBE(200 mL)를 가했다. 　유기 추출물을 분리하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 50℃ 및 90 mmHg에서 초기 부피의 약 1/4로 농축시켰다. 　침전물을 여과하고, MTBE로 세척하고, 45℃에서 진공 건조하여 표제 화합물(39.9 g, 53% 수율)을 수득하였다. 　모액을 중질 슬러리로 농축시켰다. 　메탄올(400 mL)을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 65℃에서 교반하고 서서히 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 　고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 45℃에서 진공 건조하여 추가의 표제 화합물(16.88 g, 22%)을 수득하였다. 총 수율=75%. MS(ES-): 288.0, 290.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) ppm 12.17 (br. s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H).
단계 2
메틸 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
환저 플라스크를 [4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]보론산(104.0 g, 541.6 mmol), 메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(142.0 g, 492.1 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)다이클로로팔라듐(7.0 g, 10 mmol), 칼륨 카보네이트 용액(183 g, 550 mL 물 중의 1.32 mol) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(1.000 L)으로 충전하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 실온에서 30분 동안 용액을 통해 질소 가스를 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 75℃(내부 온도)에서 교반하였다. 혼합물을 교반하에 실온으로 냉각시키고, 헵탄(300 mL)을 가하고, 수성 상을 분리하고 폐기하였다. 　염수(300 mL)를 가하고, 10분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 수성 층을 분리하고 폐기하였다. 　유기 상을 70℃에서 교반하고, 교반 중에 헵탄(1400 mL)을 부가 깔때기를 통해 서서히 가했다. 처음 600 mL를 가한 후에 침전물이 형성되기 시작하였다. 　70℃에서 30분 동안 교반을 계속하고, 2.5시간 후에 실온으로 냉각시켰다. 　고체를 여과하고, 물로 세척하고, 2-메틸테트라하이드로푸란/헵탄(1:2, 400 mL)으로 세척하고, 2시간 동안 필터에서 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 8시간 동안 62℃(내부 온도, 온화한 환류)에서 메탄올(1300 mL)에서 교반한 후, 3시간 후에 실온으로 냉각시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 　고체를 교과를 통해 수집하여 물질(135 g)을 수득하였다. 이어서, 이 물질을 60℃에서 테트라하이드로푸란(900 mL)에 용해시켰다. 　헵탄(300 mL) 및 실리카 겔(64 g)을 가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하에 실온으로 냉각시켰다. 　혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 테트라하이드로푸란-헵탄(3:1)으로 세척하고, 여액을 농축 건조시켰다. 　메탄올(500 mL)을 잔사에 가하고, 슬러리를 다시 농축 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(131.0 g, 368.0 mmol, 75% 수율)로서 수득하였다. MS(ES-): 354.4 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 12.08 (br. s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.40 (s, 2 H), 5.54 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 2.23 - 2.37 (m, 2 H), 1.96 (dt, 1 H), 1.63 - 1.79 (m, 1 H).
단계 3
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
환저 플라스크를 메틸 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(131 g, 368 mmol), 메탄올(2.20 L) 및 나트륨 하이드록사이드(90.2 g, 740 mL 물 중의 2.21 mol)로 충전하고, 이어서 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 모액을 초기 부피의 약 30%로 농축시켰다 - 침전물은 형성되지 않았다. 　물(700 mL)을 가했다. 　투명한 황갈색 용액을　MTBE(3x250 mL)로 세척하였다. 　유기 층을 폐기하였다. 교반된 밝은-체리색의 수용액(총 부피 1800 mL)에 18 내지 25℃에서 외부 냉각하에 38% HCl(200 mL)을 적가하여 pH를 약 2 내지 3으로 조정한 후,　에틸 아세테이트(250 mL)를 한 번에 가했다. 　에틸 아세테이트 물질을 가한 후 고화하기 시작했다. 　교반 중인 이종 혼합물에 헵탄(250 mL)을 실온에서 부가 깔때기를 통해 서서히 가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 　고체를 여과하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트-헵탄 혼합물(1:1)로 세척하고, 실온에서 필터에서 건조하고, 50℃에서 진공 오븐에서 건조하여 담황색 고체를 얻었다. 이 고체에 테트라하이드로푸란(630 mL)을 가하고, 4시간 동안 65℃(내부 온도)에서 교반한 후, 서서히 에틸 아세테이트(630 mL)를 적하 깔때기로부터 가하고, 생성 슬러리를 교반하에 밤새 실온으로 냉각시켰다. 　고체를 여과하고, 테트라하이드로푸란-에틸 아세테이트(1:1)로 세척하고, 50℃에서 진공 건조시켜 고체(107.0 g)를 얻었다. 　모액을 농축시키고, 잔사를 아세톤으로 세척하고 여과시키고 건조시켜 추가적인 고체(12.5 g)를 얻었다. 이어서, 이 고체를 60℃에서 에탄올(800 mL, 0.3 mL의 1 M 수성 NaOH 함유)에 용해시키고, 물(800 mL)을 55 내지 60℃에서 교반하에 부가 깔때기를 통해 서서히 가했다. 　물 첨가 완료시에 침전물이 형성되기 시작하였다. 　현탁액을 60℃에서 2시간 교반하고, 이어서 40℃에서 24시간, 실온에서 40시간 교반하였다. 　고체를 여과하고, 에탄올-물(1:1)로 세척하고, 50℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 결정성 회백색　고체(72.4 g, 58% 수율)로서 수득하였다. 　모액을 초기 부피의 약 30%로 농축시키고 침전물을 형성시켰다. 　이를 여과하고, 진공 건조하여 추가적인 배취(batch)의 표제 화합물(14.5 g, 12% 수율)을 수득하였다. 총 수율=70%. MS(ES-): 340.3 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 12.12 (s, 1 H) 11.95 (br. s., 1 H) 8.09 (d, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.58 (d, 2 H) 7.42 (d, 2 H) 5.53 (s, 1 H) 2.48-2.42 (m, 2 H) 2.32 (m, 2 H) 1.96 (tq, 1 H) 1.62 - 1.79 (m, 1 H).
실시예 2
6-클로로-5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00028
단계 1
6-클로로-5-(4-하이드록시메틸-페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(9 mL) 및 EtOH(13 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(783 mg, 3.03 mmol), 4-(하이드록시메틸)벤젠 보론산(460 mg, 3.03 mmol), 2 N 수성　칼륨 카보네이트(6.4 mL, 13 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기시킨 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(247 mg, 0.30 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃로 가열하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(200 mL)로 희석하고, 이어서 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성 갈색 포말(foam)을 플래쉬 크로마토그래피(20 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 5:1 EtOAc/헵탄(30 mL)에 용해시키고, 무색 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물(173 mg, 20% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 286.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.92 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.44 (m, 4 H) 4.70 (s, 2 H).
단계 2
6-클로로-5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
MeCN(18 mL), 3급-부탄올(18 mL) 및 2-메틸-2-부텐(12 mL, 110 mmol) 중의 6-클로로-5-(4-하이드록시메틸-페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드(422 mg, 1.48 mmol)의 용액에 물(9 mL) 중의 아염소산 나트륨(1.25 g, 14.8 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(2.04 g, 14.8 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 추가적인 2-메틸-2-부텐(3 mL, 27.5 mmol)을 가한 후, 물(9 mL) 중의 아염소산 나트륨(1.25 g, 14.8 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(2.04 g, 14.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 교반하였다. 27시간 총 반응 시간 후, 용액을 진공 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다. 물(5 mL)을 고체에 가하고, 혼합물을 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(35 내지 90% EtOAc/헵탄, 0.2% 폼산 개질제)로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 55℃에서 6시간 동안 EtOAc(5 mL)에서 교반하고, 생성 슬러리를 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc(1 mL)로 세척하여 표제 화합물(182 mg, 41% 수율)을 크림색 결정성 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 300.0 (M-H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.40 (m, 4 H) 4.65 (s, 2 H).
실시예 3
6-클로로-5-페닐-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00029
단계 1
6-클로로-5-페닐-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(3.3 mL) 및 EtOH(1.1 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(200 mg, 0.77 mmol), 페닐 보론산(114 mg, 0.93 mmol), 2 N 수성　칼륨 카보네이트(1.15 mL, 3.10 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(56.6 mg, 0.077 mmol)로 처리하고, 다시 N2로 탈기시켰다. 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 조건으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 46% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(190 mg, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 255.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.91 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.44-7.36 (m, 5 H).
단계 2
6-클로로-5-페닐-1H-인돌-3-카복시산
MeCN(4 mL), 3급-부탄올(4 mL) 및 2-메틸-2-부텐(4 mL, 27.5 mmol) 중의 6-클로로-5-페닐-1H-인돌-3-카브알데하이드(90 mg, 0.35 mmol)의 용액에, 물(4 mL) 중의 아염소산 나트륨(327 mg, 4.88 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(761 mg, 4.88 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 추가적인 아염소산 나트륨(327 mg, 4.88 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(761 mg, 4.88 mmol)을 고체로서 가하고, 생성 용액을 추가 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 수성 잔사를 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 271.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br. s., 1 H), 11.96 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.48-7.38 (m, 5 H).
실시예 4
6-플루오로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00030
단계 1
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)사이클로부탄올
무수 THF(20 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄올(325 mg, 1.43 mmol) 및 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(437 mg, 1.72 mmol)의 용액에 아세트산 칼륨(425 mg, 4.33 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(40.0 mg, 0.055 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 3분 동안 N2로 탈기하고, 16시간 동안 N2하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고 석유 에테르(30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(9 내지 20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(279.0 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=8.00 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.40 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.278 (s, 12H).
단계 2
6-플루오로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(3.0 mL) 및 EtOH(1.0 mL) 중의 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드(90 mg, 0.37 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)사이클로부탄올(120 mg, 0.44 mmol), 2 N 수성　칼륨 카보네이트(0.75 mL, 1.49 mmol)의 혼합물을 3분 동안 N2로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(30.0 mg, 0.041 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 조건으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반-포화 수성 NH4Cl 용액(15 mL)에 붓고, EtOAc(6x15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(9 내지 50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(58.0 mg, 51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.50 (d, J=10.80 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.76 (m, 1H).
단계 3
6-플루오로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
MeCN(3 mL), 3급-부탄올(3 mL) 및 2-메틸-2-부텐(2 mL, 13.7 mmol) 중의 6-플루오로-5-페닐-1H-인돌-3-카브알데하이드(58.0 mg, 0.19 mmol)의 용액에 물(1.5 mL) 중의 아염소산 나트륨(253.0 mg, 3.75 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(585.0 mg, 3.75 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 수성 잔사를 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC(보스톤 시메트릭스(Boston Symmetrix) ODS-H 150*30 mm*5 μm; 물(0.225% 폼산) 중의 26 내지 46% MeCN; 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(9.5 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 324.1 (M-H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br.s., 1H), 11.95 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.53 (d, J=6.80 Hz, 2H), 7.38 (d, J=11.20 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.29-2.36 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 1H).
실시예 5
6-클로로-5-(4-(3-하이드록시옥세탄3-일)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00031
단계 1
6-클로로-5-(4-(3-하이드록시옥세탄3-일)페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 5,5,5',5'-테트라메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보리난일](149.0 mg, 0.44 mmol), 오븐 건조된 아세트산 칼륨(173.0 mg, 1.75 mmol) 및 3-(4-브로모-페닐)-옥세탄3-올(100.0 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기하고,　 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(33.0 mg, 0.044 mmol)으로 처리하고, 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 농축시켜 흑색 오일을 제공하였다. 흑색 오일에 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(112.0 mg, 0.43 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트(0.4 mL, 0.80 mmol), 톨루엔(1.5 mL) 및 EtOH(0.5 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(25.0 mg, 0.034 mmol)으로 처리하고, 압력 튜브에서 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(33 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 고체를 제공하였다. 고체를 MeOH에서 마쇄하고 여과시켜 표제 화합물(50 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 328.0 (M+H)+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.66 (d, J=9.4 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 4.80 - 4.76 (m, 2 H), 4.75 - 4.71 (m, 2 H).
단계 2
6-클로로-5-(4-(3-하이드록시옥세탄3-일)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
MeCN(2 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(3-하이드록시-옥세탄3-일)-페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(50.0 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(2.0 mL, 13.7 mmol)을 가한 후, 물(1 mL) 중의 아염소산 나트륨(138 mg, 1.53 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(211.0 mg, 1.53 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하고 진공 농축시켰다. 잔사를 1 N 수성 시트르산(1 mL)으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(34 내지 80% EtOAc/헵탄, 0.2% 폼산 개질제)로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 34%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES-) 342.3 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.66 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.47 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 4.87 - 4.80 (m, 4 H).
실시예 6
4,6-다이플루오로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00032
단계 1
4,6-다이플루오로인돌린
무수 다이클로로메탄(100 mL) 중의 4,6-다이플루오로-1H-인돌(5 g, 32.9 mmol)의 현탁액에 트라이에틸실란(10 g, 85.5 mmol)을 실온에서 가했다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 트라이플루오로아세트산(50 mL)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고, 다이클로로메탄(200 mL)으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시키고, 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.5 g, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
5-브로모-4,6-다이플루오로인돌린
아세토니트릴(50 mL) 중의 4,6-다이플루오로인돌린(4.6 g, 29.8 mmol)의 용액에 아세토니트릴(30 mL) 중의 N-브로모석신이미드(3.68 g, 20.6 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(4.0 g, 58% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌
클로로폼(150 mL) 중의 5-브로모-4,6-다이플루오로인돌린(3.6 g, 15.4 mmol)의 용액에 이산화망간(5.3 g, 61 mmol)을 실온에서 가했다. 혼합물을 2시간 동안 환류 온도로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과시키고, 여액을 진공 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물(3.6 g, 수율 100%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES+): 232.0 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (br. s, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.61 (m, 1 H).
단계 4
5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드
아세토니트릴(7.0 mL) 중의 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌(1.29 g, 5.56　mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(1.07 g, 8.34 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N NaOH(15 mL, 15 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 60분 동안 100℃로 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 생성 고체를 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물(900 mg)을 수득하였다. 여액에 형성된 추가적인 고체 물질을 수집하고 건조시켜 표제 화합물(371 mg)을 추가로(총 1.271 g, 88% 수율) 제공하였다. MS(ES+) 260.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1 H), 9.93 (d, J=3.90 Hz, 2 H), 8.34 (s, 2 H), 7.39 (dd, J=8.49, 1.07 Hz, 1 H).
단계 5
4,6-다이플루오로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(188.0 mg, 0.55 mmol), 오븐 건조된 아세트산 칼륨(230.0 mg, 2.34 mmol) 및 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄올(114.0 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(20.0 mg, 0.027 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 EtOAc로 세정하고 농축 건조시켰다. 생성 어두운 색의 고체(45.0 mg, 0.17 mmol)에 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드(45.0 mg, 0.17 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트(0.20 mL, 0.40 mmol), 톨루엔(1.5 mL) 및 EtOH(0.5 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14.0 mg, 0.019 mmol)으로 처리하고, 밀봉된 압력 튜브에서　2시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 67% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(37 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 328.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 10.04 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.64 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=9.51 Hz, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, 2 H), 2.39 - 2.46 (m, 2 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H).
단계 6
4,6-다이플루오로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
MeCN(2 mL), 3급-부탄올(1 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물 중의 4,6-다이플루오로-5-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(37.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(214.0 mg, 1.55 mmol), 아염소산 나트륨(114.0 mg, 1.26 mmol) 및 2-메틸-2-부텐(1.0 mL, 6.85 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 1 N 수성 시트르산 용액(1 mL)으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성 황색 검을 역상 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 19x100, 5 m; 이동상 A:　 물 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 이동상 B:　 MeCN 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 8.5분간 선형적으로 95.0% H2O/5.0% MeCN 내지 60% H2O/40% MeCN, 0.5분간 선형적으로 60% H2O/40% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 10.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지.　 유속:　25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(9.4 mg, 24%)을 수득하였다. MS(ES+) 344.1 (M+H)+. 체류 시간=2.48분(워터스 아틀란티스(Waters　Atlantis) dC18 4.6x50, 5 m; 이동상 A:　물 중의 0.05%　TFA(v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.05%　TFA(v/v); 구배:　4.0분간 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지.　 유속:　 2 mL/분).
실시예 7
6-플루오로-5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00033
단계 1
6-플루오로-5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드(100 mg, 0.413 mmol), [4-(하이드록시메틸)페닐]보론산(69 mg, 0.454 mmol), 에탄올(1.04 mL), 톨루엔(1.0 mL) 및 2 M 수성 칼륨 카보네이트(0.824 mL, 1.65 mmol)의 혼합물을 질소로 탈산화시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(25 mg, 0.033 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2분 이상 질소로 탈산화시켰다. 　반응 혼합물을 밀봉시키고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상들을 분리하고, 수성 상을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 진공 농축시키고 실리카 겔크로마토그래피(1:3 내지 3:1 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(65 mg)을 수득하였다. MS(ES-) 268.2 (M-H)-.
단계 2
6-플루오로-5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(3 mL) 및 3급-부탄올(3 mL) 중의 6-플루오로-5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(65 mg, 0.24 mmol)의 용액을 2-메틸-2-부텐(2 mL, 18.4 mmol)으로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. 물(3 mL) 중의 아염소산 나트륨(410 mg, 4.9 mmol) 및 인산 이수소 나트륨 1수화물(684 mg, 4.96 mmol)의 용액을 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 65시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 부분적으로 증발시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 진공 농축시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20.4 mg)을 수득하였다. MS(ES+) 286.0 (M+H)+. 체류 시간: 2.2분; 아틀란티스(Atlantis) dC18 5 m 4.6x50 mm, 4.0분간 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지. (0.05% TFA).
실시예 8
5-{4-[(1-아세틸아제티딘일-3-일)옥시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00034
단계 1
3급-부틸 3-(4-브로모페녹시)아제티딘일-1-카복시레이트
무수 THF(5 mL) 중의 3급-부틸 3-하이드록시아제티딘일-1-카복시레이트(200 mg, 1.15 mmol), 4-브로모페놀(240 mg, 1.39 mmol), 트라이페닐포스핀(398 mg, 1.50 mmol) 및 DIAD(202 mg, 1.39 mmol)의 혼합물을 110℃로 가열하고 5시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1 내지 4:1)로 정제하여 3급-부틸 3-(4-브로모페녹시)아제티딘일-1-카복시레이트(300 mg, 79.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2
3-(4-브로모페녹시)아제티딘일
CH2Cl2(5 mL) 중의 3급-부틸 3-(4-브로모페녹시)아제티딘일-1-카복시레이트(300 mg, 0.90 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 3-(4-브로모페녹시)아제티딘일(207 mg, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3
1-[3-(4-브로모페녹시)아제티딘일-1-일]에탄온
CH2Cl2(10 mL) 중의 3-(4-브로모페녹시)아제티딘일(207 mg, 0.91 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(276 mg, 2.73 mmol) 및 아세트산 무수물(186 mg, 1.82 mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 1 N HCl 및 포화 NaHCO3로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 1-[3-(4-브로모페녹시)아제티딘일-1-일]에탄온(245 mg, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 1.90 (s, 3H).
단계 4
1-{3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]아제티딘일-1-일}에탄온
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 1-[3-(4-브로모페녹시)아제티딘일-1-일]에탄온(200 mg, 0.74 mmol)의 용액에 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(184 mg, 0.814 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(53 mg, 0.074 mmol) 및 KOAc(363 mg, 3.71 mmol)를 가했다. 혼합물을 3분 동안 질소로 탈기하고, 1시간 동안 마이크로파 조사에 의해 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고 염수(2x15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 4:1)로 정제하여 1-{3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]아제티딘일-1-일}에탄온(130 mg, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5
[(1-아세틸아제티딘일-3-일)옥시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(5 mL) 중의 1-{3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]아제티딘일-1-일}에탄온(130 mg, 0.43 mmol)의 용액에 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(134 mg, 0.52 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(32 mg, 0.045 mmol) 2 M 수성 칼륨 카보네이트(0.86 mL, 1.72 mmol) 및 에탄올(1.7 mL)을 가했다. 혼합물을 3분 동안 질소로 탈기하고, 1시간 동안 마이크로파 조사에 의해 110℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고 염수(2x15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 4:1)로 정제하여 [(1-아세틸아제티딘일-3-일)옥시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(70 mg, 44%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6
5-{4-[(1-아세틸아제티딘일-3-일)옥시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(3 mL) 중의 [(1-아세틸아제티딘일-3-일)옥시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(70 mg, 0.19 mmol)의 용액에 3급-부탄올(3 mL), 물(3 mL) 및 2-메틸-2-부텐(1.56 mL)을 가했다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(3 mL) 중의 아염소산 나트륨(382 mg, 5.7 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기(787 mg, 5.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아황산 나트륨으로 켄칭하고 진공하에 농축시켜 건조시키고, 생성 고체를 DMF로 세척하였다. 여액을 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 5-{4-[(1-아세틸아제티딘일-3-일)옥시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산(10 mg, 14%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 384.8 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.45-4.25 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 1.81 (s, 3H).
실시예 9
5-{4-[(1-아세틸아제티딘일-3-일)메톡시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00035
단계 1
3급-부틸 3-[(4-브로모페녹시)메틸]아제티딘일-1-카복시레이트
무수 THF(5 mL) 중의 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘일-1-카복시레이트(200 mg, 1.07 mmol), 4-브로모페놀(222 mg, 1.28 mmol), 트라이페닐포스핀(368 mg, 1.40 mmol) 및 DIAD(259 mg, 1.28 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 질소하에 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 20:1 내지 5:1)로 정제하여 3급-부틸 3-[(4-브로모페녹시)메틸]아제티딘일-1-카복시레이트(310 mg, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.06 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 2
3-[(4-브로모페녹시)메틸]아제티딘일
CH2Cl2(5 mL) 중의 3급-부틸 3-[(4-브로모페녹시)메틸]아제티딘일-1-카복시레이트(310 mg, 0.91 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 3-[(4-브로모페녹시)메틸]아제티딘일(220 mg, 100%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
1-{3-[(4-브로모페녹시)메틸]아제티딘일-1-일}에탄온
CH2Cl2(10 mL) 중의 3-[(4-브로모페녹시)메틸]아제티딘일(220 mg, 0.91 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(276 mg, 2.73 mmol) 및 아세트산 무수물(186 mg, 1.82 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 1 N HCl에 이어서 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 1-{3-[(4-브로모페녹시)메틸]아제티딘일-1-일}에탄온(233 mg, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.24-4.00 (m, 4H), 3.87 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.90 (s, 3H).
단계 4
1-(3-{[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]메틸}아제티딘일-1-일)에탄온
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 1-{3-[(4-브로모페녹시)메틸]아제티딘일-1-일}에탄온(230 mg, 0.81 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(201 mg, 0.89 mmol) 및 아세트산 칼륨(397.3 mg, 4.05 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(59.2 mg, 0.081 mmol)을 가했다. 혼합물을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 혼합물을 110℃로 가열하고 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 3:1)로 정제하여 1-(3-{[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]메틸}아제티딘일-1-일)에탄온(161 mg, 80%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5
5-{4-[(1-아세틸아제티딘일-3-일)메톡시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드
수성 칼륨 카보네이트(1.3 mL, 2 M), 톨루엔(3 mL) 및 에탄올(1 mL) 중의 1-(3-{[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]메틸}아제티딘일-1-일)에탄온(160 mg, 0.64 mmol), 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(165.4 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(46 mg, 0.064 mmol)을 가했다. 혼합물을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 혼합물을 110℃로 가열하고 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 3:1)로 정제하여 5-{4-[(1-아세틸아제티딘일-3-일)메톡시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(127 mg, 52%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 7.60-7.39 (m, 5H), 6.99 (d, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.91 (s, 3H).
단계 6
5-{4-[(1-아세틸아제티딘일-3-일)메톡시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(6 mL) 및 3급-부탄올(6 mL) 중의 5-{4-[(1-아세틸아제티딘일-3-일)메톡시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(120 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(2.17 g, 31 mmol)을 가했다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(6 mL) 중의 아염소산 나트륨(418 mg, 6.2 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(856 mg, 6.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아황산 나트륨의 용액을 서서히 반응 혼합물에 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 부분적으로 증발시켰다. 수성 잔사를 에틸 아세테이트(10 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 5-{4-[(1-아세틸아제티딘일-3-일)메톡시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산(15 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 399.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.01 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 1.90 (s, 3H).
실시예 10
5-{4-[2-(아세틸아미노)에톡시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00036
단계 1
N-[2-(4-브로모페녹시)에틸]아세트아미드
CH2Cl2(20 mL) 중의 2-(4-브로모페녹시)에탄아민(500 mg, 2.3 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(700 mg, 6.9 mmol) 및 아세트산 무수물(470 mg, 4.6 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 황색 잔사를 제공하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 1 N HCl에 이어서 포화 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 N-[2-(4-브로모페녹시)에틸]아세트아미드(400 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, 2 H), 6.76 (d, 2 H), δ 5.89 (m, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 3.67 (m, 2 H), δ 2.01 (s, 3 H).
단계 2
N-{2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]에틸}아세트아미드
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 N-[2-(4-브로모페녹시)에틸]아세트아미드(200 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(193 mg, 0.85 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(55 mg, 0.077 mmol) 및 KOAc(380 mg, 3.88 mmol)를 가했다. 혼합물을 3분 동안 질소로 탈기하고, 1시간 동안 마이크로파 조사에 의해 110℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 염수(2x15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 4:1)로 정제하여 N-{2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]에틸}아세트아미드(100 mg, 44%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
N-{2-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페녹시]에틸}아세트아미드
에탄올(1.4 mL) 중의 N-{2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]에틸}아세트아미드(100 mg, 0.35 mmol)의 용액에 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(107 mg, 0.42 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(26 mg, 0.036 mmol), 2 M 수성 칼륨 카보네이트(2 mol/L, 0.7 mL) 및 톨루엔(4.2 mL)을 가했다. 혼합물을 3분 동안 질소로 탈기하고, 1시간 동안 마이크로파 조사에 의해 110℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)로 용해시키고, 염수(2x15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 2:1)로 정제하여 N-{2-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페녹시]에틸}아세트아미드(80 mg, 65%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4
5-{4-[2-(아세틸아미노)에톡시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(3 mL) 중의 N-{2-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페녹시]에틸}아세트아미드(80 mg, 0.23 mmol)의 용액에 3급-부탄올(3 mL) 및 2-메틸-2-부텐(1.89 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(3 mL) 중의 아염소산 나트륨(452 mg, 6.74 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기(930 g, 6.74 mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아황산 나트륨으로 켄칭하고 진공 농축시켜 고체를 제공하였다. 조 생성물을 DMF로 세척하고, 여액을 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 5-{4-[2-(아세틸아미노)에톡시]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산(22 mg, 26%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 373.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1 H), 8.14 (br. s., 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.02 (d, 2 H), 4.03 (t, 2 H), 3.45-3.43 (m, 2 H), 1.84 (s, 3 H).
실시예 11
5-{4-[2-(아제티딘일-1-일)-2-옥소에틸]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00037
단계 1
1-(아제티딘일-1-일)-2-(4-브로모페닐)에탄온
DMF(30 mL) 중의 (4-브로모페닐)아세트산(1 g, 4.65 mmol), 아제티딘일 하이드로클로라이드(481 mg, 5.12 mmol), HATU (1.95 g, 5.12 mmol) 및 NMM (1.03 g, 10.23 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl(15 mLx2) 및 1 M 수성 K2CO3(15 mLx2)로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 1-(아제티딘일-1-일)-2-(4-브로모페닐)에탄온(1.37 g)을 고체로서 제공하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, 2H), 7.197 (d, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), δ 3.45 (s, 2H), δ 2.30 (p, 2H).
단계 2
1-(아제티딘일-1-일)-2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]에탄온
무수 1,4-다이옥산(50 mL) 중의 1-(아제티딘일-1-일)-2-(4-브로모페닐)에탄온(1.37 g, 5.4 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(1.83 g, 8.1 mmol) 및 KOAc(1.59 g, 16.2 mmol)의 탈기된 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(198 mg, 0.27 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 교반하면서 50분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화시키고, EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 조질 1-(아제티딘일-1-일)-2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]에탄온(1.55 g, 100%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ES+) 220.0 (M+H)+ [M=RB(OH)2].
단계 3
5-{4-[2-(아제티딘일-1-일)-2-옥소에틸]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔과 EtOH의 용매 혼합물(v/v=3/1, 14 mL) 중의 1-(아제티딘일-1-일)-2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]에탄온(0.78 g, 2.7 mmol), 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(700 mg, 2.7 mmol) 및 2 M 수성 K2CO3 (5.4 mL, 10.8 mmol)의 탈기된 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(197.6 mg, 0.27 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc(50 mL/50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼(먼저 석유 중의 EtOAc 25%, 이어서 DCM 중의 MeOH 10%)으로 정제하여 5-{4-[2-(아제티딘일-1-일)-2-옥소에틸]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(0.4 g, 42%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 353.0 (M+H)+.
단계 4
5-{4-[2-(아제티딘일-1-일)-2-옥소에틸]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(8 mL) 및 3급-부탄올(8 mL) 중의 5-{4-[2-(아제티딘일-1-일)-2-옥소에틸]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(0.16 g, 0.453 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(8 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(6 mL) 중의 아염소산 나트륨(456 mg, 5 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(1.06 g, 6.8 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 추가적인 아염소산 나트륨(607 mg, 6.67 mmol), 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(1.41 g, 9.04 mmol) 및 2-메틸-2-부텐(1 mL)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 부분적으로 증발시키고 EtOAc(30 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC를 통해 정제하여 5-{4-[2-(아제티딘일-1-일)-2-옥소에틸]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산(25 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 369.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.37-7.32 (m, 4 H), 4.21 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 2.20 (m, 2 H).
실시예 12
6-시아노-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00038
단계 1
5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보니트릴
MeCN(69 mL) 중의 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보니트릴(2.5 g, 17.34 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 NBS(3310 mg, 17.7 mmol)로 처리하였다. 　연홍색 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(200 mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(2x200 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트(95:5 내지 60:40)로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.26 g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES-): 219.0, 221.0 (79Br M+H, 81Br M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.65 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J=8.6 Hz, 2H).
단계 2
5-브로모-1H-인돌-6-카보니트릴
클로로폼(61.9 mL) 중의 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보니트릴(1.38 g, 6.18 mmol)의 용액을 활성화된 이산화망간(2.39 g, 25 mmol)으로 처리하고 환류하에 60℃로 가열하였다. 2시간 후, 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 진공 증발시켜 표제 화합물(1.22 g, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ES-) 219.0 (M-H)-. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.60 (s, 1H).
단계 3
5-브로모-3-포밀-1H-인돌-6-카보니트릴
인 옥시클로라이드(1.39 mL, 14.9 mmol)를 교반하면서 5분 동안 DMF(10 mL)에 적가하였다. 　투명한 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 　DMF(0.5 mL 세척 1.5 mL) 중의 5-브로모-1H-인돌-6-카보니트릴(1.10 g, 4.97 mmol)의 용액을 투명한 적색 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생성 회색 현탁액을 25분 동안 질소하에 80℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 　반응 혼합물을 실온에서 물(30 mL) 및 수성 1 N NaOH(30 mL)로 서서히 처리하였다. 　이어서, 생성 암색 현탁액을 격렬하게 교반하면서 5분 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 55℃에서 16시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물(1.15 g, 92%)을 크림색 고체로서 수득하였다. MS(ES-) 247.1 (M-H)-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12.76 (br. s., 1H), 9.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
단계 4
3-포밀-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-6-카보니트릴
톨루엔(2.1 mL) 및 에탄올(1.25 mL) 중의 5-브로모-3-포밀-1H-인돌-6-카보니트릴(250 mg, 1.00 mmol), 1-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]사이클로부탄올(300 mg, 1.16 mmol) 및 2 M 수성 칼륨 카보네이트 용액(1.26 mL, 2.51 mmol)의 현탁액을 10분 동안 질소로 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(73.2 mg, 0.1 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 85℃로 가열하고, 이때 반응 혼합물을 DMF(0.6 mL) 중의 1-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]사이클로부탄올(40 mg) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(30 mg)의 용액으로 처리하였다. 3.5시간 후, 투명한 적색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반-희석된 암모늄 클로라이드 용액(100 mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(6x70 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트(0.2% 폼산 사용)(9:1 내지 1:9)로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(223 mg, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ES-) 315.2 (M-H)-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br. s., 1 H), 10.02 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 2.48 - 2.43 (m, 2 H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H).
단계 5
6-시아노-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
테트라하이드로푸란(6 mL) 및 3급-부탄올(6 mL) 중의 3-포밀-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-6-카보니트릴(223 mg, 0.705 mmol)의 용액을 2-메틸-2-부텐(2.25 mL, 21.2 mmol)으로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 아염소산 나트륨(594 mg, 7.0 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(1.0 g, 7.2 mmol)의 용액으로 처리하고 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하고, 이어서 포화 수성 암모늄 클로라이드(40 mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(4x25 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트(0.2% 폼산 사용)(85:15 내지 0:100)로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 진공 농축시키고, 톨루엔(40 mL)으로 희석하고, 진공 농축시켜 표제 화합물(157 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 80℃에서 가열하면서 에탄올(3.5 mL)에 용해시키고, 80℃에서 가열하면서 물(약 3 mL)로 적가 처리하였다. 생성 용액을 2시간 동안 실온에서 보관한 다음, 2시간 동안 8℃에서 보관하였다. 생성 결정을 여과에 의해 수집하고, 물(2 mL)로 세척하고, 14시간 동안 60℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물(100 mg, 42.7%)을 회백색 결정성 고체로서 수득하였다. MS(ES-) 331.2 (M-H)-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br. s, 1H), 12.34 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.58 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.32 - 2.30 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H).
실시예 13
6-클로로-5-[2-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00039
단계 1
1-(4-브로모-3-플루오로페닐)사이클로부탄올
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 1-브로모-2-플루오로-4-요오도벤젠(2390 mg, 7.90 mmol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드·리튬 클로라이드(THF 중이 1.3 M, 6.4 mL, 5.1 mmol)를 -40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 -40℃에서 교반하고, 추가적인 이소프로필 마그네슘 클로라이드·리튬 클로라이드(THF 중의 1.3 M, 1 mL, 1.3 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가 20분 동안 -40℃에서 교반하고, 이어서 -40℃에서 사이클로부탄온(624 mg, 8.72 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x240 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜 표제 화합물(1.7 g, 91%)을 오일로서 수득하였다.
단계 2
1-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-3-플루오로페닐]사이클로부탄올
1,4-다이옥산(3 mL) 중의 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)사이클로부탄올(805 mg, 2.6 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(1170 mg, 3.42 mmol), 칼륨 아세테이트(772 mg, 7.88 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(107 mg, 0.13 mmol)의 현탁액을 반응 용기에 밀봉하고 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트(0:100 내지 50:50)로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 62%)을 수득하였다.
단계 3
6-클로로-5-[2-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
에탄올(4 mL) 중의　5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(150 mg, 0.44 mmol), 1-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-3-플루오로페닐]사이클로부탄올(181 mg, 0.652 mmol), 2 M 수성 칼륨 카보네이트(0.87 mL, 1.74 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(18 mg, 0.022 mmol)의 현탁액을 반응 용기에 밀봉하고, 3시간 동안 130℃로 열적으로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트(0:100 내지 60:40)로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(57 mg, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 - 12.38 (m, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 2.40 - 2.47 (m, 2H), 2.21 - 2.38 (m, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 1H), 1.68 - 1.81 (m, 1H).
단계 4
6-클로로-5-[2-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(1 mL) 및 3급-부탄올(1 mL) 중의 6-클로로-5-[2-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(57 mg, 0.17 mmol)의 용액에 아염소산 나트륨(112 mg, 1.7 mmol), 물(2 mL) 중의 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(199 mg, 1.7 mmol) 및 2-메틸-2-부텐(0.72 mL, 6.8 mmol)의 용액을 가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고 에탄올로 처리하였다. 고체를 여과하고 여액을 진공 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 20%)을 수득하였다. MS(ES+) 360.057 (M+H)+. 체류 시간: 2.60분. 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 m. 개질제: TFA 0.05%. 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지. 유속: 2.0 mL/분.
실시예 14
6-클로로-5-{4-[1-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00040
단계 1
메틸 3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카복시레이트
트라이에틸아민(192 mg, 1.9 mmol)을 무수 THF(5 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)피롤리딘 하이드로클로라이드(200 mg, 0.76 mmol)의 현탁액에 가했다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 메틸 클로로포메이트(0.1 g, 1.05 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(2x15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 메틸 3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카복시레이트(0.24 g, 정량적 수율)를 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS(ES+) 283.9 (M+H)+.
단계 2
메틸 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트
무수 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 메틸 3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카복시레이트(0.76 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(258 mg, 1.14 mmol) 및 KOAc(223 mg, 2.28 mmol)의 탈기된 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(28 mg, 0.038 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 질소하에 40분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에테르(0:100 내지 30:70)로 용리되는 플래쉬 칼럼으로 정제하여 메틸 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트(158 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.85-3.81 (m, 1 H), 3.69 (s, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 3.54-3.50 (m, 1 H), 3.43-3.24 (m, 3 H), 2.22-2.21 (m, 1 H), 1.98-1.89 (m, 1 H), 0.95 (s, 6 H).
단계 3
메틸 3-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트
톨루엔(3 mL) 및 EtOH(1 mL) 중의 메틸 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트(0.158 g, 0.5 mmol), 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(142.5 mg, 0.55 mmol) 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트(1.0 mL, 2.0 mmol)의 탈기된 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(36.6 mg, 0.05 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 30분 동안 마이크로파에서 115℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에테르(0:100 내지 57:43)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트(0.13 g, 68%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ES+) 383.1 (M+H)+.
단계 4
6-클로로-5-{4-[1-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(4 mL) 및 3급-부탄올(4 mL) 중의 메틸 3-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트(124 mg, 0.325 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(4 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(2 mL) 중의 아염소산 나트륨(327 mg, 3.59 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(761 mg, 4.875 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(2 mL) 및 2-메틸-2-부텐(1 mL) 중의 추가적인 아염소산 나트륨(435.5 mg, 4.79 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(1.014 g, 6.5 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증발시키고, 수성 잔사를 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여 6-클로로-5-{4-[1-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산(60 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 라세미 혼합물을 분취용 키랄 SFC로 분리하여, 키랄팩 AD-H 미니그램(Minigram)-1, 60/40 CO2/MeOH 0.2% 이소프로필아민, 10 mL/분, 120 바를 사용하여, 크 1 또는 실시예 14A(16 mg, >99% ee, 체류 시간=4.73분) 및 피크 2 또는 실시예 14B(17 mg, >93% ee, 체류 시간=5.33분)를 수득하였다. MS(ES+) 398.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br, 1 H), 11.97 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.61 (s, 1H), 7.38 (m, 4 H), 3.81 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.54 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.28 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H).
실시예 15
5-[4-(1-아세틸피롤리딘-3-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00041
단계 1
1-[3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-일]에탄온
트라이에틸아민(192 mg, 1.9 mmol)을 무수 THF(5 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)피롤리딘 하이드로클로라이드(200 mg, 0.76 mmol)의 현탁액에 가했다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 아세틸 클로라이드(66 mg, 0.84 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 1-[3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-일]에탄온(0.24 g, 정량적 수율)을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ES+) 267.9 (M+H)+.
단계 2
1-{3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]피롤리딘-1-일}에탄온
무수 1,4-다이옥산(8 mL) 중의 1-[3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-일]에탄온(194 mg, 0.72 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(129 mg, 0.57 mmol) 및 KOAc(212 mg, 2.16 mmol)의 탈기된 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(26.4 mg, 0.036 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 질소하에 30분 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 조질 1-{3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]피롤리딘-1-일}에탄온(340 mg)을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES+) 234.2 (M+H)+ [M=RB(OH)2]
단계 3
5-[4-(1-아세틸피롤리딘-3-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(2.25 mL) 및 에탄올(0.75 mL) 중의 조질 1-{3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]피롤리딘-1-일}에탄온(추정치 0.38 mmol), 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(98.4 mg, 0.38 mmol) 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트(0.76 mL, 1.52 mmol)의 탈기된 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(27.8 mg, 0.038 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 마이크로파에서 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼(먼저는 석유 에테르 중의 EtOAc, 이어서 CH2Cl2 중의 MeOH)으로 정제하여 5-[4-(1-아세틸피롤리딘-3-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(52 mg)를 주황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 389.0 (M+Na)+
단계 4
5-[4-(1-아세틸피롤리딘-3-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(3 mL) 및 3급-부탄올(3 mL) 중의 5-[4-(1-아세틸피롤리딘-3-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(60 mg, 0.163 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(3 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(1.5 mL) 중의 아염소산 나트륨(164 mg, 1.8 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(381 mg, 2.445 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물(1.5 mL) 및 2-메틸-2-부텐(0.5 mL) 중의 추가적인 아염소산 나트륨(218 mg, 2.4 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(509 g, 3.26 mmol)로 처리하였다. 생성 혼합물을 추가 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에 증발시키고, 수성 잔사를 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여 5-[4-(1-아세틸피롤리딘-3-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산(25 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 383.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.38 (m, 4 H), 3.1-3.9 (m, 5 H), 2.2-2.5 (m, 1 H), 1.9-2.1 (m, 4 H).
실시예 16
6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00042
단계 1
3-(4-브로모페닐)-1-(메틸설폰일)피롤리딘
트라이에틸아민(192 mg, 1.9 mmol)을 무수 THF(5 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)피롤리딘 하이드로클로라이드(200 mg, 0.76 mmol)의 현탁액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 메탄설폰일 클로라이드(100 mg, 0.84 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 3-(4-브로모페닐)-1-(메틸설폰일)피롤리딘(0.25 g, 정량적 수율)을 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ES+) 303.9, 305.9 (79Br M+H, 81Br M+H)+
단계 2
3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]-1-(메틸설폰일)피롤리딘
무수 다이옥산(4 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-1-(메틸설폰일)피롤리딘(125 mg, 0.38 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(128.8 mg, 0.57 mmol) 및 KOAc(112 mg, 1.14 mmol)의 탈기된 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14 mg, 0.019 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 질소하에 30분 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]-1-(메틸설폰일)피롤리딘(150 mg)을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ES+) 269.7 (M+H)+ [M=R(OH)2]
단계 3
6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(2.25 mL) 및 에탄올(0.75 mL) 중의 조질 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]-1-(메틸설폰일)피롤리딘(추정치 0.38 mmol), 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(98.4 mg, 0.38 mmol) 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트(0.76 mL, 1.52 mmol)의 탈기된 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(27.8 mg, 0.038 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 마이크로파에서 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에테르(0:100 내지 100:0)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(100 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 402.9 (M+H)+
단계 4
6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(5 mL) 및 3급-부탄올(5 mL) 중의 6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(120 mg, 0.298 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(4 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(2 mL) 중의 아염소산 나트륨(299.5 mg, 3.29 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(697 mg, 4.47 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, H2O(2 mL) 및 2-메틸-2-부텐(1 mL) 중의 추가적인 아염소산 나트륨(399.3 mg, 4.39 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(930 mg, 5.96 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 수성 잔사를 EtOAc(3x40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여 6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산(56 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 441.0 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br. s., 1 H), 11.96 (br, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.41 (m, 4 H), 3.77 (m, 1 H), 3.5 (m, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H).
실시예 17
6-클로로-5-[4-(피롤리딘-3-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00043
단계 1
3급-부틸 3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카복시레이트
트라이에틸아민(192 mg, 1.9 mmol)을 무수 THF(5 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)피롤리딘 하이드로클로라이드(200 mg, 0.76 mmol)의 현탁액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 다이-3급-부틸 다이카보네이트(183 mg, 0.84 mmol)로 처리하였다. 생성 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(2x15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 3급-부틸 3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카복시레이트(0.29 g, 정량적 수율)를 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ES+) 269.9 (M-tBu+H)+
단계 2
3급-부틸 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트
무수 1,4-다이옥산(4 mL) 중의 3급-부틸 3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카복시레이트(124 mg, 0.38 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(129 mg, 0.57 mmol) 및 KOAc(112 mg, 1.14 mmol)의 탈기된 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14 mg, 0.019 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 질소하에 40분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에테르(0:100 내지 22:78)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트(80 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.40-3.18 (m, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.95 (s, 6H).
단계 3
3급-부틸 3-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트
톨루엔(1.12 mL) 및 에탄올(0.38 mL) 중의 3급-부틸 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트(85 mg, 0.237 mmol), 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(67.3 mg, 0.26 mmol) 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트(0.47 mL, 0.94 mmol)의 탈기된 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(17.3 mg, 0.0237 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 3분 동안 마이크로파에서 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1:2)로 정제하여 3급-부틸 3-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트(40 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 447.0 (M+Na)+.
단계 4
5-{4-[1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(1.2 mL) 및 3급-부탄올(1.2 mL) 중의 3급-부틸 3-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트(43 mg, 0.1 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(1.2 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.6 mL) 중의 아염소산 나트륨(100 mg, 1.1 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(234 mg, 1.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, H2O(0.6 mL) 중의 추가적인 아염소산 나트륨(134 mg, 1.47 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(312 mg, 2.0 mmol)을 반응 혼합물에 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 수성 잔사를 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여 5-{4-[1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산(16 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 463.1 (M+Na)+.
단계 5
6-클로로-5-[4-(피롤리딘-3-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
다이클로로메탄(2 mL) 중의 5-{4-[1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산(15 mg, 0.0341 mmol)의 혼합물에 TFA(0.213 g, 1.87 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 6-클로로-5-[4-(피롤리딘-3-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산(15 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 341.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br, 1 H), 8.92 (br, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.43 (m, 4 H), 3.70 (m, 1 H), 3.50 (m, 4 H), 3.17 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H).
실시예 18
6-클로로-5-[4-(옥세탄3-일옥시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00044
단계 1
3-(4-브로모페녹시)옥세탄
THF(5 mL) 중의 옥세탄3-올(112 mg, 1.5 mmol)에 4-브로모페놀(200 mg, 1.16 mmol), 중합체성 트라이페닐포스핀(0.5 g, 1.5 mmol) 및 DIAD(305 mg, 1.5 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 2분 동안 질소로 탈기하고, 110℃에서 17시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 2 M NaOH(3x15 mL) 및 염수(2x20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 EtOAc/석유 에테르(1:10)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-브로모페녹시)옥세탄(140 mg, 53%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 2H), δ 6.55 (d, 2H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.76-4.73 (m, 2H).
단계 2
5,5-다이메틸-2-[4-(옥세탄3-일옥시)페닐]-1,3,2-다이옥사보리난
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 3-(4-브로모페녹시)옥세탄(266 mg, 1.16 mmol)의 용액에 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(288 mg, 1.27 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(83 mg, 0.116 mmol) 및 KOAc(0.57 g, 5.82 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 3분 동안 질소로 탈기하고, 마이크로파에서 1시간 동안 110℃로 가했다. 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 염수(2x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 EtOAc/석유 에테르(1:10 내지 1:2)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5,5-다이메틸-2-[4-(옥세탄3-일옥시)페닐]-1,3,2-다이옥사보리난(90 mg, 30%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.78-4.75 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 1.01 (s, 6H).
단계 3
6-클로로-5-[4-(옥세탄3-일옥시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
에탄올(1.4 mL) 중의 5,5-다이메틸-2-[4-(옥세탄3-일옥시)페닐]-1,3,2-다이옥사보리난(90 mg, 0.35 mmol)의 용액에 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(110 mg, 0.43 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(26 mg, 0.036 mmol), 2 M 수성 칼륨 카보네이트(0.7 mL, 1.4 mmol) 및 톨루엔(4 mL)을 가했다. 혼합물을 3분 동안 N2로 탈기하고, 1시간 동안 마이크로파 조사에 의해 110℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(30 mL)로 용해시키고, 염수(2x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 EtOAc/석유 에테르(1:10 내지 1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-5-[4-(옥세탄3-일옥시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(100 mg, 87%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4
6-클로로-5-[4-(옥세탄3-일옥시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(4 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(옥세탄3-일옥시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 3급-부탄올(4 mL), 물(4 mL) 및 2-메틸-2-부텐(2.52 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, 아염소산 나트륨(620 mg, 9.25 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기(1.45 g, 9.29 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 아황산 나트륨으로 켄칭하고, 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2x10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 6-클로로-5-[4-(옥세탄3-일옥시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산(45 mg, 42%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 343.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.61-4.58 (m, 2H).
실시예 19
6-클로로-5-{4-[2-(모폴린-4-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00045
단계 1
4-[2-(4-브로모페녹시)에틸]모폴린
THF(5 mL) 중의 2-(모폴린-4-일)에탄올(197 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 4-브로모페놀(200 mg, 1.16 mmol), 중합체성 트라이페닐포스핀(0.5 g, 1.5 mmol) 및 DIAD(305 mg, 1.5 mmol)를 가했다. 혼합물을 2분 동안 질소로 탈기하고, 110℃에서 17시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)로 용해시키고, 2 M 수성 NaOH(3x15 mL) 및 염수(2x20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-[2-(4-브로모페녹시)에틸]모폴린(480 mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, 2H), δ 6.70 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74-3.71 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.57-2.55 (m, 4H).
단계 2
4-{2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]에틸}모폴린
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 4-[2-(4-브로모페녹시)에틸]모폴린(498 mg, 1.74 mmol)의 용액에 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(431 mg, 1.91 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(124 mg, 0.174 mmol) 및 KOAc(0.853 g, 8.7 mmol)를 가했다. 혼합물을 3분 동안 질소로 탈기하고, 1시간 동안 마이크로파 조사에 의해 110℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)로 용해시키고, 염수(2x15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-{2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]에틸}모폴린(190 mg, 34%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
6-클로로-5-{4-[2-(모폴린-4-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드
에탄올(2.4 mL) 중의 4-{2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]에틸}모폴린(190 mg, 0.6 mmol)의 용액에 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(187 mg, 0.72 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(45 mg, 0.06 mmol), 2 M 수성 칼륨 카보네이트(1.2 mL, 2.4 mmol) 및 톨루엔(7 mL)을 가했다. 혼합물을 3분 동안 질소로 탈기하고, 1시간 동안 마이크로파 조사에 의해 110℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)로 용해시키고, 염수(2x15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-5-{4-[2-(모폴린-4-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(130 mg, 57%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
6-클로로-5-{4-[2-(모폴린-4-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(4 mL) 중의 6-클로로-5-{4-[2-(모폴린-4-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(130 mg, 0.34 mmol)의 용액에 3급-부탄올(4 mL), 물(4 mL) 및 2-메틸-2-부텐(2.76 mL)을 가했다. 2분 동안 교반한 후, 아염소산 나트륨(680 mg, 10.15 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기(1.59 mg, 10.19 mmol)를 반응 혼합물에 가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아황산 나트륨으로 켄칭하고, 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2x15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 6-클로로-5-{4-[2-(모폴린-4-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산(30 mg, 22%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 401.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.96 (m, 4H).
실시예 20
4,6-다이플루오로-5-[4-(3-하이드록시옥세탄3-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00046
단계 1
4-브로모-3,5-다이플루오로-2-요오도아닐린
아세트산(60 mL) 중의 4-브로모-3,5-다이플루오로아닐린(5 g, 20 mmol)의 용액에 NIS(5.68 g)를 가했다. 　반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(300 mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(2x200 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 1 N 수성 NaOH(200 mL) 및 포화 수성 나트륨 티오설페이트(100 mL)로 세척하였다. 　유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 　유성 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(4:1)로 용리되는 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켰다. 　여액을 진공 농축시켜 표제 화합물(7.34 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.44 (dd, J=10.00, 1.95 Hz, 1 H) 4.46 (br. s., 2 H).
단계 2
4-브로모-3,5-다이플루오로-2-[(트라이메틸실릴)에틴일]아닐린
트라이에틸아민(50 mL) 중의 4-브로모-3,5-다이플루오로-2-요오도아닐린(3.0 g, 9.0 mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 탈기하고, 이어서 요오드화 구리(209 mg, 1.10 mmol), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II), (769 mg 1.10 mmol) 및 에틴일(트라이메틸)실란(1.42 mL, 10.1 mmol)으로 처리하였다. 　반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 흑색으로 변하였고 침전물을 형성하였다. 　2시간 후, 반응 혼합물을 DMF(8 mL)로 처리하고, 실온에서 추가 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 헵탄(3x100 mL)에 의해 공비증류시켰다. 흑색 오일을 다이에틸 에테르(300 mL)와 물(300 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 암색 고체를 제공하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.75 g)을 제공하였다. MS(ES+) 306.0 ((M+2)+H)+.
단계 3
5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌
DMF(80 mL) 중의 4-브로모-3,5-다이플루오로-2-[(트라이메틸실릴)에틴일]아닐린(1.75 g, 5.77 mmol)의 용액을 요오드화 구리(2.2 g, 11.5 mmol)로 처리하였다. 　반응 혼합물을 밀봉시키고, 3.75시간 동안 110℃로 가열하였다. 검은색의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드(300 mL)에 부었다. 　생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(2:1, 3x200 mL)으로 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 흑색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 헵탄/EtOAc(100:0 내지 1:1)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350 mg)을 제공하였다. MS(ES+) 233.9 ((M+2)+H)+
단계 4
5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드
DMF(2 mL) 중의 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌(285 mg, 1.23 mmol)의 용액에 N-(클로로메틸리덴)-N-메틸메탄아미늄(236 mg, 1.84 mmol)을 실온에서 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 추가적인 N-(클로로메틸리덴)-N-메틸메탄아미늄(100 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N 수성 NaOH(2.5 mL) 및 물(2.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 THF(2 mL) 및 물(2 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 실온에서2시간 동안 교반하고, 생성 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 및 헵탄으로 세척하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물(157 mg)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) 261.8 ((M+2)+H)+.
단계 5
3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]옥세탄3-올
3-(4-브로모페닐)옥세탄3-올(345 mg, 1.51 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(374 mg, 1.66 mmol), KOAc(704 mg, 7.18 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(55 mg, 0.075 mmol)의 혼합물을 반응 용기에 밀봉하고, 증발시키고, 질소로 다시 충전하였다. 반응 혼합물을 무수 탈산화시킨 1,4-다이옥산(5 mL)로 희석하고, 15시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리되는 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
단계 6
4,6-다이플루오로-5-[4-(3-하이드록시옥세탄3-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(4 mL) 및 에탄올(2 mL) 중의 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드(157 mg, 0.64 mmol), 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]옥세탄3-올(190 mg, 0.725 mmol) 및 2 M 수성　칼륨 카보네이트(1.2 mL, 2.4 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(44 mg, 0.06 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 암모늄 클로라이드로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(38 mg)을 제공하였다.
단계 7
4,6-다이플루오로-5-[4-(3-하이드록시옥세탄3-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
4,6-다이플루오로-5-[4-(3-하이드록시옥세탄3-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(38 mg, 0.12 mmol)의 용액을 아세토니트릴(1 mL) 및 상온 3급-부탄올(0.3 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2-메틸-2-부텐(0.3 mL)으로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 부가 깔때기를 통해 물(1 mL) 중의 아염소산 나트륨(199 mg, 2.36 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(332 mg, 2.41 mmol)의 용액으로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 mL) 및 NH4Cl(2 mL)로 희석하였다. 생성물을 EtOAc(3x20　mL) 로 추출하였다. 유기 층을 진공 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(4.3 mg)을 제공하였다. MS(ES+) 346.0 (M+H)+. 체류 시간: 2.04분. 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 m. 개질제: TFA 0.05%. 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지. 유속: 2.0 mL/분.
실시예 21
2,2-다이메틸프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00047
단계 1
3-(4-브로모페녹시)-2,2-다이메틸프로판-1-올
DMF(10 mL) 중의 4-브로모페놀(300 mg, 1.74 mmol)의 혼합물에 3-브로모-2,2-다이메틸프로판-1-올(579 mg, 3.47 mmol) 및 칼륨 카보네이트(720 mg, 5.22 mmol)를 가했다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 48시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 여과시켰다. 여액을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1:10 내지 1:1)로 정제하여 3-(4-브로모페녹시)-2,2-다이메틸프로판-1-올(130 mg, 29%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.02 (s, 6H).
단계 2
3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]-2,2-다이메틸프로판-1-올(10 mL)
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 3-(4-브로모페녹시)-2,2-다이메틸프로판-1-올(130 mg, 0.5 mmol)의 용액에 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(125 mg, 0.55 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(36 mg, 0.05 mmol) 및 아세트산 칼륨(245 mg, 2.5 mmol)을 가했다. 혼합물을 3분 동안 질소로 탈기하고, 1시간 동안 마이크로파 조사에 의해 110℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(30 mL)로 용해시키고, 염수(3x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1:10 내지 1:2)로 정제하여 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]-2,2-다이메틸프로판-1-올(60 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 1.03 (s, 6H), 1.01 (s, 6H).
단계 3
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(6 mL) 중의 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]-2,2-다이메틸프로판-1-올(60 mg, 0.21 mmol)의 용액에 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(64 mg, 0.25 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(15 mg, 0.021 mmol), 2 M 수성 칼륨 카보네이트(0.42 mL, 0.84 mmol) 및 에탄올(2 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 3분 동안 질소로 탈기하고, 1시간 동안 마이크로파 조사에 의해 110℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(30 mL)로 용해시키고, 염수(2x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-5-[4-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(60 mg, 82%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
단계 4
2,2-다이메틸프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(3 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 3급-부탄올(3 mL), 물(3 mL) 및 2-메틸-2-부텐(1.38 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, 이어서 아염소산 나트륨(338 mg, 3.76 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기(787 mg, 5.04 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 아황산 나트륨으로 켄칭하고, 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL)로 용해시키고, 염수(3x15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 2,2-다이메틸프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산(20 mg, 32%)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS(ES-) 372.1 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.04 (s, 6H).
실시예 22
4,6-다이플루오로-5-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00048
단계 1
{1-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]사이클로프로필}메탄올
THF(40 mL) 중의 [1-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메탄올(1200 mg, 5.3 mmol)의 용액에 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(1600 mg, 6.87 mmol), KOAc(2600 mg, 26.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (197 mg, 0.27 mmol)을 실온에서 N2하에 가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 N2하에 70℃에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 3.75 (s, 4 H), 3.68 (s, 2H), 0.99 (s, 6 H), 0.88 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H).
단계 2
4,6-다이플루오로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(6 mL) 및 EtOH(2 mL) 중의 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드(200 mg, 0.77 mmol) 및 {1-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]사이클로프로필}메탄올(200 mg, 0.77 mmol)의 용액에 물(1.0 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(31 mg, 0.04 mmol) 중의 칼륨 카보네이트(318 mg, 2.31 mmol)의 용액을 실온에서 N2하에 가했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 28%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.00 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.19 (d, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 0.89 (s, 4 H).
단계 3
4,6-다이플루오로-5-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(4.6 mL), 3급-부탄올(4.6 mL) 및 2-메틸-2-부텐(3.0 mL) 중의 4,6-다이플루오로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(70 mg, 0.214 mmol)의 용액에 물(4.6 mL) 중의 아염소산 나트륨(289 mg, 4.28 mmol) 및 NaH2PO4(590 mg, 4.28 mmol)의 용액을 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(5.0 mL) 중의 나트륨 설페이트(674 mg, 5.35 mmol)의 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mLx1)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(17.4 mg, 24%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(AP+) 343.9 (M+1)+. 　　1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 0.91 (s, 4 H).
실시예 23
6-시아노-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00049
단계 1
3-포밀-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-6-카보니트릴
톨루엔(4 mL) 및 에탄올(2 mL) 중의 5-브로모-3-포밀-1H-인돌-6-카보니트릴(300 mg, 1.20 mmol) 및 {1-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]사이클로프로필}메탄올(358 mg, 1.10 mmol)의 현탁액에 2 M 수성 칼륨 카보네이트(2 mL, 4 mmol)를 가하고, 이어서 10분 동안 질소로 탈기시켰다. 반응물을 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐 및 다이클로로메탄(98 mg, 0.12 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 마이크로파 바이알(20 mL)에서 2시간 동안 115℃로 가열하였다. 　반응 혼합물을 서서히 실온으로 냉각하고, 16시간 동안 교반하였다. 　반응물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 　여액을 추출하고, 층들을 분리하였다. 　수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 세척하였다. 　합친 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 　마그네슘 설페이트를 20% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 물질(370 mg)을 제공하였다. 　메탄올(40 mL)을　상기 셀라이트 패드에 통과시키고, 여액을 감압하에 농축시켜 황색 고체(100 mg)를 제공하였다. 　조 물질을 합치고, 0 내지 100% 에틸 아세테이트 구배에 이어서 0 내지 20% 메탄올/다이클로로메탄 구배로 용리되는 바이오티지 SP4 자동화된 크로마토그래피 유닛(SNAP 50 g 실리카 겔 칼럼)으로 정제하여 표제 화합물(236 mg, 62%)을 고체로서 제공하였다. MS(ES+) 315.5 (M-H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.98 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.30 (d, 1H), 7.99 (d, 1 H), 7.52 (d, 4 H), 3.71 (s, 2 H), 0.93 (m, 4 H)
단계 2
6-시아노-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
테트라하이드로푸란/3급-부탄올(6 mL/6 mL) 중의 3-포밀-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-6-카보니트릴(236 mg, 0.746 mmol)의 부분 용액/현탁액을 유리 피펫을 통해 2-메틸-2-부텐(4 mL, 40 mmol)으로 처리한 다음, 물(4 mL) 중의 아염소산 나트륨(942 mg, 11 mmol) 및 나트륨 포스페이트(1염기성 1수화물, 1585 mg, 11.48 mmol)로 처리하였다. 　반응물을 마개로 막고, 밤새 실온에서 교반하였다. 　16시간 후,　반응 혼합물을 반-희석된 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 　합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 원하는 조 생성물(346 mg)을 수득하였다. 　조 물질을 메탄올(25 mL)로 희석하고, 혼합물을 가열 환류시켰다. 생성 용액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 　용액이 냉각됨에 따라, 플래스크의 측면을 유리 피펫으로 흠집을 내고, 4시간 동안 실온에서 교반하여 침전물을 형성하였다. 　침전물은 현미경하에 복굴절성을 보여주고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다(18시간). 　18시간 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(2 mL)로 세척하고, 40분 동안 고진공하에 건조시켜 목적 생성물(127 mg, 51%)을 결정성 고체로서 수득하였다. 융점 범위는 250℃의 출발 온도 및 2℃/분 구배에 의해 결정하여, 270.9 내지 271.6℃(부치(Buchi) 융점 B-545에 의해 결정)의 융점을 생성하였다. MS(ES+) 331.4 (M-H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35 (br. s, 1 H), 12.33 (br. s, 1 H), 8.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.73 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 0.86 - 0.93 (m, 2 H), 0.78 - 0.85 (m, 2 H).
실시예 24
4,6-다이플루오로-5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00050
단계 1
2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]에탄올
환저 플라스크(250 mL)에서 1,4-다이옥산(60 mL) 중의 비스(네오펜틸 글리콜레이토)다이보론(8.52 g, 24.96 mmol), 오븐 건조된 아세트산 칼륨(10.4 g, 105.97 mmol) 및 2-(4-브로모-페녹시)-에탄올(4.93 g, 22.71 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐, 다이클로로메탄(1.26 g, 1.544 mmol)으로 처리하고, 밤새 100℃로 가열하였다(16시간). 　다음날 아침, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 용리되는 셀라이트 플러그를 통해 여과시켰다. 　여액을 감압하에 농축하였다. 　조 물질(17.7 g)을 2개의 배취로 나누고, 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리되는 바이오티지 SP4 자동화된 크로마토그래피 유닛(각 로트에 대해 SNAP 100 g 실리카 겔 칼럼)으로 정제하여 표제 화합물(5.28 g, 93%, 9.7:1 목적 생성물 대 보로네이트 부산물)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.74 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 4.19 - 4.02 (m, 2 H), 4.01 - 3.85 (m, 2 H), 3.75 (s, 4 H), 1.02 (s, 6 H).
단계 2
4,6-다이플루오로-5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(5 mL) 및 EtOH(1.6 mL) 중의 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드(150 mg, 0.58 mmol) 및 2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]에탄올(158 mg, 0.64 mmol)의 용액을 물(1.2 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(24 mg, 0.029 mmol) 중의 칼륨 카보네이트(240 mg, 1.74 mmol)의 용액에 실온에서 N2하에 가하였다. TLC(석유 에테르/EtOAc=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20 mLx2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 38%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.00 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.19 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.90 (t, 2 H).
단계 3
4,6-다이플루오로-5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(4.6 mL), 3급-부탄올(4.6 mL) 및 2-메틸-2-부텐(3.0 mL) 중의 4,6-다이플루오로-5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(70 mg, 0.221 mmol)의 용액에 물(4.6 mL) 중의 아염소산 나트륨(298 mg, 4.42 mmol) 및 인산 이수소 나트륨(610 mg, 4.42 mmol)의 용액을 빙욕에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/EtOAc=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 물(5.0 mL) 중의 아황산 나트륨(612 mg, 4.86 mmol)의 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔사를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(21.1 mg, 29%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(AP+) 333.9 (M+1)+.　 　1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.12 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.92 (t, 2 H)
실시예 25
6-플루오로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00051
단계 1
1-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-2-메톡시페닐]사이클로부탄올
환저 플라스크(250 mL)를　1-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄올(4.756 g, 18.50 mmol), 다이옥산(90 mL), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)다이보론(4.60 g, 20.3 mmol) 및 아세트산 칼륨(오븐 건조된, 9.08 g, 92.5 mmol)으로 충전하였다. 　질소를 10분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 　이어서, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐, 다이클로로메탄(1.09 g, 1.33 mmol)을 가하고, 반응물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 농축시켰다. 조 물질을 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리되는 바이오티지 이솔레라 원(SNAP 100 g 실리카 겔 칼럼)으로 정제하여 표제 화합물(4.86 g, 90%)을 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 고화시켰다. GC/MS: 289 (m/z). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.42 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.77 (s, 4 H), 2.43 - 2.58 (m, 2 H), 2.28 - 2.42 (m, 2 H), 1.94 - 2.10 (m, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.03 (s, 6 H)
단계 2
6-플루오로-5-[4-(3-하이드록시옥세탄3-일)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔/에탄올(8 mL, 3:1) 중의 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-2-메톡시페닐]옥세탄3-올(101 mg, 0.348 mmol) 및 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드(88.5 mg, 0.365 mmol)의 용액에 2 N 칼륨 카보네이트(145 mg, 1.051 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.041 mol)를 가했다. 반응물을 2분 동안 N2로 탈기시켰다. 반응물을 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(86 mg, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.64 (m, 1H)
단계 3
6-플루오로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
6-플루오로-5-[4-(3-하이드록시옥세탄3-일)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(86 mg, 0.2534 mmol)를 MeCN(6 mL) 및 상온 3급-부탄올(6 mL)에 용해시켰다. 이어서, 2-메틸-2-부텐(4 mL)을 가하고, 0℃로 냉각시켰다. 아염소산 나트륨(342 mg, 5.07 mmol) 및 인산 이수소 나트륨 2수화물(791 mg, 5.07 mmol)을 물(3 mL)에 용해시켰다. 수용액을 부가 깔때기를 통해 유기 용액에 적가하고, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 포화 수성 아황산 나트륨으로 켄칭하고, 농축시켜 유기물을 제거하고, EtOAc(20 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축시켜 조 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(7.3 mg, 8.1%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(AP+) 337.8 (M-H2O+H)+. 　　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 8.05 (s, 1 H), 8.02 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.61 (m, 1H).
실시예 26
4,6-다이플루오로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00052
단계 1
2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-올
MeOH(5 mL) 중의 [2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로폭시](3급-부틸)다이메틸실란(500 mg, 1.46 mmol)의 용액에 HCl/MeOH(5 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 잔사를 제공하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(250 mg, 75%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2 H), 7.19 (d, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 1.23 (s, 6 H).
단계 2
2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]-2-메틸프로판-1-올
THF(20 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-올(250 mg, 1.1 mmol) 및 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(298 mg, 1.3 mmol)의 용액에 KOAc(539 mg, 5.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(40 mg, 0.055 mmol)를 실온에서 N2하에 가했다. 반응물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 3.69 (s, 4 H), 3.56 (m, 2 H), 1.27 (s, 6 H), 0.95 (s, 6 H).
단계 3
4,6-다이플루오로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(6 mL) 및 EtOH(2 mL) 중의 2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]-2-메틸프로판-1-올(102 mg, 0.386 mmol) 및 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드(100 mg, 0.386 mmol)의 용액에 물(1.0 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(15.8 mg, 0.019 mmol) 중의 칼륨 카보네이트(160 mg, 1.159 mmol)의 용액을 실온에서 N2하에 가했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10 mLx2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 조 잔사를 제공하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 32%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.0 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.19 (d, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 1.36 (s, 6 H).
단계 4
4,6-다이플루오로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(2.3 mL), 3급-부탄올(2.3 mL) 및 2-메틸-2-부텐(1.5 mL) 중의 4,6-다이플루오로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(40 mg, 0.122 mmol)의 용액에 물(2.3 mL) 중의 아염소산 나트륨(164 mg, 2.43 mmol) 및 인산 이수소 나트륨(335 mg, 2.43 mmol)의 용액을 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(5.0 mL) 중의 아황산 나트륨(337 mg, 2.68 mmol)의 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(10 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔사를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(14.6 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(AP+) 367.8 (M+Na)+. 　1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 1.37 (s, 6 H).
실시예 27
5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-6-메틸-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00053
단계 1
5-브로모-6-메틸-1H-인돌-3-카브알데하이드
인 옥시클로라이드(0.73 g, 4.79 mmol) 및 DMF(5.0 mL)를 함께 혼합하고 5분 동안 교반하였다. DMF(3.0 mL) 중의 5-브로모-6-메틸-1H-인돌(500 mg, 2.39 mmol)의 용액을 상기 용액에 서서히 가하고, 완전한 고체를 형성하여 교반을 멈추었다. 용액을 1 N NaOH에 의해 pH=10으로 조정하고, 이어서 1분 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물(480 mg, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
단계 2
5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-6-메틸-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔(6 mL) 및 EtOH(2.0 mL) 중의 5-브로모-6-메틸-1H-인돌-3-카브알데하이드(200 mg, 0.84 mmol) 및 {1-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐]사이클로프로필}메탄올(242 mg, 0.93 mmol)의 용액을 실온에서 N2하에 물(1.0 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(34 mg, 0.042 mmol) 중의 칼륨 카보네이트(350 mg, 2.52 mmol)의 용액에 가했다. TLC(석유 에테르/EtOAc=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(190 mg, 74%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.83 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 0.89 (d, 4 H).
단계 3
5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-6-메틸-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(3.3 mL), 3급-부탄올(3.3 mL) 및 2-메틸-2-부텐(2.2 mL) 중의 5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-6-메틸-1H-인돌-3-카브알데하이드(50 mg, 0.164 mmol)의 용액에 물(3.3 mL) 중의 아염소산 나트륨(221 mg, 3.28 mmol) 및 인산 이수소 나트륨(452 mg, 3.28 mol)의 용액을 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/EtOAc=1:1)는 대부분의 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 물(3.0 mL) 중의 아황산 나트륨(455 mg, 3.61 mmol)의 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔사를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(9.3 mg, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(AP+) 322.1 (M+1)+.　　1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.89 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 0.89 (m, 4 H).
실시예 28
4,6-다이플루오로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00054
단계 1
3-(4-브로모페녹시)프로판-1-올
DMF(10 mL) 중의 4-브로모페놀(10 g, 58 mmol)의 용액에 3-브로모프로판-1-올(9.6 g, 69 mmol) 및 칼륨 카보네이트(13.6 g, 98 mmol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 거의 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트(20 mLx3) 사이에 분배하였다. 합친 유기물을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(14.7 g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (d, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.72 (t, 2 H), 1.96(m, 2 H).
단계 2
3-(4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시)프로판-1-올
무수 다이옥산(100 mL) 중의 오븐 건조된 아세트산 칼륨(27.6 g, 281 mmol) 및 3-(4-브로모페녹시)프로판-1-올(13.0 g, 56.3 mmol)의 현탁액에 비스(네오펜틸글리콜레이토) 다이보론(14.0 g, 61.9 mmol)을 가했다. 　10분 동안 시스템에 질소를 통과시켜 용매를 탈기시켰다. 　Pd(dppf)Cl2(1.0 g, 1.3 mmol)를 가하고, 반응물을 90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고 스트리핑하였다. 　이어서, 잔사를 에틸 아세테이트를 갖는 실리카 겔 플러그를 통해 여과시킨 후 진공 농축시켰다. 　이어서, 잔사를 다이클로로에탄을 갖는 칼럼(25 g) 상에 흡수시키고, 실리카 겔크로마토그래피(100 g, 20 내지 60% EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 　하나의 주 피크를 단리하여 표제 생성물을 오일(17.78 g, 정량적)로서 제공하고, 이를 임의의 추가 정제없이 사용하였다. GCMS: 264.
단계 3
4,6-다이플루오로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드의 슬러리에 2 M 칼륨 카보네이트(0.7 mL)를 가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 3-(4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시)프로판-1-올(120 mg, 0.46 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20 mg)를 상기 반응물에 가했다. 반응물을 30분 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 20%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4
4,6-다이플루오로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
ACN/3급-부탄올(1/1, 2 mL) 중의 4,6-다이플루오로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(30 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(0.5 mL)을 가하고, 0℃로 냉각시키고, 물(0.5 mL) 중의 아염소산 나트륨(180 mg, 0.5 mL) 및 인산 이수소 나트륨(270 mg, 2 mmol)의 수용액을 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 아황산 나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 합친 유기물을 농축하여 잔사를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 43%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(AP+) 348.1 (M+H)+.　　1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.03-6.98 (m, 3 H), 4.14 (t, 2 H), 3.77 (t, 2 H), 2.04-2.01 (m, 2 H).
실시예 29
6-클로로-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00055
단계 1
6-클로로-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드
다이옥산/DMF(1/1, 4 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(300 mg, 2 mmol)의 용액에 (3-메톡시페닐)보론산(463 mg, 1.8 mmol), 물(1 mL) 중의 칼륨 카보네이트(828 mg, 6 mmol) 및 PD(dppf)Cl2(50 mg)를 마이크로파 바이알에서 가했다. 밀봉된 바이알을 110℃에서 30분 동안 바이오티지 스미쓰 합성기(Biotage Smith Synthesizer) 상에서 마이크로파로 조사하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 농축시키고, 콤비(combi)-플래쉬로 정제하여 표제 화합물(270 mg, 47%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.90 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.36-7.34 (m, 1 H), 7.01-6.93 (m, 3 H), 3.84 (s, 3 H).
단계 2
6-클로로-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
ACN/3급-부탄올(1/1, 4 mL) 중의 6-클로로-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드(100 mg, 0.35 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(1 mL)을 0℃에서 가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 물(1 mL) 중의 아염소산 나트륨(315 mg, 3.5 mmol) 및 인산 이수소 나트륨(480 mg, 3.5 mmol)의 수용액을 시스템에 적가하였다. 반응물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 아황산 나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 합친 유기물을 건조하고 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(AP-) 300.1 (M-1)-.　　1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.01-6.97 (m, 2 H), 6.93 (dd, 1 H), 3.84 (m, 1 H).
실시예 30
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00056
단계 1
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
에탄올(25 mL) 중의 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]프로판-1-올(4.9 g, 18.6 mmol)의 용액에 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(4.0 g, 15 mmol)를 가한 후, 톨루엔(50 mL) 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트(26.3 mL, 52.6 mmol)를 가했다. 　질소를 15분 동안 용액을 통해 버블링시키고, 이어서 Pd(dppf)Cl2(0.46 g, 0.62 mol)를 가하고, 반응물을 100℃로 가열하였다. 　에탄올(4 mL) 중의 3-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시]프로판-1-올(1.0 g)의 추가 부분을 가하고, 30분 동안 가열을 계속하였다.　 반응물을 실온으로 냉각시키고, 3일 동안 교반하였다.　 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고 교반하였다. 　층들을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하여 농축 에멀젼을 생성하였다. 　에멀젼을 셀라이트를 통해 여과시켜 제한된 효과를 갖는 에멀젼을 파괴하려 하였다. 　정치시, 에멀젼은 감소되었다. 　층들을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하였다. 　잔사를 주로 MeOH에 용해하고, 여과하여 고체를 제거한 후, 실리카 겔 상으로 흡수시킨 다음, 실리카 겔크로마토그래피(30 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 제2피크를 단리하여 표제 화합물(2.2 g, 43%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(AP+) 330.2 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br. s, 1 H), 9.94 (s, 1 H) 8.37 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.01 (d, 2 H), 4.57 (t, 1 H), 4.09 (t, 2 H), 3.59 (q, 2 H), 1.90 (quin, 2 H).
단계 2
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
THF(60 mL)와 3급-BuOH(60 mL)의 혼합물 중의 6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(2.2 g, 6.7 mmol)의 빙냉의 묽은 현탁액에　2-메틸-2-부텐(22 mL, 210 mmol)을 가했다. 별도로, 아염소산 나트륨(5.6 g, 66.7 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1수화물(1염기성, 9.2 g, 66.7 mmol)을 물(50 mL)에 용해시키고, 30분 동안 부가 깔때기를 통해 원래 용액에 가했다. 　투명한 혼합물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 　혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-메틸-2-부텐(10 mL)을 추가로 가한 후, 물(18 mL) 중의 아염소산 나트륨(2.8 g) 및 나트륨 포스페이트(1염기성 및 1수화물, 4.6 g)의 용액을 서서히 가한 다음, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 메틸 3급-부틸 에테르(100 mL) 및 헵탄(100 mL)을 가하고, 유기 상을 분리하고, 0.3 M 수성 나트륨 하이드록사이드로 세척하였다. 　수용액을 1 M HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트(150 mL) 및 헵탄(50 mL)의 혼합물로 추출하였다. 　추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 　조 잔사를 아세톤에 용해시키고, 실리카 겔 상으로 로딩하고, 용매를 제거하였다. 실리카 겔 상에 흡수된 물질을 실리카 겔 상에 놓고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(40 내지 70% 아세톤/헵탄)를 사용하여 황갈색(1.5 g) 고체를 제공하였다. 고체를 60℃에서 MeOH에 용해시켰다. 　고체가 거의 유지될 때까지 물(10 mL)을 적가하였다. 　5분 후, 고체를 형성하고, 혼합물을 서서히 냉각시키고, 실온에서 2일 동안 교반하였다.　 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 50% MeOH/물 용액으로 세정한 후, 1시간 동안 질소로 건조시킨 다음, 2시간 동안 건조 피스톨에서 건조시켜 표제 화합물(1.23 g, 53%)을 결정성 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 209.3-209.6. MS(AP-) 344.1 (M-H)-. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1 H), 11.92 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.00 (d, 2 H), 4.56 (t, 1 H), 4.09 (t, 2 H), 3.59 (q, 2 H), 1.89 (quin, 2 H).
실시예 31
6-클로로-5-(4-에톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00057
단계 1
6-클로로-5-(4-에톡시페닐)-1H-인돌
EtOH/물/톨루엔(30 mL, 각각) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌(5.92 g, 25.7 mmol), 나트륨 카보네이트(5.45 g, 51.4 mmol) 및 (4-에톡시페닐)보론산(5.12 g, 30.8 mmol)의 용액을 5분 동안 N2로 탈기하고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(1.8 g, 16.57 mmol)으로 처리하고, 추가로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 N2하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 묽은 NH4Cl 용액(200 mL)에 붓고, CH2Cl2(3x100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(9 내지 25% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(6.03 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (br, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 6.89 (d, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 4.02 (q, J=7.00 Hz, 2 H), 1.36 (t, J=7.00 Hz, 3 H).
단계 2
2,2,2-트라이클로로-1-(6-클로로-5-(4-에톡시페닐)-1H-인돌-3-일)에탄온
무수 THF(5 mL) 중의 6-클로로-5-(4-에톡시페닐)-1H-인돌(500.0 mg, 1.84 mmol)의 용액에 피리딘(436.0 mg, 5.52 mmol) 및 트라이클로로아세틸 클로라이드(10 mL)를 0℃에서 N2하에 가했다. 반응 혼합물을 N2하에 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0.5 N HCl(200 mL)에 붓고, EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(9 내지 25% EtOAc/석유 에테르:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg, 9%)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (br, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.36 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 6.97 (d, 2 H), 4.12 (q, J=7.00 Hz, 2 H), 1.45 (t, J=7.00 Hz, 3 H).
단계 3
6-클로로-5-(4-에톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
DME (1 mL) 중의 2,2,2-트라이클로로-1-(6-클로로-5-(4-에톡시페닐)-1H-인돌-3-일)에탄온(70.0 mg, 0.17 mmol)의 용액에 1 N KOH(0.71 mmol, 0.71 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 농축시켰다. 조 물질을 물(5 mL)로 희석하고, 1 N HCl에 의해 pH 2.5로 조정하여 백색 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과하고, 물(20 mL)로 세척하고, 진공 건조하여 표제 화합물(37 mg, 70%)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) 315.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s., 1H), 12.00 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.80 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.80 Hz, 2H), 4.13 (q, J=6.80 Hz, 2H), 1.43 (t, J=6.80 Hz, 3H).
실시예 32
6-시아노-5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00058
단계 1
4'-메톡시-5-메틸-4-니트로-바이페닐-2-카보니트릴
EtOH(6 mL) 및 톨루엔(3 mL) 중의 2-브로모-4-메틸-5-니트로-벤조니트릴(522.0 mg, 2.17 mmol), 4-메톡시페닐 보론산(329.0 mg, 2.17 mmol) 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트(6.56 mL, 13.1 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(180.0 mg, 0.22 mmol)으로 처리하고, 추가로 5분 동안 N2로 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 여과하고, 고체를 공기 건조하여 표제 화합물(145 mg)을 제공하였다. 여액을 진공 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(25 내지 75% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(337 mg)을 제공하였다. 2개 로트의 표제 화합물을 합쳤다(482 mg, 83% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.63 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H).
단계 2
5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-6-카보니트릴
톨루엔(15 mL) 중의 4'-메톡시-5-메틸-4-니트로-바이페닐-2-카보니트릴(118.0 mg, 0.44 mmol) 및 트리스(다이메틸아미노) 메탄(128.0 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성 잔사를 EtOH(1 mL) 및 물(0.10 mL)에 용해시키고, 철 분말(64.0 mg, 1.15 mmol)로 처리한 후, 농축 HCl(28.0 mg, 0.29 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 가열 환류시키고, 1 N 수성 NaOH(0.288 mL)로 켄칭하였다. 용액 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOH(10 mL)로 세정하였다. 여액을 진공 농축시켜 표제 화합물(35 mg, 49% 수율)을 제공하였다. MS(ES-) 247.1 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1 H), 7.68 (d, J=2.73 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.58 (d, J=2.73 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H).
단계 3
3-포밀-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-6-카보니트릴
인 옥시클로라이드(84.3 mg, 0.54 mmol)를 0℃에서 DMF(1 mL)에 가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 DMF(1 mL) 중의 5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-6-카보니트릴(150.0 mg, 0.60 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가적인 인 옥시클로라이드(84.3 mg, 0.54 mmol)로 처리하고, 추가 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 용액을 진공 농축시키고, 잔사를 물(10 mL)과 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 진공 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2 중에 슬러리화하고, 생성 고체를 여과하고, 공기 건조하여 표제 화합물(85 mg, 51% 수율)을 제공하였다. MS(ES-) 275.1 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br. s., 1 H), 10.00 (s, 1 H), 8.58 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H).
단계 4
6-시아노-5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
물(2 mL) 중의 아염소산 나트륨(8.1 mg, 0.072 mmol)의 용액을 0℃에서 MeCN(2 mL) 및 물(1 mL) 중의 3-포밀-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-6-카보니트릴(50.0 mg, 0.18 mmol), 나트륨 포스페이트 1수화물(5.60 mg, 0.04 mmol) 및 25% 과산화수소(25.9 mg, 0.19 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 실온으로 가온하였다. 추가적인 아염소산 나트륨(16.2 mg, 0.144 mmol) 및 MeCN(5 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아황산 나트륨(46.6 mg, 0.362 mmol)으로 켄칭하고, 농축 HCl(1 mL)로 산성화하여 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고, 물(5 mL)로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물(14 mg, 26% 수율)을 제공하였다. MS(ES-) 291.1 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (br. s., 1 H), 12.14 (br. s, 1 H), 8.29 (d, J=2.73 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.39 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H).
실시예 33
6-클로로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00059
단계 1
6-클로로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌
톨루엔(750 mL) 및 EtOH(250 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌(60.3 g, 261.6 mmol), 4-메톡시페닐보론산(54.8 g, 353 mmol), 4 N 수성　칼륨 카보네이트(262 mL, 1.05 mol)의 혼합물을 35분 동안 N2로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(6.41 g, 7.85 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 예열된 오일 욕에 넣고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 오일 욕에서 제거하고, 신속하게 실온으로 냉각시키고, EtOAc(2 L) 및 0.5 N HCl(500 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 0.5 N NaOH(1x500 mL)로 세척한 다음, 포화 염수(1x500 mL)로 세척하고,　MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 흑색 오일을 제공하였다. 오일을 EtOAc/헵탄으로 용리되는 실리카 겔의 패드에 통과시켰다. 생성물 분획을 농축시켜 회색 고체(55.3 g)를 수득하였다. 고체를 1:1 에테르/헵탄(50 mL) 중에서 마쇄하고, 여과하여 표제 화합물(25 g, 37% 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 258.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (br. s., 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.24 (t, J=2.68 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 6.55 (br. s., 1 H), 3.88 (s, 3 H).
단계 2
6-클로로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드
6-클로로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌(25.0 g, 97 mmol), (클로로메틸렌)다이메틸이미늄 클로라이드(18.8 g, 147 mmol) 및 MeCN(100 mL)을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성 밝은 황색 슬러리에 1 N NaOH(400 mL, 400 mmol) 및 물(400 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 45분 동안 100℃로 가열한 후, 0℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 수집된 고체를 물로 세척하고, 공기 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 286.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1 H), 8.74 (br. s., 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.87 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H).
단계 3
6-클로로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산
0℃에서 MeCN(400 mL), 3급-부탄올(400 mL) 및 2-메틸-2-부텐(400 mL, 3.76 mol) 중의 6-클로로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드(27.7 g, 97 mmol)의 용액에 물(400 mL) 중의 아염소산 나트륨(82.0 g, 970 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(134.0 g, 970 mmol)의 용액을 20분 동안 가했다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 및 20시간에서, 추가적인 2-메틸-2-부텐(200 mL, 1.88 mol)을 가한 후, 고체 아염소산 나트륨(82.0 g, 970 mmol) 및 고체 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(134.0 g, 970 mmol)을 가했다. 총 22시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(800 mL) 및 물(200 mL)의 용액에 부은 다음, EtOAc(4x500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 겨자색 반-고체(62 g)를 제공하였다. 이 고체를 CHCl3(70 mL) 중에서 마쇄하고, 여과하고, 고진공하에 건조하여 담황색　고체(18.5 g)를 제공하였다. 고체를 밤새 55℃에서 EtOAc(50 mL) 중에서 교반하고, 이어서 고온 여과하고, 실온에서 EtOAc로 세척하여 표제 화합물(19.5 g, 2단계 동안 63%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 302.5 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br. s., 1 H), 11.93 (br. s., 1 H), 8.07 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.35 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
실시예 34
6-플루오로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00060
단계 1
6-플루오로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌
EtOH(8 mL) 및 톨루엔(3 mL) 중의 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌(600.0 mg, 2.80 mmol), 4-메톡시페닐 보론산(426.0 mg, 2.80 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트(8.49 mL, 16.98 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(180.0 mg, 0.22 mmol)으로 처리하고, 추가로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 진공 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(25 내지 75% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(147 mg, 22% 수율)을 제공하였다. MS(ES+) 242.3 (M+1)+.
단계 2
6-플루오로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드
인 옥시클로라이드(185.0 mg, 1.20 mmol)를 0℃에서 DMF(2 mL)에 가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 DMF(2 mL) 중의 6-플루오로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌(147.0 mg, 0.61 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 수성 NaOH(3 mL)로 처리하고, 1분 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 수집된 고체를 공기 건조하여 표제 화합물(106 mg, 65% 수율)을 제공하였다. MS(ES+) 270.2 (M+1)+.
단계 3
6-플루오로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산
MeCN(5 mL) 및 물(3 mL) 중의 6-플루오로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드(106.0 mg, 0.39 mmol)의 용액에 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(12.3 mg, 0.087 mmol), 25% 과산화수소(56.3 mg, 0.41 mmol) 및 아염소산 나트륨(44.5 mg, 0.39 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 추가적인 MeCN(5 mL) 및 아염소산 나트륨(44.5 mg, 0.39 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아황산 나트륨(405.0 mg, 3.15 mmol)으로 켄칭하고, 3 N HCl(1 mL)로 산성화하였다. 반응 용액을 부분적으로 진공 농축시키고 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 농축시키고, 역상 HPLC(워터스 선파이어(Waters　Sunfire) C18 19x100, 5 m; 이동상 A:　물 중의 0.05%　TFA(v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.05%　TFA(v/v); 구배: 8.5분간　선형적으로 80:20 A:B 내지 40:60 A:B; 9.0분까지 100% B, 9.0 내지　10.0분까지 100% B에서 유지.　 유속:　 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(6.8 mg, 6% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 286.2 (M+1)+. 체류 시간=2.73분(워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50, 5 m; 이동상 A:　물 중의 0.05%　TFA(v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.05%　TFA(v/v); 구배:　4.0분간 선형적으로 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지.　 유속:　2 mL/분).
실시예 35
5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-6-메틸-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00061
단계 1
5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-6-메틸-1H-인돌-3-카브알데하이드
다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스판(62.8 mg, 0.153 mmol), 팔라듐 아세테이트(13.7 mg, 0.061 mmol), 3염기성 칼륨 포스페이트 1수화물(566 mg, 2.46 mmol) 및 메틸 보론산(184 mg, 3.07 mmol)의 혼합물을 마이크로파 튜브에 밀봉하고, 배기시키고, 다시 질소로 3회 충전하였다. 탈산화된 1,4-다이옥산(1.5 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 1,4-다이옥산(2.5 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(400 mg, 1.23 mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 탈기하고, 이어서 반응 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 3시간 동안120℃에서 가열하고, 이어서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 실리카 겔크로마토그래피를 헵탄/에틸 아세테이트(9:1 내지 1:1)의 용매 시스템을 이용하여 조 생성물에 대해 수행하여 표제 화합물을 제공하였다. MS(ES+) 306.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
단계 2
5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-6-메틸-1H-인돌-3-카복시산
테트라하이드로푸란(3 mL) 및 3급-부탄올(3 mL) 중의 5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-6-메틸-1H-인돌-3-카브알데하이드(130 mg, 0.426 mmol)의 부분 현탁액을 2-메틸-2-부텐(2.27 mL, 21.4 mmol)으로 처리하고, 이어서 유리 피펫을 통해 실온에서 물(2 mL) 중의 아염소산 나트륨(538 mg, 6.4 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(904 mg, 6.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 　반응 혼합물을 실온에서 62시간 동안 격렬하게 교반하고, 반-희석된 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x60 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS(ES-) 320.2 (M-H)- . 1H NMR (600 MHz ,DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 5H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H).
실시예 36
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00062
단계 1
5-[4-(1-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로판-2-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드
1,4-다이옥산(4.88 mL)　중의 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(549 mg, 1.6 mmol), 오븐-건조된 아세트산 칼륨(666 mg, 6.79 mmol) 및 [2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로폭시](3급-부틸)다이메틸실란(503 mg, 1.46 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(100 mg, 0.137 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 바이알에 밀봉하고, 마이크로파에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 　이어서, 흑색 반응 혼합물을 헵탄(50 mL)으로 희석하고, 4:1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 진공 증발시켜 암색 반고체(638 mg)를 제공하였다. 조 생성물을 톨루엔(4 mL)에 용해시켰다. 이 용액(2.38 mL)을 에탄올(1 mL)로 희석하고, 2 M 수성 칼륨 카보네이트 용액(1.16 mL, 2 mmol) 및 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(150 mg, 0.58 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 질소로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(33.7 mg, 0.046 mmol)으로 처리하고, 오일 욕에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 추가적인 상기 제조된 보로네이트 용액(0.35 mL) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(15 mg)으로 처리하고, 추가적인 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 　합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 암색 오일을 제공하고, 이를 직접적으로 실리카 겔크로마토그래피(100:0 내지 6:4 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(130 mg, 50%)로서 제공하였다. MS(ES-) 440.7 (M-H)-. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 4 H), 3.59 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), -0.02 (s, 6H).
단계 2
5-[4-(1-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로판-2-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
테트라하이드로푸란(2.5 mL) 및 3급-부탄올(2.5 mL) 중의 5-[4-(1-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로판-2-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(130 mg, 0.294 mmol)의 용액을 2-메틸-2-부텐(2.19 mL, 20.6 mmol)으로 처리하고, 이어서 유리 피펫을 통해 실온에서 물(2.5 mL) 중의 아염소산 나트륨(496 mg, 5.9 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(811 mg, 5.9 mmol)의 용액으로 처리하였다. 　반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 격렬하게 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(35 mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x25 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 앰버 오일로서 제공하였다. MS(ES-) 456.6 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), -0.05 (s, 6H).
단계 3
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
DMF(0.55 mL) 중의 5-[4-(1-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로판-2-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산(76 mg, 0.17 mmol)의 용액을 고체 세슘 플루오라이드(507 mg, 3.32 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 　이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간, 이어서 50℃에서 2시간 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 　합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 주황색 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 DMSO(1.8 mL)에 용해시키고, 이 용액(0.9 mL)을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS(ES-) 342.0 (M-H)-. 체류 시간: 1.61분; 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) dC18 5 m 4.6x50 mm, 4.0분간 선형적으로 95% H2O/5% MeC 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지. (0.03% NH4OH). 유속: 2.0 mL/분.
실시예 37
6-클로로-5-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00063
단계 1
메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트
5-브로모-6-클로로-1H-인돌(15.1 g, 65.5 mmol), 테트라하이드로푸란(100 mL), 피리딘(18.4 mL, 229 mmol) 및 DMAP (808 mg, 6.55 mmol)의 혼합물을　0℃로 냉각시키고, 30분 동안 트라이클로로아세틸 클로라이드(22.1 mL, 197 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 64시간 교반하고, 이어서 10℃로 냉각시켰다. 메탄올(100 mL)을 10분 동안 반응 혼합물에 적가하여 어두운 색의 균질 용액을 생성하였다. 이어서, 칼륨 카보네이트(54.9 g, 393 mmol)를 적가하고, 빙욕을 제거하였다. 　교반을 격렬한 속도로 유지하고, 2시간 동안 교반을 계속하고, 그 동안 반응물은 암녹색으로 변하고 발열되었다. 　반응물을 서서히 1 M HCl(산성 pH가 유지될 때까지)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 1 M HCl로 세척하였다. 　수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역-추출하였다. 　이어서, 합친 유기 층을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액에 이어서 염수로 조심스럽게 세척하였다. 　유기 층 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체(18.7 g, 99%)로서 제공하였다. MS(ES+): 288.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1 H), 3.81 (s, 3H).
단계 2
메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트
1,4-다이옥산(170 mL) 중의 메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(10.5 g, 36.39 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(9.04 g, 40.0 mmol) 및 오븐-건조된 아세트산 칼륨(17.9 g, 182 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1.6 g, 2.18 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 110℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 용리되는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 패드 상에 놓았다. 여액을 진공 증발시키고, 소량의 메틸렌 클로라이드를 갖는 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/헵탄(1:4 내지 1:1)로 용리시켜 표제 화합물(5.6 g, 48%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 254.1 (M+H)+　(M=RB(OH)2 on LCMS). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br. s., 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.10 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.79 (s, 4 H), 1.01 (s, 6 H).
단계 3
메틸 6-클로로-5-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔(1.8 mL) 및 에탄올(0.6 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(100 mg, 0.31 mmol), 4-브로모베라트롤(83 mg, 0.37 mmol) 및 수성 칼륨 카보네이트 용액(2 M, 0.62 mL, 1.24 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(13.8 mg, 0.016 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물 2.5시간 동안 110℃로 가열하였다. 　반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 　층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역-추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 　헵탄/에틸 아세테이트(4:1 내지 1:1)를 사용하여 조 생성물에 대해 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(90 mg 84%)를 제공하였다. MS(ES+) 346.2 (M+H)+. 　1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br. s., 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.04 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.93 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H).
단계 4
6-클로로-5-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
메틸 6-클로로-5-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트(75 mg, 0.22 mmol), 메탄올(2.2 mL) 및 수성 나트륨 하이드록사이드(1 M, 0.75 mL, 0.75 mmol)의 용액을 75℃에서 24시간 동안 가열하였다. 　반응물을 1 M HCl에 의해 pH=2로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역-추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 조질 고체를 제공하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올에 용해시키고, 실리카 겔을 가했다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카 상에 흡착된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트(0.2% 폼산)/헵탄(1:1 내지 1:0)로 희석하여 표제 화합물(17 mg, 24%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 332.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br. s., 1H), 11.92 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=2.93 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.29 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.71 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.17, 1.83 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
실시예 38
(±)-6-클로로-5-(4-{[트랜스-2-하이드록시사이클로펜틸]옥시}페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00064
단계 1
(±)-메틸 6-클로로-5-(4-{[트랜스-2-하이드록시사이클로펜틸]옥시}페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트
에탄올(0.2 mL), 톨루엔(0.3 mL) 및 2 M 수성 칼륨 카보네이트(0.288 mL, 0.576 mmol) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(92.6 mg, 0.288 mmol) 및 (±)-트랜스-2-(4-브로모페녹시)-사이클로펜탄올(37 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 밀봉하고, 10분 동안 질소로 탈기하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(10.2 mg, 0.014 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 다시 밀봉하고, 1시간 동안 오일 욕에서 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.5 N HCl(10 mL)에 부었다. 　생성물을 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔크로마토그래피(4:1 내지 1:4 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(49 mg, 88%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES-) 384.2 (M-H)-. 1H NMR (500 MHz ,CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.87 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H).
단계 2
(±)-6-클로로-5-(4-{[트랜스-2-하이드록시사이클로펜틸]옥시}페닐)-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(0.845 mL) 중의 (±)-메틸 6-클로로-5-(4-{[트랜스-2-하이드록시사이클로펜틸]옥시}페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트(32 mg, 0.083 mmol)의 용액을 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(0.291 mL, 0.291 mmol)로 처리하였다. 　용액을 밀봉된 바이알에서 24시간 동안 75℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물 0.3 N HCl(7 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x5 mL)로 추출하였다. 　합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS(ES-) 370.0 (M-H)-. 체류 시간: 1.66분; 워터스 엑스브리지 dC18 5 m 4.6x50 mm, 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지. (0.03% NH4OH). 유속: 2.0 mL/분.
실시예 39
6-클로로-5-{4-[3-(모폴린-4-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00065
단계 1
메틸 6-클로로-5-{4-[3-(모폴린-4-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔(0.9 mL) 및 에탄올(0.3 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(45 mg, 0.14 mmol), 문헌[Le Sann, C.; Huddleston, J.; Mann, J. Tetrahedron, 2007, 63, 12903-12911]의 절차를 사용하여 제조된 4-[3-(4-브로모페녹시)-프로필]-모폴린(42 mg, 0.14 mmol) 및 2 M 칼륨 카보네이트 용액(0.28 mL, 0.56 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(6.0 mg, 0.007 mmol)으로 처리하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 110℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 　냉각된 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 　층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역-추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 　조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트(4:1 내지 0:1) 및 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)로 용리되는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(24 mg, 40%)을 제공하였다. MS(ES+) 429.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (br. s., 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.59 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.78 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (t, J=4.69 Hz, 4H), 2.89 - 2.97 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.11 (dt, J=15.42, 5.86 Hz, 2H).
단계 2
6-클로로-5-{4-[3-(모폴린-4-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(0.5 mL) 및 1 M 나트륨 하이드록사이드(0.17 mL, 0.17 mmol) 중의 메틸 6-클로로-5-{4-[3-(모폴린-4-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트(24 mg, 0.056 mmol)의 용액을 75℃에서 24시간 동안 가열하였다. 　반응물을 1 M HCl에 의해 pH=2로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역-추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 폼산 염으로서 제공하였다. MS(ES+) 415.129 (M+H)+ 체류 시간: 2.2분; 워터스 아틀란티스 dC18 5 m 4.6x50 mm, 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지. (0.05% TFA)　 유속:　 2.0 mL/분.
실시예 40
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-메틸페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00066
단계 1
1-(4-브로모-3-메틸페닐)사이클로부탄올
-78℃에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 2-브로모-4-요오도-1-메틸벤젠(0.40 mL, 2.8　mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5 M, 1.33 mL, 3.33 mmol)을 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 10분 동안 순수한 사이클로부탄온(0.21 mL, 2.8 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가적인 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 황색 오일(800 mg)을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(40 g 실리카, 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄, 17 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 연분홍색 오일(536 mg, 80% 수율)로서 수득하였다. GCMS: 240/242 (m/z). 　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.29, 2.20 Hz, 1 H), 2.45 - 2.56 (m, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.34 (m, 2 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 1.64 - 1.74 (m, 1 H).
단계 2
메틸 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-메틸페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(90 mg, 0.28 mmol), 1-(4-브로모-3-메틸페닐)사이클로부탄올(68 mg, 0.28 mmol), 4 M 수성　칼륨 카보네이트(0.28 mL, 1.12 mmol), 톨루엔(3 mL) 및 에탄올(1 mL)의 혼합물을 10분 동안 질소로 살포하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(11 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 예열된 오일 욕에 넣고 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및　포화 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 갈색 고체(150 mg)를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(0:100 내지 70:30 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체(65 mg, 63% 수율)로서 수득하였다. MS(ES-) 368.2 (M-H)-. 　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (br s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.93 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 2 H) 7.20 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 2.58 - 2.69 (m, 2 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.04 - 2.11 (m, 1 H) 1.69 - 1.81 (m, 1 H).
단계 3
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-메틸페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메틸 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-메틸페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(65 mg, 0.18 mmol)을 MeOH(3 mL) 및 1 N 수성 NaOH(1 mL, 1 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 16시간 동안 75℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 알드리치 앰버젯(Aldrich Amberjet) 1200H 산성 수지(약 1 g)로 처리하였다. 3의 pH를 얻을 때까지 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 진공 농축시켜 무색 고체(60 mg)를 제공하고, 이를 역상 HPLC(체류 시간: 1.83분; 칼럼: 엑스브리지 C18 5 m 4.6x50 mm; 이동상 A:　물 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 이동상 B:　아세토니트릴 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 구배:　5분 동안 선형적으로 95.0% H2O/5.0% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 유속:　25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(36.6 mg, 58% 수율)을 수득하였다. MS(ES-) 354.265 (M-H)- .　
실시예 41
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-3-메틸페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00067
단계 1
1-(4-브로모-2-메틸페닐)사이클로부탄올
-78℃에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 4-브로모-1-요오도-2-메틸벤젠(0.24 mL, 1.6　mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5 M, 0.8 mL, 2.0 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 순수한 사이클로부탄온(0.12 mL, 1.6 mmol)으로 10분에 걸쳐 적가 처리하고, 추가로 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜　황색 반-고체(500 mg)를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(12 g 실리카, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄, 18 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 무색 왁스성 고체(290 mg, 73% 수율)로서 수득하였다. GCMS 240/242 (M)+. 　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.11 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 5 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 1.93 (s, 1 H), 1.62 - 1.74 (m, 1 H).
단계 2
메틸 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-3-메틸페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(81 mg, 0.25 mmol), 1-(4-브로모-2-메틸페닐)사이클로부탄올(61 mg, 0.25 mmol), 4 M 수성　칼륨 카보네이트(0.51 mL, 1 mmol), 톨루엔(3 mL) 및 에탄올(1 mL)의 혼합물을 10분 동안 질소로 살포하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(10 mg, 0.012 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 예열된 오일 욕에 넣고 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고,　마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 갈색 포말(113 mg)을 제공하였다. 포말을 클로로폼에 용해시켜 침전물을 형성하고, 이를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 베이지색 고체(44 mg, 47% 수율)로서 제공하였다. MS(ES-) 368.2 (M-H)-. 　1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.56 Hz, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.39 - 2.51 (m, 5H), 2.11 - 2.23 (m, 1H), 1.69 - 1.81 (m, 1H).
단계 3
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-3-메틸페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메틸 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-3-메틸페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(44 mg, 0.12 mmol)를 메탄올(3 mL) 및 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(1 mL, 1 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 75℃에서 41시간 동안 교반하였다. 합물을 실온으로 냉각시키고, 알드리치 앰버젯 1200H 산성 수지(약 1 g)로 처리하고, 이어서 pH 3이 얻어질 때까지 5분 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 진공 농축시켜 무색 고체(39 mg)를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(36.6 mg, 58% 수율)을 얻었다. MS(ES-) 354.265 (M-H)-. 체류 시간=2.79분; 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 m; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지; 유속: 2.0 mL/분
실시예 42
6-클로로-5-[3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00068
단계 1
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로부탄올
-78℃에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-요오도벤젠(500 mg, 1.66　mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5 M, 0.8 mL, 0.8 mmol)을 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 순수한 사이클로부탄온(0.12 mL, 1.66 mmol)으로 10분 동안 적가 처리하고, -78℃에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 황색 오일(300 mg)을 제공하고, 이를 실리카 겔크로마토그래피(12 g 실리카, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄, 21 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일(215 mg, 53% 수율)로서 수득하였다. GCMS 244/246.(m/z). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.31 (m, 3H), 2.56 - 2.66 (m, 2H), 2.40 - 2.55 (m, 1H), 2.31 - 2.40 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
단계 2
메틸 6-클로로-5-[3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(75 mg, 0.23 mmol), 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로부탄올(57 mg, 0.23 mmol), 4 M 수성　칼륨 카보네이트(0.47 mL, 0.9 mmol), 톨루엔(3 mL) 및 에탄올(1 mL)의 혼합물을 질소로 10분 동안 살포하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(9 mg, 0.011 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 예열된 오일 욕에 넣고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수(1x 각각)로 세척하고,　마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 갈색 반-고체를 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(12 g 실리카, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄, 21 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체(49 mg, 56% 수율)로서 수득하였다. MS(ES-) 372.2 (M-H)-.　　　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H).
단계 3
6-클로로-5-[3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메틸 6-클로로-5-[3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(49 mg, 0.13 mmol)를 MeOH(3 mL) 및 1 N NaOH(1 mL, 1 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 75℃에서 41시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 알드리치 앰버젯 1200H 산성 수지(약 1 g)로 처리하고, 이어서 pH 3이 얻어질 때까지 5분 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 진공 농축시켜 무색 고체(50 mg)를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(37 mg, 58% 수율)을 수득하였다. MS(ES-) 358.1 (M-H)-. 체류 시간=2.71분; 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지; 유속: 2.0 mL/분.
실시예 43
5-(바이페닐-4-일)-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00069
단계 1
메틸 5-(바이페닐-4-일)-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔(3.0 mL) 및 에탄올(1.0 mL) 중의 메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(150 mg, 0.52 mmol), 4-바이페닐보론산(113 mg, 0.57 mmol) 및 수성 칼륨 카보네이트(2 M, 1.04 mL, 2.08 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(20.0 mg, 0.026 mmol)으로 처리하고, 밀봉된 반응 용기에서 2시간 동안 110℃에서 가열하여, 반응물이 갈색을 띤 주황색을 나타내도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 　층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 역-추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 　이어서, 이 물질을 에틸 아세테이트 및 메탄올에 용해시키고, 이어서 실리카 겔을 가했다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 상에 흡착된 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 가하고, 에틸 아세테이트/헵탄(1:4 내지 1:1)으로 용리시켜 목적 생성물을 황갈색 고체(61 mg, 35% 수율)로 제공하였다. MS(ES+) 362.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (br. s., 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.61 - 7.72 (m, 4H), 7.57 (d, J=6.05 Hz, 2H), 7.45 (t, J=7.61 Hz, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
단계 2
5-(바이페닐-4-일)-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(1.5 mL) 및 나트륨 하이드록사이드(1 M, 0.50 mmol, 0.50 mL) 중의 메틸 5-(바이페닐-4-일)-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(50 mg, 0.14 mmol)의 용액을 75℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 1 M HCl에 의해 산성 pH로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 　이어서, 메틸렌 클로라이드를 가하고, 고체를 침전시켰다. 슬러리를 30분 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 메틸렌 클로라이드 및 소량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 진공 건조하여 목적 생성물을 황갈색 고체(17 mg, 35% 수율)로서 수득하였다. MS(ES+) 348.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br. s., 1H), 11.98 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=2.93 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (t, J=8.42 Hz, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.05 Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.56 Hz, 2H), 7.32 - 7.45 (m, 1H).
실시예 44
6-클로로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00070
단계 1
메틸 6-클로로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔(3.0 mL) 및 에탄올(1.0 mL) 중의 메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(150 mg, 0.52 mmol), 　(3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산(93 mg, 0.55 mmol) 및 수성 2 M 칼륨 카보네이트(2 M, 1.04 mL, 2.08 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(20.0 mg, 0.026 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 반응 용기에서 2시간 동안 110℃에서 가열하여, 반응 혼합물이 갈색을 띤 주황색을 나타내도록 하였다. 　냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 　층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 역-추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 　이어서, 이 물질을 에틸 아세테이트 및 메탄올에 용해시키고, 이어서 실리카 겔을 가했다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 상에 흡착된 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 가하고, 에틸 아세테이트/헵탄(1:4 내지 1:1)으로 용리시켜 목적 생성물(55 mg, 32% 수율)을　황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 334.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br. s., 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.26 (t, J=8.69 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=11.91, 2.15 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=8.49, 2.24 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H).
단계 2
6-클로로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(1.5 mL) 및 수성 1 M 나트륨 하이드록사이드(1 M, 0.50 mmol, 0.50 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트(50 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 75℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 1 M HCl에 의해 pH=2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역-추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 조질 고체를 제공하였다. 　소량의 메틸렌 클로라이드를 가하고, 조 물질을 5분 동안 슬러리화하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(13 mg, 27% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 320.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br. s., 1 H), 11.98 (br. s., 1 H), 8.09 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.29 (t, J=8.54 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=11.95, 1.95 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.42, 2.07 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H).
실시예 45
6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)아제티딘일-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00071
단계 1
2-(4-브로모페닐)-1-(메틸설폰일)아제티딘일
무수 다이클로로메탄(6 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)아제티딘일(200 mg, 0.808 mmol) 및 트라이에틸아민(98 mg, 0.97 mmol)의 혼합물에 메탄설폰일 클로라이드(111 mg, 0.97 mmol)를 가했다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 표제 화합물(200 mg, 85% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 5.30-5.20 (m, 1 H), 420-4.00 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H).
단계 2
메틸 6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)아제티딘일-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/에탄올(1.44 mL/0.48 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(100 mg, 0.311 mmol), 2-(4-브로모페닐)-1-(메틸설폰일)아제티딘일(108.2 mg, 0.373 mmol), 2.0 M 칼륨 카보네이트 용액(0.5 mL, 1.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30-12.10 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 5.35 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H).
단계 3
6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)아제티딘일-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(8 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)아제티딘일-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트(80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1.0 M 수성 NaOH(2.0 mL, 2.0 mmol)를 가했다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7로 조정하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 13% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 445.0 (M+CH3CN)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.50-7.30 (m, 4 H), 4.70 (m, 1 H), 3.10 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 1.90-1.80 (m, 2 H).
실시예 46
5-[4-(1-아세틸아제티딘일-2-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00072
단계 1
1-[2-(4-브로모페닐)아제티딘일-1-일]에탄온
무수 다이클로로메탄(6 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)아제티딘일(200 mg, 0.808 mmol) 및 트라이에틸아민(98 mg, 0.97 mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물(200 mg, 0.97 mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 표제 화합물(100 mg, 49% 수율)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2
메틸 5-[4-(1-아세틸아제티딘일-2-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/에탄올(1.44 mL/0.48 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(100 mg, 0.311 mmol), 1-[2-(4-브로모페닐)아제티딘일-1-일]에탄온(100 mg, 0.373 mmol), 2.0 M 수성 칼륨 카보네이트(0.50 mL, 1.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이를 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
5-[4-(1-아세틸아제티딘일-2-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(8 mL) 중의 메틸 5-[4-(1-아세틸아제티딘일-2-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(40 mg, 0.11 mmol)의 용액에 1.0 M 수성 NaOH(2.0 mL, 2.0 mmol)를 가했다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7로 조정하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(3 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 369.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.40 (m, 4 H), 4.80-4.70 (m, 3 H), 2.00-1.90 (m, 2 H), 1.93 (s, 3H).
실시예 47
6-클로로-5-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00073
단계 1
메틸 6-클로로-5-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/에탄올(1.44 mL/0.48 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(80 mg, 0.146 mmol), (S)-2-((4-브로모페녹시)메틸)피롤리딘(77 mg, 0.3 mmol), 2.0 M 수성 칼륨 카보네이트(0.5 mL, 1.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 6.85 (d, 2 H), 4.10 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.65 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.05 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H).
단계 2
6-클로로-5-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(8 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-{4-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트(40 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1.0 M 수성 NaOH(2.0 mL, 2.0 mL)를 가했다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7로 조정하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 371.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.00 (S, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.0 (m, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.70 (m, 1 H), 3.05 (m, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 1.8 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H).
실시예 48
6-클로로-5-{4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00074
단계 1
메틸 6-클로로-5-{4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/에탄올(1.44 mL/0.48 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(80 mg, 0.15 mmol), 1-(2-(4-브로모페녹시)에틸)피페라진(86 mg, 0.30 mmol), 2.0 M 수성 칼륨 카보네이트(0.50 mL, 1.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.00 (m, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.99 (m, 4 H), 2.85 (m, 2 H), 2.60 (m, 4 H).
단계 2
6-클로로-5-{4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(8 mL) 중의 화합물 메틸 6-클로로-5-{4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트(80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 수성 NaOH(2 mL, 1.0 N)를 가했다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7로 조정하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 400.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (S, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.35 (d,2 H), 7.00 (m, 2 H), 4.10 (m, 2 H), 2.90 (m, 4 H), 2.70 (m, 2 H), 2.60 (m, 4 H).
실시예 50
6-클로로-5-(4-{[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00075
단계 1
메틸 6-클로로-5-(4-{[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/에탄올(1.44 mL/0.48 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(80 mg, 0.15 mmol), (1S,2S)-2-(4-브로모페녹시)사이클로헥산올(81 mg, 0.30 mmol), 2.0 M 수성 칼륨 카보네이트(0.50 mL, 1.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
6-클로로-5-(4-{[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}페닐)-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(8 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(4-{[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트(80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 수성 1.0 M NaOH(2.0 mL, 2.0 mmol)를 가했다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7로 조정하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12.6 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 408.2 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.40-11.90 (br. s, 1 H), 11.85 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.00 (d, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.53 (m, 2 H), 1.40-1.10 (m, 4 H).
실시예 51
6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00076
단계 1
메틸 6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/에탄올(1.44 mL/0.48 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(80 mg, 0.15 mmol), 4-브로모톨루엔(56 mg, 0.30 mmol), 2.0 M 수성 칼륨 카보네이트(0.5 mL, 1.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.51 (br. s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
단계 2
6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(8 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트(80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1.0 M 수성 NaOH(2.0 mL, 2.0 mmol)를 가했다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7로 조정하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 13% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 286.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 12.20-11.95 (br. s, 1 H), 11.90 (br. s, H), 8.10 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.35-7.20 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H).
실시예 52
6-클로로-5-{4-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00077
단계 1
3급-부틸 4-(3-(4-브로모페녹시)프로필)피페라진-1-카복시레이트
아세토니트릴(6.0 mL) 중의 1-브로모-4-(3-브로모프로폭시)벤젠(300 mg, 1.02 mmol) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복시레이트(144 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(365 mg, 1.10 mmol)를 가했다. 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(300 mg, 75% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.40 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.42 (m, 4 H), 2.54 (t, 2 H), 2.40 (m, 4 H), 2.01-1.89 (m, 2 H), 1.50-1.40 (s, 9 H).
단계 2
1-(3-(4-브로모페녹시)프로필)피페라진
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-(4-브로모페녹시)프로필)피페라진-1-카복시레이트(200 mg, 0.50 mmol)의 혼합물에 HCl/에틸 아세테이트(20 mL)를 가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(150 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
메틸 6-클로로-5-{4-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/에탄올(1.44 mL/0.48 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(100 mg, 0.311 mmol), 1-(3-(4-브로모페녹시)프로필)피페라진(149 mg, 0.373 mmol), 2.0 M 수성 칼륨 카보네이트(0.5 mL, 1.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
6-클로로-5-{4-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(8 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-{4-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트(90 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1.0 M 수성 NaOH(2.0 mL, 2.0 mmol)를 가했다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7로 조정하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(42 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 414.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.55 (d, 2 H), 6.15 (d, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 2.30 (m, 4 H), 1.85 (m, 4 H), 1.20 (m, 2 H).
실시예 53
6-클로로-5-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00078
단계 1
1-(3-(4-브로모페녹시)프로필)-4-메틸피페라진
CH3CN(6 mL) 중의 1-브로모-4-(3-브로모프로폭시)벤젠(300 mg, 1.02 mmol) 및 1-메틸피페라진(100 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(365 mg, 1.10 mmol)를 가했다. 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(280 mg, 75% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.32 (d, 2 H), 6.80 (d, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 2.51-2.09 (m, 10 H), 2.05 (s, 3 H), 1.75 (m, 2 H).
단계 2
메틸 6-클로로-5-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/에탄올(1.44 mL/0.48 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(100 mg, 0.311 mmol), 1-(3-(4-브로모페녹시)프로필)-4-메틸피페라진(130 mg, 0.373 mmol), 2.0 M 수성 칼륨 카보네이트(0.50 mL, 1.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
6-클로로-5-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(8 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트(80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1.0 M 수성 NaOH(2.0 mL, 2.0 mmol)를 가했다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7로 조정하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 428.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.41 (br. s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 6.98 (d, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.20-2.75 (m, 10 H), 2.70 (s, 3 H), 2.10-2.01 (m, 2 H).
실시예 54
6-클로로-5-{4-[3-(3-옥소모폴린-4-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00079
단계 1
4-(3-(4-브로모페녹시)프로필)모폴린-3-온
DMF(6 mL) 중의 1-브로모-4-(3-브로모프로폭시)벤젠(300 mg, 1.02 mmol) 및 모폴린-3-온(100 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에 NaH(365 mg, 1.10 mmol)를 가했다. 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(100 mg, 35%)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2
메틸 6-클로로-5-{4-[3-(3-옥소모폴린-4-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/에탄올(1.44 mL/0.48 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(100 mg, 0.311 mmol), 4-(3-(4-브로모페녹시)프로필)모폴린-3-온(100 mg, 0.373 mmol), 2 N 칼륨 카보네이트(0.5 mL, 2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
6-클로로-5-{4-[3-(3-옥소모폴린-4-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(8 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-{4-[3-(3-옥소모폴린-4-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트(55 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1.0 M 수성 NaOH(2.0 mL, 2.0 mmol)를 가했다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7로 조정하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(5 mg, 9% 수율)로서 수득하였다. MS(ES+) 429.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.90 (m, 2 H), 7.5 (s, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 6.92 (d, 2 H), 4.05 (m, 4 H), 3.83 (t, 2 H), 3.58 (t, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.05 (m, 2 H).
실시예 55
(S)-6-클로로-5-(3-메톡시-4-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00080
단계 1
(S)-3급-부틸 2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트
3급-부틸 메틸 에테르(4 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(201 mg, 1.00 mmol) 및 트라이에틸아민(0.21 mL, 1.5 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(0.095 mL, 1.2 mmol)를 가했다. 90분 후, 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 3급-부틸 메틸 에테르(3x2 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 4.40 - 3.95 (m, 3H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.11 - 1.80 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
단계 2
(S)-3급-부틸 2-((4-브로모-2-메톡시페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트
N,N-다이메틸폼아마이드(5.55 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(279 mg, 1.00 mmol) 및 4-브로모-2-메톡시페놀(325 mg, 1.57 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(651 mg, 2.00 mmol)을 가했다. 혼합물을 100℃로 가열하였다. 22시간 후, 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 물(30 mL) 로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 앰버 오일로서 제공하였다. MS(ES+) 408.2 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07 - 6.79 (m, 3H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 4.01 - 3.73 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.48 - 3.26 (m, 2H), 2.16 - 1.80 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
단계 3
(S)-메틸 5-(4-((1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시페닐)-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔(1.5 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-((4-브로모-2-메톡시페녹시)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(77 mg, 0.20 mmol)의 용액에 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(77 mg, 0.24 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착체(6.7 mg, 0.0080 mmol), 에탄올(무수, 0.5 mL) 및 칼륨 카보네이트(물 중의 2 M 용액, 0.4 mL, 0.80 mmol)를 가했다. 질소를 20분 동안 혼합물을 통해 버블링시켰다. 이어서, 혼합물을 밀봉하고, 90℃로 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 네오펜틸 글리콜로 오염된 표제 화합물을 제공하였다. MS(ES+) 515.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (br. s, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 3H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 4.10 - 3.81 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.50 - 3.28 (m, 2H), 2.24 - 1.83 (m, 4H), 1.51 (br. s, 9H).
단계 4
(S)-메틸 6-클로로-5-(3-메톡시-4-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트
다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 (S)-메틸 5-(4-((1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시페닐)-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(25.8 mg, 0.050 mmol)의 용액에 염화 수소(다이옥산 중의 4 M 용액, 0.075 mL, 0.30 mmol)를 가했다. 2시간 후, 용액을 진공 농축시켜 표제 화합물을 네오펜틸 글리콜로 오염된 하이드로클로라이드 염으로서 제공하였다. MS(ES+) 415.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (br. s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H).
단계 5
(S)-6-클로로-5-(3-메톡시-4-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(0.26 mL) 중의 (S)-메틸 6-클로로-5-(3-메톡시-4-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트 하이드로클로라이드(22.6 mg, 0.050 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(0.26 mL) 및 나트륨 하이드록사이드(물 중의 1 N, 0.26 mL, 0.26 mmol)를 가했다. 이어서, 혼합물을 밀봉하고, 65℃로 가열하였다. 41시간 후, 혼합물을 23℃로 냉각하고, 진공 농축시키고, 물(1 mL)로 희석하고, 이어서 염산(물 중의 1 N)에 의해 pH 7.5로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS(ES+) 401.2 (M+H) +. HPLC 체류 시간: 1.44분, 워터스 엑스브리지 C18, 5 μm, 4.6x50 mm, 0.03% NH4OH, 4.0분 동안 물 중의 5 내지 95% 아세토니트릴 구배, 5.0분까지 물 중의 95% 아세토니트릴로 유지, 유속: 2.0 mL/분.
실시예 56
6-클로로-5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00081
단계 1
2-(4-브로모-2-메톡시페닐)프로판-2-올
테트라하이드로푸란(7.62 mL) 중의 5-브로모-2-요오도아니솔(668 mg, 2.14　mmol) 및 아세톤(0.471 mL, 6.40 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 0.940 mL, 2.35 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 오일(680 mg)을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(0 내지 10% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(133 mg, 25% 수율)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.　 MS(ES+) 226.9 (M-H2O+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.20 (d, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
단계 2
메틸 6-클로로-5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔(0.81 mL) 중의 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)프로판-2-올(50.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(72 mg, 0.22 mmol), 에탄올(0.43 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.43 mL)을 가했다. 이어서, 2 M 수성 칼륨 카보네이트(0.58 mL, 1.2 mmol)를 가했다.　 반응물을 배기시키고, 다시 질소(3X)로 충전시키고, 이어서 Pd(dppf)Cl2(19.0 mg, 0.023 mmol)를 가하고, 반응물을 3시간 동안 115℃로 가열하였다. 　이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 　여액을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(0 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄)을 통해 정제하여 표제 화합물(45 mg, 59% 수율)을 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 356.1(M-H2O+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).
단계 3
6-클로로-5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산
메틸 6-클로로-5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트(24.0 mg, 0.064　mmol)를 함유한 플라스크에 메탄올(0.64 mL) 및 1 N NaOH(0.19 mL, 0.19 mmol)를 가했다.　　반응물을 18시간 동안 70℃에서 가열하였다.　 이어서, 반응물을 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하고, 이어서 물에 용해시켰다. 　이어서, 1　N HCl(0.19　mL)을 혼합물에 가해 pH　2로 조정하였다. 　고체를 여과시켰다. 　고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 물로 세척하여 조질 6-클로로-5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시산을 제공하였다. 조 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES-) 358.1 (M-H)-: 체류 시간: 1.40분. 칼럼: 워터스 엑스브리지 dC18 4.6x50 mm, 5 μm. 개질제: NH4OH 0.03%. 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지. 유속: 2.0 mL/분.
실시예 57
6-클로로-5-(2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00082
다이옥산 중의 6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란의 0.25 M 용액을 제조하였다. 다이옥산 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트의 0.30 M 용액을 또한 제조하였다. 마지막으로, 물 중의 K3PO4의 1.00 M 용액을 제조하였다. 바이알에서 6-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸란(100 μmol, 1.00당량)의 0.30 M 다이옥산 용액(400 μL)을 가했다. 이어서, 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(120 μmol, 1.20당량)의 0.25 M 다이옥산 용액(400 μL)을 가한 후, K3PO4(200 μmol, 2.00당량)의 1.00 M 수용액(200 μL)을 가했다.　 질소 대기하에 (1,1'-비스(다이-3급-부틸포스피노) 페로센 팔라듐 다이클로라이드(3.9 mg, 6.0 μmol, 0.06당량)를 가했다. 바이알을 캡핑하고, 120℃에서 2시간 동안 진탕하였다. 　반응물을 여과하고, 스피드백(Speedvac)으로 농축하였다. 잔사를 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 세척하고, 에틸 아세테이트(1 mL, 3x)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질 메틸 6-클로로-5-(2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일)-1H-인돌-3-카복시레이트를 제공하였다. 조 중간체에 무수 테트라하이드로푸란(1.5 mL)을 가하고, 이어서 Me3SiOK(128 mg, 1000 μmol, 10.0당량)를 가했다. 바이알을 캡핑하고, 80℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 반응물을 스피드백으로 농축하고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS(ES+) 314 (M+H)+. 체류 시간: 2.56분. 칼럼: 아젤라 베누실(Agella Venusil) ASB dC18 150x21.2 mm, 5 μm. 개질제: TFA 0.225%. 구배: 10.0분 동안 선형적으로 66% H2O/34% MeCN 내지 36% H2O/64% MeCN, 1.0분까지 100% MeCN으로 유지. 유속: 30.0 mL/분.
실시예 58
6-클로로-5-[3-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00083
단계 1
메틸 6-클로로-5-[3-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/EtOH(5 mL, 3:1) 및 물(1 mL) 중의 3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)프로판-1-올(93 mg, 0.37 mmol), 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(100 mg, 0.31 mmol) 및 칼륨 카보네이트(128 mg, 0.93 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.031 mmol)를 가했다. 혼합물을 탈기하고, 5분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 110℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(85 mg, 73% 수율)을 담색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 2.08 (m, 2H).
단계 2
6-클로로-5-[3-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-[3-플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(85 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 나트륨 하이드록사이드(90 mg, 2.3 mmol)를 가했다. 반응 혼합물 70℃에서 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl에 의해 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(10 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(31 mg, 52% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(AP-) 386.1 (M+Na)-.　　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.925 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 4.59 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.58 (q, 2H), 1.90 (m, 2H).
실시예 59
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00084
단계 1
메틸 6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/EtOH(5 mL, 3:1) 및 물(1 mL) 중의 3-(4-브로모-2-메톡시페녹시)프로판-1-올(97 mg, 0.37 mmol), 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(100 mg, 0.31 mmol) 및 칼륨 카보네이트(128 mg, 0.93 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.031 mmol)를 가했다. 혼합물을 탈기하고, 5분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 110℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(92 mg, 76% 수율)을 담색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.05 (m, 2H).
단계 2
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
MeOH(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(92 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 NaOH(94 mg, 2.4 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 70℃에서 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 1 N HCl에 의해 pH 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트(10 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(AP-) 398.1 (M+Na)-.　 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.02 (d,1H), 6.97 (s, 1H) 6.89 (dd, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 1.88 (m, 2H).
실시예 60
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시옥세탄3-일)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00085
단계 1
3-(4-브로모-2-메톡시페닐)옥세탄3-올
-78℃에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 5-브로모-2-요오도아니솔(533 mg, 1.30　mmol) 및 옥세탄3-온(0.12 mL, 2.0 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5 M, 0.56 mL, 1.4 mmol)을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 　반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고,　여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질(476 mg)을 제공하였다. 　조 물질을 바이오티지 이솔레라 원(SNAP 25 g 실리카 겔 칼럼)으로 정제하고, 0 내지 70% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시켜 표제 화합물(137 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.15 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.99 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 4.84 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H)
단계 2
메틸 6-클로로-5-[4-(3-하이드록시옥세탄3-일)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔(1.2 mL), 에탄올(0.6 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.6 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(70 mg, 0.27 mmol) 및 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)옥세탄3-올(96 mg, 0.30 mmol)의 용액에 2 M 칼륨 카보네이트 수성(0.6 mL, 1 mmol)을 가했다.　 질소를 5분 동안 반응물에 버블링시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐, 다이클로로메탄(25 mg, 0.031 mmol)을 가하고, 반응물을 16시간 동안 115℃로 가열하였다. 　이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 　여액을 감압하에 농축시키고, 실리카에 통과시켜 표제 화합물(104 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS(ES+) 386.1 (M-H)+.
단계 3
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시옥세탄3-일)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(3 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-[4-(3-하이드록시옥세탄3-일)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(100 mg, 0.258 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(1 M, 1.0 mL, 1.0 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 반응물을 1 M 수성 염산에 의해 pH=2로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 추가로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조질 목적 생성물(83 mg)을 수득하였다. 조 물질(60 mg) 부분을 분취용 HPLC(페노메넥스(Phenomenex) HILIC(다이올) 250x21.2 mm 5 μm; 이동상 A: 헵탄; 이동상 B: 에탄올, 구배 95% A/5% B 1.5분간 유지, 8.5분간 선형 구배 0% A/100% B, 1분간 0% A/100% B에서 유지; 유속: 28 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(16.9 mg, 17.5%)을 고체로서 수득하였다. MS(ES-) 372.0 (M-H)-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12.13 (br. s, 1 H), 11.96 (br. s, 1 H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.02 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.67 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
실시예 61
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00086
단계 1
1-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄올
-78℃에서 테트라하이드로푸란(107 mL) 중의 5-브로모-2-요오도아니솔(10.0 g, 31.9　mmol) 및 사이클로부탄온(3.6 mL, 48 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5 M, 15.6 mL, 39.0 mmol)을 20분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 　반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질(9.73 g)을 제공하였다. 　조 물질을 바이오티지 이솔레라 원(SNAP 100 g 실리카 겔 칼럼)으로 정제하고, 0 내지 70% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리시켜 표제 화합물(4.75 g, 57.9% 수율)을 수득하였다. GC/MS:　257. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.19 - 7.14 (m, 1 H), 7.12 - 7.01 (m, 1 H), 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.53 - 2.40 (m, 2 H), 2.39 - 2.28 (m, 2 H), 2.11 - 2.00 (m, 1 H), 1.67 - 1.55 (m, 1 H).
단계 2
메틸 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-3-메톡시-페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-[1,3,2]다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(50 mg, 0.16 mmol), 1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)사이클로부탄올(52 mg, 0.2 mmol), 2 M 수성　칼륨 카보네이트(0.31 mL, 0.63 mmol), 톨루엔(3 mL) 및 에탄올(1 mL)의 혼합물을 10분 동안 질소로 살포하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(6 mg, 0.007 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고,　마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 황색 오일을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(12 g 실리카, 0 내지 35% 에틸 아세테이트/헵탄, 24 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공 농축시켜 표제 화합물을무색 고체(19 mg, 32% 수율)로서 수득하였다. MS(ES-) 341.2 (M-H)-.　 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J=1.95 Hz, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.38 (d, J=7.56 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=7.68, 1.59 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=7.32 Hz, 6 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.34 - 2.44 (m, 2 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 1.70 - 1.80 (m, 1 H).
단계 3
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-3-메톡시-페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메틸 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-3-메톡시-페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(19 mg, 0.05 mmol)를 메탄올(3 mL) 및 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(1 mL, 1 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드(0.5 mL)로 처리하고, 진공 농축시켜 무색 고체(18 mg)를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.0 mg, 44% 수율)을 수득하였다. MS(ES-) 370.1626 (M-H)-. 체류 시간=1.67분; 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4분간 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지; 유속: 2.0 mL/분.
실시예 62
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-2-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00087
단계 1
1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)사이클로부탄올
-78℃에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 2-브로모-5-요오도아니솔(400 mg, 1.28　mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5 M, 0.62 mL, 1.55 mmol)을 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 순수한 사이클로부탄온(0.1 mL, 1.3 mmol)으로 10분 동안 적가 처리하고, -78℃에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜　황색 오일을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(12 g 실리카, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄, 27 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일(40 mg, 12% 수율)로서 수득하였다. GCMS 256/258 (M)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=8.17, 1.83 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H), 2.51 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.46 (m, 2 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 1.66 - 1.79 (m, 1 H).
단계 2
메틸 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-2-메톡시-페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-[1,3,2]다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(50 mg, 0.16 mmol), 1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)사이클로부탄올(40 mg, 0.16 mmol), 2 M 수성　칼륨 카보네이트(0.31 mL, 0.63 mmol), 톨루엔(3 mL) 및 에탄올(1 mL)의 혼합물을 10분 동안 질소로 살포하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(6 mg, 0.007 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 교반하였다. 2시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고,　마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 갈색 포말(60 mg)을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(12 g 실리카, 0 내지 95% 에틸 아세테이트/헵탄, 35 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체(6.0 mg, 10% 수율)로서 수득하였다. MS(ES-) 384.2 (M-H)- . 　1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.17 - 7.19 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 1.75 - 1.86 (m, 1 H).
단계 3
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-2-메톡시-페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메틸 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-2-메톡시-페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(6 mg, 0.02 mmol)를 메탄올(1 mL) 및 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(0.2 mL, 0.2 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 75℃에서 22시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드(0.5 mL)로 처리하고, 진공 농축시켜 무색 고체(6 mg)를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(2.7 mg, 50% 수율)을 수득하였다. MS(ES-) 370.2 (M-H)-. 체류 시간=1.55분; 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4.0분간 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN으로 유지; 유속: 2.0 mL/분.
실시예 63
5-(4-아제티딘일-2-일-페닐)-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00088
단계 1
메틸 5-(4-아제티딘일-2-일-페닐)-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트
메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-[1,3,2]다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(50 mg, 0.16 mmol), 2-(4-브로모페닐)아제티딘일 하이드로클로라이드(400 mg, 1.24 mmol), 2 M 수성　칼륨 카보네이트(3.11 mL, 6.22 mmol), 톨루엔(9 mL) 및 에탄올(3 mL)의 혼합물을 10분 동안 질소로 살포하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(46 mg, 0.056 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고,　마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 황색 오일을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(40 g 실리카, 0 내지 40% 메탄올/에틸 아세테이트(1% TEA 개질제), 24 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(207 mg, 49% 수율)로서 수득하였다. MS(ES+) 341.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, J=3.90 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.41 (s, 4 H), 5.02 (t, J=8.17 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.68 - 3.79 (m, 1 H), 3.34 - 3.45 (m, 1 H), 2.47 - 2.66 (m, 2 H).
단계 2
5-(4-아제티딘일-2-일-페닐)-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
메틸 5-(4-아제티딘일-2-일-페닐)-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(80 mg, 0.24 mmol)를 메탄올(4 mL) 및 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(1 mL, 1 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드(0.5 mL)로 처리하고, 진공 농축시켜 황색 고체(77 mg)를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8 mg, 10% 수율)을 제공하였다. MS(ES-) 325. 2(M-H)-. 체류 시간=1.44분; 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4.0분간 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN으로 유지; 유속: 2.0 mL/분.
실시예 64
6-클로로-5-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00089
단계 1
1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온
1,4-다이옥산(100 mL) 중의 피롤리딘-2-온(1.3 g, 15 mmol), 1-브로모-4-요오도벤젠(2.8 g, 9.8 mmol), 요오드화 구리(0.19 g, 0.98 mmol), 세슘 플루오라이드(3.7 g, 25 mmol) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(186 mg, 0.196 mmol)의 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 역-충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 고체를 콤비-플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.18 (m, 2H).
단계 2
메틸 6-클로로-5-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
1,4-다이옥산(3 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온(120 mg, 0.50 mmol), 메틸-6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(160 mg, 0.50 mmol) 및 아세트산 칼륨(147 mg, 1.50 mmol)의 혼합물에 PddppfCl2(36.5 mg, 0.050 mmol)를 가했다. 혼합물을 탈기하고, 5분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 100℃로 가열하고, 40분 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 잔사를 콤비-플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(112 mg, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
6-클로로-5-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(3 mL) 및 물(3 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(112 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 나트륨 하이드록사이드(36 mg, 0.94 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 75℃에서 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 염산을 사용하여 pH=4로 산성화하고, 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 37% 수율)을 담색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 355.1 (M+H)+. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br. s, 1 H), 11.95 (br. s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.09 (m, 2 H).
실시예 65
5-[4-(1-아세틸피페린딘-4-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00090
단계 1
1-[4-(4-브로모페닐)피페린딘-1-일]에탄온
다이클로로메탄(20 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)피페린딘(400 mg, 1.70 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(340 mg, 3.40 mmol) 및 아세트산 무수물(500 mg, 5.10 mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 여과시켜 조 잔사를 제공하였다. 이 물질을 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추가로 2회 더 세척하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 여과시켜 표제 화합물(260 mg, 60% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 4.63 (d, 1 H), 3.77 (d, 1 H), 3.00 (t, 1 H), 2.57-2.42 (t, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.75-1.68 (m, 2 H), 1.47-1.40 (m, 2 H).
단계 2
메틸 5-[4-(1-아세틸피페린딘-4-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트
1,4-다이옥산/H2O(5 mL/1 mL) 중의 1-[4-(4-브로모페닐)피페린딘-1-일]에탄온(200 mg, 0.70 mmol)의 용액에 메틸-6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(183 mg, 1.20 mmol), 칼륨 카보네이트(270 mg, 2.10 mmol) 및 PddppfCl2(50 mg, 0.070 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 혼합물을 30분 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 감압하에 여과시켜 조 생성물을 제공하였다. 이 물질을 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 더 세척하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 여과시켜 표제 화합물(240 mg, 83% 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
5-[4-(1-아세틸피페린딘-4-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
MeOH(4 mL) 중의 메틸 5-[4-(1-아세틸피페린딘-4-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(120 mg, 0.30 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(1 mL, 1 M)를 가했다. 혼합물을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 pH=5로 산성화하고, 진공 건조시켜 오일을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 30% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 396.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1 H), 11.95 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.39-7.32 (m, 4 H), 4.56 (d, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.35-3.19 (m, 1 H), 3.86-3.83 (m, 1 H), 2.80-2.64 (m, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.89-1.82 (m, 2 H), 1.70-1.47 (m, 2 H).
실시예 66
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00091
단계 1
다이에틸 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)말로네이트
4-브로모-1-요오도-2-메톡시벤젠(1100 mg, 3.5 mmol), 다이에틸말로네이트(1240 mg, 7.70 mmol), 세슘 카보네이트(1830 mg,5.60 mmol), 2-피콜린산(62 mg, 0.39 mmol), 요오드화 구리(I)(34 mg, 0.18 mmol) 및 다이옥산(7 mL)의 혼합물을 2일 동안 55℃에서 교반하였다. 매우 중질의 슬러리를 형성하고, LCMS는 출발 요오도아렌이 약 70% 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 　추출물을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이는 LCMS에 의해 약 60% 순도였고, 정제없이 다음 단게에 사용하였다. GCMS(ES+) 344 (M+).
단계 2
에틸 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)아세테이트
다이에틸 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)말로네이트(1213 mg, 3.500 mmol), 리튬 클로라이드(620 mg, 14.6 mmol) 및 DMSO(6 mL)의 혼합물을 120℃에서 20시간 교반하고, 이어서 150℃에서 4시간 교반하고, 다시 120℃에서 20시간 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트-헵탄 혼합물(1:1)로 추출하였다. 　추출물을 염수(2회)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헵탄 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트 구배로 용리되는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피는 표제 화합물(405 mg, 2단계에 걸쳐 42%)을 제공하였다. GCMS(ES+) 272 (M+).
단계 3
에틸 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트
THF(4 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)아세테이트(105 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 THF(1.2 mL, 1.2 mmol) 및 요오도메탄(0.10 mL, 1.6 mmol) 중의 3급-BuOK의 1 M 용액을 0℃에서 연속으로 적가하였다. 　생성 혼합물을 30분 동안 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다 - 출발 에스테르를 소비하고, 목적 생성물을 형성하였다(TLC, GCMS). 　얻어진 혼합물에, 1 M 용액의 칼륨 바이설페이트(2 mL)를 가하고, 이어서 물(5 mL)을 가했다. 　혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 　유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(110 mg, 95% 수율)을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. GCMS(ES+) 300 (M+). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 4
2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올
THF(4 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트(110 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 THF(0.4 mL, 0.4 mmol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1 M 용액을　 -60℃에서 가하고, 반응 혼합물을 40분간 0℃까지 가온하고(출발 물질이 TLC에 의해 여전히 존재하였다), 이어서 4시간 동안 실온으로 가온하였다(이때 출발 물질이 소비되었다(TLC)). 　물(0.2 mL) 중의 나트륨 하이드록사이드(105 mg)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 　이어서, 메틸렌 클로라이드(3 mL), 실리카 겔(1 g) 및 무수 마그네슘 설페이트(1 g)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 　고체를 여과하고, 모액을 농축시켜 표제 화합물(85 mg)을 제공하였다. 　GCMS에 의해, 이는 표적 1급 알코올과 탈브롬화된 1급 알코올의 혼합물(GCMS에 의해 목적 생성물의 40%)이었다. 　이 혼합물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. GCMS(ES+) 258 (M+).
단계 5
메틸 6-클로로-5-(4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트
2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올(단계 4로부터의 조 생성물, 목적 물질의 40% 함유, 75 mg, 0.12 mmol), 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(45 mg, 0.14 mmol), PdCl2(dppf)(11 mg, 0.013 mmol), 칼륨 카보네이트(80 mg, 0.58 mmol), 톨루엔(0.6 mL), 에탄올(0.3 mL), 물(0.3 mL) 및 THF(0.3 mL)의 혼합물을 115℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(4 mL)로 추출하였다. 추출물을 실리카 겔 상에 로딩하였다.　 헵탄 중의 10 내지 40%의 에틸 아세테이트 구배로 용리되는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피는 표제 화합물(25 mg, 56% 수율)을 제공하였다. MS(ES-) 386.2 (M-H)-. 체류 시간: 3.38분. 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX, 4.6 mmx50 mm, C18, 3 μm, 110A; 칼럼 온도 60℃ 이동상 A:　물 중의 0.1% 폼산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 폼산(v/v) 구배 프로파일: 유속-1.5 mL/분. 초기 조건: 0.0 내지 4.10분 동안 A-95%, B-5%; 선형 구배 A-0%, B-100%; 4.10 내지 4.50분 동안 A-0%, B-100%에서 유지; 4.60 내지 5.0분 동안 초기 조건으로 복귀.
단계 6
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메틸 6-클로로-5-(4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트(25 mg, 0.064 mmol), 메탄올(2.4 mL) 및 1 M 수용액의 나트륨 하이드록사이드(0.8 mL, 0.8 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다(출발 물질이 TLC 및 LCMS에 의해 소비되었다). 　반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고,　1 M 용액의 칼륨 바이설페이트(1 mL)로 희석하고, 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 　잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 　유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 　실리카 겔 칼럼을 헵탄 중의 30% 에틸 아세테이트로 평형화시켰다. 　헵탄 중의 3% 아세트산 및 30% 에틸 아세테이트의 용액으로 용리되는 상기 칼럼 상의 크로마토그래피는 표제 화합물(18 mg, 73% 수율)을 수득하였다. MS(ES-) 372.1 (M-H)- . 체류 시간: 3.00분 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX, 4.6 mmx50 mm, C18, 3 μm, 110A; 칼럼 온도 60℃ 이동상 A:　물 중의 0.1% 폼산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 폼산(v/v) 구배 프로파일: 유속-1.5 mL/분. 초기 조건: 0.0 내지 4.10분 동안 A-95%, B-5%; 선형 구배 A-0%, B-100%; 4.10 내지 4.50분 동안 A-0%, B-100%로 유지; 4.60 내지 5.0분 동안 초기 조건으로 복귀.
실시예 67
6-클로로-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00092
단계 1
메틸 6-클로로-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시레이트
유리 튜브를 4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-2-올(86.2 mg, 0.29 mmol), 메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(84 mg, 0.29 mmol), 톨루엔(1.2 mL), THF(0.6 mL), EtOH(0.6 mL) 및 2.0 M 칼륨 카보네이트 용액(0.6 mL, 1.2 mmol)으로 충전하였다. 　이어서, 질소를 5분 동안 혼합물을 통해 버블링시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(28 mg, 0.032 mmol)을 가했다. 튜브를 밀봉하고, 2시간 동안 115℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 개방하고, 1.0 M 황산 수소 나트륨으로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(20 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(80 mg, 73% 수율)로서 제공하였다. MS(ES-) 376.1 (M-H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (br. s., 1 H), 9.60 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.19 (dt, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.91 (dt, 1 H), 3.81 (s, 3 H).
단계 2
6-클로로-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시산
환저 플라스크를 메틸 6-클로로-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(80 mg, 0.21 mmol), 메탄올(1.8 mL) 및 나트륨 하이드록사이드 용액(1.0 M, 0.60 mL, 0.60 mmol)으로 충전하고, 이어서 15시간 동안 교반하면서 70℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1.0 M 염산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 　층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 　이어서, 역상 HPLC를 사용하여 표제 화합물(13 mg, 16% 수율)을 제공하였다. MS(ES-) 362.0 (M-H)-. 체류 시간: 1.93분 워터스 엑스브리지 dC18 5 m 4.6x50 mm, 4.0분간 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN으로 유지. (0.03% NH4OH). 유속: 2.0 mL/분.
실시예 68
6-브로모-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00093
단계 1
메틸 6-브로모-5-요오도-1H-인돌-3-카복시레이트
아세트산(30 mL) 중의 메틸 5-요오도-1H-인돌-3-카복시레이트(1.20 g, 3.09 mmol)의 현탁액에 아세트산(5 mL) 중의 브롬(0.15 mL, 2.9 mmol)의 용액을 가했다. 　반응물을 가열 환류시키고, 3시간 동안 교반하였다. 　이어서, 반응물을 냉각시키고, 물에 붓고, 이어서 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 층을 10% MeOH/DCM(2x100 mL)로 추출하였다. 유기물을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암적색의 반-고체를 제공하였다. 　잔사를 메탄올(30 mL)에 흡수시켰다. 　농축 황산(0.5 mL)을 가하고, 혼합물을 2일 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 진공 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 　층들을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 적색 빛깔의 고체를 제공하였다. 잔사를 메탄올/다이클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔크로마토그래피(50 g, 20 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하였다. 주요 피크를 단리하여 갈색 고체(260 mg)로서 확인된 표제 화합물 및 메틸 5-요오도-1H-인돌-3-카복시레이트의 혼합물을 제공하고, 이를 추가 정제없이 취하였다.
단계 2
메틸 6-브로모-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔(1 mL) 및 에탄올(1 mL) 중의 메틸 6-브로모-5-요오도-1H-인돌-3-카복시레이트(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)바이페닐-2-올(70 mg, 0.24 mmol)을 가하고, 이어서 수성 칼륨 카보네이트(2 M, 1 mL, 2.0 mmol)를 가했다. 　5분 동안 시스템에 질소를 통과시켜 용매를 탈기하였다. 　이어서, Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.0053 mmmol)를 가하고, 밀봉하고, 반응물을 110℃로 가열하였다. 　이어서, 반응물을 냉각시키고,　물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 이어서 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 미확인된 부산물과 혼합된 표제 화합물을 진한 황갈색 고체(120 mg)로서 제공하였다. TLC(50% EtOAc/헵탄)는 생성물과 부산물이 분리되지 않았음을 나타내었다. 조 물질을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
6-브로모-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(4 mL) 중의 조질 메틸 6-브로모-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(120 mg, 0.284 mmol)의 반-현탁액에 1 N NaOH(1 mL, 1 mmol)를 가하고, 이어서 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 5 N NaOH(1 mL, 5 mmol)를 가하고, 24시간 동안 가열을 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 다이옥산 중의 4 N HCl(2 mL, 8 mmol)로 켄칭하고, 이어서 농축시켜 갈색 고체를 제공하고, 이를 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체(9 mg, 8%)로서 수득하였다. 　MS(AP-) 406.0 (M-H)-. 　　1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.17 (td, 1H), 6.86 - 6.98 (m, 2H).
실시예 69
6-클로로-5-[2-시아노-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00094
단계 1
2-브로모-5-(1-하이드록시사이클로부틸)벤조니트릴
-40℃에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 2-브로모-5-요오도벤조니트릴(1457 mg, 4.730 mmol)에 이소프로필 마그네슘 클로라이드·리튬 클로라이드(THF 중의 1.3 M, 4.4 mL, 5.7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -40℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 -40℃에서 사이클로부탄온(0.4 mL, 5.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물 실온으로 가온하고, 이 온도에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
2-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)벤조니트릴
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 2-브로모-5-(1-하이드록시사이클로부틸)벤조니트릴(1193 mg, 3.800 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(1680 mg, 4.920 mmol), 칼륨 아세테이트(1110 mg, 11.40 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(154 mg, 0.189 mmol)의 현탁액을 마이크로파 튜브에 밀봉하고, 1시간 동안 120℃로 열적으로 가열하였다. 반응 혼합물 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트(0:100 내지 50:50)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 94% 수율)을 제공하였다.
단계 3
6-클로로-5-[2-시아노-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
에탄올(4 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산(100 mg, 0.54 mmol), 2-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)벤조니트릴(124 mg, 0.435 mmol), 0.5 M 수성 칼륨 포스페이트(1.74 mL, 0.87 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 0.014 mmol)의 현탁액을 마이크로파 튜브에 밀봉하고, 45분 동안 85℃로 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x10 mL)로 추출하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시키고, 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS(ES-) 365.1 (M-H)-. 체류 시간: 1.60분. 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 m. 개질제: TFA 0.05%. 구배: 4.0분간 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN으로 유지. 유속: 2.0 mL/분.
실시예 70
5-[4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00095
단계 1
2-(4-브로모페녹시)아세트아미드
다이클로로메탄(10 mL) 및 DMF(0.2 mL) 중의 (4-브로모페녹시)아세트산(500 mg, 2.00 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 2 M 옥살릴 클로라이드(5 mL, 10 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 암모늄 하이드록사이드(15 mL)를 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하고 진공 농축시켜 2-(4-브로모페녹시)아세트아미드(350 mg, 70% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.35 (m, 2 H), 6.81-6.79 (m, 2 H), 4.59 (s, 2 H).
단계 2
6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌
DMSO(30 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌(5.0 g, 22 mmol)의 용액에 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(6.4 g, 28 mmol) 및 KOAc(10.3 g, 0.11 mol)를 가했다. 밀봉된 바이알을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물을 건조시키고 진공 농축시켜 표제 화합물(2.9 g, 55% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (br. s., 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.83 (s, 4 H), 1.08 (s, 6 H).
단계 3
2-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페녹시]아세트아미드
무수 1,4-다이옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(260 mg, 1.00 mmol) 및 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(250 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 반응 용기에 밀봉하고, 실온에서 10분 동안 교반하여 백색 슬러리를 제공하였다. 슬러리에 2 M 수성 칼륨 카보네이트(2.5 mL, 5 mmol), 2-(4-브로모페녹시)아세트아미드(240 mg, 1.00 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(50 mg)을 가했다. 밀봉된 바이알을 질소로 탈기하고, 30분 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하고 진공 농축시켜 2-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페녹시]아세트아미드(250 mg, 55% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4
5-[4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(5 mL) 및 3급-부탄올(5 mL) 중의 2-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페녹시]아세트아미드(100 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(4 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 부가 깔때기를 통해 물(5 mL) 중의 아염소산 나트륨(540 mg, 6.00 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(850 mg, 6.00 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC(분취용 HPLC: 칼럼: 크로마실 이터너티(Kromasil Eternity)-5-C18 150*30 mm*5 m 이동상: 물(0.225% FA) 중의 24% MeCN내지 물(0.225% FA) 중의 34% MeCN; 파장: 220 nm 유속: 30 mL/분)로 정제하여 5-[4-(2-아미노-2-옥소에톡시)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산(22 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 344.8 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-7.99 (m, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.43-7.39 (m, 2 H), 7.07-7.05 (m, 2 H), 4.56 (s, 2 H).
실시예 71
6-클로로-5-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00096
단계 1
6-클로로-5-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
무수 1,4-다이옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(260 mg, 1.00 mmol) 및 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(250 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 반응 용기에 밀봉하고, 실온에서 10분 동안 교반하여 백색 슬러리를 제공하였다. 슬러리에 2 M 수성 칼륨 카보네이트(2.5 mL, 5.0 mmol), 2-(4-브로모페닐)에탄올(200 mg, 1.00 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(50 mg)을 가했다. 밀봉된 바이알을 탈기하고, 30분 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 진공 농축시켜 6-클로로-5-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(180 mg, 68% 수율)를 제공하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
6-클로로-5-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(5 mL) 및 3급-부탄올(5 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(150 mg, 0.50 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(5 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 부가 깔때기를 통해 물(5 mL) 중의 아염소산 나트륨(900 mg, 10.0 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(1.4 g, 10 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 이어서, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC(크로마실 이터너티-5-C18 150x30 mmx5 μm 이동상: 물(0.1% TFA) 중의 26% MeCN 내지 물(0.1% TFA) 중의 41% MeCN; 파장: 220 nm 유속: 30 mL/분)로 정제하여 6-클로로-5-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산(35 mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 337.9 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-7.99 (m, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.30 (d, 2 H), 3.80 (t, 2 H), 2.91 (t, 2 H).
실시예 72
6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00097
단계 1
1-(4-브로모페닐)사이클로부탄카복시산
EtOH(28 mL) 및 물(2 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄카보니트릴(1.0 g, 4.2 mmol)의 용액에 KOH(2.1 g, 42 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응물을 1 M 염산으로 켄칭하여 pH 7로 조정하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(40 mL)에 용해시키고, 이어서 염수(3x10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 진공 농축시키고, 생성 오일을 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트=8:1) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄카복시산(0.8 g, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, 2 H), 7.19 (d, 2 H), 2.70-2.63 (m, 2 H), 2.33-2.26 (m, 2 H), 1.89-1.87 (m, 1 H), 1.75-1.71 (m, 1 H).
단계 2
[1-(4-브로모페닐)사이클로부틸]메탄올
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄카복시산(300 mg, 1.20 mmol)의 용액에 보란 다이메틸설파이드 착체(0.24 mL, 2.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 켄칭하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 농축시켜 [1-(4-브로모페닐)사이클로부틸]메탄올(170 mg, 62% 수율)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드
무수 다이옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(260 mg, 1.00 mmol) 및 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(250 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 반응 용기에 밀봉하고, 실온에서 10분 동안 교반하여 백색 슬러리를 제공하였다. 슬러리에 2 M 수성 칼륨 카보네이트(2.5 mL, 5.0 mmol), [1-(4-브로모페닐)사이클로부틸]메탄올(240 mg, 1.00 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(50 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고 30분 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 건조하고 진공 농축시켜 6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(180 mg, 68% 수율)를 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4
6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(6 mL) 및 3급-부탄올(6 mL) 중의 6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(80 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(3 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 부가 깔때기를 통해 물(3 mL) 중의 아염소산 나트륨(420 mg, 4.80 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(650 mg, 4.80 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC(크로마실 이터너티-5-C18 150*30 mm*5 m 이동상: 물(0.1% TFA) 중의 35% MeCN 내지 물(0.1% TFA) 중의 50% MeCN; 파장: 220 nm 유속: 30 mL/분)로 정제하여 6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산(25 mg, 32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 377.9 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 3.70 (s, 2H), 2.39-2.30 (m, 4 H), 2.11-2.09 (m, 1 H), 1.92-1.91 (m, 1 H).
실시예 73
6-클로로-5-[2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00098
단계 1
6-클로로-5-[2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카브알데하이드
무수 1,4-다이옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(150 mg, 0.57 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(145 mg, 1.13 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하여 농축 용액을 형성하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 N 수성 칼륨 카보네이트(393 mg, 2.85 mmol), 5-브로모-N,N-다이메틸피리미딘-2-아민(115 mg, 0.57 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(50 mg, 0.068 mmol)으로 처리하고, 2분 동안 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔(EtOAc/석유 에테르=1:5 내지 1:1) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-5-[2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카브알데하이드(100 mg, 58.3% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H), 8.40 (s, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 3.15 (s, 6 H).
단계 2
6-클로로-5-[2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카복시산
6-클로로-5-[2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카브알데하이드(100 mg, 0.333 mmol)를 아세토니트릴(6 mL) 및 상온 3급-부탄올(6 mL)에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐(4 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 부가 깔때기를 통해 물(3 mL) 중의 아염소산 나트륨(450 mg, 6.65 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(1.04 g, 6.65 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 유기물을 제거하고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC(칼럼: 아젤라 베누실(Agella venusil) ASB C18 150x21.2 mmx5 m; 이동상: 물(0.1% HCl) 중의 20% MeCN 내지 물(0.1% HCl) 중의 45% MeCN; 파장: 220 nm)로 정제하여 6-클로로-5-[2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카복시산(43 mg, 41% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS(ES+) 316.9　(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1 H), 8.42 (s, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 3.17 (s, 6 H).
실시예 74
6-클로로-5-[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00099
단계 1
3-(4-브로모페닐)-1-메틸피롤리딘
메탄올(6 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)피롤리딘 하이드로클로라이드(200 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(77 mg, 0.76 mmol) 및 수 방울의 아세트산을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 수성 폼알데하이드(37%, 0.2 mL) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(322 mg, 1.52 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 메탄올을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 역-추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켜 3-(4-브로모페닐)-1-메틸피롤리딘(0.247 g)을 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES+) 239.9 (M+H)+.
단계 2
6-클로로-5-[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
무수 1,4-다이옥산(3.7 mL) 및 무수 DMF(0.74 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(118 mg, 0.446 mmol)에 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(114 mg, 0.892 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 농축 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 2 N 수성 칼륨 카보네이트(1.1 mL, 2.2 mmol), 3-(4-브로모페닐)-1-메틸피롤리딘(120 mg, 0.446 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(26 mg, 0.036 mmol)으로 처리하였다. 생성 혼합물 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합친 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 6-클로로-5-[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(0.23 g, 16% 수율)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ES+) 339.0 (M+H)+.
단계 3
6-클로로-5-[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(8 mL) 및 3급-부탄올(8 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(조 물질, 0.23 g, 0.68 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(8 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(4 mL) 중의 아염소산 나트륨(683 mg, 7.50 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(1.59 g, 10.2 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, H2O(4 mL) 및 2-메틸-2-부텐(2 mL) 중의 추가적인 아염소산 나트륨(911 mg, 10.0 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(2.12 g, 13.6 mmol)로 처리하였다. 생성 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 수성 잔사를 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC를 통해 정제하여 6-클로로-5-[4-(1-메틸피롤리딘-3-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산(10 mg)을 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 354.9 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.3-7.5 (m, 4 H), 3.40-4.00 (m, 5 H), 3.06 (s, 3 H), 2.1-2.7 (m, 2 H).
실시예 75
6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00100
단계 1
6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드
무수 1,4-다이옥산(4 mL) 및 DMF(0.7 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(156 mg, 0.60 mmol) 및 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(150 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 바이알에 밀봉하고, 실온에서 10분간 교반하여 백색 슬러리를 제공하였다. 이어서, 반응 혼합물에 2 M 수성 칼륨 카보네이트(2.5 mL, 5 mmol), [1-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메탄올(140 mg, 0.6 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(50 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 탈기하고, 30분 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc(3x20 mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 건조시키고, 진공 농축시켜 조질 6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(160 mg, 90% 수율)를 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.39-7.34 (m, 4 H), 4.70 (br.s., 1H), 3.56 (s, 2 H) , 0.88-0.86 (m, 2 H) , 0.79-0.77 (m, 2 H).
단계 2
6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(3 mL) 및 3급-부탄올(3 mL) 중의 6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(80 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(3 mL)을 가했다. 반응 혼합물 0℃로 냉각시키고, 부가 깔때기를 통해 물(3 mL) 중의 아염소산 나트륨(420 mg, 4.80 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기(650 mg, 4.80 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 20시간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC(칼럼: 보스톤 시메트릭스(Boston Symmetrix) ODS-H 150*30 mm*5 m 이동상: 물(0.1% TFA) 중의 36% MeCN 내지 물(0.1% TFA) 중의 36% MeCN; 파장: 220 nm 유속: 30 mL/분)로 정제하여 6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-3-카복시산(25 mg, 32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 364.0 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1 H), 11.96 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.38-7.32 (m, 4 H), 4.73-4.71 (m, 1 H), 3.58-3.57 (m, 2 H) , 0.88-0.77 (m, 4 H).
실시예 76
6-클로로-5-[2-(모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00101
단계 1
6-클로로-5-[2-(모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카브알데하이드
무수 1,4-다이옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(154 mg, 0.584 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(150 mg, 1.17 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 2 M 수성 칼륨 카보네이트(400 mg, 2.90 mmol), 4-(5-브로모피리미딘-2-일)모폴린(145 mg, 0.594 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(50 mg, 0.068 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 2분 동안 질소로 탈기하고, 30분 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 실리카 겔(석유 에테르/EtOAc=1:4) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-5-[2-(모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카브알데하이드(159 mg, 79.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 8.55 (s, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 3.84 (m, 4 H), 3.77 (m, 4 H).
단계 2
6-클로로-5-[2-(모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카복시산
6-클로로-5-[2-(모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카브알데하이드(159 mg, 0.464 mmol)를 아세토니트릴(6 mL) 및 상온 3급-부탄올(6 mL)에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 부가 깔때기를 통해 물(5 mL) 중의 아염소산 나트륨(630 mg, 9.27 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(1.45 g, 9.30 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 농축시켜 유기물을 제거하고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 6-클로로-5-[2-(모폴린-4-일)피리미딘-5-일]-1H-인돌-3-카복시산(67.6 mg, 40.60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 359.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1 H), 12.03 (s, 1 H), 8.49 (m, 2 H), 8.12 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 3.78 (m, 4 H), 3.70 (m, 4 H).
실시예 77
6-클로로-5-{4-[2-(모폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00102
단계 1
6-클로로-5-{4-[2-(모폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드
무수 1,4-다이옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(153 mg, 0.581 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(160 mg, 1.25 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하고, 이어서 2 N 수성 칼륨 카보네이트(1.44 mL, 2.90 mmol) 및 2-(4-브로모페닐)-1-(모폴린-4-일)에탄온(165 mg, 0.58 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 질소로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(50 mg, 0.068 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 90℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하고, 합친 유기 상을 건조시키고, 진공 농축시켜 표제 화합물(249 mg, 100% 초과 수율)를 적색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
6-클로로-5-{4-[2-(모폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(6 mL) 및 3급-부탄올(6 mL) 중의 6-클로로-5-{4-[2-(모폴린-4-일)-2-옥소에틸]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(249 mg, 0.650 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(4 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 부가 깔때기를 통해 용액 물(3 mL) 중의 아염소산 나트륨(880 mg, 13.1 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 2수화물(2030 mg, 13.01 mmol)의 용액으로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 아황산 나트륨으로 켄칭하고, 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트(4x25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC(칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18 150*30 mm*4 m; 이동상: 물(0.225%FA) 중의 38% MeCN 내지 물(0.225%FA) 중의 58% MeCN; 파장: 220 nm)로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 399.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.55 (m, 2H).
실시예 78
5-[4-(1-카복시사이클로부틸)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00103
단계 1
1-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]사이클로부탄카복시산
1,4-다이옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(200 mg, 0.80 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(250 mg, 2.00 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 생성 슬러리에 2 M 수성 칼륨 카보네이트(2 mL, 4 mmol), 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄카복시산(255 mg, 1.00 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(50 mg)을 가했다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 밀봉하고, 30분 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 건조시키고, 진공 농축시켜 표제 화합물(180 mg, 63% 수율)을 조질 형태로 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.90 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.62-7.61 (m, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2 H), 7.41-7.37 (m, 2 H), 2.86-2.79 (m, 2 H), 2.62-2.45 (m, 2 H), 2.05-2.01 (m, 2 H).
단계 2
5-[4-(1-카복시사이클로부틸)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(3 mL) 및 3급-부탄올(3 mL) 중의 1-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]사이클로부탄 카복시산(120 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(3 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 부가 깔때기를 통해 물(3 mL) 중의 아염소산 나트륨(550 mg, 6.00 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기(800 mg, 6.00 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 빙수욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC(칼럼: 보스톤 시메트릭스 ODS-H 150*30 mm*5 m 이동상: 물(0.1% TFA) 중의 39% MeCN 내지 물(0.1% TFA) 중의 39% MeCN; 파장: 220 nm 유속: 30 mL/분;)로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 392.0 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 4 H), 2.90-2.84 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 2 H), 2.11-1.97 (m, 1 H), 1.95-1.91 (m, 1 H).
실시예 79
6-클로로-5-[4-(5-옥소모폴린-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00104
단계 1
N-(2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시에틸)-2-클로로아세트아미드
CH2Cl2(40 mL) 및 물(40 mL) 중의 화합물 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에탄올(2.0 g, 10 mmol)의 용액에 NaOH(0.48 g, 12 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(1.7 g, 15 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6시간 교반하였다. 층들을 분리하였다. 유기물을 3% HCl 및 포화 NaHCO3로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(2.0 g, 76% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (br. s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.82 (br. s, 1H):
단계 2
6-(4-브로모페닐)모폴린-3-온
THF(20 mL) 중의 N-(2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시에틸)-2-클로로아세트아미드(2.0 g, 6.8 mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(0.46 g, 8.2 mmol)를 가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 표제 화합물(1.6 g, 92% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 7.46 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.40 (m, 2H):
단계 3
6-클로로-5-[4-(5-옥소모폴린-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
DMF/다이옥산(6 mL, 1:5) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(150 mg, 0.57 mmol) 및 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(217 mg, 1.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 이어서, 2.0 M 칼륨 카보네이트(3 mL), 6-(4-브로모페닐)모폴린-3-온(146 mg, 0.57 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(41 mg, 0.057 mmol)을 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 질소로 3분간 퍼징하고, 90℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켜 표제 화합물(150 mg, 75% 수율)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4
6-클로로-5-[4-(5-옥소모폴린-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(5 mL) 및 3급-BuOH(5 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(5-옥소모폴린-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(150 mg, 0.42 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(2.9 g, 42 mmol)을 가했다. 혼합물을 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 아염소산 나트륨(1.15 g, 12.7 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 수화물(1.75 g, 12.7 mmol)을 물(5 mL)에 용해시켰다. 수성 층을 유기 용액에 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 교반하였다. 아황산 나트륨 용액을 교반 중인 혼합물에 서시히 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기물을 감압하에 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 26% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 371.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.00 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.46 (m, 2H).
실시예 80
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00105
단계 1
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
다이옥산(2 mL) 및 DMF(0.1 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(100 mg, 0.379 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(180 mg, 0.36 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응물을 2.0 N 칼륨 카보네이트(1.5 mL, 3.0 mmol)로 켄칭하고, 이어서 3-(4-브로모페닐)프로판-1-올(81.5 mg, 0.379 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(28 mg, 0.037 mmol)를 가하고, 이어서 30분 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 mLx3)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 진공 농축시키고, 분취용 TLC를 통해 정제하여 표제 화합물(40 mg, 27% 수율)을 제공하였다.
단계 2
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
2-메틸-2-부텐/3급-부탄올/물(v/v/v=1/1/1, 6 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(40 mg, 0.13 mmol)에 인산 이수소 나트륨(30.5 mg, 0.254 mmol) 및 아염소산 나트륨(23 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아황산 나트륨(0.254 mmol)을 가하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 이어서 진공 농축시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물(6.0 mg, 14% 수율)을 수득하였다. MS(AP-) 328.0 (M-H)-.　　1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.71 (d, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 6.06 (d, 2 H), 5.98 (d, 2 H), 2.33 (t, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).
실시예 81
6-클로로-5-[3-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00106
단계 1
6-클로로-5-[3-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
DMF(3 mL) 및 다이옥산(0.6 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(100 mg, 0.38 mmol) 및 N,N-다이메틸포미미늄 클로라이드(97 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 칼륨 카보네이트(2 mL, 4 mmol, 2 N)를 혼합물에 가했다. 이어서, 2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)에탄올(89 mg, 0.38 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.03 mmol)를 반응물에 가했다. 용액에 질소를 5분 동안 통과시켜 혼합물을 탈기하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100 mL)로 용해시키고, 물(30 mL), 포화 암모늄 클로라이드(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 물질을 실리카 겔크로마토그래피(PE/EtOAc=20 내지 50%)로 추가로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 30% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (t, 2H).
단계 2
6-클로로-5-[3-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
물(1 mL) 및 3급-부탄올(1 mL) 중의 6-클로로-5-[3-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 아염소산 나트륨(210 mg, 2.30 mmol), 2-메틸-2-부텐(0.5 mL) 및 인산 이수소 나트륨(350 mg, 2.90 mmol)을 가했다. 반응 용액을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(5 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 49% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS(AP-) 348.0 (M-H)-.　　1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.21 (t, 2H), 3.95 (t, 2H).
실시예 82
6-클로로-5-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00107
단계 1
2-(4-브로모페녹시)-N-메틸아세트아미드
N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL) 중의 (4-브로모페녹시)아세트산(500 mg, 2.10 mmol)의 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드(320 mg, 5.10 mmol), (1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(570 mg, 3.00 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(400 mg, 3.00 mmol) 및 N-메틸-모폴린(600 mg, 6.00 mmol)을 가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 세척하였다. 합친 유기물을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(580 mg, 90% 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.91 (d, 3H).
단계 2
2-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페녹시]-N-메틸아세트아미드
메틸-6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(240 mg, 1.0 mmol)의 슬러리에 2 M 칼륨 카보네이트(2.5 mL, 5.0 mmol), 2-(4-브로모페녹시)-N-메틸아세트아미드(240 mg, 1.00 mmol) 및 PddppfCl2(50 mg, 0.061 mmol)를 가했다. 밀봉된 바이알을 30분 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 세척하였다. 합친 유기물을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(250 mg, 55% 수율)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.68 (d, 3H).
단계 3
6-클로로-5-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴/3급-부탄올(4 mL/4 mL) 중의 2-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페녹시]-N-메틸아세트아미드(120 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(4 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 부가 깔때기를 통해 물(5 mL) 중의 아염소산 나트륨(630 mg, 7.00 mmol) 및 나트륨 포스페이트(1염기성 및 1수화물, 930 mg, 7.00 mmol)의 수용액을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 아황산 나트륨으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 359.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 11.94-11.93 (m, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.68 (d, 3H).
실시예 83
6-클로로-5-[4-(피롤리딘-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00108
단계 1
3급-부틸 2-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트
1,4-다이옥산/N,N-다이메틸폼아마이드(5:1, 3 mL)의 혼합물 용매 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(150 mg, 0.57 mmol)의 현탁액에 빌스마이어 염(165 mg, 1.71 mmol)을 질소하에 가했다. 혼합물을 30분 동안 질소하에 실온에서 교반하였다. 칼륨 카보네이트(물 중의 2.0 M, 1.5 mL)를 가하고, 10분간 교반하고, 이어서 3급-부틸 2-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카복시레이트(180 mg, 0.55 mmol)를 가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2(62 mg, 0.086 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(10 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(10 mL)로 2회 추출하고, 합친 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 72.2% 수율)을 제공하였다.
단계 2
5-{4-[1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
3급-부틸 2-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]피롤리딘-1-카복시레이트(160 mg, 0.377 mmol)를 아세토니트릴(9 mL) 및 상온 3급-부탄올(9 mL)에 용해시키고, 이어서 2-메틸-2-부텐(6.00 mL, 56.5 mmol)을 가하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 물(5 mL) 중의 아염소산 나트륨(763 mg, 11.3 mmol) 및 나트륨 포스페이트(1염기성 및 1수화물, 1.56 g, 11.3 mmol)의 수용액을 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 현탁액에 물(3 mL) 중의 아황산 나트륨(1.43 g, 11.3 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 에틸 아세테이트(15 mL)로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 84.2% 수율)을 제공하였다.
단계 3
6-클로로-5-[4-(피롤리딘-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 5-{4-[1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일]페닐}-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산(140 mg, 0.318 mmol)의 현탁액에 에틸 아세테이트(EtOAc 중의 4 N HCl, 10 mL) 중의 염화 수소를 질소하에 가했다. 현탁액을 4.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적 생성물(100 mg, 83.5% 수율)을 제공하였다. MS(ES+) 341 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.35 (s, 4H), 2.49 (m, 2 H).
실시예 84
6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00109
단계 1
2-(4-브로모페닐)피롤리딘 염화 수소
무수 메탄올(10 mL) 중의 3급-부틸 2-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카복시레이트(1.2 g, 3.7 mmol)의 현탁액을 메탄올(20 mL, MeOH 중의 4.0 M) 중의 염화 수소를 질소하에 가했다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(0.99 g, 정량적 수율)을 제공하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
2-(4-브로모페닐)-1-(메틸설폰일)피롤리딘
무수 메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)피롤리딘 염화 수소(250 mg, 0.952 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(0.66 mL, 4.76 mmol)을 N2하에 가했다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 N2하에 교반하였다. 15분 후, 메탄설폰일 클로라이드(0.31 g, 2.72 mmol)를 가하고, 혼합물을 N2하에 실온에서 밤새 교반하였다. 추가적인 메탄설폰일 클로라이드(0.29 g, 2.54 mmol) 및 트라이에틸아민(0.35 mL, 2.38 mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 물(20 mL) 및 메틸렌 클로라이드(18 mL)를 가하고, 유기 상을 물(10 mLx3) 및 염수(15 mLx1)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고 및 농축시켜 목적 생성물(240 mg, 85.2% 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드
1,4-다이옥산/N,N-다이메틸폼아마이드의 용매 혼합물(5:1, 3 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(210 mg, 0.80 mmol)의 현탁액에 빌스마이어 염(232 mg, 4.80 mmol)을 질소하에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 칼륨 카보네이트(물 중의 2.0 M, 2.0 mL)를 상기 현탁액에 가하고, 이어서 1,4-다이옥산/ N,N-다이메틸폼아마이드의 용매 혼합물(5:1, 3 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-1-(메틸설폰일)피롤리딘(240 mg, 0.79 mmol)을 질소하에 가했다. 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기하였다. 혼합물을 Pd(dppf)Cl2(87 mg, 0.12 mmol)로 처리하고, 30분 동안 질소하에 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(10 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 더 추출하고, 합친 유기 상을 염수(15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(76.7 mg, 24.0% 수율)을 제공하였다.
단계 4
6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴/3급-부탄올(4.5 mL/4.5 mL) 중의 6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(75 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(3.00 mL, 28.2 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 물(9 mL) 중의 아염소산 나트륨(377 mg, 5.58 mmol) 및 나트륨 포스페이트(1염기성 및 1수화물, 770 mg, 5.58 mmol)의 수용액을 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음날 아침, 2-메틸-2-부텐(1.50 mL, 14.1 mmol) 및 물(3 mL) 중의 아염소산 나트륨(125 mg, 1.86 mmol) 및 나트륨 포스페이트(1염기성 및 1수화물, 257 mg, 1.86 mmol)의 수용액을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(3 mL) 중의 아황산 나트륨(940 mg, 7.44 mmol)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압하에 여과시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물(40.1 mg, 51.2% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 441.0 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 4.94-4.91 (m, 1H), 3.51-3.49 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 3H).
실시예 85
6-클로로-5-[4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00110
단계 1
2-(4-브로모페닐)-1-메틸피롤리딘
무수 MeOH(5 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)피롤리딘 하이드로겐 클로라이드(200 mg, 0.76 mmol)의 현탁액에 폼알데하이드(114 mg, 3.80 mmol)를 질소하에 가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소하에 교반시켰다. 2시간 후, NaBH(OAc)3(242 mg, 1.14 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새 교반시켰다. 추가의 폼알데하이드(2 mL) 및 NaBH(OAc)3(242 mg, 1.14 mmol)를 이어서 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응을 농축시키고, 물(20 mL)을 다이클로로메탄(8 mL)과 함께 가했다. 층들을 분리시키고, 물을 다이클로로메탄(8 mLx3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(0.203 g, 정량적 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51(d, 2H), 7.28(d, 2H), 3.15- 3.10(t, 1 H), 3.04-3.00(t, 1 H), 2.22-2.18(q, 1H), 2.13 -2.09(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.80 -1.65(m, 2H), 1.53 -1.50(m, 1H).
단계 2
6-클로로-5-[4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
1,4-다이옥산/N,N-다이메틸폼아미드의 혼합물(5:1, 3 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(290 mg, 1.10 mmol)의 현탁액에 빌스마이어-염(330 mg, 3.30 mmol)을 질소하에 가하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 칼륨 카보네이트(물 중의 2.0 M, 2.9 mL)를 상기 현탁액에 가한 후, 1,4-다이옥산/N,N-다이메틸폼아미드=5:1의 혼합물(3 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-1-메틸피롤리딘(200 mg, 0.84 mmol)을 가했다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 이어서 Pd(dppf)Cl2(125 mg, 0.165 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 질소하에 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트(10 mL) 및 물(20 mL) 사이에 분배시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추가로 3회 추출하고, 유기 상을 염수(15 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 53.2% 수율)을 수득하였다.
단계 3
6-클로로-5-[4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴/3급-부탄올(9 mL/9 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(150 mg, 0.443 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(7.50 mL, 28.2 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 물(9 mL) 중의 아염소산 나트륨(598 mg, 8.86 mmol) 및 나트륨 포스페이트(1염기성 및 1수화물, 1220 mg, 8.860 mmol)의 수용액을 시린지를 통해 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물(3 mL) 중의 아황산 나트륨(1.12 g, 8.86 mmol)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 휘발성 유기물을 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 5.0% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 355.0(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.11(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.59 -7.58(m, 5H), 4.19(m, 1H), 3.74 -3.71(m, 1H), 3.17 -3.14(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.55 -2.52(m, 1H), 2.33 -2.21(m, 1H), 2.28 -2.21(m, 3H).
실시예 86
6-클로로-5-[2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00111
단계 1
6-클로로-5-[2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
DMF(3 mL) 및 다이옥산(0.6 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(100 mg, 0.38 mmol) 및 N,N-다이메틸폼이미늄 클로라이드(97 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 칼륨 카보네이트(2 mL, 4 mmol, 2 N)를 혼합물에 가했다. 이어서 2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)에탄올(96 mg, 0.38 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.03 mmol)를 반응물에 가했다. 혼합물을 용액에 질소를 5분 동안 통과시킴으로써 탈기키고, 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100 mL) 중에 용해시키고, 물(30 mL), 포화 NH4Cl(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 물질을 추가로 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc=20 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 31% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 9.91(s, 1H), 8.04(s, 1H),7.95(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.28(t, 1 H), 6.86(dd, 1H), 6.80(dd, 1H), 4.12(t, 2 H), 3.92(t, 2 H).
단계 2
6-클로로-5-[2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
물(1 mL) 및 3급-부탄올(1 mL) 중의 6-클로로-5-[2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 아염소산 나트륨(210 mg, 2.30 mmol), 2-메틸-2-부텐(0.5 mL) 및 인산 이수소 나트륨(350 mg, 2.30 mmol)을 가했다. 반응 용액을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(5 mL)로 희석시키고, 다이클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(14 mg, 59% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ES-) 348.1(M-H)-. 　　1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.04(s, 2H), 7.63(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.91(dd, 2H), 6.86(dd, 2H), 4.16(t, 2H), 3.96(t, 2H).
실시예 87
6-클로로-5-[(2R)-2-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00112
단계 1
6-클로로-5-[(2R)-2-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일]-1H-인돌-3-카브알데하이드
DMF(4 mL) 및 다이옥산(4 mL) 중의 [(2R)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메탄올(0.54 g, 2.05 mmol)(문헌[Biorg. Med. Chem. 2007, 15, 4048]에서와 같이 제조됨), 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(0.52 g, 4.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 질소하에 교반시켰다. Pd(dppf)Cl2(100 mg, 0.137 mmol) 및 2 N 칼륨 카보네이트(10 mL, 20 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 30분 동안 90℃에서 질소하에 교반시켰다. TLC가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 물(50 mL) 및 메틸렌 클로라이드(50 mL)를 가했다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(30 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물(1 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2
6-클로로-5-[(2R)-2-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일]-1H-인돌-3-카복시산
2-메틸-2-부텐(10 mL), 물(10 mL), 3급-부탄올(10 mL) 및 아세토니트릴(10 mL) 중의 6-클로로-5-[(2R)-2-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일]-1H-인돌-3-카브알데하이드(1.0 g, 2.9 mmol), 아염소산 나트륨(5.28 g, 58.3 mmol), 인산 이수소 나트륨(9.06 g, 58.1 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이설파이트로 켄칭하였다. 물(50 mL) 및 메틸렌 클로라이드(50 mL)를 가했다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(50 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 잔사를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(105 mg, 14.3% 수율)을 수득하였다. MS(AP+) 360.1(M+H)+.　　1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.99(s, 1 H), 7.98(s, 1 H), 7.54(s, 1 H), 6.90-6.93(m, 3 H), 4.36(dd, 1 H), 4.22-4.24(m, 1 H), 4.09(dd, 1 H), 3.79-3.81(m, 2 H).
실시예 88
5-[4-(1-카복시사이클로프로필)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00113
단계 1
1-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]사이클로프로판 카복시산
무수 다이옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(152 mg, 0.577 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸폼이미늄 클로라이드(170 mg, 1.33 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 20분 후에 탁한 용액이 관찰되었다. 2 N 칼륨 카보네이트(400 mg, 2.90 mmol), 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카복시산(137 mg, 0.568 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.068 mmol)를 이어서 가했다. 반응물을 질소하에 2분 동안 탈기시켰다. 반응물을 이어서 90℃로 30분 동안 가열시켰다. 혼합물을 물(60 mL)에 붓고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL x2)로 추출하였다. 수성 상을 1 N HCl을 이용하여 pH=5로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(253 mg, 정량적 수율)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2
5-[4-(1-카복시사이클로프로필)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
1-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]사이클로프로판카복시산(253 mg, 0.577 mmol)을 MeCN(6 mL) 및 가온 3급-부탄올(6 mL) 중에 용해시켰다. 2-메틸-2-부텐(4 mL)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아염소산 나트륨(780 mg, 11.6 mmol) 및 인산 이수소 나트륨 다이하이드레이트(1800 mg, 11.54 mmol)를 물(4 mL) 중에 용해시켰다. 수용액을 부가 깔때기를 통해 유기 용액에 가하고, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응물을 농축시켜서 유기 상을 제거하고, 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 이어서 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(62.4 mg, 30.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(AP+) 377.9(M+Na)+.　　1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.02(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.40(m, 4H), 1.61(m, 2H), 1.27(m, 2H).
실시예 89
6-클로로-5-[4-(옥세탄-3-일메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00114
단계 1
3-[(4-브로모페녹시)메틸]옥세탄
DMF(10 mL) 중의 옥세탄-3-일메탄올(1.00 g, 11.3 mmol)의 용액에 NaH(300 mg, 13.6 mmol)를 0℃에서 가했다. 혼합물을 이어서 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 1-브로모-4-플루오로벤젠(2.30 g, 13.6 mmol)을 용액에 가했다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 및 EtOAc(30 mLx3) 사이에 분배시켰다. 합친 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(420 mg, 15% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
6-클로로-5-[4-(옥세탄-3-일메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
밀봉된 튜브 내에 다이옥산/DMF(5/1, 6 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(100 mg, 0.38 mmol) 및 N,N-다이메틸폼이미늄 클로라이드(97.7 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 밀봉된 바이알을 실온에서 10분 동안 교반시켜서 백색 슬러리를 제공하였다. 슬러리에 2 M 칼륨 카보네이트(1.0 mL, 1.9 mmol), 3-[(4-브로모페녹시)메틸]옥세탄(92.3 mg, 0.38 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.05 mmol)를 가했다. 밀봉된 바이알을 90℃로 30분 동안 가열하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 이어서 EtOAc(20 mLx3)로 세척하였다. 합친 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 콤비-플래쉬로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 53% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 9.90(s, 1 H), 8.17(s, 1 H), 8.11(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.38(d, 2 H) 7.03(d, 2H), 4.92(m, 2 H), 4.65(t, 1 H), 4.61(s,1 H), 4.28-4.27(m, 2 H), 3.50(m, 1 H).
단계 3
6-클로로-5-[4-(옥세탄-3-일메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴/3급-부탄올(1/1, 5 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(옥세탄-3-일메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(70 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 2-메틸-2-부텐(0.5 mL)을 가했다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 물(0.5 mL) 중의 아염소산 나트륨의 수용액(180 mg, 2.00 mmol) 및 인산 이수소 나트륨(270 mg, 6.00 mmol)을 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 이어서 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 아황산 나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mLx3) 및 물 사이에 분배시켰다. 합친 유기물을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 35% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(AP+) 358.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.04(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.35(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.74(t, 2H), 4.46(t, 2H), 4.26(t, 2H), 3.44-3.42(m, 1H).
실시예 90
5-[4-(2-카복시에톡시)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00115
단계 1
3-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페녹시]프로판산
다이옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(150 mg, 0.57 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸폼이미늄 클로라이드(155 mg, 1.21 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 2 N 칼륨 카보네이트(314 mg, 2.28 mmol), 3-(4-브로모페녹시)프로판산(139 mg, 0.57 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(21 mg, 0.028 mmol)를 이어서 가했다. 반응물을 N2로 탈기하고, 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(10 mLx2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(170 mg, 87% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2
5-[4-(2-카복시에톡시)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(7.7 mL), 3급-부탄올(7.7 mL) 및 2-메틸-2-부텐(7.0 mL) 중의 3-[4-(6-클로로-3-포밀-1H-인돌-5-일)페닐]프로판산(170 mg, 0.496 mmol)의 용액에 0℃에서 물(7.7 mL) 중의 아염소산 나트륨(668 mg, 9.91 mmol) 및 인산 이수소 나트륨(1.37 g, 9.91 mmol)의 용액을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(5.0 mL) 중의 아황산 나트륨(1.37 mg, 10.9 mmol)의 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(30 mLx2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(34 mg, 19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(AP-) 358.1(M-1)-. 　　1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.01(s, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.55(s, 1 H), 7.36(d, 2 H), 6.99(d, 2 H), 4.30(t, 2 H), 2.79(t, 2 H).
실시예 91
5-[4-(아제티딘일-3-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00116
단계 1
5-[4-(아제티딘일-3-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드
다이옥산(2 mL) 중의 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(80 mg, 0.30 mmol)의 용액에 빌스마이어 염(150 mg, mmol) 및 DMF(0.1 mL)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응물을 2 N K2CO3(1.5 mL, 3.0 mmol)로 켄칭하였다. 다음으로 3-(4-브로모페닐)아제티딘일(64 mg, 0.30 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.030 mmol)를 가하고, 이어서 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(94 mg, 정량적 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
단계 2
5-[4-(아제티딘일-3-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시산
2-메틸-2-부텐/3급-BuOH/H2O(v/v/v=1/1/1, 4 mL) 중의 5-[4-(아제티딘일-3-일)페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(94 mg, 0.30 mmol)에 인산 이수소 나트륨(364 mg, 3.04 mmol) 및 아염소산 나트륨(274 mg, 3.04 mmol)을 실온에서 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 아황산 나트륨(383 mg, 3.04 mmol)을 가하고, 이어서 진공하에 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 10% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.03-80.4(d, 2 H), 7.62(s, 1 H), 7.48-7.52(m, 4 H), 4.44-4.48(m, 2 H), 4.32-4.34(m, 3 H).
실시예 92
6-클로로-5-(5-페닐피라진-2-일)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00117
단계 1
6-클로로-5-(5-페닐피라진-2-일)-1H-인돌-3-카브알데하이드
DMF 중의 클로로메틸렌 다이메틸암모늄 클로라이드(7.5 mL, 3.8 mmol)의 0.4 M 용액에 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(493 mg, 1.88 mmol)을 가했다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액(0.50 mL, 0.15 mmol)을 DMF 중의 2-클로로-5-페닐피라진(0.50 mL, 0.15 mmol)의 0.3 M 용액과 함께 바이알 내에 두었다. 2 M 칼륨 카보네이트(0.30 mL, 0.60 mmol)를 이어서 가하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. PddppfCl2(9 mg, 0.01 mmol)를 이어서 가하고, 바이알을 막고, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 스피드백으로 건조시키고, 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2
6-클로로-5-(5-페닐피라진-2-일)-1H-인돌-3-카복시산
물 중의 2.5 M/2.65 M의 아염소산 나트륨/인산 이수소 나트륨의 용액을 제조하고, 아염소산 나트륨(2.5 mmol) 및 인산 이수소 나트륨(2.6 mmol)(총 1.0 mL)을 6-클로로-5-(5-페닐피라진-2-일)-1H-인돌-3-카브알데하이드, THF(1.0 mL), 3급-부탄올(0.5 mL), 2-메틸-2-부텐(0.5 mL)을 포함하는 바이알에 가하고, 밀봉시키고, 이어서 30℃로 3시간 동안 가열하였다. 아황산 나트륨(315 mg, 2.50 mmol)을 이어서 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 이어서 추출물(3x1 mL)에 가했다. 유기 층들을 분리시키고, 용매를 스피드백으로 제거하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(AP-) 348(M-H)-. RT=2.093 칼럼 엑스브리지 C18 2.1x50 mm 5 μm, 온도 50℃ 이동상 A=물 중의 0.05% NH4OH. 이동상 B=100% 아세토니트릴. 구배: 초기 5% B시간 0.00분, 5% B시간 0.50분, 5% B시간 3.40분, 100% B시간 4.20분, 100% B시간 4.21분, 5% B시간 4.70분, 5% B 유속, 0.8 mL/분 주입 부피 2 μL. 애질런트 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD 이온화 모드 API-ES 음극성.
실시예 93
6-클로로-5-[4-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00118
단계 1
6-클로로-5-[4-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
DMF 중의 클로로메틸렌 다이메틸암모늄 클로라이드의 0.4 M 용액(7.5 mL, 3.8 mmol)에 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌(493 mg, 1.88 mmol)을 가했다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액(0.50 mL, 0.15 mmol)을 DMF 중의 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)에탄올의 0.3 M 용액(0.50 mL, 0.15 mmol)과 함께 바이알에 두었다. 2 M 칼륨 카보네이트(0.30 mL, 0.60 mmol)를 이어서 가하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. PddppfCl2(9 mg, 0.01 mmol)를 이어서 가하고, 바이알을 막고, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 스피드백으로 농축시키고, 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2
6-클로로-5-[4-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
물 중의 2.5 M/2.65 M의 아염소산 나트륨/인산 이수소 나트륨의 용액을 제조하고, 아염소산(2.5 mmol) 나트륨 및 인산 이수소 나트륨(2.6 mmol)(총 1.0 mL)을 6-클로로-5-[4-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드, THF(1.0 mL), 3급-부탄올(0.5 mL), 2-메틸-2-부텐(0.5 mL)을 포함하는 바이알에 가하고, 밀봉시키고, 이어서 30℃로 3시간 동안 가열하였다. 아황산 나트륨(315 mg, 2.50 mmol)을 이어서 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 이어서 추출물(3x1 mL)에 가했다. 유기 층들을 분리시키고, 용매를 스피드백으로 제거하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(AP-) 344(M-H)-. 체류시간=1.892 칼럼 엑스브리지 C18 2.1x50 mm 5 μm, 온도 50℃ 이동상 A=물 중의 0.05% NH4OH. 이동상 B=100% 아세토니트릴. 구배: 초기 5% B시간 0.00분, 5% B시간 0.50분, 5% B시간 3.40분, 100% B시간 4.20분, 100% B시간 4.21분, 5% B시간 4.70분, 5% B 유속, 0.8 mL/분 주입 부피 2 μL. 애질런트 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD 이온화 모드 API-ES 음극성
실시예 94
6-클로로-5-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00119
단계 1
1-3급-부틸 3-메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-1,3-다이카복시레이트
무수 테트라하이드로푸란(13 mL) 중의 메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(756 mg, 2.62 mmol)의 용액을 다이-3급-부틸 다이카보네이트(686 mg, 3.14 mmol) 및 DMAP(30 mg, 0.26 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층들을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시켜 분홍색 오일 고체로서 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물(1:3)로 마쇄하고, 생성 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 이어서 헵탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 밝은 분홍색 고체(320 mg)로서 제공하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 생성 물질을 상기와 같이 마쇄하여 생성물의 제2배취(380 mg)를 수득하였다. 두 배취를 합하여 표제 화합물(700 mg, 68% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.30(s, 1H), 8.27(m, 2H), 3.88(s, 3H), 1.65(s, 9H).
단계 2
1-3급-부틸 3-메틸 6-클로로-5-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-1,3-다이카복시레이트
1-3급-부틸 3-메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-1,3-다이카복시레이트(300 mg, 0.78 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페놀(255 mg, 1.16 mmol), 1,4-다이옥산(4.2 mL) 및 수성 제3 인산 칼륨(4.6 mL, 0.5 M, 2.3 mmol)의 혼합물을 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(57 mg, 0.78 mmol)으로 처리하였다. 분홍색 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 밀봉된 반응물을 85℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과 패드를 물로 세척한 후, 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 여액 층들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 이어서 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시켜 오일 고체를 제공하고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트(90:10 내지 40:60)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(279 mg, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 302(M-Boc+1)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 9.62(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.26(d, J=8.29 Hz, 2H), 6.86(d, J=8.54 Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 1.66(s, 9H).
단계 3
1-3급-부틸 3-메틸 6-클로로-5-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]-1H-인돌-1,3-다이카복시레이트
1-3급-부틸 3-메틸 6-클로로-5-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-1,3-다이카복시레이트(30 mg, 0.075 mmol), 중합체 지지된 트라이페닐포스핀(50 mg, 0.15 mmol), 무수 테트라하이드로푸란(1.0 mL), 피리딘-3-일메탄올(0.015 mL, 0.15 mmol), 및 비스(2-메톡시에틸)-다이아젠-1,2-다이카복시레이트)(35 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 바이알 내에 밀봉시키고, 70℃에서 18시간 동안 격렬히 교반시켰다. 냉각된 반응물 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과 패드를 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 여액을 다이에틸 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층들을 분리시키고, 물, 이어서 염수로 차례대로 세척하였다. 에테르 층을 진공하에 농축시키고, 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS(ES+) 493(M+1)+.
단계 4
6-클로로-5-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
조질 1-3급-부틸 3-메틸 6-클로로-5-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]-1H-인돌-1,3-다이카복시레이트(37 mg, 0.075 mmol), 메탄올(0.8 mL) 및 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드(0.45 mL, 0.45 mmol)의 혼합물을 바이알 내에 밀봉시키고, 75℃에서 17시간 동안 가열하여, 용액을 형성시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 질소 스트림을 통해 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 시트르산으로 천천히 포화시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 진공하에 농축시키고, 생성 투명한 오일을 DMSO(0.9 mL) 중에 용해시키고, 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6.4 mg, 2 단계 동안 23%)을 수득하였다. MS(ES+) 379.1(M+H)+. 체류시간: 2.28분. 칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18 4.6x50 mm, 5 μm. 개질제: TFA 0.05%. 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN에서 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지. 유속: 2.0 mL/분.
실시예 95
6-시아노-5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00120
단계 1
3-포밀-5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-6-카보니트릴
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 5-브로모-3-포밀-1H-인돌-6-카보니트릴(100 mg, 0.401 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(150 mg, 0.439 mmol), 및 오븐-건조된 아세트산 칼륨(177 mg, 1.80 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(29.3 mg, 0.040 mmol)으로 처리하고, 오일 배스 내에서 3.5시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(45 mL)로 용리하는 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 증발시켜 흑색 고체(160 mg)를 제공하고, 조 생성물을 톨루엔(1.5 mL) 중에 부분적으로 용해시켰다. 마이크로파 바이알을 상기 제조된 톨루엔 중의 저장 용액(0.75 mL, 약 0.2 mmol), 2-(4-브로모페녹시)에탄올(54 mg, 0.25 mmol), 에탄올(0.37 mL), 및 2 M 수성 칼륨 카보네이트(0.4 mL, 0.8 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(13.9 mg, 0.019 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(15 mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(4x10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시켜서 표제 화합물을 호박색 오일(110 mg)로서 수득하였다. MS(ES-) 305.2(M-H)-.
단계 2
6-시아노-5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
THF(1.5 mL) 및 3급-부탄올(1.5 mL)의 혼합물 중의 조질 3-포밀-5-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-인돌-6-카보니트릴(110 mg, 약 0.2 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(0.638 mL, 6.0 mmol)을 가한 후, 물(1.1 mL) 중의 아염소산 나트륨(169 mg, 2.0 mmol) 및 제1인산 나트륨 포스페이트(284 mg, 2.06 mmol)의 용액을 실온에서 유리 피펫을 통해 가했다. 혼합물을 실온에서 15.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x8 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 DMSO(1.8 mL) 중에 용해시키고, 절반의 용액을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(5 mg)을 수득하였다. MS(ES-) 321.1(M-H)-. 체류시간: 0.90분, 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) dC18 5μm 4.6x50 mm, 4.0분 동안 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지(0.03% NH4OH). 유속: 2.0 mL/분.
실시예 96
6-클로로-5-{4-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00121
단계 1
2-벤질옥시메틸-2-(4-브로모-페닐)-말론산 다이에틸 에스테르
N,N-다이메틸아세트아미드(5 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(210 mg, 5.26 mmol)의 실온 현탁액에 다이에틸 4-브로모페닐말로네이트(2.03 g, 6.13 mmol)를 적가하였다. 버블링이 끝난 후, 벤질 클로로메틸 에테르(700 mg, 4.4 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 100℃로 5시간 동안 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 세척하고(각각 1x50 mL), 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜서 황색 오일(2.45 g)로서 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(80 g 실리카, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헵탄, 8 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일(1.7 g, 89% 수율)로서 수득하였다. MS(ES+) 457/459(M+H+Na)+ ; 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 7.45-7.53(m, 2 H), 7.25-7.37(m, 7 H), 4.57(s, 2 H), 4.21 - 4.28(m, 4 H), 4.19(s, 2 H), 1.20 - 1.31(m, 6 H).
단계 2
2-벤질옥시메틸-2-(4-브로모-페닐)-프로판-1,3-다이올
다이에틸 에테르(10 mL) 중의 LAH(444 mg, 11.1 mmol)의 0℃ 현탁액에 다이에틸 에테르(10 mL) 중의 2-벤질옥시메틸-2-(4-브로모-페닐)-말론산 다이에틸 에스테르(1.67 g, 3.84 mmol)의 용액을 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 22시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(1.5 mL), 15% NaOH(1.5 mL)로 켄칭하고, 물(3 mL)을 이어서 가했다. 백색 슬러리를 30분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시켜서 알루미늄 염을 수득하였다. 여액을 진공하에 농축시켜서 녹색 반고체를 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(40 g 실리카, 30 내지 82% 에틸 아세테이트/헵탄, 10 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일(482 mg, 36% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ ppm 7.45(d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.35(d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.22 - 7.33(m, 5 H), 4.51(s, 2 H), 3.92(s, 4 H), 3.82(s, 2 H).
단계 3
3-벤질옥시메틸-3-(4-브로모-페닐)-옥세탄
THF(5 mL) 중의 2-벤질옥시메틸-2-(4-브로모-페닐)-프로판-1,3-다이올(475 mg, 1.35 mmol)의 용액에 0℃에서 nBuLi(0.54 mL, 헥산 중의 2.5 M, 1.35 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, THF(5 mL) 중의 p-톨루엔설폰일 클로라이드(258 mg, 1.35 mmol)의 용액을 시린지를 통해 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시키고, nBuLi(0.54 mL, 헥산 중의 2.5 M, 1.35 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 에테르(100 mL)로 희석하고,　물(50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 에테르(2x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 탁한 베이지색 오일(477 mg)로서 수득하였다. 조질 오일을 플래쉬 크로마토그래피(12 g 실리카, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄, 26 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일(258 mg, 57% 수율)을 수득하였다.
단계 4
메틸 5-[4-(3-벤질옥시메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트
메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-[1,3,2]다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(241 mg, 0.75 mmol), 3-벤질옥시메틸-3-(4-브로모-페닐)-옥세탄(250 mg, 0.75 mmol), 2 M 수성 칼륨 카보네이트(1.51 mL, 3 mmol), 톨루엔(9 mL), 및 에탄올(3 mL)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, 이어서 [1,1'비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(29 mg, 0.035 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열시키고, 교반시켰다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물　및 포화 염수로 세척하고,　마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(40 g 실리카, 10 내지 60% 에틸 아세테이트/헵탄, 17 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색의 고체(215 mg, 62% 수율)로서 수득하였다. MS(ES+) 462(M+H)+ ; 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ ppm 8.04(s, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.43-7.57(m, 4 H), 7.23-7.34(m, 5 H), 4.90-5.01(m, 4 H), 4.58(s, 2 H), 3.90(s, 3 H), 3.88(s, 2 H).
단계 5
메틸 6-클로로-5-[4-(3-하이드록시메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
DCM(5 mL) 중의 메틸 5-[4-(3-벤질옥시메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(200 mg, 0.433 mmol)의 0℃ 슬러리에 보론 트라이클로라이드(1.73 mL, DCM 중의 1.0 M, 1.73 mmol)를 시린지를 통해 가하고, 혼합물을 실온으로 5시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응 혼합물을 농축 건고시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, 물(10 mL), 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 필름을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(12 g 실리카, 20 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄, 38 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일(40 mg, 25% 수율)로서 수득하였다. MS(ES+) 372(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ ppm 8.00-8.04(m, 2 H), 7.60(s, 1 H), 7.44-7.55(m, 4 H), 4.10(s, 2 H), 3.95-4.07(m, 4 H), 3.88(s, 3 H).
단계 6
6-클로로-5-[4-(3-하이드록시메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메틸 6-클로로-5-[4-(3-하이드록시메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(40 mg, 0.11 mmol)를 메탄올(3 mL) 및 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(1 mL, 1 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드(0.5 mL)로 처리하고, 진공하에 농축시켜 무색 고체(39 mg)를 수득하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 12% 수율)을 수득하였다. MS(ES-) 356.1183(M-H)-. 체류시간=1.10분; 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95% H20/5% MeCN에서 5% H20/95% MeCN, 5.0분까지 5% H20/95% MeCN에서 유지; 유속: 2.0 mL/분.
실시예 97
6-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00122
EtOH(50 mL) 및 톨루엔(50 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(2.0 g, 7.3 mmol), 4-메톡시페닐 보론산(1.13 g, 7.40 mmol)의 용액에 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(21.8 mL, 43.6 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(296 mg, 0.36 mmol)으로 처리하고, N2로 추가의 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 130℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응이 진행되면서, 현탁액에 투명해지고, 오렌지색에 이어 어두운 갈색으로 바뀌었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc(150 mL) 및 물(150 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 pH 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 실리사이클-티올 수지를 유기 층에 가하고, 현탁액을 10분 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, 활성탄을 여액에 가했다. 현탁액을 실온에서 추가의 20분 동안 교반시키고, 여과시켰다. 생성 밝은 황색 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2 및 MeCN로 마쇄하였다. 고체를 여과시켜서 표제 화합물(280 mg, 13% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 여액을 농축시키고, EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 여과시켜서 목적 생성물의 또다른 배취(80 mg)를 수득하였다. MS(ES+) 303.2(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.98(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.38(d, J=8.29 Hz, 2H), 7.03(d, J=8.78 Hz, 2H), 3.82(s, 3H).
실시예 98
5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00123
단계 1
5-브로모-6-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸
THF(6 mL) 중의 5-브로모-6-메틸-인다졸(500 mg, 2.37 mmol)의 용액에 다이사이클로헥실메틸아민(0.63 mL, 3.0 mmol)를 가한 후, SEM-클로라이드(0.50 mL, 2.8 mmol)를 시린지를 통해 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc(20 mL)를 가한 후, 0.5 N 수성 NaOH(15 mL)를 가했다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 33% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(639 mg, 79% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 343.1(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.03(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.60(s, 1H), 5.70(s, 2H), 3.62(t, J=8.10 Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 0.95(t, J=8.30 Hz, 2H), 0.00(s, 9H).
단계 2
5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸
1,4-다이옥산(7.2 mL) 중의 5-브로모-6-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴) 에톡시)메틸)-2H-인다졸(600 mg, 1.75 mmol), 2-플루오로-4-메톡시페닐보론산(320 mg, 1.88 mmol) 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(1.8 mL, 3.6 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(66.0 mg, 0.090 mmol)으로 처리하고, 90℃에서 40분 동안 마이크로파 조사를 가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, EtOAc로 세정하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 33% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(657 mg, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 387.3(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.09(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.19(t, J=8.54 Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1H), 6.73(dd, J=11.47, 2.44 Hz, 1H), 5.75(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.64 - 3.70(m, 2H), 2.28(s, 3H), 0.93 - 1.00(m, 2H), 0.00(s, 9H).
단계 3
에틸 5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-3-카복시레이트
THF(10 mL) 중의 5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸(650 mg, 1.68 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 0.74 mL, 1.85 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반시키고, 실온으로 5분 동안 가온시키고, 다시 -78℃로 냉각시켰다. THF(1 mL) 중의 에틸 시아노카보네이트(188 mg, 1.90 mmol)의 용액을 시린지를 통해 가했다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(448 mg, 58% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 459.3(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.87(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.22(t, J=8.54 Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.42, 2.32 Hz, 1H), 6.75(dd, J=11.34, 2.32 Hz, 1H), 6.20(s, 2H), 4.49(q, J=7.07 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.66 - 3.72(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.44(t, J=7.07 Hz, 3H), 0.93 - 1.00(m, 2H), 0.00(s, 9H).
단계 4
에틸 5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-1H-인다졸-3-카복시레이트
EtOH(6 mL) 중의 5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-3-카복시산 에틸 에스테르(440 mg, 0.96 mmol)의 용액에 3 N HCl 용액(1.5 mL, 4.5 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(292 mg, 93% 수율)을 호박색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 329.3(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.06(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.22(t, J=8.54 Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.54, 1.95 Hz, 1H), 6.75(d, J=11.47 Hz, 1H), 4.52(q, J=7.16 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.47(t, J=7.07 Hz, 3H).
단계 5
5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-1H-인다졸-3-카복시산
THF(4 mL) 중의 5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-1H-인다졸-3-카복시산 에틸 에스테르(292 mg, 0.89 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중의 LiOH(298.0 mg, 12.25 mmol)의 용액을 가했다. 반응 혼합물을 9시간 동안 환류시켜 가열하고, 실온에서 추가의 48시간 동안 교반시켰다. 1 N HCl 용액을 가하여 용액을 pH 2로 산성화하였다. 백색 고체가 형성되고, 이를 여과시켜 수집하고, 50℃에서 4시간 동안 진공 오븐 내에서 건조하여 표제 화합물(240 mg, 90% 수율)을 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 301.2(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ 7.92(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.22(dd, J=8.70, 8.70 Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1H), 6.81(dd, J=11.59, 2.56 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.30(s, 3H).
실시예 99
6-클로로-5-(4-에톡시페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00124
톨루엔(1.6 mL) 및 EtOH(2.4 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100 mg, 0.36 mmol), 4-에톡시페닐보론산(63.2 mg, 0.38 mmol), 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(1.10 mL, 2.18 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(29.4 mg, 0.036 mmol)로 질소하에 처리하였다. 반응 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 pH 5로 산성화하고, 진공하에 농축시켰다. 생성 고체를 역상 HPLC(칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18 19x100, 5 μm; 이동상 A:　물 중의 0.05%　TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05%　TFA(v/v); 10.5분 동안 선형적으로 80.0% H2O/20.0% MeCN에서 40.0% H2O/60.0% MeCN, 0.5분 동안 선형적으로 40.0% H2O/60.0% MeCN에서 0% H2O/100% MeCN, 11.0에서 12.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(5.3 mg, 5% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 317.1(M+H)+. 체류시간=2.91분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.05%　TFA(v/v); 구배: 4.0분 동안 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 100
6-클로로-5-(4-이소프로폭시페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00125
톨루엔(1.6 mL) 및 EtOH(2.4 mL) 중의5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100 mg, 0.36 mmol), 4-이소프로폭시페닐보론산(68.6 mg, 0.38 mmol), 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(1.1 mL, 2.2 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(29.4 mg, 0.036 mmol)로 질소하에 처리하였다. 반응 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 pH 5로 산성화하고, 진공하에 농축시켰다. 생성 고체를 역상 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 10.5분 동안 선형적으로 95.0% H2O/5.0% MeCN에서 50.0% H2O/50.0% MeCN, 0.5분 동안 선형적으로 50.0% H2O/50.0% MeCN에서 0% H2O/100% MeCN, 11.0에서 12.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(13.0 mg, 11% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 331.1(M+H)+. 체류시간=3.05분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.05%　TFA(v/v); 구배: 4.0분까지 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 101
6-클로로-5-(2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00126
단계 1
4'-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-[1,1'-바이페닐]-2-올
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 2,2-다이메틸프로판-1,3-다이올(4.0 g, 38 mmol) 및 4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)바이페닐-2-올(1.0 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 210℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 가하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(50 mL)과 1:1 EtOAc/헵탄(25 mL:25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(0.95 g, 99% 수율)을 수득하였다. GC/MS, 5.31분에서 M=282. 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.94(d, J=7.81 Hz, 2H), 7.48(d, J=7.81 Hz, 2H), 7.31 - 7.26(m, 2H), 7.03 - 6.98(m, 2H), 3.82(s, 4H), 1.08 - 1.04(m, 6H).
단계 2
6-클로로-5-(2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-인다졸-3-카복시산
5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(900 mg, 3.27 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(360 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 이 혼합물에 톨루엔(5.0 mL) 및 EtOH(15.0 mL) 중의 4'-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-[1,1'-바이페닐]-2-올(922 mg, 3.27 mmol)의 용액을 가한 후, 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(6.0 mL, 12 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 100℃로 48시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1 N 수성 시트르산(15 mL) 내로 부었다. 수성 층을 EtOAc(3x25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피(C-18 칼럼, 10 내지 40% MeCN/물)로 정제하여 표제 화합물(258 mg, 22% 수율)을 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 365.0(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ 8.18(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.68(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.19(dt, 1H), 6.97 - 6.92(m, 2H).
실시예 102
6-클로로-5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00127
톨루엔(1.5 mL) 및 EtOH(1.5 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100 mg, 0.36 mmol) 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-프로판-2-올(114 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.7 mL, 1.4 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(15.0 mg, 0.018 mmol)로 처리하고, 16시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응물을 1 N NaOH(1 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피(바이오티지 C18 칼럼, 0 내지 40% MeCN/물)로 정제하여 표제 화합물(42 mg, 35% 수율)을 고체로서 수득하였다. MS(ES-) 329.1(M-H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.06(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.55(d, J=8.20 Hz, 2H), 7.37(d, J=8.20 Hz, 2H), 1.57(s, 6H).
실시예 103
6-클로로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00128
1,4-다이옥산(12 mL) 중의 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(800 mg, 2.34 mmol), 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄올(500 mg, 2.20 mmol), 아세트산 칼륨(1.0 g, 10 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(136 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하고, 115℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 가하였다. 냉각된 반응 혼합물을 코튼 플러그(cotton plug)를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성 암색 고체를 1:1 톨루엔/ EtOH(10 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(551 mg, 2.00 mmol)을 가한 후, 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(4.0 mL, 8.0 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(98.0 mg, 0.12 mmol)로 질소하에 처리하고, 밀봉된 압력 튜브 내에서 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc(20 mL) 및 2 N 시트르산 용액(20 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피(바이오티지 C18 칼럼, 20 내지 60% MeCN/물)로 정제하여 표제 화합물(78 mg, 10% 수율)을 고체로서 수득하였다. MS(ES-) 341.5(M-H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.01(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.59(d, J=8.05 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.05 Hz, 2H), 5.55(br. s, 1H), 2.39 - 2.46(m, 2H), 2.23 - 2.35(m, 2H), 1.89 - 2.01(m, 1H), 1.64 - 1.76(m, 1H).
실시예 104
6-클로로-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00129
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란(300 mg, 1.24 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(309 mg, 1.37 mmol), 아세트산 칼륨(582 mg, 5.93 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(45.4 mg, 0.062 mmol)의 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 생성 현탁액을 냉각시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, EtOAc로 세정하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(410 mg, 1.49 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(51 mg, 0.062 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(2.5 mL, 5.0 mmol), EtOH(5 mL) 및 톨루엔(5 mL)을 가했다. 반응 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 질소로 10분 동안 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응물을 1 N NaOH(1 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 진공하에 농축시키고, 조 물질을 역상 크로마토그래피(바이오티지 C18 칼럼, 0 내지 40% MeCN/물)로 정제하여 고체(62.0 mg)를 수득하였다. 고체를 MeCN(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중에 현탁시키고, 100℃로 가열하고, 천천히 12시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 생성 침전물을 여과시키고, MeCN로 세척하여 표제 화합물(37 mg, 8% 수율)을 결정 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 357.0(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.99(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.40(d, J=8.29 Hz, 2H), 7.36(d, J=8.29 Hz, 2H), 3.98(dd, J=10.98, 2.93 Hz, 2H), 3.47(td, J=11.22, 2.68 Hz, 2H), 2.85(ddd, J=16.34, 11.47, 5.12 Hz, 1H), 1.67 - 1.80(m, 4H).
실시예 105
5-(4-아세틸페닐)-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00130
톨루엔(2 mL) 및 EtOH(1 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(200 mg, 0.73 mmol) 및 4-아세틸페닐보론산(131 mg, 0.80 mmol)의 혼합물에 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(1.45 mL, 2.90 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(29 mg, 0.036 mmol)으로 처리하고, 16시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 여과시켰다. 여액을 1 N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성 조 물질을 역상 크로마토그래피(바이오티지 C18 칼럼, 0 내지 40% MeCN/물)로 정제하여 표제 화합물(82 mg, 40% 수율)을 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 315.0(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.14(s, 1H), 8.01(d, J=8.39 Hz, 2H), 7.82(s, 1H), 7.57(d, J=8.20 Hz, 2H), 2.60(s, 3H).
실시예 106
6-클로로-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00131
마이크로파 바이알(5 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(75.0 mg, 0.27 mmol)에 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-피페라진(82.2 mg, 0.27 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(22.0 mg, 0.027 mmol), 1,4-다이옥산(2 mL) 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.4 mL, 0.81 mmol)을 이어서 가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 110℃에서 50분 동안 마이크로파 조사를 가하였다. 냉각된 반응 혼합물을 1 N HCl을 이용하여 pH 5로 산성화하고, EtOAc(10 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 염수(6 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성 고체를 역상 HPLC(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.05%　TFA(v/v); 구배: 1.0분 동안 90.0% H2O/10.0% MeCN에서 유지. 6.75분 동안 선형적으로 90.0% H2O/10.0% MeCN에서 60.0% H2O/40.0% MeCN, 7분까지 선형적으로 0% H2O/100% MeCN. 7 내지 8분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 30 mL/분.)로 정제하여 표제 화합물(4.3 mg, 4% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 371.0(M+H)+. 체류시간=1.83분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 107
5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00132
마이크로파 바이알(5 mL) 내의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(75.0 mg, 0.27 mmol)에 1-{4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)페닐]피페라진-1-일}에탄온(89.8 mg, 0.27 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(22.0 mg, 0.027 mmol), 1,4-다이옥산(2 mL) 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.4 mL, 0.81 mmol)을 순서대로 가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 110℃에서 50분 동안 마이크로파 조사를 가하였다. 냉각된 반응 혼합물을 1 N HCl을 이용하여 pH 5로 산성화하고, EtOAc(10 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 염수(6 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성 고체를 역상 HPLC(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　1.0분 동안 80.0% H2O/20.0% MeCN에서 유지.　6.75분 동안 선형적으로 80.0% H2O/20.0% MeCN에서 60.0% H2O/40.0% MeCN, 7.0분까지 선형적으로 0% H2O/100% MeCN. 7.0에서　8.0분까지 0% H2O/100% MeCN으로 정지. 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(7.6 mg, 7% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 399.1(M+H)+. 체류시간=2.25분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 108
6-클로로-5-(4-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00133
단계 1
2-(4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페닐)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올
2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(300 mg, 1.12 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(420 mg, 1.23 mmol), 아세트산 칼륨(500 mg, 5.10 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(90 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 탈기된 1,4-다이옥산(2.0 mL) 중에 현탁시키고, 110℃에서 60분 동안 마이크로파 조사를 가하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성 흑색 오일을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 67% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(249 mg, 74% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. GC/MS, 3.58에서 M=302. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.81(d, J=8.39 Hz, 2H), 7.54(d, J=8.00 Hz, 2H), 3.76(s, 4H), 1.77(s, 3H), 1.01(s, 6H).
단계 2
6-클로로-5-(4-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(30.0 mg, 0.11 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(7.3 mg, 0.010 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 이 혼합물에 톨루엔(1.0 mL) 및 EtOH(0.5 mL) 중의 2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(35.0 mg, 0.12 mmol)을 가한 후, 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.22 mL, 0.44 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 110℃로 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성 고체를 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성 1 N 시트르산을 이용하여 pH 5로 산성화하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 1.0분 동안 100.0% H2O/0.0% MeCN에서 유지. 6.75분 동안 선형적으로 100.0% H2O/0.0% MeCN에서 5.0% H2O/95.0% MeCN, 7.0분까지 선형적으로 0% H2O/100% MeCN. 7.0분에서 8.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(6.5 mg, 15% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 384.9(M+H)+. 체류시간=2.62분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 109
6-클로로-5-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00134
EtOH(0.5 mL) 및 톨루엔(0.5 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(75 mg, 0.27 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)에탄올(75 mg, 0.30 mmol)의 용액에 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.5 mL, 1.0 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(11.4 mg, 0.014 mmol)으로 처리하고, 질소로 또다른 5분 동안 탈기시켰다. 현탁액을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응이 진행되면서, 현탁액에 투명해지고, 오렌지 색에 이어서 어두운 갈색으로 변하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL) 및 물(5 mL)로 희석시키고, 시린지 필터를 통해 여과시켰다. 수성 층을 1 N HCl 용액을 이용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% 폼산(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% 폼산(v/v); 1.0분 동안 80.0% H2O/20.0% MeCN에서 유지. 6.75분 동안 선형적으로 80.0% H2O/20.0% MeCN에서 60.0% H2O/40.0% MeCN, 7.0분까지 선형적으로 0% H2O/100% MeCN. 7.0에서　8.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(11.5 mg, 13% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 317.1(M+H)+. 체류시간=2.27분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 110
6-클로로-5-(4-사이클로헥실페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00135
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(75.0 mg, 0.22 mmol), 오븐 건조된 아세트산 칼륨(94.1 mg, 0.95 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(19.0 mg, 0.023 mmol), 및 1-브로모-4-사이클로헥실벤젠(49.5 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 115℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 가하였다. 흑색 반응 혼합물을 냉각시키고, 코튼을 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켜 암색 고체를 수득하였다. 암색 고체에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(55.6 mg, 0.20 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.40 mL, 0.81 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(16.3 mg, 0.020 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 탈기된 톨루엔(1 mL) 및 EtOH(1 mL)로 희석시키고, 밀봉된 반응 용기 내에서 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 2 N 시트르산(15 mL) 및 EtOAc(15 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 어두운 색 오일을 제공하고, 이를 역상 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A:　물 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 8.5분 동안 선형적으로 80.0% H2O/20.0% MeCN 내지 40% H2O/60% MeCN, 0.5분 동안 선형적으로 40% H2O/60% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 10.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(6.2 mg, 9% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 355.1(M+H)+. 체류시간=3.65분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 111
6-클로로-5-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00136
톨루엔(1.5 mL) 및 EtOH(2.3 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(200.0 mg, 0.73 mmol), 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(90.0 mg, 0.59 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트(1.1 mL, 2.2 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(60.0 mg, 0.073 mmol)의 혼합물을 3분 동안 질소로 탈기하고, 110℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 pH 5로 산성화하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여(칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150x30 mm, 4 μm; 12분 동안 물 중의 28% MeCN(0.225% TFA) 내지 물 중의 28% MeCN(0.225% TFA); 유속: 30 mL/분) 표제 화합물(27 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 302.9(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.11(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.45(m, 4H), 4.69(s, 2H).
실시예 112
6-클로로-5-(3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00137
톨루엔(1.5 mL) 및 물(1.1 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100 mg, 0.36 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(51.0 mg, 0.36 mmol), 칼륨 카보네이트(301 mg, 2.18 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(30.0 mg, 0.036 mmol)의 혼합물을 질소로 3분 동안 탈기하고, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 갈색 잔사를 1 N HCl를 이용하여 pH 4로 산성화하고, n-부탄올(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC(칼럼: 페노메넥스 시너지 C18 150x30 mm, 4 μm; 물 중의 25% MeCN(0.225% TFA) 내지 물 중의 45% MeCN(0.225% TFA))로 정제하여 표제 화합물(4 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 289.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.57(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.28(t, J=8.20 Hz, 1H), 6.82(m, 3H).
실시예 113
6-클로로-5-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00138
EtOH(0.5 mL) 및 톨루엔(0.5 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100 mg, 0.36 mmol), 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-보론산(65.0 mg, 0.39 mmol)의 용액에 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.5 mL, 1.0 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(14.7 mg, 0.018 mmol)으로 처리하고, 질소로 5분 동안 탈기시켰다. 현탁액을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응이 진행되면서, 현탁액이 투명해지고, 오렌지 색에 이어 어두운 갈색으로 변하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL) 및 물(5 mL)로 희석시키고, 시린지 필터를 통해 여과시켰다. 수성 층을 1 N HCl 용액을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.03% NH4OH(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.03% NH4OH(v/v); 8.5분 동안 선형적으로 95.0% H2O/5.0% MeCN 내지 50.0% H2O/50.0% MeCN, 0.5분 동안 선형적으로 50.0% H2O/50.0% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 9.0 내지 10.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(24.8 mg, 22% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 315.1(M+H)+. 체류시간=2.68분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 114
6-클로로-5-(4-(1-메틸피페린딘-4-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00139
1,4-다이옥산(2.6 mL) 중의 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(92.0 mg, 0.27 mmol), 오븐 건조된 아세트산 칼륨(116 mg, 1.18 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(22 mg, 0.027 mmol) 및 4-(4-브로모페닐)-1-메틸피페린딘(65 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 코튼을 통해 여과시키고 진공하에 농축시켜 암색 고체를 수득하였다. 암색 고체에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(59.8 mg, 0.22 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.4 mL, 0.87 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(18 mg, 0.022 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 탈기된 톨루엔(0.8 mL) 및 EtOH(0.8 mL)로 희석시키고, 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 100℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 추가의 16시간 동안 75℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성 암색 고체를 역상 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A:　물 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 8.5분 동안 선형적으로 95.0% H2O/5.0% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 10.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(8.2 mg, 9% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 370.2(M+H)+. 체류시간=2.00분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 115
6-클로로-5-(4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00140
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-올(168 mg, 0.73 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(275 mg, 0.81 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(30 mg, 0.037 mmol) 및 아세트산 칼륨(216 mg, 2.20 mmol)의 현탁액을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100 mg, 0.36 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14.7 mg, 0.018 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.5 mL, 1.0 mmol) 및 EtOH(2 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 물(3 mL)을 반응 혼합물에 가한 후, 1 N HCl 용액을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여(칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A:　물 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 8.5분 동안 선형적으로 90.0% H2O/10.0% MeCN 내지 70.0% H2O/30.0% MeCN, 0.5분 동안 70.0% H2O/30.0% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 9.0 내지 10.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분) 표제 화합물(25.1 mg, 20% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 345.1(M+H)+. 체류시간=1.59분(칼럼: 워터스 엑스브리지 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A:　물 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 이동상 B: 0.03%　NH4OH in MeCN(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 116
6-클로로-5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00141
1,4-다이옥산(1 mL) 중의 5-브로모인단(100.0 mg, 0.51 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(191 mg, 0.56 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(42.0 mg, 0.025 mmol) 및 아세트산 칼륨(150 mg, 1.50 mmol)의 현탁액을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100 mg, 0.36 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14.7 mg, 0.018 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.5 mL, 1.0 mmol) 및 EtOH(2 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 물(3 mL)을 반응 혼합물에 가한 후, 1 N HCl 용액을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A:　물 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 8.5분 동안 선형적으로 80.0% H2O/20.0% MeCN 내지 70.0% H2O/30.0% MeCN, 0.5분 동안 선형적으로 70.0% H2O/30.0% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 9.0 에서 10.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(6.2 mg, 6% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 313.1(M+H)+. 체류시간=3.11분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 117
5-(4-(1-아세틸피페린딘-4-일)페닐)-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00142
1,4-다이옥산(3.1 mL) 중의 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(110 mg, 0.32 mmol), 오븐 건조된 아세트산 칼륨(139 mg, 1.41 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(26 mg, 0.032 mmol), 및 1-(4-(4-브로모페닐)피페린딘-1-일)에탄온(86 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 마이크로파 조사를 115℃에서 1시간 동안 가하였다. 냉각된 반응 혼합물을 코튼을 통해 여과시키고 진공하에 농축시켜 암색 고체를 수득하였다. 암색 고체에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(68.9 mg, 0.25 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.5 mL, 1.0 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(20.4 mg, 0.025 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 탈기된 톨루엔(0.8 mL) 및 EtOH(0.8 mL)로 희석시키고, 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 75℃에서 추가로 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 0.5 N HCl(14 mL) 및 EtOAc(15 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x8 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성 붉은 고체를 역상 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A:　물 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.03%　NH4OH(v/v); 10.5분 동안 선형적으로 85.0% H2O/15.0% MeCN 내지 65.0% H2O/35.0% MeCN, 0.5분 동안 선형적으로 65.0% H2O/35.0% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 11.0 내지 12.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(14.4 mg, 15% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 398.2(M+H)+. 체류시간=2.55분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 118
6-클로로-5-(4-메톡시페닐)-N-(페닐설폰일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00143
단계 1
6-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-카복시산 p-톨일에스테르
티오닐 클로라이드(10 mL) 중의 6-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-카복시산(547 mg, 1.81 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(20 mL) 중에 용해시키고, p-크레졸(399 mg, 3.61 mmol)로 처리한 후, 트라이에틸아민(369 mg, 3.61 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(25 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(192 mg, 27% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 393.2(M+1)+.
단계 2
6-클로로-5-(4-메톡시페닐)-N-(페닐설폰일)-1H-인다졸-3-카복스아미드
THF(10 mL) 중의 벤젠설폰아미드(25.6 mg, 0.163 mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(22.0 mg, 0.196 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 6-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-카복시산 p-톨일 에스테르(64 mg, 0.16 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 65℃로 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물(5 mL) 및 EtOAc(5 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리시켰다. 유기 층을 진공하에 농축시키고, 조 물질을 역상 HPLC(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　8.5분 동안 선형적으로 60:40 A:B 내지 30:70 A:B, 9.0분까지 100% B, 9.0 에서 10.0분까지 100% B에서 유지.　유속: 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(2.2 mg, 3% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 442.0(M+1)+. 체류시간=3.29분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 119
6-클로로-5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00144
1,4-다이옥산(1 mL) 중의 2-(4-브로모페녹시)에탄올(100 mg, 0.46 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(173 mg, 0.50 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(38.0 mg, 0.025 mmol) 및 아세트산 칼륨(135 mg, 1.38 mmol)의 현탁액을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100 mg, 0.36 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14.7 mg, 0.018 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.5 mL, 1.0 mmol) 및 EtOH(2 mL)를 가했다. 혼합물을 밀봉시키고, 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 물(3 mL)을 반응 혼합물에 가한 후, 1 N HCl 용액을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% 폼산(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% 폼산(v/v); 1.0분 동안 75.0% H2O/25.0% MeCN에서 유지. 6.75분 동안 선형적으로 75.0% H2O/25.0% MeCN 내지 45.0% H2O/55.0% MeCN, 7.0분까지 선형적으로 0% H2O/100% MeCN. 7.0 에서 8.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(23.1 mg, 15% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 333.0(M+H)+. 체류시간=2.19분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 120
6-클로로-5-(4-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00145
1,4-다이옥산(1 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)사이클로부탄올(90.6 mg, 0.37 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(136 mg, 0.37 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(15.0 mg, 0.018 mmol) 및 아세트산 칼륨(107 mg, 1.09 mmol)의 현탁액을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100 mg, 0.36 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14.7 mg, 0.018 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.5 mL, 1.0 mmol) 및 EtOH(2 mL)를 가했다. 혼합물을 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 물(3 mL)을 반응 혼합물에 가한 후, 1 N HCl 용액을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 10.5분 동안 선형적으로 95.0% H2O/5.0% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 12.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(17.4 mg, 14% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 343.1(M+H)+. 체류시간=2.45분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배: 4.0분 동안 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 121
6-클로로-5-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00146
톨루엔(0.3 mL) 및 EtOH(0.7 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(40.0 mg, 0.14 mmol), (2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)보론산(27.4 mg, 0.152 mmol) 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.2 mL, 0.4 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 질소하에 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 48시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A:　물 중의 0.03%　NH4OH (v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.03%　NH4OH (v/v); 10.5분 동안 선형적으로 95.0% H2O/5.0% MeCN 내지 50.0% H2O/50.0% MeCN, 0.5분 동안 50.0% H2O/50.0% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 11.0 내지 12.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(4.7 mg, 10% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 331.1 (M+H)+. 체류시간=2.62분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 122
5-(4-(1-카바모일사이클로부틸)페닐)-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00147
1,4-다이옥산(1 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄카복시산 아미드(101 mg, 0.37 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(136 mg, 0.37 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(15.0 mg, 0.018 mmol) 및 아세트산 칼륨(107 mg, 1.09 mmol)의 현탁액을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100 mg, 0.36 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14.7 mg, 0.018 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.5 mL, 1.0 mmol) 및 EtOH(2 mL)를 가했다. 혼합물을 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 물(3 mL)을 반응 혼합물에 가한 후, 1 N HCl 용액을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 10.5분 동안 선형적으로 95.0% H2O/5.0% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 12.0분까지 0% H2O/100% MeCN. 유속: 25 mL/분) 표제 화합물(4.3 mg, 3% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 343.1(M+H)+. 체류시간=2.45분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 123
5-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00148
1,4-다이옥산(1 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)아세트아미드(85.0 mg, 0.37 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(136 mg, 0.37 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(15.0 mg, 0.018 mmol) 및 아세트산 칼륨(107 mg, 1.09 mmol)의 현탁액을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100 mg, 0.36 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14.7 mg, 0.018 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.5 mL, 1 mmol) 및 EtOH(2 mL)를 가했다. 혼합물을 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 물(3 mL)을 반응 혼합물에 가한 후, 1 N HCl 용액을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 10.5분 동안 선형적으로 95.0% H2O/5.0% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 12.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분) 표제 화합물(3.3 mg, 3% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 330.1(M+H)+. 체류시간=2.04분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 124
(±)-6-클로로-5-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00149
단계 1
(±)-3-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란
4-브로모페닐보론산(1.7 g, 8.1 mmol), 니켈 아이오다이드(102 mg, 0.32 mmol), 고체 나트륨 헥사메틸다이실아자이드(1.6 g, 8.1 mmol) 및 트랜스-2-아미노사이클로헥산올(49.0 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알 내에 밀봉시키고, 건조 i-PrOH(7 mL)로 희석시키고, 배기 및 질소로 재충전을 3회 반복하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, i-PrOH(1 mL) 중의 3-요오도테트라하이드로푸란(800 mg, 4.04 mmol)의 용액으로 처리하고, 배기 및 질소로 재충전하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 마이크로파 조사를 가하였다. 냉각된 반응 혼합물을 0.3 N HCl(30 mL)에 붓고, 헵탄/EtOAc(2:1, 3x20 mL)로 추출하였다. 　합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 5% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(471 mg, 51% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.41(d, J=8.39 Hz, 2H), 7.11(d, J=8.39 Hz, 2H), 4.09(t, J=8.00 Hz, 1H), 4.04(td, J=8.39, 4.69 Hz, 1H), 3.89(q, J=8.00 Hz, 1H), 3.65 - 3.70(m, 1H), 3.34(quin, J=7.66 Hz, 1H), 2.35(dtd, J=12.37, 7.77, 7.77, 4.68 Hz, 1H), 1.94(dq, J=12.37, 8.04 Hz, 1H).
단계 2
(±)-6-클로로-5-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
1,4-다이옥산(3.1 mL) 중의 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(110 mg, 0.32 mmol), 오븐 건조된 아세트산 칼륨(140 mg, 1.42 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(27.0 mg, 0.033 mmol), 및 (±)-3-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란(70.0 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하고, 마이크로파 조사를 가하고, 115℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 코튼을 통해 여과시키고 진공하에 농축시켜 암색 고체를 수득하였다. 암색 고체에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(75.0 mg, 0.270 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.543 mL, 1.09 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(22.0 mg, 0.027 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 탈기된 톨루엔(0.8 mL) 및 EtOH(0.8 mL)로 희석시키고, 100℃에서 1.5시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 0.5 N HCl(15 mL) 및 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성 갈색 고체를 역상 HPLC로 정제하여(칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A:　물 중의 0.03%　NH4OH (v/v); 이동상 B:　MeCN 중의 0.03%　NH4OH (v/v); 10.5분 동안 선형적으로 95.0% H2O/5.0% MeCN 내지 50.0% H2O/50.0% MeCN, 0.5분 동안 선형적으로 50.0% H2O/50.0% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 11.0 내지 12.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분) 표제 화합물(9.6 mg, 10% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 343.1(M+H)+. 체류시간=2.63분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 125
6-클로로-5-(4-(1-메톡시에틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00150
톨루엔(0.3 mL) 및 EtOH(0.7 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(40.0 mg, 0.14 mmol), 4-(1-메톡시에틸)페닐보론산(27.4 mg, 0.152 mmol) 및 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.2 mL, 0.4 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)으로 질소하에 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 48시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 7.0분 동안 선형적으로 95.0% H2O/5.0% MeCN 내지 0% H2O/100% MeCN, 8.5분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 25 mL/분) 표제 화합물(4.9 mg, 11% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 331.1 (M+H)+. 체류시간=2.71분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 126
6-클로로-5-(4-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00151
1,4-다이옥산(1 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)사이클로부탄올(90.6 mg, 0.37 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(136 mg, 0.37 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(15.0 mg, 0.018 mmol) 및 아세트산 칼륨(107 mg, 1.09 mmol)의 현탁액을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(100.0 mg, 0.36 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14.7 mg, 0.018 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.5 mL, 1.0 mmol) 및 EtOH(2 mL)를 가했다. 혼합물을 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 물(3 mL)을 반응 혼합물에 가한 후, 1 N HCl 용액을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3x5 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% 폼산(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% 폼산(v/v); 1.0분 동안 75.0% H2O/25.0% MeCN에서 유지. 6.75분 동안 선형적으로 75.0% H2O/25.0% MeCN 내지 55.0% H2O/45.0% MeCN, 7.0분까지 선형적으로 0% H2O/100% MeCN. 7.0 내지 8.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속:　30 mL/분) 표제 화합물(2.4 mg, 2% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 343.1(M+H)+. 체류시간=2.42분(칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 127
6-클로로-5-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00152
단계 1
[1-(4-브로모페닐)사이클로펜틸]메탄올
리튬 알루미늄 하이드라이드(827 mg, 20.7 mmol)를 에틸 에테르(15 mL) 중에 0℃에서 교반시켰다. 에틸 에테르(30 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄 카복시산(1.86 g, 8.28 mmol)의 슬러리에 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액을 가하고, 혼합물을 실온으로 밤새 천천히 가온시켰다. 22시간 후, 슬러리가 회색에서 백색으로 변하고 버블링이 끝날 때 까지 반응물을 15% 나트륨 하이드록사이드로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 여과 패드를 에틸 에테르로 세척하고, 여액을 농축시켜 무색 오일(3 g)을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(0:1 내지 1:1 에틸 아세테이트/헵탄, 15 칼럼 부피)로 정제하였다. 생성 분획을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색의 고체(700 mg, 74% 수율)로서 수득하였다. GCMS 254/256(M)+. 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.45(d, J=8.29 Hz, 2H), 7.20(d, J=8.29 Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 1.96 - 2.04(m, 2H), 1.79 - 1.88(m, 2H), 1.69 - 1.78(m, 4H).
단계 2
6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸]페닐}-1H-인다졸-3-카복시산
[1-(4-브로모페닐)사이클로펜틸]메탄올(700 mg, 2.74 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(1030 mg, 3.02 mmol) 및 아세트산 칼륨(808 mg, 8.23 mmol)의 혼합물을 1,4-다이옥산(6 mL) 중에 교반시키고, 고진공하에 탈기시켰다. 혼합물을 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(112 mg, 0.137 mmol)로 처리하고, 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(686 mg, 2.49 mmol), 에탄올(4 mL), 2 N 수성 칼륨 카보네이트(6 mL) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(108 mg, 0.132 mmol)을 가하고, 교반을 100℃에서 4시간 동안 지속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 처리하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 2로 조절하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 점성 갈색 오일(1.6 g)을 제공하였다, 이를 역상 HPLC로 정제하여(칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 150x21.2 mm 5 μm; 이동상 A:　물 중의 0.1%　NH4OH (v/v); 이동상 B:　아세토니트릴 중의 0.1%　NH4OH (v/v); 구배:　11분 동안 95.0% H2O/5.0% MeCN 내지 95.0% MeCN/5.0% H2O, 유속:　28 mL/분, 9.2분에서 용리) 표제 화합물(300 mg, 33% 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 371.2(M+H)+.　 　1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ 8.09(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.42(m, 4H), 3.62(s, 2H), 1.88 - 2.13(m, 4H), 1.77(m, 4H).
실시예 128
6-클로로-5-(4-모폴리노페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00153
단계 1
6-클로로-5-[4-(모폴린-4-일)페닐]-1H-인다졸
6-브로모-5-클로로-1H-인다졸(72.2 mg, 0.312 mmol), 4-(모폴린-4-일)페닐보론산(71 mg, 0.34 mmol), 세슘 카보네이트(304 mg, 0.935 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(35.9 mg, 0.031 mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알 내에 밀봉시키고, 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(2.5 mL) 및 물(1 mL)로 희석시키고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 110℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 0:100 내지 70:30)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(71.9 mg)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.07(br. s., 1H), 7.70(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.41(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.06(m, 2H), 4.00 - 3.88(m, 4 H), 3.28(m, 4H).
단계 2
6-클로로-3-요오도-5-[4-(모폴린-4-일)페닐]-1H-인다졸
6-클로로-5-[4-(모폴린-4-일)페닐]-1H-인다졸(72 mg, 0.23 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아미드(3 mL)의 용액을 요오드(91 mg, 0.36 mmol)로 처리하고, 갓 갈린 칼륨 하이드록사이드(16 mg, 0.26 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 추가의 요오드(50 mg) 및 칼륨 하이드록사이드(20 mg)로 처리하고, 40℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 수성 암모늄 클로라이드로 포화시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 2 N 나트륨 티오설페이트로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트(100:0 내지 0:70)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(86.7 mg)을 수득하였다. MS(ES-): 438.0(M-H)-.
단계 3
에틸 6-클로로-5-[4-(모폴린-4-일)페닐]-1H-인다졸-3-카복시레이트
파르 쉐이커(Parr shaker) 용기를 6-클로로-3-요오도-5-[4-(모폴린-4-일)페닐]-1H-인다졸(86.6 mg, 0.197 mmol), 나트륨 아세테이트(68 mg, 0.83 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(30.0 mg, 0.039 mmol), 및 에탄올(20 mL)로 충전하고, 일산화탄소의분위기하에(40 psi) 70℃에서 72시간 동안 진탕시켰다. 　반응물을 냉각시키고, 압력이 방출되었다. 　수득된 오렌지색 액체를 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜서 조 생성물을 제공하고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트(0:100 내지 60:40)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(72 mg)을 수득하였다. MS(ES-) 384.1(M-H)-. 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ 8.07(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.36(d, J=8.78 Hz, 2H), 7.07(d, J=8.54 Hz, 2H), 4.48(q, J=7.07 Hz, 2H), 3.80 - 3.94(m, 4H), 3.12 - 3.27(m, 4H), 1.44(t, J=7.07 Hz, 3H).
단계 4
6-클로로-5-[4-(모폴린-4-일)페닐]-1H-인다졸-3-카복시산
에탄올(2 mL) 중의 에틸 6-클로로-5-[4-(모폴린-4-일)페닐]-1H-인다졸-3-카복시레이트(72 mg, 0.19 mmol)의 용액에 6 N 수성 나트륨 하이드록사이드(0.5 mL, 3.0 mmol)를 가했다. 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 다웩스(Dowex) 산 수지로 중화시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 칼럼(물/아세토니트릴, 0 내지 40%, 20CV)으로 정제하여 표제 화합물(21 mg)을 수득하였다. MS(ES+) 358.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.94(s, 1H), 7.80(s, 1H) 7.29(d, J=8.59 Hz, 2H) 7.00(d, J=8.78 Hz, 2H) 3.58 - 3.82(m, 4H) 3.08 - 3.20(m, 4H).
실시예 129
6-클로로-5-(4-(페닐에틴일)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00154
단계 1
테트라하이드로푸란(1.0 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(페닐에틴일)-1H-인다졸-3-카복시레이트
메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시레이트(50 mg, 0.17 mmol), 트라이에틸아민(0.05 mL, 0.4 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10.7 mg, 0.009 mmol), 요오드화 구리(3.0 mg, 0.017 mmol) 및 페닐 아세틸렌(20 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 밀봉시키고, 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 헵탄/에틸 아세테이트(1:1 내지 0:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES-): 309.0(M-H)-
단계 2
6-클로로-5-(페닐에틴일)-1H-인다졸-3-카복시산
메탄올(1 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-(페닐에틴일)-1H-인다졸-3-카복시레이트(20 mg, 0.064 mmol)의 용액을 10 N 수성 나트륨 하이드록사이드(2 방울)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 추가의 10 N 수성 나트륨 하이드록사이드(2 방울)로 처리하고, 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 1 N 시트르산으로 처리하였다. 생성 고체를 여과로 수집하고, 건조시키고, 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물(1 mg)을 수득하였다. MS(ES+) 374.9(M+DMSO)+. 체류시간: 1.8분; 엑스브리지 C18 5 μm 4.6x50 mm, 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지(0.03% NH4OH). 유속: 2.0 mL/분.
실시예 130
6-플루오로-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00155
단계 1
5,5-다이메틸-2-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-1,3,2-다이옥사보리난
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-피란(1.00 g, 4.15 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(1.70 g, 4.98 mmol), 아세트산 칼륨(1.22 g, 12.4 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(169 mg, 0.207 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(100:0 내지 75:25, 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(740 mg,% 수율)을 수득하였다. GC/MS: 274(M)+. 1H NMR(500 MHz ,CDCl3)δ 7.76(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.23(d, J=7.8 Hz, 2H), 4.09(dd, J=3.8, 11.1 Hz, 2H), 3.77(s, 4H), 3.54(dt, J=2.1, 11.6 Hz, 2H), 2.71 -2.78(m, 1H), 1.91 - 1.74(m, 4H), 1.03(s, 6H).
단계 2
5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-3-카복시산
6-플루오로-1H-인다졸-3-카복시산(4.95 g, 23.8 mmol) 및 아세트산(50 mL)의 혼합물을 실온에서 브롬(2.0 mL, 38 mmol)으로 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 질소분위기하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 대기 중에 노출시키고, 95℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물이 여전히 뜨거울 때까지 생성 고체를 수집하고, 다이에틸 에테르로 2회 헹구었다. 고체를 50℃에서 감압하에 건조시켜서 표제 화합물(2.89 g)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz ,DMSO-d6)δ 8.31(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.8 Hz, 1H).
단계 3
6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-1H-인다졸-3-카복시산
5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-3-카복시산(793 mg, 3.06 mmol), 5,5-다이메틸-2-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-1,3,2-다이옥사보리난(839 mg, 3.06 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(175 mg, 0.214 mmol)의 혼합물을 바이알 내에 밀봉시키고, 질소로 퍼징하였다. 에탄올(4 mL), 톨루엔(2 mL) 및 수성 2 M 칼륨 카보네이트(3.67 mL, 7.34 mmol)를 가하고, 혼합물을 110℃에서 50분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 희석 HCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물을 이소프로판올/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 결정 고체(110 mg, 11% 수율)로서 수득하였다. MS(ES-) 339.1(M-H)-. 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ 8.34(d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.54(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.27(d, J=10.25 Hz, 1H), 4.08(d, J=10.25 Hz, 2H), 3.61(td, J=10.98, 3.42 Hz, 2H), 2.88(m, 1H), 1.81 - 1.90(m, 4H). m.p.=295℃.
실시예 131
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-3-메톡시페닐]-1H-인다졸-3-카복시산
Figure pct00156
밀봉된 튜브를 1-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-2-메톡시페닐]사이클로부탄올(50 mg, 0.17 mmol), 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-카복시산(47.4 mg, 0.172 mmol), 톨루엔(0.80 mL), THF(0.40 mL), EtOH(0.40 mL), 및 2 M 칼륨 카보네이트(0.40 mL, 0.80 mmol)로 충전하였다. 질소를 이어서 혼합물을 통해 5분 동안 버블링시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(14.6 mg, 0.017 mmol)을 가하고, 튜브를 밀봉시키고, 115℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 개방하고, 1 M NaHSO4로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 및 수성 층을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 조 물질(80 mg)을 제공하였다. DMSO 중에 용해시키고(40 mg), 역상 크로마토그래피에 가하여 표제 화합물(8 mg, 10% 수율)을 수득하였다. MS(ES-) 371.2(M-H)-. 체류시간: 3.62분; 워터스 엑스브리지 dC18 5 μm 4.6x50 mm, 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지(0.03% NH4OH). 유속: 2.0 mL/분.
실시예 132
6-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-설폰산
Figure pct00157
단계 1
6-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌
EtOH(18 mL), 톨루엔(18 mL) 및 물(18 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌(3.20 g, 13.9 mmol), 나트륨 카보네이트(3.68 g, 34.7 mmol), 및 4-메톡시페닐보론산(2.41 g, 15.9 mmol)의 혼합물을 15분 동안 질소로 탈기하고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.20 g, 0.99 mmol)로 처리하고, 90℃로 23시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 반-포화된 NH4Cl 용액(200 mL)내에 붓고, 다이클로로메탄(3x120 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다.　생성 암색 고체를 플래쉬 크로마토그래피(5 내지 20% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(1.40 g, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 258.5(M+H)+. 1H NMR(500 MHz , CDCl3)δ 8.16(br. s., 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.42(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.24(s, 1 H), 6.98(d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.55(br. s., 1 H), 3.88(s, 3 H).
단계 2
6-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-설폰산
피리딘(2.52 mL) 중의 6-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌(650 mg, 2.52 mmol) 및 설퍼 트라이옥사이드 피리딘 착체(608　mg, 3.78 mmol)의 용액을 115℃로 가열하였다. 17시간 동안, 반응 혼합물을 추가의 설퍼 트라이옥사이드 피리딘 착체(150 mg, 0.93 mmol)로 처리하였다. 추가로 8시간 동안 115℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, Et2O(2x20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 MeCN(40 mL)로 희석시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 MeCN(50 mL)로 재희석시키고, 농축시켜 황백색 반고체를 제공하였다. 반고체를 MeOH(15 mL) 중에 용해시키고, 앰버제트 1200(H) 이온 교환 수지(5 g)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 코튼을 통해 여과시키고 농축시켰다. 생성 오일을 역상 크로마토그래피(C18 칼럼, 0 내지 40% MeCN/물)로 정제하여 오일을 제공하였다. 이 물질을 MeOH(4 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(91 mg)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 감압하에 증발시켜서 고체 유리를 제공하고, 이를 역상 크로마토그래피(C18 칼럼, 0 내지 50% MeCN/H2O)로 정제하였다. 생성물이 포함된분획을 합치고, 진공하에 농축시켰다. 생성 잔사를 톨루엔(4 mL) 중에 현탁시키고, 증발시켰다. 절차를 2회 반복하여 백색 고체를 제공하고, 이를 고진공하에 실온에서 16시간 동안 건조시키고, 이어서 80℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물(459 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 359.8(M+Na)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.09(br. s, 1 H), 7.69(s, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.37(d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.31(d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.01(d, J=8.05 Hz, 2 H), 3.81(s, 3 H). m.p.=240℃(dec.)
실시예 133
6-클로로-5-(2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-설폰산
Figure pct00158
피리딘(2 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌(300 mg, 1.30 mmol) 및 설퍼 트라이옥사이드 피리딘 착체(622 mg, 3.91 mmol)의 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 100℃로 48시간 동안 가열하였다.　반응 혼합물을 진공하에 농축시켜서 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-설폰산을 피리디늄 염으로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 바로 사용하였다. EtOH(5 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-설폰산(100 mg, 0.32 mmol), 4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-바이페닐-2-올(114 mg, 0.39 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.64 mL, 1.29 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(13.0 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 밀봉시키고, 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(2x10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 진공하에 농축시키고, 역상 HPLC(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 1.0분 동안 100.0% H2O/0.0% MeCN에서 유지. 6.75분 동안 선형적으로 100.0% H2O/0.0% MeCN 내지 5.0% H2O/95.0% MeCN, 7.0분까지 선형적으로 0% H2O/100% MeCN. 7.0 내지 8.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(2.3 mg, 2%)을 제공하였다. MS(ES-) 398.0(M-H)+. 체류시간=2.28분(워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 134
6-클로로-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1H-인돌-3-설폰산
Figure pct00159
피리딘(2 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌(300 mg, 1.30 mmol) 및 설퍼 트라이옥사이드 피리딘 착체(622 mg, 3.91 mmol)의 혼합물을 압력 튜브 내에 밀봉시키고, 100℃로 48시간 동안 가열하였다.　반응 혼합물을 진공하에 농축시켜서 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-설폰산 피리디늄 염으로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 바로 사용하였다. 1,4-다이옥산(1 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)테트라하이드로피란(77.0 mg, 0.32 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보리난(121 mg, 0.35 mmol), 아세트산 칼륨(95.0 mg, 0.97 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(13.0 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 밀봉시키고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 상기 갓 제조된 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-설폰산(100 mg, 0.32 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(13.0 mg, 0.016 mmol), 2 N 수성 칼륨 카보네이트 용액(0.65 mL, 1.30 mmol) 및 EtOH(5 mL)를 가했다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, pH 2로 산성화시키고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 진공하에 농축시키고, 역상 HPLC(칼럼: 워터스 선파이어 C18 19x100, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 1.0분 동안 선형적으로 100.0% H2O/0.0% MeCN에서 유지. 6.75분 동안 선형적으로 100.0% H2O/0.0% MeCN 내지 5.0% H2O/95.0% MeCN, 7.0분까지 선형적으로 0% H2O/100% MeCN. 7.0 내지 8.0분까지 0% H2O/100% MeCN에서 유지. 유속: 30 mL/분.)로 정제하여 표제 화합물(4.1 mg, 3%)을 수득하였다. MS(ES-) 390.0(M-H)+ . 체류시간=2.12분(워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 135
6-플루오로-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00160
단계 1
6-플루오로-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카브알데하이드
유리 튜브를 4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-2-올(73.5 mg, 0.25 mmol),5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드(60 mg, 0.25 mmol), 톨루엔(1.2 mL), THF(0.6 mL), EtOH(0.6 mL), 및 2.0 M 칼륨 카보네이트 용액(0.6 mL, 1.2 mmol)으로 충전하였다. 질소를 이어서 혼합물을 통해 5분 동안 버블링시킨 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(21.5 mg, 0.025 mmol)을 가했다. 튜브를 밀봉시키고, 115℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 개방하고, 1.0 M 나트륨 하이드로겐설페이트로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 중에 용해시키고, 실리카를 가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 건조-부하된 실리카 겔을 이어서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(20 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(20 mg, 24%). MS(ES+) 332.3(M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24(br. s, 1 H) 9.96(s, 1 H) 9.59(s, 1 H) 8.36(s, 1 H) 8.19(d, 1 H) 7.67(d, 2 H) 7.58(d, 2 H) 7.46(d, 1 H) 7.33(d, 1 H) 7.18(t, 1 H) 6.97(d, 1 H) 6.91(t, 1 H).
단계 2
6-플루오로-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시산
환저 플라스크를 6-플루오로-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카브알데하이드(20 mg, 0.60 mmol), 아세토니트릴(1.0 mL),　3급-부탄올(1.0 mL)로 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 　2-메틸-2-부텐(0.49 mL, 4.6 mmol)을 이어서 가했다. 개별 플라스크 내에, 아염소산 나트륨(102 mg, 1.20 mmol)　및 NaH2PO4(170 mg, 1.23 mmol)를 물(1 mL) 중에 용해시키고,　이어서 반응물에 가했다. 　반응물을 밀봉시키고, 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 층들을 분리시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 역상 HPLC를 이어서 사용하여 표제 화합물(8.4 mg, 40%)을 수득하였다. MS(ES-) 346.1(M-H)-. 체류시간: 1.86분 워터스 엑스브리지 dC18 5μm 4.6x50 mm, 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지(0.03% NH4OH). 유속: 2.0 mL/분.
실시예 136
6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00161
단계 1
메틸 6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔(6 mL), 에탄올(3 mL), 및 테트라하이드로푸란(3 mL)　중의 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(440 mg, 1.37 mmol) 및 4-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-피란(300 mg, 1.24 mmol)의 용액에 2 M 칼륨 카보네이트 수성(3 mL, 6 mmol)을 가했다.　질소를 반응을 통해 5분 동안 버블링시키고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐-다이클로로메탄 착체(120 mg, 0.143 mmol)를 가하고, 반응을 115℃로 16시간 동안 가열하였다. 　반응을 이어서 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 　여액을 감압하에 농축시켰다. 　조 생성물을 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 용리하는 바이오티지 이솔레라 원(Isolera One, SNAP 50 g 실리카 겔 칼럼)을 사용하여, 표제 화합물(360 mg 수율)을 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 370.2(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06(s, 1 H), 8.17(s, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.27 - 7.45(m, 4 H), 3.94 - 4.01(m, 2 H), 3.79(s, 3 H), 3.47(td, 2 H), 2.75 - 2.94(m, 1 H), 1.64 - 1.82(m, 4 H).
단계 2
6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메탄올(10 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(360 mg, 0.973 mmol)의 용액에　나트륨 하이드록사이드(1 M, 4.0 mL, 4 mmol)를 가하고, 반응물을 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 조질 반응물을 메탄올(9 mL)로 희석시키고, 이에 추가의 나트륨 하이드록사이드(1 M, 6.0 mL, 6 mmol)를 가하고, 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 　반응물을 감압하에 농축시키고, 1 N 수성 하이드로 염산을 이용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 　조 물질을 0 내지 20% 메탄올/다이클로로메탄의 구배로 용리하는 바이오티지 이솔레라 원(SNAP 50 g 실리카 겔 칼럼)을 사용하여 정제하고, 표제 화합물(215 mg 수율)을　고체로서 수득하였다. 표제 화합물을 함유하는 환저 플라스크 내에　메탄올(10 mL)을 가하고, 반응물을 가열 환류시켰다. 추가의 메탄올(5 mL)을 가하고, 용액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성 침전물을 여과시키고, 메탄올(1 mL)로 세척하고, 고진공하에 건조하여 표제 화합물(119 mg 수율)을 수득하였다. MS(ES-) 354.0(M-H)-. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10(s, 1 H), 11.93(br. d, 1 H), 8.07(d, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.21 - 7.46(m, 4 H), 3.86 - 4.02(m, 2 H), 3.46(td, 2 H), 2.71 - 2.93(m, 1 H), 1.60 - 1.85(m, 4 H).
실시예 137
6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-3-메톡시페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00162
단계 1
4-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드
건조 메탄올(60 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(6.1 g, 0.03 mol) 및 나트륨 메톡사이드(1.78 g, 0.033 mol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반시켰다. 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜서 황색 고체를 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(6.3 g, 97%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 10.23(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.28(d, 1H), 3.94(s, 3H)
단계 2
(4-브로모-2-메톡시페닐)아세토니트릴
1,2-다이메톡시에탄(150 mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(6.5 g, 0.058 mol)의 용액에 p-톨루엔설폰일메틸 아이소시아나이드(5.6 g, 0.029 mol)를 -78℃에서 적가하였다. 이어서 1,2-다이메톡시에탄 중의 4-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드(6.3 g, 0.029 mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 메탄올(150 mL)을 가하고, 이어서 환류시켜 가열하고, 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 포화 암모늄 클로라이드(100 mL)를 가하고, 에틸 아세테이트(100 mLx2)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 콤비-플래쉬(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물(5.4 g, 82%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.25(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.03(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.63(s, 2H)
단계 3
1-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄카보니트릴
다이메틸폼아미드(10 mL) 중의 (4-브로모-2-메톡시페닐)아세토니트릴(904 mg, 4.00 mmol), 1,3-다이브로모-프로판(880 mg, 4.40 mmol)의 교반 혼합물에 나트륨 하이드라이드(352 mg, 8.80 mmol)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄(50 mLx3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. 고체를 콤비-플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20:1 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물(370 mg, 34.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.10(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 7.00(d, 1H), 3.87(s, 3H), 2.78(m, 2H), 2.50(m, 3H), 1.95(m, 1H)
단계 4
1-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄카복시산
수성 KOH(80%, 5 mL) 및 에틸렌 글리콜(5 mL) 중의 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄카보니트릴(370 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 100℃에서 가열하고, 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(20 mL)에 가하고, 농축된 HCl을 사용하여 pH=1로 산성화하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(327 mg, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 12.05(s, 1H), 7.19(d, 1H), 7.13(s, 1H), 7.12(d, 1H), 3.72(s, 3H), 2.59(m, 2H), 2.30(q, 2H), 2.05(m, 1H), 1.78(m, 1H)
단계 5
[1-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부틸]메탄올
건조 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄카복시산(320 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 보란-테트라하이드로푸란(0.67 mL, 6.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(280 mg, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 7.05(m, 2H), 6.86(d, 1H), 4.57(t, 1H), 3.73(s, 3H), 3.55(d, 2H), 2.05-2.17(m, 4H), 1.95(m, 1H), 1.69(m, 1H).
단계 6
메틸 6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-3-메톡시페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트
다이옥산(10 mL) 및 물(4 mL) 중의 [1-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부틸]메탄올(180 mg, 0.660 mmol)의 혼합물에 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(213 mg, 0.660 mmol), Pd(dppf)Cl2(48 mg, 0.070 mmol) 및 칼륨 카보네이트(273 mg, 2.00 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(220 mg, 83%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 7
6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-3-메톡시페닐}-1H-인돌-3-카복시산
수성 나트륨 하이드록사이드(10%, 3 mL) 및 메탄올(5 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-3-메톡시페닐}-1H-인돌-3-카복시레이트(220 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축 HCl로 약 pH 4로 산성화하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(AP+) 368.1(M-H2O+H)+, 408.1(M+Na)+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ 8.03(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.08(d, 1H), 6.98(d, 2H), 3.86(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.36(m, 4H), 2.11(m, 1H) , 1.86(m, 1H)
실시예 138
6-클로로-5-[4-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00163
단계 1
메틸 6-클로로-5-[4-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
톨루엔/에탄올(4 mL, v/v=1/1) 중의 트랜스-3-(4-브로모페닐)사이클로부탄올(200 mg, 0.88 mmol)의 용액에 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(296 mg, 0.968 mmol), 칼륨 카보네이트(360 mg, 2.64 mmol), 물(1 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(46 mg, 0.06 mmol)를 질소하에 가했다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 콤비-플래쉬로 정제하여 표제 화합물(190 mg, 61%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ 8.02(s, 1 H), 8.01(s, 1 H), 7.60(s, 1 H), 7.40-7.35(m, 4 H), 4.52(m, 1 H), 3.88(s, 3 H), 3.66(m, 1 H), 2.57-2.44(m, 4 H).
단계 2
6-클로로-5-[4-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
메탄올/물(20 mL, v/v=1/1) 중의 메틸 6-클로로-5-[4-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트(290 mg, 0.82 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(326 mg, 8.17 mmol)를 가했다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 이어서 1 M HCl를 사용하여 약 pH 5로 산성화하였다. 생성 현탁액을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(AP+) 342.0(M+H)+: 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ 8.03(s, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.41(d, 2 H), 7.34(d, 2 H), 4.53-4.50(m, 1 H), 3.67-3.65(m, 1 H), 2.55-2.43(m, 4 H).
실시예 139
6-클로로-5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00164
단계 1
메틸 6-클로로-5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트
메틸 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카복시레이트(5.2 g, 18.0 mmol), 2-(4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)페녹시)에탄올(5.7 g, 22.8 mmol), PdCl2(dppf)(0.54 g, 0.72 mmol), 칼륨 카보네이트의 2 M 수용액(27 mL, 54.0 mmol), 에탄올(30 mL), 및 톨루엔(90 mL)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 80℃에서 2시간 동안 교반시키고, 90℃에서 2시간을 더 교반시켰다. 　반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고, 혼합물을　셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 모액의 유기 상을 분리시켰다. 　여과 케이크를 THF 중의 10%의 메탄올로 세척하고, 이 세척액을 제1유기 추출물과 합쳤다. 　합친 유기 용액을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에 부하하였다. 헵탄 중의 40 내지 90% 구배의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(6.15 g, 98%)을 수득하였다. MS(ES+) 346.0(M+1)+. 1H NMR(CDCl3): δ 8.74(br. s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.95(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.44(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.5 Hz, 2H), 4.18(t, 2H), 4.02(t, 2H), 3.92(s, 3H).
단계 2
6-클로로-5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
메틸 6-클로로-5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복시레이트(6.15 g, 17.8 mmol), 메탄올(300 mL), 및 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드(100 mL, 100 mmol)의 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 　추가의 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드(30 mL)를 가하고, 반응물을 75℃에서 5시간을 더 교반시켰다. 　반응물을 45℃에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거하고, 잔사를 물(100 mL)로 희석시키고, 메틸 3급-부틸 에테르(2x100 mL)로 세척하였다. 　수성 상을 37% 하이드로염산(14 mL)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 추출하였다. 　유기 추출물을 염수(2x100 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 　수득된 황색 용액을 활성 탄소(5 g) 및 실리카 겔(10 g)로 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 현탁액을 실리카겔 패드를 통해 여과시키고, 농축시켜 조질 목적 생성물(3.7 g)을 수득하였다. 수득된 물질을 85℃에서 2시간 동안 가열시킨 후 에틸 아세테이트(220 mL) 중에 용해시켰다. 교반된 투명 용액에 동일한 온도에서 헵탄(40 mL)을 방울로 가했다(이 시점에서 용액이 흐려짐). 혼합물을 1.5시간 내에 실온으로 교반시키며 냉각시키고, 2.5일 동안 교반시켰다. 침전물을 여과해내고, 55℃에서 고진공하에 건조시켜 표제 화합물(2.5 g, 44%)을 수득하였다. MS(ES-) 330.1(M-H)-. 1H NMR(DMSO-d6): δ 12.11(br. s, 1H), 11.93(br. s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.34(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.89(br. s, 1H), 4.04(t, J=4.9 Hz, 2H), 3.75(t, J=4.9 Hz, 2H).
실시예 140
6-클로로-5-{4-[2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00165
바이알을 1-3급-부틸 3-메틸 6-클로로-5-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-1,3-다이카복시레이트(30 mg, 0.075 mmol), 1-(2-클로로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(15 mg, 0.12 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1 mL)으로 충전하였다. 세슘 카보네이트(64 mg, 0.18 mmol)를 이어서 가하고, 바이알을 밀봉시키고, 실온에서 3시간 동안 교반시키고 이어서 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 메탄올(1 mL) 및 1.0 M 나트륨 하이드록사이드(0.3 mL, 0.3 mmol)를 가하고, 반응물을 18시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 반응물을 이어서 진공하에 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(1 mg)을 제공하였다. MS(ES+) 383.1(M+H)+. 체류시간=2.38분(워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50, 5 μm; 이동상 A: 물 중의 0.05% TFA(v/v); 이동상 B: MeCN 중의 0.05% TFA(v/v); 구배:　4.0분 동안 선형적으로 95:5 A:B 내지 5:95 A:B, 5.0분까지 5:95 A:B에서 유지. 유속: 2 mL/분).
실시예 141
4,6-다이플루오로-5-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00166
단계 1
4,6-다이플루오로-5-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드
실시예 6 단계 5에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 72(단계 1 및 2)에 기술된 바와 같이 제조된 [1-(4-브로모페닐)사이클로부틸]메탄올을, 실시예 6(단계 1 내지 4)에서 기술된 바와 같이 제조된 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2
4,6-다이플루오로-5-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
표제 화합물을, 실시예 6(단계 6)에서 기술된 바와 같이 유사한 방법으로, 4,6-다이플루오로-5-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드로 처리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 142
6-클로로-5-{3-플루오로-4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00167
실시예 137, 단계 3 내지 7의 방법으로 제조하되, 시판중인 (4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES-) 372.4(M-H)-. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.16(s, 1 H) 11.97(br. s., 1 H) 8.10(d, 1 H) 7.96(s, 1 H) 7.65(s, 1 H) 7.17(m, 3 H) 4.85(t, 1 H) 3.66(d, 2 H) 2.33(m, 4 H) 2.06(m, 1 H) 1.83(m, 1 H).
실시예 143
6-플루오로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00168
실시예 37, 단계 1 내지 4의 방법으로 제조하되, [1-(4-브로모페닐)사이클로부틸]메탄올 및 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 340.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.06(s, 1H), 11.88(d, 1H), 7.98 - 8.05(m, 2H), 7.45(dd, 2H), 7.35(d, 1H), 7.18 - 7.25(m, 2H), 4.77(t, 1H), 3.54(d, 2H), 2.13 - 2.32(m, 4H), 1.93 - 2.08(m, 1H), 1.70 - 1.86(m, 1H).
실시예 144
6-클로로-5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00169
실시예 37, 단계 3 내지 4로부터 제조하되, [(2S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메탄올(0.54 g, 2.05 mmol)(이는 문헌[Biorg. Med. Chem. 2007, 15, 4048.]에서와 같이 제조됨)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 360.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.97(s, 2H), 7.54(s, 1H), 6.90(m, 3H), 4.35(dd, 1H), 4.22(m, 1H), 4.09(dd, 1H), 3.80(m, 2H).
실시예 145
6-클로로-5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00170
실시예 6, 단계 5 내지 6에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하되, 1-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-2-메톡시페닐]사이클로부탄올 및 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 396.0(M+Na)+. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(s, 1 H) 7.36(d, 1 H) 7.26(d, 1 H) 7.01(s, 1 H) 6.96(d, 1 H) 5.07(s, 1 H) 3.08(s, 3 H) 2.59(m, 2 H) 2.21(m, 2 H) 2.01(m, 1 H) 1.66(m, 1 H).
실시예 146
6-클로로-5-[4-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00171
단계 1
4-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드
건조 메탄올(250 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(25.0 g, 0.123 mol) 및 나트륨 메톡사이드(13.99 g, 0.2600 mol)의 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄(500 mL) 및 물(250 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜서 표제 화합물을 황색 고체(25 g, 94.5%)로서 수득하였다.
단계 2
4-브로모-1-에텐일-2-메톡시벤젠
무수 톨루엔(7 mL) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(5.7 g, 15.6 mmol)의 현탁액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(14.28 mL, 1 M 테트라하이드로푸란)를 0℃에서 가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 무수 톨루엔(33 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(2.0 g , 9.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 암모늄 클로라이드(12 mL)를 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜서 조 생성물(4 g)을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 42%)을 오일로서 수득하였다.
단계 3
3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2,2-다이클로로사이클로부탄온
건조 테트라하이드로푸란(30 mL) 중의 활성 Zn-Cu 착체(1.4 g, 19 mmol) 및 4-브로모-1-에텐일-2-메톡시벤젠(2.700 g, 12.67 mmol)의 현탁액에 부가 깔때기를 통해 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 트라이클로로아세트클로라이드(2.11 g, 19.0 mmol) 및 포스포릴 클로라이드(11.7 mL, 12.7 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 온도에서 가했다. 이어서 혼합물을 밤새 환류 온도하에 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트(100 mL)와 합치고, 합친 용액을 농축시켜서 표제 화합물(1.45 g, 35%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4
3-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄온
환류 응축기가 장착된 50 mL 환저 플라스크 내에서, 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2,2-다이클로로사이클로부탄온(300 mg, 1.08 mmol) 및 활성 아연(280 mg, 4.30 mmol)을 포화 메탄올 암모늄 클로라이드 용액(2 mL) 내에 두고, 현탁액을 6시간 동안 현탁시키고, 이어서 23℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 석유 에테르(10 mL)로 세정하고, 유기물을 물(10 mL), 포화 나트륨 바이카보네이트(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 85%)을 수득하였다.
단계 5
시스-3-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄올
나트륨 보로하이드라이드(0.25 g, 6.75 mmol)를 테트라하이드로푸란(70 mL) 중의 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄온(1.87 g, 7.3 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 헵탄 중의 에틸 아세테이트의 1:1 용액으로 추출하고, 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(1.34 g, 77.18%)을 수득하였다.
단계 6
트랜스-3-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄올
테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 트라이페닐포스핀(142.7 mg, 0.546 mmol)의 용액에 다이이소프로필 아조다이카복시레이트(11 mg, 0.54 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중의 시스-3-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄올(100 mg, 0.389 mmol)을 가했다. 반응물을 20분 동안 교반시킨 후, 고체 4-나이트로벤조산(90.97 mg, 0.546 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 0℃로 냉각시키고, 나트륨 하이드록사이드(5 mL, 메탄올 중의 0.5 M)를 가했다. 40분 후, 반응물을 포화 암모늄 클로라이드(5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석시켰다. 유기 층들을 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물(78 mg, 54%)을 오일로서 수득하였다.
단계 7
6-클로로-5-[4-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산
실시예 37, 단계 3 내지 4와 유사한 방법으로 제조하되, 트랜스-3-(4-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 396.0(M+Na)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.08(s, 1 H) 7.36(d, 1 H) 7.26(d, 1 H) 7.01(s, 1 H) 6.96(d, 1 H) 5.07(s, 1 H) 3.08(s, 3 H) 2.59(m, 2 H) 2.21(m, 2 H) 2.01(m, 1 H) 1.66(m, 1 H).
실시예 147
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-N-(메틸설폰일)-1H-인돌-3-카복스아미드
Figure pct00172
이소프로필 아세테이트(2 mL) 중의 6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(40 mg, 0.123 mmol), 비스(3급-부틸카보닐옥시)아이오도벤젠(104 mg, 0.256 mmol)의 혼합물에 메탄설폰아미드(12 mg, 0.126 mmol)를 가했다. 5분 동안 교반시킨 후, 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-1,3-벤젠다이프로피온산)](5 mg, 0.007 mmol)을 가하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 조질 잔사를 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6.6 mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 419.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.18(s, 2H), 8.17(s, 2H), 7.63(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.47(d, 2H), 3.39(s, 3H), 2.62(m, 2H), 2.42(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.78(m, 1H).
실시예 148
6-클로로-5-[3-하이드록시-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00173
단계 1
5-브로모-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페놀
다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올(300 mg, 1.16 mmol)의 용액에 보론 트라이브로마이드(580 mg, 2.32 mmol)를 -78℃에서 질소하에 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수성 나트륨 바이카보네이트(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
6-클로로-5-[3-하이드록시-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
실시예 37, 단계 3 내지 4와 유사한 방법으로 제조하되, 5-브로모-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페놀을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 360.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.99(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.25(d, 1H), 6.86(d, 2H), 3.85(s, 2H), 1.41(s, 6H).
실시예 149
클로로-5-[5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-메톡시피리딘-2-일]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00174
단계 1
3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘
아세토니트릴(20 mL) 중의 3-브로모-2,6-다이클로로피리딘(3.00 g, 13.2 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(메탄올 용액, 4.83 mol/L, 3.0 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물에 물(30 mL)을 가하고, 유기물을 증발시켰다. 생성 현탁액을 여과시키고, 패드를 물로 몇 번 세척하였다. 패드를 감압하에 건조하여 표제 화합물(2.74 g, 93.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
1-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-올
바이알을 3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘(0.50 g, 2.2 mmol), 피롤리딘-3-올(0.39 g, 4.5 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.10 g, 0.10 mmol), 잔포스(0.13 g, 0.20 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.32 g, 3.4 mmol) 및 톨루엔(5 mL)으로 충전시켰다. 혼합물을 질소로 퍼징하고 밀봉시켰다. 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 물(15 mL)로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(10 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(29.5 mg, 5.7%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3
6-클로로-5-[5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-6-메톡시피리딘-2-일]-1H-인돌-3-카복시산
실시예 37, 단계 3 내지 4와 유사한 방법으로 제조하되, 1-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 388.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.43(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.98(s, 1 H), 7.11(d, 1H) 6.98(d, 1 H), 4.48(m, 1H), 3.99(s, 3 H), 3.70(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.38(m, 2H), 2.15(m, 1 H), 1.96(m, 1 H).
실시예 150 및 151
6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00175
단계 1
1-(4-브로모페닐)-4-클로로부탄-1-올
메탄올(20 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-4-클로로부탄-1-온(1.00 g, 3.83 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(260 mg, 7.66 mmol)를 0℃에서 가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 가열하였다. 1 M HCl을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(10 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(1 g, 99%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
2-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-4-클로로부탄-1-올(1.0 g, 3.8 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(110 mg, 4.56 mmol)를 0℃에서 가했다. 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 M HCl 수성으로 pH=6로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(910 mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
라세믹-6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
실시예 4, 단계 1 내지 3과 유사한 방법으로 제조하되, 2-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4
6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산 - 이성질체 1
6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산 - 이성질체 2
라세믹 6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산을 분취용 SFC(칼럼: AD(250x30 mm,5 μm); 이동상: 35% MEOH 50 mL/분; 파장: 220 nm)로 가하였다. 피크 1을 이성질체 1로서 단리시켰다(실시예 150), 체류시간=2.22분; 칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6 mm I.D., 3μm 이동상: CO2 중의 메탄올(0.05% DEA) 5 내지 40% 유속: 2.5 mL/분 파장: 220nm; MS(ES+) 326.0(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4)δ ppm 8.12(d, 1 H) 7.97(s, 1 H) 7.54(d, 2 H) 7.42(d, 2 H) 7.25(d, 1 H) 4.94(t, 1 H) 4.13(q, 1 H) 3.95(q, 1 H) 2.39(m, 1 H) 2.08(m, 2 H) 1.86(m, 1 H). 피크 2를 이성질체 2로서 단리시켰다(실시예 151), 체류시간=2.55분; 칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6 mm I.D., 3μm 이동상: CO2 중의 메탄올(0.05% DEA) 5 내지 40% 유속: 2.5 mL/분 파장: 220nm; MS(ES+) 326.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4)δ ppm 8.12(d, 1 H) 7.97(s, 1 H) 7.54(d, 2 H) 7.42(d, 2 H) 7.25(d, 1 H) 4.94(t, 1 H) 4.13(q, 1 H) 3.95(q, 1 H) 2.39(m, 1 H) 2.07(m, 2 H) 1.86(m, 1 H).
실시예 152 및 153
4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00176
단계 1
라세믹-4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
실시예 6, 단계 5 내지 6에서 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하되, 2-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란 및 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드를 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2
4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산 이성질체 1
4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산 이성질체 2
라세믹-4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산을 분취용 SFC(칼럼: OJ(250 MM*30 MM,5 μm); 이동상: 30% MEOH NH3H2O 60 mL/분 3; 파장: 220 nm)로분리하여 피크 1을, 4,6-다이플루오로-5-{4-[(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산으로 단리시켰다. 피크 1을 이성질체 1로 단리시켰다(실시예 152) 체류시간=8.43분; 칼럼: 키랄셀 OJ-H 250x4.6 mm I.D., 5 μm 이동상: CO2 중의 메탄올(0.05% DEA) 5 내지 40% 유속: 2.5 mL/분 파장: 220nm. MS(ES+) 343.8(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.06(s, 1 H) 7.42(m, 5 H) 7.25(d, 1 H) 4.88(t, 1 H) 4.03(q, 1 H) 3.85(q, 1 H) 2.35(m, 1 H) 1.99(m, 2 H) 1.75(m, 1 H). 피크 2를 이성질체 2로 단리시켰다(실시예 153), 체류시간=8.86분; 칼럼: 키랄셀 OJ-H 250x4.6 mm I.D., 5μm 이동상: CO2 중의 메탄올(0.05% DEA) 5 내지 40% 유속: 2.5 mL/분 파장: 220nm. MS(ES+) 343.9(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.06(s, 1 H) 7.41(m, 4 H) 7.24(d, 1 H) 4.87(t, 1 H) 4.02(q, 1 H) 3.84(q, 1 H) 2.35(dq, 1 H) 1.97(m, 2 H) 1.73(m, 1 H).
실시예 154 및 155
6-클로로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산 이성질체 1
6-클로로-5-[4-(테트라하이드로푸란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산 이성질체 2
Figure pct00177
실시예 37, 단계 3 내지 4와 유사한 방법으로 제조하되, 2-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란을 이용하고, 분취용 키랄 SFC를 가하였다. 칼럼: 키랄 테크(키랄 Tech) IC-H 250 mmx21.2 mm 5u. 등용매(Isocratic) 70% CO2 30% 메탄올. 검출 210 nM. 유속: 80.0 mL/분, 배압 120 Bar. 피크 1을 이성질체 1로서 단리시켰다(실시예 154); 체류시간=6.994; 키랄 테크 IC-H 250 mmx4.6 mm 5u. 구배 이동상 A: CO2 B: 메탄올시간: 0분: 95% A 5% B. 1분: 95% A 5% B 9분: 40% A 60% B. 9.5분: 40% A, 60% B 10.0분: 95% A 5% B. 검출: 210 nm. 배압 120 Bar. MS(ES-): 340.2(M-H)- 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) ppm 11.98 - 12.17(br. s, 1 H) 11.94(br. s, 1 H) 8.07(s, 1 H) 7.94(s, 1 H) 7.62(s, 1 H) 7.39(s, 4 H) 4.86(t, 1 H) 3.97 - 4.04(m, 1 H) 3.83(dt, 1 H) 2.33(ddt, 1 H) 1.89 - 2.02(m, 2 H) 1.73(dq, 1 H). 피크 2를 이성질체 2로 단리시켰다(실시예 155), 체류시간=7.530; 키랄 테크 IC-H 250 mmx4.6 mm 5u. 구배 이동상 A: CO2 B: 메탄올시간: 0분: 95% A 5% B. 1분: 95% A 5% B 9분: 40% A 60% B. 9.5분: 40% A, 60% B 10.0분: 95% A 5% B. 검출: 210 nm. 배압 120 Bar. MS(ES-): 340.2(M-H)-. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) ppm 11.47 - 12.13(m, 1 H) 8.06(s, 1 H) 7.94(s, 1 H) 7.62(s, 1 H) 7.39(s, 4 H) 4.86(t, 1 H) 4.01(m, 1 H) 3.83(dt, 1 H) 2.29 - 2.37(m, 1 H) 1.93 - 2.00(m, 2 H) 1.73(dq, 1 H)
실시예 156
6-클로로-5-(4-(2-(옥세탄-3-일)에톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00178
단계 1
1-브로모-4-(2-브로모에톡시)벤젠
물(20 mL) 중의 4-브로모페놀(2.00 g, 11.6 mmol)의 현탁액에 1,2-다이브로모에탄(5.40 g, 28.8 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(0.700 g, 17.5 mmol)를 가했다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열시켰다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(4x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3x20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 56%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 7.40(d, 2 H), 6.81(d, 2 H), 4.27(t, 2 H), 3.64(t, 2 H).
단계 2
다이에틸 2-(2-(4-브로모페녹시)에틸)말로네이트
무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 NaH(0.160 g, 6.68 mmol)의 용액에 다이에틸 말로네이트(1.07 g, 6.68 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성 무색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 0℃로 다시 냉각시켰다. 무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 1-브로모-4-(2-브로모에톡시)벤젠(1.70 g, 6.07 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 가했다. TLC로 측정하여 완료될 때까지 생성 혼합물을 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조심스럽게 물로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(4x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(2.5 g)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 7.43-7.32(m, 2H), 6.84-6.68(m, 2H), 4.32-4.14(m, 4H), 4.01(m, 2H), 3.64(m, 1H), 2.43-2.32(m, 2H), 1.33-1.18(m, 6H).
단계 3
2-(2-(4-브로모페녹시)에틸)프로판-1,3-다이올
무수 MeOH(15 mL) 중의 다이에틸 2-(2-(4-브로모페녹시)에틸)말로네이트(2.50 g, 6.96 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.32 g, 34.8 mmol)를 0℃에서 부분적으로 가했다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 조심스럽게 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(4x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 7.38(d, 2 H), 6.78(d, 2 H), 4.04(t, 2 H), 3.91-3.82(m, 2 H), 3.81-3.72(m, 2 H), 2.19-2.12(m, 2 H), 2.06-1.97(m, 1 H), 1.89-1.84(m, 2 H).
단계 4
4-(4-브로모페녹시)-2-(하이드록시메틸)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트
무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 NaH(0.11 g, 4.58 mmol)의 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 2-(2-(4-브로모페녹시)에틸)프로판-1,3-다이올(0.63 g, 2.29 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 토실 클로라이드(0.44 g, 2.3 mmol)를 부분 가했다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 조심스럽게 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(4x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 35 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(0.45 g, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 7.80(d, 2 H), 7.40-7.30(m, 4 H), 6.71(d, 2 H), 4.21-4.09(m, 2 H), 4.00-3.90(m, 2 H), 3.74-3.62(m, 2 H), 2.45(s, 3H), 2.14(m, 1 H), 1.89-1.74(m, 3H).
단계 5
3-(2-(4-브로모페녹시)에틸)옥세탄
무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 4-(4-브로모페녹시)-2-(하이드록시메틸)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트(0.450 g, 1.04 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(0.42 mL, 2.5 M, 1.04 mmol)을 0℃에서 적가하였다. n-부틸 리튬 용액을 완전히 가한 후, 생성 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응물을 조심스럽게 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(5x20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(0.10 g, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 7.37(d, 2 H), 6.74(d, 2 H), 4.89-4.78(m, 2 H), 4.56-4.45(m, 2 H), 3.94-3.87(m, 2 H), 3.30-3.17(m, 1 H), 2.23-2.12(m, 2 H)
단계 6
6-클로로-5-(4-(2-(옥세탄-3-일)에톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
3-(2-(4-브로모페녹시)에틸)옥세탄
실시예 37, 단계 3 내지 4와 유사한 방법으로 제조하되, 3-(2-(4-브로모페녹시)에틸)옥세탄을 사용하여 수득하였다. MS(ES+) 372.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.91(br. s., 1 H), 8.06(s, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.33(d, 2 H), 6.97(d, 2 H), 4.73-4.63(m, 2 H), 4.43-4.33(m, 2 H), 4.05-3.95(m, 2 H), 3.20-3.09(m, 1 H), 2.15-2.03(m, 2 H).
실시예 157
6-클로로-5-(4-(3-(옥세탄-3-일)프로폭시)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00179
단계 1
1-브로모-4-(3-브로모프로폭시)벤젠
DMF(12 mL) 중의 4-브로모페놀(2.00 g, 11.56 mmol) 및 칼륨 카보네이트(4.79 g, 34.68 mmol)의 현탁액에 1,3-다이브로모프로판(7.00 g, 37.3 mmol)을 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(4x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3x20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 5% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 정제하여 표제 화합물(2.35 g, 69%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 7.39(d, 2 H), 6.80(d, 2 H), 4.16-4.01(m, 2 H), 3.55-3.53(m, 2 H), 2.41-2.26(m, 2 H).
단계 2
6-클로로-5-(4-(3-(옥세탄-3-일)프로폭시)페닐)-1H-인돌-3-카복시산
실시예 156, 단계 2 내지 6와 유사한 방법으로 제조하되, 1-브로모-4-(3-브로모프로폭시)벤젠을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 386.2(M+1)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.91(br. s., 1 H), 8.06(s, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.34(d, 2 H), 7.02(d, 2 H), 4.71-4.64(m, 2 H), 4.32-4.24(m, 2 H), 4.04-3.97(m, 2 H), 3.07-2.96(m, 1 H), 1.85-1.75(m, 2 H), 1.74-1.61(m, 2 H).
실시예 158
6-클로로-5-(4-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00180
실시예 94, 단계 2 내지 4와 유사한 방법으로 합성하되, (S)-1-메톡시프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물(15 mg)을 수득하였다. MS(ES+) 382.0(M+Na)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.10(br. s., 1 H), 11.94(br s), 8.08(d, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.33(d, 2 H), 7.01(d, 2 H), 4.67(m, 1 H), 3.51(dddd, 2 H), 3.32(s, 3H), 1.27(d, 3H).
실시예 159
6-클로로-5-(4-{[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00181
실시예 94, 단계 2 내지 4와 유사한 방법으로 합성하되, (R)-1-메톡시프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다. MS(ES+) 360.0(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.10(br. s., 1 H), 11.94(br s), 8.08(d, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.33(d, 2 H), 7.01(d, 2 H), 4.67(m, 1 H), 3.51(dddd, 2 H), 3.32(s, 3H), 1.27(d, 3H).
실시예 160
6-클로로-5-[4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00182
실시예 94, 단계 2 내지 4와 유사한 방법으로 합성하되, 피리미딘-2-일메탄올을 사용하여 표제 화합물(24.0 mg)을 수득하였다. MS(ES+) 380.0(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.10(br. s., 1 H), 11.94(br s), 8.87(d, 2H), 8.05(s, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.61(s, 1 H), 7.49(t, 1H), 7.33(d, 2 H), 7.05(d, 2 H), 5.33(s, 2H).
실시예 161
6-클로로-5-[6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00183
단계 1
1-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
바이알을 3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘(1.00 g, 4.5 mmol), rac-피롤리딘-3-올(0.59 g, 6.7 mmol), 트라이에틸아민(0.91 g, 8.9 mmol) 및 다이메틸설폭사이드(4 mL)로 충전하였다. 혼합물을 150℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트(10 mLx3)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1 내지 2:1)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.26 g, 25.3%)을 밝은 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 2
메틸 6-클로로-5-[6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카복시레이트
바이알을 1-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-올(100.0 mg, 0.37 mmol), 메틸 6-클로로-5-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-1H-인돌-3-카복시레이트(176.4 mg, 0.55 mmol), Pd(dppf)Cl2(26.8 mg, 0.04 mmol), 칼륨 카보네이트(152 mg, 1.10 mmol, 2 M/L 수성) 및 톨루엔/ 에탄올(1.5 mL/ 0.5 mL)로 충전하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 밀봉시켰다. 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 2:1)을 통해 정제하여 표제 화합물(52.5 mg, 35.7%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm: 8.62(br. s), 8.05(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.35(d, 1H), 6.00(d, 1H), 4.61(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.57(m, 4H), 2.24-2.05(m, 2H).
단계 3
6-클로로-5-[6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카복시산
바이알을 메틸 6-클로로-5-[6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카복시레이트(52.5 mg, 0.130 mmol), NaOH 수성(2 mL, 2 M) 및 메탄올(2 mL)로 충전하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 HCl 수성으로 pH=6로 조절하였다. 혼합물을 증발 건고하고, 생성 잔사를 분취용 HPLC을 통해 정제하여 표제 화합물(18.9 mg, 37.3%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 388.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) ppm: 7.96(s, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.51(s, 1 H), 7.29(d, 1H), 6.02(d, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.68-3.58(m, 3H), 3.56-3.50(m, 1H), 2.18(m, 1H), 2.04(m, 1H).
실시예 162
6-클로로-5-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00184
단계 1
6-클로로-5-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
바이알을 다이옥산 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드의 0.1 M 용액(100 μM, 1 mL), 다이옥산 중의 (4-이소프로필페닐)보론산(150 μmol) 용액, 물(200 μL) 중의 1.0 M 세슘 카보네이트 용액, 및 1,1'-비스(다이-3급-부틸포스피노) 페로센 팔라듐 다이클로라이드)(2 μmol, 0. 02 당량)으로 충전하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 밀봉시키고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 바이알을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2
6-클로로-5-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
바이알을 6-클로로-5-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드, 아세토니트릴(1 mL), 및 물(500 μL) 중의 1.0 M 용액의 칼륨 과망간산염으로 충전하였다. 바이알을 밀봉시키고, 30℃로 16시간 동안 가열하였다. 나트륨 바이설파이트(72 mg, 1.0 mmol)를 이어서 가하고, 반응물을 30℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 이어서 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(AP-) 312(M-H)-. RT=2.378 칼럼 엑스브리지 C18 2.1x50 mm 5 μm, 온도 50℃ 이동상 A=물 중의 0.05% NH4OH. 이동상 B=100% 아세토니트릴. 구배: 초기 5% B시간 0.00분, 5% B시간 0.50분, 5% B시간 3.40분, 100% B시간 4.20분, 100% B시간 4.21분, 5% B시간 4.70분, 5% B 유속, 0.8 mL/분 주입 부피 2 μL. 애질런트(Agilent) 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD 이온화 모드 API-ES 음극성.
실시예 163
6-클로로-5-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00185
실시예 142와 유사한 방법으로 제조하되, 1,3-다이브로모프로판을 메틸 아이오다이드로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES-): 360.2(M-H)-. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.15(br. s., 1 H) 11.98(br. s., 1 H) 8.10(d, 1 H) 7.96(s, 1H) 7.65(s, 1H) 7.44(t, 1H) 7.12 - 7.24(m, 2H) 4.79(t, 1H) 3.61(d, 2H) 1.34(s, 6H).
실시예 164
6-클로로-5-{2-플루오로-4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00186
단계 1
(1-(4-브로모-3-플루오로페닐)사이클로부틸)메탄올
실시예 137, 단계 2 내지 5와 유사한 방법으로 제조하되, (4-브로모-3-플루오로페닐)아세토니트릴로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2
6-클로로-5-{2-플루오로-4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
실시예 137, 단계 6 내지 7과 유사한 방법으로 제조하되, (1-(4-브로모-3-플루오로페닐)사이클로부틸)메탄올로부터 출발하여 표제 화합물(49 mg)을 수득하였다. MS(ES-): 372.4(M-H)-. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) ppm 12.13(s, 1 H), 11.98(d, 1 H), 8.09(s, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.29(d, 1 H), 7.03(dd, 1 H), 6.99(dd, 1 H), 4.83(t, 1 H), 3.57(d, 2 H), 2.13 - 2.33(m, 4 H), 1.90 - 2.10(m, 1 H), 1.57 - 1.90(m, 1 H).
실시예 165
6-플루오로-5-{2-플루오로-4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00187
실시예 143과 유사한 방법으로 제조하되, 실시예 164, 단계 1로부터 수득된(1-(4-브로모-3-플루오로페닐)사이클로부틸)메탄올을 사용하여 표제 화합물(61 mg)을 수득하였다. MS(ES-): 356.4(M-H)- 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) ppm 12.08(s, 1 H), 11.93(d, 1 H), 8.04(d, 1 H), 7.94(d, 1 H), 7.38(t, 1 H), 7.35(s, 1 H), 7.05(dd, 1 H), 7.00(dd, 1H), 4.82(t, 1 H), 3.57(d, 2 H), 2.16 - 2.29(m, 4 H), 1.94 - 2.05(m, 1 H), 1.74 - 1.85(m, 1 H).
실시예 166
4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00188
실시예 6, 단계 5 내지 6에서 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하되, 4-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-피란 및 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드를 사용하여 표제 화합물(5.9 mg)을 수득하였다. MS(ES+): 358.1(M+H)+. 체류시간=2.73분; 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18 4.6x50 mm, 5 m; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4.0분 동안 선형적으로 95% H2O/5% MeCN 내지 5% H2O/95% MeCN, 5.0분까지 5% H2O/95% MeCN에서 유지; 유속: 2.0 mL/분.
실시예 167
4,6-다이플루오로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐)-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00189
단계 1
{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐]사이클로부틸}메탄올
다이옥산(5 mL) 중의 [1-(4-브로모페닐)사이클로부틸]메탄올(241 mg, 1.00 mmol) 및 수성 칼륨 카보네이트(1.5 mL, 2.0 M)의 혼합물에 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보리난)(381 mg, 1.50 mmol), PdCl2dppf(73.1 mg, 0.100 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 퍼징하고, 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(106 mg, 36%)을 연한 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.79(d, 2 H) 7.16(d, 2 H) 3.75(s, 2H) 2.33(m, 2H) 2.25(m, 2H) 2.07(m, 1H) 1.89(m, 1H) 1.34(s, 12H)
단계 2
4,6-다이플루오로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드
톨루엔/에탄올 3:1(3 mL) 중의 {1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐]사이클로부틸}메탄올(106 mg, 0.37 mmol) 및 수성 칼륨 카보네이트(0.55 mL, 2.0 M)의 혼합물에 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드(96 mg, 0.37 mmol), PdCl2dppf(27 mg, 0.037 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 퍼징하고, 130℃에서 마이크로파 조사하에 30분 동안 교반시켰다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 15(34 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 10.03(s, 1 H) 8.14(s, 1 H) 7.41(d, 2 H) 7.28(d, 2 H) 7.19(d, 1 H) 3.75(s, 2H) 2.37(m, 4H) 2.11(m, 1H) 1.91(m, 1H)
단계 3
4,6-다이플루오로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(5 mL) 중의 4,6-다이플루오로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카브알데하이드(34 mg, 0.10 mmol) 및 3급-부탄올(5 mL)의 용액에 2-메틸-2-부텐(700 g, 10.0 mmol)을 가했다. 혼합물을 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 아염소산 나트륨(273 mg, 3.00 mmol) 및 나트륨 다이하이드로겐포스페이트(360 mg, 3.00 mmol)를 물(5 mL) 중에 용해시켰다. 수성을 유기 용액에 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 아황산 나트륨의 용액을 교반 혼합물에 천천히 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 유기물을 감압하에 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 380.0(M+Na)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.01(s, 1H), 7.41(d, 1H),　7.28(d, 2H), 7.14(d, 2H), 3.76(s, 2H),　2.36(m, 4H), 2.13(m, 1H), 1.93(m, 1H).
실시예 168
6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
단계 1
5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-피란
Figure pct00190
다이클로로메탄(200 mL) 중의 3,4-다이하이드로-2H-피란(20.0 g, 0.238 mol)의 용액에 다이클로로메탄(100 mL) 중의 브롬(37.8 g, 0.238 mol, 12.2 mL)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 실온에서(30℃) 15시간 동안 교반시켰다. 다이클로로메탄(100 mL) 중의 트라이에틸아민(48.0 g, 0.476 mol, 66.0 mL)을 실온에서(30℃) 적가하고, 이어서 5시간 동안 교반시켰다. 다이클로로메탄을 제거하고, 석유 에테르를 가하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 진공 증류(80℃, 0.02 mmHg)로 정제하여 표제 화합물(6.2 g, 16%)을 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 6.60(s, 1 H), 4.00(t, 2 H), 2.40(t, 2 H), 2.00(m, 2 H)
단계 2
5-(4-클로로페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피란
톨루엔(10 mL) 중의 5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-피란(1.0 g, 6.13 mmol), (4-클로로페닐)보론산(1.05 g, 6.74 mmol), 칼륨 카보네이트(2.5 g, 18.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(449 mg, 0.613 mmol), 및 에탄올/물(2/2 mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 58.8%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.25(d, 2 H), 7.20(d, 2 H) 6.90(s, 1 H), 4.03(t, 2 H), 2.37(t, 2 H), 2.02(m, 2 H)
단계 3
3-(4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란
에틸 아세테이트(8 mL) 중의 5-(4-클로로페닐)-3,4-다이하이드로-2H-피란(350 mg, 1.80 mmol)의 용액에 플래티늄 옥사이드(41 mg, 0.18 mmol)를 가하고, 반응물을 수소 벌룬으로 충전하고, 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시키고, 여액을 증발시켜 조질 표제 화합물(340 mg, 96.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
실시예 37, 단계 3 내지 4와 유사한 방법으로 제조하되, 3-(4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES-) 354.1(M-1)-. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.03(s, 1 H), 8.00(s, 1 H),7.59(s, 1 H), 7.41(d, 2 H), 7.33(d, 2 H), 4.00(d, 2 H), 3.52(t, 2 H), 2.92(m, 1 H), 2.2(m, 1 H), 1.84(m, 3 H).
실시예 169 및 170
4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00191
단계 1
4-브로모-2-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-피란
다이클로로메탄(20 mL) 중의 4-브로모벤즈알데하이드(1.00 g, 5.41 mmol) 및 3-부텐-1-올(800 mg, 10.8 mmol)의 용액에 실온에서 아연(II) 브로마이드(25 mg, 0.11 mmol)를 가한 후, 아세트산 중의 33% 하이드로브롬산(2.4 g)(4.9 g, 81 mmol)을 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 나트륨 바이카보네이트로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.00 g)을 수득하고, 이는 약간의 4-브로모벤즈알데하이드를 포함하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.49(d, 2H) 7.24(d, 2H) 5.19(dd, 1H) 4.25(m, 1H) 4.12(m, 1H) 3.60(m, 1H) 2.75(m, 1H) 2.68(m, 1H) 2.11(m, 2H).
단계 2
2-(4-브로모페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란
톨루엔(5 mL) 중의 4-브로모-2-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-피란(320 mg, 1.00 mmol)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(304 mg, 2.00 mmol)을 가했다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 mg)을 수득하고, 이는 4-브로모벤즈알데하이드의 약간의 불순물을 포함하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.48(d, 2H) 7.30(d, 2H) 5.92(m, 1H) 5.82(m, 1H) 4.52(dd, 1H) 4.36(m, 2H) 2.27(m, 2H).
단계 3
2-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란
톨루엔/에탄올(10 mL, v/v=1/1) 중의 2-(4-브로모페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란(140 mg, 0.586 mmol)의 용액을 수소 첨가 파르 용기 내에 충전한 후, 트리스(트라이페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(55 mg, 0.0586 mmol)를 충전하였다. 혼합물을 80℃에서 45 psi의 수소로 밤새 충전하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 35%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.46(d, 2H) 7.23(d, 2H) 4.29(d, 1H) 4.13(m, 1H) 3.60(t, 1H) 1.95(m, 1H) 1.81(d, 1H) 1.60(m, 3H) 1.27(m, 1H).
단계 4
6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드
다이옥산(4.6 mL) 및 물(2.3 mL) 중의 5,5-다이메틸-2-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1,3,2-다이옥사보리난(444 mg, 1.62 mmol), 5-브로모-4,6-다이플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드(400 mg, 1.54 mmol), 칼륨 카보네이트(638 mg, 4.62 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(44 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물에 물(20 mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질 잔사를 수득하고, 이를(석유 에테르/MTPE=1:1)로 마쇄하고, 이어서 여과시키고, 표제 화합물(400 mg, 76.2%)을 적색 고체로 수득하고, 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 5
라세믹-4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
아세토니트릴(24 mL), 3급-부탄올(24 mL) 및 2-메틸-2-부텐(15.6 mL) 중의 6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카브알데하이드(400 mg, 1.17 mmol)의 용액에 물(24 mL) 중의 아염소산 나트륨(1.58 g, 23.4 mmol) 및 인산 이수소 나트륨(3.20 g, 23.4 mmol)의 용액을 빙욕에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 물(10 mL) 중의 아황산 나트륨(4.40 g, 35.1 mmol)의 용액을 혼합물에 가하고, 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(50 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질 잔사를 수득하고, 이를 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 19%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) 357.9(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.15(br. s, 2H), 8.06(s, 1H) 7.41(m, 4H) 7.24(d, 1H) 4.38(d, 1H) 4.05(d, 1H) 3.55(m, 1H) 1.86(m, 2H) 1.56(m, 4H).
단계 6
4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산 이성질체 1
4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산 이성질체 2
라세믹 4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-키복시산을 분취용 SFC에 가하였다.(칼럼: OJ(250 MM*30 MM,5μm); 이동상: 30% MEOH NH3H2O 60 mL/분 3; 파장: 220 nm). 피크 1을 이성질체 1로서 단리시켰다(실시예 169). 체류시간=7.491. 칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 250x4.6 mm I.D., 5μm 이동상: CO2 중의 메탄올(0.05% DEA) 5 내지 40% 유속: 2.35 mL/분 파장: 220 nm. MS(ES+) 357.9(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.15(br. s, 2H), 8.06(s, 1 H) 7.41(m, 4 H) 7.24(d, 1 H) 4.38(d, 1 H) 4.05(d, 1 H) 3.55(m, 1 H) 1.86(m, 2 H) 1.56(m, 4 H) 피크 2를 이성질체 2로서 단리시켰다(실시예 170). 체류시간=8.054. 칼럼: 키랄셀 OJ-H 250x4.6 mm I.D., 5μm 이동상: CO2 중의 메탄올(0.05% DEA) 5 내지 40% 유속: 2.35 mL/분 파장: 220 nm. MS(ES+) 379.9(M+Na)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.15(br. s, 2H), 8.06(s, 1 H) 7.41(m, 4 H) 7.24(d, 1 H) 4.38(d, 1 H) 4.05(d, 1 H) 3.56(m, 1 H) 1.86(m, 2 H) 1.53(m, 4 H).
실시예 171 및 172
6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00192
단계 1
Rac-6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
실시예 6, 단계 5 내지 6에서 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하되, 2-(4-브로모페닐)테트라하이드로푸란 및 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2
6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인-3-카복시산 이성질체 1
6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산 이성질체 2
라세믹-6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산을 분취용 SFC로분리하였다(칼럼: OJ(250 MM*30 MM,5μm); 이동상: 35% MEOH NH3H2O 55 mL/분 2; 파장: 220 nm) 피크 1을 이성질체 1로서 단리시켰다(실시예 171), 체류시간: 9.44분; 칼럼: 키랄셀 OJ-H 250x4.6 mm I.D., 5μm; 이동상: CO2 중의 메탄올(0.05% DEA) 5 내지 40%; 유속: 2.5 mL/분 파장: 220 nm. MS(ES+) 340.0(M+Na)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(s, 1H) 8.03(d, 1H) 7.50(m, 2H) 7.43(m, 2H) 7.37(d, 1H) 4.38(d, 1H) 4.05(d, 1H) 3.57(m, 1H) 1.87(m, 2H) 1.55(m, 4H). 피크 2를 이성질체 2로 단리시켰다(실시예 172), 체류시간: 9.66분; 칼럼: 키랄셀 OJ-H 250x4.6 mm I.D., 5μm; 이동상: CO2 중의 메탄올(0.05% DEA) 5 내지 40%; 유속: 2.5 mL/분 파장: 220 nm. MS(ES+) 340.0(M+Na)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(s, 1H) 8.03(d, 1H) 7.50(m, 2H) 7.43(m, 2H) 7.37(d, 1H) 4.38(d, 1H) 4.05(d, 1H) 3.57(m, 1H) 1.87(m, 2H) 1.55(m, 4H).
실시예 173
6-클로로-5-[6-(다이메틸아미노)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00193
단계 1
5-브로모-6-메톡시-N,N-다이메틸피리딘-2-아민
실시예 161, 단계 1과 유사한 방법으로 제조하되, 다이메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2
6-클로로-5-[6-(다이메틸아미노)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카복시산
실시예 161, 단계 2 내지 3과 유사한 방법으로 제조하되, 5-브로모-6-메톡시-N,N-다이메틸피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 346.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.94(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.30(d, 1H), 6.18(d, 1H), 3.18(s, 3 H), 3.11(s, 6H).
실시예 174
6-클로로-5-[2-메톡시-6-(모폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00194
단계 1
4-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)모폴린
실시예 161, 단계 1과 유사한 방법으로 제조하되, 모폴린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2
6-클로로-5-[2-메톡시-6-(모폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카복시산
실시예 161, 단계 2 내지 3과 유사한 방법으로 제조하되, 4-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)모폴린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 388.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.93(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.39(d, 1H), 6.41(d, 1H), 3.75(s, 3H), 3.74(m, 4H), 3.48(m, 4H).
실시예 175
6-클로로-5-{2-메톡시-6-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00195
단계 1
3-브로모-2-메톡시-6-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘
실시예 161, 단계 1과 유사한 방법으로 제조하되, (S)-3-메톡시피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2
6-클로로-5-{2-메톡시-6-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카복시산
실시예 161, 단계 2 내지 3과 유사한 방법으로 제조하되, 3-브로모-2-메톡시-6-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 401.8(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.90(br. s, 1H), 8.03(s, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.55(s, 1 H), 7.30(d, 1 H), 6.04(d, 1 H), 4.08(m, 1 H), 3.75(s, 3H), 3.53(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.08(m, 2H).
실시예 176
6-클로로-5-{2-메톡시-6-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00196
단계 1
3-브로모-2-메톡시-6-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘
실시예 161, 단계 1과 유사한 방법으로 제조하되, (R)-3-메톡시피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2
6-클로로-5-{2-메톡시-6-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카복시산
실시예 161, 단계 2 내지 3과 유사한 방법으로 제조하되, 3-브로모-2-메톡시-6-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 401.8(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.88(s, 1H), 8.03(s, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.55(s, 1 H), 7.30(d, 1 H), 6.04(d, 1 H), 4.09(m, 1 H), 3.75(s, 3H), 3.53(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.07(m, 2H).
실시예 177
Figure pct00197
6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메톡시페닐]-N-(메틸설폰일)-1H-인돌-3-카복스아미드
단계 1
5-브로모-6-클로로-N-(메틸설폰일)-1H-인돌-3-카복스아미드
이소프로필 아세테이트(2 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드(445 mg, 1.72 mmol), 비스(3급-부틸카보닐옥시)아이오도벤젠(961 mg, 2.30 mmol)의 혼합물에 메탄설폰아미드(111 mg, 1.15 mmol)를 가했다. 5분 동안 교반시킨 후, 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-1,3-벤젠다이프로피온산)](18.3 mg, 0.0230 mmol)을 가하고, 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과시키고, 수집된 고체(245 mg)는 표제 화합물 및 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드의 혼합물로 확인되었다. 혼합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
환저 플라스크를 단계 1에서 제조된 5-브로모-6-클로로-1H-인돌-3-카브알데하이드 및 5-브로모-6-클로로-N-(메틸설폰일)-1H-인돌-3-카복스아미드(96 mg, 0.27 mmol)의 1:1 혼합물로 충전하고, 2-[4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-2-메톡시페닐]-2-메틸프로판-1-올(40 mg, 0.14 mmol)(실시예 8, 단계 4와 유사한 방법으로 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올로부터 제조됨), 칼륨 카보네이트 용액(2.0 M, 0.27 mL), 톨루엔(0.75 mL), 에탄올(0.28 mL), 및 THF(0.28 mL)를 이어서 질소로 5분 동안 탈기시켰다. PddppfCl2를 이어서 가하고, 반응물을 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성을 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 　조질 잔사를 이어서 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 암모늄 염(8.0 mg)으로서 수득하였다. MS(ES-): 449.1(M-H)- HPLC 체류시간: 1.86분, 워터스 엑스브리지 C18, 5 μm, 4.6x50 mm, 0.03% NH4OH, 4.0분 동안 물 중의 5-95% 아세토니트릴 구배, 5.0분까지 물 중의 95% 아세토니트릴에서 유지, 유속 2.0 mL/분.
실시예 178 및 179
6-클로로-5-{4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00198
6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
단계 1
라세믹-메틸 6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
실시예 37, 단계 3과 유사한 방법으로 제조하되, 2-(4-브로모페닐) 테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.58(s, 1H) 7.41(s, 4H) 4.40(d, 1 H), 4.12(d, 1 H), 3.86(s, 3 H) 　3.68(t, 1 H), 1.92(m, 2H) 1.71(m, 4H)
단계 2
메틸 6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트
라세믹 메틸 6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트를 분취용 키랄 SFC로 정제하였다. 칼럼: 키랄팩 AD-H 250x4.6 mm I.D., 5μm 이동상: CO2 중의 메탄올(0.05% DEA) 5 내지 40%, 유속: 2.35 mL/분 파장: 220nm. 피크 1을 이성질체 1로 단리시켰다. 체류시간=8.928분; 칼럼: 키랄팩 AD-H 250x4.6 mm I.D., 5μm 이동상: CO2 중의 메탄올(0.05% DEA) 5 내지 40%, 유속: 2.35 mL/분 파장: 220nm, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.54(s, 1H) 7.47(d, 2H) 7.43(d, 2H) 4.40(d, 1 H), 4.18(d, 1 H), 3.90(s, 3 H) 　3.66(t, 1 H), 1.92(m, 2H) 1.71(m, 4H). 피크 2를 이성질체 2로 단리시켰다. 체류시간=9.311분; 칼럼: 키랄팩 AD-H 250x4.6 mm I.D., 5μm 이동상: CO2 중의 메탄올(0.05% DEA), 5 내지 40%, 유속: 2.35 mL/분 파장: 220nm
1H NMR(400 MHz, CDCl3) )δ ppm 8.11(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.54(s, 1H) 7.47(d, 2H) 7.43(d, 2H) 4.40(d, 1 H), 4.18(d, 1 H), 3.90(s, 3 H) 　3.66(t, 1 H), 1.92(m, 2H) 1.71(m, 4H)
단계 3
6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산 이성질체 1
실시예 37, 단계 4와 유사한 방법으로 제조하되, 단계 2로부터의 메틸 6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트 이성질체 1을 사용하여 실시예 178 표제 화합물을 수득하였다. 체류시간=7.119 칼럼: IC 250*4.6 mm I.D., 5μm. 이동상: CO2 중의 에탄올(0.05% DEA), 5 내지 40%. 유속: 2.35 mL/분 파장: 220nm. MS(ES+) 337.9(M-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.05(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.56(s, 1H) 7.41(s, 4H) 4.43(d, 1 H), 4.12(d, 1 H), 3.68(m, 1 H) 　1.94(m, 2 H), 1.70(m, 4H).
6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산 이성질체 2
실시예 37, 단계 4와 유사한 방법으로 제조하되, 단계 2로부터의 메틸 6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시레이트 이성질체 2를 사용하여 실시예 179 표제 화합물을 수득하였다. 체류시간=7.343 칼럼: IC 250*4.6 mm I.D., 5μm. 이동상: CO2 중의 에탄올(0.05% DEA) 5 내지 40%. 유속: 2.35 mL/분 파장: 220nm. MS(ES+) 337.9(M-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) )δ ppm 8.03(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.57(s, 1H) 7.41(s, 4H) 4.43(d, 1 H), 4.12(d, 1 H), 3.68(m, 1 H) 　1.94(m, 2 H), 1.70(m, 4H).
실시예 180
6-클로로-5-{4-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00199
단계 1
1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]-1H-피라졸
아세토니트릴(10 mL) 중의 1-브로모-4-(2-브로모에톡시)벤젠(1.00 g, 3.57 mmol), 피라졸(0.360 g, 5.36 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.75 g, 5.36 mmol)의 혼합물을 80℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜서 백색 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.56(d, 1H) 7.54(d, 1H) 7.35(d, 2H), 6.74(d, 2H), 6.26(m, 1H), 4.53(t, 2H), 4.30(t, 2H).
단계 2
6-클로로-5-{4-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
실시예 37, 단계 3 내지 4과 유사한 방법으로 제조하되, 1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물(52 mg)을 수득하였다. MS(ES+): 382.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.13(s, 1 H) 11.95(br. s, 1 H) 8.08(s, 1 H) 7.93(s, 1 H) 7.83(m, 1H), 7.62(s, 1 H) 7.49(m, 1H) 7.35(d, 2H), 7.01(d, 2H), 6.27(m, 1H), 4.53(t, 2H), 4.40(t, 2H).
실시예 181
6-클로로-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00200
단계 1
1-브로모-4-(2-메톡시에톡시)벤젠
칼륨 카보네이트(2.4 g, 17.3 mmol)를 N,N-다이메틸 폼아미드(15 mL) 중에 현탁시켰다. 4-브로모페놀(1.00 g, 5.78 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.964 g, 6.94 mmol)을 반응물에 순서대로 가하고, 생성 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(1.3 g, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
6-클로로-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
실시예 37, 단계 3 내지 4과 유사한 방법으로 제조하되, 1-브로모-4-(2-메톡시에톡시)벤젠을 사용하여 표제 화합물(108 mg)을 수득하였다. MS(ES+): 345.9(M+H). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) ppm 8.03(s, 1 H) 8.01(s, 1 H) 7.58(s, 1 H) 7.38(d, 2 H) 7.02(d, 2 H) 4.19(m, 2 H) 3.73 - 3.85(m, 2 H) 3.47(s, 3 H).
실시예 182
Figure pct00201
6-클로로-5-[4-(옥세탄2-일메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
단계 1
4,4,5,5-테트라메틸-2-{4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]페닐}-1,3,2-다이옥사보로란
바이알을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페놀(220 mg, 1.00 mmol), (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올(122 mg, 1.20 mmol), 트라이페닐포스핀(353 mg, 1.50 mmol) 및 테트라하이드로푸란(2 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 30℃에서 15분 동안 질소분위기하에 교반시켰다. 혼합물에 다이이소프로필 아조다이카복시레이트(300 mg, 1.50 mmol)를 가했다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 50℃로 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물(900 mg)을 황색 검으로서 수득하고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(263 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
6-클로로-5-[4-(옥세탄2-일메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산
실시예 43, 단계 1 내지 2와 유사한 방법으로 제조하되, 4,4,5,5-테트라메틸-2-{4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]페닐}-1,3,2-다이옥사보로란을 사용하여 표제 화합물(8.5 mg)을 수득하였다. MS(ES+): 380.1(M+Na). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) ppm 11.95(br. s, 1 H), 8.08(d, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.36(d, 2 H), 7.06(d, 2 H), 5.05(m, 1 H), 4.47 - 4.60(m, 2 H), 4.11 - 4.26(m, 2 H) 2.67 - 2.78(m, 1 H) 2.53 - 2.62(m, 1 H).
실시예 183
6-클로로-5-{4-[(1-하이드록시프로판-2-일)옥시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00202
단계 1
1-(트리틸옥시)프로판-2-일 메탄설폰에이트
건조 다이클로로메탄(50 mL) 중의 프로판-1,2-다이올(4.00 g, 52.0 mmol)의 용액에 0℃에서 트리틸 클로라이드(15 g, 0.052 mol), N,N-다이메틸아미노피리딘(0.82 g, 6.8 mmol) 및 트라이에틸아민(13.13 g, 1.33 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 메탄설폰일 클로라이드(6.36 g, 56.0 mmol)를 0℃에서 천천히 교반시켰다. 이어서 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 다이클로로메탄(100 mLx3)으로 추출하였다. 유기 층을 물(100 mL), 및 1 N 하이드로염산(100 mLx2)으로 세척하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼(석유 에테르: 에틸 아세테이트=8:1 내지 10:1) 상에 건조시켜 표제 화합물(15 g)을 점성 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2
1-요오도-4-{[1-(트리틸옥시)프로판-2-일]옥시}벤젠
다이메틸폼아미드(10 mL) 중의 칼륨 카보네이트(0.63 g, 4.5 mmol)의 용액에 10분 동안 75℃에서 질소로 퍼징하였다. 4-요오도페놀(0.55 g, 2.5 mmol)을 혼합물에 가하고, 용액을 질소로 추가의 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물에 1-(트리틸옥시)프로판-2-일 메탄설폰에이트(1.00 g, 2.53 mmol)를 가하고, 24시간 동안 동일한 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 46%)을 무색의 고체로서 수득하였다.
단계 3
2-(4-요오도페녹시)프로판-1-올
다이클로로메탄(5 mL) 중의 1-요오도-4-{[1-(트리틸옥시)프로판-2-일]옥시}벤젠(350 mg, 0.67 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(5 mL)을 가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 콤비-플래쉬(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 7.55(d, 2H), 6.72(d, 2H), 4.45(m, 1H), 3.70(m, 2H), 1.96(t, 1H), 1.25(d, 3H).
단계 4
6-클로로-5-{4-[(1-하이드록시프로판-2-일)옥시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산
실시예 37, 단계 3 내지 4과 유사한 방법으로 제조하되, 2-(4-요오도페녹시)프로판-1-올을 사용하여 표제 화합물(24 mg)을 수득하였다. MS(ES+): 368.1(M+Na). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) ppm 11.54(br. s, 1 H) 8.18(br. s., 1 H) 7.87(s, 1 H) 7.53(s, 1 H) 7.31(d, 2 H) 6.99(d, 2 H) 4.92(br. s., 1 H) 4.41 - 4.52(m, 1 H) 3.45 - 3.65(m, 2 H) 1.25(d, 3H).
실시예 184
6-클로로-5-{6-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-2-메톡시피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00203
단계 1
(3S)-1-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
테트라하이드로푸란/메탄올(137 mL/6.7 mL) 중의 2-클로로-6-메톡시피리딘(1.966 g, 3.750 mmol) 및 시판중인 (3S)-피롤리딘-3-올(1.437 g,16.50 mmol)의 용액에, Pd2(dba)3(62.2 mg, 0.0688 mmol), 비피포스(BippyPhos)(139.2 mg,0.2750 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(1.16 g, 20.6 mmol, 88% 펠렛)를 가했다. 반응물을 이어서 2분 동안 질소로 퍼징하고, 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 1 N 하이드로염산을 사용하여 pH=7 내지 8로 조절하고, 다이클로로메탄(100 mLx2) 및 에틸 아세테이트(100 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 이어서 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0 내지 25% 표제 화합물(1.65 g, 62%)을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2
(3S)-1-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
클로로폼(90 mL) 중의 (3S)-1-(6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-올(1.6 g, 8.24 mmol)의 용액에, N-브로모석신이미드(1.47 g, 8.24 mmol)를 0℃에서 빙욕으로 가했다. 반응물을 실온에서(8℃) 5시간 동안 교반시켰다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트)가 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 증발시켜 클로로폼을 제거하고, DCM(20 mL) 중에 용해시키고, 물(15 mL)로 희석시켰다. 생성 혼합물을 분리시키고, 수성 상을 다이클로로메탄(25 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0 내지 25% 표제 화합물(187 mg, 8.5%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) ppm 7.46(d, 1 H) 5.77(d, 1 H) 4.44 - 4.59(m, 1 H) 3.92(s, 3 H) 3.37 - 3.61(m, 4 H) 1.96 - 2.24(m, 3 H).
단계 3
6-클로로-5-{6-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-2-메톡시피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카복시산
실시예 161, 단계 2 내지 3과 유사한 방법으로 제조하되, (3S)-1-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-올을 사용하여 표제 화합물(30.3 mg)을 수득하였다. MS(ES+) 387.9(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) ppm 11.44(br. s, 1 H) 7.98(s, 1 H) 7.94(s, 1 H) 7.54(s, 1 H) 7.30(d, 1 H) 6.06(d, 1 H) 4.51 - 4.59(m, 1 H) 3.85(s, 3 H) 3.50 - 3.72(m, 4 H) 2.13 - 2.25(m, 1 H) 2.00 - 2.12(m, 1 H). 체류시간: 1.829 칼럼: 키랄팩 AD-3 50*4.6 mm I.D., 3μm ; 이동상: CO2 중의 이소-프로판올(0.05% DEA) 5 내지 40%; 유속: 4 mL/분 파장: 220 nm.
실시예 185
6-클로로-5-{6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-2-메톡시피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카복시산
Figure pct00204
실시예 184와 유사한 방법으로 제조하되, (3R)-피롤리딘-3-올을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물(39.2 mg)을 수득하였다. MS(ES+) 387.9(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) ppm 11.43(br. s, 1 H) 7.98(s, 1 H) 7.94(s, 1 H) 7.53(s, 1 H) 7.31(d, 1 H) 6.05(d, 1 H) 4.52 - 4.58(m, 1 H) 3.86(s, 3 H) 3.50 - 3.71(m, 4 H) 2.12 - 2.24(m, 1 H) 2.00 - 2.11(m, 1 H). 체류시간: 1.999 칼럼: 키랄팩 AD-3 50*4.6 mm I.D., 3μm ; 이동상: CO2 중의 이소-프로판올(0.05% DEA) 5 내지 40%; 유속: 4 mL/분 파장: 220 nm.
체외 AMPK 생화학적 분석
AMPK의 발현 및 정제:
트라이시스트로닉 AMPK 발현 구조체를 설계하였고, 이는 각각의 코딩 영역에 앞서 리보솜 결합 부위를 갖는 인간 AMPK의 전신 γ, β 및 α 하위유닛을 인코딩하는 개방형 해독판에 포함되고, 표준 분자 생물학적 기술을 사용하여 이를 pET-14b 발현 벡터(노바겐(Novagen), 미국 위스콘신주 매디슨 소재)에 서브클로닝하였다. AMPK 트라이시스트로닉 구조체를 이콜라이(E. coli) BL21-코돈플러스(BL21-CodonPlus, 상표명) (DE3)-RIPL 스트레인(스트라타젠(Stratagene))으로 변환하고, 형질전환주를 암피실린(100 μg/mL)을 함유하는 LB(루리아-베르타니(Luria-Bertani)) 한천 플레이트 상에 선택하였다. 카르베니실린(100 ug/mL)을 함유하는 LB 배지(10 L, MP 바이오메디컬(MP Biomedical) LB 브로스 번호 11-3002-032)를 BF4 10 L 작업 부피 생물반응장치(뉴 브런스윅 사이언티픽 컴패니(New Brunswick Scientific Co.))에서 37℃, 600 rpm, 6 L/분 통기에서 이콜라이 진탕 플라스크 배양균으로 접종하였다. 최적 밀도 샘플 측정은 600 nm에서 울트로스펙(UltroSpec) 2000 분광광도계(파마시아 바이오테크(Pharmacia Biotech))상에 수행된다. 세포밀도가 약 0.9 OD에 도달했을 때, 온도를 18℃로 감소하고, 배양균을 18℃에서 이소프로필티오갈락토시드(IPTG, 0.1 mM)를 사용하여 유도하였다. 세포 페이스트를 15,000 rpm, 4℃에서 냉장된 연속 유동 원심분리(헤래우스(Heraeus), 회전자 번호 8575)에 의해 유도 후 약 18시간에서 수집하였다. 세포 펠렛을 4개의 분획으로 분취하고, 액체 질소에서 플래쉬 냉각하고, 정제까지 -80℃에서 보관하였다. 정제를 위해, 냉각된 세포 페이스트를 융해시키고 세포용해 완충제(50 mL, 50 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 2 mM 트리스-2-카복시에틸 포스핀(TCEP), 20 mM 이미다졸 및 0.001% 트리톤(Triton) X-100)에서 재현탁화하였다. 초음파처리 후, 불용성 물질을 30분 동안 4℃에서 15,000 rpm에서 소발(Sorvall, 등록상표) RC5 플러스 원심분리기에서 원심분리에 의해 제거하고, 상청액을 히스트랩(HisTrap, 상표명) HP 컬럼(5 mL, GE 헬스케어(GE Healthcare), 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재) 상에 로딩하고 세포용해 완충제의 5개의 컬럼 부피로 세척하였다. 결합 단백질을 이미다졸(300 mM)을 함유하는 용리 완충제를 사용하여 용리하였다. AMPK 하위유닛을 함유하는 분획은 SDS-10% PAGE 분석을 기반으로 풀링하고 밤새 투석 완충제(50 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 2 mM TCEP 및 0.001% 트리톤 X-100)로 투석하였다. 정제된 AMPK를 30분 동안 30℃에서 인산화 완충제에서 CaMKKβ(200 nM, 던디(Dundee) 대학교에서 수득한 칼모듈린-의존 단백질 키나제 β)의 존재하에 AMPK 복합물(1.0 μM)을 배양함으로써 이의 활성화 루프 Thr 172 상에 인산화하였다. 상기와 같이 인산화된 AMPK 복합물을 히스트랩(상표명) HP 컬럼 상에 재정제하고, 밤새 투석 완충제로 투석하였다. 인산화된 AMPK 복합물을 SEC 완충제(50 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 2 mM TCEP 및 0.001% 트리톤 X-100)로 수퍼덱스(Superdex) 200 하이로드(HiLoad) 16/60 컬럼(GE 헬스케어)을 사용하여 겔 여과 크로마토그로피에 의해 추가로 정제하였다. 최종 샘플을 25% 글리세롤을 사용하여 -20℃에서 저장하였다.
PP2A의 발현 및 정제:
인간 재조합 단백질 포스포타제 2A 촉매 하위유닛(PP2A C; 309 aa, NM_004156.2)을 pFastBac HT-A 발현 벡터로 클로닝하고, N-말단 10X-His Tag로 곤충 세포(Sf9)로 발현하였다. Sf9 세포를 27℃에서 0.3 L/분 통기하에 웨이브 셀백(Wave cellbag) 일회용 생물반응장치(GE 헬스케어 번호 CB0050L10-02)에서 SF-900-III SFM 배지(인비트로겐(Invitrogen) 번호 12658-027)에서 배양하였다. 바큘로바이러스 감염된 곤충 세포(BIIC1)의 앨리쿼트(2x1 mL)를 -80℃ 보전으로부터 제거하고, 신속하게 융해하고 독자 생존가능한 세포 밀도 약 1.5x106 vc/mL에서 >95% 생존능에서 로그 상 Sf-9 세포(20 L)를 감염시키는데 사용하였다. 수확기(감염후 72시간)는 세포 생존능 백분율(85 내지 90%) 및 증가된 세포 직경(3 내지 4 μm)으로 나타내었다. 세포 페이스트를 3500xg에서 냉장된 연속 유동 원심분리(헤래우스/써모 사이언티픽 모델(Thermo Scientific model) 원심분리기 28rs 및 번호 8575 회전자)에 의해 수집하고, 분취하고, 액체 질소에서 플래쉬 냉각하고, -80℃에서 보관하였다. 정제를 위해, 세포 페이스트를 세포용해 완충제(500 mL, 50 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl, 25 mM 이미다졸, 10% 글리세롤, 2 mM MgCl2, 2 mM TCEP + 프로테아제 억제자 칵테일)에서 재현탁화하였다. 세포용해 후, 세포 파편을 36K x g에서 1시간 동안 원심분리에 의해 제거하였다. 생성 상청액을 니켈 충전된 IMAC 컬럼(1 mL, 히스트랩, GE)에 적용하기 전에 0.2 μm에서 여과하였다. 결합 수지를 이미다졸(500 mM)을 함유하는 세척 완충제를 사용하여 100%까지 20 CV 구배로 용리하기 전에 50 CV의 50 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl, 25 mM 이미다졸, 10% 글리세롤, 2 mM MgCl2, 2 mM TCEP로 베이스라인까지 세척하였다. PP2A를 함유하는 풀링된 분획을 합치고, 50 mM 트리스, pH 8.0, 10% 글리세롤, 1 mM TCEP로 10배 희석하고 AIEX 수지(1 mL, 하이트랩(HiTrap) QFF, GE)에 적용하였다. 결합 수지를 희석 완충제로 세척하고, PP2A를 20 CV 로 100% 50 mM 트리스, pH 8.0, 500 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1 mM TCEP까지 용리하고, 50 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤 및 1 mM TCEP 완충제로 추가로 1:1 희석하였다.
AMPK 활성자의 생화학적 프로파일링:
AMPK의 활성화를 위한 화합물의 생화학적 EC50(완전한 활성에 요구되는 반최고치 농도)을 ACC-1로부터 유도된 SAMS 펩티드(시판중임)를 사용하여 33P-계 분석에 의해 평가하였다. 분석 완충제(50 mM HEPES, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 0.25 mM DTT, 0.01% 트윈(Tween)-20, 0.01% BSA (pH 7.5))로 희석된 인산화된 AMPK(20 μL)를 시험 화합물(1 μL)을 함유하는 384 웰 플레이트에 가하였다. 실온에서 50분 동안 배양한 후에, 단백질 포스파타제 PP2A(10 μL)를 플레이트에 가하여 AMPK의 pThr172를 탈인산화하였다. 90분 동안 배양한 후에, 오카다산(41nM), SAMS 펩티드(82 μM), ATP(82 μM) 및 미량의 33P-함유 ATP(6.8 nM)를 함유하는 기질 혼합물(10 μL)을 플레이트에 가하였다. 60분 동안 실온에서 배양한 후에 반응을 H3PO4(15 μL, 2%)의 첨가에 의해 종결하였다. 이어서, 반응 혼합물(45 μL)을 H3PO4(25 μL, 2%)로 전처리된 384 웰 밀리포어(Millipore) MZPH 필터 플레이트(MZPHNO50)에 옮기고, 플레이트를 3회 분석 완충제로 세척하였다. 레디 세이프 섬광 유체(Ready Safe scintillation fluid, 20 μL)를 건조된 플레이트에 가한 후, 트리럭스(Trilux) 검출기상에 검출하였다. 기저 웰(효소, 희석제, PP2A 및 기질)로부터의 수를 각각의 웰로부터 감하였다. 수를 양성 대조군 웰(효소, 알로스테릭 활성자 또는 AMP, PP2A 및 기질)의 %로 표현하였다. EC50 값을 4-파라미터 적합 알고리즘을 사용하여 이 데이터로부터 결정하고, 이를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
인간 족세포 세포사멸 분석:
조건적으로 불멸한 인간 족세포를 104 세포/웰의 밀도에서 24 웰 플레이트로 코팅된 콜라겐 I 상에 시딩(seeding)하고, 37℃에서 7 내지 10일 동안 10% FBS를 갖는 글루코스-미함유 RPMI에서 분화시키고, 배지를 매일 신선한 배지로 교체하였다. 분화 직후에, 세포를 글루코스(30 mM)를 갖는 혈청-미함유 RPMI에서 시험 화합물(1 mM AICAR 및 실시예 1)로 처리하였다. 음성 대조군 웰의 배지를 혈청(0.2%)을 함유하는 글루코스-미함유 RPMI로 교체하고, 양성 대조군 웰의 배지를 글루코스(30 mM) 및 DMSO를 함유하는 혈청-미함유 RPMI로 교체하였다. 48시간 후에, 제조업자의 지시에 따라 셀 데스(Cell Death) ELISA(로슈 인코포레이티드(Roche, Inc))를 사용하여 세포사멸성 세포사를 평가하였다. 간략하게, 족세포를 키트로 제공된 세포용해 완충제에 세포용해시킨 후에 10분 동안 200 X G에서 원심분리하였다. 상청액(20 μL)을 스트렙타비딘-코팅된 마이크로티터 플레이트에 가한 후에 항-히스톤 비오틴 및 항-DNA 퍼옥시다제-표지된 항체로 2시간 동안 배양하였다. 배양 및 세척 후에, 웰에 제공된 기질을 사용하여 색이 나타났다. 흡수를 405 nm에서 측정하였다. 평행한 세포를 세포용해 완충제를 사용하여 세포용해시키고 4 내지 12% 구배 SDS-PAGE 겔(인비트로겐) 상에 분리하고, 니트로셀룰로스 막에 옮기고, 포스포-T172 AMPK 알파, 총 AMPK 알파, 포스포-79 아세틸-CoA-카복시라제 및 총 아세틸-CoA-카복시라제에 특이한 항체를 사용하여 프로빙(probing)하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00210

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고;
    RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고;
    RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고;
    RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
    R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고;
    A는 페닐, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신일, 2,3-다이하이드로벤조푸란일, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일, 이미다졸릴, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일 또는 티아졸릴이되, 각각은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 카복시, 카복시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK, (NRJRK)카보닐, -NRMRN, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고 ; 여기서 할로(C1-C6)알킬은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)헤테로사이클옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설폰일, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, (NRMRN)카보닐 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    RM 및 RN은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN은 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하되;
    화학식 I은 5-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스아미드; 5-(2',6'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드; 및 5-(2',6'-다이메톡시-[1,1]바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드를 포함하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 N 또는 CH이고;
    L이 결합 또는 (C2-C6)알킨일렌이고;
    A가
    Figure pct00211
    이고;
    R1이 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC 또는 -S(O2)ORA이고;
    RA가 H이고;
    RB 및 RC가 독립적으로 H 또는 -S(O2)RD이고;
    RD가 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이고;
    R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고;
    R5가 H이고;
    R6, R7, R9 및 R10이 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고;
    R8이 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, 아릴, 카복시(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클옥시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, -NRMRN, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이되; 아릴은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 할로(C1-C6)알킬은 1개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시는 카복시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C7)헤테로사이클 및 (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시는 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    RM 및 RN이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN이 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물
    [화학식 II]
    Figure pct00212

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고;
    R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고;
    RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고;
    RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고;
    RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
    R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고;
    RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R8은 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 카복시, 카복시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이고; 여기서 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 할로(C1-C6)알킬은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)헤테로사이클옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설폰일, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, (NRMRN)카보닐 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    RM 및 RN은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이거나; RM 및 RN은 이들이 부탁된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성하되;
    화학식 II는 5-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스아미드; 5-(2',6'-다이하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드; 및 5-(2',6'-다이메톡시-[1,1]바이페닐]-4-일)-1H-인돌-3-카복스아미드를 포함하지 않는다.
  4. 제3항에 있어서,
    X가 CH이고;
    L이 결합이고;
    R1이 -C(O)ORA이고;
    RA가 H이고;
    R2가 H 또는 F이고;
    R3가 Cl, F 또는 CN이고;
    R4 및 R5가 H이고;
    R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고;
    R9 및 R10이 H이고;
    R8이 하이드록시(C1-C6)알콕시인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    X가 CH이고;
    L이 결합이고;
    R1이 -C(O)ORA이고;
    RA가 H이고;
    R2가 H 또는 F이고;
    R3가 Cl, F 또는 CN이고;
    R4 및 R5가 H이고;
    R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고;
    R9 및 R10이 H이고;
    R8이 (C1-C6)알콕시인, 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    X가 CH이고;
    L이 결합이고;
    R1이 -C(O)ORA이고;
    RA가 H이고;
    R2가 H 또는 F이고;
    R3가 Cl, F 또는 CN이고;
    R4 및 R5가 H이고;
    R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고;
    R9 및 R10이 H이고;
    R8이 하이드록시(C1-C6)알킬인, 화합물.
  7. 제3항에 있어서,
    X가 CH이고;
    L이 결합이고;
    R1이 -C(O)ORA이고;
    RA가 H이고;
    R2가 H 또는 F이고;
    R3가 Cl, F 또는 CN이고;
    R4 및 R5가 H이고;
    R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고;
    R9 및 R10이 H이고;
    R8이 아릴이되, 아릴은 하이드록시인 1개의 치환기로 치환된 페닐인, 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    X가 CH이고;
    L이 결합이고;
    R1이 -C(O)ORA이고;
    RA가 H이고;
    R2가 H 또는 F이고;
    R3가 Cl, F 또는 CN이고;
    R4 및 R5가 H이고;
    R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고;
    R9 및 R10이 H이고;
    R8이 (C3-C7)헤테로사이클이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  9. 제3항에 있어서,
    X가 CH이고;
    L이 결합이고;
    R1이 -C(O)ORA이고;
    RA가 H이고;
    R2가 H 또는 F이고;
    R3가 Cl, F 또는 CN이고;
    R4 및 R5가 H이고;
    R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고;
    R9 및 R10이 H이고;
    R8이 (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시이되, (C3-C7)헤테로사이클은 아제티딘일, 모폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페린딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란 또는 트라이아졸릴이되, 각각은 (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 옥소인 1개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  10. 제3항에 있어서,
    X가 CH이고;
    L이 결합이고;
    R1이 -C(O)ORA이고;
    RA가 H이고;
    R2가 H 또는 메톡시이고;
    R3가 Cl, F 또는 CN이고;
    R4 및 R5가 H이고;
    R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고;
    R9 및 R10이 H이고;
    R8이 (C3-C8)사이클로알킬이되, (C3-C8)사이클로알킬은 하이드록시(C1-C6)알킬로 치환된, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인, 화합물.
  11. 제3항에 있어서,
    X가 CH이고;
    L이 결합이고;
    R1이 -C(O)ORA이고;
    RA가 H이고;
    R2가 H 또는 F이고;
    R3가 Cl, F 또는 CN이고;
    R4 및 R5가 H이고;
    R6 및 R7이 독립적으로 H, F 또는 메톡시이고;
    R9 및 R10이 H이고;
    R8이 (C3-C8)사이클로알킬이되, (C3-C8)사이클로알킬은 하이드록시로 치환된 사이클로부틸인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    6-클로로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산;
    6-플루오로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산;
    4,6-다이플루오로-5-(4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[2-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    4,6-다이플루오로-5-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)페닐)-1H-인돌-3-카복시산;
    4,6-다이플루오로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[4-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{4-[3-(모폴린-4-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[3-플루오로-4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{4-[1-(메틸설폰일)아제티딘일-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{4-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메톡시페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐}-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐}-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[4-(옥세탄3-일메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{4-[3-(하이드록시메틸)옥세탄3-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산;
    6-플루오로-5-(2'-하이드록시바이페닐-4-일)-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-3-메톡시페닐}-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[4-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{4-[2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산;
    4,6-다이플루오로-5-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)페닐)-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[4-(1-하이드록시사이클로부틸)페닐]-N-(메틸설폰일)-1H-인돌-3-카복스아미드;
    6-클로로-5-[3-플루오로-4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    4,6-다이플루오로-5-{4-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]페닐)-1H-인돌-3-카복시산;
    4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산, 이성질체 1;
    4,6-다이플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산, 이성질체 2;
    6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산, 이성질체 1;
    6-플루오로-5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카복시산, 이성질체 2;
    6-클로로-5-[6-(다이메틸아미노)-2-메톡시피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[2-메톡시-6-(모폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{2-메톡시-6-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{2-메톡시-6-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산, 이성질체 1;
    6-클로로-5-{4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]페닐}-1H-인돌-3-카복시산, 이성질체 2;
    6-클로로-5-{4-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]페닐}-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-[4-(옥세탄2-일메톡시)페닐]-1H-인돌-3-카복시산;
    6-클로로-5-{6-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-2-메톡시피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카복시산; 또는
    6-클로로-5-{6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-2-메톡시피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카복시산인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  14. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00213

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    L은 결합, O, S, NRA, (C1-C6)알킬렌, (C2-C6)알켄일렌 또는 (C2-C6)알킨일렌이고;
    R1은 -C(O)ORA, -C(O)NRBRC, -S(O2)ORA, -S(O2)NHC(O)RD, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 또는 1H-테트라아졸-5-일이고;
    RA는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    RB 및 RC는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 -S(O2)RD이고;
    RD는 (C1-C6)알킬, -CF3 또는 페닐이되, 페닐은 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 또는 NRERF인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    RE 및 RF는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C8)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRGRH 또는 (NRGRH)카보닐이고;
    RG 및 RH는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고;
    R5는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R6, R7 및 R10은 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRJRK 또는 (NRJRK)카보닐이고;
    RJ 및 RK는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R8은 H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐, 아릴옥시, 카복시, 카복시(C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬, 시아노, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐, (C3-C8)사이클로알킬옥시, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴옥시, (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클옥시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, -NRMRN(C1-C6)알콕시, (NRMRN)카보닐, (NRMRN)카보닐(C1-C6)알킬 또는 (NRMRN)카보닐(C1-C6)알콕시이고; 여기서 아릴, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 할로(C1-C6)알킬은 1 또는 2개의 하이드록시 기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐 및 (C3-C8)사이클로알킬옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고 ; 여기서 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴카보닐 및 헤테로아릴옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN 또는 (NRMRN)카보닐인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 여기서 (C3-C7)헤테로사이클, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알콕시, (C3-C7)헤테로사이클(C1-C6)알킬, (C3-C7)헤테로사이클카보닐, (C3-C7)헤테로사이클카보닐(C1-C6)알킬 및 (C3-C7)헤테로사이클옥시는 독립적으로 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시설폰일, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 메르캅토, 니트로, -NRMRN, (NRMRN)카보닐 또는 옥소인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    RM 및 RN은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬카보닐이고; RM 및 RN은 이들이 부착된 질소와 함께 3원 내지 8원 고리를 형성한다.
  15. 제14항에 있어서,
    X가 CH이고;
    L이 결합이고;
    R1이 -C(O)ORA이고;
    RA가 H이고;
    R2가 H 또는 할로겐이고;
    R3가 (C1-C6)알킬, 시아노 또는 할로겐이고;
    R4가 H이고;
    R5가 H이고;
    R6 및 R7이 H이고;
    R10이 H 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R8이 (C3-C7)헤테로사이클이되, (C3-C7)헤테로사이클은 모폴린일 또는 피롤리딘일이되, 피롤리딘일은 (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  16. 포유동물, 특히 인간에서, 만성 신장병, 당뇨병성 신장증, 급성 신부전 또는 다낭성 신장병을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  17. 포유동물, 특히 인간에서, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증 또는 비만을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조 또는 생산을 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
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