ES2637238T3 - Compuestos de indol e indazol que activan la AMPK - Google Patents

Compuestos de indol e indazol que activan la AMPK Download PDF

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Aaron Christopher Smith
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (II) **Fórmula** en la que X es CH; L es un enlace; R1 es -C(O)ORA; RA es H; R2 es H o F; R3 es Cl, F o CN; R4 y R5 son H; R6 y R7 son independientemente H, F o metoxi; R9 y R10 son H; y R8 es cicloalquilo (C3-C8), en el que el cicloalquilo (C3-C8) es ciclobutilo sustituido con hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de indol e indazol que activan la AMPK Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de indol e indazol que activan la protefna quinasa activada con adenosfn monofosfato 5' (AMPK), a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y al uso de estos compuestos para tratar o prevenir enfermedades, afecciones o trastornos mejorados mediante la activacion de AMPK .
Antecedentes
La diabetes es un problema importante de salud publica debido a su creciente prevalencia y a los riesgos para la salud que conlleva. La enfermedad se caracteriza por altos niveles de glucosa en la sangre como resultado de defectos en la produccion de insulina, en la accion de la insulina, o en ambos. Se reconocen dos formas principales de diabetes, tipo I y tipo II. La diabetes de tipo I se desarrolla cuando el sistema inmunologico del cuerpo destruye las celulas beta pancreaticas, las unicas celulas del cuerpo que producen la hormona insulina que regula la glucosa en la sangre. Para sobrevivir, las personas con diabetes de tipo 1 deben recibir insulina por inyeccion o por una bomba. La diabetes de tipo II representa aproximadamente del 90 al 95 por ciento de todos los casos diagnosticados de diabetes. La diabetes de tipo II generalmente comienza como resistencia a la insulina, un trastorno en el cual las celulas no usan la insulina adecuadamente. Los tejidos diana claves, incluyendo el hfgado, el musculo, y el tejido adiposo son resistentes a los efectos de la insulina en la estimulacion del metabolismo de la glucosa y los lfpidos. A medida que aumenta la necesidad de insulina, el pancreas pierde gradualmente su capacidad para producir insulina. El control de la diabetes de tipo II con medicamentos es esencial; de lo contrario puede progresar hacia la insuficiencia pancreatica de celulas beta que requiere una dependencia completa de la insulina.
La obesidad aumenta el riesgo de diabetes de tipo II, asf como muchas otras afecciones de la salud, incluyendo enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, y presion arterial alta. Mas de un tercio de los adultos estadounidenses (mas de 72 millones de personas) y el 17 % de los estadounidenses son obesos. Durante 19802008, las tasas de obesidad se duplicaron para los adultos y se triplicaron para los ninos. Durante las ultimas decadas, las tasas de obesidad para todos los grupos de poblacion, independientemente de la edad, el sexo, la raza, la etnia, el nivel socioeconomico, el nivel de educacion o la region geografica, han aumentado notablemente.
La investigacion ha identificado la enzima protema quinasa activada por adenosm monofosfato 5' (AMPK) como un regulador de la homeostasis de la energfa celular y del cuerpo entero. La AMPK es activada por el estres celular, lo que da como resultado acontecimientos aguas abajo que sirven para conservar o generar ATP. La AMPK esta compuesta por tres subunidades distintas, cada una con multiples isoformas: la subunidad alfa (alfa 1 o 2); la subunidad beta (beta 1 o 2); y la subunidad gamma (gamma 1, 2 o 3); para un total de doce isoformas heterotrimericas posibles.
En el hfgado, la AMPK activada fosforila diversos sustratos, incluyendo 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG- CoA) reductasa (Clarke, P.R. & Hardie, D.G., EMBO J 9, 2439-2446 (1990)) y la acetil-CoA carboxilasa (Carling, D. y col., FEBS Letters 223: 217-222 (1987)), que inhibe la biosfntesis de colesterol y disminuye la sfntesis de acidos grasos, respectivamente. Por lo tanto, la activacion de AMPK debe conducir a disminuciones en los niveles de trigliceridos y colesterol. Se piensa tambien que la AMPK regula los niveles de glucosa en plasma mediante la disminucion de la gluconeogenesis hepatica a traves de la regulacion por disminucion de los productos genicos clave despues de la fosforilacion de CRTC2 (Koo S.H. et. Al: Nature 437: 1109-1111 (2005)). En los tejidos musculares y miocardico, la AMPK activa la actividad de transporte del transportador de glucosa 4 (GLUT4) aumentando la captacion de glucosa en las celulas, de modo que se produce una via adicional para disminuir la glucosa plasmatica (Kurth-Kraczek, E.J. y col., Diabetes 48, 1667-1671 (1999)). Tambien se ha demostrado que la activacion de la AMPK mejora la biogenesis mitocondrial, lo que mejora la oxidacion de acidos grasos y disminuye los lfpidos circulantes (Merrill, G.M. y col., Am. J. Physiol. 273, E1107-E1112 (1997)). Se ha demostrado que la activacion directa de la AMPK con AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribosido) conduce a efectos beneficiosos sobre varios puntos metabolicos, incluyendo una mejor eliminacion de la glucosa, disminucion de la produccion de glucosa hepatica y disminucion de los trigliceridos plasmaticos y acidos grasos libres (Song, X.M. y col., Diabetologia 45, 5665 (2002); Bergeron, R. y col., Diabetes 50, 1076-1082 (2001); Buhl, E.S. y col., Diabetes 50, 12-17 (2001); Iglesias, M.A. y col., Diabetes 51,2886-2894 (2002), Fogarty, S. & Hardie, D.G., Biochim et Biophys Acta 1804, 581-591 (2010)). Debido a los efectos pluripotenciales de la AMPK sobre el metabolismo y biosfntesis de carbohidratos, lfpidos y colesterol, los agentes que activan la AMPK son blancos terapeuticos atractivos para tratar trastornos del sfndrome metabolico, tales como diabetes, obesidad, y dislipidemia.
La disminucion de la activacion renal de la AMPK se ha implicado en la etiologfa de las enfermedades del rinon, incluyendo nefropatfa diabetica, lesion renal aguda (LRA) y enfermedad renal poliqufstica (ERP); se ha demostrado que la activacion de la AMPK a traves de mecanismos hormonales (adiponectina) o farmacologicos (AICAR) es protectora en modelos de roedores de estas enfermedades. En la nefropatfa diabetica, la disminucion de la activacion de la AMPK en podocitos se produce al principio de la enfermedad y se asocia con un aumento de la
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expresion de la protefna NADPH-oxidasa Nox4 y un aumento de la proteinuria. Estos efectos se redujeron despues de la administracion de los activadores de la AMPK AICAR, metformina y adiponectina (Lee, MJ. y col. American Journal of Physiology - Renal Physiology. 292. F617-F627 (2007); Sharma, K. y col. Journal of Clinical Investigation.118. 1645-1656. (2008)). En los modelos de isquemia/reperfusion de LRA, se demostro que los activadores de la AMPK metformina y AICAR reducen de forma dependiente de la dosis la proteinuria posterior, el dano tisular oxidativo y la infiltracion de macrofagos en los rinones (Lempiainen, J. y col., British Journal of Pharmacology 166. 1905-1915 (2012); Seo-Mayer, P.W. y col. American Journal of Physiology- Renal Physiology, 301, F1346-F1357 (2011)). En dos modelos de roedores de NPD se demostro que el activador de AMP metformina reduce la expansion del quiste renal (Takiar, V. y col. PNAS 108, 2462-2467 (2011)). Estos estudios sugieren un amplio beneficio de los activadores de la AMPK en multiples enfermedades renales.
La publicacion de patente internacional W0-2009/100130 describe compuestos heterocfclicos, incluyendo derivados de 5-fenil-1H-indol, que se dice que son moduladores de la AMPK y potencialmente utiles en el tratamiento de la diabetes y otros trastornos.
Los compuestos de la presente invencion activan la AMPK y son, por tanto, utiles en el tratamiento de trastornos metabolicos, tales como la diabetes, la obesidad, y la dislipidemia, asf como enfermedades renales, enfermedad renal cronica, nefropatfa diabetica, lesion renal aguda y enfermedad renal poliqufstica.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos de Formula (I) que activan la protefna quinasa activada por adenosfn monofosfato 5' y son utiles para tratar o prevenir trastornos mejorados por la activacion de la AMPK en mamfferos, particularmente seres humanos.
imagen1
en la que
X es CH;
L es un enlace;
R1 es -C(0)0RA;
Ra es H;
R2 es H o F;
Ra es Cl, F o CN;
R4 y R5 son H;
R6 y R7 son independientemente H, F o metoxi;
R9 y R10 son H; y
R8 es cicloalquilo (C3-C8), en el que el cicloalquilo (C3-C8) es ciclobutilo sustituido con hidroxilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de Formula (I) y al menos un excipiente, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion, La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de trastornos metabolicos en un mamffero, particularmente seres humanos, en los que el trastorno metabolico se mejora mediante la activacion de la 'protefna quinasa activada por adenosfn monofosfato 5'.
En otra realizacion, La presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de la diabetes de tipo II en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de la obesidad en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de la dislipidemia en un
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mamffero, particularmente un ser humano.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de enfermedades renales en un mamffero, particularmente seres humanos, en los que la enfermedad renal mejora mediante la activacion de la protefna quinasa activada por adenosfn monofosfato 5'.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de una enfermedad renal cronica en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de la nefropatfa diabetica en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de una lesion renal aguda en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevencion de la enfermedad renal poliqufstica, en un mamffero, particularmente un ser humano. En otro aspecto, la presente invencion proporciona usos de compuestos de formula (I), para la preparacion o la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos metabolicos en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona usos de compuestos de formula (I), para la preparacion o la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de la diabetes de tipo II en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona usos de compuestos de formula (I), para la preparacion o la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de la obesidad en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona usos de compuestos de formula (I), para la preparacion o la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de la dislipidemia en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona usos de compuestos de formula (I), para la preparacion o la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades renales en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona usos de compuestos de formula (I), para la preparacion o la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad renal cronica en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona usos de compuestos de formula (I), para la preparacion o la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de la nefropatfa diabetica en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona usos de compuestos de formula (I), para la preparacion o la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una lesion renal aguda en un mamffero, particularmente un ser humano.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona usos de compuestos de formula (I), para la preparacion o la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de la enfermedad renal poliqufstica en un mamffero, particularmente un ser humano.
Breve descripcion de la figura
Figura 1. A. La apoptosis de los podocitos se midio despues de 48 horas en medio que no contenfa glucosa o glucosa 30 mM con adicion de vehfculo, AICAR 1 mM, o EJ 1. La apoptosis se midio cuantificando con un ELISA comercial de muerte celular (Roche). B. Analisis de transferencia Western de AMPK y ACC totales y fosforiladas en podocitos despues de 48 horas de tratamiento con glucosa 30 Mm y vehfculo, AICAR 1 mM, o EJ 1. C y D. Cuantificacion de muestras por triplicado de transferencias Western para la relacion fosforiladas/totales de AMpK y ACC.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos de Formula (I)
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en la que
X es CH;
L es un enlace;
Ri es -C(0)ORa;
Ra es H;
R2 es H o F;
R3 es Cl, F o CN;
R4 y R5 son H;
R6 y R7 son independientemente H, F o metoxi; R9 y R10 son H; y
R8 es cicloalquilo (C3-C8), en el que el cicloalquilo (C3-C8) es ciclobutilo sustituido con hidroxilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Definiciones
Como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes terminos tienen los siguientes significados.
La expresion "alquenileno (C2-C8)" significa un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 atomos de carbono que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero sin limitacion, -CH=CH-, -CH=CH2CH2- y -CH=C(CH3)CH2-.
La expresion "alcoxi (Ci-C6)", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo (Ci-C6), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de alcoxi (Ci-C6) incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
La expresion "alcoxi (Ci-C6)-alcoxi (Ci-C6)" como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi (Ci-C6), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de otro grupo alcoxi (Ci-C6), como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxi (Ci-C6)-alcoxi (Ci-C6) incluyen, pero sin limitacion, ferc-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi y metoximetoxi.
La expresion "alcoxi (Ci-C6)-alquilo (Ci-C6)", como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi (Ci- C6), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo (Ci- C6), como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxi (Ci-C6)-alquilo (Ci-C6) incluyen, pero sin limitacion, ferc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo.
La expresion "alcoxicarbonilo (Ci-C6)", como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi (Ci-C6), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo (Ci-C6) incluyen, pero sin limitacion, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ferc-butoxicarbonilo.
La expresion "alcoxisulfonilo (Ci-C6)", como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi (Ci-C6), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo sulfonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo (Ci-C6) incluyen, pero sin limitacion, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y propoxisulfonilo.
La expresion "alquilo (Ci-C6)", como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de i a 6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo (Ci-C6) incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.
El termino "alquilcarbonilo (Ci-C6)", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo (Ci-C6), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo (Ci-C6) incluyen, pero sin limitacion, acetilo, i-oxopropilo, 2,2-dimetil-i-oxopropilo, i-oxobutilo y i-oxopentilo.
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La expresion "alquileno (Ci-Ca)" significa un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a a atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno (Ci-Ca) incluyen, pero sin limitacion, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- y - CH2CH2CH2CH2CH2CH2-.
La expresion "alquilsulfonilo (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo (Ci-Ca), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo sulfonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo (Ci-Ca) incluyen, pero sin limitacion, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
La expresion "alquiltio (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo (Ci-Ca), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un atomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio (Ci-Ca) incluyen, pero sin limitacion, metiltio, etiltio, ferc-butiltio y hexiltio.
El termino "arilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo fenilo o naftilo.
La expresion "arilalcoxi (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo arilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alcoxi (Ci-Ca), como se define en el presente documento.
La expresion "arilalquilo (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo arilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo (Ci-Ca), como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilalquilo (Ci-Ca) incluyen, pero sin limitacion, bencilo, 2- feniletilo, 3-fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo.
El termino "arilcarbonilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo arilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Algunos ejemplos de arilcarbonilo son benzoflo y naftoflo.
El termino "ariloxi", como se usa en el presente documento, significa un grupo arilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un atomo de oxfgeno. Algunos ejemplos de ariloxi son fenoxi y naftaleniloxi.
El termino "carbonilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo -C(O)-.
El termino "carboxi", como se usa en el presente documento, significa un grupo -C(O)OH.
El termino "carboxialcoxi (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo carboxi, como se define en el presente documento, que esta unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alcoxi (Ci-Ca), como se define en el presente documento.
La expresion "carboxialquilo (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo carboxi, como se define en el presente documento, que esta unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo (Ci-Ca), como se define en el presente documento.
El termino "ciano", como se usa en el presente documento, significa un grupo -CN.
La expresion "cicloalquilo (C3-C8)", como se usa en el presente documento, significa un grupo de hidrocarburo saturado cfclico que contiene de 3 a 8 carbonos, los ejemplos de cicloalquilo (C3-C8) incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
La expresion "cicloalquil (C3-Ca)-alcoxi (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo cicloalquilo (C3-C8), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alcoxi (Ci-Ca), como se define en el presente documento.
La expresion "cicloalquil (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo cicloalquilo (C3-Ca), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo (Ci-Ca), como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de cicloalquil (C3-C8)- alquilo (Ci-Ca) incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4- cicloheptilbutilo.
La expresion "cicloalquilcarbonilo (C3-C8)", como se usa en el presente documento, significa un grupo cicloalquilo (C3-Ca), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilo (C3-Ca) incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilcarbonilo, 2-ciclobutilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo.
La expresion "cicloalquiloxi (C3-C8)", como se usa en el presente documento, significa un grupo cicloalquilo (C3-C8), como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un atomo de oxfgeno, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de cicloalquiloxi (C3-C8) incluyen, pero sin
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limitacion, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
La expresion "Formula (I-IX)", como se usa en el presente documento, significa compuestos de Formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) y (IX).
El termino "halo" o "halogeno", como se usa en el presente documento, significa -Cl, -Br, -I o -F.
La expresion "haloalcoxi (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa al menos un halogeno, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alcoxi (Ci-Ca), como se
define en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalcoxi (Ci-Ca) incluyen, pero sin limitacion,
clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.
El termino "haloalquilo (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa al menos un halogeno, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo (Ci-Ca), como se
define en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalquilo (Ci-Ca) incluyen, pero sin limitacion,
clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El termino "heteroarilo", como se usa en el presente documento, significa un heteroarilo monocfclico o un heteroarilo bicfclico. El heteroarilo monocfclico es un anillo de 5 o a miembros. El anillo de 5 miembros consiste en dos dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno y/u opcionalmente un atomo de oxfgeno o azufre. El anillo de a miembros consiste en tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno. El heteroarilo de 5 o a miembros esta conectado al resto molecular precursor a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro del heteroarilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocfclico incluyen, pero sin limitacion, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. El heteroarilo bicfclico consiste en un heteroarilo monocfclico condensado a un fenilo o un heteroarilo monocfclico condensado a un cicloalquilo o un heteroarilo monocfclico condensado a un cicloalquenilo o un heteroarilo monocfclico condensado a un heteroarilo monocfclico. El heteroarilo bicfclico esta conectado al resto molecular precursor a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro del heteroarilo bicfclico. Los ejemplos representativos de heteroarilo bicfclico incluyen, pero sin limitacion, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, furopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tienopiridinilo.
El termino "heteroarilalcoxi (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo heteroarilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alcoxi (Ci-Ca), como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de heteroarilalcoxi (Ci-Ca) incluyen, pero sin limitacion, fur-3-ilmetoxi, iH-imidazol-2-ilmetoxi, iH-imidazol-4-ilmetoxi, i-(piridin-4-il)etoxi, piridin-3-ilmetoxi, a-
cloropiridin-3-ilmetoxi, piridin-4-ilmetoxi, (a-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi, (a-(ciano)piridin-3-il)metoxi, (2- (ciano)piridin-4-il)metoxi, (5-(ciano)piridin-2-il)metoxi, (2-(cloro)piridin-4-il)metoxi, pirimidin-5-ilmetoxi, 2-(pirimidin-2- il)propoxi, tien-2-ilmetoxi y tien-3-il-metoxi.
La expresion "heteroarilalquilo (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un heteroarilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo (Ci-Ca), como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de heteroarilalquilo (Ci-Ca) incluyen, pero sin limitacion, fur-3-ilmetilo, iH-imidazol-2-ilmetilo, iH-imidazol-4-ilmetilo, i-(piridin-4-il)etilo, piridin-3-ilmetilo, a-
cloropiridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, (a-(trifluorometil)piridin-3-il)metilo, (a-(ciano)piridin-3-il)metilo, (2-(ciano)piridin- 4-il)metilo, (5-(ciano)piridin-2-il)metilo, (2-(cloro)piridin-4-il)metilo, pirimidin-5-ilmetilo, 2-(pirimidin-2-il)propilo, tien-2- ilmetilo y tien-3-ilmetilo.
El termino "heteroarilcarbonilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo heteroarilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de heteroarilcarbonilo incluyen, pero sin limitacion, fur-3- ilcarbonilo, iH-imidazol-2-ilcarbonilo, iH-imidazol-4-ilcarbonilo, piridin-3-ilcarbonilo, a-cloropiridin-3-ilcarbonilo, piridin-4-ilcarbonilo, (a-(trifluorometil)piridin-3-il)carbonilo, (a-(ciano)piridin-3-il)carbonilo, (2-(ciano)piridin-4- il)carbonilo, (5-(ciano)piridin-2-il)carbonilo, (2-(cloro)piridin-4-il)carbonilo, pirimidin-5-ilcarbonilo, pirimidin-2- ilcarbonilo, tien-2-ilcarbonilo y tien-3-ilcarbonilo.
El termino "heteroariloxi", como se usa en el presente documento, significa un grupo heteroarilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de heteroariloxi incluyen, pero sin limitacion, fur-3-iloxi, iH-imidazol-2-iloxi, iH-imidazol-4-iloxi, piridin-3-iloxi, a-cloropiridin-3-iloxi, piridin-4-iloxi, (a-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi, (a-(ciano)piridin-3-il)oxi, (2- (ciano)piridin-4-il)oxi, (5-(ciano)piridin-2-il)oxi, (2-(cloro)piridin-4-il)oxi, pirimidin-5-iloxi, pirimidin-2-iloxi, tien-2-iloxi y tien-3-iloxi.
La expresion "heterociclo (C3-C7)" o "heterocfclico (C3-C7)", como se usa en el presente documento, significa un anillo de 3, 4, 5, a o 7 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 3 o 4 miembros contiene i heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroatomos
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seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6 o 7 miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. El heterociclo esta conectado al resto molecular precursor a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro del heterociclo. Los ejemplos representativos de heterociclo incluyen, pero sin limitacion, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1- dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolin sulfona), tiopiranilo y tritianilo.
La expresion "heterociclo (C3-C7)-alcoxi (C1-C6)", como se usa en el presente documento, significa un grupo heterociclo de 3-7 miembros, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alcoxi (C1-C6), como se define en el presente documento.
La expresion "heterociclo (C3-C7)-alquilo (C1-C6)", como se usa en el presente documento, significa un heterociclo de 3-7 miembros, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo (C1-C6), como se define en el presente documento.
La expresion "heterociclocarbonilo (C3-C7)", como se usa en el presente documento, significa un heterociclo de 3-7 miembros, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento.
La expresion "heterocicloxi (C3-C7)", como se usa en el presente documento, significa un heterociclo de 3-7 miembros, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un atomo de oxfgeno.
El termino "hidroxi", como se usa en el presente documento, significa un grupo -OH.
La expresion "hidroxialcoxi (C1-C6)", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo hidroxi, como se define en el presente documento, que esta unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alcoxi (C1-C6), como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de hidroxialcoxi (C1-C6) incluyen, pero sin limitacion, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2,3-dihidroxipentoxi y 2-eti l-4-hid roxi h e ptoxi.
La expresion "hidroxialquilo (C1-C6)", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo hidroxi, como se define en el presente documento, que esta unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo (C1-C6), como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo (C1-C6) incluyen, pero sin limitacion, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El termino "mercapto", como se usa en el presente documento, significa un grupo -SH.
El termino "nitro", como se usa en el presente documento, significa un grupo -NO2.
La expresion "grupo protector de nitrogeno", como se usa en el presente documento, significa aquellos grupos destinado a proteger un grupo amino frente a reacciones indeseables durante procedimientos sinteticos. Los ejemplos representativos de un grupo protector de nitrogeno incluyen, pero sin limitacion, acetilo, benzoflo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, pivaloflo, ferc-butoxicarbonilo (Boc), ferc-butilacetilo, etiloxicarbonilo, trifluoroacetilo, trifenilmetilo (tritilo), ferc-butildimetilsilano y triisopropilsilano.
El termino "NReRf", como se usa en el presente documento, significa dos grupos, Re y Rf, que estan unidos al resto molecular precursor a traves de un atomo de nitrogeno. Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo (C1- C6). Los ejemplos representativos de NReRf incluyen, pero sin limitacion, amino, metilamino, dimetilamino y etilmetilamino.
El termino "(NRERF)carbonilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo NReRf, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRERF)carbonilo, pero sin limitacion, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El termino "NRgRh", como se usa en el presente documento, significa dos grupos, Rg y Rh, que estan unidos al resto molecular precursor a traves de un atomo de nitrogeno. Rg y Rh son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6) o alquilcarbonilo (C1-C6). Los ejemplos representativos de NRgRh incluyen, pero sin limitacion, amino, metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, acetamido, propionamido e isobutiramido.
El termino "(NRGRH)carbonilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo NRgRh, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRGRH)carbonilo incluyen, pero sin limitacion, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
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El termino "NRjRk", como se usa en el presente documento, significa dos grupos, Rj y Rk, que estan unidos al resto molecular precursor a traves de un atomo de nitrogeno. Rj y Rk son cada uno independientemente H o alquilo (Ci- Ca). Los ejemplos representativos de NRjRk incluyen, pero sin limitacion, amino, metilamino, dimetilamino y etilmetilamino.
El termino "(NRjRK)carbonilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo NRjRk, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRjRK)carbonilo incluyen, pero sin limitacion, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El termino "NRmRn", como se usa en el presente documento, significa dos grupos, Rm y Rn, que estan unidos al resto molecular precursor a traves de un atomo de nitrogeno. Rm y Rn son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-Ca) o alquilcarbonilo (Ci-Ca); o Rm y Rn, junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de 3 a 8 miembros. Los ejemplos representativos de NRmRn incluyen, pero sin limitacion, amino, metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo y azocanilo.
La expresion "NRMRNalcoxi (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo NRmRn, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alcoxi (Ci-Ca), como se define en el presente documento.
La expresion "NRMRNalquilo (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo NRmRn, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo (Ci-Ca), como se define en el presente documento.
El termino "(NRMRN)carbonilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo NRmRn, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRMRN)carbonilo incluyen, pero sin limitacion, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
La expresion "(NRMRN)carbonil-alcoxi (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo (NRMRN)carbonilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alcoxi (Ci-Ca), como se define en el presente documento.
La expresion "(NRMRN)carbonil-alquilo (Ci-Ca)", como se usa en el presente documento, significa un grupo (NRMRN)carbonilo, como se define en el presente documento, unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo (Ci-Ca), como se define en el presente documento.
El termino "tautomero", como se usa en el presente documento, significa un desplazamiento de proton desde u atomo de una molecula hasta otro atomo de la mismo molecula, en el que dos o mas compuestos estructuralmente distintos estan en equilibrio entre si. Los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma de tautomeros. La presente invencion contempla tautomeros debidos a desplazamientos de proton desde un atomo a otro atomo de la misma molecula que generan dos o mas compuestos distintos que estan en equilibrio entre si.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que: (i) trata la enfermedad, afeccion, o trastorno concreto, (ii) atenua, mejora o elimina uno o mas sfntomas de la enfermedad, afeccion, o trastorno concreto, o (iii) previene o retrasa la aparicion de uno o mas sfntomas de la enfermedad, afeccion, o trastorno concreto descrito en el presente documento.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en forma de sales farmaceuticamente aceptables obtenidas a partir de acidos inorganicos u organicos. Por "sal farmaceuticamente aceptable" se pretende aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio medico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin indebida toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, y estan de acuerdo con una relacion beneficio/riesgo razonable. Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col. describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, i977, aa:i-i9. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificacion de los compuestos de la presente invencion o por separado haciendo reaccionar una base libre (nitrogeno basico) con un acido organico o inorganico adecuado. Las sales de adicion de acidos representativas incluyen, pero sin limitacion, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsufonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Tambien, los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquilsulfatos como dimetil, dietil, dibutil y diamilsulfatos; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Asf se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables
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incluyen acidos inorganicos, tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico y acido fosforico, y acidos organicos, tales como acido oxalico, acido maleico, acido succfnico y acido cftrico.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma de estereoisomeros en los que estan presentes centros asimetricos o quirales. Estos estereoisomeros son "R" o "S" dependiendo de la configuracion de sustituyentes en torno al atomo de carbono quiral. Los terminos "R" y "S" usados en el presente documento son configuraciones segun se definen las Recomendaciones de la IUPAC de 1974 para la Seccion E, Estereoqufmica Fundamental, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30. La presente invencion contempla diversos estereoisomeros y mezclas de los mismos y se incluyen especfficamente dentro del alcance de la presente invencion. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros, y mezclas de enantiomeros o diastereomeros. Los estereoisomeros individuales de compuestos de la presente invencion pueden prepararse sinteticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros asimetricos o quirales o mediante preparacion de mezclas racemicas, seguido de resolucion bien conocidas para los expertos en la materia. Los procedimientos de resolucion incluyen, pero sin limitacion, (1) union de un auxiliar quiral a una mezcla de enantiomeros, separacion de la mezcla de diastereomeros resultante mediante recristalizacion o cromatograffa y liberacion del producto opticamente puro del auxiliar o (2) separacion directa de la mezcla de enantiomeros opticos en columnas cromatograficas quirales.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetrfa torsional debido a rotacion restringida en torno a un enlace simple asimetrico, por ejemplo debido a un impedimento esterico o tension de anillo, puede permitir la separacion de conformeros diferentes. Los compuestos de la presente invencion incluyen ademas cada isomero conformacional de compuestos de Formula (I) y mezclas de los mismos.
En los compuestos de la presente invencion pueden existir tautomeros y se incluyen especfficamente dentro del alcance de la presente invencion. La presente invencion contempla tautomeros debidos a desplazamientos de proton desde un atomo a otro atomo de la misma molecula que generan dos o mas compuestos que estan en equilibrio entre si.
Los compuestos de la presente invencion pueden aislarse y usarse per se o en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables. De acuerdo con la presente invencion, los compuestos con multiples atomos de nitrogeno basicos pueden formar sales con un numero variado de equivalentes ("eq.") de acido. Se entendera por los profesionales que todas estas sales estan dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir en mas de una forma cristalina. Los polimorfos de compuestos de Formula I-IX y sales de los mismos (incluyendo solvatos e hidratos) forman parte de esta invencion y pueden prepararse mediante cristalizacion de un compuesto de la presente invencion en diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes o diferentes mezclas de disolventes para la recristalizacion; cristalizacion a diferentes temperaturas; diversos modos de enfriamiento, que varfan desde enfriamiento muy rapido a muy lento durante la cristalizacion. Los polimorfos tambien pueden obtenerse mediante calentamiento o fusion de un compuesto de la presente invencion, seguido de enfriamiento gradual o rapido. La presencia de polimorfos puede determinarse mediante espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear (RMN) de sonda solida, espectroscopfa infrarroja (IR), calorimetrfa de barrido diferencial, difraccion de rayos X de polvo u otras de tales tecnicas.
Esta invencion tambien incluye compuestos marcados isotopicamente, que son identicos a los descritos por la Formula I-IX, salvo por el hecho de que uno o mas atomos estan sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion incluyen isotopos de
17O, 35S,
36Cl, 125I, 129I y
O O <|q A A •'IC A Q
hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, azufre y fluor, tales como H, H, C, C, N, O;
18F, respectivamente. Determinados compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son utiles en los ensayos de distribucion en tejidos de farmaco y/o sustrato. Se prefieren particularmente isotopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, tales como deuterio (es decir, 2H), puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o necesidad de una dosificacion inferior y, por tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Pueden prepararse compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion generalmente realizando los procedimientos desvelados en los esquemas y/o en los Ejemplos posteriores, sustituyendo un reactivo no marcado isotopicamente por un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible.
Los compuestos de la presente invencion son utiles para tratar enfermedades, afecciones y/o o trastornos mejorados mediante la activacion de AMPK. Otra realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una sal, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invencion (incluidas las composiciones y procedimientos usados en el presente documento) tambien se pueden usar en la fabricacion de un medicamento para las aplicaciones terapeuticas descritas en el presente documento.
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Una formulacion tfpica se prepara mezclando un compuesto de la presente invencion y un vehfculo, diluyente o excipiente. Los vehfculos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polfmeros hidrosolubles y/o hinchables en agua, materiales hidrofflicos o hidrofobicos, gelatina, aceites, disolventes, agua, y similares. El vehfculo, diluyente o excipiente concreto usado dependera de los medios y el fin para el cual el compuesto de la presente invencion se este aplicando. En general, los disolventes se seleccionan sobre la base de los disolventes reconocidos por los expertos en la tecnica como seguros (GRAS) para su administracion a un mamffero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no toxicos tales como agua y otros disolventes no toxicos que son solubles o miscibles en agua. Disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polialquilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones puede tambien incluir uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes suspensores, conservantes, antioxidantes, agentes enmascarantes, sustancias deslizantes, adyuvantes, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos, para proporcionar una presentacion elegante de farmaco (Es decir, un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica del mismo) o ayudar en la fabricacion del producto farrmaceutico (es decir, para su uso en la preparacion de un medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos convencionales de disolucion y mezclado. Por ejemplo, la sustancia farmaceutica bruta (es decir, el compuesto de la presente invencion o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formacion de complejos conocido) en un disolvente adecuado en presencia de uno o mas de los excipientes descritos anteriormente. La velocidad de disolucion de los compuestos poco solubles en agua puede potenciarse mediante el uso de una dispersion secada por pulverizacion, tal como las descritas por Takeuchi, H. y col. en "Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants" J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987); y el d documento EP0901786 B1 (US2002/009494), incorporado en el presente documento por referencia. Normalmente, el compuesto de la presente invencion se formula en formas de dosificacion farmaceutica para proporcionar una dosificacion de facil control del farmaco y para dar al paciente un producto elegante y de facil manipulacion.
Las composiciones farmaceuticas tambien incluyen solvatos e hidratos de los compuestos de la presente invencion. El termino "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la Formula (I) - (IX), incluyendo sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, con una o mas moleculas de disolvente. Tales moleculas de disolvente son las que se usan habitualmente en la tecnica farmaceutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, etilenglicol, y similares, El termino "hidrato" se refiere al complejo en el que la molecula de disolvente es agua. Los solvatos y/o hidratos existen, preferentemente, en forma cristalina. Se pueden usar otros disolventes como solvatos intermedios en la preparacion de solvatos mas deseables, tales como metanol, eter metflico de t-butilo, acetato de etilo, acetato de metilo, (S)-propilenglicol, (R)-propilenglicol, 1,4-butin- diol, y similares.
La composicion (o formulacion) farmaceutica para aplicacion se puede envasar en diversas formas dependiendo del procedimiento usado para administrar el farmaco. En general, un artfculo para distribucion incluye un recipiente en el que se ha depositado la formulacion farmaceutica en una forma adecuada. Los recipientes adecuados son bien conocidos para los expertos en la tecnica e incluyen materiales tales como botellas (de plastico y de cristal), bolsitas, ampollas, bolsas de plastico, cilindros de metal y similares. El recipiente puede tambien incluir un ensamblaje a prueba de manipulaciones para prevenir el acceso inconveniente a los contenidos del envase. De forma adicional, el recipiente tiene depositado en su interior una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta puede tambien incluir advertencias adecuadas.
Los conjugados de la presente invencion se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos activados por la activacion de la AMPK en un animal, particularmente seres humanos, que incluye administrar al animal o ser humano que necesita tal tratamiento un tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o una composicion farmaceutica de la presente invencion que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion y un excipiente, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. El procedimiento es particularmente util para tratar enfermedades, afecciones y/o o trastornos que se benefician de la activacion de AMPK.
Un aspecto es el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad (por ejemplo, sobrepeso, ganancia de peso, o mantenimiento del peso). La obesidad y el sobrepeso se definen generalmente por el fndice de masa corporal (IMC), que se correlaciona con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de la enfermedad. El IMC se calcula con el peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados ((kg/m2). El sobrepeso se define tfpicamente como un IMC de 25-29,9 kg/m2, y la obesidad se define tfpicamente como un IMC de 30 kg/m2, Vease, por ejemplo, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, CD: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998).
Otro aspecto es el tratamiento (por ejemplo, el retraso de la progresion o inicio) de diabetes o trastornos relacionados con la diabetes, incluyendo diabetes tipo 1 y tipo 2, alteracion de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, y complicaciones diabeticas, tales como aterosclerosis, enfermedad coronaria,
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accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periferica, nefropatfa, hipertension, neuropatfa y retinopatfa.
Otro aspecto mas es el tratamiento de enfermedades concomitantes con obesidad, tales como el sfndrome metabolico. El sfndrome metabolico incluye enfermedades, afecciones y trastornos tales como dislipidemia, hipertension, resistencia a la insulina, diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), enfermedad coronaria e insuficiencia cardfaca. Para obtener informacion mas detallada sobre el sfndrome metabolico, vease, por ejemplo, Zimmet, P.Z., y col., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); y Alberti, K.G., y col., "The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005). Preferentemente, la administracion de los compuestos de la presente invencion proporciona una reduccion estadfsticamente significativa (p <0,05) en al menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, tal como disminucion de la leptina plasmatica, protefna C reactiva (CRP) y/o colesterol, en comparacion con un control vehfculo que no contiene farmaco. La administracion de compuestos de la presente invencion tambien puede proporcionar una reduccion estadfsticamente significativa (p< 0,05) en los niveles de glucosa en suero.
Otro aspecto mas de la invencion esta el tratamiento de la enfermedad hepatica grasa no alcoholica (EHGNA) y la resistencia a la insulina.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la presente invencion formulados junto con uno o mas vehfculos no toxicos farmaceuticamente aceptables. Las composiciones farmaceuticas pueden formularse especialmente para administracion oral en forma solida o lfquida, para inyeccion parenteral, o para administracion rectal.
Los compuestos de la presente invencion o las composiciones farmaceuticas de los mismos se pueden administrar a seres humanos y a otros mamfferos por via oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, Intraperitoneal, topica (como mediante polvos, unguentos o gotas), bucal o como pulverizador oral o nasal. El termino "por via parenteral", tal como se usa en el presente documento, se refiere a modos de administracion que incluyen inyeccion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutanea, intraarticular e infusion.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para inyeccion parenteral comprenden soluciones, acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones esteriles farmaceuticamente aceptables y polvos esteriles para la reconstitucion en soluciones o dispersiones inyectables esteriles. Ejemplos de vehfculos, diluyentes, disolventes o vehfculos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres organicos inyectables como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula necesario en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos,
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevencion de la accion de microorganismos puede estar asegurada por diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorbutanol, fenol, acido sorbico, y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, cloruro de sodio y similares. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable se puede efectuar mediante el uso de agentes retardantes de la absorcion, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos. con el fin de prolongar el efecto de un farmaco, a menudo es deseable ralentizar la absorcion del farmaco por inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede conseguir mediante el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del farmaco depende entonces de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehfculo oleoso.
Suspensiones ademas de los principios activos, pueden contener agentes suspensores, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearflicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos.
Para un adulto normal humano que tiene un peso corporal de aproximadamente 100 kg, tfpicamente es suficiente una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5,0 mg/kg, mas preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Sin embargo, puede requerirse cierta variabilidad en el intervalo de dosificacion general dependiendo de la edad y el peso del sujeto que se esta tratando, la via de administracion deseada, el compuesto particular que se administra y similares. La determinacion de los intervalos de dosificacion y las dosificaciones optimas para un paciente concreto esta bien dentro de la capacidad de un experto en la tecnica que tenga el beneficio de la presente divulgacion. Tambien se observa que los compuestos de la presente invencion se pueden usar en formulaciones de liberacion sostenida, liberacion controlada y liberacion retardada, cuyas formas tambien son conocidas para un experto versado en la materia.
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Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden usar junto con otros agentes farmaceuticos para el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en el presente documento. Por lo tanto, tambien se proporcionan procedimientos de tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente invencion en combinacion con otros agentes farmaceuticos. Agentes farmaceuticos adecuados que se pueden usar en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen agentes antiobesidad (incluidos supresores del apetito), agentes antidiabeticos, agentes antihiperglucemicos, agentes hipolipemiantes y agentes hipotensores.
Dichos agentes hipolipemiantes adecuados que se pueden combinar con los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, los descritos en la pagina 30, lfnea 20 a pagina 31, lfnea 30 del documento WO 2011005611. Los agentes hipolipemiantes incluyen secuestrantes de acidos biliares, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores de la acil coenzima A- colesterol acil transferasa (ACAT), inhibidores de la CETP, inhibidores de la escualeno sintetasa, agonistas de PPARa, moduladores de los receptores de FXR, moduladores de los receptores de LXR, inhibidores de la sfntesis de lipoprotefnas, Inhibidores del sistema renina-angiotensina, agonistas parciales de PPARd, inhibidores de la reabsorcion de acidos biliares, agonistas de PPARy, inhibidores de la smtesis de trigliceridos, inhibidores del transporte de trigliceridos microsomales, moduladores de la transcripcion, inhibidores de la escualeno epoxidasa, inductores de los receptores de lipoprotefnas de baja densidad, inhibidores de la agregacion plaquetaria, inhibidores de la 5-LO o FLAP, niacina unida a cromo y otros agentes que afectan a la composicion lipfdica.
Los agentes hipotensores adecuados que se pueden combinar con los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, los descritos en la pagina 31, lfnea 31 a pagina 32, lfnea 18 del documento WO 2011005611. Los agentes hipotensores incluyen diureticos, bloqueantes beta-adrenergicos, bloqueadores de canales de calcio, Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), inhibidores de la endopeptidasa neutra, antagonistas de la endotelina, vasodilatadores, antagonistas del receptor de la angiotensina II, bloqueantes a/p adrenergicos, bloqueantes alfa 1, bloqueantes alfa 2, inhibidores de la aldosterona, inhibidores del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de la renina y agentes de union a la angiopoyetina-2.
Los agentes antidiabeticos adecuados incluyen un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), tal como los descritos en los documentos WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 y WO2008065508, un inhibidor de la diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1), como los descritos en los documentos WO09016462 o WO2010086820, AZD7687 o LCQ908, un inhibidor de la diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT-2), inhibidores de la monoacilglicerol O-aciltransferasa, Inhibidores -10 de la fosfodiesterasa (PDE), un activador de la AMPK, una sulfonilurea (por ejemplo, acetohexamida, clorpropamida, diabinesa, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida, y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de la a- amilasa (por ejemplo, tendamistat, trestatina y AL-3688), un inhibidor de a- glucosido (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de la a- glucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q, y salbostatina), un agonista de PPARy (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona), un agonista de PPAR a/y (por ejemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219994), una biguanida (por ejemplo, metformina), un modulador del peptido 1 similar al glucagon (GLP-1), tal como un agonista (por ejemplo, exendina-3 y exendina-4), liraglutida, albiglutida, exenatida (Byetta®), albiglutida, taspoglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, NN- 9924,TTP-054, un inhibidor de la protefna tirosina fosfatasa-IB (PTP-1B) (por ejemplo, trodusquemina, extracto de hirtiosal, y compuestos divulgados por Zhang, S., y col., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), inhibidor de SIRT-1 (por ejemplo, resveratrol, GSK2245840 o GSK184072), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo. los del documento WO2005116014, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina), un secretagogo de la insulina, un inhibidor de la oxidacion de los acidos grasos, un antagonista A2, un inhibidor de la c-jun amino-terminal quinasa (JNK), activadores de la glucoquinasa (GKa), tales como los descritos en los documentos WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP- 547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 o GKM-001, insulina, un mimetico de la insulina, un inhibidor de la glucogeno fosforilasa (por ejemplo, GSK1362885), un agonista del receptor de VPAC2, inhibidores de SGLT2, como los descritos en E. C. Chao y col. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010) incluyendo dapagliflozina, canagliflozina, BI-10733, tofogliflozina (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 y LX4211 asf como los del documento WO2010023594, un modulador del receptor de glucagon, tales como los descritos en Demong, D.E. y col. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, moduladores de GPR119 en particular, agonistas, tales como los descritos en los documentos WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. y col. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (por ejemplo, MBX- 2982, GSK1292263, APD597 y PSN821), Derivados o analogos de FGF 21, tales como los descritos en Kharito- nenkov, A. y col. y col., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, moduladores del receptor TGR5 (tambien denominado GPBAR1), en particular, agonistas, tales como los descritos en los documentos en Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 y INT777, agonistas de GPR40, tales como los descritos en los documentos en Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, incluyendo, entre otros, TAK-875, moduladores de GPR120, en particular, agonistas, activadores de alta afinidad del receptor de acido nicotfnico (HM74A), e inhibidores de SGLT1, tales como GSK1614235. Se puede encontrar una lista adicional representativa de agentes antidiabeticos que se pueden combinar con los compuestos de la presente invencion, por ejemplo, en la pagina 28, lfnea 35 a pagina 30, lfnea 19 del documento WO 2011005611. Los agentes antidiabeticos preferidos son metformina e inhibidores de DPP - IV (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina,
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dutogliptina, linagliptina y saxagliptina). Otros agentes antidiabeticos podrfan incluir inhibidores o moduladores de las enzimas carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de la fructosa 1,6-difosfatasa, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de TORC2, inhibidores de CCR2 y/o CCR5, inhibidores de las isoformas de PKC (por ejemplo, PKCa, PKCb, PKCg), Inhibidores de la acido graso sintetasa, inhibidores de la serina palmitoil transferasa, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, protefna de union a retinol 4, receptor de glucocorticoides, receptores de somatostatina (por ejemplo, SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5), inhibidores o moduladores de PDHK2 o PDHK4, inhibidores de MAP4K4, moduladores de la familia IL1 incluyendo IL1 beta, moduladores de RXRalfa. Ademas, los agentes antidiabeticos adecuados incluyen mecanismos enumerados por Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
Los agentes antiobesidad adecuados (algunos de los cuales pueden actuar tambien como agentes antidiabeticos) incluyen inhibidores de la 11 p-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (11p-HSD tipo 1), inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1), agonistas del MCR-4, agonistas de colecistoquinina A (CCK-A), inhibidores de la recaptacion de monoamina (tal como sibutramina), agentes simpaticomimeticos, agonistas p3 adrenergicos, agonistas dopaminergicos (tales como bromocriptina), analogos de hormona estimulante de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la protefna OB), analogos de la leptina, agonistas de la leptina, antagonistas de la galanina, inhibidores de la lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agentes anorexfgenos (tales como un agonista de la bombesina), antagonistas del neuropeptido Y (por ejemplo, antagonistas de NPY Y5, tales como velneperit), PYY3.36 (incluyendo analogos del mismo), modulador de BRS3, antagonistas mixtos de subtipos de receptores opiaceos, agentes tiromimeticos, deshidroepiandrosterona o un analogo de la misma, agonistas o antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas del peptido 1 similar al glucagon, factores neurotroficos ciliares (tales como Axokine™ disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de protefna relacionada con agouti humano (AGRP), antagonistas o agonistas inversos de la histamina 3, agonistas de neuromedina U, inhibidores de MTP/ApoB (por ejemplo, inhibidores de MTP selectivos para el intestino, tales como dirlotapida, JTT130, Usistapida, SLx4090), antagonistas opioides, moduladores de los receptores de opioides mu, incluyendo, aunque no de forma limitante, GSK1521498, inhibidores de MetAp2, incluyendo, aunque no de forma limitante, ZGN-433, agentes con actividad moduladora mixta en 2 o mas de los receptores de glucagon, GIP y GLP1, tal como MAR-701 o ZP2929, Inhibidores del transportador de norepinefrina, agonistas inversos/ antagonista del receptor cannabinoide-1, agonistas/antagonistas de la grelina, oxintomodulina y analogos, inhibidores de la captacion de monoamina, tales como, pero sin limitacion, tesofensina, un antagonista de orexina, agentes de combinacion (tales como bupropion mas zonisamida, pramlintida mas metreleptina, bupropion mas naltrexona, fentermina mas topiramato), y similares.
Los agentes antiobesidad preferidos para uso en los aspectos de combinacion de la presente invencion incluyen inhibidores de MTP selectivos para el intestino (por ejemplo, dirlotapida, mitratapida y implitapida, R56918 (n.° CAS 403987) y n.° CAS 913541-47-6), agonistas de CCKa (por ejemplo, W-bencil-2-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil- 4,5-dihidro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo[e]azu- len-6-il]-W-isopropil-acetamida descritos en la publicacion PCT n.° WO 2005/116034 o la publicacion de Estados Unidos n.° 2005-0267100 A1), agonistas de 5HT2c (por ejemplo, lorcaserina), agonistas de MCR4 (por ejemplo, compuestos descritos en el documento US 6.818.658 ), inhibidor de la lipasa (por ejemplo, Cetilistat), PYY3-36 (como se usa en el presente documento "PYY3-36" incluye analogos, tal como PYY3-36 pegilado, por ejemplo, los descritos en la publicacion de Estados Unidos 2006/0178501. antagonistas de opioides (por ejemplo, naltrexona), oleoil-estrona (N° CAS. 180003-17-2), obina- pitida (TM30338), pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, bromocriptina, orlistat, AOD-9604 (n.° CAS 221231-10-3) y sibutramina. Preferentemente, los compuestos de la presente invencion y las terapias de combinacion se administran junto con ejercicio y una dieta sensible.
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son: n - BuLi para n - butil-litio; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; DME para dimetoxietano; dMf para N, N - dimetilformamida; EtOAc para acetato de etilo; LAH para hidruro de litio-aluminio; MeOH para metanol; TFA para acido trifluoroacetico; y THF para tetrahidrofurano.
La presente invencion abarca compuestos de formula (I), cuando se preparan mediante procedimientos sinteticos o mediante procesos metabolicos. La preparacion de los compuestos de la invencion incluye los que se producen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procedimientos que se producen in vitro.
Los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse mediante rutas sinteticas que incluyen procedimientos analogos a los que son bien conocidos en las artes qufmicas, particularmente a la luz de la descripcion contenida en el presente documento. Los materiales de partida estan generalmente disponibles de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o se preparan facilmente usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo, preparados por procedimientos descritos de un modo general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (ed. 1967-1999) o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluyendo suplementos (tambien disponible mediante la base de datos en lfnea de Beilstein)).
Para fines ilustrativos, los esquemas de reaccion representados mas adelante proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invencion, asf como intermedios para preparar compuestos de la presente invencion. Para una descripcion mas detallada de etapas de reaccion individuales, vease la seccion de Ejemplos
posterior. Los expertos en la materia apreciaran que pueden usarse otras rutas sinteticas para sintetizar los compuestos de la invencion. Aunque se representan en los esquemas y se describen mas adelante reactivos y materiales de partida especfficos, pueden sustituirse por otros reactivos y materiales de partida para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reaccion. Ademas, muchos de los compuestos preparados por los 5 procedimientos que se describen mas adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de la presente divulgacion usando procedimientos qufmicos convencionales bien conocidos para los expertos en la materia.
En la preparacion de compuestos de la presente invencion puede ser necesaria la proteccion de funcionales remotas, tales como acidos carboxflicos, aminas y/o grupos hidroxi de intermedios. La necesidad de tal proteccion variara dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los procedimientos de 10 preparacion. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-PG) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados (O-PG) incluyen, por ejemplo, alilo, acetilo, sililo, bencilo, para-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores de acido carboxflico incluyen esteres de alquilo, tales como metilo, etilo, 15 propilo y terc-butilo. La necesidad de tal proteccion se determina facilmente por un experto en la materia. para una descripcion general de grupos protectores y sus usos, vease T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Los Esquemas 1 a 10 indican los procedimientos generales utiles para la preparacion de compuestos de la presente invencion. Debe entenderse, sin embargo, que la invencion, segun se describe por completo en el presente 20 documento y segun se enumera en las reivindicaciones, no esta destinada limitarse por los detalles de los siguientes esquemas o modos de preparacion.
Esquema 1
imagen3
Los acidos de indol de la formula general 6, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la 25 seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 1. Los indoles de la formula general 1, en la que Z es Cl, Br, I, triflato, mesilato o tosilato (adquiridos o preparados usando una metodologfa sintetica general a la encontrada en Chem. Rev. 2006, 106, 2875) pueden formilarse con reactivos, tales como cloruro de W,W-dimetilformiminio (adquirido o preparado in situ con dimetilformamida y un agente de activacion, tal como oxicloruro de fosforo o cloruro de oxalilo a temperaturas que varfan de -78 °C a 120 °C) para 30 proporcionar compuestos de formula general 2. Los compuestos de arilo y heteroarilo de formula general 3 (Z es Cl, Br, I, triflato, mesilato o tosilato), adquiridos o sintetizados usando procedimientos conocidos, pueden activarse para proporcionar compuestos de formula general 4, en el que M es boro, cinc, estano, magnesio, indio o silicio, usando un reactivo de activacion adecuado, incluyendo, pero sin limitacion, dialcoxiboranos, compuestos de bisboro, haluros de tributilestano, haluros de isopropilmagnesio o polvo de cinc y sales. Los compuestos de la formula general 2 y 4 35 pueden acoplarse usando una diversidad de catalizadores de paladio y nfquel con una diversidad de ligandos o sin ligandos (tal como PddppfCh, tetraquistrifenilfosfina paladio, acetato de paladio (II), Pd2dba3 o similares) a temperaturas que varfan de 25 °C a 120 °C con calentamiento convencional o con calentamiento de microondas durante 15 minutos a 24 horas. La oxidacion de compuestos de la formula general 5 para proporcionar compuestos
de la formula general 6 puede realizarse con clorito sodico, permanganate potasico o similares, a menudo con presencia de un eliminador de ion cloronio, tal como 2-metil-2-buteno.
Esquema 2
imagen4
5 Como alternativa, en el Esquema 2, los compuestos de formula general 6, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden prepararse cambiando la secuencia de reacciones develada en el Esquema 1. Los indoles de formula general 1 pueden acoplarse a compuestos de arilo o heteroarilo de formula general 4 para proporcionar indoles de formula general 7 que pueden formilarse y oxidarse como se describe en el Esquema 1 para proporcionar indoles de la formula general 6.
10 Esquema 3
imagen5
Los acidos de indol de la formula general 6, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 3. Los compuestos de la formula general 1 y 4 pueden acoplarse de una manera analoga a la descrita en el Esquema 1 15 para proporcionar indoles de la formula general 7. Los indoles de la formula general 7 pueden acilarse con una diversidad de reactivos incluyendo, pero sin limitacion, cloruro de tricloroacetilo o anhfdrido trifluoroacetico para proporcionar indoles de la formula general 8. La hidrolisis del grupo trihalometano puede realizarse con un hidroxido de metal alcalino (hidroxido potasico, hidroxido sodico, hidroxido de litio) o una base de carbonato (carbonato potasico, carbonato sodico, carbonato de cesio) en una solucion acuosa para proporcionar compuestos de la formula 20 general 6.
imagen6
Los indoles de la formula general 6, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 4. Los compuestos de nitro 5 de la formula general 9, en la que Z es Cl, Br, I, triflato, mesilato o tosilato, pueden acoplarse con compuestos de la formula general 4 usando procedimientos analogos a los descritos en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de la formula general 10. Los compuestos de nitro de la formula general 10 pueden tratarse con dimetilformamida- dimetilacetal, seguido de tratamiento con un agente reductor tal como paladio e hidrogeno, hierro en medios acidos, cloruro de estano (II) o similares, para proporcionar indoles de la formula general 7. Los indoles de la formula general 10 7 pueden formularse y oxidarse como se describe en el Esquema 1 para proporcionar indoles de la formula general
6.
Esquema 5
imagen7
Los indoles de la formula general 6, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de 15 Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 5. Los indoles de la formula general 11, en la que Z es Cl, Br, I, triflato, mesilato o tosilato, pueden tratarse con un reactivo de alquil- metal de la formula general 12, en la que M es boro, silicio, estano, cinc o similares, en presencia de un catalizador de metal (reactivos basados en paladio o nfquel, tales como PddppfCh, tetraquistrifenilfosfina paladio, Pd2dba3 o acetato de paladio (II) con ligandos, tales como trifenilfosfina, triciclohexilfosfina y otras trialquilfosfinas y 20 triarilfosfinas) para proporcionar indoles de la formula general 5. Los indoles de la formula general 5 pueden oxidarse como se describe en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de formula general 6.
5
10
15
20
25
30
imagen8
■C(Halo)3
alquilo C1-C4 o bencilo
x„x
Halo X O C Halo 3
O
X
Halo C(Halo)3
esterificacion
R es
hidrolisis
activacion
Z es Cl, Br, I, triflato,
mesi ato o tosi ato
Los indoles de la formula general 6, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 6. Los indoles de la formula general 1, en la que Z es Cl, Br, I, triflato, mesilato o tosilato, pueden tratarse con un reactivo de acilacion, tal como cloruro de tricloroacetilo o anhfdrido trifluoroacetico para proporcionar compuestos de la formula general 12. Los compuestos de la formula general 12 pueden tratarse con un alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, ferc-butanol o alcohol bencflico, en presencia de una base, tal como carbonato potasico, carbonato sodico, hidruro sodico, metal de sodio o similares, para proporcionar esteres de la formula general 13. Los esteres de la formula general 13 pueden tratarse con reactivos de activacion incluyendo, pero sin limitacion, dialcoxiboranos, compuestos de bisboronato, haluros de tributilestano, haluros de isopropilmagnesio o polvo de cinc y sales, y similares, para proporcionar indoles activados de la formula general 14, en la que M es boro, cinc, estano, magnesio, indio o silicio. Los compuestos de la formula general 3 y 14 pueden acoplarse para proporcionar compuestos de la formula general 15 usando una diversidad de catalizadores de paladio y nfquel con una diversidad de ligandos o sin ligando (tal como PddppfCl2, tetraquistrifenilfosfina paladio, acetato de paladio (II), Pd2dba3 u otros) a temperaturas que varfan tfpicamente de 25 °C a 120 °C con calentamiento convencional o con irradiacion de microondas, tfpicamente durante 15 minutos a 24 horas. Los compuestos de la formula general 15 pueden tratarse con reactivos basicos acuosos, tales como hidroxido de litio, hidroxido sodico o hidroxido potasico, en disolventes, tales como metanol, etanol, isopropanol, dioxano o tetrahidrofurano, a temperaturas que varfan de 25 a 100 °C para proporcionar compuestos de la formula general 6. Cuando R es ferc-butilo, pueden usarse reactivos, tales como acido clorhfdrico o acido trifluoroacetico para efectuar la hidrolisis y proporcionar compuestos de la formula general 6.
Esquema 7
imagen9
Los indoles de la formula general 6, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 7. Los indoles de la formula general 12, en la que Z es Cl, Br, I, triflato, mesilato o tosilato, pueden tratarse con una base acuosa, tal como hidroxido de litio, hidroxido sodico o hidroxido potasico en disolventes, tales como dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, eter dietflico o diclorometano, a temperaturas que varfan de 0 °C a 100 °C, para proporcionar acidos de indol de la formula general 16. Los compuestos de la formula general 16 pueden acoplarse a compuestos de la formula general 4 para proporcionar compuestos de la formula general 6 usando las condiciones/reactivos descritos en los Esquemas 1-6.
imagen10
Los indoles de la formula general 6, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 8. Los indoles de la 5 formula general 1, en la que Z es Cl, Br, I, triflato, mesilato o tosilato, pueden tratarse con dialcoxiboranos, compuestos de bisboronato, haluros de tributilestano, haluros de isopropilmagnesio, polvo de cinc y sales, o similares, para proporcionar indoles activados de la formula general 17, en la que M es boro, cinc, estano, magnesio, indio o silicio. Los indoles de la formula general 17 pueden formilarse, acoplarse a compuestos de la formula general 3 (Z es Cl, Br, I, triflato, mesilato o tosilato) y oxidarse usando condiciones/reactivos como se describe en los 10 Esquemas 1-7 para proporcionar compuestos de la formula general 6.
Esquema 9
imagen11
Los indoles de la formula general 6, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 9. Los indoles de la 15 formula general 2, en la que Z es Cl, Br, I, triflato, mesilato o tosilato, pueden tratarse en las condiciones descritas en el Esquema 6 para proporcionar indoles activados de la formula general 18. Los compuestos de la formula general 18 y 3 pueden tratarse para condiciones de acoplamiento como se describen en el Esquema 1 y despues oxidarse como se describe en el Esquema 1 para proporcionar indoles de la formula general 6.
imagen12
Los indoles de la formula general 22, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 10. Los indoles de la 5 formula general 13, en la que Z es Cl, Br, I, triflato, mesilato o tosilato, pueden tratarse con un reactivo de proteccion de nitrogeno en presencia de W,W-dimetil-4-aminopiridina y una base (trietilamina o diisopropiletilamina) para proporcionar indoles de la formula general 18, en la que PG es un grupo protector de nitrogeno que incluye, pero sin limitacion, ferc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, etiloxicarbonilo u otros grupos protectores de formacion de carbamato, acetato, pivaloflo u otras amidas, ferc-butildimetilsilano, triisopropilsilano u otros grupos protectores 10 basados en silicio. Los indoles protegidos de la formula general 18 pueden acoplarse con compuestos de la formula general 19 usando condiciones/reactivos descritos en los Esquemas 1-8 para proporcionar indoles de la formula general 20. Los compuestos de la formula general 20 pueden alquilarse en condiciones de Mitsunobu por tratamiento con un alcohol, un azodicarboxilato incluyendo, pero sin limitacion, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-f-butilo o azodicarboxilato de di-2-metoxietilo, y una trialquil o 15 triarilfosfina incluyendo, pero sin limitacion, tributilfosfina o trifenilfosfina (en un soporte de polfmero o en solucion) en disolventes, tales como THF, dioxano o 1,2-dimetoxietano, a temperaturas de 25 °C a 100 °C para proporcionar compuestos de la formula general 21. Como alternativa, los compuestos de la formula general 20 pueden alquilarse por tratamiento con reactivos de alquilacion en presencia de una base (hidruro sodico, hidruro potasico, hidroxido de litio, hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato de cesio, trietilamina o diisopropiletilamina) para proporcionar 20 compuestos de la formula general 21. Los compuestos de la formula general 21 pueden tratarse en condiciones de hidrolisis como se describe en el Esquema 7 para proporcionar indoles de la formula general 22.
Esquema 11
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5
10
15
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25
Los indazoles de la formula general 26, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se ha mostrado anteriormente en el Esquema 11. Las isatinas disponibles en el mercado de la formula general 23 pueden tratarse con un reactivo de halogenacion, tal como bromo, W-bromosuccinimida, tribromuro de piridinio, yodo, W-yodosuccinimida, cloro, W-clorosuccinimida o similares, en una diversidad de disolventes, incluyendo dimetilformamida, para proporcionar indazoles halogenados de la formula general 24. Despues, puede realizarse una secuencia sintetica de cuatro etapas, similar a los procedimientos encontrados en Synth. Comm. 2005, 35, 2681-2684, para proporcionar indazoles de la formula general 25. Estas cuatro etapas pueden ejecutarse en una secuencia o hacer etapa por etapa con aislamiento despues de cada etapa a temperaturas que varfan de 0 °C a temperatura ambiente. Los indazoles de la formula general 25 pueden acoplarse a compuestos de la formula general 4, en la que M es boro, cinc, estano, magnesio, indio o silicio, usando los procedimientos descritos en el Esquema 1 para proporcionar indazoles de la formula general 26.
Esquema 12
imagen14
carbonilacion
Proteccion
Desproteccion
acoplamiento
hidrolisis
Los indazoles de la formula general 26, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se ha mostrado anteriormente en el Esquema 12. Los indazoles disponibles en el mercado de la formula general 27 pueden tratarse con reactivos de proteccion, tales como cloruro de trimetilsililoxietoximetilo (SEM) o similares para proporcionar indazoles de la formula general 28. La introduccion de un grupo ester en la posicion 3 puede efectuarse por tratamiento con un reactivo de metalacion, tal como n-butillitio, f-butillitio, s-butillitio o similares, seguido de introduccion de reactivos, tales como cloroformiato de etilo, dioxido de carbono u otros reactivos que generan dioxido de carbono para proporcionar indazoles de la formula general 29. Los compuestos de la formula general 29 pueden acoplarse con compuestos de la formula general 4 usando procedimientos como se describen en el Esquema 1 para proporcionar indazoles de la formula general 30. La desproteccion del grupo protector puede realizarse con una diversidad de reactivos tanto acidos como basicos, tales como cloruro de hidrogeno en metanol, etanol u otros disolventes, fluoruro de tetrabutilamonio, metoxido sodico, etoxido sodico o similares, para proporcionar indazoles de la formula general 31. La hidrolisis del ester puede realizarse de una manera similar a la descrita en el Esquema 6 para proporcionar los indazoles de la formula general 26.
5
10
15
20
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imagen15
Carbonilacion
C1-C4 0 bencilo
Halo
acoplamiento
Carbonilacion
R es alquil'
hidrolisis
Los indazoles de la formula general 26, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se ha mostrado anteriormente en el Esquema 13. Los indazoles de la formula general 27 pueden acoplarse con compuestos de la formula general 4 como se describe en el Esquema 1 para proporcionar indazoles de la formula general 32. La halogenacion en la posicion 3 de indazoles puede realizarse por tratamiento con una fuente de halogeno, tal como bromo, W-bromosuccinimida, tribromuro de piridinio, yodo, W-yodosuccinimida, cloro, W-clorosuccinimida o similares, en presencia de una base, tal como carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, hidroxido sodico, hidroxido potasico o hidruro sodico en una diversidad de disolventes, incluyendo dimetilformamida para proporcionar haluros de la formula general 33. Los haluros de la formula general 33 pueden tratarse con un catalizador de paladio, tal como tetraquistrifenilfosfina paladio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (PddppfCh),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2dba3) o acetato de paladio (II) con una diversidad de ligandos, tales como triaril (trifenilfosfina) y trialquilfosfinas (dppf) en un disolvente o mezcla de disolventes que contiene disolventes de alcohol, tales como metanol, etanol, isopropanol o alcohol bencflico, en presencia de una base inorganica u organica, tal como carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, acetato potasico, acetato sodico, trietilamina, diisopropiletilamina o similares, en una atmosfera de monoxido de carbono o una fuente que contiene monoxido de carbono, tal como molibdeno hexacarbonilo para proporcionar indazoles de la formula general 31. Los esteres de la formula general 31 pueden hidrolizarse como se describe en el Esquema 6 para proporcionar indazoles de la formula general 26.
Esquema 14
imagen16
Los acidos indol-3-sulfonicos de la formula general 34, en la que R2, R3, R4 y A son como se definen en la Formula (I) de la seccion de Sumario en el presente documento, pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 14. Los indoles de la formula general 7 pueden tratarse con una fuente de trioxido de azufre que incluye, pero sin limitacion, trioxido de azufre-piridina, acido clorosulfurico, trioxido de azufre (g) o acido sulfurico, en presencia de anhfdrido acetico o similares, para proporcionar acidos indolo-3-sulfonicos de la formula general 34.
Ejemplos Ejemplo 1
Acido 6-cloro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
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5 Etapa 1
5- bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Un matraz de fondo redondo se cargo con DMF (54 ml). Se anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (6,21 ml, 66,8 mmol) durante 5 minutos y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos mas. Una solucion de 5-bromo-6-cloro-1H-indol (7700 mg, 33,41 mmol) en DMF (7 ml) se anadio gota a gota a la mezcla de 10 reaccion, lo que provoco que se formara un precipitado. Despues, la mezcla de reaccion se calento a 95 °C durante 25 minutos. La mezcla de reaccion se trato con hidroxido sodico acuoso 1 N (170 ml) y agua (170 ml). La mezcla de reaccion se agito a 95 °C durante 11 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y los solidos se recogieron por filtracion. Los solidos se lavaron con agua (50 ml) y eter dietflico (50 ml) y se secaron al vacfo durante 16 horas a 65 °C para proporcionar el compuesto del tftulo (7,77 g, 90 %) en forma de un solido de color castano. EM (AP+)
15 257,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,93 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (s, 1H),
Etapa 2
1-(4-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil)ciclobutanol
Una mezcla de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (16,50 g, 48,33 mmol), acetato potasico secado al horno (20,03 g, 204,1 mmol) y 1-(4-bromofenil)ciclobutanol (10,00 g, 44,03 mmol) en 1,4-dioxano (120 ml) se 20 desgasifico con N2 durante 15 min, despues se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (2,44 g, 2,99 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110 °C y se agito durante 2 horas en una atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de celite, eluyendo con EtOAc. El filtrado se evaporo para dar un aceite de color negro, que se purifico tres veces por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 050 %/Heptano) para proporcionar el compuesto del tftulo (8,68 g, 76 %) en forma de un solido de color blanco. 25 CG/EM: 259. RMN 1H (400 MHz, CD3CI) 6 7,83 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 3,78 (s, 4H), 2,65
2,52 (m, 2H), 2,38-2,42 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 1H), 1,03 (s, 6H),
Etapa 3
6- Cloro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (6,15 g, 23,8 mmol), 1-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan- 30 2-il)-fenil]-ciclobutanol (8,35 g, 32,1 mmol), carbonato potasico acuoso 2 M (47,5 ml, 95,0 mmol) en EtOH (33 ml) y tolueno (86 ml) se desgasifico con N2 durante 25 minutos, despues se trato con [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1,93 g, 2,64 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110 °C y se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en una mezcla 3:1 de una solucion acuosa saturada de NH4Cl/agua (450 ml) y se extrajo con EtOAc (10 x 150 ml), seguido de 9:1 de CH2Ch/i- 35 PrOH (4 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 0-100 %/heptano, con modificador de acido formico al 0,03 %) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,98 g, 64 %) en forma de un solido de color rojo. EM (EN+) 326,5 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,21 (s a, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,22-2,33 (m, 2H), 1,92 (m, 40 1H), 1,61-1,71 (m, 1H).
Etapa 4
Acido 6-cloro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (4,88 g, 15,0 mmol) en MeCN (212 ml) y terc-butanol (212 ml) a 0 °C se anadio gota a gota 2-metil-2-buteno (120 ml, 1,15 mol), seguido de una 45 solucion de clorito sodico (25,5 g, 300 mmol) e hidrato monobasico de fosfato sodico (42,5 g, 308 mmol) en agua (212 ml) mediante un embudo de adicion. El bano de hielo se retiro y la mezcla de reaccion se agito vigorosamente a temperatura ambiente. Despues de 13 horas, se anadio mas cantidad de 2-metil-2-buteno (50 ml, 480 mmol),
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seguido de clorito sodico (10,6 g, 125 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (17,7 g, 125 mmol) en forma de solidos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas mas y se trato con mas cantidad de 2-metil-2-buteno (25 ml, 240 mmol), clorito sodico solido (5,3 g, 73 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico solido (8,8 g, 73 mmol). Despues de 4 horas mas, la mezcla de reaccion se vertio en una mezcla 4:1 de solucion acuosa saturada de NHUCl/agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material resultante se cargo sobre un lecho de gel de sflice y se eluyo, en primer lugar con heptano/EtOAc (4:1, 1,5 l), seguido de 1:4 de heptano/EtOAc (3 l) despues EtOAc (1 l). Los filtrados de la segunda y tercera elusiones se combinaron y se concentraron al vacfo. El solido de color castano resultante se disolvio parcialmente en 4:1 de DMF/DCM, se cargo en un cartucho de gel de sflice Isco y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 20-80 %/heptano, con modificador de acido formico al 0,2 %) para dar el compuesto del tftulo (3,65 g, 71 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 340,2 (M- H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,10 (s, 1H), 11,95 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,35-2,26 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 1H).
Como alternativa, el Ejemplo 1 puede prepararse de la siguiente manera:
Ejemplo 1 Etapa 1
5- bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
A una mezcla agitada de 5-bromo-6-cloro-1H-indol (60 g, 260 mmol), W,W-dimetilaminopiridina (3,21 g, 26,0 mmol), piridina (56,5 ml, 703 mmol) y tetrahidrofurano (400 ml) se anadio en gotas a 0 °C cloruro de tricloroacetilo puro (70,1 ml, 625 mmol). La mezcla obtenida se calento a temperatura ambiente en 2 h (comenzo a formarse un precipitado) y se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. Se anadieron en gotas 110 ml de metanol a 0-10 °C, seguido de 70 ml de metoxido sodico al 25 % en metanol (680 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla se agito a 45 °C durante 3 h. Despues se anadieron 250 ml de agua y 200 ml de MTBE. El extracto organico se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a 50 °C y 90 mm de Hg a ~1/4 del volumen inicial. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con MTBE y se seco al vacfo a 45 °C para obtener el compuesto del tftulo (39,9 g, rendimiento del 53 %). Las aguas madre se concentraron a una suspension pesada. Se anadio metanol (400 ml) y la mezcla se agito a 65 °C durante 4 h y se enfrio lentamente a temperatura ambiente y se agito durante una noche. El solido se retiro por filtracion, se lavo con metanol y se seco al vacfo a 45 °C para obtener mas cantidad del compuesto del tftulo (16,88 g, 22 %). Rendimiento total = 75 %. EM(EN-): 288,0, 290,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm 12,17 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
Etapa 2
6- cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Un matraz de fondo redondo se cargo con acido [4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]boronico (104,0 g, 541,6 mmol), 5-bromo- 6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (142,0 g, 492,1 mmol), bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (7,0 g, 10 mmol), una solucion de carbonato potasico (183 g, 1,32 mol en 550 ml de agua) y 2-metiltetrahidrofurano (1,000 l). Despues, la mezcla se desgasifico burbujeando gas de nitrogeno a traves de la solucion durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitacion. Despues, la mezcla se agito a 75 °C (temperatura interna) durante 18 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente con agitacion y se anadieron 300 ml de heptano y la fase acuosa se separo y se descarto. Se anadio salmuera (300 ml), se agito a temperatura ambiente durante 10 min, despues la fase acuosa se separo y se descarto. La fase organica se agito a 70 °C y se anadieron lentamente 1400 ml de heptano mediante un embudo de adicion con agitacion. Comenzo a formarse un precipitado despues de haber anadido los primeros 600 ml. Se continuo agitando a 70 °C durante 30 min y se enfrio a temperatura ambiente en 2,5 h. El solido se retiro por filtracion, se lavo con agua y 2-metiltetrahidrofurano/heptano (1:2, 400 ml), se seco en el filtro durante 2 h para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se agito en 1300 ml de metanol a 62 °C (temperatura interna, reflujo cuidadoso) durante 8 h y despues se enfrio a temperatura ambiente en 3 h y se agito a temperatura ambiente durante una noche. El solido se recogio por filtracion para obtener los 135 g de material. Despues, este material se disolvio en 900 ml de tetrahidrofurano a 60 °C. Se anadieron heptano (300 ml) y gel de sflice (64 g) y la mezcla se enfrio a temperatura ambiente con agitacion durante 2,5 h. La mezcla se filtro a traves de una capa de gel de sflice y la torta de filtro se lavo con tetrahidrofurano-heptano (3:1) y el filtrado se concentro a sequedad. Se anadio metanol (500 ml) al residuo y la suspension se concentro de nuevo a sequedad para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (131,0 g, 368,0 mmol, rendimiento del 75 %). EM(EN-): 354,4 (M-H)-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,08 (s a, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,40 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,39-2,49 (m, 2H), 2,23-2,37 (m, 2H), 1,96 (dt, 1H), 1,63-1,79 (m, 1H).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Un matraz de fondo redondo se cargo con 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (131 g, 368 mmol), metanol (2,20 l) e hidroxido sodico (90,2 g, 2,21 mol en 740 ml de agua) despues se agito a
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70 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperature ambiente, se filtro a traves de celite y el licor madre se concentro a ~30 % del volumen inicial - no se formo precipitado. Se anadio agua (700 ml). La solucion de color castano claro se lavo con MTBE (3 x 250 ml). Las fases organicas se descartaron. A la solucion acuosa agitada de color cereza claro (volumen total 1800 ml) a 18-25 °C con refrigeracion externa se anadio en gotas HCl al 38 % (200 ml), a pH-2-3, seguido de la adicion de acetato de etilo en una porcion (250 ml). Despues de la adicion de acetato de etilo, el material comenzo a solidificarse. A la mezcla heterogenea con en agitacion se anadieron lentamente 250 ml de heptano mediante un embudo de adicion a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El solido se retiro por filtracion, se lavo con agua, se lavo con una mezcla de acetato de etilo-heptano (1:1) y se seco sobre un filtro a temperatura ambiente y en un horno de vacfo a 50 °C para obtener un solido de color amarillo claro. Despues, a este solido se anadieron 630 ml de tetrahidrofurano y se agito a 65 °C (temperatura interna) durante 4 horas, despues se anadieron lentamente 630 ml de acetato de etilo desde un embudo de adicion y la suspension resultante se enfrio lentamente en agitacion a temperatura ambiente durante una noche. El solido se retiro por filtracion, se lavo con tetrahidrofurano-acetato de etilo (1:1) y se seco al vacfo a 50 °C para obtener 107,0 g de un solido. Las aguas madre se concentraron y el residuo se lavo con acetona, se retiro por filtracion y se seco para obtener 12,5 g mas de solido. Despues, este solido se disolvio en 800 ml de etanol (que contenfa 0,3 ml de NaOH acuoso 1 M) a 60 °C y se anadieron lentamente 800 ml de agua mediante un embudo de adicion en agitacion a 55-60 °C. Al final de la adicion de agua comenzo a formarse un precipitado. La suspension se agito a 60 °C durante 2 h, despues a 40 °C durante 24 h y a temperatura ambiente durante 40 horas. El solido se retiro por filtracion, se lavo con etanol-agua (1:1) y se seco al vacfo a 50 °C para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido cristalino de color blanquecino (72,4 g, rendimiento del 58 %). Las aguas madre se concentraron a ~30 % del volumen inicial y se formo un precipitado. Se retiro por filtracion y se seco al vacfo para obtener un lote adicional del compuesto del tftulo (14,5 g, rendimiento del 12 %). Rendimiento total = 70 %. EM(EN-): 340,3 (M-H)-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,12 (s, 1H) 11,95 (s a, 1H) 8,09 (d, 1H) 7,96 (s, 1H) 7,65 (s, 1H) 7,58 (d, 2H) 7,42 (d, 2H) 5,53 (s, 1H) 2,48-2,42 (m, 2H) 2,32 (m, 2H) 1,96 (ct, 1H) 1,62-1,79 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 2
Acido 6-cloro-5-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen18
Etapa 1
6-Cloro-5-(4-hidroximetil-fenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (783 mg, 3,03 mmol), acido 4-
(hidroximetil)bencenoboronico (460 mg, 3,03 mmol), carbonato potasico acuoso 2 N (6,4 ml, 13 mmol) en tolueno (9 ml) y EtOH (13 ml) se desgasifico con N2 durante 5 minutes, despues se trato con [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (247 mg, 0,30 mmol). La mezcla se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120 °C y se agito durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (200 ml), despues se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. La espuma de color pardo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 20-100 %/heptano) para proporcionar un solido de color amarillo palido. El solido se disolvio en 5:1 de EtOAc/heptano (30 ml) y se formo un precipitado incoloro. El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con heptano y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (173 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un solido incoloro. EM (EN+) 286,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 9,92 (s, 1H) 8,07 (s, 1H) 8,25 (s, 1H) 7,64 (s, 1H) 7,44 (m, 4H) 4,70 (s, 2H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-(4-hidroximetil-fenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo (422 mg, 1,48 mmol) en MeCN (18 ml), terc-butanol (18 ml) y 2-metil-2-buteno (12 ml, 110 mmol) a 0 °C se anadio gota a gota una solucion de clorito sodico (1,25 g, 14,8 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (2,04 g, 14,8 mmol) en agua (9 ml). El bano de hielo se retiro y la solucion se agito a temperatura ambiente. Despues de 5 horas, se anadio mas cantidad de 2-metil-2- buteno (3 ml, 27,5 mmol), seguido gota a gota de clorito sodico (1,25 g, 14,8 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (2,04 g, 14,8 mmol) en agua (9 ml). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente. Despues de 27 horas de tiempo total de reaccion, la solucion se concentro al vacfo para proporcionar un solido de color amarillo palido. Se anadio agua (5 ml) al solido y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 35-90 %/heptano, con modificador de acido formico al 0,2 %) para proporcionar un solido de color amarillo palido. El solido se agito en
EtOAc (5 ml) a 55 °C durante 6 horas y la suspension resultante se enfrio a temperatura ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con EtOAc (1 ml) para proporcionar el compuesto del tftulo (182 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un solido cristalino de color crema. EM (EN+) 300,0 (M-H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,00 (s, 1H) 7,98 (s, 1H) 7,56 (s, 1H) 7,40 (m, 4H) 4,65 (s, 2H).
5 Ejemplo de referencia 3
Acido 6-cloro-5-fenil-1H-indolo-3-carboxflico
imagen19
Etapa 1
6-Cloro-5-fenil-1H-indolo-3-carbaldehfdo
10 Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (200 mg, 0,77 mmol), acido fenilboronico (114 mg, 0,93 mmol), carbonato potasico acuoso 2 N (1,15 ml, 3,10 mmol) en tolueno (3,3 ml) y EtOH (1,1 ml) se desgasifico con N2, se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (56,6 mg, 0,077 mmol) y se desgasifico de nuevo con N2. La mezcla se sometio a condiciones de irradiacion de microondas a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase organica 15 se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 0-46 %/eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del tftulo (190 mg, rendimiento del 98 %) en forma de un solido de color amarillo. EM (EN+) 255,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,91 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 5H).
Etapa 2
20 Acido 6-cloro-5-fenil-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-fenil-1H-indolo-3-carbaldehfdo (90 mg, 0,35 mmol) en MeCN (4 ml), ferc-butanol (4 ml) y
2-metil-2-buteno (4 ml, 27,5 mmol) a 0 °C se anadio gota a gota una solucion de clorito sodico (327 mg, 4,88 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (761 mg, 4,88 mmol) en agua (4 ml). El bano de hielo se retiro y la solucion se agito a temperatura ambiente. Despues de 6 horas, se anadieron mas cantidades de clorito sodico (327 mg, 4,88 25 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (761 mg, 4,88 mmol) en forma de solidos y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 14 horas mas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo (30,0 mg, 31 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 271,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,13 (s 30 a, 1H), 11,96 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 5H).
Ejemplo 4
Acido 6-fluoro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen20
Etapa 1
35 1-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobutanol
A una solucion de 1-(4-bromofenil)ciclobutanol (325 mg, 1,43 mmol) y 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (437 mg, 1,72 mmol) en THF anhidro (20 ml) se anadio acetato potasico (425 mg, 4,33 mmol) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (40,0 mg, 0,055 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con N2 durante 3 minutos y se calento a reflujo en una atmosfera de N2 durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 40 temperatura ambiente, se filtro y se lavo con eter de petroleo (30 ml). El filtrado se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 9-20 %/eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del tftulo (279,0 mg, 71 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,76 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,44 (d, J =
8,40 Hz, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,278 (s, 12H).
Etapa 2
6-Fluoro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carbaldeh[do
Una mezcla de 5-bromo-6-fluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (90 mg, 0,37 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 5 dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobutanol (120 mg, 0,44 mmol), carbonato potasico acuoso 2 N (0,75 ml, 1,49 mmol) en tolueno (3,0 ml) y EtOH (1,0 ml) se desgasifico con N2 durante 3 minutos y se trato con [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (30,0 mg, 0,041 mmol). La mezcla se sometio a condiciones de microondas a 110 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en una solucion acuosa semisaturada de NH4Cl (15 ml) y se extrajo con EtOAc (6 x 15 ml). La fase organica combinada se 10 lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 9-50 %/eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del tftulo (58,0 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,0 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 10,80 Hz, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
15 Etapa 3
Acido 6-fluoro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-fluoro-5-fenil-1H-indolo-3-carbaldehfdo (58,0 mg, 0,19 mmol) en MeCN (3 ml), ferc-butanol (3 ml) y 2-metil-2-buteno (2 ml, 13,7 mmol) a 0 °C se anadio gota a gota una solucion de clorito sodico (253,0 mg, 3,75 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (585,0 mg, 3,75 mmol) en agua (1,5 ml). El bano de hielo se retiro y 20 la solucion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC prep. (Boston Symmetrix ODS-H 150 x 30mm x 5 pm; MeCN al 26-46 % en agua (acido formico al 0,225 %); caudal: 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (9,5 mg, 16 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 324,1 (M-H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 25 12,13 (s.a., 1H), 11,95 (s, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 6,80 Hz, 2H), 7,38 (d, J =
11,20 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 2,42-2,49 (m, 2H), 2,29-2,36 (m, 2H), 1,93-1,98 (m, 1H), 1,68-1,73 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 5
Acido 6-cloro-5-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen21
30 Etapa 1
6-Cloro-5-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 5,5,5',5'-tetrametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborinanilo] (149,0 mg, 0,44 mmol), acetato potasico secado al horno (173,0 mg, 1,75 mmol) y 3-(4-bromo-fenil)-oxetan-3-ol (100,0 mg, 0,44 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se desgasifico con N2 durante 5 minutos, se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (33,0 mg, 0,044 35 mmol) y se sometio a irradiacion de microondas a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion enfriada se filtro a traves de celite y se concentro al vacfo para dar un aceite de color negro. Al aceite de color oscuro se le anadio 5- bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (112,0 mg, 0,43 mmol), carbonato potasico acuoso 2 N (0,4 ml, 0,80 mmol), tolueno (1,5 ml) y EtOH (0,5 ml). La mezcla de reaccion se desgasifico con N2 durante 10 minutos, se trato con [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (25,0 mg, 0,034 mmol) y se calento en un tubo de presion a 110 °C 40 durante 2 horas. La mezcla de reaccion enfriada se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 33100 %/heptanos) para dar un solido. El solido se trituro en MeOH y se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (50 mg, 35 %) en forma de un solido de color amarillo. EM (EN+) 328,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,23 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,80-4,76 (m, 2H), 4,75-4,71 (m, 2H).
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Acido 6-cloro-5-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)-1H-indolo-3-carbox[lico
A la mezcla de 6-cloro-5-[4-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (50,0 mg, 0,15 mmol) en MeCN (2 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (2,0 ml, 13,7 mmol), seguido de clorito sodico (138 mg, 1,53 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (211,0 mg, 1,53 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentro al vacfo. El residuo se acidifico con acido cftrico acuoso 1 N (1 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 34-80 %/heptanos, con modificador de acido formico al 0,2 %) para proporcionar el compuesto del tftulo (18 mg, 34 %) en forma de un solido de color pardo. EM (EN-) 342,3 (M-H)-. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,02 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 4,87-4,80 (m, 4H).
Ejemplo 6
Acido 4,6-difluoro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen22
Etapa 1
4,6-Difluoroindolina
A una suspension de 4,6-difluoro-1H-indol (5 g, 32,9 mmol) en diclorometano seco (100 ml) se anadio trietilsilano (10 g, 85,5 mmol) a temperatura ambiente. Despues, la reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota acido trifluoroacetico (50 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertio en una solucion acuosa saturada frfa de bicarbonato sodico y se diluyo con diclorometano (200 ml). Las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico, se seco al vacfo y se purifico por cromatograffa de sflice para dar el compuesto del tftulo (4,5 g, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
5-Bromo-4,6-difluoroindolina
A una solucion de 4,6-difluoroindolina (4,6 g, 29,8 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se anadio gota a gota una solucion de N- bromosuccinimida (3,68 g, 20,6 mmol) acetonitrilo (30 ml) a 0 °C. La reaccion se agito durante 30 minutos y se interrumpio con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y se diluyo con acetato de etilo. Las fases se separaron y las fases organicas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo al 0-60 % en eter de petroleo) para dar el compuesto del tftulo (4,0 g, rendimiento del 58 %) en forma de un aceite incoloro
Etapa 3
5-Bromo-4,6-difluoro-1H-indol
A una solucion de 5-bromo-4,6-difluoroindolina (3,6 g, 15,4 mmol) en cloroformo (150 ml) se anadio dioxido de manganeso (5,3 g, 61 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a temperatura de reflujo durante 2 horas y despues se enfrio a temperatura ambiente. La reaccion se filtro y el filtrado se concentro al vacfo. Despues, se uso cromatograffa en columna ultrarrapida para proporcionar el compuesto del tftulo (3,6 g, rendimiento 100 %) en forma de un solido de color pardo. EM (ES+): 232,0 (M+H). RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 8,27 (s a, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,61 (m, 1H).
Etapa 4
5-Bromo-4,6-difluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una solucion de 5-bromo-4,6-difluoro-1H-indol (1,29 g, 5,56 mmol) en acetonitrilo (7,0 ml) se anadio cloruro de N,N-dimetilformiminio (1,07 g, 8,34 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. A la mezcla de reaccion se anadio NaOH 1 N (15 ml, 15 mmol). La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 60 minutos, se enfrio a 0 °C y el solido resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco al aire con vacfo para proporcionar 900 mg del compuesto del tftulo. Se formo un cultivo adicional de solidos en el filtrado, se recogio y se seco para proporcionar 371 mg mas del compuesto del tftulo para un total de 1,271 g (rendimiento
del 88 %). EM (EN+) 260,3 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 12,58 (s a, 1H), 9,93 (d, J = 3,90 Hz, 2H), 8,34 (s, 2H), 7,39 (dd, J = 8,49, 1,07 Hz, 1H).
Etapa 5
4,6-Difluoro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carbaldeh[do
5 Una mezcla de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (188,0 mg, 0,55 mmol), acetato potasico secado al horno (230,0 mg, 2,34 mmol) y 1-(4-bromofenil)ciclobutanol (114,0 mg, 0,50 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se desgasifico con N2 durante 15 min, despues se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (20,0 mg, 0,027 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a irradiacion de microondas a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion enfriada se filtro a traves de celite, se enjuago con EtOAc y se concentro a sequedad. Al solido de color 10 oscuro resultante ((45,0 mg, 0,17 mmol) se anadio 5-bromo-4,6-difluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (45,0 mg, 0,17 mmol), carbonato potasico acuoso 2 N (0,20 ml, 0,40 mmol), tolueno (1,5 ml) y EtOH (0,5 ml). La mezcla de reaccion se desgasifico con N2 durante 10 minutes, se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14,0 mg, 0,019 mmol), y se calento en un tubo de presion cerrado hermeticamente a 110 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 0-67 %/heptanos) 15 para dar el compuesto del tftulo (37 mg, 65 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 328,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 10,04 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 9,51 Hz, 1H), 2,57-2,66 (m, 2H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 1H), 1,73-1,83 (m, 1H).
Etapa 6
Acido 4,6-difluoro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
20 A una solucion de 4,6-difluoro-5-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (37,0 mg, 0,11 mmol) en una mezcla de MeCN (2 ml), ferc-butanol (1 ml) y agua (2 ml) se anadio hidrato monobasico de fosfato potasico (214,0 mg, 1,55 mmol), clorito sodico (114,0 mg, 1,26 mmol) y 2-metil-2-buteno (1,0 ml, 6,85 mmol).
La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas, se acidifico con una solucion acuosa 1 N de acido cftrico (1 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. La 25 goma de color amarillo resultante se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18 19 x 100, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en MeCN (v/v); H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % lineal a H2O al 60 %/MeCN al 40 % en 8,5 min, H2O al 60 %/MeCN al 40 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 0,5 min, PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 10,0 min. Flujo: 25 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (9,4 mg, 24 %).
30 EM(EN+) 344,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,48 minutes (Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 7
Acido 6-fluoro-5-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Fluoro-5-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 5-bromo-6-fluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (100 mg, 0,413 mmol), acido [4- (hidroximetil)fenil]boronico (69 mg, 0,454 mmol), etanol (1,04 ml), tolueno (1,0 ml) y carbonato potasico acuoso 2 M 40 (0,824 ml, 1,65 mmol) se desoxigeno con nitrogeno. Se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (25
mg, 0,033 mmol) y la mezcla de reaccion se desoxigeno con nitrogeno durante 2 minutos mas. La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente y se calento a 90 °C durante 16 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, las fases se separaron y la fase acuosa se diluyo con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se concentraron al vacfo y se purificaron usando cromatograffa sobre gel de sflice 45 (de 1:3 a 3:1 de acetato de etilo/heptanos) para dar el compuesto del tftulo (65 mg). EM (EN-) 268,2 (M-H)-.
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Etapa 2
Acido 6-fluoro-5-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Una solucion de 6-fluoro-5-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (65 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y terc-butanol (3 ml) se trato con 2-metil-2-buteno (2 ml, 18,4 mmol) y se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota una solucion de clorito sodico (410 mg, 4,9 mmol) y monohidrato de dihidrogenofosfato sodico (684 mg, 4,96 mmol) en agua (3 ml) mediante un embudo de adicion. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 65 horas. La reaccion se evaporo parcialmente al vacfo y se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase organica se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico usando cromatograffa de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (20,4 mg).
EM (EN+) 286,0 (M+H)+. Tiempo de retencion: 2,2 min; Atlantis dC18 5 pm, 4,6 x 50 mm, H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. (TFA al 0,05 %).
Ejemplo de referencia 8
Acido 5-{4-[(1-acetilazetidin-3-il)oxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
imagen24
Etapa 1
3-(4-Bromofenoxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 1,15 mmol), 4-bromofenol (240 mg, 1,39 mmol), trifenilfosfina (398 mg, 1,50 mmol) y DIAD (202 mg, 1,39 mmol) en THF anhidro (5 ml) se calento a 110 °C y se agito en una atmosfera de nitrogeno durante 5 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar un residuo de color pardo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (de 10:1 a 4:1 de eter de petroleo/acetato de etilo) para dar 3-(4-bromofenoxi)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 79,5 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,39 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 1,44 (s, 9H),
Etapa 2
3-(4-Bromofenoxi)azetidina
A una solucion de 3-(4-bromofenoxi)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,90 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se anadio TFA (5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar 3-(4-bromofenoxi)azetidina (207 mg, 100 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
1-[3-(4-Bromofenoxi)azetidin-1-il]etanona
A una solucion de 3-(4-bromofenoxi)azetidina (207 mg, 0,91 mmol) en CH2Ch (10 ml) se anadio trietilamina (276 mg, 2,73 mmol) y anhfdrido acetico (186 mg, 1,82 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar un aceite de color amarillo. El producto en bruto se diluyo con acetato de etilo (20 ml), se lavo con HCl 1 N y NaHCO3 saturado, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo para dar 1-[3-(4-bromofenoxi)azetidin-1-il]etanona (245 mg, 100 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,40 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 1,90 (s, 3H),
Etapa 4
1-{3-[4-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]azetidin-1-il}etanona
A una solucion de 1-[3-(4-bromofenoxi)azetidin-1-il]etanona (200 mg, 0,74 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se anadio 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (184 mg, 0,814 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (53 mg, 0,074 mmol) y KOAc (363 mg, 3,71 mmol). La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 3 min y se calento a 110 °C mediante irradiacion de microondas durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar un residuo, que se disolvio con acetato de etilo (50 ml) y se lavo con salmuera (2 x 15 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo = de 10:1 a 4:1) para dar 1-{3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-
il)fenoxi]azetidin-1-il}etanona (130 mg, 58 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 5
[(1-Acetilazetidin-3-il)oxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una solucion de 1-{3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]azetidin-1-il}etanona (130 mg, 0,43 mmol) en 5 tolueno (5 ml) se anadio 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldefndo (134 mg, 0,52 mmol), [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (32 mg, 0,045 mmol) y carbonato potasico acuoso 2 M (0,86 ml, 1,72 mmol) y etanol (1,7 ml). La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 3 min y se calento a 110 °C mediante irradiacion de microondas durante 1 h. La mezcla se concentro al vacfo para dar un residuo, que se disolvio con acetato de etilo (50 ml) y se lavo con salmuera (2 x 15 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se 10 concentro al vacfo para dar un residuo de color pardo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo = de 20:1 a 4:1) para dar [(1-acetilazetidin-3-il)oxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (70 mg, 44 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 6
Acido 5-{4-[(1-acetilazetidin-3-il)oxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
15 A una solucion de [(1-acetilazetidin-3-il)oxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (70 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se anadio terc-butanol (3 ml), agua (3 ml) y 2-metil-2-buteno (1,56 ml). La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de clorito sodico (382 mg, 5,7 mmol) y fosfato sodico monobasico (787 mg, 5,7 mmol) en agua (3 ml). Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 96 h. La mezcla de reaccion se inactivo con sulfito sodico y se concentro a sequedad al vacfo y el solido resultante se 20 lavo con DMF. El filtrado se concentro al vacfo para dar un residuo de color pardo, que se purifico por HPLC prep. para dar acido 5-{4-[(1-acetilazetidin-3-il)oxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico (10 mg, 14 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM (EN+) 384,8 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,95 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,45-4,25 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 1,81 (s, 3H),
25 Ejemplo de referencia 9
Acido 5-{4-[(1-acetilazetidin-3-il)metoxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
imagen25
Etapa 1
3-[(4-Bromofenoxi)metil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
30 Una mezcla de 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 1,07 mmol), 4-bromofenol (222 mg, 1,28 mmol), trifenilfosfina (368 mg, 1,40 mmol) y DIAD (259 mg, 1,28 mmol) en THF anhidro (5 ml) se calento a 110 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 5 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar un residuo de color pardo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (de 20:1 a 5:1 de eter de petroleo/acetato de etilo) para dar 3-[(4-bromofenoxi)metil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (310 mg, 84 %) en forma de un solido de color 35 blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,38 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 4,06 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 1,45 (s, 9H),
Etapa 2
3-[(4-Bromofenoxi)metil]azetidina
A una solucion de 3-[(4-bromofenoxi)metil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (310 mg, 0,91 mmol) en CH2Ch (5 ml) 40 se anadio TFA (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar 3-[(4-bromofenoxi)metil]azetidina (220 mg, 100 %) en forma de un aceite de color amarillo que se uso directamente en la siguiente etapa.
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1-{3-[(4-Bromofenoxi)metil]azetidin-1-il}etanona
A una solucion de 3-[(4-bromofenoxi)metil]azetidina (220 mg, 0,91 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se anadio trietilamina (276 mg, 2,73 mmol) y anhfdrido acetico (186 mg, 1,82 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar un aceite de color amarillo. El producto en bruto se diluyo con acetato de etilo (20 ml), se lavo con HCl 1 N, seguido de una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar 1-{3-[(4- bromofenoxi)metil]azetidin-1-il}etanona (233 mg, 100 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,38 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,24-4,00 (m, 4H), 3,87 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 1,90 (s, 3H).
Etapa 4
1-(3-{[4-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]metil}azetidin-1-il)etanona
A una mezcla de 1-{3-[(4-bromofenoxi)metil]azetidin-1-il}etanona (230 mg, 0,81 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborinano) (201 mg, 0,89 mmol) y acetato potasico (397,3 mg, 4,05 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (59,2 mg, 0,081 mmol). La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 5 minutos. La mezcla se calento a 110 °C y se agito en irradiacion de microondas durante 2 horas. La mezcla de reaccion enfriada se filtro y el filtrado se concentro al vacfo para dar un residuo de color pardo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo = 20:1 a 3:1) para dar 1-(3-{[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]metil}azetidin-1-il)etanona (161 mg, 80 %) en forma de un solido de color pardo.
Etapa 5
5-{4-[(1-Acetilazetidin-3-il)metoxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una mezcla de 1-(3-{[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]metil}azetidin-1-il)etanona (160 mg, 0,64 mmol), 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (165,4 mg, 0,64 mmol) en carbonato potasico acuoso 2 M (1,3 ml, 2 M), tolueno (3 ml) y etanol (1 ml) se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (46 mg, 0,064 mmol). La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 5 minutos. La mezcla se calento a 110 °C y se agito en irradiacion de microondas durante 2 horas. La mezcla de reaccion enfriada se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un residuo de color pardo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo = 20:1 a 3:1) para dar 5-{4-[(1-acetilazetidin-3-il)metoxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (127 mg, 52 %) en forma de un solido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 10,01 (s, 1H), 7,60-7,39 (m, 5H), 6,99 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,20-4,09 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 1,91 (s, 3H),
Etapa 6
Acido 5-{4-[(1-acetilazetidin-3-il)metoxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 5-{4-[(1-acetilazetidin-3-il)metoxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (120 mg, 0,31 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y terc-butanol (6 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (2,17 g, 31 mmol). La mezcla se enfrio a 0 °C y se trato con una solucion de clorito sodico (418 mg, 6,2 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (856 mg, 6,2 mmol) en agua (6 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadio lentamente una solucion de sulfito sodico a la mezcla de reaccion y se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se evaporo parcialmente al vacfo. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un residuo de color pardo. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar acido 5-{4-[(1-acetilazetidin-3-il)metoxi]fenil}-6-cloro-1H- indolo-3-carboxflico (15 mg, 12 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 399,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,01 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 1,90 (s, 3H),
Ejemplo de referencia 10
Acido 5-{4-[2-(acetilamino)etoxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
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N-[2-(4-bromofenoxi)etil]acetamida
A una solucion de 2-(4-bromofenoxi)etanamina (500 mg, 2,3 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se anadio trietilamina (700 mg, 6,9 mmol) y anhfdrido acetico (470 mg, 4,6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar un residuo de color amarillo. El producto en bruto se diluyo con acetato de etilo (20 ml), se lavo con HCl 1 N, seguido de bicarbonato sodico saturado, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo para dar N-[2-(4-bromofenoxi)etil]acetamida (400 mg, 67 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,39 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6 5,89 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 6 2,01 (s, 3H).
Etapa 2
N-{2-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]etil}acetamida
A una mezcla de N-[2-(4-bromofenoxi)etil]acetamida (200 mg, 0,78 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se anadieron 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (193 mg, 0,85 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (55 mg, 0,077 mmol) y KOAc (380 mg, 3,88 mmol). La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 3 min y se calento a 110 °C mediante irradiacion de microondas durante 1 h. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vacfo para dar un residuo, que se disolvio con acetato de etilo (30 ml) y se lavo con salmuera (2 x 15 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo = 10:1 a 4:1) para dar N-{2-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2- il)fenoxi]etil}acetamida (100 mg, 44 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 3
N-{2-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenoxi]etil}acetamida
A una solucion de N-{2-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]etil}acetamida (100 mg, 0,35 mmol) en etanol (1,4 ml) se anadieron 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (107 mg, 0,42 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (26 mg, 0,036 mmol), carbonato potasico acuoso 2 M (2 mol/l, 0,7 ml) y tolueno (4,2 ml). La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 3 min y se calento a 110 °C mediante irradiacion de microondas durante 1 h. La mezcla se concentro al vacfo para dar un residuo, que se disolvio con acetato de etilo (50 ml) y se lavo con salmuera (2 x 15 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo para dar un residuo de color pardo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para dar N-{2-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenoxi]etil}acetamida (80 mg, 65 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 4
Acido 5-{4-[2-(acetilamino)etoxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de N-{2-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenoxi]etil}acetamida (80 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se anadio terc-butanol (3 ml) y 2-metil-2-buteno (1,89 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato gota a gota con una solucion de clorito sodico (452 mg, 6,74 mmol) y fosfato sodico monobasico (930 g, 6,74 mmol) en agua (3 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 40 h. La mezcla de reaccion se inactivo con sulfito sodico y se concentro al vacfo para dar un solido. El producto en bruto se lavo con DMF y el filtrado se concentro al vacfo para dar un residuo de color pardo, que se purifico por HPLC prep. para dar acido 5-{4-[2- (acetilamino)etoxi]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico (22 mg, 26 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM (EN+) 373,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,93 (s, 1H), 8,14 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,45-3,43 (m, 2H), 1,84 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 11
Acido 5-{4-[2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
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1-(Azetidin-1-il)-2-(4-bromofenil)etanona
Una mezcla de acido (4-bromofenil)acetico (1 g, 4,65 mmol), clorhidrato de azetidina (481 mg, 5,12 mmol), HATU (1,95 g, 5,12 mmol) y NMM (1,03 g, 10,23 mmol) en DMF (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con HCl 1 N (15 ml x 2) y K2CO3 acuoso 1 M (15 ml x 2). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo para dar 1-(azetidin-1-il)-2- (4-bromofenil)etanona (1,37 g) en forma de un solido que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,47 (d, 2H), 7,197 (d, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 6 3,45 (s, 2H), 6 2,30 (p, 2H).
Etapa 2
1-(Azetidin-1-il)-2-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]etanona
A una mezcla desgasificada de 1-(azetidin-1-il)-2-(4-bromofenil)etanona (1,37 g, 5,4 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborinano) (1,83 g, 8,1 mmol) y kOac (1,59 g, 16,2 mmol) en 1,4-dioxano seco (50 ml) se anadio [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (198 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 50 min con agitacion. La mezcla de reaccion se acidifico con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar 1- (azetidin-1-il)-2-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]etanona en bruto (1,55 g, 100 %) que se uso directamente en la siguiente etapa.
EM (EN+) 220,0 (M+H)+ [M = RB(OH)2].
Etapa 3
5-{4-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una mezcla desgasificada de 1-(azetidin-1-il)-2-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]etanona (0,78 g, 2,7 mmol), 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (700 mg, 2,7 mmol) y K2CO3 acuoso 2 M (5,4 ml, 10,8 mmol) en un disolvente mezcla de tolueno y EtOH (v/v = 3/1, 14 ml) se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (197,6 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reaccion se agito en irradiacion de microondas a 120 °C durante 30 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc (50 ml/50 ml). La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por columna ultrarrapida (primero EtOAc en 25 %, de petroleo despues MeOH en 10 % de DCM) para dar 5-{4-[2- (azetidin-1-il)-2-oxoetil]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (0,4 g, 42 %) en forma de un solido de color pardo. EM (EN+) 353,0 (M+H)+.
Etapa 4
Acido 5-{4-[2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 5-{4-[2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (0,16 g, 0,453 mmol) en acetonitrilo (8 ml) y terc-butanol (8 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (8 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con una solucion de clorito sodico (456 mg, 5 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (1,06 g, 6,8 mmol) en agua (6 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente y se trato con mas cantidad de clorito sodico (607 mg, 6,67 mmol), fosfato sodico monobasico dihidrato (1,41 g, 9,04 mmol) y 2-metil-2-buteno (1 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo parcialmente al vacfo y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico mediante HPLC prep. para dar acido 5-{4-[2-(azetidin-1-il)-2- oxoetil]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico (25 mg) en forma de un solido de color amarillo. EM (EN+) 369,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,99 (a, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,20 (m, 2H).
Ejemplo 12
Acido 6-ciano-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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5-bromo-2,3-dihidro-1H-indolo-6-carbonitrilo
Una solucion de 2,3-dihidro-1H-indolo-6-carbonitrilo (2,5 g, 17,34 mmol) en MeCN (69 ml) se enfrio a 0 °C y se trato con NBS (3310 mg, 17,7 mmol). La mezcla de reaccion de color rojo claro se agito a temperatura ambiente durante 5 20 minutos y despues se vertio en bicarbonato sodico acuoso saturado (200 ml). El producto se extrajo con acetato
de etilo (2 x 200 ml) y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa ultrarrapida eluyendo con heptanos/acetato de etilo (95:5 a 60:40) para dar el compuesto del tftulo (2,26 g, 58 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN-): 219,0, 221,0 (79Br M+H, 81Br, M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,32 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,65 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 10 3,09 (t, J = 8,6 Hz, 2H).
Etapa 2
5-bromo-1H-indolo-6-carbonitrilo
Una solucion de 2,3-dihidro-1H-indolo-6-carbonitrilo (1,38 g, 6,18 mmol) en cloroformo (61,9 ml) se trato con dioxido de manganeso activado (2,39 g, 25 mmol) y se calento a 60 °C a reflujo. Despues de 2 horas, la mezcla de reaccion 15 enfriada se filtro a traves de celite, lavando con diclorometano, y se evaporo al vacfo para dar el compuesto del tftulo (1,22 g, 89 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM (EN-) 219,0 (M-H)'. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 6 8,55 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,60 (s, 1H),
Etapa 3
5-bromo-3-formil-1H-indolo-6-carbonitrilo
20 Se anadio gota a gota oxicloruro de fosforo (1,39 ml, 14,9 mmol) durante 5 minutos a DMF (10 ml) con agitacion. La mixture transparente se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una solucion de 5-bromo-1H-indolo-6- carbonitrilo (1,10 g, 4,97 mmol) en DMF (1,5 con lavado de 0,5 ml) se anadio a la solucion de color rojo claro y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 min. La suspension de color gris resultante se calento a 80 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 25 min y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla 25 de reaccion se trato lentamente con agua (30 ml) y NaOH acuoso 1 N (30 ml) a temperatura ambiente. Despues, la suspension espesa resultante se calento a 85 °C durante cinco minutos con agitacion vigorosa. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 5 minutos y los solidos se recogieron por filtracion. Los solidos se secaron al vacfo durante 16 horas a 55 °C para proporcionar el compuesto del tftulo (1,15 g, 92 %) en forma de un solido de color crema. EM (EN-) 247,1 (M-H)‘. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,76 (s a, 1H), 9,99 (s, 30 1H), 8,60 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (s, 1H),
Etapa 4
3-formil-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-6-carbonitrilo
Una suspension de 5-bromo-3-formil-1H-indolo-6-carbonitrilo (250 mg, 1,00 mmol), 1 -[4-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)fenil]ciclobutanol (300 mg, 1,16 mmol) y solucion acuosa 2 M de carbonato potasico (1,26 ml, 2,51 35 mmol) en tolueno (2,1 ml) y etanol (1,25 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos, despues se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (73,2 mg, 0,1 mmol) y se calento a 85 °C durante 1 hora, momento en el que la mezcla de reaccion se trato con una solucion de 1-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2- il)fenil]ciclobutanol (40 mg) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (30 mg) en DMF (0,6 ml). Despues de 3,5 horas, la mezcla de reaccion de color rojo claro se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en una solucion 40 semidiluida de cloruro de amonio (100 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (6 x 70 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con heptanos/acetato de etilo (con acido formico al 0,2 %) (9:1 a 1:9) para dar el compuesto del tftulo (223 mg, 70 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM (EN-) 315,2 (M-H)-. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) 6 12,62 (s a, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 45 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,59 (s, 1H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 1H).
Etapa 5
Acido 6-ciano-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Una solucion de 3-formil-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-6-carbonitrilo (223 mg, 0,705 mmol) en 50 tetrahidrofurano (6 ml) y terc-butanol (6 ml) se trato con 2-metil-2-buteno (2,25 ml, 21,2 mmol) y se enfrio a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se trato con una solucion de clorito sodico (594 mg, 7,0 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (1,0 g, 7,2 mmol) y se calento a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 7 horas y despues se vertio en cloruro de amonio acuoso saturado (40 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml) y las fases organicas combinadas se secaron sobre
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sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa ultrarrapida eluyendo con heptanos/acetato de etilo (con acido formico al 0,2 %) (85:15 a 0:100). Las fracciones que contenfan el producto se combinaron, se concentraron al vacfo, se diluyeron con tolueno (40 ml) y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (157 mg, 67 %) en forma de un solido de color blanco. Este material se disolvio en etanol (3,5 ml) con calentamiento a 80 °C y se trato gota a gota con agua (aprox. 3 ml) con calentamiento a 80 °C. La solucion resultante se almaceno a temperatura ambiente durante dos horas, despues a 8 °C durante 2 horas. Los cristales resultantes se recogieron por filtracion, se lavaron con agua (2 ml) y se secaron al vacfo a 60 °C durante 14 horas para dar el compuesto del tftulo (100 mg, 42,7 %) en forma de un solido cristalino de color blanquecino.
EM (EN-) 331,2 (M-H)-. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) 6 12,36 (s a, 1H), 12,34 (s a, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 5,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,32-2,30 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H).
Ejemplo 13
Acido 6-cloro-5-[2-fluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
1-(4-Bromo-3-fluorofenil)ciclobutanol
A 1-bromo-2-fluoro-4-yodobenceno (2390 mg, 7,90 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -40 °C se anadio gota a gota cloruro de isopropil magnesio^cloruro de litio (1,3 M en THF, 6,4 ml, 5,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a - 40 °C durante 10 minutos y se trato con mas cantidad de cloruro de isopropilmagnesio^cloruro de litio (1,3 M en THF, 1 ml, 1,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -40 °C durante 20 minutos mas y despues se trato gota a gota con ciclobutanona (624 mg, 8,72 mmol) a -40 °C. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 240 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (1,7 g, 91 %) en forma de un aceite.
Etapa 2
1-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-fluorofenil]ciclobutanol
Una suspension de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)ciclobutanol (805 mg, 2,6 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborinano (1170 mg, 3,42 mmol), acetato potasico (772 mg, 7,88 mmol) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (107 mg, 0,13 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se cerro hermeticamente en un recipiente de reaccion y se calento a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa ultrarrapida eluyendo con heptanos/acetato de etilo (0:100 a 50:50) para dar el compuesto del tftulo (450 mg, 62 %).
Etapa 3
6-cloro-5-[2-fluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una suspension de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (150 mg, 0,44 mmol), 1 -[4-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)-3-fluorofenil]ciclobutanol (181 mg, 0,652 mmol), carbonato potasico acuoso 2 M (0,87 ml, 1,74 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (18 mg, 0,022 mmol) en etanol (4 ml) se cerro hermeticamente en un recipiente de reaccion y se calento termicamente a 130 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa ultrarrapida eluyendo con heptanos/acetato de etilo (0:100 a 60:40) para dar el compuesto del tftulo (57 mg, 58 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,18-12,38 (m, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,34-7,50 (m, 3H), 5,68 (s, 1H), 2,40-2,47 (m, 2H), 2,21-2,38 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 1H), 1,68-1,81 (m, 1H).
Acido 6-cloro-5-[2-fluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-[2-fluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (57 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y terc-butanol (1 ml) se anadio una solucion de clorito sodico (112 mg, 1,7 mmol), hidrato 5 monobasico de fosfato potasico (199 mg, 1,7 mmol) en agua (2 ml) y 2-metil-2-buteno (0,72 ml, 6,8 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentro al vacfo y se trato con etanol. Los solidos se filtraron y el filtrado se concentro al vacfo para dar el producto en bruto, que se purifico usando cromatograffa de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (12 mg, 20 %). EM (EN+) 360,057 (M+H)+. Tiempo de retencion: 2,60 min. Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm. Modificador: TFA al 0,05 %. Gradiente: H2O 10 al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. Flujo: 2,0 ml/min. Ejemplo de referencia 14
Acido 6-cloro-5-{4-[1-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
imagen30
Etapa 1
15 3-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de metilo
Se anadio trietilamina (192 mg, 1,9 mmol) a una suspension de clorhidrato de 3-(4-bromofenil)pirrolidina (200 mg, 0,76 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 5 minutos y se trato con cloroformiato de metilo (0,1 g, 1,05 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con 20 salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo para dar 3-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de metilo (0,24 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite que se uso directamente para la siguiente etapa. EM (EN+) 283,9 (M+H)+.
Etapa 2
3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]pirrolidin-1 -carboxilato de metilo
25 A una mezcla desgasificada de 3-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de metilo (0,76 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborinano) (258 mg, 1,14 mmol) y KOAc (223 mg, 2,28 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 ml) se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (28 mg, 0,038 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno durante 40 min. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por columna ultrarrapida 30 eluyendo con EtOAc/eter de petroleo (0:100 a 30:70) para dar 3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]pirrolidin- 1-carboxilato de metilo (158 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 6 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,43-3,24 (m, 3H), 2,22-2,21 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 0,95 (s, 6H),
Etapa 3
35 3-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]pirrolidin-1-carboxilato de metilo
A una mezcla desgasificada de 3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]pirrolidin-1 -carboxilato de metilo (0,158 g, 0,5 mmol), 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (142,5 mg, 0,55 mmol) y carbonato potasico acuoso 2 N (1,0 ml, 2,0 mmol) en tolueno (3 ml) y EtOH (1 ml) se anadio [1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (36,6 mg, 0,05 mmol). La mezcla resultante se calento a 115 °C en un microondas durante 30 min. La mezcla de reaccion 40 se repartio entre agua y EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con EtOAc/eter de petroleo (0:100 a 57:43) para dar 3-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]pirrolidin-1 -carboxilato de metilo (0,13 g, 68 %) en forma de un solido de color amarillo, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM (EN+) 383,1 (M+H)+.
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A una solucion de 3-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]pirrolidin-1-carboxilato de metilo (124 mg, 0,325 mmol) en acetonitrilo (4 ml) y terc-butanol (4 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (4 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con una solucion de clorito sodico (327 mg, 3,59 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (761 mg, 4,875 mmol) en agua (2 ml). Despues de agitar la mezcla resultante durante 2 horas a temperatura ambiente, se anadio mas cantidad de clorito sodico (435,5 mg, 4,79 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (1,014 g, 6,5 mmol) en agua (2 ml) y 2-metil-2-buteno (1 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se evaporo al vacfo y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El residuo se disolvio en DMSO y se purifico mediante HPLC prep. para dar acido 6-cloro-5-{4-[1-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico (60 mg, 46 %) en forma de un solido de color blanco. La mezcla racemica se separo por SFC preparativa quiral para dar 16 mg de pico 1 o el Ejemplo 14A (>99 % ee, tiempo de retencion = 4,73 minutos) y 17 mg de pico 2 o Ejemplo 14B (>93 % ee, tiempo de retencion = 5,33 minutos) usando ChiralPak AD-H Minigram-1, 60/40 de CO2/MeOH con isopropilamina al 0,2 %, 10 ml/min, 120 bar. EM (EN+) 398,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,14 (a, 1H), 11,97 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,38 (m, 4H), 3,81 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,00 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 15
acido 5-[4-(1-acetilpirrolidin-3-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
imagen31
Etapa 1
1-[3-(4-bromofenil)pirrolidin-1-il]etanona
Se anadio trietilamina (192 mg, 1,9 mmol) a una suspension de clorhidrato de 3-(4-bromofenil)pirrolidina (200 mg, 0,76 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos y despues se trato con cloruro de acetilo (66 mg, 0,84 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo para dar 1-[3-(4-bromofenil)pirrolidin-1- il]etanona (0,24 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite que se uso directamente en la siguiente etapa. EM (EN+) 267,9 (M+H)+.
Etapa 2
1-{3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]pirrolidin-1-il}etanona
A una mezcla desgasificada de 1-[3-(4-bromofenil)pirrolidin-1-il]etanona (194 mg, 0,72 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (129 mg, 0,57 mmol) y KOAc (212 mg, 2,16 mmol) en 1,4-dioxano seco (8 ml) se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (26,4 mg, 0,036 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno durante 30 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo para dar 1-{3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]pirrolidin-1-il}etanona en bruto (340 mg) en forma de un aceite que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM (EN+) 234,2 (M+H)+ [M = RB(OH)2]
Etapa 3
5-[4-(1-acetilpirrolidin-3-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una mezcla desgasificada de 1-{3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]pirrolidin-1-il}etanona en bruto (asumida 0,38 mmol), 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (98,4 mg, 0,38 mmol) y carbonato potasico acuoso 2 N (0,76 ml, 1,52 mmol) en tolueno (2,25 ml) y etanol (0,75 ml) se anadio [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (27,8 mg, 0,038 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110 °C en un microondas durante 30 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se repartio
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entre agua y EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por columna ultrarrapida (primero EtOAc en eter de petroleo, despues MeOH en ChhCh) para dar 5-[4-(1-acetilpirrolidin-3-il)fenil]-6-cloro-lH-indolo-3-carbaldehfdo (52 mg) en forma de un solido de color naranja. EM (EN+) 389,0 (M+Na)+
Etapa 4
acido 5-[4-(1-acetilpirrolidin-3-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 5-[4-(1-acetilpirrolidin-3-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (60 mg, 0,163 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y terc-butanol (3 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (3 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con una solucion de clorito sodico (164 mg, 1,8 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (381 mg, 2,445 mmol) en agua (1,5 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente y se trato con mas cantidad de clorito sodico (218 mg, 2,4 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (509 g, 3,26 mmol) en agua (1,5 ml) y 2-metil-2-buteno (0,5 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h mas. La mezcla de reaccion se evaporo al vacfo y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El residuo se disolvio en DMSO y se purifico mediante HPLC prep. para dar acido 5-[4-(1-acetilpirrolidin-3-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico (25 mg) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 383,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,96 (a, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (m, 4H), 3,1-3,9 (m, 5 H), 2,2-2,5 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 16
acido 6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
imagen32
Etapa 1
3-(4-bromofenil)-1 -(metilsulfonil)pirrolidina
Se anadio trietilamina (192 mg, 1,9 mmol) a una suspension de clorhidrato de 3-(4-bromofenil)pirrolidina (200 mg, 0,76 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos y se trato con cloruro de metanosulfonilo (100 mg, 0,84 mmol). Despues de agitar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo para dar 3-(4- bromofenil)-1 -(metilsulfonil)pirrolidina (0,25 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un solido que se uso directamente para la siguiente etapa. EM (EN+) 303,9, 305,9 (79Br M+H, 81Br M+H)+
Etapa 2
3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]-1-(metilsulfonil)pirrolidina
A una mezcla desgasificada de 3-(4-bromofenil)-1-(metilsulfonil)pirrolidina (125 mg, 0,38 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (128,8 mg, 0,57 mmol) y KOAc (112 mg, 1,14 mmol) en dioxano seco (4 ml) se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14 mg, 0,019 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno durante 30 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo para dar 3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]-1 -(metilsulfonil)pirrolidina (150 mg) en forma de un aceite que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM (EN+) 269,7 (M+H)+ [M = R(OH)2].
Etapa 3
6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una mezcla desgasificada de 3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]-1 -(metilsulfonil)pirrolidina en bruto (asumida 0,38 mmol), 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (98,4 mg, 0,38 mmol) y carbonato potasico acuoso 2 N (0,76 ml, 1,52 mmol) en tolueno (2,25 ml) y etanol (0,75 ml) se anadio [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (27,8 mg, 0,038 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110 °C en
un microondas durante 30 min. Despues de enfriar a temperature ambiente, la mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con EtOAc/eter de petroleo (0:100 a 100:0) para dar 6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo (100 mg) en forma de un 5 solido de color amarillo. EM (EN+) 402,9 (M+H)+.
Etapa 4
acido 6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo (120 mg, 0,298 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y terc-butanol (5 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (4 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se 10 trato gota a gota con una solucion de clorito sodico (299,5 mg, 3,29 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (697 mg, 4,47 mmol) en agua (2 ml). Despues de agitar la mezcla de reaccion durante 2 h a temperatura ambiente, se anadio mas cantidad de clorito sodico (399,3 mg, 4,39 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (930 mg, 5,96 mmol) en agua (2 ml) y 2-metil-2-buteno (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se evaporo al vacfo y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las fases 15 organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El residuo se disolvio en DMSO y se purifico mediante HPLC prep. para dar acido 6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico (56 mg) en forma de un solido de color blanco.
EM (EN+) 441,0 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,10 (s a, 1H), 11,96 (a, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (m, 4H), 3,77 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,1 (m, 1H).
20 Ejemplo de referencia 17
acido 6-cloro-5-[4-(pirrolidin-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen33
Etapa 1
3-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
25 Se anadio trietilamina (192 mg, 1,9 mmol) a una suspension de clorhidrato de 3-(4-bromofenil)pirrolidina (200 mg, 0,76 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos y se trato con dicarbonato de di-terc-butilo (183 mg, 0,84 mmol). La mezcla resultante se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo para dar 3-(4- 30 bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,29 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite que se uso directamente en la siguiente etapa. EM (EN+) 269,9 (M- tBu+H)+
Etapa 2
3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una mezcla desgasificada de 3-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (124 mg, 0,38 mmol), 5,5,5',5'35 tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (129 mg, 0,57 mmol) y KOAc (112 mg, 1,14 mmol) en 1,4-dioxano seco (4 ml) se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14 mg, 0,019 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con EtOAc/eter de petroleo (0:100 a 22:78) para dar 3-[4-(5,5- 40 dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (80 mg) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,68 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,40-3,18 (m, 3H), 2,22-2,18 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,95 (s, 6H),
Etapa 3
45 3-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla desgasificada de 3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (85 mg, 0,237 mmol), 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (67,3 mg, 0,26 mmol) y carbonato potasico acuoso 2 N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(0,47 ml, 0,94 mmol) en tolueno (1,12 ml) y etanol (0,38 ml) se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (17,3 mg, 0,0237 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 120 °C en un microondas durante 30 min. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La capa de EtOAc se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa preparativa de capa fina (EtOAc/eter de petroleo = 1:2) para dar 3-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (40 mg) en forma de un solido de color amarillo. EM (EN+) 447,0 (M+Na)+.
Etapa 4
acido 5-{4-[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 3-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (43 mg, 0,1 mmol) en acetonitrilo (1,2 ml) y terc-butanol (1,2 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (1,2 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con una solucion de clorito sodico (100 mg, 1,1 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (234 mg, 1,5 mmol) en agua (0,6 ml). Despues de agitar la mezcla resultante durante 2 h a temperatura ambiente, se anadio mas cantidad de clorito sodico (134 mg, 1,47 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (312 mg, 2,0 mmol) en H2O (0,6 ml) a la mezcla de reaccion. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El residuo se disolvio en DMSO y se purifico mediante HPLC prep. para dar acido 5-{4-[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico (16 mg, 36 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 463,1 (M+Na)+.
Etapa 5
acido 6-cloro-5-[4-(pirrolidin-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de acido 5-{4-[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico (15 mg, 0,0341 mmol) en diclorometano (2 ml) se anadio TFA (0,213 g, 1,87 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar acido 6-cloro-5-[4-(pirrolidin-3-il)fenil]- 1H-indolo-3-carboxflico (15 mg) en forma de un solido de color blanquecino. EM (EN+) 341,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,99 (a, 1H), 8,92 (a, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 2,04 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 18
acido 6-cloro-5-[4-(oxetan-3-iloxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen34
Etapa 1
3-(4-bromofenoxi)oxetano
A oxetan-3-ol (112 mg, 1,5 mmol) en THF (5 ml) se anadio 4-bromofenol (200 mg, 1,16 mmol), trifenilfosfina polimerica (0,5 g, 1,5 mmol) y DIAD (305 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno durante 2 min y se agito a 110 °C durante 17 horas. La mezcla de reaccion enfriada se filtro y el filtrado se concentro al vacfo para dar un residuo, que se disolvio en acetato de etilo (50 ml) y se lavo con NaOH 2 M (3 x 15 ml) y salmuera (2 x 20 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con EtOAc/eter de petroleo (1:10) para dar 3-(4- bromofenoxi)oxetano (140 mg, 53 %) en forma de un solido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,37 (d, 2H), 6 6,55 (d, 2H), 5,19-5,13 (m, 1H), 4,97-4,94 (m, 2H), 4,76-4,73 (m, 2H).
Etapa 2
5,5-dimetil-2-[4-(oxetan-3-iloxi)fenil]-1,3,2-dioxaborinano
A una solucion de 3-(4-bromofenoxi)oxetano (266 mg, 1,16 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se anadio 5,5,5',5'- tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (288 mg, 1,27 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (83 mg, 0,116 mmol) y KOAc (0,57 g, 5,82 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno durante 3 min y se calento a 110 °C en un microondas durante 1 h. La mezcla se concentro al vacfo para dar un residuo, que se disolvio con acetato de etilo (30 ml) y se lavo con salmuera (2 x 10 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con EtOAc/eter de petroleo (1:10 a 1:2) para dar 5,5-dimetil-2-[4-(oxetan-3-iloxi)fenil]-1,3,2-dioxaborinano (90 mg,
30 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,73 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 5,23 (m, 1H), 4,99-4,96 (m, 2H), 4,78-4,75 (m, 2H), 3,75 (s, 4H), 1,01 (s, 6H),
Etapa 3
6-cIoro-5-[4-(oxetan-3-iIoxi)feniI]-1H-indoIo-3-carbaIdehfdo
5 A una soIucion de 5,5-dimetiI-2-[4-(oxetan-3-iIoxi)feniI]-1,3,2-dioxaborinano (90 mg, 0,35 mmoI) en etanoI (1,4 mI) se anadio 5-bromo-6-cIoro-1H-indoIo-3-carbaldel'ndo (110 mg, 0,43 mmol), [1,1'-
bis(difeniIfosfino)ferroceno]dicIoropaIadio (II) (26 mg, 0,036 mmoI), carbonato potasico acuoso 2 M (0,7 mI, 1,4 mmoI) y toIueno (4 mI). La mezcIa se desgasifico con N2 durante 3 min y se caIento a 110 °C mediante irradiacion de microondas durante 1 h. La mezcIa se concentro aI vacfo para dar un residuo, que se disoIvio con acetato de etiIo 10 (30 mI) y se Iavo con saImuera (2 x 10 mI). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro aI vacfo para dar
un residuo, que se purifico por cromatograffa uItrarrapida sobre geI de sfIice eIuyendo con EtOAc/eter de petroIeo (1:10 a 1:1) para dar 6-cIoro-5-[4-(oxetan-3-iIoxi)feniI]-1H-indoIo-3-carbaIdehfdo (100 mg, 87 %) en forma de un aceite incoIoro.
Etapa 4
15 acido 6-cIoro-5-[4-(oxetan-3-iIoxi)feniI]-1H-indoIo-3-carboxfIico
A una soIucion de 6-cIoro-5-[4-(oxetan-3-iIoxi)feniI]-1H-indoIo-3-carbaIdehfdo (100 mg, 0,34 mmoI) en acetonitriIo (4 mI) se anadio terc-butanoI (4 mI), agua (4 mI) y 2-metiI-2-buteno (2,52 mI). La mezcIa de reaccion se agito durante 2 minutos y se trato con cIorito sodico (620 mg, 9,25 mmoI) y fosfato sodico monobasico (1,45 g, 9,29 mmoI). La mezcIa se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. La reaccion se interrumpio con suIfito sodico y Ia mezcIa 20 se concentro aI vacfo para dar un residuo, que se extrajo con acetato de etiIo (3 x 10 mI). Las fases organicas combinadas se Iavaron con saImuera (2 x 10 mI), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron aI vacfo para dar un residuo, que se purifico por HPLC prep. para dar acido 6-cIoro-5-[4-(oxetan-3-iIoxi)feniI]-1H-indoIo-3-carboxfIico (45 mg, 42 %) en forma de un soIido de coIor bIanquecino. EM (EN+) 343,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,32 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,35-5,32 (m, 1H), 4,97-4,94 (m, 2H), 25 4,61-4,58 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 19
acido 6-cIoro-5-{4-[2-(morfoIin-4-iI)etoxi]feniI}-1H-indoIo-3-carboxfIico
imagen35
Etapa 1
30 4-[2-(4-bromofenoxi)etiI]morfoIina
A una mezcIa de 2-(morfoIin-4-iI)etanoI (197 mg, 1,5 mmoI) en THF (5 mI) se anadio 4-bromofenoI (200 mg, 1,16 mmoI), trifeniIfosfina poIimerica (0,5 g, 1,5 mmoI) y DIAD (305 mg, 1,5 mmoI). La mezcIa se desgasifico con nitrogeno durante 2 min y se agito a 110 °C durante 17 horas. La mezcIa de reaccion enfriada se fiItro y eI fiItrado se concentro aI vacfo para dar un residuo, que se disoIvio con acetato de etiIo (50 mI), se Iavo con NaOH acuoso 2 M (3 35 x 15 mI) y saImuera (2 x 20 mI). La fase organica se seco sobre suIfato sodico y se concentro aI vacfo para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa uItrarrapida sobre geI de sfIice para dar 4-[2-(4-bromofenoxi)etiI]morfoIina (480 mg, 100 %) en forma de un soIido de coIor amariIIo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,35 (d, 2H), 6 6,70 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,74-3,71 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,57-2,55 (m, 4H).
Etapa 2
40 4-{2-[4-(5,5-dimetiI-1,3,2-dioxaborinan-2-iI)fenoxi]etiI}morfoIina
A una soIucion de 4-[2-(4-bromofenoxi)etiI]morfoIina (498 mg, 1,74 mmoI) en 1,4-dioxano (10 ml) se anadio 5,5,5',5'- tetrametiI-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (431 mg, 1,91 mmol), [1,1'-bis(difeniIfosfino)ferroceno]dicIoropaIadio (II) (124 mg, 0,174 mmoI) y KOAc (0,853 g, 8,7 mmoI). La mezcIa se desgasifico con nitrogeno durante 3 min y se caIento a 110 °C mediante irradiacion de microondas durante 1 h. La mezcIa se concentro aI vacfo para dar un residuo, que se 45 disoIvio con acetato de etiIo (50 mI) y se Iavo con saImuera (2 x 15 mI). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro aI vacfo para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa uItrarrapida para dar 4-{2-[4-(5,5-dimetiI- 1,3,2-dioxaborinan-2-iI)fenoxi]etiI}morfoIina (190 mg, 34 %) en forma de un aceite incoIoro.
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A una solucion de 4-{2-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]etil}morfolina (190 mg, 0,6 mmol) en etanol (2,4 ml) se anadieron 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldel'ndo (187 mg, 0,72 mmol), [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (45 mg, 0,06 mmol), carbonato potasico acuoso 2 M (1,2 ml, 2,4 mmol) y tolueno (7 ml). La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 3 min y se calento a 110 °C mediante irradiacion de microondas durante 1 h. La mezcla se concentro al vacfo para dar un residuo, que se disolvio con acetato de etilo (50 ml) y se lavo con salmuera (2 x 15 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida para dar 6-cloro-5-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-1H-indolo- 3-carbaldehfdo (130 mg, 57 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
acido 6-cloro-5-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo (130 mg, 0,34 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se anadio terc-butanol (4 ml), agua (4 ml) y 2-metil-2-buteno (2,76 ml). Despues de agitar durante 2 min, se anadieron clorito sodico (680 mg, 10,15 mmol) y fosfato sodico monobasico (1,59 mg, 10,19 mmol) a la mezcla de reaccion. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La reaccion se interrumpio con sulfito sodico y la mezcla se concentro al vacfo para dar un residuo, que se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo para dar un residuo, que se purifico por HPLC prep. para dar acido 6-cloro-5-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}- 1H-indolo-3-carboxflico (30 mg, 22 %) en forma de un solido de color amarillo. EM (En+) 401,1 (M+h)+. rMn 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,28 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,31 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,96 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 20
acido 4,6-difluoro-5-[4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen36
Etapa 1
4-bromo-3,5-difluoro-2-yodoanilina
A una solucion de la 4-bromo-3,5-difluoroanilina (5 g, 20 mmol) en acido acetico (60 ml) se anadio NIS (5,68 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas y se vertio en agua (300 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con NaOH acuoso 1 N (200 ml) y tiosulfato sodico acuoso saturado (100 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vacfo. El residuo oleoso se filtro a traves de un lecho de gel de sflice, eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1). El filtrado se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (7,34 g) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 6,44 (dd, J = 10,00, 1,95 Hz, 1H) 4,46 (s a, 2H).
Etapa 2
4-bromo-3,5-difluoro-2-[(trimetilsilil)etinil]anilina
Una solucion de 4-bromo-3,5-difluoro-2-yodoanilina (3,0 g, 9,0 mmol) en trietilamina (50 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos, despues se trato con yoduro de cobre (209 mg, 1,10 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), (769 mg 1,10 mmol) y etinil(trimetil)silano (1,42 ml, 10,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se volvio oscura y se formo un precipitado. Despues de dos horas, la mezcla de reaccion se trato con DMF (8 ml) y se agito durante 72 horas mas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 16 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro al vacfo, destilando azeotropicamente con heptanos (3 x 100 ml). El aceite de color negro se repartio entre eter dietflico (300 ml) y agua (300 ml) y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vacfo para dar un solido de color oscuro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para dar el compuesto del tftulo (1,75 g). EM (EN+) 306,0 ((M+2)+H)+.
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5-Bromo-4,6-difluoro-1H-indol
Una solucion de 4-bromo-3,5-difluoro-2-[(trimetilsilil)etinil]anilina (1,75 g, 5,77 mmol) en DMF (80 ml) se trato con yoduro de cobre (2,2 g, 11,5 mmol). La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente y se calento a 110 °C durante 3,75 horas. La mezcla de reaccion de color negro se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en cloruro de amonio acuoso saturado (300 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo/heptano (2:1, 3 x 200 ml) y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un aceite de color negro. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice, eluyendo con heptanos/EtOAc (100:0 a 1:1) para dar el compuesto del tftulo (350 mg). EM (EN+) 233,9 ((M+2)+H)+
Etapa 4
5-bromo-4,6-difluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una solucion de 5-bromo-4,6-difluoro-1H-indol (285 mg, 1,23 mmol) en DMF (2 ml) se anadio N-(clorometilideno)- N-metilmetanaminio (236 mg, 1,84 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min y se trato con mas cantidad de N-(clorometilideno)-N-metilmetanaminio (100 mg). La mezcla se agito durante 30 minutos mas a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se trato con NaOH acuoso 1 N (2,5 ml) y agua (2,5 ml). La mezcla se agito a 100 °C durante 30 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron al vacfo y el residuo se diluyo con THF (2 ml) y agua (2 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y los solidos resultantes se recogieron por filtracion. Los solidos se lavaron con agua y heptanos y se secaron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (157 mg) en forma de un solido de color pardo. EM (EN+) 261,8 ((M+2)+H)+.
Etapa 5
3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]oxetan-3-ol
Una mezcla de 3-(4-bromofenil)oxetan-3-ol (345 mg, 1,51 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (374 mg, 1,66 mmol), KOAc (704 mg, 7,18 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (55 mg, 0,075 mmol) se cerro hermeticamente en un recipiente de reaccion y se evacuo y se cargo de nuevo con nitrogeno. La mezcla de reaccion se diluyo con 1,4-dioxano desoxigenado anhidro (5 ml) y se calento a 110 °C durante 15 horas. La mezcla de reaccion enfriada se filtro a traves de celite, eluyendo con acetato de etilo. El filtrado se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo.
Etapa 6
4,6-difluoro-5-[4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 5-bromo-4,6-difluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (157 mg, 0,64 mmol), 3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)fenil]oxetan-3-ol (190 mg, 0,725 mmol) y carbonato potasico acuoso 2 M (1,2 ml, 2,4 mmol) en tolueno (4 ml) y etanol (2 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos, despues se trato con [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (44 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente y se calento a durante 110 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con acetato de etilo y cloruro de amonio. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida para dar el compuesto del tftulo (38 mg).
Etapa 7
acido 4,6-difluoro-5-[4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Una solucion de 4,6-difluoro-5-[4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (38 mg, 0,12 mmol) se disolvio en acetonitrilo (1 ml) y terc-butanol caliente (0,3 ml). La mezcla de reaccion se trato con 2-metil-2-buteno (0,3 ml), se enfrio a 0 °C y se trato con una solucion de clorito sodico (199 mg, 2,36 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (332 mg, 2,41 mmol) en agua (1 ml) mediante un embudo de adicion. El bano de hielo se retiro y la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (2 ml) y NH4Cl (2 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase organica se concentro al vacfo para dar el producto en bruto, que se purifico usando HPLC prep. para dar el compuesto del tftulo (4,3 mg). EM (EN+) 346,0 (M+H)+. Tiempo de retencion: 2,04 min. Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm. Modificador: TFA al 0,05 %. Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. Flujo: 2,0 ml/min.
imagen37
Etapa 1
5 3-(4-bromofenoxi)-2,2-dimetilpropan-1-ol
A una mezcla de 4-bromofenol (300 mg, 1,74 mmol) en DMF (10 ml) se anadio 3-bromo-2,2-dimetilpropan-1-ol (579 mg, 3,47 mmol) y carbonato potasico (720 mg, 5,22 mmol). La mezcla se desgasifico con nitrogeno tres veces y se calento a 90 °C durante 48 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues se filtro. El filtrado se concentro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtoAc/eter de petroleo = 1:10 a 1:1) para 10 dar 3-(4-bromofenoxi)-2,2-dimetilpropan-1-ol (130 mg, 29 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6 7,37 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,02 (s, 6H),
Etapa 2
3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]-2,2-dimetilpropan-1-ol
A una solucion de 3-(4-bromofenoxi)-2,2-dimetilpropan-1-ol (130 mg, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se anadio 15 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (125 mg, 0,55 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio
(II) (36 mg, 0,05 mmol) y acetato potasico (245 mg, 2,5 mmol). La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 3 min y se calento a 110 °C mediante irradiacion de microondas durante 1 h. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vacfo para dar un residuo, que se disolvio con acetato de etilo (30 ml) y se lavo con salmuera (3 x 10 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa 20 ultrarrapida (EtOAc/eter de petroleo = 1:10 a 1:2) para dar 3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]-2,2- dimetilpropan-1-ol (60 mg, 41 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,73 (d, 2H),
6,89 (d, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,55 (s, 2H), 1,03 (s, 6H), 1,01 (s, 6H),
Etapa 3
6-cloro-5-[4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
25 A una solucion de 3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]-2,2-dimetilpropan-1-ol (60 mg, 0,21 mmol) en tolueno (6 ml) se anadio 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldel‘ndo (64 mg, 0,25 mmol), [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (15 mg, 0,021 mmol), carbonato potasico acuoso 2 M (0,42 ml, 0,84 mmol) y etanol (2 ml). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno durante 3 min y se calento a 110 °C mediante irradiacion de microondas durante 1 h. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vacfo para dar un 30 residuo, que se disolvio con acetato de etilo (30 ml) y se lavo con salmuera (2 x 10 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida para dar 6-cloro-5-[4-(3-hidroxi-2,2-dimetil- propoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (60 mg, 82 %) en forma de un solido de color blanquecino.
Etapa 4
35 acido 2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-[4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (60 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se anadio terc-butanol (3 ml), agua (3 ml) y 2-metil-2-buteno (1,38 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 2 min y despues se trato con clorito sodico (338 mg, 3,76 mmol) y fosfato sodico monobasico (787 mg, 5,04 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se interrumpio con sulfito 40 sodico y se concentro al vacfo para dar un residuo, que se disolvio con acetato de etilo (50 ml), se lavo con salmuera (3 x 15 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por HPLC prep. para dar acido 2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico (20 mg, 32 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM (EN-) 372,1 (M-H)‘. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,01 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,04 (s, 6H),
imagen38
Etapa 1
5 {1-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil]ciclopropil}metanol
A una solucion de [1-(4-bromofenil)ciclopropil]metanol (1200 mg, 5,3 mmol) en THF (40 ml) se anadio 5,5,5',5'- tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (1600 mg, 6,87 mmol), KOAc (2600 mg, 26,5 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (197 mg, 0,27 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se agito a 70 °C en una atmosfera de N2 durante 3 horas. La reaccion se filtro, el filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa en 10 columna para dar el compuesto del tftulo (1,3 g, 95 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,74 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,68 (s, 2H), 0,99 (s, 6H), 0,88 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).
Etapa 2
4,6-difluoro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una solucion de 5-bromo-4,6-difluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (200 mg, 0,77 mmol) y {1 -[4-(5,5-dimetil-1,3,2- 15 dioxaborinan-2-il)fenil]ciclopropil}metanol (200 mg, 0,77 mmol) en tolueno (6 ml) y EtOH (2 ml) se anadio una solucion de carbonato potasico (318 mg, 2,31 mmol) en agua (1,0 ml) y Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0,04 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de N2. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se concentraron y se purificaron por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo (70 mg, 28 %) en 20 forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 10,00 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 3,69 (s, 2H), 0,89 (s, 4H).
Etapa 3
acido 4,6-difluoro-5-(4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 4,6-difluoro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo (70 mg, 0,214 mmol) en 25 acetonitrilo (4,6 ml), t-Butanol (4,6 ml) y 2-metil-2-buteno (3,0 ml) se anadio una solucion de clorito sodico (289 mg, 4,28 mmol) y NaH2PO4 (590 mg, 4,28 mmol) en agua (4,6 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La reaccion se interrumpio con una solucion de sulfato sodico (674 mg, 5,35 mmol) en agua (5,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas se lavaron con salmuera (20 ml x 1) y se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, se concentraron y se purificaron, lo que se purifico por HPLC preparativa 30 para dar el compuesto del tftulo (17,4 mg, 24 %) en forma de un solido de color blanco. EM (AP+) 343,9 (M+1)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,00 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 0,91 (s, 4H).
Ejemplo de referencia 23
acido 6-ciano-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
imagen39
35 Etapa 1
3-formil-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-6-carbonitrilo
A una suspension de 5-bromo-3-formil-1H-indolo-6-carbonitrilo (300 mg, 1,20 mmol) y {1 -[4-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)fenil]ciclopropil}metanol (358 mg, 1,10 mmol) en tolueno (4 ml) y etanol (2 ml) se anadio carbonato potasico ac. 2 M (2 ml, 4 mmol) y despues se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos. La reaccion se trato con
[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio y diclorometano (98 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 115 °C en un vial para microondas de 20 ml cerrado hermeticamente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. La reaccion se diluyo con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y se filtro a traves de una capa de celite. El filtrado se extrajo y las fases se 5 separaron. La fase acuosa se lavo un periodo adicional con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El sulfato de magnesio se lavo con una solucion al 20 % de metanol/diclorometano y se concentro a presion reducida, produciendo 370 mg de un material en bruto. Se paso metanol (40 ml) a traves del lecho de celite anterior y el filtrado se concentro a presion reducida, produciendo 100 mg de un solido de color amarillo. Los materiales en bruto 10 se combinaron y se purificaron usando la unidad de cromatograffa automatizada Biotage SP4 (SNAP, columna de gel de sflice de 50 g) y eluyendo con un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo, seguido de un gradiente de 020 % de metanol/diclorometano para producir 236 mg (62 %) del compuesto del tftulo en forma de un solido. EM (EN+) 315,5 (M-H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,98 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,52 (d, 4H), 3,71 (s, 2H), 0,93 (m, 4H)
15 Etapa 2
acido 6-ciano-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
Una solucion parcial/suspension de 3-formil-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-6-carbonitrilo (236 mg, 0,746 mmol) en tetrahidrofurano/t-butanol (6 ml/6 ml) se trato con 2-metil-2-buteno (4 ml, 40 mmol), seguido de una solucion de clorito sodico (942 mg, 11 mmol) y fosfato sodico (monobasico y monohidrato, 1585 mg, 11,48 mmol) en 20 agua (4 ml) mediante una pipeta de vidrio. La reaccion se tapo y se dejo en agitacion durante una noche a temperatura ambiente. Despues de 16 horas, la mezcla de reaccion se vertio en una solucion semidiluida de cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida para producir 346 mg del producto deseado en bruto. El material en bruto se diluyo con metanol (25 ml) y la mezcla se 25 calento a reflujo. La solucion resultante se dejo enfriar a temperatura ambiente lentamente. Segun se enfriaba la solucion, los laterales del matraz se rasparon con una pipeta de vidrio y se agito a temperatura ambiente durante 4 horas, dando como resultado un precipitado. El precipitado mostro birrefrigencia al microscopio y la mezcla se dejo en agitacion durante una noche a temperatura ambiente (18 horas). Despues de 18 horas, la mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con metanol (2 ml) y se seco a alto vacfo durante 40 minutos, produciendo 127 mg (51 %) del 30 producto deseado en forma de un solido cristalino. El intervalo de punto de fusion se determino mediante una temperatura inicial de 250 °C y un gradiente de 2 °C/minuto que produjo un punto de fusion de 270,9-271,6 °C (determinado mediante el aparato de punto de fusion B-545 de Buchi). eM (EN+) 331,4 (M-H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12,35 (s a, 1H), 12,33 (s a, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 0,86-0,93 (m, 2H), 0,78-0,85 (m, 35 2H).
Ejemplo de referencia 24
acido 4,6-difluoro-5-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen40
Etapa 1
40 2-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]etanol
Una mezcla de bis(glicolato de neopentilo)diboro (8,52 g, 24,96 mmol), acetato potasico secado al horno (10,4 g, 105,97 mmol) y 2-(4-bromo-fenoxi)-etanol (4,93 g, 22,71 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos y despues se trato con [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, diclorometano (1,26 g, 1,544 mmol) y se calento a 100 °C durante una
45 noche (16 horas). A la manana siguiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de un lecho de celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentro a presion reducida. El material en bruto (17,7 g) se dividio en dos lotes y se purificaron usando la unidad de cromatograffa automatizada SP4 de Biotage (SNAP, columna de gel de sflice de 100 g para cada lote) y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0100 %/heptano, produciendo 5,28 g (93 %) del compuesto del tftulo (9,7:1 de producto deseado a subproductos de
boronato). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 7,74 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,19-4,02 (m, 2H), 4,01-3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 4H), 1,02 (s, 6H),
Etapa 2
4,6-difIuoro-5-[4-(2-hidroxietoxi)feniI]-1H-indoIo-3-carbaIdeh[do
5 Una soIucion de 5-bromo-4,6-difIuoro-1H-indoIo-3-carbaIdehfdo (150 mg, 0,58 mmoI) y 2-[4-(5,5-dimetiI-1,3,2- dioxaborinan-2-iI)fenoxi]etanoI (158 mg, 0,64 mmoI) en toIueno (5 mI) y EtOH (1,6 mI) se anadio a una soIucion de carbonato potasico (240 mg, 1,74 mmoI) en agua (1,2 mI) y Pd(dppf)CI2 (24 mg, 0,029 mmoI) a temperature ambiente en una atmosfera de N2. La TLC (eter de petroIeo/EtOAc = 1:1) mostro que Ia reaccion estaba compIeta. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etiIo (20 mI x 2). Las fases organicas se 10 Iavaron con saImuera (10 mI), se secaron sobre suIfato sodico, se concentraron aI vacfo y se purificaron por cromatograffa en coIumna para dar eI compuesto deI tftuIo (70 mg, 38 %) en forma de un soIido de coIor amariIIo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 10,00 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,90 (t, 2H).
Etapa 3
15 acido 4,6-difIuoro-5-[4-(2-hidroxietoxi)feniI]-1H-indoIo-3-carboxfIico
A una soIucion de 4,6-difIuoro-5-[4-(2-hidroxietoxi)feniI]-1H-indoIo-3-carbaIdehfdo (70 mg, 0,221 mmoI) en acetonitriIo (4,6 mI), t-butanoI (4,6 mI) y 2-metiI-2-buteno (3,0 mI) se anadio una soIucion de cIorito sodico (298 mg, 4,42 mmoI) y dihidrogenofosfato sodico (610 mg, 4,42 mmoI) en agua (4,6 mI) en un bano de hieIo. La mezcIa de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La TLC (eter de petroIeo/EtOAc = 1:1) mostro que Ia reaccion estaba 20 compIeta. La reaccion se interrumpio con una soIucion de suIfito sodico (612 mg, 4,86 mmoI) en agua (5,0 mI) y se extrajo con acetato de etiIo (20 mI x 3). Las fases organicas se Iavaron con saImuera (10 mI) y se secaron sobre suIfato sodico, se fiItraron y se concentraron para dar un residuo en bruto, que se purifico por HpLC de fase inversa para dar eI compuesto deI tftuIo (21,1 mg, 29 %) en forma de un soIido de coIor bIanco. EM (AP+) 333,9 (M+1)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,00 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,92 (t, 2H)
25 Ejemplo 25
acido 6-fIuoro-5-[4-(1-hidroxicicIobutiI)-3-metoxifeniI]-1H-indoIo-3-carboxfIico
imagen41
Etapa 1
1-[4-(5,5-dimetiI-1,3,2-dioxaborinan-2-iI)-2-metoxifeniI]cicIobutanoI
30 Un matraz de fondo redondo de 250 mI se cargo con 1-(4-bromo-2-metoxifeniI)cicIobutanoI (4,756 g, 18,50 mmoI), dioxano (90 mI), bis(gIicoIato de neopentiIo)diboro (4,60 g, 20,3 mmoI) y acetato potasico (secado aI horno, 9,08 g, 92,5 mmol). Se burbujeo nitrogeno a traves de la solucion durante 10 minutos. Despues se anadio [1,1'- bis(difeniIfosfino)ferroceno]dicIoropaIadio, dicIorometano (1,09 g, 1,33 mmoI) y Ia reaccion se caIento a refIujo durante 3 horas. La mezcIa de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se fiItro a traves de ceIite, se Iavo con 35 acetato de etiIo y se concentro a presion reducida. EI materiaI en bruto se purifico usando eI sistema Biotage IsoIera One (SNAP, coIumna de geI de sfIice de 100 g) y eIuyendo con un gradiente de acetato de etiIo aI 0-100 %/heptano, produciendo 4,86 g (90 %) deI compuesto deI tftuIo en forma de un aceite que soIidifico despues de un periodo de reposo. CG/EM: 289 (m/z). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 6 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s, 4H), 2,43-2,58 (m, 2H), 2,28-2,42 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 1H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,03 (s, 40 6H).
Etapa 2
6-fIuoro-5-[4-(3-hidroxioxetan-3-iI)-3-metoxifeniI]-1H-indoIo-3-carbaIdehfdo
A una soIucion de 3-[4-(5,5-dimetiI-1,3,2-dioxaborinan-2-iI)-2-metoxifeniI]oxetan-3-oI (101 mg, 0,348 mmoI) y 5- bromo-6-fIuoro-1H-indoIo-3-carbaIdehfdo (88,5 mg, 0,365 mmoI) en toIueno/etanoI (8 mI, 3:1) se anadio carbonato 45 potasico 2 N (145 mg, 1,051 mmoI) y Pd(dppf)CI2 (30 mg, 0,041 moI). La reaccion se desgasifico con N2 durante 2 minutos. La reaccion se caIento a 110 °C durante 3 horas. La mezcIa de reaccion se concentro para dar un residuo en bruto, que se purifico por cromatograffa en coIumna sobre geI de sfIice para proporcionar eI compuesto deI tftuIo
(86 mg, 73 %) en forma de un soIido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 9,98 (s, 1H), 8,80 (s a, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,64 (m, 1H)
Etapa 3
5 acido 6-fIuoro-5-[4-(1-hidroxicicIobutiI)-3-metoxifeniI]-1H-indoIo-3-carboxfIico
Se disoIvio 6-fIuoro-5-[4-(3-hidroxioxetan-3-iI)-3-metoxifeniI]-1H-indoIo-3-carbaIdehfdo (86 mg, 0,2534 mmoI) en MeCN (6 mI) y t-butanoI caIiente (6 mI). Despues, se anadio 2-metiI-2-buteno (4 mI) y se enfrio a 0 °C. Se disoIvieron cIorito sodico (342 mg, 5,07 mmoI) y dihidrogenofosfato sodico dihidrato (791 mg, 5,07 mmoI) en agua (3 mI). La soIucion acuosa se anadio gota a gota a Ia soIucion organica mediante un embudo de adicion y eI bano de hieIo se 10 retiro y Ia mezcIa se dejo caIentar a temperatura ambiente. La reaccion se interrumpio con suIfito sodico acuoso saturado, se concentro para retirar Ios extractos organicos y se extrajo con EtOAc (20 mI x 3). Los extractos organicos combinados se Iavaron con saImuera (20 mI), se secaron y se concentraron para dar un residuo en bruto, que se purifico por prep HPLC para proporcionar eI compuesto deI tftuIo (7,3 mg, 8,1 %) en forma de un soIido de coIor bIanquecino.
15 EM (AP+) 337,8 (M-H2O+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,10 (s, 1H), 11,90 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 26
acido 4,6-difIuoro-5-[4-(1-hidroxi-2-metiIpropan-2-iI)feniI]-1H-indoIo-3-carboxfIico
20
Etapa 1
2-(4-bromofeniI)-2-metiIpropan-1-oI
A una soIucion de [2-(4-bromofeniI)-2-metiIpropoxi](terc-butiI)dimetiIsiIano (500 mg, 1,46 mmoI) en MeOH (5 mI) se anadio gota a gota HCI/MeOH (5 mI) a temperatura ambiente. La mezcIa de reaccion se agito a temperatura 25 ambiente durante 2 horas. La reaccion se concentro para dar un residuo en bruto, que se purifico por cromatograffa en coIumna para dar eI compuesto deI tftuIo (250 mg, 75 %) en forma de un aceite incoIoro. rMn 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,38 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,23 (s, 6H),
Etapa 2
2-[4-(5,5-dimetiI-1,3,2-dioxaborinan-2-iI)feniI]-2-metiIpropan-1-oI
30 A una soIucion de 2-(4-bromofeniI)-2-metiIpropan-1-ol (250 mg, 1,1 mmol) y 5,5,5',5'-tetrametiI-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborinano (298 mg, 1,3 mmoI) en THF (20 mI) se anadio KOAc (539 mg, 5,5 mmoI) y Pd(dppf)CI2 (40 mg, 0,055 mmoI) a temperatura ambiente en una atmosfera de N2. La reaccion se fiItro y eI fiItrado se concentro para dar un materiaI en bruto, que se purifico por cromatograffa en coIumna para dar eI compuesto deI tftuIo (120 mg, 42 %) en forma de un soIido de coIor bIanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,72 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 3,69 (s, 4H), 3,56 (m, 35 2H), 1,27 (s, 6H), 0,95 (s, 6H).
Etapa 3
4.6- difIuoro-5-[4-(1-hidroxi-2-metiIpropan-2-iI)feniI]-1H-indoIo-3-carbaIdehfdo
A una soIucion de 2-[4-(5,5-dimetiI-1,3,2-dioxaborinan-2-iI)feniI]-2-metiIpropan-1-oI (102 mg, 0,386 mmoI) y 5-bromo-
4.6- difIuoro-1H-indoIo-3-carbaIdehfdo (100 mg, 0,386 mmoI) en toIueno (6 mI) y EtOH (2 mI) se anadio una soIucion 40 de carbonato potasico (160 mg, 1,159 mmoI) en agua (1,0 mI) y Pd(dppf)CI2 (15,8 mg, 0,019 mmoI) a temperatura
ambiente en una atmosfera de N2. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etiIo (10 mI x 2). Las fases organicas se Iavaron con saImuera (10 mI) y se secaron sobre suIfato sodico y se concentraron para dar un residuo en bruto, que se purifico por cromatograffa en coIumna para dar eI compuesto deI tftuIo (40 mg, 32 %) en forma de un soIido de coIor amariIIo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 10,0 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 45 7,40 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 1,36 (s, 6H),
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A una solucion de 4,6-difluoro-5-[4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (40 mg, 0,122 mmol) en acetonitrilo (2,3 ml), t-butanol (2,3 ml) y 2-metil-2-buteno (1,5 ml) se anadio una solucion de clorito sodico (164 mg, 2,43 mmol) y dihidrogenofosfato sodico (335 mg, 2,43 mmol) en agua (2,3 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La reaccion se interrumpio con una solucion de sulfito sodico (337 mg, 2,68 mmol) en agua (5,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar un residuo en bruto, que se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (14,6 mg, 42 %) en forma de un solido de color blanco.
EM (AP+) 367,8 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,00 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 3,64 (s, 2H), 1,37 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 27
Acido 5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-6-metil-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
5-bromo-6-metil-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Se mezclaron juntos oxicloruro de fosforo (0,73 g, 4,79 mmol) y DMF (5,0 ml) y se agitaron durante 5 min. Se anadio lentamente una solucion de 5-bromo-6-metil-1H-indol (500 mg, 2,39 mmol) en DMF (3,0 ml) a la solucion y se formo un solido completo, lo que detuvo la agitacion. La solucion se ajusto a pH = 10 con NaOH 1 N, despues se calento a 100 °C durante 1 min. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Los solidos precipitados se filtraron y se secaron para dar el compuesto del tftulo (480 mg, 85 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,2 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).
Etapa 2
5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-6-metil-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una solucion de 5-bromo-6-metil-1H-indolo-3-carbaldehfdo (200 mg, 0,84 mmol) y {1-[4-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)fenil]ciclopropil}metanol (242 mg, 0,93 mmol) en tolueno (6 ml) y EtOH (2,0 ml) se anadio a una solucion de carbonato potasico (350 mg, 2,52 mmol) en agua (1,0 ml) y Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0,042 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de N2. La TLC (eter de petroleo/EtOAc = 1:1) mostro que la reaccion estaba completa. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar un material en bruto ARRR!!!!, que se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo (190 mg, 74 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,83 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 0,89 (d, 4H).
Etapa 3
acido 5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-6-metil-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-6-metil-1H-indolo-3-carbaldehfdo (50 mg, 0,164 mmol) en acetonitrilo (3,3 ml), t-butanol (3,3 ml) y 2-metil-2-buteno (2,2 ml) se anadio una solucion de clorito sodico (221 mg, 3,28 mmol) y dihidrogenofosfato sodico (452 mg, 3,28 mol) en agua (3,3 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La TLC (eter de petroleo/EtOAc = 1:1) mostro que la mayorfa del material de partida se habfa consumido. La reaccion se interrumpio con una solucion de sulfito sodico (455 mg, 3,61 mmol) en agua (3,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar un residuo en bruto, que se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (9,3 mg, 18 %) en forma de un solido de color blanco. EM (AP+) 322,1 (M+1)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 7,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 0,89 (m, 4H).
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Etapa 1
5 3-(4-bromofenoxi)propan-1-ol
A una solucion de 4-bromofenol (10 g, 58 mmol) en DMF (10 ml) se anadio 3-bromopropan-1-ol (9,6 g, 69 mmol) y carbonato potasico (13,6 g, 98 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La CLEM mostro que la reaccion estaba casi completa. La mezcla se repartio entre agua y acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto del tftulo que se uso en la siguiente 10 etapa sin purificacion adicional (14,7 g, cuant.). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,36 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 1,96 (m, 2H).
Etapa 2
3-(4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi)propan-1-ol
A una suspension de acetato potasico secado al horno (27,6 g, 281 mmol) y 3-(4-bromofenoxi)propan-1-ol (13,0 g, 15 56,3 mmol) en dioxano seco (100 ml) se anadio bis(glicolato de neopentilo)diboro (14,0 g, 61,9 mmol). El disolvente
se desgasifico pasando nitrogeno a traves del sistema durante 10 min. Se anadio Pd(dppf)Cl2 (1,0 g, 1,3 mmol) y la reaccion se calento a 90 °C. La reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo y despues se filtro a traves de celite y se separo. Despues, el residuo se filtro a traves de un lecho de gel de sflice con acetato de etilo y despues se concentro al vacfo. Despues, el residuo se adsorbio sobre una columna de 25 g con dicloroetano y se purifico por 20 cromatograffa sobre gel de sflice (100 g, EtOAc al 20-60 %/Heptano). El unico pico principal se aislo para dar el producto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo (17,78 g, cuant.) que se uso sin purificacion adicional. CGEM: 264
Etapa 3
4,6-difluoro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
25 A la suspension de 5-bromo-4,6-difluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo se anadio carbonato potasico 2 M (0,7 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 min. Despues, se anadio 3-(4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2- il)fenoxi)propan-1-ol (120 mg, 0,46 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (20 mg) a la reaccion. La reaccion se calento a 90 °C durante 30 min. El disolvente se retiro a presion reducida para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/ acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del tftulo (30 mg, 20 %) en forma 30 de un solido de color amarillo.
Etapa 4
acido 4,6-difluoro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 4,6-difluoro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (30 mg, 0,1 mmol) en ACN/t- butanol = 1/1(2 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (0,5 ml) y se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota la solucion acuosa 35 de clorito sodico (180 mg, 0,5 ml) y dihidrogenofosfato sodico (270 mg, 2 mmol) en agua (0,5 ml) mediante un embudo de adicion. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 h. La reaccion se interrumpio con sulfito sodico. La mezcla se repartio entre diclorometano y agua. Los extractos organicos combinados se concentraron para dar un residuo, que se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (15 mg, 43 %) en forma de un solido de color blanco. EM (AP+) 348,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,74 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,0340 6,98 (m, 3H), 4,14 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H).
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Etapa 1
6-cloro-5-(3-metoxifenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una solucion de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (300 mg, 2 mmol) en dioxano/DMF = 1/1 (4 ml) se anadio acido (3-metoxifenil)boronico (463 mg, 1,8 mmol), carbonato potasico (828 mg, 6 mmol) en agua (1 ml) y Pd (dppf)Cl2 (50 mg) en un vial de microondas. El vial cerrado hermeticamente se irradio en el microondas en un sinterizador Biotage Smith a 110 °C durante 30 min, la TLC (eter de petroleo/ acetato de etilo=1:1) mostro que la reaccion estaba completa. El disolvente se retiro al vacfo y la mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se concentraron al vacfo y se purificaron por combi-flash para dar el compuesto del tftulo (270 mg, 47 %) en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,90 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,01-6,93 (m, 3H), 3,84 (s, 3H)
Etapa 2
acido 6-cloro-5-(3-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-(3-metoxifenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo (100 mg, 0,35 mmol) en ACN/t-butanol=1/1(4 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (1 ml) a 0 °C y se agito durante 10 min. Despues, se anadio gota a gota una solucion acuosa de clorito sodico (315 mg, 3,5 mmol) y dihidrogenofosfato sodico (480 mg, 3,5 mmol) en agua (1 ml) al sistema. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 h. La reaccion se interrumpio con sulfito sodico. La mezcla se repartio entre DCM y agua. Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron para dar un residuo, que se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (40 mg, 38 %) en forma de un solido de color blanco. EM (AP-) 300,1 (M-1)-. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,01 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), 3,84 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 30
acido 6-cloro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-cloro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una solucion de 3-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenoxi]propan-1-ol (4,9 g, 18,6 mmol) en etanol (25 ml) se anadio 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (4,0 g, 15 mmol), seguido de tolueno (50 ml) y carbonato potasico ac. 2 N (26,3 ml, 52,6 mmol). Se burbujeo nitrogeno a traves de la solucion durante 15 min, despues se anadio Pd(dppf)Cl2 (0,46 g, 0,62 mol) y la reaccion se calento a 100 °C. Se anadio una porcion adicional de 3-[4-(5,5-dimetil- 1,3,2-dioxa- borinan-2-il)fenoxi]propan-1-ol (1,0 g) en etanol (4 ml) y el calentamiento continuo durante 30 min. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito durante 3 dfas. La reaccion se repartio entre agua y EtOAc y se agito. Las fases se separaron y las fases organicas se lavaron con agua, lo que dio como resultado una emulsion espesa. La emulsion se filtro a traves de celite para intentar romper la emulsion que habfa limitado el efecto. Despues de un periodo de reposo, la emulsion se redujo. Las fases se separaron y la organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se separo. El residuo se disolvio en su mayor parte en MeOH, se filtro para retirar los solidos, despues se adsorbio sobre gel de sflice y despues se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc al 30-100 %/Heptano). El segundo pico se aislo para proporcionar el compuesto del tftulo (2,2 g,
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EM (AP+) 330,2 (M+1)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,22 (s a, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,57 (t, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,59 (c, 2H), 1,90 (quin., 2H).
Etapa 2
acido 6-cloro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una suspension fina enfriada con hielo de 6-cloro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (2,2 g, 6,7 mmol) en una mezcla de THF (60 ml) y t-BuOH (60 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (22 ml, 210 mmol). Por separado, se disolvieron clorito sodico (5,6 g, 66,7 mmol) y fosfato sodico monohidrato (monobasico, 9,2 g, 66,7 mmol) en agua (50 ml) y se anadieron a la solucion original mediante un embudo de adicion durante 30 min. La mezcla transparente se calento a temperatura ambiente y se agito durante 20 horas. La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio mas 2-Me-2- buteno (10 ml), seguido de adicion lenta de una solucion de clorito sodico (2,8 g) y fosfato sodico (monobasico y monohidrato, 4,6 g) en agua (18 ml) y despues se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Se anadieron metil t- butil eter (100 ml) y heptano (100 ml) y la fase organica se separo y se lavo con hidroxido sodico acuoso 0,3 M. La solucion acuosa se acidifico con HCl 1 M y se extrajo con una mezcla de 150 ml de acetato de etilo y 50 ml de heptano. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El residuo en bruto se disolvio en acetona se cargo sobre gel de sflice y los disolventes se retiraron. El material absorbido sobre gel de sflice se puso sobre gel de sflice y se uso cromatograffa en columna ultrarrapida (acetona del 40 % al 70 %/heptanos) para proporcionar 1,5 g de un solido de color castano. El solido se disolvio en MeOH a 60 °C. Se anadio gota a gota agua (10 ml) hasta que los solidos casi persistieron. Despues de 5 min, se formaron solidos y la mezcla se dejo enfriar lentamente y se agito durante 2 dfas a temperatura ambiente. Los solidos se recogieron por filtracion al vacfo y se enjuagaron con una solucion al 50 % de MeOH/agua, despues se secaron sobre un piston de nitrogeno durante 1 hora y despues en una pistola de secado durante 2 horas para proporcionar el compuesto del tftulo (1,23 g, 53 %) en forma de un solido cristalino de color blanco. Punto de fusion: 209,3-209,6. EM (Ap-) 344,1 (M-H)". RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,10 (s, 1H), 11,92 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,59 (c, 2H), 1,89 (quin., 2H).
Ejemplo de referencia 31
Acido 6-cloro-5-(4-etoxifenil)-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-(4-etoxifenil)-1H-indol
Una solucion de 5-bromo-6-cloro-1H-indol (5,92 g, 25,7 mmol), carbonato sodico (5,45 g, 51,4 mmol) y acido (4- etoxifenil)boronico (5,12 g, 30,8 mmol) en EtOH/agua/tolueno (30 ml, cada uno) se desgasifico con N2 durante 5 minutos, se trato con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,8 g, 16,57 mmol) y se desgasifico durante 5 minutos mas. La mezcla de reaccion se calento a reflujo en una atmosfera de N2 durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en una solucion diluida de NH4Cl (200 ml) y se extrajo con CH2Ch (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 9-25 %/eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del tftulo (6,03 g, 86 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 8,07 (a, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,02 (c, J = 7,00 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,00 Hz, 3H).
Etapa 2
2,2,2-Tricloro-1-(6-cloro-5-(4-etoxifenil)-1H-indol-3-il)etanona
A una solucion de 6-cloro-5-(4-etoxifenil)-1H-indol (500,0 mg, 1,84 mmol) en THF anhidro (5 ml) se anadio piridina (436,0 mg, 5,52 mmol) y cloruro de tricloroacetilo (10 ml) a 0 °C en una atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de N2 durante 12 horas. La mezcla se vertio en HCl 0,5 N (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 925 %/eter de petroleo:EtOAc) para dar el compuesto del tftulo (70,0 mg, 9 %) en forma de un solido de color verde. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,80 (a, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 4,12 (c, J = 7,00 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,00 Hz, 3H).
A una solucion de 2,2,2-tricloro-1-(6-cloro-5-(4-etoxifenil)-1H-indol-3-il)etanona (70,0 mg, 0,17 mmol) en DME (1 ml) se anadio KOH 1 N (0,71 mmol, 0,71 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y 5 se concentro al vacfo. El material en bruto se diluyo con agua (5 ml) y se acidifico a pH 2,5 con HCl 1 N para formar un precipitado de color blanco. El precipitado se filtro, se lavo con agua (20 ml) y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (37 mg, 70 %) en forma de un solido de color blanquecino.
EM (EN+) 315,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,21 (s a, 1H), 12,00 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,13 (c, J = 6,80 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 6,80 Hz, 3H).
10 Ejemplo de referencia 32
Acido 6-ciano-5-(4-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
4'-Metoxi-5-metil-4-nitro-bifenil-2-carbonitrilo
15 Una mezcla de 2-bromo-4-metil-5-nitro-benzonitrilo (522,0 mg, 2,17 mmol), acido 4-metoxifenilboronico (329,0 mg, 2,17 mmol) y carbonato potasico acuoso 2 N (6,56 ml, 13,1 mmol) en EtOH (6 ml) y tolueno (3 ml) se desgasifico con N2 durante 5 minutes, se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (180,0 mg, 0,22 mmol) y se desgasifico con N2 durante 5 minutos mas. La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente y se calento a 80 °C durante 3 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y las fases se separaron. La fase organica se filtro y 20 los solidos se secaron al aire para dar el compuesto del tftulo (145 mg). El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 25-75 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo (337 mg). Los dos lotes del compuesto del tftulo se combinaron (482 mg, rendimiento del 83 %). rMn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6
8.59 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
Etapa 2
25 5-(4-Metoxi-fenil)-1H-indolo-6-carbonitrilo
Una mezcla de 4'-metoxi-5-metil-4-nitro-bifenil-2-carbonitrilo (118,0 mg, 0,44 mmol) y tris(dimetilamino) metano (128,0 mg, 0,88 mmol) en tolueno (15 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo. El residuo resultante se disolvio en EtOH (1 ml) y agua (0,10 ml) y se trato con polvo de hierro (64,0 mg, 1,15 mmol), seguido de HCl concentrado (28,0 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 30 horas mas y se inactivo con NaOH acuoso 1 N (0,288 ml). La solucion se filtro a traves de celite y se enjuago con EtOH (10 ml). El filtrado se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (35 mg, rendimiento del 49 %). EM (EN-) 247,1 (M-1)-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,95 (s, 1H), 7,68 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d, J =
8.59 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
Etapa 3
35 3-Formil-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indolo-6-carbonitrilo
Se anadio oxicloruro de fosforo (84,3 mg, 0,54 mmol) a DMF (1 ml) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos. A esta solucion se le anadio 5-(4-metoxi-fenil)-1H-indolo-6-carbonitrilo (150,0 mg, 0,60 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se trato con mas cantidad de oxicloruro de fosforo (84,3 mg, 0,54 mmol) y se agito a 45 °C durante una 40 hora mas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo con agua (10 ml). La solucion se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Las fases se separaron y la fase organica se concentro al vacfo. El material en bruto se suspendio en CH2Cl2 y el solido resultante se filtro y se seco al aire para dar el compuesto del tftulo (85 mg, rendimiento del 51 %). EM (EN-) 275,1 (M-1)-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,63 (s a, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,58 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,59 Hz, 45 2H), 7,09 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa 4
Acido 6-ciano-5-(4-metoxifenil)-1H-indolo-3-carbox[lico
Una solucion de clorito sodico (8,1 mg, 0,072 mmol) en agua (2 ml) se anadio gota a gota a una solucion de 3-formil- 5-(4-metoxi-fenil)-1H-indolo-6-carbonitrilo (50,0 mg, 0,18 mmol), fosfato sodico monohidrato (5,60 mg, 0,04 mmol) y peroxido de hidrogeno al 25 % (25,9 mg, 0,19 mmol) en MeCN (2 ml) y agua (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos y se calento a temperatura ambiente. Se anadieron mas cantidades de clorito sodico (16,2 mg, 0,144 mmol) y MeCN (5 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas mas. La reaccion se interrumpio con sulfito sodico (46,6 mg, 0,362 mmol) y se acidifico con HCl concentrado (1 ml) para formar precipitados. El solido se filtro, se lavo con agua (5 ml) y se seco al aire para dar el compuesto del tftulo (14 mg, rendimiento del 26 %). EM (EN-) 291,1 (M-1)-. RMN ^H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,35 (s a, 1H), 12,14 (s a, 1H), 8,29 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 33
Acido 6-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen49
Etapa 1
6-Cloro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indol
Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indol (60,3 g, 261,6 mmol), acido 4-metoxifenilboronico (54,8 g, 353 mmol), carbonato potasico acuoso 4 N (262 ml, 1,05 mol) en tolueno (750 ml) y EtOH (250 ml) se desgasifico con N2 durante 35 minutos y se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,41 g, 7,85 mmol). La mezcla de reaccion se puso en un bano de aceite precalentado a 105 °C y se agito durante 1,5 horas. La reaccion se retiro del bano de aceite, se enfrio rapidamente a temperatura ambiente y se vertio en EtOAc (2 l) y HCl 0,5 N (500 ml). La fase organica se separo, se lavo con NaOH 0,5 N (1 x 500 ml), seguido de salmuera saturada (1 x 500 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo para proporcionar un aceite de color negro. El aceite se paso a traves de un lecho de gel de sflice, eluyendo con EtOAc al 15 %/heptano. Las fracciones de producto se concentraron para proporcionar 55,3 g de un solido de color gris. El solido se trituro en 1:1 de eter/heptano (50 ml) y se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (25 g, rendimiento del 37 %) en forma de un solido de color crema. EM (En+)
258,5 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,15 (s a, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 2,68 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,55 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H).
Etapa 2
6-Cloro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Se agitaron 6-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indol (25,0 g, 97 mmol), cloruro de (clorometileno)dimetiliminio (18,8 g, 147 mmol) y MeCN (100 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la suspension de color amarillo brillante resultante se anadio NaOH 1 N (400 ml, 400 mmol) y agua (400 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 45 minutos, despues se enfrio a 0 °C. La suspension se filtro y el solido recogido se lavo con agua y se seco al aire para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo. EM (EN+) 286,5 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 10,06 (s, 1H), 8,74 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H)
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo (27,7 g, 97 mmol) en MeCN (400 ml), terc- butanol (400 ml) y 2-metil-2-buteno (400 ml, 3,76 mol) a 0 °C se anadio gota a gota una solucion de clorito sodico (82,0 g, 970 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (134,0 g, 970 mmol) en agua (400 ml) durante 20 minutos. El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente. En los momentos de tiempo de 16 horas y 20 horas, se anadio mas cantidad de 2-metil-2-buteno (200 ml, 1,88 mol), seguido de clorito sodico solido (82,0 g, 970 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico solido (134,0 g, 970 mmol). Despues de un total de 22 horas, la mezcla de reaccion se vertio en una solucion de NH4Cl saturado (800 ml) y agua (200 ml), despues se extrajo con EtOAc (4 x 500 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacfo para proporcionar 62 g de un semisolido de color mostaza. Este solido se trituro en CHCh (70 ml), se filtro y se
seco a alto vacfo para proporcionar 18,5 g de un solido de color amarillo palido. El solido se agito en EtOAc (50 ml) durante una noche a 55 °C, despues se filtro en caliente y se lavo con EtOAc a temperature ambiente para proporcionar el compuesto del tftulo (19,5 g, 63 % en 2 etapas) en forma de un solido de color amarillo palido. EM (EN+) 302,5 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,10 (s a, 1H), 11,93 (s a, 1H), 8,07 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,93 5 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 34
Acido 6-fluoro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen50
Etapa 1
10 6-Fluoro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indol
Una mezcla de 5-bromo-6-fluoro-1H-indol (600,0 mg, 2,80 mmol), acido 4-metoxifenilboronico (426,0 mg, 2,80 mmol), carbonato potasico acuoso 2 N (8,49 ml, 16,98 mmol) en EtOH (8 ml) y tolueno (3 ml) se desgasificaron con N2 durante 5 minutos, se trataron con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (180,0 mg, 0,22 mmol) y se desgasificaron durante 5 minutos mas. La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente y se calento a 80 °C durante 15 16 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y las fases se separaron. La fase organica se concentro al
vacfo y el material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 25-75 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo (147 mg, rendimiento del 22 %). EM (EN+) 242,3 (M+1)+.
Etapa 2
6-Fluoro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo
20 Se anadio oxicloruro de fosforo (185,0 mg, 1,20 mmol) a DMF (2 ml) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos. A esta solucion se le anadio 6-fluoro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indol (147,0 mg, 0,61 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 95 °C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se trato con NaOH acuoso 1 N (3 ml) y se calento a 100 °C durante 1 minuto. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. Los solidos recogidos se secaron al aire para dar el compuesto del tftulo (106 mg, 25 rendimiento del 65 %). EM (EN+) 270,2 (M+1)+.
Etapa 3
Acido 6-fluoro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-fluoro-5-(4-metoxi-fenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo (106,0 mg, 0,39 mmol) en MeCN (5 ml) y agua (3 ml) se anadio hidrato monobasico de fosfato potasico (12,3 mg, 0,087 mmol), peroxido de hidrogeno al 25 % 30 (56,3 mg, 0,41 mmol) y clorito sodico (44,5 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una hora a
temperatura ambiente y se anadieron mas cantidades de MeCN (5 ml) y clorito sodico (44,5 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante una hora, se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas mas. La reaccion se interrumpio con sulfito sodico (405,0 mg, 3,15 mmol) y se acidifico con HCl 3 N (1 ml). La solucion de reaccion se concentro parcialmente al vacfo y se extrajo con EtOAc (10 ml). La fase organica se 35 concentro al vacfo y se purifico por HPLC de fase inversa (Waters Sunfire C18, 19 x 100, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 80:20 de A:B lineal a 40:60 de A:B en
8,5 min a B al 100 % a los 9,0 min, parada a B al 100 % de 9,0 a 10,0 min. Flujo: 25 ml/min) para dar el compuesto del tftulo (6,8 mg, rendimiento del 6 %). EM (EN+) 286,2 (M+1)+. Tiempo de retencion = 2,73 minutos (Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN 40 (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
imagen51
Etapa 1
5 5-[4-(1-Hidroxiciclobutil)fenil]-6-metil-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfano (62,8 mg, 0,153 mmol), acetato de paladio (13,7 mg, 0,061 mmol), monohidrato de fosfato potasico tribasico (566 mg, 2,46 mmol) y acido metilboronico (184 mg, 3,07 mmol) se cerro hermeticamente en un tubo de microondas y se evacuo y se cargo de nuevo con nitrogeno tres veces. Se anadio 1,4-dioxano desoxigenado (1,5 ml) y la mezcla se agito vigorosamente a temperatura ambiente 10 durante una hora. Una solucion de 6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (400 mg, 1,23 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos y despues se anadio a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se calento a 120 °C durante tres horas en irradiacion de microondas y despues se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas 15 se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron. Se realizo cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice en el producto en bruto utilizando un sistema de disolventes de heptanos/acetato de etilo (9:1 a 1:1) para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 306,5 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,86 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Etapa 2
20 Acido 5-[4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-6-metil-1H-indolo-3-carboxflico
Una suspension parcial de 5-[4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-6-metil-1H-indolo-3-carbaldehfdo (130 mg, 0,426 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y terc-butanol (3 ml) se trato con 2-metil-2-buteno (2,27 ml, 21,4 mmol), seguido de una solucion de clorito sodico (538 mg, 6,4 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (904 mg, 6,5 mmol) en agua (2 ml) mediante una pipeta de vidrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito vigorosamente a 25 temperatura ambiente durante 62 horas y se vertio en una solucion acuosa semidiluida de cloruro de amonio saturado (50 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml) y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa de fase inversa para dar el compuesto del tftulo.
EM (EN-) 320,2 (M-H)‘. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 6 7,95 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 30 2H), 7,35 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 2,48-2,41 (m, 2H), 2,35-2,26 (m, 5H), 1,99-1,88 (m, 1H),
1,74-1,62 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 36
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen52
35 Etapa 1
5-[4-(1-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpropan-2-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (549 mg, 1,6 mmol), acetato potasico secado al horno (666 mg, 6,79 mmol) y [2-(4-bromofenil)-2-metilpropoxi](terc-butil)dimetilsilano (503 mg, 1,46 mmol) en 1,4-dioxano (4,88 ml) se desgasifico durante 10 minutos, despues se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) 40 (100 mg, 0,137 mmol). La mezcla se cerro hermeticamente en un vial para microondas y se calento a 110 °C en un
microondas durante 1 hora. Despues, la mezcla de reaccion de color negro se diluyo con heptano (50 ml) y se filtro a
traves de un lecho de gel de sflice, eluyendo con 4:1 de heptano/acetato de etilo. El filtrado se evaporo al vacfo para dar un semisolido oscuro (638 mg). El producto en bruto se disolvio en tolueno (4 ml). Se diluyeron 2,38 ml de esta solucion con etanol (1 ml) y se trato con una solucion acuosa 2 M de carbonato potasico (1,16 ml, 2 mmol) y 5- bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (150 mg, 0,58 mmol). La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 15 5 minutes, se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (33,7 mg, 0,046 mmol) y se calento en un
bano de aceite a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se trato con 0,35 ml mas de la solucion de boronato preparada anteriormente y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (15 mg) y se calento a 100 °C durante 3 horas mas. La mezcla de reaccion enfriada se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron 10 y se evaporaron para dar un aceite oscuro, que se purifico directamente usando cromatograffa sobre gel de sflice (de 100:0 a 6:4 de heptano/acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (130 mg, 50 %). EM (EN-) 440,7 (M-H)‘. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 10,07 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), -0,02 (s, 6H),
Etapa 2
15 Acido 5-[4-(1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpropan-2-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
Una solucion de 5-[4-(1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpropan-2-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (130 mg, 0,294 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) y terc-butanol (2,5 ml) se trato con 2-metil-2-buteno (2,19 ml, 20,6 mmol), seguido de una solucion de clorito sodico (496 mg, 5,9 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (811 mg, 5,9 mmol) en agua (2,5 ml) mediante una pipeta de vidrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito 20 vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 horas y se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (35 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color ambar. EM (EN-) 456,6 (M-H)‘. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,01 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,36 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), -0,05 (s, 6H),
25 Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Una solucion de acido 5-[4-(1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpropan-2-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico (76 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,55 ml) se trato con fluoruro de cesio solido (507 mg, 3,32 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante una hora. Despues, la mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante dos horas, despues a 50 °C 30 durante dos horas. Despues, la mezcla de reaccion enfriada se vertio en una solucion saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color naranja. El producto en bruto se disolvio en DMSo (1,8 ml) y se purificaron 0,9 ml de esta solucion usando cromatograffa de fase inversa para dar el compuesto del tftulo. EM (EN-) 342,0 (M-H)-. Tiempo de retencion: 1,61 min; Waters Xbridge 35 dC18, 5 pm, 4,6 x 50 mm, H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a
H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. (NH4OH al 0,03 %). Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 37
Acido 6-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen53
40 Etapa 1
5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indol (15,1 g, 65,5 mmol), tetrahidrofurano (100 ml), piridina (18,4 ml, 229 mmol) y DMAP (808 mg, 6,55 mmol) se enfrio a 0 °C y se trato gota a gota con cloruro de tricloroacetilo (22,1 ml, 197 mmol) durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 64 horas despues se enfrio a 45 10 °C. Se anadio gota a gota metanol (100 ml) a la mezcla de reaccion durante 10 minutos, produciendo una
solucion homogenea oscura. Despues, se anadio en porciones carbonato potasico (54,9 g, 393 mmol) y el bano de hielo se retiro. La agitacion se mantuvo en una situacion vigorosa y se dejo continuar durante 2 horas, tiempo durante el cual la reaccion se volvio de color verde oscuro y produjo una exotermia. La reaccion se interrumpio lentamente con HCl 1 M (hasta que se mantuvo un pH acido) y se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se 50 lavo con HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Despues, las fases organicas
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combinadas se lavaron cuidadosamente con una solucion saturada de bicarbonato sodico, seguido de salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (18,7 g, 99 %).
EM (ES+): 288,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 6 8,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,81 (s, 3H),
Etapa 2
6-Cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (10,5 g, 36,39 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'- bi- 1,3,2-dioxaborinano (9,04 g, 40,0 mmol) y acetato potasico secado al horno (17,9 g, 182 mmol), en 1,4-dioxano (170 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos, despues se trato con [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1,6 g, 2,18 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110 °C con agitacion durante 3 h. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de celite, eluyendo con acetato de etilo. El filtrado se concentro al vacfo y despues se puso en una capa de gel de sflice y se eluyo con acetato de etilo. El filtrado se evaporo al vacfo y se cargo en una columna de gel de sflice con una cantidad minima de cloruro de metileno y eluida con acetato de etilo/heptano (1:4 a 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (5,6 g, 48 %) en forma de un solido de color castano. EM (EN+) 254,1 (M+H)+ (M = RB(OH)2 en CLEM). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 11,98 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 4H), 1,01 (s, 6H),
Etapa 3
6-Cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,31 mmol), 4-bromoveratrol (83 mg, 0,37 mmol) y solucion acuosa de carbonato potasico (2 M, 0,62 ml, 1,24 mmol) en tolueno (1,8 ml) y etanol (0,6 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 5 minutos y despues se trato con [1, 1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (13,8 mg, 0,016 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante 2,5 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. Se realizo cromatograffa en columna ultrarrapida en el producto en bruto usando heptanos/acetato de etilo (4:1 a 1:1) para dar el compuesto del tftulo (90 mg 84 %). EM (EN+) 346,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,05 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Etapa 4
Acido 6-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indolo-3-carboxflico
Una solucion de 6-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (75 mg, 0,22 mmol), metanol (2,2 ml) e hidroxido sodico acuoso (1 M, 0,75 ml, 0,75 mmol) se calento a 75 °C durante 24 horas. La reaccion se acidifico con HCl 1 M a pH = 2 y despues se diluyo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar un solido en bruto. El producto en bruto se disolvio en cloruro de metileno y metanol y se anadio gel de sflice. El disolvente se retiro al vacfo y el material en bruto adsorbido sobre sflice se cargo sobre una columna de gel de sflice y se eluyo con acetato de etilo (con acido formico al 0,2 %)/heptanos (1:1 a 1:0) para proporcionar el compuesto del tftulo (17 mg, 24 %) en forma de un solido de color castano.
EM (EN+) 332,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,10 (s a, 1H), 11,92 (s a, 1H), 8,07 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,17, 1,83 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),
Ejemplo de referencia 38
Acido (±)-6-cloro-5-(4-{[trans-2-hidroxiciclopentil]oxi}fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-(4-{[trans-2-hidroxiciclopentil]oxi}fenil)-1H-indolo-3-carboxilato de (±)-metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (92,6 mg, 0,288 mmol) y (±)-trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentanol (37 mg, 0,14 mmol) en etanol (0,2 ml), tolueno (0,3 ml) y 5 carbonato potasico acuoso 2 M (0,288 ml, 0,576 mmol) se cerro hermeticamente en un vial de microondas y se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutes. Se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (10,2 mg, 0,014 mmol) y la mezcla de reaccion se cerro de nuevo hermeticamente y se calento a 90 °C en un bano de aceite durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en HCl 0,5 N (10 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se 10 filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa sobre gel de sflice (de 4:1 a 1:4 de heptano/acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (49 mg, 88 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN-) 384,2 (M-H)‘. RMN 1H (500MHz, CD3OD) 6 8,00 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,57 (s a, 1H), 4,26 (s a, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,91-1,77 (m, 3H), 1,72-1,62 (m, 1H).
15 Etapa 2
Acido (±)-6-cloro-5-(4-{[trans-2-hidroxiciclopentil]oxi}fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
Una solucion de 6-cloro-5-(4-{[trans-2-hidroxiciclopentil]oxi}fenil)-1H-indolo-3-carboxilato de (±)-metilo (32 mg, 0,083 mmol) en metanol (0,845 ml) se trato con hidroxido sodico acuoso 1 N (0,291 ml, 0,291 mmol). La solucion se calento a 75 °C en un vial cerrado hermeticamente durante 24 horas. La mezcla de reaccion enfriada se vertio en 20 HCl 0,3 N (7 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa de fase inversa para dar el compuesto del tftulo. EM (EN-) 370,0 (M-H)-. Tiempo de retencion: 1,66 min; Waters Xbridge dC18, 5 pm,
4,6 x 50 mm, H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. (NH4OH al 0,03 %). Flujo: 2,0 ml/min.
25 Ejemplo de referencia 39
Acido 6-cloro-5-{4-[3-(morfolin-4-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-{4-[3-(morfolin-4-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
30 Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (45 mg, 0,14 mmol),
4-[3-(4-bromofenoxi)-propil]-morfolina (42 mg, 0,14 mmol) preparada usando el procedimiento en Le Sann, C.; Huddleston, J.; Mann, J. Tetrahedron, 2007, 63, 12903-12911, y una solucion 2 M de carbonato potasico (0,28 ml, 0,56 mmol) en tolueno (0,9 ml) y etanol (0,3 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 5 minutos y despues se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,0 mg, 0,007 mmol). El recipiente de reaccion se cerro 35 hermeticamente y se calento a 110 °C durante 2,5 h. La mezcla de reaccion enfriada se vertio en agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa en columna ultrarrapida eluyendo con heptanos/acetato de etilo (4:1 a 0:1) y acetato de etilo/metanol (9:1) para dar el compuesto del tftulo (24 mg, 40 %). Em (EN+) 429,2 (M+H)+. RMN 1H (400 40 MHz, CD3OD) 6 8,37 (s a, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,95 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (t, J = 4,69 Hz, 4H), 2,89-2,97 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,11 (dt, J = 15,42, 5,86 Hz, 2H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-{4-[3-(morfolin-4-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
45 Una solucion de 6-cloro-5-{4-[3-(morfolin-4-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (24 mg, 0,056 mmol) en metanol (0,5 ml) e hidroxido sodico 1 M (0,17 ml, 0,17 mmol) se calento a 75 °C durante 24 horas. La reaccion se acidifico con HCl 1 M a pH = 2 y despues se diluyo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa de fase inversa para dar el compuesto del tftulo en forma de la sal de acido formico. EM (EN+) 415,129 (M+H)+. Tiempo de retencion: 2,2 min; Waters Atlantis dC18, 5 pm, 4,6 x 50 mm, H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 5 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. (TFA al 0,05 %). Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 40
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)-2-metilfenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
10 1-(4-Bromo-3-metilfenil)ciclobutanol
A una solucion de 2-bromo-4-yodo-1-metilbenceno (0,40 ml, 2,8 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78 °C se anadio gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexano, 1,33 ml, 3,33 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se agito a - 78 °C durante 30 minutos, despues se trato gota a gota con ciclobutanona pura (0,21 ml, 2,8 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1,5 horas mas, despues se inactivo con una solucion 15 acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar 800 mg de un aceite de color amarillo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 40 g, acetato de etilo al 0-100 %/heptano, 17 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color rosa palido (536 mg, rendimiento del 80 %). CGEM: 240/242 20 (m/z). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 7,51 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,29, 2,20 Hz,
1H), 2,45-2,56 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 1H), 1,64-1,74 (m, 1H).
Etapa 2
6-Cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)-2-metilfenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (90 mg, 0,28 mmol), 25 1-(4-bromo-3-metilfenil)ciclobutanol (68 mg, 0,28 mmol), carbonato potasico acuoso 4 M (0,28 ml, 1,12 mmol), tolueno (3 ml) y etanol (1 ml) se rocio con nitrogeno durante 10 minutos, despues se trato con aducto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (11 mg, 0,013 mmol). La mezcla de reaccion se puso en un bano de aceite precalentado a 105 °C y se agito. Despues de 2 horas, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio, 30 se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar 150 mg de un solido de color pardo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (gradiente de 0:100 a 70:30 de acetato de etilo/heptano). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro (65 mg, rendimiento del 63 %). EM (EN-) 368,2 (M-H)‘. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,85 (s a, 1H) 7,99 (s, 1H) 7,93 (d, J = 2,93 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,33-7,43 (m, 2H) 7,20 (d, J = 7,81 Hz, 1H) 3,87 (s, 3H) 2,58-2,69 (m, 2H) 2,34-2,45 (m, 2 35 H) 2,14 (s, 3H) 2,04-2,11 (m, 1H) 1,69-1,81 (m, 1H).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)-2-metilfenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Se disolvio 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)-2-metilfenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (65 mg, 0,18 mmol) en MeOH (3 ml) y NaOH acuoso 1 N (1 ml, 1 mmol). La mezcla se agito a 75 °C durante 16 horas, se enfrio a 40 temperatura ambiente y despues se trato con una resina acida Aldrich Amberjet 1200H (~1 g). La mezcla se agito durante 5 minutos hasta que se obtuvo un pH de 3. La resina se filtro y se lavo con metanol y el filtrado se concentro al vacfo para proporcionar 60 mg de un solido incoloro, que se purifico por HPLC de fase inversa (tiempo de retencion: 1,83 min; Columna: Xbridge C18, 5 pm, 4,6 x 50 mm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 45 95 % en 5 min, Flujo: 25 ml/min.) para proporcionar el compuesto del tftulo (36,6 mg, rendimiento del 58 %). EM (EN-
) 354,265 (M-H)‘.
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Etapa 1
1-(4-Bromo-2-metilfenil)ciclobutanol
A una solucion de 4-bromo-1-yodo-2-metilbenceno (0,24 ml, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78 °C se anadio gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexano, 0,8 ml, 2,0 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se agito a - 78 °C durante 30 minutos, se trato gota a gota con ciclobutanona pura (0,12 ml, 1,6 mmol) durante 10 minutos y se agito a -78 °C durante 1,5 horas mas. La reaccion se interrumpio con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar 500 mg de un semisolido de color amarillo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 12 g, acetato de etilo al 050 %/heptano, 18 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido ceroso e incoloro (290 mg, rendimiento del 73 %). CGEM 240/242 (M)+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,23-7,31 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 2,55-2,64 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 5 H), 2,07-2,20 (m, 1H), 1,93 (s, 1H), 1,62-1,74 (m, 1H).
Etapa 2
6-Cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)-3-metilfenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (81 mg, 0,25 mmol), 1-(4-bromo-2-metilfenil)ciclobutanol (61 mg, 0,25 mmol), carbonato potasico acuoso 4 M (0,51 ml, 1 mmol), tolueno (3 ml) y etanol (1 ml) se rocio con nitrogeno durante 10 minutos, despues se trato con aducto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (10 mg, 0,012 mmol). La mezcla de reaccion se puso en un bano de aceite precalentado a 105 °C y se agito. Despues de 2 horas, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar 113 mg de una espuma de color pardo. La espuma se disolvio en cloroformo y se formo un precipitado, que se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color beige (44 mg, rendimiento del 47 %).
EM (EN-) 368,2 (M-H)‘. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,00 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,69-2,79 (m, 2H), 2,39-2,51 (m, 5H), 2,11-2,23 (m, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)-3-metilfenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Se disolvio 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)-3-metilfenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (44 mg, 0,12 mmol) en metanol (3 ml) e hidroxido sodico acuoso 1 N (1 ml, 1 mmol) y la mezcla se agito a 75 °C durante 41 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se trato con una resisa acida Aldrich Amberjet 1200H (~1 g), despues se agito durante 5 minutos hasta que se obtuvo un pH de 3. La resina se filtro y se lavo con metanol y el filtrado se concentro al vacfo para proporcionar 39 mg de un solido incoloro, que se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo (36,6 mg, rendimiento del 58 %). EM (EN-) 354,265 (M-H)-. Tiempo de retencion = 2,79 min; Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min; Flujo: 2,0 ml/min
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Etapa 1
5 1-(4-Bromo-2-fluorofenil)ciclobutanol
A una solucion de 4-bromo-2-fluoro-1-yodobenceno (500 mg, 1,66 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78 °C se anadio gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexano, 0,8 ml, 0,8 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 minutos, se trato gota a gota con ciclobutanona pura (0,12 ml, 1,66 mmol) durante 10 minutos y se agito a -78 °C durante 1,5 horas mas. La reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado, se 10 calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar 300 mg de un aceite de color amarillo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (sflice de 12 g, acetato de etilo al 0-50 %/heptano, 21 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (215 mg, rendimiento del 53 %). CGEM 244/246 (m/z). RMN 1H 15 (500 MHz, CDCfj) 6 7,20-7,31 (m, 3H), 2,56-2,66 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,75
(m, 1H).
Etapa 2
6-Cloro-5-[3-fluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (75 mg, 0,23 mmol), 20 1-(4-bromo-2-fluorofenil)ciclobutanol (57 mg, 0,23 mmol), carbonato potasico acuoso 4 M (0,47 ml, 0,9 mmol), tolueno (3 ml) y etanol (1 ml) se rocio con nitrogeno durante 10 minutos, despues se trato con aducto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (9 mg, 0,011 mmol). La mezcla de reaccion se puso en un bano de aceite precalentado a 105 °C y se agito durante 2 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada (1x cada uno), se seco sobre sulfato de 25 magnesio, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un semisolido de color pardo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 12 g, acetato de etilo al 10-50 %/heptano, 21 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro (49 mg, rendimiento del 56 %). EM (EN-) 372,2 (M-H)‘. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,59 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,6630 2,77 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,11-2,22 (m, 1H), 1,74-1,86 (m, 1H).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[3-fluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Se disolvio 6-cloro-5-[3-fluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (49 mg, 0,13 mmol) en MeOH (3 ml) y NaOH 1 N (1 ml, 1 mmol) y la mezcla se agito a 75 °C durante 41 horas. La mezcla se enfrio a 35 temperatura ambiente y se trato con una resisa acida Aldrich Amberjet 1200H (~1 g), despues se agito durante 5 minutos hasta que se obtuvo un pH de 3. La resina se filtro y se lavo con metanol y el filtrado se concentro al vacfo para proporcionar 50 mg de un solido incoloro, que se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo (37 mg, rendimiento del 58 %). eM (EN-) 358,1 (M-H)-; tiempo de retencion = 2,71 min; Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5pm; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 40 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min; Flujo: 2,0
ml/min.
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Etapa 1
5-(Bifenil-4-il)-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (150 mg, 0,52 mmol), acido 4-bifenilboronico (113 mg, 0,57 mmol) y carbonato potasico acuoso 2 M (2 M, 1,04 ml, 2,08 mmol) en tolueno (3,0 ml) y etanol (1,0 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos. Despues, la mezcla de reaccion se trato con [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (20,0 mg, 0,026 mmol) y se calento a 110 °C durante 2 h en un vial de reaccion cerrado hermeticamente, lo que provoco que la reaccion apareciera iluminada de naranja. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. Despues, el material se disolvio en acetato de etilo y metanol, y despues se anadio gel de sflice. El disolvente se retiro y el material en bruto adsorbido sobre gel de sflice se anadio a una columna de gel de sflice y se eluyo con acetato de etilo/heptanos (1:4 a 1:1) para dar el producto deseado en forma de un solido de color castano, 61 mg (rendimiento del 35 %). EM (EN+) 362,5 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,53 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,61-7,72 (m, 4H), 7,57 (d, J =
6,05 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,61 Hz, 2H), 7,31-7,40 (m, 1H), 3,89 (s, 3H),
Etapa 2
Acido 5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
Una solucion de 5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,14 mmol) en metanol (1,5 ml) e hidroxido sodico (1 M, 0,50 mmol, 0,50 ml) se agito a 75 °C durante 24 horas. La mezcla de reaccion enfriada se neutralizo a un pH acido con HCl 1 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. Despues, se anadio cloruro de metileno y se precipito un solido. La suspension se agito durante 30 minutos, despues se filtro y se lavo con cloruro de metileno y una pequena cantidad de acetato de etilo. Los solidos se secaron al vacfo para proporcionar el producto deseado en
forma de un solido de color castano (17 mg, rendimiento del 35 %). EM (EN+) 348,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz,
DMSO-d6) 6 12,14 (s a, 1H), 11,98 (s a, 1H), 8,10 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8,42 Hz, 4H), 7,67 (s,
1H), 7,54 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,56 Hz, 2H), 7,32-7,45 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 44
Acido 6-cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (150 mg, 0,52 mmol), acido (3-fluoro-4- metoxifenil)boronico (93 mg, 0,55 mmol) y carbonato potasico acuoso 2 M (2 M, 1,04 ml, 2,08 mmol) en tolueno (3,0 ml) y etanol (1,0 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos y despues se trato con [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (20,0 mg, 0,026 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante 2 h en un recipiente de reaccion cerrado hermeticamente, lo que provoco que la reaccion apareciera iluminada de naranja. La mezcla de reaccion enfriada se vertio en acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera,
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se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. Despues, el material se disolvio en acetato de etilo y metanol, y despues se anadio gel de sflice. El disolvente se retiro y el material en bruto adsorbido sobre gel de sflice se anadio a una columna de gel de sflice y se eluyo con acetato de etilo/heptano (1:4 a 1:1) para proporcionar el producto deseado (55 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un solido de color castano. EM (En+)
334,5 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 12,07 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,26 (t, J =
8,69 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,91, 2,15 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,49, 2,24 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxflico
Una mezcla de 6-cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,15 mmol) en metanol (1,5 ml) e hidroxido sodico acuoso 1 M (1 M, 0,50 mmol, 0,50 ml) se calento a 75 °C durante 24 horas. Despues, la reaccion se acidifico con HCl 1 M a pH = 2 y se diluyo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar un solido en bruto. Se anadio una pequena cantidad de cloruro de metileno y el material en bruto se suspendio durante 5 minutos. Despues, el solido se filtro y se lavo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (13 mg, rendimiento del 27 %).
EM (EN+) 320,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,12 (s a, 1H), 11,98 (s a, 1H), 8,09 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,29 (t, J = 8,54 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 11,95, 1,95 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,42, 2,07 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 45
Acido 6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)azetidin-2-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
2-(4-Bromofenil)-1-(metilsulfonil)azetidina
A una mezcla de 2-(4-bromofenil)azetidina (200 mg, 0,808 mmol) y trietilamina (98 mg, 0,97 mmol) en diclorometano anhidro (6 ml) se anadio cloruro de metanosulfonilo (111 mg, 0,97 mmol). La mezcla se agito a ta durante 5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro, se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (200 mg, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,50 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 5,30-5,20 (m, 1H), 420-4,00 (m, 2H), 3,63 (s, 3H),
2,70 (m, 1H), 2,15 (m, 1H).
Etapa 2
6-Cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)azetidin-2-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,311 mmol), 2-(4-bromofenil)-1-(metilsulfonil)azetidina (108,2 mg, 0,373 mmol), una solucion acuosa 2,0 M de carbonato potasico (0,5 ml, 1,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,03 mmol) en tolueno/etanol (1,44 ml/0,48 ml) se agito a 110 °C durante 2,5 horas. La TLC (eter de petroleo/acetato de etilo = 3:1) mostro que la reaccion estaba completa. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un residuo, que se purifico por TLC prep. para dar el compuesto del tftulo (80 mg, rendimiento del 62 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,30-12,10 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 5,35 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,15 (m, 2H),
3,05 (s, 3H).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)azetidin-2-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)azetidin-2-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,22 mmol) en metanol (8 ml) se anadio NaOH ac. 1,0 M (2,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 24 horas. La mezcla se ajusto a pH 7 y se purifico por HPLC prep. para dar el compuesto del tftulo (20 mg, rendimiento del
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13 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 445,0 (M+CH3CN)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50-7,30 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 46
Acido 5-[4-(1-acetilazetidin-2-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
1-[2-(4-Bromofenil)azetidin-1-il]etanona
A una mezcla de 2-(4-bromofenil)azetidina (200 mg, 0,808 mmol) y trietilamina (98 mg, 0,97 mmol) en diclorometano anhidro (6 ml) se anadio anhfdrido acetico (200 mg, 0,97 mmol). La mezcla se agito a ta durante 5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (100 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un aceite de color amarillo que se recogio sin purificacion adicional.
Etapa 2
5-[4-(1-Acetilazetidin-2-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,311 mmol), 1-[2-(4-bromofenil)azetidin-1-il]etanona (100 mg, 0,373 mmol), carbonato potasico acuoso 2,0 M (0,50 ml, 1,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,03 mmol) en tolueno/etanol (1,44 ml/0,48 ml) se agito a 110 °C durante 2,5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un residuo. Este se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 3
Acido 5-[4-(1-acetilazetidin-2-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 5-[4-(1-acetilazetidin-2-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (40 mg, 0,11 mmol) en metanol (8 ml) se anadio NaOH ac. 1,0 M (2,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 24 horas. La mezcla se ajusto a pH 7 y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (3 mg, rendimiento del 7 %) en forma de un solido de color blanco.
EM(EN+) 369,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 4,80
4,70 (m, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,93 (s, 3H),
Ejemplo de referencia 47
Acido 6-cloro-5-{4-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
imagen63
Etapa 1
6-Cloro-5-{4-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,146 mmol), (S)-2-((4-bromofenoxi)metil)pirrolidina (77 mg, 0,3 mmol), carbonato potasico acuoso 2,0 M (0,5 ml, 1,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,01 mmol) en tolueno/etanol (1,44 ml/0,48 ml) se agito a 110 °C durante 2,5 horas. La mezcla
se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un residuo, que se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento del 42 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 7,92 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,05 (m, 5 1H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 1H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-{4-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-{4-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (40 mg, 0,22 mmol) en metanol (8 ml) se anadio NaOH acuoso 1,0 M (2,0 ml, 2,0 ml). La mezcla se agito a 70 °C durante 24 horas. La 10 mezcla se ajusto a pH 7 y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (10 mg, rendimiento del 11 %) en forma de un solido de color blanco.
EM (EN+) 371,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,00 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,62 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 48
15 Acido 6-cloro-5-{4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
imagen64
Etapa 1
6-Cloro-5-{4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,15 mmol), 20 1-(2-(4-bromofenoxi)etil)piperazina (86 mg, 0,30 mmol), carbonato potasico acuoso 2,0 M (0,50 ml, 1,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,01 mmol) en tolueno/etanol (1,44 ml/0,48 ml) se agito a 110 °C durante 2,5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento del 40 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 Mhz, CDCh): 6 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 25 7,98 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,99 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,60 (m,
4H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-{4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion del compuesto 6-cloro-5-{4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (80 mg, 30 0,22 mmol) en metanol (8 ml) se anadio NaOH ac. (2 ml, 1,0 N). La mezcla se agito a 70 °C durante 24 horas. La
mezcla se ajusto a pH 7 y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (10 mg, rendimiento del 11 %) en forma de un solido de color blanco. EM(EN+) 400,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,00 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 4H).
35 Ejemplo de referencia 50
Acido 6-cloro-5-(4-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]oxi}fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-(4-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]oxi}fenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
40 Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,15 mmol), (1S,2S)-2-(4-bromofenoxi)ciclohexanol (81 mg, 0,30 mmol), carbonato potasico acuoso 2,0 M (0,50 ml, 1,0 mmol) y
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Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,01 mmol) en tolueno/etanol (1,44 ml/0,48 ml) se agito a 110 °C durante 2,5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un residuo, que se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (80 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-(4-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]oxi}fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-(4-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]oxi}fenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,22 mmol) en metanol (8 ml) se anadio NaOH ac. 1,0 M (2,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 24 horas. La mezcla se ajusto a pH 7 y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (12,6 mg, rendimiento del 16 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 408,2 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): 6 12,40-11,90 (s a, 1H), 11,85 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,40-1,10 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 51
Acido 6-cloro-5-(4-metilfenil)-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-(4-metilfenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,15 mmol),
4-bromotolueno (56 mg, 0,30 mmol), carbonato potasico acuoso 2,0 M (0,5 ml, 1,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,01 mmol) en tolueno/etanol (1,44 ml/0,48 ml) se agito a 110 °C durante 2,5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un residuo, que se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (80 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,51 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-(4-metilfenil)-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-(4-metilfenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,22 mmol) en metanol (8 ml) se anadio NaOH acuoso 1,0 M (2,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 24 horas. La mezcla se ajusto a pH 7 y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (10 mg, rendimiento del 13 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 286,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 6 12,20-11,95 (s a, 1H), 11,90 (s a, H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,35-7,20 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 52
Acido 6-cloro-5-{4-[3-(piperazin-1-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
imagen67
Etapa 1
4-(3-(4-Bromofenoxi)propil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 1-bromo-4-(3-bromopropoxi)benceno (300 mg, 1,02 mmol) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (144 mg, 1,02 mmol) en acetonitrilo (6,0 ml) se anadio Cs2CO3 (365 mg, 1,10 mmol). La mezcla se agito a 75 °C durante 5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato
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sodico, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tftulo (300 mg, rendimiento del 75 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,40 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,42 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,50-1,40 (s, 9H).
Etapa 2
1-(3-(4-Bromofenoxi)propil)piperazina
A una mezcla de 4-(3-(4-bromofenoxi)propil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,50 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se anadio HCl/acetato de etilo (20 ml). La mezcla se agito a ta durante 4 horas. La mezcla se concentro para dar el compuesto del tftulo (150 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 3
6-Cloro-5-{4-[3-(piperazin-1-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,311 mmol), 1-(3-(4-bromofenoxi)propil)piperazina (149 mg, 0,373 mmol), carbonato potasico acuoso 2,0 M (0,5 ml, 1,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,03 mmol) en tolueno/etanol (1,44 ml/0,48 ml) se agito a 110 °C durante 2,5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un residuo, que se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (90 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 4
Acido 6-cloro-5-{4-[3-(piperazin-1-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-{4-[3-(piperazin-1-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (90 mg, 0,22 mmol) en metanol (8 ml) se anadio NaOH acuoso 1,0 M (2,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 24 horas. La mezcla se ajusto a pH 7 y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (42 mg, rendimiento del 47 %) en forma de un solido de color blanco.
EM(EN+) 414,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,30 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,15 (d, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 1,20 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 53
Acido 6-cloro-5-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
imagen68
Etapa 1
1-(3-(4-Bromofenoxi)propil)-4-metilpiperazina
A una mezcla de 1-bromo-4-(3-bromopropoxi)benceno (300 mg, 1,02 mmol) y 1-metilpiperazina (100 mg, 1,02 mmol) en CH3CN (6 ml) se anadio Cs2CO3 (365 mg, 1,10 mmol). La mezcla se agito a 75 °C durante 5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tftulo (280 mg, rendimiento del 75 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,32 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,51-2,09 (m, 10 H), 2,05 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
Etapa 2
6-Cloro-5-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,311 mmol), 1-(3-(4-bromofenoxi)propil)-4-metilpiperazina (130 mg, 0,373 mmol), carbonato potasico acuoso 2,0 M (0,50 ml, 1,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,03 mmol) en tolueno/etanol (1,44 ml/0,48 ml) se agito a 110 °C durante 2,5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un residuo, que se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (80 mg, rendimiento del 75 %) en forma de un solido de color blanco.
A una solucion de 6-cloro-5-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,22 mmol) en metanol (8 ml) se anadio NaOH acuoso 1,0 M (2,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 24 5 horas. La mezcla se ajusto a pH 7 y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (25 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un solido de color blanco. EM(EN+) 428,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,41 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,20-2,75 (m, 10 H),
2,70 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 54
10 Acido 6-cloro-5-{4-[3-(3-oxomorfolin-4-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
imagen69
Etapa 1
4-(3-(4-Bromofenoxi)propil)morfolin-3-ona
A una mezcla de 1-bromo-4-(3-bromopropoxi)benceno (300 mg, 1,02 mmol) y morfolin-3-ona (100 mg, 1,02 mmol) 15 en DMF (6 ml) se anadio NaH (365 mg, 1,10 mmol). La mezcla se agito a 75 °C durante 5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tftulo (100 mg, 35 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
6-Cloro-5-{4-[3-(3-oxomorfolin-4-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
20 Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,311 mmol), 4-(3-(4-bromofenoxi)propil)morfolin-3-ona (100 mg, 0,373 mmol), carbonato potasico 2 N (0,5 ml, 2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,03 mmol) en tolueno/etanol (1,44 ml/0,48 ml) se agito a 110 °C durante 2,5 horas. La mezcla se vertio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un residuo, que se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (50 mg, 25 rendimiento del 50 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-{4-[3-(3-oxomorfolin-4-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-{4-[3-(3-oxomorfolin-4-il)propoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (55 mg, 0,22 mmol) en metanol (8 ml) se anadio NaOH ac. 1,0 M (2,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 24 horas. 30 La mezcla se ajusto a pH 7 y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (5 mg, rendimiento del 9 %). EM(EN+) 429,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 7,90 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,05 (m, 4H), 3,83 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,05 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 55
Acido (S)-6-cloro-5-(3-metoxi-4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen70
2-(((Metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solucion de 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (201 mg, 1,00 mmol) y trietilamina (0,21 ml,
1.5 mmol) en terc-butil metil eter (4 ml) se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,095 ml, 1,2 mmol). Despues de 90 5 min, la mezcla se filtro, lavando el solido de color blanco con terc-butil metil eter (3 x 2 ml). El filtrado se concentro al
vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 4,403,95 (m, 3H), 3,49-3,32 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,11-1,80 (m, 4H), 1,48 (s, 9H),
Etapa 2
2-((4-Bromo-2-metoxifenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
10 A una solucion de 2-(((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (279 mg, 1,00 mmol) y 4-bromo- 2-metoxifenol (325 mg, 1,57 mmol) en W,W-dimetilformamida (5,55 ml) se anadio carbonato de cesio (651 mg, 2,00 mmol). La mezcla se calento a 100 °C. Despues de 22 h, la mezcla se dejo enfriar a 23 °C y se diluyo con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El filtrado se concentro al vacfo. La purificacion por cromatograffa en columna (gel de 15 sflice, acetato de etilo al 0-50 % en diclorometano) proporciono el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color ambar. EM (EN+) 408,2 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,07-6,79 (m, 3H), 4,25-4,10 (m, 2H), 4,01-3,73 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,48-3,26 (m, 2H), 2,16-1,80 (m, 4H), 1,48 (s, 9H),
Etapa 3
5- (4-((1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-3-metoxifenil)-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de (S)-metilo
20 A una solucion de 2-((4-bromo-2-metoxifenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (77 mg, 0,20 mmol) en tolueno (1,5 ml) se anadio 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (77 mg, 0,24 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (6,7 mg, 0,0080 mmol), etanol (absoluto, 0,5 ml) y carbonato potasico (solucion 2 M en agua, 0,4 ml, 0,80 mmol). Se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla durante 20 min. Despues, la mezcla se cerro hermeticamente y se calento a 90 °C. Despues de 25 18 h, la mezcla se dejo enfriar a 23 °C, se diluyo con acetato de etilo (5 ml) y se filtro a traves de Celite. El filtrado se
seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo. La purificacion por cromatograffa en columna (gel de sflice, acetato de etilo al 0-50 % en heptano) proporciono el compuesto del tftulo contaminado con neopentilglicol.
EM (EN+) 515,3 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,60 (s a, 1H), 8,14 (s a, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,176,97 (m, 3H), 4,35-4,20 (m, 2H), 4,10-3,81 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,50-3,28 (m, 2H), 2,24-1,83 (m, 4H), 30 1,51 (s a, 9H).
Etapa 4
6- Cloro-5-(3-metoxi-4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)fenil)-1H-indolo-3-carboxilato de (S)-metilo
A una solucion de 5-(4-((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)-3-metoxifenil)-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de (S)-metilo (25,8 mg, 0,050 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (solucion 4 M en 35 dioxano, 0,075 ml, 0,30 mmol). Despues de 2 h, la solucion se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal clorhidrato contaminado con neopentilglicol. EM (EN+) 415,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,80 (s a, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 4,344,26 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,29-3,19 (m, 2H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,081,86 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 1H).
40 Etapa 5
Acido (S)-6-cloro-5-(3-metoxi-4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de clorhidrato de 6-cloro-5-(3-metoxi-4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)fenil)-1H-indolo-3-carboxilato de (S)- metilo (22,6 mg, 0,050 mmol) en metanol (0,26 ml) se anadio tetrahidrofurano (0,26 ml) e hidroxido sodico (1 N en agua, 0,26 ml, 0,26 mmol). Despues, la mezcla se cerro hermeticamente y se calento a 65 °C. Despues de 41 h, la 45 mezcla se dejo enfriar a 23 °C, se concentro al vacfo, se diluyo con agua (1 ml), despues se acidifico a pH 7,5 con acido clorhfdrico (1 N en agua). El solido se filtro y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 401,2 (M+H)+. tiempo de retencion de HPLC: 1,44 min, Waters XBridge C18, 5 pm,
4.6 x 50 mm, NH4OH al 0,03 %, gradiente de acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 4,0 min, parada a acetonitrilo al 95 % en agua a 5,0 min, flujo 2,0 ml/min.
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Ejemplo de referencia 56
Acido 6-cloro-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen71
Etapa 1
2-(4-Bromo-2-metoxifenil)propan-2-ol
A una solucion de 5-bromo-2-yodoanisol (668 mg, 2,14 mmol) y acetona (0,471 ml, 6,40 mmol) en tetrahidrofurano (7,62 ml) a -78 °C se anadio gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 0,940 ml, 2,35 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado, se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y se concentraron a presion reducida produciendo 680 mg de aceite en bruto. La purificacion por cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-10 %/heptanos) proporciono el compuesto del tftulo (133 mg, rendimiento del 25 %) en forma de un aceite incoloro y transparente. Em (EN+) 226,9 (M-H2O+H)+. RMN "H (400 MHz, CDCla) 6: 7,20 (d, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,58 (s, 6H),
Etapa 2
6-Cloro-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 2-(4-bromo-2-metoxifenil)propan-2-ol (50,0 mg, 0,20 mmol) en tolueno (0,81 ml) se anadio 6-cloro-
5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (72 mg, 0,22 mmol), etanol (0,43 ml) y tetrahidrofurano (0,43 ml). Esto se siguio de la adicion de carbonato potasico acuoso 2 M (0,58 ml, 1,2 mmol). La reaccion se evacuo y se cargo de nuevo con nitrogeno (3 x) despues se anadio Pd(dppf)Cl2 (19,0 mg, 0,023 mmol) y la reaccion se calento a 115 °C durante 3 horas. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de una capa de celite lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatograffa en columna (acetato de etilo al 0-40 %/heptanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (45 mg, rendimiento del 59 %) en forma de un solido. EM (EN+) 356,1 (M-H2O+H)+. RMN "H (400 MHz, CDCla) 6: 8,52 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,67 (s, 6H),
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxflico
En un matraz que contenfa 6-cloro-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (24,0 mg, 0,064 mmol) se anadio metanol (0,64 ml) y NaOH 1 N (0,19 ml, 0,19 mmol). La reaccion se calento a 70 °C durante 18 h. Despues, la reaccion se concentro para retirar la mayorfa del metanol y despues se disolvio en agua. Despues, se anadieron 0,19 ml de HCl 1 N a la mezcla a pH 2. Un solido precipito. El solido se recogio con un embudo Buchner y se lavo con agua para proporcionar acido 6-cloro-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metoxifenil)-1H- indolo-3-carboxflico en bruto. El material en bruto se purifico por cromatograffa de fase inversa para dar el compuesto del tftulo. EM (EN- ) 358,1 (M-H)-: Tiempo de retencion: 1,40 min. Columna: Waters XBridge dC18, 4,6 x 50 mm, 5pm. Modificador: NH4OH al 0,03 %. Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 57
Acido 6-cloro-5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen72
Una solucion 0,25 M de 6-bromo-2,3-dihidrobenzofurano se preparo en dioxano. Tambien se preparo una solucion 0,30 M de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo en dioxano. Por ultimo, se
prepare una solucion 1,00 M de K3PO4 en agua. En un vial se anadieron 400 ul de la solucion 0,30 M en dioxano de
6-bromo-2,3-dihidrobenzofurano (100 umol, 1,00 equiv.). Despues, se anadieron 400 ul de la solucion 0,25 M en dioxano de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (120 umol, 1,20 equiv.), seguido de la adicion de 200 ul de la solucion acuosa 1,00 M de K3PO4 (200 umol, 2,00 equiv.). En una atmosfera de 5 nitrogeno, se anadio dicloruro de (1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaladio (3,9 mg, 6,0 umol, 0,06 equiv.). El vial se tapo y se agito durante 2 horas a 120 °C. La reaccion se filtro y se concentro mediante un sistema Speedvac. El residuo se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (1 ml, 3x). La fase organica se recogio y se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para dar 6-cloro-5-(2,3-dihidrobenzofuran- 6-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo en bruto. Al intermedio en bruto se anadio tetrahidrofurano anhidro (1,5 ml), 10 seguido de Me3SiOK (128 mg, 1000 umol, 10,0 equiv.). El vial se tapo y se agito a 80 °C durante 16 horas. La reaccion se concentro mediante un sistema Speedvac y el residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 314 (M+H)+. Tiempo de retencion: 2,56 min. Columna: Agella Venusil ASB dC18, 150 x 21,2 mm, 5pm. Modificador: TFA al 0,225 %. Gradiente: H2O al 66 %/MeCN al 34 % lineal a H2O al 36 %/MeCN al 64 % durante 10,0 min, PARADA a MeCN al 100 % a 1,0 min. Flujo: 30,0 ml/min.
15 Ejemplo de referencia 58
Acido 6-cloro-5-[3-fluoro-4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen73
Etapa 1
6-Cloro-5-[3-fluoro-4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
20 A una mezcla de 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)propan-1-ol (93 mg, 0,37 mmol), 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,31 mmol) y carbonato potasico (128 mg, 0,93 mmol) en tolueno/EtOH (5 ml, 3:1) y agua (1 ml) se anadio Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,031 mmol). La mezcla se desgasifico y se purgo con nitrogeno durante 5 minutos, despues se dejo calentar a 110 °C y se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar un residuo de color pardo. El residuo se purifico por cromatograffa 25 ultrarrapida para dar el compuesto del tftulo (85 mg, rendimiento del 73 %) en forma de un solido palido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,04 (d, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 2,08 (m, 2H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[3-fluoro-4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 6-cloro-5-[3-fluoro-4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (85 mg, 0,23 mmol) 30 en metanol (5 ml) y agua (2 ml) se anadio hidroxido sodico (90 mg, 2,3 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 70 °C y se agito durante 24 horas. La mezcla se acidifico con HCl 1 N a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un residuo de color pardo. Se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (31 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un solido de color blanco. EM (AP-) 386,1 (M+Na)‘. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,14 (s, 35 1H), 11,98 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,925 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,25-7,15 (m, 3H), 4,59 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,58 (c, 2H),
1,90 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 59
Acido 6-cloro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen74
A una mezcla de 3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)propan-1-ol (97 mg, 0,37 mmol), 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,31 mmol) y carbonato potasico (128 mg, 0,93 mmol) 5 en tolueno/EtOH (5 ml, 3:1) y agua (1 ml) se anadio Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,031 mmol). La mezcla se desgasifico y se purgo con nitrogeno durante 5 minutos, despues se dejo calentar a 110 °C y se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar un residuo de color pardo. El residuo se sometio a purificacion por cromatograffa ultrarrapida para dar el compuesto del tftulo (92 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un solido palido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,01 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,18 (m, 10 2H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,05 (m, 2H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 6-cloro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (92 mg, 0,24 mmol) en MeOH (5 ml) y agua (2 ml) se anadio NaOH (94 mg, 2,4 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 70 °C y se 15 agito durante 24 horas. La TLC (eter de petroleo/acetato de etilo = 1:1) mostro que la reaccion estaba completa. La mezcla se acidifico con HCl 1 N a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un residuo de color pardo. Se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (35 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un solido de color blanco.
20 EM (AP-) 398,1 (M+Na)'. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,93 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 1,88 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 60
Acido 6-cloro-5-[4-(3-hidroxioxetan-3-il)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen75
25 Etapa 1
3-(4-Bromo-2-metoxifenil)oxetan-3-ol
A una solucion de 5-bromo-2-yodoanisol (533 mg, 1,30 mmol) y oxetan-3-ona (0,12 ml, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78 °C seguido de la adicion gota a gota de n-butillitio (2,5 M en hexano, 0,56 ml, 1,4 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con 30 cloruro de amonio acuoso saturado, se calento a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida, produciendo 476 mg de material en bruto. El material en bruto se purifico usando el sistema Biotage Isolera One (SNAP, columna de gel de sflice de 25 g) y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-70 %/heptano, para producir 137 mg (rendimiento del 41 %) del compuesto del tftulo. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 6 7,15 (dd, J = 8,1, 1,7 35 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H)
Etapa 2
6-Cloro-5-[4-(3-hidroxioxetan-3-il)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (70 mg, 0,27 40 mmol) y 3-(4-bromo-2-metoxifenil)oxetan-3-ol (96 mg, 0,30 mmol) en tolueno (1,2 ml), etanol (0,6 ml) y tetrahidrofurano (0,6 ml), seguido de la adicion de carbonato potasico acuoso 2 M (0,6 ml, 1 mmol). Se burbujeo nitrogeno a traves de la reaccion durante 5 minutos, despues se anadio [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, diclorometano (25 mg, 0,031 mmol) y la reaccion se calento a 115 °C durante 16 horas. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de una capa de celite 45 lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentro a presion reducida y se paso a traves de sflice, produciendo 104 mg del compuesto del tftulo que se llevo hacia adelante sin purificacion adicional. EM (EN+) 386,1 (M-H)+.
A una mezcla de 6-cloro-5-[4-(3-hidroxioxetan-3-il)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,258 mmol) en metanol (3 ml) e hidroxido sodico (1 M, 1,0 ml, 1,0 mmol) se calento a 70 °C durante 24 horas. La reaccion 5 se concentro a presion reducida y la reaccion se acidifico con acido clorhfdrico acuoso 1 M a pH = 2 y despues se diluyo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces mas. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida, produciendo 83 mg del producto deseado en bruto. Una porcion del material en bruto (60 mg) se purifico por HPLC prep. (Phenomenex HILIC (Diol), 250 x 21,2 mm, 5 pm; Fase movil A: heptano; Fase movil B: Etanol, gradiente de A 10 al 95 %/B al 5 %, parada durante 1,5 minutos, gradiente lineal a A al 0 %/B al 100 % en 8,5 minutos, Parada a A al 0 %/B al 100 % durante 1 minutos; caudal: 28 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (16,9 mg, 17,5 %) en forma de un solido. EM (EN-) 372,0 (M-H)'. RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6) 6 12,13 (s a, 1H), 11,96 (s a, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H)
15 Ejemplo 61
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen76
Etapa 1
1-(4-Bromo-2-metoxifenil)ciclobutanol
20 A una solucion de 5-bromo-2-yodoanisol (10,0 g, 31,9 mmol) y ciclobutanona (3,6 ml, 48 mmol) en tetrahidrofurano (107 ml) a -78 °C seguido de la adicion gota a gota de n-butillitio (2,5 M en hexano, 15,6 ml, 39,0 mmol) durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se 25 concentraron a presion reducida, produciendo 9,73 g de material en bruto. El material en bruto se purifico usando el sistema Biotage Isolera One (SNAP, columna de gel de sflice de 100 g) y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-70 %/heptano, para producir 4,75 g (rendimiento del 57,9 %) del compuesto del tftulo.
CG/EM: 257. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 7,19-7,14 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 1H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,53-2,40 (m, 2H), 2,39-2,28 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H).
30 Etapa 2
6-Cloro-5-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-3-metoxi-fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,16 mmol), 1-(4-bromo-3-metoxi-fenil)ciclobutanol (52 mg, 0,2 mmol), carbonato potasico acuoso 2 M (0,31 ml, 0,63 mmol), tolueno (3 ml) y etanol (1 ml) se rocio con nitrogeno durante 10 minutos, despues se trato con aducto de [1,1'35 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (6 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C y se agito. Despues de 2 horas, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un aceite de color amarillo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 12 g, acetato de etilo al 0-35 %/heptano, 24 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al 40 vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro (19 mg, rendimiento del 32 %). EM (EN-) 341,2 (M-H)‘; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,03 (d, J = 1,95 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,56 Hz, 1H),
7,06 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,68, 1,59 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 7,32 Hz, 6H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,34-2,44 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H).
Etapa 3
45 Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-3-metoxi-fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Se disolvio 6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-3-metoxi-fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (19 mg, 0,05 mmol) en metanol (3 ml) e hidroxido sodico acuoso 1 N (1 ml, 1 mmol) y la mezcla se agito a 70 °C durante 22 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se trato con cloruro de amonio saturado (0,5 ml) y se concentro al vacfo
para proporcionar 18 mg de un solido incoloro, que se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo (8,0 mg, rendimiento del 44 %). EM (EN-) 370,1626 (M-H)". Tiempo de retencion = 1,67 min; Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5pm; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min; Flujo: 2,0 5 ml/min.
Ejemplo 62
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)-2-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen77
Etapa 1
10 1-(4-Bromo-3-metoxi-fenil)ciclobutanol
A una solucion de 2-bromo-5-yodoanisol (400 mg, 1,28 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78 °C se anadio gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexano, 0,62 ml, 1,55 mmol) durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 minutos, despues se trato gota a gota con ciclobutanona pura (0,1 ml, 1,3 mmol) durante 10 minutos y se agito a -78 °C durante 1,5 horas mas. La reaccion se interrumpio con una solucion acuosa saturada de cloruro de 15 amonio, se calento a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar un aceite de color amarillo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 12 g, acetato de etilo al 0-50 %/heptano, 27 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido (40 mg, rendimiento del 12 %). CgEm 256/258 20 (M)+; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 7,53 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,17, 1,83 Hz,
1H), 3,94 (s, 3H), 2,51-2,61 (m, 2H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,66-1,79 (m, 1H).
Etapa 2
6-Cloro-5-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-2-metoxi-fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,16 mmol), 25 1-(4-bromo-3-metoxi-fenil)ciclobutanol (40 mg, 0,16 mmol), carbonato potasico acuoso 2 M (0,31 ml, 0,63 mmol), tolueno (3 ml) y etanol (1 ml) se rocio con nitrogeno durante 10 minutos, despues se trato con aducto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (6 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C y se agito. Despues de 2 horas, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo para 30 proporcionar 60 mg de una espuma de color pardo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 12 g, acetato de etilo al 0-95 %/heptano, 35 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro (6,0 mg, rendimiento del 10 %). EM (EN-) 384,2 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,38-2,47 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,75-1,86 (m, 35 1H).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-2-metoxi-fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Se disolvio 6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-2-metoxi-fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (6 mg, 0,02 mmol) en metanol (1 ml) e hidroxido sodico acuoso 1 N (0,2 ml, 0,2 mmol) y la mezcla se agito a 75 °C durante 22 horas. La 40 mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se trato con cloruro de amonio saturado (0,5 ml) y se concentro al vacfo para proporcionar 6 mg de un solido incoloro, que se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo (2,7 mg, rendimiento del 50 %). EM (EN-) 370,2 (M-H)-. Tiempo de retencion = 1,55 min; Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min; Flujo: 2,0 45 ml/min.
Ejemplo de referencia 63
Acido 5-(4-azetidin-2-il-fenil)-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
imagen78
Etapa 1
5 5-(4-Azetidin-2-il-fenil)-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,16 mmol), clorhidrato de 2-(4-bromofenil)azetidina (400 mg, 1,24 mmol), carbonato potasico acuoso 2 M (3,11 ml, 6,22 mmol), tolueno (9 ml) y etanol (3 ml) se rocio con nitrogeno durante 10 minutos, despues se trato con aducto de [1,1' - bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (46 mg, 0,056 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 10 100 °C y se agito. Despues de 2 horas, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo,
se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un aceite de color amarillo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 40 g, metanol al 040 %/acetato de etilo (modificador de tEa al 1 %), 24 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color 15 amarillo (207 mg, rendimiento del 49 %). EM (EN+) 341,2 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 7,98 (d, J = 3,90 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 4H), 5,02 (t, J = 8,17 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,68-3,79 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 2,472,66 (m, 2H).
Etapa 2
Acido 5-(4-azetidin-2-il-fenil)-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
20 Se disolvio 5-(4-azetidin-2-il-fenil)-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,24 mmol) en metanol (4 ml) e hidroxido sodico acuoso 1 N (1 ml, 1 mmol) y la mezcla se agito a 70 °C durante 22 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se trato con cloruro de amonio saturado (0,5 ml) y se concentro al vacfo para proporcionar 77 mg de un solido de color amarillo, que se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo (8 mg, rendimiento del 10 %). EM (EN-) 325,2 (M-H)-. Tiempo de retencion = 1,44 min; Columna: Waters Atlantis 25 dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al
5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min; Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 64
Acido 6-cloro-5-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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30 Etapa 1
1-(4-Bromofenil)pirrolidin-2-ona
La mezcla de pirrolidin-2-ona (1,3 g, 15 mmol), 1-bromo-4-yodobenceno (2,8 g, 9,8 mmol), yoduro de cobre (0,19 g, 0,98 mmol), fluoruro de cesio (3,7 g, 25 mmol) y W,W-dimetiletilendiamina (186 mg, 0,196 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se evacuo y se cargo de nuevo con nitrogeno tres veces. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente 35 durante 48 horas. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para dar un solido de color blanco. El solido se purifico por cromatograffa combiflash sobre gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (1,1 g, rendimiento del 46 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,52 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,18 (m, 2H).
A una mezcla de 1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona (120 mg, 0,50 mmol), 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)- 1H-indolo-3-carboxilato de metilo (160 mg, 0,50 mmol) y acetato potasico (147 mg, 1,50 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) 5 se anadio PddppfCh (36,5 mg, 0,050 mmol). La mezcla se desgasifico y se purgo con nitrogeno durante 5 minutos, despues se dejo calentar a 100 °C y se agito en irradiacion de microondas durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar un residuo de color pardo. El residuo se purifico por cromatograffa combiflash sobre gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (112 mg, rendimiento del 61 %) en forma de un solido de color blanco.
10 Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 6-cloro-5-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (112 mg, 0,30 mmol) en metanol (3 ml) y agua (3 ml) se anadio hidroxido sodico (36 mg, 0,94 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 75 °C y se agito durante 48 horas. La mezcla se acidifico a pH = 4 usando acido clorhfdrico 1 N y se concentro para 15 dar un solido de color pardo. Se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un solido palido. EM (EN+) 355,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,11 (s a, 1H), 11,95 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,09 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 65
20 Acido 5-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
1-[4-(4-Bromofenil)piperidin-1-il]etanona
A una solucion de 4-(4-bromofenil)piperidina (400 mg, 1,70 mmol) en diclorometano (20 ml) se anadio trietilamina 25 (340 mg, 3,40 mmol) y anhfdrido acetico (500 mg, 5,10 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar un residuo en bruto. El material se repartio entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavo dos veces mas con acetato de etilo (30 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (260 mg, rendimiento del 60 %) en forma de un 30 aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,27 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,63 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,00 (t, 1H), 2,57-2,42 (t, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,47-1,40 (m, 2H).
Etapa 2
5-[4-(1-Acetilpiperidin-4-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 1-[4-(4-bromofenil)piperidin-1-il]etanona (200 mg, 0,70 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (5 ml/1 ml) se 35 anadio 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (183 mg, 1,20 mmol), carbonato potasico (270 mg, 2,10 mmol) y PddppfCh (50 mg, 0,070 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno y la mezcla se calento a 90 °C durante 30 minutos. La reaccion se concentro a presion reducida para dar un producto en bruto. El material se repartio entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavo dos veces mas con acetato de etilo (30 ml). Las fases organicas combinadas se secaron 40 sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (240 mg, rendimiento del 83 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Acido 5-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 5-[4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (120 mg, 0,30 mmol) en MeOH (4 ml) se anadio hidroxido sodico (1 ml, 1 M). La mezcla se calento a 70 °C durante 24 h. El disolvente se 5 retiro a presion reducida. El residuo se acidifico a pH = 5 y se seco al vacfo para dar un aceite, que se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (35 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un solido de color blanquecino.
EM (EN+) 396,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,12 (s, 1H), 11,95 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 4H), 4,56 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,35-3,19 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 2,80-2,64 (m, 1H), 2,03 10 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,70-1,47 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 66
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
15 2-(4-Bromo-2-metoxifenil)malonato de dietilo
Una mezcla de 4-bromo-1-yodo-2-metoxibenceno (1100 mg, 3,5 mmol), malonato de dietilo (1240 mg, 7,70 mmol), carbonato de cesio (1830 mg, 5,60 mmol), acido 2-picolfnico (62 mg, 0,39 mmol), yoduro de cobre (I) (34 mg, 0,18 mmol) y dioxano (7 ml) se agito a 55 °C durante 2 dfas. Se formo una suspension muy pesada, La CLEM indico que el yodoareno de partida se habfa consumido aproximadamente un 70 %. La mezcla se enfrio a temperatura 20 ambiente y se diluyo con 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro para obtener el compuesto del tftulo que era aproximadamente un 60 % puro segun CLEM y se uso para la siguiente etapa sin purificacion. CGEM (EN+) 344 (M+).
Etapa 2
2-(4-Bromo-2-metoxifenil)acetato de etilo
25 Una mezcla de 2-(4-bromo-2-metoxifenil)malonato de dietilo (1213 mg, 3,500 mmol), cloruro de litio (620 mg, 14,6 mmol) y DMSO (6 ml) se agito a 120 °C durante 20 horas, despues a 150 °C durante 4 horas y de nuevo a 120 °C durante 20 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con 25 ml de agua y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-heptano (1:1). El extracto se lavo con salmuera (2 veces), se seco sobre sulfato de magnesio y se cargo sobre gel de sflice. La cromatograffa sobre una columna de gel de sflice, eluyendo con un 30 gradiente del 0 % al 30 % de acetato de etilo en heptano dio el compuesto del tftulo (405 mg, rendimiento del 42 % en dos etapas). CGEM (EN+) 272 (M+).
Etapa 3
2-(4-Bromo-2-metoxifenil)-2-metilpropanoato de etilo
A una solucion agitada de 2-(4-bromo-2-metoxifenil)acetato de etilo (105 mg, 0,38 mmol) en THF (4 ml) se anadieron 35 sucesivamente, en gotas, una solucion 1 M de t-BuOK en THF (1,2 ml, 1,2 mmol) y yodometano (0,10 ml, 1,6 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se calento a temperatura ambiente en 30 min y se agito durante 2 horas - el ester de partida se consumio, se formo el producto diana (TLC, CGEM). A la mezcla obtenida se le anadio una solucion 1 M de bisulfato potasico (2 ml), seguido de la adicion de agua (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro para obtener el 40 compuesto del tftulo (110 mg, rendimiento del 95 %), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion. CGEM (EN+) 300 (M+). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
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25
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2-(4-Bromo-2-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ol
A una solucion agitada de 2-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-metilpropanoato de etilo (110 mg, 0,36 mmol) en THF (4 ml) se anadio una solucion 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (0,4 ml, 0,4 mmol) a -60 °C y la mezcla de reaccion se calento hasta 0 °C en 40 min (el material de partida todavfa estaba presente segun la TLC) y despues se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 4 horas - entonces el material de partida se habfa consumido (TLC). Se anadio una solucion de hidroxido sodico (105 mg) en agua (0,2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues se anadieron 3 ml de cloruro de metileno (3 ml), gel de sflice (1 g) y sulfato de magnesio anhidro (1 g) y la mezcla se agito durante 2 horas. Los solidos se retiraron por filtracion y el licor madre se concentro para dar el compuesto del tftulo (85 mg). Segun CGEM, esto era una mezcla del alcohol primario diana y alcohol primario desbromado (40 % del producto deseado segun CGEM). Esta mezcla se uso para la siguiente etapa sin purificacion. CGEM (EN+) 258 (M+).
Etapa 5
6-Cloro-5-(4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ol (producto en bruto de la Etapa 4, que contenfa 40 % del material deseado, 75 mg, 0,12 mmol), 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (45 mg, 0,14 mmol), PdCl2(dppf) (11 mg, 0,013 mmol), carbonato potasico (80 mg, 0,58 mmol), tolueno (0,6 ml), etanol (0,3 ml), agua (0,3 ml) y THF (0,3 ml) se agito a 115 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (4 ml) de acetato de etilo. El extracto se cargo sobre gel de sflice. La cromatograffa sobre una columna de gel de sflice, eluyendo con un gradiente del 10 % al 40 % de acetato de etilo en heptano dio el compuesto del tftulo (25 mg, rendimiento del 56 %). EM (EN-) 386,2 (M-H)-. Tiempo de retencion: 3,38 min. Columna: Phenomenex Gemini- NX, 4,6 mm x 50 mm, C18, 3 pm, 110A; Temperatura de la columna 60 °C; Fase movil A: acido formico al 0,1 % en agua (v/v); Fase movil B: acido formico al 0,1 % en acetonitrilo (v/v); Perfil de gradiente: Flujo ~1,5 ml/min. Condiciones iniciales: 95 % de A, 5 % de B; Rampa lineal a 0 % de A, 100 % de B durante 0,0-4,10 min; parada a 0 % de A, 100 % de B en 4,10-4,50 min; vuelta a condiciones iniciales en 4,60-5,0 min.
Etapa 6
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Una mezcla del 6-cloro-5-(4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxifenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (25 mg, 0,064 mmol), 2,4 ml de metanol (2,4 ml) y 0,8 ml de una solucion acuosa 1 M de hidroxido sodico (0,8 ml, 0,8 mmol) se agito a 70 °C durante 24 horas - el material de partida se habfa consumido segun la TLC y la CLEM. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con una solucion 1 M de bisulfato potasico (1 ml) y la mezcla obtenida se concentro. El residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se cargo sobre gel de sflice. Una columna de gel de sflice se equilibro con acetato de etilo al 30 % en heptano. La cromatograffa en esta columna, eluyendo con una solucion de 3 % de acido acetico y 30 % de acetato de etilo en heptano dio el compuesto del tftulo (18 mg, rendimiento del 73 %). EM (EN-) 372,1 (M-H)-. Tiempo de retencion: 3,00 min; Columna: Phenomenex Gemini-NX, 4,6 mm x 50 mm, C18, 3 pm, 110A; Temperatura de la columna 60 °C; Fase movil A: acido formico al 0,1 % en agua (v/v); Fase movil B: acido formico al 0,1 % en acetonitrilo (v/v); Perfil de gradiente: Flujo ~1,5 ml/min. Condiciones iniciales: 95 % de A, 5 % de B; Rampa lineal a 0 % de A, 100 % de B durante 0,0-4,10 min; parada a 0 % de A, 100 % de B en 4,104,50 min; vuelta a condiciones iniciales en 4,60-5,0 min.
Ejemplo de referencia 67
Acido 6-cloro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen82
Un tubo de vidrio se cargo con 4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-ol (86,2 mg, 0,29 mmol), 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (84 mg, 0,29 mmol), tolueno (1,2 ml), THF (0,6 ml), EtOH (0,6 ml) 5 y una solucion 2,0 M de carbonato potasico (0,6 ml, 1,2 mmol). Despues, se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla durante 5 minutes y despues se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (28 mg, 0,032 mmol). El tubo se cerro hermeticamente y se calento a 115 °C durante 2 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se abrio y se neutralizo con hidrogenosulfato sodico 1,0 M y despues se diluyo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las fases organicas combinadas se secaron 10 sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. Despues, se uso cromatograffa en columna ultrarrapida (acetato de etilo del 20 % al 100 %/heptano) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (80 mg, rendimiento del 73 %). EM (EN-) 376,1 (M-H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,09 (s a, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,19 (dt, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,91 (dt, 1H), 3,81 (s, 3H).
15 Etapa 2
Acido 6-cloro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1H-indolo-3-carboxflico
Un matraz de fondo redondo se cargo con 6-cloro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,21 mmol), metanol (1,8 ml) y una solucion de hidroxido sodico (1,0 M, 0,60 ml, 0,60 mmol), despues se calento a 70 °C con agitacion durante 15 h. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se interrumpio con acido 20 clorh fdrico 1,0 M y se diluyo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. Despues, se uso HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo (13 mg, rendimiento del 16 %). EM (EN-) 362,0 (M-H)-. Tiempo de retencion: 1,93 min; Waters Xbridge dC18, 5 pm, 4,6 x 50 mm, H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. (NH4OH al 25 0,03 %). Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 68
Acido 6-bromo-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen83
Etapa 1
30 6-Bromo-5-yodo-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
A una suspension de 5-yodo-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (1,20 g, 3,09 mmol) en acido acetico (30 ml) se anadio una solucion de bromo (0,15 ml, 2,9 mmol) en acido acetico (5 ml). La reaccion se calento a reflujo y se agito durante 3 horas. Despues, la reaccion se enfrio y se vertio en agua enfriada con hielo, despues se repartio entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con MeOH al 10 %/DCM (2 x 100 ml). Los extractos organicos se 35 combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar un semisolido de color rojo oscuro. El residuo se recogio en metanol (30 ml). Se anadio acido sulfurico concentrado (0,5 ml) y la mezcla se calento a 70 °C durante 2 dfas. La reaccion se enfrio, despues se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre acetato de etilo y una solucion acuosa de bicarbonato sodico. Las fases se separaron y la organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un solido de color rojizo. El 40 residuo se disolvio en metanol/diclorometano y se adsorbio sobre gel de sflice y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (50 g, acetato de etilo al 20-100 %/heptano). El pico principal se aislo para proporcionar una mezcla del compuesto del tftulo y se confirmo 5-yodo-1H-indolo-3-carboxilato de metilo en forma de un solido de color pardo (260 mg) que se llevo hacia adelante sin purificacion adicional.
Etapa 2
45 6-Bromo-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 6-bromo-5-yodo-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,26 mmol) en tolueno (1 ml) y etanol (1 ml) se anadio 4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-ol (70 mg, 0,24 mmol), seguido de carbonato
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potasico acuoso (2 M, 1 ml, 2,0 mmol). El disolvente se desgasifico pasando nitrogeno a traves del sistema durante 5 min. Se anadio Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,0053 mmol), despues se cerro hermeticamente y la reaccion se calento a 110 °C. La reaccion se enfrio y despues se repartio entre agua y acetato de etilo, despues se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro, se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo mezclado con subproductos sin identificar en forma de un solido de color castano oscuro (120 mg). La TLC (EtOAc al 50 %/heptano) no indico ninguna separacion entre el producto y los subproductos. El material en bruto se recogio para la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 3
Acido 6-bromo-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1H-indolo-3-carboxflico
A una semi suspension de 6-bromo-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo en bruto (120 mg, 0,284 mmol) en metanol (4 ml) se anadio NaOH 1 N (1 ml, 1 mmol) y despues se calento a 70 °C durante 16 h. Despues, se anadio NaOH 5 N (1 ml, 5 mmol) y se continuo calentando durante 24 h. La reaccion se enfrio y se interrumpio con HCl 4 N en dioxano (2 ml, 8 mmol), despues se concentro para dar un solido de color pardo que se purifico por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color castano (9 mg, 8 %). EM (AP-) 406,0 (M-H)-. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 6: 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,17 (td, 1H), 6,86-6,98 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 69
Acido 6-cloro-5-[2-ciano-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen84
Etapa 1
2-Bromo-5-(1-hidroxiciclobutil)benzonitrilo
A 2-bromo-5-yodobenzonitrilo (1457 mg, 4,730 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -40 °C se anadio gota a gota cloruro de isopropilmagnesio^clornro de litio (1,3 M en THF, 4,4 ml, 5,7 mmol). La mezcla se agito a -40 °C durante 10 minutos y despues se trato gota a gota con ciclobutanona (0,4 ml, 5,2 mmol) a -40 °C. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito a esa temperatura durante 16 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo, que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2
2-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-5-(1-hidroxiciclobutil)benzonitrilo
Una suspension de 2-bromo-5-(1-hidroxiciclobutil)benzonitrilo (1193 mg, 3,800 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi- 1,3,2-dioxaborinano (1680 mg, 4,920 mmol), acetato potasico (1110 mg, 11,40 mmol) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (154 mg, 0,189 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se cerro hermeticamente en un tubo de microondas y se calento termicamente a 120 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida usando heptanos/acetato de etilo (0:100 a 50:50) para dar el compuesto del tftulo (1,0 g, rendimiento del 94 %).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[2-ciano-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Una suspension de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico (100 mg, 0,54 mmol), 2-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)-5-(1-hidroxiciclobutil)benzonitrilo (124 mg, 0,435 mmol), fosfato potasico acuoso 0,5 M (1,74 ml, 0,87 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (11 mg, 0,014 mmol) en etanol (4 ml) se cerro hermeticamente en un tubo de microondas y se calento a 85 °C durante 45 minutos. La reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y las fases se separaron. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa para dar el compuesto del tftulo. EM (EN-) 365,1 (M-H)-. Tiempo de retencion: 1,60 min. Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm. Modificador: TFA al 0,05 %. Gradiente: H2O al 95 %/MeCN
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al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 70
Acido 5-[4-(2-amino-2-oxoetoxi)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
2-(4-Bromofenoxi)acetamida
A una solucion de acido (4-bromofenoxi)acetico (500 mg, 2,00 mmol) en diclorometano (10 ml) y DMF (0,2 ml) se anadio cloruro de oxalilo 2 M en cloruro de metileno (5 ml, 10 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y el disolvente se retiro a presion reducida. Se anadio gota a gota hidroxido de amonio (15 ml) mediante un embudo de adicion. Despues de la adicion, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron al vacfo para dar 2-(4-bromofenoxi)acetamida (350 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 7,37-7,35 (m, 2H), 6,816,79 (m, 2H), 4,59 (s, 2H),
Etapa 2
6-Cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol
A una solucion de 5-bromo-6-cloro-1H-indol (5,0 g, 22 mmol) en DMSO (30 ml) se anadio 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi- 1,3,2-dioxaborinano (6,4 g, 28 mmol) y KOAc (10,3 g, 0,11 mol). El vial cerrado hermeticamente se calento a 100 °C durante 1 h. La reaccion se interrumpio con agua (100 ml) ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (2,9 g, rendimiento del 55 %) en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,11 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,83 (s, 4H), 1,08 (s, 6H),
Etapa 3
2-[4-(6-Cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenoxi]acetamida
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (260 mg, 1,00 mmol) y cloruro de N,N- dimetilformiminio (250 mg, 2,00 mmol) en 1,4-dioxano seco (5 ml) y DMF (1 ml) se cerro hermeticamente en un recipiente de reaccion y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos para dar una suspension de color blanco. A la suspension se anadio carbonato potasico acuoso 2 M (2,5 ml, 5 mmol), 2-(4-bromofenoxi)acetamida (240 mg, 1,00 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (50 mg). El vial cerrado hermeticamente se desgasifico con nitrogeno y se calento a 90 °C durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron al vacfo para dar 2-[4- (6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenoxi]acetamida (250 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 4
Acido 5-[4-(2-amino-2-oxoetoxi)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 2-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenoxi]acetamida (100 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y terc-butanol (5 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (4 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato gota a gota con una solucion de clorito sodico (540 mg, 6,00 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (850 mg, 6,00 mmol) en agua (5 ml) mediante un embudo de adicion. El bano de hielo se retiro y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 h. El disolvente se retiro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por HPLC prep. (HPLC prep.: Columna: Kromasil Eternity-5-C18, 150 x 30 mm x 5 pm; Fase movil: de MeCN al 24 % en agua (FA al 0,225 %) a MeCN al 34 % en agua (FA al 0,225 %); Longitud de onda: 220 nm; Caudal: 30 ml/min) para dar acido 5- [4-(2-amino-2-oxoetoxi)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico (22 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 344,8 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,01-7,99 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,07-7,05 (m, 2H), 4,56 (s, 2H),
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Ejemplo de referencia 71
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Etapa 1
6-Cloro-5-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (260 mg, 1,00 mmol) y cloruro de N,N- dimetilformiminio (250 mg, 2,00 mmol) en 1,4-dioxano seco (5 ml) y DMF (1 ml) se cerro hermeticamente en un recipiente de reaccion y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos para dar una suspension de color blanco. A la suspension se anadio carbonato potasico acuoso 2 M (2,5 ml, 5,0 mmol), 2-(4-bromofenil)etanol (200 mg, 1,00 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (50 mg). El vial cerrado hermeticamente se desgasifico y se calento a 90 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion enfriada se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron al vacfo para dar 6- cloro-5-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (180 mg, rendimiento del 68 %) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 6-cloro-5-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (150 mg, 0,50 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y ferc-butanol (5 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (5 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato gota a gota con una solucion de clorito sodico (900 mg, 10,0 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (1,4 g, 10 mmol) en agua (5 ml) mediante un embudo de adicion. El bano de hielo se retiro y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se retiro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por HPLC prep. (Kromasil Eternity-5-C18, 150 x 30 mm x 5 pm; Fase movil: de MeCN al 26 % en agua (TFA al 0,1 %) a MeCN al 41 % en agua (TFA al 0,1 %); Longitud de onda: 220 nm; Caudal: 30 ml/min) para dar acido 6-cloro-5-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H- indolo-3-carboxflico (35 mg, rendimiento del 25 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 337,9 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,01-7,99 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 3,80 (t, 2H), 2,91 (t, 2H).
Ejemplo de referencia 72
Acido 6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
Acido 1-(4-bromofenil)ciclobutanocarboxflico
A una solucion de 1-(4-bromofenil)ciclobutanocarbonitrilo (1,0 g, 4,2 mmol) en EtOH (28 ml) y agua (2 ml) se anadio KOH (2,1 g, 42 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 horas. Despues, la reaccion se interrumpio con acido clorhfdrico 1 M para ajustar el pH a 7. Los disolventes organicos se retiraron al vacfo para dar un residuo, que se disolvio en acetato de etilo (40 ml), despues se lavo con salmuera (3 x 10 ml). La fase organica se concentro al vacfo y el aceite resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo = 8:1) para dar acido 1-(4-bromofenil)ciclobutanocarboxflico (0,8 g, rendimiento del 79 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,47 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,33-2,26 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 1H), 1,75-1,71 (m, 1H).
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[1-(4-Bromofenil)ciclobutil]metanol
A una solucion de acido 1-(4-bromofenil)ciclobutanocarboxflico (300 mg, 1,20 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se anadio gota a gota complejo de borano sulfuro de dimetilo (0,24 ml, 2,4 mmol) a 0 °C. El bano de hielo se retiro y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reaccion se inactivo con metanol (20 ml). Los disolventes organicos se retiraron a presion reducida para dar un residuo, que se disolvio en acetato de etilo, despues se lavo con salmuera. La fase organica se concentro para dar [1-(4-bromofenil)ciclobutil]metanol (170 mg, rendimiento del 62 %) en forma de un aceite de color amarillo que se uso directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3
6-Cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (260 mg, 1,00 mmol) y cloruro de N,N- dimetilformiminio (250 mg, 2,00 mmol) en dioxano seco (5 ml) y DMF (1 ml) se cerro hermeticamente en un recipiente de reaccion y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos para dar una suspension de color blanco. A la suspension se anadio carbonato potasico acuoso 2 M (2,5 ml, 5,0 mmol), [1-(4- bromofenil)ciclobutil]metanol (240 mg, 1,00 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (50 mg). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno y se calento a 90 °C durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron al vacfo para dar 6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo (180 mg, rendimiento del 68 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4
Acido 6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo (80 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y ferc-butanol (6 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (3 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato gota a gota con una solucion de clorito sodico (420 mg, 4,80 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (650 mg, 4,80 mmol) en agua (3 ml) mediante un embudo de adicion. El bano de hielo se retiro y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se retiro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por HPLC prep. (Kromasil Eternity-5-C18, 150 x 30 mm x 5 pm; Fase movil: de MeCN al 35 % en agua (TFA al 0,1 %) a MeCN al 50 % en agua (TFA al 0,1 %); Longitud de onda: 220 nm; Caudal: 30 ml/min) para dar acido 6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico (25 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 377,9 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,39-2,30 (m, 4H), 2,11-2,09 (m, 1H), 1,92-1,91 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 73
Acido 6-cloro-5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una solucion de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (150 mg, 0,57 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) y DMF (1 ml) se anadio cloruro de N,N-dimetilformiminio (145 mg, 1,13 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos para dar una solucion espesa. Despues, la mezcla de reaccion se trato con carbonato potasico acuoso 2 N (393 mg, 2,85 mmol), 5-bromo-N,N-dimetilpirimidin-2-amina (115 mg, 0,57 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (50 mg, 0,068 mmol) y se desgasifico con nitrogeno durante 2 minutos. La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante 30 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se retiraron al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc/eter de petroleo = 1:5 a 1:1) para proporcionar 6-cloro-5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-1H-indolo-3- carbaldehfdo (100 mg, rendimiento del 58,3 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 6 12,25 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 3,15 (s, 6H),
Se disolvio 6-cloro-5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (100 mg, 0,333 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y terc-butanol caliente (6 ml) y se trato con 2-metil-2-buteno (4 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se 5 trato gota a gota con una solucion de clorito sodico (450 mg, 6,65 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (1,04 g, 6,65 mmol) en agua (3 ml) mediante un embudo de adicion. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 20 horas. La mezcla de reaccion se concentro para retirar los extractos organicos y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. (Columna: Agella venusil ASB C18, 150 x 10 21,2 mm x 5 pm; Fase movil: de MeCN al 20 % en agua (HCl al 0,1 %) a MeCN al 45 % en agua (HCl al 0,1 %);
Longitud de onda: 220 nm) para dar acido 6-cloro-5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-1H-indolo-3-carboxflico (43 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un solido de color amarillo. EM (EN+) 316,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 11,98 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,17 (s, 6H),
Ejemplo de referencia 74
15 Acido 6-cloro-5-[4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
3-(4-Bromofenil)-1-metilpirrolidina
A una mezcla de clorhidrato de 3-(4-bromofenil)pirrolidina (200 mg, 0,76 mmol) en metanol (6 ml) se anadio 20 trietilamina (77 mg, 0,76 mmol) y varias gotas de acido acetico. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 min y se trato con formaldehfdo acuoso (37 %, 0,2 ml) y triacetoxiborohidruro sodico (322 mg, 1,52 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 18 h a temperatura ambiente. El metanol se evaporo al vacfo y el residuo se repartio entre agua y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo para 25 dar 3-(4-bromofenil)-1-metilpirrolidina (0,247 g) en forma de un solido, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM (EN+) 239,9 (M+H)+.
Etapa 2
6-Cloro-5-[4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (118mg, 0,446 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (3,7 ml) y 30 DMF anhidra (0,74 ml) se anadio cloruro de W,W-dimetilformiminio (114 mg, 0,892 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 10 min a temperatura ambiente, produciendo una suspension espesa. La mezcla de reaccion se trato con carbonato potasico acuoso 2 N (1,1 ml, 2,2 mmol), 3-(4-bromofenil)-1-metilpirrolidina (120 mg, 0,446 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (26 mg, 0,036 mmol). La mezcla resultante se calento a 90 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio y se repartio entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos 35 veces con EtOAc y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vacfo para dar 6-cloro-5-[4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (0,23 g, rendimiento del 16 %) que se uso directamente en la siguiente etapa. EM (EN+) 339,0 (M+H)+.
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
40 A una solucion de 6-cloro-5-[4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (en bruto, 0,23 g, 0,68 mmol) en acetonitrilo (8 ml) y terc-butanol (8 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (8 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato gota a gota con una solucion de clorito sodico (683 mg, 7,50 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (1,59 g, 10,2 mmol) en agua (4 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas y se trato con mas cantidad de clorito sodico (911 mg, 10,0 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (2,12 g, 13,6 mmol) 45 en H2O (4 ml) y 2-metil-2-buteno (2 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se evaporo al vacfo y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico mediante HPLC prep. para
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dar acido 6-cloro-5-[4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico (10 mg) en forma de un solido. EM (EN+) 354,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,01 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 3,40-4,00 (m, 5 H), 3,06 (s, 3H), 2,1-2,7 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 75
Acido 6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (156 mg, 0,60 mmol) y cloruro de N,N- dimetilformiminio (150 mg, 1,20 mmol) en 1,4-dioxano seco (4 ml) y DMF (0,7 ml) se cerro hermeticamente en un vial y se agito a temperatura ambiente durante 10 min para dar una suspension de color blanco. Despues, a la mezcla de reaccion se anadio carbonato potasico acuoso 2 M (2,5 ml, 5 mmol), [1-(4-bromofenil)ciclopropil]metanol (140 mg, 0,6 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (50 mg). La mezcla de reaccion se desgasifico y se calento a 90 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con agua (20 ml) y despues se lavo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron al vacfo para dar 6-cloro-5-{4-[1- (hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo (160 mg, rendimiento del 90 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,10 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 4H), 4,70 (s. a., 1H), 3,56 (s, 2H), 0,88-0,86 (m, 2H), 0,79-0,77 (m, 2H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo (80 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y terc-butanol (3 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (3 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato gota a gota con una solucion de clorito sodico (420 mg, 4,80 mmol) y fosfato sodico monobasico (650 mg, 4,80 mmol) en agua (3 ml) mediante un embudo de adicion. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 20 horas. El disolvente se retiro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por HPLC prep. (Columna: Boston Symmetrix ODS-H, 150 x 30 mm x 5 pm; Fase movil: de MeCN al 36 % en agua (TFA al 0,1 %) a MeCN al 36 % en agua (TFA al 0,1 %); Longitud de onda: 220 nm; Caudal: 30 ml/min) para dar acido 6-cloro-5-{4-[1- (hidroximetil)ciclopropil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico (25 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 364,0 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,13 (s, 1H), 11,96 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 4H), 4,73-4,71 (m, 1H), 3,58-3,57 (m, 2H), 0,88-0,77 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 76
Acido 6-cloro-5-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una solucion de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (154 mg, 0,584 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) y DMF (1 ml) se anadio cloruro de N,N-dimetilformiminio (150 mg, 1,17 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos, despues se trato con carbonato potasico acuoso 2 M (400 mg, 2,90 mmol), 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina (145 mg, 0,594 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (50 mg, 0,068 mmol). La reaccion se desgasifico con nitrogeno durante 2 minutos y se calento a 90 °C durante 30
minutos. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eter de petroleo/EtOAc = 1:4) para proporcionar 6-cloro-5-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1H-indolo-3- carbaldehfdo (159 mg, rendimiento del 79,4 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 12,36 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 3,84 (m, 4H), 3,77 (m, 4H).
5 Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1H-indolo-3-carboxflico
Se disolvio 6-cloro-5-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (159 mg, 0,464 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y terc-butanol caliente (6 ml) y se trato con 2-metil-2-buteno. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se trato con una solucion de clorito sodico (630 mg, 9,27 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (1,45 g, 9,30 mmol) en 10 agua (5 ml) mediante un embudo de adicion. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vacfo para retirar los extractos organicos y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron al vacfo para dar un material en bruto, que se purifico por HPLC prep. para dar acido 6-cloro-5-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]- 1H-indolo-3-carboxflico (67,6 mg, rendimiento del 40,60 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 359,1 15 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,22 (s, 1H), 12,03 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,69
(s, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,70 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 77
Acido 6-cloro-5-{4-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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20 Etapa 1
6-Cloro-5-{4-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una solucion de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (153 mg, 0,581 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) y DMF (1 ml) se anadio cloruro de W,W-dimetilformiminio (160 mg, 1,25 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos y despues se trato con carbonato potasico acuoso 2 N (1,44 ml, 25 2,90 mmol) y 2-(4-bromofenil)-1-(morfolin-4-il)etanona (165 mg, 0,58 mmol). La reaccion se desgasifico con
nitrogeno y se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (50 mg, 0,068 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 30 minutos, se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua (15 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (249 mg, rendimiento de >100 %) en forma de un solido de color rojo, que 30 se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-{4-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-{4-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo (249 mg, 0,650 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y ferc-butanol (6 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (4 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se 35 trato con una solucion de clorito sodico (880 mg, 13,1 mmol) y fosfato sodico monobasico dihidrato (2030 mg, 13,01 mmol) en agua (3 ml) mediante un embudo de adicion. El bano de hielo se retiro y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se interrumpio con sulfito sodico acuoso, se concentro al vacfo y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron al vacfo. El producto en bruto 40 se purifico por HPLC prep. (Columna: Phenomenex Synergi C18, 150 x 30 mm x 4 pm; Fase movil: de MeCN al 38 % en agua (FA al 0,225 %) a MeCN al 58 % en agua (FA al 0,225 %); Longitud de onda: 220 nm) para proporcionar el compuesto del tftulo (65 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un solido de color blanco. EM (En+) 399,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,03 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,55 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 78
Acido 5-[4-(1-carboxiciclobutil)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
5 Acido 1-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]ciclobutanocarboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (200 mg, 0,80 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y DMF (1 ml) se anadio cloruro de W,W-dimetilformiminio (250 mg, 2,00 mmol). La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la suspension resultante se anadio carbonato potasico acuoso 2 M (2 ml, 4 mmol), acido 1-(4-bromofenil)ciclobutanocarboxflico (255 mg, 1,00 mmol) y 10 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (50 mg). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno, se cerro hermeticamente y se calento a 90 °C durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con H2O (20 ml), despues se lavo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (180 mg, rendimiento del 63 %) en forma bruta, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,90 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,4815 7,45 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,62-2,45 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H).
Etapa 2
Acido 5-[4-(1-carboxiciclobutil)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de acido 1-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]ciclobutanocarboxflico (120 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y ferc-butanol (3 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (3 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se 20 trato gota a gota con una solucion de clorito sodico (550 mg, 6,00 mmol) y fosfato sodico monobasico (800 mg, 6,00 mmol) en agua (3 ml) mediante un embudo de adicion. El bano de hielo y agua se retiro y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para dar un residuo, que se purifico por HPLC prep. (Columna: Boston Symmetrix ODS-H; 150 x 30 mm x 5 pm; Fase movil: de MeCN al 39 % en agua (TFA al 0,1 %) a MeCN al 39 % en agua (TFA al 0,1 %); Longitud de onda: 220 nm; Caudal: 25 30 ml/min) para dar el compuesto del tftulo (35 mg, rendimiento del 27 %) en forma de un solido de color blanco. EM
(EN+) 392,0 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44-7,38 (m, 4H), 2,902,84 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,11-1,97 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 79
Acido 6-cloro-5-[4-(5-oxomorfolin-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
N-(2-(4-bromofenil)-2-hidroxietil)-2-cloroacetamida
A una solucion del compuesto 2-amino-1-(4-bromofenil)etanol (2,0 g, 10 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) y agua (40 ml) se anadio NaOH (0,48 g, 12 mmol) y cloruro de cloroacetilo (1,7 g, 15 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla 35 se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 6 horas. Las fases se separaron. La organica se lavo con HCl al 3 % y NaHCO3 saturado, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (2,0 g, rendimiento del 76 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H: (400 MHz, CDCh): 6 7,45 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,98 (s a, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,82 (s a, 1H):
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6-(4-Bromofenil)morfolin-3-ona
A una solucion de N-(2-(4-bromofenil)-2-hidroxietil)-2-cloroacetamida (2,0 g, 6,8 mmol) en THF (20 ml) se anadio t- butoxido potasico (0,46 g, 8,2 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se inactivo con agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (1,6 g, rendimiento del 92 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H: (400 MHz, CDCh): 6 7,46 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,40 (m, 2H);
Etapa 3
6-Cloro-5-[4-(5-oxomorfolin-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
La mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (150 mg, 0,57 mmol) y cloruro de N,N- dimetilformiminio (217 mg, 1,70 mmol) en DMF/dioxano (6 ml, 1:5) se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. Despues, se anadio carbonato potasico 2,0 M (3 ml), 6-(4-bromofenil)morfolin-3-ona (146 mg, 0,57 mmol) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (41 mg, 0,057 mmol) a la mezcla. La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno durante 3 minutos, se calento a 90 °C y se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (150 mg, rendimiento del 75 %) en forma de un solido de color pardo, que se llevo hacia adelante sin purificacion adicional.
Etapa 4
Acido 6-cloro-5-[4-(5-oxomorfolin-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-[4-(5-oxomorfolin-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (150 mg, 0,42 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y t-BuOH (5 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (2,9 g, 42 mmol). La mezcla se enfrio a 0 °C con un bano de hielo. Se disolvieron clorito sodico (1,15 g, 12,7 mmol) e hidrato monobasico de fosfato potasico (1,75 g, 12,7 mmol) en agua (5 ml). El extracto acuoso se anadio a la solucion organica y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. Una solucion de sulfito sodico se anadio lentamente a la mezcla en agitacion. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 1 hora. Despues, los extractos organicos se retiraron a presion reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un residuo de color pardo. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM(En+) 371,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 12,00 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,46 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 80
Acido 6-cloro-5-[4-(3-hidroxipropil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-[4-(3-hidroxipropil)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una solucion de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (100 mg, 0,379 mmol) en dioxano (2 ml) y DMF (0,1 ml) se anadio cloruro de N,N-dimetilformiminio (180 mg, 0,36 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 min. La reaccion se interrumpio con carbonato potasico 2,0 N (1,5 ml, 3,0 mmol), despues se anadieron 3-(4-bromofenil)propan-1-ol (81,5 mg, 0,379 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0,037 mmol), despues se calento a 90 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3 ml x 3), las fases organicas se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento del 27 %) despues de la purificacion mediante TLC preparativa.
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Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[4-(3-hidroxipropil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A 6-cloro-5-[4-(3-hidroxipropil)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (40 mg, 0,13 mmol) en 2-metil-2-buteno/t-butanol/agua (v/v/v = 1/1/1,6 ml) se anadio dihidrogenofosfato sodico (30,5 mg, 0,254 mmol) y clorito sodico (23 mg, 0,25 mmol) a temperature ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reaccion se anadio sulfito sodico (0,254 mmol), se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc, despues se concentro al vacfo y se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (6,0 mg, rendimiento del 14 %).
EM (AP-) 328,0 (M-H)-. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 6,71 (d, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,06 (d, 2H), 5,98 (d, 2H), 2,33 (t, 2H), 1,46 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 81
Acido 6-cloro-5-[3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
OH
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O
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OH
Etapa 1
6-Cloro-5-[3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (100 mg, 0,38 mmol) y cloruro de N,N- dimetilformiminio (97 mg, 0,76 mmol) en DMF(3 ml) y dioxano (0,6 ml) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Se anadio carbonato potasico (2 ml, 4 mmol, 2 N) a la mezcla. Despues, se anadio 2-(4-bromo-2- fluorofenoxi)etanol (89 mg, 0,38 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,03 mmol) a la reaccion. La mezcla se desgasifico pasando nitrogeno a traves de la solucion durante 5 min y se agito a 80 °C durante 2 h. La reaccion se enfrio y se concentro. El residuo se disolvio con EtOAc (100 ml), se lavo con agua (30 ml), cloruro de amonio saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por cromatograffa sobre gel de sflice (EP/EtOAc = del 20 % al 50 %) para dar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,89 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (t, 2H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-[3-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (40 mg, 0,12 mmol) en agua (1 ml) y t-butanol (1 ml) se anadio clorito sodico (210 mg, 2,30 mmol), 2-metil-2-buteno (0,5 ml) y dihidrogenofosfato sodico (350 mg, 2,90 mmol). La solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 h. La reaccion se diluyo con agua (5 ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (20 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM (AP-) 348,0 (M-H)'. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,05 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,21 (t, 2H), 3,95 (t, 2H).
Ejemplo de referencia 82
Acido 6-cloro-5-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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2-(4-Bromofenoxi)-N-metilacetamida
A una solucion de acido (4-bromofenoxi)acetico (500 mg, 2,10 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 ml) se anadio clorhidrato de metilamina (320 mg, 5,10 mmol), (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (570 mg, 3,00 mmol), 15 hidroxibenzotriazol (400 mg, 3,00 mmol) y N-metilmorfolina (600 mg, 6,00 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se interrumpio con agua (20 ml) y despues se lavo tres veces con acetato de etilo (20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (580 mg, rendimiento del 90 %) que se uso sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,45 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,91 (d, 3H).
10 Etapa 2
2-[4-(6-Cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenoxi]-N-metilacetamida
A la suspension de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (240 mg, 1,0 mmol) se anadio carbonato potasico 2 M (2,5 ml, 5,0 mmol), 2-(4-bromofenoxi)-N-metilacetamida (240 mg, 1,00 mmol) y PddppfCh (50 mg, 0,061 mmol). El vial cerrado hermeticamente se calento a 90 °C durante 30 min. La 15 reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se interrumpio con agua (20 ml), y despues se lavo tres veces con
acetato de etilo (20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (250 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un solido de color amarillo que se uso sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,94 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,68 (d, 3H).
20 Etapa 3
Acido 6-cloro-5-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 2-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenoxi]-N-metilacetamida (120 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo/t- butanol (4 ml/4 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (4 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, seguido de la adicion gota a gota de una solucion acuosa de clorito sodico (630 mg, 7,00 mmol) y fosfato sodico (monobasico y
25 monohidrato, 930 mg, 7,00 mmol) en agua (5 ml) mediante un embudo de adicion. El bano de hielo se retiro y la
reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se interrumpio con sulfito sodico. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por HPLC prep. para dar el compuesto del tftulo (60 mg, rendimiento del 47 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 359,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,12 (s, 1H), 11,94-11,93 (m, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (d, 30 2H), 7,04 (d, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,68 (d, 3H).
Ejemplo de referencia 83
Acido 6-cloro-5-[4-(pirrolidin-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
35 2-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una suspension de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (150 mg, 0,57 mmol) en un disolvente mixto de 1,4-dioxano/W,W-dimetilformamida (5:1,3 ml) se anadio sal de Vilsmeier (165 mg, 1,71 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio carbonato potasico (2,0 M en agua, 1,5 ml) y se agito durante 10 minutos, seguido de la adicion 40 de 2-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0,55 mmol), la mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 10 min, despues se trato con Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,086 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 30 minutos. La mezcla se filtro a traves de una capa de Celite y el filtrado se repartio entre acetato de etilo (10 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (10 ml), las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para 45 proporcionar un producto en bruto, que se purifico por cromatograffa de gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (170 mg, rendimiento del 72,2 %).
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Acido 5-{4-[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carbox[lico
El 2-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,377 mmol) se disolvio en acetonitrilo (9 ml) y t-butanol caliente (9 ml), seguido de la adicion de 2-metil-2-buteno (6,00 ml, 56,5 mmol) y se enfrio a 0 °C, seguido de la adicion gota a gota de una solucion acuosa de clorito sodico (763 mg, 11,3 mmol) y fosfato sodico (monobasico y monohidrato, 1,56 g, 11,3 mmol) en agua (5 ml) mediante un embudo de adicion. El bano de hielo se retiro y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. La suspension se agito durante una noche. A la suspension se anadio sulfito sodico (1,43 g, 11,3 mmol) en agua (3 ml) y la mezcla resultante se concentro para retirar el disolvente organico, seguido de la extraccion tres veces con acetato de etilo (15 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para proporcionar un producto en bruto, que se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo (140 mg, rendimiento del 84,2 %).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[4-(pirrolidin-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una suspension de acido 5-{4-[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]fenil}-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico (140 mg, 0,318 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se anadio cloruro de hidrogeno en acetato de etilo (HCl 4 N en EtOAc, 10 ml) en una atmosfera de nitrogeno. La suspension se agito durante 4,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentro para proporcionar el producto deseado (100 mg, rendimiento del 83,5 %). EM (EN+) 341 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,07(s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,35 (s, 4H), 2,49 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 84
Acido 6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
Hidrogeno cloruro de 2-(4-bromofenil)pirrolidina
A la suspension de 2-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,2 g, 3,7 mmol) en metanol anhidro (10 ml) se anadio cloruro de hidrogeno en metanol (20 ml, 4,0 M en MeOH) en una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (0,99 g, rendimiento cuantitativo) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Etapa 2
2-(4-bromofenil)-1 -(metilsulfonil)pirrolidina
A una suspension de hidrogenocloruro de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (250 mg, 0,952 mmol) en cloruro de metileno anhidro (5 ml) se anadio trietilamina (0,66 ml, 4,76 mmol) en una atmosfera de N2. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min en una atmosfera de N2. Despues de 15 min, se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,31 g, 2,72 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de N2 durante una noche. Se anadieron mas cantidades de cloruro de metanosulfonilo (0,29 g, 2,54 mmol) y trietilamina (0,35 ml, 2,38 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La reaccion se concentro y al residuo se anadio agua (20 ml) y cloruro de metileno (18 ml), y la fase organica se lavo con agua (10 ml x 3) y salmuera (15 ml x 1), se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el producto deseado (240 mg, rendimiento del 85,2 %), que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
6-Cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una suspension de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (210 mg, 0,80 mmol) en un disolvente mezcla de 1,4-dioxano/W,W-dimetilformamida = 5:1 (3 ml) se anadio sal de Vilsmer (232 mg, 4,80 mmol) en una 5 atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio carbonato potasico (2,0 M en agua, 2,0 ml) a la suspension anterior, seguido de la adicion de 2-(4-bromofenil)-1- (metilsulfonil)pirrolidina (240 mg, 0,79 mmol) en un disolvente mezcla de 1,4-dioxano/W,W-dimetilformamida = 5:1 (3 ml) anadido en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos. La mezcla se trato con Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0,12 mmol) y se agito a 90 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 30 minutos. 10 La mezcla se filtro a traves de una capa de celite y el filtrado se repartio entre acetato de etilo (10 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo tres veces mas con acetato de etilo (10 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para proporcionar un material en bruto, que se purifico por cromatograffa de gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (76,7 mg, rendimiento del 24,0 %).
15 Etapa 4
Acido 6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 6-cloro-5-{4-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo (75 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo/t-butanol (4,5 ml/4,5 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (3,00 ml, 28,2 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, seguido de la adicion gota a gota de una solucion acuosa de clorito sodico (377 mg, 5,58 mmol) y fosfato 20 sodico (monobasico y monohidrato, 770 mg, 5,58 mmol) en agua (9 ml) mediante un embudo de adicion. El bano de hielo se retiro y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la manana siguiente, se anadio gota a gota 2-metil-2-buteno (1,50 ml, 14,1 mmol) y una solucion acuosa de clorito sodico (125 mg, 1,86 mmol) y fosfato sodico (monobasico y monohidrato, 257 mg, 1,86 mmol) en agua (3 ml). La reaccion se dejo en agitacion durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se interrumpio con sulfito sodico (940 mg, 7,44 mmol) en 25 agua (3 ml). La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para retirar los extractos organicos volatiles. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (40,1 mg, rendimiento del 51,2 %). EM (EN+) 441,0 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,95 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 4,94-4,91 (m, 1H), 3,51-3,49 (s, 2H), 30 2,95 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 85
Acido 6-cloro-5-[4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
35 2-(4-Bromofenil)-1-metilpirrolidina
A una suspension de hidrogenocloruro de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (200 mg, 0,76 mmol) en MeOH anhidro (5 ml) se anadio formaldehfdo (114 mg, 3,80 mmol) en una atmosfera de N2. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h en una atmosfera de N2. Despues de 2 h, se anadio NaBH(OAc)3 (242 mg, 1,14 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de N2 durante una noche. Despues, se anadieron mas cantidades 40 de formaldehfdo (2 ml) y NaBH(OAc)3 (242 mg, 1,14 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La reaccion se concentro y se anadio agua (20 ml) con diclorometano (8 ml). Las fases se separaron y el agua se extrajo con diclorometano (8 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo (0,203 g, rendimiento cuantitativo) que se uso sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,51 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 3,15-3,10 (t, 1H), 3,04-3,00 45 (t, 1H), 2,22-2,18 (c, 1H), 2,13-2,09 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,53-1,50 (m, 1H).
Etapa 2
6-Cloro-5-[4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una suspension de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (290 mg, 1,10 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano/W,W-dimetilformamida = 5:1 (3 ml) se anadio sal de Vilsmer (330 mg, 3,30 mmol) en una atmosfera de
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nitrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio carbonato potasico (2,0 M en agua, 2,9 ml) a la suspension anterior, seguido de la adicion de 2-(4-bromofenil)-1-metilpirrolidina (200 mg, 0,84 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano/N,N-dimetilformamida = 5:1 (3 ml). La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos. Despues, la mezcla se trato con Pd(dppf)Cl2 (125 mg, 0,165 mmol). La mezcla se agito a 90 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 30 minutos. La mezcla se filtro a traves de una capa de celite y el filtrado se repartio entre acetato de etilo (10 ml) y agua (20 ml), la fase acuosa se extrajo tres veces mas con acetato de etilo (10 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para proporcionar un producto en bruto que se purifico por cromatograffa de gel de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo (150 mg, rendimiento del 53,2 %).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 6-cloro-5-[4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (150 mg, 0,443 mmol) en acetonitrilo/t-butanol (9 ml/9 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (7,50 ml, 28,2 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, seguido de la adicion gota a gota de una solucion acuosa de clorito sodico (598 mg, 8,86 mmol) y fosfato sodico (monobasico y monohidrato, 1220 mg, 8,860 mmol) en agua (9 ml) mediante una jeringa. El bano de hielo se retiro y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se interrumpio con sulfito sodico (1,12 g, 8,86 mmol) en agua (3 ml). La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para retirar los extractos organicos volatiles. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (10 mg, rendimiento del 5,0 %). EM (EN+) 355,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,11 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,59-7,58 (m, 5H), 4,19 (m, 1H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,173,14 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,55-2,52 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 86
Acido 6-cloro-5-[2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-[2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (100 mg, 0,38 mmol) y cloruro de N,N- dimetilformiminio (97 mg, 0,76 mmol) en DMF (3 ml) y dioxano (0,6 ml) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Se anadio carbonato potasico (2 ml, 4 mmol, 2 N) a la mezcla. Despues, se anadio 2-(4-bromo-3- fluorofenoxi)etanol (96 mg, 0,38 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,03 mmol) a la reaccion. La mezcla se desgasifico pasando nitrogeno a traves de la solucion durante 5 min y se agito a 80 °C durante 2 h. La reaccion se enfrio y se concentro. El residuo se disolvio con EtOAc (100 ml), se lavo con agua (30 ml), NH4Cl saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto se purifico adicionalmente por cromatograffa sobre gel de sflice (EP/EtOAc = del 20 % al 50 %) para dar el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento del 31 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,91 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,92 (t, 2H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-[2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (40 mg, 0,12 mmol) en agua (1 ml) y t-butanol (1 ml) se anadio clorito sodico (210 mg, 2,30 mmol), 2-metil-2-buteno (0,5 ml) y dihidrogenofosfato sodico (350 mg, 2,30 mmol). La solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 h. La reaccion se diluyo con agua (5 ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (14 mg, rendimiento del 59 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM (EN-) 348,1 (M-H)'. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,04 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,91 (dd, 2H), 6,86 (dd, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (t, 2H).
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Etapa 1
6-Cloro-5-[(2R)-2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de [(2R)-6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metanol (0,54 g, 2,05 mmol) (que puede prepararse como en Biorg. Med. Chem. 2007, 15, 4048.), 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (0,52 g, 4,06 mmol) en DMF (4 ml) y dioxano (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 30 min en una atmosfera de N2. Se anadieron Pd(dppf)Ch (100 mg, 0,137 mmol) y carbonato potasico 2 N (10 ml, 20 mmol). La mezcla resultante se agito durante 30 min a 90 °C en una atmosfera de N2. La TLC mostro que la reaccion estaba completa. Se anadieron agua (50 ml) y cloruro de metileno (50 ml). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (30 ml x 3). La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se evaporo para dar el compuesto del tftulo (1 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[(2R)-2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1H-indolo-3-carboxflico
Una mezcla de 6-cloro-5-[(2R)-2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (1,0 g, 2,9 mmol), clorito sodico (5,28 g, 58,3 mmol), dihidrogenofosfato sodico (9,06 g, 58,1 mmol) en 2-metil-2-buteno (10 ml), agua (10 ml), t-butanol (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con bisulfito sodico acuoso saturado. Se anadieron agua (50 ml) y cloruro de metileno (50 ml). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (50 ml x 3). La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se evaporo para dar un residuo, que se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (105 mg, rendimiento del 14,3 %).
EM (AP+) 360,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,99 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,90-6,93 (m, 3H), 4,36 (dd, 1H), 4,22-4,24 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,79-3,81 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 88
Acido 5-[4-(1-carboxiciclopropil)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
Acido 1-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]ciclopropanocarboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (152 mg, 0,577 mmol) en dioxano anhidro (5 ml) y DMF (1 ml) se anadio cloruro de W,W-dimetilformiminio (170 mg, 1,33 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 min. Se observo una solucion espesa despues de 20 min. Despues, se anadieron carbonato potasico 2 N (400 mg, 2,90 mmol), acido 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxflico (137 mg, 0,568 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,068 mmol). La reaccion se desgasifico con N2 durante 2 minutos. Despues, la reaccion se calento a 90 °C durante 30 minutos. La mezcla se vertio en agua (60 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase acuosa se acidifico a pH = 5 con HCl 1 N y despues se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (253 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite
de color pardo, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2
Acido 5-[4-(1-carboxiciclopropil)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
Se disolvio acido 1-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]ciclopropanocarboxflico (253 mg, 0,577 mmol) en MeCN (6 5 ml) y t-butanol caliente (6 ml). Se anadio 2-metil-2-buteno (4 ml) y la mezcla se enfrio a 0 °C. Se disolvieron clorito sodico (780 mg, 11,6 mmol) y dihidrogenofosfato sodico dihidrato (1800 mg, 11,54 mmol) en agua (4 ml). La solucion acuosa se anadio gota a gota a la solucion organica mediante un embudo de adicion y el bano de hielo se retiro y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se concentro para retirar los extractos organicos y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos organicos combinados se lavaron con 10 salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron y despues se purificaron por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (62,4 mg, rendimiento del 30,5 %) en forma de un solido de color blanco. EM (AP+) 377,9 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,02 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,27 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 89
15 Acido 6-cloro-5-[4-(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
3-[(4-Bromofenoxi)metil]oxetano
A una solucion de oxetan-3-ilmetanol (1,00 g, 11,3 mmol) en DMF (10 ml) se anadio NaH (300 mg, 13,6 mmol) a 20 0 °C. Despues, la mezcla se agito a 0 °C durante 10 min. Se anadio 1-bromo-4-fluorobenceno (2,30 g, 13,6 mmol) a
la solucion. La mezcla se agito a 90 °C durante 2 h. La mezcla se repartio entre agua y EtOAc (30 ml x 3). Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (420 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
25 6-Cloro-5-[4-(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
En un tubo cerrado hermeticamente se anadio 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (100 mg, 0,38 mmol) y cloruro de W,W-dimetilformiminio (97,7 mg, 0,76 mmol) en dioxano/DMF = 5/1 (6 ml). El vial cerrado hermeticamente se agito a temperatura ambiente durante 10 min para dar una suspension de color blanco. A la suspension se anadio carbonato potasico 2 M (1,0 ml, 1,9 mmol), 3-[(4-bromofenoxi)metil]oxetano (92,3 mg, 0,38 30 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,05 mmol). El vial cerrado hermeticamente se calento a 90 °C durante 30 min. La TLC (eter de petroleo/acetato de etilo = 1:1) mostro que la reaccion estaba completa. La reaccion se interrumpio con agua (20 ml), despues se lavo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, se concentraron y se purificaron por combi-flash para dar el compuesto del tftulo (70 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,90 (s, 1H), 8,17 (s, 35 1H), 8,11 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 4,92 (m, 2H), 4,65 (t, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,28-4,27 (m, 2H),
3,50 (m, 1H).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[4-(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una mezcla de 6-cloro-5-[4-(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (70 mg, 0,2 mmol) en acetonitrilo/t- 40 butanol = 1/1 (5 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (0,5 ml). La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadieron gota a gota una solucion acuosa de clorito sodico (180 mg, 2,00 mmol) y dihidrogenofosfato sodico (270 mg, 6,00 mmol) en agua (0,5 ml) mediante un embudo de adicion. El bano de hielo se retiro, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La reaccion se interrumpio con sulfito sodico. La mezcla se repartio entre EtOAc (20 ml x 3) y agua. Los extractos organicos combinados se concentraron para dar un residuo, que se purifico por HPLC de fase inversa 45 para dar el compuesto del tftulo (25 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM (AP+) 358,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,74 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 3,44-3,42 (m, 1H).
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Etapa 1
Acido 3-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenoxi]propanoico
A una solucion de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (150 mg, 0,57 mmol) en dioxano (5 ml) y DMF (1 ml) se anadio cloruro de W,W-dimetilformiminio (155 mg, 1,21 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 min. Despues, se anadieron carbonato potasico 2 N (314 mg, 2,28 mmol), acido 3- (4-bromofenoxi)propanoico (139 mg, 0,57 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0,028 mmol). La reaccion se desgasifico con N2 y se calento a 90 °C durante 30 min. La reaccion se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Las fases organicas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (170 mg, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 2
Acido 5-[4-(2-carboxietoxi)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de acido 3-[4-(6-cloro-3-formil-1H-indol-5-il)fenil]propanoico (170 mg, 0,496 mmol) en acetonitrilo (7,7 ml), t-butanol (7,7 ml) y 2-metil-2-buteno (7,0 ml) se anadio una solucion de clorito sodico (668 mg, 9,91 mmol) y dihidrogenofosfato sodico (1,37 g, 9,91 mmol) en agua (7,7 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La reaccion se interrumpio con una solucion de sulfito sodico (1,37 mg, 10,9 mmol) en agua (5,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las fases organicas se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar un producto en bruto, que se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (34 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un solido de color blanco. EM (AP-) 358,1 (M-1)-. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,01 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,30 (t, 2H), 2,79 (t, 2H).
Ejemplo de referencia 91
Acido 5-[4-(azetidin-3-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
5-[4-(Azetidin-3-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una solucion de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (80 mg, 0,30 mmol) en dioxano (2 ml) se anadio sal de Vilsmeier (150 mg, mmol) y DMF (0,1 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 min. La reaccion se interrumpio con K2CO3 2 N (1,5 ml, 3,0 mmol). A continuacion, se anadieron 3-(4- bromofenil)azetidina (64 mg, 0,30 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,030 mmol) y despues se calentaron a 90 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (3 ml x 3). Las fases organicas combinadas se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (94 mg, rendimiento cuantitativo), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
A 5-[4-(azetidin-3-il)fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (94 mg, 0,30 mmol) en 2-metil-2-buteno/t-BuOH/H2O (v/v/v = 1/1/1,4 ml) se anadio dihidrogenofosfato sodico (364 mg, 3,04 mmol) y clorito sodico (274 mg, 3,04 mmol) a 5 temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reaccion se anadio sulfito sodico (383 mg, 3,04 mmol), despues se concentro al vacfo y se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (10 mg, rendimiento del 10 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,03-80,4 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,52 (m, 4H), 4,44-4,48 (m, 2H), 4,32-4,34 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 92
10 Acido 6-cloro-5-(5-fenilpirazin-2-il)-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-(5-fenilpirazin-2-il)-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una solucion 0,4 M de cloruro de clormetileno dimetilamonio en DMF (7,5 ml, 3,8 mmol) se anadio 6-cloro-5-(5,5- 15 dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (493 mg, 1,88 mmol). La mezcla se agito a 30 °C durante 2 h. Se pusieron 0,50 ml de esta solucion (0,15 mmol) en un vial con una solucion 0,3 M de 2-cloro-5-fenilpirazina en DMF (0,50 ml, 0,15 mmol). Despues, se anadio carbonato potasico 2 M (0,30 ml, 0,60 mmol) y la mezcla se purgo con nitrogeno. Despues, se anadio PddppfCh (9 mg, 0,01 mmol) y el vial se cerro y se calento a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro mediante un Speedvac y se purifico mediante TLC preparativa para dar el compuesto del 20 tftulo, que se llevo hacia adelante sin purificacion adicional.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-(5-fenilpirazin-2-il)-1H-indolo-3-carboxflico
Se preparo una solucion 2,5 M/2,65 M de clorito sodico/dihidrogenofosfato sodico en agua y se anadio 1,0 ml (clorito sodico 2,5 mmol y dihidrogenofosfato sodico 2,6 mmol) a un vial que contenfa 6-cloro-5-(5-fenilpirazin-2-il)-1H- 25 indolo-3-carbaldehfdo, 1,0 ml de THF, 0,5 ml de t-butanol, 0,5 ml de 2-metil-2-buteno, y se cerro hermeticamente y despues se calento a 30 °C durante 3 horas. Despues, se anadio sulfito sodico (315 mg, 2,50 mmol) y la mezcla se agito durante 15 min. Despues, se anadio acetato de etilo al extracto (3 x 1 ml). La fase organica se separo y los disolventes se retiraron mediante Speedvac. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo. EM (AP-) 348 (M-H)-. TR = 2,093; Columna Xbridge Cl8, 2,1 x 50 mm, 5 pm, Temperatura 50 °C; Fase 30 movil A = NH4OH al 0,05 % en agua. Fase movil B = acetonitrilo al 100 %. Gradiente: Inicial B al 5 %; Tiempo 0,00 min, B al 5 %; Tiempo 0,50 min, B al 5 %; Tiempo 3,40 min, B al 100 %; Tiempo 4,20 min, B al 100 %; Tiempo 4,21 min, B al 5 %; Tiempo 4,70 min, B al 5 %; Caudal, 0,8 ml/min. Volumen de inyeccion 2 pl. Agilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ElSd; Modo de ionizacion API-EN; Polaridad negativa.
Ejemplo de referencia 93
35 Acido 6-cloro-5-[4-(2-hidroxietil)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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A una solucion 0,4 M de cloruro de clormetileno dimetilamonio en DMF (7,5 ml, 3,8 mmol) se anadio 6-cloro-5-(5,5- dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indol (493 mg, 1,88 mmol). La mezcla se agito a 30 °C durante 2 h. Se pusieron 0,50 ml de esta solucion (0,15 mmol) en un vial con una solucion 0,3 M de 2-(4-bromo-2-metoxifenil)etanol en DMF (0,50 ml, 0,15 mmol). Despues, se anadio carbonato potasico 2 M (0,30 ml, 0,60 mmol) y la mezcla se purgo con nitrogeno. Despues, se anadio PddppfCh (9 mg, 0,01 mmol) y el vial se tapo y se calento a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro mediante un Speedvac y se purifico mediante TLC preparativa para dar el compuesto del tftulo, que se llevo hacia adelante sin purificacion adicional.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[4-(2-hidroxietil)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Se preparo una solucion de 2,5 M/2,65 M de clorito sodico/dihidrogenofosfato sodico en agua y se anadio 1,0 ml (clorito sodico 2,5 mmol y dihidrogenofosfato sodico 2,6 mmol) a un vial que contenfa 6-cloro-5-[4-(2-hidroxietil)-3- metoxifenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo, 1,0 ml de THF, 0,5 ml de t-butanol, 0,5 ml de 2-metil-2-buteno, y se cerro hermeticamente y despues se calento a 30 °C durante 3 horas. Despues, se anadio sulfito sodico (315 mg, 2,50 mmol) y la mezcla se agito durante 15 min. Despues, se anadio acetato de etilo al extracto (3 x 1 ml). La fase organica se separo y los disolventes se retiraron mediante Speedvac. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo. EM (AP-) 344 (M-H)-. Tiempo de retencion = 1,892; Columna Xbridge C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm, Temperatura 50 °C; Fase movil A = NH4OH al 0,05 % en agua. Fase movil B = acetonitrilo al 100 %. Gradiente: Inicial B al 5 %; Tiempo 0,00 min, B al 5 %; Tiempo 0,50 min, B al 5 %; Tiempo 3,40 min, B al 100 %; Tiempo 4,20 min, B al 100 %; Tiempo 4,21 min, B al 5 %; Tiempo 4,70 min, B al 5 %; Caudal, 0,8 ml/min. Volumen de inyeccion 2 pl. Agilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD; Modo de ionizacion API-EN; Polaridad negativa.
Ejemplo de referencia 94
Acido 6-cloro-5-[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
5- Bromo-6-cloro-1H-indolo-1,3-dicarboxilato de 3-metil 1 -terc-butilo
Una solucion de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (756 mg, 2,62 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (13 ml) se trato con dicarbonato de di-terc-butilo (686 mg, 3,14 mmol) y DMAP (30 mg, 0,26 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas y despues se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se separo, se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato sodico. La mezcla se filtro y se concentro al vacfo para dar un solido oleoso de color rosa. Este material se trituro con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:3), y los solidos resultantes se recogieron por filtracion. Despues, los solidos se lavaron con heptano y se secaron al vacfo para dar un solido de color rosa claro (320 mg). El filtrado se concentro al vacfo y el material resultante se trituro de la manera anterior para obtener un segundo lote de producto (380 mg). Los dos lotes se combinaron para dar el compuesto del tftulo (700 mg, rendimiento del 68 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,30 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,65 (s, 9H),
Etapa 2
6- Cloro-5-(4-hidroxifenil)-1H-indolo-1,3-dicarboxilato de 3-metil 1 -terc-butilo
Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-1,3-dicarboxilato de 3-metil 1 -terc-butilo (300 mg, 0,78 mmol), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (255 mg, 1,16 mmol), 1,4-dioxano (4,2 ml) y fosfato potasico acuoso tribasico (4,6 ml, 0,5 M, 2,3 mmol) se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (57 mg, 0,78 mmol). La mezcla de color rosa y se cargo de nuevo con nitrogeno tres veces. La reaccion cerrada hermeticamente se calento a 85 °C durante 10 minutos. La mezcla de reaccion enfriada se filtro a traves de Celite y el lecho de filtro se lavo con agua, seguido de tres lavados con acetato de etilo. Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con salmuera y despues se secaron
sobre sulfato sodico. La mezcla se filtro y se concentro al vacfo para dar un solido oleoso, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con heptanos/acetato de etilo (90:10 a 40:60) para dar el compuesto del tftulo (279 mg, rendimiento del 89 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 302 (M-Boc+1)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,62 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,54 Hz, 5 2H), 3,32 (s, 3H), 1,66 (s, 9H),
Etapa 3
6-Cloro-5-[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-1H-indolo-1,3-dicarboxilato de 3-metil 1 -terc-butilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(4-hidroxifenil)-1H-indolo-1,3-dicarboxilato de 3-metil 1 -terc-butilo (30 mg, 0,075 mmol), trifenilfosfina soportada por polfmero (50 mg, 0,15 mmol), tetrahidrofurano anhidro (1,0 ml), piridin-3-il-metanol (0,015 10 ml, 0,15 mmol) y bis(2-metoxietil)-diazeno-1,2-dicarboxilato (35 mg, 0,15 mmol) se cerro hermeticamente en un vial se agito vigorosamente a 70 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion enfriada se filtro a traves de un lecho de Celite y el lecho de filtro se lavo con eter dietflico dos veces. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre eter dietflico y agua. La fase organica se separo y se lavo secuencialmente con agua y despues salmuera. La fase de eter se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo, que se uso directamente en la siguiente etapa. 15 EM (EN+) 493 (M+1)+.
Etapa 4
Acido 6-cloro-5-[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Una mezcla de 6-cloro-5-[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-1H-indolo-1,3-dicarboxilato de 3-metil 1 -terc-butilo (37 mg, 0,075 mmol), metanol (0,8 ml) e hidroxido sodico acuoso 1 M (0,45 ml, 0,45 mmol) se cerro hermeticamente en un vial y se 20 calento a 75 °C durante 17 horas, provocando que se formara una solucion. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro mediante una corriente de nitrogeno y se diluyo lentamente con acetato de etilo y acido cftrico acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se concentraron al vacfo y el aceite transparente resultante se disolvio en DMSO (0,9 ml) y se purifico mediante HPLC prep. de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (6,4 25 mg, 23 % en dos etapas). EM (EN+) 379,1 (M+H)+. Tiempo de retencion: 2,28 min. Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm. Modificador: TFA al 0,05 %. Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 95
Acido 6-ciano-5-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
3-Formil-5-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-6-carbonitrilo
Una mezcla de 5-bromo-3-formil-1H-indolo-6-carbonitrilo (100 mg, 0,401 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborinano (150 mg, 0,439 mmol) y acetato potasico secado al horno (177 mg, 1,80 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) 35 se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutes, despues se trato con [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (29,3 mg, 0,040 mmol) y se calento a 110 °C en un bano de aceite durante 3,5 horas. La mezcla de reaccion enfriada se filtro a traves de un lecho de celite eluyendo con acetato de etilo (45 ml). El filtrado se evaporo al vacfo para dar un solido de color negro (160 mg) y el producto en bruto se disolvio parcialmente en tolueno (1,5 ml). Un vial para microondas se cargo con la solucion madre en tolueno 40 preparada anteriormente (0,75 ml, asumida 0,2 mmol), 2-(4-bromofenoxi)etanol (54 mg, 0,25 mmol), etanol (0,37 ml) y carbonato potasico acuoso 2 M (0,4 ml, 0,8 mmol). La mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 10 minutos, despues se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (13,9 mg, 0,019 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante dos horas. La mezcla de reaccion enfriada se vertio en cloruro de amonio acuoso saturado (15 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml) y las fases organicas combinadas se 45 secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color ambar (110 mg). EM (EN-) 305,2 (M-H)-.
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A una solucion de 3-formil-5-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-indolo-6-carbonitrilo en bruto (110 mg, asumido 0,2 mmol) en una mezcla de THF (1,5 ml) y terc-butanol (1,5 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (0,638 ml, 6,0 mmol), seguido de una 5 solucion de clorito sodico (169 mg, 2,0 mmol) y fosfato sodico monobasico monohidrato (284 mg, 2,06 mmol) en agua (1,1 ml) mediante una pipeta de vidrio a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15,5 horas. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 8 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vacfo. El residuo se disolvio en DMSO (1,8 ml) y la mitad de esta solucion se purifico por HPLC prep. 10 de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (5 mg). EM (EN-) 321,1 (M-H)-. Tiempo de retencion: 0,90 min; Waters Xbridge dC18, 5 um, 4,6 x 50 mm, H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. (NH4OH al 0,03 %). Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 96
Acido 6-cloro-5-{4-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
Ester dietflico del acido 2-benciloximetil-2-(4-bromo-fenil)-malonico
A una suspension a temperatura ambiente de hidruro sodico (210 mg, 5,26 mmol) en W,W-dimetilacetamida (5 ml) se anadio gota a gota 4-bromofenilmalonato de dietilo (2,03 g, 6,13 mmol). Una vez que ceso el burbujeo, se anadio 20 clorometil eter de bencilo (700 mg, 4,4 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 5 horas, despues se diluyo con acetato de etilo (200 ml), se lavo con agua y salmuera saturada (1 x 50 ml cada uno), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar 2,45 g de un aceite de color amarillo. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 80 g, acetato de etilo al 0-20 %/heptano, 8 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el 25 compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (1,7 g, rendimiento del 89 %). EM (EN+) 457/459 (M+H+Na)+; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 ppm 7,45-7,53 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 7 H), 4,57 (s, 2H), 4,21-4,28 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 1,20-1,31 (m, 6H).
Etapa 2
2- Benciloximetil-2-(4-bromo-fenil)-propano-1,3-diol
30 A una suspension a 0 °C de LAH (444 mg, 11,1 mmol) en eter dietflico (10 ml) se anadio gota a gota una solucion de ester dietflico del acido 2-benciloximetil-2-(4-bromo-fenil)-malonico (1,67 g, 3,84 mmol) en eter dietflico (10 ml) mediante un embudo de adicion. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 22 horas. La reaccion se interrumpio con agua (1,5 ml), y se anadieron secuencialmente NaOH al 15 % (1,5 ml) y agua (3 ml). La suspension de color blanco se agito durante 30 minutos, se diluyo con acetato de etilo y se filtro para 35 retirar las sales de aluminio. El filtrado se concentro al vacfo para proporcionar un semisolido de color verde, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 40 g, acetato de etilo al 30-82 %/heptano, 10 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (482 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (500 mHz, CD3OD) 6 ppm 7,45 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,22-7,33 (m, 5 H), 4,51 (s, 2H), 3,92 (s, 4H), 3,82 (s, 2H),
40 Etapa 3
3- Benciloximetil-3-(4-bromo-fenil)-oxetano
A una solucion de 2-benciloximetil-2-(4-bromo-fenil)-propano-1,3-diol (475 mg, 1,35 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C se anadio nBuLi (0,54 ml, 2,5 M en hexanos, 1,35 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a 0 °C, momento en el que se anadio una solucion de cloruro de p-toluenosulfonilo (258 mg, 1,35 mmol) en THF (5 ml) 45 mediante una jeringa. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 0 °C y se anadio nBuLi (0,54 ml, 2,5 M en hexanos, 1,35 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con eter etflico (100 ml) y se lavo con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con
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eter etflico (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar 477 mg de un aceite turbio de color beis. El aceite en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 12 g, acetato de etilo al 0-50 %/heptano, 26 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (258 mg, rendimiento del 57 %).
Etapa 4
5- [4-(3-Benciloximetil-oxetan-3-il)-fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (241 mg, 0,75 mmol), 3-benciloximetil-3-(4-bromo-fenil)-oxetano (250 mg, 0,75 mmol), carbonato potasico acuoso 2 M (1,51 ml, 3 mmol), tolueno (9 ml) y etanol (3 ml) se rocio con N2 durante 10 minutos, despues se trato con aducto de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (29 mg, 0,035 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 grados y se agito. Despues de 2 horas, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar un aceite de color pardo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 40 g, acetato de etilo al 10-60 %/heptano, 17 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro (215 mg, rendimiento del 62 %). EM (EN+) 462 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 ppm 8,04 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,437,57 (m, 4H), 7,23-7,34 (m, 5 H), 4,90-5,01 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 2H),
Etapa 5
6- Cloro-5-[4-(3-hidroximetil-oxetan-3-il)-fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
A una suspension a 0 °C de 5-[4-(3-Benciloximetil-oxetan-3-il)-fenil]-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (200 mg, 0,433 mmol) en DCM (5 ml) se anadio tricloruro de boro (1,73 ml, 1,0 M en DCM, 1,73 mmol) mediante una jeringa y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente durante cinco horas. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad, se diluyo con acetato de etilo (200 ml), se lavo con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar una pelfcula de color naranja, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice de 12 g, acetato de etilo al 20-100 %/heptano, 38 volumenes de columna). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (40 mg, rendimiento del 25 %). EM (EN+) 372 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 ppm 8,00-8,04 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,44-7,55 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,95-4,07 (m, 4H), 3,88 (s, 3H).
Etapa 6
Acido 6-cloro-5-[4-(3-hidroximetil-oxetan-3-il)-fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Se disolvio 6-cloro-5-[4-(3-hidroximetil-oxetan-3-il)-fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (40 mg, 0,11 mmol) en metanol (3 ml) e hidroxido sodico acuoso 1 N (1 ml, 1 mmol) y la mezcla se agito a 70 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se trato con cloruro de amonio saturado (0,5 ml) y se concentro al vacfo para proporcionar 39 mg de un solido incoloro, que se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo (5 mg, rendimiento del 12 %). EM (EN-) 356,1183 (M-H)-. Tiempo de retencion = 1,10 min; Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5um; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min; Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 97
Acido 6-cloro-5-(4-metoxifenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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A una solucion de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (2,0 g, 7,3 mmol), acido 4-metoxifenilboronico (1,13 g, 7,40 mmol) en EtOH (50 ml) y tolueno (50 ml) se anadio una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (21,8 ml, 43,6 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con N2 durante 5 minutos, se trato con [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (296 mg, 0,36 mmol) y se desgasifico con N2 durante 5 minutos mas. La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 130 °C durante 3 horas. Segun avanzo la reaccion, la suspension se volvio transparente y cambio a naranja y despues pardo oscuro. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite®. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre EtOAc (150 ml) y agua (150 ml). La fase acuosa se acidifico a pH 2 y se extrajo con EtOAc. Se
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anadio resina Silicicle-tiol a la fase organica y la suspension se agito durante 10 minutos. La suspension se filtro y se anadio carbon activado al filtrado. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos mas y se filtro. La solucion de color amarillo claro resultante se concentro al vacfo y el residuo se trituro con ChhCh y MeCN. El solido se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (280 mg, rendimiento del 13 %) en forma de un solido de color amarillo claro. El filtrado se concentro, se diluyo con EtOAc (20 ml) y se filtro para dar otro lote del producto deseado (80 mg). EM (EN+) 303,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 6 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H),
Ejemplo de referencia 98
Acido 5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-6-metil-1H-indazol-3-carboxflico
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Etapa 1
5-Bromo-6-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol
A una solucion de 5-bromo-6-metil-indazol (500 mg, 2,37 mmol) en THF (6 ml) se anadio diciclohexilmetilamina (0,63 ml, 3,0 mmol), seguido de cloruro de SEM (0,50 ml, 2,8 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio EtOAc (20 ml), seguido de NaOH acuoso 0,5 N (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron consecutivamente con agua y salmuera. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 0-33 %/heptano) para proporcionar el compuesto del tftulo (639 mg, rendimiento del 79 %). EM (EN+) 343,1(M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 8,03 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,62 (t, J = 8,10 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 0,95 (t, J = 8,30 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H),
Etapa 2
5-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-6-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol
Una mezcla de 5-bromo-6-metil-2-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-2H-indazol (600 mg, 1,75 mmol), acido 2-fluoro-4- metoxifenilboronico (320 mg, 1,88 mmol) y una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (1,8 ml, 3,6 mmol) en 1,4- dioxano (7,2 ml) se purgo tres veces con N2, se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (66,0 mg, 0,090 mmol) y se sometio a irradiacion de microondas a 90 °C durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite®, se enjuago con EtOAc y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 0-33 %/heptano) para proporcionar el compuesto del tftulo (657 mg, rendimiento del 92 %) en forma de un solido de color amarillo. EM (EN+) 387,3(M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 8,09 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,54 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,42, 2,56 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 11,47, 2,44 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,64-3,70 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 0,93-1,00 (m, 2H), 0,00 (s, 9H),
Etapa 3
5-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-6-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-6-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol (650 mg, 1,68 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C se anadio gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,74 ml, 1,85 mmol) mediante una jeringa. La reaccion se agito a -78 °C durante 10 minutos, se calento a temperatura ambiente durante 5 minutos y se enfrio de nuevo a -78 °C. Se anadio una solucion de cianocarbonato de etilo (188 mg, 1,90 mmol) en THF (1 ml) mediante una jeringa. El bano de refrigeracion se retiro y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con una solucion acuosa de NH4Cl y se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 0-20 %/heptano) para proporcionar el compuesto del tftulo (448 mg, rendimiento del 58 %). EM(EN+) 459,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CDCfa) 6 7,87 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,54 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,42, 2,32 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 11,34, 2,32 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,49 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,66-3,72 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 0,93-1,00 (m, 2H), 0,00 (s, 9H),
Etapa 4
5-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-6-metil-1H-indazol-3-carboxilato de etilo
A una solucion de ester etflico del acido 5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-6-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-3- carboxflico (440 mg, 0,96 mmol) en EtOH (6 ml) se anadio una solucion 3 N de HCl (1,5 ml, 4,5 mmol). La mezcla de
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reaccion se calento a 90 °C durante 1 hora, se enfrio a temperature ambiente y se concentre al vacfo. El residuo se repartio entre agua y EtOAc. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (292 mg, rendimiento del 93 %) en forma de un solido de color ambar. EM (EN+) 329,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CDCtj) 6 8,06 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,54 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,54, 1,95 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 11,47 Hz, 1H), 4,52 (c, J = 7,16 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,07 Hz, 3H).
Etapa 5
Acido 5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-6-metil-1H-indazol-3-carboxflico
A una solucion de ester etflico del acido 5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-6-metil-1H-indazol-3-carboxflico (292 mg, 0,89 mmol) en THF (4 ml) se anadio una solucion de LiOH (298,0 mg, 12,25 mmol) en agua (2 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 9 horas y se agito a temperatura ambiente durante 48 horas mas. Se anadio una solucion 1 N de Hcl para acidificar la solucion a pH 2. Se formo un solido de color blanco, que se recogio con filtracion y se seco en un horno de vacfo a 50 °C durante 4 horas para dar el compuesto del tftulo (240 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un solido. EM(EN+) 301,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 7,92 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,70, 8,70 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,42, 2,56 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 11,59, 2,56 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
Ejemplo de referencia 99
Acido 6-cloro-5-(4-etoxifenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una mezcla de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100 mg, 0,36 mmol), acido 4-etoxifenilboronico (63,2 mg, 0,38 mmol) y una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (1,10 ml, 2,18 mmol) en tolueno (1,6 ml) y EtOH (2,4 ml) se desgasifico con N2 y se trato con aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (29,4 mg, 0,036 mmol) en una atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion enfriada se acidifico a pH 5 y se concentro al vacfo. El solido resultante se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TfA al 0,05 % en MeCN (v/v); H2O al
80,0 %/MeCN al 20,0 % lineal a H2O al 40,0 %/MeCN al 60,0 % en 10,5 min, H2O al 40,0 %/MeCN al 60,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 0,5 min; PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 11,0 a 12,0 min. Flujo: 25 ml/min) para dar el compuesto del tftulo (5,3 mg, rendimiento del 5 %). EM (EN+) 317,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,91 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 100
Acido 6-cloro-5-(4-isopropoxifenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una mezcla de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100 mg, 0,36 mmol), acido 4-isopropoxifenilboronico (68,6 mg, 0,38 mmol) y una solucion acusa 2 N de carbonato potasico (1,1 ml, 2,2 mmol) en tolueno (1,6 ml) y EtOH (2,4 ml) se desgasifico con N2 y se trato con aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (29,4 mg, 0,036 mmol) en una atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion enfriada se acidifico a pH 5 y se concentro al vacfo. El solido resultante se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en MeCN (v/v); H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % lineal a H2O al 50,0 %/MeCN al 50,0 % en 10,5 min, H2O al 50,0 %/MeCN al 50,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 0,5 min; PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 11,0 a 12,0 min. Flujo: 25 ml/min) para dar el compuesto del tftulo (13,0 mg, rendimiento del 11 %). EM (EN+) 331,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 3,05 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a
5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 101
Acido 6-cloro-5-(2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-indazol-3-carboxflico
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5 Etapa 1
4'-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-[1,1 '-bifenil]-2-ol
Una mezcla de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (4,0 g, 38 mmol) y 4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-ol (1,0 g, 3,4 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se sometio a irradiacion de microondas a 210 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion enfriada se repartio entre agua (50 ml) y 1:1 de EtOAc/heptano (25 ml:25 ml). La fase organica se lavo 10 con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (0,95 g, rendimiento del 99 %). CG/EM, M = 282 a 5,31 min. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 7,94 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 2H), 3,82 (s, 4H), 1,08-1,04 (m, 6H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-(2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-indazol-3-carboxflico
15 Una mezcla de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (900 mg, 3,27 mmol) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (360 mg, 0,49 mmol) se purgo con N2. A esta mezcla se anadio 4'-(5,5- dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-[1,1 '-bifenil]-2-ol (922 mg, 3,27 mmol) en tolueno (5,0 ml) y EtOH (15,0 ml), seguido de una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (6,0 ml, 12 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 48 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en acido cftrico acuoso 1 N (15 ml). La fase acuosa 20 se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa de fase inversa (columna C-18, MeCN al 10-40 %/agua) para dar el compuesto del tftulo (258 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un solido. EM (EN+) 365,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,18 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,19 (dt, 1H), 6,976,92 (m, 2H).
25 Ejemplo de referencia 102
Acido 6-cloro-5-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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A una mezcla de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100 mg, 0,36 mmol) y 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propan-2-ol (114 mg, 0,44 mmol) en tolueno (1,5 ml) y EtOH (1,5 ml) se anadio una 30 solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,7 ml, 1,4 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con N2 durante 10 minutes, se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (15,0 mg, 0,018 mmol), y se calento a reflujo durante 16 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la reaccion se interrumpio con NaOH 1 N (1 ml). La mezcla se agito durante 30 minutos, se acidifico con HCl 1 N a pH 5 y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por 35 cromatograffa de fase inversa (columna Biotage C18, MeCN al 0-40 %/agua) para dar el compuesto del tftulo (42 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un solido. EM (EN-) 329,1 (M-H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,06 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 1,57 (s, 6H),
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Una mezcla de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (800 mg, 2,34 mmol), 1-(4-bromofenil)ciclobutanol (500 mg, 2,20 mmol), acetato potasico (1,0 g, 10 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (136 mg, 0,17 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) se desgasifico con N2 durante 5 minutos y se sometio a irradiacion de microondas a 115 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion enfriada se filtro a traves de una almohadilla de algodon y se concentro al vacfo. El solido oscuro resultante se disolvio en 1:1 de tolueno/EtOH (10 ml) y a esta solucion se anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (551 mg, 2,00 mmol), seguido de una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (4,0 ml, 8,0 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con N2, se trato con aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (98,0 mg, 0,12 mmol) en una atmosfera de N2 y se calento en un tubo a presion cerrado hermeticamente a 110 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre EtOAc (20 ml) y una solucion 2 N de acido cftrico (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa de fase inversa (columna Biotage C18, MeCN al 20-60 %/agua) para dar el compuesto del tftulo (78 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un solido. EM (EN-) 341,5 (M-H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 5,55 (s a, 1H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,23-2,35 (m, 2H), 1,89-2,01 (m, 1H), 1,641,76 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 104
Acido 6-cloro-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una mezcla de 4-(4-bromofeml)tetrahidrofurano (300 mg, 1,24 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (309 mg, 1,37 mmol), acetato potasico (582 mg, 5,93 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (45,4 mg, 0,062 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se agito a 110 °C durante 12 horas. La suspension resultante se enfrio, se filtro a traves de Celite®, se enjuago con EtOAc y se concentro al vacfo. Al residuo se anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (410 mg, 1,49 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (51 mg, 0,062 mmol), una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (2,5 ml, 5,0 mmol), EtOH (5 ml) y tolueno (5 ml). La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente en un tubo a presion, se desgasifico con N2 durante 10 minutos y se agito a 110 °C durante 16 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la reaccion se interrumpio con NaOH 1 N (1 ml). La mezcla se agito durante 30 minutos, se acidifico con HCl 1 N a pH 5 y se extrajo con EtOAc tres veces. Las fases organicas combinadas se concentraron al vacfo y el material en bruto se purifico por cromatograffa de fase inversa (columna Biotage C18, MeCN al 040 %/agua) para dar un solido (62,0 mg). El solido se suspendio en MeCN (2 ml) y agua (0,2 ml), se calento a 100 °C y se enfrio lentamente a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado resultante se filtro y se lavo con MeCN para proporcionar el compuesto del tftulo (37 mg, rendimiento del 8 %) en forma de un solido cristalino. EM(EN+) 357,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 10,98, 2,93 Hz, 2H), 3,47 (td, J = 11,22, 2,68 Hz, 2H), 2,85 (ddd, J = 16,34, 11,47, 5,12 Hz, 1H), 1,67-1,80 (m, 4H).
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Acido 5-(4-acetilfenil)-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico
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A una mezcla de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (200 mg, 0,73 mmol) y acido 4-acetilfenilboronico (131 mg, 0,80 mmol) en tolueno (2 ml) y EtOH (1 ml) se anadio una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (1,45 ml, 2,90 mmol). La mezcla resultante se desgasifico con N2 durante 10 minutos, se trato con [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (29 mg, 0,036 mmol) y se calento a reflujo durante 16 horas. la reaccion enfriada se interrumpio con NH4C saturado y la mezcla se filtro. El filtrado se acidifico con HCl 1 N a pH 5 y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El material en bruto resultante se purifico por cromatograffa de fase inversa (columna Biotage C18, MeCN al 0-40 %/agua) para dar el compuesto del tftulo (82 mg, rendimiento del 40 %) en forma de un solido. EM (EN+) 315,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 6 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H),
Ejemplo de referencia 106
Acido 6-cloro-5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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A acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (75,0 mg, 0,27 mmol) en un vial para microondas de 5 ml se anadieron secuencialmente 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperazina (82,2 mg, 0,27 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (22,0 mg, 0,027 mmol), 1,4-dioxano (2 ml) y una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,4 ml, 0,81 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con argon y se sometio a irradiacion de microondas a 110 °C durante 50 minutos. La mezcla de reaccion enfriada se acidifico a pH 5 con HCl 1 N y se diluyo con EtOAc (10 ml). La fase organica se lavo con salmuera (6 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. El solido resultante se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: PARADA a H2O al 90,0 %/MeCN al 10,0 % durante 1,0 min. H2O al 90,0 %/MeCN al 10,0 % lineal a H2O al
60,0 %/MeCN al 40,0 % en 6,75 min, lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 7,0 min. PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 7,0 a 8,0 min. Flujo: 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,3 mg, rendimiento del 4 %). EM (EN+) 371,0 (M+H)+. Tiempo de retencion = 1,83 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 107
Acido 5-(4-(4-Acetilpiperazin-1-il)fenil)-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico
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A acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (75,0 mg, 0,27 mmol) en un vial para microondas de 5 ml se anadieron secuencialmente 1-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piperazin-1-il}etanona (89,8 mg, 0,27 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (22,0 mg, 0,027 mmol), 1,4-dioxano (2 ml) y una
solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,4 ml, 0,81 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con argon y se sometio a irradiacion de microondas a 110 °C durante 50 minutos. La mezcla de reaccion enfriada se acidifico a pH 5 con HCl 1 N y se diluyo con EtOAc (10 ml). La fase organica se lavo con salmuera (6 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. El solido resultante se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire 5 C18, 19 x 100, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v);
Gradiente: PARADA a H2O al 80,0 %/MeCN al 20,0 % durante 1,0 min. H2O al 80,0 %/MeCN al 20,0 % lineal a H2O al 60,0 %/MeCN al 40,0 % en 6,75min, lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 7,0 min. PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 7,0 a 8,0 min. Flujo: 30 ml/min.) para proporcionar el compuesto del tftulo (7,6 mg, rendimiento del 7 %). EM (EN+) 399,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,25 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; 10 Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0min, para da a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 108
Acido 6-cloro-5-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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15 Etapa 1
2-(4-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (300 mg, 1,12 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborinano (420 mg, 1,23 mmol), acetato potasico (500 mg, 5,10 mmol) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (90 mg, 0,11 mmol) se purgo con N2, se suspendio en 1,4-dioxano 20 desgasificado (2,0 ml) y se sometio a irradiacion de microondas a 110 °C durante 60 minutos. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacfo. El aceite de color negro resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 0-67 %/heptano) para proporcionar el compuesto del tftulo (249 mg, rendimiento del 74 %) en forma de un aceite de color amarillo palido. cG/EM, M = 302 a 3,58 min. RMN 1H (400 25 MHz, CDCla) 6 7,81 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 3,76 (s, 4H), 1,77 (s, 3H), 1,01 (s, 6H),
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
Una mezcla de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (30,0 mg, 0,11 mmol) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (7,3 mg, 0,010 mmol) se purgo con N2. A esta mezcla se anadio 2-[4- 30 (5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-fenil]-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol (35,0 mg, 0,12 mmol) en tolueno (1,0 ml) y EtOH (0,5 ml), seguido de una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,22 ml, 0,44 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante 18 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. El solido resultante se repartio entre agua y EtOAc, y se acidifico a pH 5 con acido cftrico acuoso 1 N. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire 35 C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v);
PARADA a H2O al 100,0 %/MeCN al 0,0 % durante 1,0 min. H2O al 100,0 %/MeCN al 0,0 % lineal a H2O al
5,0 %/MeCN al 95,0 % en 6,75 min, lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 7,0 min. PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 7,0 a 8,0 min. Flujo: 30 ml/min) para dar el compuesto del tftulo (6,5 mg, rendimiento del 15 %).
EM (EN+) 384,9 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,62 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; 40 Fase movil A: tFa al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: tFa al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
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A una solucion de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (75 mg, 0,27 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)etanol (75 mg, 0,30 mmol) en EtOH (0,5 ml) y tolueno (0,5 ml) se anadio una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,5 ml, 1,0 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con N2 durante 5 minutos, se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (11,4 mg, 0,014 mmol) y se desgasifico con N2 durante 5 minutos mas. La suspension se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 130 °C durante 1 hora. Segun avanzo la reaccion, la suspension se volvio transparente, se volvio de color naranja y despues de color pardo oscuro. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (5 ml) y agua (5 ml), y se filtro a traves de un filtro de jeringa. La fase acuosa se acidifico a pH 5 con una solucion 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: acido formico al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: acido formico al 0,05 % en MeCN (v/v); PARADA a H2O al 80,0 %/MeCN al 20,0 % durante 1,0 min. H2O al 80,0 %/MeCN al 20,0 % lineal a H2O al 60,0 %/MeCN al 40,0 % en 6,75 min, lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 7,0 min. PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 7,0 a 8,0 min. Flujo: 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (11,5 mg, rendimiento del 13 %). EM (EN+) 317,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,27 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 110
Acido 6-cloro-5-(4-ciclohexilfenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una mezcla de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (75,0 mg, 0,22 mmol), acetato potasico secado al horno (94,1 mg, 0,95 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (19,0 mg, 0,023 mmol) y 1-bromo-4- ciclohexilbenceno (49,5 mg, 0,21 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se desgasifico con N2 durante 10 minutos y se sometio a irradiacion de microondas a 115 °C durante una hora. La mezcla de reaccion de color negro se enfrio, se filtro a traves de algodon y se concentro al vacfo para dar un solido oscuro. Al solido oscuro se anadio acido 5- bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (55,6 mg, 0,20 mmol), una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,40 ml, 0,81 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (16,3 mg, 0,020 mmol). La mezcla de reaccion se diluyo con tolueno desgasificado (1 ml) y EtOH (1 ml) y se calento a 110 °C durante 18 horas en un recipiente de reaccion cerrado hermeticamente. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vacfo y se repartio entre acido cftrico 2 N (15 ml) y EtOAc (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo para dar un aceite oscuro, que se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en MeCN (v/v); H2O al 80,0 %/MeCN al
20,0 % lineal a H2O al 40 %/MeCN al 60 % en 8,5 min, H2O al 40 %/MeCN al 60 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 0,5 min, PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 10,0 min. Flujo: 25 ml/min) para dar el compuesto del tftulo (6,2 mg, rendimiento del 9 %). EM (EN+) 355,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 3,65 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
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Una mezcla de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (200,0 mg, 0,73 mmol), acido 4- (hidroximetil)fenilboronico (90,0 mg, 0,59 mmol), carbonato potasico acuoso 2 N (1,1 ml, 2,2 mmol) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (60,0 mg, 0,073 mmol) en tolueno (1,5 ml) y EtOH (2,3 ml) se desgasifico con N2 durante 3 minutos y se calento a 110 °C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. El residuo se acidifico a pH 5 y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Phenomenex Synergi C18, 150 x 30 mm, 4 pm; MeCN al 28 % en agua (TFA al 0,225 %) a MeCN al 28 % en agua (TFA al 0,225 %) durante 12 min; Caudal: 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (27 mg, rendimiento del 11 %) en forma de un solido de color blanco. EM (En+) 302,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,11 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 4,69 (s, 2H),
Ejemplo de referencia 112
Acido 6-cloro-5-(3-hidroxifenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una mezcla de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100 mg, 0,36 mmol), acido 3-hidroxifenilboronico (51,0 mg, 0,36 mmol), carbonato potasico (301 mg, 2,18 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (30,0 mg, 0,036 mmol) en tolueno (1,5 ml) y agua (1,1 ml) se desgasifico con N2 durante 3 minutos y se calento a 110 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. El residuo de color pardo se acidifico a pH 4 con HCl 1 N y se extrajo con n-butanol (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Phenomenex Synergi C18, 150 x 30 mm, 4 pm; MeCN al 25 % en agua (TFA al 0,225 %) a MeCN al 45 % en agua (TFA al 0,225 %) para proporcionar el compuesto del tftulo (4 mg, rendimiento del 4 %) en forma de un solido de color blanco. EM (En+) 289,1 (M+H)+. RmN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,57 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,20 Hz, 1H), 6,82 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 113
Acido 6-cloro-5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-indazol-3-carboxflico
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A una solucion de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100 mg, 0,36 mmol), acido 2,3-dihidrobenzofuran- 5-boronico (65,0 mg, 0,39 mmol) en EtOH (0,5 ml) y tolueno (0,5 ml) se anadio una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,5 ml, 1,0 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con N2 durante 5 minutos, se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol) y se desgasifico con N2 durante 5 minutos mas. La suspension se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 130 °C durante 1 hora. Segun avanzo la reaccion, la suspension se volvio transparente, se volvio de color naranja y despues de color pardo oscuro. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (5 ml) y agua (5 ml), y se filtro a traves de un filtro de jeringa. La fase acuosa se acidifico a pH 5 con una solucion 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en MeCN (v/v); H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % lineal a H2O al 50,0 %/MeCN al 50,0 % en 8,5 min, H2O al 50,0 %/MeCN al
50,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 0,5 min; PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 9,0 a 10,0 min. Flujo: 25 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (24,8 mg, rendimiento del 22 %). EM (EN+) 315,1 (M+H)+.
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Tiempo de retencion = 2,68 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 114
Acido 6-cloro-5-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una mezcla de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (92,0 mg, 0,27 mmol), acetato potasico secado al horno (116 mg, 1,18 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (22 mg, 0,027 mmol) y 4-(4-bromofenil)-1-metilpiperidina (65 mg, 0,26 mmol) en 1,4-dioxano (2,6 ml) se desgasifico con N2 durante 10 minutos, se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion enfriada se filtro a traves de algodon y se concentro al vacfo para dar un solido oscuro. Al solido oscuro se anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (59,8 mg, 0,22 mmol), solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,4 ml, 0,87 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (18 mg, 0,022 mmol). La mezcla de reaccion se diluyo con tolueno desgasificado (0,8 ml) y EtOH (0,8 ml), se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 100 °C durante 1,5 horas, despues a 75 °C durante 16 horas mas. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vacfo. El solido de color oscuro resultante se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en MeCN (v/v); H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 8,5 min, PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 10,0 min. Flujo: 25 ml/min) para dar el compuesto del tftulo (8,2 mg, rendimiento del 9 %). EM (EN+) 370,2 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,00 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 115
Acido 6-cloro-5-(4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una suspension de 2-(4-bromofenil)-2-metilpropan-1-ol (168 mg, 0,73 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborinano (275 mg, 0,81 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (30 mg, 0,037 mmol) y acetato potasico (216 mg, 2,20 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 130 °C durante 1 hora. A la mezcla se le anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100 mg, 0,36 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol), una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,5 ml, 1,0 mmol) y EtOH (2 ml). La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente y se calento a 130 °C durante 1 hora. Se anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de una solucion 1 N de HCl para ajustar el pH a 2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en MeCN (v/v); H2O al 90,0 %/MeCN al 10,0 % lineal a H2O al 70,0 %/MeCN al 30,0 % en 8,5 min, H2O al 70,0 %/MeCN al 30,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 0,5 min; PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 9,0 a 10,0 min. Flujo: 25 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (25,1 mg, rendimiento del 20 %). EM (EN+) 345,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 1,59 minutos (Columna: Waters XBridge dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
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Una suspension de 5-bromoindano (100,0 mg, 0,51 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (191 mg, 0,56 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (42,0 mg, 0,025 mmol) y acetato potasico (150 mg, 1,50 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 130 °C durante 1 hora. A esta mezcla se anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100 mg, 0,36 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol), una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,5 ml, 1,0 mmol) y EtOH (2 ml). La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente y se calento a 130 °C durante 1 hora. Se anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de una solucion 1 N de HCl para ajustar el pH a 2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en MeCN (v/v); H2O al 80,0 %/MeCN al 20,0 % lineal a H2O al 70,0 %/MeCN al 30,0 % en 8,5 min, H2O al
70.0 %/MeCN al 30,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 0,5 min; PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de
9.0 a 10,0 min. Flujo: 25 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (6,2 mg, rendimiento del 6 %). EM (EN+) 313,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 3,11 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 117
Acido 5-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico
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Una mezcla de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (110 mg, 0,32 mmol), acetato potasico secado al horno (139 mg, 1,41 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (26 mg, 0,032 mmol) y 1-(4-(4-bromofenil)piperidin-1-il)etanona (86 mg, 0,30 mmol) en 1,4-dioxano (3,1 ml) se desgasifico con N2 durante 10 minutos y se sometio a irradiacion de microondas a 115 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion enfriada se filtro a traves de algodon y se concentro al vacfo para dar un solido oscuro. Al solido oscuro se anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (68,9 mg, 0,25 mmol), solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,5 ml, 1,0 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (20,4 mg, 0,025 mmol). La mezcla de reaccion se diluyo con tolueno desgasificado (0,8 ml) y EtOH (0,8 ml), se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 100 °C durante 1 hora y despues a 75 °C durante 16 horas mas. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre HCl 0,5 N (14 ml) y EtOAc (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El solido de color rojizo resultante se purifico por HPLC de fase inversa (columna: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en MeCN (v/v); H2O al 85,0 %/MeCN al 15,0 % lineal a H2O al 65,0 %/MeCN al 35,0 % en 10,5 min, H2O al 65,0 %/MeCN al 35,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 0,5 min; PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 11,0 a 12,0 min. Flujo: 25 ml/min) para dar el compuesto del tftulo (14,4 mg, rendimiento del 15 %). EM (EN+) 398,2 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,55 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
6-Cloro-5-(4-metoxifenil)-N-(fenilsulfonil)-1H-indazol-3-carboxamida
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Etapa 1
5 p-Tolil ester del acido 6-cloro-5-(4-metoxifenil)-1H-indazol-3-carboxflico
Una mezcla de acido 6-cloro-5-(4-metoxifenil)-1H-indazol-3-carboxflico (547 mg, 1,81 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml) se calento a 60 °C durante 4 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en CH2Ch (20 ml) y se trato con p-cresol (399 mg, 3,61 mmol), seguido de trietilamina (369 mg, 3,61 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas y se inactivo con agua (20 ml). Las fases se separaron y la fase 10 organica se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 25-50 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo (192 mg, rendimiento del 27 %).
EM (EN+) 393,2 (M+1)+.
Etapa 2
6-Cloro-5-(4-metoxifenil)-N-(fenilsulfonil)-1H-indazol-3-carboxamida
15 Una mezcla de bencenosulfonamida (25,6 mg, 0,163 mmol) y terc-butoxido potasico (22,0 mg, 0,196 mmol) en THF (10 ml) se agito durante 10 minutos y se trato con p-tolil ester del acido 6-cloro-5-(4-metoxifenil)-1H-indazol-3- carboxflico (64 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 16 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. El residuo se repartio entre agua (5 ml) y EtOAc (5 ml), y las fases se separaron. La fase organica se concentro al vacfo y el material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters 20 Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 60:40 de A:B lineal a 30:70 de A:B en 8,5 min a B al 100 % a los 9,0 min, parada a B al 100 % de
9,0 a 10,0 min. Flujo: 25 ml/min) para dar el compuesto del tftulo (2,2 mg, rendimiento del 3 %). EM (EN+) 442,0 (M+1)+. Tiempo de retencion = 3,29 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 25 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 119
Acido 6-cloro-5-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una suspension de 2-(4-bromofenoxi)etanol (100 mg, 0,46 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano 30 (173 mg, 0,50 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (38,0 mg, 0,025 mmol) y acetato potasico
(135 mg, 1,38 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 130 °C durante 1 hora. A la mezcla se le anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100 mg, 0,36 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol), una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,5 ml, 1,0 mmol) y EtoH (2 ml). La mezcla se cerro hermeticamente y se calento a 130 °C durante 1 hora. Se 35 anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de una solucion 1 N de HCl para ajustar el pH a 2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: acido formico al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: acido formico al 0,05 % en MeCN (v/v); PARADA a H2O al 75,0 %/MeCN al 25,0 % durante 1,0 min. H2O al 75,0 %/MeCN al 25,0 % 40 lineal a H2O al 45,0 %/MeCN al 55,0 % en 6,75 min, lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 7,0 min. PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 7,0 a 8,0 min. Flujo: 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (23,1 mg, rendimiento del 15 %). EM (EN+) 333,0 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,19 minutos (Columna: Waters Atlantis
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dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 120
Acido 6-cloro-5-(4-((1S,3S)-3-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una suspension de 3-(4-bromofenil)ciclobutanol (90,6 mg, 0,37 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (136 mg, 0,37 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (15,0 mg, 0,018 mmol) y acetato potasico (107 mg, 1,09 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 130 °C durante 1 hora. A la mezcla se le anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100 mg, 0,36 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol), una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,5 ml, 1,0 mmol) y EtoH (2 ml). La mezcla se cerro hermeticamente y se calento a 130 °C durante 1 hora. Se anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de una solucion 1 N de HCl para ajustar el pH a 2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 10,5 min, PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 12,0 min. Flujo: 25 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (17,4 mg, rendimiento del 14 %). EM (EN+) 343,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,45 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 121
Acido 6-cloro-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una mezcla de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (40,0 mg, 0,14 mmol), acido (2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)boronico (27,4 mg, 0,152 mmol) y una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,2 ml, 0,4 mmol) en tolueno (0,3 ml) y EtOH (0,7 ml) se purgo con N2 y se trato con [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en una atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 48 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en MeCN (v/v); H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % lineal a H2O al 50,0 %/MeCN al
50,0 % en 10,5 min, H2O al 50,0 %/MeCN al 50,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 0,5 min; PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 11,0 a 12,0 min. Flujo: 25 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,7 mg, rendimiento del 10 %). EM(EN+) 331,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,62 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 122
Acido 5-(4-(1-carbamoilciclobutil)fenil)-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico
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Una suspension de amida del acido 1-(4-bromofenil)cidobutanocarboxflico (101 mg, 0,37 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil- 2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (136 mg, 0,37 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (15,0 mg, 0,018 mmol) y acetato potasico (107 mg, 1,09 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 130 °C durante 1 hora. A la mezcla se le anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100 5 mg, 0,36 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol), una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,5 ml, 1,0 mmol) y EtoH (2 ml). La mezcla se cerro hermeticamente y se calento a 130 °C durante 1 hora. Se anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de una solucion 1 N de HCI para ajustar el pH a 2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa 10 (Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 10,5 min, PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 12,0 min. Flujo: 25 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,3 mg, rendimiento del 3 %). EM (EN+) 343,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,45 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); 15 Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 123
Acido 5-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico
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Una suspension de 2-(4-bromofenil)acetamida (85,0 mg, 0,37 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano 20 (136 mg, 0,37 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (15,0 mg, 0,018 mmol) y acetato potasico
(107 mg, 1,09 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 130 °C durante 1 hora. A la mezcla se le anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100 mg, 0,36 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol), una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,5 ml, 1 mmol) y EtOH (2 ml). La mezcla se cerro hermeticamente y se calento a 130 °C durante 1 hora. Se anadio 25 agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de una solucion 1 N de HCl para ajustar el pH a 2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 10,5 min, PARADA a H2O al 0 %/MeCN 30 al 100 % a 12,0 min. Flujo: 25 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (3,3 mg, rendimiento del 3 %). EM (EN+) 330,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,04 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 124
35 Acido (±)-6-cloro-5-(4-(tetrahidrofurano-3-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Etapa 1
(±)-3-(4-Bromofenil )tetra hidrofurano
Una mezcla de acido 4-bromofenilboronico (1,7 g, 8,1 mmol), yoduro de nfquel (102 mg, 0,32 mmol), 40 hexametildisilazida sodica solida (1,6 g, 8,1 mmol) y trans-2-aminociclohexanol (49,0 mg, 0,32 mmol) se cerro hermeticamente en un vial para microondas, se diluyo con i-PrOH seco (7 ml) y se evacuo/cargo de nuevo con N2 tres veces. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos, se trato con una solucion de 3-yodotetrahidrofurano (800 mg, 4,04 mmol) en i-PrOH (1 ml) y se evacuo/cargo de nuevo con N2. La mezcla de reaccion se sometio a irradiacion de microondas a 80 °C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion enfriada se 45 vertio en HCl 0,3 N (30 ml) y se extrajo con heptano/EtOAc (2:1,3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo para dar un solido de color amarillo. El material en bruto se
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purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 0-5 %/Heptano) para dar el compuesto del tftulo (471 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,41 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 4,04 (td, J = 8,39, 4,69 Hz, 1H), 3,89 (c, J = 8,00 Hz, 1H), 3,653,70 (m, 1H), 3,34 (quint., J = 7,66 Hz, 1H), 2,35 (dtd, J = 12,37, 7,77, 7,77, 4,68 Hz, 1H), 1,94 (dc, J = 12,37, 8,04 Hz, 1H).
Etapa 2
Acido (±)-6-cloro-5-(4-(tetrahidrofurano-3-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
Una mezcla de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (110 mg, 0,32 mmol), acetato potasico secado al horno (140 mg, 1,42 mmol), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (27,0 mg, 0,033 mmol) y (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano (70,0 mg, 0,31 mmol) en 1,4-dioxano (3,1 ml) se desgasifico con N2 durante 10 minutos y se sometio a irradiacion de microondas a 115 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion enfriada se filtro a traves de algodon y se concentro al vacfo para dar un solido oscuro. Al solido oscuro se anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (75,0 mg, 0,270 mmol), solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,543 ml, 1,09 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (22,0 mg, 0,027 mmol). La mezcla de reaccion se diluyo con tolueno desgasificado (0,8 ml) y EtOH (0,8 ml) y se calento a 100 °C durante 1,5 horas en un tubo cerrado hermeticamente. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre HCl 0,5 N (15 ml) y EtOAc (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El solido de color pardo resultante se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,03 % en MeCN (v/v); H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % lineal a H2O al 50,0 %/MeCN al 50,0 % en 10,5 min, H2O al 50,0 %/MeCN al 50,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 0,5 min; PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 11,0 a 12,0 min. Flujo: 25 ml/min) para dar el compuesto del tftulo (9,6 mg, rendimiento del 10 %). EM (EN+) 343,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,63 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 125
Acido 6-cloro-5-(4-(1-metoxietil)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una mezcla de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (40,0 mg, 0,14 mmol), acido 4-(1- metoxietil)fenilboronico (27,4 mg, 0,152 mmol) y una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,2 ml, 0,4 mmol) en tolueno (0,3 ml) y EtOH (0,7 ml) se purgo con N2 y se trato con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en una atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 48 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % en 7,0 min, PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 8,5 min. Flujo: 25 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,9 mg, rendimiento del 11 %). EM(EN+) 331,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,71 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: tFa al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: tFa al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 126
Acido 6-cloro-5-(4-((1R,3R)-3-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Una suspension de 3-(4-bromofenil)ciclobutanol (90,6 mg, 0,37 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (136 mg, 0,37 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (15,0 mg, 0,018 mmol) y acetato potasico (107 mg, 1,09 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 130 °C durante 1 hora. A la mezcla se le anadio acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (100,0 mg, 0,36 mmol), 5 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol), una solucion acuosa 2 N de carbonato
potasico (0,5 ml, 1,0 mmol) y EtOH (2 ml). La mezcla se cerro hermeticamente y se calento a 130 °C durante 1 hora.
Se anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de una solucion 1 N de HCl para ajustar el pH a 2. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters 10 Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase movil A: acido formico al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: acido formico al
0,05 % en MeCN (v/v); PARADA a H2O al 75,0 %/MeCN al 25,0 % durante 1,0 min. H2O al 75,0 %/MeCN al 25,0 %
lineal a H2O al 55,0 %/MeCN al 45,0 % en 6,75 min, lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 7,0 min. PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 7,0 a 8,0 min. Flujo: 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,4 mg, rendimiento del 2 %). EM (EN+) 343,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,42 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 15 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v);
Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 127
Acido 6-cloro-5-(4-(1-(hidroximetil)ciclopentil)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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20 Etapa 1
[1-(4-Bromofenil)ciclopentil]metanol
Se agito hidruro de litio y aluminio (827 mg, 20,7 mmol) en eter etflico (15 ml) a 0 °C. Se anadio una suspension de acido 1-(4-bromofenil)ciclopentanocarboxflico (1,86 g, 8,28 mmol) en eter etflico (30 ml) a la solucion de hidruro de litio y aluminio, y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente lentamente durante una noche. Despues de 22 25 horas, la reaccion se interrumpio con hidroxido sodico al 15 % hasta que la suspension cambio de gris a blanco y se detuvo el burbujeo. La mezcla se agito vigorosamente durante 30 minutos y se filtro a traves de Celite®, el lecho de filtro se lavo con etil eter y el filtrado se concentro para proporcionar 3 g de un aceite incoloro, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (0:1 a 1:1 de acetato de etilo/heptano, 15 volumenes de columna). Las fracciones de producto se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro (700 mg, 30 rendimiento del 74 %). CGEM 254/256 (M)+. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 7,45 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,29
Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,96-2,04 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,69-1,78 (m, 4H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclopentil]fenil}-1H-indazol-3-carboxflico
Una mezcla de [1-(4-bromofenil)ciclopentil]metanol (700 mg, 2,74 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2- 35 dioxaborinano (1030 mg, 3,02 mmol) y acetato potasico (808 mg, 8,23 mmol) se agito en 1,4-dioxano (6 ml) y se
desgasifico a alto vacfo. La mezcla se trato con aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (112 mg, 0,137 mmol) y se agito a 100 °C durante 1,5 horas. A esta mezcla se anadio acido 5-bromo- 6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (686 mg, 2,49 mmol), etanol (4 ml), carbonato potasico acuoso 2 N (6 ml) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (108 mg, 0,132 mmol) y la agitacion se continuo 40 a 100 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se trato con agua, se ajusto a pH 2 con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar 1,6 g de un aceite viscoso de color pardo, que se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Phenomenex Gemini C18, 150 x 21,2 mm, 5 pm; Fase movil A: NH4OH al 0,1 % en agua (v/v); Fase movil B: NH4OH al 0,1 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: H2O al 95,0 %/MeCN al 5,0 % 45 lineal a MeCN al 95,0 %/H2O al 5,0 % en 11 min, Flujo: 28 ml/min, eluyendo a 9,2 min) para proporcionar el
compuesto del tftulo (300 mg, rendimiento del 33 %). EM (EN+) 371,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,09 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 1,88-2,13 (m, 4H), 1,77 (m, 4H).
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Etapa 1
6-Cloro-5-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-indazol
Una mezcla de 6-bromo-5-cloro-1H-indazol (72,2 mg, 0,312 mmol), acido 4-(morfolin-4-il)fenilboronico (71 mg, 0,34 mmol), carbonato de cesio (304 mg, 0,935 mmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (35,9 mg, 0,031 mmol) se cerro hermeticamente en un vial de microondas y se purgo con nitrogeno. La mezcla de reaccion se diluyo con tetrahidrofurano (2,5 ml) y agua (1 ml) y se purgo con nitrogeno durante cinco minutos. La mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante cuatro horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo, se vertio en agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se concentraron al vacfo y se purificaron usando cromatograffa ultrarrapida (heptanos/acetato de etilo 0:100 a 70:30) para dar el compuesto del tftulo (71,9 mg). RMN 1H (500 MHz,CDCla) 6 8,07 (s a, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (m, 2H), 4,00-3,88 (m, 4H), 3,28 (m, 4H).
Etapa 2
6-Cloro-3-yodo-5-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-indazol
Una solucion de 6-cloro-5-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-indazol (72 mg, 0,23 mmol) y W,W-dimetilformamida (3 ml) se trato con yodo (91 mg, 0,36 mmol) e hidroxido potasico recien molido (16 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres horas, despues se trato con mas cantidad de yodo (50 mg) e hidroxido potasico (20 mg) y se calento a 40 °C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se vertio en acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con tiosulfato sodico 2 N. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida utilizando heptanos/acetato de etilo (100:0 a 0:70) para dar el compuesto del tftulo (86,7 mg). EM (EN-): 438,0 (M-H)‘.
Etapa 3
6-Cloro-5-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-indazol-3-carboxilato de etilo
Un frasco de agitacion Parr se cargo con 6-cloro-3-yodo-5-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-indazol (86,6 mg, 0,197 mmol), acetato sodico (68 mg, 0,83 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (30,0 mg, 0,039 mmol) y etanol (20 ml) y se agito en una atmosfera de monoxido de carbono (0,28 MPa (40 psi)) a 70 °C durante 72 horas. La reaccion se enfrio y la presion se libero. El lfquido de color naranja resultante se filtro y se lavo con etanol. El filtrado se concentro al vacfo para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida utilizando heptanos/acetato de etilo (0:100 a 60:40) para dar el compuesto del tftulo (72 mg). EM (EN-) 384,1 (M-H)-. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,07 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 4,48 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 3,80-3,94 (m, 4H), 3,12-3,27 (m, 4H), 1,44 (t, J = 7,07 Hz, 3H).
Etapa 4
Acido 6-cloro-5-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-indazol-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (72 mg, 0,19 mmol) en etanol (2 ml) se anadio hidroxido sodico acuoso 6 N (0,5 ml, 3,0 mmol). La mezcla se agito durante tres horas a 70 °C. La mezcla de reaccion enfriada se neutralizo con resina de acido Dowex y se concentro al vacfo. El producto en bruto se purifico mediante una columna de fase inversa (agua/acetonitrilo, 0-40 %, 20 VC) para dar el compuesto del tftulo (21 mg).
EM (EN+) 358,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,94 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) 7,29 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7,00 (d, J = 8,78 Hz, 2H) 3,58-3,82 (m, 4H) 3,08-3,20 (m, 4H).
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Etapa 1
6-Cloro-5-(feniletinil)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,17 mmol), trietilamina (0,05 ml, 0,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (10,7 mg, 0,009 mmol), yoduro de cobre (3,0 mg, 0,017 mmol) y fenil acetileno (20 mg, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se cerro hermeticamente y se calento a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa ultrarrapida utilizando heptanos/acetato de etilo (1:1 a 0:1) para dar el compuesto del tftulo (20 mg) en forma de un solido de color amarillo. EM (EN-): 309,0 (M-H)'
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-(feniletinil)-1H-indazol-3-carboxflico
Una solucion de 6-cloro-5-(feniletinil)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (20 mg, 0,064 mmol) en metanol (1 ml) se trato con hidroxido sodico acuoso 10 N (2 gotas) y se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Despues, la mezcla de reaccion se trato con mas cantidad de hidroxido sodico acuoso 10 N (2 gotas) y se calento a 70 °C durante dos horas. La mezcla de reaccion enfriada se evaporo al vacfo y se trato con acido cftrico 1 N. Los solidos resultantes se recogieron por filtracion, se secaron y se purificaron usando HPLC prep. para proporcionar el compuesto del tftulo (1 mg). EM (EN+) 374,9 (M+DM-SO)+. Tiempo de retencion: 1,8 min; Xbridge C18, 5 pm, 4,6 x 50 mm, H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. (NH4OH al 0,03 %). Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 130
Acido 6-fluoro-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-1H-indazol-3-carboxflico
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Etapa 1
5,5-Dimetil-2-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1,3,2-dioxaborinano
Una suspension de 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-pirano (1,00 g, 4,15 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborinano (1,70 g, 4,98 mmol), acetato potasico (1,22 g, 12,4 mmol) y [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (169 mg, 0,207 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y se agito durante tres horas a 120 °C. La mezcla de reaccion enfriada se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico usando cromatograffa sobre gel de sflice (100:0 a 75:25, heptanos/acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (740 mg,% rendimiento). CG/EM: 274 (M)+. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 3,8, 11,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 4H), 3,54 (dt, J = 2,1, 11,6 Hz, 2H), 2,71-2,78 (m, 1H), 1,91-1,74 (m, 4H), 1,03 (s, 6H),
Etapa 2
Acido 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol-3-carboxflico
Una mezcla de acido 6-fluoro-1H-indazol-3-carboxflico (4,95 g, 23,8 mmol) y acido acetico (50 ml) se trato gota a gota con bromo (2,0 ml, 38 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 90 °C y se agito
durante 16 horas en una atmosfera de nitrogeno. Despues, la mezcla de reaccion se expuso a la atmosfera y se agito a 95 °C durante 72 horas. Los solidos resultantes se recogieron mientras la mezcla de reaccion todavfa estaba caliente y se enjuago con eter diefflico dos veces. Los solidos se secaron a 50 °C a presion reducida para dar el compuesto del tftuio (2,89 g). RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) 6 8,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
5 Etapa 3
Acido 6-fluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1H-indazol-3-carboxflico
Una mezcla de acido 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol-3-carboxflico (793 mg, 3,06 mmol), 5,5-dimetil-2-[4-(tetrahidro-2H- piran-4-il)fenil]-1,3,2-dioxaborinano (839 mg, 3,06 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (175 mg, 0,214 mmol) se cerraron hermeticamente en un vial y se purgaron con nitrogeno. Se anadieron etanol (4 ml), 10 tolueno (2 ml) y carbonato potasico acuoso 2 M (3,67 ml, 7,34 mmol) y la mezcla se calento a 110 °C durante 50 minutos. La mezcla de reaccion enfriada se vertio en HCl diluido y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado para dar un material en bruto, que se purifico usando cromatograffa de fase inversa. El producto se cristalizo en isopropanol/hexano para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido cristalino (110 mg, rendimiento del 11 %). EM (EN-) 339,1 (M-H)-. 15 RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,34 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,27 (d, J = 10,25 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 10,25 Hz, 2H), 3,61 (td, J = 10,98, 3,42 Hz, 2H), 2,88 (m, 1H), 1,81-1,90 (m, 4H). P.f. = 295 °C.
Ejemplo de referencia 131
Acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)-3-metoxifenil]-1H-indazol-3-carboxflico
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20 Un tubo cerrado hermeticamente se cargo con 1-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-2-metoxifenil]ciclobutanol (50 mg, 0,17 mmol), acido 5-bromo-6-cloro-1H-indazol-3-carboxflico (47,4 mg, 0,172 mmol), tolueno (0,80 ml), THF (0,40 ml), EtOH (0,40 ml) y carbonato potasico 2 M (0,40 ml, 0,80 mmol). Despues, se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla durante 5 minutos. Se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (14,6 mg, 0,017 mmol) y el tubo se cerro hermeticamente y se calento a 115 °C durante 2 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, 25 se abrio, se neutralizo con NaHsO4 1 M y se diluyo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado para proporcionar el material en bruto (80 mg). Se disolvieron 40 mg en DMSO y se sometieron a cromatograffa de fase inversa para proporcionar 8 mg (rendimiento del 10 %) del compuesto del fftulo. EM (EN-) 371,2 (M-H)-. Tiempo de retencion: 3,62 min; Waters Xbridge dC18, 5 pm, 4,6 x 50 mm, H2O al 30 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0
min. (NH4OH al 0,03 %). Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 132
Acido 6-cloro-5-(4-metoxifenil)-1H-indolo-3-sulfonico
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35 Etapa 1
6-Cloro-5-(4-metoxifenil)-1H-indol
Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indol (3,20 g, 13,9 mmol), carbonato sodico (3,68 g, 34,7 mmol) y acido 4- metoxifenilboronico (2,41 g, 15,9 mmol) en EtOH (18 ml), tolueno (18 ml) y agua (18 ml) se desgasifico con N2 durante 15 minutos, se trato con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,20 g, 0,99 mmol) y se calento a 90 °C durante 40 23 horas. La mezcla de reaccion enfriada se vertio en una solucion semisaturada de NH4Cl (200 ml) y se extrajo con
diclorometano (3 x 120 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. El solido oscuro resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc al 5-20 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo (1,40 g, 39 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 258,5 (M+H)+. RMN 1H (500MHz, CDCla) 6 8,16 (s a, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,55 (s
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a, 1H), 3,88 (s, 3H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-(4-metoxifenil)-1H-indolo-3-sulf6nico
Una soluci6n de 6-cloro-5-(4-metoxifenil)-1H-indol (650 mg, 2,52 mmol) y complejo de tri6xido de azufre y piridina (608 mg, 3,78 mmol) en piridina (2,52 ml) se calent6 a 115 °C. Despues de 17 horas, la mezcla de reacci6n se trat6 con mas cantidad de complejo de tri6xido de azufre y piridina (150 mg, 0,93 mmol). Despues de agitar durante 8 horas mas a 115 °C, la mezcla de reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente y se agit6 durante 16 horas mas. La mezcla de reacci6n se diluy6 con agua (50 ml) y se lav6 con Et2O (2 x 20 ml). La fase acuosa se diluy6 con MeCN (40 ml) y se concentr6 al vacfo. El residuo se diluy6 de nuevo con MeCN (50 ml) y se concentr6 para dar un semis6lido de color blanquecino. El semis6lido se disolvi6 en MeOH (15 ml), se trat6 con resina de intercambio i6nico Amberjet 1200(H) (5 g) y se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtr6 a traves de algod6n y se concentr6. El aceite resultante se purific6 por cromatograffa de fase inversa (columna C18, MeCN al 040 %/agua) para dar un aceite. Este material se disolvi6 en MeOH (4 ml) y se trat6 con met6xido s6dico (91 mg). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 minutos y despues se evapor6 a presi6n reducida para dar un vidrio s6lido, que se purific6 por cromatograffa de fase inversa (columna C18, MeCN al 0-50 %/H2O). Las fracciones que contenfan el producto se combinaron y se concentraron al vacfo. El residuo resultante se suspendi6 en tolueno (4 ml) y se evapor6. Este procedimiento se repiti6 dos veces para dar un s6lido de color blanco, que se sec6 a alto vacfo a temperatura ambiente durante 16 horas, despues a 80 °C durante 2 horas para dar el compuesto del tftulo (459 mg, 50 %) en forma de un s6lido de color blanco. EM (EN+) 359,8 (M+Na)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 11,09 (s a, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). P.f. = 240 °C (desc.)
Ejemplo de referencia 133
Acido 6-cloro-5-(2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-indolo-3-sulf6nico
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Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indol (300 mg, 1,30 mmol) y complejo de tri6xido de azufre y piridina (622 mg, 3,91 mmol) en piridina (2 ml) se cerr6 hermeticamente en un tubo a presi6n y se calent6 a 100 °C durante 48 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 al vacfo para proporcionar acido 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-sulf6nico en forma de una sal de piridinio, que se us6 directamente en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional. Una mezcla de acido 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-sulfomco (100 mg, 0,32 mmol), 4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-2-ol (114 mg, 0,39 mmol), una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico (0,64 ml, 1,29 mmol) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (13,0 mg, 0,016 mmol) en EtOH (5 ml) se cerr6 hermeticamente y se calent6 a 130 °C durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 con agua (10 ml) y se lav6 con EtOAc (2 x 10 ml). La fase acuosa se concentr6 al vacfo y se purific6 por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase m6vil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); PARADA a H2O al 100,0 %/MeCN al 0,0 % durante 1,0 min. H2O al 100,0 %/MeCN al 0,0 % lineal a H2O al 5,0 %/MeCN al 95,0 % en 6,75 min, lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 7,0 min. PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 7,0 a 8,0 min. Flujo: 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,3 mg, 2 %). EM (EN-) 398,0 (M-H)+. Tiempo de retenci6n = 2,28 minutos (Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase m6vil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
Ejemplo de referencia 134
Acido 6-cloro-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-1H-indolo-3-sulf6nico
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Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indol (300 mg, 1,30 mmol) y complejo de trioxido de azufre y piridina (622 mg, 3,91 mmol) en piridina (2 ml) se cerro hermeticamente en un tubo a presion y se calento a 100 °C durante 48 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo para proporcionar acido 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-sulfonico en forma de una sal de piridinio, que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Una mezcla de 4-(4- 5 bromofenil)tetrahidropirano (77,0 mg, 0,32 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano (121 mg, 0,35 mmol), acetato potasico (95,0 mg, 0,97 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (13,0 mg, 0,016 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se cerro hermeticamente y se calento a 100 °C durante 1 hora. A la mezcla se le anadio el acido 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-sulf6mco recien preparado anteriormente (100 mg, 0,32 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (13,0 mg, 0,016 mmol), una solucion acuosa 2 N de carbonato potasico 10 (0,65 ml, 1,30 mmol) y EtOH (5 ml). La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente y se calento a 130 °C durante 1
hora. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml), se acidifico a pH 2 y se lavo con EtOAc (10 ml). La fase acuosa se concentro al vacfo y se purifico por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); PARADA a H2O al 100,0 %/MeCN al 0,0 % durante 1,0 min. H2O al 100,0 %/MeCN al 0,0 % lineal a H2O al 5,0 %/MeCN al 95,0 % en 15 6,75 min, lineal a H2O al 0 %/MeCN al 100 % a 7,0 min. PARADA a H2O al 0 %/MeCN al 100 % de 7,0 a 8,0 min.
Flujo: 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,1 mg, 3 %). EM (EN-) 390,0 (M-H)+. Tiempo de retencion = 2,12 minutos (Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50, 5 pm; Fase movil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
20 Ejemplo de referencia 135
Acido 6-fluoro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Fluoro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1H-indolo-3-carbaldehfdo
25 Un tubo de vidrio se cargo con 4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-ol (73,5 mg, 0,25 mmol), 5-bromo-6-fluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (60 mg, 0,25 mmol), tolueno (1,2 ml), THF (0,6 ml), EtOH (0,6 ml) y una solucion 2,0 M de carbonato potasico (0,6 ml, 1,2 mmol). Despues, se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla durante 5 minutos y despues se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (21,5 mg, 0,025 mmol). El tubo se cerro hermeticamente y se calento a 115 °C durante 2 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, 30 se abrio y se neutralizo con hidrogenosulfato sodico 1,0 M y despues se diluyo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El residuo se disolvio en cloruro de metileno y metanol, se anadio sflice y el disolvente se retiro al vacfo. Despues, el gel de sflice cargado en seco se sometio a cromatograffa en columna ultrarrapida (acetato de etilo del 20 % al 100 %/heptano) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma 35 de un solido de color blanco (20 mg, 24 %). EM (EN+) 332,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12,24 (s a, 1H) 9,96 (s, 1H) 9,59 (s, 1H) 8,36 (s, 1H) 8,19 (d, 1H) 7,67 (d, 2H) 7,58 (d, 2H) 7,46 (d, 1H) 7,33 (d, 1H) 7,18 (t, 1H) 6,97 (d, 1H) 6,91 (t, 1H).
Etapa 2
Acido 6-fluoro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1H-indolo-3-carboxflico
40 Un matraz de fondo redondo se cargo con 6-fluoro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1H-indolo-3-carbaldehfdo (20 mg, 0,60 mmol), acetonitrilo, (1,0 ml), t-butanol (1,0 ml) y se enfrio a 0 °C. Despues, se anadio 2-metil-2-buteno (0,49 ml, 4,6 mmol). En un matraz separado, se disolvieron clorito sodico (102 mg, 1,20 mmol) y NaH2PO4 (170 mg, 1,23 mmol) en agua (1 ml) y despues se anadieron a la reaccion. La reaccion se cerro hermeticamente y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 15 h. Se anadieron acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase organica 45 se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vacfo. Despues, se uso HPLc de fase inversa para proporcionar el compuesto del tftulo (8,4 mg, 40 %). EM (EN-) 346,1 (M-H)-. Tiempo de retencion: 1,86 min; Waters Xbridge dC18, 5 um, 4,6 x 50 mm, H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min. (NH4OH al 0,03 %). Flujo: 2,0 ml/min.
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Etapa 1
5 6-Cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (440 mg, 1,37 mmol) y 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-pirano (300 mg, 1,24 mmol) en tolueno (6 ml), etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml), seguido de la adicion de carbonato potasico acuoso 2 M (3 ml, 6 mmol). Se burbujeo nitrogeno a traves de la reaccion durante 5 minutes y despues se anadio un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio- 10 diclorometano (120 mg, 0,143 mmol) y la reaccion se calento a 115 °C durante 16 horas. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de una capa de celite lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico usando el sistema Biotage Isolera One (SNAP, columna de gel de sflice de 50 g) y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100 %/heptano, produciendo 360 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido.
15 EM (EN+) 370,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12,06 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,27-7,45 (m, 4H), 3,94-4,01 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (td, 2H), 2,75-2,94 (m, 1H), 1,64-1,82 (m, 4H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
A una solucion de 6-cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (360 mg, 0,973 mmol) 20 en metanol (10 ml) se anadio hidroxido sodico (1 M, 4,0 ml, 4 mmol) y la reaccion se calento a 70 °C durante 24 horas. La reaccion se concentro a presion reducida. La reaccion en bruto se diluyo con metanol (9 ml) a lo que se anadio mas cantidad de hidroxido sodico (1 M, 6,0 ml, 6 mmol) y se calento a 70 °C durante 24 horas. La reaccion se concentro a presion reducida y se acidifico usando acido clorhfdrico acuoso 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se 25 concentraron a presion reducida. El material en bruto se purifico usando el sistema Biotage Isolera One (SNAP, columna de gel de sflice de 50 g) y eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20 %/diclorometano, produciendo 215 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido. En un matraz de fondo redondo que contenfa el compuesto del tftulo se anadio metanol (10 ml) y la reaccion se calento a reflujo. Se anadio mas cantidad de metanol (5 ml) y la solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado 30 resultante se filtro y se lavo con 1 ml de metanol y se seco utilizando alto vacfo para producir 119 mg del compuesto del tftulo. EM (EN-) 354,0 (M-H)‘. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12,10 (s, 1H), 11,93 (d a, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,21-7,46 (m, 4H), 3,86-4,02 (m, 2 H), 3,46 (td, 2H), 2,71-2,93 (m, 1H), 1,60-1,85 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 137
Acido 6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-3-metoxifenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
4-Bromo-2-metoxibenzaldehfdo
La mezcla de 4-bromo-2-fluorobenzaldehfdo (6,1 g, 0,03 mol) y metoxido sodico (1,78 g, 0,033 mol) en metanol seco (60 ml) se agito a la temperatura de reflujo durante 16 horas. El metanol se evaporo. El residuo se repartio entre 40 DCM y agua. Las fases organicas se secaron sobre sulfato sodico, se concentraron al vacfo para dar un solido de
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color amarillo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (eter de petroleo/EtOAc = 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del tftulo (6,3 g, 97 %) en forma de un solido de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,23 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 3,94 (s, 3H).
Etapa 2
(4-Bromo-2-metoxifenil)acetonitrilo
A una solucion de terc-butoxido potasico (6,5 g, 0,058 mol) en 1,2-dimetoxietano (150 ml) se anadio en porciones isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo (5,6 g, 0,029 mol) a -78 °C. Despues, se anadio gota a gota una solucion de 4- bromo-2-metoxibenzaldehfdo (6,3 g, 0,029 mol) en 1,2-dimetoxietano y la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se anadio metanol (150 ml), despues se calento a reflujo y se agito durante 2 horas. El disolvente se evaporo y se anadio cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vacfo para dar un residuo, que se purifico por combiflash (eter de petroleo/EtOAc = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del tftulo (5,4 g, 82 %) en forma de un solido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,25 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,63 (s, 2H).
Etapa 3
1-(4-Bromo-2-metoxifenil)ciclobutanocarbonitrilo
A una mezcla de agitacion de (4-bromo-2-metoxifenil)acetonitrilo (904 mg, 4,00 mmol), 1,3-dibromo-propano (880 mg, 4,40 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se anadio hidruro sodico (352 mg, 8,80 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vacfo para dar un solido de color pardo. El solido se sometio a purificacion por cromatograffa combiflash (eter de petroleo/EtOAc = 20:1 a 5:1) para dar el compuesto del tftulo (370 mg, 34,8 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,10 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 1,95 (m, 1H)
Etapa 4
Acido 1-(4-bromo-2-metoxifenil)ciclobutanocarboxflico
La mezcla de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)ciclobutanocarbonitrilo (370 mg, 1,04 mmol) en KOH acuoso (80 %, 5 ml) y etilenglicol (5 ml) se calento a 100 °C y se agito durante 16 horas. A la mezcla se anadio agua (20 ml) y se acidifico con HCl concentrado a pH = 1 y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (327 mg, 82 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,05 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,30 (c, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,78 (m, 1H)
Etapa 5
[1-(4-Bromo-2-metoxifenil)ciclobutil]metanol
A una mezcla de acido 1-(4-bromo-2-metoxifenil)ciclobutanocarboxflico (320 mg, 1,12 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se anadio gota a gota borano-tetrahidrofurano (0,67 ml, 6,7 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (280 mg, 92 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,05 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,57 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), 2,05-2,17 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 1,69 (m, 1H).
Etapa 6
6-Cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-3-metoxifenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
A una mezcla de [1-(4-bromo-2-metoxifenil)ciclobutil]metanol (180 mg, 0,660 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (4 ml) se anadio 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (213 mg, 0,660 mmol), Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 0,070 mmol) y carbonato potasico (273 mg, 2,00 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno durante 3 minutos y se agito a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo (220 mg, 83 %) en forma de un solido de color pardo. Se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
La mezcla de 6-cloro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-3-metoxifenil}-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (220 mg, 0,55 mmol) en hidroxido sodico acuoso (10 %, 3 ml) y metanol (5 ml) se agito a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se 5 acidifico con HCl concentrado a pH~4 y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un residuo, que se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (25 mg, 12 %) en forma de un solido de color blanco. EM (AP+) 368,1 (M-H2O+H)+, 408,1 (M+Na)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,36 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,86 (m, 1H)
10 Ejemplo 138
Acido 6-cloro-5-[4-(trans-3-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-[4-(trans-3-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
15 A una solucion de trans-3-(4-bromofenil)ciclobutanol (200 mg, 0,88 mmol) en tolueno/etanol (4 ml, v/v = 1/1) se anadio 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (296 mg, 0,968 mmol), carbonato potasico (360 mg, 2,64 mmol), agua (1 ml) y Pd(dppf)Cl2 (46 mg, 0,06 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a 110 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con 20 salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purifico con gel de sflice combiflash para dar el compuesto del tftulo (190 mg, 61 %) en forma de un solido de color amarillo claro. RMN 1H: (500 MHz, CD3OD) 6 8,02 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 2,57-2,44 (m, 4H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[4-(trans-3-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
25 A una solucion de 6-cloro-5-[4-(trans-3-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (290 mg, 0,82 mmol) en metanol/agua (20 ml, v/v = 1/1) se anadio hidroxido sodico (326 mg, 8,17 mmol). La mezcla se agito a 90 °C durante 5 horas. Despues, la mezcla se acidifico con HCl 1 M a pH ~5. La suspension resultante se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (150 mg, 54 %) en 30 forma de un solido de color blanco. EM (AP+) 342,0 (M+H)+: RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 6 8,03 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,53-4,50 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 1H), 2,55-2,43 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 139
Acido 6-cloro-5-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
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Una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (5,2 g, 18,0 mmol), 2-(4-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)fenoxi)etanol (5,7 g, 22,8 mmol), PdCl2(dppf) (0,54 g, 0,72 mmol), una solucion acuosa 2 M de 5 carbonato potasico (27 ml, 54,0 mmol), etanol (30 ml) y tolueno (90 ml) se agito en un frasco cerrado a 80 °C durante 2 horas y a 90 °C durante 2 horas mas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se filtro a traves de una capa de Celite. La fase organica del licor madre se separo. La torta de filtro se lavo con 10 % de metanol en THF y este lavado se combino con el primer extracto organico. La solucion organica combinada se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se cargo sobre gel de sflice. La 10 cromatograffa sobre una columna de gel de sflice, eluyendo con un gradiente del 40 % al 90 % de acetato de etilo en heptanos para dar el compuesto del tftulo (6,15 g, 98 %). EM (EN+) 346,0 (M+1)+. RMN 1H (CDCh): 6 8,74 (s a, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,92 (s, 3H),
Etapa 2
15 Acido 6-cloro-5-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
Una mezcla de 6-cloro-5-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (6,15 g, 17,8 mmol), 300 ml de metanol (300 ml) e hidroxido sodico acuoso 1 M (100 ml, 100 mmol) se agito a 75 °C durante 18 horas. Se anadieron 30 ml mas de hidroxido sodico ac. 1 M y la reaccion se agito a 75 °C durante 5 more horas. La reaccion se concentro a 45 °C para retirar la mayorfa del metanol, el residuo se diluyo con agua (100 ml) y se lavo con metil t-butil eter (2 x 20 100 ml). La fase acuosa se acidifico con acido clorhfdrico al 37 % (14 ml) y se extrajo con acetato de etilo (250 ml).
El extracto organico se lavo con salmuera (2 x 100 ml) y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. La solucion de color amarillo obtenida se agito sobre carbono activado (5 g) y gel de sflice (10 g) durante 3 horas a temperatura ambiente. La suspension se filtro a traves de una capa de gel de sflice y se concentro para obtener el producto diana en bruto (3,7 g). El material obtenido se disolvio en acetato de etilo (220 ml) despues de calentar a 85 °C durante 2 25 horas. A la solucion transparente agitada se anadio en gotas heptano (40 ml) a la misma temperatura (la solucion se volvio turbia en este punto). La mezcla se enfrio con agitacion a temperatura ambiente en 1,5 horas y se agito durante 2,5 dfas. El precipitado se retiro por filtracion y se seco a alto vacfo a 55 °C para obtener el compuesto del tftulo (2,5 g, 44 %).
EM (EN-) 330,1 (M-H)'. RMN 1H (DMSO-d6): 6 12,11 (s a, 1H), 11,93 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (s, 30 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,89 (s a, 1H), 4,04 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,9 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 140
Acido 6-cloro-5-{4-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Un vial se cargo con 6-cloro-5-(4-hidroxifenil)-1H-indolo-1,3-dicarboxilato de 3-metil 1 -terc-butilo (30 mg, 0,075 35 mmol), 1 -(2-cloroetil)-1H-1,2,4-triazol (15 mg, 0,12 mmol) y tetrahidrofurano (1 ml). Despues, se anadio carbonato de cesio (64 mg, 0,18 mmol) y el vial se cerro hermeticamente y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, despues se calento a 70 °C durante 18 h. La reaccion se filtro y el filtrado se concentro al vacfo. Se anadieron metanol (1 ml) e hidroxido sodico 1,0 M (0,3 ml, 0,3 mmol) y la reaccion se agito durante 18 h a 70 °C. Despues, la reaccion se concentro al vacfo y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar 1 mg del compuesto del 40 tftulo. EM (EN+) 383,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,38 minutes (Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50, 5 pm; Fase movil A: tFa al 0,05 % en agua (v/v); Fase movil B: TFA al 0,05 % en MeCN (v/v); Gradiente: 95:5 de A:B lineal a 5:95 de A:B en 4,0 min, parada a 5:95 de A:B a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min).
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Etapa 1
4,6-Difluoro-5-(4-(1-(hidroximetil)ciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Se trato [1-(4-bromofenil)ciclobutil]metanol, preparado como se describe en el Ejemplo 72 (etapas 1 y 2) con 5- bromo-4,6-difluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo, preparado como se describe en el Ejemplo 6 (etapas 1-4), de una manera similar a la descrita en la etapa 5 del Ejemplo 6 para proporcionar el compuesto del tftulo.
Etapa 2
Acido 4,6-difluoro-5-(4-(1-(hidroximetil)ciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
El compuesto del tftulo se preparo tratando 4,6-difluoro-5-(4-(1-(hidroximetil)ciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carbaldehfdo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6 (etapa 6) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo de referencia 142
Acido 6-cloro-5-{3-fluoro-4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Este se preparo mediante el procedimiento del ejemplo 137, etapas 3-7, pero partiendo de (4-bromo-2- fluorofenil)acetonitrilo disponible en el mercado para dar el compuesto del tftulo. Em (EN-) 372,4 (M-H)-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12,16 (s, 1H) 11,97 (s a, 1H) 8,10 (d, 1H) 7,96 (s, 1H) 7,65 (s, 1H) 7,17 (m, 3H) 4,85 (t, 1H) 3,66 (d, 2H) 2,33 (m, 4H) 2,06 (m, 1H) 1,83 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 143
Acido 6-fluoro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Este se preparo mediante el procedimiento del ejemplo 37, etapas 1-4, pero partiendo de [1-(4- bromofenil)ciclobutil]metanol y 5-bromo-6-fluoro-1H-indol para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 340,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,06 (s, 1H), 11,88 (d, 1H), 7,98-8,05 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,187,25 (m, 2H), 4,77 (t, 1H), 3,54 (d, 2H), 2,13-2,32 (m, 4H), 1,93-2,08 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 1H).
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Este se preparo mediante el procedimiento del Ejemplo 37, Etapas 3-4, usando [(2S)-6-bromo-2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-2-il]metanol (0,54 g, 2,05 mmol) (que puede prepararse como en Biorg. Med. Chem. 2007, 15, 4048.) para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 360,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,97 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 6,90 (m, 3H), 4,35 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,80 (m, 2H).
Ejemplo 145
Acido 6-cloro-5-[(2S)-2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1H-indolo-3-carboxflico
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Se preparo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6, Etapas 5-6, con 1-[4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-
2-il)-2-metoxifenil]ciclobutanol y 5-bromo-4,6-difluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 396,0(M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,08 (s, 1H) 7,36 (d, 1H) 7,26 (d, 1H) 7,01 (s, 1H) 6,96 (d, 1H) 5,07 (s, 1H) 3,08 (s, 3H) 2,59 (m, 2H) 2,21 (m, 2H) 2,01 (m, 1H) 1,66 (m, 1H).
Ejemplo 146
Acido 6-cloro-5-[4-(trans-3-hidroxiciclobutil)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
4-Bromo-2-metoxibenzaldehfdo
Una mezcla de 4-bromo-2-fluorobenzaldehfdo (25,0 g, 0,123 mol) y metoxido sodico (13,99 g, 0,2600 mol) en metanol seco (250 ml) se agito a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se concentro y el residuo se repartio entre diclorometano (500 ml) y agua (250 ml). Las fases organicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sodico, y despues se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (25 g, 94,5 %).
Etapa 2
4-Bromo-1-etenil-2-metoxibenceno
A una suspension de bromuro de metiltrifenilfosfonio (5,7 g, 15,6 mmol) en tolueno anhidro (7 ml) se anadio bis(trimetilsilil)amida de litio (14,28 ml, tetrahidrofurano 1 M) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de 4-bromo-2- fluorobenzaldehfdo (2,0 g, 9,3 mmol) en tolueno anhidro (33 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio cloruro de amonio acuoso (12 ml). La mezcla se extrajo con
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acetato de etilo (300 ml) y las fases organicas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron, el filtrado se concentro al vacfo para dar el producto en bruto (4 g), que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (1,4 g, 42 %) en forma de un aceite.
Etapa 3
3-(4-Bromo-2-metoxifenil)-2,2-diclorociclobutanona
A una suspension de complejo de Zn-Cu activado (1,4 g, 19 mmol) y 4-bromo-1-etenil-2-metoxibenceno (2,700 g,12,67 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) se anadio gota a gota a traves de un embudo de adicion una solucion de cloruro tricloroacetico (2,11 g, 19,0 mmol) y cloruro de fosforilo (11,7 ml, 12,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) durante 2 h a la temperatura de reflujo. Despues, la mezcla se agito durante una noche a la temperatura de reflujo. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se combino con acetato de etilo (100 ml), la solucion combinada se concentro para dar el compuesto del tftulo (1,45 g, 35 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4
3-(4-Bromo-2-metoxifenil)ciclobutanona
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, equipado con un condensador de reflujo se puso 3-(4-bromo-2- metoxifenil)-2,2-diclorociclobutanona (300 mg, 1,08 mmol) y cinc activado (280 mg, 4,30 mmol), en una solucion saturada de cloruro de amonio metanolico (2 ml), la suspension se calento a reflujo durante 6 h, despues se enfrio a 23 °C y se filtro a traves de celite y se enjuago con eter de petroleo (10 ml), y los extractos organicos se enjuagaron con agua (10 ml), bicarbonato sodico sat. (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron a presion reducida, el material en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (200 mg, 85 %).
Etapa 5
cis-3-(4-Bromo-2-metoxifenil)ciclobutanol
Se anadio borohidruro sodico (0,25 g, 6,75 mmol) a una solucion de 3-(4-bromo-2-metoxifenil)ciclobutanona (1,87 g, 7,3 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) a 0 °C, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se extrajo con una solucion 1:1 de acetato de etilo en heptano, las fases organicas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar el compuesto del tftulo (1,34 g, 77,18 %).
Etapa 6
trans-3-(4-Bromo-2-metoxifenil)ciclobutanol
A una solucion de trifenilfosfina (142,7 mg, 0,546 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (11 mg, 0,54 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se enfrio a -50 °C y se anadio cis-3-(4-bromo-2-metoxifenil)ciclobutanol (100 mg, 0,389 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml). La reaccion se agito durante 20 min, seguido de la adicion de acido 4-nitrobenzoico solido (90,97 mg, 0,546 mmol), la mezcla resultante se calento a temperatura ambiente y se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 15 h. Despues, la reaccion se enfrio a 0 °C, a lo que se anadio hidroxido sodico (5 ml, 0,5 M en metanol). Despues de 40 min, la reaccion se interrumpio con cloruro de amonio sat. (5 ml) y se diluyo con acetato de etilo (15 ml). La fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se evaporo a sequedad para dar el compuesto del tftulo (78 mg, 54 %) en forma de un aceite.
Etapa 7
Acido 6-cloro-5-[4-(trans-3-hidroxiciclobutil)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 37, Etapas 3-4, con trans-3-(4-bromo-2-metoxifenil)ciclobutanol para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 396,0 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,08 (s, 1H) 7,36 (d, 1H) 7,26 (d, 1H) 7,01 (s, 1H) 6,96 (d, 1H) 5,07 (s, 1H) 3,08 (s, 3H) 2,59 (m, 2H) 2,21 (m, 2H) 2,01 (m, 1H) 1,66 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 147
imagen162
A una mezcla de 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carbaldel'ndo (40 mg, 0,123 mmol), bis(terc- 5 butilcarboniloxi)yodobenceno (104 mg, 0,256 mmol) en acetato de isopropilo (2 ml) se anadio metanosulfonamida (12 mg, 0,126 mmol). Despues de agitar durante 5 minutos, se anadio bis[rodio(acido a,a,a',a'-tetrametil-1,3- bencenodipropionico)] (5 mg, 0,007 mmol) y se calento a 80 °C durante una noche. La mezcla se concentro para dar un residuo en bruto, que se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tttulo (6,6 mg, 13 %) en forma de un solido de color amarillo. EM (EN+) 419,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,18 (s, 2H), 8,17 (s, 10 2H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,78 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 148
Acido 6-cloro-5-[3-hidroxi-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen163
Etapa 1
15 5-Bromo-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenol
A una solucion de 2-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ol (300 mg, 1,16 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio gota a gota tribromuro de boro (580 mg, 2,32 mmol) a -78 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml). La fase organica se lavo con bicarbonato sodico ac. (20 ml) y salmuera 20 (20 ml), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un residuo en bruto, que se purifico por
cromatograffa ultrarrapida para dar el compuesto del tttulo (90 mg, 32 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[3-hidroxi-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 37, Etapas 3-4, con 5-bromo-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenol 25 para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 360,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,99 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,41 (s, 6H),
Ejemplo de referencia 149
Acido cloro-5-[5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-metoxipiridin-2-il]-1H-indolo-3-carboxflico
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15
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3-Bromo-6-clo ro-2-metoxi piridina
A una solucion de 3-bromo-2,6-dicloropiridina (3,00 g, 13,2 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se anadio gota a gota metoxido sodico (solucion en metanol, 4,83 mol/l, 3,0 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se anadieron 30 ml de agua y el extracto organico se evaporo. La suspension resultante se filtro y el lecho se lavo varias veces con agua. El lecho se seco a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (2,74 g, 93,2 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 2
1-(6-Cloro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-3-ol
Un vial se cargo 3-bromo-6-cloro-2-metoxipiridina(0,50 g, 2,2 mmol), pirrolidin-3-ol (0,39 g, 4,5 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,10 g, 0,10 mmol), Xantphos (0,13 g, 0,20 mmol), terc-butoxido sodico (0,32 g, 3,4 mmol) y tolueno (5 ml). La mezcla se purgo con nitrogeno y despues se cerro hermeticamente. La mezcla se calento a 100 °C durante una noche. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se diluyo con 15 ml de agua. La solucion se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (29,5 mg, 5,7 %) en forma de un solido de color pardo claro.
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-6-metoxipiridin-2-il]-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 37, Etapas 3-4, con 1-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-3-ol para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 388,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,43 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,96 (m, 1H).
Ejemplos de referencia 150 y 151
Acido 6-fluoro-5-[4-(tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
1 -(4-Bromofenil)-4-clorobutan-1 -ol
A una solucion de 1-(4-bromofenil)-4-clorobutan-1-ona (1,00 g, 3,83 mmol) en metanol (20 ml) se anadio borohidruro sodico (260 mg, 7,66 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Se anadio HCl 1 M y la mezcla se agito durante 15 minutos. Los disolventes se retiraron y el residuo se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase organica combinada se lavaron con salmuera, se seco y se concentro para dar el compuesto diana (1 g, 99 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa 2
2-(4-Bromofenil )tetra hidrofurano
A una solucion de 1-(4-bromofenil)-4-clorobutan-1-ol (1,0 g, 3,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se anadio hidroxido sodico (110 mg, 4,56 mmol) a 0 °C. Despues de agitarse durante 2 horas, la mezcla de reaccion se inactivo con agua, se llevo a pH = 6 con HCl acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar el compuesto diana (910 mg, 100 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 3
Acido 6-fluoro-5-[4-(tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico racemico
Este se preparo de una manera similar al ejemplo 4, etapas 1-3, con 2-(4-bromofenil)tetrahidrofurano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Acido 6-fluoro-5-[4-(tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico - Isomero 1, acido 6-fluoro-5-[4- (tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carbox[lico - Isomero 2
Se sometio acido 6-fluoro-5-[4-(tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico racemico a SFC preparativa 5 (Columna: AD (250 x 30 mm, 5 um); Fase movil: MeoH al 35 %, 50 ml/min; Longitud de onda: 220 nm). El pico 1 se aislo como Isomero 1 (Ejemplo 150), Tiempo de retencion = 2,22 min; Columna: Chiralpak AD-3, D.I. 150 x 4,6 mm, 3 um, Fase movil: metanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %; Caudal: 2,5 ml/min; Longitud de onda: 220nm; EM (EN+) 326,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 8,12 (d, 1H) 7,97 (s, 1H) 7,54 (d, 2H) 7,42 (d, 2H) 7,25 (d, 1H) 4,94 (t, 1H) 4,13 (c, 1H) 3,95 (c, 1H) 2,39 (m, 1H) 2,08 (m, 2H) 1,86 (m, 1H). El pico 2 se aislo como 10 Isomero 2 (Ejemplo 151), Tiempo de retencion = 2,55 min; Columna: Chiralpak AD-3, D.I. 150 x 4,6 mm, 3 um, Fase movil: metanol (DeA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %; Caudal: 2,5 ml/min; Longitud de onda: 220nm; EM (EN+) 326,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,12 (d, 1H) 7,97 (s, 1H) 7,54 (d, 2H) 7,42 (d, 2H) 7,25 (d, 1H) 4,94 (t, 1H) 4,13 (c, 1H) 3,95 (c, 1H) 2,39 (m, 1H) 2,07 (m, 2H) 1,86 (m, 1H).
Ejemplos de referencia 152 y 153
15 Acido 4,6-difluoro-5-[4-(tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
Acido 4,6-difluoro-5-[4-(tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico racemico
Este se preparo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6, Etapas 5-6, con 2-(4- 20 bromofenil)tetrahidrofurano y 5-bromo-4,6-difluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo para dar el compuesto del tftulo.
Etapa 2
Isomero 1 de acido 4,6-difluoro-5-[4-(tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico Isomero 2 de acido 4,6-difluoro-5-[4-(tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Se sometio acido 4,6-difluoro-5-[4-(tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico racemico a separacion por SFC 25 preparativa (Columna: OJ (250 mm x 30 mm, 5 um); Fase movil: MeOH al 30 %, NH3H2O, 60 ml/min 3; Longitud de onda: 220 nm). El pico 1 se aislo y se llamo arbitrariamente acido 4,6-difluoro-5-{4-[(2S)-tetrahidrofurano-2-il]fenil}- 1H-indolo-3-carboxflico. El pico 1 se aislo como el Isomero 1 (Ejemplo 152), Tiempo de retencion = 8,43 min; Columna: Chiralcel OJ-H, D.I. 250 x 4,6 mm, 5 um, Fase movil: metanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %, Caudal: 2,5 ml/min; Longitud de onda: 220nm. EM (EN+) 343,8 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,06 (s, 1H) 30 7,42 (m, 5 H) 7,25 (d, 1H) 4,88 (t, 1H) 4,03 (c, 1H) 3,85 (c, 1H) 2,35 (m, 1H) 1,99 (m, 2H) 1,75 (m, 1H). El pico 2 se
aislo como Isomero 2 (Ejemplo 153), Tiempo de retencion = 8,86 min; Columna: Chiralcel OJ-H, D.I. 250 x 4,6 mm, 5 um, Fase movil: metanol (dEa al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %, Caudal: 2,5 ml/min; Longitud de onda: 220nm.
EM (EN+) 343,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,06 (s, 1H) 7,41 (m, 4H) 7,24 (d, 1H) 4,87 (t, 1H) 4,02 (c, 1H) 3,84 (c, 1H) 2,35 (dc, 1H) 1,97 (m, 2H) 1,73 (m, 1H).
35 Ejemplos de referencia 154 y 155
Isomero 1 de acido 6-cloro-5-[4-(tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico Isomero 2 de acido 6-cloro-5-[4-(tetrahidrofurano-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen167
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 37, etapas 3-4, con 2-(4-bromofenil)tetrahidrofurano y se sometio 40 a SFC preparativa quiral. Columna: Chiral Tech IC-H, 250 mm x 21,2 mm, 5 u. Isocratica CO2 al 70 %, metanol al
5
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30 %. Deteccion 210 nM. Flujo: 80,0 ml/min, contrapresion 120 bar. El pico 1 se aislo como Isomero 1 (Ejemplo 154); Tiempo de retencion = 6,994; Chiral Tech IC-H, 250 mm x 4,6 mm, 5 u. Gradiente, Fase movil A: CO2, B: Metanol, Tiempo: 0 min: A al 95 %, B al 5 %. 1 min: A al 95 %, B al 5 %. 9 min: A al 40 %, B al 60 %. 9,5 min: A al 40 %, B al 60 % 10,0 min: A al 95 %, B al 5 %. Deteccion: 210 nm. Contrapresion 120 bar. EM(EN-): 340,2 (M-H)". RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm 11,98-12,17 (s a, 1H) 11,94 (s a, 1H) 8,07 (s, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,62 (s, 1H) 7,39 (s, 4H) 4,86 (t, 1H) 3,97-4,04 (m, 1H) 3,83 (dt, 1H) 2,33 (ddt, 1H) 1,89-2,02 (m, 2H) 1,73 (dc, 1H). El pico 2 se aislo como Isomero 2 (Ejemplo 155), Tiempo de retencion = 7,530; Chiral Tech IC-H, 250 mm x 4,6 mm, 5 u. Gradiente, Fase movil A: CO2, B: Metanol, Tiempo: 0 min: A al 95 %, B al 5 %. 1 min: A al 95 %, B al 5 %. 9 min: A al 40 %, B al 60 %. 9,5 min: A al 40 %, B al 60 % 10,0 min: A al 95 %, B al 5 %. Deteccion: 210 nm. Contrapresion 120 bar. EM(EN-): 340,2 (M-H)-. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm 11,47-12,13 (m, 1H) 8,06 (s, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,62 (s, 1H) 7,39 (s, 4H) 4,86 (t, 1H) 4,01 (m, 1H) 3,83 (dt, 1H) 2,29-2,37 (m, 1H) 1,93-2,00 (m, 2H) 1,73 (dc, 1H)
Ejemplo de referenda 156
Acido 6-cloro-5-(4-(2-(oxetan-3-il)etoxi)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen168
Etapa 1
1- Bromo-4-(2-bromoetoxi)benceno
A una suspension de 4-bromofenol (2,00 g, 11,6 mmol) en agua (20 ml) se anadio 1,2-dibromoetano (5,40 g, 28,8 mmol) e hidroxido sodico (0,700 g, 17,5 mmol). Despues, la mezcla se calento a reflujo durante 12 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (acetato de etilo al 0-10 %/eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,8 g, 56 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) ppm 7,40 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,64 (t, 2H).
Etapa 2
2- (2-(4-Bromofenoxi)etil)malonato de dietilo
A una solucion de NaH (0,160 g, 6,68 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se anadio gota a gota malonato de dietilo (1,07 g, 6,68 mmol) a 0 °C. La solucion incolora resultante se agito a 0 °C durante 15 minutos, despues a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de enfriarse de nuevo a 0 °C. Se anadio una solucion de 1-bromo-4- (2-bromoetoxi)benceno (1,70 g, 6,07 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) durante 5 minutos. La mezcla resultante se calento a reflujo hasta que se completo segun se juzgo por TLC. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo cuidadosamente con agua y despues se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (2,5 g) en forma de un aceite incoloro que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ppm 7,43-7,32 (m, 2H), 6,84-6,68 (m, 2H), 4,32-4,14 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 2,432,32 (m, 2H), 1,33-1,18 (m, 6H).
Etapa 3
2-(2-(4-Bromofenoxi)etil)propano-1,3-diol
A una solucion de 2-(2-(4-bromofenoxi)etil)malonato de dietilo (2,50 g, 6,96 mmol) en MeOH anhidro (15 ml) se anadio en porciones borohidruro sodico (1,32 g, 34,8 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a esta temperatura. Despues, la mezcla de reaccion se inactivo cuidadosamente con agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (acetato de etilo:eter de petroleo) para entregar el compuesto del tftulo (1,0 g, 52 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) ppm 7,38 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,91-3,82 (m, 2H), 3,81-3,72 (m, 2H), 2,192,12 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 2H).
4-Metilbencenosulfonato de 4-(4-bromofenoxi)-2-(hidroximetil)butilo
A una suspension de NaH (0,11 g, 4,58 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se anadio gota a gota una solucion de 2-(2-(4-bromofenoxi)etil)propano-1,3-diol (0,63 g, 2,29 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La 5 mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues, se anadio en porciones cloruro de tosilo (0,44 g, 2,3 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se inactivo cuidadosamente con agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo al 0-35 %/eter de 10 petroleo) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,45 g, 46 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ppm 7,80 (d, 2H), 7,40-7,30 (m, 4H), 6,71 (d, 2H), 4,21-4,09 (m, 2H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,74-3,62 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,89-1,74 (m, 3H).
Etapa 5
3-(2-(4-Bromofenoxi)etil)oxetano
15 A una solucion de 4-metilbencenosulfonato de 4-(4-bromofenoxi)-2-(hidroximetil)butilo (0,450 g, 1,04 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se anadio gota a gota n-butillitio (0,42 ml, 2,5 M, 1,04 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion completa de la solucion de n-butillitio, la mezcla resultante se calento a reflujo durante una noche. La reaccion se interrumpio cuidadosamente con agua y se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el producto 20 en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo al 0-20 %/eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,10 g, 37 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ppm 7,37 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 4,89-4,78 (m, 2H), 4,56-4,45 (m, 2H), 3,94-3,87 (m, 2H), 3,30-3,17 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 2H)
Etapa 6
25 3-(2-(4-Bromofenoxi)etil)oxetano acido 6-cloro-5-(4-(2-(oxetan-3-il)etoxi)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 37, Etapas 3-4, con 3-(2-(4-bromofenoxi)etil)oxetano para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 372,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,91 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 4,73-4,63 (m, 2H), 4,43-4,33 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,20-3,09 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 2H).
30 Ejemplo de referencia 157
Acido 6-cloro-5-(4-(3-(oxetan-3-il)propoxi)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen169
Etapa 1
1-Bromo-4-(3-bromopropoxi)benceno
35 A una suspension de 4-bromofenol (2,00 g, 11,56 mmol) y carbonato potasico (4,79 g, 34,68 mmol) en DMF (12 ml) se anadio 1,3-dibromopropano (7,00 g, 37,3 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo al 0-5 %/eter de 40 petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo (2,35 g, 69 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCfa) ppm 7,39 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,16-4,01 (m, 2H), 3,55-3,53 (m, 2H), 2,41-2,26 (m, 2H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-(4-(3-(oxetan-3-il)propoxi)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al ejemplo 156, etapas 2-6, con 1-bromo-4-(3-bromopropoxi)benceno para 45 proporcionar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 386,2 (M+1)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,91 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,71-4,64 (m, 2H), 4,32-4,24 (m, 2H), 4,04-3,97 (m,
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2H), 3,07-2,96 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 158
Acido 6-cloro-5-(4-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen170
Este se sintetizo de una manera similar al Ejemplo 94, Etapas 2-4, con (S)-1-metoxipropan-2-ol para dar el compuesto del tftulo, 15 mg. EM (EN+) 382,0 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,10 (s a, 1H), 11,94 (s a), 8,08 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,51 (dddd, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,27 (d, 3H).
Ejemplo de referencia 159
Acido 6-cloro-5-(4-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
imagen171
Este se sintetizo de una manera similar al Ejemplo 94, Etapas 2-4, con (R)-1-metoxipropan-2-ol para dar el compuesto del tftulo, 20 mg. EM (EN+) 360,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,10 (s a, 1H), 11,94 (s a), 8,08 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,51 (dddd, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,27 (d, 3H).
Ejemplo de referencia 160
Acido 6-cloro-5-[4-(pirimidin-2-ilmetoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Este se sintetizo de una manera similar al Ejemplo 94, Etapas 2-4, con pirimidin-2-ilmetanol para dar el compuesto del tftulo, 24,0 mg. EM (EN+) 380,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,10 (s a, 1H), 11,94 (s a), 8,87 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 5,33 (s, 2H),
Ejemplo de referencia 161
Acido 6-cloro-5-[6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indolo-3-carboxflico
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1-(5-Bromo-6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-ol
Un vial se cargo con 3-bromo-6-cloro-2-metoxipiridina (1,00 g, 4,5 mmol), pirrolidin-3-ol racemico (0,59 g, 6,7 mmol), trietilamina (0,91 g, 8,9 mmol) y dimetilsulfoxido (4 ml). La mezcla se calento a 150 °C durante 5 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con 20 ml de agua. La solucion se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Los extractos se combinaron, se secaron (sulfato sodico) y se concentraron. El residuo resultante se purifico a traves de cromatograffa en columna ultrarrapida (eter de petroleo/acetato de etilo = 5:1 -2:1) para dar el compuesto del tftulo (0,26 g, 25,3 %) en forma de una goma de color pardo claro.
Etapa 2
6-Cloro-5-[6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Un vial se cargo con 1-(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-ol (100,0 mg, 0,37 mmol), 6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (176,4 mg, 0,55 mmol), Pd(dppf)Cl2 (26,8 mg, 0,04 mmol), carbonato potasico (152 mg, 1,10 mmol, acuoso 2 m/l) y tolueno/etanol (1,5 ml/ 0,5 ml). La mezcla se purgo con nitrogeno durante 5 minutos y despues se cerro hermeticamente. La reaccion se calento a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyo con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). La fase organica se seco (sulfato sodico) y se concentro. El residuo resultante se purifico a traves de TLC prep. (eter de petroleo:acetato de etilo, 2:1) para dar el compuesto del tftulo (52,5 mg, 35,7 %) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ppm: 8,62 (s. a), 8,05 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,73-3,57 (m, 4H), 2,24-2,05 (m, 2H).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indolo-3-carboxflico
Un vial se cargo con 6-cloro-5-[6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo (52,5 mg, 0,130 mmol), NaOH acuoso (2 ml, 2 M) y metanol (2 ml). La mezcla se calento a 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se neutralizo con HCl acuoso conc. a pH = 6. La mezcla se evaporo a sequedad y el residuo resultante se purifico a traves de HPLC prep. para dar el compuesto del tftulo (18,9 mg, 37,3 %) en forma de un solido de color blanquecino.
EM (EN+) 388,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) ppm: 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,68-3,58 (m, 3H), 3,56-3,50 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,04 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 162
Acido 6-cloro-5-[4-(propan-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
6-Cloro-5-[4-(propan-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Un vial se cargo con 1 ml de una solucion 0,1 M de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (100 uM) en dioxano, 150 umol de una solucion de acido (4-isopropilfenil)boronico en dioxano, 200 ul de una solucion 1,0 M de carbonato de cesio en agua y dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaladio, (2 umol, 0,02 equiv.). El vial se purgo con nitrogeno, se cerro hermeticamente y se calento a 100 °C durante 16 h. El disolvente se evaporo y el vial se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se recogio, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[4-(propan-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Un vial se cargo con 6-cloro-5-[4-(propan-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo, 1 ml de acetonitrilo y 500 ul de una solucion 1,0M de permanganato potasico en agua. El vial se cerro hermeticamente y se calento a 30 °C durante 16 h. Despues, se anadio bisulfito sodico (72 mg, 1,0 mmol) y la reaccion se calento a 30 °C durante 1 h. Despues, la reaccion se filtro y el disolvente se retiro al vacfo. Despues, el residuo se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el compuesto del tftulo. EM (AP-) 312 (M-H)-. TR = 2,378; Columna Xbridge C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm,
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Temperatura 50 °C; Fase movil A = NH4OH al 0,05 % en agua. Fase movil B = acetonitrilo al 100 %. Gradiente: Inicial B al 5 %; Tiempo 0,00 min, B al 5 %; Tiempo 0,50 min, B al 5 %; Tiempo 3,40 min, B al 100 %; Tiempo 4,20 min, B al 100 %; Tiempo 4,21 min, B al 5 %; Tiempo 4,70 min, B al 5 %; Caudal, 0,8 ml/min. Volumen de inyeccion 2 |jl. Agilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD; Modo de ionizacion API-EN; Polaridad negativa.
Ejemplo de referencia 163
Acido 6-cloro-5-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 142 pero sustituyendo yoduro de metilo en lugar de 1,3- dibromopropano.
EM(EN-): 360,2 (M-H)-. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,15 (s a, 1H) 11,98 (s a, 1H) 8,10 (d, 1H) 7,96 (s, 1H) 7,65 (s, 1H) 7,44 (t, 1H) 7,12-7,24 (m, 2H) 4,79 (t, 1H) 3,61 (d, 2H) 1,34 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 164
Acido 6-cloro-5-{2-fluoro-4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
(1-(4-Bromo-3-fluorofenil)ciclobutil)metanol
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 137, etapas 2-5, pero partiendo de (4-bromo-3- fluorofenil)acetonitrilo para preparar el compuesto del tftulo.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-{2-fluoro-4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 137, etapas 6-7, pero partiendo de (1-(4-bromo-3- fluorofenil)ciclobutil)metanol para preparar el compuesto del tftulo (49 mg). EM(EN-): 372,4 (M-H)-. rMn 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm 12,13 (s, 1H), 11,98 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 4,83 (t, 1H), 3,57 (d, 2H), 2,13-2,33 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 1H), 1,57-1,90 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 165
Acido 6-fluoro-5-{2-fluoro-4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 143 usando (1-(4-bromo-3-fluorofenil)ciclobutil)metanol obtenido del Ejemplo 164, etapa 1, para proporcionar el compuesto del tftulo (61 mg). EM(EN-): 356,4 (M-H)-. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm 12,08 (s, 1H), 11,93 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 4,82 (t, 1H), 3,57 (d, 2H), 2,16-2,29 (m, 4H), 1,94-2,05 (m, 1H), 1,74-1,85 (m, 1H).
imagen178
Este se preparo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6, Etapas 5-6, con 4-(4-bromofenil)tetrahidro-2H- 5 pirano y 5-bromo-4,6-difluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo para dar el compuesto del tftulo (5,9 mg). EM (EN+): 358,1 (M+H)+. Tiempo de retencion = 2,73 min; Columna: Waters Atlantis dcl8, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Modificador: TFA al 0,05 %; Gradiente: H2O al 95 %/MeCN al 5 % lineal a H2O al 5 %/MeCN al 95 % durante 4,0 min, PARADA a H2O al 5 %/MeCN al 95 % a 5,0 min; Flujo: 2,0 ml/min.
Ejemplo de referencia 167
10 Acido 4,6-difluoro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil)-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
{1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclobutil}metanol
A una mezcla de [1-(4-bromofenil)ciclobutil]metanol (241 mg, 1,00 mmol) en dioxano (5 ml) y carbonato potasico ac. 15 (1,5 ml, 2,0 M) se anadio 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (381 mg, 1,50 mmol), PdC^dppf (73,1 mg,
0,100 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno durante 3 minutos y se agito a 80 °C durante 4 horas. La TLC (eter de petroleo/acetato de etilo = 1:1) mostro que la reaccion estaba completa. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un residuo, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para dar el 20 compuesto del tftulo (106 mg, 36 %) en forma de un solido palido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 7,79 (d, 2H) 7,16 (d, 2H) 3,75 (s, 2H) 2,33 (m, 2H) 2,25 (m, 2H) 2,07 (m, 1H) 1,89 (m, 1H) 1,34 (s, 12H)
Etapa 2
4,6-Difluoro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo
A una mezcla de {1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclobutil}metanol (106 mg, 0,37 mmol) en 3:1 25 de tolueno/etanol (3 ml) y carbonato potasico ac. (0,55 ml, 2,0 M) se anadio 5-bromo-4,6-difluoro-1H-indolo-3- carbaldehfdo (96 mg, 0,37 mmol), PdC^dppf (27 mg, 0,037 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno durante 3 minutos y se agito a 130 grados centfgrados en irradiacion de microondas durante 30 minutos. La TLC (eter de petroleo/acetato de etilo = 1:1) mostro que la reaccion estaba completa. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron 30 al vacfo para dar un residuo, que se purifico por combi flash para dar el compuesto 15 (34 mg, 27 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 10,03 (s, 1H) 8,14 (s, 1H) 7,41 (d, 2H) 7,28 (d, 2H) 7,19 (d, 1H) 3,75 (s, 2H) 2,37 (m, 4H) 2,11 (m, 1H) 1,91 (m, 1H).
Etapa 3
Acido 4,6-difluoro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
35 A una solucion de 4,6-difluoro-5-{4-[1-(hidroximetil)ciclobutil]fenil}-1H-indolo-3-carbaldehfdo (34 mg, 0,10 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y terc-butanol (5 ml) se anadio 2-metil-2-buteno (700 g, 10,0 mmol). La mezcla se enfrio a 0 °C con un bano de hielo. El clorito sodico (273 mg, 3,00 mmol) y dihidrogenofosfato sodico (360 mg, 3,00 mmol) se disolvieron en agua (5 ml). El extracto acuoso se anadio a la solucion organica y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. La TLC (eter de
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petroleo/acetato de etilo = 1:1) mostro que la reaccion estaba completa. Una solucion de sulfito sodico se anadio lentamente a la mezcla en agitacion. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 1 hora. Despues, los extractos organicos se retiraron a presion reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un residuo de color pardo. El residuo se purifico por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (15 mg, 42 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN+) 380,0 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,01 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,13 (m, 1H), 1,93 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 168
Acido 6-cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico Etapa 1
5-Bromo-3,4-dihidro-2H-pirano
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A una solucion de 3,4-dihidro-2H-pirano (20,0 g, 0,238 mol) en diclorometano (200 ml) se anadio gota a gota bromo (37,8 g, 0,238 mol, 12,2 ml) en diclorometano (100 ml) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 2 horas, despues a temperatura ambiente (30 °C) durante 15 horas. Se anadio gota a gota trietilamina (48,0 g, 0,476 mol, 66,0 ml) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente (30 °C) y despues se agito durante 5 horas. Se retiro diclorometano y se anadio eter de petroleo, y el solido se retiro por filtracion. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por destilacion al vacfo (80 °C, 0,02 mmHg) para dar el compuesto del tftulo (6,2 g, 16 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 6,60 (s, 1H), 4,00 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,00 (m, 2H)
Etapa 2
5-(4-Clorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano
Una mezcla de 5-bromo-3,4-dihidro-2H-pirano (1,0 g, 6,13 mmol), acido (4-clorofenil)boronico (1,05 g, 6,74 mmol), carbonato potasico (2,5 g, 18,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (449 mg, 0,613 mmol) y etanol/agua (2/2 ml) en tolueno (10 ml) se agito a 100 °C durante 12 horas. La mezcla se filtro y el filtrado se evaporo y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (700 mg, 58,8 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 7,25 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,03 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,02 (m, 2H)
Etapa 3
3-(4-Clorofenil)tetrahidro-2H-pirano
A una solucion de 5-(4-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirano (350 mg, 1,80 mmol) en acetato de etilo (8 ml) se anadio oxido de platino (41 mg, 0,18 mmol) y la reaccion se cargo con un globo de hidrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La reaccion se filtro y el filtrado se evaporo para dar el compuesto del tftulo en bruto (340 mg, 96,3 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 4
Acido 6-cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 37, Etapas 3-4, con 3-(4-clorofenil)tetrahidro-2H-pirano para dar el compuesto del tftulo. EM (EN-) 354,1 (M-1)'. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 8,03 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,84 (m, 3H).
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Etapa 1
4-Bromo-2-(4-bromofenil )tetrahi dro-2H-pirano
A una solucion de 4-bromobenzaldehfdo (1,00 g, 5,41 mmol) y 3-buten-1-ol (800 mg, 10,8 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente se anadio bromuro de cinc (II) (25 mg, 0,11 mmol), seguido de acido bromhfdrico al 33 % (2,4 g) en acido acetico (4,9 g, 81 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La reaccion se interrumpio con bicarbonato sodico acuoso, despues se extrajo con acetato de etilo, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (1,00 g) que contenfa un poco de 4-bromobenzaldehfdo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 ppm 7,49 (d, 2H) 7,24 (d, 2H) 5,19 (dd, 1H) 4,25 (m, 1H) 4,12 (m, 1H) 3,60 (m, 1H) 2,75 (m, 1H) 2,68 (m, 1H) 2,11 (m, 2H).
Etapa 2
2-(4-Bromofenil)-3,6-dihidro-2H-pirano
A una solucion de 4-bromo-2-(4-bromofenil)tetrahidro-2H-pirano (320 mg, 1,00 mmol) en tolueno (5 ml) se anadio 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (304 mg, 2,00 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 16 horas. Despues, la mezcla se diluyo con acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (150 mg) que contenfa alguna impureza de 4-bromobenzaldehfdo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 ppm 7,48 (d, 2H) 7,30 (d, 2H) 5,92 (m, 1H) 5,82 (m, 1H) 4,52 (dd, 1H) 4,36 (m, 2H) 2,27 (m, 2H).
Etapa 3
2-(4-Bromofenil )tetra hidrofurano
Una solucion de 2-(4-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-pirano (140 mg, 0,586 mmol) en tolueno/etanol (10 ml, v/v = 1/1) se cargo en un frasco de hidrogenacion Parr, seguido de cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I) (55 mg, 0,0586 mmol). La mezcla se ajusto a 0,31 MPa (45 psi) de hidrogeno a 80 °C durante una noche. La mezcla se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (50 mg, 35 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,46 (d, 2H) 7,23 (d, 2H) 4,29 (d, 1H) 4,13 (m, 1H) 3,60 (t, 1H) 1,95 (m, 1H) 1,81 (d, 1H) 1,60 (m, 3H) 1,27 (m, 1H).
Etapa 4
6-Difluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo
Una mezcla de 5,5-dimetil-2-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1,3,2-dioxaborinano (444 mg, 1,62 mmol), 5-bromo-4,6- difluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (400 mg, 1,54 mmol), carbonato potasico (638 mg, 4,62 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0,06 mmol) en dioxano (4,6 ml) y agua (2,3 ml) se agito a 100 °C durante 3 horas. A la reaccion se anadio agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro para dar un residuo en bruto, que se trituro con (eter de petroleo/MTPE = 1:1), despues se filtro para dar el compuesto del tftulo (400 mg, 76,2 %) en forma de un solido de color rojo y se recogio sin purificacion.
Etapa 5
Acido 4,6-difluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico racemico
A una solucion de 6-difluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carbaldehfdo (400 mg, 1,17 mmol) en acetonitrilo (24 ml), ferc-butanol (24 ml) y 2-metil-2-buteno (15,6 ml) se anadio una solucion de clorito sodico (1,58 g, 23,4 mmol) y dihidrogenofosfato sodico (3,20 g, 23,4 mmol) en agua (24 ml), un bano de hielo. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. Se anadio una solucion de sulfito sodico (4,40 g, 35,1 mmol) en agua (10 ml) a la mezcla y se agito durante 30 minutos. La reaccion se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase organica combinada se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro
para dar un residuo en bruto, que se purifico por HPLC prep. de fase inversa para dar el compuesto del tftulo (80 mg, 19 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM (EN+) 357,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,15 (s a, 2H), 8,06 (s, 1H) 7,41 (m, 4H) 7,24 (d, 1H) 4,38 (d, 1H) 4,05 (d, 1H) 3,55 (m, 1H) 1,86 (m, 2H) 1,56 (m, 4H).
5 Etapa 6
Isomero 1 de acido 4,6-difluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico Isomero 2 de acido 4,6-difluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Se sometio acido 4,6-difluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico racemico a SFC preparativa. (Columna: OJ (250 mm x 30 mm, 5 um); Fase movil: MeOH al 30 %, NH3H2O, 60 ml/min 3; Longitud de onda: 220 10 nm). El pico 1 se aislo como Isomero 1 (Ejemplo 169). Tiempo de retencion = 7,491. Columna: Chiralcel OJ-H, D.I. 250 x 4,6 mm, 5 um. Fase movil: metanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %. Caudal: 2,35 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. EM (EN+) 357,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,15 (s a, 2H), 8,06 (s, 1H) 7,41 (m, 4H) 7,24 (d, 1H) 4,38 (d, 1H) 4,05 (d, 1H) 3,55 (m, 1H) 1,86 (m, 2H) 1,56 (m, 4H). El pico 2 se aislo como Isomero 2 (Ejemplo 170). Tiempo de retencion = 8,054. Columna: Chiralcel OJ-H, D.I. 250 x 4,6 mm, 5 um. Fase movil: metanol 15 (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %. Caudal: 2,35 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. EM (EN+) 379,9 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,15 (s a, 2H), 8,06 (s, 1H) 7,41 (m, 4H) 7,24 (d, 1H) 4,38 (d, 1H) 4,05 (d, 1H) 3,56 (m, 1H) 1,86 (m, 2H) 1,53 (m, 4H).
Ejemplos de referencia 171 y 172
Acido 6-fluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
20
Etapa 1
Acido 6-fluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico racemico
Este se preparo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6, Etapas 5-6, con 2-(4- bromofenil)tetrahidrofurano y 5-bromo-6-fluoro-1H-indolo-3-carbaldehfdo para dar el compuesto del tftulo.
25 Etapa 2
Isomero 1 de acido 6-fluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico Isomero 2 de acido 6-fluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Se sometio acido 6-fluoro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico racemico a separacion por SFC preparativa (Columna: OJ (250 mm x 30 mm, 5 um); Fase movil: MeOH al 35 %, NH2H2O, 55 ml/min 2; Longitud de 30 onda: 220 nm). El pico 1 se aislo como Isomero 1 (Ejemplo 171), Tiempo de retencion: 9,44 min; Columna: Chiralcel OJ-H, D.I. 250 x 4,6 mm, 5um; Fase movil: metanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %; Caudal: 2,5 ml/min; Longitud de onda: 220 nm. EM (EN+) 340,0 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,04 (s, 1H) 8,03 (d, 1H) 7,50 (m, 2H) 7,43 (m, 2H) 7,37 (d, 1H) 4,38 (d, 1H) 4,05 (d, 1H) 3,57 (m, 1H) 1,87 (m, 2H) 1,55 (m, 4H).
El pico 2 se aislo como Isomero 2 (Ejemplo 172), Tiempo de retencion: 9,66 min; Columna: Chiralcel OJ-H, D.I. 250 x 35 4,6 mm, 5um; Fase movil: metanol (DeA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %; Caudal: 2,5 ml/min; Longitud de onda:
220 nm. EM (EN+) 340,0 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,04 (s, 1H) 8,03 (d, 1H) 7,50 (m, 2H) 7,43 (m, 2H) 7,37 (d, 1H) 4,38 (d, 1H) 4,05 (d, 1H) 3,57 (m, 1H) 1,87 (m, 2H) 1,55 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 173
Acido 6-cloro-5-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indolo-3-carboxflico
imagen182
imagen183
5-Bromo-6-metoxi-W,W-dimetilpiridin-2-amina
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 161, etapa 1, con dimetilamina para dar el compuesto del tftulo. Etapa 2
5 Acido 6-cloro-5-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 161, etapas 2-3, con 5-bromo-6-metoxi-W,W-dimetilpiridin-2-amina para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 346,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,94 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,11 (s, 6H),
Ejemplo de referencia 174
10 Acido 6-cloro-5-[2-metoxi-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
4-(5-Bromo-6-metoxipiridin-2-il)morfolina
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 161, etapa 1, con morfolina para dar el compuesto del tftulo.
15 Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[2-metoxi-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 161, etapas 2-3, con 4-(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)morfolina para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 388,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,93 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,48 (m, 4H).
20 Ejemplo de referencia 175
Acido 6-cloro-5-{2-metoxi-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]piridin-3-il}-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
3-Bromo-2-metoxi-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]piridina
25 Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 161, etapa 1, con (S)-3-metoxipirrolidina para dar el compuesto del tftulo.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-{2-metoxi-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]piridin-3-il}-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 161, etapas 2-3, con 3-bromo-2-metoxi-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin- 30 1-il]piridina para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 401,8 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,90 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,08 (m, 2H).
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Etapa 1
5 3-Bromo-2-metoxi-6-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]piridina
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 161, etapa 1, con (R)-3-metoxipirrolidina para dar el compuesto del tftulo.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-{2-metoxi-6-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]piridin-3-il}-1H-indolo-3-carboxflico
10 Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 161, etapas 2-3, con 3-bromo-2-metoxi-6-[(3S)-3-metoxipirrolidin-
1-il]piridina para dar el compuesto del tftulo. EM (EN+) 401,8 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,88 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,07 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 177
15
6-Cloro-5-[4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxifenil]-N-(metilsulfonil)-1H-indolo-3-carboxamida Etapa 1
5- Bromo-6-cloro-N-(metilsulfonil)-1H-indolo-3-carboxamida
A una mezcla de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo (445 mg, 1,72 mmol), bis(terc-
20 butilcarboniloxi)yodobenceno (961 mg, 2,30 mmol) en acetato de isopropilo (2 ml) se anadio metanosulfonamida (111 mg, 1,15 mmol). Despues de agitar durante 5 minutos, se anadio bis[rodio(acido a,a,a',a'-tetrametil-1,3- bencenodipropionico)] (18,3 mg, 0,0230 mmol) y se calento a 50 °C durante 2 h. La reaccion se filtro y el solido recogido (245 mg) se identifico como una mezcla del compuesto del tftulo y 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3- carbaldehfdo. La mezcla se llevo hacia adelante sin purificacion adicional.
25 Etapa 2
Un matraz de fondo redondo se cargo con una mezcla 1:1 de 5-bromo-6-cloro-1H-indolo-3-carbaldehfdo y 5-bromo-
6- cloro-N-(metilsulfonil)-1H-indolo-3-carboxamida (96 mg, 0,27 mmol) como se preparo en la 1, 2-[4-(5,5-dimetil- 1,3,2-dioxaborinan-2-il)-2-metoxifenil]-2-metilpropan-1-ol (40 mg, 0,14 mmol) (preparado a partir de 2-(4-bromo-2- metoxifenil)-2-metilpropan-1-ol de una manera similar al Ejemplo 8, Etapa 4), una solucion de carbonato potasico
30 (2,0 M, 0,27 ml), tolueno (0,75 ml), etanol (0,28 ml) y THF (0,28 ml) se desgasifico despues con nitrogeno durante 5
minutos. Despues, se anadio PddppfCh y la reaccion se calento a 110 °C durante 3 horas. Despues, la reaccion se enfrio a ta, se diluyo con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo x 3. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. Despues, el residuo en bruto se disolvio en DMSO y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del 35 tftulo en forma de una sal de amonio (8,0 mg). EM(En-): 449,1 (M-H)-. Tiempo de retencion de HPLC: 1,86 min, Waters XBridge C18, 5 pm, 4,6 x 50 mm, NH4OH al 0,03 %, gradiente de acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 4,0 min, parada a acetonitrilo al 95 % en agua a 5,0 min, flujo 2,0 ml/min.
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Acido 6-cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico, Etapa 1
6-Cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo racemico
Este se preparo mediante el procedimiento del Ejemplo 37, Etapa 3, usando 2-(4-bromofenil) tetrahidro-2H-pirano. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,58 (s, 1H) 7,41 (s, 4H) 4,40 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,86 (s, 3H) 3,68 (t, 1H), 1,92 (m, 2H) 1,71 (m, 4H).
Etapa 2
6-Cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo
Se sometio 6-cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo racemico a SFC quiral preparativa. Columna: Chiralpak AD-H, D.I. 250 x 4,6 mm, 5 um. Fase movil: metanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %. Caudal: 2,35 ml/min. Longitud de onda: 220nm. El pico 1 se aislo como Isomero 1. Tiempo de retencion = 8,928 minutos; Columna: Chiralpak AD-H, D.I. 250 x 4,6 mm, 5 um. Fase movil: metanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %. Caudal: 2,35 ml/min. Longitud de onda: 220nm, RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,54 (s, 1H) 7,47 (d, 2H) 7,43 (d, 2H) 4,40 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,90 (s, 3H) 3,66 (t, 1H), 1,92 (m, 2H) 1,71 (m, 4H). El pico 2 se aislo como Isomero 2. Tiempo de retencion = 9,311 minutos; Columna: Chiralpak AD-H, D.I. 250 x 4,6 mm, 5 um. Fase movil: metanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %. Caudal: 2,35 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. RMN 1H (400 MHz, CDCh)) 6 ppm 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,54 (s, 1H) 7,47 (d, 2H) 7,43 (d, 2H) 4,40 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,90 (s, 3H) 3,66 (t, 1H), 1,92 (m, 2H) 1,71 (m, 4H).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico, Isomero 1
Este se preparo mediante el procedimiento del Ejemplo 37, Etapa 4, usando 6-cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2- il)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo, Isomero 1 de la etapa 2, para dar el compuesto del tftulo, Ejemplo 178. Tiempo de retencion = 7,119; Columna: IC, D.I. 250 x 4,6 mm, 5um. Fase movil: etanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del
5 % al 40 %. Caudal: 2,35 ml/min. Longitud de onda: 220nm. EM (EN+) 337,9 (M-H2O)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD)
6 ppm 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (s, 1H) 7,41 (s, 4H) 4,43 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,68 (m, 1H) 1,94 (m, 2H), 1,70 (m, 4H).
Acido 6-cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico, Isomero 2
Este se preparo mediante el procedimiento del Ejemplo 37, Etapa 4, usando 6-cloro-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2- il)fenil]-1H-indolo-3-carboxilato de metilo, Isomero 2 de la etapa 2, para dar el compuesto del tftulo, Ejemplo 179. Tiempo de retencion = 7,343; Columna: IC, D.I. 250 x 4,6 mm, 5um. Fase movil: etanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %. Caudal: 2,35 ml/min. Longitud de onda: 220nm. EM (EN+) 337,9 (M-H2O)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 8,03 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) 7,41 (s, 4H) 4,43 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,68 (m, 1H) 1,94 (m, 2H), 1,70 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 180
Acido 6-cloro-5-{4-[2-(1H-pirazol-1-il)etoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
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1-[2-(4-Bromofenoxi)etil]-1H-pirazol
La mezcla de 1-bromo-4-(2-bromoetoxi)benceno (1,00 g, 3,57 mmol), pirazol (0,360 g, 5,36 mmol) y carbonato de cesio (1,75 g, 5,36 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calento a 80 °C y se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se filtro. El filtrado se concentro al vacfo para dar un solido de color blanco, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para dar el compuesto del tftulo (1,0 g, 100 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,56 (d, 1H) 7,54 (d, 1H) 7,35 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,26 (m, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,30 (t, 2H).
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-{4-[2-(1H-pirazol-1-il)etoxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
Este se realizo de una manera similar al Ejemplo 37, Etapas 3-4, usando 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]-1H-pirazol para dar 52 mg del compuesto del tftulo. EM (EN+): 382,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12,13 (s, 1H) 11,95 (s a, 1H) 8,08 (s, 1H) 7,93 (s, 1H) 7,83 (m, 1H), 7,62 (s, 1H) 7,49 (m, 1H) 7,35 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,27 (m, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,40 (t, 2H).
Ejemplo de referenda 181
Acido 6-cloro-5-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
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Etapa 1
1-Bromo-4-(2-metoxietoxi)benceno
Se suspendio carbonato potasico (2,4 g, 17,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 ml). Se anadieron secuencialmente 4-bromofenol (1,00 g, 5,78 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (0,964 g, 6,94 mmol) en la reaccion y la mezcla resultante se agito a 60 °C durante 17 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sodico y se evaporaron para dar el compuesto del tftulo (1,3 g, 99 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Este se realizo de una manera similar al Ejemplo 37, Etapas 3-4, usando 1-bromo-4-(2-metoxietoxi)benceno para dar 108 mg del compuesto del tftulo. EM (EN+): 345,9 (M+H). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ppm 8,03 (s, 1H) 8,01 (s, 1H) 7,58 (s, 1H) 7,38 (d, 2H) 7,02 (d, 2H) 4,19 (m, 2H) 3,73-3,85 (m, 2H) 3,47 (s, 3H).
Ejemplo de referenda 182
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Acido 6-cloro-5-[4-(oxetan-2-ilmetoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico Etapa 1
4,4,5,5-Tetrametil-2-{4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]fenil}-1,3,2-dioxaborolano
Un vial se cargo con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (220 mg, 1,00 mmol), (3-metiloxetan-3- il)metanol (122 mg, 1,20 mmol), trifenilfosfina (353 mg, 1,50 mmol) y tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla se agito a 30 °C durante 15 min en una atmosfera de nitrogeno. A la mezcla se le anadio azodicarboxilato de diisopropilo (300 mg, 1,50 mmol). La mezcla se purgo con nitrogeno y se calento a 50 °C durante 17 h. La mezcla se diluyo con
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35
40
45
acetato de etilo y se lavo con salmuera. La fase organica se seco (sulfato sodico) y se concentro para dar el producto en bruto (900 mg) en forma de una goma de color amarillo, que se purifico a traves de cromatograffa en columna ultrarrapida para dar el compuesto del tftulo (263 mg, 87 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 2
Acido 6-cloro-5-[4-(oxetan-2-ilmetoxi)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 43, Etapa 1-2, con 4,4,5,5-tetrametil-2-{4-[(3-metiloxetan-3- il)metoxi]fenil}-1,3,2-dioxaborolano para dar 8,5 mg del compuesto del tftulo. EM (EN+): 380,1 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,95 (s a, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,47-4,60 (m, 2H), 4,11-4,26 (m, 2H) 2,67-2,78 (m, 1H) 2,53-2,62 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 183
Acido 6-cloro-5-{4-[(1-hidroxipropan-2-il)oxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
imagen192
Etapa 1
Metanosulfonato de 1-(tritiloxi)propan-2-ilo
A una solucion de propano-1,2-diol (4,00 g, 52,0 mmol) en diclorometano seco (50 ml) a 0 °C se le anadio cloruro de tritilo (15 g, 0,052 mol), W,W-dimetilaminopiridina (0,82 g, 6,8 mmol) y trietilamina (13,13 g, 1,33 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. Se anadio lentamente cloruro de metanosulfonilo (6,36 g, 56,0 mmol) a 0 °C. Despues, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). La fase organica se lavo con agua (100 ml) y acido clorhfdrico 1 N (100 ml x 2). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar un producto en bruto, que se purifico en una columna de gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 8:1 a 10:1) para dar el compuesto del tftulo (15 g) en forma de un aceite viscoso, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2
1- Yodo-4-{[1-(tritiloxi)propan-2-il]oxi}benceno
Una solucion de carbonato potasico (0,63 g, 4,5 mmol) en dimetilformida (10 ml) se purgo con nitrogeno durante 10 min a 75 °C. Se anadio 4-yodofenol (0,55 g, 2,5 mmol) a la mezcla y la solucion se purgo con nitrogeno durante 10 min mas. A la mezcla de reaccion se anadio metanosulfonato de 1-(tritiloxi)propan-2-ilo (1,00 g, 2,53 mmol) y se agito durante 24 horas a la misma temperatura. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa combiflash sobre gel de sflice (eter de petroleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del tftulo (600 mg, 46 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
2- (4-Yodofenoxi)propan-1-ol
A una solucion de 1-yodo-4-{[1-(tritiloxi)propan-2-il]oxi}benceno (350 mg, 0,67 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio acido trifluoroacetico (5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por combiflash (eter de petroleo:acetato de etilo = 10:1 a 4:1) para dar el compuesto del tftulo (100 mg, 55 %) en forma de un solido de color blanco, que se uso directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ppm 7,55 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 1,96 (t, 1H), 1,25 (d, 3H).
Etapa 4
Acido 6-cloro-5-{4-[(1-hidroxipropan-2-il)oxi]fenil}-1H-indolo-3-carboxflico
Este se realizo de una manera similar al Ejemplo 37, Etapas 3-4, usando 2-(4-yodofenoxi)propan-1-ol para dar 24 mg del compuesto del tftulo. EM (EN+): 368,1 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,54 (s a, 1H) 8,18 (s a, 1H) 7,87 (s, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,31 (d, 2H) 6,99 (d, 2H) 4,92 (s a, 1H) 4,41-4,52 (m, 1H) 3,45-3,65 (m, 2H) 1,25 (d, 3H).
imagen193
Etapa 1
5 (3S)-1-(6-Metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-ol
A una solucion de 2-cloro-6-metoxipiridina (1,966 g, 3,750 mmol) y (3S)-pirrolidin-3-ol disponible en el mercado (1,437 g,16,50 mmol) en tetrahidrofurano/metanol (137 ml/6,7 ml) se anadio Pd2(dba)3 (62,2 mg, 0,0688 mmol), BippyPhos (139,2 mg,0,2750 mmol) e hidroxido potasico (1,16 g, 20,6 mmol, microgranulos al 88 %). Despues, la reaccion se purgo con nitrogeno durante 2 minutos y se agito a 70 °C durante 18 horas. La reaccion se filtro, se 10 interrumpio con una solucion saturada de cloruro de amonio, se ajusto a pH = 7~8 con acido clorh fdrico 1 N y se extrajo con diclorometano (100 ml x 2) y acetato de etilo (100 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se evaporo al vacfo. Despues, el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo/eter de petroleo, 0-25 %, para dar el compuesto del tftulo (1,65 g, 62 %) en forma de una goma de color amarillo que se uso sin purificacion adicional.
15 Etapa 2
(3S)-1-(5-Bromo-6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-ol
A una solucion de (3S)-1-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-3-ol (1,6 g, 8,24 mmol) en cloroformo (90 ml), se anadio N- bromosuccinimida (1,47 g, 8,24 mmol) a 0 °C con un bano de hielo. La reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente (8 °C) durante 5 horas. La TLC (eter de petroleo/acetato de etilo) mostro que la reaccion estaba completa. 20 La mezcla de reaccion se evaporo para retirar cloroformo, se disolvio en DCM (20 ml) y se diluyo con agua (15 ml). La mezcla resultante se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se evaporo al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo/eter de petroleo, 0-25 %, para dar el compuesto del tftulo (187 mg, 8,5 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ppm 7,46 (d, 1H) 5,77 (d, 1H) 4,4425 4,59 (m, 1H) 3,92 (s, 3H) 3,37-3,61 (m, 4H) 1,96-2,24 (m, 3H).
Etapa 3
Acido 6-cloro-5-{6-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-2-metoxipiridin-3-il}-1H-indolo-3-carboxflico
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 161, etapas 2-3, con (3S)-1-(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-
3-ol para dar 30,3 mg del compuesto del tftulo. EM (EN+) 387,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ppm 11,44 (s a, 30 1H) 7,98 (s, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,54 (s, 1H) 7,30 (d, 1H) 6,06 (d, 1H) 4,51-4,59 (m, 1H) 3,85 (s, 3H) 3,50-3,72 (m, 4H)
2,13-2,25 (m, 1H) 2,00-2,12 (m, 1H). Tiempo de retencion: 1,829; Columna: Chiralpak AD-3, D.I. 50 x 4,6 mm, in 3 um; Fase movil: iso-propanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %; Caudal: 4 ml/min; Longitud de onda: 220 nm.
Ejemplo de referencia 185
Acido 6-cloro-5-{6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-2-metoxipiridin-3-il}-1H-indolo-3-carboxflico
35
Este se preparo de una manera similar al Ejemplo 184, usando (3R)-pirrolidin-3-ol como material de partida para proporcionar 39,2 mg del compuesto del tftulo. eM (EN+) 387,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ppm 11,43 (s a, 1H) 7,98 (s, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,31 (d, 1H) 6,05 (d, 1H) 4,52-4,58 (m, 1H) 3,86 (s, 3H) 3,50-3,71 (m, 4H) 2,12-2,24 (m, 1H) 2,00-2,11 (m, 1H). Tiempo de retencion: 1,999; Columna: Chiralpak AD-3, D.I. 50 x 4,6 mm, in 3 40 um; Fase movil: iso-propanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %; Caudal: 4 ml/min; Longitud de onda: 220 nm.
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Ensayo bioqufmico de AMPK in vitro Expresion y purificacion de AMPK:
Se diseno una construccion de expresion de AMPK tricistronico que inclufa marcos de lectura abiertos que codifican las subunidades y, P y a de longitud completa de la AMPK humana con un sitio de union al ribosoma (RBS) delante de cada region de codificacion y se subclono en el vector de expresion pET-14b (Novagen Madison, Wisconsin) usando tecnicas de biologfa estandar. La construccion tricistronica de AMPK se transformo en E. coli BL21- CodonPlus™ cepa (DE3)-RIPL (Stratagene) y los transformantes se seleccionaron en placas de agar LB (Luria- Bertani) con ampicilina (100 pg/ml). Se inocularon 10 litros de medio LB (MP Biomedical LB caldo #11-3002-032) que contenfa 100 ug/ml de carbenicilina con 100 ml de cultivo E. coli en matraz de agitacion (BL-21, pET-14b, AMPK 111) en un biorreactor BF4 de volumen de trabajo 10 l (New Brunswick Scientific Co.) a 37 °C, 600 rpm, 6l/minutos de aireacion. Se realizaron mediciones de la densidad optica de la muestra en un espectrofotometro UltroSpec 2000 (Pharmacia Biotech) a 600 nm. Cuando la densidad celular alcanzo ~ 0,9 DO, la temperatura se redujo a 18 °C y el cultivo se indujo a 18 ° C con isopropiltiogalactosido 0,1 mM (IPTG). La pasta celular se recogio a ~ 18 horas despues de la induccion mediante centrifugacion en flujo continuo refrigerado (Heraeus, rotor # 8575) a 15.000 rpm a 4 °C. Los sedimentos celulares se dividieron en alfcuotas en cuatro porciones, se congelaron instantaneamente en nitrogeno lfquido y se almacenaron a -80 °C hasta su purificacion. Para la purificacion, la pasta celular congelada se descongelo y se resuspendio en 50 ml de tampon de lisis (T ris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, glicerol al 10 %, T ris-2- carboxietilfosfina 2 mM (TCEP), imidazol 20 mM y Triton X-100 al 0,001 %. Despues de la sonicacion, el material insoluble se elimino por centrifugacion a 15.000 rpm en una centrifugadora Sorvall® RC5 plus durante 30 minutos a 4 °C y el sobrenadante se cargo en una columna HisTrap ™ HP de 5 ml (GE Healthcare, Piscataway, NJ) y se lavo con cinco volumenes de columna de tampon de lisis. Las protefnas unidas se eluyeron usando un tampon de elucion que contenfa imidazol 300 mM. Las fracciones que contenfan subunidades de AMPK se agruparon basandose en un analisis SDS-PAGE 10 % y se dializaron durante la noche en tampon de dialisis (Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, glicerol al 10 %, TCEP 2 mM, y Triton X-100 al 0,001 %). La AmPk purificada se fosforilo en su bucle de activacion Thr 172 incubando el complejo de AMPK 1,0 pM en presencia de CaMKKp 200 nM (protema quinasa p dependiente de calmodulina obtenida de la Universidad de Dundee) en tampon de fosforilacion durante 30 minutos a 30 °C. El complejo de AMPK fosforilado se purifico de nuevo en columna HisTrap ™ HP como antes, se dializo durante la noche en tampon de dialisis. El complejo de AMPK fosforilado se purifico adicionalmente mediante cromatograffa de filtracion en gel con una columna Superdex 200 HiLoad 16/60 (GE Healthcare) en tampon SEC (Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, glicerol al 10 %, TCEP 2 mM, y Triton X-100 al 0,001 %). Las muestras finales se almacenaron a -20 °C con glicerol al 25 %.
Expresion y purificacion de PP2A:
Se clono la subunidad catalftica recombinante de protefna fosfatasa 2A humana (PP2A C, 309 aa, NM_004156.2) en el vector de expresion pFastBac HT-A y se expreso en celulas de insecto (Sf9) con un marcador en N-terminal 10X- His. Las celulas Sf9 se cultivaron en medio SFM SF-900-III (Invitrogen # 12658-027) en un biorreactor desechable de celda celular (GE Healthcare # CB0050L10-02) a 27 °C bajo una aireacion de 0,3 l/min. Se retiraron alfcuotas de 2 x 1 ml de celulas de insecto infectadas con baculovirus (BIIC1), conservadas a una temperatura de -80 °C, se descongelaron rapidamente y se utilizaron para infectar 20 litros de celulas Sf-9 de fase logarftmica a una densidad celular viable -1,5 x 106 a una viabilidad > 95 %. El tiempo de cosecha (72 horas despues de la infeccion) se indico por el porcentaje de viabilidad celular (a 85-90 %) y el aumento del diametro celular (3-4 pm). La pasta celular se recogio mediante centrifugacion en flujo continuo refrigerado a 3500 xg (modelo Heraeus/Thermo Scientific Contifuge 28rs y rotor # 8575), se alicuoto, se congelo instantaneamente en nitrogeno lfquido y se almaceno a -80 °C. Para la purificacion, la pasta celular se resuspendio en 500 ml de tampon de lisis (Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 150 mM, imidazol 25 mM glicerol al 10 %, MgCl2 2 mM, TCEP 2 mM + coctel de inhibidor de la proteasa. Tras la lisis, se elimino el residuo celular mediante centrifugacion a 36 K xg durante 1 hora. Se filtro el sobrenadante resultante a 0,2 micrometres antes de aplicarlo a una columna IMAC cargada con nfquel de 1 ml (HisTrap, GE). La resina unida se lavo hasta la lfnea de base con 50 CV de Tris 50 mM a pH 8,0, NaCl 150 mM, imidazol 25 mM glicerol al 10 %, MaCl2 2 mM, TCEP 2 mM antes de eluir sobre un gradiente de 20 CV hasta 100 % con un tampon de lavado que contenfa imidazol 500 mM. Las fracciones reunidas que contenfan PP2A se combinaron y diluyeron 10x con Tris 50 mM a pH 8,0, glicerol al 10 %, TCEP 1 mM y se aplico a una resina AIEX de 1 ml (HiTrap QFF, GE). La resina unida se lavo con tampon de dilucion y se eluyo PP2A sobre 20 CV en un gradiente hasta 100 % de 50 CV con pH 8,0, NaCl 500 mM, glicerol al 10 %, TCEP 1 mM y se diluyo adicionalmente a 1:1 con Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 150 mM, glicerol al 10 %, y tampon TCEP 1 mM.
Perfil bioqufmico de activadores de AMPK por
La CE50 bioqufmica (concentracion semimaxima requerida para la activacion completa) de los compuestos para la activacion de AMPK se evaluo mediante ensayo basado en 33P utilizando peptido SAMS (comercialmente disponible) derivado de ACC-1. Se anadieron 20 pl de AMPK fosforilada diluida en tampon de ensayo (HEPES 50 mM, EGTA 1 mM, MgCl2 10 mM, DDT 0,25 M, 0,01 % de Tween-20, BSA al 0,01 % (pH 7,5)) a placas de 384 pocillos que contenfan 1 pl de compuesto de ensayo. Despues de una incubacion a temperatura ambiente de quince minutos, se anadieron 10 pl de protema fosfatasa PP2A a la placa para desfosforilar pThr172 de AMPK. Despues de la incubacion durante 90 minutos, se anadieron a la placa 10 pl de mezcla de sustrato que contenfa acido okadaico
41 nM, peptido SAMS 82 |jM, ATP 82 jM y cantidades trazadoras (6,8 nM) de ATP que contema 33P. La reaccion se termino tras 60 minutos de incubacion a temperatura ambiente mediante la adicion de 15 jl de 2 % de H3PO4. Posteriormente, se transfirieron 45 jl de la mezcla de reaccion a placas de filtro Millipore MZPH de 384 pocillos (MZPHNO50) pretratadas con 25 jl de H3PO4 al 2 % y las placas se lavaron tres veces con tampon de ensayo. Se 5 anadieron 20 jl de fluido de centelleo Ready Safe a placas secas seguido de deteccion en el detector Trilux. Los recuentos de los pocillos basales (enzima, diluyente, PP2A y sustrato) se restaron de cada pocillo. Los recuentos se expresaron como un % de pocillos de control positivo (enzima, activador alosterico o AMP, PP2A y sustrato). Los valores de CE50 se determinaron a partir de estos datos usando un algoritmo de ajuste de 4 parametros y se presentan en la Tabla 1.
10 Tabla 1
Ejemplo o numero de ejemplo de referencia
CE50 nM n % Maximo
1
4,2 3 83
2
64,7 1 88
3
458,6 3 82
4
71,0 3 62
5
35,7 2 78
6
17,3 1 61
7
671,3 3 78
8
219,7 1 94
9
71,2 3 81
10
69,9 3 91
11
554,1 3 73
12
42,5 1 82
13
6,9 1 73
14
150,5 1 100
14A
100,7 1 101
14B,
118,2 1 91
15
631,9 3 92
16
412,3 3 114
17
125,8 1 107
18
181,5 2 92
19
383,3 2 96
20
53,6 1 62
21
93,5 3 86
22
13,7 2 122
23
16,0 1 88
24
252,3 3 91
25
111,1 2 78
26
124,5 3 74
27
36,9 2 107
28
1077 3 98
29
382,9 2 101
30
30,0 3 92
31
130 3 104
32
570,2 1 97
33
85,3 5 83
34
315,3 1 122
35
74,2 4 72
36
7,1 1 70
37
247,8 1 81
38
106,2 1 93
39
11,1 1 75
40
821 3 78
41
9,6 1 62
42
21,8 3 65
43
1,7 1 68
44
85,0 1 78
45
224,8 3 94
47
65,3 3 96
48
110,5 3 89
50
203,8 2 79
51
320,2 2 93
Eiemplo o numero de eiemplo de referencia
CE50 nM n % Maximo
52
38,1 3 91
53
22,0 2 120
54
32,5 1 74
56
333,5 2 137
57
64,5 3 107
58
89,2 1 107
59
133 1 75
60
7,8 4 65
61
2,3 1 57
62
33,3 1 74
63
432,5 3 89
64
169,4 3 82
65
134,6 3 103
66
26,9 4 98
67
2,4 1 112
68
4,3 1 117
69
263,6 1 74
70
77,5 1 106
71
14,0 1 75
72
4,3 1 107
73
790,1 3 118
74
44,3 1 110
75
0,5 1 91
76
271,1 1 104
77
207 3 89
78
1995 3 68
79
103,9 3 102
80
181,9 2 108
81
182,5 3 97
82
215,7 3 86
83
819 3 108
84
343,6 3 72
86
99,2 3 99
87
69,5 3 112
88
58,1 2 78
89
65,4 3 99
90
372,3 2 120
91
695,4 3 101
94
17,9 1 92
95
830,4 2 91
96
58,1 3 83
97
202 4 94
98
1045 2 83
99
38,5 3 94
100
189,6 2 80
101
1,8 3 61
102
33,7 3 79
103
8,3 2 80
104
36,5 3 88
105
122,3 1 84
106
73,0 2 94
107
43,5 2 60
108
94,4 2 92
109
82,3 2 94
110
205,8 1 90
111
174,6 3 12
112
1316 1 80
113
344,5 3 100
114
36,8 2 94
115
27,0 2 95
116
47,8 2 104
Eiemplo o numero de ejemplo de referencia
CE50 nM n % Maximo
117
90,2 2 107
118
169,1 1 125
119
44,8 2 97
120
52,4 2 88
121
369,2 3 102
122
160,3 2 75
123
100,4 1 57
124
93,8 2 93
125
132,5 2 90
126
26,8 2 110
127
17,2 1 81
128
19,8 3 70
130
304,8 3 100
131
17,9 2 95
132
482,7 1 46
134
82,8 1 16
135
6,5 4 82
136
39,3 2 100
138
40,4 1 117
139
72,8 3 84
142
21,5 3 92,9
143
17,67 2 193,8
144
236,3 1 118,7
145
57,91 2 65,15
146
35,26 1 119
147
10,14 1 131,5
148
6,56 1 119,1
149
76,92 2 88,86
150
165 1 111,7
151
37,82 1 103,8
152
16,75 1 111,6
153
136,9 1 112,3
154
28,31 1 104,8
155
47,79 1 126,9
156
31,9 3 98,88
157
50,12 3 96,1
158
125 1 146,1
159
47,83 1 98,63
160
17,3 1 118,3
161
8,328 2 92,94
162
192 1 123
163
16,15 1 98,21
163
10,31 1 112,4
164
17,51 1 141,6
165
31,9 1 159,2
166
129,4 2 107,1
167
9,33 2 143,1
168
170,7 4 108,6
169
7,063 1 116
170
33,95 1 100,2
171
32,9 2 69,2
172
10,96 1 101,1
173
174
15,3 3 49,4
175
22,6 3 78,2
176
5,6 2 62,4
177
62,3 2 110,9
178
2,602 1 74,92
179
14,21 1 90,21
180
11,6 3 76,2
181
16,9 2 81,4
Ejemplo o numero de ejemplo de referencia
CE50 nM n % Maximo
182
19 1 80
183
28,1 2 87,3
Ensayo con podocitos humanos
Los podocitos humanos inmortalizados acondicionados se sembraron a una densidad de 104 celulas/pocillo sobre una placa de 24 pocillos revestidos con colageno I y se dejaron diferenciar a 37 °C durante 7-10 dfas en medio RPMI 5 libre de glucosa con FBS al 10 % y el medio se reemplazo con medio fresco cada dos dfas. Tras la diferenciacion, las celulas se trataron con los compuestos de ensayo (AICAR 1 mM y Ej 1) en RPMI libre de suero con glucosa 30 mM. El medio en los pocillos de control negativo se reemplazo con RpMI libre de glucosa que contenfa suero al 0,2 % y el medio en pocillos de control positivo se reemplazo con RPMI libre de suero que contenfa glucosa 30 mM y DMSO. Despues de 48 horas, la muerte celular apoptotica se evaluo utilizando ELISA Cell Death (Roche, Inc) de 10 acuerdo con las instrucciones del fabricante. En resumen, los podocitos se lisaron en tampon de lisis proporcionado en el kit, seguido de centrifugacion durante 10 minutes a 200 x g. Se anadieron 20 pl del sobrenadante a placas de microtitulacion recubiertas con estreptavidina, seguido de incubacion con anticuerpos anti-histona y anti-ADN peroxidasa marcados con biotina durante 2 horas. Despues de la incubacion y el lavado, se desarrollo el color utilizando el sustrato proporcionado a los pocillos. Se midio la absorbancia a 405 nm. Las celulas paralelas se lisaron 15 con tampon de lisis celular (Cell Signaling Technology), se separaron en geles de SDS-PAGE de gradiente 4-12 % (Invitrogen), se transfirieron a membrana de nitrocelulosa y se sondaron usando anticuerpos especfficos de AMPK alfa fosfo-T172, AMPK alfa total, fosfo - 79 acetil - CoA - carboxilasa, y acetil-CoA-carboxilasa.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto de Formula (II)
    imagen1
    en la que
    X es CH;
    L es un enlace;
    R1 es -C(O)ORa;
    Ra es H;
    R2 es H o F;
    R3 es Cl, F o CN;
    R4 y R5 son H;
    R6 y R7 son independientemente H, F o metoxi;
    R9 y R10 son H; y
    R8 es cicloalquilo (C3-C8), en el que el cicloalquilo (C3-C8) es ciclobutilo sustituido con hidroxilo; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es
    acido 6-cloro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico; acido 6-fluoro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico; acido 4,6-difluoro-5-(4-(1-hidroxiciclobutil)fenil)-1H-indolo-3-carboxflico; acido 6-cloro-5-[2-fluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico; acido 6-cloro-5-[3-fluoro-4-(1-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico; acido 6-cloro-5-[4-(1-hidroxiciclobutil)-3-metoxifenil]-1H-indolo-3-carboxflico; o acido 6-cloro-5-[4-(trans-3-hidroxiciclobutil)fenil]-1H-indolo-3-carboxflico; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la estructura
    imagen2
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 y al menos un excipiente, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento o la prevencion de la enfermedad renal cronica, la nefropatfa diabetica, la lesion renal aguda o la enfermedad renal poliqufstica en un mamffero, particularmente un ser humano.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento o la prevencion de la diabetes de tipo II, la dislipidemia o la obesidad en un mamffero, particularmente un ser humano.
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