JP2014507452A - キノリン誘導体 - Google Patents

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ヤン、ラモット
オリビエ、ミルゲ
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GlaxoSmithKline LLC
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、その塩、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医療における使用に関する。特に、本発明は、ＡＭＰＫの活性化剤としての化合物に関する。

Description

発明の背景
技術分野
本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤（ＡＭＰＫ活性化剤）である化合物の新規なクラス、前記化合物を含む組成物、合成の方法、および１型（Ｉ型）糖尿病、２型（ＩＩ型）糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害（cognitive defect）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病を含むがこれらに限定されない）、神経障害およびミトコンドリア障害（統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症を含むがこれらに限定されない）、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、心虚血、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、およびＣ型肝炎）、または癌などのＡＭＰＫによって媒介される種々の疾患の治療におけるそのような化合物の使用に関する。
背景技術
ＡＭＰＫは、細胞のエネルギーホメオスタシスのセンサー因子および制御因子として確立されている（Hardie, D. G. and Hawley, S. A. AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited. Bioessays 23: 1112 (2001)、Kemp, B. E. et. al. AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator. Biochem. Soc. Transactions 31:162 (2003)）。ＡＭＰレベルの上昇に起因するこのキナーゼのアロステリック活性化は、細胞エネルギー枯渇の状態で発生する。その結果としてのターゲット酵素のセリン／スレオニンリン酸化によって、細胞代謝の低エネルギー状態への適応がもたらされる。ＡＭＰＫ活性化が誘発する変化による正味の効果は、ＡＴＰ消費プロセスの阻害、およびＡＴＰ産生経路の活性化であり、従って、ＡＴＰの貯蔵が再生される。ＡＭＰＫ基質の例としては、アセチル‐ＣｏＡ‐カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）およびＨＭＧ‐ＣｏＡ‐レダクターゼが挙げられる（Carling, D. et. al. A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis. FEBS Letters 223:217 (1987)）。ＡＣＣのリン酸化、従ってその阻害は、脂肪酸合成（ＡＴＰ‐消費）の減少、および同時に脂肪酸酸化（ＡＴＰ‐産生）の増加を引き起こす。リン酸化およびその結果としてのＨＭＧ‐ＣｏＡ‐レダクターゼの阻害は、コレステロール合成の減少を引き起こす。ＡＭＰＫのその他の基質としては、ホルモン感受性リパーゼ（Garton, A. J. et. al. Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism. Eur. J. Biochem. 179:249 (1989)）、グリセロール‐３‐リン酸アシルトランスフェラーゼ（Muoio, D. M. et.al. AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target. Biochem. J. 338:783 (1999)）、マロニル‐ＣｏＡデカルボキシラーゼ（Saha, A. K. et. al. Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-.beta.-D-ribofuranoside. J. Biol. Chem. 275:24279 (2000)）が挙げられ、その一部は、メタボリックシンドロームのコンポーネントにおける薬物ターゲットの可能性を有する。ＡＭＰＫ活性化を通して制御されていると考えられるさらなるプロセスで、その正確なＡＭＰＫ基質がまだ識別されていないものとしては、骨格筋におけるグルコース輸送の刺激、ならびに肝臓での脂肪酸およびグルコース代謝における重要遺伝子の発現制御が挙げられる（Hardie, D. G. and Hawley, S. A. AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited. Bioessays 23: 1112 (2001)、Kemp, B. E. et. al. AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator. Biochem. Soc. Transactions 31:162 (2003)、Musi, N. and Goodyear, L. J. Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of Type 2 diabetes. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002)）。例えば、肝臓グルコース産生における重要な酵素であるグルコース‐６‐ホスファターゼ（Lochhead, P. A. et. al. 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase. Diabetes 49:896 (2000)）および重要な脂質生成転写因子であるＳＲＥＢＰ‐１ｃ（Zhou, G. et. al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001)）の発現の低下が、ＡＭＰＫ刺激後に見出されている。
より最近になって、細胞だけでなく、全身のエネルギー代謝の制御にもＡＭＰＫが関与していることが明らかになってきた。脂肪細胞由来ホルモンであるレプチンが、ＡＭＰＫの刺激を、従って、骨格筋における脂肪酸酸化の増加を引き起こすことが示された（Minokoshi, Y. et. al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature 415: 339 (2002)）。別の脂肪細胞由来ホルモンで、炭水化物および脂質代謝の改善をもたらすアディポネクチンが、肝臓および骨格筋においてＡＭＰＫを刺激することが実証された（Yamauchi, T. et. al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature Medicine 8: 1288 (2002)、Tomas, E. et. al. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation. PNAS 99: 16309(2002)）。このような状況におけるＡＭＰＫの活性化は、細胞ＡＭＰレベルの上昇に対しては独立であり、むしろ一つ以上のまだ識別されていない上流のキナーゼによるリン酸化に起因するものと思われる。
上述のＡＭＰＫ活性化の結果に関する知見に基づいて、ＡＭＰＫの生体内活性化から特定の有益な効果が期待される可能性がある。肝臓において、糖新生酵素の発現の減少は、肝臓グルコース産生を減少させ、グルコースホメオスタシス全体を改善する可能性があり、脂質代謝における重要な酵素の直接の阻害および／またはその発現の減少はいずれも、脂肪酸およびコレステロール合成の減少、ならびに脂肪酸酸化の増加を引き起こす可能性がある。骨格筋におけるＡＭＰＫの刺激は、グルコース取り込みおよび脂肪酸酸化を増加してグルコースホメオスタシスの改善をもたらし、ならびに筋細胞内トリグリセリド蓄積の低下により、インスリン作用を改善する可能性がある。最後に、エネルギー消費の増加は、体重の減少をもたらす可能性がある。メタボリックシンドロームにおけるこれらの効果の組み合わせは、循環器疾患発症のリスクの低減が期待される可能性がある。
この仮説は、げっ歯類におけるいくつかの研究によって支持されている（Bergeron, R. et. al. Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats. Diabetes 50:1076 (2001)、Song, S. M. et. al. 5-Aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice. Diabetologia 45:56 (2002)、Halseth, A. E. et. al. Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002)、Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome. Diabetes 51: 2199 (2002)）。最近まで、ほとんどの生体内研究は、ＺＭＰの細胞透過性前駆体であるＡＭＰＫ活性化剤ＡＩＣＡＲに依存してきた。ＺＭＰは、細胞内ＡＭＰミミックとして作用するものであり、十分高いレベルまで蓄積されると、ＡＭＰＫ活性を刺激することができる（Corton, J. M. et. al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells? Eur. J. Biochem. 229: 558 (1995)）。しかし、ＺＭＰは、その他の酵素の制御におけるＡＭＰミミックとしても作用し、従って、特異的ＡＭＰＫ活性化剤ではない（Musi, N. and Goodyear, L. J. Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of Type 2 diabetes. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002)）。いくつかの生体内(in vivo)研究により、肥満症および２型糖尿病のげっ歯類モデルにおいて、急性および慢性の両ＡＩＣＡＲ投与の有益な効果が実証されている（Bergeron, R. et. al. Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats. Diabetes 50:1076 (2001)、Song, S. M. et. al. 5-Aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabetic (ob/ob) mice. Diabetologia 45:56 (2002)、Halseth, A. E. et. al. Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002)、Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome. Diabetes 51: 2199 (2002)）。例えば、ズッカー（ｆａ／ｆａ）肥満ラットにＡＩＣＡＲを７週間投与すると、血漿中トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の低下、ＨＤＬコレステロールの増加、ならびに経口グルコース負荷試験で評価した場合のグルコース代謝の正常化がもたらされる（Minokoshi, Y. et. al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature 415: 339 (2002)）。ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスのいずれにおいても、ＡＩＣＡＲを８日間投与すると、血中グルコースが３５％低下する（Halseth, A. E. et. al. Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002)）。ＡＩＣＡＲに加えて、糖尿病薬であるメトホルミンが、高濃度にて生体内でＡＭＰＫを活性化することができることがより最近になって見出されたが（Zhou, G. et. al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001)、Musi, N. et. al. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with Type 2 diabetes. Diabetes 51: 2074 (2002)）、その抗糖尿病作用がどの程度この活性化によるものであるかは明らかにする必要がある。レプチンおよびアディポネクチンの場合と同様に、メトホルミンの刺激効果は、ミトコンドリア呼吸鎖複合体１の緩やかな阻害を介する間接的なものである（Leverve X.M. et al. Mitochondrial metabolism and type-2 diabetes: a specific target of metformin. Diabetes Metab. 29: 6588 (2003)）。薬理学的介入に加えて、いくつかのトランスジェニックマウスモデルがここ数年の間に開発されており、最初の結果が入手可能となりつつあるところである。トランスジェニックマウスの骨格筋におけるドミナントネガティブＡＭＰＫの発現により、グルコース輸送の刺激に対するＡＩＣＡＲ効果は、ＡＭＰＫ活性化に依存することが実証され（Mu, J. et. al. A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle. Molecular Cell 7: 1085 (2001)）、従って、恐らくは非特異的ＺＭＰ効果によって引き起こされたものではないと思われる。その他の組織における類似の研究は、ＡＭＰＫ活性化の結果をさらに明らかにする補助となるであろう。ＡＭＰＫの薬理学的活性化は、グルコースおよび脂質代謝の改善、ならびに体重の減少により、メタボリックシンドロームに関連する有益性を有し得るものと考えられる。患者がメタボリックシンドロームを有すると見なすためには、以下の５つの基準のうちの３つを満たす必要がある：１３０／８５ｍｍＨｇを超える血圧の上昇、１１０ｍｄ／ｄＬを超える空腹時血中グルコース、ウエスト周囲４０インチ（男性）または３５インチ（女性）を超える腹部肥満、ならびに１５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドの増加、または４０ｍｇ／ｄＬ（男性）もしくは５０ｍｇ／ｄＬ（女性）未満のＨＤＬコレステロールの減少によって定められる血中脂質変化。従って、メタボリックシンドロームを有すると見なされる患者におけるＡＭＰＫの活性化を通して達成することができる効果の組み合わせは、このターゲットへの関心を高めることになるであろう。
ＡＭＰＫ活性化の結果として血圧が低下することが報告されており（Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome. Diabetes 51: 2199 (2002)）、従って、ＡＭＰＫの活性化は、高血圧症において有益な効果を有する可能性がある。上述の効果の一部またはすべての組み合わせを通して、ＡＭＰＫの刺激は、循環器疾患（例：ＭＩ、脳卒中）の発症を低減し得る。脂肪酸合成の増加は、多くの腫瘍細胞に特徴的であり、従って、ＡＭＰＫの活性化を通しての脂肪酸合成の減少は、癌の治療法として有用である可能性がある（Huang X. et al. Important role of the LKB1-AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN-deficient mice. Biochem J. 412: 211 (2008)。ＡＭＰＫはまた、代謝性腫瘍抑制因子と見なすこともでき、ＡＭＰＫ活性化剤は、癌治療法全般において有用である可能性がある（Luo Z. Et al. AMPK as a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 6: 457 (2010)）。メトホルミン、ＡＩＣＡＲ、またはＡ‐７６９６６２などの公知のＡＭＰＫ活性化剤を用いたＬＫＢ１／ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ系の薬理学的活性化は、ほとんどの研究において、癌細胞成長の劇的な抑制を誘発しており、このことは、ＬＫＢ１／ＡＭＰＫの腫瘍抑制機能を強化することが、固形腫瘍（乳癌または前立腺癌など）および血液癌（急性骨髄性白血病または慢性骨髄性白血病など）の両方に対して価値のある治療戦略であることを示している（Green A.S. et al. LKB1/AMPK/mTOR signaling pathway in hematological malignancies: From metabolism to cancer cell biology. Cell Cycle 10: 2115 (2011)．Micic D. et al. Metformin: Its emerging role in oncology. Hormones 10:5 (2011)）。ＡＭＰＫがいくつかの腫瘍抑制因子と関連していることは、ＡＭＰＫ活性化剤を用いたこの経路の治療的操作が、ポイツ‐ジェガース症候群、すなわち、報告された全ケースのうちの少なくとも８０％がＡＭＰＫの上流キナーゼであるＬＫＢ１をコードする遺伝子（染色体１９ｐ１３．３）を不活性化する変異によって引き起こされる優性遺伝性癌素因症候群、などの癌を有する患者においてさらなる研究を行うに値することを示唆するものである（Shackelford D.B.、 Shaw R.J. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression. Nature Rev. Cancer 2009, 9: 563 (2009)．Carling D. LKB1: a sweet side to Peutz-Jeghers syndrome? TRENDS in Molecular Medicine 12: 144 (2006)）。
ＡＭＰＫの刺激は、星状細胞からのケトン体の産生を刺激することが示されており（Blazquez, C. et. al. The AMP-activated protein kinase is involved in the regulation of ketone body production by astrocytes. J. Neurochem. 73: 1674 (1999)）、従って、脳の虚血性イベントを治療するための戦略である可能性がある。ＡＭＰＫの刺激は、マウスモデルにおいて、認知および神経変性疾患を改善することが示されている（Dagon Y. et al. Nutritional status, cognition, and survival: a new role for leptin and AMP kinase. J. Biol. Chem. 280:42142 (2005)）。ＡＭＰＫの刺激は、骨格筋における脱共役タンパク質３（ＵＣＰ３）の発現を刺激することが示されており（Zhou, M. et. al. UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622 (2000)）、従って、活性酸素種による損傷を防ぐ方法である可能性がある。内皮型ＮＯシンターゼ（ｅＮＯＳ）は、ＡＭＰＫ媒介リン酸化を通して活性化されることが示されており（Chen, Z.-P., et. al. AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285 (1999)）、従って、ＡＭＰＫ活性化は、局所循環系を改善するために用いられ得る。ＡＭＰＫはまた、リン酸化を通してＰＧＣ‐１アルファ活性に直接影響を与え、そしてミトコンドリアの生合成を制御するという報告もなされている（Jager S, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1alpha. Proc Natl Acad Sci 104:12017 (2007)）。ＡＭＰＫ活性化は、この場合、ミトコンドリア障害（例：筋肉減少症（サルコペニア（sarcopenia））およびいくつかのミトコンドリア奇病（mitochondrial rare diseases））を治療するための方法であり得る。最近、ウィルス感染症に対するＡＭＰＫ活性の有益な効果を記載したいくつかの報告がなされている。ウィルス感染症が、感染した細胞または組織におけるＡＭＰＫ活性を低下させることが見出されていると共に、ＡＭＰＫ活性化は、抗ウィルス治療法として提案されている（Mankouri J. et al., Enhanced hepatitis C virus genome replication and lipid accumulation mediated by inhibition of AMP-activated protein kinase, Proc Natl Acad Sci 107: 11549 (2010)）。
ＡＭＰＫ活性化剤の使用は、Ａ‐７６９６６２（Kim A.S. et al. A small molecule AMPK activator protects the heart against ischemia-reperfusion injury. J. Mol. Cell. Cardiology 51: 24 (2011)）またはメトホルミン（Yin M. et al. Metformin improves cardiac function in a non-diabetic rat model of 2 post-MI heart failure Am J Physiol Heart Circ Physiol 301: H459 (2011)）で実証されたように、心臓およびその他の固形臓器を心虚血から保護するための戦略であり得る。
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する：
Figure 2014507452
 （式中、
Ａ．Ｒ１は、
ａ）−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、およびハロゲンから選択される一つ以上の基によって置換されていてもよい５‐員環ヘテロアリールであるか；
ｂ）メチル、メトキシ、フルオロ、およびＣＯ２Ｈから選択される基によって置換されていてもよいＯ‐フェニルであるか；
ｃ）Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、およびＮＯ２からなる群より選択されるか；
ｄ）ＣＯ２Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、およびメトキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニルであるか；
ｅ）３‐ピリジニル、４ ピリジニル、および−Ｓ（Ｏ）ｎ−フェニルからなる群より選択されるか；もしくは、
ｆ）Ｏ−ピリジン‐２‐イル、Ｏ−（４‐メチル‐ピリジン‐２‐イル）、Ｏ−（５‐メトキシ‐ピリジン‐２‐イル、およびＯ−（５‐メチル‐ピリジン‐２‐イル）からなる群より選択され；
ｎ＝０もしくは２であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、
Figure 2014507452
 であり；
Ｒ４は、Ｃｌであり；
Ｒ５は、Ｈであり；ならびに、
Ｒ７は、Ｈであり、およびＲ６は、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、Ｅｔ、ｉＰｒ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択されるか、もしくは、
Figure 2014507452
 から選択される基であるか、もしくは、
Ｒ６と、Ｒ７とが一緒になって、下記から選択される基を形成するか：
Figure 2014507452
 または、
Ｂ．
ｉ）Ｒ１＝３‐メトキシフェニルであり、Ｒ４はＦであり、およびＲ３＝４‐（４‐モルホリノ）フェニルであるか；
ｉｉ）Ｒ１＝３‐メチルイソキサゾール‐５‐イルであり、およびＲ３＝３‐ジメチルアミノフェニルであるか；もしくは、
ｉｉｉ）Ｒ１＝３‐メトキシフェニルであり、およびＲ３＝３‐ジメチルアミノフェニルである）。
さらなる側面では、本発明は、式（Ａ）の化合物を提供し、
Figure 2014507452
 （式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、またはハロゲンから独立して選択される基によって置換されていてもよい−（５員環ヘテロアリール）を表し；
Ｒ２は、Ｈを表し；
Ｒ３は、
Figure 2014507452
 であり；
Ｒ４は、クロロを表し；
Ｒ５は、Ｈを表し；ならびに、
Ｒ７は、Ｈであり、およびＲ６は、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒからなる群より選択されるか、もしくは、
Figure 2014507452
 から選択される基である）。
別の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
別の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病を含むがこれらに限定されない）、神経障害およびミトコンドリア障害（統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症を含むがこれらに限定されない）、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、心虚血、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、もしくはＣ型肝炎）、または癌を治療する方法を提供する。
別の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、心虚血、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、もしくはＣ型肝炎）、または癌を治療する方法を提供する。
別の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、および癌を治療する方法を提供する。
別の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、２型糖尿病、肥満症、または脂質代謝異常を治療する方法を提供する。
別の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
別の側面では、本発明は、ヒトまたは動物の医学的治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病を含むがこれらに限定されない）、神経障害およびミトコンドリア障害（統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症を含むがこれらに限定されない）、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、心虚血、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、もしくはＣ型肝炎）、または癌の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害 アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、もしくはＣ型肝炎）、または癌の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、または癌の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、２型糖尿病、肥満症、または脂質代謝異常の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、癌の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病を含むがこれらに限定されない）、神経障害およびミトコンドリア障害（統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症を含むがこれらに限定されない）、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、心虚血、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、もしくはＣ型肝炎）、または癌の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面では、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害 アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、もしくはＣ型肝炎）、または癌の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面では、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、または癌の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面では、本発明は、２型糖尿病、肥満症、または脂質代謝異常の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面では、本発明は、癌の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
発明の具体的説明
本明細書に記載する本発明のすべての側面および実施形態は、特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の一つの側面では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、またはハロゲンから独立して選択される基によって置換されていてもよい−（５員環ヘテロアリール）を表す。
本発明の別の側面では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、およびハロゲンから独立して選択される基によって置換されていてもよいイソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，４‐オキサジアゾリル、１，３，４‐オキサジアゾリル、１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾリル、または１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾリルを表す。
本発明の別の側面では、Ｒ１は、メチル、クロロ、ブロモ、ＣＯ２Ｈ、およびメトキシから選択される一つ以上の基によって置換されていてもよい、少なくとも一つのＮヘテロ原子を含有する５‐員環ヘテロアリールを表す。
本発明の別の側面では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、またはハロゲンから独立して選択される基によって置換されていてもよいイソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，４‐オキサジアゾリル、１，３，４‐オキサジアゾリル、１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾリル、または１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾリルを表す。
本発明の別の側面では、Ｒ１は、３‐メチル‐５‐イソキサゾリル、１‐ピラゾリル、３‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐４‐イル、１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル、３‐カルボキシ‐１‐ピロリル、１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル、４‐メチル‐１‐ピラゾリル、４‐カルボキシ‐１‐ピラゾリル、１‐メチル‐４‐ピラゾリル、３‐メチル‐５‐ピラゾリル、および４‐クロロ‐１‐ピラゾリルから選択される基を表す。
本発明の別の側面では、Ｒ１は、−ＣＨ３基によって置換されていてもよい−（５員環ヘテロアリール）を表す。
本発明の別の側面では、Ｒ１は、下記を表す：
Figure 2014507452
本発明の一つの側面では、Ｒ１は、メチル、メトキシ、フルオロ、エトキシ、およびＣＯ２Ｈから選択される基によって置換されていてもよいＯ‐フェニルを表す。
本発明のさらなる側面では、Ｒ１は、メトキシによって置換されていてもよいＯ‐フェニルを表す。
本発明の別の側面では、Ｒ３は、下記を表す：
Figure 2014507452
本発明の別の側面では、Ｒ３は、下記を表す：
Figure 2014507452
本発明のさらなる側面では、Ｒ３は、下記を表す：
Figure 2014507452
本発明の別の側面では、Ｒ３は、下記を表す：
Figure 2014507452
本発明の側面の各々は、特に断りのない限り、独立している。しかしながら、当業者であれば、本明細書に記載の側面の変更はすべて、本発明の範囲内であることは理解されるであろう。従って、本発明は、本明細書に記載の適切で都合良く、例示されている側面のすべての組み合わせを包含することは理解されたい。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。例えば、−Ｃ１‐４アルキルとは、少なくとも１個、最大で４個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状「アルキル」を意味する。本明細書で用いられる場合、「アルキル」の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、イソプロピル、およびｔ‐ブチルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「−Ｃ６‐１０アリール」の用語は、６から１０個の炭素環原子を含有する芳香族炭素環式部分を意味する。この定義には、単環式および二環式環系の両方、ならびにその少なくとも一部分が芳香族であり、それ以外の部分が飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和である二環式構造が含まれる。本明細書で用いられる場合、アリール基の例としては、これらに限定されないが、ナフチル、インダニル、インデニル、アズレニル、アズラニル、フェニル、およびナフチルが挙げられ；さらに特にはフェニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」の用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）原子を意味する。
本明細書で用いられる場合、「−（５員環ヘテロアリール）」の用語は、５個の環原子を含有し、そのうちの１、２、３、または４個はヘテロ原子であり、そのうちの少なくとも１個がＮであり、残りの１、２、または３個が、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である芳香族環式基を意味する。「−（５員環ヘテロアリール）」の例としては、これらに限定されないが、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、およびチアゾリル、好ましくは、イソキサゾリル、ピラゾリル、１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾリル、１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾリル、チアゾリル、１，２，５‐オキサジアゾリル、１，３，４‐オキサジアゾリル、および１，２，４‐オキサジアゾリルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「置換される」の用語は、名称が挙げられている１もしくは複数の置換基による置換を意味し、特に断りのない限り、多置換度も許容される。
本明細書で用いられる場合、「一つ以上の基」の用語は、１、２、または３つの基、好ましくは１または２つの基を意味する。
誤解を避けるために、「独立して」の用語は、２つ以上の置換基がいくつかの可能な置換基から選択される場合に、それらの置換基が同一または異なっていてよいことを意味する。
本発明にはまた、薬理的に許容可能な塩複合体も含まれる。本発明の特定の実施形態では、式Ｉに従う化合物の薬理的に許容可能な塩が、対応する遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合があり、それは、そのような塩が、分子により高い安定性または溶解性を付与し、それによって剤形への製剤が容易となるからである。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容可能な塩も包含する。
従って、本発明の一つの側面では、式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供され、ここでその塩は、薬理的に許容可能な塩である。
本明細書で用いられる場合、「薬理的に許容可能な」の用語は、一般的に生理学的に許容され、対象（例：ヒト）に投与された場合に、通常、不都合な反応を起こすことのない塩、分子要素、および組成物のその他の成分を意味する。「薬理的に許容可能な」の用語はまた、対象、より詳細にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の監督機関によって承認されているか、または米国薬局方もしくはその他の一般的に認識されている薬局方に掲載されていることも意味する。
本明細書で用いられる場合、「対象」の用語は、動物、特には哺乳類、より詳細にはヒトまたは家庭用動物または疾患のモデルとしての役割を有する動物（例：マウス、サルなど）を意味する。一つの側面では、対象はヒトである。
医療での使用に適する式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬理的に許容可能な塩である。しかし、薬理的に許容可能なものではない対イオンを有する塩は、例えば、式（Ｉ）のその他の化合物およびその薬理的に許容可能な塩の作製時の中間体として用いられる場合、本発明の範囲内である。
適切な薬理的に許容可能な塩は、当業者には明らかであり、例えば、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムによるものなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムによるものなどのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ‐メチル‐Ｄ‐グルカミンなどの一級、二級、および三級アミンの塩を含む有機塩基との塩を例とする塩基付加塩、または例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、およびイセチオン酸塩を例とする無毒性塩を形成する酸から形成される酸付加塩、が挙げられる。適切な塩に関するレビューについては、Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらがその中で反応される、またはそれらがそれから析出または結晶化されるものである溶媒と共に、複合体を形成し得ることは理解される。このような複合体は、「溶媒和物」として知られる。
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で用いられる場合、「溶媒和物」の用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒とによって形成される種々の化学量論の複合体を意味する。本発明の目的のために、そのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉してはならない。適切な溶媒の例としては、これらに限定されないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、薬理的に許容可能な溶媒である。最も好ましくは、用いられる溶媒は水であり、この溶媒和物は、水和物と称される場合もある。
医療での使用に適する式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、溶媒が薬理的に許容可能な場合のものである。しかし、薬理的に許容可能なものではない溶媒を有する溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）のその他の化合物およびその薬理的に許容可能な塩の作製時の中間体として用いる場合、本発明の範囲内である。
一つの側面では、式（Ｉ）の化合物は、薬理的に許容可能な塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物の形態であってよい。さらなる側面では、式（Ｉ）の化合物は、薬理的に許容可能な塩の形態であってよい。
本明細書で用いられる場合、「（複数の）本発明の化合物」の用語は、式（Ｉ）に従う化合物およびその薬理的に許容可能な塩を意味する。「（一つの）本発明の化合物」の用語は、以下で定める本発明の化合物のいずれか一つを意味する。
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で用いられる場合、「プロドラッグ」の用語は、例えば血中での加水分解により、医療的効果を有するその活性形態へ体内で変換される化合物を意味する。薬理的に許容可能なプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleishner, S. Ramon and H. Barba “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130、に記載されている。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者へ投与された場合に生体内で構造（Ｉ）の化合物を放出する、いずれかの共有結合された担体である。プロドラッグは、修飾が生体内で開裂されて親化合物が得られるような形で官能基を修飾することによって一般的には作製される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシまたはアミン基が、患者へ投与された際に開裂してそのヒドロキシまたはアミン基を形成するいずれかの基と結合している本発明の化合物を挙げることができる。従って、プロドラッグの代表的な例としては（これらに限定されないが）、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシおよびアミン官能基のホスホネート、カルバメート、アセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体が挙げられる。
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る（例：それらは、一つ以上の不斉炭素原子を含有し得る）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、およびそれらの混合物またはラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
同様に、式（Ｉ）の化合物は、式で示される以外の互変異性体の形態で存在し得るものであり、これらも本発明の範囲内に含まれることは理解される。特に、式（Ｉ）の化合物は、以下の互変異性体の形態で存在し得る。
Figure 2014507452
式（Ｉ）の化合物の可能な互変異性体の形態はすべて、本発明の範囲内であるとして考慮される。
式（Ｉ）のラセミ化合物は、所望に応じてその個々のエナンチオマーに分割されてよいことは理解される。そのような分割は、本技術分野で公知の標準的な方法によって都合良く行われてよい。例えば、式（Ｉ）のラセミ化合物は、キラル分取用ＨＰＬＣによって分割されてよい。個々の立体異性体はまた、適宜、対応する光学的に純粋な中間体から、または適切なキラル支持体を用いた対応する混合物のＨＰＬＣなどの分割により、または対応する混合物と適切な光学活性酸もしくは塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別再結晶により、作製されてよい。
本発明の一つの側面では：
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン
３‐｛７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［２’‐ヒドロキシ‐３’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリニル｝安息香酸、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐モルホリノフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［４‐（４‐モルホリニル）フェニル］‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
４‐｛７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐６‐キノリニル｝‐Ｎ‐シクロペンチルベンズアミド、
７‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐モルホリノフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
３‐［７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリニル］安息香酸、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
Ｎ‐｛４‐［４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐３‐フェニル‐１，２‐ジヒドロ‐６‐キノリニル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝アセトアミド、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４’‐フルオロ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（２’‐フルオロ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
３‐（７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）ベンゾニトリル、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート、
７‐クロロ‐３，６‐ビス（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート、
７‐クロロ‐３‐（４‐シアノフェニル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（５‐メチル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２‐メチルチアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２，４‐ジメチルチアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート、
７‐クロロ‐３‐（５‐メチル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）‐２‐オキソ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート、
エチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート、
エチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［２’‐ヒドロキシ‐３’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐ニトロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
エチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［４‐（４‐モルホリニル）フェニル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐モルホリノフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐６‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
メチル（４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）カルバメート、
７‐クロロ‐６‐［４‐（ジメチルアミノ）フェニル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐エチルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐［３‐（ジメチルアミノ）フェニル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］‐２（１Ｈ）‐キノリノン、
７‐クロロ‐６‐（３‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐エチルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐モルホリノフェニル）‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐モルホリノフェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニル‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（２‐ヒドロキシエチル）フェニル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（３‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（３‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐７‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニル‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
Ｎ‐（４‐（４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐３‐フェノキシ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）チアゾール‐２‐イル）アセトアミド、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｏ‐トリルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシフェノキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ヒドロキシメチル）フェニル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（３‐フルオロフェノキシ）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐イソプロピルフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐フルオロフェノキシ）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（メチルアミノ）フェニル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐エチルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐イソプロピルフェニル）‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェノキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェノキシ）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐イソプロピルフェニル）‐３‐（３‐メトキシフェノキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（シクロプロピルメトキシ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐７‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐イソプロピルフェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（３，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｐ‐トリルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐２‐イルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メトキシフェノキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｍ‐トリルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
３‐（（７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）オキシ）安息香酸、
１‐（７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（４‐フルオロフェノキシ）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（（４‐メチルピリジン‐２‐イル）オキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
１‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐３‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル）‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メトキシフェノキシ）‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（ｐ‐トリルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（３‐フルオロフェノキシ）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐シクロヘキシルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（ナフタレン‐２‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（３‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（フェニルチオ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐モルホリノフェニル）‐３‐（フェニルチオ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ヒドロキシメチル）フェニル）‐３‐（フェニルチオ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（６‐メトキシナフタレン‐２‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（４‐クロロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェノキシ）‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）オキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（４‐クロロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（メチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（１‐エチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐ニトロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（フェニルスルホニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（フェニルスルホニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｏ‐トリル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（４‐クロロフェニル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（３‐クロロフェニル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（２‐クロロフェニル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチルインドリン‐５‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｍ‐トリル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｐ‐トリル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）‐３‐（２‐メトキシフェノキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）‐３‐（４‐メトキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
メチル１‐（４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート、
７‐クロロ‐３‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（１‐ヒドロキシシクロブチル）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート、
７‐クロロ‐６‐（１‐エチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート、
７‐クロロ‐６‐（４‐エトキシフェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート、
７‐クロロ‐６‐（４‐（３‐ヒドロキシオキセタン‐３‐イル）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（（４‐メトキシピリジン‐２‐イル）オキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシフェノキシ）‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）オキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（２’‐フルオロ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
３‐（４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
３‐（４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐［４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル］‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐［４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル］‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐［４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル］‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２（１Ｈ）‐キノリノン、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［４‐（４‐モルホリニル）フェニル］キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［２’‐ヒドロキシ‐３’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸、
１‐（４‐（７‐クロロ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐４‐オキシド‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート、
１‐（７‐クロロ‐４‐オキシド‐２‐オキソ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート、
７‐クロロ‐３‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。
本発明のさらなる側面では、実施例１〜１９６：
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
３‐｛７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［２’‐ヒドロキシ‐３’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリニル｝安息香酸、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐モルホリノフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［４‐（４‐モルホリニル）フェニル］‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
４‐｛７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐６‐キノリニル｝‐Ｎ‐シクロペンチルベンズアミド、
７‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐モルホリノフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
３‐［７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリニル］安息香酸、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
Ｎ‐｛４‐［４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐３‐フェニル‐１，２‐ジヒドロ‐６‐キノリニル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝アセトアミド、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４’‐フルオロ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（２’‐フルオロ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
３‐（７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）ベンゾニトリル、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩、
７‐クロロ‐３，６‐ビス（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩、
７‐クロロ‐３‐（４‐シアノフェニル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（５‐メチル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２‐メチルチアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２，４‐ジメチルチアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩、
７‐クロロ‐３‐（５‐メチル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）‐２‐オキソ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩、
エチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート、
エチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［２’‐ヒドロキシ‐３’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐ニトロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
エチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［４‐（４‐モルホリニル）フェニル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐モルホリノフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐６‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
メチル（４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）カルバメート、
７‐クロロ‐６‐［４‐（ジメチルアミノ）フェニル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐エチルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐［３‐（ジメチルアミノ）フェニル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］‐２（１Ｈ）‐キノリノン、
７‐クロロ‐６‐（３‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐エチルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐モルホリノフェニル）‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐モルホリノフェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニル‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（２‐ヒドロキシエチル）フェニル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（３‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（３‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（４‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐７‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニル‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
Ｎ‐（４‐（４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐３‐フェノキシ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）チアゾール‐２‐イル）アセトアミド、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｏ‐トリルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシフェノキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ヒドロキシメチル）フェニル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（３‐フルオロフェノキシ）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐イソプロピルフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐フルオロフェノキシ）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（メチルアミノ）フェニル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐エチルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐イソプロピルフェニル）‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェノキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェノキシ）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐イソプロピルフェニル）‐３‐（３‐メトキシフェノキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（シクロプロピルメトキシ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐７‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐イソプロピルフェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（３，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｐ‐トリルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐２‐イルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メトキシフェノキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｍ‐トリルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
３‐（（７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）オキシ）安息香酸、
１‐（７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（４‐フルオロフェノキシ）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（（４‐メチルピリジン‐２‐イル）オキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
１‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐３‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル）‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メトキシフェノキシ）‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（ｐ‐トリルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（３‐フルオロフェノキシ）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐シクロヘキシルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（ナフタレン‐２‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（３‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（フェニルチオ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐モルホリノフェニル）‐３‐（フェニルチオ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ヒドロキシメチル）フェニル）‐３‐（フェニルチオ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（６‐メトキシナフタレン‐２‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐フェノキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（４‐クロロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェノキシ）‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）オキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（４‐クロロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（メチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（１‐エチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐ニトロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（フェニルスルホニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（フェニルスルホニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｏ‐トリル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（４‐クロロフェニル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（３‐クロロフェニル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（２‐クロロフェニル）‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐６‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチルインドリン‐５‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｍ‐トリル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ｐ‐トリル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）‐３‐（２‐メトキシフェノキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）フェニル）‐３‐（４‐メトキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
メチル１‐（４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート、
７‐クロロ‐３‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐３‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン，カリウム塩、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（１‐（ヒドロキシメチル）シクロブチル）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン，カリウム塩、
７‐クロロ‐６‐（４‐（１‐ヒドロキシシクロブチル）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩、
７‐クロロ‐６‐（１‐エチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩、
７‐クロロ‐６‐（４‐エトキシフェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩、
７‐クロロ‐６‐（４‐（３‐ヒドロキシオキセタン‐３‐イル）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（（４‐メトキシピリジン‐２‐イル）オキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシフェノキシ）‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（（５‐メチルピリジン‐２‐イル）オキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐６‐（２’‐フルオロ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
３‐（４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
３‐（４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐［４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル］‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン塩酸塩、
６‐［４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル］‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メトキシフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐［４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル］‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２（１Ｈ）‐キノリノン塩酸塩、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
６‐（４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［４‐（４‐モルホリニル）フェニル］キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［２’‐ヒドロキシ‐３’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸、
１‐（４‐（７‐クロロ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐４‐オキシド‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート，ビスカリウム塩、
１‐（７‐クロロ‐４‐オキシド‐２‐オキソ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート，ビスカリウム塩、
７‐クロロ‐３‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明のなおさらなる側面では：
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐６‐（４‐エチルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐モルホリノフェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐モルホリノフェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（ピリジン‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１，２，５‐オキサジアゾール‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
１‐（７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
１‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸；
３‐（４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
３‐（４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
１‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシ−１Ｈ−ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐３‐（４‐クロロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（メチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；および、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メチルチアゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。
本発明のさらなる側面では：
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、および、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
本発明のなおさらなる側面では：
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン，ナトリウム塩；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン，カリウム塩；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，２‐アミノ‐２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐プロパンジオール塩；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，Ｎ‐２‐ヒドロキシエチル‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタナミニウム塩：および、
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，ヘミ‐１，２‐エタンジアミン塩
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の化合物は、ＡＭＰＫを活性化することが見出されたものであり、従って、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、およびＣ型肝炎）、または癌の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、ＡＭＰＫを活性化することが見出されたものであり、従って、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、および癌の治療に有用であり得る。
本発明の文脈の範囲内において、本明細書で用いられる適応症について記述する用語は、Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition and/or the International Classification of Diseases 10th Edition (ICD-10)に分類されている。本明細書で言及される障害の種々のサブタイプは、本発明の一部であるとして考慮される。
一つの側面では、本発明は、医学的治療法に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
一つの側面では、本発明は、ＡＭＰＫ活性化によって媒介される疾患または病態を治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面では、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、およびＣ型肝炎）、または癌を治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面では、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、または癌を治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面では、本発明は、２型糖尿病、肥満症、または脂質代謝異常を治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面では、本発明は、２型糖尿病、脂質代謝異常、および癌を治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面では、本発明は、ミトコンドリア障害またはアテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面では、本発明は、癌を治療するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の使用を提供する。
一つの側面では、本発明は、ＡＭＰＫ活性化によって媒介される疾患または病態の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、およびＣ型肝炎）、または癌の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、または癌の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、２型糖尿病、肥満症、または脂質代謝異常の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、２型糖尿病、脂質代謝異常、または癌の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、ミトコンドリア障害またはアテローム性動脈硬化症の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
別の側面では、本発明は、癌の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を提供する。
一つの側面では、本発明は、ＡＭＰＫ活性化によって媒介される疾患または病態を治療する方法を提供し、その方法は、ヒトを含む哺乳類を例とする対象へ、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む。
別の側面では、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、およびＣ型肝炎）、または癌を治療する方法を提供し、その方法は、ヒトを含む哺乳類を例とする対象へ、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む。
別の側面では、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、および癌を治療する方法を提供し、その方法は、ヒトを含む哺乳類を例とする対象へ、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む。
別の側面では、本発明は、２型糖尿病、肥満症、または脂質代謝異常を治療する方法を提供し、その方法は、ヒトを含む哺乳類を例とする対象へ、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む。
別の側面では、本発明は、２型糖尿病、脂質代謝異常、または癌を治療する方法を提供し、その方法は、ヒトを含む哺乳類を例とする対象へ、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む。
別の側面では、本発明は、ミトコンドリア障害またはアテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供し、その方法は、ヒトを含む哺乳類を例とする対象へ、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む。
別の側面では、本発明は、癌を治療する方法を提供し、その方法は、ヒトを含む哺乳類を例とする対象へ、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む。
「治療」および「治療法」への言及は、急性治療または予防、ならびに発症した症状の緩和、および／または疾患の進行の遅延を含み、無症候性患者における症状の再発の抑制も含み得ることは理解されるであろう。
「治療」および「治療法」への言及は、急性治療、ならびに発症した症状の緩和、および／または疾患の進行の遅延を含み、無症候性患者における症状の再発の抑制も含み得ることは理解されるであろう。
医薬組成物
本発明の方法での使用の場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩は、バルク物質として投与し得ることは可能ではあるが、医薬製剤中の活性成分として提供されることが好ましく、例えば、この場合、その剤は、意図する投与経路および標準的な医薬的実践に関連して選択される少なくとも一つの薬理的に許容可能な担体と混合された状態である。
従って、本発明はまた、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩、およびｂ）一つ以上の薬理的に許容可能な担体を含む医薬組成物も含む。
「薬理的に許容可能な担体」の用語は、活性化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤、および／または媒体を意味する。本発明の医薬組成物は、２つ以上の担体の組み合わせを含有していてよい。そのような医薬担体は、滅菌液体であってよく、水、生理食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、ならびに石油、動物、植物、または合成由来のものを含むピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの油、などである。水または生理食塩水溶液、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液は、特に注射溶液の場合に、担体として好ましく用いられる。適切な医薬担体または希釈剤は、医薬の技術分野にて公知であり、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences”（ E.W. Martin, 18th Edition）に記載されている。医薬担体の選択は、意図する投与経路および標準的な医薬的実践に関連して選択してよい。医薬組成物は、加えて、担体として、適切ないかなる（１もしくは複数の）バインダー、（１もしくは複数の）滑沢剤、（１もしくは複数の）懸濁剤、および／または（１もしくは複数の）コーティング剤も含んでいてよい。
担体、希釈剤、および／または賦形剤は、組成物のその他の成分と適合性を有し、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で、「薬理的に許容可能な」ものでなければならない。
「薬理的に許容可能な賦形剤」とは、一般的に安全であり、無毒性であり、および生物学的にもまたはそれ以外でも望ましくないものではない医薬組成物の作製に有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトでの医薬的使用に対して許容される賦形剤を含む。
本発明の組成物に有用である薬理的に許容可能な（１もしくは複数の）希釈剤の例としては、これらに限定されないが、水、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリンが挙げられる。
本発明において有用である経口組成物のための薬理的に許容可能なバインダーの例としては、これらに限定されないが、アラビアガム；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、キサンタン樹脂、アルギネート、マグネシウム‐アルミニウムシリケート、ポリエチレングリコール、またはベントナイトが挙げられる。
本発明の組成物に有用である薬理的に許容可能な滑沢剤の例としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。
本発明の組成物に有用である薬理的に許容可能な懸濁剤の例としては、これらに限定されないが、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性媒体（食用油を含んでよい）、例えばアーモンド油、グリセリンなどの油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸が挙げられる。
本発明の組成物に有用である薬理的に許容可能なコーティング剤の例としては、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニル酢酸フタル酸、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸およびそのエステルのポリマー、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
保存剤、安定剤、染料、およびさらには香味剤も、医薬組成物中に提供されてよい。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびｐ‐ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁剤も用いてよい。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を含む、２型糖尿病、脂質代謝異常、または癌の治療のための医薬組成物に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩を含む、２型糖尿病、肥満症、または脂質代謝異常の治療のための医薬組成物に関する。
本発明はさらに、ａ）１０〜２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩、およびｂ）０．１〜２ｇの一つ以上の薬理的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、本技術分野にて公知の従来の手順に従って本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって作製される従来の剤形で投与されてよい。このような手順は、所望される製剤に対して適宜、成分の混合、造粒、および圧縮、または溶解を含み得る。
本発明の医薬組成物は、適切ないかなる経路による投与のために製剤されてもよく、ヒトを含む哺乳類への経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、植え込み、経鼻、経腸（またはその他の経粘膜）投与に適合される剤形のものが挙げられる。医薬組成物は、一つ以上の薬理的に許容可能な担体または賦形剤を用いて、従来の方法で製剤されてよい。一つの側面では、医薬組成物は、経口投与用に製剤される。
組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、経口もしくは滅菌非経口溶液または懸濁液などの剤形であってよい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量提供剤形（unit dose presentation form）であってよく、結合剤、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤、などの従来の賦形剤を含有してよい。錠剤は、通常の製薬実践において公知の方法に従ってコーティングされていてよい。
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシール剤の形態であってよく、または、使用前に水またはその他の適切な媒体によって再構成するための乾燥品として提供されてもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性媒体（食用油を含んでよい）、例えばアーモンド油、グリセリンなどの油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、および所望される場合は、従来の香味剤または着色剤、などの従来の添加剤を含有してよい。
非経口投与用の場合、化合物、および滅菌媒体（水が好ましい）を用いて液体単位剤形が作製される。用いられる媒体および濃度に応じて、化合物は、媒体中に懸濁されても、または溶解されてもよい。溶液の作製時、化合物は、注射用水に溶解され、滅菌ろ過された後に適切なバイアルまたはアンプル中に充填され、密封されてよい。
本発明の化合物はまた、例えば、ヒトもしくは動物用医薬に用いられるカカオバターまたはその他のグリセリドを例とする従来の坐薬ベースを含有する坐薬として、または、例えば従来のペッサリーベースを含有するペッサリーとして製剤されてもよい。
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼または点耳薬、含浸ドレッシング、ならびにエアロゾルとして提供されてよく、保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、ならびに軟膏およびクリームの場合の皮膚軟化薬などの適切な従来の添加剤を含有してよい。
示したように、本発明の化合物は、経鼻または吸入によって投与されてよく、１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ＡＴ）または１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ）またはこれらの混合物をなどのヒドロフルオロアルカンを例とする適切な噴射剤を用いた圧縮容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーから、乾燥粉末吸入剤、またはエアロゾルスプレーとして提供される形態にて都合良く送達される。圧縮エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定されてよい。圧縮容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、例えばエタノールおよび噴射剤の混合物を溶媒として用いた活性化合物の溶液または懸濁液を含有してよく、これは、三オレイン酸ソルビタンを例とする滑沢剤をさらに含有していてよい。
吸入器または注入器（insufflator）に用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとの粉末ミックスを含有するように製剤されてよい。
有利には、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤などの剤が、媒体中に溶解されていてよい。安定性を向上させるために、組成物は、バイアルへ充填後に凍結され、真空下にて水が除去されてもよい。次にこの凍結乾燥粉末は、バイアル中に密封され、それと合わせて、使用前に液体を再構成するための注射用水のバイアルが提供されてよい。非経口懸濁液は、実質的に同じ方法で作製されるが、但し、化合物は溶解される代わりに媒体中に懸濁され、ろ過による滅菌は行うことができない。化合物の滅菌は、滅菌媒体中に懸濁される前に、エチレンオキシドへ暴露することによって行うことができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含有される。
本発明の化合物は、即時‐、遅延‐、調節‐、持続‐、パルス‐、または制御‐放出による適用のために投与されてよい。
一つの側面では、経口組成物は、徐放、遅延放出、もしくはポジション放出（positioned release）（例：腸内、特に結腸内放出）錠剤またはカプセルである。この放出プロファイルは、例えば、胃の条件には耐性を有するが、病変部または炎症部位が識別された結腸または胃腸管のその他の部分で内容物を放出するコーティングを用いることによって達成することができる。または、遅延放出は、単に崩壊がゆっくりであるコーティングによって達成することができる。または、一つ以上の適切なコーティングおよびその他の賦形剤の選択によって、２つのプロファイル（遅延およびポジション放出）を単一の製剤で組み合わせることもできる。そのような製剤は、本発明のさらなる特徴を構成するものである。
遅延もしくはポジション放出のための適切な組成物、および／または腸溶コーティング経口製剤は、耐水性、ｐＨ感受性であり、腸液によって消化もしくは乳化されるか、または湿潤時にゆっくりだが一定の速度で皮膜が剥がれる物質によって皮膜コーティングされた錠剤製剤を含む。適切なコーティング剤としては、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニル酢酸フタル酸、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸およびそのエステルのポリマー、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。ポリエチレングリコール、フタル酸ジブチル、トリアセチン、およびヒマシ油などであるがこれらに限定されない可塑剤が用いられてよい。皮膜の着色のために顔料も用いられてよい。坐薬は、カカオバターなどの担体、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ ＣおよびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ ＮＡ５０（ガッテフォッセドイチュランド社（Gattefosse Deutschland GmbH），ヴァイル・アム・ライン（D-Weil am Rhein），ドイツ、より提供）などの坐薬ベース、ならびに硬化パーム油およびパームカーネル油（Ｃ８‐Ｃ１８トリグリセリド）のエステル交換、グリセロールおよび特定の脂肪酸のエステル化によって得られるその他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅタイプの賦形剤、またはポリグリコシル化グリセリド、およびｗｈｉｔｅｐｓｏｌ（添加剤を含む硬化植物油誘導体）を用いることによって作製される。浣腸剤は、本発明に従う適切な活性化合物、および懸濁液のための溶媒または賦形剤を用いることによって製剤される。懸濁液は、微粒子化した化合物、ならびに、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、プロピレングリコールアルギネート、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ‐ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック（pluronic）、ゼラチン、メチルビニルエーテル‐無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルラン、ならびにアクリル酸メチルおよびアクリル酸２‐エチルヘキシルのコポリマー レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油（polyoxyethylene hydrated caster oil）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびプルロニックなどの懸濁安定化剤、増粘剤、および乳化剤、ならびにｐＨ範囲６．５から８の適切な緩衝系を含有する適切な媒体を用いて作製される。保存剤、マスク剤の使用も適している。微粒子化した粒子の平均直径は、１から２０マイクロメートルであってよく、または１マイクロメートル未満であってもよい。化合物は、その水溶性塩の形態を用いて製剤中に組み込まれてもよい。
別の選択肢として、物質を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、またはアクリルおよびメタクリル酸エステルのポリマーを例とする錠剤のマトリックス中に組み込んでもよい。このような後者の物質は、圧縮コーティングによって錠剤に適用されてもよい。
組成物は、投与の方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性成分を含有してよい。組成物が用量単位を含む場合、各単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人ヒトの治療に用いられる場合の用量は、好ましくは、１日あたり１００から３０００ｍｇの範囲であり、例えば１日あたり１５００ｍｇであり、投与の経路および頻度に応じて異なる。そのような用量は、１日あたり１．５から５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、用量は、１日あたり５から２０ｍｇ／ｋｇである。
本発明の化合物は、医薬組成物での使用を意図していることから、それらが各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９８％純粋（％は重量／重量基準）である形態で提供されることが好ましいことは容易に理解されるであろう。化合物の純粋でない製剤は、医薬組成物に用いられるより純粋な形態を作製するために用いられてよく；このような純度の低い化合物の製剤は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％、好ましくは１０から５９％の本発明の化合物を含有すべきである。
当業者であれば、本発明の化合物の個々の投与の最適な量および間隔は、治療される病態の性質および度合い、投与の形態、経路、および部位、ならびに治療される特定の哺乳類によって決定されること、ならびに、そのような最適条件は、従来の技術によって決定されてよいことは認識されるであろう。また、当業者であれば、最適な治療の進め方、すなわち、定められた日数にわたる一日あたりに与えられる本発明の化合物の投与回数は、当業者が治療の進め方を決定する従来の試験を用いることによって確認されてよいことも理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な（１もしくは複数の）塩はまた、その他の治療剤と組み合わせて用いられてもよい。従って、本発明は、さらなる側面において、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩、およびｂ）一つ以上のさらなる治療活性剤を含む組み合わせを提供する。
上記で言及された組み合わせは、都合良く、医薬組成物の形態で用いられるように提供されてよく、従って、上記で定める組み合わせを、１もしくは複数の薬理的に許容可能なその担体と共に含む医薬組成物は、本発明のさらなる側面を表す。
本発明の化合物は、その他の治療活性剤との組み合わせとして投与されてよい。好ましい治療剤は：インスリン、ビスグアニジン、メトホルミン、ＤＰＰ‐ＩＶ阻害剤、シタグリプチン、コレステリルエステルトランスフェラーゼの阻害剤（ＣＥＴＰ阻害剤）、ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化剤（ＰＰＡＲ）、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）、カンナビノイド１アンタゴニスト、胆汁酸捕捉剤、副腎皮質ステロイド、ビタミンＤ３誘導体、レチノイド、免疫調節剤、抗アンドロゲン剤、角質溶解剤、抗菌剤、白金化学療法剤、代謝拮抗剤、ヒドロキシウレア、タキサン、有糸分裂撹乱剤（mitotic disrupter）、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤、およびコリンエステラーゼ阻害剤から成るリストより選択される。
式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩が、第二の治療活性剤との組み合わせとして用いられる場合、各化合物の用量は、化合物が単独で用いられる場合と異なり得る。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。治療での使用に要する本発明の化合物の量は、治療される病態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって様々であり、最終的には、担当医師または獣医の判断によることになることは理解されるであろう。
上記で言及された組み合わせは、都合良く、医薬製剤の形態で用いられるように提供されてよく、従って、上記で定める組み合わせを、少なくとも一つの薬理的に許容可能なその担体および／または賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明のさらなる側面を成す。
そのような組み合わせの個々の成分は、別々の、または一緒になった医薬製剤により、順次または同時に、都合の良いいかなる経路で投与されてもよい。
投与が順次である場合、ＡＭＰＫ活性化剤または第二の治療活性剤のいずれが最初に投与されてもよい。投与が同時である場合、組み合わせは、同一の、または異なる医薬組成物で投与されてよい。
同一の製剤として一緒にされる場合、２つの化合物は、安定であり、互いに、および製剤のその他の成分との適合性を有する必要があることは理解されるであろう。別々に製剤される場合、それらは、都合の良いいかなる製剤としても、本技術分野にてそのような化合物について公知である方法で都合良く提供されてよい。
作製方法
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、以降で概略的に示す一般的方法によって、または本技術分野にて公知のいかなる方法によっても作製されてよく、前記方法は、本発明のさらなる側面を構成する。Ｒ１からＲ７は、特に断りのない限り、上記で定める通りである。本明細書全体を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって示される。
一般的プロセスにおいて、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＯＲは、メトキシなどの脱離基である）を、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドまたはカリウムヘキサメチルジシラザンまたはリチウムヘキサメチルジシラザンまたはナトリウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基の存在下、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの適切な溶媒中にて反応させることによって（適切には−７８℃〜１００℃にて）、反応スキーム１に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム８に従って作製してよい。
式（Ｉ）の化合物は、別の選択肢として、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの無機塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下、１，４‐ジオキサン／水混合物などの適切な溶媒中にて（適切には、マイクロ波照射、または従来の加熱下、８０から１３０℃にて）、式（Ｘ）の化合物を適切なＲ３‐ホウ素誘導体（ＩＩＩ）と反応させることにより、反応スキーム２に従って作製してもよい。
Figure 2014507452
式（Ｘ）の化合物は、スキーム１に従って作製してよく、この場合、Ｒ３は、ヨウ素として定められる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または文献にて公知の方法、もしくは当業者に公知のプロセスによって作製してよく、または、式（ＩＩＩａ）の化合物は、スキーム１２に従って作製してよい。
式中にてＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物（式（Ｉｂ））は、式中にてＲ１が−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である式（Ｉ）の化合物（式（Ｉｃ））を、エタノールなどの適切な溶媒中にてＮａＯＨと（適切には、マイクロ波照射下の８０から１６０℃にて）、または濃塩酸と反応させることによって（適切には８０℃にて）、反応スキーム３に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２に従って作製してよい。
式中にてＲ３が［２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル］である式（Ｉ）の化合物（式（Ｉｄ））は、式（Ｉｅ）の化合物を、エタノールなどの適切な溶媒中にてＨＣｌと反応させることによって（適切には還流下にて）、反応スキーム４に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（Ｉｅ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２に従って作製してよい。
式中にてＲ１がカルボン酸である式（Ｉ）の化合物（式（Ｉｆ））は、式中にてＲ１が−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である式（Ｉ）の化合物（式（Ｉｃ））を、ＴＨＦ／水混合物などの適切な溶媒中にてＬｉＯＨと反応させることによって（適切には５０℃にて）、反応スキーム５に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２に従って作製してよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物（式中、ＯＲは、メトキシなどの脱離基である）を、カリウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中にて、式（Ｖ）の化合物（Ｒ’：メチルまたはエチル）と反応させることによって（適切には室温または６０℃にて）、反応スキーム６に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム９またはスキーム１０に従って作製してよい。式（Ｖ）の化合物は市販されており、または文献にて公知の方法、もしくは当業者に公知のプロセスによって作製してよく、またはスキーム１３に従って作製してよい。
式中にてＲ１がニトロである式（Ｉ）の化合物（式（Ｉｇ））は、式中にてＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物（式（Ｉｈ））を、硝酸と反応させることによって（適切には室温から７５℃にて）、反応スキーム７に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（Ｉｈ）の化合物は、スキーム３に従って作製してよく、この場合、Ｒ１は水素であり、Ｒ３はヨウ素である。
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物（式中、ＯＲは、メトキシなどの脱離基である）を、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中にて、酢酸誘導体（ＶＩ）と（適切には室温にて）、またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中にて、塩化アセチル誘導体（ＶＩＩ）と（適切には０℃から室温にて）、または塩化チオニルの存在下、トルエンなどの適切な溶媒中にて、酢酸誘導体（ＶＩ）と、または塩化オキサリルの存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中にて、酢酸誘導体（ＶＩ）と、またはＰＯＣｌ３の存在下にて酢酸誘導体（ＶＩ）と、または無水酢酸と（適切には室温にて）と反応させることによって、反応スキーム８に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム９またはスキーム１０に従って作製してよい。
式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物は市販されており、または文献にて公知の方法、もしくは当業者に公知のプロセスによって作製してよい。
式（ＩＶａ）の化合物は、式中にてＲ３が４‐ブロモ‐フェニルである式（ＩＶ）の化合物（式（ＩＶｂ））を、炭酸ナトリウムまたはＫ３ＰＯ４などの無機塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４）またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒の存在下、１，４‐ジオキサン／水またはＴＨＦ／水混合物などの適切な溶媒中にて（適切には、８０から１３０℃にて）、適切なボロン酸または適切なボロラン誘導体などの適切なＲ６‐ホウ素誘導体（ＩＩＩ）と反応させることにより、反応スキーム９に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（ＩＶｂ）の化合物は、スキーム１０に従って作製してよい。
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されており、または文献にて公知の方法、もしくは当業者に公知のプロセスによって作製してよく、またはスキーム１２に従って作製してもよい。
式（ＩＶ）の化合物は、式中にてＲ３がヨウ素である式（ＩＶ）の化合物（式（ＩＶｃ））を、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの無機塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下、１，４‐ジオキサン／水混合物などの適切な溶媒中にて（適切には、７０から１００℃にて）、適切なボロン酸または適切なボロラン誘導体などの適切なＲ３‐ホウ素誘導体（ＩＩＩ）と反応させることにより、反応スキーム１０に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（ＩＶｃ）の化合物は、スキーム１１に従って作製してよい。
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されており、または文献にて公知の方法、もしくは当業者に公知のプロセスによって作製してよく、または式（ＩＩＩａ）の化合物は、スキーム１２に従って作製してよい。
式中にてＲ３がヨウ素である式（ＩＶ）の化合物（式（ＩＶｃ）は、式中にてＲ３が水素である式（ＩＶ）の化合物（式（ＩＶｄ））を、硫酸銀などの無機塩の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中にて（適切には、室温にて）、ヨウ素と反応させることにより、反応スキーム１１に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（ＩＶｄ）の化合物は市販されており、または文献にて公知の方法、もしくは当業者に公知のプロセスによって作製してよい。
式（ＩＩＩａ）の化合物は、（ＶＩＩＩ）の化合物を、酢酸カリウムなどの無機塩基、および触媒（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭなど）の存在下、１，４‐ジオキサンなどの適切な溶媒中にて（適切には１００℃にて）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロランと反応させることにより、反応スキーム１２に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されており、または文献にて公知の方法、もしくは当業者に公知のプロセスによって作製してよい。
式（Ｖ）の化合物は、（ＩＸ）の化合物を、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、アセトンなどの適切な溶媒中にて（適切には還流下にて）、またはカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中にて（適切には室温にて）、２‐ブロモ酢酸エチルと反応させることにより、反応スキーム１３に従って作製してよい。
Figure 2014507452
式（ＩＸ）の化合物は市販されており、または文献にて公知の方法、もしくは当業者に公知のプロセスによって作製してよい。
式（Ｉ）の化合物の作製についてのさらなる詳細は、以降の実施例のセクションに記載されている。
本発明の化合物は、単独で、または少なくとも２、例えば５〜１０００の化合物、より好ましくは１０〜１００の化合物を含む化合物ライブラリとして作製してよい。本発明の化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリットアンドミックス（split and mix）」法または多重平行合成（multiple parallel synthesis）により、液相または固相化学のいずれかを用い、当業者に公知の手順によって作製してよい。従って、さらなる側面によると、少なくとも２つの本発明の化合物を含む化合物ライブラリが提供される。
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物および／またはその溶媒和物の作製において、望ましくない副反応を防ぐために、その分子または適切な中間体の一つ以上の感受性基を保護することが必要および／または望ましい場合があることは理解されるであろう。本発明に従って用いられる適切な保護基は、当業者に公知であり、従来の方法で用いられてよい。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照されたい。適切なアミノ保護基の例としては、アシル系保護基（例：ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン系保護基（例：ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例：９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、およびアルキルまたはアラルキル系保護基（例：ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。
目的の化合物の合成は、最後から２番目の中間体に存在するいずれの保護基をも、当業者に公知の標準的な技術を用いて除去することによって完了する。次に、最終生成物は、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィ、シリカゲル上でのＨＰＬＣなどの標準的な技術を用いて、または再結晶によって精製される。
式（ＩＩ）の特定の化合物を含むがこれらに限定されない上述のプロセスで用いられる種々の中間体化合物は、本発明のさらなる側面を構成する。
定義
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
Ｉｎｔ． 中間体
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＣ 液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
ｍｉｎ． 分
ｍＬ ミリリットル
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＲＴ 室温
Ｒｔ 保持時間
Ｓａｔ． 飽和
ＳＭ 出発物質
ＳＰＥ 固相抽出
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
Ｗｔ 重量
分析方法 ＬＣ‐ＭＳ
方法：
（ａ）分析用ＨＰＬＣは、Ｘ‐Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．５μｍ ３０×３ｍｍ ｉｄ）上、４０℃にて、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）により、以下の溶出勾配、０から４分 ０から１００％Ｂ、４から５分 １００％Ｂ、を用いて１．１ｍＬ／分の流速で溶出することによって行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計にて、エレクトロスプレー陽イオン化［ＥＳ＋、（Ｍ＋Ｈ）＋分子イオンが得られる］またはエレクトロスプレー陰イオン化［ＥＳ−、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンが得られる］モードを用いて記録した。
（ｂ）分析用ＨＰＬＣは、Ｘ‐Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ ３０×４．６ｍｍ ｉｄ）上、４０℃にて、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（溶媒Ａ）および１００％メタノール（溶媒Ｂ）により、以下の溶出勾配、０から７．５分 １０から１００％Ｂ、７．５から１０分 １００％Ｂ、１０．５から１２分 １０％Ｂ、を用いて１．４ｍＬ／分の流速で溶出することによって行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計にて、エレクトロスプレー陽イオン化［ＥＳ＋、（Ｍ＋Ｈ）＋分子イオンが得られる］またはエレクトロスプレー陰イオン化［ＥＳ−、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンが得られる］モードを用いて記録した。
（ｃ）分析用ＨＰＬＣは、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ ５０×２．１ｍｍ ｉｄ）上、０．１体積／体積％ギ酸水溶液（溶媒Ａ）および０．１体積／体積％ギ酸アセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）により、以下の溶出勾配、０から１．５分 ３％から９９．９％Ｂ、１．５から１．９分 ９９．９％Ｂ、１．９から２分 ３％Ｂ、を用いて１ｍＬ／分の流速で溶出することによって行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計にて、エレクトロスプレー陽イオン化［ＥＳ＋、（Ｍ＋Ｈ）＋分子イオンが得られる］またはエレクトロスプレー陰イオン化［ＥＳ−、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンが得られる］モードを用いて記録した。
分析用ＬＣ‐ＨＲＭＳ
分析用ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅカラム（２．５μｍ ３０×３ｍｍ ｉｄ）上、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）により、以下の溶出勾配：０から０．５分、５％Ｂ；０．５から３．７５分、５％Ｂから１００％Ｂ；３．７５から４．５分、１００％Ｂ；４．５から５分、１００％Ｂから５％Ｂ；５から５．５分、５％Ｂを用いて１．３ｍＬ／分の流速で４０℃の温度にて溶出することによって行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ質量分析計にて、エレクトロスプレー陽イオン化［ＥＳ＋ｖｅ、（Ｍ＋Ｈ）＋分子イオンが得られる］またはエレクトロスプレー陰イオン化［ＥＳ−ｖｅ、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンが得られる］モードを用いて記録した。
以下の限定されない実施例により、本発明を例証する。
中間体１：エチル２‐アミノ‐４‐フルオロベンゾエート
Figure 2014507452
メタノール（２０ｍＬ）中の２‐アミノ‐４‐フルオロ安息香酸（アルドリッチ、２．２２ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて塩化チオニル（１．５６ｍＬ、２１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。追加の塩化チオニル（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。追加の塩化チオニル（１０ｍＬ）を添加し、この反応物を室温にて４８時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、２００ｍＬの水を添加した。析出物をろ過し、水で洗浄して、表題の化合物エチル２‐アミノ‐４‐フルオロベンゾエート（１．３５０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．７６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｂｓ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
中間体２：メチル２‐アミノ‐４‐クロロ−５‐ヨードベンゾエート
Figure 2014507452
エタノール（１０００ｍＬ）中のメチル２‐アミノ‐４‐クロロベンゾエート（アルドリッチ、１１１ｇ、６００ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１８７ｇ、６００ｍｍｏｌ）の溶液へ、エタノール（２０００ｍＬ）中のヨウ素（１５２ｇ、６００ｍｍｏｌ）の溶液を８時間かけて滴下した。この反応混合物を一晩攪拌し、次にセライトプラグを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をｎ‐ヘプタンで研和した。得られた固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題の化合物メチル２‐アミノ‐４‐クロロ−５‐ヨードベンゾエート（１０３．７６ｇ、３３４ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２；Ｒｔ＝３．４６分
中間体３を、中間体２について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
中間体４：１‐ベンジル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐オール
Figure 2014507452
１‐ベンジル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Η‐ピラゾール（アルドリッチ、７００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＨ ２．５Ｍ（２ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２の３０％水溶液（５０３μＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて４５分間攪拌した。次に、ＨＣｌの２Ｍ水溶液を添加することでｐＨを２に調節し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製した。期待される画分を一つにまとめ、減圧蒸発させて、表題の化合物１‐ベンジル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐オール（５００ｍｇ、定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７５；Ｒｔ＝０．６１分
中間体５：４‐（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール
Figure 2014507452
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１‐ベンジル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐オール（中間体４）（３．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＩ（２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２時間攪拌後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃにて希釈し、氷／鹹水で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し、一つにまとめた有機溶媒を減圧除去し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶出液として、シクロヘキサンからシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６０：４０）で精製して、表題の化合物４‐（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８９；Ｒｔ＝０．８１分
中間体６：４‐メトキシ‐１Ｈ‐ピラゾール
Figure 2014507452
メタノール（６０ｍＬ）中の４‐（メチルオキシ）‐１‐（フェニルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール（中間体５）（２．７８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ １Ｍ（６．８ｍＬ）およびＰｄ（ＯＨ）２ ２０重量％（２．７８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。激しく攪拌した溶液を脱気し、続いてＮ２でフラッシングし、次に脱気およびＨ２によるフラッシングを行った。この反応混合物を室温にて３６時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題の化合物４‐メトキシ‐１Ｈ‐ピラゾール（１．６５ｇ、定量的収率）を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
中間体７：エチル２‐（３，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）アセテート
Figure 2014507452
アセトン（１００ｍＬ）中の、３，５‐ジメチル‐１Η‐ピラゾール（アルドリッチ、１０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３．１ｇ、３１２ｍｍｏｌ）、および２‐ブロモ酢酸エチル（１２．６９ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流した。塩をろ過によって除去し、ろ液を減圧蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させた。オイル状残渣を熱へキサンに溶解し、不溶物をろ過し、廃棄した。ろ液を０℃にて冷却し、得られた析出物をろ過し、乾燥して、表題の化合物エチル２‐（３，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）アセテート（８ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、収率４２．２％）をガムとして得た。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３‐ｄ６，３００ＭＨｚ）δ ５．８２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
中間体８〜２３を、中間体７について記載したものに類似の方法によって作製した。中間体２３については、Ｋ２ＣＯ３／アセトンの代わりに、カリウムｔＢｕＯＫ／ＤＭＳＯを用いた。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
中間体２４：２‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）アセチルクロリド
Figure 2014507452
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）酢酸（エナミン（Enamine）、０．３７０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、塩化オキサリル（２４４μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。この生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
中間体２５を、中間体２４について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
中間体２６：１‐（４‐ブロモフェニル）ピペリジン‐３‐オール
Figure 2014507452
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、１‐ブロモ‐４‐ヨードベンゼン（アルドリッチ、４ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）、ピペリジン‐３‐オール（アルドリッチ、１．１４ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６．００ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、１００℃にて４８時間攪拌した。この反応混合物を氷へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および鹹水で順に洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過し、減圧濃縮した。このサンプルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、溶出液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル ７０：３０を用いて精製した。適切な画分を一つにまとめ、真空濃縮し、残渣をペンタンで研和した。得られた固体をろ過し、ペンタンで洗浄し、乾燥して、表題の化合物１‐（４‐ブロモフェニル）ピペリジン‐３‐オールをベージュ色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６‐２５８；Ｒｔ＝２．９０分
中間体２７：４’‐ブロモ‐２‐ビフェニルオール
Figure 2014507452
１，４‐ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に、１‐ブロモ‐４‐ヨードベンゼン（アルドリッチ、２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、（２‐ヒドロキシフェニル）ボロン酸（アルドリッチ、１．０７３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２０４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｋ３ＰＯ４（２．２５１ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、ＤＣＭを添加し、混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、溶媒を減圧除去して、表題の生成物４’‐ブロモ‐２‐ビフェニルオール（１．８５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、収率９２％）を褐色オイルとして得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４７‐２４９；Ｒｔ＝３．５２分
中間体２８を、中間体２７について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
中間体２９：（１‐（４‐ブロモフェニル）シクロペンチル）メタノール
Figure 2014507452
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１‐（４‐ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸（エナミン、１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＡｌＨ４ １Ｍ／ＴＨＦ（７．４３ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌し、水で反応停止した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層を減圧蒸発させた。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、溶出液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７０：３０を用いて精製した。適切な画分を一つにまとめ、真空濃縮して、表題の生成物（１‐（４‐ブロモフェニル）シクロペンチル）メタノール（８３２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ）
中間体３０を、中間体２９について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
中間体３１：Ｎ‐｛４‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝アセトアミド
Figure 2014507452
１，４‐ジオキサン（３０ｍＬ）中のＮ‐［４‐（４‐ブロモフェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］アセトアミド（作製は、J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 3722に記載）（３．９１ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４．０１ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．８７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、および［１．１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ）（０．５３７ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃にて一晩攪拌した。冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。次に、残渣をジクロロメタンに溶解し、続いて水および鹹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。次にこの固体を数滴のジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンで析出させ、ろ過し、乾燥して、表題の化合物Ｎ‐｛４‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝アセトアミド（２．３７ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を薄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５；Ｒｔ＝３．５０分
中間体３２から４０を、中間体３１について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
中間体４１：メチル４‐アミノ‐４’‐ブロモ‐６‐クロロ‐３‐ビフェニルカルボキシレート
Figure 2014507452
１，４‐ジオキサン（３００ｍＬ）中のメチル２‐アミノ‐４‐クロロ‐５‐ヨードベンゾエート（中間体２）（８．２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、（４‐ブロモフェニル）ボロン酸（５．２９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３０４ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７９ｍＬ、１Ｍ水溶液、７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃にて３日間攪拌した。冷却後、この混合物を、セライトを通してろ過し、次にろ液を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで研和し、ろ過し、アセトニトリルで、次にジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題の化合物メチル４‐アミノ‐４’‐ブロモ‐６‐クロロ‐３‐ビフェニルカルボキシレート（２．５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、収率２７．９％）をオフホワイト色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０‐３４２；Ｒｔ＝４．０９分
中間体４２から５４を、中間体４１について記載したものに類似の方法によって作製した。中間体４７については、炭酸ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを塩基として用いた。中間体５１については、Ｋ３ＰＯ４を塩基として、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を触媒として用いた。中間体５３については、Ｋ３ＰＯ４を塩基として用いた。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
中間体５５：メチル４‐クロロ‐２‐｛［３‐（エチルオキシ）‐３‐オキソプロパノイル］アミノ｝‐５‐ヨードベンゾエート
Figure 2014507452
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のメチル２‐アミノ‐４‐クロロ‐５‐ヨードベンゾエート（中間体２）（８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．１８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、３‐クロロ‐３‐オキソプロパノエート（アルドリッチ、３．４５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチルで希釈し、水および鹹水で順に洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をペンタンで研和し、ろ過し、乾燥して、表題の化合物メチル４‐クロロ‐２‐｛［３‐（エチルオキシ）‐３‐オキソプロパノイル］アミノ｝‐５‐ヨードベンゾエート（８．２４ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ、収率７５％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６；Ｒｔ＝３．７８分
中間体５６：メチル４‐アセトアミド‐６‐クロロ‐４’‐（ジメチルアミノ）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート
Figure 2014507452
メチル４‐アミノ‐６‐クロロ‐４’‐（ジメチルアミノ）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート（中間体４７）（２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（アルドリッチ、６．７５ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）に溶解し、この反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を氷水へ注ぎ入れ、得られた析出物をろ過によって単離し、乾燥した。この固体をメタノールで研和し、ろ過し、乾燥して、表題の化合物メチル４‐アセトアミド‐６‐クロロ‐４’‐（ジメチルアミノ）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート（２．０５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、収率９０％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７；Ｒｔ＝３．７６分
中間体５７：メチル４‐クロロ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐（｛［３‐（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート
Figure 2014507452
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル２‐アミノ‐４‐クロロ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）ベンゾエート（中間体４５）（１５０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、０℃にてトリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）および［３‐（メチルオキシ）フェニル］アセチルクロリド（アクロスオーガニクス、７９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、０℃から室温まで１時間攪拌し、その後、１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を、溶出液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０を用いたクロマトグラフィによって精製した。適切な画分を一つにまとめ、真空濃縮して、表題の化合物メチル４‐クロロ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐（｛［３‐（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色アモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３；Ｒｔ＝４．２３分
中間体５８から６５を、中間体５７について記載したものに類似の方法によって作製した。中間体５８、６３、および６５については、トリエチルアミンの代わりにピリジンを塩基として用いた。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
中間体６６：メチル４‐クロロ‐２‐（２‐（３‐（メトキシカルボニル）フェニル）アセトアミド）‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）ベンゾエート
Figure 2014507452
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル２‐アミノ‐４‐クロロ‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）ベンゾエート（中間体４５）（１５０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、｛３‐［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝酢酸（アコス（Akos）、９７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を、水および鹹水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。溶出液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル ８０：２０を用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題の化合物メチル４‐クロロ‐２‐（２‐（３‐（メトキシカルボニル）フェニル）アセトアミド）‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）ベンゾエート（２０５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色アモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１；Ｒｔ＝４．１９分
中間体６７から８９を、中間体６６について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
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Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
中間体９０：メチル１‐（２‐（（２‐クロロ‐５‐（メトキシカルボニル）‐４’‐（ピペリジン‐１‐イル）‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート
Figure 2014507452
トルエン（１０ｍＬ）中の２‐（４‐（メトキシカルボニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）酢酸（ケムコレクト社（ChemCollect GmbH）、４０１ｍｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化チオニル（０．３１７ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、９０℃にて２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル４‐アミノ‐６‐クロロ‐４’‐（ピペリジン‐１‐イル）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート（中間体４８）（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、水を添加した。析出物が観察され、固体をろ過し、乾燥して、表題の化合物メチル１‐（２‐（（２‐クロロ‐５‐（メトキシカルボニル）‐４’‐（ピペリジン‐１‐イル）‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．４０９ｍｍｏｌ、収率９７％）をクリーム色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１；Ｒｔ＝４．０４分
中間体９１を、中間体９０について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
中間体９２：メチル４‐クロロ‐５‐ヨード‐２‐（２‐（フェニルスルホニル）アセトアミド）ベンゾエート
Figure 2014507452
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２‐（フェニルスルホニル）酢酸（ランカスターシンセシス社、０．７７１ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化オキサリル（４．１７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを添加した。この反応混合物を、室温にて２時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル２‐アミノ‐４‐クロロ‐５‐ヨードベンゾエート（中間体２）（１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０７４ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、上記で作製した酸塩化物を室温にて滴下した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌し、次にＮａＨＣＯ３の水溶液で反応停止した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および鹹水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物メチル４‐クロロ‐５‐ヨード‐２‐（２‐（フェニルスルホニル）アセトアミド）ベンゾエート（１．１ｇ、２．２２８ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を淡黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４；Ｒｔ＝３．５８分
中間体９３から９４を、中間体９２について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
中間体９５：メチル６‐クロロ‐４’’‐メトキシ‐４‐（２‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）アセトアミド）‐［１，１’：４’，１’’‐ターフェニル］‐３‐カルボキシレート
Figure 2014507452
ＰＯＣｌ３（６ｍＬ）中のメチル４‐アミノ‐６‐クロロ‐４’’‐メトキシ‐［１，１’：４’，１’’‐ターフェニル］‐３‐カルボキシレート（中間体４９）（５２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ））および２‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）酢酸（アルドリッチ、２１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、８０℃にて２時間加熱し、続いて室温まで冷却した。この溶液を減圧濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で取り出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧除去した。粗物質を、溶出液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル ７５：２５を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物メチル６‐クロロ‐４’’‐メトキシ‐４‐（２‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）アセトアミド）‐［１，１’：４’，１’’‐ターフェニル］‐３‐カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３０．４％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１；Ｒｔ＝１．３７分
中間体９６を、中間体９５について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
中間体９７：Ｎ‐［４‐（４‐｛７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐６‐キノリニル｝フェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］アセトアミド
Figure 2014507452
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル４’‐［２‐（アセチルアミノ）‐１，３‐チアゾール‐４‐イル］‐６‐クロロ‐４‐（｛［３‐（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）‐３‐ビフェニルカルボキシレート（中間体６９）（２８４ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＨＭＤＳ １Ｍ／ＴＨＦ（２．０６５ｍＬ、２．０６５ｍｍｏｌ）を６０℃にて滴下した。添加終了後、この反応混合物を２時間攪拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ろ過し、得られた固体をメタノールで２回再結晶した。固体をろ過し、乾燥して、表題の化合物Ｎ‐［４‐（４‐｛７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐６‐キノリニル｝フェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］アセトアミド（１４０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８；Ｒｔ＝２．６５分
中間体９８から１１０を、中間体９７について記載したものに類似の方法によって作製した。中間体１００については、１Ｍ ＫＨＭＤＳ／ＴＨＦの代わりに、カリウムｔＢｕＯＫ／ＤＭＳＯを用いた。中間体１０１については、１Ｍ ＫＨＭＤＳ／ＴＨＦの代わりに、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦを用いた。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
中間体１１１：７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐３‐（ｏ‐トリルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン
Figure 2014507452
メチル２‐アミノ‐４‐クロロ‐５‐ヨードベンゾエート（中間体２）（１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびエチル２‐（ｏ‐トリルオキシ）アセテート（アルドリッチ、０．６５５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＫＨＭＤＳ １Ｍ／ＴＨＦ（９．６３ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温にて一度に添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌し、その後、ＭｅＯＨで反応停止し、減圧濃縮した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、次にＥｔ２Ｏで抽出した。水性抽出物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた析出物をろ過で回収し、次に、水およびジエチルエーテルで順に洗浄して、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐３‐（ｏ‐トリルオキシ）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン（１．０３ｇ、２．４０９ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８；Ｒｔ＝２．４６分
中間体１１２から１４１を、中間体１１１について記載したものに類似の方法によって作製した。中間体１２３については、１Ｎ ＨＣｌの代わりに酢酸を用いた。中間体１３７は、カリウム塩として単離した。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
中間体１４２：７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐２（１Ｈ）‐キノリノン
Figure 2014507452
１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート（中間体１００）（２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、濃塩酸（３ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃にて７２時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を蒸発させ、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、表題の化合物７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐２（１Ｈ）‐キノリノン（７００ｍｇ、２．１７７ｍｍｏｌ、収率４２．８％）をクリーム色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２；Ｒｔ＝２．２６分
中間体１４３：７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐３‐ニトロ‐２（１Ｈ）‐キノリノン
Figure 2014507452
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐２（１Ｈ）‐キノリノン（中間体１４２）（３００ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を硝酸（１ｍＬ、２２．３８ｍｍｏｌ）に溶解し、この反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、７５℃にて３０分間加熱した。冷却後、この反応混合物を氷水へ注ぎ入れ、析出物をろ過し、乾燥して、表題の化合物７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐３‐ニトロ‐２（１Ｈ）‐キノリノン（２８０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７；Ｒｔ＝２．０６分
中間体１４４：Ｎ‐（４‐（４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）チアゾール‐２‐イル）アセトアミド
Figure 2014507452
１，４‐ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン（中間体９９）（１２５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐（４‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）チアゾール‐２‐イル）アセトアミド（中間体３１）（１１８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．５９ｍｇ、３．１１μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃にて１６時間加熱した。冷却後、この反応混合物をろ過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をＨＣｌ １Ｎで酸性化した。析出物をろ過し、乾燥して、表題の化合物Ｎ‐（４‐（４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）チアゾール‐２‐イル）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率８５％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３；Ｒｔ＝２．３７分
中間体１４５を、中間体１４４について記載したものに類似の方法によって作製した。中間体１４５については、炭酸セシウムの代わりに炭酸ナトリウムを塩基として用いた。
Figure 2014507452
中間体１４６：メチル６‐クロロ‐４’‐（ジメチルアミノ）‐４‐（２‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）アセトアミド）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート
Figure 2014507452
ジクロロメタン（５２５ｍＬ）中のメチル４‐アミノ‐６‐クロロ‐４’‐（ジメチルアミノ）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート（中間体４７）（１０．８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）酢酸（アルドリッチ、５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．５２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１１．８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温にて７２時間攪拌した。この混合物を、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を熱メタノールで研和し、ろ過し、乾燥して、表題の化合物メチル６‐クロロ‐４’‐（ジメチルアミノ）‐４‐（２‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）アセトアミド）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート（１３．９１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、収率９２％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８；Ｒｔ＝３．８６分
実施例１：７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（２’‐ヒドロキシ‐３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン
Figure 2014507452
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル６‐クロロ‐２’’‐ヒドロキシ‐３’’‐メトキシ‐４‐（２‐フェニルアセトアミド）‐［１，１’：４’，１’’‐ターフェニル］‐３‐カルボキシレート（中間体５８）（３４０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＨＭＤＳ ０．５Ｍ／ＴＨＦ（５．４２ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を６０℃にて滴下した。添加後、この反応混合物を２時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリルに取り出し、ろ過し、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題の化合物７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［２’‐ヒドロキシ‐３’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐３‐フェニル‐２（１Ｈ）‐キノリノン（１７５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、収率５５％）を薄褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０；Ｒｔ＝２．９９分 ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ１９ＣｌＮＯ４（Ｍ−Ｈ）＋に対する理論値：４６８．１００３；測定値：４６８．０９６２
実施例２から１９を、実施例１について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
実施例２０：７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩
Figure 2014507452
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル６‐クロロ‐４’‐（ジメチルアミノ）‐４‐（２‐（３‐メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）アセトアミド）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート（中間体８１）（２９０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＨＭＤＳ １Ｍ／ＴＨＦ（１．７５８ｍＬ、１．７５８ｍｍｏｌ）を６０℃にて滴下した。添加後、この反応混合物を１時間攪拌した。冷却後、析出物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥した。この粗塩をＥｔＯＨ／水混合物で再結晶した。固体をろ過し、乾燥して、表題の化合物７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩（２２５ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７；Ｒｔ＝２．４３分 ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：３９７．１０６７；測定値：３９７．１０７５
実施例２１から２６を、実施例２０について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
実施例２７：エチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート
Figure 2014507452
１，４‐ジオキサン（７ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中のエチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート（中間体１００）（３００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）ボロン酸（コンビブロックス、１４０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７３ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．８１ｍｇ、７．６２μｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波中にて１２０℃で２０分間加熱した。冷却後、この混合物をろ過し、蒸発乾固させ、得られた残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。析出物をろ過し、乾燥して、エチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート（１９８ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、収率６５．５％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７；Ｒｔ＝２．７９分 ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：３９７．０９５５；測定値：３９７．０９２７
実施例２８から１６８を、実施例２７について記載したものに類似の方法によって作製した（ボロン酸またはボロラン類似体を出発物質として）。実施例３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、６３、６６、６７、６８、７５、７６、７７、７８、９１、９３、９５、９６、９７、９８、１０３、１０４、１０５、１１７、１１８、１２０、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３２、１３３、１３５、１３６、１３７、１４０、１４１、１４２、１４３、１４６、１４８、１４９、１５７、１５８、１６２、１６３、１６４、および１６６については、炭酸セシウムの代わりに炭酸ナトリウムを塩基として用いた。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
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実施例１６８：７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン，カリウム塩
Figure 2014507452
１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐３‐（４‐メトキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン（中間体１３８）（２５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（アルドリッチ、１２８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．９２ｍｇ、５．９９μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、１４０℃にて４０分間加熱した。冷却後、この反応混合物をろ過し、溶媒を減圧除去した。得られた物質を水に取り出し、次に１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体をろ過し、次に熱アセトニトリルで研和した。固体をろ過し、減圧乾燥した。得られた固体を、水（１０ｍＬ）に懸濁し、水酸化カリウム（１０１ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、固体を熱エタノールで研和し、ろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（４‐メトキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン，カリウム塩（１３１ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率４６．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１；Ｒｔ＝２．４６分 ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：４１１．１２２４；測定値：４１１．１２３４
実施例１６９から１７３を、実施例１６８について記載したものに類似の方法によって作製した
Figure 2014507452
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実施例１７４：７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン
Figure 2014507452
ＴＨＦ（８．４ｍＬ）中のメチル４‐アミノ‐６‐クロロ‐４’‐（ジメチルアミノ）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート（中間体４７）（４１６ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）およびエチル２‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）アセテート（アリンダケミカル社（Alinda Chemical Ltd）、２７５ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＫＨＭＤＳ １Ｍ／ＴＨＦ（４．０９ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて２０分間攪拌し、その後、ＭｅＯＨで反応停止し、真空蒸発させ、水（１０ｍＬ）に取り出した。水層を酸性化してｐＨ＝６〜７とし、ろ過した。得られた析出物を、アセトニトリルで、次にジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過して、表題の化合物７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン（４１５ｍｇ、収率７３．２％）を薄黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５；Ｒｔ＝２．６８分 ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：３９５．１２７５；測定値：３９５．１２８３
実施例１７５から１８１を、実施例１７４について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
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実施例１８２：６‐［４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル］‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン塩酸塩
Figure 2014507452
エタノール（２０ｍＬ）中のＮ‐｛４‐［４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐３‐フェニル‐１，２‐ジヒドロ‐６‐キノリニル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝アセトアミド（実施例９）（１．７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃塩酸（５．７２ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１００℃にて４時間攪拌した。冷却後、反応混合物をろ過した。固体を水で洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物６‐［４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル］‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐フェニルキノリン‐２（１Ｈ）‐オン塩酸塩（１．４５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率７９％）を灰色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６；Ｒｔ＝２．４４分 ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ（Ｍ−Ｈ）＋に対する理論値：４４４．０５７４；測定値：４４４．０５３２
実施例１８３から１８６を、実施例１８２について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
Figure 2014507452
実施例１８７：６‐［４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル］‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２（１Ｈ）‐キノリノン塩酸塩
Figure 2014507452
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐ヨード‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン（中間体１１２）（３００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（４‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）チアゾール‐２‐イル）アセトアミド（中間体３１）（２６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．９４ｍｇ、７．７４μｍｏｌ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）中にて混合した。この反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃にて１時間攪拌し、次に、室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。続いて、粗生成物をＥｔＯＨおよび濃塩酸で希釈し、得られた混合物を９０℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、続いてろ過した。この粉末を水、ＥｔＯＨ、およびＥｔ２Ｏで順に洗浄して、表題の化合物６‐［４‐（２‐アミノ‐１，３‐チアゾール‐４‐イル）フェニル］‐７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２（１Ｈ）‐キノリノン塩酸塩（７０ｍｇ、収率１９．１％）を灰色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６；Ｒｔ＝２．１４分 ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ（Ｍ−Ｈ）＋に対する理論値：４３４．０４７９；測定値：４３４．０４３５
実施例１８８から１９０を、実施例１８７について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
Figure 2014507452
実施例１９１：７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン
Figure 2014507452
エタノール（５ｍＬ）中のエチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート（実施例２７）（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム １Ｎ（０．３１５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃にて２時間攪拌した。追加の１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を添加し（１ｍＬ）、この反応混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃にてさらに３０分間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、この混合物を水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥し、次に熱アセトニトリルで研和し、ろ過し、乾燥して、表題の化合物７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン（１６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率３９．１％）をクリーム色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５；Ｒｔ＝２．６６分 ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：３２５．０７４４；測定値：３２５．０７３９
実施例１９２を、実施例１９１について記載したものに類似の方法によって作製した。
Figure 2014507452
実施例１９３：７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［２’‐ヒドロキシ‐３’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸
Figure 2014507452
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のエチル７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［２’‐ヒドロキシ‐３’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボキシレート（実施例２８）（１５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化リチウム（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃にて４８時間、室温にて２４時間攪拌し、その後冷却した。次に、この混合物を蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ろ過し、乾燥した。得られた固体を熱アセトニトリルで研和し、ろ過し、乾燥して、表題の化合物７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐［２’‐ヒドロキシ‐３’‐（メチルオキシ）‐４‐ビフェニルイル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率１７．７％）をクリーム色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４３６；Ｒｔ＝２．８９分 ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＮＯ６（Ｍ−Ｈ）＋に対する理論値：４３６．０５８８；測定値：４３６．０５６０
実施例１９４：１‐（４‐（７‐クロロ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐４‐オキシド‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート，ビスカリウム塩
Figure 2014507452
テトラヒドロフラン中のメチル１‐（４‐（７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（実施例１６５）（１５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＫＨＭＤＳ １Ｍ／ＴＨＦ（６６５μＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を室温にて一晩攪拌した。追加の１当量のＫＨＭＤＳ １Ｍ／ＴＨＦを添加し、この反応物を室温にて２時間攪拌した。析出物をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ガム状の固体を還流ＥｔＯＨ中に取り出し、次にろ過し、ＥｔＯＨ、ＩＰｒ２Ｏ、およびペンタンで洗浄して、表題の化合物１‐（４‐（７‐クロロ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐４‐オキシド‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート，二カリウム塩（８５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率４９．６％）をオフホワイト色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７；Ｒｔ＝１．７２分 ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：４３７．０９０４；測定値：４３７．０９１２
実施例１９５：１‐（７‐クロロ‐４‐オキシド‐２‐オキソ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート，ビスカリウム塩
Figure 2014507452
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル１‐（２‐（（２‐クロロ‐５‐（メトキシカルボニル）‐４’‐（ピペリジン‐１‐イル）‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）アミノ）アセチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート（中間体９０）（４００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＫＨＭＤＳ １Ｍ／ＴＨＦの溶液（２．３４８ｍＬ、２．３４８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて４０分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた物質を水に取り出し、次に、ＨＣｌ １Ｎで酸性化した。固体をろ過した。この固体を熱ＥｔＯＨおよび熱ＭｅＣＮで研和した。固体をろ過し、減圧乾燥して、エステル中間体を得た。水によるこの中間体の懸濁液へ、水酸化カリウム（１７６ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧除去した。得られた物質を熱ＥｔＯＨで研和し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して、表題の化合物１‐（７‐クロロ‐４‐オキシド‐２‐オキソ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１，２‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレート，二カリウム塩（６１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率１２．９６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５；Ｒｔ＝２．３４分 ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：４６５．１３２９；測定値：４６５．１３０８
実施例１９６：７‐クロロ‐３‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン
Figure 2014507452
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル６‐クロロ‐４‐（２‐（３‐クロロフェニル）アセトアミド）‐４’‐（ピペリジン‐１‐イル）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート（中間体６５）（５３２ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＫＨＭＤＳ １Ｍ／ＴＨＦ（３．２１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて２０分間攪拌した。この混合物を、ＭｅＯＨで反応停止し、真空蒸発させた。残渣を水に取り出し、ｐＨ＝５まで酸性化し、次にろ過した。得られた固体をアセトニトリルで、次にジエチルエーテルで研和し、ろ過し、乾燥して、表題の化合物７‐クロロ‐３‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン（４５１ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、収率９５％）をベージュ色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５；Ｒｔ＝３．１３分 ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：４６５．１１３６；測定値：４６５．１１３１
実施例４２ｂ：７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩
Figure 2014507452
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル６‐クロロ‐４’‐（ジメチルアミノ）‐４‐（２‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）アセトアミド）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート（中間体１４６）（３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、６０℃にてＫＨＭＤＳ １Ｍ／ＴＨＦ（１８．２３ｍＬ、１８．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を６０℃にて１時間攪拌した。冷却後、析出物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥した。粗塩を、ＥｔＯＨ／水混合物で再結晶した。固体をろ過し、乾燥して、表題の化合物７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，カリウム塩（１．９ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６；Ｒｔ＝２．４１分 ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：３９６．１１１５；測定値：３９６．１１２６
実施例４２ｃ：７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，ナトリウム塩
Figure 2014507452
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル６‐クロロ‐４’‐（ジメチルアミノ）‐４‐（２‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）アセトアミド）‐［１，１’‐ビフェニル］‐３‐カルボキシレート（中間体１４６）（３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、６０℃にてＮａＨＭＤＳ １Ｍ／ＴＨＦ（１８．２３ｍＬ、１８．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、この反応混合物を２時間攪拌した。冷却後、析出物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥した。粗塩を、ＥｔＯＨ／水混合物で再結晶した。固体をろ過し、乾燥して、表題の化合物７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，ナトリウム塩（２．２５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率７７％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６；Ｒｔ＝２．４２分 ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：３９６．１１１５；測定値：３９６．１１１１
実施例４２ｄ：７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，２‐アミノ‐２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐プロパンジオール塩
Figure 2014507452
メタノール（２０ｍＬ）中の７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン（実施例４２）（２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、メタノール（２０ｍＬ）中のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．６１２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物をろ過し、乾燥して、表題の化合物７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，２‐アミノ‐２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐プロパンジオール塩（２．２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６；Ｒｔ＝２．３９分 ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：３９６．１１１５；測定値：３９６．１１３３
実施例４２ｅ：７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，Ｎ‐２‐ヒドロキシエチル‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタナミニウム塩
Figure 2014507452
メタノール（８ｍＬ）中の７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン（実施例４２）（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化コリンの４６重量％水溶液（１．９９７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥した。得られた固体をアセトニトリルで再結晶して、表題の化合物７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，Ｎ‐２‐ヒドロキシエチル‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルメタナミニウム塩（１．２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率６３．５％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６；Ｒｔ＝２．３９分 ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：３９６．１１１５；測定値：３９６．１０９２
実施例４２ｆ：７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，ヘミ‐１，２‐エタンジアミン塩
Figure 2014507452
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン（実施例４２）（３００ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、エチレンジアミン（１３７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物をろ過し、洗浄し、乾燥した。得られた固体をエタノール／水混合物で再結晶し、ろ過し、乾燥して、表題の化合物７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（３‐メチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐４‐オラート，ヘミ‐１，２‐エタンジアミン塩（２３０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６；Ｒｔ＝２．３８分 ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する理論値：３９６．１１１５；測定値：３９６．１１１０
生物学的アッセイ
ＡＭＰＫ酵素アッセイ
ヒト組換えＡＭＰＫ（インビトロジェン ＃ＰＶ４６７３および＃ＰＶ４６７５）をＦＲＥＴアッセイフォーマット（Ｚ’Ｌｙｔｅ − インビトロジェン）で用いた。アッセイ条件は以下の通りとした：ＡＴＰ １００μＭ、ペプチド（インビトロジェン ＃ＰＲ８６５０） ２μＭ、Ｚ’Ｌｙｔｅキナーゼバッファー中最終１％ＤＭＳＯ。反応は、０．２〜０．８ｎｇのＡＭＰＫを添加することによって開始し、３０℃にて１時間インキュベートした。発色試薬（インビトロジェン ＃ＰＲ５１９４）と共に３０℃にてさらに１時間インキュベーションを行った。次に、ＦＲＥＴシグナルを測定し、Ｚ’Ｌｙｔｅの与えられた算出手順に従って「ペプチドリン酸化％」に変換した。化合物の評価は、濃度‐応答曲線を用いて行った。最終データは、化合物‐条件と基底‐条件との間の「ペプチドリン酸化％」の比として算出される「活性化％」で表した。別の選択肢として、ｐＥＣ２００（−Ｌｏｇ（２倍のＡＭＰＫ活性増加を引き起こす化合物濃度））を、濃度‐応答曲線のフィッティングによって得た。データはすべて、少なくとも２回の独立した実験の平均とした。
実施例１〜１９６の化合物を、実質的に上述のようにして試験し、５．５と等しいかもしくはそれより大きい平均ｐＥＣ５０値、または、５．０と等しいかもしくはそれより大きい平均ｐＥＣ２００値を得た。
さらなる側面では、本発明の化合物のいくつかは、本アッセイで試験した場合、≧６．０の平均ｐＥＣ５０値を与える。さらなる側面では、本発明の化合物のいくつかは、本アッセイで試験した場合、≧７．０の平均ｐＥＣ５０値を与える。例えば、実施例４２を実質的に上述のようにして試験し、７．４の平均ｐＥＣ５０値を得た。
当業者であれば、機能活性に対する生体外結合アッセイおよび細胞アッセイが、変動しやすいものであることは認識されるであろう。従って、上記で挙げた実施例に対するｐＥＣ５０およびｐＥＣ２００の値は、単なる代表例であることは理解されたい。
以下の化合物も作製し、ＡＭＰＫ活性について上述の生体外アッセイによって試験したところ、５．５未満の平均ｐＥＣ５０値および５．０未満のｐＥＣ２００値を示すことが分かった。
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メチルチアゾール‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン；
７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２，５‐ジメチルチアゾール‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン；および、
７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン

Claims (15)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物またはその塩：
    Figure 2014507452
     （式中、
    Ａ．Ｒ１は、
    ａ）−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、およびハロゲンから選択される一つ以上の基によって置換されていてもよい５‐員環ヘテロアリールであるか、
    ｂ）メチル、メトキシ、フルオロ、およびＣＯ２Ｈから選択される基によって置換されていてもよいＯ‐フェニルであるか、
    ｃ）Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｅｔ、およびＮＯ２からなる群より選択されるか、
    ｄ）ＣＯ２Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、およびメトキシから選択される基によって置換されていてもよいフェニルであるか、
    ｅ）３‐ピリジニル、４ ピリジニル、および−Ｓ（Ｏ）ｎ−フェニルからなる群より選択されるか、もしくは、
    ｆ）Ｏ−ピリジン‐２‐イル、Ｏ−（４‐メチル‐ピリジン‐２‐イル）、Ｏ−（５‐メトキシ‐ピリジン‐２‐イル、およびＯ−（５‐メチル‐ピリジン‐２‐イル）からなる群より選択され、
    ｎ＝０または２であり、
    Ｒ２は、Ｈであり、
    Ｒ３は、
    Figure 2014507452
     であり、
    Ｒ４は、Ｃｌであり、
    Ｒ５は、Ｈであり、ならびに、
    Ｒ７はＨであり、およびＲ６は、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、Ｅｔ、ｉＰｒ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択されるか、もしくは、
    Figure 2014507452
     から選択される基であるか、
    もしくは、
    Ｒ６とＲ７とが一緒になって、下記から選択される基を形成するか：
    Figure 2014507452
     ｉ）Ｒ１＝３‐メトキシフェニルであり、Ｒ４はＦであり、およびＲ３＝４‐（４‐モルホリノ）フェニルであるか、
    ｉｉ）Ｒ１＝３‐メチルイソキサゾール‐５‐イルであり、およびＲ３＝３‐ジメチルアミノフェニルであるか、もしくは、
    ｉｉｉ）Ｒ１＝３‐メトキシフェニルであり、およびＲ３＝３‐ジメチルアミノフェニルである）。
  2. Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、およびハロゲンから独立して選択される基によって置換されていてもよい５−員環ヘテロアリールを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１が、メチル、クロロ、ブロモ、ＣＯ２Ｈ、およびメトキシから選択される一つ以上の基によって置換されていてもよい５‐員環ヘテロアリールを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
  4. Ｒ３が下記である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩：
    Figure 2014507452
  5. Ｒ３が下記である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩：
    Figure 2014507452
  6. 下記式（Ａ）の化合物またはその塩：
    Figure 2014507452
     （Ａ）
    （式中、
    Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、またはハロゲンから独立して選択される基によって置換されていてもよい−（５員環ヘテロアリール）を表し、
    Ｒ２は、Ｈを表し、
    Ｒ３は、
    Figure 2014507452
     であり；
    Ｒ４は、クロロを表し、
    Ｒ５は、Ｈを表し、ならびに、
    Ｒ７はＨであり、およびＲ６は、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒからなる群より選択されるか、もしくは、
    Figure 2014507452
     から選択される基である）。
  7. 実施例１〜１９６からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
  8. 塩が、薬理的に許容可能な塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
  9. 治療に使用するための、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩。
  10. 請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩であって、但し、前記化合物は、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メチルチアゾール‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２，５‐ジメチルチアゾール‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、もしくは７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オンではない、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の、ＡＭＰＫ活性化によって媒介される疾患または病態の治療用医薬の製造のための使用。
  11. 請求項８に記載の式（Ｉ）またはその薬理的に許容可能な塩であって、但し、前記化合物は、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メチルチアゾール‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２，５‐ジメチルチアゾール‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、もしくは７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オンではない、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、もしくはＣ型肝炎）または、の治療用医薬の製造のための使用。
  12. ＡＭＰＫ活性化によって媒介される疾患または病態の治療に用いるための、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩であって、但し、前記化合物は、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メチルチアゾール‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２，５‐ジメチルチアゾール‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、もしくは７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オンではない、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩。
  13. １型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、もしくはＣ型肝炎）、または癌の治療に用いるための、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩であって、但し、前記化合物は、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メチルチアゾール‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２，５‐ジメチルチアゾール‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、もしくは７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オンではない、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩。
  14. 請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、但し、前記化合物は、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メチルチアゾール‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２，５‐ジメチルチアゾール‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、もしくは７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オンではない、ＡＭＰＫ活性化によって媒介される疾患または病態を治療する方法。
  15. 請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、但し、前記化合物は、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐３‐（２‐メチルチアゾール‐４‐イル）‐６‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オン、７‐クロロ‐６‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐３‐（２，５‐ジメチルチアゾール‐４‐イル）‐４‐ヒドロキシキノリン‐２（１Ｈ）‐オン、もしくは７‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐６‐（３’‐メトキシ‐［１，１’‐ビフェニル］‐４‐イル）‐３‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オンではない、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、ミトコンドリア障害、筋肉減少症、肥満症、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウィルス感染症（ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、もしくはＣ型肝炎）、または癌を治療する方法。
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