JP2013525466A

JP2013525466A - Ａｍｐｋのアクチベーターとして用いられるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル誘導体

Info

Publication number: JP2013525466A
Application number: JP2013508468A
Authority: JP
Inventors: オリビエ、ミルゲ; アン、マリー、ジャンヌ、ブイヨ
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 2010-05-05
Filing date: 2011-05-03
Publication date: 2013-06-20
Also published as: US20130053407A1; EP2566868A1; WO2011138307A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：

のピロロピリミドン化合物、その塩、それらを含有する医薬組成物およびそれらの医薬使用に関する。特に、本発明は、ＡＭＰＫのアクチベーターとしての化合物に関する。

Description

本発明は、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）のアクチベーター（ＡＭＰＫ−アクチベーター）である新規な化合物種、該化合物を含んでなる組成物、合成方法、ならびに糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌などのＡＭＰＫにより媒介される種々の疾患の治療および／または予防におけるこのような化合物の使用に関する。

ＡＭＰＫは細胞のエネルギーホメオスタシスのセンサーおよびレギュレーターであることが確認されている(Hardie, D. G. and Hawley, S. A. AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited. Bioessays 23: 1112 (2001), Kemp, B. E. et.al. AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator. Biochem. Soc. Transactions 31:162 (2003))。細胞のエネルギー枯渇の状況下では、ＡＭＰレベルの上昇によるこのキナーゼのアロステリック活性化が起こる。結果として起こる標的酵素のセリン／トレオニンリン酸化は低エネルギー状態に対する細胞代謝の順応をもたらす。ＡＭＰＫ活性化により誘導される変化の正味の影響は、ＡＴＰ消費プロセスの阻害およびＡＴＰ生成経路の活性化、従って、ＡＴＰ貯蔵の再生である。ＡＭＰＫ基質の例としては、アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）およびＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼが挙げられる(Carling, D. et. al. A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis. FEBS Letters 223:217 (1987))。リン酸化、従って、ＡＣＣの阻害は、脂肪酸合成（ＡＴＰ消費）の低下と同時に脂肪酸酸化（ＡＴＰ生成）の増加をもたらす。リン酸化とその結果としてのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害は、コレステロール合成の低下をもたらす。ＡＭＰＫの他の基質としては、ホルモン感受性リパーゼ(Garton, A. J. et. al. Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism. Eur. J. Biochem. 179:249 (1989))、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ(Muoio, D. M. et. al. AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target. Biochem. J. 338:783 (1999))、マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ(Saha, A. K. et. al. Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-.beta.-D-ribofuranoside. J. Biol. Chem. 275:24279 (2000))が含まれ、そのいくつかは代謝症候群の成分の可能性のある薬物標的である。ＡＭＰＫの活性化により調節されると考えられているが正確なＡＭＰＫ基質がまだ同定されていない他のプロセスとしては、骨格筋におけるグルコース輸送の刺激、ならびに肝臓での脂肪酸およびグルコース代謝における重要遺伝子の発現調節がある(Hardie, D. G. and Hawley, S. A. AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited. Bioessays 23: 1112 (2001), Kemp, B. E. et. al. AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator. Biochem. Soc. Transactions 31:162 (2003), Musi, N. and Goodyear, L. J. Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of Type II diabetes. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002))。例えば、肝臓のグルコース生産における重要酵素であるグルコース−６−ホスファターゼ(Lochhead, P. A. et. al. 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase. Diabetes 49:896 (2000))および重要脂質生成転写因子であるＳＲＥＢＰ−１ｃ(Zhou, G. et. al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001))の発現の低下が、ＡＭＰＫ刺激後に見出されている。

さらに最近では、細胞のエネルギー代謝だけではなく全身のエネルギー代謝の調節におけるＡＭＰＫの関与が明らかになった。脂肪細胞由来ホルモンであるレプチンがＡＭＰＫの刺激をもたらし、従って、骨格筋における脂肪酸の酸化の増大をもたらすことが示された(Minokoshi, Y. et. al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature 415: 339 (2002))。炭水化物および脂質代謝の改善をもたらす別の脂肪細胞由来ホルモンアディポネクチンは、肝臓および骨格筋においてＡＭＰＫを刺激することが実証されている(Yamauchi, T. et. al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature Medicine 8: 1288 (2002), Tomas, E. et. al. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation. PNAS 99: 16309(2002))。これらの状況下でのＡＭＰＫの活性化は、細胞のＡＭＰレベルの上昇に依存せず、むしろまだ同定されていない１以上の上流キナーゼによるリン酸化のためではないかと思われる。

上述のＡＭＰＫ活性化の結果に関する知見に基づけば、in vivoにおけるＡＭＰＫの活性化から、ある特定の有益な効果が期待できる。肝臓では、糖新生酵素の発現の低下が肝臓のグルコース産出を引き下げ、全体的なグルコースのホメオスタシスを改善し、脂質代謝の重要酵素の直接的阻害および／または発現の低下の双方が脂肪酸およびコレステロール合成の低下と脂肪酸の酸化の増大をもたらし得る。骨格筋におけるＡＭＰＫの刺激は、グルコースの取り込みと脂肪酸の酸化を高めることができ、その結果、グルコースのホメオスタシスが改善され、−筋細胞内のトリグリセリド蓄積の減少により、インスリン作用が改善される。最後に、エネルギー支出の増大は体重の減少を招き得る。代謝症候群におけるこれらの効果の組合せは、後天的心血管疾患のリスクを軽減すると期待される。

齧歯類においていくつかの研究がこの仮説を裏付けている(Bergeron, R. et. al. Effect of 5-aminoimidazole-4-darboxamide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats. Diabetes 50:1076 (2001), Song, S. M. et. al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabetic (ob/ob) mice. Diabetologia 45:56 (2002), Halseth, A. E. et. al. Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002), Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying features of the insulin resistance syndrome. Diabetes 51: 2199 (2002))。最近まで、ほとんどのin vivo研究はＺＭＰの細胞透過性前駆体であるＡＭＰＫアクチベーターＡＩＣＡＲに頼っていた。ＺＭＰは細胞内ＡＭＰ模倣物として働き、十分に高いレベルまで蓄積されるとＡＭＰＫ活性を刺激することができる(Corton, J. M. et. al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells. Eur. J. Biochem. 229: 558 (1995))。しかしながら、ＺＭＰは他の酵素の調節においてもＡＭＰ模倣物として働くので、特異的なＡＭＰＫアクチベーターではない(Musi, N. and Goodyear, L. J. Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of Type II diabetes. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002))。いくつかのin vivo研究では、肥満およびＩＩ型糖尿病の齧歯類モデルで急性および慢性双方のＡＩＣＡＲ投与の有益な効果が実証されている(Bergeron, R. et. al. Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats. Diabetes 50:1076 (2001), Song, S. M. et. al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabetic (ob/ob) mice. Diabetologia 45:56 (2002), Halseth, A. E. et.al. Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002), Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome. Diabetes 51: 2199 (2002))。例えば、肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットにおいて７週間ＡＩＣＡＲ投与を行うと、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の減少、ＨＤＬコレステロールの増加、および経口ブドウ糖負荷試験により評価されるグルコース代謝の正常化がもたらさせる(Minokoshi, Y. et. al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature 415: 339 (2002))。ｏｂ／ｏｂマウスおよびｄｂ／ｄｂマウスの双方で、８日間ＡＩＣＡＲ投与を行うと血糖が３５％が減少する(Halseth, A. E. et. al. Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations. Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002))。さらに最近では、ＡＩＣＡＲの他、糖尿病薬メトホルミンがin vivoにおいて高濃度でＡＭＰＫを活性化し得ることが見出されているが(Zhou, G. et. al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001), Musi, N. et. al. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with Type II diabetes. Diabetes 51: 2074 (2002))、その抗糖尿病作用がどの程度この活性化に頼っているのか決定しなければならない。レプチンやアディポネクチンの場合と同様に、メトホルミンの刺激効果は、ミトコンドリア呼吸鎖複合体１の弱い阻害を介した間接的なものである(Leverve X.M. et al. Mitochondrial metabolism and type-2 diabetes: a specific target of metformin. Diabetes Metab. 29: 6588 (2003))。薬理学的介入の他、近年、いくつかのトランスジェニックマウスモデルが開発され、初期の結果が得られるようになってきた。トランスジェニックマウスの骨格筋におけるドミナントネガティブＡＭＰＫの発現は、グルコース輸送の刺激に対するＡＩＣＡＲの作用がＡＭＰＫの活性化に依存していることを実証し(Mu, J. et. al. A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle. Molecular Cell 7: 1085 (2001))、従って、おそらく非特異的なＺＭＰ作用によって起こるのではないと思われる。他の組織における同様の研究は、ＡＭＰＫ活性化の結果をさらに定義する助けとなる。ＡＭＰＫの薬理学的活性化は、代謝症候群に対して、グルコースおよび脂質代謝の改善ならびに体重減少を伴う利益を持ち得ると考えられる。代謝症候群を有する患者を認定するには、以下の５つの判定基準のうち３つを満たさなければならない：１３０／８５ｍｍＨｇを越える高い血圧、１１０ｍｇ／ｄｌを越える空腹時血糖、腹囲４０インチ（男性）または３５インチ（女性）を越える異常な肥満、および１５０ｍｇ／ｄｌを越えるトリグリセリドの上昇または４０ｍｇ／ｄｌ（男性）もしくは５０ｇ／ｄｌ（女性）を下回るＨＤＬコレステロールの低下によって定義される血中脂質の変化。従って、代謝症候群を有すると認定される患者においてＡＭＰＫの活性化により達成され得る効果の組合せは、この標的の注目度を高めるであろう。

血圧の低下はＡＭＰＫの活性化の結果であると報告されており(Buhl, E. S. et. al. Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome. Diabetes 51: 2199 (2002))、従って、ＡＭＰＫの活性化は高血圧症において有益な効果を有する可能性がある。上述の効果のいくつかまたは総ての組合せによって、ＡＭＰＫの刺激は心血管疾患（例えば、ＭＩ、卒中）の罹患率を引き下げる可能性がある。脂肪酸合成の増加は多くの腫瘍細胞の特徴であり、従って、ＡＭＰＫの活性化による脂肪酸の合成の低減は癌治療として有用である可能性がある(Huang X. et al. Important role of the LKB1-AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN-deficient mice. Biochem J. 412: 211 (2008)。ＡＭＰＫの刺激は星状細胞からのケトン体の生産を刺激することが示されており(Blazquez, C. et. al. The AMP-activated protein kinase is involved in the regulation of ketone body production by astrocytes. J. Neurochem. 73: 1674 (1999))、従って、脳における虚血イベントを治療する戦略となり得る。ＡＭＰＫの刺激はマウスモデルにおいて認知および神経変性疾患を改善することが示されている(Dagon Y. et al. Nutritional status, cognition, and survival: a new role for leptin and AMP kinase. J. Biol. Chem. 280:42142 (2005))。ＡＭＰＫの刺激は骨格筋において脱共役タンパク質３（ＵＣＰ３）の発現を刺激することが示されており(Zhou, M. et. al. UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622 (2000))、従って、反応性酸素種からのダメージを防ぐ１つの手段となり得る。内皮ＮＯシンターゼ（ｅＮＯＳ）はＡＭＰＫにより媒介されるリン酸化によって活性化されることが示されており(Chen, Z.-P., et. al. AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285 (1999))、従って、ＡＭＰＫの活性化は局部的循環系を改善するために使用可能である。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換された−Ｃ_６−１０アリールであって、
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル；または
（ｉｘ）ハロゲン
から独立に選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよい−Ｃ_６−１０アリールを表し；
Ｒ^２はＨまたはハロゲンを表し；
Ｒ^３は、
（ａ）
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は、−ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）Ｈ；
（ｉｉｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ_１−４アルキレンＯＣ_１−４アルキル；または
（ｖ）−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル
を表すか；あるいは
（ｂ）−Ｃ_６−１０アリール（ここで、この−Ｃ_６−１０アリールは非置換であるか、または
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＮＯ_２；
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｉｘ）−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル；または
（ｘ）ハロゲン
から独立に選択される１または２個の基で置換されている）
を表し；
ＸはＯまたは−ＮＲ^４を表し；かつ
Ｒ^４はＨまたは−Ｃ_１−４アルキルを表す］
で示される化合物、またはその塩を提供する。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩をそれを必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。

別の態様において、本発明は、ヒト医学的または獣医学的療法に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。

別の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。

別の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。

実施形態の説明
本明細書に記載される発明の総ての態様および実施形態は、特に断りのない限り式Ｉの化合物に関するものである。

本発明の一態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換されたフェニルであって、
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル；または
（ｉｘ）ハロゲン
から独立に選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよいフェニルを表す。

一実施形態において、フェニル基はその２位において−ＯＨ基で置換されている。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換された−Ｃ_６−１０アリールであって、
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル；または
（ｉｘ）ハロゲン
から独立に選択される基でさらに置換されていてもよい−Ｃ_６−１０アリールを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換されたフェニルであって、
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル；または
（ｉｘ）ハロゲン
から独立に選択される基でさらに置換されていてもよいフェニルを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換された−Ｃ_６−１０アリールであって、かつ、
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル；または
（ｉｘ）ハロゲン
から独立に選択される基でさらに置換された−Ｃ_６−１０アリールを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換されたフェニルであって、かつ、
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル；または
（ｉｘ）ハロゲン
から独立に選択される基でさらに置換されたフェニルを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換されたフェニルであって、かつ、ハロゲンでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその２位において−ＯＨ基で置換されている。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換されたフェニルであって、かつ、フルオロでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその２位において−ＯＨ基で置換されている。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換されたフェニルであって、かつ、クロロでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその２位において−ＯＨ基で置換されている。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換されたフェニルであって、かつ、−Ｃ_１−４アルキルでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその２位において−ＯＨ基で置換されている。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換されたフェニルであって、かつ、−ＣＨ_３（メチル）でさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその２位において−ＯＨ基で置換されている。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換されたフェニルであって、かつ、−Ｃ_１−４アルコキシでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその２位において−ＯＨ基で置換されている。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換されたフェニルであって、かつ、−ＯＣＨ_３（メトキシ）でさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその２位において−ＯＨ基で置換されている。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその２位において−ＯＨ基で置換されている。一実施形態において、フェニル基はその２位において−ＯＨ基で置換されている。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は

を表す。

本発明のさらなる態様において、Ｒ^１は

を表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は

を表す。

本発明の一態様において、Ｒ^２はＨまたはクロロを表す。

本発明の一態様において、Ｒ^２はＨを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^２はハロゲンを表す。さらなる態様において、Ｒ^２はクロロを表す。

本発明の一態様において、Ｒ^３は、
（ａ）
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は、−ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）Ｈ；
（ｉｉｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ_１−４アルキレンＯＣ_１−４アルキル；または
（ｖ）−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル
を表す。
本発明のさらなる態様において、Ｒ^３は、
（ａ）
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は、−ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）Ｈ；
（ｉｉｉ）−Ｃ_１−４アルキレンＯＣ_１−４アルキル；または
（ｉｖ）−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル
を表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は−Ｃ_１−４アルキルを表し、ここで、このアルキル基は、−ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈまたは−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３または−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３はＨを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は−Ｃ_１−４ハロアルキルを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は−Ｃ_１−４アルキレンＯＣ_１−４アルキルを表す。

一実施形態において、Ｒ^３は（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３または（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３を表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキルを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｅｔ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２ ^ｉＰｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ ^ｉＰｒ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔまたは−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は−Ｃ_６−１０アリールを表し、ここで、この−Ｃ_６−１０アリールは非置換であるか、または
（ｂ）
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＮＯ_２；
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｉｘ）−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル；または
（ｘ）ハロゲン
から独立に選択される１または２個の基で置換されている。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は非置換型のフェニル、または
（ｂ）
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＮＯ_２；
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｉｘ）−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル；または
（ｘ）ハロゲン
から独立に選択される１または２個の基で置換されたフェニルを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は、非置換型のフェニル、または
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＮＯ_２；
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｉｘ）−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル；または
（ｘ）ハロゲン
から独立に選択される基で置換されたフェニルを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は、非置換型のフェニル、または−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈおよびハロゲンから独立に選択される１または２個の基で置換されたフェニルを表す。さらなる態様において、Ｒ^３は、非置換型のフェニル、または−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣｌおよびＦから独立に選択される１または２個の基で置換されたフェニルを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は、非置換型のフェニル、または−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２もしくはハロゲンから独立に選択される１または２個の基で置換されたフェニルを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は、非置換型のフェニル、または−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈおよびハロゲンから独立に選択される１または２個の基で置換されたフェニルを表す。さらなる態様において、Ｒ^３は、非置換型のフェニル、または−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣｌおよびＦから独立に選択される１または２個の基で置換されたフェニルを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は、非置換型のフェニル、または−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２もしくはハロゲンから独立に選択される基で置換されたフェニルを表す。本発明のさらなる態様において、Ｒ^３は、非置換のフェニル、または−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＦおよびＣｌから独立に選択される基で置換されたフェニルを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２またはハロゲンから独立に選択される１または２個の基で置換されたフェニルを表す。本発明のさらなる態様において、Ｒ^３は、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＦおよびＣｌから独立に選択される１または２個の基で置換されたフェニルを表す。

本発明の別の態様において、Ｒ^３は、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２またはハロゲンから独立に選択される基で置換されたフェニルを表す。本発明のさらなる態様において、Ｒ^３は、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＣｌおよびＦから独立に選択される基で置換されたフェニルを表す。

本発明の一態様において、Ｒ^３はナフチルを表す。

本発明の一態様において、ＸはＯを表す。本発明の別の態様において、Ｘは−ＮＲ^４を表す。

本発明の一態様において、Ｒ^４はＨを表す。本発明の別の態様において、Ｒ^４は−Ｃ_１−４アルキルを表す。本発明の別の態様において、Ｒ^４は−ＣＨ_３（メチル）を表す。

本発明の一態様においては、以上に定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。ただし、式（Ｉ）の化合物は、４−［６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル］ベンゾニトリル、６−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンまたは６−クロロ−５−（４’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンではない。

本発明の各態様は、特に断りのない限り独立している。しかしながら、当業者ならば、本明細書に記載される態様の組合せの総てが本発明の範囲内にあることを理解するであろう。従って、本発明は本明細書に記載の好適な、好都合の、および具体的な態様の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。

本明細書において「アルキル」とは、明示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐した飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−Ｃ_１−４アルキルは、少なくとも１、多くて４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐したアルキルを意味する。本明細書において「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

本明細書において、「アルコキシ基」とは、直鎖または分岐したＯ−アルキル基（ここで、アルキルは上記で定義される通り）を意味する。本明細書において「アルコキシ」の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ブトキシおよびブト（ｂｕｔ）−２−オキシが挙げられる。

本明細書において「アルキレン」とは、明示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素リンカー基を意味する。例えば、−Ｃ_１−４アルキレンは、少なくとも１個、多くて４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素リンカー基を意味する。本明細書において「アルキレン」としては、限定されるものではないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）およびイソ−プロピレン（−Ｃ（ＣＨ_３）_２−）が挙げられる。

本明細書において、「−Ｃ_６−１０アリール」とは、６〜１０個の炭素環原子を含有する芳香族炭素環式部分を意味する。この用語には、単環式環構造と二環式環構造の双方が含まれ、二環式構造の少なくとも一方の部分は芳香族であり、もう一方の部分は飽和、部分飽和または完全不飽和である。本明細書においてアリール基の例としては、限定されるものではないが、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アズレニル、アズラニル、フルオレニルおよびフェニルが挙げられ、より具体的には、フェニルである。

本明細書において「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）原子を意味する。

本明細書において「ハロアルキル」とは、明示された数の炭素原子を有し、で、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子、例えば、フルオロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例えば、−Ｃ_１−４ハロアルキルは、少なくとも１個、多くて４個の炭素原子と少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、フルオロ原子を含有するアルキル基を意味する。本明細書で用いる「ハロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、トリフルオロメチル（−ＣＦ_３）が挙げられる。

本明細書において「置換された」とは、命名された１または複数の置換基による置換を意味し、特に断りのない限り、多重置換も許容される。

疑念を避けるため、「独立に」とは、複数の可能性のある置換基から２個以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。

式（Ｉ）の特定の化合物は塩基付加塩を形成し得る。

薬用に好適な化合物（Ｉ）の塩は、対イオンが薬学上許容されるものである。しかしながら、薬学上許容されない対イオンを有する塩も、例えば、式（Ｉ）の他の化合物およびそれらの薬学上許容される塩の製造において中間体として用いるために、本発明の範囲内にある。

また、本発明には、薬学上許容される塩複合体も含まれる。本発明の特定の実施形態では、式Ｉに従う化合物の薬学上許容される塩は、このような塩が分子により大きな安定性または溶解度を付与し、それにより投与形への調剤を容易にすることから、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。よって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を包含する。

よって、本発明の一態様においては、式（Ｉ）の化合物またはその塩（ここで、この塩は薬学上許容される塩である）が提供される。

本明細書において「薬学上許容される」とは、一般に生理学的に耐用性があり、かつ、被験体（例えばヒト）に投与された際に都合の悪い反応を一般にもたらさない、塩、分子部分および組成物のその他の成分を意味する。「薬学上許容される」とはまた、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって認可されている、または被験体、より詳しくはヒトにおける使用に関して米国薬局方もしくはその他の一般に認知されている薬局方に挙げられていることを意味する。

本明細書において「被験体」とは、動物、特に、哺乳類、より詳しくは、ヒトまたは飼い動物、または疾病モデルとして用いられる動物（例えば、マウス、サルなど）を意味する。一態様においては、被験体はヒトである。

好適な薬学上許容される塩は当業者には自明であり、例えば、塩基付加塩（例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、および第一級、第二級および第三級アミン（イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）の塩を含む、有機塩基を伴った塩が挙げられる。好適な塩に関する総説としては、Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照。本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の、化学量論的および非化学量論的形態の塩を総て含む。

有機化学の熟練者であれば、多くの有機化合物が、それらをその中で反応させる、またはそれから沈殿もしくは結晶化させる溶媒と複合体を形成し得ることが分かるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。

式（Ｉ）のある特定の化合物またはその塩は溶媒和物を形成し得る。

本明細書において「溶媒和物」とは、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を意味する。本発明の目的でこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないと思われる。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いる溶媒は薬学上許容される溶媒である。最も好ましくは、用いる溶媒は水であり、溶媒和物はまた水和物とも呼ぶことができる。

薬用に好適な式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、その溶媒が薬学上許容されるものである。しかしながら、薬学上許容されない溶媒を含む溶媒和物も、例えば、式（Ｉ）の他の化合物およびそれらの薬学上許容される塩の製造において中間体として用いるために、本発明の範囲内にある。

本明細書において「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）に従う化合物およびその薬学上許容される塩を意味する。「本発明の化合物」とは、以下に定義される本発明の化合物のいずれか１つを意味する。

式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。一態様において、本発明は、唯一、式（Ｉ）により表される構造を有する化合物を含んでなる。

本明細書において「プロドラッグ」とは、体内で、例えば血中で加水分解されることによって、医薬効果を有するその活性形態へと変換される化合物を意味する。薬学上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 and in D. Fleishner, S. Ramon and H. Barba "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与された際にin vivoにおいて構造（Ｉ）の化合物を放出する共有結合された任意の担体である。プロドラッグは一般に、官能基を、その修飾がin vivoにおいて開裂して親化合物を生じるように修飾することによって製造される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはカルボン酸基が、患者に投与された際に開裂してヒドロキシ、アミンまたはカルボン酸基を形成する任意の基に結合された本発明の化合物を含み得る。よって、プロドラッグの代表例としては、（限定されるものではないが）式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ、アミンまたはカルボン酸官能基のリン酸誘導体、カルバミン酸誘導体、酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体が挙げられる。

ある特定の式（Ｉ）の化合物は立体異性形で存在し得る（例えば、それらは１以上の不斉炭素原子を含み得る）。各立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびその混合物またはラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の配座異性体にも及ぶ。同様に、式（Ｉ）の化合物は式に示されている以外の互変異性形で存在してもよいと理解され、これらも本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）のラセミ化合物は場合によりそれらの個々の鏡像異性体へと分離可能であると考えられる。このような分離は当技術分野で公知の標準法によって好都合に達成することができる。例えば、式（Ｉ）のラセミ化合物はキラル分取ＨＰＬＣによって分離可能である。また、個々の立体異性体は、適当であれば、対応する光学的に純粋な中間体から、または好適なキラル支持体を用いた対応する混合物の分離（Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．など）により、または対応する混合物を光学的に活性な好適な酸もしくは塩基と反応させることによって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶により作製することもできる。

一態様において、本発明は、実施例１〜６７からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩を含んでなる。

さらなる態様において、本発明は、実施例１〜３、７〜３３および４７〜６１からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩を含んでなる。

本発明の化合物は、ＡＭＰＫを活性化すことが見出され、従って、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療に有用であり得る。

本発明の文脈において、本明細書に用いられる適応を記載する用語は、the Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 第17版および／またはthe International Classification of Diseases 第10版(ICD-10)に分類されている。ここに述べられている障害の様々なサブタイプも本発明の一部とみなされる。

一態様において、本発明は、医薬療法に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。

一態様において、本発明は、ＡＭＰＫ活性化により媒介される疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。

一態様において、本発明は、ＡＭＰＫの活性化により媒介される疾患または症状の治療のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。

別の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療または予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、前記疾患または症状は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される。

別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症および癌の治療または予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症および癌の治療のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、前記障害はＩＩ型糖尿病、異脂肪血症または癌のいずれかである。

一態様において、本発明は、ＡＭＰＫの活性化により媒介される疾患または症状の治療または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。

別の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。さらに特定の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害または癌の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。さらなる態様において、前記疾患または症状は糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される。

別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症および癌の治療または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。

別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症および癌の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。一実施形態において、前記疾患はＩＩ型糖尿病、異脂肪血症または癌のいずれかである。

一態様において、本発明は、治療または予防を必要とする被験体においてＡＭＰＫアクチベーターにより改善を受け得る疾患または症状を治療または予防する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。一実施形態において、本発明は、治療を必要とする被験体においてＡＭＰＫアクチベーターにより改善を受け得る疾患または症状を治療する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。

別の態様において、本発明は、治療または予防を必要とする被験体において糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌を治療または予防する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。別の態様において、本発明は、治療を必要とする被験体において糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌を治療する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。さらなる態様において、前記疾患または症状は糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される。

別の態様において、本発明は、治療または予防を必要とする被験体においてＩＩ型糖尿病、脂質異常症および癌を治療または予防する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。別の態様において、本発明は、治療を必要とする被験体においてＩＩ型糖尿病、脂質異常症および癌を治療する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。一実施形態において、前記疾患はＩＩ型糖尿病、脂質異常症または癌である。

「治療」および「療法」という場合には急性処置を意味するものと理解される。

予防という場合にはその疾患の進行の遅延を意味し、無症候患者における徴候再発の抑制を含み得ると理解される。

医薬組成物
本発明の方法において用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は原薬として投与することができるが、例えば薬剤が意図する投与経路および標準的な製薬実践に関して選択された少なくとも１種類の薬学上許容される担体と混合された医薬処方物中に活性成分が存在することが好ましい。

よって、本発明はまた、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ｂ）１種類以上の薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を含む。

「薬学上許容される担体」とは、活性化合物が一緒に投与される希釈剤、賦形剤および／またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は２種類以上の担体の組合せを含み得る。このような医薬担体は、無菌の液体（水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液など）および油（石油、動物、植物または合成起源のものを含む、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）などであり得る。特に注射溶液には、担体として水または生理食塩水、デキストロース水溶液およびグリセロール水溶液が好ましく用いられる。好適な医薬担体または希釈剤は製薬分野において周知であり、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences” by E.W. Martin, 第18版に記載されている。医薬担体の選択は、意図される投与経路および標準的な製薬実践に関して行うことができる。医薬組成物は、加えて、好適な任意の結合剤、滑沢剤、沈殿防止剤および／またはコーティング剤を担体として含み得る。

前記担体、希釈剤および／または賦形剤は、その組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「薬学上許容される」ものでなければならない。

「薬学上許容される賦形剤」とは、一般に安全で無毒であり、かつ、生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではない医薬組成物を製造する上で有用な賦形剤を意味し、獣医学的用途ならびにヒト医薬用途に許容される賦形剤を含む。

本発明の組成物に有用な薬学上許容される希釈剤の例としては、限定されるものではないが、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンが挙げられる。

本明細書において有用な経口組成物用の薬学上許容される結合剤の例としては、限定されるものではないが、アラビアガム、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、トラガカントガム、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられる。

本発明の組成物に有用な薬学上許容される滑沢剤の例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。

本発明の組成物に有用な薬学上許容される沈殿防止剤の例としては、限定されるものではないが、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアラビアガム）、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）（例えば、アーモンド油）、油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコーまたはエチルアルコール）、保存剤（例えば、ｐヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）が挙げられる。

本発明の組成物に有用な薬学上許容されるコーティング剤の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸ポリマーおよびそのエステル、ならびにそれらの組合せが挙げられる。

これらの医薬組成物中に保存剤、安定剤、色素およびさらには香味剤を提供してもよい。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。酸化防止剤および沈殿防止剤を使用してもよい。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症または癌の治療または予防のための医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症または癌の治療のための医薬組成物に関する。

本発明はさらに、ａ）１０〜２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ｂ）０．１〜２ｇの１種類以上の薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物に関する。

本発明の化合物は、当技術分野で周知の従来の手順に従って本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と合わせることによって製造される従来の投与形で投与することができる。これらの手順は、所望の剤形に適当であれば、成分を混合し、顆粒化し、かつ、圧縮または溶解させることを含み得る。

本発明の医薬組成物は好適な任意の経路による投与のために処方することができ、ヒトを含む哺乳類への経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、鼻腔、腸内（または他の粘膜）投与に適合された形態にあるものが挙げられる。これらの医薬組成物は１種類以上の薬学上許容される担体または賦形剤を用いて従来の方法で処方することができる。一態様においては、医薬組成物は経口投与用に処方される。

前記組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、例えば、経口用または無菌非経口用溶液または懸濁液の形態であり得る。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量剤形であり得、結合剤（例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、錠剤用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤といった従来の賦形剤を含み得る。これらの錠剤は通常の製薬実践において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。

経口液体剤形は例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップもしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体剤形には、沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガム）、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）（例えば、アーモンド油）、油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール）、保存剤（例えば、ｐヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、および所望により従来の香味剤または着色剤といった従来の添加剤を含み得る。

非経口投与の場合、本化合物と無菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて液体単位投与形が調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度によって、ビヒクル中に懸濁させるか溶解させるかのいずれかが可能である。溶液を調製する場合には、本化合物を注射水に溶解させ、濾過除菌を行った後に好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。

本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐剤基剤、例えば、ヒトもしくは獣医薬に用いられるカカオ脂もしくはその他のグリセリドを含有する坐剤として、または例えば従来のペッサリー基剤を含有するペッサリーとして処方してもよい。

本発明局所用処方物は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾールとして提供してもよく、保存剤、薬物の浸透を助けるための溶媒、ならびに軟膏およびクリーム中の保湿剤といった適当な従来の添加剤を含み得る。

示されているように、本発明の化合物は鼻腔内にまたは吸入により投与することができ、好都合には、好適な噴射剤、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）、またはその混合物などのヒドロフルオロアルカンの使用を伴った加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのドライパウダー吸入剤またはエアゾールスプレー剤形の形で送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は定量を送達するためのバルブを設けることにより定めることができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えばエタノールと噴射剤の混合物を溶媒として用いた活性化合物の溶液または懸濁液を含んでもよく、さらに滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンを含んでもよい。

吸入器または通気器に用いられるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を含有させて処方することができる。

有利には、局部麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクル中に溶解させることができる。安定性を高めるために、本組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。次に、この乾燥凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、使用前に液体を再構成するための注射水の付属バイアルを供給してもよい。非経口懸濁液も、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌が濾過によって達成できないこと以外は、実質的に同様に調製される。本化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことによって滅菌することができる。有利には、本化合物の均一な分布を促すために界面活性剤または湿潤剤を含ませる。

本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、変更放出、持続放出、パルス放出または徐放性適用向けに投与することもできる。

一態様において、経口組成物は緩徐放出、遅延放出または限局放出（例えば、腸放出、特に結腸放出）錠剤またはカプセル剤である。この放出特性は、例えば、胃内の条件には耐性があるが、病巣または炎症部位が確認されている結腸または胃腸管の他の部分では内容物を放出するコーティング剤の使用によって達成することができる。あるいは、遅延放出は、単純に崩壊の遅いコーティング剤によって達成することができる。あるいは、２つの特性（遅延および限局放出）を、１種類以上の適当なコーティング剤およびその他の賦形剤を選択することによって単一の処方物中に組み合わせることもできる。このような処方物は本発明のさらなる特徴をなす。

遅延放出もしくは限局放出に好適な組成物および／または腸溶コーティング経口処方物としては、耐水性、ｐＨ感受性であり、腸管液により消化もしくは乳化され、または含水した際に遅いが低速で離脱する材料でコーティングされた錠剤処方物フィルムが含まれる。好適なコーティング剤としては、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸ポリマーおよびそのエステル、ならびにそれらの組合せが挙げられる。限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、トリアセチンおよびヒマシ油などの可塑剤も使用可能である。このフィルムを着色するために色素を使用してもよい。坐剤は、カカオ脂などの担体、坐剤基剤（例えば、ＳｕｐｐｏｃｉｒｅＣおよびＳｕｐｐｏｃｉｒｅＮＡ５０（Gattefosse Deutschland GmbH, D-Weil am Rhein, Germanyにより供給））、ならびに水素化パーム油およびパーム核油（Ｃ_８−Ｃ_１８トリグリセリド）のエステル交換、グリセロールおよび特定の脂肪酸のエステル化またはポリグリコシル化グリセリドにより得られる他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅタイプの賦形剤、ならびにｗｈｉｔｅｐｓｏｌ（添加剤を含む水素化植物油誘導体）を用いて調製される。浣腸は本発明による適当な活性化合物と懸濁液用の溶媒または賦形剤を使用することにより処方される。懸濁液は、微粉化した化合物と、懸濁液安定化剤、増粘剤および乳化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランおよびメチルアクリレートと２−エチルヘキシルアクリレートレシチンのコポリマー、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ならびにプルロニックおよびｐＨ範囲６．５〜８の適当なバッファー系を含有する適当なビヒクルとを用いて調製される。保存剤、マスキング剤の使用も好適である。微粉化粒子の平均直径は１〜２０μｍの間であってよく、あるいは１μｍ未満であってもよい。化合物はまた、その水溶性塩の形態を用いることによって処方物内に組み込むこともできる。

あるいは、材料を錠剤マトリックス、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルポリマーに組み込んでもよい。これらの材料は圧縮コーティングにより錠剤に塗布してもよい。

本組成物は、投与方法に応じて０．１重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性成分を含み得る。本組成物が用量単位を含んでなる場合、各単位は好ましくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる用量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは１００〜３０００ｍｇ／日の間、例えば、１５００ｍｇ／日である。このような用量は１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。好適には、用量は５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。

本発明の化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、それぞれ好ましくは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量である）で提供されることが容易に理解されるであろう。本化合物の不純な調製物は、医薬組成物に用いられるより純粋な形態を調製するために使用可能であり、本化合物のこれらの純度の低い調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含むべきである。

当業者には、本発明の化合物の最適量および用量範囲は、治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療する特定の哺乳類によって決まること、また、このような最適値は従来の技術によって決定可能であることが認識されるであろう。また、当業者ならば、最適な治療クール、すなわち、所定の日数、１日あたりに投与される本発明の化合物の用量数は、従来の治療クール決定試験を用いて当業者により確認可能であることが変わるであろう。

また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は他の治療薬と併用してもよい。よって、本発明は、さらなる態様において、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ｂ）１種類以上のさらなる治療活性薬を含んでなる組合せを提供する。

上記に言及した組合せは好都合には医薬組成物の形態で用いるために提供され得るものであり、従って、上記で定義される組合せを１種類以上のその薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物は本発明のさらなる態様に相当する。

ｄ
本発明の化合物は他の治療活性薬と組み合わせて投与することができる。好ましい治療薬は以下の一覧：ビスグアニジン、メトホルミン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、シタグリプチン、コレステロールエステルトランスフェラーゼ阻害剤（ＣＥＴＰ阻害剤）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アクチベーター（ＰＰＡＲ）、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）、カンナビノイド１拮抗薬、胆汁酸封鎖剤、コルチコステロイド、ビタミンＤ３誘導体、レチノイド、免疫調節剤、抗アンドロゲン、表皮剥離剤、抗微生物薬、白金化学療法薬、抗代謝物質、ヒドロキシ尿素、タキサン、有糸分裂撹乱物質、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤およびコリンエステラーゼ阻害剤から選択される。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を第２の治療活性薬と併用する場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で用いられる場合とは異なり得る。適当な用量は当業者には容易に分かるであろう。治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当の医師または獣医の最良にあることが分かるであろう。

上記に言及した組合せは好都合には医薬処方物の形態で用いるために提供され得るものであり、従って、上記で定義される組合せを少なくとも１種類の薬学上許容される担体および／または賦形剤とともに含んでなる医薬処方物は本発明のさらなる態様を含む。

このような組合せの個々の成分は、便宜な任意の経路により、個別または組み合わせられた医薬処方物で逐次または同時に投与することができる。

投与が逐次である場合、ＡＭＰＫアクチベーターまたは第２の治療活性薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、この組合せは同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれで投与してもよい。

同じ処方物中に組み合わせる場合、これら２種類の化合物は安定であり、かつ、互いに、またその処方物の他の成分と適合しなければならない。別個に処方する場合、それらは任意の便宜な処方物として、好都合には、このような化合物に関して当技術分野で知られているような方法で提供することができる。

製造方法
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、以下に概略を示す一般法または当技術分野で公知の任意の方法により製造することができ、これらの方法は本発明のさらなる態様をなす。Ｒ^１〜Ｒ^４およびＸは特に断りのない限り上記で定義される通りである。本明細書を通じて、一般式はローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで示される。

一般法において、式（Ｉ）の化合物またはその塩（Ｒ^１および／またはＲ^３がエステル基を含むもの以外）は、反応スキーム１に従い、エタノールなどの好適な溶媒中（好適には８０〜９０℃で）、ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下、Ｐ_１がアルキル（すなわち、エチル）などの好適な保護基である式（ＩＩ）の化合物またはその塩を反応させることによって製造され得る。

スキーム１

式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、反応スキーム２に従い、キシレンまたはトルエンなどの好適な溶媒中（好適には８０〜１６０℃で）、存在下で、Ｐ_１がアルキル（すなわち、エチル）などの好適な保護基である式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を適当なイソシアネート（ＩＶ）と反応させることによって製造され得る。

スキーム２

式（ＩＶ）の化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。

式（ＩＩ）の化合物またはその塩はまた、反応スキーム３に従い、室温にて（後に加熱を伴う）ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、カルボニルジイミダゾールの存在下か、または室温にて（後に加熱を伴う）ジクロロメタン中、トリエチルアミンなどの好適な塩基を用いてトリホスゲンの存在下で、Ｐ_１がアルキル（すなわち、エチル）などの好適な保護基である式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を適当なアミン（Ｖ）と反応させることによっても製造され得る。

スキーム３

式（Ｖ）の化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。

式（ＩＩ）の化合物またはその塩はまた、反応スキーム３ａに従い、９０℃にてトルエン中、トリエチルアミンなどの好適な塩基を用い、アジドリン酸ジフェニルの存在下、Ｐ_１がアルキル（すなわち、エチル）などの好適な保護基である式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を適当なカルボン酸（ＸＶＩＩＩ）と反応させることによっても製造され得る。ジフェニルアゾドゥイホスフェート(Diphenyl azoduiphosphate)は５０℃でカルボン酸（ＸＶＩＩＩ）と反応させた後、９０℃で式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩と反応させる。

スキーム３ａ

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。

式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、スキーム４に従い、還流下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、炭酸セシウムなどの無機塩基と触媒（Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４など）の存在下で、Ｐ_１がアルキル（すなわち、エチル）などの好適な保護基であり、Ｌ_１がブロモまたはヨードなどの好適な脱離基である式（ＶＩ）の化合物またはその塩を適当なアリール−ボロン酸（ＶＩＩ）と反応させることによって製造され得る。あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物を適当なジオキソボロラン化合物に置き換えてもよい。

スキーム４

式（ＶＩＩ）の化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。

式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、反応スキーム５に従い、Ｐ_１がアルキル（すなわち、エチル）などの好適な保護基であり、Ｐ_２がアセチルなどの好適な保護基であり、Ｌ_１がブロモまたはヨードなどの好適な脱離基である式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩の脱保護により製造され得る。Ｐ_２がアセチルである場合、この工程は、エタノールなどの好適な溶媒中（好適には還流下）、ＨＣｌなどの酸の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させることを含む。

スキーム５

式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩は、反応スキーム６に従い、ＤＣＭなどの好適な溶媒中（好適には室温にて）、酢酸銅（ＩＩ）などの銅触媒とピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｐ_１がアルキル（すなわち、エチル）などの好適な保護基であり、Ｐ_２がアセチルなどの好適な保護基である式（ＩＸ）の化合物またはその塩を、Ｌ_１がブロモまたはヨードなどの好適な脱離基である適当なボロン酸（Ｘ）と反応させることによって製造され得る。

スキーム６

式（Ｘ）の化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。

Ｒ^２がハロである式（ＩＸ）の化合物（式（ＩＸａ））は、反応スキーム７に従い、クロロホルムまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中（好適には室温〜３５℃の間で）、Ｒ^２がＨである式（ＩＸ）の化合物（式ＩＸｂ））を適当なＮ−ハロ−スクシンイミド（ＸＩ）と反応させることによって製造され得る（ここで、Ｐ_１はアルキル（すなわち、エチル）などの好適な保護基であり、Ｐ_２はアセチルなどの好適な保護基であり、Ｘはハロである）。

スキーム７

式（ＸＩ）の化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。

式（ＩＸｂ）の化合物は、スキーム７ａに従い、０℃〜室温にてアミンの存在下で、Ｐ_１がアルキル（すなわち、エチル）などの好適な保護基である式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩を、Ｘがハロであり、Ｐ_２がアセチル（例えば、塩化アセチル）などの好適な保護基である好適な保護基誘導体Ｐ_２−Ｘ（ＸＩＩＩ）と反応させることによって製造され得る。

スキーム７ａ

式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物はいずれも、市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。

あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその塩はまた、反応スキーム８に従い、１，４−ジオキサンまたは１，４−ジオキサンおよび水などの好適な溶媒中（好適には８０〜１６０℃で）、炭酸セシウムなどの無機塩基と触媒（Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４など）の存在下で、Ｌ_１がブロモまたはヨードなどの好適な脱離基である式（ＸＩＶ）の化合物またはその塩を適当なアリール−ボロン酸（ＶＩＩ）と反応させることによっても製造され得る。

スキーム８

あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物を適当なジオキソボロラン化合物に置き換えてもよい。

式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、反応スキーム２、次いで反応スキーム１に記載されるものと同様の方法に従って製造され得る。あるいは、Ｒ^３が水素を表す式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を高温下（例えば２５０℃）、尿素で処理することによって製造され得る。

あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、反応スキーム９に従い、エタノールなどの好適な溶媒中（好適には還流下）、ＨＣｌなどの酸の存在下で、Ｐ_１およびＰ_２が以上に定義された通りである式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその塩を反応させることによって製造され得る。

スキーム９

式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその塩は、スキーム１０に従い、還流下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、炭酸セシウムなどの無機塩基と触媒（Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４など）の存在下で、Ｐ_１、Ｐ_２およびＬ_１が以上に定義された通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を適当なアリール−ボロン酸（ＶＩＩ）と反応させることによって製造され得る。あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物は対応するジオキソボロラン化合物に置き換えてもよい。

スキーム１０

式（Ｉａ）（Ｒ^３が−Ｃ_１−４アルキレン（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルである（Ｉ））の化合物またはその塩は、反応スキーム１１に従い、塩酸の存在下（好適には８０〜９０℃）で、式（Ｉｂ）（Ｒ^３が−ＣＯＯＨ基で置換されたＣ_１−４アルキルである（Ｉ））の化合物またはその塩をアルコール（Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ）と反応させることによって製造され得る。

スキーム１１

Ｒ^１および／またはＲ^３がＣ_１−４アルキレン（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルで置換されたＣ_６−１０アリールである式（Ｉ）の化合物またはその塩は、対応するカルボン酸からスキーム１１の方法と同様の方法に従って製造され得る。

式（Ｉｃ）（Ｒ^３が−Ｃ_１−４アルキレン（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルである（Ｉ））の化合物またはその塩は、反応スキーム１２に従い、室温にてジクロロメタンまたはＤＣＭとＴＨＦの混合物中、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵの存在下で、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を適当なアミン（Ｃ_１−４アルキル−ＮＨ）と反応させることによって製造され得る。

スキーム１２

Ｒ^１および／またはＲ^３がＣ_１−４アルキレン（Ｏ）ＮＲ^４Ｃ_１−４アルキルで置換されたＣ_６−１０アリールである式（Ｉ）の化合物またはその塩は、対応するカルボン酸から、スキーム１２の方法と同様の方法に従って製造され得る。

式（ＩＩａ）（Ｒ^３がＨである（ＩＩ））の化合物またはその塩は、スキーム１３に従い、１００℃にて溶媒としての酢酸と水の混合物中、Ｐ_１がアルキル（すなわち、エチル）などの好適な保護基である式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をシアン酸ナトリウムと反応させることによって製造され得る。

スキーム１３

式（Ｉ）の化合物の製造に関するさらなる詳細は以下の実施例の節に示されている。

本発明の化合物は単独で製造することもできるし、または少なくとも２種、例えば５〜１，０００種の化合物、より好ましくは１０〜１００種の化合物を含んでなる化合物ライブラリーとして製造することもできる。本発明の化合物のライブラリーは、当業者に公知の手順による、コンビナトリアル「分割混合」アプローチ、または液相もしくは固相化学のいずれかを用いた多重並列合成により製造され得る。よって、さらなる態様によれば、本発明の少なくとも２種類の化合物を含んでなる化合物ライブラリーが提供される。

当業者ならば、式（Ｉ）の化合物および／またはその溶媒和物の製造において、望ましくない副反応を回避するためにその分子または適当な中間体の１以上の感受性基を保護することが必要および／または望ましい場合があることが分かるであろう。本発明に従って用いられる好適な保護基は当業者に周知であり、従来の方法で使用可能である。例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wutsによる“Protective groups in organic synthesis” (John Wiley & sons 1991)またはP.J. Kocienskiによる“Protecting Groups” (Georg Thieme Verlag 1994)を参照。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。

目的化合物の合成は、当業者の周知の標準技術を用いて、最終の手前の中間体に存在する保護を除去することによって全うされる。その後、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲルでのＨＰＬＣなどの標準技術を用いて、または再結晶化によって最終生成物を精製する。

限定されるものではないが式（ＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＩＶＩ）の特定の化合物を含む、上述のプロセスで用いられる種々の中間体化合物は本発明のさらなる態様をなす。

定義
ＡｃＯＨ酢酸
ＢＢｒ_３三臭化ホウ素
ＣＨ_３ＣＮアセトニトリル
ＣＤＣｌ_３重水素化クロロホルム
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯｄ６重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
Ｅｔ_３Ｎトリエチルアミン
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＥｔ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ｈ時間
Ｈ_２ＳＯ_４硫酸
Ｈ_２Ｏ水
ＨＡＴＵＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ塩酸
ＨＲＭＳ高分解質量分析
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨメタノール
ＮａＨＣＯ_３炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４硫酸ナトリウム
ＮＭＲ核磁気共鳴
ＲＴ室温
Ｒｔ保持時間
Ｓａｔ．飽和
ＳＭ出発材料
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー

本発明の化合物およびプロセスは以下の実施例と関連してよりよく理解される。なお、これらの実施例は単に例示を意図するものであって、本発明の範囲を限定しない。当業者には開示されている実施形態の種々の変更および改変が自明であり、限定されるものではないが本発明の化学構造、置換基、誘導体、処方物および／または方法に関するものを含む、このような変更および改変は本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行うことができる。

化合物の製造を本明細書にどのように表すかによらず、中間体の特定のバッチ（または２以上のバッチの混合物）が次の製造工程で使用されたと断定することはできない。実施例および中間体は、当業者が本発明を理解することを助けるために、その製造に好適な合成経路を例示することを意図するものである。

当業者に認識されるように、「類似」または「同様」の手順の使用に関して参照がなされる場合には、このような手順は例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件など、軽微なバリエーションを含み得る。

分析法ＬＣ−ＭＳ
（ａ）分析的ＨＰＬＣは、Ｘ−ｔｅｒｒａＭＳＣ１８カラム（２．５μｍ３×３０ｍｍ径）にて、４０℃の温度、流速１．１ｍＬ／分で、水中０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）での、以下の溶出勾配：０〜４分５％Ｂ〜１００％Ｂ；４〜５分１００％Ｂを用いた溶出により行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ−ＬＣ質量分析計にて、エレクトロスプレーポジティブイオン化［ＭＨ^＋分子イオンを与えるＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレーネガティブイオン化［（Ｍ−Ｈ）⁻分子イオンを与えるＥＳ−ｖｅ］モードを用いて記録した。

または
（ｂ）分析的ＨＰＬＣは、Ｘ−ＴｅｒｒａＭＳＣ１８カラム（３．５μｍ３０×４．６ｍｍ径）にて、流速１．４ｍｌ／分で、水中０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％メタノール（溶媒Ｂ）での、以下の溶出勾配：０〜７．５分１０〜１００％Ｂ；７．５〜１０分１００％Ｂ；１０．５〜１２分１０％Ｂを用いた溶出により行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、ＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計にて、エレクトロスプレーポジティブイオン化［ＭＨ＋分子イオンを与えるＥＳ＋］またはエレクトロスプレーネガティブイオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与えるＥＳ−］モードを用いて記録した。

分析的ＬＣ−ＨＲＭＳ
方法：
（ａ）分析的ＨＰＬＣは、ＬＵＮＡ３ｕＣ１８カラム（２．５μｍ３０×３ｍｍ径）にて、４０℃の温度、流速１．３ｍＬ／分で、水中０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）での、以下の溶出勾配：０〜０．５分５％Ｂ；０．５〜３．５分５％Ｂ〜１００％Ｂ；３．５〜４分１００％Ｂ；４〜４．５分１００％Ｂ〜５％Ｂ；４．５〜５．５分５％Ｂを用いた溶出により行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＬＣＴ質量分析計にて、エレクトロスプレーポジティブイオン化［ＭＨ^＋分子イオンを与えるＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレーネガティブイオン化［（Ｍ−Ｈ）⁻分子イオンを与えるＥＳ−ｖｅ］モードを用いて記録した。

または
（ｂ）分析的ＨＰＬＣは、Ｘ−ＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム（２．５μｍ３０×３ｍｍ径）にて、４０℃の温度、流速１．３ｍＬ／分で、水中０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）での、以下の溶出勾配：０〜０．５分５％Ｂ；０．５〜３．５分５％Ｂ〜１００％Ｂ；３．５〜４分１００％Ｂ；４〜４．５分１００％Ｂ〜５％Ｂ；４．５〜５．５分５％Ｂを用いた溶出により行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＬＣＴ質量分析計にて、エレクトロスプレーポジティブイオン化［ＭＨ^＋分子イオンを与えるＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレーネガティブイオン化［（Ｍ−Ｈ）⁻分子イオンを与えるＥＳ−ｖｅ］モードを用いて記録した。

^１ＨＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚＢｒｕｋｅｒ分光計にて採取した。サンプルをＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ_３に溶かし、δ＝０ｐｐｍでのＴＭＳシグナルに対する化学シフトをｐｐｍで報告した。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見掛けの多重度を示しており、（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｄｄ（２重の２重線）、ｄｔ（２重の３重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）と表記する。

以下の限定されない例は本発明を例示する。

中間体１：３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
０℃にて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから市販）の懸濁液に、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．４５ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を０℃〜室温で１２時間撹拌した後、１ＮＨＣｌで急冷した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩｓｃｏＣｏｍｐａｎｉｏｎＲＦでのクロマトグラフィーにより精製した。このサンプルを１００ｇＢｉｏｔａｇｅシリカカラムにのせ、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて目的生成物である３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（０．９９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 197; Rt= 1.93分

中間体２：３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
室温にて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−ブロモフェニルボロン酸（２．０３ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩（０．９９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ；中間体１）およびピリジン（０．８１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１．３７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２４時間撹拌した。４−ブロモフェニルボロン酸（２．０３ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．３８ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）をこの順序で再び加え、この混合物をさらに７２時間撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次に、粗抽出物をＩｓｃｏＣｏｍｐａｎｉｏｎＲＦでのクロマトグラフィーにより精製した。このサンプルを１００ｇＢｉｏｔａｇｅシリカカラムにのせ、次いで、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００／０〜５０／５０を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮して目的生成物である３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１．３６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色の油状物（固化した）として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 351, 353; Rt= 3.28分

中間体３：３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩
エタノール（５０ｍＬ）中、３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体２；１．１５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（４ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させた後、減圧下で濃縮した。この粗固体を温ＣＨ_３ＣＮ中で摩砕し、固体を濾過し、乾燥させて目的化合物である３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（０．６２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を白色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 309, 311; Rt= 3.19分

中間体４：３−アミノ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）中、３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（３．５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ；中間体３）の懸濁液に、［２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（１１．４１ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．９１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流下で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を濾過し、１ＮＨＣｌ溶液で処理した。ジオキサンを蒸発させ、化合物を酸性相から沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物３−アミノ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（３．９ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、収率９８％）をクリーム色の固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 353; Rt= 3.25分

中間体５：３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体１；４０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−クロロスクシンイミド（２８．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、２時間かけて３５℃まで温めた。次に、この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。この混合物をＤＣＭ中で摩砕し、沈殿を濾過し、少量のＤＣＭで洗浄し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２０ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 231; Rt= 2.32分

中間体６：３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体５；２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス４Å（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１９２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１７３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。（４−ブロモフェニル）ボロン酸（計１９２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、４当量）を２時間おきに加え、反応を完了させた。この混合物をシリカパッドで濾過し（ＤＣＭおよびＭｅＯＨ）、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル（ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ１２ｇ）でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９９／１）により精製して生成物３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 385, 387; Rt= 3.83分

中間体７：３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩
エタノール（６３０ｍＬ）中、３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体６；２９．３ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３１ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流させた後、真空濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で摩砕して３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（２７．０９ｇ、収率９３．８％）を灰色の固体として得た。
¹H NMR (DMSO d⁶, 400MHz): δ7.67 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.05 (brs, 1H), 3.95 (q, 2H), 0.97 (t, 3H)

中間体８：３−アミノ−５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
アルゴン下で、１．４−ジオキサン（４１２ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体７；１４．８５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（９．８７ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８．２１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（４５１ｍｇ、３９１μｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流下で１時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９０／１０、８０／２０および７０／３０）により精製して標題化合物３−アミノ−５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１３．６４ｇ、収率９０．３％）をベージュ色の固体として得た。
¹H NMR (DMSO d⁶, 400MHz): δ8.76 (s, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.6 (brs, 2H), 3.9 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 0.91 (t, 3H)

下記一般式の中間体９〜１１は、中間体８に関して記載したものと同様の方法により、適当なボロン酸またはジオキソボロラン化合物を用いて製造した。

中間体１２：５−クロロ−３−［（｛［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
トルエン（３０ｍＬ）中、３−アミノ−５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体８；０．４５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（オキソメチリデン）−β−アラニンエチル（０．２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、溶媒を真空濃縮し、化合物を、勾配としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物５−クロロ−３−［（｛［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（４３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率６９．７％）を無色の泡沫として得た。
LCMS: (M-H)⁺= 528; Rt= 3.68分

下記一般式の中間体１３〜１５は、中間体１２に関して記載したものと同様の方法により、適当なイソシアネートを用いて製造した。

中間体１６は、中間体１２に関して記載したものと同様の方法により、適当なイソシアネートを用いて製造した。

中間体１７：３−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
トルエン（１０ｍＬ）中、３−アミノ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体４；１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フルオロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を還流下で４８時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、残渣を、勾配としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して極性不純物だけを除去した。標題化合物３−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
LCMS: (M-H)⁺= 488; Rt= 3.81分

中間体１８および１９は、中間体１７に関して記載したものと同様の方法により、適当なイソシアネートを用いて製造した。

中間体２０：５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸塩エチル
キシレン（５ｍＬ）中、３−アミノ−５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体８；１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアナトベンゼン（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応はマイクロ波照射下、１４０℃で１５分間行った。この懸濁液を濾過して標題化合物５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５９．６％）を灰白色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 506; Rt= 4.02分

中間体２１〜３５は、中間体２０に関して記載したものと同様の方法により、適当なイソシアネートを用いて製造した。

中間体３６は、中間体２０に関して記載したものと同様の方法により、適当な中間体およびイソシアネートを用いて製造した。

中間体３７〜５６は、中間体２０に関して記載したものと同様の方法により、８０℃にて、トルエン中、適当なイソシアネートを用いて製造した。

中間体５７：５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体３；５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および尿素（１７４８ｍｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の混合物を砂浴中で３０分間、２５０℃に加熱した。冷却後、この生成物をエタノール／水の混合物で洗浄し、濾過して標題化合物５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率８１％）をクリーム色の粉末として得た。

この粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
LCMS: (M+H)⁺ = 306-308; Rt= 3.97分

中間体５８：３−［（アミノカルボニル）アミノ］−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
酢酸（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）の混合物中、３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体７；２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン酸ナトリウム（５１．３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶かし、１ＮＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相を真空濃縮して標題化合物３−［（アミノカルボニル）アミノ］−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを淡黄色油状物として得た（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率７３．７％）。
LCMS: (M+H)⁺= 386-388; Rt= 3.28分

中間体５９：５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
エタノール（５０ｍＬ）中、ナトリウム（８．９２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［（アミノカルボニル）アミノ］−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体５８；１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０℃で８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、１ＮＨＣｌ溶液中に取り、沈殿が生じるまで置いた。この生成物を濾過し、乾燥させて標題化合物５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を淡黄色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 340-342; Rt= 2.67分

中間体６０：５−［２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中、５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体５７；３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（１６７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９５８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（５６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応はマイクロ波照射下、１６０℃１５分間行った。次に、この混合物をＤＣＭに注ぎ、１ＮＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を蒸発させた。粗生成物をメタノール中で加熱し、濾過し、得られた固体をアセトン中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥させた。標題化合物５−［２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率２４．６９％）。
LCMS: (M+H)⁺= 352; Rt= 2.72分

中間体６１：５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−｛［（｛４−メチル−３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
トルエン（２０ｍＬ）中、４−メチル−３−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）およびアジドリン酸ジフェニル（０．１３ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。冷却後、３−アミノ−５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体８；２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５０℃で３日間撹拌した。この反応物に水を加え、トルエンを真空蒸発させた。ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた後、生成物を勾配としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０〜８０／２０を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮して標題化合物５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−｛［（｛４−メチル−３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率３３．５％）を白色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺=578, Rt= 4.03分

中間体６２および６３は、中間体６１に関して記載したものと同様の方法により製造した。

中間体６４：５−クロロ−３−｛［（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
トルエン（５０ｍＬ）中、３−アミノ−５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体８；２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−イソシアナト安息香酸エチル（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させて標題化合物５−クロロ−３−｛［（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 578; Rt= 4.29分

式（ＩＩ）の中間体６５は、中間体６４に関して記載したものと同様の方法により製造した。

中間体６６：５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−［（｛［１−メチル−２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
トルエン（５０ｍＬ）中、３−アミノ−５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体８；２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（オキソメチリデン）アラニンメチル（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させて標題化合物５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−［（｛［１−メチル−２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率９４％）を橙色の油状物を得た。
LCMS: (M+H)⁺= 516; Rt= 3.53分

中間体６７：（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸
ＤＣＭ中、市販の［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、１０．７３ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。氷を加えることにより反応を止め、有機相を分離した。水相をＤＣＭでし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。標題化合物（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を白色粉末として得た（８００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収率８７％）。
LCMS: (M-H)⁺= 171; Rt= 4.40分

中間体６８：５−クロロ−３−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体２０に関して記載したものと同様の方法により、８０℃にてトルエン中、３−アミノ−５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体８）および１−イソシアナト−２，４−ジメチルベンゼンを用いて製造した。
LCMS: (M+H)⁺= 534; Rt= 3.97分

中間体６９：１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−｛［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
ＤＣＭ中、カルボニルジイミダゾール（１０３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中、３−ピリジンアミン（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、３−アミノ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体４；１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗標題化合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０を用いるクロマトグラフィーにより精製して標題化合物１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−｛［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１５．９４％）を褐色油状物として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 473; Rt= 3.36分

中間体７０：５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
エタノール（５ｍＬ）中、１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−｛［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体６９；４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（５ｍＬ）中、ナトリウム（３．８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、水に取った。次に、沈殿が生じるまで酢酸を加えた。この生成物を濾過し、乾燥させ、勾配としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０用いるクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分をを合わせ、真空濃縮して標題化合物５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを褐色粉末として得た（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１３．８５％）。
LCMS: (M+H)⁺= 427; Rt= 2.71分
HRMS:C₂₄H₁₉N₄O₄の理論値(M+H)+:427.1406;実測値:427.1432. Rt: 2.46分

実施例１：３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸

エタノール（５０ｍＬ）中、５−クロロ−３−［（｛［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体１２１．０８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム（０．１９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０℃で２時間撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮し、０．５ＮＨ_２ＳＯ_４溶液で酸性化した。この化合物を濾過し、水で洗浄した。固体を１ＮＮａＯＨ溶液に溶かし、ＤＣＭで抽出し、塩基性相を濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。エタノールから再結晶化させて標題化合物３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸（４３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率４６．３％）をクリーム色の固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 456; Rt= 2.56分
HRMS:C₂₂H₁₉ClN₃O₆の理論値(M+H)⁺:456.0962;実測値:456.0946;Rt= 2.28分

下記一般式の実施例２〜４は、実施例１に関して記載したものと同様の方法により製造した。

下記一般式の実施例５および６は、実施例１に関して記載したものと同様の方法により製造した。

実施例７：６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

エタノール（２０ｍＬ）中、５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体２０；７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（５ｍＬ）中、ナトリウム（８．８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を還流温度で１時間３０分加熱した後、冷却し、酢酸で酸性化し、真空濃縮した。残渣を水およびＤＣＭで洗浄した。アセトニトリルから固体を再結晶化させて標題化合物６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を灰白色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 460; Rt= 3.19分
HRMS:C₂₅H₁₉ClN₃O₄の理論値(M+H)⁺:460.1064;実測値:460.1088. Rt= 2.91分

下記一般式の実施例８〜４０は、実施例７に関して記載したものと同様の方法により製造した。

実施例４１：５−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸

エタノール（４０ｍＬ）中、５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−｛［（｛４−メチル−３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体６１；１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９０℃で一晩撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮し、１ＮＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、エタノールから再結晶化させて標題化合物５−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４４．６％）を得た。
LCMS: (M+H)⁺= 518 ; Rt= 2.68分
HRMS:C₂₇H₂₁ClN₃O₆の理論値(M+H)⁺ :518.1119;実測値:518.1110 Rt= 2.39分

下記一般式の実施例４２〜４６は、実施例４１に関して記載したものと同様の方法により製造した。

式（Ｉ）の実施例４７〜４９は、中間体７０に関して記載したものと同様の方法により製造した。

実施例５０：５−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／水（３ｍＬ）中、５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体５７；２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、−（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２．２７ｍｇ、１．９６μｍｏｌ）を加えた。この反応容器を密封し、マイクロ波にて２０分間１６０℃に加熱した。冷却後、有機層を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９０／１０）、温ＣＨ_３ＣＮで摩砕し、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（９０／１０）から再結晶化させて標題化合物５−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１１．３８％）を褐色結晶として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 320; Rt= 2.56分
HRMS:C₁₈H₁₂N₃O₃の理論値(M-H)+:318.0879;実測値:318.0860. Rt: 2.28分

下記一般式の実施例５１〜５８は、実施例５０に関して記載したものと同様の方法により、適当なボロン酸を用いて製造した。

実施例５９：５−（２’−フルオロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン

０℃にて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５−［２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体６０；８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物を蒸発させ、１１０ｍｇの粗生成物を得た。この生成物を、勾配としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０を用いるクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、ジエチルエーテル中で摩砕した後に標題化合物５−（２’−フルオロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率９０％）。
LCMS: (M+H)+ = 338; Rt= 2.48分
HRMS:C₁₈H₁₃FN₃O₃の理論値(M+H)+:338.0941;実測値:338.0937. Rt: 2.30分

実施例６０：３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド

ＤＣＭ（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物中、３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸（実施例１）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、５分間メチルアミン気泡を通した。この反応物を室温で一晩撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、勾配としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５を用いるクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空濃縮した。化合物を水中で沈殿させ、濾過し、乾燥させて標題化合物３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１９．４４％）を灰白色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 469; Rt= 2.87分
HRMS:C₂₃H₂₂ClN₄O₅の理論値(M+H)+:469.1279;実測値:469.1248. Rt: 2.56分

実施例６１：３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸エチル

エタノール（１００ｍＬ）中、３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸（３７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ；実施例１）の溶液にＨＣｌ気泡を通した。次に、この反応物を８０℃で４時間撹拌し、真空濃縮した。生成物を、勾配としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮し、残渣をエタノール（１ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）中で沈殿させた。この沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸エチル（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を灰白色粉末として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 484; Rt= 3.32分
HRMS:C₂₄H₂₃ClN₃O₆の理論値(M+H)+:484.1275;実測値:484.1259. Rt: 2.88分

実施例６２：３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝安息香酸

エタノール（２０ｍＬ）中、５−クロロ−３−｛［（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体６４；２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム（２９．８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０℃で８時間撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮し、１ＮＨＣｌ溶液で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物を、勾配としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮し、残渣をエタノール（１ｍＬ）に溶かし、水中で沈殿させた。この沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝安息香酸（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２７．５％）を灰白色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 504; Rt= 2.55分
HRMS:C₂₆H₁₉ClN₃O₆の理論値(M+H)+:504.0962;実測値:504.0929. Rt: 2.35分

下記一般式の実施例６３は、実施例６２に関して記載したものと同様の方法により、適当な中間体を用いて製造した。

実施例６４：３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸１−メチルエチル

イソプロパノール（２０ｍＬ）中、３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸（４２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ；実施例１）の溶液に、塩酸気泡を通した。この反応物を８０℃で４時間撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮した。生成物を、勾配としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ、次いでＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて標題化合物３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸１−メチルエチル（４５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色粉末として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 498; Rt= 3.44分
HRMS:C₂₅H₂₅ClN₃O₆の理論値(M+H)+:498.1432;実測値:498.1389. Rt: 2.97分

実施例６５：｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸１−メチルエチル

イソプロパノール（１００ｍＬ）中、｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸（実施例３；２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素気泡を通した。この反応物を８０℃で４時間撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮した。生成物を、勾配としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮し、エタノール（１ｍＬ）に希釈した後、水中で沈殿させた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸１−メチルエチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２７％）を橙色の粉末として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 484; Rt= 3.40分
HRMS: C₂₄H₂₃ClN₃O₆の理論値(M+H)+:484.1275;実測値:484.1238. Rt: 2.95分

下記一般式の実施例６６は、実施例６５に関して記載したものと同様の方法により、適当な出発材料を用いて製造した。

実施例６７：２−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸

エタノール（２０ｍＬ）中、５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−［（｛［１−メチル−２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体６６；２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム（２７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０℃で８時間撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮し、１ＮＨＣｌ溶液で酸性化した。この沈殿を濾過し、水で洗浄し、勾配としてＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ１０／９０〜５０／５０を用いるシリカゲル（逆相Ｃ１８）でのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮して標題化合物２−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４０％）を灰白色固体として得た。
LCMS: (M+H)⁺= 456; Rt= 2.42分
HRMS:C₂₂H₁₉ClN₃O₆の理論値(M+H)+:456.0962;実測値:456.0966. Rt: 2.26分

生物学的アッセイ
ＡＭＰＫ酵素アッセイ
ヒト組換えＡＭＰＫ（インビトロジェン＃ＰＶ４６７３および＃ＰＶ４６７５）をＦＲＥＴアッセイ形式（Ｚ’Ｌｙｔｅ−インビトロジェン）で用いる。アッセイ条件は次の通り：Ｚ’Ｌｙｔｅキナーゼバッファー中、ＡＴＰ１００μＭ、ペプチド（インビトロジェン＃ＰＲ８６５０）２μＭ、終濃度１％のＤＭＳＯ。０．２〜０．８ｎｇのＡＭＰＫを添加することにより反応を開始させ、３０℃で１時間インキュベートした。３０℃でさらに１時間、現像試薬（インビトロジェン＃ＰＲ５１９４）とともにインキュベーションを行う。次に、ＦＲＥＴシグナルを測定し、Ｚ’Ｌｙｔｅにより与えられた計算法に従って「ペプチドリン酸化率％」に変換する。化合物の評価は濃度反応曲線を用いて行う。最終データは、化合物条件と基底条件の間の「ペプチドリン酸化率％」の比を算定する「活性化率％」で表す。あるいは、ｐＥＣ２００（−Ｌｏｇ（２倍のＡＭＰＫ活性増をもたらす化合物濃度））を濃度反応曲線の当てはめにより作成する。データは総て、少なくとも２回の独立した実験の平均値である。

実施例１〜６７の化合物を上記のアッセイで試験したところ、５．５を越えるｐＥＣ_５０値が得られた。このアッセイで試験した場合、本発明の特定の化合物のｐＥＣ_５０値は６．０以上であった。このアッセイで試験した場合、本発明の特定の化合物のｐＥＣ_５０値は７．０以上であった。

例えば、実施例化合物２４および５０では、平均ｐＥＣ_５０値はそれぞれ５．７および５．９であった。

化合物：４−［６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル］ベンゾニトリルのｐＥＣ_５０値は、上記のアッセイで試験した場合５．４であった。

化合物６−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンのｐＥＣ_５０値は、上記のアッセイで試験した場合５．３であった。

化合物６−クロロ−５−（４’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンのｐＥＣ_５０値は、上記のアッセイで試験した場合４．５であった。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、−ＯＨ基で置換された−Ｃ_６−１０アリールであって、
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル；または
（ｉｘ）ハロゲン
から独立に選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよい−Ｃ_６−１０アリールを表し；
Ｒ^２はＨまたはハロゲンを表し；
Ｒ^３は、
（ａ）
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は、−ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）Ｈ；
（ｉｉｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ_１−４アルキレンＯＣ_１−４アルキル；または
（ｖ）−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル
を表すか；あるいは
（ｂ）−Ｃ_６−１０アリール（ここで、この−Ｃ_６−１０アリールは非置換であるか、または
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＮＯ_２；
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｉｘ）−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル；または
（ｘ）ハロゲン
から独立に選択される１または２個の基で置換されている）
を表し；
ＸはＯまたは−ＮＲ^４を表し；かつ
Ｒ^４はＨまたは−Ｃ_１−４アルキルを表す］
で示される化合物、またはその塩。
Ｒ^１が、−ＯＨ基で置換されたフェニルであって、
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−Ｘ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル；または
（ｉｘ）ハロゲン
から独立に選択される基でさらに置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
Ｒ^２がＨまたはクロロを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
Ｒ^３が、
（ａ）
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は、−ＯＨまたは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）Ｈ；
（ｉｉｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ_１−４アルキレンＯＣ_１−４アルキル；または
（ｖ）−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル
を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
Ｒ^３が、
（ｂ）−Ｃ_６−１０アリール（ここで、この−Ｃ_６−１０アリールは非置換であるか、または
（ｉ）−Ｃ_１−４アルキル（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または−ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈから独立に選択される１または２個の基で置換されている）；
（ｉｉ）−Ｃ_１−４アルコキシ；
（ｉｉｉ）−ＯＨ；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−ＮＯ_２；
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｈ；
（ｖｉｉ）−Ｃ_１−４ハロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−ＯＣ_１−４ハロアルキル；
（ｉｘ）−Ｃ_１−４アルキレン（＝Ｏ）ＸＣ_１−４アルキル；または
（ｘ）ハロゲン
から独立に選択される１または２個の基で置換されている）
を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸；
４−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ブタン酸；
｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸；
３−｛５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸；
３−［６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル］プロパン酸；
３−［６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル］プロパン酸；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
６−クロロ−３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−（２−メチル−６−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（２，６−ジメチルフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−３−（２，４−ジメチルフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸；
３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸；
３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−（メチルオキシ）安息香酸；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−メチル安息香酸；
３−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−（２−フルオロフェニル）−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（３’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（４’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（４’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（２’−フルオロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸エチル；
３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝安息香酸；
４−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝安息香酸；
３−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸１−メチルエチル；
｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸１−メチルエチル；
｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝酢酸エチル；および
２−｛６−クロロ−５−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル｝プロパン酸
からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
塩が薬学上許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
ａ）請求項７に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ｂ）１種類以上の薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
治療に用いるための請求項７に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
ＡＭＰＫアクチベーターにより改善を受け得る疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項７に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項７に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
ＡＭＰＫアクチベーターにより改善を受け得る疾患または症状の治療または予防に用いるための、請求項７に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される疾患の治療または予防に用いるための、請求項７に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
治療または予防を必要とする被験体においてＡＭＰＫアクチベーターにより改善を受け得る疾患または症状を治療または予防する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の請求項７に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
治療または予防を必要とする被験体において糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の請求項７に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、方法。