EA017093B1 - Хинолины и их терапевтическое применение - Google Patents

Хинолины и их терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA017093B1
EA017093B1 EA200970911A EA200970911A EA017093B1 EA 017093 B1 EA017093 B1 EA 017093B1 EA 200970911 A EA200970911 A EA 200970911A EA 200970911 A EA200970911 A EA 200970911A EA 017093 B1 EA017093 B1 EA 017093B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acetic acid
difluoromethoxy
yloxy
esi
retention time
Prior art date
Application number
EA200970911A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970911A1 (ru
Inventor
Джон Гари Монтана
Харри Финч
Джордж Хайнд
Майкл Колин Крамп
Роза Ариэнцо
Невилль Маклеан
Original Assignee
Пульмаджен Терапьютикс (Эсме) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0706636A external-priority patent/GB0706636D0/en
Priority claimed from GB0724430A external-priority patent/GB0724430D0/en
Application filed by Пульмаджен Терапьютикс (Эсме) Лимитед filed Critical Пульмаджен Терапьютикс (Эсме) Лимитед
Publication of EA200970911A1 publication Critical patent/EA200970911A1/ru
Publication of EA017093B1 publication Critical patent/EA017093B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении представлены соединения формулы (I)где Rпредставляет собой атом фтора или хлора; Rпредставляет собой атом водорода; Rпредставляет собой метил; Rпредставляет собой этил, изопропил, метокси, дифторметокси или циклопропил; Rпредставляет собой атом водорода; X представляет собой -СН-; Yпредставляет собой атом водорода и Y представляет собой метокси; этилсульфониламино; ацетил; трет-бутилкарбонил; изопропилкарбонил; пиразолил, возможно замещенный одним радикалом, выбранным из хлора, изопропила и циклопропила; оксазол-2-ил, возможно замещенный циклопропилом; имидазолил, возможно замещенный метилом или изопропилом; тиазол-2-ил; пиримид-2-ил или 5-циклопропилизоксазол-2-ил; которые являются лигандами CRTH2, полезными в лечении, например, астмы и ХОЗЛ.

Description

(57) В изобретении представлены соединения формулы (I)
017093 Β1
(1) где К1 представляет собой атом фтора или хлора; К2 представляет собой атом водорода; К3 представляет собой метил; К4 представляет собой этил, изопропил, метокси, дифторметокси или циклопропил; К5 представляет собой атом водорода; X представляет собой -СН2-; Υ1 представляет собой атом водорода и Υ представляет собой метокси; этилсульфониламино; ацетил; трет-бутилкарбонил; изопропилкарбонил; пиразолил, возможно замещенный одним радикалом, выбранным из хлора, изопропила и циклопропила; оксазол-2-ил, возможно замещенный циклопропилом; имидазолил, возможно замещенный метилом или изопропилом; тиазол-2-ил; пиримид-2-ил или 5-циклопропилизоксазол-2-ил; которые являются лигандами СКТН2, полезными в лечении, например, астмы и ХОЗЛ.
Область изобретения
Данное изобретение относится к классу хинолиновых соединений, которые являются лигандами рецептора СНТН2 (Сйетоайгас1ап! Весер!ог-йото1одои8 то1еси1е ехргекке' οη Т Не1рег сс11з 1урс 2 (молекулы, гомологичной рецепторам хемоаттрактантов, экспрессируемой на Т-хелперных клетках типа 2)), и их применению в лечении заболеваний, чувствительных к модуляции активности рецептора СКТН2, главным образом заболеваний, имеющих выраженный воспалительный компонент. Изобретение также относится к новым представителям этого класса лигандов и к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения.
Предшествующий уровень техники
Известно, что тучные клетки играют важную роль в аллергическом и иммунном ответах посредством высвобождения ряда медиаторов, таких как гистамин, лейкотриены, цитокины, простагландин И2 и т.д. (Воусе; А11егду Ак'ипа Ргос., 2004, 25, 27-30). Простагландин И2 (РОИ2) является основным метаболитом, продуцируемым тучными клетками в ответ на стимуляцию аллергеном, где он синтезируется из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы (Ее\\38 е! а1. 1. 1ттипо1., 1982, 129, 1627-1631). Показано, что уровень РСЭ2 повышен у пациентов с системным мастоцитозом (РоЬегй N. Епд1. 1. Ме'., 1980, 303, 1400-1404), аллергическим ринитом (№с1епо е! а1. Ат. Неу. Иекри. Όίκ., 1983, 128, 597-602; ΒΐΌ\νη е! а1. АгсН. О!о1агупо1. Неа' №ск 8игд., 1987, 113, 179-183; ЬеЬе1 е! а1. 1. А11егду С11п. 1ттипо1., 1988, 82, 869-877), бронхиальной астмой (Миттау е! а1. N. Епд1. 1. Ме'., 1986, 315, 800-804; Ьщ е! а1. Ат. Неу. Иекри. Όίκ., 1990, 142, 126-132; \Уепхе1 е! а1. 1. А11егду С1т. 1ттипо1., 1991, 87, 540-548) и крапивницей (Неауеу е! а1. 1. А11егду С1т. 1ттипо1., 1986, 78, 458-461). Эффекты РОИ2 опосредованы двумя рецепторами, рецептором РСЭ2 (или ИР) (Во1е е! а1. 1. Вю1. Сйет., 1995, 270, 18910-18916) и молекулой, гомологичной рецепторам хемоаттрактантов, экспрессируемой на клетках Т112 (или СНТН2) (№ща1а е! а1. 1. 1ттипо1., 1999, 162, 1278-1289; Ро\ге11; Рго8!ад1ап'ш8 Ьиеко!. Еккеп!. Еайу Ас1'к, 2003, 69, 179-185). Поэтому было постулировано, что агенты, которые являются антагонистами рецепторов РСИ2, могут оказывать благоприятное действие при некоторых болезненных состояниях.
Показано, что рецептор СНТН2 экспрессируется на клетках, ассоциированных с аллергическим воспалением, таких как базофилы, эозинофилы и иммунные хелперные клетки Т112-типа (Н1га1 е! а1.; 1. Ехр. Ме'., 2001, 193, 255-261). Показано, что в этих типах клеток рецептор СНТН2 опосредует РОИ2опосредованную миграцию клеток (Ниш е! а1. 1. Ехр. Ме'., 2001, 193, 255-261), а также играет важную роль в рекрутинге нейтрофилов и эозинофилов согласно данным, полученным на модели контактного дерматита (Такекййа е! а1. 1п!. 1ттипо1., 2004, 16, 947-959). Показано, что раматробан ((3Н)-3-[(4фторфенил)сульфониламино]-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-9-пропановая кислота), двойной антагонист рецептора СНТН2 и рецепторов тромбоксана А2, ослабляет эти ответы (8ид1то!о е! а1. 1. Рйагтасо1. Ехр. Т11ег. 2003, 305, 347-352; Такекййа е! а1. цитировано выше). Способность РСЭ2 усиливать аллергическое воспаление и вызывать воспалительную реакцию продемонстрирована в экспериментах на мышах и крысах. У трансгенных мышей со сверхэкспрессией РОИ2-синтазы в ответ на стимуляцию аллергеном наблюдается усиление легочной эозинофилии и повышение уровня ТЬ2-цитокинов (Еиц!аш е! а1. 1. 1ттипо1., 2002, 168, 443-449). Кроме того, экзогенно вводимые агонисты СНТН2 усиливают аллергическую реакцию у сенсибилизированных мышей (8р1к е! а1. 1. 1ттипо1., 2005, 174, 3703-3708). У крыс экзогенно вводимые агонисты СНТН2 вызывают легочную эозинофилию, хотя агонист ИР (В\ 245С) или агонист ТР (рецептора тромбоксана) (1-ВОР) не оказывает никакого действия (8ЫгакЫ е! а1. 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 2005, 312, 954-960). Эти наблюдения позволяют предположить, что антагонисты СНТН2 могут обладать ценными свойствами для лечения заболеваний, опосредованных РСЭ2.
Кроме раматробана описан ряд других антагонистов СНТН2. Примеры таких антагонистов включают индолуксусные кислоты (\О 2007/065684; \О 2007/045867; \О 2006/034419; \О 2005/094816; \\'О 2005/044260; \О 2005/040114; \О 2005/040112; ОВ 2407318; \О 2005/019171; \О 2004/106302; \\'О 2004/078719; \О 2004/007451; \О 2003/101981; \О 2003/101961; \О 2003/097598; \О 2003/097042; \О 2003/066047; \О 2003/066046; \О 2003/022813), хинолины (\О 2007/036743), тетрагидрохинолины (\О 2006/091674; И8 2005/256158; \О 2005/100321; \О 2005/007094; \О 2004/035543; \О 2004/032848; ЕР 1435356; ЕР 1413306), феноксиуксусные кислоты (\О 2007/062678; \О 2007/062773; \О 2006/125596; \О 2006/125593; \О 2006/056752; \О 2005/115382; \О 2005/105727; \О 2005/018529; \О 2004/089885; \О 2004/089884) и фенилуксусные кислоты (\О 2004/058164).
Хинолиновое ядро является основной частью структуры многих соединений, предлагаемых для использования в качестве лекарств. Однако соединения, к которым относится настоящее изобретение, имеют комбинацию заместителей на хинолиновом ядре, которая отличает их от конкретных известных лекарственных препаратов хинолинового ряда или известных обычно предлагаемых классов лекарственных препаратов хинолинового ряда.
- 1 017093
Подробное описание изобретения
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлем соль к1 '
Υ где К1 представляет собой атом фтора или хлора;
К2 представляет собой атом водорода;
К3 представляет собой метил;
К4 представляет собой этил, изопропил, метокси, дифторметокси или циклопропил;
К5 представляет собой атом водорода;
X представляет собой -СН2-;
Υ1 представляет собой атом водорода и
Υ представляет собой метокси; этилсульфониламино; ацетил; трет-бутилкарбонил; изопропилкарбонил; пиразолил, возможно замещенный одним радикалом, выбранным из хлора, изопропила и циклопропила; оксазол-2-ил, возможно замещенный циклопропилом; имидазолил, возможно замещенный метилом или изопропилом; тиазол-2-ил; пиримид-2-ил или 5-циклопропилизоксазол-2-ил, в частности [2циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота или её фармацевтически приемлемая соль.
Соединения формулы (I), описанные выше, могут быть получены в форме солей, Ν-оксидов, гидратов и сольватов. В контексте данного описания, включая формулу изобретения, любая ссылка на соединения, к которым относится изобретение или на соединения формулы (I) и т.п. включает ссылку на соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли, Ν-оксиды, гидраты и сольваты таких соединений.
Соединения, к которым относится изобретение, являются антагонистами рецептора СКТН2 и обладают селективностью в отношении указанного рецептора по сравнению с рецептором 1)Р.
Второй аспект изобретения относится к (1) применению соединения формулы (I) в терапии; (2) к применению соединения формулы (I) в изготовлении лекарства для применения в лечении состояний, чувствительных к модуляции активности рецептора СКТН2, и (3) к способу лечения состояний, чувствительных к модуляции активности рецептора СКТН2, включающему введение пациенту, имеющему такое заболевание, эффективного количества соединения формулы (I), такого как определено выше.
Примеры состояний, чувствительных к модуляции активности рецептора СКТН2, включают астму, ринит, аллергический синдром дыхательных путей, аллергический ринобронхит, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), полипоз носа, саркоидоз, аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих, пневмофиброз, кистозный фиброз, хронический кашель, конъюнктивит, атопический дерматит, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, синдром деменции при СПИДе, болезнь Гентингтона, лобно-височную деменцию, болезнь диффузных телец Леви, сосудистую деменцию, синдром Гийена-Барре, хроническую демиелинизирующую полирадикулонейропатию, мультифокальную двигательную невропатию, плексопатию, рассеянный склероз, энцефаломиелит, панэнцефалит, дегенерацию мозжечка и энцефаломиелит, травму ЦНС (центральной нервной системы), мигрень, инсульт, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Бехчета, бурсит, синдром карпального канала, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, дерматомиозит, синдром Элерса-Данлоса, фибромиалгию, миофасциальную боль, остеоартрит (ОА), остеонекроз, псориатический артрит, синдром Рейтера (реактивный артрит), саркоидоз, склеродермию, синдром Шегрена, заболевание мягких тканей, болезнь Стилла, тендинит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, миозит (полимиозит, дерматомиозит), подагру, атеросклероз, красную волчанку, системную эритематозную волчанку (8БЕ), диабет типа I, нефритический синдром, гломерулонефрит, острую и хроническую почечную недостаточность, эозинофильный фасцит, гиперПдЕ-синдром, сепсис, септический шок, ишемическое реперфузионное повреждение сердца, отторжение аллотрансплантата после трансплантаций и реакцию трансплантант против хозяина.
Однако, в первую очередь, соединения, к которым относится изобретение, являются полезными в лечении астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ринита, аллергического синдрома дыхательных путей или аллергического ринобронхита. К другим конкретным состояниям, при которых соединения по настоящему изобретению могут являться особенно полезными, относятся псориаз, атопический и неатопический дерматит, болезнь Крона, язвенный колит и синдром раздраженного кишечника.
Третий аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
- 2 017093
Терминология
В контексте данного описания термин (Са-СЬ)алкил, где а и Ь представляют собой целые числа, относится к алкильному радикалу с нормальной или разветвленной цепью, имеющему от а до Ь атомов углерода. Соответственно, когда, например, а представляет собой 1 и Ь представляет собой 6, термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и нгексил.
В контексте данного описания термин карбоциклический относится к возможно замещенному моно-, би- или трициклическому радикалу, имеющему до 16 кольцевых атомов, все из которых являются атомами углерода, и включает арил и циклоалкил.
В контексте данного описания термин циклоалкил относится к возможно замещенному моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему 3-6 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
В контексте данного описания неуточненный термин арил относится к возможно замещенному моно-, би- или трициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу и включает радикалы, имеющие два моноциклических карбоциклических ароматических кольца, которые напрямую соединены посредством ковалентной связи. Арильные радикалы могут иметь, например, от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода. Примерами арильных радикалов являются фенил, бифенил и нафтил.
В контексте данного описания неуточненный термин гетероарил относится к возможно замещенному моно-, би- или трициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более чем один гетероатом, выбранный из 8, N и О, и включает радикалы, имеющие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые напрямую соединены посредством ковалентной связи. Примерами таких радикалов являются тиенил, бензтиенил, фурил, бензфурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензтиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензтриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, индолил и индазолил.
В контексте данного описания неуточненный термин гетероциклоалкил, или гетероциклил, или гетероциклический включает гетероарил, такой как определено выше, и, кроме того, означает возможно замещенный моно-, би- или трициклический неароматический радикал, содержащий один или более чем один гетероатом, выбранный из 8, N и О, и группы, состоящие из моноциклического неароматического радикала, содержащего один или более таких гетероатомов, который ковалентно связан с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом. Примерами таких радикалов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, хинолил, морфолинил, бензфуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, малеимидо- и сукцинимидогруппы.
Если из контекста не следует иное, термин замещенный применительно к любой группировке в данном описании означает имеющий до четырех совместимых заместителей, каждый из которых независимо может представлять собой, например, (С1-С6)алкил, циклоалкил, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкил, меркапто, меркапто(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилтио, фенил, моноциклический гетероарил, имеющий 5 или 6 кольцевых атомов, галогено (включая фтор, бром и хлор), трифторметил, трифторметокси, нитро, нитрил (-СХ), оксо, -СООН, -СООНА, -СОН'. -8О2НА, -СОХИ;, -8Ο2ΝΗ2, -СОХНИ'. -8О;\НИ'. -СОХИ -8О2ХНаКв, -ΝΗ2, -ХИНЗ -ХН^НХ -ОСОХН;, -ОСОХНИ', -ОСОХН^НХ
-ХНСОН', -ХНСООНА, -ХКвСООНа, -ХН8О2ОНА, -ХН80О11, -ХКв8О2ОНа, -ХНСОХН2, -ХНАСОХ1 и, -ХНСОХ11НХ -ХН ''СОХ11НХ -ХИСОХНЗН или -ХКаСОХНаКв, где НА и 1Н независимо представляют собой (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фенил или моноциклическую гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, или НА и Нв, когда они присоединены к одному атому азота, могут образовывать вместе с этим атомом азота кольцо, имеющее 5 или 6 кольцевых атомов, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из Х, О или 8 (примеры включают морфолинил, пиперидинил, пиперизинил, 4-метилпиперизинил и тетрагидропирролил). Возможный заместитель может представлять собой одну из вышеупомянутых замещающих групп.
В контексте данного описания термин соль включает соли присоединения оснований, соли присоединения кислот и четвертичные соли. Соединения по изобретению, которые являются кислотами, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксиды натрия и калия), гидроксиды щелочно-земельных металлов (например, гидроксиды кальция, бария и магния); с органическими основаниями, например с Х-метил-Э-глюкамином, холин трис-(гидроксиметил)аминометаном, Ь-аргинином, Ь-лизином, Х-этилпиперидином, дибензиламином и т.п. Конкретные соли с основаниями включают соли бензатина, кальция, диоламина, меглумина, оламина, калия, прокаина, натрия, трометамина и цинка. Соединения по изобретению, которые являются основаниями, могут образовывать соли, включая фармацевтически при емлемые соли, с неорганическими кислотами, например с галогенводородными кислотами, такими как
- 3 017093 соляная или бромисто-водородная кислота, с серной кислотой, азотной кислотой или фосфорной кислотой и т.п., и с органическими кислотами, например с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, пара-толуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.п. Если соединение содержит группу четвертичного аммония, приемлемыми противоионами могут являться, например, хлориды, бромиды, сульфаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты (тозилаты), нападизилаты (нафталин-1,5-дисульфонаты или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонаты), эдизилаты (этан1,2-дисульфонаты или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонаты), изетионаты (2гидроксиэтилсульфонаты), фосфаты, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, мезилаты, малеаты, малаты, фумараты, сукцинаты, ксинафоаты, пара-ацетамидобензоаты и т.п.; и количество групп четвертичного аммония в данной фармацевтически приемлемой соли таково, что соединение в целом не заряжено.
Соли рассматриваются в НапбЬоок οί Рйаттасеийса1 8а118. Рторетбек, 5с1ссбоп аиб ике, Р. Нешпсй 8ΐ;·ι1ι1 & СатШе С. ХУегтШк У11еу-УСН, 2002.
Соединения, к которым относится изобретение, могут существовать в одной или более чем одной стереоизомерной форме из-за присутствия асимметрических атомов или ограничений на вращение вокруг связей, и в таких случаях может существовать ряд стереоизомеров с Я- или 8-стереохимией при каждом хиральном центре или атропоизомеров с Я- или 8-стереохимией при каждой хиральной оси. Изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси.
Соединения по изобретению в подходящих случаях могут быть введены в форме пролекарств, таких как сложные эфиры соединений, к которым относится изобретение. Термин пролекарство означает соединение, которое превращается ίη νίνο в результате обмена веществ (например, путем гидролиза, восстановления или окисления) в соединение формулы (I). Например, если пролекарством является сложный эфир соединения формулы (I), он может быть превращен в исходную молекулу в результате гидролиза ίη νίνο. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I) являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис- β-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-пара-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Примеры использования сложных эфиров в качестве пролекарств описаны в работе Е.1. ЕеттеЬег, Итид Ме1аЬ. Яе§., 1987, 18, 379. В контексте данного описания подразумевается, что ссылки на соединения формулы (I) также включают указанные пролекарственные формы.
Конкретные соединения, к которым относится изобретение, включают соединения, приведенные в данном описании в разделе Примеры, и их фармацевтически приемлемые соли, Ν-оксиды, гидраты или сольваты.
Композиции
Как отмечалось выше, соединения, к которым относится изобретение, являются антагонистами рецептора СЯТН2 и полезны в лечении заболеваний, при которых такая модуляция оказывает благоприятное действие. Примеры таких заболеваний приведены выше и включают астму, ХОЗЛ, ринит, аллергический синдром дыхательных путей и бронхит.
Обычно подразумевается, что конкретный уровень дозы для каждого конкретного пациента определяется рядом факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения, скорость выведения, комбинацию лекарств и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Оптимальные уровни дозы и частоту введения обычно определяют в ходе клинического испытания, как это требуется в области фармацевтики. В общем случае, суточная доза при однократном или многократном введении находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на 1 кг массы тела млекопитающего, часто от 0,01 до приблизительно 50 мг на 1 кг, например от 0,1 до 10 мг на 1 кг. С другой стороны, в некоторых случаях может потребоваться использование других дозировок.
Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для введения любым путем, соответствующим их фармакокинетическим свойствам. Композиции для перорального введения могут находиться в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, жидких или гелевых препаратов, таких как растворы или суспензии для перорального и местного введения или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для перорального введения могут находиться в стандартной лекарственной форме и могут содержать стандартные эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинил-пирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие вещества для изготовления таблеток, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал, или приемлемые увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой с использованием методик, хорошо известных в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут представлять собой сухой продукт, который перед использованием необходимо перерастворить в воде или другом подходящем носителе. Такие жидкие препараты могут содержать стандартные
- 4 017093 вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, крахмальная патока, желатин, гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбитанмоиоолеат или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, сложные эфиры масел (такие как сложные эфиры на основе глицерина), пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метиловый или пропиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты или сорбиновая кислота, и при желании стандартные корригенты или окрашивающие агенты.
Лекарство для местного введения путем нанесения на кожу может быть приготовлено в форме крема, лосьона или мази. Препараты в форме крема или мази, которые могут быть использованы в качестве лекарства, представляют собой стандартные препараты, которые хорошо известны в данной области техники, например описаны в базовых руководствах по фармацевтике, таких как Британская Фармакопея.
Лекарство также может быть приготовлено в виде препарата для ингаляции, например в форме назального спрея или порошкового или аэрозольного ингалятора. Предпочтительно, чтобы при доставке путем ингаляции активное соединение находилось в форме микрочастиц, которые могут быть получены с использованием ряда методик, включая сушку распылением, лиофилизацию и микронизацию. Для генерации аэрозоля могут быть использованы, например, компрессионные струйные ингаляторы или ультразвуковые ингаляторы, предпочтительно использовать дозирующие аэрозольные ингаляторы на пропелленте или вводить микронизированные активные соединения без использования пропеллента, например из ингаляционных капсул или других систем доставки сухого порошка.
Активный ингредиент также может быть приготовлен в виде стерильного парентерального препарата. В зависимости от используемого носителя и концентрации лекарство может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. Предпочтительно в носителе могут быть растворены адъюванты, такие как анестезирующий агент местного действия, консервант и буферный агент.
Для предупреждения и лечения заболеваний, опосредованных простагландинами, в комбинации с соединениями по изобретению формулы (I) могут быть использованы другие соединения. Соответственно настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для предупреждения и лечения РСЭ2-опосредованных заболеваний, содержащим терапевтически эффективное количество соединения по изобретению формулы (I) и один или более чем один другой терапевтический агент. Терапевтические агенты, подходящие для использования в комбинированной терапии вместе с соединениями формулы (I), включают (1) кортикостероиды, такие как флутиказон, циклезонид или будесонид; (2) агонисты 32-адренорецептора, такие как салметерол, индакатерол или формотерол; (3) модуляторы лейкотриенов, например антагонисты лейкотриенов, такие как монтелукаст, зафируласт (ζηΓίπιΙηδΙ) или пранлукаст, или ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, такие как зилейтон или ΒΑΥ-1005; (4) антихолинергические агенты, например антагонисты мускаринового рецептора М3, такие как тиотропия бромид; (5) ингибиторы фосфодиэстеразы IV (ΡΌΕ-ΐν), такие как рофлумиласт или циломиласт; (6) антигистаминные средства, например селективные антагонисты гистаминового рецептора Н1, такие как фексофенадин, цитиризин (είΐίτίζίη), лоратадин или астемизол; (7) противокашлевые агенты, такие как кодеин или декстраморфан (бехЛатогрйап); (8) неселективные ингибиторы СОХ-1/СОХ-2 (циклооксигеназы 1/циклооксигеназы 2), такие как ибупрофен или кетопрофен; (9) ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб; (10) антагонисты νΕΑ-4 (очень позднего антигена-4), такие как антагонисты νΕΑ-4, описанные в \УО 97/03094 и \УО 97/02289; (11) ингибиторы ТАСЕ (ΤΝΡ-а-превращающего фермента) и ингибиторы ΤΝΡ-α (фактора некроза опухоли а), например моноклональные антитела против ΤΝΡ, такие как Ретюабе и СЭР-870, и рекомбинантные белки молекулы иммуноглобулина и рецептора ΤΝΡ, такие как ЕпЬге1; (12) ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например матриксной металлопротеиназы ММР12; (13) ингибиторы эластазы нейтрофилов человека, такие как ингибиторы, описанные в \УО 2005/026124, XVО 2003/053930 и XVО 06/082412; (14) агонисты аденозинового рецептора А2а, такие как агонисты, описанные в ЕР 1052264 и ЕР 1241176; (15) антагонисты аденозинового рецептора А2Ь, такие как антагонисты, описанные в ^О 2002/42298; (16) модуляторы функции рецепторов хемокинов, например антагонисты рецепторов ССК.3 и ССР8; (17) соединения, которые модулируют действие других простаноидных рецепторов, например антагонист рецептора ЭР или антагонист тромбоксана А2; и (18) агенты, которые модулируют функцию Τ112, такие как агонисты ΡΡΑΚ (рецепторов активатора пролиферации пероксисом), но не ограничены ими.
Массовое соотношение соединения по изобретению и второго активного ингредиента может изменяться и обычно зависит от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно следует использовать эффективную дозу каждого из ингредиентов.
Методики синтеза
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений по данному изобретению.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с методиками, приведенными на схемах и в примерах, с использованием подходящих веществ, и дополнительно проиллюстрированы конкретными примерами. Кроме того, с использованием методик, описанных в
- 5 017093 изобретении, средний специалист в данной области техники может легко получить дополнительные соединения по настоящему изобретению, заявленные в формуле изобретения. Однако соединения, приведенные в качестве примеров, не должны быть истолкованы как единственные представители класса соединений, заявляемых в настоящем изобретении. Данные примеры дополнительно иллюстрируют детали получения соединений по настоящему изобретению. Специалистам в данной области техники совершенно понятно, что для получения этих соединений в нижеприведенных методиках могут быть использова ны другие известные условия и пути синтеза.
Соединения по изобретению формулы [1а] могут быть легко получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы [II] и подходящего алкилирующего агента формулы [III], где группа ЬС представляет собой подходящую уходящую группу (например, атом хлора, атом брома или метансульфонилокси) и К9 представляет собой атом водорода или алкильную группу. Обычно реакцию алкилирования проводят в присутствии основания (например, карбоната калия) в инертном растворителе (например, в ацетоне или Ν,Ν-диметилформамиде). Необходимо понимать, что если данную реакцию выполняют с использованием защищенной формы соединения [III], для получения желаемого соединения по изобретению формулы [Ы] потребуется выполнить стадию снятия соответствующей защитной группы (схема 1).
Схема 1
[IV] [V] [II]
Промежуточные соединения формулы [II] могут быть получены путем взаимодействия аминофенола формулы [IV] и 1,3-дикарбонильного соединения формулы [V]. Данная реакция может быть выполнена в присутствии подходящего дегидратирующего агента, такого как полифосфорная кислота, паратолуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота, или без дегидратирующего агента. Промежуточные соединения формул [III], [IV] и [V] имеются в продаже или могут быть получены с помощью известных методик.
Альтернативно, промежуточные соединения формулы [II], где К4 представляет собой алкильную группу, такую как изопропил или циклопропил, могут быть получены из промежуточных соединений формулы [VI], где Т представляет собой атом хлора, брома или йода или трифторметансульфонилоксигруппу, в результате взаимодействия с металлоорганическим реагентом формулы [VII], где В представляет собой подходящую замещенную атомом бора, цинка или олова группу (схема 2). Данная реакция может быть легко осуществлена в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий. Соединения формулы [VII] имеются в продаже или могут быть получе ны с помощью известных методик.
- 6 017093
Промежуточные соединения формулы [VI], где Т представляет собой атом хлора, могут быть получены путем обработки соединений формулы [VIII] оксихлоридом фосфора. Промежуточные соединения формулы [VIII] могут быть получены из соединений формулы [IX]. Данная реакция может быть выполнена в присутствии подходящего дегидратирующего агента, например метансульфоновой кислоты или пара-толуолсульфоновой кислоты. Промежуточные соединения формулы [IX] могут быть получены путем взаимодействия аминофенолов формулы [IV] с β-кетотиоэфирами формулы [X] в присутствии трифторацетата серебра. Соединения формулы [X] известны или могут быть получены из известных соединений в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области техники.
Соединения формулы Да], где К4 представляет собой алкоксигруппу, такую как дифторметокси, могут быть легко получены из промежуточных соединений формулы [XI] путем алкилирования хлордифторметаном (схема 3). Необходимо понимать, что если данную реакцию выполняют с использованием защищенной формы промежуточного соединения [XI], для получения желаемого соединения Да] потребуется выполнить стадию снятия соответствующей защитной группы.
Промежуточные соединения формулы [XI] могут быть получены из соединений формулы [III] и [VIII] с использованием описанных выше методик получения соединений формулы Да] из промежуточных соединений формулы [II] (схема 1).
Соединения формулы Да], где К3 представляет собой алкоксигруппу, такую как дифторметокси, могут быть легко получены путем взаимодействия анилина формулы [XIV] и β-кетоэфира формулы [XIII], где К10 представляет собой подходящую алкильную группу, такую как метил и этил, с последующим алкилированием хлордифторметаном (схема 4). Необходимо понимать, что если данную реакцию выполняют с использованием защищенной формы промежуточного соединения [XIV], для получения желаемого соединения Да] потребуется выполнить стадию снятия соответствующей защитной группы.
- 7 017093
Промежуточные соединения формулы [XIV] могут быть получены из соединений формулы [IV] с использованием описанных выше методик получения соединений формулы [1а] из промежуточных соединений формулы [II] (схема 1). Кетоэфиры формулы [XIII] известны или могут быть получены из известных соединений в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области техники.
Альтернативно, соединение формулы [Ы], где Υ или Υ1 представляет собой гетероциклическую группу, могут быть легко получены из соединений формулы [Ы], где Υ или Υ1 представляет собой атом хлора, брома или йода или трифторметансульфонилоксигруппу, в результате взаимодействия с металлоорганическим реагентом формулы [XV], где Не! представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо и М представляет собой подходящую замещенную атомом бора, цинка, олова, меда или кремния группу (схема 5). Данная реакция может быть легко осуществлена в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевое соединение (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий).
Примеры
Далее изобретение описано с помощью примеров. Следует понимать, что приведенные примеры только иллюстрируют изобретение и могут быть сделаны различные модификации, не выходя за пределы объема изобретения.
Спектры 1Н ЯМР записывали при температуре окружающей среды с использованием спектрометра ναπαπ Ипйу Шоуа (400 МГц), оснащенного 5-мм датчиком тройного резонанса. Химические сдвиги выражены в млн-1 относительно тетраметилсилана. Использованы следующие сокращения: Ьг 8 = широкий синглет, 8 = синглет, б = дублет, бб = двойной дуплет, ! = триплет, ς = квартет, т = мультиплет.
Эксперименты по определению время удержания и значения массы/заряд соответствующего иона выполняли с использованием масс-спектрометрии (ЖХ/МС) в соответствии со следующими методиками.
Методика А: эксперименты выполняли на спектрометре М1егота88 Р1а!£огт ЬСТ с электрораспылением в режиме положительных ионов и регистрацией на одной длине волны 254 нм (УФ-диапазон) с использованием колонки Ηΐ§§ΐπ8 С11реи8 С18 (5 мкм, 100x3,0 мм) и скорости потока 2 мл/мин. Исходная система растворителей: 95% воды, содержащей 0,1% муравьиную кислоту (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиную кислоту (растворитель Б), в течение 1 мин, затем градиент до 5% растворителя А и 95% растворителя Б в течение 14 мин. Конечную концентрацию растворителей поддерживали постоянной еще в течение 2 мин.
Методика Б: эксперименты выполняли на спектрометре М1егота88 Р1а!£огт ГС с электрораспылением в режиме положительных и отрицательных ионов и регистрацией на Е1.8 (испарительном детекторе светорассеяния)/диодно-матричном детекторе, с использованием колонки Рйепотепех Гипа С 18(2) (30x4,6 мм) и скорости потока 2 мл/мин. Система растворителей: 95% растворителя А и 5% растворителя Б в течение 0,50 мин, затем градиент до 5% растворителя А и 95% растворителя Б в течение 4 мин. Конечную концентрацию растворителей поддерживали постоянной еще в течение 0,50 мин.
Эксперименты, включающие микроволновый нагрев, выполняли с использованием Рег8опа1 Сйет18
- 8 017093
1гу 8тйй 8уп1Ке81/ет|Х1, в котором использованы технологии 8т§1е-Моде КезопаФг и 1)упат1с Р1е1б Типш§, обеспечивающие воспроизводимость результатов и контроль. Данный прибор позволяет использовать температуру в диапазоне 40-250оС и давление до 20 бар. Для данного процессора имеется два типа пробирок 0,5-2,0 и 2,0-5,0 мл.
Очистку путем обратнофазовой препаративной ЖХВД (жидкостной хроматографии высокого давления) выполняли на колонках длиной 10 см и внутренним диаметром 2 см, где в качестве стационарной фазы использовали С18-связанный силикагель Оепе818 с диаметром частиц 7 мкм. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила и воды (забуференных 0,1% об./об. трифторуксусной кислотой или муравьиной кислотой) при скорости потока 10 мл в 1 мин, типичные градиенты концентрации органического компонента составляли (40-90%) в течение 30-40 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт (идентифицируемый путем ЖХ-МС-анализа), объединяли, органическую фракцию удаляли путем выпаривания и оставшуюся водную фракцию лиофилизировали с получением конечного продукта.
Пример 1. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 1а. (3-Амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метиловый эфир.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в масле, 0,94 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) при 0оС добавляли 3-амино-4-фторфенол (3,0 г) и полученную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 0ОС, обрабатывали бромуксусной кислоты метиловым эфиром (3,3 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Данную смесь обрабатывали разбавленным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и удаляли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь толуола, дихлорметана и этилацетата (2:1:0, 0:1:0-0:20:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г).
1Н ЯМР (ДМСО-бб): δ 3.70 (8, 3Н), 4.65 (δ, 2Н), 5.15 (Ьг δ, 2Н), 6.00 (άΐ, 1=3.1, 8.8 Гц, 1Н), 6.30 (άά, 1=3.1, 7.6 Гц, 1Н), 6.85 (άά, 1=8.8, 11.2 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением в режиме положительных ионов) (методика Б): 200 (М+Н)+. Время удержания 2,5 мин.
Подготовительный пример 1б. 3-Оксо-2-(4-пиразол-1-илбензил)пентановой кислоты этиловый эфир.
Суспензию трет-бутилата калия (0,57 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0оС обрабатывали смесью трет-бутанола (2,0 мл) и 3-оксопентановой кислоты этилового эфира (0,73 мл) и полученную смесь перемешивали при 0ОС в течение 45 мин. Затем смесь обрабатывали раствором 1-(4-бромметилфенил)-1Нпиразола (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали при 0оС в течение 2 ч. Данную смесь разбавляли водой, концентрировали до минимального объема при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,63 г). МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 301 (М+Н)+. Время удержания 3,3 мин.
Подготовительный пример 1в. [2-Этил-8-фтор-4-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,4дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
К полифосфорной кислоте (3 г) при 100ОС добавляли раствор (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,42 г) и 3-оксо-2-(4-пиразол-1-илбензил)пентановой кислоты этилового эфира (0,63 г) в 1,4-диоксане (20 мл) и полученную смесь перемешивали при 120ОС в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата, с получением указанного в заголовке соединения (0,39 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 435 (М+Н)+. Время удержания 2,9 мин.
Подготовительный пример 1г. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь [2-этил-8-фтор-4-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,37 г), Ν,Ν-диметилформамида (10 мл), карбоната калия (0,18 г) и уксусной
- 9 017093 кислоты хлордифторметилового эфира (0,27 мл) перемешивали при 80оС в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата, с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г).
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 486 (М+Н)+. Время удержания 3,7 мин.
Подготовительный пример 1д. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин5-илокси]уксусная кислота.
Раствор [4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-пиразол-1 -илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,19 г) в тетрагидрофуране (5,0 мл) обрабатывали 1,0 М водным раствором гидроксида литая (0,78 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении и остаток подкисляли путем добавления 0,1 М водного раствора соляной кислоты. Данную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г).
1Н ЯМР (СЭС13): δ 1.25 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н), 2.90 (ς, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.40 (δ, 2Н), 4.80 (δ, 2Н), 6.40 (т, 1Н), 6.75 (άά, 1=3.5, 8.8 Гц, 1Н), 6.85 (ΐ, 1=75 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.25 (ΐ, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.50 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.70 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+νβ) (методика А): 472 (М+Н)+. Время удержания 11,1 мин.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 472 (М+Н)+. Время удержания 3,3 мин.
Пример 2. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-оксазол-2-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 2а. 2-(4-Бромбензил)-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1б, с использованием 3-оксопентановой кислоты этилового эфира и 1-бром-4бромметилбензола.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 1.05 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 1.25 (ΐ, 1=7.1 Гц, 3Н), 2.35 (т, 1Н), 2.60 (т, 1Н), 3.10 (т, 2Н), 3.75 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 7.05 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.40 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н).
Подготовительный пример 2б. [3-(4-Бромбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1в, с использованием (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира и 2-(4-бромбензил)-3-оксопентановой кислоты этилового эфира.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 448 (М+Н)+. Время удержания 3,2 мин.
Подготовительный пример 2в. [3-(4-Бромбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1 г, с использованием [3-(4-бромбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метилового эфира и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 498 (М+Н)+. Время удержания 4,1 мин.
Подготовительный пример 2г. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-оксазол-2-илбензил)хинолин5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь [3-(4-бромбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,36 г), 2-трибутилстаннанилоксазола (0,46 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,084 г) и 1,4-диоксана (3,0 мл) нагревали при 100оС в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (1,1 г).
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 487 (М+Н)+. Время удержания 3,8 мин.
Подготовительный пример 2д. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-оксазол-2-илбензил)хинолин5-илокси]уксусная кислота.
Раствор [4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-оксазол-2-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,73 г) в метаноле (6,0 мл) и воде (0,6 мл) обрабатывали 5,0 М водным раство
- 10 017093 ром гидроксида лития (0,30 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подкисляли путем добавления ледяной уксусной кислоты, концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли ацетонитрилом. Образовавшийся осадок удаляли путем фильтрации, промывали ацетонитрилом и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметана, метанола и ледяной уксусной кислоты (50:1:1-10:1:1 по объему). В результате дополнительной очистки путем препаративной обратнофазовой ЖХВД и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметана, метанола и ледяной уксусной кислоты (40:1:0,1-20:1:0,1 по объему) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,082 г).
1Н ЯМР (ДМСО-а6): δ 1.15 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 2.80 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.35 (δ, 2Н), 4.85 (δ, 2Н), 7.00 (άά, 1=3.7, 5.2 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.25 (1, 1=75 Гц, 1Н), 7.30 (δ, 1Н), 7.50 (άά, 1=8.9, 10.1 Гц, 1Н),
7.85 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 8.15 (δ, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 473 (М+Н)+. Время удержания 10,9 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 473 (М+Н)+. Время удержания 3,2 мин.
Пример 3. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-метоксибензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 3а. 2-(4-Метоксибензил)-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир.
Смесь трет-бутилата калия (5,4 г), тетрагидрофурана (80 мл), трет-бутанола (0,1 мл) и 3оксопентановой кислоты этилового эфира (5,0 г) при 0ОС обрабатывали раствором 1-хлорметил-4метоксибензола (4,7 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) и полученную смесь перемешивали при 0ОС в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и удаляли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь пентана и этилацетата (1:0-0:1 по объему), и последующей дистилляции при пониженном давлении (150ОС, 1 мбар (100 Па)) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3,0 г). Согласно данным 1Н ЯМР-анализа полученный продукт представлял собой смесь кетоенольных форм.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 1.00 (1, 1=7.3 Гц), 1.20 (1, 1=7.1 Гц), 2.25 -2.35 (т), 2.50-2.60 (т), 3.10 (т), 3.75 (1, 1=7.7 Гц), 3.80 (δ), 4.10-4.15 (т), 4.45 (δ), 6.80 (ά, 1=8.8 Гц), 6.90 (ά, 1=8.7 Гц), 7.10 (ά, 1=8.8 Гц), 7.25 (ά, 1=8.7 Гц).
Подготовительный пример 3б. [2-Этил-8-фтор-3-(4-метоксибензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1в, с использованием (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира и 2-(4-метоксибензил)-3-оксопентановой кислоты этилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 400 (М+Н)+. Время удержания 2,9 мин.
Подготовительный пример 3в. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-метоксибензил)хинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1 г, с использованием [2-этил-8-фтор-3-(4-метоксибензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 450 (М+Н)+. Время удержания 4,1 мин.
Подготовительный пример 3г. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-метоксибензил)хинолин-5илокси]уксусная кислота.
Раствор [4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-метоксибензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,30 г) в метаноле (10 мл) и воде (1,0 мл) обрабатывали 5,0 М водным раствором гидроксида натрия (0,67 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подкисляли путем добавления ледяной уксусной кислоты, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали путем препаративной обратнофазовой ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,086 г).
1Н ЯМР (ДМСО-άβ): δ 1.10 (1, 1=7.4 Гц, 3Н), 2.80 (ц, 1=7.4 Гц, 2Н), 3.65 (δ, 3Н), 4.20 (δ, 2Н), 4.85 (δ, 2Н), 6.80 (ά, 1=8.8 Гц, 2Н), 6.95 (т, 3Н), 7.20 (1, 1=75 Гц, 1Н), 7.45 (άά, 1=8.9, 10.1 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 436 (М+Н)+. Время удержания 11,2 мин.
- 11 017093
Пример 4. [4-Дифторметокси-3-(4-этансульфониламинобензил)-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 4а. [3-(4-трет-Бутоксикарбониламинобензил)-4-дифторметокси-2-этил8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь [3-(4-бромбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,40 г), карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0,19 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(О) (0,073 г), Хап1рйо8 (9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена) (0,014 г), карбоната цезия (0,58 г) и 1,4-диоксана (5,0 мл) нагревали при 100ОС в течение 10 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли путем добавления ледяной уксусной кислоты и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметана и этилацетата (1:0-10:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (0,11 г).
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 535 (М+Н)+. Время удержания 4,3 мин.
Подготовительный пример 4б. [3-(4-Аминобензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Раствор [3-(4-трет-бутоксикарбониламинобензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,11 г) в дихлорметане (2,5 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,25 мл) и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (0,051 г).
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 435 (М+Н)+. Время удержания 2,8 мин.
Подготовительный пример 4в. [4-Дифторметокси-3-(4-этансульфониламинобензил)-2-этил-8фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь [3-(4-аминобензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,051 г), пиридина (0,019 мл) и дихлорметана (0,5 мл) при 0ОС обрабатывали этансульфонилхлоридом (0,013 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и водой и затем подкисляли путем добавления ледяной уксусной кислоты. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (0,051 г).
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 527 (М+Н)+. Время удержания 3,7 мин.
Подготовительный пример 4г. [4-Дифторметокси-3-(4-этансульфониламинобензил)-2-этил-8фторхинолин-5 -илокси]уксусная кислота.
Раствор [4-дифторметокси-3-(4-этансульфониламинобензил)-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,051 г) в метаноле (5,0 мл) и воде (0,5 мл) обрабатывали 5,0 М водным раствором гидроксида натрия (0,25 мл) и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подкисляли путем добавления ледяной уксусной кислоты, концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметана, метанола и ледяной уксусной кислоты (100:1:0,5-25:1:0,125 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (0,032 г).
1Н ЯМР (ДМСО-а6): δ 1.10 (1, 1=7.4 Гц, 6Н), 2.80 (ς, 1=7.4 Гц, 2Н), 3.00 (ς, 1=7.4 Гц, 2Н), 4.25 (δ, 2Н),
4.85 (δ, 2Н), 6.95 (άά, 1=3.6, 8.9 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.05 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.25 (1, 1=75 Гц, 1н), 7.50 (άά, 1=8.9, 10.1 Гц, 1Н), 9.60 (δ, 1Н).
МС: ИЭР (+νβ) (методика А): 513 (М+Н)+. Время удержания 9,8 мин.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 513 (М+Н)+. Время удержания 3,4 мин.
- 12 017093
Пример 5. [3-(4-Ацетилбензил)-4-дифторметокси-2-этил28-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 5а. 2-(4-Ацетилбензил)-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 3а, с использованием 2-(4-ацетилбензил)-3-оксопентановой кислоты этилового эфира и
1- (4-бромметилфенил)этанона.
1Н ЯМР (СБС13): δ 1.00 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.20 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 2.35 (т, 1Н), 2.55 (8, 3Н), 2.60 (т, 1Н), 3.20 (т, 2Н), 3.80 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 7.25 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.85 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н).
Подготовительный пример 5б. [3-(4-Ацетилбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1в, с использованием (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира и
2- (4-ацетилбензил)-3-оксопентановой кислоты этилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 412 (М+Н)+. Время удержания 2,9 мин.
Подготовительный пример 5в. [3-(4-Ацетилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1г, с использованием [3-(4-ацетилбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метилового эфира и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 462 (М+Н)+. Время удержания 4,0 мин.
Подготовительный пример 5г. [3-(4-Ацетилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]уксусная кислота.
Раствор [3-(4-ацетилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,13 г) в метаноле (5,0 мл) обрабатывали 1,0 М водным раствором гидроксида лития (0,54 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и подкисляли путем добавления 0,1 М водного раствора соляной кислоты. Данную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали путем колоночной хроматографии на колонке С-18 с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г).
1Н ЯМР (СП3ОП): δ 1.15 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н), 2.50 (8, 3Н), 2.85 (ς, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.45 (8, 2Н), 4.85 (8, 2Н), 6.90 (άά, 1=3.7, 8.8 Гц, 1Н), 7.15 (ΐ, 1=75 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.35 (άά, 1=8.8, 10.0 Гц, 1Н), 7.90 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 448 (М+Н)+. Время удержания 10,4 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 448 (М+Н)+. Время удержания 3,7 мин.
Пример 6. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)бензил]хинолин-5илокси}уксусная кислота
Подготовительный пример 6а. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь [3-(4-бромбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,22 г), 1-метил-2-трибутилстаннанил-1 Н-имидазола (0,50 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,055 г) и 1,4-диоксана (4,4 мл) нагревали при 100ОС в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и использовали на следующей стадии.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 500 (М+Н)+. Время удержания 2,5 мин.
Подготовительный пример 6б. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Реакционную смесь, полученную в подготовительном примере 6а, обрабатывали метанолом (0,25 мл), водой (1,0 мл) и 5,0 М водным раствором гидроксида лития (0,25 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой, подкисляли путем добавления ледяной уксусной кислоты и затем концентрировали до минимального объема при пониженном
- 13 017093 давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над сульфатом магния. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметана, метанола и ледяной уксусной кислоты (1:0:0-2:1:0,01 по объему), затем путем препаративной обратнофазовой ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,025 г).
1Н ЯМР (ΟΏ3ΟΏ): δ 1.20 (ΐ, 1=7.6 Гц, 3Н), 2.90 (ς, 1=7.6 Гц, 2Н), 3.70 (з, 3Н), 4.45 (з, 2Н), 4.65 (з, 2Н),
6.85 (άά, 1=3.7, 8.8 Гц, 1Н), 7.10 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.30-7.50 (т, 3Н), 7.35 (ΐ, 1=75 Гц, 1Н), 8.10 (з, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 486 (М+Н)+. Время удержания 6,7 мин.
Пример 7. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 7а. (4-Хлор-3-нитрофенокси)уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь 4-хлор-3-нитрофенола (25 г), Ν,Ν-диметилформамида (200 мл), карбоната калия (60 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (15,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 г).
1Н ЯМР (СБС13): δ 3.85 (з, 3Н), 4.70 (з, 2Н), 7.10 (άά, 1=3.0, 8.9 Гц, 1Н), 7.40 (άά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.45 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н).
Подготовительный пример 7б. (3-Амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метиловый эфир.
К смеси железа (26 г), хлорида аммония (33 г) и воды (400 мл) при комнатной температуре добавляли раствор (4-хлор-3-нитрофенокси)уксусной кислоты метилового эфира (30 г) в метаноле (100 мл) и полученную смесь нагревали в ультразвуковой бане при 60° С в течение 4 ч. Смесь подщелачивали путем добавления гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали 1,0 М водным раствором соляной кислоты. рН объединенных водных фаз доводили до 7-8 путем добавления гидроксида натрия, образовавшийся осадок собирали путем фильтрации и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (14 г).
1Н ЯМР (ДМСОЧ): δ 3.70 (з, 3Н), 4.60 (з, 2Н), 5.35 (Ьг з, 2Н), 6.10 (άά, 1=3.0, 8.8 Гц, 1Н), 6.35 (ά, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.05 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н).
Подготовительный пример 7в. [8-Хлор-2-этил-4-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1в, с использованием (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира и 3-оксо-2-(4-пиразол-1-илбензил)пентановой кислоты этилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 452 (М+Н)+. Время удержания 3,2 мин.
Подготовительный пример 7г. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1г, с использованием [8-хлор-2-этил-4-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил )-1,4дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 502 (М+Н)+. Время удержания 4,3 мин.
Подготовительный пример 7д. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин5-илокси]уксусная кислота.
Раствор [8-хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,56 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 1,0 М водным раствором гидроксида лития (2,4 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли 0,1 М водным раствором соляной кислоты, концентрировали при пониженном давлении и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем растирания со смесью метанола и воды и последующей колоночной хроматографии на колонке С-18 с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г).
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1.15 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 2.85 (ς, 1=7.3 Гц, 2Н), 4.35 (з, 2Н), 4.90 (з, 2Н), 6.45 (άά,
- 14 017093
1=1.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.20 (1, 1=75 Гц, 1Н), 7.65 (ά, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 8.35 (ά, 1=1.9 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 488 (М+Н)+. Время удержания 12,2 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 488 (М+Н)+. Время удержания 4,0 мин.
Пример 8. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-тиазол-2-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 8а. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь [3-(4-бромбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,39 г), 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланила] (0,24 г), [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (0,060 г), ацетата калия (0,23 г) и 1,4-диоксана (4,4 мл) нагревали при 100ОС в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и дихлорметаном и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата, с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 546 (М+Н)+. Время удержания 4,6 мин.
Подготовительный пример 8б. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-тиазол-2-илбензил)хинолин-5илокси]уксусная кислота.
Смесь {4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира (0,052 г), 2-бромтиазола (0,076 г), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (0,060 г), 1,4-диоксана (2,0 мл) и 2,0 М водного раствора карбоната цезия (0,19 мл) нагревали при 90ОС в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл) и 1,0 М водном растворе гидроксида лития (0,19 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали до минимального объема при пониженном давлении и остаток подкисляли путем добавления 0,1 М водного раствора соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на колонке С-18 с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г).
1Н ЯМР (ΓΌ3ΘΌ): δ 1.15 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 2.90 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.45 (δ, 2Н), 4.85 (δ, 2Н), 6.90 (άά, 1=3.5, 8.8 Гц, 1Н), 7.15 (1, 1=75 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.35 (άά, 1=9.0, 10.0 Гц, 1Н), 7.50 (ά, 1=3.5 Гц, 1Н), 7.80 (ά, 1=3.5 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 489 (М+Н)+. Время удержания 11,4 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 489 (М+Н)+. Время удержания 3,8 мин.
Пример 9. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-пиримидин-2-илбензил)хинолин-5илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 9а. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-пиримидин-2-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота.
Смесь {4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира (0,10 г), 2-бромпиримидина (0,076 г), [1,1бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (0,016 г), 1,4-диоксана (2,0 мл) и 2,0 М водного раствора карбоната цезия (0,38 мл) нагревали с использованием микроволнового излучения при 90-130ОС в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл) и 1,0 М водном растворе гидроксида лития (0,38 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подкисляли путем добавления 0,1 М водного раствора соляной кислоты и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной
- 15 017093 обратнофазовой ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г).
1Н ЯМР (СЭзОЭ): δ 1.15 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 2.90 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.45 (з, 2Н), 4.90 (з, 2Н), 6.90 (άά, 1=3.6, 8.8 Гц, 1Н), 7.15 (1, 1=75 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.30 (1, 1=4.8 Гц, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 8.25 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 8.75 (ά, 1=4.8 Гц, 2Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 484 (М+Н)+. Время удержания 10,9 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 484 (М+Н)+. Время удержания 3,7 мин.
Пример 10. {8-Хлор-4-дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-2-этилхинолин-5илокси (уксусная кислота
Подготовительный пример 10а. 2-[4-(2,2-Диметилпропионил)бензил]-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 3а, с использованием 3-оксопентановой кислоты этилового эфира и 1-(4бромметилфенил)-2,2-диметилпропан-1-она.
Подготовительный пример 10б. {8-Хлор-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-2-этил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1в, с использованием (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира и
2-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-3-оксопентановой кислоты этилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 470 (М+Н)+. Время удержания 3,8 мин.
Подготовительный пример 10в. {8-Хлор-4-дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-2этилхинолин-5-илокси (уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь {8-хлор-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-2-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира (0,14 г), Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл) и карбоната калия (0,13 г) перемешивали при 40ОС в течение 5 ч в атмосфере хлордифторметана. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (7:3 по объему), с получением указанного в заголовке соединения (0,071 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 520 (М+Н)+. Время удержания 4,7 мин.
Подготовительный пример 10г. {8-Хлор-4-дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-2этилхинолин-5-илокси (уксусная кислота.
Раствор {8-хлор-4-дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-2-этилхинолин-5илокси}уксусной кислоты метилового эфира (0,071 г) в тетрагидрофуране (5,0 мл) обрабатывали 1,0 М водным раствором гидроксида лития (0,28 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали до минимального объема при пониженном давлении, подкисляли путем добавления 0,1 М водного раствора соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной обратнофазовой ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,040 г).
1Н ЯМР (СО3ОО): δ 1.25 (1, 1=7.4 Гц, 3Н), 1.30 (з, 9Н), 2.85 (ц, 1=7.4 Гц, 2Н), 4.40 (з, 2Н), 4.90 (з, 2Н), 6.95 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.10 (1, 1=75 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=8.3 Гц, 2н), 7.60 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.75 (ά, 1=8.7 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 506 (М+Н)+. Время удержания 13,6 мин.
- 16 017093
Пример 11. [8-Хлор-2-метокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 11а. 3-Оксо-2-(4-пиразол-1-илбензил)тиомасляной кислоты 8-третбутиловый эфир.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в масле, 0,92 г) в 1,2-диметоксиэтане (25 мл) при -10°С добавляли раствор 3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутилового эфира (3,7 г) в 1,2диметоксиэтане (5,0 мл), и полученную смесь нагревали до 15°С в течение 15 мин, охлаждали до -10°С и затем обрабатывали путем добавления по каплям в течение 30 мин смеси 1-(4-бромметилфенил)-1Нпиразола (5,0 г) и 1,2-диметоксиэтана (20 мл). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали при этой же температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой, подводили до рН 5 путем добавления ледяной уксусной кислоты и затем насыщали хлоридом натрия. Данную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь пентана, дихлорметана и этилацетата (1:3:0, 0:1:0-0:10:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (0,6 г).
'|| ЯМР (СБС13): δ 1.40 (з, 9Н), 2.20 (з, 3Н), 3.15 (т, 2Н), 3.90 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.45 (т, 1Н), 7.25 (δ, >8.5 Гц, 2Н), 7.60 (δ, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.70 (т, 1Н), 7.90 (т, 1Н).
Подготовительный пример 11б. №(2-Хлор-5-гидроксифенил)-3-оксо-2-(4-пиразол-1илбензил)бутирамид.
К перемешиваемому раствору 3-амино-4-хлорфенола (0,67 г) и 3-оксо-2-(4-пиразол-1илбензил)тиомасляной кислоты 8-трет-бутилового эфира (1,7 г) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) при комнатной температуре добавляли в течение 1 ч трифторацетат серебра (1,5 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметана и этилацетата (1:0-3:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (1,1 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 384 (М+Н)+. Время удержания 3,1 мин.
Подготовительный пример 11в. 8-Хлор-5-гидрокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1Н-хинолин2-он.
Смесь №(2-хлор-5-гидроксифенил)-3-оксо-2-(4-пиразол-1-илбензил)бутирамида (1,3 г) и метансульфоновой кислоты (7,0 мл) нагревали при 100°С в течение 10 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем вливали в насыщенный водный раствор ацетата натрия. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (0,81 г).
'Н ЯМР (ДМСО-06): δ 2.65 (з, 3Н), 4.05 (з, 2Н), 6.50 (δδ, 1=1.8, 2.5 Гц, 1Н), 6.65 (δ, >8.7 Гц, 2Н), 7.30 (δ, >8.7 Гц, 2Н), 7.40 (δ, >8.7 Гц, 1Н), 7.65-7.75 (т, 3Н), 8.40 (δδ, 1=0.5, 2.5 Гц, 1Н), 10.30 (Ьгз, 1Н).
Подготовительный пример 11г. [8-Хлор-4-метил-2-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,2дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 7а, с использованием 8-хлор-5-гидрокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1Нхинолин-2-она и бромуксусной кислоты метилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 438 (М+Н)+. Время удержания 3,5 мин.
Подготовительный пример 11д. [8-Хлор-2-метокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь [8-хлор-4-метил-2-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,35 г), карбоната калия (0,33 г), йодметана (0,50 мл) и Ν,Νдиметилформамида (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой, подкисляли путем добавления ледяной уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (0,37 г).
- 17 017093
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 452 (М+Н)+. Время удержания 4,5 мин.
Подготовительный пример 11 е. [8-Хлор-2-метокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5илокси]уксусная кислота.
Раствор [8-хлор-2-метокси-4-метил-3-(4-пиразол-1 -илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,37 г) в метаноле (7,0 мл) и воде (0,7 мл) обрабатывали 5,0 М водным раствором гидроксида натрия (0,32 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подкисляли путем добавления ледяной уксусной кислоты, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из метанола с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,18 г).
1Н ЯМР (ДМСО-4б): δ 2.75 (з, 3Н), 4.00 (з, 3Н), 4.15 (з, 2Н), 4.75 (з, 2Н), 6.45 (т, 1Н), 6.80 (4, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.15 (4, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.60-7.65 (т, 4Н), 8.35 (4, 1=2.4 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+νβ) (методика А): 438 (М+Н)+. Время удержания 12,5 мин.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 438 (М+Н)+. Время удержания 4,1 мин.
Пример 12. [2-Дифторметокси-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1 -илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Е
Подготовительный пример 12а. Х-(2-Фтор-5-гидроксифенил)-3-оксо-2-(4-пиразол-1-илбензил)бутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11б, с использованием 3-оксо-2-(4-пиразол-1-илбензил)тиомасляной кислоты 8-третбутилового эфира и 3-амино-4-фторфенола.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 368 (М+Н)+. Время удержания 2,9 мин.
Подготовительный пример 12б. 8-Фтор-5-гидрокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1Н-хинолин2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11в, с использованием Х-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксо-2-(4-пиразол-1илбензил)бутирамида.
1Н ЯМР (ДМСО-46): δ 2.65 (з, 3Н), 4.05 (з, 2Н), 6.50-6.55 (т, 2Н), 7.15 (44, 1=8.9, 10.2 Гц, 1Н), 7.30 (4, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.70 (т, 3Н), 8.40 (44, 1=0.4, 2.5 Гц, 1Н), 10.10 (з, 1Н), 11.40 (з, 1Н).
Подготовительный пример 12в. [8-Фтор-4-метил-2-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 7а, с использованием 8-фтор-5-гидрокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1Нхинолин-2-она и бромуксусной кислоты метилового эфира.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 422 (М+Н)+. Время удержания 3,3 мин.
Подготовительный пример 12г. [2-Дифторметокси-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 10в, с использованием [8-фтор-4-метил-2-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,2дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и хлордифторметана.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 472 (М+Н)+. Время удержания 4,2 мин.
Подготовительный пример 12д. [2-Дифторметокси-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота.
Раствор [2-дифторметокси-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,43 г) в метаноле (7,0 мл) и воде (0,7 мл) обрабатывали 5,0 М водным раствором гидроксида натрия (0,36 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь подкисляли путем добавления ледяной уксусной кислоты, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,034 г).
1Н ЯМР (ДМСО-46): δ 2.85 (з, 3Н), 4.20 (з, 2Н), 4.80 (з, 2Н), 6.45 (1, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.90 (44, 1=4.0, 8.9 Гц, 1Н), 7.20 (4, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.45 (44, 1=8.9, 9.7 Гц, 1Н), 7.65 (4, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.70 (4, 1=8.6 Гц, 2Н),
- 18 017093
7.85 (ΐ, 1=72 Гц, 1Н), 8.35 (б, 1=2.7 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 458 (М+Н)+. Время удержания 11,5 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика б): 458 (М+Н)+. Время удержания 3,8 мин.
Пример 13. [8-Хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксус ная кислота
Подготовительный пример 13а. [8-Хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 10в, с использованием [8-хлор-4-метил-2-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,2дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и хлордифторметана.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 488 (М+Н)+. Время удержания 4,4 мин.
Подготовительный пример 13б. [8-Хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота.
Раствор [8-хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,38 г) в метаноле (7,0 мл) и воде (0,7 мл) обрабатывали 5,0 М водным раствором гидроксида натрия (0,32 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь подкисляли путем добавления ледяной уксусной кислоты, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем растирания с метанолом и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,036 г).
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2.85 (8, 3Н), 4.20 (8, 2Н), 4.80 (8, 2Н), 6.45 (бб, 1=1.7, 2.5 Гц, 1Н), 6.95 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.20 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.65 (б, 1=1.7 Гц, 1Н), 7.70 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.75 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.85 (ΐ, 1=73 Гц, 1Н), 8.35 (б, 1=2.6 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 474 (М+Н)+. Время удержания 12,2 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика б): 474 (М+Н)+. Время удержания 4,0 мин.
Пример 14. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-изобутирилбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 14а. 2-(4-Изобутирилбензил)-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 3а, с использованием 3-оксопентановой кислоты этилового эфира и 1-(4бромметилфенил)-2-метилпропан-1-она.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 305 (М+Н)+. Время удержания 3,8 мин.
Подготовительный пример 14б. [8-Хлор-2-этил-3-(4-изобутирилбензил)-4-оксо-1,4дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1в, с использованием (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира и
2-(4-изобутирилбензил)-3-оксопентановой кислоты этилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 456 (М+Н)+. Время удержания 3,6 мин.
Подготовительный пример 14в. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-изобутирилбензил)хинолин5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 10в, с использованием [8-хлор-2-этил-3-(4-изобутирилбензил)-4-оксо-1,4дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и хлордифторметана.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 506 (М+Н)+. Время удержания 4,6 мин.
- 19 017093
Подготовительный пример 14г. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-изобутирилбензил)хинолин5-илокси]уксусная кислота.
Раствор [8-хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-изобутирилбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,22 г) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и воде (1,0 мл) обрабатывали 1,0 М водным раствором гидроксида лития (0,86 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали до минимального объема при пониженном давлении и рН доводили до 4-5 путем добавления 1,0 М водного раствора соляной кислоты. Данную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной обратнофазовой ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г).
1Н ЯМР (СЭС13): δ 1.15 (ά, 1=6.9 Гц, 6Н), 1.30 (ΐ, 1=7.4 Гц, 3Н), 2.85 (ς, 1=7.4 Гц, 2Н), 3.45 (т, 1Н), 4.40 (8, 2Н), 4.85 (δ, 2Н), 6.10 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.80 (ΐ, 1=75 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.70 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.80 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н).
МС: ИЭР (+νβ) (методика А): 492 (М+Н)+. Время удержания 13,1 мин.
Пример 15. [8-Фтор-2-метокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Е
Подготовительный пример 15а. [8-Фтор-2-метокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11д, с использованием [8-фтор-4-метил-2-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,2дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и йодметана.
Подготовительный пример 15б. [8-Фтор-2-метокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5илокси]уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 13б, с использованием [8-фтор-2-метокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5илокси]уксусной кислоты метилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО-άό): δ 2.80 (δ, 3Н), 3.95 (δ, 3Н), 4.20 (δ, 2Н), 4.75 (δ, 2Н), 6.45 (т, 1Н), 6.75 (άά, 1=4.0, 8.9 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.30 (άά, 1=8.9, 9.8 Гц, 1Н), 7.65 (т, 3Н), 8.35 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 422 (М+Н)+. Время удержания 11,3 мин.
Пример 16. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-трифторметоксибензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 16а. 3-Оксо-2-(4-трифторметоксибензил)пентановой кислоты этиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 3а, с использованием 3-оксопентановой кислоты этилового эфира и 1-бромметил-4трифторметоксибензола.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 1.00 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 1.20 (ΐ, 1=7.1 Гц, 3Н), 2.30-2.40 (т, 1Н), 2.55-2.65 (т, 1Н), 3.15 (т, 2Н), 3.75 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 4.15 (ς, 1=7.1 Гц, 2Н), 7.10 (т, 2Н), 7.20 (т, 2Н).
Подготовительный пример 16б. [2-Этил-8-фтор-4-оксо-3-(4-трифторметоксибензил)-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1в, с использованием (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира и
3-оксо-2-(4-трифторметоксибензил)пентановой кислоты этилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 454 (М+Н)+. Время удержания 3,5 мин.
- 20 017093
Подготовительный пример 16в. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-трифторметоксибензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 10в, с использованием [2-этил-8-фтор-4-оксо-3-(4-трифторметоксибензил)-1,4дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и хлордифторметана.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 504 (М+Н)+. Время удержания 4,5 мин.
Подготовительный пример 16г. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-трифторметоксибензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота.
Раствор [4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-трифторметоксибензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,054 г) в тетрагидрофуране (4,0 мл) обрабатывали 1,0 М водным раствором гидроксида лития (0,21 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь подкисляли путем добавления 0,1 М водного раствора соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали путем препаративной обратнофазовой ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,042 г).
1Н ЯМР (СЭС1э): δ 1.25 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 2.90 (ς, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.35 (δ, 2Н), 4.85 (δ, 2Н), 6.75 (άά, 1=3.6, 8.6 Гц, 1Н), 6.85 (1, 1=75 Гц, 1Н), 7.06 (Ъг δ, 4Н), 7.25 (т, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 490 (М+Н)+. Время удержания 12,6 мин.
Пример 17. {8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-4-метилхинолин-5илокси}уксусная кислота
С1
Подготовительный пример 17а. 2-[4-(2,2-Диметилпропионил)бензил]-3-оксотиомасляной кислоты 3-трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11а, с использованием 1-(4-бромметилфенил)-2,2-диметилпропан-1-она и 3оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 349 (М+Н)+. Время удержания 4,4 мин.
Подготовительный пример 17б. \-(2-Хдор-5-гидроксифенид )-2-[4-(2,2-диметилпропионил )бензил ]3-оксобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11б, с использованием 2-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутилового эфира и 3-амино-4-хлорфенола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 402 (М+Н)+. Время удержания 3,5 мин.
Подготовительный пример 17в. 8-Хлор-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-5-гидрокси-4-метил1Н-хинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11в, с использованием \-(2-\дор-5-гидроксифенид )-2-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-3-оксобутирамида.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 384 (М+Н)+. Время удержания 3,6 мин.
Подготовительный пример 17г. {8-Хлор-3-[4-(2,2-диметилпропионид)бензид]-4-метил-2-оксо-1,2дигидро\инолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 7а, с использованием 8-хдор-3-[4-(2,2-диметидпропионид)бензил]-5-гидрокси-4-метид1 Н-хинолин-2-она и бромуксусной кислоты метилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 456 (М+Н)+. Время удержания 4,0 мин.
Подготовительный пример 17д. {8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-4метил\инолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 10в, с использованием {8-хлор-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-4-метил-2-оксо1,2-дигидро\инолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира и хлордифторметана.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 506 (М+Н)+. Время удержания 4,7 мин.
- 21 017093
Подготовительный пример 17е. {8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-4метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Раствор {8-хлор-2-дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-4-метилхинолин-5илокси}уксусной кислоты метилового эфира (0,18 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1,5 мл) обрабатывали 1,0 М водным раствором гидроксида лития (0,71 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и дихлорметаном и затем подкисляли путем добавления 0,1 М водного раствора соляной кислоты. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,16 г).
2Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1.20 (з, 9Н), 2.85 (з, 3Н), 4.25 (з, 2Н), 4.80 (з, 2Н), 6.95 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.15 (б, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.60 (б, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.75 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.85 (1, 1=72 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 492 (М+Н)+. Время удержания 4,4 мин.
Пример 18. {3-[4-(4-Хлорпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси}уксусная кислота
Подготовительный пример 18а. {3-[4-(4-Хлорпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь {4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира (0,14 г), 4-хлор-1Н-пиразола (0,053 г), ацетата меди (0,093 г) и пиридина (3 мл) нагревали при 50ОС в течение 116 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (1:0-7:3 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,13 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 520 (М+Н)+. Время удержания 4,5 мин.
Подготовительный пример 18б. {3-[4-(4-Хлорпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8фторхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1д, с использованием {3-[4-(4-хлорпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира.
2Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1.20 (1, 1=7.4 Гц, 3Н), 2.85 (ς, 1=7.4 Гц, 2Н), 4.38 (з, 2Н), 4.88 (з, 2Н), 6.99 (т, 1Н), 7.21 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.30 (1, 1=75 Гц, 1Н), 7.53 (1, 1=9 Гц, 1Н), 7.70 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.83 (з, 1Н), 8.71 (з, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 506 (М+Н)+. Время удержания 12,1 мин.
Пример 19. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-изопропил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 19а. 4-Метил-3-оксо-2-(4-пиразол-1-илбензил)пентановой кислоты этиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1б, с использованием 4-метил-3-оксопентановой кислоты этилового эфира и 1-(4бромметилфенил)-1 Н-пиразола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 315 (М+Н)+. Время удержания 3,8 мин.
Подготовительный пример 19б. [8-Хлор-2-изопропил-4-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,4дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1в, с использованием (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира и
4-метил-3-оксо-2-(4-пиразол-1-илбензил)пентановой кислоты этилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 466 (М+Н)+. Время удержания 3,8 мин.
- 22 017093
Подготовительный пример 19в. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-изопропил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 10в, с использованием [8-хлор-2-изопропил-4-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,4дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и хлордифторметана.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 516 (М+Н)+. Время удержания 4,7 мин.
Подготовительный пример 19г. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-изопропил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1д, с использованием [8-хлор-4-дифторметокси-2-изопропил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 1.25 (ά, 1=6.7 Гц, 6Н), 3.32 (т, 1Н), 4.43 (8, 2Н), 4.85 (δ, 2Н), 6.44 (ΐ, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.74 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.86 (ΐ, 1=75 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.55 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.68 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.72 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 502 (М+Н)+. Время удержания 13,3 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 502 (М+Н)+. Время удержания 4,4 мин.
Пример 20. {3-[4-(3-Хлорпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси}уксусная кислота
Подготовительный пример 20а. {3-[4-(3-Хлорпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 18а, с использованием {4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира и
3-хлор-1Н-пиразола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 520 (М+Н)+. Время удержания 4,4 мин.
Подготовительный пример 20б. {3-[4-(3-хлорпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8фторхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1д, с использованием {3-[4-(3-хлорпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО^): δ 1.18 (ΐ, 1=7.4 Гц, 3Н), 2.85 (ς, 1=7.4 Гц, 2Н), 4.38 (δ, 2Н), 4.89 (δ, 2Н), 6.62 (ά, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.01 (άά, 1=3.6, 9.0 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.29 (ΐ, 1=75 Гц, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 8.49 (ά, 1=2.6 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 506 (М+Н)+. Время удержания 12,1 мин.
Пример 21. [4-Дифторметокси-8-фтор-2-изопропил-3-(4-пиразол-1 -илбензил)хинолин-5илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 21а. [8-Фтор-2-изопропил-4-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,4дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1в, с использованием (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира и
4-метил-3-оксо-2-(4-пиразол-1-илбензил)пентановой кислоты этилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 450 (М+Н)+. Время удержания 3,5 мин.
Подготовительный пример 21б. [4-Дифторметокси-8-фтор-2-изопропил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 10в, с использованием [8-фтор-2-изопропил-4-оксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,4
- 23 017093 дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и хлордифторметана.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 500 (М+Н)+. Время удержания 4,3 мин.
Подготовительный пример 21в. [4-Дифторметокси-8-фтор-2-изопропил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1д, с использованием [4-дифторметокси-8-фтор-2-изопропил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира.
'Н ЯМР (СОС13): δ 1.23 (ά, 1=6.7 Гц, 6Н), 3.32 (т, 1Н), 4.43 (8, 2Н), 4.82 (8, 2Н), 6.44 (1, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.75 (άά, 1=3.3, 8.6 Гц, 1Н), 6.87 (1, 1=75 Гц, 1Н), 7.14 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 7.56 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.71 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 486 (М+Н)+. Время удержания 12,2 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 486 (М+Н)+. Время удержания 4,2 мин.
Пример 22. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]хинолин-
5-илокси}уксусная кислота
Подготовительный пример 22а. 1-Изопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в масле, 0,096 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (18 мл) при 0ОС добавляли 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,52 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до 0ОС, обрабатывали 2-йодпропаном (0,4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Данную смесь разбавляли водой (10 мл) и концентрировали до минимального объема при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,152 г).
Подготовительный пример 22б. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(1-изопропил-1Н-пиразол-3ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Смесь [3-(4-бромбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,05 г), 1-изопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,047 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,012 г), Ν,Ν-диметилформамида (0,3 мл) и 2,0 М водного раствора карбоната цезия (0,2 мл) нагревали с использованием микроволнового излучения при 140ОС в течение 6 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли путем добавления 1,0 М водного раствора соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной обратнофазовой ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г).
'Н ЯМР (ДМСО-ά^: δ 1.17 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.42 (ά, 1=6.7 Гц, 6Н), 2.84 (ς, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.35 (8, 2Н),
4.50 (т, 1Н), 4.81 (8, 2Н), 6.59 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 6.96 (άά, 1=3.7, 8.9 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.43 (1, 1=75 Гц, 1Н), 7.51 (άά, 1=8.9, 10.0 Гц, 1Н), 7.68 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.76 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 514 (М+Н)+. Время удержания 11,7 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 514 (М+Н)+. Время удержания 4,2 мин.
Пример 23. {3-[4-(4-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси}уксусная кислота
Подготовительный пример 23а. (4-{[4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-5-(2-метокси-2оксоэтокси)хинолин-3-ил]метил}фенил)бороновая кислота.
Смесь {4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира (0,89 г), периодата натрия (1,7 г), ацетата аммония (0,46 г), ацетона (23 мл) и воды (11 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 41 ч. Смесь концентрировали до минимального объема при пониженном давлении, остаток разбавляли во
- 24 017093 дой и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 464 (М+Н)+. Время удержания 4,5 мин.
Подготовительный пример 23б. {3-[4-(4-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь (4-{[4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-5-(2-метокси-2-оксоэтокси)хинолин-3-ил]метил}фенил)бороновой кислоты (0,1 г), 4-циклопропил-1Н-пиразола (0,047 г), ацетата меди (0,078 г) и пиридина (3 мл) нагревали при 40ОС в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (1:0-7:3 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого масла (0,09 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 526 (М+Н)+. Время удержания 4,5 мин.
Подготовительный пример 23в. {3-[4-(4-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1д, с использованием {3-[4-(4-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО-ά^: δ 0.57 (т, 2Н), 0.84 (т, 2Н), 1,17 (ΐ, 1=7.4 Гц, 3Н), 1.74 (т, 1Н), 2.86 (ς, 1=7.4 Гц, 2Н), 4.36 (8, 2Н), 4.88 (8, 2Н), 7.00 (άά, 1=3.5, 8.7 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.32 (ΐ, 1=75 Гц, 1Н),
7.50 (т, 2Н), 7.67 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 8.18 (8, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 512 (М+Н)+. Время удержания 11,9 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 512 (М+Н)+. Время удержания 4,2 мин.
Пример 24. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(2-изопропилимидазол-1-ил)бензил]хинолин-5илокси}уксусная кислота
Подготовительный пример 24а. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(2-изопропилимидазол-1ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 23б, с использованием (4-{[4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-5-(2-метокси-2оксоэтокси)хинолин-3-ил]метил}фенил)бороновой кислоты и 2-изопропил-1Н-имидазола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 528 (М+Н)+. Время удержания 2,7 мин.
Подготовительный пример 24б. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(2-изопропилимидазол-1ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1д, с использованием {4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(2-изопропилимидазол-1ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО^6): δ 1.08 (ά, 1=6.7 Гц, 6Н), 1.18 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 2.80 (т, 3Н), 4.42 (8, 2Н), 4.89 (8, 2Н), 6.94 (Ьг 8, 1Н), 7.00 (άά, 1=3.7, 8.9 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.29 (ΐ, 1=75 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.54 (άά, 1=8.9, 10.1 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 514 (М+Н)+. Время удержания 7,2 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 514 (М+Н)+. Время удержания 2,6 мин.
Пример 25. {3 -[4-(3-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8- фторхинолин-5илокси}уксусная кислота
- 25 017093
Подготовительный пример 25а. {3-[4-(3-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 23б, с использованием (4-{[4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-5-(2-метокси-2оксоэтокси)хинолин-3-ил]метил}фенил)бороновой кислоты и 5-циклопропил-1Н-пиразола.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 526 (М+Н)+. Время удержания 4,5 мин.
Подготовительный пример 25б. {3-[4-(3-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1д, с использованием {3-[4-(3-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО-άό): δ 0.70 (т, 2Н), 0.90 (т, 2Н), 1,17 (ΐ, 1=7.4 Гц, 3Н), 1.95 (т, 1Н), 2.86 (ц, 1=7.4 Гц, 2Н), 4.36 (δ, 2Н), 4.89 (δ, 2Н), 6.20 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.01 (άά, 1=3.7, 8.8 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.30 (ΐ, 1=75 Гц, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.60 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 8.24 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+νβ) (методика А): 512 (М+Н)+. Время удержания 11,9 мин.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 512 (М+Н)+. Время удержания 4,2 мин.
Пример 26. {3 -[4-(5-Циклопропилпиразол-1 -ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси}уксусная кислота ___________________________ он
Подготовительный пример 26а. {3-[4-(5-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 23б, с использованием (4-{[4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-5-(2-метокси-2оксоэтокси)хинолин-3-ил]метил}фенил)бороновой кислоты и 5-циклопропил-1Н-пиразола.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 526 (М+Н)+. Время удержания 4,4 мин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1д, с использованием {3-[4-(5-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-4-дифторметокси-2этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО-άό): δ 0.67 (т, 2Н), 0.91 (т, 2Н), 1.18 (ΐ, 1=7.4 Гц, 3Н), 1.79 (т, 1Н), 2.88 (ц, 1=7.4 Гц, 2Н), 4.41 (δ, 2Н), 4.89 (δ, 2Н), 6.06 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.00 (άά, 1=3.7, 8.9 Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.29 (ΐ, 1=75 Гц, 1Н), 7.48 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.54 (т, 3Н).
МС: ИЭР (+νβ) (методика А): 512 (+Н)+. Время удержания 11,4 мин.
Пример 27. {3-[4-(5-Циклопропилизоксазол-4-ил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин5-илокси}уксусная кислота ;Ν
О он
Подготовительный пример 27а. {3-[4-(5-циклопропилизоксазол-4-ил)бензил]-4-дифторметокси-2этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь (4-{[4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-5-(2-метокси-2-оксоэтокси)хинолин-3-ил]метил}фенил)бороновой кислоты (0,15 г), 4-бром-5-циклопропилизоксазола (0,24 г), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (0,027 г), гидрокарбоната натрия (0,082 г), 1,2диметоксиэтана (1,0 мл) и воды (0,4 мл) нагревали при 85ОС в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл), нейтрализовали путем добавления 1,0 М водного раствора соляной кислоты (1,0 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (1:0-7:3 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,03 г).
- 26 017093
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 527 (М+Н)+. Время удержания 4,5 мин.
Подготовительный пример 27б. {3-[4-(5-Циклопропилизоксазол-4-ил)бензил]-4-дифторметокси-2этил-8-фторхинолин-5-илокси } уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1д, с использованием {3-[4-(5-циклопропилизоксазол-4-ил)бензил]-4-дифторметокси-2этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО-й): δ 0.98 (т, 2Н), 1.08 (т, 2Н), 1.19 (1, 1=7.4 Гц, 3Н), 2.26 (т, 1Н), 2.87 (ц, 1=7.4 Гц, 2Н), 4.38 (з, 2Н), 4.89 (з, 2Н), 7.00 (άά, 1=3.8, 8.9 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.29 (1, 1=75 Гц, 1Н),
7.51 (т, 3Н), 8.77 (з, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 513 (М+Н)+. Время удержания 12,3 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 513 (М+Н)+. Время удержания 4,2 мин.
Пример 28. {2-Дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-8-фтор-4-метилхинолин-5илокси}уксусная кислота
Подготовительный пример 28а. 2-[4-(2,2-Диметилпропионил)бензил]-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11а, с использованием 1-(4-бромметилфенил)-2,2-диметилпропан-1-она и 3оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 349 (М+Н)+. Время удержания 4,4 мин.
Подготовительный пример 28б. 2-[4-(2,2-Диметилпропионил)бензил]-№(2-фтор-5-гидроксифенил)-
3- оксобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11б, с использованием 2-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутилового эфира и 3-амино-4-фторфенола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 386 (М+Н)+. Время удержания 3,4 мин.
Подготовительный пример 28в. 3-[4-(2,2-Диметилпропионил)бензил]-8-фтор-5-гидрокси-4-метил1Н-хинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11в, с использованием 2-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-№(2-фтор-5гидроксифенил)-3-оксобутирамида.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 368 (М+Н)+. Время удержания 3,4 мин.
Подготовительный пример 28г. {3-[4-(2,2-Диметилпропионил)бензил]-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 7а, с использованием 3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-8-фтор-5-гидрокси-4-метил1Н-хинолин-2-она и бромуксусной кислоты метилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 440 (М+Н)+. Время удержания 3,7 мин.
Подготовительный пример 28д. {2-Дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-8-фтор-4метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 10в, с использованием {3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-8-фтор-4-метил-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира и хлордифторметана.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 490 (М+Н)+. Время удержания 4,6 мин.
Подготовительный пример 28е. {2-Дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-8-фтор-4метилхинолин-5-илокси } уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 1д, с использованием {2-дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропионил)бензил]-8-фтор-
4- метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО-ά,,): 1.24 (з, 9Н), 2.88 (з, 3Н), 4.27 (з, 2Н), 4.82 (з, 2Н), 6.93 (άά, 1=3.8, 8.8 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.48 (άά, 1=8.8, 9.9 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.85 (1, 1=72 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 476 (М+Н)+. Время удержания 13,1 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 476 (М+Н)+. Время удержания 4,2 мин.
- 27 017093
Пример 29. {8-Хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусная кислота
С1
Ν-Ν Н
Подготовительный пример 29а. 2-(4-Бромбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11а, с использованием 1-бром-4-бромметилбензола и 3-оксотиомасляной кислоты 8трет-бутилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): Время удержания 4,4 мин.
Подготовительный пример 29б. 2-(4-Бромбензил)-№(2-хлор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11 б, с использованием 2-(4-бромбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-третбутилового эфира и 3-амино-4-хлорфенола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 397 (М+Н)+. Время удержания 3,4 мин.
Подготовительный пример 29в. 3-(4-Бромбензил)-8-хлор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11в, с использованием 2-(4-бромбензил)-№(2-хлор-5-гидроксифенил)-3оксобутирамида.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 379 (М+Н)+. Время удержания 3,6 мин.
Подготовительный пример 29г. [3-(4-Бромбензил)-8-хлор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 7а, с использованием 3-(4-бромбензил)-8-хлор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она и бромуксусной кислоты трет-бутилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 493 (М+Н)+. Время удержания 4,5 мин.
Подготовительный пример 29д. [3-(4-Бромбензил)-8-хлор-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 10в, с использованием [3-(4-бромбензил)-8-хлор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-
5-илокси]уксусной кислоты трет-бутилового эфира и хлордифторметана.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 543 (М+Н)+. Время удержания 5,1 мин.
Подготовительный пример 29е. {8-Хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-[4-(1Н-пиразол-4ил)бензил] хинолин-5-илокси } уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 22б, с использованием [3-(4-бромбензил)-8-хлор-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты трет-бутилового эфира и пиразол-4-бороновой кислоты.
1Н ЯМР (ДМСО^6): 2.89 (з, 3Н), 4.19 (з, 2Н), 4.86 (з, 2Н), 6.98 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.10 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.48 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.78 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.90 (ΐ, 1=72 Гц, 1Н), 7.96 (Ьгз, 1Н), 13.01 (Ьгз, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 474 (М+Н)+. Время удержания 11,0 мин.
Пример 30. { 8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-4-
- 28 017093
Подготовительный пример 30а. {8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(1-изопропил-1Н-пиразол-3ил)бензил]-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 22б, с использованием [3-(4-бромбензил)-8-хлор-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты трет-бутилового эфира и 1-изопропил-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 572 (М+Н)+. Время удержания 5,0 мин.
Подготовительный пример 30б. {8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(1-изопропил-1Н-пиразол-3ил)бензил]-4-метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Раствор {8-хлор-2-дифторметокси-3-[4-(1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-4-метилхинолин-5илокси} уксусной кислоты трет-бутилового эфира (0,24 г) в тетрагидрофуране (5,0 мл) обрабатывали 1,0 М водным раствором гидроксида натрия (0,64 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь нейтрализовали путем добавления 1,0 М водного раствора соляной кислоты (0,64 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной обратнофазовой ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,051 г).
1Н ЯМР (ДМСО-άβ): δ 1.38 (ά, 1=6.6 Гц, 6Н), 2.86 (δ, 3Н), 4.16 (δ, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 4.81 (δ, 2Н), 6.55 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 6.94 (ά, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.10 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.63 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.71 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.74 (ά, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.85 (1, 1=72 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 516 (М+Н)+. Время удержания 13,3 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 516 (М+Н)+. Время удержания 4,3 мин.
Пример 31. {8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)бензил]-4-метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота
С1
Ν-Ν
Подготовительный пример 31а. {8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4ил)бензил]-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 22б, с использованием [3-(4-бромбензил)-8-хлор-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты трет-бутилового эфира и 1-изопропил-4-(4,4,5,5тетраметил [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 572 (М+Н)+. Время удержания 4,9 мин.
Подготовительный пример 31б. {8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4ил)бензил]-4-метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 30б, с использованием {8-хлор-2-дифторметокси-3-[4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4ил)бензил]-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО-άβ): δ 1.41 (ά, 1=6.6 Гц, 6Н), 2.89 (δ, 3Н), 4.19 (δ, 2Н), 4.46 (т, 1Н), 4.84 (δ, 2Н), 6.97 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.10 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.46 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.78 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.89 (1, 1=73 Гц, 1Н), 8.12 (δ, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 572 (М+Н)+. Время удержания 12,8 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 572 (М+Н)+. Время удержания 4,1 мин.
- 29 017093
Примеры 32 и 33. {8-Хлор-3-[4-(3-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4метилхинолин-5-илокси} уксусная кислота и {8-хлор-3-[4-(5-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота
Подготовительные примеры 32а и 33а. {8-Хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанные в заголовке соединения получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 8а, с использованием [3-(4-бромбензил)-8-хлор-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 590 (М+Н)+. Время удержания 5,3 мин.
Подготовительные примеры 32б и 33б. {8-Хлор-3-[4-(3-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир и {8-хлор-3-[4-(5циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты третбутиловый эфир.
Указанные в заголовке соединения получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 18а, с использованием {8-хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира и 3-циклопропил-1Н-пиразола.
{8-Хлор-3-[4-(3-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 570 (М+Н)+. Время удержания 5,1 мин.
{8-Хлор-3-[4-(5-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 570 (М+Н)+. Время удержания 5,0 мин.
Подготовительный пример 32в. {8-Хлор-3-[4-(3-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Раствор {8-хлор-3-[4-(3-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира (0,11 г) в дихлорметане (8,0 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,0 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором ацетата натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,034 г).
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 0.70 (т, 2Н), 0.89 (т, 2Н), 1.94 (т, 1Н), 2.90 (8, 3Н), 4.22 (8, 2Н), 4.61 (8, 2Н), 6.19 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 6.88 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.19 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.64 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.73 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.88 (ΐ, 1=72 Гц, 1Н), 8.23 (б, 1=2.5 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 514 (М+Н)+. Время удержания 13,6 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 514 (М+Н)+. Время удержания 4,4 мин.
Подготовительный пример 33в. {8-Хлор-3-[4-(5-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 32в, с использованием {8-хлор-3-[4-(5-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 0.69 (т, 2Н), 0.93 (т, 2Н), 1.80 (т, 1Н), 2.93 (8, 3Н), 4.30 (8, 2Н), 4.87 (8, 2Н), 6.07 (б, 1=1.6 Гц, 1Н), 6.99 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.28 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.49 (б, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.54 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.90 (ΐ, 1=72 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 514 (М+Н)+. Время удержания 13,0 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 514 (М+Н)+. Время удержания 4,3 мин.
- 30 017093
Пример 34. {3-[4-(5-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин5-илокси}уксусная кислота
Подготовительный пример 34а. 2-(4-Бромбензил)-Х-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11 б, с использованием 2-(4-бромбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-третбутилового эфира и 3-амино-4-фторфенола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 381 (М+Н)+. Время удержания 3,3 мин.
Подготовительный пример 34б. 3-(4-Бромбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 11в, с использованием 2-(4-бромбензил)-Х-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3оксобутирамида.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 363 (М+Н)+. Время удержания 3,4 мин.
Подготовительный пример 34в. [3-(4-Бромбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 7а, с использованием 3-(4-бромбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она и бромуксусной кислоты трет-бутилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 477 (М+Н)+. Время удержания 4,3 мин.
Подготовительный пример 34г. [3-(4-Бромбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 10в, с использованием [3-(4-бромбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-илокси]уксусной кислоты трет-бутилового эфира и хлордифторметана.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 527 (М+Н)+. Время удержания 5,1 мин.
Подготовительный пример 34д. {2-Дифторметокси-8-фтор-4-метил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 8а, с использованием [3-(4-бромбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 574 (М+Н)+. Время удержания 5,1 мин.
Подготовительный пример 34е. 4-(5-трет-Бутоксикарбонилметокси-2-дифторметокси-8-фтор-4метилхинолин-3-илметил)бороновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 23а, с использованием {2-дифторметокси-8-фтор-4-метил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира. +
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 492 (М+Н)+. Время удержания 4,1 мин.
Подготовительный пример 34ж. {3-[4-(5-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-8фтор-4-метилхинолин-5-илокси} уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 18а, с использованием 4-(5-трет-бутоксикарбонилметокси-2-дифторметокси-8-фтор-4метилхинолин-3-илметил)бороновой кислоты и 5-циклопропил-1Н-пиразола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 554 (М+Н)+. Время удержания 4,8 мин.
Подготовительный пример 34з. {3-[4-(5-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-8фтор-4-метилхинолин-5-илокси} уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 32в, с использованием {3-[4-(5-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-8фтор-4-метилхинолин-5-илокси} уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
Ίΐ ЯМР (ДМСО-06): δ 0.67-0.71 (т, 2Н), 0.90-0.95 (т, 2Н), 1.78-1.84 (т, 1Н), 2.93 (8, 3Н), 4.30 (8, 2Н), 4.83 (8, 2Н), 6.07 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 6.94 (άά, 1=4.0, 8.4 Гц, 1Н), 7.29 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.46-7.51 (т, 2Н), 7.54 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.88 (1, 1=7.2 Гц, 1Н), 13.2 (Ьг8, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 498 (М+Н)+. Время удержания 12,9 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 498 (М+Н)+. Время удержания 4,1 мин.
- 31 017093
Пример 35. {3-[4-(4-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин5-илокси}уксусная кислота
Подготовительный пример 35а. {3-[4-(4-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-8фтор-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 18а, с использованием 4-(5-трет-бутоксикарбонилметокси-2-дифторметокси-8-фтор-4метилхинолин-3-илметил)бороновой кислоты и 4-циклопропил-1Н-пиразола.
МС: ИЭР ^е) (методика Б): 554 (М+Н)+. Время удержания 4,9 мин.
Подготовительный пример 35б. {3-[4-(4-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-8фтор-4-метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 32в, с использованием {3-[4-(4-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-8фтор-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО^б): δ 0.55-0.58 (т, 2Н), 0.82-0.87 (т, 2Н), 1.71-1.78 (т, 1Н), 3.28 (δ, 3Н), 4.23 (δ, 2Н), 4.74 (δ, 2Н), 6.90 (άά, 1=4.0, 9.0 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.47 (άά, 1=9.0, 9.7 Гц, 1Н), 7.50 (δ, 1Н), 7.67 (ά, 8.6 Гц, 2Н), 7.87 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 8.18 (δ, 1Н).
МС: ИЭР ^е) (методика А): 498 (М+Н)+. Время удержания 12,4 мин.
МС: ИЭР ^е) (методика Б): 498 (М+Н)+. Время удержания 4,2 мин.
Пример 36. {2-Дифторметокси-8-фтор-3-[4-(2-изопропилимидазол-1-ил)бензил]-4-метилхинолин-5илокси}уксусная кислота
Подготовительный пример 36а. {2-Дифторметокси-8-фтор-3-[4-(2-изопропилимидазол-1-ил)бензил]-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 18а, с использованием 4-(5-трет-бутоксикарбонилметокси-2-дифторметокси-8-фтор-4метилхинолин-3-илметил)бороновой кислоты и 2-изопропил-1Н-имидазола.
МС: ИЭР ^е) (методика Б): 556 (М+Н)+. Время удержания 3,1 мин.
Подготовительный пример 36б. {2-Дифторметокси-8-фтор-3-[4-(2-изопропилимидазол-1-ил)бензил]-4-метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 32в, с использованием {2-дифторметокси-8-фтор-3-[4-(2-изопропилимидазол-1ил)бензил]-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО^6): δ 1.10 (ά, 1=6.9 Гц, 6Н), 2.90 (т, 1Н), 2.93 (δ, 3Н), 4.31 (δ, 2Н), 4.83 (δ, 2Н), 6.89 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 6.94 (άά, 1=4.1, 8.9 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.28-7.33 (т, 4Н), 7.44 (άά, 1=8.9, 9.9
Гц, 1Н), 7.88 (ΐ, 1=72 Гц, 1Н).
МС: ИЭР ^е) (методика А): 500 (М+Н)+. Время удержания 8,7 мин.
МС: ИЭР ^е) (методика Б): 500 (М+Н)+. Время удержания 2,7 мин.
- 32 017093
Пример 37. {8-Хлор-3-[4-(4-циклопропилпиразол-1 -ил)бензил]-2-дифторметокси-4-метилхинолин5-илокси}уксусная кислота
Подготовительный пример 37а. {8-{лор-3-[4-(4-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
Указанные в заголовке соединения получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 18а, с использованием {8-хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира и 4-циклопропил-1Н-пиразола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 570 (М+Н)+. Время удержания 5,0 мин.
Подготовительный пример 37б. {8-Хлор-3-[4-(4-цикпопропилпиразол-1-ил)бензил]-2дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 32в, с использованием {8-хлор-3-[4-(4-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО^): δ 0.56 (т, 2Н), 0.83 (т, 2Н), 1.73 (з, 1Н), 2.86 (з, 3Н), 4.18 (з, 2Н), 4.69 (з, 2Н), 6.92 (δ, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.20 (δ, 1=8.7 Гц, 2Н), 7.49 (з, 1Н), 7.64 (δ, 1=8.7 Гц, 2Н), 7.76 (δ, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.88 (ΐ, 1=72 Гц, 1Н), 8.17 (з, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 514 (М+Н)+. Время удержания 13,7 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 514 (М+Н)+. Время удержания 4,1 мин.
Пример 38. {3-[4-(3-Циклопропилпиразол-1 -ил)бензил]-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин5-илокси}уксусная кислота
Р
Подготовительный пример 38а. {3-[4-(3-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-8фтор-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 18а, с использованием 4-(5-трет-бутоксикарбонилметокси-2-дифторметокси-8-фтор-4метилхинолин-3-илметил)бороновой кислоты и 3-циклопропил-1Н-пиразола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 554 (М+Н)+. Время удержания 4,8 мин.
Подготовительный пример 38б. {3-[4-(3-Циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-8фтор-4-метилхинолин-5 -илокси } уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 32в, с использованием {3-[4-(3-циклопропилпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-8фтор-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
1Н ЯМР (ДМСО-δ^: δ 0.55-0.58 (т, 2Н), 0.82-0.87 (т, 2Н), 1.71-1.78 (т, 1Н), 2.91 (з, 3Н), 4.23 (з,
2Н), 4.74 (з, 2Н), 6.90 (δδ, 1=4.0, 9.0 Гц, 1Н), 7.21 (δ, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.47 (δδ, 1=9.0, 9.7 Гц, 1н), 7.50 (з, 1Н),
7.66 (δ, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.87 (ΐ, 1=72 Гц, 1Н), 8.18 (з, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 498 (М+Н)+. Время удержания 13,0 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 498 (М+Н)+. Время удержания 4,2 мин.
- 33 017093
Пример 39. {8-Хлор-3-[4-(3-хлорпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5илокси}уксусная кислота
С1
сг
Подготовительный пример 39а. {8-Хлор-3-[4-(3-хлорпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 18а, с использованием {8-хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира и 3-хлор-1Н-пиразола.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 564 (М+Н)+. Время удержания 5,0 мин.
Подготовительный пример 39б. {8-Хлор-3-[4-(3-хлорпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 32в, с использованием {8-хлор-3-[4-(3-хлорпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
2Н ЯМР (ДМСО-46): δ 2.91 (з, 3Н), 4.23 (з, 2Н), 4.48 (з, 2Н), 6.60 (4, 1=2.6 Гц, 1Н), 6.83 (4, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.23 (4, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.68 (т, 3Н), 7.88 (1, 1=72 Гц, 1Н), 8.48 (4, 1=2.6 Гц,1Н).
МС: ИЭР (+νβ) (методика А): 508 (М+Н)+. Время удержания 13,1 мин.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 508 (М+Н)+. Время удержания 4,4 мин.
Пример 40. {3-[4-(5-Циклопропилизоксазол-4-ил)бензил]-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота
Е
Ν-0
Подготовительный пример 40а. 4-Бром-5-циклопропилизоксазол.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в И8 65629651. '|| ЯМР (СБС13): δ 1.16 (т, 4Н), 2.09 (т,1Н), 8.11 (з, 1Н).
Подготовительный пример 40б. {3-[4-(5-Циклопропилизоксазол-4-ил)бензил]-2-дифторметокси-8фтор-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 27а, с использованием 4-(5-трет-бутоксикарбонилметокси-2-дифторметокси-8-фтор-4метилхинолин-3-илметил)бороновой кислоты и 4-бром-5-циклопропилизоксазола.
МС: ИЭР (+νβ) (методика Б): 555 (М+Н)+. Время удержания 4,9 мин.
Подготовительный пример 40в. {3-[4-(5-Циклопропилизоксазол-4-ил)бензил]-2-дифторметокси-8фтор-4-метилхинолин-5-илокси}уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 32в, с использованием {8-хлор-3-[4-(3-хлорпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
2Н ЯМР (ДМСО-46): δ 0.98 (т, 2Н), 1.08 (т, 2Н), 2.28 (т, 1Н), 2.91 (з, 3Н), 4.26 (з, 2Н), 4.83 (з, 2Н),
6.94 (44, 1=4.0, 8.9 Гц, 1Н), 7.24 (4, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.48 (44, 1=8.9, 9.7 Гц, 1Н), 7.53 (4, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.88 (1,
1=72 Гц, 1Н), 8.77 (з, 1Н).
МС: ИЭР (+νβ) (методика А): 499 (М+Н)+. Время удержания 12,3 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 499 (М+Н)+. Время удержания 4,2 мин.
- 34 017093
Пример 41. {8-Хлор-3-[4-(4-хлорпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5илокси} уксусная кислота
Подготовительный пример 41а. {8-Хлор-3-[4-(4-хлорпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 18а, с использованием {8-хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира и 4-хлор-1Н-пиразола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 564 (М+Н)+. Время удержания 5,1 мин.
Подготовительный пример 41 б. {8-Хлор-3-[4-(4-хлорпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4метилхинолин-5-илокси} уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 32в, с использованием {8-хлор-3-[4-(4-хлорпиразол-1-ил)бензил]-2-дифторметокси-4метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
'Н ЯМР (ДМСО-'6): δ 2.90 (к, 3Н), 4.26 (к, 2Н), 4.86 (к, 2Н), 6.98 (', 1=8.7 Гц, 1Н), 7.26 (', 1=8.6 Гц, 2Н), 7.70 (', 1=8.6 Гц, 2Н), 7.79 (', 1=8.7 Гц, 1Н), 7.82 (к, 1Н), 7.89 (!, 1=72 Гц, 1Н), 8.71 (к, 1Н).
МС: ИЭР (+ус) (методика А): 508 (М+Н)+. Время удержания 13,7 мин.
Пример 42. {8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(2-изопропилимидазол-1-ил)бензил]-4-метилхинолин-5илокси}уксусная кислота
С1
Подготовительный пример 42а. {8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(2-изопропилимидазол-1ил)бензил]-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 18а, с использованием {8-хлор-2-дифторметокси-4-метил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира и 2-изопропил-1 Н-имидазола.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 572 (М+Н)+. Время удержания 3,2 мин.
Подготовительный пример 42б. {8-Хлор-2-дифторметокси-3-[4-(2-изопропилимидазол-1-ил)бензил ]-4 -метилхинолин-5-илокси} уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в подготовительном примере 32в, с использованием {8-хлор-2-дифторметокси-3-[4-(2-изопропилимидазол-1ил)бензил]-4-метилхинолин-5-илокси}уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
'Н ЯМР (ДМСО-'в): δ 1.11 (', 1=6.7 Гц, 6Н), 2.92 (т, 4Н), 4.31 (к, 2Н), 4.81 (к, 2Н), 6.88 (', 1=1.3 Гц, 1Н), 6.97 (к, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.14 (', 1=1.3 Гц, 1Н), 7.30 (к, 4Н), 7.79 (', 1=8.6 Гц, 1Н), 7.90 (ί, 1=72 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 516 (М+Н)+. Время удержания 8,3 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 516 (М+Н)+. Время удержания 2,9 мин.
- 35 017093
Пример 43. [8-Фтор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 43а. Моно[8-фтор-4-метил-2-хлор-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1,2дигидрохинолин-5-ил]овый эфир фосфорной кислоты.
Смесь 8-фтор-5-гидрокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1Н-хинолин-2-она (1,1 г) и оксихлорида фосфора (9,1 мл) нагревали с использованием микроволнового излучения при 110ОС в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в смесь лед/вода (100 мл) и образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).
Подготовительный пример 43б. 2-Хлор-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ол.
Смесь моно[8-фтор-4-метил-2-хлор-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1.2-дигидрохинолин-5-ил]ового эфира фосфорной кислоты (0,34 г), фосфата калия (0,88 г) и Ν,Ν-диметилформамида (8,0 мл) нагревали с использованием микроволнового излучения при 200ОС в течение 10 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (1:0-1:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,11 г).
Ίΐ ЯМР (ДМСО-б6): δ 2.89 (з, 3Н), 4.41 (з, 2Н), 6.51 (б, 1=1.8, 2.5 Гц, 1Н), 6.90 (бб, 1=4.4, 8.6 Гц, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.41 (бб, 1=8.6, 10.1 Гц, 1Н), 7.71 (бб, 1=0.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.74 (т, 2Н), 8.42 (бб, 1=0.8, 2.5 Гц, 1Н), 10.5 (з, 1Н).
МС: ИЭР ^е) (методика Б): 368 (М+Н)+. Время удержания 3,7 мин.
Подготовительный пример 43в. 8-Фтор-2-изопропенил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин
5-ол.
Смесь 2-хлор-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ола (0,22 г), 2-изопропенил4.4.5.5-тетраметил[1.3.2]диоксаборолана (0,23 мл), моногидрата фосфата калия (0,68 г) и Ν,Νдиметилформамида (3,0 мл) продували аргоном в течение 20 мин, затем обрабатывали [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (0,048 г) и полученную смесь нагревали при 90ОС в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (5,0 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5,0 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (1:0-1:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,082 г).
МС: ИЭР ^е) (методика Б): 374 (М+Н)+. Время удержания 3,3 мин.
Подготовительный пример 43г. 8-Фтор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5 ол.
Смесь 8-фтор-2-изопропенил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ола (0,13 г), гидроксида палладия (0,047 г) и метанола (3,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч в атмосфере водорода. Данную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (1:0-1:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (0,077 г).
Ίΐ ЯМР (ДМСО-б6): δ 1.19 (з, 3Н), 1.20 (з, 3Н), 2.81 (з, 3Н), 3.37 (т, 1Н), 4.32 (з, 2Н), 6.51 (бб, 1=1.8, 2.5 Гц, 1Н), 6.77 (бб, 1=4.4, 8.5 Гц, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 7.26 (бб, 1=8.6, 10.3 Гц, 1Н), 7.70 (бб, 1=0.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.74 (т, 2Н), 8.42 (бб, 1=0.5, 2.5 Гц, 1Н), 10.1 (з, 1Н).
МС: ИЭР ^е) (методика Б): 376 (М+Н)+. Время удержания 3,9 мин.
Подготовительный пример 43 д. [8-Фтор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь 8-фтор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ола (0,066 г), карбоната калия (0,073 г) и Ν,Ν-диметилформамида (0,35 мл) обрабатывали бромуксусной кислоты метиловым эфиром (0,020 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (3,0 мл) и водой (20 мл) и экстрагировали
- 36 017093 этилацетатом (3x5 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2,0 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2,0 мл) и сушили над сульфатом магния. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (1:0 до 1:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,079 г).
1Н ЯМР (ДМСО-йб): δ 1.20 (δ, 3Н), 1.22 (δ, 3Н), 2.84 (δ, 3Н), 3.37 (т, 1Н), 3.72 (δ, 3Н), 4.37 (δ, 2Н), 4.94 (δ, 2Н), 6.51 (άά, 1=1.8, 2.5 Гц, 1Н), 6.90 (άά, 1=4.1, 8.9 Гц, 1Н), 7.13 (т, 2Н), 7.38 (άά, 1=8.7, 10.0 Гц, 1Н), 7.70 (άά, 1=0.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.74 (т, 2Н), 8.42 (άά, 1=0.6, 2.5 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 448 (М+Н)+. Время удержания 4,5 мин.
Подготовительный пример 43е. [8-Фтор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5илокси]уксусная кислота.
Раствор [8-фтор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,062 г) в тетрагидрофуране (0,70 мл) и воде (0,70 мл) обрабатывали гидроксидом лития (0,033 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 24 ч смесь обрабатывали еще одной порцией гидроксида лития (0,033 г) и продолжали перемешивание в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждали до 0ОС, подкисляли 1,0 М водным раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3x5,0 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2,0 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной обратнофазовой ЖХВД, используя для элюирования смесь ацетонитрила и воды (40:60-19:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,015 г).
1Н ЯМР (ДМСО-йб): δ 1.20 (δ, 3Н), 1.22 (δ, 3Н), 2.85 (δ, 3Н), 3.36 (т, 1Н), 4.37 (δ, 2Н), 4.81 (δ, 2Н), 6.51 (άά, 1=1.8, 2.5 Гц, 1Н), 6.87 (άά, 1=4.1, 8.8 Гц, 1Н), 7.13 (т, 2Н), 7.38 (άά, 1=8.7, 10.1 Гц, 1Н), 7.70 (άά, 1=0.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.74 (т, 2Н), 8.42 (άά, 1=0.6, 2.5 Гц, 1Н), 13.1 (Ьгз, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 434 (М+Н)+. Время удержания 11,8 мин.
Пример 44. [8-Хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 44а. Моно[2,8-дихлор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5ил]овый эфир фосфорной кислоты.
Смесь 8-хлор-5-гидрокси-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)-1Н-хинолин-2-она (1,4 г) и оксихлорида фосфора (20 мл) нагревали с использованием микроволнового излучения при 110ОС в течение 15 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в смесь лед/вода (100 мл) и образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,92 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 464 (М+Н)+. Время удержания 3,4 мин.
Подготовительный пример 44б. 8-Хлор-2-изопропенил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин5- ол.
Смесь моно[2,8-дихлор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ил]ового эфира фосфорной кислоты (0,92 г), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана (0,75 мл), моногидрата фосфата калия (2,3 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) продували аргоном в течение 20 мин и затем обрабатывали [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(11) (0,080 г). Полученную смесь нагревали при 90ОС в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (1:0-1:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,26 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 390 (М+Н)+. Время удержания 3,9 мин.
Подготовительный пример 44в. 8-Хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5ол.
Смесь 8-хлор-2-изопропенил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ола (0,26 г), этилацетата
- 37 017093 (10 мл), метанола (5,0 мл) и гидроксида палладия (0,05 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 27 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через целит и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (1:0-0:1 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,21 г).
1Н ЯМР (СЭС13): δ 1.32 (ά, 1=6.6 Гц, 6Н), 2.77 (з, 3Н), 4.32 (з, 2Н), 6.47 (т, 1Н), 6.66 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=8.7 Гц, 2Н), 7.53 (т, 3Н), 7.74 (т, 1Н), 7.88 (άά, 1=0.6, 2.5 Гц, 1Н).
Подготовительный пример 44г. [8-Хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь 8-хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ола (0,10 г), ацетона (3,0 мл), карбоната калия (0,035 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (0,025 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (10:0-8:2 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,087 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 464 (М+Н)+. Время удержания 4,63 мин.
Подготовительный пример 44д. [8-Хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5илокси]уксусная кислота.
Раствор [8-хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1 -илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,087 г) в тетрагидрофуране (3,0 мл) и 1,0 М водный раствор гидроксида лития (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и рН доводили до 4 путем добавления 0,1 М водного раствора соляной кислоты (3 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана, этилацетата и муравьиной кислоты (1:0:0:0,001-0:1:0,001 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,06 г).
1Н ЯМР (СЭС13): δ 1.30 (ά, 1=6.6 Гц, 6Н), 2.80 (з, 3Н), 3.31 (т, 1Н), 4.31 (з, 2Н), 4.74 (з, 2Н), 6.41 (ΐ, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.62 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.04 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.52 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.59 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.69 (ά, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 450 (М+Н)+. Время удержания 13,6 мин.
Пример 45. [2-Циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Подготовительный пример 45а. 2-Циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин5-ол.
Смесь 2-хлор-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ола (0,26 г), циклопропилбороновой кислоты (0,12 г), карбоната цезия (0,92 г), диоксана (5,7 мл) и воды (1,4 мл) продували аргоном и затем обрабатывали [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (0,058 г). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (5,0 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (1:0-3:2 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,061 г).
1Н ЯМР (ДМСО^): δ 0.89 (т, 2Н), 1.08 (т, 2Н), 2.26 (т, 1Н), 2.83 (з, 3Н), 4.45 (з, 2Н), 6.51 (άά, 1=1.8, 2.5 Гц, 1Н), 6.73 (άά, 1=4.6, 8.6 Гц, 1Н), 7.20 (т, 2 Н), 7.23 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.70 (άά, 1=0.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.74 (т, 2Н), 8.42 (άά, 1=0.5, 2.5 Гц, 1Н), 10.1 (Ьгз, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 374 (М+Н)+. Время удержания 3,7 мин.
Подготовительный пример 45б. [2-Циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь 2-циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ола (0,040 г), карбоната
- 38 017093 калия (0,044 г) и Ν,Ν-диметилформамида (0,21 мл) обрабатывали бромуксусной кислоты метиловым эфиром (0,011 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и объединенные экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (1:0-3:2 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,034 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 446 (М+Н)+. Время удержания 4,2 мин.
Подготовительный пример 45в. [2-Циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин5-илокси]уксусная кислота.
Раствор [2-циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,034 г) в тетрагидрофуране (0,19 мл) и воде (0,19 мл) обрабатывали гидроксидом лития (0,037 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой, охлаждали до 0ОС и подкисляли путем добавления 1,0 М водного раствора соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества (0,022 г).
1Н ЯМР (ДМСО-ά^: δ 0.87 (т, 2Н), 1.05 (т, 2Н), 2.25 (т, 1Н), 2.82 (8, 3Н), 4.45 (8, 2Н), 4.72 (8, 2Н), 6.46 (άά, 1=1.8, 2.6 Гц, 1Н), 6.77 (άά, 1=4.2, 8.8 Гц, 1Н), 7.16 (т, 2Н), 7.29 (άά, 1=8.8, 10.1 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=1.7 Гц, 1 Н), 7.70 (т, 2Н), 8.37 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 13.10 (Ьг8, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 432 (М+Н)+. Время удержания 11,5 мин.
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 432 (М+Н)+. Время удержания 3,8 мин.
Пример 46. [8-Хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ил]уксусная кислота
Подготовительный пример 46а. Трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-2-изопропил-4-метил-3(4-пиразол-1 -илбензил)хинолин-5-иловый эфир.
Смесь 8-хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ола (0,1 г), дихлорметана (3,0 мл) и триэтиламина (0,11 мл) при 0ОС обрабатывали ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (0,064 мл) и полученную смесь перемешивали при 0ОС в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0ОС, разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,075 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 524 (М+Н)+. Время удержания 4,9 мин.
Подготовительный пример 46б. [8-Хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
Смесь трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илового эфира (0,075 г), трет-бутил-(1-метоксивинилокси)диметилсилана (0,063 мл), ацетата лития (0,029 г) и тетрагидрофурана (2,0 мл) продували аргоном в течение 30 мин и затем обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,017 г). Полученную смесь перемешивали при 70ОС в течение четырех суток, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь циклогексана и этилацетата (10:0-2:8 по объему), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (0,042 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 448 (М+Н)+. Время удержания 4,5 мин.
Подготовительный пример 46в. [8-Хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5ил]уксусная кислота.
Раствор [8-хлор-2-изопропил-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)хинолин-5-ил]уксусной кислоты метилового эфира (0,04 г) в тетрагидрофуране (3,0 мл) обрабатывали 1,0 М водным раствором гидроксида литая (0,3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и рН доводили до 4 путем добавления 0,1 М водного раствора соляной кислоты (3,0 мл). Данную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали путем препаративной обратнофазовой ЖХВД, используя для элюирования смесь ацетонитрила и воды (5:95-98:2 по объему), с получением указанного
- 39 017093 в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,024 г).
1Н ЯМР (ДМСО-06): δ 1.24 (ά, 1=6.4 Гц, 6Н), 2.66 (δ, 3Н), 3.36 (т, 1Н), 4.21 (δ, 2Н), 4.36 (δ, 2Н), 6.51 (т, 1Н), 7.12 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.35 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.78 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.41 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 434 (М+Н)+. Время удержания 12,7 мин.
Пример 47. (8)-2-[2-Циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)\инолин-5илокси] пропионовая кислота
Подготовительный пример 47а. (8)-2-[2-Циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир.
Смесь 2-циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)\инолин-5-ола (0,064 г), Ν,Νдиметилформамида (0,86 мл), карбоната калия (0,071 г) и (К)-2-хлорпропионовой кислоты метилового эфира (0,032 г) перемешивали при 40ОС в течение 3 суток. Смесь охлаждали до 0ОС, разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата и циклогексана (0:1-4:6 по объему), с получением указанного в заголовке соединения> в виде бесцветного масла (0,033 г).
МС: ИЭР (+уе) (методика Б): 460 (М+Н)+. Время удержания 4,4 мин.
Подготовительный пример 47б. (8)-2-[2-Циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илокси]пропионовая кислота.
Раствор (8)-2-[2-циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1-илбензил)\инолин-5-илокси]пропионовой кислоты метилового эфира (0,033 г) в тетрагидрофуране (0,18 мл) и воде (0,18 мл) обрабатывали гидроксидом лития (0,018 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4
ч. Смесь охлаждали до 0ОС, разбавляли водой (10 мл) и подкисляли путем добавления 1,0 М водного раствора соляной кислоты. Данную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,023 г).
1Н ЯМР (ДМСО-άΑ δ 0.88 (т, 2Н), 1.05 (т, 2Н), 1.54 (ά, 1= 6.9 Гц, 3Н), 2.26 (т, 1Н), 2.80 (δ, 3Н), 4.45 (δ, 2Н), 4.93 (ς, 1=6.7 Гц, 1Н), 6.47 (άά, 1=1.8, 2.6 Гц, 1Н), 6.67 (άά, 1=4.1, 8.8 Гц, 1Н), 7.17 (т, 2н), 7.28 (άά, 1=8.8, 10.1 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.71 (т, 2Н), 8.37 (ά, 1=2.6 Гц, 1Н), 13.2 (Ъгз, 1Н).
МС: ИЭР (+уе) (методика А): 446 (М+Н)+. Время удержания 12,0 мин.
Биологические методики
Соединения по изобретению формулы (I) исследовали с использованием приведенных ниже методик биологического тестирования с целью определения их способности вытеснять РОО2 с рецептора СКТН2 и их способности противодействовать функциональным эффектам Ρ('.ΐΙ)2, опосредованным рецептором СКТН2, которые охватывают всю клеточную систему.
Анализ связывания радиолиганда
Анализ связывания с рецептором проводили в буфере для связывания [10 мМ ВЕ8 (Ν,Ν-6ηο-(2гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновая кислота) (рН 7,4), 1 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), 10 мМ хлорид марганца, 0,01% БСА (бычий сывороточный альбумин)], содержащем 1 нМ [3Η]-ΡΟΏ2 (ЛтечдРат В^οδс^еηсеδ ϋΚ Οά.) (конечный объем 200 мкл). Лиганды добавляли в буфер для анализа, содержащий постоянное количество ДМСО (диметилсульфоксида) (1 об.%). Общее связывание определяли с использованием 1 об.% ΏΜ8Θ в буфере для анализа и неспецифическое связывание определяли с использованием 10 мкМ немеченого РСО2 (81§ша). Клеточные мембраны (3,5 мкг) клеток почки эмбриона человека (НЕК), экспрессирующих рецептор СКТН2, инкубировали с 1,5 мг 8ΡΆ-шариков, покрытых агглютинином проростков пшеницы, и 1 нМ [3Η]-ΡΟΏ2 (ЛтечдРат В^οδс^еηсеδ ϋΚ Рк.1), и данную смесь в течение 3 ч инкубировали при комнатной температуре. Количество связанного [3Η]-ΡΟΏ2 регистрировали с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика МюгоЪе1а ТШРКХ (Ρе^к^η Е1тег). ИК50 соединений (концентрацию соединений, обеспечивающую 50% ингибирование связывания радиолиганда) определяли с помощью кривой доза-ответ, построенной по 6 точкам, полученным с использованием последовательных полулогарифмических разбавлений соединений, выполненных с двукратным повторением. Вычисляли ИК50 с использованием Ехсе1 и ХЬй1 (ΜίοϊΌδοίΐ) и данное значение
- 40 017093 использовали для определения Κι (константы ингибирования) исследуемого соединения с помощью уравнения СЬепд-Рги8оГГ.
С-ТРу8-анализ
ОГРуЗ-анализ проводили в буфере для анализа (20 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, 10 мМ МдС12, 100 мМ №С1, 10мкг/мл сапонин) (конечный объем 200 мл). Концентрация ДМСО всегда составляла 1 об.%. Клеточные мембраны (3,5 мкг) клеток почки эмбриона человека, экспрессирующих рецептор ΟΒΤΉ2, инкубировали с соединениями в течение 15 мин при 30ОС и затем добавляли РОЭ2 (конечная концентрация 30 нМ) и ΟΤΈ (конечная концентрация 10 мкМ). Затем анализируемые растворы инкубировали в течение 30 мин при 30ОС, затем добавляли [358]-Ο·ΊΡ/8 (конечная концентрация 0,1 нМ). Затем планшет с анализируемыми пробами встряхивали и инкубировали в течение 5 мин при 30ОС. В заключение добавляли 8ΡΑшарики (Лтег8Йат Вю8С1епее8, ϋΚ) до конечной концентрации 1,5 мг/лунку и планшет встряхивали и инкубировали в течение 30 мин при 30ОС. Герметизированный планшет центрифугировали (1000 д) в течение 10 мин при 30ОС и количество связанного [358]-ОΤΡу8 регистрировали с использованием сцинтилляционного счетчика М1егоЬе1а (Регкт Е1тег). ИК50 соединений определяли с помощью кривой дозаответ, построенной по 6 точкам, полученным с использованием последовательных полулогарифмических разбавлений соединений, выполненных с двукратным повторением. Вычисляли ИК50 с использованием Ехее1 и ХЙЙ1 (М1его8ой) и данное значение использовали для определения Κι исследуемого соединения с помощью уравнения Сйепд-Рги8оГГ.

Claims (9)

  1. Биологические результаты
    Соединения приведенных примеров исследовали с использованием анализа связывания радиолиганда с СКГ1’Ж и функционального О^уЗ-анализа, как описано выше; все соединения имели значения ИК50 менее 1 мкМ в обоих анализах. Например, соединение примера 1 имело значение ИК50 5,4 нМ согласно анализу связывания радиолиганда с СШ'Ж и соединение примера 2 согласно этому же анализу имело значение ИК50 6,3 нМ.
    где К1 представляет собой атом фтора или хлора;
    К2 представляет собой атом водорода;
    К3 представляет собой метил;
    К4 представляет собой этил, изопропил, метокси, дифторметокси или циклопропил;
    К5 представляет собой атом водорода;
    X представляет собой -СН2-;
    Υ1 представляет собой атом водорода и
    Υ представляет собой метокси; этилсульфониламино; ацетил; трет-бутилкарбонил; изопропилкарбонил; пиразолил, возможно замещенный одним радикалом, выбранным из хлора, изопропила и циклопропила; оксазол-2-ил, возможно замещенный циклопропилом; имидазолил, возможно замещенный метилом или изопропилом; тиазол-2-ил; пиримид-2-ил или 5-циклопропилизоксазол-2-ил.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой [2-циклопропил-8-фтор-4-метил-3-(4-пиразол-1илбензил)хинолин-5-илокси]уксусную кислоту или её фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 2 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
  4. 4. Применение соединения по любому из пп.1 и 2 в лечении состояний, чувствительных к модуляции активности рецептора СК^Ж.
  5. 5. Применение по п.4, где указанное состояние выбрано из астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ринита, аллергического синдрома дыхательных путей и аллергического ринобронхита.
  6. 6. Применение по п.4, где указанное состояние выбрано из псориаза, атопического и неатопического дерматитов, болезни Крона, язвенного колита и синдрома раздраженного кишечника.
  7. 7. Способ лечения состояний, чувствительных к модуляции активности рецептора СК^Ж, включающий введение пациенту, имеющему такое заболевание, эффективного количества соединения по любому из пп.1 и 2.
  8. 8. Способ по п.7, где указанное состояние выбрано из астмы, хронического обструктивного заболе
    - 41 017093 вания легких, ринита, аллергического синдрома дыхательных путей и аллергического ринобронхита.
  9. 9. Способ по п.7, где указанное состояние выбрано из псориаза, атопического и неатопического дерматитов, болезни Крона, язвенного колита и синдрома раздраженного кишечника.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970911A 2007-04-04 2008-04-03 Хинолины и их терапевтическое применение EA017093B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0706636A GB0706636D0 (en) 2007-04-04 2007-04-04 Receptor ligands
GB0724430A GB0724430D0 (en) 2007-12-14 2007-12-14 Receptor ligands
PCT/GB2008/001201 WO2008122784A1 (en) 2007-04-04 2008-04-03 Quinolines and their therapeutic use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970911A1 EA200970911A1 (ru) 2010-04-30
EA017093B1 true EA017093B1 (ru) 2012-09-28

Family

ID=39561800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970911A EA017093B1 (ru) 2007-04-04 2008-04-03 Хинолины и их терапевтическое применение

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8173812B2 (ru)
EP (1) EP2139881B1 (ru)
JP (1) JP5187862B2 (ru)
CN (1) CN101679359B (ru)
AT (1) ATE532780T1 (ru)
AU (1) AU2008235282B2 (ru)
BR (1) BRPI0809983A2 (ru)
CA (1) CA2680682C (ru)
CY (1) CY1112679T1 (ru)
DK (1) DK2139881T3 (ru)
EA (1) EA017093B1 (ru)
ES (1) ES2375588T3 (ru)
HK (1) HK1142604A1 (ru)
HR (1) HRP20110987T1 (ru)
IL (1) IL201013A (ru)
MX (1) MX2009010461A (ru)
NZ (1) NZ579659A (ru)
PL (1) PL2139881T3 (ru)
PT (1) PT2139881E (ru)
SI (1) SI2139881T1 (ru)
WO (1) WO2008122784A1 (ru)
ZA (1) ZA200906384B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2375588T3 (es) * 2007-04-04 2012-03-02 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Quinolinas y su uso terapéutico.
AU2008337342B2 (en) 2007-12-14 2012-05-24 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indoles and their therapeutic use
BR112013000254A2 (pt) * 2010-07-05 2016-05-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd derivados heterocíclicos 1-fenil-substituídos e seu uso como moduladores do receptor de prostaglandina d2
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
BR112014015081A2 (pt) 2011-12-21 2017-06-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd derivados heterocíclicos e seu uso como moduladores do receptor d2 de prostaglandina
EP2885307A1 (en) 2012-07-05 2015-06-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
US9403830B2 (en) * 2012-07-17 2016-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
WO2015124703A1 (en) 2014-02-24 2015-08-27 Ventana Medical Systems, Inc. Quinone methide analog signal amplification
WO2022175829A1 (en) * 2021-02-17 2022-08-25 Cellix Bio Private Limited Topical formulations and compositions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005018529A2 (en) * 2003-08-21 2005-03-03 Astrazeneca Ab Phenoxiacetic acid derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58225065A (ja) * 1982-06-21 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd ２−キノロン誘導体
TW297025B (ru) * 1992-02-14 1997-02-01 Squibb & Sons Inc
ES2399061T3 (es) * 2005-09-30 2013-03-25 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Quinolinas y su uso terapéutico
ES2375588T3 (es) * 2007-04-04 2012-03-02 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Quinolinas y su uso terapéutico.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005018529A2 (en) * 2003-08-21 2005-03-03 Astrazeneca Ab Phenoxiacetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN101679359B (zh) 2013-03-06
US8173812B2 (en) 2012-05-08
JP2010523537A (ja) 2010-07-15
EP2139881A1 (en) 2010-01-06
IL201013A0 (en) 2010-05-17
IL201013A (en) 2015-01-29
CA2680682C (en) 2015-05-26
AU2008235282A1 (en) 2008-10-16
PT2139881E (pt) 2012-01-17
ZA200906384B (en) 2010-11-24
EA200970911A1 (ru) 2010-04-30
AU2008235282A8 (en) 2009-11-26
SI2139881T1 (sl) 2012-05-31
CN101679359A (zh) 2010-03-24
CY1112679T1 (el) 2016-02-10
ATE532780T1 (de) 2011-11-15
HRP20110987T1 (hr) 2012-01-31
DK2139881T3 (da) 2012-01-30
EP2139881B1 (en) 2011-11-09
BRPI0809983A2 (pt) 2014-10-14
US8394830B2 (en) 2013-03-12
PL2139881T3 (pl) 2012-04-30
ES2375588T3 (es) 2012-03-02
HK1142604A1 (en) 2010-12-10
MX2009010461A (es) 2010-02-18
JP5187862B2 (ja) 2013-04-24
WO2008122784A1 (en) 2008-10-16
NZ579659A (en) 2012-01-12
AU2008235282B2 (en) 2011-02-24
US20120184579A1 (en) 2012-07-19
CA2680682A1 (en) 2008-10-16
US20100144787A1 (en) 2010-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10807982B2 (en) Bromodomain inhibitors
US10941160B2 (en) Bromodomain inhibitors
EA017093B1 (ru) Хинолины и их терапевтическое применение
US8377960B2 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9855260B2 (en) Quinolinone derivatives
US9439888B2 (en) Tetrazolones as a carboxylic acid bioisosteres
EA024068B1 (ru) Производные бициклических гетероциклов для лечения пульмонарной артериальной гипертонии
EA023580B1 (ru) Производные 2-амино-3-(имидазол-2-ил)пиридин-4-она и их применение в качестве ингибиторов киназы рецептора vegf
JP2022540907A (ja) キチナーゼ阻害剤として有用な置換アミノトリアゾール
KR20130093068A (ko) 치환 피리딘 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU