EA028564B1 - Соединения индолов, активирующие ampk - Google Patents

Соединения индолов, активирующие ampk Download PDF

Info

Publication number
EA028564B1
EA028564B1 EA201491592A EA201491592A EA028564B1 EA 028564 B1 EA028564 B1 EA 028564B1 EA 201491592 A EA201491592 A EA 201491592A EA 201491592 A EA201491592 A EA 201491592A EA 028564 B1 EA028564 B1 EA 028564B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
indole
compounds
chloro
group
Prior art date
Application number
EA201491592A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491592A1 (ru
Inventor
Самит Кумар Бхаттачариа
Кимберли О'Киф Камерон
Мэттью Скотт Даулинг
Дейвид Кристофер Эбнер
Дилинье Прасадхини Фернандо
Кевин Джеймс Филипски
Дэниел Вэй-Шун Кунг
Эстер Чэн Йинь Ли
Аарон Кристофер Смит
Аарон Кристофер СМИТ
Мейхуа Майк Ту
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201491592A1 publication Critical patent/EA201491592A1/ru
Publication of EA028564B1 publication Critical patent/EA028564B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям индолов формулы (II), активирующим 5'-аденозин-монофосфат-активируемую протеинкиназу:

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям индолов, активирующим 5'-аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу (АМРК), фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению этих соединений для лечения или предупреждения заболеваний, состояний или расстройств, интенсивность симптомов которых уменьшается посредством активации АМРК.
Предшествующий уровень техники
Диабет является одной из основных проблем здравоохранения вследствие возрастания его распространенности и ассоциированного с этим риска для здоровья. Данное заболевание характеризуется высокими уровнями глюкозы в крови, обусловленными нарушениями в продуцировании инсулина, механизме действия инсулина или обеими этими причинами. Различают две основные формы диабета, I типа и II типа. Диабет I типа развивается тогда, когда иммунная система организма разрушает панкреатические бета-клетки, единственные клетки в организме, которые вырабатывают гормон инсулин, регулирующий уровень глюкозы в крови. В целях выживания люди с диабетом I типа должны получать инсулин, который доставляется посредством инъекции или помпы. Диабет II типа составляет примерно 90-95% от всех диагностируемых случаев диабета. Диабет II типа обычно начинается как инсулинорезистентность, расстройство, при котором клетки не используют инсулин надлежащим образом. Ключевые ткани-мишени, в том числе печень, мышцы и жировая ткань, являются резистентными к действию инсулина в отношении стимуляции метаболизма глюкозы и липидов. Поскольку потребность в инсулине возрастает, поджелудочная железа постепенно теряет свою способность продуцировать инсулин. Регуляция диабета II типа с помощью лекарственного средства необходима; в противном случае он может прогрессировать в сторону недостаточности панкреатических бета-клеток, подразумевающей полную зависимость от инсулина.
Ожирение увеличивает риск диабета II типа, а также многих других состояний здоровья, включая коронарное заболевание сердца, инсульт и высокое кровяное давление. Более одной трети взрослых людей в США (свыше 72 млн человек) и 17% детей в США являются тучными. За период 1980-2008 гг. показатели ожирения увеличились вдвое для взрослых и втрое для детей. В течение нескольких последних десятилетий показатели ожирения для всех популяционных групп, независимо от возраста, пола, расы, этнической принадлежности, социально-экономического статуса, уровня образования или географического региона, заметно возросли.
В результате научно-исследовательской работы фермент 5'-аденозин-монофосфат-активируемая протеинкиназа (АМРК) был идентифицирован в качестве регулятора клеточного гомеостаза и энергетического гомеостаза всего организма. АМРК активируется под действием клеточного стресса, вызывая последующие события, которые служат для сохранения или генерации АТФ. АМРК состоит из трех различных субъединиц, каждая из которых имеет множественные изоформы: из альфа-субъединицы (альфа 1 или 2), бета-субъединицы (бета 1 или 2) и гамма-субъединицы (гамма 1, 2 или 3); в общей сложности получается двенадцать возможных гетеротримерных изоформ.
В печени активированная АМРК фосфорилирует ряд субстратов, включая 3-гидрокси-3метилглутарил-кофермент-А (НМО-СоА) редуктазу (С1агке, Р.Р. & НагФе, Ό.Ο., ЕМВО I., 9, 2439-2446 (1990)) и ацетил-КоА-карбоксилазу (СагБид, Ό. е! а1. ЕЕВ8 Ьейегк, 223, 217-222 (1987)), которые ингибируют биосинтез холестерина и уменьшают синтез жирных кислот, соответственно. В связи с этим активация АМРК должна приводить к увеличению уровней триглицеридов и холестерина. Также полагают, что АМРК регулирует уровни глюкозы в плазме крови, снижая печеночный глюконеогенез посредством подавления ключевых генных продуктов после фосфорилирования СРТС2 (СКЕВ(связывание с цАМФзависимым элементом)-регулируемый коактиватор транскрипции 2 (Коо 8.Н. е! а1., Ха!иге, 437, 11091111 (2005)). В мышечной и миокардиальной тканях АМРК активирует транспортную активность переносчика глюкозы 4 (ОЬиТ4), повышая степень усвоения глюкозы в клетках, тем самым создавая дополнительное средство для уменьшения уровня глюкозы в плазме крови (КигФ-Кгас/ек, Е.Е е! а1., 0|аЬе1е5, 48, 1667-1671 (1999)). Также показано, что активация АМРК усиливает митохондриальный биогенез, улучшая окисление жирных кислот и снижая уровень циркулирующих липидов (Мет11, О.М. е! а1., Ат. I. РЬу8ю1., 273, Е1107-Е1112 (1997)). Показано, что непосредственная активация АМРК с использованием АШАР (5-аминоимидазол-4-карбоксамид-рибозид) приводит к благотворному действию на некоторые метаболические конечные точки, включая улучшение утилизации глюкозы, уменьшение продуцирования глюкозы в печени и снижение уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови (8опд, Х.М. е! а1., 0|аЬе1о1од1а, 45, 56-65 (2002); Вегдегоп, Р. е! а1., 0|аЬе1е5, 50, 1076-1082 (2001); ВиН1, Е.8. е! а1., П1аЬе!е8, 50, 12-17 (2001); [дкмак, М.А. е! а1., 0|аЬе1е5, 51, 2886-2894 (2002), Родайу, 8. & НагФе, Ό.Ο., ВюсЫт. е! Вюркук. Ас!а, 1804, 581-591 (2010)). Вследствие полипотентного действия АМРК на метаболизм и биосинтез углеводов, липидов и холестеринов, агенты, активирующие АМРК, представляют собой привлекательные терапевтические мишени для лечения ассоциированных с метаболическим синдромом расстройств, таких как диабет, ожирение и дислипидемия.
Уменьшение степени активации АМРК в почках вовлечено в этиологию почечных заболеваний, включая диабетическую нефропатию, острую почечную недостаточность (АК4) и поликистозную болезнь почек (РКЭ); на моделях этих заболеваний у грызунов показано, что активация АМРК посредст- 1 028564 вом гормонального (адипонектин) или фармакологического (А1САК) механизмов оказывает протективное действие. При диабетической нефропатии уменьшение степени активации АМРК в подоцитах происходит на ранней стадии этого заболевания и ассоциировано с усилением экспрессии белка ΝΑΌΡΗ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленная форма)-оксидазы Νοχ4 и усилением протеинурии. Эти эффекты снижались после введения активаторов АМРК - А1САК, метформина и адипонектина (Ьее, М! еГ а1. Атепсаи 1оигиа1 οί РЬу8ю1оду - Кеиа1 РЬу81о1оду, 292, Р617-Р627 (2007); 8Ьагта, К. еГ а1. 1оигиа1 οί СНшса1 1иуе8Йдайои, 118, 1645-1656 (2008)). На моделях ишемической/реперфузионной АК1 было показано, что активаторы АМРК метформин и А1САК дозозависимым образом ослабляли последующие протеинурию, окислительное повреждение ткани и инфильтрацию почек макрофагами (Ьетр1атеп, I. еГ а1. ΒπΙί8ΐι 1оигиа1 о£ РЬагтасо1оду, 166, 1905-1915 (2012); §ео-Мауег, Р.^. еГ а1. Атепсаи 1оита1 о£ РЬу8ю1оду - Кеиа1 РЬу8ю1оду, 301, Р1346-Р1357 (2011)). На двух моделях РКЭ у грызунов было показано, что активатор АМРК метформин уменьшал степень развития кист в почках (Такгаг, V. еГ а1. РNΑ§, 108, 2462-2467 (2011)). Эти исследования дают основание предположить явную пользу активаторов АМРК при многочисленных почечных заболеваниях.
Соединения по настоящему изобретению активируют АМРК и поэтому полезны в лечении метаболических расстройств, таких как диабет, ожирение и дислипидемия, а также почечных заболеваний, таких как хроническое заболевание почек, диабетическая нефропатия, острая почечная недостаточность и поликистозная болезнь почек.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (II), которые активируют 5'-аденозин-монофосфат-активируемую протеинкиназу и полезны для лечения или предупреждения расстройств, интенсивность симптомов которых уменьшается посредством активации АМРК, у млекопитающих, в частности людей:
или их фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой СН;
Ь представляет собой связь;
Κι представляет собой -С(О)ОКА;
КА представляет собой Н;
К2 представляет собой Н или Р;
К3 представляет собой С1, Р или С^
К4 и К5 представляют собой Н;
Кб и К7 независимо представляют собой Н, Р или метокси;
К9 и К10 представляют собой Н;
К8 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, представляющий собой циклобутил, замещенный группой гидрокси.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение, представляющее собой
6-хлор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновую кислоту; 6-фтор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновую кислоту; 4,6-дифтор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновую кислоту; 6-хлор-5-[2-фтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновую кислоту; 6-хлор-5-[3-фтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновую кислоту;
6-хлор-5-[4-( 1 -гидроксициклобутил)-3 -метоксифенил] -1Н-индол-3 -карбоновую кислоту или 6-хлор-5-[4-(транс-3 -гидроксициклобутил)фенил] -1Н-индол-3 -карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2 028564
В другом воплощении согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1. Апоптоз подоцитов измеряли через 48 ч в средах, не содержащих глюкозы или содержащих 30 мМ глюкозу, с добавлением разбавителя, 1 мМ Л1СЛК или соединения из примера 1. Апоптоз измеряли путем количественного определения с использованием имеющегося в продаже набора для ЕЫ§Л для оценки погибших клеток (Се11 Όοαίΐι ЕЬ1§А; КосЬе).
Фиг. 2. Анализ с применением вестерн-блоттинга общей и фосфорилированной АМРК и общей и фосфорилированной АСС (ацетил-КоА-карбоксилаза) в подоцитах после обработки в течение 48 ч 30 мМ глюкозой и разбавителем, 1 мМ А1САК или соединением из примера 1.
Фиг. 3 и 4. Количественное определение соотношения фосфорилированной/общей АМРК и фосфорилированной/общей АСС на основании вестерн-блотов для образцов, взятых в трех повторах.
Подробное описание изобретения
В другом воплощении согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (II)
(И) или их фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой СН;
Ь представляет собой связь;
Κι представляет собой -С(О)ОКА;
КА представляет собой Н;
К2 представляет собой Н или Р;
К3 представляет собой С1, Р или СЫ;
К4 и К5 представляют собой Н;
Кб и К7 независимо представляют собой Н, Р или метокси;
К9 и К10 представляют собой Н;
К8 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, представляющий собой циклобутил, замещенный группой гидрокси.
В другом воплощении согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН; Ь представляет собой связь; Κι представляет собой -С(О)ОКА; КА представляет собой Н; К2 представляет собой Н или Р; К3 представляет собой С1, Р или СЫ; К4 представляет собой Н; К5 представляет собой Н; Кб, К9 и К10 представляют собой Н; К7 представляет собой Н или метокси; К8 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, представляющий собой циклобутил, замещенный группой гидрокси.
В настоящем изобретении раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения или предупреждения метаболических расстройств у млекопитающего, в частности человека, при котором интенсивность симптомов метаболического расстройства уменьшают посредством активации 5'-аденозин-монофосфат-активируемой протеинкиназы, включающий введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения или предупреждения диабета II типа у млекопитающего, в частности человека, включающий введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевти- 3 028564 чески приемлемой соли.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения или предупреждения ожирения у млекопитающего, в частности человека, включающий введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения или предупреждения дислипидемии у млекопитающего, в частности человека, включающий введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения или предупреждения почечных заболеваний у млекопитающего, в частности человека, при котором интенсивность симптомов почечного заболевания уменьшают посредством активации 5'-аденозин-монофосфат-активируемой протеинкиназы, включающий введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения или предупреждения хронического заболевания почек у млекопитающего, в частности человека, включающий введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения или предупреждения диабетической нефропатии у млекопитающего, в частности человека, включающий введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения или предупреждения острой почечной недостаточности у млекопитающего, в частности человека, включающий введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения или предупреждения поликистозной болезни почек у млекопитающего, в частности человека, включающий введение млекопитающему или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении раскрыты применения соединений формулы (II) или их фармацевтически приемлемой соли для получения или изготовления лекарственного средства для лечения метаболических расстройств у млекопитающего, в частности человека.
В настоящем изобретении раскрыты применения соединений формулы (II) или их фармацевтически приемлемой соли для получения или изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения диабета II типа у млекопитающего, в частности человека.
В настоящем изобретении раскрыты применения соединений формулы (II) или их фармацевтически приемлемой соли для получения или изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения ожирения у млекопитающего, в частности человека.
В настоящем изобретении раскрыты применения соединений формулы (II) или их фармацевтически приемлемой соли для получения или изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения дислипидемии у млекопитающего, в частности человека.
В настоящем изобретении раскрыты применения соединений формулы (II) для получения или изготовления лекарственного средства для лечения почечных заболеваний у млекопитающего, в частности человека.
В настоящем изобретении раскрыты применения соединений формулы (II) для получения или изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения хронического заболевания почек у млекопитающего, в частности человека.
В настоящем изобретении раскрыты применения соединений формулы (II) для получения или изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения диабетической нефропатии у млекопитающего, в частности человека.
В настоящем изобретении раскрыты применения соединений формулы (II) для получения или изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения острой почечной недостаточности у млекопитающего, в частности человека.
В настоящем изобретении раскрыты применения соединений формулы (II) для получения или изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения поликистозной болезни почек у млекопитающего, в частности человека.
- 4 028564
Определения
Приведенные ниже термины, использованные по всему этому описанию и прилагаемой формуле изобретения, имеют следующие значения.
Термин (С2-С8)алкенилен означает двухвалентную группу, происходящую из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, состоящего из 2-8 атомов углерода, содержащего по меньшей мере одну двойную связь. Репрезентативные примеры алкенилена включают, но не ограничиваются этим, -СН=СН-, -СН=СН2СН2- и -СН=С(СН3)СН2-.
Термин (С1-С6)алкокси, использованный в данном описании, означает (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через атом кислорода. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
Термин (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси, использованный в данном описании, означает группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через другую группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси включают, но не ограничиваются этим, третбутоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 2-метоксиэтокси и метоксиметокси.
Термин (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, использованный в данном описании, означает группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются этим, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.
Термин (С1-С6)алкоксикарбонил, использованный в данном описании, означает группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкоксикарбонила включают, но не ограничиваются этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Термин (С1-С6)алкоксисульфонил, использованный в данном описании, означает группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через сульфонильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкоксисульфонила включают, но не ограничиваются этим, метоксисульфонил, этоксисульфонил и пропоксисульфонил.
Термин (С1-С6)алкил, использованный в данном описании, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил.
Термин (С1-С6)алкилкарбонил, использованный в данном описании, означает (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкилкарбонила включают, но не ограничиваются этим, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.
Термин (С1-С6)алкилен означает двухвалентную группу, происходящую из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкилена включают, но не ограничиваются этим, -СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН(СН3)СН2- и -СН2СН2СН2СН2СН2СН2-.
Термин (С1-С6)алкилсульфонил, использованный в данном описании, означает (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через сульфонильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкилсульфонила включают, но не ограничиваются этим, метилсульфонил и этилсульфонил.
Термин (С1-С6)алкилтио, использованный в данном описании, означает (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через атом серы. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкилтио включают, но не ограничиваются этим, метилтио, этилтио, трет-бутилтио и гексилтио.
Термин арил, использованный в данном описании, означает фенильную или нафтильную группу.
Термин арил(С1-С6)алкокси, использованный в данном описании, означает арильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании.
Термин арил(С1-С6)алкил, использованный в данном описании, означает арильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры арил(С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются этим, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.
- 5 028564
Термин арилкарбонил, использованный в данном описании, означает арильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Примерами арилкарбонила являются бензоил и нафтоил.
Термин арилокси, использованный в данном описании, означает арильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через атом кислорода. Примерами арилокси являются фенокси и нафталинилокси.
Термин карбонил, использованный в данном описании, означает группу -С(О)-.
Термин карбокси, использованный в данном описании, означает группу -С(О)ОН.
Термин карбокси(С1-Сб)алкокси, использованный в данном описании, означает, что группа карбокси, которая определена в данном описании, присоединена к исходной молекулярной группировке через группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании.
Термин карбокси(С1-С6)алкил, использованный в данном описании, означает, что группа карбокси, которая определена в данном описании, присоединена к исходной молекулярной группировке через (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании.
Термин циано, использованный в данном описании, означает группу -СЫ.
Термин (С3-С8)циклоалкил, использованный в данном описании, означает насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода; примеры (С3-С8)циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Термин (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкокси, использованный в данном описании, означает (С3-С8)циклоалкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании.
Термин (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, использованный в данном описании, означает (С3-С8)циклоалкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются этим, циклопропилметил, 2-циклобутилэтил, циклопентилметил, циклогексилметил и 4-циклогептилбутил.
Термин (С3-С8)циклоалкилкарбонил, использованный в данном описании, означает (С3-С8)циклоалкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры (С3-С8)циклоалкилкарбонила включают, но не ограничиваются этим, циклопропилкарбонил, 2-циклобутилкарбонил и циклогексилкарбонил.
Термин (С3-С8)циклоалкилокси, использованный в данном описании, означает (С3-С8)циклоалкильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через атом кислорода, как определено в данном описании. Репрезентативные примеры (С3-С8)циклоалкилокси включают, но не ограничиваются этим, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
Термин атом галогена или галоген, использованный в данном описании, означает -С1, -Вг, -I или -Р.
Термин галоген(С1-С6)алкокси, использованный в данном описании, означает по меньшей мере один атом галогена, который определен в данном описании, присоединенный к исходной молекулярной группировке через группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры галоген(С1-С6)алкокси включают, но не ограничиваются этим, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.
Термин галоген(С1-С6)алкил, использованный в данном описании, означает по меньшей мере один атом галогена, который определен в данном описании, присоединенный к исходной молекулярной группировке через (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры галоген(С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются этим, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.
Термин гетероарил, использованный в данном описании, означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо. 5-членное кольцо содержит две двойные связи и состоит из одного, двух, трех или четырех атомов азота и/или возможно одного атома кислород или атома серы. 6-Членное кольцо содержит три двойные связи и состоит из одного, двух, трех или четырех атомов азота. 5- или 6-членный гетероарил присоединен к исходной молекулярной группировке через любой атом углерода или любой атом азота, входящие в состав гетероарила. Репрезентативные примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничиваются этим, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, сконденсированного с фенилом, или моноциклического гетероарила, сконденсированного с циклоалкилом, или моноциклического гетероарила, сконденсированного с циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, сконденсированного с моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероарил присое- 6 028564 динен к исходной молекулярной группировке через любой атом углерода или любой атом азота, входящие в состав бициклического гетероарила. Репрезентативные примеры бициклического гетероарила включают, но не ограничиваются этим, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксадиазолил, циннолинил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, фуропиридинил, индазолил, индолил, изохинолинил, нафтиридинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил и тиенопиридинил.
Термин гетероарил(С1-С6)алкокси, использованный в данном описании, означает гетероарильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры гетероарил(С1-С6)алкокси включают, но не ограничиваются этим, фур-3-илметокси, 1Н-имидазол-2илметокси, 1Н-имидазол-4-илметокси, 1-(пиридин-4-ил)этокси, пиридин-3-илметокси, 6-хлорпиридин-3илметокси, пиридин-4-илметокси, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси, (6-(циано)пиридин-3ил)метокси, (2-(циано)пиридин-4-ил)метокси, (5-(циано)пиридин-2-ил)метокси, (2-(хлор)пиридин-4-ил)метокси, пиримидин-5-илметокси, 2-(пиримидин-2-ил)пропокси, тиен-2-илметокси и тиен-3-илметокси.
Термин гетероарил(С1-С6)алкил, использованный в данном описании, означает гетероарил, который определен в данном описании, присоединенный к исходной молекулярной группировке через (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры гетероарил(С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются этим, фур-3-илметил, 1Н-имидазол-2илметил, 1Н-имидазол-4-илметил, 1-(пиридин-4-ил)этил, пиридин-3-илметил, 6-хлорпиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил, (6-(циано)пиридин-3-ил)метил, (2-(циано)пиридин-4-ил)метил, (5-(циано)пиридин-2-ил)метил, (2-(хлор)пиридин-4-ил)метил, пиримидин-5-илметил, 2-(пиримидин-2-ил)пропил, тиен-2-илметил и тиен-3-илметил.
Термин гетероарилкарбонил, использованный в данном описании, означает гетероарильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры гетероарилкарбонила включают, но не ограничиваются этим, фур-3-илкарбонил, 1Н-имидазол-2-илкарбонил, 1Н-имидазол-4-илкарбонил, пиридин-3-илкарбонил, 6-хлорпиридин-3-илкарбонил, пиридин-4илкарбонил, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбонил, (6-(циано)пиридин-3-ил)карбонил, (2-(циано)пиридин-4-ил)карбонил, (5-(циано)пиридин-2-ил)карбонил, (2-(хлор)пиридин-4-ил)карбонил, пиримидин-5-илкарбонил, пиримидин-2-илкарбонил, тиен-2-илкарбонил и тиен-3-илкарбонил.
Термин гетероарилокси, использованный в данном описании, означает гетероарильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через атом кислорода. Репрезентативные примеры гетероарилокси включают, но не ограничиваются этим, фур3-илокси, 1Н-имидазол-2-илокси, 1Н-имидазол-4-илокси, пиридин-3-илокси, 6-хлорпиридин-3-илокси, пиридин-4-илокси, (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси, (6-(циано)пиридин-3-ил)окси, (2-(циано)пиридин-4-ил)окси, (5-(циано)пиридин-2-ил)окси, (2-(хлор)пиридин-4-ил)окси, пиримидин-5илокси, пиримидин-2-илокси, тиен-2-илокси и тиен-3-илокси.
Термин (С3-С7)гетероцикл или (С3-С7)гетероциклический, использованный в данном описании, означает 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из О, N и 8. 3- или 4-членное кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и 8. 5-Членное кольцо не содержит или содержит одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О, N и 8. 6- или 7-членное кольцо не содержит двойных связей, содержит одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О, N и 8. Гетероцикл присоединен к исходной молекулярной группировке через любой атом углерода или любой атом азота, входящие в состав гетероцикла. Репрезентативные примеры гетероцикла включают, но не ограничиваются этим, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил имидазолинил имидазолидинил изотиазолинил изотиазолидинил изоксазолинил изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолина сульфон), тиопиранил и тритианил.
Термин (С3-С7)гетероцикл(С1-С6)алкокси, использованный в данном описании, означает 3-7-членную гетероциклическую группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании.
Термин (С3-С7)гетероцикл(С1-С6)алкил, использованный в данном описании, означает 3-7-членный гетероцикл, который определен в данном описании, присоединенный к исходной молекулярной группировке через (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании.
Термин (С3-С7)гетероцикл-карбонил, использованный в данном описании, означает 3-7-членный гетероцикл, который определен в данном описании, присоединенный к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу, которая определена в данном описании.
Термин (С3-С7)гетероцикл-окси, использованный в данном описании, означает 3-7-членный гете- 7 028564 роцикл, который определен в данном описании, присоединенный к исходной молекулярной группировке через атом кислорода.
Термин гидрокси, использованный в данном описании, означает группу -ОН.
Термин гидрокси(С1-С6)алкокси, использованный в данном описании, означает, что по меньшей мере одна группа гидрокси, которая определена в данном описании, присоединена к исходной молекулярной группировке через группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры гидрокси(С1-С6)алкокси включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметокси, 2гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2,3-дигидроксипентокси и 2-этил-4-гидроксигептокси.
Термин гидрокси(С1-С6)алкил, использованный в данном описании, означает, что по меньшей мере одна группа гидрокси, которая определена в данном описании, присоединена к исходной молекулярной группировке через (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры гидрокси(С1-С6)алкила включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил.
Термин меркапто, использованный в данном описании, означает группу -§Н.
Термин нитро, использованный в данном описании, означает группу -ΝΟ2.
Термин защитная группа азота, использованный в данном описании, обозначает такие группы, которые предназначены для защиты аминогруппы от нежелательных реакций при проведении методик синтеза. Репрезентативные примеры защитной группы азота включают, но не ограничиваются этим, ацетил, бензоил, бензил, бензилоксикарбонил (СЬ/), формил, фенилсульфонил, пивалоил, третбутоксикарбонил (Вое), трет-бутилацетил, этилоксикарбонил, трифторацетил, трифенилметил (тритил), трет-бутилдиметилсилан и триизопропилсилан.
Термин ΝΚΕΚΕ, использованный в данном описании, означает две группы, КЕ и КЕ, которые присоединены к исходной молекулярной группировке через атом азота. Каждая группа КЕ и КЕ независимо представляет собой Н или (С1-С6)алкил. Репрезентативные примеры ΝΚΕΚΕ включают, но не ограничиваются этим, амино, метиламино, диметиламино и этилметиламино.
Термин (:ХКЕКЕ)карбонил, использованный в данном описании, означает группу ΝΚΕΚΕ, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры еК|,К|.-)карбонила включают, но не ограничиваются этим, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.
Термин ΝΚοΚΗ, использованный в данном описании, означает две группы, Ко и КН, которые присоединены к исходной молекулярной группировке через атом азота. Каждая группа Ко и КН независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкилкарбонил. Репрезентативные примеры ΝΡ0Ρ|| включают, но не ограничиваются этим, амино, метиламино, диметиламино, этилметиламино, ацетамидо, пропионамидо и изобутирамидо.
Термин еВоР^карбонил, использованный в данном описании, означает группу ΝΡβΡΙι, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры (ΝΚΒ |)карбонила включают, но не ограничиваются этим, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.
Термин ΝρΚκ, использованный в данном описании, означает две группы, К; и Кк, которые присоединены к исходной молекулярной группировке через атом азота. Каждая группа К[ и Кк независимо представляет собой Н или (С1-С6)алкил. Репрезентативные примеры ΝΚ|Κκ включают, но не ограничиваются этим, амино, метиламино, диметиламино и этилметиламино.
Термин (^ХКуК^карбонил, использованный в данном описании, означает группу ΝΚτΚκ, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры еК|Кк)карбонила включают, но не ограничиваются этим, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.
Термин ΝΚμΚν, использованный в данном описании, означает две группы, КМ и ΚΝ, которые присоединены к исходной молекулярной группировке через атом азота. Каждая группа КМ и ΚΝ независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкилкарбонил; или КМ и ΚΝ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо. Репрезентативные примеры ΝΚμΚν включают, но не ограничиваются этим, амино, метиламино, диметиламино, этилметиламино, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил и азоканил.
Термин ^ХКмКЦСЮДалкокси, использованный в данном описании, означает группу ΝΚμΚν, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании.
Термин ^ХКмКЦС^СДалкил, использованный в данном описании, означает группу ΝΚμΚν, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании.
Термин (^МК^карбонил, использованный в данном описании, означает группу ΝΚμΚν, которая
- 8 028564 определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу, которая определена в данном описании. Репрезентативные примеры (НК.МКк)карбонила включают, но не ограничиваются этим, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.
Термин (НКМКк)карбонил(С1-С6)алкокси, использованный в данном описании, означает (МК.мКм)карбонильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через группу (С1-С6)алкокси, которая определена в данном описании.
Термин (ХКмКк)карбонил(С1-С6)алкил, использованный в данном описании, означает (НК.МКк)карбонильную группу, которая определена в данном описании, присоединенную к исходной молекулярной группировке через (С1-С6)алкильную группу, которая определена в данном описании.
Термин таутомер, использованный в данном описании, относится к перемещению протонов от одного атома молекулы к другому атому этой же молекулы, при этом два или более структурно различных соединений находятся в равновесии друг с другом. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Настоящее изобретение рассматривает таутомеры, обусловленные перемещениями протонов от одного атома к другому атому одной и той же молекулы, вследствие чего образуются два или более различных соединений, которые находятся в равновесии друг с другом.
Фраза терапевтически эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, которое (1) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, уменьшает интенсивность или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства либо (3) предупреждает или задерживает начало одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном изобретении.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в форме фармацевтически приемлемых солей, происходящих из неорганических или органических кислот. Под фармацевтически приемлемой солью понимают такие соли, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без вызывания чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и им подобного и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, 8. М. Вегде и др. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в I. РЬагтасеиГиса1 8с1епсе5, 1977, 66: 1-19. Эти соли могут быть получены ίη зйи в процессе окончательного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению или путем отдельного взаимодействия свободного основания (основного азота) с подходящей органической или неорганической кислотой. Репрезентативные соли включают, но не ограничиваются этим, соли ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, группы, содержащие основный азот, могут быть кватернизированы с использованием таких агентов, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды; диалкилсульфаты типа диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатов; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды; арилалкилгалогениды типа бензил- и фенетил-бромидов и другие. Таким образом получают продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле. Примеры кислот, которые можно использовать для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, когда присутствуют асимметрические или хиральные центры. Эти стереоизомеры обозначаются как К или 8 в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Термины К и 8, использованные в данном описании, относятся к конфигурациям, которые определены в ШРЛС 1974 Кесоттепбайопз Гог 8есГюп Е, РипбатепГа1 8ГегеосНет151гу, Риге Арр1. СНет.. (1976), 45: 13-30. Настоящее изобретение рассматривает различные стереоизомеры и их смеси, и они конкретно включены в объем данного изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры и смеси энантиомеров или диастереомеров. Индивидуальные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут быть получены путем синтеза из имеющихся в продаже исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или посредством приготовления рацемических смесей с последующим разделением, хорошо известным средним специалистам в данной области техники. Такие способы разделения включают, но не ограничиваются этим: (1) присоединение хирального вспомогательного вещества к смеси энантиомеров, разделение полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией и отделение оптически чистого продукта от вспомогательного вещества либо (2) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках.
- 9 028564
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут поддаваться разделению. Благодаря асимметрии крутильных колебаний, обусловленной ограничением вращения вокруг асимметричной одинарной связи, например, ввиду стерических затруднений или напряжения в кольце, можно разделить разные конформеры. Соединения по настоящему изобретению также включают каждый конформационный изомер соединений формулы (II) и их смеси.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров, и они конкретно включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение рассматривает таутомеры, обусловленные перемещениями протонов от одного атома к другому атому одной и той же молекулы, вследствие чего образуются два или более соединений, которые находятся в равновесии друг с другом.
Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены и использованы в том виде, как они есть, или в форме своих фармацевтически приемлемых солей. Согласно настоящему изобретению, соединения, имеющие многочисленные основные атомы азота, могут образовывать соли с различным числом эквивалентов (экв.) кислоты. Специалистам-практикам очевидно, что все такие соли включены в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать более чем в одной кристаллической форме. Полиморфы соединений формулы (II) и их солей (включая сольваты и гидраты) составляют часть данного изобретения и могут быть получены путем кристаллизации соединения по настоящему изобретению в различных условиях. Например, используя для перекристаллизации разные растворители или разные смеси растворителей; кристаллизацию при различных температурах; различные режимы охлаждения в процессе кристаллизации в диапазоне от очень быстрого до очень медленного охлаждения. Полиморфы также могут быть получены путем нагревания или плавления соединения по настоящему изобретению с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Присутствие полиморфов можно определить посредством твердофазной спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасной (ИК) спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, дифракции рентгеновских лучей на порошке или других подобных методов.
Данное изобретение также включает меченные изотопом соединения, которые идентичны соединениям, описанным формулой (II), если не считать, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть инкорпорированы в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы и фтора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 35§, 36С1, 12Д 12ί и 18Р соответственно. Некоторые меченные изотопом соединения по настоящему изобретению, например те, в которые инкорпорированы такие радиоактивные изотопы, как 3Н и 14С, применимы в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (т.е. 3Н) и углерода-14 (т.е. 14С) особенно предпочтительны ввиду простоты их получения и возможности обнаружения. Кроме того, замещение на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (т.е. 2Н), может давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенный ίη νίνο период полувыведения или снижение дозировки, и поэтому может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. В общем случае меченные изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем осуществления методик, описанных ниже на схемах и/или в примерах, с заменой не меченного изотопом реагента легко доступным меченным изотопом реагентом.
Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, интенсивность симптомов которых уменьшается посредством активации АМРК. Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Соединения по настоящему изобретению (в том числе композиции и способы, используемые в данном изобретении) также могут быть применены в изготовлении лекарственного средства для терапевтических применений, изложенных в данном описании.
Типичную композицию готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие вещества, как углеводы, воски, растворимые и/или набухаемые в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и им подобное. Выбор конкретного используемого носителя, разбавителя или эксципиента будет зависеть от способа и назначения, по которому соединение по настоящему изобретению будет применяться. Как правило, растворители выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области техники безвредными (СКАЯ) для введения млекопитающему. В общем случае безвредными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с ней. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, РЕС400, РЕС300) и т.д. и их смеси. Композиции также могут включать в себя одно или более из следующего: буферы, стабилизирующие агенты, поверхностно-активные вещества, увлажняющие агенты, смазывающие вещества,
- 10 028564 эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, придающие непрозрачность агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, корригенты и другие известные добавки для обеспечения наилучшей презентации лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции на его основе) или содействия производству фармацевтического продукта (т.е. для применения в изготовлении лекарственного средства).
Композиции могут быть изготовлены с использованием традиционных методик растворения и смешивания. Например, лекарственную субстанцию (то есть соединение по настоящему изобретению или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более эксципиентов, описанных выше. Скорость растворения малорастворимых в воде соединений можно повысить путем применения диспергирования распылительной сушкой, например, как описано ТаксисЫ Н. и др. в ЕпЬапсстсп! οί 1Ьс άίκκοΐυΐίοη га!с οί а роог1у \уа1сг-5о1иЫс Дгид (ЮШШапиДс) Ьу а кргау-Дгушд δοϊναιΐ ώ;ρο5ίΙίοη тсДюД апД Д18ш1сдгап18, 1. РЬагт. РЬаптоЕ 39, 769-773 (1987) и в ЕР0901786 В1 (И82002/009494), которые включены в данное описание посредством ссылки. Соединение по настоящему изобретению обычно вводят в состав фармацевтических лекарственных форм, обеспечивающих легко контролируемую дозировку лекарственного средства и дающих лучший продукт, с которым легко обращаться пациенту.
Фармацевтические композиции также включают сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения, представленного формулой (II), включая его фармацевтически приемлемые соли, с одной или более чем одной молекулой растворителя. Молекулы таких растворителей представляют собой молекулы растворителей, обычно используемых в фармацевтической области, которые известны как безвредные для реципиента, например вода, этанол, этиленгликоль и им подобное. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода. Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме. В качестве промежуточных сольватов при получении более желаемых сольватов могут быть использованы другие растворители, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (8)-пропиленгликоль, (К)-пропиленгликоль, 1,4-бутин-диол и им подобные.
Фармацевтическая композиция (или препарат) для применения может быть упакована по-разному в зависимости от способа, используемого для введения данного лекарства. В общем случае, изделие для распространения включает контейнер с размещенным в нем фармацевтическим препаратом в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндрические сосуды и т.п. Контейнер также может включать в себя блок, предохраняющий от неумелого обращения, для предупреждения неосторожного доступа к содержимому упаковки. Помимо этого, контейнер снабжен этикеткой с описанием содержимого контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предупредительные надписи.
В настоящем изобретении раскрыт способ лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых посредством активации АМРК у животного, в частности человека, включающий введение животному или человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Данный способ особенно полезен для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, при которых благоприятной является активация АМРК.
В настоящем изобретении раскрыто лечение ожирения и ассоциированных с ожирением расстройств (например, избыточного веса, прироста массы или поддержания веса). Как правило, ожирение и избыточный вес определяют по индексу массы тела (ВМ1), который коррелирует с общим содержанием жира в организме и дает оценку относительного риска заболевания. ВМ1 рассчитывают как массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате (кг/м2). Избыточный вес обычно определяют, когда ВМ1 составляет 25-29,9 кг/м2, а ожирение обычно определяют, когда ВМ1 составляет 30 кг/м2. См., например, Ν;·ιΙίοη;·ι1 Нсай, Ьипд, апД В^Д 1п81Ьи1с, СЬшса1 ОшДсЬпск οη 1Ьс Еνа1иаί^οη, апД Тгса1тсп!
οί ОусглусщЬ! апД ОЬсШу ш АДиЬк (Национальный институт сердца, легких и крови, Клиническое руководство по идентификации, оценке и лечению избыточного веса и ожирения у взрослых), ТЬс ЕуДспсс Κ^ροή, ^акЫпдЮп, ЭС: и.8. ОсраПтсЩ οί НсаЬЬ апД Нитап 8сгу1сс8, ΝΙΗ риМка!^ πο. 98-4083 (1998).
В настоящем изобретении раскрыто лечение (например, задержка прогрессирования или начала) диабета или ассоциированных с диабетом расстройств, включая диабет I типа и II типа, нарушенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гипергликемию и осложнения диабета, такие как атеросклероз, коронарное заболевание сердца, инсульт, заболевание периферических сосудов, нефропатия, гипертензия, нейропатия и ретинопатия.
В настоящем изобретении раскрыто лечение сопутствующих ожирению заболеваний, таких как метаболический синдром. Метаболический синдром включает такие заболевания, состояния или расстройства, как дислипидемия, гипертензия, инсулинорезистентность, диабет (например, диабет II типа), ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. Для более подробной информации о метаболиче- 11 028564 ском синдроме см., например, ΖίιηιηοΙ. Ρ.Ζ., с1 а1., ТЬе Ме1аЬоЬс 8упбготе: РегЬарк ап Εΐίοίοβίο Мук1егу Ьи1 Раг Ргот а Му1Ь - ^Ьеге Боек 1Не 1п1егпаЬопа1 Б1аЬе1с5 РебегаЬоп 81апЬ?, Б1аЬе1с5 & Епбосгто1оду, 7(2), (2005) и Л1ЬегЪ, К.С., е1 а1., ТЬе Ме1аЬоЬс 8упбготе - А Ыете ^огММЬе БейтЬоп, ЬапсеГ 366, 1059-62 (2005). Предпочтительно, чтобы введение соединений по настоящему изобретению обеспечивало статистически значимое (р меньше 0,05) уменьшение по меньшей мере одного фактора риска сердечнососудистых заболеваний, как например снижение содержания лептина, С-реактивного белка (СРР) и/или холестерина в плазме крови, по сравнению с контрольным разбавителем, не содержащим никакого лекарственного средства. Введение соединений по настоящему изобретению также может обеспечивать статистически значимое (р меньше 0,05) уменьшение уровней глюкозы в сыворотке крови.
В настоящем изобретении также раскрыто лечение неалкогольной жировой болезни печени (ЫАРЕБ) и печеночной инсулинорезистентности.
В настоящем изобретении также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, изготовленные вместе с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции могут быть изготовлены специально для перорального введения в твердой или жидкой форме, для парентеральной инъекции или для ректального введения.
Соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции на их основе можно вводить людям и другим млекопитающим перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально или в виде перорального или назального спрея. Термин парентерально, использованный в данном описании, относится к способам введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, интрастернальную, подкожную, внутрисуставную инъекцию и инфузию.
Фармацевтические композиции по данному изобретению для парентеральной инъекции содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для повторного разведения в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и им подобное), подходящие их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрытия, такого как лецитин, путем сохранения необходимого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ.
Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено добавлением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и им подобных. Также может быть желательным включение изотонических агентов, например, сахаров, хлорида натрия и им подобного. Пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть осуществлено благодаря использованию агентов, замедляющих всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.
В некоторых случаях, чтобы пролонгировать действие лекарственного средства, часто бывает желательно замедлить всасывание лекарственного средства из места подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества со слабой растворимостью в воде. Тогда скорость всасывания лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально введенной лекарственной формы осуществляется посредством растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном разбавителе.
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
Для обычного взрослого человека, имеющего массу тела примерно 100 кг, дозировка в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 10 мг на 1 кг массы тела обычно бывает достаточной, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 5,0 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 1 мг/кг. Однако может потребоваться некоторая вариабельность в общем диапазоне дозировок в зависимости от возраста и массы подвергаемого лечению субъекта, планируемого способа введения, конкретного вводимого соединения и т.п. Определение диапазонов дозировок и оптимальных дозировок для конкретного пациента находится в пределах компетенции среднего специалиста в данной области, располагающего настоящим описанием. Также необходимо отметить, что соединения по настоящему изобретению можно использовать в форме композиций с длительным высвобождением, регулируемым высвобождением и задержанным высвобождением, и такие формы также хорошо известны среднему специалисту в данной области.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы вместе с другими фармацевтическими агентами для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, изложенных в данном опи- 12 028564 сании. Поэтому также предложены способы лечения, включающие введение соединений по настоящему изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами. Подходящие фармацевтические агенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают средства против ожирения (в том числе подавляющие аппетит средства), антидиабетические средства, антигипергликемические средства, снижающие содержание липидов агенты и антигипертензивные средства.
Подходящие снижающие содержание липидов агенты, которые могут быть объединены с соединениями по настоящему изобретению, включают, например, агенты, описанные в АО 2011/005611 со страницы 30, строка 20, по страницу 31, строка 30. Снижающие содержание липидов агенты включают вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот, ингибиторы НМО-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3метилглутарил-КоА-редуктазы), ингибиторы НМО-КоА-синтазы, ингибиторы всасывания холестерина, ингибиторы ацил-кофермент А-холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ), ингибиторы СЕТР (белокпереносчик эфиров холестерина), ингибиторы скваленсинтетазы, агонисты ΡΡΑΚα (α-рецепторы, активируемый пролифератором пероксисом), модуляторы рецептора ΡΧΚ (фарнезоидный Х-рецептор), модуляторы рецептора ЬХК (печеночный Х-рецептор), ингибиторы синтеза липопротеинов, ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, частичные агонисты ΡΡΑΚ5, ингибиторы обратного всасывания желчных кислот, агонисты ΡΡΑΚγ, ингибиторы синтеза триглицеридов, ингибиторы микросомального транспорта триглицеридов, модуляторы транскрипции, ингибиторы скваленэпоксидазы, индукторы рецепторов липопротеинов низкой плотности, ингибиторы агрегации тромбоцитов, ингибиторы 5-ЬО 5-липоксигеназа) или ΡΕΑΡ (белок, активирующий 5-липоксигеназу), связанный ниацином хром и другие агенты, влияющие на липидный состав.
Подходящие антигипертензивные средства, которые могут быть объединены с соединениями по настоящему изобретению, включают, например, средства, описанные в АО 2011/005611 со с. 31, строка 31, по с. 32, строка 18. Антигипертензивные средства включают диуретики, бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), ингибиторы нейтральных эндопептидаз, антагонисты рецепторов эндотелина, вазодилататоры, антагонисты рецепторов ангиотензина II, α/β-адренергические блокаторы, альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, ингибиторы альдостерона, ингибиторы минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ренина и ангиопоэтин2-связывающие вещества.
Подходящие антидиабетические средства включают ингибитор ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС), например описанный в АО 2009/144554, АО 2003/072197, АО 2009/144555 и АО 2008/065508, ингибитор диацилглицерол-О-ацилтрансферазы 1 (ΌΟΑΤ-1), например описанный в АО 09/016462 или АО 2010/086820, ΑΖΌ7687 или ЬСО908. ингибитор диацилглицерол-О-ацилтрансферазы 2 (ΌΟΑΤ-2), ингибиторы моноацилглицерол-О-ацилтрансферазы, ингибитор фосфодиэстеразы (ΡΌΕ)-10, активатор ΑΜΡΚ, сульфонилмочевины (например, ацетогексамид, хлорпропамид, диабинез, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гликлазид, глипентид, гликвидон, глизоламид, толазамид и толбутамид), меглитинид, ингибитор α-амилазы (например, тендамистат, трестатин и ΑΕ-3688), ингибитор αглюкозидгидролазы (например, акарбозу), ингибитор α-глюкозидазы (например, адипозин, камиглибозу, эмиглитат, миглитол, воглибозу, прадимицин-С и салбостатин), агонист ΡΡΑΚγ (например, балаглитазон, сиглитазон, дарглитазон, энглитазон, изаглитазон, пиоглитазон, росиглитазон и троглитазон), агонист ΡΡΑΚα/γ (например, СЬХ-0940, ОА-1536, ОА-1929, ОА-2433, ΚΚΡ-297, Ь-796449, ЬК-90, МК-0767 и δΒ-219994), бигуанид (например, метформин), модулятор глюкагоноподобного пептида-1 (ΟΕΡ-1), такой как агонист (например, эксендин-3 и эксендин-4), лираглутид, албиглутид, эксенатид (Вуейа®), таспоглутид, ликсисенатид, дулаглутид, семаглутид, NN-9924, ТТР-054, ингибитор протеинтирозинфосфатазы1В (РТР-1В) (например, тродусквемин, экстракт из морских губок Нуйю8 8р. и соединения, описанные в Ζΐιαηβ, δ., е! а1., Эгид 0|8соуегу Тойау, 12(9/10), 373-381 (2007)), ингибитор δΙΚΤ-1 (сиртуина-1) (например, ресвератрол, ΟδΚ2245840 или ΟδΚ184072), ингибитор дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ-ΐν) (например, такой как в АО 2005/116014, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин), стимулятор секреции инсулина, ингибитор окисления жирных кислот, А2-антагонист, ингибитор с-щп аминоконцевой киназы (1ΝΚ), активаторы глюкокиназы (О1<а), например описанные в АО 2010/103437, АО 2010/103438, АО 2010/013161, АО 2007/122482, ТТР-399, ТТР-355, ТТР-547, ΑΖΌ1656, ΑΚΚΥ403, ΜΚ-0599, ΤΑΚ-329, ΑΖΌ5658 или 0ΚΜ-001, инсулин, миметик инсулина, ингибитор гликогенфосфорилазы (например, ΟδΚ1362885), агонист рецептора VΡΑС2 (вазоактивный интестинальный пептид 2), ингибиторы δΟΕΤ2 (натрийзависимый переносчик глюкозы 2), например, описанные в Е.С. СЬао е! а1. ШШге Кеу1е^8 Эгид 0|8соуегу, 9, 551-559 (1и1у 2010), в том числе дапаглифлозин, канаглифлозин, ΒΙ-10733, тофоглифлозин (ΐο£ο§1ίί1οζίη; СδО452), ΑδΡ-1941, ΤΗΚ1474, Τδ-071, ΙδΙδ388626 и ЬХ4211, а также приведенные в АО2010023594, модулятор рецептора глюкагона, например, описанный в Оетопд, Ό.Ε. е! а1. Лпппа1 ЩрогД ίη Мейюша1 СЬет18!гу, 2008, 43, 119-137, модуляторы ΟΡΚ119 (О-белок-связанный рецептор 119), в частности агонисты, например, описанные в АО 2010/140092, АО 2010/128425, АО 2010/128414, АО 2010/106457, 1опе8, Κ.Μ. е! а1., Литий Юрогй ίη Мейюша1 СЬет18!гу, 2009, 44, 149-170 (например, МВХ-2982, ΟδΚ1292263, ΑΡΌ597 и ΡδΝ821), произ- 13 028564 водные или аналоги РСР21 (фактор роста фибробластов 21), например, описанные в КЬагИоиеикоу, А. е! а1., Сиггеи! Ορίηίοη ίη 1пуе8рдайоиа1 Эгидх, 2009, 10(4), 359-364, модуляторы рецептора ТСК5 (рецептор желчных кислот 5) (также называемого СРВАК1 (С-белок-связанный рецептор 1 желчных кислот)), в частности агонисты, например, описанные в ΖΡοη§, М., Сиггеи! Τορίεδ ίη Мебюта1 СЬеш181гу, 2010, 10(4), 386-396 и ΙΝΤ777, агонисты СРК40 (С-белок-связанный рецептор 40), например, описанные в Мебта 1.С., Лнпна1 Керогй ίη Мебюша1 СЬеш181гу, 2008, 43, 75-85, в том числе, но не ограничиваясь этим, ТАК-875, модуляторы СРК120 (С-белок-связанный рецептор 120), в частности агонисты, активаторы высокоаффинного рецептора никотиновой кислоты (НМ74А) и ингибиторы §СЬТ1 (натрийзависимый переносчик глюкозы 1), такие как С8К1614235. Дополнительный репрезентативный список антидиабетических средств, которые могут быть объединены с соединениями по настоящему изобретению, можно найти, например, в \УО 2011/005611 со с. 28, строка 35, по с. 30, строка 19. Предпочтительными антидиабетическими средствами являются метформин и ингибиторы ΌΡΡ-ΐν (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин). Другие антидиабетические средства могут включать ингибиторы или модуляторы ферментов карнитинпальмитоил-трансфераз, ингибиторы фруктозо-1,6-дифосфатазы, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ТОКС2 (белок, связывающийся с цАМФ-зависимым элементом 2), ингибиторы ССК2 (С-С-хемокиновый рецептор 2) и/или ССК5, ингибиторы изоформ РКС (протеинкиназа С) (например, РКСа, РКСЬ, РКСд), ингибиторы синтетазы жирных кислот, ингибиторы серинпальмитоилтрансферазы, модуляторы СРК81 (С-белок-связанный рецептор 81), СРК39 (С-белок-связанный рецептор 39), СРК43 (С-белок-связанный рецептор 43), СРК41 (С-белок-связанный рецептор 41), СРК105 (С-белоксвязанный рецептор 105), Ку1.3 (калиевый канал, подтип 1.3), ретинолсвязывающий белок 4, глюкокортикоидный рецептор, соматостатиновые рецепторы (например, 88ТК1, §§ТК2, §§ТК3 и §§ТК5), ингибиторы или модуляторы РЭНК2 (киназа пируватдегидрогеназы 2) или РЭНК4 (киназа пируватдегидрогеназы 4), ингибиторы МАР4К4 (митоген-активируемая киназа киназы 4 протеинкиназы 4), модуляторы семейства 1Ь1 (интерлейкин 1), включая 1Ь1бета, модуляторы КХК альфа (ретиноидный Х-рецептор альфа). Помимо это, подходящие антидиабетические средства включают механизмы, перечисленные в Сагршо, Р.А., Сооб\уЙ1, В. Ехрей Ορίη. ТЬег. Ра!., 2010, 20(12), 1627-51.
Подходящие средства против ожирения (некоторые из них также могут действовать в качестве антидиабетических средств) включают ингибиторы 11в-гидроксистероид-дегидрогеназы-1 (11β-ΗδΌ, тип 1), ингибитор стеароил-КоА-десатуразы-1 (§СО-1), агонисты МСК-4 (рецептор меланокортина-4), агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата моноаминов (такие как сибутрамин), симпатомиметические средства, в3-адренергические агонисты, агонисты дофамина (такие как бромкриптин), аналоги меланоцит-стимулирующего гормона, агонисты 5НТ2с рецепторов (серотониновых рецепторов типа 2с), антагонисты меланин-концентрирующего гормона, лептин (белок ОВ), аналоги лептина, агонисты лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липаз (такие как тетрагидролипстатин, т.е. орлистат), анорексигенные средства (такие как агонист бомбезина), антагонисты нейропептида-Υ (например, антагонисты №Υ Υ5, такие как велнеперит), пептид ΡΥΥ3-36 (пептид тирозин-тирозин) (включая его аналоги), модулятор ВК§3 (рецептор бомбезина, подтип 3), смешанные антагонисты подтипов опиодных рецепторов, тиромиметические средства, дегидроэпиандростерон или его аналог, агонисты или антагонисты глюкокортикоидов, антагонисты орексина, агонисты глюкагоноподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (такие как Ахокше™, поставляемый Кедеηе^οη РЬагтасеийсаП, 1ис., Таггу1о\\и, ΝΥ и Ргос!ег & СатЬ1е Сотрат', Стснтаи, ΟΗ), ингибиторы агути-связанного белка (АСКР) человека, антагонисты или обратные агонисты гистаминового Н3-рецептора, агонисты нейромедина и, ингибиторы МТР/АроВ (микросомальный белок-переносчик триглицеридов/аполипопротеин В) (например, действующие избирательно в кишечнике ингибиторы МТР, такие как дирлотапид, 1ТТ130, усистапид (и818!ар1бе), 8Ьх4090), опиоидный антагонист, модуляторы мю-опиоидных рецепторов, включая, но не ограничиваясь этим, С8К1521498, ингибиторы Ме!Ар2 (метионинаминопептидаза 2), включая, но не ограничиваясь этим, ΖСN-433, агенты со смешанной модуляторной активностью в отношении двух или более рецепторов глюкагона, С1Р (желудочный ингибирующий полипептид) и СЬР1 (глюкогоноподобный пептид-1), такие как МАК-701 или ΖΡ2929, ингибиторы переносчика норэпинефрина, антагонисты/обратные агонисты каннабиноидных рецепторов 1, агонисты/антагонисты грелина, оксинтомодулин и аналоги, ингибиторы обратного захвата моноаминов, такие как, но не ограничиваясь этим, тезофензин, антагонист орексина, комбинированные агенты (как, например, бупропион плюс зонисамид, прамлинтид плюс метрелептин, бупропион плюс налтрексон, фентермин плюс топирамат) и им подобные.
Предпочтительные средства против ожирения для применения в аспектах настоящего изобретения, относящихся к комбинациям, включают действующие избирательно в кишечнике ингибиторы МТР (например, дирлотапид, митратапид и имплитапид, К56918 (№. в СА§ (химическая реферативная служба) 403987) и №. в СА§ 913541-47-6), агонисты ССКа (например, №бензил-2-[4-(1Н-индол-3-илметил)-5оксо-1-фенил-4,5-дигидро-2,3,6,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-6-ил]-№изопропил-ацетамид, описанный в публикации РСТ (Ра!ей Соорегаион Тгеа1у - Договор о патентной кооперации) № \УО 2005/116034 или публикации США № 2005-0267100 А1), агонисты 5НТ2с (например, лоркасерин), агонист МСК4 (напри- 14 028564 мер, соединения, описанные в И8 6818658), ингибиторы липаз (например, цетилистат), ΡΥΥ3_36 (как использовано в данном описании, ΡΥΥ 3-36 включает такие аналоги, как пегилированный ΡΥΥ3-36, например, описанные в публикации И8 2006/0178501), опиоидные антагонисты (например, налтрексон), олеоилэстрон (Νο. в СА8 180003-17-2), обинепитид (ТМ30338), прамлинтид (8ут1ш®), тезофензин (N82330), лептин, бромкриптин, орлистат, ΑΘΌ-9604 (Νο. в СА8 221231-10-3) и сибутрамин. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению и комбинированные терапии назначают в сочетании с физическими упражнениями и разумной диетой.
Все приведенные патенты и публикации США (включая все технические бюллетени, на которые сделаны ссылки в разделе Примеры) включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Сокращениями, которые использованы в приведенных ниже описаниях схем и примеров, являются следующие:
н-ВиЫ - н-бутиллитий;
ΌΜΑΡ - 4-диметиламинопиридин;
ΌΜΕ - диметоксиэтан;
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
ЕЮАс - этилацетат;
ЬАН - алюмогидрид лития;
МеОН - метанол;
ТРА - трифторуксусную кислоту;
ТНР - тетрагидрофуран.
Настоящее изобретение охватывает соединения формулы (II), полученные способами синтеза или с использованием процессов метаболизма. Получение соединений по изобретению с использованием процессов метаболизма включают процессы, происходящие в организме человека или животного (ίη νίνο), или процессы, происходящие ίη νίίτο.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием путей синтеза, включающих способы, аналогичные хорошо известным в области химии, в частности, с учетом приведенного в данном изобретении описания. Как правило, исходные вещества доступны из коммерческих источников, таких как А1бпсН СНеписаР (МП»аикее, ΑΙ), или их легко получают, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники (например, получают способами, в целом описанными в ΕοιιΕ Р. Р1езет апб Магу Оезег, РеадемШ Юг Отдашс 8уШйе515, ν. 1-19, АПеу, Νον Υοτ1< (1967-1999 еб.) или ВеПиейъ НапбЬисН бег οτ§;·ιηί5θΒ;η СПет1е, 4, Аий. еб. 8рттдет-Уег1ад, Вегйп, включая приложения (также доступные через онлайн-базу данных Бейлыптейна)).
В целях иллюстрации на приведенных ниже реакционных схемах представлены возможные пути синтеза соединений по настоящему изобретению, а также промежуточных соединений, использованных для получения соединений по настоящему изобретению. Для более подробного описания отдельных реакционных стадий см. раздел Примеры, приведенный ниже. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что для синтеза соединений по изобретению можно использовать другие пути синтеза. Несмотря на то, что на схемах приведены и ниже обсуждаются конкретные исходные вещества и реагенты, они легко могут быть заменены на другие исходные вещества и реагенты для обеспечения разнообразия производных и/или реакционных условий. Кроме того, большинство соединений, полученных описанными ниже способами, можно подвергнуть дальнейшей модификации с учетом данного описания, используя общепринятые методы химии, хорошо известные специалистам в данной области.
При получении соединений по настоящему изобретению может потребоваться защита функциональных групп, таких как группы карбоновых кислот, аминов и/или гидроксигруппы, в промежуточных соединениях. Необходимость в такой защите будет варьировать в зависимости от природы такой функциональной группы и условий осуществления способов получения. Подходящие аминозащитные группы (ΝΗ-ΡΟ) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (ΟΒζ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртοс). Аналогично, гидроксизащитная группа относится к заместителю группы гидрокси, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие гидроксилзащитные группы (О-ΡΟ) включают, например аллил, ацетил, силил, бензил, параметоксибензил, тритил и им подобные. Защитные группы карбоновых кислот включают группы алкиловых сложных эфиров, такие как метил, этил, пропил и трет-бутил. Необходимость в такой защите легко определяется специалистом в данной области. Для общего описания защитных групп и их использования см. Т.А. Огеепе, ΡτοΕ^πό Огоирз ίη Отдашс ЗутНезЕ, Ιοίιη АПеу & 8οηδ, Νρ» ΥοΠν 1991.
На схемах 1-10 приведены общие методики, которые используются для получения соединений по настоящему изобретению. Следует понимать, однако, что изобретение, полностью изложенное в данном описании и описанное в формуле изобретения, не предназначено для ограничения подробностями следующих далее схем или способов получения.
- 15 028564
Схема 1
Индол-содержащие кислоты общей формулы 6, где К2, К3, К4 и А являются такими, как определено в формуле (II) раздела Сущность изобретения, приведенного в данном описании, могут быть синтезированы, как показано на схеме 1. Индолы общей формулы 1, где Ζ представляет собой С1, Вг, I, трифлат, мезилат или тозилат, (приобретенные или полученные с использованием схожей методологии синтеза, найденной в СЬет. Кеу. 2006, 106, 2875) можно подвергнуть формилированию реагентами, такими как хлорид Ν,Ν-диметилформиминия (приобретенный или полученный ίη ί+ιι с использованием диметилформамида и активирующего агента, такого как оксихлорид или оксалилхлорид фосфора, при температурах в диапазоне от -78 до 120°С) с получением соединений общей формулы 2. Арил- и гетероарилсодержащие соединения общей формулы 3 (Ζ представляет собой С1, Вг, I, трифлат, мезилат или тозилат), приобретенные или синтезированные с использованием известных способов, могут быть активированы с получением соединений общей формулы 4, где М представляет собой бор, цинк, олово, магний, индий или кремний, с использованием соответствующего активирующего реагента, включая, но не ограничиваясь этим, диалкоксибораны, бис-бороновые соединения, галогениды трибутилолова, галогениды изопропилмагния или цинковую пыль и соли. Сочетание соединений общей формулы 2 и 4 можно осуществить, используя разнообразные палладиевые и никелевые катализаторы с рядом лигандов или без каких-либо лигандов (такие как РЬЬррГСк тетракис-трифенилфосфинпалладий, ацетат палладия(П), Р424Ьа3 или им подобные), при температурах в диапазоне от 25 до 120°С с применением традиционного нагревания или нагревания путем облучения микроволнами в течение от 15 мин до 24 ч. Окисление соединений общей формулы 5 с получением соединений общей формулы 6 можно осуществить, используя хлорит натрия, перманганат калия или им подобные, зачастую с поглотителем ионов хлорония, как, например, в присутствии 2-метил-2-бутена.
Альтернативно, на схеме 2, соединения общей формулы 6, где К2, К3, К4 и А являются такими, как определено в формуле (II) раздела Сущность изобретения, приведенного в данном описании, могут быть получены путем изменения последовательности реакций, описанных на схеме 1. Индолы общей формулы 1 могут быть подвергнуты сочетанию с арил- или гетероарилсодержащими соединениями общей формулы 4 с получением индолов общей формулы 7, которые можно подвергнуть формилированию
- 16 028564 и окислению, как описано на схеме 1, с получением индолов общей формулы 6.
Схема 3
Индоловые кислоты общей формулы 6, где ГО, К3, К4 и А являются такими, как определено в формуле (II) раздела Сущность изобретения, приведенного в данном описании, могут быть синтезированы, как показано на схеме 3. Сочетание соединений общей формулы 1 и 4 может быть осуществлено аналогично тому, как описано на схеме 1, с получением индолов общей формулы 7. Индолы общей формулы 7 можно подвергнуть ацилированию с использованием ряда реагентов, включая, но не ограничиваясь этим, трихлорацетилхлорид или трифторуксусный ангидрид, с получением индолов общей формулы 8. Гидролиз тригалогенметановой группы можно осуществить, используя гидроксид щелочного металла (гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития) или карбонат-содержащее основание (карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия) в водном растворе, с получением соединений общей формулы 6.
Схема 4
Индолы общей формулы 6, где К2, Р3, К4 и А являются такими, как определено в формуле (II) раздела Сущность изобретения, приведенного в данном описании, могут быть синтезированы, как показано на схеме 4. Нитросоединения общей формулы 9, где Ζ представляет собой С1, Вг, I, трифлат, мезилат или тозилат, можно подвергнуть реакции сочетания с соединениями общей формулы 4, используя способы, аналогичные описанным на схеме 1, с получением соединений общей формулы 10. Нитросоединения общей формулы 10 можно обработать диметилформамид-диметилацеталем, затем обработать восстанавливающим агентом, таким как палладий и водород, железо в кислых средах, хлорид олова(П) или им подобные, с получением индолов общей формулы 7. Индолы общей формулы 7 можно подвергнуть обработке и окислению, как описано на схеме 1, с получением индолов общей формулы 6.
Схема 5
Индолы общей формулы 6, где К2, К3, К4 и А являются такими, как определено в формуле (II) раздела Сущность изобретения, приведенного в данном описании, могут быть синтезированы, как показано на схеме 5. Индолы общей формулы 11, где Ζ представляет собой С1, Вг, I, трифлат, мезилат или тозилат, можно обработать реагентом, представляющим собой алкилированную форму металла общей формулы 12, где М представляет собой бор, кремний, олово, цинк или им подобное, в присутствии металлического катализатора (реагентов на основе палладия или никеля, таких как Р«ррГСк тетракистрифенилфосфин палладия, Р<2<Ьа3 или ацетат палладия(П) с такими лигандами, как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин и другие триалкилфосфины и триарилфосфины) с получением индолов общей формулы 5. Окисление индолов общей формулы 5 может быть осуществлено, как описано на схеме 1, с получением соединений общей формулы 6.
Схема 6
Индолы общей формулы 6, где К2, К3, К4 и А являются такими, как определено в формуле (II) раздела Сущность изобретения, приведенного в данном описании, могут быть синтезированы, как показано на схеме 6. Индолы общей формулы 1, где Ζ представляет собой С1, Вг, I, трифлат, мезилат или тозилат, можно обработать ацилирующим реагентом, таким как трихлорацетилхлорид или трифторуксусный ангидрид, с получением соединений общей формулы 12. Соединения общей формулы 12 могут быть обработаны спиртом, таким как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол или бензиловый спирт, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, металлический натрий или им подобное, с получением сложных эфиров общей формулы 13. Эфиры общей формулы 13 могут быть обработаны активирующими реагентами, включая, но не ограничиваясь этим, диалкоксибораны, бис-боронатные соединения, галогениды трибутилолова, галогениды изопропилмагния или цинковую пыль и соли и им подобное, с получением активированных индолов общей формулы 14, где М представляет собой бор, цинк, олово, магний, индий или кремний. Соединения общей формулы 3 и 14 можно подвергнуть сочетанию с получением соединений общей формулы 15, используя ряд палладиевых и никелевых катализаторов с рядом лигандов или без них (таких как Р<<ррГС12, тетракистрифенилфосфинпалладий, ацетат палладия(П), Р<2Ьа3 или др.), при температурах, обычно изменяющихся в диапазоне от 25°С до 120°С, с применением традиционного нагревания или нагревания путем облучения микроволнами обычно в течение от 15 мин до 24 ч. Соединения общей формулы 15 могут быть обработаны водными основными реагентами, такими как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в таких растворителях, как метанол, этанол изопропанол, диоксан или тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от 25 до 100°С с получением соединений общей формулы 6. Когда К представляет собой трет-бутил, то для осуществления гидролиза и получения соединений общей формулы 6 можно использовать такие реагенты, как соляная кислота или трифторуксусная кислота.
Схема 7
Индолы общей формулы 6, где К2, К3, К4 и А являются такими, как определено в формуле (II) раздела Сущность изобретения, приведенного в данном описании, могут быть синтезированы, как показано на схеме 7. Индолы общей формулы 12, где Ζ представляет собой С1, Вг, I, трифлат, мезилат или този- 18 028564 лат, можно обработать водным раствором основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в таких растворителях, как диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или дихлорметан, при температурах в диапазоне от 0 до 100°С, получая индоловые кислоты общей формулы 16. Соединения общей формулы 16 можно подвергнуть сочетанию с соединениями общей формулы 4 с получением соединений общей формулы 6, используя условия/реагенты, описанные на схемах 1-6.
Схема 8
Индолы общей формулы 6, где К2, К3, К4 и А являются такими, как определено в формуле (II) раздела Сущность изобретения, приведенного в данном описании, могут быть синтезированы, как показано на схеме 8. Индолы общей формулы 1, где Ζ представляет собой С1, Вг, I, трифлат, мезилат или тозилат, могут быть обработаны диалкоксиборанами, бис-боронатными соединениями, галогенидами трибутилолова, галогенидами изопропилмагния, цинковой пылью и солями или им подобным с получением активированных индолов общей формулы 17, где М представляет собой бор, цинк, олово, магний, индий или кремний. Индолы общей формулы 17 можно подвергнуть формулированию, сочетанию с соединениями общей формулы 3 (Ζ представляет собой С1, Вг, I, трифлат, мезилат или тозилат) и окислению, используя условия/реагенты, описанные на схемах 1-7, с получением соединений общей формулы 6.
Схема 9 η
К,
Индолы общей формулы 6, где К2, К3, К4 и А являются такими, как определено в формуле (II) раздела Сущность изобретения, приведенного в данном описании, могут быть синтезированы, как показано на схеме 9. Индолы общей формулы 2, где Ζ представляет собой С1, Вг, I, трифлат, мезилат или тозилат, могут быть обработаны в условиях, описанных на схеме 6, с получением активированных индолов общей формулы 18. Соединения общей формулы 18 и 3 могут быть обработаны в условиях сочетания, описанных на схеме 1, и затем окислены, как описано на схеме 1, с получением индолов общей формулы 6.
- 19 028564
Схема 10
Индолы общей формулы 22, где К2, К3, К4 и А являются такими, как определено в формуле (II) раздела Сущность изобретения, приведенного в данном описании, могут быть синтезированы, как показано на схеме 10. Индолы общей формулы 13, где Ζ представляет собой С1, Вг, I, трифлат, мезилат или тозилат, могут быть обработаны защищающим азот реагентом в присутствии Ы,Ы-диметил-4аминопиридина и основания (триэтиламина или диизопропилэтиламина) с получением индолов общей формулы 18, где РО представляет собой защитную группу азота, которая включает, но не ограничивается этим, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, этилоксикарбонил или другие карбаматобразующие защитные группы, ацетат, пивалоил или другие амиды, трет-бутилдиметилсилан, триизопропилсилан или другие защитные группы на основе кремния. Защищенные индолы общей формулы 18 можно подвергнуть реакции сочетания с соединениями общей формулы 19, используя условия/реагенты, описанные на схемах 1-8, с получением индолов общей формулы 20. Соединения общей формулы 20 могут быть подвергнуты алкилированию в условиях Мицунобу с использованием обработки спиртом, азодикарбоксилатом, включая, но не ограничиваясь этим, диэтил-азодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутил-азодикарбоксилат или ди-2-метоксиэтил-азодикарбоксилат, и триалкил-или триарилфосфином, включая, но не ограничиваясь этим, трибутилфосфин или трифенилфосфин, (на полимерной подложке или в растворе) в таких растворителях, как ТНР, диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температурах от 25°С до 100°С с получением соединений общей формулы 21. Альтернативно, соединения общей формулы 20 могут быть подвергнуты алкилированию с использованием обработки алкилирующими реагентами в присутствии основания (гидрида натрия, гидрида калия, гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната цезия, триэтиламина или диизопропилэтиламина) с получением соединений общей формулы 21. Соединения общей формулы 21 можно обработать в условиях гидролиза, описанных на схеме 7, получая индолы общей формулы 22.
Примеры
Пример 1. 6-Хлор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1. 5-Бром-6-хлор-1Н-индол-3-карбальдегид.
В круглодонную колбу загружали ΌΜΕ (54 мл). По каплям в течение 5 мин добавляли оксихлорид фосфора (6,21 мл; 66,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 5 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 5-бром-6-хлор-1Н-индола (7700 мг; 33,41 ммоль) в ΌΜΤ (7 мл), что приводило к образованию осадка. Затем реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 25 мин. Реакционную смесь обрабатывали 1н. водным гидроксидом натрия (170 мл) и водой (170 мл). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 11 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и твердые вещества собирали фильтрованием. Твердые вещества промывали водой (50 мл)
- 20 028564 и диэтиловым эфиром (50 мл) и сушили в вакууме в течение 16 ч при 65°С, получая указанное в заголовке соединение (7,77 г; 90%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
Μδ (АР+) 257,9 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδϋ-ά6): δ 9.93 (5, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 7.80 (5, 1Н).
Стадия 2. 1-(4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил)циклобутанол.
Смесь 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (16,50 г; 48,33 ммоль), высушенного в сушильном шкафу ацетата калия (20,03 г; 204,1 ммоль) и 1-(4-бромфенил)циклобутанола (10,00 г; 44,03 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) продували Ν2 в течение 15 мин, затем обрабатывали [11'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (2,44 г; 2,99 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, элюируя ЕЮАс. Фильтрат упаривали, получая черное масло, которое три раза очищали флэш-хроматографией (0-50% ЕЮАс/гептан), получая указанное в заголовке соединение (8,68 г; 76%) в виде белого твердого вещества.
ОС/Μδ (газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией): 259.
ΊI ЯМР (400 МГц, СО3С1): δ 7.83 (ά, 1=8,05 Гц, 2Н), 7.50 (ά, 1=8,29 Гц, 2Н), 3.78 (5, 4Н), 2.65-2.52 (т, 2Н), 2.38-2.42 (т, 2Н), 1.98-2.03 (т, 1Н), 1.72-1.80 (т, 1Н), 1.03 (5, 6Н).
Стадия 3. 6-Хлор-5-(4-( 1 -гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3 -карбальдегид.
Смесь 5-бром-6-хлор-1Н-индол-3-карбальдегида (6,15 г; 23,8 ммоль), 1-[4-(5,5-диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)фенил]циклобутанола (8,35 г; 32,1 ммоль), 2 М водного карбоната калия (47,5 мл; 95,0 ммоль) в ЕЮН (33 мл) и толуоле (86 мл) продували Ν2 в течение 25 мин, затем обрабатывали [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (1,93 г; 2,64 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в смесь 3: 1 насыщенный водный раствор NН4С1/вода (450 мл) и экстрагировали ЕЮАс (10x150 мл), затем смесью 9:1 СН2С12/1РгОН (4x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Να2δϋ.·ι и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕЮАс/гептан, с 0,03%-ной муравьиной кислотой в качестве модификатора), получая указанное в заголовке соединение (4,98 г; 64%) в виде красного твердого вещества.
Μδ (Е8+) 326,5 (М+Н)+.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜδϋ-ά6): δ 12.21 (Ьг. 5., 1Н), 9.91 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.54 (ά, 1=8,00 Гц, 2Н), 7.38 (ά, 1=8,20 Гц, 2Н), 5.50 (5, 1Н), 2.36-2.45 (т, 2Н), 2.22-2.33 (т, 2Н), 1.92 (т, 1Н), 1.61-1.71 (т, 1Н).
Стадия 4. 6-Хлор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
К раствору 6-хлор-5-[4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбальдегида (4,88 г; 15,0 ммоль) в ΜеСN (212 мл) и трет-бутаноле (212 мл) при 0°С добавляли 2-метил-2-бутен (120 мл; 1,15 моль), затем по каплям через капельную воронку раствор хлорита натрия (25,5 г; 300 ммоль) и гидрата одноосновного фосфата натрия (42,5 г; 308 ммоль) в воде (212 мл). Ледяную баню отставляли и реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре. Через 13 ч добавляли дополнительное количество 2-метил-2-бутена (50 мл; 480 ммоль), затем хлорита натрия (10,6 г; 125 ммоль) и гидрата одноосновного фосфата натрия (17,7 г; 125 ммоль) в виде твердых веществ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 5 ч и еще раз обрабатывали 2-метил-2-бутеном (25 мл; 240 ммоль), твердым хлоритом натрия (5,3 г; 73 ммоль) и твердым гидратом одноосновного фосфата натрия (8,8 г; 73 ммоль). По прошествии еще 4 ч реакционную смесь выливали в смесь 4:1 насыщенный водный раствор NН4С1/вода (500 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x400 мл). Объединенные органические слои сушили над Να2δϋ.1 и концентрировали в вакууме. Полученное вещество загружали на набивку с силикагелем и элюировали, сначала смесью гептан/ЕЮАс (4:1; 1,5 л), затем смесью 1:4 гептан/ЕЮАс (3 л), далее ЕЮАс (1 л). Фильтраты со второго и третьего элюирований объединяли и концентрировали в вакууме. Полученное рыжевато-коричневое твердое вещество частично растворяли в смеси 4:1 ЭМЕ/ЭСМ, загружали на картридж с силикагелем (Шсо) и очищали флэш-хроматографией (20-80% ЕЮАс/гептан, с 0,2%-ной муравьиной кислотой в качестве модификатора), получая указанное в заголовке соединение (3,65 г; 71%) в виде белого твердого вещества.
Μδ (Е8+) 340,2 (М-Н)+.
ΊI ЯМР (500 МГц, ΌΜδϋ-ά6): δ 12.10 (5, 1Н), 11.95 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.57 (ά, 4=7,1 Гц, 2Н), 7.41 (ά, 1=7,1 Гц, 2Н), 5.52 (5, 1Н), 2.48-2.40 (т, 2Н), 2.35-2.26 (т, 2Н), 1.97-1.90 (т, 1Н), 1.76-1.62 (т, 1Н).
Альтернативно, соединение из примера 1 может быть получено следующим образом.
Пример 1.
Стадия 1. Метил-5-бром-6-хлор-1Н-индол-3-карбоксилат.
К перемешиваемой смеси 5-бром-6-хлор-1Н-индола (60 г; 260 ммоль), Ν,Ν-диметиламинопиридина (3,21 г; 26,0 ммоль), пиридина (56,5 мл; 703 ммоль) и тетрагидрофурана (400 мл) по каплям при 0°С добавляли неразбавленный трихлорацетилхлорид (70,1 мл; 625 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч (начинал образовываться осадок) и перемешивали при комнатной
- 21 028564 температуре в течение 3 суток. По каплям добавляли 110 мл метанола при 0-10°С, затем 70 мл 25%-ного метилата натрия в метаноле (680 ммоль) при 0°С. Далее смесь перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Затем добавляли 250 мл воды и 200 мл МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир). Органический экстракт отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали при 50°С и 90 мм Нд (12 кПа) примерно до 1/4 от начального объема. Осадок отфильтровывали, промывали МТВЕ и сушили в вакууме при 45°С, получая указанное в заголовке соединение (39,9 г; выход 53%). Маточную жидкость концентрировали до густой суспензии. Добавляли метанол (400 мл), смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч, медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, промывали метанолом и сушили в вакууме при 45 °С, получая дополнительное количество указанного в заголовке соединения (16,88 г; 22%). Общий выход составил 75%.
М8 (Е8-): 288,0; 290,0 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) млн-1 12.17 (Ъг. 5., 1Н), 8.26 (5, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 3.82 (5,
3Н).
Стадия 2. Метил-6-хлор-5-[4-( 1 -гидроксициклобутил)фенил] -1Н-индол-3 -карбоксилат.
В круглодонную колбу загружали [4-(1-гидроксициклобутил)фенил]бороновую кислоту (104,0 г; 541,6 ммоль), метил-5-бром-6-хлор-1Н-индол-3-карбоксилат (142,0 г; 492,1 ммоль), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (7,0 г; 10 ммоль), раствор карбоната калия (183 г; 1,32 моль в 550 мл воды) и 2-метилтетрагидрофуран (1,000 л). Затем смесь дегазировали, барботируя через этот раствор газообразный азот в течение 30 мин при комнатной температуре с перемешиванием. Далее смесь перемешивали при 75°С (внутренняя температура) в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры при перемешивании, добавляли 300 мл гептана и водную фазу отделяли и отбрасывали. Добавляли рассол (300 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем водный слой отделяли и отбрасывали. Органическую фазу перемешивали при 70°С и медленно с перемешиванием добавляли 1400 мл гептана через капельную воронку. После добавления первых 600 мл начинал образовываться осадок. Перемешивание продолжали при 70°С в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры в течение 2,5 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и смесью 2-метилтетрагидрофуран/гептан (1:2, 400 мл), сушили на фильтре в течение 2 ч, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт перемешивали в 1300 мл метанола при 62°С (внутренняя температура, слабое кипение с обратным холодильником) в течение 8 ч, затем охлаждали до комнатной температуры в течение 3 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, получая 135 г вещества. Затем это вещество растворяли в 900 мл тетрагидрофурана при 60°С. Добавляли гептан (300 мл) и силикагель (64 г) и смесь охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение 2,5 ч. Смесь фильтровали через набивку силикагеля, осадок на фильтре промывали смесью тетрагидрофуран-гептан (3:1) и фильтрат концентрировали досуха. К остатку добавляли метанол (500 мл) и суспензию еще раз концентрировали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (131,0 г; 368,0 ммоль, выход 75%).
М8 (Е8-): 354,4 (М-Н)-.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) млн-1 12.08 (Ъг. 5., 1Н), 8.19 (ά, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.58 (ά, 2Н), 7.40 (5, 2Н), 5.54 (5, 1Н), 3.80 (5, 3Н), 2.39-2.49 (т, 2Н), 2.23-2.37 (т, 2Н), 1.96 (άΐ, 1Н), 1.63-1.79 (т, 1Н).
Стадия 3. 6-Хлор-5-[4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
В круглодонную колбу загружали метил-6-хлор-5-[4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3карбоксилат (131 г; 368 ммоль), метанол (2,20 л) и гидроксид натрия (90,2 г; 2,21 моль в 740 мл воды), затем перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и маточную жидкость концентрировали до примерно 30% от начального объема; никакого осадка не образовывалось. Добавляли воду (700 мл). Прозрачный рыжевато-коричневый раствор промывали МТВЕ (3x250 мл). Органические слои отбрасывали. К перемешиваемому светловишневому водному раствору (общий объем 1800 мл) при 18-25°С с внешним охлаждением по каплям добавляли 38%-ную НС1 (200 мл) до рН примерно 2-3, затем в виде одной порции добавляли этилацетат (250 мл). После добавления этилацетата начиналось образовываться твердое вещество. К перемешиваемой гетерогенной смеси медленно через капельную воронку при комнатной температуре добавляли 250 мл гептана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, промывали смесью этилацетат-гептан (1:1) и сушили на фильтре при комнатной температуре и в вакуумном сушильном шкафу при 50°С, получая светло-желтое твердое вещество. К этому твердому веществу затем добавляли 630 мл тетрагидрофурана и перемешивали при 65°С (внутренняя температура) в течение 4 ч, после чего медленно из капельной воронки добавляли 630 мл этилацетата и полученную суспензию медленно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, промывали смесью тетрагидрофуранэтилацетат (1:1) и сушили в вакууме при 50°С, получая 107,0 г твердого вещества. Маточную жидкость концентрировали и остаток промывали ацетоном, отфильтровывали и сушили, получая еще 12,5 г твердого вещества. Это твердое вещество затем растворяли в 800 мл этанола (содержащего 0,3 мл 1 М водно- 22 028564 го ЫаОН) при 60°С и медленно через капельную воронку с перемешиванием при 55-60°С добавляли 800 мл воды. По окончании добавления воды начинал образовываться осадок. Суспензию перемешивали при 60°С в течение 2 ч, затем при 40°С в течение 24 ч и при комнатной температуре в течение 40 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали смесью этанол-вода (1:1) и сушили в вакууме при 50°С, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического беловатого твердого вещества (72,4 г; выход 58%). Маточную жидкость концентрировали примерно до 30% от начального объема, и происходило образование осадка. Его отфильтровывали и сушили в вакууме, получая дополнительную партию указанного в заголовке соединения (14,5 г; выход 12%). Общий выход составил 70%.
Μδ (Е8-): 340,3 (М-Н)-.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) млн-1 12.12 (к, 1Н), 11.95 (Ьг. к., 1Н), 8.09 (ά, 1Н), 7.96 (к, 1Н), 7.65 (к, 1Н), 7.58 (ά, 2Н), 7.42 (ά, 2Н), 5.53 (к, 1Н). 2.48-2.42 (т, 2Н), 2.32 (т, 2Н), 1.96 Цц, 1Н), 1.62-1.79 (т, 1Н).
Пример 4. 6-Фтор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1. 1-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклобутанол.
К раствору 1-(4-бромфенил)циклобутанола (325 мг; 1,43 ммоль) и 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборинана) (437 мг; 1,72 ммоль) в безводном ТНР (20 мл) добавляли ацетат калия (425 мг; 4,33 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (40,0 мг; 0,055 ммоль). Реакционную смесь продували Ν2 в течение 3 мин и нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали петролейным эфиром (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (9-20% ЕЮАс/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение (279,0 мг; 71%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 7.76 (ά, 1=8,00 Гц, 2Н), 7.44 (ά, 1=8,40 Гц, 2Н), 2.49 (т, 2Н), 2.30 (т, 2Н), 1.92 (т, 1Н), 1.63 (т, 1Н), 1.278 (к, 12Н).
Стадия 2. 6-Фтор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбальдегид.
Смесь 5-бром-6-фтор-1Н-индол-3-карбальдегида (90 мг; 0,37 ммоль), 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)циклобутанола (120 мг; 0,44 ммоль), 2н. водного карбоната калия (0,75 мл; 1,49 ммоль) в толуоле (3,0 мл) и ЕЮН (1,0 мл) продували Ν2 в течение 3 мин и обрабатывали [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (30,0 мг; 0,041 ммоль). Смесь подвергали облучению микроволнами при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в полунасыщенный водный раствор ΝΉ4Ο (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (6x15 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (9-50% ЕЮАс/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение (58,0 мг; выход 51%) в виде желтого твердого вещества.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 10.0 (к, 1Н), 8.42 (к, 1Н), 8.20 (ά, 1=8,00 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=8,40 Гц, 2Н), 7.59 (ά, 1=8,40 Гц, 2Н), 7.50 (ά, 1=10,80 Гц, 1Н), 2.48 (т, 2Н), 2.41 (т, 2Н), 2.02 (т, 1Н), 1.76 (т, 1Н).
Стадия 3. 6-Фтор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
К раствору 6-фтор-5-фенил-1Н-индол-3-карбальдегида (58,0 мг; 0,19 ммоль) в ΜеСN (3 мл), третбутаноле (3 мл) и 2-метил-2-бутене (2 мл; 13,7 ммоль) по каплям при 0°С добавляли раствор хлорита натрия (253,0 мг; 3,75 ммоль) и гидрата одноосновного фосфата натрия (585,0 мг; 3,75 ммоль) в воде (1,5 мл). Ледяную баню отставляли и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и водный остаток экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали препаративной НРЬС (колонка: Вок1ои 5>уттс1п.\ ΟΌδ-Н, 150x30 мм, 5 мкм; 26-46% ΜеСN в воде (0,225% муравьиной кислоты); скорость потока: 30 мл/мин)), получая указанное в заголовке соединение (9,5 мг; 16%) в виде белого твердого вещества.
Μδ (Е8+) 324,1 (М-Н)+.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 12.13 (Ьг.к., 1Н), 11.95 (к, 1Н), 8.04-8.06 (т, 2Н), 7.60 (ά, 1=8,40 Гц, 2Н), 7.53 (ά, 1=6,80 Гц, 2Н), 7.38 (ά, 1=11,20 Гц, 1Н), 5.56 (к, 1Н), 2.42-2.49 (т, 2Н), 2.29-2.36 (т, 2Н), 1.931.98 (т, 1Н), 1.68-1.73 (т, 1Н).
- 23 028564
Пример 6. 4,6-Дифтор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
Стадия 1. 4,6-Дифториндолин.
К суспензии 4,6-дифтор-1Н-индола (5 г; 32,9 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) добавляли триэтилсилан (10 г; 85,5 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь выливали в холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и разбавляли дихлорметаном (200 мл). Слои разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на диоксиде кремния, получая указанное в заголовке соединение (4,5 г; выход 90%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 5-Бром-4,6-дифториндолин.
К раствору 4,6-дифториндолина (4,6 г; 29,8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) по каплям при 0°С добавляли раствор Шбромсукцинимида (3,68 г; 20,6 ммоль) в ацетонитриле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и разбавляли этилацетатом. Слои разделяли и органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (0-60% этилацетата в петролейном эфире), получая указанное в заголовке соединение (4,0 г; выход 58%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 5-Бром-4,6-дифтор-1Н-индол.
К раствору 5-бром-4,6-дифториндолина (3,6 г; 15,4 ммоль) в хлороформе (150 мл) добавляли диоксид марганца (5,3 г; 61 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Далее использовали колоночную флэш-хроматографию, получая указанное в заголовке соединение (3,6 г; выход 100%) в виде коричневого твердого вещества.
М8 (Е8+): 232,0 (М+Н).
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8.27 (Ъг. 5., 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.02 (4, 1Н), 6.61 (т, 1Н).
Стадия 4. 5-Бром-4,6-дифтор-1Н-индол-3-карбальдегид
К раствору 5-бром-4,6-дифтор-1Н-индола (1,29 г; 5,56 ммоль) в ацетонитриле (7,0 мл) добавляли хлорид ХШдиметилформиминия (1,07 г; 8,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли 1н. №ОН (15 мл; 15 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 60 мин, охлаждали до 0°С и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили на воздухе с отсасыванием, получая 900 мг указанного в заголовке соединения. Дополнительную порцию твердых веществ, образовавшихся в фильтрате, собирали и сушили, получая дополнительно 371 мг указанного в заголовке соединения из общего количества 1,271 г (выход 88%).
М8 (Е8+) 260,3 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46): δ 12.58 (Ъг. 5., 1Н), 9.93 (4, 1=3,90 Гц, 2Н), 8.34 (5, 2Н), 7.39 (44, 1=8,49; 1,07 Гц, 1Н).
Стадия 5. 4,6-Дифтор-5-(4-( 1 -гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3 -карбальдегид.
Смесь 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (188,0 мг; 0,55 ммоль), высушенного в сушильном шкафу ацетата калия (230,0 мг; 2,34 ммоль) и 1-(4-бромфенил)циклобутанола (114,0 мг; 0,50 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) продували N в течение 15 мин, затем обрабатывали [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(11) (20,0 мг; 0,027 ммоль). Реакционную смесь подвергали облучению микроволнами при 110°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕЮАс и концентрировали досуха. К полученному темному твердому веществу (45,0 мг; 0,17 ммоль) добавляли 5-бром-4,6-дифтор-1Н-индол-3-карбальдегид (45,0 мг; 0,17 ммоль), 2н. водный карбонат калия (0,20 мл; 0,40 ммоль), толуол (1,5 мл) и ЕЮН (0,5 мл). Реакционную смесь продували N в течение 10 мин, обрабатывали [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(11) (14,0 мг; 0,019 ммоль) и нагревали в герметично закрытой пробирке для работы под давлением при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали флэшхроматографией (0-67% ЕЮАс/гептаны), получая указанное в заголовке соединение (37 мг; 65%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8+) 328,0 (М+Н)+.
Ίί ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ): δ 10.04 (4, 1=2,68 Гц, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 7.64 (4, 1=8,05 Гц, 2Н), 7.48 (4, 1=8,05 Гц, 2Н), 7.21 (4, 1=9,51 Гц, 1Н), 2.57-2.66 (т, 2Н), 2.39-2.46 (т, 2Н), 2.03-2.12 (т, 1Н), 1.73-1.83 (т, 1Н).
- 24 028564
Стадия 6. 4,6-Дифтор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
К раствору 4,6-дифтор-5-[4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбальдегида (37,0 мг; 0,11 ммоль) в смеси МеСN (2 мл), трет-бутанола (1 мл) и воды (2 мл) добавляли гидрат одноосновного фосфата натрия (214,0 мг; 1,55 ммоль), хлорит натрия (114,0 мг; 1,26 ммоль) и 2-метил-2-бутен (1,0 мл; 6,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, подкисляли 1н. водным раствором лимонной кислоты (1 мл) и экстрагировали ЕГОАс. Органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Полученное желтое смолообразное вещество очищали обращенно-фазовой НРЬС (колонка: ХВгйде С18, 19x100, 5 мкм, от \Уа1ег8; подвижная фаза А: 0,03%-ный NΗ4ОΗ в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,03%-ный NΗ4ОΗ в МеСN (об./об.); градиент: линейный от 95,0% Н2О/5,0% МеСN до 60% Н2О/40% МеСN в течение 8,5 мин, линейный от 60% Н2О/40% МеСN до 0% Н2О/100% МеСN в течение 0,5 мин, выдерживание при 0% Н2О/100% МеСN до 10,0 мин; скорость потока: 25 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение (9,4 мг; 24%).
М8 (Е8+) 344,1 (М+Н)+.
Время удерживания 2,48 мин (АИаиГ18 <С18, 4,6x50, 5 мкм, от \Уа1ег8; подвижная фаза А: 0,05% ТРА в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% ТРА в МеСN (об./об.); градиент: линейный от 95:5 А:В до 5:95 А:В в течение 4,0 мин, выдерживание при 5:95 А:В до 5,0 мин; скорость потока: 2 мл/мин).
Пример 12. 6-Циано-5-[4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1. 5-Бром-2,3-Дигидро-1Н-индол-6-карбонитрил.
Раствор 2,3-дигидро-1Н-индол-6-карбонитрила (2,5 г; 17,34 ммоль) в МеСN (69 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали Ν-бромсукцинимидом (ΝΒ8) (3310 мг; 17,7 ммоль). Светло-красную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия (200 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2x200 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя флэш-хроматографию с элюированием смесью гептаны/этилацетат (от 95:5 до 60:40), получая указанное в заголовке соединение (2,26 г; 58%) в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8-): 219,0; 221,0 (79Вг М+Н, 81Вг М+Н).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.32 (8, 1Н), 6.78 (8, 1Н), 3.65 (Г, 1=8,6 Гц, 2Н), 3.09 (Г, 1=8,6 Гц, 2Н).
Стадия 2. 5-Бром-1Н-индол-6-карбонитрил.
Раствор 2,3-дигидро-1Н-индол-6-карбонитрила (1,38 г; 6,18 ммоль) в хлороформе (61,9 мл) обрабатывали активированным диоксидом марганца (2,39 г; 25 ммоль) и нагревали до 60°С с обратным холодильником. Через 2 ч охлажденную реакционную смесь фильтровали через целит, промывали дихлорметаном и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,22 г; 89%) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (Е8-) 219,0 (М-Н)-.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.55 (Ьг. 8., 1Н), 7.92 (8, 1Н), 7.78 (8, 1Н), 7.45 (8, 1Н), 6.60 (8, 1Н).
Стадия 3. 5-Бром-3-формил-1Н-индол-6-карбонитрил.
Оксихлорид фосфора (1,39 мл; 14,9 ммоль) по каплям с перемешиванием добавляли в течение 5 мин к ЭМР (10 мл). Прозрачную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К этому прозрачному красному раствору добавляли раствор 5-бром-1Н-индол-6-карбонитрила (1,10 г; 4,97 ммоль) в ЭМР (1,5 мл с промывкой 0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Полученную серую суспензию нагревали до 80°С в атмосфере азота в течение 25 мин и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь медленно обрабатывали водой (30 мл) и 1н. водным №ЮН (30 мл) при комнатной температуре. Полученную густую суспензию затем нагревали до 85°С в течение 5 мин при энергичном перемешивании. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение 5 мин, и твердые вещества собирали фильтрованием. Твердые вещества сушили в вакууме в течение 16 ч при 55°С, получая указанное в заголовке соединение (1,15 г; 92%) в виде кремового твердого вещества.
М8 (Е8-) 247,1 (М-Н)-.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-<6): δ 12.76 (Ьг. 8., 1Н), 9.99 (8, 1Н), 8.60 (8, 1Н), 8.43 (8, 1Н), 8.18 (8, 1Н).
Стадия 4. 3-Формил-5-[4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-6-карбонитрил.
Суспензию 5-бром-3-формил-1Н-индол-6-карбонитрила (250 мг; 1,00 ммоль), 1-[4-(5,5-диметил1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил]циклобутанола (300 мг; 1,16 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната калия (1,26 мл; 2,51 ммоль) в толуоле (2,1 мл) и этаноле (1,25 мл) продували азотом в течение 10 мин, затем обрабатывали [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (73,2 мг; 0,1 ммоль) и
- 25 028564 нагревали до 85°С в течение 1 ч, начиная с этого момента реакционную смесь обрабатывали раствором 1-[4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил]циклобутанола (40 мг) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (30 мг) в ΌΜΡ (0,6 мл). Через 3,5 ч прозрачную красную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в полуразбавленный раствор хлорида аммония (100 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (6x70 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с использованием флэш-хроматографии с элюированием смесью гептаны/этилацетат (с 0,2% муравьиной кислоты) (от 9:1 до 1:9), получая указанное в заголовке соединение (223 мг; 70%) в виде беловатого твердого вещества.
Μδ (Εδ-) 315,2 (М-Н)-.
!Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 12.62 (Ьг. 5., 1Н), 10.02 (5, 1Н), 8.59 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 7.64 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7.56 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 5.59 (5, 1Н), 2.48-2.43 (т, 2Н), 2.32-2.25 (т, 2Н), 2.01-1.92 (т, 1Н), 1.77-1.67 (т, 1Н).
Стадия 5. 6-Циано-5-[4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
Раствор 3-формил-5-[4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-6-карбонитрила (223 мг; 0,705 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и трет-бутаноле (6 мл) обрабатывали 2-метил-2-бутеном (2,25 мл; 21,2 ммоль) и охлаждали до 0°С. Затем реакционную смесь обрабатывали раствором хлорита натрия (594 мг; 7,0 ммоль) и гидрата одноосновного фосфата натрия (1,0 г; 7,2 ммоль) и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч и затем выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (40 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (4x25 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя флэшхроматографию с элюированием смесью гептаны/этилацетат (с 0,2% муравьиной кислоты) (от 85:15 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали в вакууме, разбавляли толуолом (40 мл) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (157 мг; 67%) в виде белого твердого вещества. Это вещество растворяли в этаноле (3,5 мл) с нагреванием при 80°С и по каплям с нагреванием при 80°С обрабатывали водой (приблизительно 3 мл). Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем при 8°С в течение 2 ч. Полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой (2 мл) и сушили в вакууме при 60°С в течение 14 ч, получая указанное в заголовке соединение (100 мг; 42,7%) в виде беловатого кристаллического твердого вещества.
Μδ (Εδ-) 331,2 (М-Н)-.
!Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ф): δ 12.36 (Ьг. 5., 1Н), 12.34 (Ьг. 5., 1Н), 8.30 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.63 (й, 2Н), 7.54 (й, 2Н), 5.58 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 2.48-2.43 (т, 2Н), 2.32-2.30 (т, 2Н), 1.99-1.94 (т, 1Н), 1.76-1.66 (т, 1Н).
Пример 13. 6-Хлор-5-[2-фтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1. 1-(4-Бром-3-фторфенил)циклобутанол.
К 1-бром-2-фтор-4-иодбензолу (2390 мг; 7,90 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -40°С по каплям добавляли комплекс изопропилмагнийхлорид-литийхлорид (1,3 М в ТНР; 6,4 мл; 5,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 10 мин и еще раз обрабатывали комплексом изопропилмагнийхлорид-литийхлорид (1,3 М в ТНР; 1 мл; 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение еще 20 мин и затем по каплям при -40°С обрабатывали циклобутаноном (624 мг; 8,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x240 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,7 г; 91%) в виде масла.
Стадия 2. 1-[4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-фторфенил]циклобутанол.
Суспензию 1-(4-бром-3-фторфенил)циклобутанола (805 мг; 2,6 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би1,3,2-диоксаборинана (1170 мг; 3,42 ммоль), ацетата калия (772 мг; 7,88 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (107 мг; 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) герметично закрывали в реакционном сосуде и нагревали до 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя флэш-хроматографию с элюированием смесью гептаны/этилацетат (от 0:100 до 50:50), по- 26 028564 лучая указанное в заголовке соединение (450 мг; 62%).
Стадия 3. 6-Хлор-5-[2-фтор-4-( 1 -гидроксициклобутил)фенил] -1Н-индол-3 -карбальдегид.
Суспензию 5-бром-6-хлор-1Н-индол-3-карбальдегида (150 мг; 0,44 ммоль), 1-[4-(5,5-диметил-1,3,2диоксаборинан-2-ил)-3-фторфенил]циклобутанола (181 мг; 0,652 ммоль), 2 М водного карбоната калия (0,87 мл; 1,74 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (18 мг; 0,022 ммоль) в этаноле (4 мл) герметично закрывали в реакционном сосуде и термически нагревали до 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя флэш-хроматографию с элюированием смесью гептаны/этилацетат (от 0:100 до 60:40), получая указанное в заголовке соединение (57 мг; 58%).
!Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-46): δ 12.18-12.38 (т, 1Н), 9.95 (5, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 7.34-7.50 (т, 3Н), 5.68 (5, 1Н), 2.40-2.47 (т, 2Н), 2.21-2.38 (т, 2Н), 1.90-1.99 (т, 1Н), 1.68-1.81 (т, 1Н).
Стадия 4. 6-Хлор-5-[2-фтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
К раствору 6-хлор-5-[2-фтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбальдегида (57 мг; 0,17 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и трет-бутаноле (1 мл) добавляли раствор хлорита натрия (112 мг; 1,7 ммоль), гидрата одноосновного фосфата натрия (199 мг; 1,7 ммоль) в воде (2 мл) и 2-метил-2-бутен (0,72 мл; 6,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали этанолом. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали с использованием обращеннофазовой хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (12 мг; 20%).
М8 (Е8+) 360,057 (М+Н)+.
Время удерживания: 2,60 мин.
Колонка: АИапШ 4С18, 4,6x50 мм, 5 мкм, от \Уа1ег5. Модификатор: 0,05%-ная ТРА. Градиент: линейный от 95% Н2О/5% МеСЫ до 5% Н2О/95% МеСЫ в течение 4,0 мин, выдерживание при 5% Н2О 95% МеСЫ до 5,0 мин. Скорость потока: 2,0 мл/мин.
Пример 25. 6-Фтор-5-[4-(1-гидроксициклобутил)-3-метоксифенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1. 1-[4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-метоксифенил]циклобутанол.
В круглодонную колбу емкостью 250 мл загружали 1-(4-бром-2-метоксифенил)циклобутанол (4,756 г; 18,50 ммоль), диоксан (90 мл), бис-(неопентилгликолато)дибор (4,60 г; 20,3 ммоль) и ацетат калия (высушенный в сушильном шкафу; 9,08 г; 92,5 ммоль). Через этот раствор в течение 10 мин барботировали азот. Затем добавляли [11'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, дихлорметан (1,09 г; 1,33 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с использованием Вю1аде !5о1ега Опе (колонка с силикагелем 8ЫАР, 100 г) и элюированием градиентом 0-100% этилацетат/гептан, получая 4,86 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое отвердевало при стоянии.
ОС/М8: 289 (т/ζ).
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.42 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.31 (ά, ί=7,6 Гц, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 3.77 (5, 4Н), 2.43-2.58 (т, 2Н), 2.28-2.42 (т, 2Н), 1.94-2.10 (т, 1Н), 1.58-1.69 (т, 1Н), 1.03 (5, 6Н).
Стадия 2. 6-Фтор-5 -[4-(3 -гидроксиоксетан-3 -ил) -3 -метоксифенил] -1Н-индол-3 -карбальдегид.
К раствору 3-[4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-метоксифенил]оксетан-3-ола (101 мг;
0,348 ммоль) и 5-бром-6-фтор-1Н-индол-3-карбальдегида (88,5 мг; 0,365 ммоль) в смеси толуол/этанол (8 мл; 3:1) добавляли 2н. карбонат калия (145 мг; 1,051 ммоль) и Р4(4ррГ)С12 (30 мг; 0,041 моль). Реакционную смесь продували Ы2 в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая неочищенный остаток, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (86 мг; 73%) в виде беловатого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.98 (5, 1Н), 8.80 (Ьг. 5., 1Н), 8.32 (ά, 1Н), 7.79 (ά, 1Н), 7.32 (ά, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 7.07 (5, 1Н), 3.88 (5, 3Н), 3.62 (5, 1Н), 2.50 (т, 2Н), 2.34 (т, 2Н), 1.98 (т, 1Н), 1.64 (т, 1Н).
Стадия 3. 6-Фтор-5-[4-(1-гидроксициклобутил)-3-метоксифенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота. 6-Фтор-5-[4-(3 -гидроксиоксетан-3 -ил)-3 -метоксифенил] -1Н-индол-3 -карбальдегид (86 мг;
0,2534 ммоль) растворяли в МеСЫ (6 мл) и теплом трет-бутаноле (6 мл). Затем добавляли 2-метил-2- 27 028564 бутен (4 мл) и охлаждали до 0°С. Готовили раствор хлорита натрия (342 мг; 5,07 ммоль) и дигидрата дигидрофосфата натрия (791 мг; 5,07 ммоль) в воде (3 мл). Этот водный раствор по каплям через капельную воронку добавляли к органическому раствору, ледяную баню отставляли, и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным водным сульфитом натрия, концентрировали для удаления органических растворителей и экстрагировали Е!ОАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили и концентрировали, получая неочищенный остаток, который очищали препаративной НРЬС, получая указанное в заголовке соединение (7,3 мг; 8,1%) в виде беловатого твердого вещества.
М8 (АР+) 337,8 (М-Н2О+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 12.10 (к, 1Н), 11.90 (к, 1Н), 8.05 (к, 1Н), 8.02 (к, 1Н), 7.35 (б, 2Н), 7.08 (к, 1Н), 7.04 (б, 1Н), 5.00 (к, 1Н), 3.82 (к, 3Н), 2.60 (т, 2Н), 2.20 (т, 2Н), 2.00 (т, 1Н), 1.61 (т, 1Н).
Сравнительный пример 37. 6-Хлор-5-(3,4-диметоксифенил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1. Метил-5-бром-6-хлор-1Н-индол-3-карбоксилат.
Смесь 5-бром-6-хлор-1Н-индола (15,1 г; 65,5 ммоль), тетрагидрофурана (100 мл), пиридина (18,4 мл; 229 ммоль) и ЭМАР (808 мг; 6,55 ммоль) охлаждали до 0°С и по каплям в течение 30 мин обрабатывали трихлорацетилхлоридом (22,1 мл; 197 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч, затем охлаждали до 10°С. К реакционной смеси в течение 10 мин по каплям добавляли метанол (100 мл), получая темный гомогенный раствор. Затем порциями добавляли карбонат калия (54,9 г; 393 ммоль) и ледяную баню отставляли. Поддерживали энергичное перемешивание, которое продолжали осуществлять в течение 2 ч, за это время реакционная смесь становилась темнозеленой, и наблюдался экзотермический эффект. Реакционную смесь гасили путем медленного добавления 1 М НС1 (поддерживая значение рН кислой области), и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 1 М НС1. Водный слой дважды повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои далее осторожно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (18,7 г; 99%).
М8 (Е8+): 288,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6): δ 8.24 (к, 1Н), 8.16 (к, 1Н), 7.72 (к, 1Н), 3.81 (к, 3Н).
Стадия 2. Метил-6-хлор-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат.
Смесь метил-5-бром-6-хлор-1Н-индол-3-карбоксилата (10,5 г; 36,39 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил2,2'-би-1,3,2-диоксаборинана (9,04 г; 40,0 ммоль) и высушенного в сушильном шкафу ацетата калия (17,9 г; 182 ммоль) в 1,4-диоксане (170 мл) продували азотом в течение 10 мин, затем обрабатывали [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (1,6 г; 2,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С с перемешиванием в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, элюируя этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, затем наносили на набивку силикагеля и элюировали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме и загружали на колонку с силикагелем с использованием минимального количества метиленхлорида и элюировали смесью этилацетат/гептан (от 1:4 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение (5,6 г; 48%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е8+) 254,1 (М+Н)+ (М = РВ(ОН)2 для ЬСМ8).
Ίί ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6): δ 11.98 (Ьг. к., 1Н), 8.29 (к, 1Н), 8.10 (б, 1=2,93 Гц, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 3.80 (к, 3Н), 3.79 (к, 4Н), 1.01 (к, 6Н).
Стадия 3. Метил-6-хлор-5-(3,4-диметоксифенил)-1Н-индол-3-карбоксилат.
Смесь метил-6-хлор-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1Н-индол-3-карбоксилата (100 мг; 0,31 ммоль), 4-бромвератрола (83 мг; 0,37 ммоль) и водного раствора карбоната калия (2 М; 0,62 мл; 1,24 ммоль) в толуоле (1,8 мл) и этаноле (0,6 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем обрабатывали [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П) (13,8 мг; 0,016 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду и этилацетат. Слои разделяли и водный слой дважды повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Проводили колоночную флэш-хроматографию неочищенного продукта с использованием смеси гептаны/этилацетат (от 4:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение (90 мг; 84%).
М8 (Е8+) 346,2 (М+Н)+.
Ίί ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6): δ 12.05 (Ьг. к., 1Н), 8.17 (к, 1Н), 7.94 (к, 1Н), 7.64 (к, 1Н), 7.04 (б, 1=8,29 Гц, 1Н), 6.98 (к, 1Н), 6.93 (б, 1=8,29 Гц, 1Н), 3.81 (к, 3Н), 3.79 (к, 3Н), 3.78 (к, 3Н).
- 28 028564
Стадия 4. 6-Хлор-5-(3,4-диметоксифенил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
Раствор метил-6-хлор-5-(3,4-диметоксифенил)-1Н-индол-3-карбоксилата (75 мг; 0,22 ммоль), метанола (2,2 мл) и водного гидроксида натрия (1 М; 0,75 мл; 0,75 ммоль) нагревали при 75°С в течение 24 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 М НС1 до рН 2, затем разбавляли этилацетатом. Водный слой дважды повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенное твердое вещество. Неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде и метаноле и добавляли силикагель. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество, адсорбированное на диоксиде кремния, загружали на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат (с 0,2% муравьиной кислоты)/гептаны (от 1:1 до 1:0), получая указанное в заголовке соединение (17 мг; 24%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е8+) 332,1 (М+Н)+. Ή ЯМР (500 МГц, ЪМ8О-б6): δ 12.10 (Ъг. 5., 1Н), 11.92 (Ъг. 5., 1Н), 8.07 (б, 1=2,93 Гц, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.03 (б, 1=8,29 Гц, 1Н), 6.99 (б, 6=1,71 Гц, 1Н), 6.93 (бб, 1=8,17; 1,83 Гц, 1Н), 3.81 (5, 3Н), 3.78 (5, 3Н).
Пример 42. 6-Хлор-5-[3-фтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1. 1-(4-Бром-2-фторфенил)циклобутанол.
К раствору 4-бром-2-фтор-1-иодбензола (500 мг; 1,66 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°С по каплям в течение 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане; 0,8 мл; 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, по каплям в течение 10 мин обрабатывали неразбавленным циклобутаноном (0,12 мл; 1,66 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение еще 1,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным ЫН4С1, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 300 мг желтого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле (12 г диоксида кремния, 0-50% этилацетат/гептан, 21 объем колонки). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (215 мг; выход 53%).
ОСМ8 244/246 (т/ζ).
Ή ЯМР (500 МГц, СЪС13): δ 7.20-7.31 (т, 3Н), 2.56-2.66 (т, 2Н), 2.40-2.55 (т, 1Н), 2.31-2.40 (т, 2Н), 2.14 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н).
Стадия 2. Метил-6-хлор-5 - [3 -фтор-4 -(1 -гидроксициклобутил)фенил] -1Н-индол-3 -карбоксилат.
Смесь метил-6-хлор-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1Н-индол-3-карбоксилата (75 мг; 0,23 ммоль), 1-(4-бром-2-фторфенил)циклобутанола (57 мг; 0,23 ммоль), 4 М водного карбоната калия (0,47 мл; 0,9 ммоль), толуола (3 мл) и этанола (1 мл) барботировали азотом в течение 10 мин, затем обрабатывали дихлорметановым аддуктом [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (9 мг; 0,011 ммоль). Реакционную смесь помещали в предварительно нагретую масляную баню при 105°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным рассолом (каждым по 1 разу), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая коричневое полутвердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией (12 г диоксида кремния, 10-50% этилацетат/гептан, 21 объем колонки). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (49 мг; выход 56%).
М8 (Е8-) 372,2 (М-Н)-.
Ή ЯМР (400 МГц, СЪС13): δ 8.59 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 7.94 (б, 1=2,93 Гц, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.38-7.44 (т, 1Н), 7.18-7.28 (т, 2Н), 3.89 (5, 3Н), 2.66-2.77 (т, 2Н), 2.42 (т, 2Н), 2.11-2.22 (т, 1Н), 1.74-1.86 (т, 1Н).
Стадия 3. 6-Хлор-5-[3-фтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
Метил-6-хлор-5-[3-фтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоксилат (49 мг; 0,13 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл) и 1н. ЫаОН (1 мл; 1 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С в течение 41 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали смолой АтЪецеГ 1200Н от А1бпсН в кислотной форме (примерно 1 г), затем перемешивали в течение 5 мин до момента достижения рН 3. Смолу отфильтровывали и промывали метанолом и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 50 мг бесцветного твердого вещества, которое очищали обращенно-фазовой НРЬС, получая указанное в заголовке соединение (37 мг; выход 58%).
М8 (Е8-) 358,1 (М-Н)-; время удерживания 2,71 мин; колонка: АИапШ бС18 (^аГег5) 4,6х50 мм, 5 мкм; модификатор 0,05%-ная ТРА; градиент: линейный от 95% Н2О/5% МеСЫ до 5% Н2О/95% МеСЫ в
- 29 028564 течение 4,0 мин, выдерживание при 5% Н2О/95% МеСЫ до 5,0 мин; скорость потока: 2,0 мл/мин.
Пример 61. 6-Хлор-5-[4-(1-гидроксициклобутил)-3-метоксифенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1. 1-(4-Бром-2-метоксифенил)циклобутанол.
К раствору 5-бром-2-иоданизола (10,0 г; 31,9 ммоль) и циклобутанона (3,6 мл; 48 ммоль) в тетрагидрофуране (107 мл) при -78°С по каплям в течение 20 мин добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 15,6 мл; 39,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония, нагревали до комнатной температуры и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 9,73 г неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с использованием В1о1аде 1ко1ега Опе (колонка с силикагелем 8ΝΑΡ, 100 г) и элюированием градиентом 0-70% этилацетат/гептан, получая 4,75 г (выход 57,9%) указанного в заголовке соединения.
СС/М8: 257.
'II ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7.19-7.14 (т, 1Н), 7.12-7.01 (т, 1Н), 7.04 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 3.88 (к, 3Н), 2.53-2.40 (т, 2Н), 2.39-2.28 (т, 2Н), 2.11-2.00 (т, 1Н), 1.67-1.55 (т, 1Н).
Стадия 2. Метил-6-хлор-5 -[4-(1 -гидроксициклобутил) -3 -метоксифенил] -1Н-индол-3 -карбоксилат.
Смесь метил-6-хлор-5-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-1Н-индол-3-карбоксилата (50 мг; 0,16 ммоль), 1-(4-бром-3-метоксифенил)циклобутанола (52 мг; 0,2 ммоль), 2 М водного карбоната калия (0,31 мл; 0,63 ммоль), толуола (3 мл) и этанола (1 мл) барботировали азотом в течение 10 мин, затем обрабатывали дихлорметановым аддуктом [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (6 мг; 0,007 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желтое масло, которое очищали флэш-хроматографией (12 г диоксида кремния, 0-35% этилацетат/гептан, 24 объема колонки). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (19 мг; выход 32%).
М8 (Е8-) 341,2 (М-Н)-.
ΊI ЯМР (500 МГц, СБ3ОБ): δ 8.03 (ά, 4=1,95 Гц, 2Н), 7.60 (к, 1Н), 7.38 (ά, 1=7,56 Гц, 1Н), 7.06 (ά, 1=1,46 Гц, 1Н), 7.01 (άά, 1=7,68; 1,59 Гц, 1Н), 3.89 (ά, 1=7,32 Гц, 6Н), 2.65-2.75 (т, 2Н), 2.34-2.44 (т, 2Н), 2.08-2.19 (т, 1Н), 1.70-1.80 (т, 1Н).
Стадия 3. 6-Хлор-5-[4-(1-гидроксициклобутил)-3-метоксифенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
Метил-6-хлор-5-[4-( 1 -гидроксициклобутил)-3 -метоксифенил]-1Н-индол-3 -карбоксилат (19 мг; 0,05 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и 1н. водном гидроксиде натрия (1 мл; 1 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 22 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным хлоридом аммония (0,5 мл) и концентрировали в вакууме, получая 18 мг бесцветного твердого вещества, которое очищали обращенно-фазовой НРЬС, получая указанное в заголовке соединение (8,0 мг; выход 44%).
М8 (Е8-) 370,1626 (М-Н)-.
Время удерживания 1,67 мин; колонка: АНапйк άί.Ί8 (^а1егк) 4,6x50 мм, 5 мкм; модификатор: ТРА 0,05%; градиент: линейный от 95% Н2О/5% МеСЫ до 5% Н2О/95% МеСЫ в течение 4,0 мин, выдерживание при 5% Н2О/95% МеСЫ до 5,0 мин; скорость потока: 2,0 мл/мин.
Пример 62. 6-Хлор-5-[4-(1-гидроксициклобутил)-2-метоксифенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1. 1-(4-Бром-3-метоксифенил)циклобутанол.
К раствору 2-бром-5-иоданизола (400 мг; 1,28 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°С по каплям в течение 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане; 0,62 мл; 1,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем обрабатывали по каплям в течение 10 мин неразбавленным циклобутаноном (0,1 мл; 1,3 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение еще 1,5 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, нагревали до комнатной температуры и экст- 30 028564 рагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желтое масло, которое очищали флэш-хроматографией (12 г диоксида кремния, 0-50% этилацетат/гептан, 27 объемов колонки). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (40 мг; выход 12%).
ОСМ8 256/258 (М)+.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.53 (й, 1=8,29 Гц, 1Н), 7.09 (й, 1=1,95 Гц, 1Н), 6.98 (йй, 1=8,17; 1,83 Гц, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 2.51-2.61 (т, 2Н), 2.35-2.46 (т, 2Н), 2.02-2.10 (т, 1Н), 1.66-1.79 (т, 1Н).
Стадия 2. Метил-6-хлор-5-[4-(1-гидроксициклобутил)-2-метоксифенил]-1Н-индол-3-карбоксилат.
Смесь метил-6-хлор-5-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-1Н-индол-3-карбоксилата (50 мг; 0,16 ммоль), 1-(4-бром-3-метоксифенил)циклобутанола (40 мг; 0,16 ммоль), 2 М водного карбоната калия (0,31 мл; 0,63 ммоль), толуола (3 мл) и этанола (1 мл) барботировали азотом в течение 10 мин, затем обрабатывали дихлорметановым аддуктом [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (6 мг; 0,007 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 60 мг коричневой пены, которую очищали флэш-хроматографией (12 г диоксида кремния, 0-95% этилацетат/гептан, 35 объемов колонки). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,0 мг; выход 10%).
М8 (Е8-) 384,2 (М-Н)-.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ): δ 8.01 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.21 (5, 1Н), 7.17-7.19 (т, 2Н), 3.87 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 2.59-2.67 (т, 2Н), 2.38-2.47 (т, 2Н), 2.02-2.12 (т, 1Н), 1.75-1.86 (т, 1Н).
Стадия 3.
6-Хлор-5-[4-( 1 -гидроксициклобутил)-2-метоксифенил] -1Н-индол-3 -карбоновая кислота.
Метил-6-хлор-5-[4-(1-гидроксициклобутил)-2-метоксифенил]-1Н-индол-3-карбоксилат (6 мг; 0,02 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и 1н. водном гидроксиде натрия (0,2 мл; 0,2 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С в течение 22 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным хлоридом аммония (0,5 мл) и концентрировали в вакууме с получением 6 мг бесцветного твердого вещества, которое очищали обращенно-фазовой НРЬС, получая указанное в заголовке соединение (2,7 мг; выход 50%).
М8 (Е8-) 370,2 (М-Н)-.
Время удерживания 1,55 мин; колонка: АЙапЙ5 йС18 (^а1ег5) 4,6x50 мм, 5 мкм; модификатор: ТРА 0,05%; градиент: линейный от 95% Н2О/5% МеСN до 5% Н2О/95% МеСN в течение 4,0 мин, выдерживание при 5% Н2О/95% МеСN до 5,0 мин; скорость потока: 2,0 мл/мин.
Пример 138. 6-Хлор-5-[4-(транс-3-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1. Метил-6-хлор-5-[4-(транс-3 -гидроксициклобутил)фенил] -1Н-индол-3 -карбоксилат.
К раствору транс-3-(4-бромфенил)циклобутанола (200 мг; 0,88 ммоль) в смеси толуол/этанол (4 мл;
1/1, об./об.) добавляли метил-6-хлор-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат (296 мг; 0,968 ммоль), карбонат калия (360 мг; 2,64 ммоль), воду (1 мл) и Рй(йрр1)С12 (46 мг; 0,06 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток очищали комби-флэш-хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (190 мг; 61%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ΊI ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8.02 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.40-7.35 (т, 4Н), 4.52 (т, 1Н), 3.88 (5, 3Н), 3.66 (т, 1Н), 2.57-2.44 (т, 4Н).
Стадия 2. 6-Хлор-5-[4-(транс-3-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
К раствору метил-6-хлор-5-[4-(транс-3-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоксилата (290 мг; 0,82 ммоль) в смеси метанол/вода (20 мл; 1/1, об./об.) добавляли гидроксид натрия (326 мг; 8,17 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Затем смесь подкисляли до рН примерно 5, используя 1 М НС1. Полученную суспензию экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой НРЬС, получая указанное в заголовке соединение (150 мг; 54%) в виде белого твердого вещества.
- 31 028564
М8 (АБ+) 342,0 (М+Н)+.
'ΐ I ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ 8.03 (з, 1Н), 8.02 (з, 1Н), 7.59 (з, 1Н), 7.41 (б, 2Н), 7.34 (б, 2Н), 4.534.50 (т, 1Н), 3.67-3.65 (т, 1Н), 2.55-2.43 (т, 4Н).
Пример 145. 6-Хлор-5-[(28)-2-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил]-1Н-индол-3карбоновая кислота
Получали аналогично тому, как описано в примере 6 на стадиях 5-6, используя 1-[4-(5,5-диметил1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-метоксифенил]циклобутанол и 5-бром-4,6-дифтор-1Н-индол-3карбальдегид для получения указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8+) 396,0 (М+№)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ млн-1 8.08 (з, 1Н), 7.36 (б, 1Н), 7.26 (б, 1Н), 7.01 (з, 1Н), 6.96 (б, 1Н), 5.07 (з, 1Н), 3.08 (з, 3Н), 2.59 (т, 2Н), 2.21 (т, 2Н), 2.01 (т, 1Н), 1.66 (т, 1Н).
Пример 146. 6-Хлор-5-[4-(транс-3-гидроксициклобутил)-3-метоксифенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1. 4-Бром-2-метоксибензальдегид.
Смесь 4-бром-2-фторбензальдегида (25,0 г; 0,123 моль) и метилата натрия (13,99 г; 0,2600 моль) в безводном метаноле (250 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток распределяли между дихлорметаном (500 мл) и водой (250 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (25 г; 94,5%).
Стадия 2. 4-Бром-1-этенил-2-метоксибензол.
К суспензии бромида метилтрифенилфосфония (5,7 г; 15,6 ммоль) в безводном толуоле (7 мл) добавляли бис-(триметилсилил)амид лития (14,28 мл; 1 М в тетрагидрофуране) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор 4-бром-2-фторбензальдегида (2,0 г; 9,3 ммоль) в безводном толуоле (33 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли водный раствор хлорида аммония (12 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл) и органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт (4 г), который очищали хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (1,4 г; 42%) в виде масла.
Стадия 3. 3-(4-Бром-2-метоксифенил)-2,2-дихлорциклобутанон.
К суспензии активированного комплекса Ζη-Си (1,4 г; 19 ммоль) и 4-бром-1-этенил-2метоксибензола (2,700 г; 12,67 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) по каплям через капельную воронку добавляли раствор хлорангидрида трихлоруксусной кислоты (2,11 г; 19,0 ммоль) и фосфорилхлорида (11,7 мл; 12,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в течение 2 ч при температуре дефлегмации. Затем смесь перемешивали в течение ночи при температуре дефлегмации. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат объединяли с этилацетатом (100 мл), объединенный раствор концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,45 г; 35%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. 3-(4-Бром-2-метоксифенил)циклобутанон.
В круглодонную колбу емкостью 50 мл, оборудованную обратным холодильником, помещали 3-(4-бром-2-метоксифенил)-2,2-дихлорциклобутанон (300 мг; 1,08 ммоль) и активированный цинк (280 мг; 4,30 ммоль) в насыщенном метанольном растворе хлорида аммония (2 мл), суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждали до 23°С, фильтровали через целит, промывали петролейным эфиром (10 мл) и органические слои промывали водой (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении; неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (200 мг; 85%).
- 32 028564
Стадия 5. цис-3-(4-Бром-2-метоксифенил)циклобутанол.
Боргидрид натрия (0,25 г; 6,75 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-бром-2метоксифенил)циклобутанона (1,87 г; 7,3 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) при 0°С, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, экстрагировали раствором этилацетата в гептане (1:1), органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,34 г; 77,18%).
Стадия 6. транс-3-(4-Бром-2-метоксифенил)циклобутанол.
К раствору трифенилфосфина (142,7 мг; 0,546 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (11 мг; 0,54 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до -50°С и добавляли цис-3-(4-бром-2метоксифенил)циклобутанол (100 мг; 0,389 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли твердую 4-нитробензойную кислоту (90,97 мг; 0,546 ммоль), полученную смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, к ней добавляли гидроксид натрия (5 мл; 0,5 М в метаноле). Через 40 мин реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл) и разбавляли этилацетатом (15 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение (78 мг; 54%) в виде масла.
Стадия 7. 6-Хлор-5-[4-(транс-3-гидроксициклобутил)-3-метоксифенил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота.
Это вещество получали аналогично примеру 37, стадиям 3-4, используя транс-3-(4-бром-2метоксифенил)циклобутанол для получения указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8+) 396,0 (М+№)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Д6): δ 8.08 (5, 1Н), 7.36 (Д, 1Н), 7.26 (Д, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 6.96 (Д, 1Н), 5.07 (5, 1Н), 3.08 (5, 3Н), 2.59 (т, 2Н), 2.21 (т, 2Н), 2.01 (т, 1Н), 1.66 (т, 1Н).
Биохимический анализ АМРК ш νίίτο.
Экспрессия и очистка АМРК.
Авторы изобретения разработали трицистронную АМРК-экспрессирующую конструкцию, которая включала в себя открытые рамки считывания, кодирующие полноразмерные субъединицы уь β! и α! человеческой АМРК вместе с рибосома-связывающим сайтом (КВ8) перед каждым кодирующим участком, и эту конструкцию субклонировали в экспрессирующий вектор рЕТ-14Ь (Шуадсп, МаД^5οη. ^15^115111), используя стандартные методы молекулярной биологии. Трицистронной АМРК-конструкцией трансфицировали штамм Е.тоБ В^21-СοДοηР1и5™ (ПЕ3)-Р1РЬ (8!га!адспс) и проводили селекцию трансформантов на чашках с агаризованной средой ЬВ (Лурия-Бертани), содержащей ампициллин (100 мкг/мл). 10 л среды ЬВ (бульон ЬВ от МР ВютсД1са1, № 11-3002-032), содержащей карбенициллин (100 мкг/мл), инокулировали 100 мл культуры Εχοΐί, выращенной в качалочных колбах (ВЬ-21, рЕТ-14Ь, АМРК 111), в биореакторе ВР4 с рабочим объемом 10 л (№у Вгипкуюк 8с1спййс СЬ.) при 37°С, 600 об/мин и аэрировании 6 л/мин. Измерения оптической плотности образцов проводили на спектрофотометре υ1ί^ο8ρсс 2000 (РЬагтааа Вю!ссЬ) при 600 нм. Когда плотность клеток достигала примерно 0,9 ΟΌ (оптическая плотность), температуру снижали до 18°С и культуру индуцировали при 18°С 0,1 мМ изопропилтиогалактозидом (ГРТС). Клеточную массу собирали приблизительно через 18 ч после индукции, используя проточное центрифугирование с охлаждением (Нсгаси5, ротор, № 8575) при 15000 об/мин при 4°С. Клеточные осадки после центрифугирования разделяли на четыре порции, быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С до очистки. Для проведения очистки замороженную клеточную массу размораживали и ресуспендировали в 50 мл буфера для лизиса (50 мМ Трис, рН 8,0, 150 мМ №С1, 10% глицерина, 2 мМ Трис-2-карбоксиэтилфосфин (ТСЕР), 20 мМ имидазол и 0,001% тритона Х-100). После обработки ультразвуком нерастворенное вещество удаляли центрифугированием при 15000 об/мин в центрифуге 8ογ\γι11® КС5 РЬИ8 в течение 30 мин при 4°С и супернатант загружали на колонку Н15Тгар™ НР, 5 мл, (СЕ НсаЬЬсагс, Р15са1а\уау, Νί) и промывали буфером для лизиса в количестве пяти объемов колонки. Связавшиеся белки элюировали, используя буфер для элюирования, содержащий 300 мМ имидазол. Фракции, содержащие субъединицы АМРК, объединяли, основываясь на результатах электрофоретического анализа в 10%-ном РАС (полиакриламидный гель) в присутствии 8Ό8 (додецилсульфат натрия) и диализовали в течение ночи в буфере для диализа (50 мМ Трис, рН 8,0, 150 мМ №С1, 10% глицерина, 2 мМ ТСЕР и 0,001% тритона Х-100). Очищенную АМРК подвергали фосфорилированию по остатку ТЬг 172 на ее активационной петле, проводя инкубацию 1,0 мкМ АМРК-комплекса в присутствии 200 нМ СаМККв (киназа β кальмодулин-зависимой протеинкиназы, полученная из Университета Данди) в буфере для фосфорилирования в течение 30 мин при 30°С. Фосфорилированный АМРК-комплекс снова очищали на колонке Н15Тгар™ НР, как указано ранее, диализовали в течение ночи в буфере для диализа. Фосфорилированный АМРК-комплекс далее очищали гель-фильтрационной хроматографией, используя колонку НШиаД 16/60 с 8ирсгДсх 200 (СЕ НсаЬЬсагс) в 8ЕС-буфере (50 мМ Трис, рН 8,0, 150 мМ №С1, 10% глицерина, 2 мМ ТСЕР и 0,001% тритона Х-100). Конечные образцы хранили при -20°С с 25%-ным
- 33 028564 глицерином.
Экспрессия и очистка РР2А.
Авторы изобретения клонировали каталитическую субъединицу рекомбинантной протеинфосфатазы 2А человека (РР2А С; 309 аа (аминокислоты), ΝΜ_004156.2) в экспрессирующий вектор рРа51Вас НТ-А и проводили экспрессию в клетках насекомых (δΓ9) с использованием Ν-концевой метки 10Х-Н15. Клетки δί9 культивировали в среде δΡ-900-Ш δΡΜ (ΖηνίίΓο^οη. № 12658-027) в одноразовом биореакторе в виде мешка для культивирования клеток от Ааус (СЕ НеаНЪсаге, № СВ0050Ы0-02) при 27°С и аэрировании 0,3 л/мин. Две аликвоты по 1 мл клеток насекомых, инфицированных бакуловирусом (ВПС1), извлекали из мест хранения при -80°С, проводили быстрое размораживание и использовали для инфицирования 20 л находящихся в 1од-фазе роста клеток δΓ-9 при плотности жизнеспособных клеток (ус) примерно 1,5x10 ус/мл с жизнеспособностью более 95%. Время для сбора клеток (72 ч после инфицирования) устанавливали по проценту жизнеспособности клеток (до 85-90%) и увеличению диаметра клеток (3-4 мкм). Клеточную массу собирали, используя проточное центрифугирование с охлаждением при 3500x2 (Негаеи5/ТЬегто ЯаепОПс тойе1 СопРГиде 28г5 и ротор № 8575), разделяли на аликвоты, быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С. Для проведения очистки клеточную массу ресуспендировали в 500 мл буфера для лизиса (50 мМ Трис рН 8,0, 150 мМ №С1, 25 мМ имидазол, 10% глицерина, 2 мМ ΜдС12, 2 мМ ТСЕР + коктейль ингибиторов протеаз). После лизиса клеточный дебрис удаляли центрифугированием при 36000xд в течение 1 ч. Полученный супернатант фильтровали через 0,2-микронный фильтр, после чего наносили на заряженную ионами никеля колонку для ^АС (аффинная хроматография с иммобилизованными ионами металла) объемом 1 мл (НЦТгар, СЕ). Смолу со связавшимся с ней веществом промывали до фонового уровня буфером, содержащим 50 мМ Трис, рН 8,0, 150 мМ №С1, 25 мМ имидазол, 10% глицерина, 2 мМ ΜдС12, 2 мМ ТСЕР, в количестве 50 объемов колонки (СУ), после чего элюировали, используя более 20 СУ, градиентом до 100% 500 мМ имидазола в буфере для промывки. Пул фракций, содержащих РР2А, объединяли и разбавляли в 10 раз буфером, содержащим 50 мМ Трис, рН 8,0, 10% глицерина, 1 мМ ТСЕР, и наносили на смолу для АШХ (анионообменная хроматография) объемом 1 мл (ШТгар ЦРР, СЕ). Смолу со связавшимся с ней веществом промывали буфером для разбавления и РР2А элюировали более 20 СУ градиентом до 100% буфера, содержащего 50 мМ Трис, рН 8,0, 500 мМ №С1, 10% глицерина, 1 мМ ТСЕР, и далее разбавляли 1:1 буфером, содержащим 50 мМ Трис, рН 8,0, 150 мМ №С1, 10% глицерина и 1 мМ ТСЕР.
Анализ биохимического профиля активаторов ΛΜΡΚ.
Биохимический параметр ЕС50 (полумаксимальная концентрация, необходимая для полной активации) для соединений в отношении активации ΛΜΡΚ оценивали в анализе с применением 33Р, используя пептид δΛΜδ, происходящий из АСС-1 (имеющийся в продаже). 20 мкл фосфорилированной ΛΜΡΚ, разбавленной в буфере для анализа (50 мМ НЕРЕЯ (Ш2-гидроксиэтил-пиперазин-Ш2-этансульфоновая кислота), 1 мМ ЕСТА (этиленгликольтетрауксусная кислота), 10 мМ ΜдС12, 0,25 мМ ОТТ (дитиотреит), 0,01% твин-20, 0,01% ВЯА (бычий сывороточный альбумин) (рН 7,5)), добавляли в 384-луночные планшеты, содержащие в каждой лунке по 1 мкл тестируемого соединения. После инкубации в течение 15 мин при комнатной температуре в планшет добавляли по 10 мкл протеинфосфатазы РР2А для дефосфорилирования рТЬг172 в ΧΜΓΚ. После инкубации в течение 90 мин в планшет добавляли по 10 мкл смеси субстратов, содержащей 41 нМ окадаиковую кислоту, 82 мкМ пептид δΧΜδ, 82 мкМ АТФ и индикаторные количества (6,8 нМ) 33Р-содержащего АТФ. Реакцию останавливали через 60 мин инкубации при комнатной температуре, добавляя 15 мкл 2%-ной Н3РО4. После этого, по 45 мкл реакционной смеси переносили в 384-луночные фильтровальные планшеты ΜΖРН от Μί11ί]οοΐΌ (ΜΖРНNΟ50), проводили предварительную обработку планшетов 25 мкл 2%-ной Н3РО4 и промывали три раза буфером для анализа. К высушенным планшетам добавляли по 20 мкл сцинтилляционной жидкости Кеайу ЯаГе, затем осуществляли детекцию на детекторе Тгйих. Из значений для каждой лунки вычитали число импульсов для базовых лунок (с ферментом, разбавителем, РР2А и субстратом). Число импульсов выражали в виде % от положительных контрольных лунок (с ферментом, аллостерическим активатором или АМФ (аденозинмонофосфат), РР2А и субстратом). Величины ЕС50, определенные на основании этих данных с использованием алгоритма 4-параметрической аппроксимации, представлены в таблице.
- 34 028564
Номер примера ЕС5о. нМ п Максимум. %
1 4.2 3 83
4 71,0 3 62
6 17,3 1 61
12 42,5 1 82
13 6.9 1 73
25 111,1 2 78
37 247,8 1 81
42 21,8 3 65
61 2.3 1 57
62 33,3 1 74
138 40,4 1 117
145 57.91 2 65,15
146 35.26 1 119
Анализ подоцитов человека.
Иммортализованные в определенных условиях подоциты человека рассевали с плотностью 10 клеток/лунка на покрытый коллагеном I 24-луночный планшет и оставляли для осуществления дифференцировки при 37°С в течение 7-10 суток в среде ^Мк не содержащей глюкозы и содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (ΡΒδ), и эту среду заменяли через день на свежую порцию среды. После дифференцировки клетки обрабатывали тестируемыми соединениями (1 мМ Α^ΑΚ и соединением из пример 1) в бессывороточной среде ΚΡΜI с 30 мМ глюкозой. Среду в отрицательных контрольных лунках заменяли на среду ^Мк не содержащую глюкозы и содержащую 0,2% сыворотки, а среду в положительных контрольных лунках заменяли на бессывороточную среду ΚΡΜI, содержащую 30 мМ глюкозу и Э1^О. Через 48 ч апоптотическую гибель клеток оценивали, используя набор для ΕΟδΑ для оценки погибших клеток (Се11 Эеа1к ΕΟδΑ; Юске, Шс.) согласно инструкциям производителя. Кратко, лизис подоцитов проводили в буфере для лизиса, поставляемом в этом наборе, затем центрифугировали в течение 10 мин при 200хд. В покрытые стрептавидином титрационные микропланшеты добавляли по 20 мкл супернатанта, после чего инкубировали в течение 2 ч с меченными биотином антителами к гистонам и меченными пероксидазой антителами к ДНК. После инкубации и промывки фиксировали развитие окраски с использованием добавленного в лунки субстрата. Поглощение измеряли при 405 нм. Параллельно проводили лизис клеток, используя буфер для лизиса клеток (Се11 δ^дпа1^пд ΤесЬηο1οду), выполняли разделение на 4-12%-ных градиентных гелях, используя электрофорез в полиакриламидном геле (ΡΑΟΕ) в присутствии δΌδ (Дпх'Пгодеп), осуществляли перенос на нитроцеллюлозную мембрану и обработку с использованием антител, специфичных к фосфо-Т172 ΑΜΡΚ-альфа, общей ΑΜΡΚ-альфа, фосфо-79ацетил-КоА-карбоксилазе и общей ацетил-КоА-карбоксилазе.

Claims (3)

1. Соединение формулы (II)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет собой СН;
Ь представляет собой связь;
Κι представляет собой -ΟΌ)ΘΚΑ;
ΚΑ представляет собой Н;
Κ2 представляет собой Н или Ρ;
Κ3 представляет собой С1, Ρ или ΟΝ;
Κ4 и Κ5 представляют собой Н;
Κ и Κ7 независимо представляют собой Н, Ρ или метокси;
Κ9 и Κ10 представляют собой Н;
Κ8 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, представляющий собой циклобутил, замещенный группой гидрокси.
2. Соединение по п.1, представляющее собой
6-хлор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновую кислоту;
- 35 028564
6-фтор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновую кислоту;
4,6-дифтор-5-(4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-1Н-индол-3-карбоновую кислоту; 6-хлор-5-[2-фтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновую кислоту; 6-хлор-5-[3-фтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил]-1Н-индол-3-карбоновую кислоту; 6-хлор-5-[4-( 1 -гидроксициклобутил)-3 -метоксифенил] -1Н-индол-3 -карбоновую кислоту или 6-хлор-5-[4-(транс-3 -гидроксициклобутил)фенил] -1Н-индол-3 -карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
содержанием глюкозы
EA201491592A 2012-04-10 2013-04-01 Соединения индолов, активирующие ampk EA028564B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261622129P 2012-04-10 2012-04-10
US61/622,129 2012-04-10
PCT/IB2013/052604 WO2013153479A2 (en) 2012-04-10 2013-04-01 Indole and indazole compounds that activate ampk

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491592A1 EA201491592A1 (ru) 2015-03-31
EA028564B1 true EA028564B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=48237173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491592A EA028564B1 (ru) 2012-04-10 2013-04-01 Соединения индолов, активирующие ampk

Country Status (42)

Country Link
US (2) US8889730B2 (ru)
EP (1) EP2836490B1 (ru)
JP (1) JP6026642B2 (ru)
KR (1) KR20150002782A (ru)
CN (1) CN104245688A (ru)
AP (1) AP2014007983A0 (ru)
AR (1) AR090633A1 (ru)
AU (1) AU2013246552A1 (ru)
CA (1) CA2869692C (ru)
CO (1) CO7091185A2 (ru)
CR (1) CR20140411A (ru)
CU (1) CU20140118A7 (ru)
CY (1) CY1119194T1 (ru)
DK (1) DK2836490T3 (ru)
DO (1) DOP2014000228A (ru)
EA (1) EA028564B1 (ru)
EC (2) ECSP14020545A (ru)
ES (1) ES2637238T3 (ru)
GT (1) GT201400215A (ru)
HK (1) HK1202547A1 (ru)
HR (1) HRP20171028T1 (ru)
HU (1) HUE033096T2 (ru)
IL (1) IL234860A0 (ru)
IN (1) IN2014DN09200A (ru)
LT (1) LT2836490T (ru)
MD (1) MD20140109A2 (ru)
ME (1) ME02729B (ru)
MX (1) MX2014012330A (ru)
NI (1) NI201400121A (ru)
NZ (1) NZ630700A (ru)
PE (1) PE20142294A1 (ru)
PH (1) PH12014502280B1 (ru)
PL (1) PL2836490T3 (ru)
PT (1) PT2836490T (ru)
RS (1) RS56290B1 (ru)
SG (1) SG11201405571SA (ru)
SI (1) SI2836490T1 (ru)
TN (1) TN2014000420A1 (ru)
TW (1) TWI465431B (ru)
UY (1) UY34736A (ru)
WO (2) WO2013153479A2 (ru)
ZA (1) ZA201406792B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
US9745328B2 (en) * 2013-02-04 2017-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
US9890119B2 (en) 2013-02-27 2018-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Indole and azaindole derivative having AMPK-activating activity
CA2905242C (en) * 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
JP6435923B2 (ja) * 2014-03-07 2018-12-12 Jnc株式会社 ジヒドロピラン化合物、液晶組成物および液晶表示素子
MX2017002275A (es) 2014-08-27 2017-05-03 Shionogi & Co Derivado de azaindol que tiene actividad activadora de proteina cinasa activada por monofosfato de adenosina (ampk).
MX2017004543A (es) 2014-10-06 2017-10-04 Vertex Pharma Moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística.
WO2016092413A1 (en) * 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
CN107108492B (zh) * 2014-12-24 2021-03-19 北京生命科学研究所 细胞坏死抑制剂
CA3014432C (en) 2015-06-18 2024-05-07 Cephalon, Inc. Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
KR20180026459A (ko) * 2015-06-18 2018-03-12 세파론, 인코포레이티드 1,4-치환된 피페리딘 유도체
WO2017011917A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Thrasos Therapeutics Inc. Methods for treating and preventing polycystic kidney diseases (pkd) using amp-activated protein kinase (ampk) modulators and activators
JPWO2017146186A1 (ja) 2016-02-26 2018-12-20 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５−フェニルアザインドール誘導体
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
LT3442980T (lt) 2016-04-15 2021-09-27 Cancer Research Technology Limited Heterocikliniai junginiai, kaip ret kinazės inhibitoriai
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
CN109311848B (zh) 2016-06-07 2022-02-01 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
WO2018002215A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cardiomyopathies
AU2017336156B2 (en) 2016-09-30 2021-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10793547B2 (en) 2016-12-09 2020-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10988466B2 (en) 2017-03-23 2021-04-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
WO2019028228A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE COMPOUNDS
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
US11760701B2 (en) 2018-02-27 2023-09-19 The Research Foundation For The State University Of New Yrok Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
KR102224550B1 (ko) * 2018-04-02 2021-03-09 울산대학교 산학협력단 신규한 에테르 화합물, 및 광 산화환원 촉매를 이용하여 활성화된 알켄 화합물로부터 에테르 화합물을 제조하는 방법
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN108572223B (zh) * 2018-04-23 2021-01-26 南京明捷生物医药检测有限公司 一种测定多肽中活性诱导物质的方法
AU2019345297A1 (en) * 2018-09-18 2021-04-29 1 Globe Biomedical Co., Ltd. Treatment for non-alcoholic fatty liver disease
US20220071963A1 (en) * 2018-12-31 2022-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and formulations to treat mitochondrial dysfunction
WO2020201263A1 (en) 2019-04-01 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of cardiac remodeling
CN112441900A (zh) * 2019-09-05 2021-03-05 浙江中科创越药业有限公司 4-联苯乙酸的制备方法
CN111333486A (zh) * 2020-04-08 2020-06-26 南京优氟医药科技有限公司 一种2-甲基-2-（4-氯苯基）-1,3-丙二醇的生产工艺
KR20230012597A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 칼리오페, 인크. Ampk 활성화제
CN111423379B (zh) * 2020-05-21 2021-08-03 湖南科技大学 取代3-吲唑类Mcl-1蛋白抑制剂及制备方法和应用
AU2021297323A1 (en) 2020-06-26 2023-02-16 Kallyope, Inc. AMPK activators
WO2022072397A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Bioverativ Therapeutics Inc. Ampk activators and methods of use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082271A2 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Astrazeneca Ab Indole derivatives having anti-angiogenetic activity
EP1844771A2 (en) * 2001-06-20 2007-10-17 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
WO2009100130A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
WO2010064875A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Korea Institute Of Science And Technology Novel indazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof as protein kinase inhibitors for proliferative diseases treatment, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient
WO2013024011A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use

Family Cites Families (276)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2965855D1 (en) 1978-09-25 1983-08-18 Farlane Stuart John Mc Pharmaceutical preparations containing a mollusc extract
JP2602037B2 (ja) 1987-10-31 1997-04-23 持田製薬株式会社 １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物
GB8814277D0 (en) 1988-06-16 1988-07-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH02264757A (ja) 1989-04-06 1990-10-29 Nippon Steel Chem Co Ltd ニトロインドール類の製造方法
US5210092A (en) 1990-09-25 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives
US5215994A (en) 1990-09-25 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotenin II antagonizing heterocyclic derivatives
US5354759A (en) 1991-09-12 1994-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotenin II antagonizing heterocyclic compounds
WO1993006082A1 (en) 1991-09-13 1993-04-01 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines
DE4136489A1 (de) 1991-11-06 1993-05-13 Bayer Ag Neue diethylentriamin-derivate und deren verwendung zu diagnostischen und therapeutischen zwecken
EP0548553A1 (en) 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
CA2109931A1 (en) 1992-03-27 1993-10-14 Hiroshi Matsui Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
JP3229654B2 (ja) 1992-06-05 2001-11-19 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子用化合物および有機ｅｌ素子
US5616537A (en) 1992-07-03 1997-04-01 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Condensed heterocyclic derivatives and herbicides
GB2271991A (en) 1992-11-02 1994-05-04 Merck Sharp & Dohme N-(2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-ureas
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
US5354763A (en) 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
NZ276172A (en) 1994-02-10 1998-02-26 Pfizer 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists, 5-(hetero)arylaminoindole intermediates
MX9700696A (es) 1994-07-27 1997-04-30 Sankyo Co Compuestos heterociclicos, utiles como productores de efecto aloesterico en receptores muscarinicos.
FR2723739B1 (fr) 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
JPH08225535A (ja) 1994-11-15 1996-09-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd インダゾール誘導体
EP0717143A1 (de) 1994-12-16 1996-06-19 Lignozym GmbH Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
CA2217707A1 (en) 1995-04-10 1996-10-17 Fujisawa Pharmaceutial Co., Ltd. Indole derivatives as cgmp-pde inhibitors
AU6944696A (en) 1995-09-14 1997-04-01 Shionogi & Co., Ltd. Novel phenylacetic acid derivatives and medicinal composition containing the same
EP0914322A1 (en) 1996-05-27 1999-05-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
US5629325A (en) 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US5861398A (en) 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
JP2001518094A (ja) 1997-03-31 2001-10-09 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤として有用なインダゾール−環式尿素
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP2002515891A (ja) 1997-12-19 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なピペリジン含有化合物
EP1047692B1 (en) 1998-01-14 2004-07-21 The Uab Research Foundation Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof and methods of treating bacterial and microbial infections with these inhibitors
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
CA2322162A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
EP1077944A1 (en) 1998-05-15 2001-02-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
AU4981199A (en) 1998-07-08 2000-02-01 Gregory N. Beatch Compositions and methods for modulating sexual activity
WO2000003997A1 (fr) 1998-07-15 2000-01-27 Teijin Limited Derives de thiobenzimidazole
DE19842354A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Bayer Ag Isothiazolcarbonsäureamide
FR2783520B1 (fr) 1998-09-21 2000-11-10 Oreal Nouveaux 4-hydroxyindoles cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procede de teinture
WO2000028993A1 (en) 1998-11-19 2000-05-25 Nortran Pharmaceuticals, Inc. Serotonin ligands as pro-erectile compounds
AR021509A1 (es) 1998-12-08 2002-07-24 Lundbeck & Co As H Derivados de benzofurano, su preparacion y uso
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
WO2001032621A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
CN1105722C (zh) 1999-11-12 2003-04-16 中国科学院上海药物研究所 含氮杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法
BR0111034A (pt) 2000-05-22 2003-06-17 Leo Pharma S A Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento ou profilaxia de condições ou doenças inflamatórias, para o tratamento e/ou profilaxia de osteoporose e para o tratamento de doenças relacionadas à aids
US6995268B2 (en) 2000-06-20 2006-02-07 Wayne State University N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1- (phenyl) methyl) piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
JP2002017386A (ja) 2000-07-06 2002-01-22 Mitsubishi Rayon Co Ltd インドール−３−カルボン酸誘導体の製造法
JP2002017387A (ja) 2000-07-06 2002-01-22 Mitsubishi Rayon Co Ltd インドール誘導体の製造法
WO2002018363A2 (en) 2000-08-29 2002-03-07 Abbott Laboratories 3-phenyl-propanoic acid derivatives as protein tyrosine phosphatase inhibitors
DE10046934A1 (de) 2000-09-21 2002-04-18 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur fermentativen Herstellung von nicht-proteinogenen L-Aminosäuren
US20040063733A1 (en) 2000-10-25 2004-04-01 Lambert Christine Marie Paul Quinazoline derivatives
EP1381382B1 (en) 2000-11-01 2008-11-26 MERCK PATENT GmbH Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye
US6887880B2 (en) 2000-11-20 2005-05-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Adenine based inhibitors of adenylyl cyclase, pharmaceutical compositions, and method of use thereof
US6387992B1 (en) 2000-11-27 2002-05-14 Ciba Specialty Chemicals Corporation Substituted 5-heteroaryl-2-(2-hydroxyphenyl)-2h-benzotriazole UV absorbers, a process for preparation thereof and compositions stabilized therewith
GB0031315D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
US20040087620A1 (en) 2001-01-18 2004-05-06 Tatsuo Tsuri Terphenyl compounds bearing substituted amino groups
US20040087604A1 (en) 2001-01-22 2004-05-06 Tatsuo Tsuri Hetero-tricyclic compounds having substituted amino groups
KR20030090629A (ko) 2001-02-02 2003-11-28 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃ 케모카인 수용체 길항제로서의 3,4-디-치환된사이클로부텐-1,2-디온
ES2283550T3 (es) 2001-02-28 2007-11-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de piperidina acilados como antagonistas del receptor de.
EP1377549A1 (en) 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
GB0106586D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1381590B1 (en) 2001-04-16 2007-06-20 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
JPWO2002100833A1 (ja) 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003004027A1 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
RU2311177C2 (ru) 2001-08-01 2007-11-27 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
US7399759B2 (en) 2001-09-03 2008-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1, 3-benzothiazinone derivatives and use thereof
WO2003031440A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Schering Corporation 3,4-di-substituted maleimide compounds as cxc-chemokine receptor antagonists
EP1448557A4 (en) 2001-10-26 2005-02-02 Univ Connecticut HETEROINDANE: A NEW CLASS OF HIGH-ACTIVITY CANNABIMIMETIC LIGANDS
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
AU2002334217B2 (en) 2001-10-26 2008-07-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
TWI317634B (en) 2001-12-13 2009-12-01 Nat Health Research Institutes Aroyl indoles compounds
SE0104331D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003192716A (ja) 2001-12-27 2003-07-09 Mitsui Chemicals Inc オレフィン重合用触媒および該触媒を用いたオレフィンの重合方法
PT1477472E (pt) 2002-02-21 2009-03-17 Asahi Kasei Pharma Corp Derivado de ácido fenilalcanóico substituído e sua utilização
CN1642599A (zh) 2002-02-27 2005-07-20 辉瑞产品公司 Acc抑制剂
US7019017B2 (en) 2002-05-14 2006-03-28 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of HER2 expression
US7008958B2 (en) 2002-05-21 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted 5-oxazolyl indole compounds useful as IMPDH inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same
US20050261164A1 (en) 2002-07-09 2005-11-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for urinary frequency and urinary incontinence
US6972336B2 (en) 2002-07-18 2005-12-06 Novartis Ag N-alkylation of indole derivatives
EP1546156A1 (en) 2002-08-10 2005-06-29 Astex Technology Limited 3-(carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
FR2845382A1 (fr) 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2846656B1 (fr) 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1575940B1 (en) 2002-11-21 2011-10-05 Novartis AG 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
IS7839A (is) 2002-11-22 2004-05-23 Merck Frosst Canada Ltd. 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar
KR100818508B1 (ko) 2002-11-28 2008-03-31 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 엔-아릴술포닐-3-치환인돌, 그 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
EP1585726A1 (en) 2003-01-06 2005-10-19 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators
CA2510516A1 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators
WO2004089470A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
ITMI20030287A1 (it) 2003-02-18 2004-08-19 Acraf Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per
DE602004016729D1 (de) 2003-02-21 2008-11-06 Chiesi Farma Spa 1-phenylalkancarbonsäurederivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen
JP2004284997A (ja) 2003-03-24 2004-10-14 Taoka Chem Co Ltd 高純度インドールカルボン酸類の製造方法
JP2004284998A (ja) 2003-03-24 2004-10-14 Taoka Chem Co Ltd １−アルキルインドール類の製造方法
WO2004089367A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
DE602004025220D1 (de) 2003-04-11 2010-03-11 High Point Pharmaceuticals Llc Pharmazeutische verwendungen von kondensierten 1,2,4-triazolen
EP1615697A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
EP1628970A2 (en) 2003-04-30 2006-03-01 The Institutes of Pharmaceutical Discovery, LLC Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
US7119205B2 (en) 2003-05-16 2006-10-10 Abbott Laboratories Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20070197603A1 (en) 2003-07-04 2007-08-23 Alessandra Consonni Substituted indole ligands for the orl-1 receptor
WO2005014554A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
AU2004265191A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof
EP1679308B1 (en) 2003-10-15 2013-07-24 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivative
JP4458819B2 (ja) 2003-11-13 2010-04-28 株式会社リコー アゾ置換インドール化合物及びこれを用いた光記録媒体
JP2005145859A (ja) 2003-11-13 2005-06-09 Nippon Steel Chem Co Ltd 脱水素化方法及び芳香族複素環化合物の製造方法
BRPI0417323A (pt) 2003-12-22 2007-03-27 Memory Pharm Corp indóis, 1h-indazóis, 1,2-benzisoxazóis, e 1,2-benzisotiazóis, composto, composição farmacêutica e usos dos mesmos
NZ550534A (en) 2004-03-25 2009-07-31 Memory Pharm Corp Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
WO2005097203A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof
JP4510500B2 (ja) 2004-04-15 2010-07-21 株式会社リコー アゾ置換インドール化合物及びアゾ金属キレート化合物、並びに光記録媒体
BRPI0510212A (pt) 2004-05-07 2007-10-16 Memory Pharm Corp 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos
MXPA06013114A (es) 2004-05-12 2007-02-28 Pfizer Prod Inc Derivados de prolina y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa-iv.
CA2568056A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof
WO2005121137A1 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Brandeis University Asymmetric michael and aldol addition using bifunctional cinchona-alkaloid-based catalysts
JP2008502672A (ja) 2004-06-18 2008-01-31 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なインドール類
CN101006053A (zh) 2004-06-18 2007-07-25 比奥里波克斯公司 用于治疗炎症的吲哚
EP1773771A2 (en) 2004-07-23 2007-04-18 Daiamed, Inc. Compounds and methods for treatment of thrombosis
BRPI0512676B8 (pt) 2004-07-28 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de indolil alquil amina substituídos como inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica que os compreende, seus processos de preparação e uso
US20070015771A1 (en) 2004-07-29 2007-01-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
JP2006045119A (ja) 2004-08-04 2006-02-16 Toray Ind Inc ピラジン誘導体及びそれを有効成分とする腎炎治療薬
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
EP2433634A3 (en) 2004-09-17 2012-07-18 The Whitehead Institute for Biomedical Research Compounds, compositions and methods of inhibiting a-synuclein toxicity
TW200616613A (en) 2004-10-05 2006-06-01 Shionogi & Co Biaryl derivatives
AU2005295734A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
JP2006131519A (ja) 2004-11-04 2006-05-25 Idemitsu Kosan Co Ltd 縮合環含有化合物及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
JPWO2006051937A1 (ja) 2004-11-15 2008-05-29 塩野義製薬株式会社 ヘテロ５員環誘導体
EP1828179B1 (en) 2004-12-22 2010-01-20 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands against cns-related diseases
JP2008526734A (ja) 2004-12-31 2008-07-24 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド 糖尿及び肥満治療予防に有効なキナゾリン誘導体
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
FR2882054B1 (fr) 2005-02-17 2007-04-13 Sanofi Aventis Sa Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101213191B (zh) 2005-03-30 2011-08-24 （株）大熊制药 抗真菌三唑衍生物
WO2006110516A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof
CN101203512A (zh) 2005-04-22 2008-06-18 第一三共株式会社 杂环化合物
CA2985444C (en) 2005-05-17 2019-03-12 Sarcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of eye disorders
WO2006130437A2 (en) 2005-05-27 2006-12-07 Brandeis University Asymmetric carbon-carbon-bond-forming reactions catalyzed by bifunctional cinchona alkaloids
WO2006130453A1 (en) 2005-05-27 2006-12-07 Brandeis University Asymmetric aldol additions using bifunctional cinchona-alkaloid-based catalysts
US7553964B2 (en) 2005-06-03 2009-06-30 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
US20090291988A1 (en) 2005-06-14 2009-11-26 Renata Oballa Reversible Inhibitors of Monoamine Oxidase A and B
US20080221088A1 (en) 2005-06-23 2008-09-11 Vijay Kumar Potluri 3,4-Substituted Thiazoles as Ampk Activators
PL1899333T3 (pl) 2005-06-27 2009-07-31 Sanofi Aventis Pochodne pirazolopirydyny jako inhibitory kinazy 1 receptora beta-adrenergicznego
CN101273022A (zh) 2005-07-04 2008-09-24 雷迪博士实验室有限公司 作为ampk激活剂的噻唑衍生物
JP2007015952A (ja) 2005-07-06 2007-01-25 Shionogi & Co Ltd ナフタレン誘導体
EP1931632A4 (en) 2005-08-18 2011-05-11 Microbia Inc USEFUL INDOOR CONNECTIONS
EP1754483A1 (en) 2005-08-18 2007-02-21 Merck Sante Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
JP2009514893A (ja) 2005-11-03 2009-04-09 イリプサ， インコーポレイテッド 多価インドール化合物およびホスホリパーゼａ２インヒビターとしてのその使用
JP2009514883A (ja) 2005-11-03 2009-04-09 イリプサ， インコーポレイテッド アザインドール化合物およびホスホリパーゼａ２インヒビターとしてのその使用
MX2008005661A (es) 2005-11-03 2008-12-15 Ilypsa Inc Inhibidores de fosfolipasa, que incluyen inhibidores de fosfolipasa multivalente, y uso de los mismos, que incluyen como inhibidores de fosfolipasa localizadas en el lumen.
JP2009514980A (ja) 2005-11-09 2009-04-09 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション １ｈ−インダゾール類、ベンゾチアゾール類、１，２−ベンゾイソオキサゾール類、１，２−ベンゾイソチアゾール類、および／クロモン類と、それらの製造と用途
WO2007058504A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Lg Life Sciences, Ltd. Novel compounds as agonist for ppar gamma and ppar alpha, method for preparation of the same, and pharmaceutical composition containing the same
CN1978445B (zh) 2005-12-02 2010-09-01 中国科学院上海药物研究所 一种可用作人源腺苷单核苷酸激活蛋白激酶激活剂的化合物及其制备方法和应用
WO2007070818A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2007070826A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
WO2007079173A2 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Emergent Biosolutions Inc. Novel 2-heteroaryloxy-phenol derivatives as antibacterial agents
AU2007212126B2 (en) 2006-02-03 2012-07-19 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating FX-receptors
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007233035A1 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted bicyclic derivative and use thereof
CN101437519A (zh) 2006-03-31 2009-05-20 艾博特公司 吲唑化合物
MY144307A (en) 2006-04-18 2011-08-29 Abbott Lab Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (vr1) and uses thereof
DK2463283T3 (da) 2006-04-20 2014-08-18 Pfizer Prod Inc Kondenserede heterocykliske phenylamidoforbindelser til forebyggelse og behandling af glucokinase-medierede sygdomme
KR20090018972A (ko) 2006-05-19 2009-02-24 아보트 러보러터리즈 Ｃｎｓ 활성 융합된 비사이클로헤테로사이클 치환된 아자비사이클릭 알칸 유도체
CA2651378C (en) 2006-05-24 2012-08-28 Eli Lilly And Company Fxr agonists
JPWO2007142323A1 (ja) 2006-06-08 2009-10-29 宇部興産株式会社 側鎖にスピロ環構造を有する新規インダゾール誘導体
US7812017B2 (en) 2006-07-03 2010-10-12 Biovitrum Ab (Publ.) 4-substituted indole and indoline compounds
FR2903695B1 (fr) 2006-07-13 2008-10-24 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives d'imidazole activateurs de l'ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100826108B1 (ko) 2006-08-04 2008-04-29 한국화학연구원 퓨란-2-카복실산 유도체 및 그의 제조 방법
EA018724B1 (ru) 2006-08-07 2013-10-30 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения индола
JP2008063278A (ja) 2006-09-07 2008-03-21 Fujifilm Finechemicals Co Ltd １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法
JP2008106037A (ja) 2006-09-29 2008-05-08 Osaka Prefecture Univ インドール化合物の製造方法およびインドール化合物
WO2008054748A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
RS20090249A (en) 2006-11-29 2010-06-30 Pfizer Products Inc. Spiroketone acetyl-coa carboxylase inhibotors
US7825261B2 (en) 2006-12-05 2010-11-02 National Taiwan University Indazole compounds
WO2008072850A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Amorepacific Corporation Triazine derivatives having inhibitory activity against acetyl-coa carboxylase
ES2396160T3 (es) 2006-12-14 2013-02-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de DIHIDROPIRIDINA que utiliza como inhibidores de la proteina quinasa
MX2009006617A (es) 2006-12-18 2009-07-24 Ambrx Inc Composiciones que contienen, metodos que involucran y usos de aminoacidos y polipeptidos no naturales.
KR20090101905A (ko) 2006-12-22 2009-09-29 노파르티스 아게 인돌-４-일-피리미디닐-일-아민 유도체 및 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 그의 용도
CA2674237C (en) 2006-12-28 2015-11-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
PE20081559A1 (es) 2007-01-12 2008-11-20 Merck & Co Inc DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA
US7999001B2 (en) 2007-01-15 2011-08-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Antiviral compounds and methods of using thereof
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
JP2008179567A (ja) 2007-01-25 2008-08-07 Toray Ind Inc ピラジン誘導体を有効成分とする抗がん剤
AR065093A1 (es) 2007-02-05 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos
WO2008100867A2 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Intermune, Inc. Novel inhibitors hepatitis c virus replication
JP5107589B2 (ja) 2007-02-13 2012-12-26 旭化成株式会社 インドール誘導体
JP2008208074A (ja) 2007-02-27 2008-09-11 Toray Ind Inc ピラジン誘導体を有効成分とする抗がん剤
JP2008222576A (ja) 2007-03-09 2008-09-25 Japan Enviro Chemicals Ltd インドール化合物の製造方法
WO2008110863A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Indazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
MX2009010122A (es) 2007-03-28 2009-10-19 Neurosearch As Derivados de purinilo y su uso como moduladores del canal de potasio.
KR20080099174A (ko) 2007-05-07 2008-11-12 주식회사 머젠스 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물
WO2008150899A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
WO2009019445A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Betagenon Ab Dithiazolidine and thiazolidine derivatives as anticancer agents
KR20090016804A (ko) 2007-08-13 2009-02-18 주식회사 티지 바이오텍 신규 벤질에스테르계 화합물 및 이를 유효성분으로함유하는 비만, 당뇨 및 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물
WO2009026107A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
BRPI0815811A2 (pt) 2007-08-29 2015-02-18 Schering Corp Derivados de indol substituído e métodos de uso dos mesmos
KR20100049667A (ko) 2007-08-29 2010-05-12 쉐링 코포레이션 바이러스 감염 치료용 2,3-치환된 인돌 유도체
US8415358B2 (en) 2007-09-17 2013-04-09 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
WO2009053373A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp inhibitors
US20090124680A1 (en) 2007-10-31 2009-05-14 Mazence Inc. Use of prodrug composition containing naphthoquinone-based compound for manufacture of medicament for treatment or prevention of diseases involving metabolic syndrome
BRPI0820171B8 (pt) 2007-11-16 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc compostos de carboxamida, sulfonamida e amina para distúrbios metabólicos, composição farmacêutica, e, uso dos mesmos
WO2009064852A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
WO2009084695A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Carna Biosciences Inc. ２－アミノキナゾリン誘導体
JP5339565B2 (ja) 2008-01-31 2013-11-13 国立大学法人横浜国立大学 流体機械
WO2009115874A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Matrix Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
MX2010009147A (es) 2008-03-20 2010-09-07 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidinilo y usos de los mismos.
WO2009120783A1 (en) 2008-03-25 2009-10-01 The Johns Hopkins University High affinity inhibitors of hepatitis c virus ns3/4a protease
WO2009118370A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
KR101630466B1 (ko) 2008-04-11 2016-06-14 메르크 파텐트 게엠베하 Ａｍｐ-활성화 단백질 키나아제(ａｍｐｋ) 활성화제로서의 티에노피리돈 유도체
WO2009132136A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders
SI2280952T1 (sl) 2008-05-05 2012-09-28 Merck Patent Gmbh Derivati tienopiridona kot aktivatorji AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK)
GB0808282D0 (en) 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
EP2297164A1 (en) 2008-05-28 2011-03-23 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
CA2724774C (en) 2008-05-28 2013-06-25 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
CA2728018C (en) 2008-06-16 2016-10-11 Merck Patent Gmbh Quinoxalinedione derivatives
EP2297139A1 (en) 2008-06-20 2011-03-23 Glaxo Group Limited Compounds
DE102008031480A1 (de) 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Salze enthaltend ein Pyrimidincarbonsäure-Derivat
EP2300496A4 (en) 2008-07-16 2012-04-25 King Pharmaceuticals Res & Dev ATHEROSCLEROSIS TREATMENT METHODS
WO2010010186A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010013161A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
MY155418A (en) 2008-08-28 2015-10-15 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2010036910A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Yoshikazu Ohta Heart protection by administering an amp-activated protein kinase activator
JP2012503620A (ja) 2008-09-26 2012-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈｃｖを処置するためのピリンまたはピラジン誘導体
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051176A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
KR20100054098A (ko) 2008-11-13 2010-05-24 주식회사 머젠스 허혈 또는 허혈 재관류에 의해 유발되는 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
RU2528406C2 (ru) 2008-11-21 2014-09-20 Раквалиа Фарма Инк. Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в
WO2010068287A2 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Angion Biomedica Corp. Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
MX2011006560A (es) 2008-12-18 2011-08-03 Merck Serono Sa Derivados heterociclicos fucionados con oxadiazola utiles para el tratamiento de esclerosis multiple.
CN102316735A (zh) 2008-12-23 2012-01-11 哈佛大学校长及研究员协会 坏死性凋亡的小分子抑制剂
WO2010073011A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Betagenon Ab Compounds useful as medicaments
EP2391616B1 (en) 2009-01-28 2016-03-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds and methods for using the same
WO2010086613A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Betagenon Ab Compounds useful as inhibitors as ampk
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
US20100210682A1 (en) 2009-02-19 2010-08-19 Abbott Laboratories Repeated Dosing of TRPV1 Antagonists
NZ595024A (en) 2009-03-11 2013-01-25 Pfizer Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
EP2406230A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
US20120095028A1 (en) 2009-03-20 2012-04-19 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
CA2750353C (en) 2009-03-24 2016-08-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for manufacturing a boronic acid ester compound
CN102378753B (zh) 2009-03-31 2016-03-02 肾脏科学股份有限公司 纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂
US8927576B2 (en) 2009-04-06 2015-01-06 PTC Therpeutics, Inc. HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
EP2427450A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
EP2427448A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
CA2764021C (en) 2009-06-05 2014-04-22 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
RS54718B1 (en) 2009-07-08 2016-08-31 Baltic Bio Ab 1,2,4-THIAZOLIDIN-3-DERIVATIVES AND THEIR USE IN CANCER TREATMENT
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
WO2011014128A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 National University Of Singapore Small molecule inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase with potential anticancer activity
GB0915892D0 (en) 2009-09-10 2009-10-14 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2011032320A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel alkene oxindole derivatives
WO2011069298A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclopropane indolinone derivatives
JP2013047189A (ja) 2009-12-25 2013-03-07 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
EA020588B1 (ru) 2009-12-29 2014-12-30 Поксел ТИЕНО[2,3-b]ПИРИДИНДИОНОВЫЕ АКТИВАТОРЫ АМФК И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8796254B2 (en) 2010-03-31 2014-08-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using carboxamide, sulfonamide and amine compounds
US8344137B2 (en) 2010-04-14 2013-01-01 Hoffman-La Roche Inc. 3,3-dimethyl tetrahydroquinoline derivatives
WO2011138307A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Glaxosmithkline Llc Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidin-3 -yl derivatives used as activators of ampk
US8592594B2 (en) 2010-07-02 2013-11-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydro-quinoline derivatives
ES2823350T3 (es) 2010-07-29 2021-05-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos que activan AMPK y métodos de uso de los mismos
KR101190141B1 (ko) 2010-08-24 2012-10-12 서울대학교산학협력단 Ａｍｐｋ를 활성화시키는 화합물을 함유하는 약학조성물
WO2012027548A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 The Feinstein Institute For Medical Research Compounds and methods for prevention and treatment of alzheimer's and other diseases
JP2013230986A (ja) 2010-08-25 2013-11-14 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 新規ヒダントイン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
JP5641663B2 (ja) 2010-09-10 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するヘテロ環縮合イミダゾール誘導体
WO2012040499A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Surface Logix, Inc. Metabolic inhibitors
US8546427B2 (en) 2010-10-20 2013-10-01 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydroquinoline derivatives
US8809369B2 (en) 2011-01-26 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydroquinoline derivatives
MY159058A (en) 2011-02-25 2016-12-15 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agent
US20130345243A1 (en) 2011-03-07 2013-12-26 Glaxosmithkline Llc 1h-pyrollo[3,2-d]pyrimidinedione derivatives
WO2012119978A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Quinolinone derivatives
MX351287B (es) 2012-02-21 2017-10-09 Acraf Compuestos de 1h-indazol-3-carboxamida como inhibidores de glucogeno sintasa quinasa 3 beta.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1844771A2 (en) * 2001-06-20 2007-10-17 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
WO2003082271A2 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Astrazeneca Ab Indole derivatives having anti-angiogenetic activity
WO2009100130A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
WO2010064875A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Korea Institute Of Science And Technology Novel indazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof as protein kinase inhibitors for proliferative diseases treatment, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient
WO2013024011A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP14020545A (es) 2017-07-31
NI201400121A (es) 2015-03-05
RS56290B1 (sr) 2017-12-29
HK1202547A1 (en) 2015-10-02
EP2836490B1 (en) 2017-06-14
DOP2014000228A (es) 2014-11-30
MD20140109A2 (ru) 2015-02-28
PH12014502280A1 (en) 2014-12-15
PH12014502280B1 (en) 2014-12-15
ES2637238T3 (es) 2017-10-11
AP2014007983A0 (en) 2014-10-31
MX2014012330A (es) 2015-01-12
EA201491592A1 (ru) 2015-03-31
WO2014140704A1 (en) 2014-09-18
JP2015512931A (ja) 2015-04-30
IN2014DN09200A (ru) 2015-07-10
CA2869692C (en) 2016-08-02
HUE033096T2 (en) 2017-11-28
CY1119194T1 (el) 2018-02-14
SG11201405571SA (en) 2014-10-30
US20130267493A1 (en) 2013-10-10
ZA201406792B (en) 2016-01-27
TN2014000420A1 (fr) 2016-03-30
PT2836490T (pt) 2017-08-23
JP6026642B2 (ja) 2016-11-16
CO7091185A2 (es) 2014-10-21
AU2013246552A1 (en) 2014-09-25
IL234860A0 (en) 2014-12-31
CA2869692A1 (en) 2013-10-17
UY34736A (es) 2013-11-29
WO2013153479A2 (en) 2013-10-17
LT2836490T (lt) 2017-08-10
ME02729B (me) 2017-10-20
US20150038484A1 (en) 2015-02-05
AR090633A1 (es) 2014-11-26
HRP20171028T1 (hr) 2017-10-06
TW201402547A (zh) 2014-01-16
SI2836490T1 (sl) 2017-08-31
KR20150002782A (ko) 2015-01-07
GT201400215A (es) 2015-10-15
WO2013153479A3 (en) 2013-12-05
PE20142294A1 (es) 2014-12-27
US8889730B2 (en) 2014-11-18
DK2836490T3 (en) 2017-07-31
TWI465431B (zh) 2014-12-21
ECSP14026271A (es) 2015-11-30
CR20140411A (es) 2014-10-14
CU20140118A7 (es) 2014-11-27
PL2836490T3 (pl) 2017-10-31
EP2836490A2 (en) 2015-02-18
CN104245688A (zh) 2014-12-24
NZ630700A (en) 2015-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028564B1 (ru) Соединения индолов, активирующие ampk
US11649224B2 (en) IRE1 small molecule inhibitors
US11325899B2 (en) Benzofurane and benzothiophene derivatives as PGE2 receptor modulators
US11504364B2 (en) Inhibitors of fibroblast activation protein
AU2018269666B2 (en) Phenyl derivatives as PGE2 receptor modulators
AU2018269667B2 (en) N-substituted indole derivatives
US11446298B2 (en) Pyrimidine derivatives
MX2010010619A (es) Moduladores de quimioquina.
TW201800384A (zh) Egfr抑制劑化合物
EA022095B1 (ru) Имидазо[4.5-c]хинолины в качестве ингибиторов днк-пк
WO2021113625A1 (en) Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
KR102288246B1 (ko) 라파마이신 신호전달 경로 저해제의 기계적 표적 및 이의 치료학적 적용
US11807626B2 (en) Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
US20220242862A1 (en) Quinolines and azaquinolines as inhibitors of cd38
US20240174640A1 (en) Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
US20240067645A1 (en) Heterocyclic compound as diacylglycerol kinase inhibitor and use thereof
US20240174659A1 (en) Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor
WO2024046443A1 (en) Macrocyclic compounds as selective cdk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU