CN102459222B - 用作gpr119 调节剂的l-(哌啶-4-基)-吡唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本申请描述了调节G-蛋白偶联受体GPR119的活性的式I化合物，以及其用于治疗动物中与G-蛋白偶联受体GPR119的调节有关的疾病的用途。
Description
发明领域
本发明涉及一种新型的氰基吡唑、含有此类化合物的药物组合物及其用于调节G-蛋白偶联受体GPR119的活性的用途。
背景
糖尿病是其中异常的葡萄糖动态平衡导致高水平的血糖的病症。糖尿病的最常见的形式是I型(也称为胰岛素依赖型糖尿病)及II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病)。II型糖尿病--约占所有糖尿病病例的90％--是严重的渐进性疾病，其导致微血管并发症(包括视网膜病变、神经病变及肾病)，以及大血管并发症(包括加速动脉粥样硬化、冠心病及中风)。
目前，糖尿病并没有治愈方法。该疾病的标准治疗仅限于且集中于控制血糖浓度，以使并发症减至最少或延迟并发症的产生。目前的治疗专注于胰岛素抵抗(二甲双胍(metformin)，噻唑烷二酮类)或来自β细胞的胰岛素释放(磺脲，艾塞那肽(exanatide))。磺脲及其他经由β-细胞的去极化发挥作用的化合物促进低血糖，因为其刺激与循环葡萄糖的浓度无关的胰岛素分泌。一种已核准的药物--艾塞那肽--仅在高葡萄糖存在下刺激胰岛素分泌，但由于其缺乏口服生物利用性，因此必需使用注射方式。西格列汀(Sitagliptin)，一种二肽基肽酶IV抑制剂，是增加肠促胰岛素的血液浓度的新药物，其可增加胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌，且具有其他未充分表征的作用。然而，西格列汀及其他二肽基肽酶IV抑制剂也可影响其他激素及肽的组织浓度，并且尚未彻底研究该较广泛的作用的长期结果。
在II型糖尿病中，肌肉、脂肪及肝细胞无法正常地对胰岛素作出反应。这种病况(胰岛素抵抗)可能是由于细胞胰岛素受体数目的减少，细胞信号转导途径的破坏或两者。首先，β细胞通过增加胰岛素输出而补偿胰岛素抵抗。然而，最后β细胞无法产生足够的胰岛素来保持正常的葡萄糖浓度(血糖常态)，这表明已发展至II型糖尿病。
在II型糖尿病中，因为胰岛素抵抗以及β细胞功能异常，而发生空腹高血糖症。β细胞缺陷功能异常有两个方面：1)增加的基础胰岛素释放(在低、非刺激性葡萄糖浓度下发生)。这在肥胖、胰岛素抗性糖尿病前期以及II型糖尿病中观察到，及2)响应高血糖症的压力，无法将胰岛素释放增加至超过已升高的基础水平。这种状况在糖尿病前期中不发生，且可表明从血糖正常胰岛素抗性状态转变成frank II型糖尿病。目前用以治疗后一方面的疗法包括β-细胞ATP-敏感性钾通道的抑制剂(其用于驱动内源性胰岛素储存的释放)，以及外源性胰岛素的施用。这2种方法均未实现精确的血糖浓度正常化，且都带有引发低血糖的风险。
因此，对于发现以葡萄糖依赖性方式发挥功能的试剂仍极具兴趣。以该方式发挥功能的生理学信号传导途径是众所周知的，包括肠肽GLP-1及GIP。此类激素经由同源G-蛋白偶联受体传递信号，以刺激cAMP在胰β-细胞中的生产。增高的cAMP显然不会在禁食或空腹状态期间刺激胰岛素释放。然而，cAMP的许多生化靶标，包括ATP-敏感性钾通道、电压-敏感性钾通道及胞吐机制，被调节以显著增强由餐后葡萄糖刺激而导致的胰岛素分泌。因此，新的类似功能的β细胞GPCR(包括GPR119)激动剂调节剂也会刺激内源性胰岛素的释放，且促进II型糖尿病患者的葡萄糖浓度的正常化。也已证实，增加的cAMP(例如作为GLP-1刺激的结果)促进β细胞增殖，抑制β细胞死亡且因此改善胰岛质量。这种针对β细胞质量的正面影响对于胰岛素产生不足的II型糖尿病是有利的。
众所周知的是，代谢疾病对于其他生理系统具有负面影响，且经常并发多重疾病状态(例如″X综合征″中的I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖或心血管疾病)或在糖尿病后接续发生的继发性疾病，诸如肾病及周围神经病变。因此，糖尿病病况的治疗对于此类相关疾病状态是有利的。
发明概述
根据本发明，已发现一种新型GPR 119调节剂。此类化合物如下式I所示：
其中：
X是
Y是O、CH(R5)或NR5；
Z是-C(O)-O-R6或经以下基团取代的嘧啶：C1-C4烷基、CF3、卤素、氰基、C3-C6环烷基或其中环烷基部分的一个碳原子可任选地被甲基或乙基取代的C3-C6环烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2。
R1是氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R2a是氢、氟或C1-C4烷基；
R2b是氢或氟，其限制条件为当R2a是C1-C4烷基时，R2b是氢；
每一R3单独地选自：羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、-SO2-R7、-P(O)(OR8)(OR9)、-C(O)-NR8R9、-N(CH3)-CO-O-(C1-C4)烷基、-NH-CO-O-(C1-C4)烷基、-NH-CO-(C1-C4)烷基、-N(CH3)-CO-(C1-C4)烷基、-NH-(CH2)2-OH及含有1、2、3或4个各独立选自氧、氮及硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中该杂芳基上的碳原子任选地被R4a取代或该杂芳基上的氮原子任选地被R4b取代；
R4a是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或卤素，其中所述烷基任选地被羟基或C1-C4烷氧基取代；
R4b是氢、C1-C4烷基、-CH2-C1-C3卤烷基、-C2-C4烷基-OH或-CH2-C1-C4烷氧基；
R5是氢或当R1是氢时，R5是氢或C1-C4烷基；
R6是C1-C4烷基或其中环烷基部分的一个碳原子可任选地被甲基或乙基取代的C3-C6环烷基；
R7表示C1-C4烷基、C3-C6环烷基、NH2或-(CH2)2-OH；
R8表示氢或C1-C4烷基；且
R9表示氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OH、-(CH2)3-O-CH3、3-氧杂环丁烷基(3-oxetanyl)或3-羟基环丁基；
或当R3是-C(O)-NR8R9时，R8及R9可与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉环；
或其药学上可接受的盐。
而且，本发明涉及以下化合物：
4-{4-[(4-氨基甲酰基-3-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-{4-[(4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-(5-氰基-4-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2，3，6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氰基-4-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-{4-[(4-氨基甲酰基苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-(5-氰基-4-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2，3，6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氰基-4-({[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]丙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
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4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
或其药学上可接受的盐。
式I化合物调节G-蛋白偶联受体的活性。特别地，此类化合物调节GPR119。因此，此类化合物可用于治疗其中GPR119活性促成疾病病理或症状的疾病，诸如糖尿病。此类病状的实例包括高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人的隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年发病型糖尿病(MODY)、与营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、局部缺血性中风、血管成形术后的再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死及凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受性不良的病况(IGT)、空腹血糖异常的病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大症、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢不良、葡萄糖耐受性不良的病况、空腹血糖异常的病况、肥胖、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足部溃疡及溃疡性结肠炎、内皮功能障碍及血管顺应性不良。此类化合物可用于治疗神经病症，诸如阿尔茨海默病、精神分裂症及认知不良。此类化合物也有利于胃肠病，诸如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征等。如前文所述，此类化合物也可用于刺激肥胖症患者(尤其是受糖尿病困扰的患者)减轻体重。
本发明的另一实施方案涉及含有式I化合物的药物组合物。此类制剂一般含有与至少一种药学上可接受的赋形剂掺合的式I化合物。此类制剂也可含有至少一种额外的药剂。此类药剂的实例包括抗肥胖剂和/或抗糖尿病剂。本发明的另外的方面涉及式I化合物在制备用以治疗糖尿病及本文所述相关病况的药物中的用途。
应了解，上文的发明概述及下文的发明详述都仅用于例示及阐释，而不限制下文所主张的本发明的范围。
发明详述
通过参考以下本发明的示例性实施方案及其中所包括的实施例的详细说明，可更容易地理解本发明。
应了解，本发明不限于特定的制备方法，且所述方法当然可进行改变。也应了解，本发明所用的术语仅用以描述特定实施方案，而不意欲构成限制。复数及单数应视为可互换的，而不表示数量：
a.“卤素”意指氯、氟、碘或溴原子。
b.“C1-C5烷基”意指含有1至5个碳原子的支链或直链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基等。
c.“C1-C5烷氧基”意指含有1至5个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
d.“C3-C6环烷基”意指完全氢化且以单个环的形式存在的非芳香族环。此类碳环性环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基，
e.“5至10元的杂芳基”表示具有总共5至10个环原子且含有一、二、三或四个独立选自氧、氮及硫的杂原子且具有一、二或三个环(其中此类环可以是稠合的)的碳环性芳香族系统。术语“稠合的”表示通过与第一个环共享(即，分享)两个相邻原子而存在(即，连接或形成)第二个环。术语“稠合的”等同于术语″缩合的″。术语“杂芳基”包括芳香族基团，诸如吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、咪唑[1，2-a]吡啶、咪唑[1，5-a]吡啶、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪、[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶及[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
f.“治疗有效量”表示可实现以下效果的本发明化合物的量：(i)治疗或预防特定疾病、病况或病症，(ii)减轻、缓解或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)防止或延迟本文所述的特定疾病、病况或病症的一个或多个症状的发作。
g.“患者”意指温血动物，诸如例如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩及人类。
h.“治疗”包括防止性(即，预防性)及缓解性治疗两者，即，缓和、减轻或减慢患者疾病(或病况)的进展或任何与疾病有关的组织损伤。
i.本发明所使用的术语“被调节”、“调节的”或“调节”，除非另有说明，否则意指用本发明化合物活化G-蛋白偶联受体GPR119。
j.“药学上可接受的”意指该物质或组合物必需与其他成份(包含制剂)和/或其所治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。
k.“盐”意指药学上可接受的盐及适合用于工业过程(诸如化合物的制备)的盐。
l.“药学上可接受的盐”意指“药学上可接受的酸加成盐”或“药学上可接受的碱加成盐”，取决于化合物的实际结构。
m.“药学上可接受的酸加成盐”意欲应用于式I所示的碱化合物的任何非毒性有机或无机酸加成盐或其任何中间体。形成适当的盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸，以及酸金属盐，诸如原磷酸单氢钠及硫酸氢钾。形成适当的盐的示例性有机酸包括单-、二-及三羧酸。此类酸的实例例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对-甲苯磺酸及磺酸，诸如甲磺酸及2-羟基乙磺酸。此类盐可以以水合形式或基本上无水的形式存在。通常，此类化合物的酸加成盐可溶于水及各种亲水性有机溶剂中。
n.“药学上可接受的碱加成盐”意欲应用于式I所示化合物的任何无毒性有机或无机碱加成盐或其任何中间体。形成适当的盐的示例性碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，诸如钠、钾、钙、镁或钡氢氧化物；氨及脂肪族、脂环族或芳香族有机胺，诸如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺及甲基吡啶。
o.“式I化合物”、“本发明化合物”及“化合物”在整个申请中可互换使用，且应视为同义词。
p.“异构体”表示下文所定义的“立体异构体”及“几何异构体”。“立体异构体”意指具有一个或多个手性中心且每一中心可以以R或S构型存在的化合物。立体异构体包括所有非对映异构体、对映异构体及差向异构形式，以及其消旋物及混合物。“几何异构体”意指可以以顺式、反式、对边、同边、同侧(E)及异侧(Z)形式存在的化合物以及其混合物。
某些式(I)化合物可以以几何异构体的形式存在。式(I)化合物可具有一个或多个不对称中心，因此以二种或更多种立体异构体的形式存在。本发明包括式(I)化合物的所有单独的立体异构体及几何异构体以及其混合物。单独的对映异构体可通过手性分离或在合成中使用相关对映异构体而获得。
此外，本发明化合物可存在为未溶剂化形式，以及溶剂化形式(使用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等))。就本发明目的而言，通常，溶剂化形式视为等同于未溶剂化形式。此类化合物也可存在为一种或多种结晶型态，即，为共晶型、多晶型，或其可存在为无定形固体。所有此类形式都包括在本发明及权利要求书的范围内。
在本发明化合物的一个实施方案中，
X是
Y是O；
m是1或2；
Z是-C(O)-O-R6；
R1是氢；
R2a是氢；
R2b是氢；且
每一R3独立地为羟基、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、SO2-R7、-P(O)(OR8)(OR9)、-CO-NR8R9，或含1、2、3或4个各独立选自氧及氮的杂原子的5-至6元杂芳基，其中所述杂芳基上的碳原子任选地被R4a取代或所述杂芳基上的氮原子任选地被R4b取代。
在本发明化合物的另一实施方案中，
X是
Y是O；
m是1或2；
Z是-C(O)-O-R6；
R1是氢；
R2a是氟；
R2b是氢；且
每一R3独立地为羟基、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、SO2-R7、-P(O)(OR8)(OR9)、-CO-NR8R9，或含1、2、3或4个各独立选自氧及氮的杂原子的5-至6元杂芳基，其中所述杂芳基上的碳原子任选地被R4a取代或所述杂芳基上的氮原子任选地被R4b取代。
在本发明化合物的另一实施方案中，每一R3独立地为氟、甲基、氰基、-C(O)NR8R9、-SO2-R7、四唑、吡唑、咪唑或三唑。
在本发明化合物的另一实施方案中，每一R3独立地为氟、甲基、氰基、-C(O)NR8R9、-SO2-R7，
且
R4a及R4b各独立地为氢、C1-C4烷基或C2-C4烷基-OH。
在本发明化合物的另一实施方案中，
X是
Y是O或NH；
Z是-C(O)-O-R6；
n是0或1；
R1是氢；
R2a是氢；
R2b是氢；且
R3，若存在，则为C1-C4烷基或含1、2、3或4个各独立选自氧及氮的杂原子的5-至6元杂芳基，其中所述杂芳基上的碳原子任选地被R4a取代或所述杂芳基上的氮原子任选地被R4b取代。
在本发明化合物的另一实施方案中，
X是
Y是O或NH；
Z是-C(O)-O-R6；
n是0或1；
R1是氢；
R2a是氟；
R2b是氢；且
R3若存在，则为C1-C4烷基或含1、2、3或4个各独立选自氧及氮的杂原子的5-至6元杂芳基，其中所述杂芳基上的碳原子任选地被R4a取代或所述杂芳基上的氮原子任选地被R4b取代。
在本发明化合物的另一实施方案中，R6是异丙基或1-甲基环丙基。
在本发明组合物的另一实施方案中，组合物进一步包括至少一种选自抗肥胖剂及抗糖尿病剂的额外的药剂。示例性的抗肥胖剂包括地洛他派(dirlotapide)、米垂他派(mitratapide)、英普他派(implitapide)、R56918(CAS No.403987)、CAS No.913541-47-6、氯卡色林(lorcaserin)、西替司它(cetilistat)、PYY3-36、纳曲酮(naltrexone)、油酰-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)、普兰林肽(pramlintide)、替索芬辛(tesofensine)、瘦素(leptin)、利拉糖肽(liraglutide)、溴隐亭(bromocriptine)、奥利司他(orlistat)、艾塞那肽(exenatide)、AOD-9604(CAS No.221231-10-3)及西布曲明(sibutramine)。抗糖尿病剂的实例包括二甲双胍、醋酸己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃它丁(trestatin)、阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普瑞米辛-Q(pradimicin-Q)、萨保霉素(salbostatin)、巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、艾沙格列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、毒蜥外泌肽-3、毒蜥外泌肽-4、曲度奎明(trodusquemine)、白藜芦醇(reservatrol)、西替欧醛萃取物(hyrtiosal extract)、西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin)。
在本发明方法的另一实施方案中，本发明化合物或组合物可以以有效量施用，以治疗选自以下的病况：高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年发病型糖尿病(MODY)、与营养不良有关的糖尿病、妊娠糖尿病、冠心病、局部缺血性中风、血管成形术后的再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死及凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受性不良的病况(IGT)、空腹血糖异常的病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大症、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢不良、葡萄糖耐受性不良的病况、空腹血糖异常的病况、肥胖、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足部溃疡及溃疡性结肠炎、内皮功能障碍及血管顺应性不良、高载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知不良、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征。
在另一个实施方案中，该方法进一步包括施用第二组合物，所述第二组合物包含至少一种选自抗肥胖剂及抗糖尿病剂的额外药剂及至少一种药学上可接受的赋形剂。该方法可用于同时或连续且以任一种顺序施用组合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物可用于制造用于治疗疾病、病况或病症的调节G-蛋白偶联受体GPR119活性的药物。此外，此类化合物可用于制造治疗糖尿病或与所述糖尿病有关的病态的药物。
合成
就举例说明的目的而言，以下反应流程图提供合成本发明化合物以及关键中间体的可能路线。关于各个反应步骤的更详细描述，请参见以下实施例部分。本领域技术人员了解，可使用其他合成路线来合成本发明化合物。虽然流程图中描述了特定起始物质及试剂且在下文中加以讨论，但仍可以容易地以其他起始物质及试剂进行置换，以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，通过下文描述的方法制备的许多化合物可使用本领域技术人员熟知的常规化学根据本公开内容而进行进一步修饰。
本发明化合物也可通过包括与化学领域所熟知的方法类似的方法的合成路线加以合成(尤其是在本文描述的教导下)。起始物质通常可自市场来源(诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI))购得或可使用本领域技术人员已知的方法容易地制得(例如通过大体上描述于Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)或Beilsteins Handbuchder organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin(包括附录)(也可经由Beilstein在线数据库获得)中的方法制备)。
式I化合物可使用本领域用以制造醚类的类似已知方法制备。读者可关注例如以下文章：1)Hughes，D.L.；Organic Reactions 1992，42Hoboken，NJ，United States；2)Tikad，A.；Routier，S.；Akssira，M.；Leger，J.-M.l；Jarry，C.；Guillaumet，G.Synlett 2006，12，1938-42；及3)Loksha，Y.M.；Globisch，D.；Pedersen，E.B.；LaColla，P.；Collu，G.；Loddo，R.J.Het.Chem.2008，45，1161-6，这些文献更详细地描述了此类反应。
流程图1
式I化合物，其中R2b是H，可如流程图1所示制备。在步骤1中，式C化合物可经由式A化合物与市售化合物B(Sigma-Aldrich)在各种溶剂(包括但不限于乙醇、甲苯及乙腈)中，于22℃至130℃的温度下(取决于所采用的溶剂)进行缩合反应1至72小时而制备。当式A化合物是盐酸盐或三氟乙酸盐时，可以以一至三当量添加碱修饰剂，诸如乙酸钠或碳酸氢钠，以中和该盐。该反应可于极性质子溶剂(诸如甲醇及乙醇)中于22℃至85℃温度范围内进行。用于这种转变的一般条件包括使用3当量的在乙醇中的乙酸钠在85℃加热3小时。
式A化合物可经由四步骤方法自经取代或未经取代的4-哌啶酮盐酸盐开始制备(J.Med.Chem.2004，47，2180)。首先，此类盐在过量碱存在下用适当的氯甲酸烷基酯或双(烷基)二碳酸酯处理，以形成对应的氨基甲酸烷基酯。随后，酮基与叔丁氧羰基酰肼缩合以形成对应的被N-(叔丁氧基)羰基(BOC)保护的腙衍生物。其随后使用还原剂(诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)还原成对应的经BOC保护的肼衍生物。最后，N-(叔丁氧基)羰基在酸性条件(诸如三氟乙酸或盐酸)下切除，产生式A化合物，其一般作为对应的盐(例如二盐酸盐)进行分离和使用。
在步骤2中，式D化合物可经由Sandmeyer反应从式C化合物经由形成中间体重氮盐制备(Comp.Org.Synth.，1991，6，203)。此类盐可通过单独或组合地使用亚硝酸钠及酸水溶液(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及乙酸)经由式C化合物的重氮化而制备。此反应一般是于水中在0℃至100℃下进行。可选地，可在0℃至95℃的温度下采用使用亚硝酸烷基酯诸如叔丁基亚硝酸酯与溶剂诸如乙腈的无水条件(J.Med.Chem.2006，49，1562)。随后使此类重氮中间体与铜盐诸如溴化铜(II)、溴化亚铜(I)或与三溴甲烷反应以形成式D化合物。用于这种转变的一般条件包括于65℃在乙腈中使用叔丁基亚硝酸酯、溴化铜(II)，进行30分钟。
在步骤3中，式E化合物可通过在0℃至110℃的温度下，使用还原剂诸如氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷-二甲基硫醚、硼烷-四氢呋喃于极性非质子溶剂诸如四氢呋喃、二乙醚、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷中进行1至24小时，而自式D化合物制备。典型条件包括于70℃在四氢呋喃中使用硼烷-二甲基硫醚，进行14小时。
为了自式E化合物制备式F化合物，必需导入氰基(步骤4)。这可通过多种条件达成。一种导入氰基的方法可以是，使用铜盐诸如氰化铜于极性非质子溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA))中于22℃至200℃的温度下进行1至24小时。氰化铜于N，N-二甲基甲酰胺中在165℃下加热5小时是该转变的典型方法。
可选地在步骤4中，可使用碱金属氰化物，诸如氰化钾或氰化钠，连同催化剂，诸如18-冠-6(US2005020564)和/或溴化四丁基铵(J.Med.Chem.2003，46，1144)，于极性非质子溶剂(诸如乙腈及二甲亚砜)中，于22℃至100℃的温度下，将氰基添加至该模板。
最后，使用金属催化是步骤4所示的转变所常见的。催化方法中使用的常见氰化物包括氰化锌、氰化铜、氰化钠及亚铁(II)氰化钾。金属催化剂可为铜催化剂，诸如碘化铜，和/或钯催化剂，诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四-三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)或二氯(二苯基-膦基二茂铁)-钯(Pd(dppf)Cl2)。此类催化剂可单独使用，或与任何前述氰化物于任何组合下使用。可向此类反应中添加配体诸如1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁(dppf)或金属添加剂诸如锌或铜金属。该反应在极性非质子溶剂诸如NMP、DMF、DMA中在存在或不存在作为添加剂的水的情况下进行。该反应在22℃至150℃的温度下，经由常规或微波加热进行1至48小时，且可于密封或非密封反应容器中进行。用于步骤4的典型条件包括，于DMA中使用氰化锌、Pd2(dba)3、dppf及锌粉，在120℃下于微波炉中加热1小时(J.Med.Chem.2005，48，1132)。
在步骤5中，式G化合物，其中X、Z及R2a如式I化合物所定义，可经由Mitsunobu反应自式F化合物合成。合成文献(例如Chem.Asian.J.2007，2，1340；Eur.J.Org.Chem.2004，2763；S.Chem.Eur.J.2004，10，3130)已综述了Mitusunobu反应，且可使用此类综述中所列的许多合成方法。将使用偶氮基二羧酸酯诸如偶氮基二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮基二甲酸二-叔丁酯(TBAD)、偶氮基二甲酸二异丙酯(DIAD)及膦试剂诸如三苯基膦(PPh3)、三丁基膦(PBu3)及经聚合物支持的三苯基膦(PS-PPh3)的Mitsunobu反应方案与式F化合物及通式结构X-OH的化合物组合使用，其中X如式I化合物所定义。该反应所采用的溶剂可包括非质子溶剂，诸如甲苯、苯、THF、1，4-二噁烷及乙腈，温度范围自0℃至130℃，取决于所采用的溶剂及偶氮基二羧酸酯。用于该转变的典型条件是，于22℃在1，4-二噁烷中使用DEAD和PS-PPh3，进行15小时。
用于制备式G化合物(其中X、Z及R2a如式I化合物所定义)的Mitsunobu反应的备择方法是，在碱诸如三乙胺或吡啶存在下，分别使用甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯将式F化合物转化成对应的甲磺酸酯或对-甲苯磺酸酯衍生物。随后将中间体磺酸酯在碱(诸如碳酸钾、氢化钠或叔丁醇钾)存在下与通式X-OH的化合物(其中X如式I化合物所定义)组合，以产生式G化合物，其中X、Z及R2a如式I化合物所定义。
式K化合物，其中R1是C1-C4烷基或C3-C6环烷基且X、Z及R2a如式I化合物所定义，可分三步骤自式F化合物制备：1)将伯醇氧化成对应的式H的醛(步骤6，流程图1)，2)将式H的醛中间体与式R1M的有机金属试剂(其中M是锂(Li)或镁卤化物(MgCl、MgBr或MgI))反应以提供式J的仲醇，其中R1是C1-C4烷基或C3-C6环烷基(步骤7)，及3)将式J的仲醇与式X-OH的酚于Mitsunobu反应条件下进行反应，其中X如式I化合物所定义(步骤8)。
在步骤6(流程图1)中，式H化合物可经由氧化方法形成，包括于22℃至80℃下在单一溶剂或组合溶剂(包括但不限于二氯甲烷、乙腈、己烷或丙酮)中使用1至20当量的活性二氧化锰进行1至72小时。可选地，该氧化反应可于0.1至1当量2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)存在下在二氯甲烷或氯仿中，于0℃至22℃的温度下，使用1至3当量的三氯异氰尿酸进行0.1至12小时。用于该转变的典型条件是，于0.1当量TEMPO存在下，在二氯甲烷中于22℃下使用三氯异氰尿酸，进行1小时。
其中Y为NR5的式I化合物的制备也示于流程图1。式L化合物(其中X、Z、R2a及R5如式I化合物所定义)可通过与式X-NH-R5的氨基化合物(其中X及R5如式I化合物所定义)于还原性胺化条件下反应而自式H的中间化合物(流程图1)制备(步骤9)(J.Org.Chem.，1996，61，3849；Org.React.2002，59，1)。类似地，式N化合物(其中R1是C1-C4烷基或C3-C6环烷基，且X、Z、R2a及R5如式I化合物所定义)可分两步骤自式J中间体(其中R1是C1-C4烷基或C3-C6环烷基)制备，该制备是通过：1)氧化成对应的式M的酮(步骤10)，及2)将式M的酮与式X-NH-R5的氨基化合物(其中X及R5如式I化合物所定义)于还原性胺化条件下反应(步骤11)。或者，式L及式N的化合物(其中R5是C1-C4烷基)可通过下列自对应的式L化合物(其中R5是H)或对应的式N化合物(其中R5是H)制备：在碱存在下使用式(C1-C4)-Cl、(C1-C4)-Br或(C1-C4)-I的卤化烷基加以烷基化。
式I化合物(其中Y是CHR5且R2b是氢)可如流程图2及3所示制备。式R化合物(其中X、Z及R2a如式I化合物所定义)可如流程图2所示制备。
流程图2
在流程图2的步骤1中，式O化合物可通过使用(重氮基甲基)膦酸二甲酯或二甲基-1-重氮基-2-氧代丙基膦酸酯以及碱(诸如碳酸钾或叔丁醇钾)于溶剂(包括甲醇、乙醇或四氢呋喃)中，在-78℃至22℃的温度下进行0.1至24小时而自式H的醛(也参见流程图1)形成。用于该转变的典型条件包括，使用二甲基-1-重氮基-2-氧代丙基膦酸酯及2当量碳酸钾于甲醇中在22℃进行0.75小时。
在步骤2中，式Q化合物可经由金属催化的Sonagashira偶联方法，使用通式结构X-P的化合物(其中X如式I化合物所定义且P是卤化物或三氟甲磺酸酯(triflate))，自式O化合物形成。Sonogashira反应已被广泛综述(Chem.Rev.2007，107，874；Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，834；Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，6954)，且此类综述中列出的许多合成方法可用于合成式Q化合物。通常，该反应中使用的金属催化剂可为铜催化剂，诸如碘化铜和/或钯催化剂，诸如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)2Cl2。此类催化剂可单独使用或以任何组合使用。该反应一般使用碱添加剂，且可包括胺碱，诸如二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺或吡咯烷，或无机碱，诸如碳酸钾或氟化钾。该反应于溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、乙腈、DMF、甲苯或1，4-二噁烷中在存在或不存在作为添加剂的水下进行。该反应取决于溶剂而在0℃至150℃的温度下进行0.1至48小时。用于该转变的典型条件包括于90℃在DMF中使用CuI及Pd(PPh3)2Cl2进行2小时。
最后，在步骤3中，式R化合物(其中X、Z及R2a如式I化合物所定义)可经由氢化作用于过渡金属催化剂存在下自式Q化合物形成。一般的催化剂包括使用5-20％碳上钯或5-20％碳上氢氧化钯。此类反应可于Parr震荡装置中或于H-Cube氢化流反应器(ThalesNano，U.K.)中，在1至50psi的氢压下，于极性溶剂诸如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中，在22℃至50℃温度下，进行0.1至24小时。用于步骤3的典型条件包括，在设定为″全氢″的H-Cube流装置上以1毫升/分钟流速通过10％碳上钯柱筒，使用于乙酸乙酯中的式Q化合物。
流程图3显示制备式W化合物的方法，其中X、Z、R2a及R5如式I化合物所定义。
流程图3
在流程图3步骤1中，式F化合物(也参见流程图2)可使用诸如三溴化磷或四溴化碳的试剂及三苯基膦进行处理，以产生式S化合物。在步骤2中，随后使式S化合物与三苯基膦于溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯、四氢呋喃(THF)或乙腈中反应，以产生式T的三苯基鏻盐。随后将式T的盐于碱(诸如正丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)胺化钠、双(三甲基甲硅烷基)胺化锂、双(三甲基甲硅烷基)胺化钾或二异丙基胺化锂)存在下，于溶剂(诸如THF、二乙醚或1，4-二噁烷)中与式U羰基化合物(其中X和R5如式I化合物所定义)组合，以产生式V的烯烃化合物，其一般作为E及Z几何异构体的混合物分离(步骤3)。该反应(一般称为Wittig烯化反应)已在文献中得到广泛综述(Chem.Rev.1989，89，863；Modern Carbonyl Olefination 2004，1-17；LiebigsAnn.Chem.1997，1283)。
在步骤4中，式W化合物(其中X、Z、R2a及R5如式I化合物所定义)在过渡金属催化剂存在下经氢化自式V化合物形成。一般催化剂包括使用5-20％碳上钯或5-20％碳上氢氧化钯。此类反应可以以与流程图2步骤3所述的类似方式进行。
可选地，式W化合物(其中X、Z及R2a如式I化合物所定义)可经由使用式AA的三苯鏻盐的Wittig反应自式H的醛制备(步骤5，流程图3)。就步骤3而言，该反应产生式V的烯烃化合物，该化合物一般仍作为E及Z几何异构体的混合物分离，且可通过氢化转化成式W化合物，其中X、Z、R2a及R5如式I化合物所定义。以与制备式T的盐所用方式类似的方式，经由相应的醇转化成溴化物且随后与三苯基膦反应，而获得式AA的盐。
以下所示的式BB化合物(其中X、Z、R1及R2a如式I化合物所定义)可经由类似于流程图3所示的反应顺序而自式J的仲醇(参见流程图2)或式M的酮(参见流程图2)制备。式J化合物转化成对应的溴化物，接着与通式X-CHO的醛(其中X如式I化合物所定义)进行Wittig烯化，从而提供式CC的烯烃。式CC的烯烃也可经由式M的酮与通式结构X-CH2-PPh3 +Br-的盐的Wittig反应制得。式CC的烯随后通过氢化转化成式BB化合物，其中X、Z、R1及R2a如式I化合物所定义。
在某些情况下，可改变流程图1、2及3中所示的步骤的顺序。例如，在流程图1中，有时可将氰基导至吡唑环上作为最后步骤，即，将步骤4及5的进行顺序颠倒。而且，在某些情况下，优选地在合成的稍后阶段中导入或修饰在基团X上的取代基R3(其中R3及X如式I化合物所定义)，甚至是将其作为最后步骤。例如，当R3是SO2R7时，SO2R7基团可在最后步骤中，通过将带有通式S-R7的取代基的对应化合物氧化而形成。
式I化合物(其中R2a及R2b是氟)可根据类似于流程图1、2及3所示的顺序制备，自3，3-二氟-4，4-二羟基1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯开始(WO 2008121687)。以类似于对于流程图1中制备式A中间体所述的方式，该物质可转化成式DD的肼衍生物，其随后与流程图1中式A的中间体类似，使用于制备式I化合物，其中R2a及R2b是氟。
如本领域技术人员熟知的，中间体的远位官能性(例如伯胺或仲胺)可能需要保护。此类保护的需要视远位官能性的性质及制备方法的条件而定。适当的氨基-保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)及9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基-保护基团”意指封闭或保护羟基官能性的羟基取代基。适当的羟基-保护基团(O-Pg)包括例如烯丙基、乙酰基、甲硅烷基、苄基、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。此类保护的需求可由本领域技术人员容易地确定。关于保护基团及其使用的一般描述，可参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，New York，1991。
如前文所述，某些本发明化合物是酸性的，且其与药学上可接受的阳离子形成盐。某些本发明化合物是碱性的，且其与药学上可接受的阴离子形成盐。所有此类盐都在本发明的范围内，且其可通过常规方法制备，诸如根据需要，在水性、非水性或部分水性的介质中组合酸性及碱性实体，通常以化学计量的比例。根据需要，通过过滤、通过用非溶剂沉淀且随后过滤、通过蒸发溶剂，或在水溶液的情况下，通过冷冻干燥回收此类盐。根据本领域已知方法获得结晶形式的化合物，诸如通过溶解于适当的溶剂诸如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中。
如前文所述，有些化合物以异构体形式存在。此类异构混合物可通过本领域技术人员熟知的方法(诸如通过层析和/或通过分级结晶)基于它们的物理化学差异而分离成其单独的异构体。对映异构体可通过下列来分离：通过与适当的旋光性化合物(例如，手性辅剂，诸如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应，将对映异构混合物转化成非对映异构混合物，分离非对映异构体，且将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯对映异构体。对映异构体也可使用手性HPLC柱分离。可选地，特定立体异构体可通过下列合成：使用旋光性起始物质，使用旋光性试剂、基质、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转变将一种立体异构体转变成另一种。
本发明也包括经同位素标记的本发明化合物，其与本文所陈述的相同，但一个或多个原子被具有与一般在自然界中发现的原子量或质量数不相同的原子量或质量数的原子置换。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I及36Cl。
某些经同位素标记的本发明化合物(例如，标有3H及14C的化合物)可用于化合物和/或基质组织分布检测中。经同位素标记的某些配体(包括氚、14C、35S及125I)可用于放射配体结合测定中。氚(即，3H)及碳-14(即，14C)同位素因为其制备及检测的容易性而特别优选。此外，较重同位素诸如氘(即，2H)的取代，可因较高的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)而提供某些治疗优点，从而在某些情况下可能是优选的。发射正电子的同位素诸如15O、13N、11C及18F可用于正电子放射断层扫描(PET)研究中，以检测受体占有率。经同位素标记的本发明化合物通常可通过类似于流程图和/或下列实施例中公开的那些的方法，通过用经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂而制备。
某些本发明化合物可存在多于一种的结晶形式(通常称为“多晶型”)。多晶型可通过在各种条件下结晶而制备，例如使用不同溶剂或不同溶剂混合物进行再结晶；于不同温度下结晶；和/或在结晶期间的各种冷却模式(极快至极慢冷却)。多晶型也可通过加热或熔融本发明化合物，然后逐渐或快速冷却而制得。多晶型的存在可通过固体探针NMR光谱、IR光谱、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射或此类其他技术测定。
医药用途
本发明化合物调节G-蛋白偶联受体GPR119的活性。因此，此类化合物可用于预防及治疗其中GPR119活性促成疾病病理或症状的疾病，诸如糖尿病。因此，本发明另一方面包括治疗个体的代谢疾病和/或与代谢相关的病症的方法，其包括对需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本发明化合物、该化合物的盐或含有该化合物的药物组合物。此类代谢疾病及与代谢相关的病症选自但不限于，高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年发病型糖尿病(MODY)、与营养不良有关的糖尿病、妊娠糖尿病、冠心病、局部缺血性中风、血管成形术后的再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞(例如坏死及凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受性不良的病况(IGT)、空腹血糖异常的病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大症、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞，短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢不良、葡萄糖耐受性不良的病况、空腹血糖异常的病况、肥胖、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足部溃疡、内皮功能障碍、高载脂蛋白B脂蛋白血症及血管顺应性不良。此外，此类化合物可用于治疗神经病症，诸如阿尔茨海默病、精神分裂症及认知不良。此类化合物也有益于肠胃不适，诸如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征等。如前文所述，此类化合物也可用以刺激肥胖症患者尤其是受糖尿病困扰的患者减轻体重。
根据前文，本发明进一步提供防止或改善有此需要的受试者的任何前述疾病或病症的症状的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物施用给受试者。本发明的进一步方面包括制备用以治疗糖尿病及其相关并存疾病的药物。
为展现前述治疗性质，需要施用足以调节G-蛋白偶联受体GPR119的活化的量的化合物。所述量可根据待治疗的特定疾病/病况、患者疾病/病况的严重性、患者、所施用的特定化合物、施用途径及其他潜在疾病状态在患者体内的存在等而变化。当全身性施用时，化合物一般在约0.1毫克/千克/日至约100毫克/千克/日的剂量范围下展现其对前文所示的任一疾病或病况的作用。重复地每日施用可能是期望的，且将视前文所述条件而变化。
本发明化合物可通过各种途径施用。其可口服施用。此类化合物也可胃肠外(即皮下、静脉内、肌内、腹膜内或鞘内)、经直肠或局部施用。
共同施用
本发明化合物也可与其他药剂组合使用，以治疗本文所述的疾病、病况和/或病症。因此，还提供了治疗方法，其包括与其他药剂组合施用本发明化合物。可与本发明化合物组合使用的适当药剂包括抗肥胖剂(包括食欲抑制剂)、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、降脂剂及抗高血压剂。
适当的抗糖尿病剂包括乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、磺脲(例如醋酸己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide))、美格列奈(meglitinide)、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃它丁(trestatin)及AL-3688)、α-糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普瑞米辛-Q(pradimicin-Q)及萨保霉素(salbostatin))、PPARγ激动剂(例如巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、艾沙格列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、双胍(例如二甲双胍)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂(例如、毒蜥外泌肽-3及毒蜥外泌肽-4)、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如曲度奎明(trodusquemine)、西替欧醛萃取物(hyrtiosal extract)及Zhang，S.等人，Drug DiscoveryToday，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物)、SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇(reservatrol))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如、西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰岛素激放剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基-末端激酶(JNK)抑制剂、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酰酶抑制剂、VPAC2受体激动剂及SGLT2抑制剂(钠依赖型葡萄糖转运子抑制剂，诸如达格列净(dapagliflozin)等)。优选的抗糖尿病剂是二甲双胍及DPP-IV抑制剂(例如、西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))。
适当的抗肥胖剂包括11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD 1型)抑制剂、硬脂酰基-CoA脱饱和酶-1(SCD-1)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺再吸收抑制剂(诸如西布曲明(sibutramine))、拟交感神经剂、β3肾上腺素激动剂、多巴胺激动剂(诸如溴隐亭(bromocriptine))、黑素细胞-刺激激素类似物、5HT2c激动剂、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(leptin)(OB蛋白质)、瘦素类似物、瘦素激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、脂酶抑制剂(诸如四氢泥泊司它汀(tetrahydrolipstatin)，即奥利司他(orlistat))、厌食剂(诸如铃蟾肽(bombesin)激动剂)、神经肽-Y拮抗剂(例如NPY Y5拮抗剂)、PYY3-36(包括其类似物)、拟甲状腺素剂、脱氢皮质酮或其类似物、糖皮质素激动剂或拮抗剂、食欲拮抗剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、睫状神经营养因子(诸如AxokineTM，可购自RegeneronPharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter & Gamble Company，Cincinnati，OH)、人类刺鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、胃促生长素(ghrelin)拮抗剂、组胺3拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U激动剂、MTP/ApoB抑制剂(例如肠选择性MTP抑制剂、诸如地洛他派(dirlotapide))、阿片样物质拮抗剂、食欲拮抗剂等。
用于本发明的组合方面的优选的抗肥胖剂包括肠选择性MTP抑制剂(例如地洛他派(dirlotapide)、米垂他派(mitratapide)及英普他派(implitapide)、R56918(CAS No.403987)及CAS No.913541-47-6)、CCKa激动剂(例如N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-2，3，6，10b-四氮杂-苯并[e]甘菊环-6-基]-N-异丙基-乙酰胺(PCT公开号WO 2005/116034或美国公开号2005-0267100 A1中所述)、5HT2c激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin))、MCR4激动剂(例如US 6,818,658所述的化合物)、脂酶抑制剂(例如、西替司它(cetilistat))、PYY3-3(本发明所使用的“PYY3-36”包括类似物、诸如经聚乙二醇修饰的PYY3-36，例如美国公开案2006/0178501中所述的那些)、阿片样物质拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、油酰-雌酮(CASNo.180003-17-2)、奥尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普兰林肽(pramlintide)
替索芬辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素(leptin)、利拉糖肽(liraglutide)、溴隐亭(bromocriptine)、奥利司他(orlistat)、艾塞那肽(exenatide)
AOD-9604(CASNo.221231-10-3)及西布曲明(sibutramine)。优选地，本发明化合物及组合疗法与运动及合理饮食组合施用。
所有前述的美国专利及公开物都以引用方式并入本文。
药物制剂
本发明也提供药物组合物，其包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，掺有至少一种药学上可接受的赋形剂。此类组合物包括适于口服、局部或胃肠外使用的形式，且可用于治疗如前文所述的糖尿病及相关病况。
组合物可配制用于通过本领域已知的任何途径(诸如皮下、吸入、口服、局部、胃肠外等)的施用。组合物可为本领域已知的任何形式，包括但不限于片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂或液体制剂，诸如口服或无菌胃肠外溶液或悬浮液。
用于口服施用的片剂及胶囊可为单位剂量呈递形式，且可含有常规赋形剂，诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯基吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；制片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，诸如月桂基硫酸钠。片剂可根据正常医药实践中熟知的方法进行涂覆。
口服液体制剂可为例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，或可呈干燥产物形式(其在使用前以水或其他适当的媒介物重构)。此类液体制剂可含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪、乳化剂，例如卵磷脂、山梨聚糖单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介物(其可包括食用油)，例如杏仁油、油状酯诸如甘油、丙二醇或乙基醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸，和如果需要，常规调味剂或着色剂。
就胃肠外施用而言，流体单位剂量形式采用化合物及无菌媒介物(优选水)进行制备。该化合物，取决于所使用的媒介物及浓度，可悬浮或溶解于媒介物或其他适当的溶剂中。制备溶液时，该化合物可溶于注射用水中，且在填充入适当的瓶或安瓿及密封前进行过滤灭菌。有利地，试剂诸如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂等可溶解于媒介物中。为增进稳定性，组合物可在填充入瓶内且于真空下移除水后进行冷冻。随后将干燥的冻干粉末密封于瓶中，并可提供注射用水的附带瓶，以在使用前重构液体。胃肠外悬浮液以基本上相同的方式制备，除了将化合物悬浮而非溶解于媒介物中，且灭菌无法通过过滤达成外。化合物可在悬浮于无菌媒介物之前，通过暴露于环氧乙烷而灭菌。优选地组合物中包括表面活性剂或润湿剂，以帮助该化合物均匀分布。
组合物可含有例如约0.1重量％至约99重量％的活性物质，取决于施用方法。当组合物包含剂量单位时，每一单位各含有例如约0.1至900mg的活性成份，更常见地1mg至250mg。
本发明化合物可配制用于以任一适宜用于人类或兽医的方式施用(与其他抗糖尿病剂类似)。此类方法是本领域已知的且已于前文中进行了概述。关于制备此类制剂的更详细讨论；读者可参见Universityof the Sciences in Philadelphia的Remington″s PharmaceuticalSciences第21版。
以下实施例用于举例说明本发明的实施方案。然而，应了解，本发明的实施方案不限于这些实施例的具体细节，因为本领域技术人员可根据本发明公开内容而得知或明了其他变化。
实施例
除非另有陈述，否则起始物质通常可购自市售来源诸如AldrichChemicals Co.(Milwaukee，WI)、Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)、Acros Organics(Fairlawn，NJ)、Maybridge ChemicalCompany，Ltd.(Cornwall，England)、Tyger Scientific(Princeton，NJ)及AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)、Mallinckrodt Baker(Phillipsburg NJ)；EMD(Gibbstown，NJ)。
一般实验方案
NMR光谱于室温下在Varian UnityTM400(DG400-5探针)或500(DG500-5探针，两者都购自Varian Inc.，Palo Alto，CA)上分别以400MHz或500MHz进行记录，以用于质子分析。化学位移以相对于作为内部参照的残留溶剂的百万分率(δ)表示。波峰形状表示如下：s，单重峰；d，双重峰；dd，双重双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽幅单重峰；2s，两个单重峰。
大气压化学电离质谱(APCI)于WatersTM光谱仪(Micromass ZMD，载体气体：氮)(购自Waters Corp.，Milford，MA，双重峰USA)上获得，流速为0.3毫升/分钟且采用50∶50水/乙腈洗脱剂系统。电喷雾离子化质谱(ES)于购自WatersTM的液体层析质谱仪(Micromass ZQ或ZMD设备(载体气体：氮)(Waters Corp.，Milford，MA，USA)上获得，采用95∶5-0∶100的水于乙腈中的梯度(每一溶剂各含有0.01％甲酸)。此类仪器采用Varian Polaris 5 C18-A20×2.0mm柱(Varian Inc.，Palo Alto，CA)，以1毫升/分钟的流速进行3.75分钟或以2毫升/分钟进行1.95分钟。
柱层析使用硅胶以Flash 40BiotageTM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)或BiotageTMSNAP柱筒KPsil或Redisep Rf二氧化硅(来自TeledyneIsco Inc)于氮压下进行。使用具有光电二极管阵列的WatersFractionLynx系统(Waters 2996)及质谱仪(Waters/Micromass ZQ)检测方案进行制备型HPLC。分析型HPLC作业用Waters 2795AllianceHPLC或Waters ACQUITY UPLC(具有光电二极管阵列)、单四极质谱及蒸发光散射检测方案进行。
在真空中浓缩意指使用旋转蒸发器于减压下蒸发溶剂。
除非另有陈述，否则化学反应于室温(约23℃)下执行。而且，除非另有陈述，否则化学反应在氮氛围下进行。
药学数据
用本发明化合物治疗由G-蛋白偶联受体GPR119的激动剂活化调控的疾病的本发明的实践可通过下文描述的一个或多个功能测定中的活性而得到证实。供应的来源列于括号中。
体外功能测定
β-内酰胺酶：
GPR119激动剂的检测采用基于细胞(hGPR119 HEK293-CRE β-内酰胺酶)的报告基因构建体，其中人类GPR119的激动剂活化经由环状AMP应答元件(CRE)偶联至β-内酰胺酶产生。随后采用允许进行FRET的β-内酰胺酶底物CCF4-AM(Live Blazer FRET-B/G Loading试剂盒，Invitrogen cat#K1027)测量GPR119活性。特别地，自液氮储存处取出hGPR119-HEK-CRE-β-内酰胺酶细胞(Invitrogen 2.5×107/mL)且于涂板培养基(Dulbecco修饰的Eagle培养基，高葡萄糖(DMEM；Gibco Cat#11995-065)、10％热灭活的胎牛血清(HIFBS；SigmaCat#F4135)、1X MEM非必需氨基酸(Gibco Cat#15630-080)、25mMHEPES pH 7.0(Gibco Cat#15630-080)、200nM克拉维酸钾(SigmaCat#P3494))中稀释。使用涂板细胞培养基调整细胞浓度，将50微升该细胞悬浮液(12.5×104个活细胞)添加至黑色、透明底、涂覆有聚-d-赖氨酸的384孔板(Greiner Bio-One cat#781946)的各个孔中，且于37℃在含有5％二氧化碳的潮湿环境中温育。4小时后，移除涂板培养基，且用40微升检测培养基替代(检测培养基是不含克拉维酸钾及HIFBS的涂板培养基)。随后以10微升体积添加浓度变化的各个待测化合物(最终DMSO≤0.5％)，且于含有5％二氧化碳的加湿环境中在37℃下将细胞温育16小时。自温育箱中取出板，使其平衡至室温，进行约15分钟。向每一孔中添加10微升6X CCF4/AM工作染料溶液(根据Live Blazer FRET-B/G Loading试剂盒的说明书制备，Invitrogencat#K1027)，于室温在黑暗中温育2小时。在EnVision荧光板读取器，激发405nm，发射460nm/535nm上测量荧光。使用4-参数逻辑剂量-响应方程式，用曲线拟合程序分析激动剂-响应曲线，进行EC50测定。
cAMP：
GPR119激动剂活性也使用基于细胞的检测，采用HTRF(均相时间分辨荧光)cAMP检测试剂盒(cAMP动态2检测试剂盒；Cis Bio cat#62AM4PEC)(其测量细胞中的cAMP水平)进行测定。该方法是细胞产生的天然cAMP与以染料d2标记的cAMP之间的竞争性免疫测定。示踪剂结合通过以Cryptate标记的Mab抗-cAMP显现。特定信号(即能量转移)与标准品或样品中的cAMP浓度成反比。
特别地，hGPR119 HEK-CREβ-内酰胺酶细胞(Invitrogen 2.5×107/mL；用于前述β-内酰胺酶测定的相同细胞系)从冷冻保存中取出且稀释于生长培养基(Dulbecco修饰的Eagle培养基高葡萄糖(DMEM；Gibco Cat#11995-065)，1％经右旋糖酐碳末处理的胎牛血清(CD血清；HyClone Cat#SH30068.03)，1x MEM非必需氨基酸(Gibco Cat#15630-080)及25mM HEPES pH 7.0(Gibco Cat#15630-080))中。将细胞浓度调整至1.5×105个细胞/毫升，将30毫升该悬浮液添加至T-175培养瓶中，且于37℃在加湿环境中于5％二氧化碳下温育。16小时(过夜)后，自T-175培养瓶中取出细胞(通过敲击培养瓶侧壁)，将其于800xg离心，然后重悬于检测培养基(1x HBSS+CaCl2+MgCl2(Gibco Cat#14025-092)及25mM HEPES pH 7.0(Gibco Cat#15630-080))中。以检测培养基将细胞浓度调整至6.25×105个细胞/毫升，将8μl该细胞悬浮液(5000个细胞)添加至白色Greiner 384孔低体积检测板(VWR cat#82051-458)的每一个孔中。
浓度变化的每一种待测化合物在含有3-异丁基-1-甲基叶黄素(IBMX；Sigma cat#I5879)的检测缓冲剂中进行稀释，且以2微升体积添加至检测板的孔中(IBMX的终浓度为400μM且DMSO的终浓度为0.58％)。于室温下温育30分钟后，将5微升经标记的d2cAMP及5微升抗-cAMP抗体(两者都以1∶20稀释于细胞裂解缓冲剂中；如制造商的检测方案中所述的)添加至检测板的每个孔。然后将板于室温温育，且60分钟后，用Envision 2104多标记板读取器使用330nm的激发光及615及665nm的发射光读取HTRF信号的改变。原始数据通过内插法根据cAMP标准曲线转化成nM cAMP(如制造商的检测方案中所述的)，使用4-参数逻辑剂量响应方程式，用曲线拟合程序分析激动剂-响应曲线，进行EC50测定。
已发现，因GRP119活化所导致的cAMP响应可在本发明使用的特定细胞系之外的细胞中产生。
β-抑制蛋白(β-Arrestin)：
GPR119激动剂活性还用基于细胞的检测，采用DiscoverXPathHunter β-抑制蛋白细胞检测技术及其U2OS hGPR119β-抑制蛋白细胞系(DiscoverX Cat#93-0356C3)进行测定。在该检测中，通过测量激动剂-诱导的β-抑制蛋白与活化的GPR119的相互作用而测定激动剂活化。将小的42个氨基酸的酶片段，称为ProLink，连接至GPR119的C端。抑制蛋白融合至较大的酶片段(称为EA(酶受体))。GPR119的活化刺激抑制蛋白的结合，且迫使两个酶片段互补，导致形成可水解底物且产生化学发光信号的功能性β-半乳糖苷酶。
特别地，自冷冻保存中取出U2OS hGPR119 β-抑制蛋白细胞(DiscoverX 1×107/mL)且将其稀释于生长培养基(最低必需培养基(MEM；Gibco Cat#11095-080)，10％热灭活的胎牛血清(HIFBS；SigmaCat#F4135-100)，100mM丙酮酸钠(Sigma Cat#S8636)，500μg/mLG418(Sigma Cat#G8168)及250μg/mL潮霉素B(Invitrogen Cat#10687-010)中。将细胞浓度调整至1.66×105细胞/毫升，将30毫升该悬浮液添加至T-175培养瓶中，且于37℃在加湿环境中于5％二氧化碳下温育。48小时后，用无酶细胞解离缓冲剂(Gibco cat#13151-014)从T-175培养瓶中取出细胞，于800xg离心，随后重悬于涂板培养基(Opti-MEM I(Invitrogen/BRL Cat#31985-070)及2％经右旋糖酐碳末处理的胎牛血清(CD血清；HyClone Cat#SH30068.03)中。用涂板培养基调整细胞浓度至2.5×105细胞/毫升，将10微升该细胞悬浮液(2500个细胞)添加至白色Greiner 384-孔低体积检测板(VWR cat#82051-458)的每个孔中，将板于37℃在加湿环境中于5％二氧化碳下温育。
16小时(过夜)后，自温育箱中取出检测板，将浓度变化的各个待测化合物(稀释于检测缓冲剂(1x HBSS+CaCl2+MgCl2(Gibco Cat#14025-092)，20mM HEPES pH 7.0(Gibco Cat#15630-080)及0.1％BSA(Sigma Cat#A9576))中)以2.5微升体积(DMSO的终浓度为0.5％)添加至检测板的孔中。在37℃于加湿环境在5％二氧化碳中温育90分钟后，将7.5微升Galacton Star β-半乳糖苷酶底物(PathHunter检测试剂盒(DiscoveRx Cat#93-0001)；如制造商检测方案中所述般制备)添加至检测板的每一孔。随后将板于室温温育，且在60分钟后，以Envision 2104多标记板读取器于0.1秒/孔下读取发光的改变。使用4-参数逻辑剂量响应方程式，用曲线拟合程序分析激动剂-响应曲线，进行EC50测定。
使用BacMam的GPR119的表达及GPR119的结合检测
使用pIRES-puro-hGPR119作为模板及以下引物，经由聚合酶链式反应(PCR)(Pfu Turbo Mater Mix，Stratagene，La Jolla，CA)扩增野生型人类GPR119(图1)：
hGPR119 BamH1，上
5′-TAAATTGGATCCACCATGGAATCATCTTTCTCATTTGGAG-3′
(于5′末端插入BamHI位点)
hGPR119 EcoRI，下
5′-TAAATTGAATTCTTATCAGCCATCAAACTCTGAGC-3′
(于3′末端插入EcoRI位点)
扩增的产物根据制造商的方案进行纯化(Qiaquick Kit，Qiagen，Valencia，CA)并且用BamH1及EcoRI(New England BioLabs，Ipswich，MA)消化。以BamHI及EcoRI(New England BioLabs，Ipswich，MA)消化载体pFB-VSVG-CMV-poly(图2)。经消化的DNA通过电泳于1％琼脂糖凝胶上进行分离；从凝胶上切下片段且加以纯化(Qiaquick Kit，Qiagen，Valencia，CA)。将载体及基因片段连接(Rapid Ligase Kit，Roche，Pleasanton，CA)且转化入OneShot DH5αT1R细胞(Invitrogen，Carlsbad，CA)。培养八个抗氨苄青霉素的菌落(“克隆1-8”)以进行miniprep(Qiagen Miniprep Kit，Qiagen，Valencia，CA)，进行测序以确认身份且校正插入方向。
根据制造商的方案将pFB-VSVG-CMV-poly-hGPR119构建体(克隆#1)转化入OneShot DH10Bac细胞(Invitrogen，Carlsbad，CA)。再次划线接种八个阳性(即，白色)菌落，以确认为″阳性″，之后进行培养以用于穿梭载体(bacmid)分离。重组hGPR119穿梭载体经由经修饰的碱裂解方法使用购自Qiagen Miniprep Kit(Qiagen，Valencia，CA)的缓冲剂进行分离。简言之，将沉淀的细胞于缓冲剂P1中裂解，以缓冲剂P2中和，且以缓冲剂N3沉淀。沉淀物通过离心(17,900xg，10分钟)沉淀，然后将上清液与异丙醇组合而使DNA沉淀。DNA经由离心(17,900xg，30分钟)进行沉淀，以70％乙醇洗涤一次，重悬于50μL缓冲剂EB(Tris-HCL，pH 8.5)中。使用市售可得的引物(M13F、M13R，Invitrogen，Carlsbad，CA)进行聚合酶链式反应(PCR)以确认穿梭载体中hGPR119插入物的存在。
hGPR119重组杆状病毒的产生
P0病毒储液的产生
根据制造商的方案(Cellfectin，Invitrogen，Carlsbad，CA)，用10微升hGPR119穿梭载体DNA转染在Sf900II培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中生长的适应的Sf9细胞悬浮液。温育五天后，将条件化的培养基(即“P0”病毒储液)离心且经0.22μm过滤器(Steriflip，Millipore，Billerica，MA)过滤。
冷冻病毒(BIIC)储液的产生
就长期病毒储存及工作(即″P1″)病毒储液的产生而言，如下产生冷冻BIIC(感染杆状病毒的昆虫细胞)储液：于Sf900II培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中培养已适应的Sf9细胞悬浮液且以hGPR119P0病毒储液进行感染。培养24小时后，温和离心(约100xg)经感染的细胞，重悬于冷冻培养基(10％DMSO，1％白蛋白，于Sf900II培养基中)中至最终密度为1×107细胞/毫升，且根据标准冷冻程序以1毫升等份试样进行冷冻。
工作(“P1”)病毒储液的产生
以解冻的hGPR119 BIIC储液的1∶100稀释物感染于Sf900II培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中生长的适应的Sf9细胞悬浮液且温育数日(于震荡，27℃下)。当细胞活力达到70％时，通过离心收取条件化的培养基，且通过ELISA(BaculoElisa Kit，Clontech，Mountain View，CA)测定病毒滴度。
hGPR119在已适应的HEK 293FT细胞悬浮液中的过表达
HEK 293FT细胞(Invitrogen，Carlsbad，CA)于震荡培养瓶中于补充有50μg/mL新霉素及10mM HEPES的293Freestyle培养基(Invitrogen)中进行培养(37C，8％二氧化碳，震荡)。温和地离心细胞(约500xg，10分钟)，将沉淀重悬于补充有18％胎牛血清的Dulbecco′sPBS(-Mg++/-Ca++)(Sigma Aldrich)与P1病毒的混合物中，使得感染复数(MOI)为10，且最终细胞密度是1.3×106/mL(总体积2.5升)。将细胞转移至5升Wave Bioreactor Wavebag(Wave Technologies，MA)且于27℃温育4小时(17rocks/min，7度平台角度)；在温育结束时，添加等体积(2.5升)的补充有30mM丁酸钠(Sigma Aldrich)的293Freestyle培养基(最终浓度＝15mM)，培养细胞20小时(37℃，8％CO2[0.2升/min]，25rocks/min，7度平台角度)。离心收取细胞(3,000xg，10分钟)，于DPBS(减去Ca++/Mg++)中洗涤一次，重悬于0.25M蔗糖，25mM HEPES，0.5mM EDTA，pH 7.4中且于-80℃冷冻。
用于放射性配体结合检测的膜制备
冷冻的细胞于冰上解冻且于4℃在700xg(1400rpm)下离心10分钟。将细胞沉淀重悬于20mL经磷酸盐缓冲的盐水中，且于1400rpm离心10分钟。细胞沉淀随后重悬于均质化缓冲剂(10mM HEPES(Gibco#15630)，pH 7.5，1mM EDTA(BioSolutions，#BIO260-15)，1mM EGTA(Sigma，#E-4378)，0.01mg/mL苯甲脒(Sigma#B 6506)，0.01mg/mL杆菌肽(Sigma#B 0125)，0.005mg/mL亮肽素(Sigma#L 8511)，0.005mg/mL抑肽酶(Sigma#A 1153))中，且于冰上温育10分钟。细胞随后用紧套玻璃Dounce均质器以15次温和敲击进行裂解。均质物于4℃在1000xg(2200rpm)离心10分钟。将上清液转移至位于冰上的新鲜离心管内。将细胞沉淀重悬于均质化缓冲剂中，于4℃在1000xg(2200rpm)再次离心10分钟，之后取出上清液，将沉淀重悬于均质化缓冲剂中。此过程重复三次，之后组合上清液，将苯唑那酶(Benzonase，Novagen#71206)及MgCl2(Fluka#63020)分别添加至最终浓度为1U/mL及6mM，且于冰上温育一小时。溶液随后于25,000xg(15000rpm)在4℃离心20分钟，丢弃上清液，将沉淀再次悬浮于新鲜的均质化缓冲剂(减去苯唑那酶及MgCl2)中。重复25,000xg离心步骤，然后将最终的膜沉淀重悬在均质化缓冲剂中并于-80℃冷冻。使用Pierce BCA蛋白质检测试剂盒(Pierce reagents A#23223和B#23224)测定蛋白质浓度。
[3H]-化合物A的合成及纯化
将化合物A(4-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3a，7a-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸异丙酯，如前文所示)(4mg，0.009mmol)溶于0.5毫升的二氯甲烷，所得的溶液用(1，5-环辛二烯)(吡啶)(三环己基膦)-铱(I)六氟磷酸酯处理(J.Organometal.Chem.1979，168，183)(5mg，0.006mmol)。将反应器密封，将溶液于氚气氛围下搅拌17小时。于减压下移除反应溶剂，将所得的残留物溶于乙醇。通过制备型HPLC使用以下条件进行粗制[3H]-化合物A的纯化。
柱：Atlantis，4.6×150mm，5μm
移动相A：水/乙腈/甲酸(98/2/0.1)
移动相B：乙腈
梯度：
运行时间：16min
后运行时间：5min
流速：1.5毫升/分钟
注射体积：20-50μL
注射溶剂：DMSO
检测：于210nm及245nm下的UV
经纯化的[3H]-化合物A的比活性通过质谱测定为70Ci/mmol。
可选地，使用[3H]-化合物B进行结合检测。
[3H]-化合物B的合成及纯化
将化合物B(4-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如前文所示)(5mg，10.6μmol)溶于1.0毫升的二氯甲烷且形成的溶液用Crabtree氏催化剂处理(5mg，6.2μmol)。将反应器密封，溶液于氚气氛围下搅拌17小时。于减压下移除反应溶剂，将形成的残留物溶于乙醇。通过下列进行粗制[3H]-化合物B的纯化：硅胶快速柱层析，以70％己烷/30％乙酸乙酯进行洗脱，之后硅胶快速柱层析，以60％石油醚/40％乙酸乙酯进行洗脱。
经纯化的[3H]-化合物B的比活性通过质谱测定为57.8Ci/mmol。
GPR119放射性配体结合检测
待测化合物于100％DMSO中连续稀释(J.T.Baker#922401)。将2微升的各稀释物添加至96孔板的适当孔中(每一浓度一式三份)。终浓度10μM的未经标记的化合物A(或化合物B)用以测定非特异性结合。
将[3H]-化合物A(或[3H]-化合物B)稀释于结合缓冲剂中(50mMTris-HCl，pH 7.5，(Sigma#T7443)，10mM MgCl2(Fluka 63020)，1mM EDTA(BioSolutions#BIO260-15)，0.15％牛血清白蛋白(Sigma#A7511)，0.01mg/mL苯甲脒(Sigma#B 6506)，0.01mg/mL杆菌肽(Sigma#B 0125)，0.005mg/mL亮肽素(Sigma#L 8511)，0.005mg/mL抑肽酶(Sigma#A 1153))至浓度为60nM，向96孔板(Nalge Nunc#267245)的所有孔中添加100微升。
将表达GPR119的膜解冻，于结合缓冲剂中稀释至最终浓度为20μg/100μL/孔，将100μL的稀释的膜添加至96孔板的各孔中。
将板于室温(约25℃)在震荡下温育60分钟。使用Packard收取器，通过真空过滤至预先浸泡于0.3％聚乙烯胺中的GF/C滤板(Packard#6005174)上而终止检测。随后用洗涤缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH7.5，保持于4℃)洗涤滤器六次。滤板随后于室温风干过夜。将30微升的闪烁计数液(Ready Safe，Beckman Coulter#141349)添加至每一孔，将板密封，使用Wallac TriluxμBeta的基于板的闪烁计数器测量与每一滤器相关的放射活性。
[3H]-化合物A(或[3H]-化合物B)的Kd通过进行饱和结合而确定，通过非线性回归进行数据分析，拟合至单一位点的双曲线(Graph PadPrism)。使用专有曲线拟合程序(SIGHTS)和4-参数逻辑剂量响应方程式分析竞争曲线，进行IC50测定。使用Cheng-Prusoff方程式根据IC50值计算Ki值。
对于β-内酰胺酶及β-抑制蛋白功能测定，得到以下结果。
*固有活性是最终浓度10μM的待测化合物的最大活性相对于标准GPR119激动剂，4-[[6-[(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氧基]哌啶-1-甲酸异丙酯(WO2005121121)的活性的百分比。
**曲线外推至100％以计算EC50。
对于cAMP及结合检测，得到以下结果：
*固有活性是最终浓度10μM的待测化合物的最大活性相对于标准GPR119激动剂，4-[[6-[(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氧基]哌啶-1-甲酸异丙酯(WO2005121121)的活性的百分比。
**曲线外推至100％，以计算EC50。
起始物质的制备
制备1：4-肼基哌啶-1-甲酸异丙酯二盐酸盐
4-{2-(叔丁氧羰基)肼基}哌啶-1-甲酸异丙酯(如WO2008137436中所述制得)(20.2g，67.02mmol)溶于无水乙醇(250mL)，溶液于氮气下在室温搅拌。缓缓添加浓盐酸水溶液(27.9mL，335mmol)。溶液于室温在氮气下搅拌4小时。反应浓缩成白色固体，其含有一些起始物质。该固体用于1，4-二噁烷中的4M盐酸溶液(100mL，400mmol)处理，形成的混合物于室温搅拌14小时。反应随后于减压下浓缩，产生白色固体，其用庚烷(100mL)处理，且再次浓缩，产生标题化合物的白色固体(15g，81％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.9(m，1H)，4.1(m，2H)，3.2(m，1H)，2.9(m，2H)，2.0(m，2H)，1.4(m，2H)，1.2，(d，6H)；LCMS(ES+)：202(M+1)。
制备2：4-[5-氨基-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙酯
4-肼基哌啶-1-甲酸异丙酯二盐酸盐(7.08g，25.8mmol)、2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(4.81g，28.4mmol)、乙酸钠(6.49g，77.5mmol)及乙醇(80mL)的混合物于85℃搅拌3小时。混合物浓缩至起始体积的约三分之一。添加水(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)及盐水(50mL)。形成的混合物以乙酸乙酯萃取(2×50mL)。组合的有机萃取物以盐水洗涤，且以硫酸镁干燥。将混合物过滤，滤液于真空下浓缩，得到粗制标题化合物的淡黄色固体(9.8g)，其不加纯化地用于后续步骤。通过下列制备分析样品：通过硅胶上的层析纯化，以30％至60％的于庚烷中的乙酸乙酯溶液洗脱。1H NMR(500MHz，氘氯仿)δ1.26(d，6H)1.35(t，3H)1.86-1.95(m，2H)2.04-2.17(m，2H)2.84-2.96(m，2H)3.89-3.98(m，1H)4.28(q，2H)4.25-4.40(m，2H)4.89-4.97(m，1H)5.06(s，2H)7.64(s，1H)；LCMS(ES+)：325.1(M+1)。
制备3：4-[5-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯
将净亚硝酸叔丁酯(4.8mL，39.3mmol)于室温缓缓添加至4-[5-氨基-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(制备2)(8.5g，26.2mmol)及溴化铜(II)(3.7g，16mmol)于乙腈(100mL)中的经搅拌的混合物。在混合物加热至约50℃时观察到显著的放热效应。于65℃持续加热30分钟后，将反应冷却至室温，之后于真空下浓缩。添加过量的10％氨水溶液，并以乙酸乙酯萃取混合物。有机相以水及盐水洗涤，于真空下浓缩。残留物通过硅胶上的层析进行纯化，用在庚烷中的30％至70％乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物的黄色油，其为约70％纯(通过NMR及LCMS)。该物质不经进一步纯化地用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ1.23(d，6H)1.34(t，3H)1.84-1.95(m，2H)2.01-2.15(m，2H)2.82-2.98(m，2H)4.25-4.36(m，2H)4.30(q，2H)4.45-4.56(m，1H)4.86-4.96(m，1H)7.95(s，1H)；LCMS(ES+)：387.9(M+1)。
制备4：4-[5-溴-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯
向4-[5-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(3.59g，6.5mmol)于四氢呋喃(32mL)中冷却至0℃的溶液中添加2M硼烷-甲基硫化物络合物于四氢呋喃中的溶液(14.6mL，29.2mmol)。反应混合物于回流下加热21小时，随后于室温搅拌4小时。将混合物冷却至0℃，添加甲醇。将形成的溶液加热至室温且搅拌10分钟。将溶液再冷却至0℃，逐滴添加2M氢氧化钠水溶液(10mL)。形成的混合物以乙酸乙酯稀释且剧烈搅拌30分钟。分离层且水相以乙酸乙酯萃取两次。组合的有机层以水及盐水连续洗涤，随后以硫酸镁干燥。过滤混合物，滤液于真空下浓缩。于硅胶上进行层析，以在庚烷中的55％至70％乙酸乙酯进行洗脱，产生标题化合物的油(1.89g，84％)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ1.23(d，6H)，1.87-1.95(br m，3H)，2.06(qd，2H)，2.89(br t，2H)，4.29(br s，2H)，4.39(tt，1H)，4.50(d，2H)，4.90(m，1H)，7.58(s，1H)；LCMS(ES+)348.0(M+1)。
制备5：4-[5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯
将4-[5-溴-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(1.42g，4.10mmol)、三-(二亚苄基丙酮)二钯(156mg，0.170mmol)、1-1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(192mg，0.346mmol)、锌粉(68.8mg，1.06mmol)、氰化锌(497mg，4.23mmol)及N，N-二甲基乙酰胺(20mL)于微波瓶中组合。以氮气冲洗瓶，密封并于120℃在微波反应器(Biotage Initiator 2.2)中加热1小时。将反应混合物通过FlorisilTM垫，以乙酸乙酯稀释且随后添加水。水相以乙酸乙酯萃取三次，组合的有机层以硫酸镁干燥。过滤混合物，滤液于真空下蒸发。于硅胶上进行层析，以在庚烷中的55％至70％乙酸乙酯进行洗脱，产生标题化合物的绿色油，其于静置时固化(1.06g，88％)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ1.24(d，6H)，1.99(br d，2H)，2.06-2.17(m，3H)，2.93(br t，2H)，4.31(br s，2H)，4.48(tt，1H)，4.71(d，2H)，4.92(m，1H)，7.60(s，1H)；LCMS(ES+)：293.1(M+H)。
制备6：2-氟-4-[(2-羟基乙基)硫代]苯酚
向4-溴-2-氟苯酚(0.75mL，6.8mmol)及二异丙基乙胺(3.5mL，20.09mmol)于1，4-二噁烷(35mL)中的溶液中添加9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)夹氧杂蒽(415mg，0.717mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(322mg，0.351mmol)及2-巯基乙醇(0.46mL，6.86mmol)，并在110℃加热暗棕色反应溶液16小时。使反应冷却至室温，以水稀释且以乙酸乙酯萃取四次。将有机萃取液组合，以硫酸镁干燥。过滤混合物，滤液于减压下浓缩，产生暗红色油，其通过于硅胶上的层析纯化，产生标题化合物(985mg，76％)的暗红色固体。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ3.00(t，2H，J＝5.95Hz)3.69(d，2H，J＝3.71Hz)6.89-6.95(m，1H)7.11(ddd，1H，J＝8.39，2.15，1.17Hz)7.17(dd，1H，J＝10.54，2.15Hz)。
制备7：4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫代]-2-氟苯酚
向2-氟-4-[(2-羟基乙基)硫代]苯酚(985mg，5.24mmol)及咪唑(371mg，5.30mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中分批添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(814mg，5.24mmol)，反应于室温搅拌4小时。反应于减压下浓缩，残留物以水稀释，之后以乙酸乙酯萃取三次。组合的有机萃取液以盐水洗涤，且以硫酸镁干燥。将混合物过滤，滤液于减压下浓缩，产生标题化合物的橙色油(1.43g，90％)，其不经进一步纯化地使用。LCMS(ES+)：301.1(M-1)。
制备8：1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-1H-四唑
向4-(苄氧基)-3-氟苯胺(1.04g，4.8mmol)(WO 2005030140)的悬浮液中于氮气氛围下添加乙酸(2.3mL，38.3mmol)、原甲酸三乙酯(2.44mL，14.4mmol)及叠氮化钠(0.34g，5.3mmol)，反应混合物于95℃加热2.5小时。随后使溶液冷却至室温，添加水，之后以乙酸乙酯萃取三次。将萃取液组合，以盐水洗涤，且以硫酸镁干燥。过滤混合物且于减压下浓缩，粗制物通过于硅胶上的层析(20-40％乙酸乙酯，于庚烷中)纯化，产生标题化合物的白色固体(1.12g，86％)。1H NMR(400MHz，氘甲醇)δ9.65(s，1H)，7.73-7.68(dd，1H，J＝11，2.5Hz)，7.60-7.57(m，1H)7.47-7.45(m，2H)，7.40-7.30(m，5H)，5.24(s，2H)；LCMS(ES+)：271.1(M+1)。
制备9：2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯酚
向在Parr震荡烧瓶中的1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-1H-四唑(1.12g，4.14mmol)中添加乙醇(40mL)，以氮气冲洗溶液。添加10％碳上钯(0.30g)，反应于Parr震荡装置上在40psi的氢气下氢化30分钟。随后经微孔滤器过滤混合物，滤液于减压下浓缩，产生标题化合物的白色固体(0.67g，90％)，其不加纯化地使用。1H NMR(400MHz，氘甲醇)δ9.62(s，1H)，7.65-7.62(dd，1H，J＝11，2.5Hz)，7.50-7.46(m，1H)7.47-7.45(dd，1H，J＝9.0，9.0Hz)；LCMS(ES+)：181.1(M+1)。
制备10：4-(5-氰基-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
将4-(5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(制备5)(75mg，0.24mmol)溶于1毫升的无水二氯甲烷中，添加三乙胺(0.1mL，0.74mmol)。将反应混合物于冰浴中冷却，随后添加甲磺酸酐(62mg，0.34mmol)。自冰浴取出溶液且搅拌30分钟。反应通过添加饱和碳酸氢钠水溶液而终止，分离层。水层以二氯甲烷萃取另外三次。将有机萃取液组合，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，产生油(75mg，100％产率)。粗制物在不进一步纯化下用于后续步骤。
制备11：4-肼基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐
在加压釜中向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(50g，0.25mmol)于甲醇(500mL)中的溶液中添加在水(100mL)中的肼单盐酸盐(17.2g，0.25mmol)。白色混合物于氩下搅拌，之后添加在水中的浆液形式的5％碳上铂(750mg)。将加压釜密封且以氢气充填至60个大气压，搅拌反应15小时。完成时，经
过滤反应，以甲醇洗涤该垫。进行该制备六次。组合的滤液于减压下浓缩，通过过滤收集形成的白色沉淀(二-叔丁基-4，4′-肼-1，2-二基二哌啶-1-甲酸酯)副产物，以水洗涤数次。水性滤液随后于减压下浓缩，产生所需产物(221g，59％)的无色固体。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ4.13(br s，2H)，3.32(br t，1H)，2.77(br t，2H)，2.16(m，2H)，1.66(m，2H)，1.43(s，9H)。
制备12：4-[5-氨基-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-肼基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(221g，880mmol)、2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(153g，880mmol)、乙酸钠三水合物(477g，352mmol)及乙醇(2000mL)的混合物于85℃搅拌8小时。混合物于减压下浓缩，残留物溶于乙酸乙酯及水中。分离层且水层以乙酸乙酯萃取。组合的有机萃取液随后以硫酸镁干燥。过滤混合物且滤液于减压下浓缩。粗制物通过经由短硅胶柱塞过滤而纯化，以于庚烷中的40％乙酸乙酯溶液洗脱，产生产物淡黄色固体(214g，72％)。1H NMR(500MHz，氘氯仿)δ7.60(s，1H)，5.27(br s，2H)，4.23(br q，4H)，3.91(m，1H)，2.81(br s，2H)，2.04(m，2H)，1.86(m，2H)，1.44(s，9H)，1.29(t，3H)。
制备13：4-[5-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向溴化铜(II)(1.69g，770mmol)于乙腈(1000mL)中的溶液中缓缓添加亚硝酸叔丁酯(112mL，960mmol)，将溶液加热至65℃。在30分钟期间向该物质中逐滴添加4-[5-氨基-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(215g，640mmol)于乙腈(650mL)中的溶液。4小时后，使反应冷却至室温，随后倒入在冰中的2M盐酸(1500mL)中。混合物以乙酸乙酯萃取三次，组合的有机萃取液以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后以硫酸镁干燥。过滤混合物且滤液于减压下浓缩。形成的残留物通过经由短硅胶柱塞过滤而纯化，先以在二氯甲烷中的10％庚烷且接着以二氯甲烷进行洗脱，产生标题化合物(137g，53％)的黄色油，其于静置时固化。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ7.95(s，1H)，4.48(m，1H)，4.28(br q，4H)，2.86(br s，2H)，2.06(m，2H)，1.90(m，2H)，1.44(s，9H)，1.34(t，3H)。
制备14：4-[5-溴-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[5-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(137g，0.34mol)于四氢呋喃(1300mL)中冷却至0℃的溶液中缓缓添加硼烷-甲基硫化物(97mL，1.02mol)。使溶液加热至室温，随后于回流下加热15小时。随后于冰浴中冷却反应，逐滴添加甲醇(40mL)。溶液随后于室温搅拌20分钟。添加2M氢氧化钠水溶液(1200mL)，且分离层。水层以乙酸乙酯萃取，组合的有机层以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，于减压下移除溶剂。形成的残留物通过经由短硅胶柱塞过滤而纯化，以于庚烷中的30％乙酸乙酯溶液洗脱，以显露标题化合物的无色固体(61.4g，50％)。来自该纯化的不纯的物质进一步经前述层析方法纯化，以提供第二批标题化合物(22g，18％)的无色固体。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ7.59(s，1H)，4.52(s，2H)，4.37(m，1H)，4.25(brs，2H)，2.86(br s，2H)，2.06(m br s，2H)，1.89(m，2H)，1.45(s，9H)。
制备15：4-[5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将氰化铜(I)(2.97g，33.3mmol)添加至4-[5-溴-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，27.8mmol)于脱气二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌溶液中。随后于165℃将反应加热4小时且使其冷却至室温。将其在冰浴中进一步冷却，添加乙二胺(5.5mL)于水(20mL)中的溶液，接着以更多的水(70mL)稀释。混合物随后以乙酸乙酯萃取，且分离层。有机层以水及盐水连续洗涤，并随后以硫酸镁干燥。过滤混合物且滤液于减压下浓缩。此方法分8批进行。组合最终的粗制残留物且通过重复的硅胶柱层析纯化，以于庚烷中的40％乙酸乙酯溶液洗脱，产生标题化合物(11.6g，17％)的无色固体。1H NMR(400MHz，氘氯仿)7.59(s，1H)，4.71(s，2H)，4.45(m，1H)，4.26(br s，2H)，2.88(br t，2H)，2.08(m，2H)，1.98(m，2H)，1.48(s，9H)；LCMS(ES+)：207.1(M-Boc+H)。
制备16：4-(5-氰基-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于室温下向4-(5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(202mg，0.659mmol)于二氯甲烷(6.6mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.18mL，1.32mmol)接着甲磺酸酐(189mg，1.1mmol)。搅拌混合物4.5小时，之后以二氯甲烷及饱和碳酸氢盐水溶液稀释。分离层且水层以二氯甲烷萃取。组合的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩，产生4-(5-氰基-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的油，其不经进一步纯化而使用。
制备17：2-氟-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)苯酚及2-氟-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯酚
A)4-(苄氧基)-3-氟苯甲腈
向3-氟-4-羟基苯甲腈(1.00g，7.30mmol)于20毫升乙腈中的搅拌溶液中分批添加碳酸钾(2.02g，14.6mmol)。形成的混合物搅拌10分钟，之后添加苄基溴(1.33mL，10.9mmol)。混合物于室温搅拌70小时，之后以乙酸乙酯及水稀释。分离有机相，且以水、盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以在庚烷中的5至20％梯度乙酸乙酯溶液洗脱，产生4-(苄氧基)-3-氟苯甲腈的白色固体(1.33g)。
B)5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2H-四唑
装有4-(苄氧基)-3-氟苯甲腈(250mg，1.10mmol)、叠氮化钠(214mg，3.30mmol)、氯化铵(176mg，3.30mmol)及3毫升的N，N-二甲基甲酰胺的瓶于110℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，以水及乙酸乙酯稀释，用1N盐酸水溶液将pH调整至3。分离有机相且以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩，产生标题化合物的白色固体(270mg)。该物质在不经纯化下用于后续步骤。
C)5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑
分四批向5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2H-四唑(270mg，1mmol)溶于四氢呋喃中的溶液中添加氢化钠(44mg，1.1mmol)，形成的混合物于室温搅拌15分钟。随后添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.19mL，1.0mmol)，反应混合物于室温搅拌16小时。反应通过添加水而终止，添加乙酸乙酯。分离有机相，水相以乙酸乙酯萃取两次。组合的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于减压下浓缩。通过快速层析纯化，以乙酸乙酯及庚烷的梯度溶液(5至20％乙酸乙酯)洗脱，产生所需产物的白色固体(270mg，67％产率)。
D)2-氟-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)苯酚及2-氟-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯酚
向5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑(140mg，0.35mmol)溶于2毫升乙醇及2毫升四氢呋喃的混合物中的溶液中添加钯黑(56mg，0.53mmol)及甲酸(0.14mL，3.5mmol)。形成的混合物于室温搅拌4小时，之后经垫过滤。滤液于减压下浓缩，形成的粗制物不进一步纯化地用于后续步骤。
制备18：5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2H-四唑
分两批向5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2H-四唑(制备17，步骤B)(550mg，2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中添加氢化钠(163mg，4mmol)，形成的混合物于室温搅拌5分钟。随后添加(2-溴乙氧基)三甲基硅烷(1.3mL，6mmol)，反应混合物于70℃搅拌16小时，之后冷却至室温。反应通过添加水而终止，添加乙酸乙酯。分离有机相，水相以乙酸乙酯萃取两次。组合的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且于减压下浓缩。残留物通过快速层析纯化，以乙酸乙酯及庚烷的梯度(5至30％乙酸乙酯)洗脱，产生5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-四唑(100mg，12％产率)及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2H-四唑(600mg，69％产率)。
制备19：2-氟-4-(2-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)苯酚
向5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2H-四唑(制备18)(230mg，0.54mmol)溶于6毫升乙醇与6毫升四氢呋喃的混合物中的溶液中添加钯黑(86mg，0.806mmol)及甲酸(0.215mL，5.4mmol)。形成的混合物于室温搅拌4小时，之后经
垫过滤。滤液于减压下浓缩，形成的粗制物(180mg)不进一步纯化地用于后续步骤。
制备20：2-氟-4-(1-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)苯酚
向5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-四唑(制备18)(130mg，0.30mmol)溶于2毫升乙醇与2毫升四氢呋喃的混合物中的溶液中添加钯黑(48mg，0.45mmol)及甲酸(0.12mL，3mmol)。形成的混合物于室温搅拌4小时，之后经
垫过滤。滤液于减压下浓缩，形成的粗制物(94mg)不进一步纯化地用于后续步骤。
制备21：2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯酚
A)5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑
在室温下分两批向5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2H-四唑(制备17，步骤B)(1.50g，5.55mmol)于30毫升四氢呋喃中的搅拌溶液中添加氢化钠(444mg，11.1mmol)。5分钟后，添加碘甲烷(1.04mL，16.6mmol)，反应于室温在氮气氛围下搅拌15小时。混合物以水稀释且以乙酸乙酯萃取两次。组合的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以于庚烷中的10-40％乙酸乙酯溶液洗脱，产生5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑的白色固体(1.1g)及5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑的白色固体(450mg)。
5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ4.15(s，3H)5.23(s，2H)7.15(t，J＝8.39Hz，1H)7.31-7.48(m，6H)7.52(dd，J＝11.13，2.15Hz，1H)。LCMS(M+1)285.1。
B)2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯酚
向5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑(500mg，1.76mmol)于6毫升乙醇及6毫升四氢呋喃中的溶液中添加甲酸(0.7mL，17.6mmol)接着钯黑(281mg，2.64mmol)。反应混合物于室温搅拌4小时。反应混合物经
过滤且滤液于真空中浓缩，产生2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯酚的白色固体(330mg)，其不进一步纯化地用于后续反应。
制备22：4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯酚
A)4-(苄氧基)-N-甲基苯甲酰胺
在0℃且搅拌下，向装有亚硫酰氯(0.35mL，4.82mmol)的烧瓶中添加市售可得的4-苄氧基苯甲酸(1.00g，4.38mmol)在10毫升二氯甲烷及0.01毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。移除冰浴，溶液于室温搅拌4小时。混合物于真空中浓缩，产生白色固体。将该固体溶于10毫升甲基胺(2M，于四氢呋喃中)且形成的溶液于室温搅拌70小时。混合物以乙酸乙酯及水稀释，分离有机层，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩，产生白色固体。从乙酸乙酯及庚烷再结晶该固体，产生4-(苄氧基)-N-甲基苯甲酰胺的白色针状物(850mg)。
B)5-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-四唑
在顶部具有回流冷凝器的烧瓶中，在氮气氛围下，向4-(苄氧基)-N-甲基苯甲酰胺(200mg，0.829mmol)于3毫升乙腈及一滴N，N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.12mL)。将反应混合物搅拌10分钟，之后逐滴添加亚硫酰氯(0.078mL，1.08mmol)。黄色反应混合物于室温在氮气氛围下搅拌1小时。随后缓缓的添加三乙胺(0.36mL)，接着氯化四丁基铵(37.4mg，0.12mmol)及叠氮化钠(611mg，1.82mmol)。形成的黄色悬浮液于室温、氮气氛围下剧烈搅拌70小时。混合物以水及乙酸乙酯稀释。分离有机层，以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以于庚烷中的10至40％梯度乙酸乙酯溶液洗脱，产生5-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-四唑的白色固体(180mg)。
C)4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯酚
向5-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-四唑(180mg，0.676mmol)于3毫升的乙醇及3毫升的四氢呋喃中的搅拌溶液中添加甲酸(0.27mL，6.76mmol)接着钯黑(108mg，1.01mmol)。混合物于室温搅拌4小时。反应混合物经
过滤且将滤液浓缩，产生4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯酚的白色固体(110mg)，其在不进一步纯化下用于后续反应。
制备23：3-氟-4-羟基苯甲酰胺
市售3-氟-4-羟基苯甲腈(500mg，3.65mmol)及氢氧化钾(1.02g，18.2mmol)于10毫升的80％乙醇中的混合物于回流下加热16小时。在冷却至室温后，混合物于真空中浓缩，将残留物溶于水中，以乙酸酸化且以乙酸乙酯萃取。组合的有机萃取液以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以于庚烷中的20至60％梯度乙酸乙酯溶液洗脱，产生3-氟-4-羟基苯甲酰胺的白色固体(210mg)。
可选地，3-氟-4-羟基苯甲酰胺可如下制备：
向脲过氧化氢(4.2g，43.8mmol)于12毫升水中的搅拌溶液中添加固体氢氧化钠(1.04g，25.5mmol)。形成的溶液于冰浴中冷却，之后添加3-氟-4-羟基苯甲腈(1.00g，7.29mmol)在5毫升乙醇中的溶液。混合物于室温剧烈搅拌2小时，之后以水(100mL)及乙酸乙酯(100mL)稀释。混合物搅拌5分钟，之后添加1M盐酸直至pH 4。分离水层且以乙酸乙酯萃取(3×100mL)。组合的有机层以硫酸镁干燥，过滤，且将滤液浓缩，产生白色固体。该固体以二乙醚及庚烷(2∶1，90mL)研磨1小时，之后过滤，产生3-氟-4-羟基苯甲酰胺的白色固体(1.05g)。1H NMR(400MHz，含氘二甲亚砜)δ6.93(t，J＝8.69Hz，1H)7.19(br.s.，1H)7.53(dd，J＝8.39，1.95Hz，1H)7.62(dd，J＝12.40，2.05Hz，1H)7.77(br.s.，1H)10.39(s，1H)。LCMS(ES)156.0(M+1)。
制备24：2-氟-4-羟基苯甲酰胺
向脲过氧化氢(2.1g，21.9mmol)于6毫升水中的搅拌溶液中添加固体氢氧化钠(521mg，12.8mmol)。形成的溶液于冰浴中冷却，之后添加在2毫升乙醇中的2-氟-4-羟基苯甲腈(500mg，3.65mmol)。混合物于室温剧烈搅拌2小时，之后以水(100mL)及乙酸乙酯(100mL)稀释。混合物搅拌5分钟，之后添加1M盐酸直至pH＝4。分离水层且以乙酸乙酯萃取(3×50mL)。组合的有机层以硫酸镁干燥，过滤，且将滤液浓缩，产生2-氟-4-羟基苯甲酰胺的白色固体。
制备25：4-(5-氰基-4-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
将4-(5-氰基-4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例9，步骤A)(51mg，0.18mmol)溶于2毫升无水四氢呋喃中，于氮气氛围下冷却至-78℃。随后逐滴添加溴化甲基镁(0.070mL，0.21mmol，于二乙醚中3M)。移除冷浴且混合物于室温搅拌1小时。混合物以1M硫酸氢钾水溶液稀释，且以乙酸乙酯萃取三次。组合的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以于庚烷中的乙酸乙酯梯度(20至100％乙酸乙酯)洗脱，产生4-(5-氰基-4-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯的白色固体(33mg)，其不加纯化地用于后续步骤。
制备26：4-硝基苯基碳酸1-甲基环丙基酯
A)1-甲基环丙醇
在1L烧瓶中装入甲醇钛(100g)、环己醇(232g)及甲苯(461mL)。烧瓶配有Dean-Stark阱及冷凝器。混合物于140℃加热直至移除甲醇。于180℃移除甲苯。添加更多甲苯，重复该过程两次。在移除所有甲苯后，将烧瓶在高度真空下干燥。将二乙醚(580mL)添加至烧瓶中，制备于二乙醚中的1M溶液。5L、3-颈烧瓶配有顶部搅拌器、惰性气体入口及恒压添液漏斗。烧瓶以氮气冲洗且装入乙酸甲酯(60.1mL，756mmol)、环己氧基钛(1M溶液，于醚中，75.6mL)及二乙醚(1500mL)。搅拌溶液同时将反应烧瓶保持于室温水浴中。添液漏斗填装有3M溴化乙基镁溶液(554mL，1.66mole)。于室温下在3小时期间逐滴添加Grignard试剂。混合物变成淡黄色溶液，随后逐渐形成沉淀物，最后变成暗绿/棕色/黑色混合物。另外搅拌15分钟后，在添加Grignard之后，小心地将混合物倒入10％浓硫酸于1L水中的混合物中。搅拌形成的混合物直至所有固体溶解。分离水层，以二乙醚萃取(2×500mL)。组合的有机萃取液依次以水、盐水洗涤，以碳酸钾(500g)干燥30分钟，过滤且滤液于真空中浓缩成油。添加碳酸氢钠(200mg)，蒸馏粗制物，收集沸点约100℃的馏份，产生标题化合物(23克)，其含有甲基乙基酮及2-丁醇作为少量杂质。1H NMR(500MHz，氘氯仿)δ0.45(app.t，J＝6.59Hz，2H)，0.77(app.t，J＝5.61Hz，2H)，1.46(s，3H)。标题化合物的制备也描述于WO09105717中。
B)4-硝基苯基碳酸1-甲基环丙基酯
将1-甲基环丙醇(10g，137mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(32g，152mmol)及4-二甲基氨基吡啶晶体(150mg，1.2mmol)于二氯甲烷(462mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加三乙胺(36.5g，361mmol)。10分钟后，移除冰浴且将反应于室温搅拌14小时。反应混合物以饱和碳酸钠水溶液洗涤两次。水相以二氯甲烷萃取。组合的有机萃取液以水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。残留物通过快速硅胶层析纯化，以乙酸乙酯于庚烷中的梯度混合物洗脱(最初10分钟期间0至5％乙酸乙酯，随后等浓度(5％乙酸乙酯对庚烷))，产生20.8g所需碳酸酯的澄清油。该油在静置时固化。
1H NMR(500MHz，氘氯仿)δ0.77(app.t，J＝6.59Hz，2H)，1.09(app.t，J＝7.07Hz，2H)，1.67(s，3H)，7.40(app.dt，J＝9.27，3.17Hz，2H)，8.29(app.dt，J＝9.27，3.17Hz，2H)。
可选地，1-甲基环丙醇可如下制备：
1-甲基环丙醇
2000mL 4颈烧瓶配有机械搅拌器、惰性气体入口、温度计及两个恒压添液漏斗。烧瓶以氮气冲洗且装入490毫升的二乙醚，接着18.2mL(30mmol)四(2-乙基己氧基)钛。一个添液漏斗装有将28.6mL(360mmol)乙酸甲酯以乙醚稀释至120mL而制备的溶液。第二个添液漏斗装有200毫升3M溴化乙基镁的乙醚溶液。反应烧瓶在冰水浴中冷却，以保持内温在10℃或以下。将40毫升乙酸甲酯溶液添加至烧瓶。之后，以每秒约2滴的速率(不快于2毫升/分钟)自添液漏斗逐滴添加Grignard试剂。在添加第一份40毫升Grignard试剂后，添加另外20毫升的乙酸甲酯的醚溶液。在添加第二份40毫升的Grignard试剂后，添加另外20毫升的乙酸甲酯的二乙醚溶液。在添加第三份40毫升的Grignard试剂后，添加另外20毫升的乙酸甲酯的醚溶液。在添加第四份40毫升的Grignard试剂后，添加最后一份20毫升的乙酸甲酯的醚溶液。
在完成Grignard试剂的添加后搅拌混合物另外15分钟。混合物随后倒入660g的冰及60毫升的浓硫酸的混合物中，且快速搅拌以溶解所有固体。分离相，水相再次以50毫升的二乙醚萃取。组合的醚萃取液以15毫升的10％碳酸钠水溶液、15毫升的盐水洗涤，且于搅拌下以30克硫酸镁干燥1小时。随后过滤醚溶液。添加三正丁胺(14.3mL，60mmol)及均三甲基苯(10mL)。于大气压下使用2.5cm×30cm加套Vigreux蒸馏塔通过蒸馏移除大部分的二乙醚。其余液体转移至较小蒸馏烧瓶，使用两份10毫升的己烷促进转移。经由2cm×20cm加套Vigreux蒸馏塔于大气压下继续蒸馏。收集于98-105℃馏出的液体，提供14g标题化合物的无色液体。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ0.42-0.48(m，2H)，0.74-0.80(m，2H)，1.45(s，3H)，1.86(br.s.，1H)。
制备27：2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚
A)5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑
将2-氟-4-溴茴香醚(0.216mL，1.63mmol)、三(2-呋喃基)膦(25.9mg，0.108mmol)及碳酸钾(300mg，2.17mmol)置于微波瓶中且溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(4.8mL)中。混合物以氮气流脱气10分钟，添加1-甲基咪唑(0.087mL，1.1mmol)及乙酸钯(II)(12.4mg，0.054mmol)，且混合物脱气另外10分钟。将容器置入140℃微波反应器中进行2小时。混合物以乙酸乙酯稀释，经
过滤，且滤液于减压下浓缩。粗制物通过层析纯化，以于庚烷中的25至100％乙酸乙酯溶液，随后于二氯甲烷中的0至10％甲醇梯度洗脱，产生标题化合物的黄色油(210mg)。1H NMR(500MHz，氘氯仿)δ3.57(s，3H)，3.85(s，3H)，6.95-6.98(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.42(s，1H)。相对于文献(Eur.J.Org.chem.，2008，5436and Eur.J.Org.，2006，1379)，在7.42处的质子位移显示所需咪唑异构体。
B)2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚
于-30℃向5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑(101.8mg，0.494mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加溴化硼(III)溶液(0.50mL，1.0M溶液，于庚烷中)。混合物于室温搅拌20小时。混合物随后冷却至-30℃，将甲醇(2mL)添加至该混合物。混合物于真空中浓缩，将残留物溶于水，且以1M氢氧化钠中和。将溶液浓缩，产生标题化合物的黄色固体(90mg)。该化合物不进一步纯化地使用。
制备28：2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚
A)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑
将2-氟-4-溴茴香醚(0.256mL，1.93mmol)及碘化铜(I)(375mg，1.93mmol)置于微波瓶中且溶于N，N-二甲基甲酰胺(4.8mL)。混合物以氮气流脱气10分钟，添加1-甲基咪唑(0.078mL，0.96mmol)及乙酸钯(II)(11mg，0.048mmol)，然后混合物另外脱气10分钟。将容器置入140℃微波反应器中进行2小时。混合物以乙酸乙酯(3mL)稀释，倒入饱和氯化铵水溶液内，于开放空气中搅拌30分钟，且以乙酸乙酯萃取两次。组合的有机相以水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。粗制物通过层析纯化，以乙酸乙酯对庚烷的梯度混合物洗脱(25至100％乙酸乙酯/庚烷，随后0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，产生2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑的黄色油(35.8mg)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ3.66(s，3H)，3.88(s，3H)，6.90(s，1H)，6.96(m 1H)，7.10(s，1H)，7.24-7.33(m，2H)。与5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑(制备27)的质子NMR及文献Eur.J.Org.chem.，2008，5436和Eur.J.Org.，2006，1379相比，质子NMR显示所需的咪唑异构体。
B)2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚
2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚按照类似于制备27(B)的方法自2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H咪唑制备，产生标题化合物的棕色固体(33.4mg)。粗制物不加纯化地进一步使用。
制备29：2-氟-4-(甲基磺酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)苯
向1-溴-2-氟-4-(甲基磺酰基)苯(199mg，0.790mmol)及异丙烯基三氟硼酸钾(300mg，2.57mmol)于2-丙醇(10mL)中的溶液中依次添加催化剂二氯1，1′-双-(二苯基膦基)-二茂铁钯(67mg，0.089mmol)及三乙胺(0.17mL，1.20mmol)。反应于90℃加热15小时，随后反应于室温搅拌48小时。随后添加水及乙酸乙酯，分离层。水层以乙酸乙酯萃取。组合有机萃取液，以盐水洗涤，且以硫酸钠干燥。过滤混合物且滤液于减压下浓缩。残留物通过硅胶层析纯化(10至100％乙酸乙酯，于庚烷中)，产生标题化合物的白色固体(130mg，80％)。1HNMR(500MHz，氘氯仿)δ2.17(s，3H)，3.08(s，3H)，5.29-5.43(m，2H)，7.51(t，J＝7.56Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.88，1.59Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.05，1.71Hz，1H)。
实施例1：4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羟基乙基)磺酰基]-苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯
A)4-[4-({4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫代]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯
向4-[5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(54.4mg，0.19mmol)、4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫代]-2-氟苯酚(64mg，0.21mmol)及与聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g，310mg，0.93mmol)于1，4-二噁烷(1.7mL)中的溶液中逐滴添加偶氮基二甲酸二乙酯(0.033mL，0.205mmol)。反应混合物于氮气氛围下搅拌16小时。滤除聚合物，滤液随后于真空下蒸发。残留物通过于硅胶上的层析纯化，以于庚烷中的20％至70％乙酸乙酯溶液洗脱，产生标题化合物的油(44mg，41％)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ0.02(s，6H)，0.86(s，9H)，1.24(d，J＝6.3Hz，6H)，2.00(brd，2H)，2.06-2.17(m，2H)，2.86-3.01(m，4H)，3.72-3.77(m，2H)，4.10-4.22(m，2H)，4.45-4.53(m，1H)，4.90(m，1H)，5.06(s，2H)6.90-6.96(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.65(s，1H)。
B)4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯
向4-[4-({4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫代]-2-氟苯氧基}甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(44mg，0.076mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加4M盐酸的1，4-二噁烷溶液(0.2mL，0.76mmol)。形成的混合物于室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物于真空下干燥。将残留物溶于二氯甲烷(1mL)中，添加3-氯过苯甲酸(48mg，0.21mmol)。形成的溶液于室温搅拌1小时。反应混合物以二氯甲烷稀释，有机相以饱和碳酸钠水溶液及随后以盐水洗涤。有机相以硫酸镁干燥并过滤。滤液于减压下蒸发，残留物于硅胶上层析纯化(70％至100％乙酸乙酯，于庚烷中)，产生标题化合物的油(15mg，40％)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ1.24(d，J＝6.3Hz，6H)，2.02(br d，2H)，2.07-2.19(m，2H)，2.94(br t，2H)，3.30-3.36(m，2H)，3.97-4.03(m，2H)，4.31(br s，2H)，4.47-4.56(m，1H)，4.93(m，1H)，5.18(s，2H)，7.14-7.22(m，1H)，7.63-7.74(m，3H)；LCMS(ES+)：495.0(M+H)。
实施例2：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
A)4-(5-溴-4-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
该化合物以类似于制备4-[4-({4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫代]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤A，Mitsunobu反应)的方式从2-氟-4-(甲基磺酰基)苯酚(WO 2007054668)及4-[5-溴-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(制备4)制备。化合物于硅胶上层析纯化(60％乙酸乙酯，于己烷中)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ7.70(ddd，1H)，7.67(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.18(t，1H)，5.03(s，2H)，4.92(m，1H)，4.43(m，1H)，4.31(br s，2H)，3.03(s，3H)，2.91(br t，2H)，2.09(m，2H)，1.92(br d，2H)，1.25(d，6H)。
B)4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
4-(5-溴-4-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(237mg，0.46mmol)及氰化铜(82mg，0.91mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物在165℃于氩氛围下加热24小时。使形成的暗棕色混合物冷却至室温，随后小心倒入氯化铁六水合物(618mg，2.29mmol)、浓盐酸水溶液(2mL)及水(10mL)的搅拌溶液中。添加乙酸乙酯(10mL)，形成的混合物于65℃搅拌30分钟。使混合物冷却至室温，随后以乙酸乙酯萃取三次。组合的萃取液依次以2M盐酸水溶液、2M氢氧化钠水溶液、水及盐水洗涤，随后以硫酸镁干燥。过滤混合物，且于真空下将滤液浓缩，产生粗产物的棕色油，其于硅胶上层析纯化(60％乙酸乙酯的己烷溶液)，产生4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯的淡黄色油，该油于静置时固化(77mg，36％)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ7.72-7.70(m，1H)，7.69(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.18(t，1H)，5.18(s，2H)，4.92(m，1H)，4.52(m，1H)，4.31(br s，2H)，3.04(s，3H)，2.93(br t，2H)，2.12(m，2H)，2.01(br d，2H)，1.25(d，6H)；LCMS(ES+)：465.06(M+1)。
实施例3：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]-甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
该化合物以类似于制备4-[4-({4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫代]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤A，Mitsunobu反应)的方式从2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯酚(制备9)及4-[5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(制备5)制备。粗产物于硅胶上层析纯化(50％至70％乙酸乙酯，于庚烷中)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ1.24(d，J＝6.3Hz，6H)，2.01(br d，2H)，2.07-2.18(m，2H)，2.93(br t，2H)，4.32(br s，2H)，4.46-4.56(m，1H)，4.91(septet，1H)，5.18(s，2H)，7.16-7.26(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.49-7.58(m，1H)，7.69(s，1H)，8.93(s，1H)；LCMS(ES+)：455.1(M+H)。
实施例4：4-(5-氰基-4-{[4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
该化合物以类似于制备4-[4-({4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫代]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤A，Mitsunobu反应)的方式从4-(1H-四唑-1-基)苯酚及4-[5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(制备5)制备。粗产物于硅胶上层析纯化，使用于庚烷中的50％至70％乙酸乙酯溶液梯度。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ1.24(d，J＝6.3Hz，6H)，2.02(br d，2H)，2.07-2.20(m，2H)，2.94(br t，2H)，4.32(br s，2H)，4.47-4.56(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，5.11(s，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.59-7.65(m，2H)，7.68(s，1H)，8.90(s，1H)；LCMS(ES+)：437.0(M+H)。
实施例5：4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
该化合物以类似于制备4-[4-({4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫代]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤A，Mitsunobu反应)的方式从2-甲基吡啶-3-醇及4-[5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(制备5)制备。粗制物通过制备型反相HPLC于PhenomenexGemini C1821.2×150mm，0.005mm柱上纯化，以水于甲醇中的梯度(0.1％氢氧化铵作为修饰剂)洗脱。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ1.25(d，J＝6.4Hz，6H)，2.02(br d，2H)，2.06-2.21(m，2H)，2.52(s，3H)，2.94(br t，2H)，4.33(br s，2H)，4.47-4.57(m，1H)，4.91(m，1H)，5.06(s，2H)，7.11-7.22(m，2H)，7.66(s，1H)，8.11-8.19(m，1H)；LCMS(ES+)：384.1(M+H)。
实施例6：4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
向装有4-(5-氰基-4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例9，步骤A)(50mg，0.17mmol)及2-甲基吡啶-3-胺(19mg，0.17mmol)的烧瓶中添加2毫升的二氯乙烷，接着N，N-二异丙基乙胺(0.03mL，0.17mmol)。烧瓶以氮气冲洗，于室温添加异丙醇钛(97.8mg，0.34mmol)。反应混合物于该温度搅拌19小时，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(75.2mg，0.34mmol)。混合物于室温搅拌24小时。反应混合物以二氯甲烷稀释，添加饱和碳酸氢盐水溶液。混合物经
垫过滤。分离滤液层，水相以二氯甲烷萃取一次。组合的有机层以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以乙酸乙酯于庚烷中的梯度混合物(60至80％乙酸乙酯)洗脱。质子NMR显示该物质为亚胺。该亚胺随后溶于2毫升的甲醇及1毫升的四氢呋喃中，将混合物冷却至0℃。添加硼氢化钠(10mg，0.26mmol)且移除冰浴。混合物于室温搅拌4小时，随后添加饱和碳酸氢钠水溶液。混合物于真空中部分浓缩，水性混合物以乙酸乙酯萃取一次。有机萃取液于真空中浓缩，残留物通过快速层析纯化，以乙酸乙酯于庚烷中的梯度混合物(80至100％乙酸乙酯)洗脱，产生标题化合物(24mg，63％产率)。
1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ1.15-1.33(m，6H)，1.93-2.04(m，2H)，2.11(qd，J＝12.2，4.6Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.84-2.99(m，2H)，3.94(t，J＝5.2Hz，1H)，4.31(br.s.，2H)，4.37(d，J＝5.5Hz，2H)，4.41-4.54(m，1H)，4.86-4.98(m，1H)，6.78-6.87(m，1H)，6.96-7.07(m，1H)，7.52-7.62(m，1H)，7.87-7.97(m，1H)。LCMS(ES+)383.1(M+1)。
实施例7：4-(5-氰基-4-{[4-(二甲氧基磷酰)-2-氟苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
A)4-{4-[(4-溴-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯：
该化合物以类似于制备4-[4-({4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫代]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤A，Mitsunobu反应)的方式从4-溴-2-氟苯酚及4-[5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(制备5)制备。粗制化合物于硅胶上层析纯化，以于庚烷中的0％至100％乙酸乙酯溶液洗脱。1H NMR(氘氯仿)：δ1.35(6H，d)，2.1(2H，m)，2.2(2H，m)3.0(2H，m)，4.3(2H，m)，4.5(1H，m)，4.95(1H，m)，5.15(2H，s)，6.95(1H，d，d)，7.2(1H，d)，7.3(1H，d)，7.7(1H，s)；LCMS(ES+)：464.8(M-1)。
B)4-(5-氰基-4-{[4-(二甲氧基磷酰)-2-氟苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
将4-{4-[(4-溴-2-氟-苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯(200mg，0.711mmol)溶于脱气四氢呋喃(5mL)中。添加四-三苯基膦钯(0)(170mg，0.144mmol)及亚磷酸二甲酯(0.084mL，0.875mmol)，接着三乙胺(0.152mL，1.09mmol)。盖紧容器，反应混合物于75℃加热5小时。于真空下蒸发溶剂，粗产物通过制备型反相HPLC于Waters XBridge C1819×100mm，5μm柱上纯化，以80％水/20％乙腈至100％乙腈洗脱(0.03％氢氧化铵修饰剂)。分析型LCMS：滞留时间1.06分钟(Acquity HSS T3 2.1×50mm，1.8μm柱；1.8分钟期间从95％水/乙腈线性变化至5％水/乙腈，于5％水/乙腈保持2.0分钟；0.05％三氟乙酸修饰剂；流速1.3毫升/分钟)；LCMS(ES+)：495.1(M+H)。
实施例8：4-{5-氰基-4-[(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯
该化合物以类似于制备4-[4-({4-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫代]-2-氟苯氧基}-甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例1，步骤A，Mitsunobu反应)的方式自4-氰基-3-氟苯酚及4-[5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(制备5)制备。粗产物通过制备型HPLC于Waters XBridge C18柱19×100mm，5μm柱上纯化，以水于乙腈中的梯度洗脱(0.03％氢氧化铵修饰剂)。分析型LCMS：滞留时间3.39分钟(Atlantis C184.6×50mm，5μm柱；80％H2O/乙腈线性变化至5％水/乙腈，进行4.0分钟；0.05％三氟乙酸修饰剂；流速2.0毫升/分钟)；LCMS(ES+)：412(M+H)。
实施例9：4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
步骤A：4-(5-氰基-4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
于0℃向4-[5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯(制备5)(400mg，1.37mmol)于无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氯异氰尿酸(379mg，1.63mmol)及2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO，22mg，0.14mmol)。自冰浴取出黄色混合物且于室温搅拌45分钟。反应混合物经CeliteTM垫过滤，所述垫以二氯甲烷洗涤。将滤液与饱和碳酸氢钠水溶液组合并分离层。水层以二氯甲烷萃取。组合两种有机溶液，且以盐水洗涤，并以硫酸钠干燥。过滤混合物，且滤液于减压下浓缩，产生油状混合物，其于硅胶上层析纯化(于庚烷中的5-100％乙酸乙酯溶液)，产生4-(5-氰基-4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯的澄清油，该油于真空下部分固化(311mg，78％)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ10.0(s，1H)，8.06(s，1H)，4.99-4.94(m，1H)，4.65-4.59(m，1H)，4.37(m，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.23-2.15(m，2H)，2.06-2.04(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.3Hz)；LCMS(ES+)：290.1(M+)。
步骤B：4-(5-氰基-4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
向4-(5-氰基-4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(50mg，0.17mmol)于无水甲醇(1.5mL)中的溶液中添加(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(40mg，0.21mmol)及粉状碳酸钾(48mg，0.35mmol)。混合物于室温搅拌3.5小时，随后通过添加过量饱和碳酸氢钠水溶液而终止反应。分离层且水层以乙酸乙酯萃取两次。组合有机萃取液且以硫酸钠干燥。过滤混合物，且滤液于减压下浓缩，产生油，其于硅胶上层析纯化(于庚烷中的10％至100％乙酸乙酯溶液)，产生4-(5-氰基-4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯的淡黄色固体(18mg，37％)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ7.68(s，1H)，4.96-4.94(m，1H)4.52-4.48(m，1H)，4.34(m，2H)，3.34(s，1H)，2.95-2.93(m，2H)，2.16-2.10(m，2H)，2.03-2.01(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.3Hz)；LCMS(ES+)：287.5(M+1)。
步骤C：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]乙炔基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
将碘化铜(1.5mg，0.008mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(4.0mg，0.006mmol)、1-溴-2-氟-4-(甲基磺酰基)苯(21mg，0.083mmol)及三乙胺(0.028mL，0.19mmol)于脱气N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液添加至含有于脱气N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的4-(5-氰基-4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(18mg，0.063mmol)的烧瓶中。含有起始溶液的烧瓶以脱气N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)(其随后添加至反应中)洗涤。黄色溶液于90℃加热1.5小时且随后于室温搅拌15小时。反应在水与乙酸乙酯之间分配，分离层。水层以乙酸乙酯萃取，将有机萃取液组合，依次以水及盐水洗涤，随后以硫酸钠干燥。过滤混合物，且滤液于减压下浓缩成琥珀色油，其于硅胶上层析纯化(于庚烷中的10-90％乙酸乙酯溶液)，产生4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]乙炔基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯的淡黄色固体(20mg，69％)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ7.75(s，1H)，7.73-7.68(m，3H)，4.94-4.91(m，1H)4.52-4.48(m，1H)，4.33(m，2H)，3.07(s，3H)，2.97-2.91(m，2H)，2.16-2.09(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)，1.25(d，6H，J＝6.3Hz)；LCMS(ES+)：459.0(M+1)。
步骤D：4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯.
将4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]乙炔基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(15mg，0.033mmol)溶于乙酸乙酯(5.0mL)，于H-Cube流反应器(ThalesNano，U.K.)上氢化，使用全氢设置，且通过10％Pd/C柱筒的流速为1毫升/分钟。所收集的于乙酸乙酯中的产物于减压下浓缩，产生4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯的高纯度白色固体(14mg，91％)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ7.69-7.63(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，4.98-4.93(m，1H)4.48-4.41(m，1H)，4.33(m，2H)，3.08(s，3H)，3.06-3.03(t，2H，J＝7.6Hz)，2.96-2.93(m，4H)，2.16-2.10(m，2H)，2.08-1.98(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.3Hz)；LCMS(ES+)：463.1(M+1)。
实施例10：4-[5-氰基-4-({[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯
向4-(5-氰基-4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例9，步骤A)(43mg，0.15mmol)于1.5mL二氯乙烷中的搅拌溶液中添加2-氟-4-(甲基硫代)苯胺(24mg，0.15mmol)接着0.01毫升乙酸。混合物于室温在氮气氛围下搅拌1.5小时，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(52mg，0.24mmol)。115小时后，反应混合物以二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离层且水层以二氯乙烷萃取两次。组合的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以乙酸乙酯对庚烷的梯度混合物洗脱(0至50％乙酸乙酯)，产生45mg中间体硫化物。将一部分该物质(23mg，0.053mmol)溶于1毫升二氯甲烷且一次添加间-氯过苯甲酸(36mg，0.16mmol)。混合物于室温搅拌2.5小时，之后以二氯甲烷及饱和碳酸钠水溶液稀释。分离有机层，以饱和碳酸钠水溶液、盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。样品通过反相HPLC纯化(柱：Waters XBridge C18 19×100，5微米；移动相A：于水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；移动相B：于乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：于8.5分钟期间90％水/10％乙腈线性至0％水/100％乙腈，于0％水/100％乙腈下保持至10.0分钟。流速：25毫升/分钟。LCMS：(MS ES+：464.2)。
实施例11：4-{5-氰基-4-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯
将4-(5-氰基-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(制备10)(166.5mg，0.449mmol)、2，4-二氟苯酚(0.052mL，0.539mmol)及碳酸铯(293mg，0.898mmol)置于微波瓶中，溶于乙腈(3mL)，于微波反应器中在110℃下加热20分钟。将混合物冷却至室温且于真空下浓缩，以1N氢氧化钠溶液稀释，且以二氯甲烷萃取三次。组合的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，且于真空下将滤液浓缩。粗制物于Waters Atlantis C18柱4.6×50mm，0.005mm上通过制备型反相HPLC纯化，以水于乙腈中的梯度洗脱(0.05％三氟乙酸修饰剂)，产生4-{5-氰基-4-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯。分析型LCMS：滞留时间：3.62分钟(Waters Atlantis C18 4.6×50mm，0.005mm；4.0分钟期间自95％水/乙腈线性变化至5％水/乙腈；0.05％三氟乙酸修饰剂；流速2.0毫升/分钟)；LCMS(ES+)：405.18(M+H)。
实施例12：4-{5-氰基-4-[(2-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯
向邻-甲酚(21mg，0.19mmol)及4-(5-氰基-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(制备10)(60mg，0.16mmol)于乙腈(1.6mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(106mg，0.32mmol)。混合物于回流下加热15小时。冷却至室温后，粗制物于真空中浓缩至干燥，将残留物溶于水中，且以乙酸乙酯萃取三次(每次萃取各20mL)。组合的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤且于真空下将滤液浓缩至干燥，产生浅棕色残留物(0.065g，100％)。将粗制样品溶于二甲亚砜(1mL)且通过制备型反相HPLC于Waters SunfireC1819×100mm，0.005mm柱上纯化，通过在8.5分钟期间80％水/乙腈至0％水/乙腈的线性梯度，接着于0％水/乙腈下1.5分钟洗脱(0.05％三氟乙酸修饰剂)；流速：25mL/分钟。分析型LCMS：滞留时间3.82分钟(Waters Atlantis C184.6×50mm，0.005mm柱；在4.0分钟期间95％水/乙腈线性变化至5％水/乙腈，接着在5％水/乙腈下1分钟；0.05％三氟乙酸修饰剂；流速：2.0毫升/分钟)；LCMS(ES+)383.2(M+1)。
实施例13：4-{5-氰基-4-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
A)4-(5-氰基-4-((2，5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2，5-二氟苯酚(54mg，0.39mmol)及4-(5-氰基-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备16)(126mg，0.33mmol)于3毫升乙腈中的搅拌溶液中添加碳酸铯(214mg，0.66mmol)。混合物于回流下加热15小时。混合物冷却至室温且以乙酸乙酯及水稀释。分离层且水相以乙酸乙酯萃取。组合的有机相以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，且滤液于真空中浓缩，产生4-(5-氰基-4-((2，5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其不加纯化地用于后续步骤。
B)4-((2，5-二氟苯氧基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-腈
向4-(5-氰基-4-((2，5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(137mg，0.33mmol)于5毫升二氯甲烷中的溶液中添加0.82毫升的盐酸(4M，于1，4-二噁烷中)。混合物于室温搅拌2小时，之后混合物于真空中浓缩，产生4-((2，5-二氟苯氧基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-腈，其不加纯化地用于后续步骤。
C)4-{5-氰基-4-[(2，5-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
于室温下向4-((2，5-二氟苯氧基)甲基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-腈(104mg，0.33mmol)于3.3毫升二氯甲烷中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.18mL，1.3mmol)，接着4-硝基苯基碳酸1-甲基环丙基酯(参见制备26和WO09105717)(171mg，0.72mmol)。形成的亮黄色混合物于氮气氛围下搅拌15小时。反应混合物以二氯甲烷及水稀释。分离层且水相以二氯甲烷萃取。组合的有机相以饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩，产生225mg的粗制物。将一部分(45mg)该物质溶于二甲亚砜(0.9mL)，且通过制备型反相HPLC于Waters XBridge C18柱19×100mm，0.005柱上纯化，以水于乙腈中的梯度洗脱(0.03％氢氧化铵修饰剂)。分析型LCMS：滞留时间3.60分钟(Atlantis C184.6×50mm，5微米柱；在4分钟期间95％水/乙腈线性变化至5％水/乙腈；0.05％三氟乙酸修饰剂；流速2.0毫升/分钟；LCMS(ES+)：417.1(M+H)。
实施例14：4-{5-氰基-4-[(2，3-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
使用市售2，3-二氟苯酚，按照类似于实施例13的方法，制备标题化合物。将粗制物(49mg)溶于二甲亚砜(0.9mL)，且通过制备型反相HPLC于Waters XBridge C18柱19×100mm，0.005柱上纯化，以水于乙腈中的梯度洗脱(0.03％氢氧化铵修饰剂)。分析型LCMS：滞留时间3.62分钟(Atlantis C184.6×50mm，5微米柱；在4分钟期间自95％水/乙腈线性变化至5％水/乙腈；0.05％三氟乙酸修饰剂；流速2.0毫升/分钟；LCMS(ES+)：417.2(M+H)。
实施例15：4-{4-[(4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯
A)4-(4-((4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备15)(200mg，0.65mmol)、3-氟-4-羟基苯甲酰胺(制备23)(100mg，0.64mmol)及三苯基膦(188mg，0.72mmol)于3毫升的1，4-二噁烷中的搅拌溶液中逐滴添加偶氮基二甲酸二乙酯(0.11mL，0.69mmol)。形成的混合物于室温搅拌过夜，之后混合物于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以于庚烷中的30至70％乙酸乙酯梯度洗脱，产生4-(4-((4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的白色固体(215mg)。
B)4-((5-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯甲酰胺
于室温下向4-(4-((4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(215mg，0.48mmol)于2毫升的二氯甲烷中的搅拌溶液中添加1毫升的三氟乙酸。1小时之后，溶液于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以1至15％甲醇于含有2％氨水溶液的二氯甲烷中的梯度混合物洗脱，产生4-((5-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯甲酰胺的白色固体(150mg)。
C)4-{4-[(4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
于室温下向4-((5-氰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-氟苯甲酰胺(40mg，0.12mmol)于1毫升的二氯甲烷中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.036mL，0.26mmol)，接着4-硝基苯基碳酸1-甲基环丙基酯(制备26及WO09105717)(60mg，0.26mmol)。形成的亮黄色混合物于氮气氛围下65℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温，以水稀释且以二氯甲烷萃取两次。组合的有机萃取液以饱和碳酸氢钠洗涤，以硫酸钠干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以于庚烷中的40至90％梯度乙酸乙酯溶液洗脱，产生4-{4-[(4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯的白色固体(34mg)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ0.59-0.67(m，2H)，0.83-0.92(m，2H)，1.54(s，3H)，2.02(d，J＝4.10Hz，2H)，2.04-2.22(m，2H)，2.91(br.s.，2H)，4.11-4.43(m，2H)，4.44-4.55(m，1H)，5.15(s，2H)，7.03-7.10(m，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.68(s，1H)。1H NMR显示，存在低于10％的据信为对应的氨基甲酸异丙酯衍生物的物质(来自污染4-硝基苯基碳酸1-甲基环丙基酯的4-硝基苯基碳酸异丙酯)。LCMS(ES)442.4(M+1)。
实施例16：4-{4-[(4-氨基甲酰基苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
使用市售4-羟基苯甲酰胺按照类似于实施例15的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ0.57-0.67(m，2H)，0.84-0.91(m，2H)，1.56(s，3H)，1.93-2.05(m，2H)，2.05-2.19(m，2H)，2.91(t，J＝15.62Hz，2H)，4.26(br.s.，2H)，4.44-4.55(m，1H)，5.09(s，2H)，6.96-7.04(m，2H)，7.66(s，1H)，7.75-7.82(m，2H)。1H NMR显示，存在低于10％的据信为对应的氨基甲酸异丙酯衍生物的物质(来自污染4-硝基苯基碳酸1-甲基环丙基酯的4-硝基苯基碳酸异丙酯)。LCMS(ES)424.4(M+1)。
实施例17：4-(5-氰基-4-((4-氰基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
使用市售4-羟基苯甲腈按照类似实施例15的方法制备标题化合物。粗制反应混合物的纯化通过快速层析进行，以乙酸乙酯于庚烷中的梯度混合物洗脱(0至100％乙酸乙酯)。1H NMR(500MHz，氘氯仿)δ0.60-0.70(m，2H)，0.84-0.94(m，2H)，1.23-1.31(m，1H)，1.56(s，3H)，2.01-2.15(m，4H)，2.93(m，2H)，4.11-4.37(m，1H)，4.49-4.55(m，1H)，5.10(s，2H)，7.03(d，J＝8.78Hz，2H)，7.63(d，J＝8.78Hz，2H)，7.67(s，1H)。
实施例18：4-(4-((4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
按照类似实施例12的方法，使用4-(1H-吡唑-1-基)苯酚(WO2003072547)制备标题化合物。粗制反应混合物的纯化通过快速层析进行，以乙酸乙酯于庚烷中的梯度混合物洗脱(0至100％乙酸乙酯)。1HNMR(500MHz，氘氯仿)δ1.28(d，J＝6.34Hz，6H)，2.01-2.09(m，2H)，2.17(m，2H)，2.91-2.99(m，2H)，4.37(m，2H)，4.50-4.58(m，1H)，4.93-4.98(m，1H)，5.11(s，2H)，6.47(t，J＝2.07Hz，1H)，7.07(d，J＝9.03Hz，2H)，7.64(d，J＝9.03Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.72(d，J＝1.71Hz，1H)，7.86(d，J＝2.44Hz，1H)。LCMS(ES)435.4(M+1)。
实施例19：4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
A)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
向4-(5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(94mg，0.322mmol)、2-氟-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)苯酚和2-氟-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯酚(制备17)(100mg，0.322mmol)及三苯基膦(110mg，0.42mmol)于5毫升的1，4-二噁烷中的搅拌溶液中逐滴添加偶氮基二甲酸二乙酯(0.060mL，0.39mmol)。形成的混合物于室温搅拌过夜，之后混合物于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以于庚烷中的10至40％梯度乙酸乙酯溶液洗脱，产生4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(140mg，74％产率)。
4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ-0.05-0.01(m，9H)，0.90-1.00(m，2H)，1.18-1.27(m，6H)，2.02(br.s.，2H)，2.13(m，2H)2.93(br.s.，2H)，3.65-3.78(m，2H)，4.30(d，J＝7.22Hz，2H)，4.46-4.58(m，1H)，4.86-4.98(m，1H)，5.16(s，2H)，5.89(s，2H)，7.09-7.18(m，1H)，7.69(s，1H)，7.88-7.96(m，2H)。LCMS(ES)585.1(M+1)。
B)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
将4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(220mg，0.38mmol)溶于乙醇(3mL)且逐滴添加2M盐酸水溶液(3mL)。形成的混合物于50℃搅拌4小时，之后冷却至室温并过滤。形成的白色固体以乙酸乙酯及庚烷(1/1体积)洗涤且于减压下干燥，产生标题化合物(80mg，47％产率)。1H NMR(400MHz，含氘二甲亚砜)δ1.16(d，J＝6.25Hz，6H)，1.76-1.90(m，2H)，1.98(dd，J＝14.45，3.12Hz，2H)，2.99(br.s.，2H)，4.04(d，J＝15.81Hz，2H)，4.59-4.71(m，1H)，4.70-4.82(m，1H)，5.27(s，2H)，7.47-7.57(m，1H)，7.80-7.83(m，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.90(s，1H)。LCMS(ES)455.0(M+1)。
实施例20：4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯及
实施例21：4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
在室温下向4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(70mg，0.15mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中分两批添加氢化钠(14mg，0.31mmol)，将形成的混合物搅拌5分钟。随后添加碘甲烷(0.03mL，0.46mmol)，且反应混合物于室温搅拌另外16小时。反应通过添加水而终止，混合物以乙酸乙酯稀释。分离有机相，水相以乙酸乙酯萃取两次。组合的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤且滤液于真空中浓缩。残留物通过快速硅胶层析纯化，以乙酸乙酯于庚烷中的梯度混合物洗脱(30至60％乙酸乙酯)，产生4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(10mg，14％产率)及4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(30mg，42％产率)。
4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例20)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ1.18-1.28(m，6H)，1.95-2.06(m，2H)，2.13(m，2H)，2.85-3.02(m，2H)，4.17(s，3H)，4.36(d，J＝10.15Hz，2H)，4.46-4.57(m，1H)4.92(s pt，1H)，5.19(s，2H)，7.17-7.24(m，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.70(s，1H)。LCMS(ES)469.0(M+1)。
4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例21)。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ1.24(d，J＝6.25Hz，6H)1.95-2.05(m，2H)2.13(m，2H)2.93(t，J＝12.59Hz，2H)4.31(br.s.，2H)4.37(s，3H)4.51(m，1H)4.92(m，1H)5.16(s，2H)7.09-7.16(m，1H)7.69(s，1H)7.83-7.87(m，1H)7.87-7.90(m，1H)。LCMS(ES)469.0(M+1)。
实施例22：4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
A)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
向4-(5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(制备5)(78mg，0.266mmol)、2-氟-4-(2-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)苯酚(制备19)(90mg，0.27mmol)及三苯基膦(77mg，0.29mmol)于5毫升的1，4-二噁烷中的搅拌溶液中逐滴添加偶氮基二甲酸二乙酯(0.046mL，0.28mmol)。形成的混合物于室温搅拌15小时，之后混合物于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以于庚烷中的5至40％梯度的乙酸乙酯溶液洗脱，产生4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(140mg，86％产率)。
B)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
将4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(2-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(140mg，0.228mmol)溶于甲醇(2mL)，逐滴添加4M盐酸(1mL)于1，4-二噁烷中的溶液。形成的混合物于室温搅拌2小时，之后于减压下浓缩。将残留物(160mg)分成数份，通过反相HPLC纯化50mg粗制物，产生标题化合物(30mg，26％)(柱：Waters XBridge C18 19×100，5微米；移动相A：于水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；移动相B：于乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：于8.5分钟期间85％水/15％乙腈线性至0％水/100％乙腈，于0％水/100％乙腈下保持至10.0分钟。流速：25mL/min。检测：215nm。LCMS(ES+)：499.5(M+1)。
实施例23：4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
A)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
向4-(5-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(43mg，0.15mmol)、2-氟-4-(1-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)苯酚(制备20)(50mg，0.15mmol)及三苯基膦(43mg，0.16mmol)于3毫升的1，4-二噁烷中的搅拌溶液中逐滴添加偶氮基二甲酸二乙酯(0.025mL，0.16mmol)。形成的混合物于室温搅拌过夜，之后混合物于真空中浓缩。残留物通过快速层析纯化，以于庚烷中的30至70％的乙酸乙酯梯度洗脱，产生4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(50mg，55％产率)。
B)4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
将4-(5-氰基-4-((2-氟-4-(1-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(50mg，0.082mmol)溶于甲醇(2mL)，逐滴添加4M盐酸(1mL)于1，4-二噁烷中的溶液。形成的混合物于室温搅拌2小时，之后于减压下浓缩。残留物(60mg)通过反相HPLC纯化，产生标题化合物(20mg，49％产率)(柱：Waters XBridge C18 19×100，5微米；移动相A：于水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；移动相B：于乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：于8.5分钟期间自80％水/20％乙腈线性至0％水/100％乙腈，于0％水/100％乙腈下保持至10.0分钟。流速：25mL/min。检测：215nm。
LCMS(ES+)：499.4(M+1)。
实施例24：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
使用2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯酚(制备21)，按照类似实施例15的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ0.58-0.67(m，2H)，0.83-0.92(m，2H)，1.57(s，3H)，1.94-2.05(m，2H)，2.05-2.21(m，2H)，2.92(t，J＝12.98Hz，2H)，4.17(s，3H)，4.32(br.s.，2H)，4.43-4.56(m，1H)，5.19(s，2H)，7.17-7.24(m，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.70(s，1H)。1H NMR显示，存在低于10％的据信为对应的氨基甲酸异丙酯衍生物的物质(来自污染4-硝基苯基碳酸1-甲基环丙基酯的4-硝基苯基碳酸异丙酯)。LCMS(ES)481.6(M+1)。
实施例25：4-(5-氰基-4-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
使用4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯酚(制备22)，按照类似实施例15的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ0.60-0.67(m，2H)，0.83-0.91(m，2H)，1.58(s，3H)，1.96-2.06(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，2.84-3.00(m，2H)，4.16(s，3H)，4.33(br.s.，2H)，4.45-4.57(m，1H)，5.12(s，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.68(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)。1H NMR显示，存在低于10％的据信为对应的氨基甲酸异丙酯衍生物的物质(来自污染4-硝基苯基碳酸1-甲基环丙基酯的4-硝基苯基碳酸异丙酯)。LCMS(ES)463.5(M+1)。
实施例26：4-(4-((4-氨基甲酰基-3-氟苯氧基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
使用2-氟-4-羟基苯甲酰胺(制备24)，按照类似实施例13的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ0.57-0.65(m，2H)，0.82-0.89(m，2H)，1.53(s，3H)，1.92-2.04(m，2H)，2.10(qd，J＝12.14，4.20Hz，2H)，2.90(br.s.，2H)，4.32(br.s.，2H)，4.49(tt，J＝11.25，4.37Hz，1H)，5.02-5.09(m，2H)，6.00(br.s.，1H)，6.51-6.64(m，1H)，6.69(dd，J＝13.66，2.54Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.78，2.54Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.07(t，J＝9.08Hz，1H)。1H NMR显示，存在低于10％的据信为对应的氨基甲酸异丙酯衍生物的物质(来自污染4-硝基苯基碳酸1-甲基环丙基酯的4-硝基苯基碳酸异丙酯)。LCMS(ES)442.4(M+1)。
实施例27：4-(5-氰基-4-{1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
使用2-氟-4-(甲基磺酰基)苯酚及4-(5-氰基-4-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(制备25)，按照类似实施例15的方法制备标题化合物。样品通过反相HPLC纯化(柱：Waters XBridgeC18 19×100，5微米；移动相A：于水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；移动相B：于乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：于8.5分钟期间自80％水/20％乙腈线性至0％水/100％乙腈，于0％水/100％乙腈下保持至10.0分钟。流速：25毫升/分钟。LCMS(ES+)：479.2M+1)。
实施例28：4-(5-氰基-4-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
使用2-甲基吡啶-3-醇及4-(5-氰基-4-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(制备25)，按照类似实施例15的方法制备标题化合物。样品通过反相HPLC纯化(柱：Waters XBridge C18 19×100，5微米；移动相A：于水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；移动相B：于乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：于8.5分钟期间自85％水/15％乙腈线性至0％水/100％乙腈，于0％水/100％乙腈下保持至10.0分钟。流速：25毫升/分钟。LCMS(ES+)：398.2M+1)。
实施例29：4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]丙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
A)4-(5-氰基-4-乙烯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
于-78℃向溴化(甲基)三苯基鏻(323mg，0.88mmol)于四氢呋喃(5mL)中的搅拌混合物中逐滴添加正丁基锂(0.360mL，0.89mmol，2.5M，于己烷中)。形成的黄色混合物于-78℃搅拌30分钟，之后添加4-(5-氰基-4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例9，步骤A)(171mg，0.59mmol)于四氢呋喃(2.5mL)中的溶液。移除冷浴，反应混合物于室温搅拌3.75小时。反应以饱和氯化铵水溶液终止，混合物以乙酸乙酯萃取两次。组合的萃取液依次以水及盐水洗涤，随后以硫酸钠干燥。过滤混合物，且滤液于真空中浓缩。残留物通过硅胶层析纯化，以乙酸乙酯于庚烷中的梯度混合物(10至100％)洗脱，产生标题化合物的澄清油(116mg，68％)。1H NMR(500MHz，氘氯仿)δ0.88(d，J＝6.10Hz，6H)，1.55-1.67(m，2H)，1.68-1.84(m，2H)，2.43-2.73(m，2H)，3.95(br.s.，2H)，4.04-4.21(m，1H)4.44-4.67(m，1H)，5.02(d，J＝11.22Hz，1H)，5.43(d，J＝17.81Hz，1H)，6.20(dd，J＝17.81，11.22Hz，1H)，7.27(s，1H)。
B)(E，Z)-4-(5-氰基-4-(2-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)丙-1-烯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
向4-(5-氰基-4-乙烯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(116mg，0.4mmol)及2-氟-4-(甲基磺酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)苯(制备29)(43mg，0.20mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加第二代Hoveyda-Grubbs催化剂(购自Aldrich)(12.5mg，0.020mmol)。绿色溶液于40℃加热72小时，定期添加二氯甲烷。该物质于减压下浓缩，残留物通过硅胶层析纯化(10至100％乙酸乙酯，于庚烷中)，产生作为不纯油状物的产物(8mg，8％)。该物质照原样使用。LCMS(APCI)：473.2(M-1)。
C)4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]丙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
在“全氢”设定下使用10％碳上钯柱筒以1毫升/分钟的流速将(E，Z)-4-(5-氰基-4-(2-(2-氟-4-(甲基磺酰基)-苯基)丙-1-烯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(8mg，0.02mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的溶液在H-CubeTM上氢化。该物质于真空中浓缩，残留物(4mg)通过反相HPLC纯化(柱：Waters XBridge C18 19×100，5微米；移动相A：于水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；移动相B：于乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：于8.5分钟期间自80％水/20％乙腈线性至0％水/100％乙腈，于0％水/100％乙腈下保持至10.0分钟。流速：25毫升/分钟)，产生标题化合物(1.9mg，23％)：LCMS(ES+)：477.2(M+1)。
实施例30：4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
使用2-甲基吡啶-3-醇，按照类似实施例13的方法制备标题化合物。粗制物通过快速层析纯化，以乙酸乙酯于庚烷中的梯度混合物(60至100％乙酸乙酯)洗脱，产生77mg标题化合物的白色固体。1H NMR(400MHz，氘氯仿)δ0.60-0.66(m，2H)，0.83-0.90(m，2H)，1.55(s，3H)，1.96-2.05(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，2.49(s，3H)，2.84-2.98(m，2H)，4.11-4.42(m，2H)，4.46-4.55(m，1H)，5.04(s，2H)，7.06-7.16(m，2H)，7.65(s，1H)，8.12(dd，J＝4.49，1.56Hz，1H)。
实施例31：4-{5-氰基-4-[(2，3，6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
A)4-(5-氰基-4-((2，3，6-三氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氰基-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备16)(87.8mg，0.228mmol)、2，3，6-三氟苯酚(51.7mg，0.342mmol)及碳酸铯(149mg，0.456mmol)置于微波瓶中且溶于乙腈(3mL)。瓶于微波反应器中在110℃加热20分钟。混合物于减压下浓缩，将残留物溶于1N氢氧化钠溶液(5mL)，且以二氯甲烷萃取三次。组合的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，且滤液于减压下浓缩。粗制物通过层析纯化，以于庚烷中的0至30％乙酸乙酯梯度洗脱，产生36.2mg 4-(5-氰基-4-((2，3，6-三氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的澄清油。
B)4-{5-氰基-4-[(2，3，6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯
使用市售2，3，6-三氟苯酚，按照类似实施例13(B和C)的方法制备4-{5-氰基-4-[(2，3，6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯。粗制物(17.1mg)通过制备型反相HPLC于Sepax 2-乙基吡啶柱250×21.2mm，0.005上纯化，以于庚烷中的乙醇梯度洗脱。分析型LCMS：滞留时间11.769分钟(Phenomenex Luna(2)C18150×3.0mm，5微米柱；在12.5分钟期间自95％水/甲醇线性变化至100％甲醇；0.1％甲酸修饰剂；流速0.75毫升/分钟；LCMS(ES+)：456.9(M+Na)。1H NMR(500MHz，氘氯仿)δ0.64-0.66(m，2H)，0.88-0.91(m，2H)，1.57(s，3H)，2.00(d，J＝10.49Hz，2H)，2.07-2.18(m，2H)，2.91-2.95(m，2H)，4.18(br.s.，1H)，4.36(br.s.，1H)，4.50(tt，J＝11.34，4.15Hz，1H)，5.19(s，2H)，6.83-6.90(m，2H)，7.67(s，1H)。
实施例32：4-{5-氰基-4-[(2，3，6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯
使用市售2，3，6-三氟苯酚，按照类似实施例11的方法制备标题化合物。粗制物通过柱层析纯化，以于庚烷中的0至25％乙酸乙酯梯度洗脱，产生4-{5-氰基-4-[(2，3，6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯的澄清油。1H NMR(500MHz，氘氯仿)δ1.26(d，J＝6.10Hz，6H)，2.01(d，J＝11.22Hz，2H)2.13(qd，J＝12.28，4.64Hz，2H)，2.88-3.01(m，2H)，4.32(br.s.，2H)4.51(t t，J＝11.34，4.15Hz，1H)，4.90-4.98(m，1H)，5.18(s，2H)，6.82-6.92(m，2H)，7.67(s，1H)；LCMS(ES+)：423.4(M+H)。
实施例33：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
按照类似实施例11的方法，自2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚(制备28)及4-(5-氰基-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(制备10)制备标题化合物。粗制物通过制备型反相HPLC于Sepax Silica 250×21.2mm，0.005mm上纯化，以乙醇于庚烷中的梯度洗脱。分析型LCMS：滞留时间8.598分钟(PhenomenexLuna(2)C18150×3.0mm，5微米柱；在12.5分钟期间自95％水/甲醇线性变化至100％甲醇；0.1％甲酸修饰剂；流速0.75毫升/分钟；LCMS(ES+)：467.0(M+H)。1H NMR(500MHz，氘氯仿)δ1.27(d，J＝6.10Hz，6H)，1.97-2.09(m，2H)，2.16(m，2H)，2.93-2.98(m，2H)，3.76(s，3H)4.25-4.43(m，2H)，4.50-4.57(m，1H)，4.91-4.99(m，1H)，5.17(s，2H)，6.97(s，1H)，7.11(s，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.42(dd，J＝11.71，1.95Hz，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.72(s，1H)。
实施例34：4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯
按照类似实施例11的方法，自2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(制备27)及4-(5-氰基-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(制备10)制备标题化合物。粗制物通过制备型反相HPLC于Sepax Silica 250×21.2mm，0.005上纯化，以乙醇于庚烷中的梯度洗脱。分析型LCMS：滞留时间8.797分钟(PhenomenexLuna(2)C18150×3.0mm，5微米柱；在12.5分钟期间自95％水/甲醇线性变化至100％甲醇；0.1％甲酸修饰剂；流速0.75毫升/分钟；LCMS(ES+)：467.0(M+H)。1H NMR(500MHz，氘氯仿)δ1.27(d，J＝6.34Hz，6H)，2.03(d，J＝11.22Hz，2H)，2.11-2.20(m，2H)，2.95(br.s.，2H)，3.66(s，3H)，4.34(br.s.，2H)，4.50-4.57(m，1H)，4.94(dt，J＝12.44，6.22Hz，1H)，5.15(s，2H)，7.07(s，1H)，7.10-7.17(m，3H)，7.51(s，1H)，7.71(s，1H)。
实施例35：4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯
使用2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-醇，按照类似实施例12的方法制备标题化合物。样品通过反相HPLC纯化(柱：WatersXBridge C18 19×100，5微米；移动相A：于水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；移动相B：于乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：于8.0分钟期间自80％水/20％乙腈线性至0％水/100％乙腈，于0％水/100％乙腈下保持至9.5分钟。流速：25毫升/分钟。LCMS(MS ES+：451.1)。
实施例36：4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯
向4-(5-氰基-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯(制备10)(44mg，0.12mmol)于0.75毫升的四氢呋喃中的搅拌溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.042mL，0.24mmol)，接着2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-胺(21mg，0.12mmol)。反应混合物于60℃加热16小时，之后冷却至室温，且以水及盐水稀释。混合物随后以15mL乙酸乙酯萃取三次。组合的有机萃取液以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤且滤液于真空中浓缩，产生52mg黄色泡沫。样品通过反相HPLC纯化(柱：Waters Sunfire C18 19×100，5微米；移动相A：于水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；移动相B：于乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v))；梯度：于8.5分钟期间自90％水/10％乙腈线性至0％水/100％乙腈，于0％水/100％乙腈下保持至10.0分钟。流速：25毫升/分钟。LCMS(MS ES+：450.1)。
实施例37：4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯
使用2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺，按照类似实施例36的方法制备标题化合物。样品通过反相HPLC纯化(柱：Waters XBridgeC18 19×100，5微米；移动相A：于水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；移动相B：于乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：于8.5分钟期间自85％水/15％乙腈线性至0％水/100％乙腈，于0％水/100％乙腈下保持至10.0分钟。流速：25毫升/分钟。LCMS(ES+)：461.0(M+1)。
在本申请中，提及多个公开案。此类公开案的公开内容以其整体通过引用并入本申请，用于所有目的。
本领域技术人员明了，可对本发明进行各种修饰及改变，而不脱离本发明的精神或范围。根据本文所公开的说明书及本发明的实施，本发明的其他实施方案对于本领域技术人员来说是显然的。说明书及实施例仅视为是示例性的，本发明的实际范围及精神由以下权利要求书给出。
Claims (20)
1.具有式I的化合物：
其中：
X是
Y是O或NR5；
Z是-C(O)-O-R6；
m是1或2；
n是0或1；
R1是氢；
R2a是氢或氟；
R2b是氢；
各个R3独立地为羟基、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、SO2-R7、-P(O)(OR8)(OR9)、-CO-NR8R9，或含1、2、3或4个各独立选自氧及氮的杂原子的5-至6元杂芳基，其中所述杂芳基上的碳原子任选地被R4a取代或所述杂芳基上的氮原子任选地被R4b取代；
R4a是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或卤素，其中所述烷基任选地被羟基或C1-C4烷氧基取代；
R4b是氢、C1-C4烷基、-CH2-C1-C3卤烷基、-C2-C4烷基-OH或-CH2-C1-C4烷氧基；
R5是氢或C1-C4烷基；
R6是C1-C4烷基或其中环烷基部分的一个碳原子任选地被甲基或乙基取代的C3-C6环烷基；
R7表示C1-C4烷基、C3-C6环烷基、NH2或-(CH2)2-OH；
R8表示氢或C1-C4烷基；且
R9表示氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OH、-(CH2)3-O-CH3、3-氧杂环丁烷基或3-羟基环丁基；
或当R3是-C(O)-NR8R9时，R8及R9可与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或吗啉环；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
X是
Y是O；
m是1或2；
Z是-C(O)-O-R6；
R1是氢；
R2a是氟；
R2b是氢；且
各个R3独立地为羟基、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、SO2-R7、-P(O)(OR8)(OR9)、-CO-NR8R9，或含1、2、3或4个各独立选自氧及氮的杂原子的5-至6元杂芳基，其中所述杂芳基上的碳原子任选地被R4a取代或所述杂芳基上的氮原子任选地被R4b取代。
3.权利要求1的化合物，其中各个R3独立地为氟、甲基、氰基、-C(O)NR8R9、-SO2-R7、四唑、吡唑、咪唑或三唑。
4.权利要求1的化合物，其中
各个R3独立地为氟、甲基、氰基、-C(O)NR8R9、-SO2-R7、
R4a及R4b各自独立地为氢、C1-C4烷基或C2-C4烷基-OH。
5.权利要求1的化合物，其中
X是
Y是O或NH；
Z是-C(O)-O-R6；
n是0或1；
R1是氢；
R2a是氢；
R2b是氢；且
R3，如果存在，则为C1-C4烷基或含1、2、3或4个各独立选自氧及氮的杂原子的5-至6元杂芳基，其中所述杂芳基上的碳原子任选地被R4a取代或所述杂芳基上的氮原子任选地被R4b取代。
6.权利要求1的化合物，其中
X是
Y是O或NH；
Z是-C(O)-O-R6；
n是0或1；
R1是氢；
R2a是氟；
R2b是氢；且
R3，如果存在，则为C1-C4烷基或含1、2、3或4个各独立选自氧及氮的杂原子的5-至6元杂芳基，其中所述杂芳基上的碳原子任选地被R4a取代或所述杂芳基上的氮原子任选地被R4b取代。
7.权利要求1的化合物，其中R6是异丙基或1-甲基环丙基。
8.化合物：
4-{4-[(4-氨基甲酰基-3-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-{4-[(4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-(5-氰基-4-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2,5-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2,3,6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氰基-4-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-{4-[(4-氨基甲酰基苯氧基)甲基]-5-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-(5-氰基-4-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2,3,6-三氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；
4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氰基-4-[(2-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氰基-4-({[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]丙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{5-氰基-4-[(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[4-(二甲氧基磷酰基)-2-氟苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-(5-氰基-4-{[4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；或
4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；
或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂掺合的、以治疗有效量存在的权利要求1－8中任一项的化合物。
10.权利要求9的组合物，其还包含至少一种选自抗肥胖剂及抗糖尿病剂的另外的药剂。
11.权利要求10的组合物，其中所述抗肥胖剂选自地洛他派、米垂他派、英普他派、CAS No.913541-47-6，氯卡色林、西替司它、PYY3-36，纳曲酮、油酰-雌酮、奥尼匹肽、普兰林肽、替索芬辛、瘦素、利拉糖肽、溴隐亭、奥利司他、艾塞那肽、AOD-9604(CAS No.221231-10-3)及西布曲明。
12.权利要求10的组合物，其中所述抗糖尿病剂选自二甲双胍、醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、淀粉酶抑肽、萃它丁、阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普瑞米辛-Q、萨保霉素、巴格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、艾沙格列酮、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、毒蜥外泌肽-3、毒蜥外泌肽-4、曲度奎明、白藜芦醇、西替欧醛萃取物、西格列汀、维格列汀、阿格列汀及沙格列汀。
13.权利要求1－8中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病。
14.权利要求1－8中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗代谢性或与代谢有关的疾病、病况或病症。
15.权利要求1－8中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的病况：高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年发病型糖尿病(MODY)、与营养不良有关的糖尿病、妊娠糖尿病、冠心病、局部缺血性中风、血管成形术后的再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、心肌梗塞、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受性不良的病况(IGT)、空腹血糖异常的病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大症、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢不良、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足部溃疡及溃疡性结肠炎、内皮功能障碍及血管顺应性不良、高载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知不良、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征。
16.两种分开的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗代谢性或与代谢有关的疾病、病况或病症，所述两种分开的药物组合物包括：
(i)根据权利要求9的第一组合物；和
(ii)包含至少一种选自抗肥胖剂和抗糖尿病剂的另外的药剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂的第二组合物。
17.权利要求16的用途，其中同时施用所述第一组合物和所述第二组合物。
18.权利要求16的用途，其中连续且以任一顺序施用所述第一组合物和所述第二组合物。
19.权利要求1－8的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗调节G-蛋白偶联受体GPR119活性的疾病、病况或病症。
20.权利要求1－8中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病或与所述糖尿病有关的病态。
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